TW297025B - - Google Patents

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2970^5 A6 B6 五、發明説明（1 ) 本案為1 992年2月14日申請之U.S. Serial No· 07/837,782之部分連續申請案。 本發明有關一種可用為抗高血壓藥劑之新穎之經取G 喹啉。 本發明掲示一種抑制荷爾蒙血管緊縮素II之作用的 新穎化合物。此種化合物具以下通式

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 及其藥學上可接受之鹽及前驅藥物。 通式I及說明書中所用之符號具以下意義： A、 B、 D及E各為碳原子且A、 B、 D及E之一為 気原子； X 為一〇_，一CHs —，一 S —，— s〇 —, 0II -S〇2 - , - NH -或一C-; Ri及R2為A、 B、 D或E (A、 b、 d或E為碳 )上之取代基且各選自氫；具1至4碩原子之烷基，其隨 訂0 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -3 - 2970^5 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 意經選自胺基，羥基或具1至碩原子之烷氣基中之取代基 取代；具1至4碩原子之烷氣基；鹵素；羥基；鹵代烷基 ;氡基；硝基；胺基；最多具6碩原子之烷胺基或二烷基 胺基；具3至8碩原子之（二烷基胺基）烷基；具1至4 碩原子之烷醛基；胺基甲醯；最多具7碩原子之（N -烷 基）胺基甲醯或=(N —烷基）胺基甲醯；羧基；具1至 4碩原子之烷氣羰基；具1至6碩原子之琮硫基；具1至 6碩原子之烷基亞硫醯基；具1至6碩原子之烷基磺醯基 ;中； R 3 為一 CO2H，— C 0 2 R 7, - C Η 2 Ο Η , -CHO, - CONHORio, - CONHRe, —CONRsR〆，一C0NH2 或 -C〇NHS〇2CF3; R4為氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、（ 環烷基）、烷基、苯基、或經1或多個氣原子所取代之烷 基； R5為隨意氧原子； 〇 Rs 為 -C〇2R9, -NHS02CF3, -〇S(0H>2, Ο II -s〇3h, -c(cf3)2〇h, -〇ρ(〇η)2, N* 〇 II p〇3h2, -nhp(〇h)2, (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) -丨裝. 訂. -conhso2cf3/

_NII ch2

•N II • N N*

N. I H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -4 - A6 B6

五、發明説明（3 N

CH-O-COORn I Rio -CONHORio, OH 〇 I II -C—P(〇H)2

R 12

經濟部中央標準局員工消費合作社印2取 R7為烷基、芳基、芳烷基、芳氣烷基、一 CH2 — C〇ORs、 一 CH2C〇NRs、 _CH_〇一 C〇R!/I I R a R i 〇 、一CH —〇一C〇〇R;i或品滿基；I R / 〇 Rs及尺^各為低烷基； R9為氫、烷基，具1至8碩原子全氟烷基，具3至 6碩原子之環烷基、苯基、苄基、一CH—〇_C〇R^I R 2 0 ------------------------裝------.玎-----.^- (請先閲讀背面之注意事項再增寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） ~ 5 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（4 ) 或一 CH-O-COORu;

I

Rio R2。為氫、烷基、芳基、芳烷基或環烷基； 為烷基、芳基、芳芳基、芳烷基或環烷基；

Ru為氫，具1至5碩原子之烷基或苯基；且 Rn 為一CN，- N〇2 或—C〇2R9。 本發明有關式I化合物，採用此化合物之藥學組成物 及此種化合物之用法。以下是用以描述本發明化合物之各 種字辭的定義。此定義適用於本說明書中單獨使用或作為 較長基之一部分之詞語（除非在特定情況下有特定限制） 〇 A烷基〃意指具1至1 0磺原子之直鏈及支鏈基。具 1至4碩原子之烷基較佳。 ”烯基〃及''炔基〃意指直鐽及支鏈基。其2至1 0 碩原子之基圍較佳。 a環烷基〃意指具3至8碩原子之基。 >烷氣基〃意指具1至8碩原子之基。具1至3碩原 子之烷氧基較佳。 ''鹵素〃或''鹵基〃意指氣、氯、溴及碘，而氣及氣 較佳。 a鹵代烷基〃意指式中一或多個氫由氣、溴或氣取代 之上述烷基，諸如三氣甲基、五氣乙基、2, 2, 2 —三 氯乙基、氣甲基、溴甲基，而三氟甲基較佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -----------------------裝------，玎-----% (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（s) A芳基〃意指苯基或棻基或經選自鹵素、烷基、烷氧 基、羧基、烷硫基、羥基、烷醛、硝基、胺基、烷胺基、 二烷胺基或三氟甲基中之取代基取代的苯基或某基。 A雜環〃意指含有1至4氮原子，或1個氧原子或1 個硫原子，或1値氧原子，或1或2氮原子之具5或6原 子的完全飽和或不飽和環。較佳單環雜環基包括2 —及3 一瞎嗯基、2 —及3 —呋喃基、2_、3 —及4—Dth陡基 、及眯唑基。雜環亦可在所含之碩上具有選自具1至碩之 烷基、羧基、具1至4碩之烷基及具1至4碩之烷硫基中 之取代基。雜環亦包括二環，其中以上定義之含有氣、硫 及氮原子之5或6員環稠合於苯環且二環藉苯環中現有之 磺原子附著。較佳二環雜環基包括4 , 5 , 6或7 — D引口朵 基、4, 5, 6或7 —異π引跺基、5, 6, 7或8 —喹琳 基、5, 6, 7或8 —異喹啉基、4, 5, 6或7_苯並 睡唑基、4, 5, 6或7 —苯並噁唑基、4, 5，6或7 _苯並眯唑基、4， 5， 6或7—苯並噁二唑基、4， 5 ,6或7—苯並呋喃基。較佳稠合雜環包括瞜嗯基、呋喃 基、吡啶基及眯唑基、其如上述般隨意經取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印*''衣 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) I裝. 線. 經取代胺基〃意指通式一 NZ/Z2之基，其中Z, 為氫、烷基、或芳基一 （CH2) P-且Z2為烷基或芳基 一 （CH2) P—或Z,及冗2與其所附之氮原子共示1一 Dtt咯烷基、1 一哌啶基、1 一氮雜革基、4 一嗎啉基、4 一硫雜嗎啉基、1 一哌嗪基、4 一烷基一1—哌嗪基、或 經烷基、烷氧基、烷硫基、鹵基、三氟甲基或羥基取代之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 2 A6 B6 五、發明説明（6 ) 1 一吡咯烷基、1—哌啶基、或1 一氮雜革基。 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 應明瞭本發明包括前驅藥物型式，諸如酯，尤其是（ 5 —取代2 —氣一 1, 3 —二噁茂一 4_基）甲酯，諸如 具以下結構者：

(F. Sakamoto, S. Ikeda, G. Tsukamoto, Chem Pharm Bull, vol. 32, pp.2241-2248, 1984}」 式I化合物之縮醛或混合縮縮衍生物。例如，Design of

Produrgs · H. Bundgard 所著，（Elsevier，1985)及 M_ ethods in Enzvmology. Vol. 42，p· 309-396, K. W i d- der et al.所著（Academic Press，1985)中所列之衍生 物。此外，已知位於R3及/或Re之任何部分，若在體

I 内可切斷形成酸性之及/或部分則傜本發明之範 鹉。 式I化合物，式中A、B、D及E為碳原子，Ri及 R2為氫且X為氧，之製法包括下式之酚 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 II HC 1^〇j-cn 與下式之鹵代酮 III 1 0 II II R4CCH2hal 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） -8 - A6 B6 五、發明説明（7 ) 式中Ha P為鹵素，在碱諸如碩酸鉀存在下反應，形成下 式之酮

然後式I V化合物與隨意經取代之靛紅（諸如Advances in Heterocyclic Chemistry”，Ed - A· R· Ka t r-itzky，A· J· Boulton. Vo 1 . 18，chapter authored b_ y F· D. Popp，p· 1-58，（1975)中所掲不者）在水（或 水加有機輔溶劑諸如乙醇）中在碱諸如氬氧化鉀存在下反 應形成下式之醯胺 -----------------------裝------訂-----^ (請先《讀背面之注意事項再域寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -9 ~ A6 B6

五、發明説明（8 ) 式V化合物接著與脱水劑諸如三氟乙酸酐在有機溶劑 諸如二噁烷中在碱諸如吡啶存在下反應形成下式之化合物 VI

式V I化合物接著與簦氮化物諸如疊氮三丁基錫在有 機溶劑如二甲苯中反應形成式I化合物，式中Re為5_ 四唑基。 或者，式IV化合物可與S氮化物諸如疊氪三丁基錫

反應形成下式化合物 IVA

0II r4c CH·, Ο -----------------------^------.玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式I VA化合物可與隨意經取代之靛紅在水中碱諸如氫氧 化鉀存在下反應形成式I化合物，式中為5 —四唑基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公璉） -10 - 29702 A6 B6

五、發明説明（9 ) 式I I化合物僳藉下式化合物

VII 式中Y為溴或氯、與烷基鋰諸如丁基鋰，接著，與鋅鹽諸 如氣化鋅在有機溶劑諸如四氫呋喃中反應産生下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁)

VIII OAlkvl

Zncl —裝· 然後使之與芳基鹵化物諸如2 -溴苄腈在觸媒諸如四（三 苯基膦）把（0)存在下反應形成下式之化合物 -17.

IX OAlkyl

CN 線. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 此者接著再與酸諸如三溴化硼在有機溶劑 反應製得。 式III化合物可藉下式化合物

X 〇

II R4Chal 本紙張又度適用中國國家標準（CMS)甲4規格do X 297公贫） 氣甲烷中 -11 - A6 B6 五、發明説明（10) 與重氮甲烷反應形成中間重氮酮，再使之與無水氣體H — hap反應轉化成式I I I化合物而製得。 式I化合物，式中A、 B、 D為碩原子且E為氮原子 ，Ri及只2為氫且X為氣，之例示製法包括式IV之酮 與下式之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁)

XI XIA

丨裝 在水（或水加有機輔溶劑諸如乙醇）中在碱諸如氫氧化鉀 存在下反應形成下式醯胺

XII 式XI I化合物接著與脱水劑諸如三氟乙酸酐在有機 溶劑諸如二噁烷中碱諸如吡啶存在下反應形成下式化合物 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A6 B6 五、發明説明（11)

XIII

式XI I I化合物接著與ft氮化物諸如β氮三丁錫在 有機溶劑諸如二甲苯中反應形成式I化合物，式中為 5 —四唑基且e為氮原子。 或者，式I化合物，式中A、 B、 D為碩且E為氮， 而R:及R2為氫，可藉式IVA化合物與式XI A化合 物在水（或水加有機輔溶劑諸如乙醇）中碱諸如氫氧化鉀 存在下反應形成式I化合物，式中Re為5_四唑基且E 為氮。 式X I或X I A化合物藉下式化合物

XIV 0 (X I V 之合成述於 Finch，N; Robinson，M.M.; Valerio, M.P., Journal of Organic Chemistry (1972)， Vo-1. 37, pp 51-54)與溴化劑諸如N-溴琥珀醯亞胺在溶 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210 χ 297公货） 一 13 — -----------------------裝------，玎----- (請先閲讀背面之注意事Js再堉寫本頁) A6 B6 五、發明説明（12) 劑諸如第三丁醇中反應形成下式化合物製得 % 〇

意 事 項 再 寫 本 頁 式XV化合物可藉與銀鹽諸如三氣乙酸銀在有機溶劑 諸如乙睛中反應，接著與水反應而水解成式XI化合物。 裝 式I化合物，式中A為氮原子，B、D及E為碩原子 ，Ri及R2為氫且X為氣，之例示製法包括式IV之酮 與下式化合物

XVI

訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

或， 在水（或水加有機輔溶劑諸如乙醇）中碱諸如氫氧化鉀存 在下反應形成下式之醯胺

XVII 本纸張尺度適用中國@家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公龙） 14 A6 B6 五、發明説明（13) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 式XVI I化合物接著與脱水劑諸如三氟乙酸酐在有 機溶劑諸如二噁烷中碱諸如吡啶存在下反應形成下式化合 物

式XVI I I化合物接著與簦氮化物諸如 錫在有機溶劑諸如二甲苯中反應形成式I化合物，式中 R6為5 —四唑基且A為氮原子。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 或者，式I化合物，式中A為氮且B、〇、E為石歲， 而Ri及只2為氫，可藉式IVA化合物與式XVIA化 合物在水（或水加有機輔溶劑諸如乙醇）中 鉀存在下反應形成式I化合物，式中為5 —四哇基且 A為氮，製得。 式XV I化合物藉下式化合物

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐> ^97025 A6 B6 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 與漠化劑諸如漠化社陡過漠化物（如Marfat，A; Carta， Μ· Ρ.； Tetrahedron Letters (1987)， Vol. 28， pp 4027-4030所述）反應形成下式化合物

製得。 式X X化合物接箸與銀鹽諸如三氟乙酸銀在有機溶劑 諸如乙腈中反應，接著與水反應而水解成式XVI化合物 或X V I A化合物。 一 式I化合物，式中Ra為一 C〇2R7且Rr為 一 CH — 〇C〇Ri2,之例示製法包括式I化合物，式中 R i 〇 為5 —四唑基且R3為一C〇2H,與三苯基氣甲烷 在碱諸如三乙胺存在下溶劑諸如丙酮中反應形成下式化合 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

A6 B6 五、發明説明（15) (請先閱讀背面之注意事項再埙寫本頁) 式XX I化合物然後與下式化合物

式中¥為_素，在有機溶劑諸如二甲基甲醯胺中碱諸如硝 酸絶存在下反應形成下式化合物

XXII 工 式XXIII接著與酸諸如鹽酸水溶液在溶劑諸如四 氫呋喃中反應産生式I化合物，式中Rs為5_四唑基。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式XXII化合物可藉烷基酸氣化物諸如丙醯氯與鋅 鹽諸如氣化鋅在有機溶劑諸如二氯甲烷中反應，接箸添加 烷醛諸如異丁醛而製得。 式I化合物，式中A、B、D及E為碩原子，R,及 R2為氫，R «為5 —四唑基，且X為硫，之例示製法包 括下式之苯硫酚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一17 — A6 B6

五、發明説明（16) XXIV

HS

XX γ 式中Y為溴或氯，與甲基碘在碱諸如碩酸鉀存在下溶劑諸 如二甲基甲醯胺中反應形成下式産物

Me-S

Ol. 式XXV化合物接著與烷基鋰諸如丁基鋰接著鋅鹽諸 如氯化鋅在有機溶劑諸如四氫呋喃中反應産生下式化合物 XXVI 此者接著與芳基鹵化物諸如2-溴笮腈在觸媒諸如四（三 苯膦）耙（0)存在下反應形成下式化合物

XXVII (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝· 訂· 線. 經濟部中央標準局S工消费合作社印製

Me-S

式X X V I I化合物然後依序與氣化劑諸如間一氯過 苯酸，接著酐諸如三氟乙酸酐，最後是在甲醇中之三乙胺 溶液反應産生下式産物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -18 - A6 B6 五、發明説明（17)

XXVIII

(R.N. Young， J. Y. Gauthier, and W. Coombs， Tetrahedron Lett . (1984), Vol. 25，1753 所述之方法）。 式XXV I I I化合物接著與式I I I之鹵代酮在碱 諸如碩酸鉀存在下溶劑諸如二甲基甲醯胺中反應形成下式 之芳基硫酮 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝.

XXIX 〇 Λ

訂· 琛. 此者與叠氮之烷基錫諸如昼氮三正丁基錫反應形成下式之 四唑酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印 0

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -19 -

A6 B6 五、發明説明（18) dvance s in Heterocyclic Chemistry 〃，Ed· A. R. Ka-tritsky, A· J. Boulton，Vo 1 . 18，chap ter authored by F. D· Popp· pp· 1-58，（1975)所述者）在水（或水 加有機輔溶劑諸如乙醇）中碱諸如氫氧化鉀存在下反應形 成下式化合物 -XXX 工 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝· 經濟部中央標準局3工消費合作社印裂

2 -芳基硫取代之酮先前已顯示進行pfitzinger喹啉合成 (Badische Anilin-und Soda-Fabrik. Ger· Pat· 335.1 97; Chem. Abstr. (1923), Vol. 17,1802) 〇 為製備式I化合物，式中X為一 S ◦— （亞硕官能基 ),可依循式XXXI化合物之製法，但式XXX化合物 以下式化合物取代 XXXII 0

訂_ J線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -?〇 - A6 B6

五、發明説明（19) 其可以1當量氧化劑諸如間-氯過苯酸處理式XXX化合 物製得。 為製得式I化合物，式中X為一 s〇2— （硕官能基 )，可依循式XXXI化合物之製法，但式XXX化合物 以下式化合物取代 XXXIII 〇

其可藉2當量氧化劑諸如間一氯過苯酸處理式XXX化合 物製得。 式I化合物，式中A、 B、 D及E為碩原子，R,及 Ra為氫，Re為5_四唑基，且X為N — H，之例示製 法包括下式胺 f請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 訂_ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印-

與式I I I之鹵酮，式中haj?為鹵素，在碱諸如碩酸評 存在下，有機溶劑諸如N, N —二甲基甲醯胺中反應，形 成下式之酮 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公璉） -21 - 297025 A6 Ββ 五、發明説明（20)

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

XXXV ‘ Λ ΗΝ 式XXXV化合物接著與昼氮化物諸如β氮三正丁基 錫在有機溶劑諸如二甲苯中反應形式下式化合物

-裝_ 訂. 式XXXV I化合物接箸與隨意經取代之靛紅（諸如 (、、Advances in Heterocyclic chemistry , Ed. A. R • Katr i tsky > A· J. Boulton，V o1 . 18, chapter a u t h ~ ored by F· D. Popp· pp. 1-58，（1975)所述者）。在水 (或水加有機輔溶劑諸如乙醇）中碱諸如氫氧化鉀存在下 反應形成式I化合物，式中X為N — Η且R6為5 —四唑 基。先前已説明2 —胺基酮進行Pf itzinger睦琳合成（Η· De Diesbach, E* Moser Helv. Chim· Acta (1937), Vol .20,132) 0 式XXX I V化合物可藉下式化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 砵_ 經濟部中央標爭局員工消费合作社印制农 -22 - A6 B6 五 '發明説明（21)

XXXVII N〇2

Y 式中Y為溴或氯，與烷基鋰諸如正丁基鋰，接著鋅鹽諸如 氣化鋅在有機溶劑諸如四氫呋喃中反應形成下式化合物

XXXVIII (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) Ν〇2

ZnCl 裝. 然後此者與芳基鹵化物諸如2-溴苄睛在觸媒諸如四（三 苯膦）把（◦)存在下反應形成下式化合物

XXXIX N〇2

CN 訂. 線· 經濟部中央標準局"K工消費合作社印¾ 然後此者使用還原劑諸如氫以觸媒諸如在碩上2 1 0%条巴 在有機溶劑諸如乙酸乙酯中還原成式XXX I 合物。 式I化合物，式中A、B、D及E為磺原子，R;及 R2為氫，為四唑基，且X為一 C0 —，之例示製法 包括下式之溴化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦） -23 - A6 B6 五、發明説明（22 )

XL

Br

與二甲亞碘在碱諸如碩酸氫鈉存在下反應形成下式之醛

XLI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式 XL 溴化物以（D. J. Carini et al·，J · Med · Chem· (1991) , Vo 1 · 34，2525所述之方法製備）0 式XL I化合物與下式酮

XLII 1 R4_CO-CH3 在碱諸如二異丙基醯胺鋰存在下，有機溶劑諸如四氫呋喃 中反應形成下式酮

XLIII 〇

各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 24 — 0

A6 B6 五、發明説明（23 ) 然後此者與氯甲基甲基醚在碱諸如二異丙基乙胺存在下在 有機溶劑諸如二氯甲烷中反應以受保護，産生下式化合物

XLIV 然後式XL IV化合物與®氮化物，諸如昼氮三正丁 基錫在有機溶劑諸如二甲苯中反應形成下式之化合物

XLV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 〇

訂. 4.. 式XLV化合物與隨意經取代之靛紅（諸如、、Advan- ce s in Het erocyclic chemistry 〃， Ed· A. R. Katrit- sky. A. J . Boulton， Vo 1 . 18，chapter authored by F .D· Popp · pp * 1-58， ( 1975)中所述者） 在水（或水加 經濟部中央標準局"K工消费合作社印製 有機溶劑諸如乙醇）中碱諸如氫氣化鉀存在下反應形成下 式化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） -25 - A6 B6 五、發明説明（24)

式XLV I化合物接著與酸諸如鹽酸在有機溶劑諸如 甲醇中反應形成下式化合物 XLVII

(請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁) i裝_ 訂· 線. 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 此者再使用氣化劑諸如二甲亞硕及草醯氣在碱諸如二異丙 基乙胺存在下有機溶劑諸如二氯甲烷中氧化成式I化合物 ，式中X為一C0 —且Rs為5 —四唑基。 為製得式I化合物，式中A、 B、 D及E為碩原子， Ri及只2為氫，R6為5 —四唑基，且X為一CH2-，以還原劑諸如氫在觸媒諸如在碩上之10%耙存在下處 理式X L V I I醇。 本發明較佳化合物為式中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -26 ~ A6 B6 五、發明説明（25) R2 各為氫、甲基、甲氣、氣或溴； R3為一 COOH，一 C00R7其中R7為乙基， 丙基，丁基，—CH-O—CORu或 R 2 0 一 CH — 0_C00Rn其中Ri。及Ru各為甲

I R 2 0 基、乙基、異丙基或第三丁基； R4為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、三 氟甲基、或五氟乙基； R 5無或為氧； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝- R s為5 —四唑基，

或 CH-0-CORn I R10 線_

式中Ri。及Ru如上定義； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CK-O-COORu ! R10 X為氧、硫或—S〇2 ;且 A、 B、 D及E皆為碩，或A或E為氮 最佳之式I化合物，式中 Ri及只2各為氫、溴或氣， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 27 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（26) R3 為一 C〇〇H 或一 C00R7 ,式中 R7 為 —CH — 0 — COR/』，式中R/。為甲基或異丙

I

Rio 基且Ru為甲基、乙基、第三丁基或異丙基； R4為甲基、乙基、丙基或璟丙基； R 5無或為氣； R s為5 —四唑基； X為氧且 A、 B、 D及E皆為碩，或A、 B及D為碩，且E為 氮。 化合物之較佳前驅藥物形式為酯型，尤其是（5—取 代 2 —氣一1,3 —二噁茂一 4 —基）一甲酯。 此式I化合物抑制荷爾蒙血管緊縮素II (A_II )之作用，因而可以作為抗高血壓療劑。 酶腎浩素對血管收縮素原（血漿中之擬球蛋白）作用 ，産生血管收縮素I。血管收縮素I藉血管收縮素轉化酶 (A C E )轉化成A — I I。後者活性增壓物，已證實為 各種哺乳類，例如人類，中多種高血壓之病源。本發明化 合物在標的細胞之A— I I受體上抑制其作物，因而防止 因此種荷爾蒙一受體作用所致之血壓增加。因此給予含有 一種（或其組合物）本發明化合物之組成物，可舒缓哺乳 類（例如人類）與血管收縮素有關之高血壓。適於降低血 壓之劑量是單劑，或較好分成二至四次之日劑量，係基於 ---------------I -------裝------，玎-----i 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（WO X 297公货） -28 - A6 B6 五、發明説明（27) 約〇· 1至lOOmg每公體重毎日，較好約1至 15mg每公斤體重毎日。此物較好口服，但亦可採用# 内，經皮及非經腸路徑諸如皮下、肌内、靜脈内或腹膜内 。本發明化合物亦可用於治療充血性心臓衰竭及心肥大。 此外，就此種化合物在上述腎浩素-血管緊縮素糸統中所 扮演之角色言之，本文所掲示之A—II拮抗化合物同樣 可用為ACE抑制劑。 本發明化合物亦可與利尿劑組合用以治療高血壓。包 括本發明化合物及利尿劑之組合物給予哺乳類之有效量包 括約30至600mg,較好約30至330mg之本發 明化合物，及約15至300mg,較好15至200 m g利尿劑之總日劑量。用以與本發明化合物組合之利尿 劑實例為瞎再（thiazide)利尿劑，例如氣睡再（〇111〇1·-t h i a z i d e )、氣氣睡再（h y d r o c h 1 o r t h i a z i d e )、弗美睡 再（flumethiazide)、氮氣美睡再（hydroflumethiazi -de)、三氣美瞎再（trichlormethiazide)、多睡再（ρ〇1_ ythiazide)或苯並瞜再（benzthiazide),以及依伊克利 酸（ethacrynic acid)、提克拿吩（ticrynafen)、氣 沙里酮（chlorthalidone)、弗若司買（furosemide)、 馬索里明（musolimine)、巴美它乃（bumetanide)、托 特仍（triamterene)、阿買洛若（amiloride)及螺内醋 與此種化合物之鹽。 式I化合物可調配成降血壓組成物諸如口服錠劑、膠 囊或酊劑、非經腸或弊内給藥之無菌溶液或懸浮液，或經 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 裝· -?r. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29 - A6 B6 2970^5 五、發明説明（28) (猜先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 皮貼劑。將約10至500mg式I化合物與生理上可接 受之賦形劑，載劑、輔劑、粘合劑、防腐劑、安定劑、調 味劑等調配成藥學上可接受之單劑。此組成物或配方中之 活性物質量是可得到上述範圍内之劑量者。 以實施例及配方描述製造及使用之方式且偽說明而非 限制。已知仍有在申請專利範圍内之其他實例。 奮掄例1 2 —丙基一3_〔〔2 — (2H_ 四哇一 5 —基）〔1 ,1 聯苯基〕一 4 一基〕氧一4 一晻啉羧酸，二鋰鹽 A. 1—氣一 2 —戊酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丁醯氯（l〇mi?, 97mmoi2)溶於無水二乙_ (lOOrni?)中並冷卻至010。添加重氮甲烷（ 194mmo 5)在***中之溶液且反應在一 lOt：放置 1 6小時。然後亮黃色溶液以氣化氫氣體處理而褪色。去 除***且在真空中蒸餾殘留物（50t： — 561/10 — 15mmHg)産生標的化合物的無色液體（7. 4g, 6 4 96 ) 〇 B. 4 / —羥基〔1，1 — 一聯苯基〕—2 —碩睛 4_漠固香® (18. 7g, 0. lmoi?)在無水 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（29) 四氫呋喃中之溶液在一 78*0添加n-BuL i在己烷中 之溶液（2. 5M溶液 2.40m5)。攪拌30分鐘 後，添加氯化鋅在***中之溶液（1 Μ溶液，1 0 ◦ in 5 )。混合物在一 78它攪拌1小時後，添加Pd ( P h 3 P ) 4(0. 85g, 0. 73mm〇5)及 2 -溴 苄腈（18. 2g, ◦. ImoiM 。反應混合物在室溫 攪拌過夜。然後在真空中濃縮。殘留物分佈於乙酸乙酯（ 400min及1N鹽酸（lOOmiH間。有機液以鹽 水洗滌並以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮産生未加工之中間 物一甲氣〔1, 1 / 一聯苯基〕一 2 —碩睛，此者直 接用於下一步驟（化合物可以***碾製得到純固體産物） 。未加工中間物在二氣甲烷（15〇mP)中之溶液在 一 7 8 °C添加在二氯甲烷中之三溴化硼（1 Μ溶液， 20〇mi)。添加後形成之溶液在室溫攪拌過夜。反應 在一 78t：缓缓添加甲醇（lOOmiM而驟冷。然後混 合物倒入冰水中。將乙酸乙酯（300mi?)添加於水性 混合物，有機層以水洗滌，以硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮 産生固體，此者以***碾製産生標的化合物（1 1. 5g ,59%總産率）。若需要，則可藉矽膠管柱層析，以甲 苯/乙酸乙酯（4: 1)洗提純化産物；m. P. 177 -1 7 8 〇 C. 4<_ (2 —氣代戊氣）〔1, 1< —聯苯基〕一 2 —碩腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> T 4規格（210 X 297公釐） _ 31 一 -----------------------裝------訂-----m (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 五、發明説明（30) A6 B6 碘化鉀（30mg, 0. 17mmoiM溶於丙酮（ 1. 5m5)。添加標的A化合物（185mg, 1. 54mmoiM ，接著標的B化合物（ 200mg, 1. 02mmoin 及磺酸鉀（212mg, 1 54mm〇i)。然後棕色反應混合物熱至501C 6 . 5小時，另在室溫攪拌1 6小時。然後混合物吸附於 矽膠上並在矽膠上快速層析純化，以5%丙酮，45%甲 苯，50%己烷洗提，産生標的化合物之棕色油（260 m g , 9 1 % ) 〇 D. 3 - C C 2 (胺羰基）〔1，1/ 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 2 —丙基_4 一晻啉羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) ’裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印5衣 標的C化合物（120mg，◦. 43mmoin懸 浮於氫氧化鉀（1. lmi, 30%aq.)並添加靛紅 (6 3 m g , 0. 43mm〇i?)且反應熱至 105°C 8小時。然後混合物以鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。組合 有機萃取物，以硫酸鎂乾燥並移除溶劑。殘留物在矽膠上 快速層析純化，洗5%乙酸，20%丙酮，75%甲苯洗 提産生標的化合物之黃色固體（1 1 lmg, 6 1%)； m . p . 2 3 〇 Ό 〇 E. 3 —〔 （2' —氰基〔1, 一聯苯基〕—4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公發） -32 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31) 基）氣〕一 2 -丙基一4 一喹啉羧酸 標的D化合物（103mg, 0. 24nim〇i)溶 於二噁烷（1. 3mi2)並添加三氟乙酸酐（68/^5， ◦ . 48mm〇j?)及吡啶（59m 又，〇· 73mmo 5)。混合物在室溫攪拌25小時。20小時後再添加三 氟乙酸酐（17"义；〇. 12mmojn且23小時後 亦然（l〇wi?, ◦. 〇71mmo$)。反應以鹽酸（ 1 . 0 N aq.)驟冷並以乙酸乙酯萃取。組合有機萃 取物，以硫酸鎂乾燥並去除溶劑産生標的化合物之固體（ 91mg, 93¾) 〇 F. 2 —丙基一3 -〔〔2' - (2H — 四唑一5 —基 )〔1, 1_聯苯基〕—4 一基〕氧）一 4 —喹啉 羧酸，二鋰鹽 標的E化合物（85mg, 0. 21mmoi?)懸浮 於對二甲苯（4〇〇iUin ,添加壘氮三丁基錫（H. R· Kricheldorf， Ε· Leppert， Synthesis, 329(1976)( 242mg, ◦. 73mmo 又），反應熱至 1 l〇°C 72小時。將棕色反應混合物冷卻至室溫並以甲醇攪拌 30分鐘。混合物接著吸附於2g矽膠上並在25g矽膠 上快速層析純化，以5%乙酸，25%丙酮，70%甲苯 洗提産生6 5mg淡黃色固體。此材料溶於8 0 0 w i?氫 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) '~ 一 33 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 " 經濟部中央標準局R工消t合作社印？.衣 A6 B6_ 五、發明説明（32D 氧化鋰（1. ON aq. ) ，80〇iLti?水及 400αβ甲醇之混合物中，以管柱層析純化（使用 HP2 ◦聚苯乙烯樹脂）（20mi?管柱體積），以 50m5水，5%丙酮水溶液及10%丙酮水溶液個別洗 提。組合含産物之提份並冷凍乾燥産生鋰鹽之白色固體（ 5 0 m g , 5 3%) ； m . p . > 2 7 0 t： 〇 CMH,.qN5Li2.3*3. 57H2〇：>^素分析 計算： C 5 9 . 1 8 ； Η 4 . 9 9 ； N 1 3 . 2 7 ; 實驗： C 5 9 . 2 1 ； Η 4 . 7 8 ； N 1 3 . 1 0 〇 啻旆例2 2-乙基一3_〔〔2/—（2^1-四唑一5_基）〔1 ,聯苯基〕_4 一基〕氣〕—4 一喹啉羧酸，二鋰鹽 A . 4"" 一 （2 — 氧丁氣）〔1，1/_聯苯基〕一2 一碩腈 含有例1之標的B化合物（3g, 15. 4mm〇i )，1—漠 _2 — 丁酮（3. 47g, 23mmo 芡）， 及碩酸絶（l〇g, 30. 7mm〇i)之混合物在二甲 基甲醯胺（22mi?)中加塞瓶中50*0下加熱過夜。在 本纸張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货> -34 - (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印如衣 A6 __B6 _ 五、發明説明（33) 真空中濃縮去除大部分二甲基甲醯胺。産物萃取於***中 ，其以水及鹽水漂洗，乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃縮 産生未加工産物（5g)。在Merck矽膠（1 8 0 g )上 快速層析純化，以6:1己烷：乙酸乙酯洗提，産生標的 化合物之黃色油（1. 74g, 43%)。 B. 3 - C C 2 ^ (胺羰基）〔1, 1> —聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 2 —乙基_4 —喹啉羧酸 標的A化合物（1. 55g, 5. 84mm〇j?)及

鼓紅（86〇mg, 5. 84τηπι〇β)在氫氣化鈉水溶 液（15mi2, 30%)中之混合物在加塞瓶中l〇5°C 下加熱4 . 5小時。冷卻之反應物以1 N鹽酸水溶液酸化 並以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以水及鹽水漂洗，乾燥（ 硫酸鎂）並在真空中濃縮産生未加工之標的化合物（ 2 . 1 2 g , 8 8%) 〇 C . 3 —〔 （2< —氰基〔1，1<_ 聯苯基〕—4 一 基）氣〕一 2—乙基一4—喹啉羧酸 未加工標的B化合物（2. 12g，通稱 5. 14mmo$)溶於二噁烷（12. 8min及吡啶 (6. 4m β)之混合物中。溶液於氬氣氛下冰浴中冷卻 並以三氟乙酸酐（3. 2m5)處理。移除冷卻浴且反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公贫） -35 ~ -----------------------裝------玎----L Μ (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印*'1衣 A6 B6 五、發明説明（34) 保持室溫2 . 5小時，並倒入1 N鹽酸水溶液（ 150miM及乙酸乙酯（150miM之攪拌混合物中 。分離有機層，再以乙酸乙酯萃取水溶液。組合之有機萃 取物以1N鹽酸（50mi?)及5 : 1 (v : v)水：鹽 水（60min ,及鹽水（150τη)Π漂洗，然後乾燥 (硫酸鎂）並在真空中濃縮産生未加工産物。在Merck矽 膠（140g)上快速層析純化，以5:4:0:0.1 己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提産生標的化合物（◦. 98g ，4 8 96 ) 〇 D . 2 —乙基一3 — 〔〔2< — （2H —四唑_5_基 )〔1,1·* —聯苯基〕一4 一基〕氧〕一4_晻 啉羧酸，二鋰鹽 標的 C 化合物（300mg, 0. 761mmoin ，S 氮三丁基錫（1. 〇lg, 3. 04mmojn 及二 甲苯（0. 5miM之混合物在100t：之加塞瓶中加熱 18小時，然後以額外之叠氮三丁基錫（0. 5 g)處理 並再加熱24小時。反應混合物再添加另外〇.igsm 化物後，持鑛加熱過夜。冷卻至室溫後，反應以甲醇（ 2mi)處理，攪拌3◦分鐘，並在真空中濃縮得到未加 工之産物四唑。未加工物質以快速層析純化（二氧化矽， 75:20:5 甲苯：丙酮：乙酸）産生純四唑（標的 化合物，290mg)。然後在四唑中添加氫氣化鋰（ (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 裝. 訂 m. 本紙張尺度適用中圏國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -36 - ^97025 A6 B6 五、發明説明（35) 1· 6mj?, 1. 0M),並添加水（6min及甲醇（ lmiM以溶解之。然後溶液置於HP — 20管柱（ 60m5)上層析，以水（500min ,然後各250 m又之5 — 15%丙醒1:水（5%增量）洗提。濃縮産物 ，通經milliP〇re濾器並冷凍乾燥得純産物（258mg ,7 5%) ；m. ρ. >27〇1〇〇 _C.25H/7N5N5〇3L i 2· 3. 47H2〇 元素分析 計算： C 5 8 . 6 7 ； Η 4 . 7 1 ； N 1 3 . 6 8 ； 實驗： C 5 8 . 3 3 ； Η 4 . 2 1 ； N 1 3 . 3 6 〇 奮施例3 2 —丙基一 3 〔2，一 （2H-四唑一 5 —基）〔1， 1 < 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 一睡啉羧酸，乙酯單 鋰鹽 ------------------------裝-------玎----4^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經滴部中央標準局貝工消费合作社印製 A. 3 — （2<-気基〔1，1— 一聯苯基〕—4 —基 〕氧）一 2 -丙基一 4 一喹啉羧酸乙酯 例1之標的E化合物（〇 . 3 2 0 g， ◦ . 783mmoin及新磨之碩酸絶（〇. 64〇g， 1. 96mmoin在無水二甲基甲醯胺（1. 6ιηβ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 一37 - A6 __B6_ 五、發明説明（36) 中攪拌。添加碘乙烷（◦. 244g, 1. 57mmoi? )且反應在室溫攪拌18小時。然後將反應分佈於乙酸乙 酯及水間，添加1N鹽酸使水相呈酸性。乾燥並濃縮有機 相産生未加工之乙酯（0. 395g, 100%),此者 不純化而直接用於次一步驟。 B. 2 — 丙基一3 —〔2 — (2H —四哩一 5 — 基） 〔1, 1 / 一聯苯基〕一 4 一基〕氧一 4 一喹啉羧 酸，乙酯 (揞先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 標的 A化合物（0. 341g, 0. 781mm〇i )及璺氮三正丁錫（1. 05g, 3. lmmoi)在無 水二甲苯中組合並在100¾加熱96小時。然後濃縮反 應並在矽膠上快速層析純化，以己烷：乙酸乙酯：乙酸（ 75:20:5)洗提産生標的化合物（◦. 37〇g, 9 9 96 )。 C. 2 —丙基一 3 -〔2 — — (2H —四唑一5 -基） 〔1, 1 / 一聯苯基〕—4 一基〕氧〕—4 一喹啉 羧酸，乙酯，單鋰鹽 〇.1M职酸鋰（5. Omi,〇.5mm〇e)添 加於標的B化合物及甲醇（5. 0m5)中以溶解。然後 將反應濃縮至約5. Omi·並經HP — 2 ◦管柱層析，使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4规格（210 X 297公釐） _ 38 — 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（37) 用各300m$ ◦- 40%丙_ :水（10%增量丙酮 )洗提。濃縮産物至約5 0m β並通經mill ipore濾器並 冷凍乾保成標的化合物之白色固體（〇. 247 g, 66 %) 〇m. p. 175— 185*0〇 C28H24N3〇3L ί ♦ 1. 7 5Η2〇Ϋή 素分析 計算：C 6 5 . 0 5 ； Η 5.36； Ν 13. 55； 實驗：C 6 5 . 3 3 ； Η 5.03； Ν 13.25。 奮施例4 2 —丙基一 3 —〔2"*-(2H -四唑 _5 — 基）〔1， 1 / —聯苯基〕一4 一基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸，乙酯， 1 一氣化物，單鋰鹽 例3標的化合物（◦ . 1 0 2 g， 0. 197mmo5)溶於二氣甲院（10. 0m5)， 然後在室溫添加3 —氣過苯酸（◦. 074g, ◦ . 43mmoin 。反應在室溫攪拌2小時，然後再在 3 5 υ加熱2小時。然後冷卻反應並分佈於1 N鹽酸及二 氯甲烷間且有機相乾燥並濃縮。未加工物吸收於矽膠上並 在矽膠上快速層析且以己烷：乙酸乙酯：乙酸（65 : 3〇：5)洗提産生純Ν —氧化物（69. 3mg， 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -39 - ------------------------裝------.玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印制农 A6 B6 五、發明説明（％ 7 1%)。然後此純物質與先前純化之相同物質（ 3 0 m g )組合並懸浮於〇 . 1 Μ碩酸鋰水溶液（ 2. Omi?)中。添加水（1. Omi?)及甲醇（ 1. Om5)以溶解。溶液攪拌15分鐘，然後經HP— 20管柱層析，以水（200mi)及各lOOmi 5 — 40%丙酮：水（5%增量）洗提。濃縮産物，通經 1^1110〇1^濾器並冷凍乾燥得到鋰鹽（6 71118，7〇% )；m . p . 187 — 2〇〇Ό。 C2SHHN5〇4*Li ·2. 75Η2〇 元素分析 計算： C 6 1 . 〇 3 ； Η 5 . 4 0 ； N 1 2 . 7 1 ； 實驗： C 6 1 . 3 3 ； Η 5 . 〇 2 ； N 1 2 . 4 1 〇

奮施例S 2 —丙基一 3— 〔2"*— (2H — 四唑一5 — 基）〔1, 1 / 一聯苯基〕一4 —基〕氧一 4 一喹啉羧酸，2 —甲基 一1 一 （1 一氧丙氧）丙酯，單鋰鹽 A. 丙酸，1 一氣一2 —甲基丙酯 剛熔融之氯化鋅（41mg)在二氣甲烷（10mi? )中添加丙醯氯（5. 0g，54. Ommoj?)。反應 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2<J7公货) _ 4〇 - -------------------------裝------，玎----J.^- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（39) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷卻至IOC並在保持2 51C溫度下逐滴添加異丁醛（ 3. 89g, 54. Ommoin。一旦完成添加，則在 室溫搜拌反應1小時。以20% 乙酸鈉洗提反應混合物 並在真空中濃縮有機相産生具充分純度之産物。 B. 3 — （2' — 氣基〔1,1"'一聯苯基〕—4 一基 〕氣一 2 —丙基一 4 一晻啉羧酸，2 —甲基一1 — (1 一氧丙氧）丙酯，單鋰鹽 例1之標的E化合物（6〇0mg， 1. 47mmoiM溶於N, N_二甲基甲醯胺（5m又 )。添加標的A化合物（846mg, 5. 14mmoj?

),碩酸絶（1. 68g, 5. 14mm〇j?)及碘化鈉 (770mg, 5. 14mmo)2)且反應加熱至 90°C 5小時。再添氯化物（545mg, 3. 31mmoi? )且反應再加熱2小時。在真空中移除二甲基甲醯胺且殘 留物分佈於乙酸乙酯與飽和氣化銨水溶液間。水層以乙酸 乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥並移除溶劑産生黃色油（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1. 23g)。在矽膠（150g)上快速層析純化，以 1 5%乙酸乙酯，己烷洗提産生無色油狀産物（ 683mg, 87%) 〇 C. 2 — 丙基一 3 — 〔2，一 （2H —四唑一 5 —基） 〔1, 1 / 一聯苯基〕_4 一基〕氣〕一 4_晻啉 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -41 - A6 B6 五、發明説明（40) 羧酸，2 —甲基一 1 一 （1—氧丙氧）丙酯，單鋰 鹽 標的B化合物（680mg，1. 27mmoi?)懸 浮於對二甲苯（1. ，添加畳氮三丁基錫（ 1. 4mj?，5. 07ιτΐΓηο5)，反應熱至 85t： 7 ◦小時。將棕色反應混合物冷卻至室溫並以甲醇攪拌 30分鐘。混合物接著吸附於2g矽膠上並在125g矽 膠上快速層析純化，以5%乙酸，5%丙酮，90%甲苯 洗提産生238mg淡黃色固體。此材料溶於2mί碩酸 鋰（0. 10Μ aq. ) , lmi甲醇之混合物中，以

管柱層析純化（使用HP20聚苯乙烯樹脂）（40ιηβ 管柱體積），各以100m5水至60%丙酮水溶液値別 洗提。組合含産物之提份並冷凍乾燥産生鋰鹽之白色固體 (1 0 0 m g , 14%) 〇m. P. 145t：至 165°C 丨^------,玎------ί 線 (請先閉讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消<2;合作社印製 C 3 3 Η 3 2 Ν 5 0 5 L 1 • 2 .3 Η 2 0元素分析 計 算： C 6 3 . 2 1 Η 5 . 8 8 ； Ν 1 1 . 1 7 實 驗： C 6 2 . 9 3 Η 5 . 3 7 ; Ν 1 0 . 8 1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X ‘297公货〉 -42 - A6 B6 五、發明説明（41) 奮渝例6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2 —環丙基一3 —〔〔2"* — （2H —四睡一 5_基）〔 1, 1 聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4—晻啉羧酸，二 鋰鹽 A . 2 —氣一1 一環丙基乙酮 在約700mi中含通稱0. 373moi?之重氮甲 院乙酿溶液（來自 MNNG，Fieser & Fieser，、、Reagents for Organic Synthesis，Volume 1",産率 7 3%)如 下製備：在冰浴中冷卻之氫氧化鉀（2 1 OmP, 40% aq.)與***（70〇min之迅速攪拌混合物中逐 部添加1一甲基一 3 —硝基—1 一亞硝基胍（MNNG, 75g, ◦. 510moiM 。一旦産生重氮甲烷，即産 生淡黃色***層，在乾冰/丙酮冷浴中冷凍底部水層以分 離二者。將重氮甲烷之***液與數次***淋洗液傾入注在 冰浴中冷卻之2L燒瓶中。溶於***（200mP)之環 丙烷羰基氯（22g, 0. 21〇moin倒入乙酸/重 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氮甲烷溶液中並將反應保持- 2 01C過夜。反應混合物接 著在冰浴中冷卻並將氣體鹽酸氣泡通入反應中至黃色消失 。將有機液移至分液漏斗並以1 : 1 : 1 :鹽水：飽和碩 酸氫鈉水溶液洗至水層為pH 9,然後以鹽水洗至中性 pH。乾燥有機萃取物（硫酸鎂）並在真空中濃縮産生標 的化合物（23. 55g, 94%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 43 _ A6 B6 2970^5 五、發明説明（42) B. 4，一 （2—環丙基一2—氧乙氣）〔1，1-一 聯苯基〕一2-磺腈 含有氯_ (標的A化合物；9. 6g, 80. 9mmojn ,聯苯睛（例1之標的B化合物； 10. 5 g , 53. lmmoi?),碳酸鉀（11. 4g ,82. 5mmo 又），及 ΚΙ ( 3 . 2 g , 19. 2mmoin在丙酮（50min中之混合物在加 塞燒瓶中5 0 t：下攪拌加熱5小時，然後冷卻至室溫，以 乙酸乙酯稀釋至5 0 0m i?體積並過濾。濾液以硫酸氫鈉 (300mi?, 5%)及鹽水漂洗，然後乾燥（硫酸鎂） 並在真空中濃縮成膠狀殘留物。未加工産物萃取於400 mi回流二異丙醚中，趁熱過濾並放置使之結晶。第一批 1 1 . 7 g化合物，第二批0 . 4 2 g，標的化合物總回 收 12. 2g (83¾) ； m . p. 82 — 84t：。 C hH hN ◦ 2元素分 計算：C 7 7 . 0 6 ； H 5.45; N 5.05； 實驗：C 7 7 . 6 0 ； H 5.35; N 5 . 7 4 〇 C. 1 一 環丙基一2- 〔〔2’ 一 （2H —四唑一 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -44 - -----------------------裝------#------ ^ (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（43) 基）〔1，1 "" 一聯苯基〕_4 —基〕氧〕乙_ 腈（標的B化合物；11. lg, 40mm〇)n及 β氛三丁錫（40g, 120mmoi?)在二甲苯（ 13mi)中之混合物在加塞燒瓶中1 l〇t：下加熱22 小時，然後冷卻至室溫並以甲醇（lOOmi)攪拌1小 時，然後在真空中濃縮。殘留物攝取於甲苯（2δ〇Γηί )中並以過量IN氫氧化鈉水溶液（約17〇mj?)萃取 至TLC顯示有機層未殘留産物。水性萃取物以乙酸乙酷 (5 ◦ 0 m β)劇烈攪拌並以1 0 %鹽酸水溶液酸化至 ---------------I--------裝------訂------- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) Ρ Η 1 一 2 0 分 離有機 相 且 水相再以 1 0 0 m 5乙 酸乙酯 萃 取 兩 次 〇 組 合 之有機 相 以水及 鹽 水 漂 洗， 然後在 室溫放 置 過 夜 〇 由 乙 酸 乙酯溶 液 晶析出共 5 • 8 g 之檫的化合物 ( m * Ρ • 1 9 〇一 1 9 1 V ) 〇 母 液 乾燥 (硫酸 鈉）並 在 真 空 中 濃 縮 得到第二 枇 5 .2 g ( m • P .18 8 — 1 9 0 V ) 〇 亦得到第 二 批 0 . 7 1 g (m • Ρ · 18 4 — 1 8 5 V ) * 産生總 量 1 1 . 7 g 之 標的化合物 (91 % ) 〇 由 乙 睛 再結晶之试 樣 熔點為 1 9 0 Ό 且徹量 分析： C 1 8 Η 16 Ν 4 0 2 0 . 0 5 Η 2〇元素分析 計 算 • C 6 7 .3 1 t Η 5 • 0 5 t Ν 1 7 .4 4 « 9 實 驗 • C 6 7 .2 0 • Η 4 • 8 〇 ♦ t Ν 1 7 .5 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 45 一 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（44) D . 2 —環丙基一 3 - 〔〔2/ — (2H —四唑一 5 — 基）一〔1, 1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸 靛紅（2. 35g, 16mmoin添加於30%氫 氧化鉀水溶液（4 Imp)且溶液在室溫攪拌5分鐘。添 加四唑酮（標的C化合物；5. 12g, 16mmoin 且攪拌混合物並在1 1 0它油浴中加熱3小時，然後冷卻 至室溫並在乙酸乙酯（2〇0mi?)存在下以10%鹽酸 酸化至Ρ Η 1 - 2。分離有機層且水層再以乙酸乙酯萃取 。組合之有機萃取物以水及鹽水漂洗，然後乾燥（硫酸鎂 ),並在真空中濃縮産生黃色固體（7 g)。以回流乙睛 (200min碾製産生標的化合物（6. 75g, 9 3%) ； m . p. 239。。（d)。 C 2βΗ ί9Ν ,Ο 3 0. 3Η2〇 元素分析 計算：C 6 9 . 2 8 ； Η 4.32; N 15.91; 實驗：C 6 9 . 1 9 ； Η 4.25; N 1 6 . 0 6 〇 E. 2 — 環丙基一 3 — 〔〔2·* - (2H — 四唑一5 — 基）〔1, 1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕—4一 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -46 - ------------------------裝------訂-----J?!. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（45 ) 喹啉羧酸，二鋰鹽 <請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 標的D化合物（602g, 1. 34mm〇5)以 IN氫氣化鋰水溶液（2. 95miH中和並在50mi HP—20管柱上純化，以水至在水中之5%丙酮之梯 度洗提。收集含産物之提份並冷凍乾燥得標的化合物（ 466mg，69%)，標的化合物為2. 5水之水合物 (在低於25010不熔融）。 C2gHi7N5〇3L i 2 * 2. 5H2O 元袤分析 計 算： C 6 1 . 6 7 ； Η 4 . 3 8 ； Ν 1 3 . 8 3 ； 實 驗： C 6 1 . 6 1 ； Η 4 . 2 1 ； Ν 1 3 . 5 4 〇 宮施例7 2 -乙基一3 — 〔2' - (2H — 四唑一5 — 基）〔1, 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 1 / —聯苯基〕_4 一基〕氧〕一4 一晻啉羧酸，2 —甲 基_1 一 （1 一氧丙氧）丙酯，單鋰鹽 A. 2 -乙基 一3_〔2' — （2H -四唑一5 -基） 〔1, 1 / 一聯苯基〕一4 —基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸 含278mg (0. 636mmoJ?)例2之標的化 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公釐） -47 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印s衣 A6 _B6_ 五、發明説明（46) 合物及186ing (0. 668mmo$)三苯基甲基氣 在3. 21115丙_之混合物添加97. 5徹升（ ◦ . 699mmoiM三乙胺。2日後反應混合物以二氣 甲烷稀釋且形成之有機液以水洗滌。形成乳液，此需以乙 酸乙酯萃取數次。組合之有機相以硫酸鈉及硫酸鎂乾燥， 濃縮成固體。過濾水液以得其他固體，然後再以甲苯：甲 醇（1 0 : 1)萃取得到更多産物。組合之産物回收為 4 3 6 m g 〇 B . 2 —乙基一 3 — 〔2' — 〔2 —(三苯甲基）一 2H —四唑一5 —基〕〔1,1/一聯苯基〕一4 一基氧〕—4 —喹啉羧酸，2 —甲基一 1— (1一 氧丙氣）丙酯 含有0. 636mg標的A化合物，0. 37πιβ ( 2. 22mmoin例5之標的Α化合物，127mg ( 0. 763mmo^) ΚΙ, 1 3 2 m g ( 0. 954mm〇5)碳酸鉀，及33. 6mg ( 0. 127mmoi?) 18 — crown — 6 之在 1 . 27mi?二甲基甲醯胺中之混合物在90t：加熱2小 時，然後冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋並過濾。有機液以 5%亞硫酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉及硫酸鎂乾 燥並濃縮。在25g矽膠上層析，以甲苯：***（4〇： 1)洗提，産生標的化合物（40 lmg),其以質子及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） ~ 48 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 訂. A6 B6 五、發明説明（47) C—13nmr及質譜定性 (請先閲讀背面之注意事项再堉寫本頁) C. 2 — 乙基 _3—〔2^ — （2H -四唑一 5 -基） 〔1，1"* 一聯苯基〕一 4 一基氧〕一4—喹啉羧 酸，2 —甲基一1一 （1 一氣丙氣）丙酯，單鉀鹽 4〇lmg (0. 496mmoi?)標的B化合物在 9. 乙醇與9. 9mi?四氫呋喃之混合物中之溶液 添加9. 9m5 2N鹽酸水溶液。反應在室溫攪拌2小 時1 5分鐘，然後以2 0 %碩酸氫鉀水溶液中和至p Η 7 。形成之混合物經耐编膜過濾並濃縮去除大部分有機溶劑 。使用水一丙酬梯度洗提，在HP — 20聚苯乙烯樹脂之 15mi?床上層析，在冷凍乾燥後，産生1 14ms檫的 化合物，其經質子及C— 13 nmr,質譜，及微量分析 定性。此物 m. p. of 125— 1381C。 C32H30N5O5K * 1 . 35H2O 元素分析 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 計 算： C 6 1 .2 〇 Η 5 . 2 5 ； N 1 1 .1 5 實 驗： C 6 1 .5 4 Η 4 . 8 2 ; N 1 〇 • 6 8 〇 啻施例8 7 一氣 -2 一 ( 璟丙 基） -3 —〔 C 2 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 49 - 附件：三 第821〇〇365 號箅利申諳菜中文說明書修正頁 界國83年4 q_TF 五、發明説明（48 ) 一 5 -基）—〔ί， —喹啉羧酸，二鉀鹽 6 —氣鞋紅（Α.Ε. Senear, Η. Savgent, J.F. Mead ,J . B . Koepf 1 i , J... Am , Chem . Soc . . 68., 2695 ( 1 9 4 6 ) (〇 . 2g，1 . lmmoj?)及例6之標的C化合物在 1 0 5°C下3 0%氫氧化鉀（4mj?)中加熱2小時。反 應混合物以1 0%鹽酸酸化，以乙酸乙酯（2 X， 1 5 Omi )萃取，並以鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物，乾燥 (硫酸鈉），並在眞空中濃縮。形成之固體再溶於1N氫 氧化鉀（4m$)及甲醇（lm$)中且經HP— 2 0 ( 4 0m$)層析，使用水（200mj?)接著含5%丙酮 之水（2 0 0mi2 )。組合含產物的提份並濃縮成白色固 體（0.33g，58%) 〇m.p.〉250 oC。 計 算 C 5 4 · 4 2 Η 3 · N 1 2 · 2 0 Cl 6 實 驗 C 5 4 · 5 8 Η 3 · N 1 2 · 0 4 C 1 6 娌濟部中夫樣準居貝工消费合作社印製 ΙΨιΕ - 補充_叼日 4 氧〕 一聯苯基〕一 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ;實施例9 2 -環丙基—親—3 一〔 〔2 (2H_ 四哩一 5 一基）—〔1 ’ 1 —聯苯基〕—4—基〕氧〕—4 —睡 _____—- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T 4规格（210 X 297公货） H2. 9. 6,000 i絛正 補充 A6 B6 五、發明説明（49 啉羧酸，二鉀鹽 g 5 —氟靛紅（ mmo芡）及例6標的 C 化 合 物 ( 0 • 3 2 g > 1 m m 〇芡 ) 在 1 0 5 °C 下 氣 氧 化 鉀 ( 4 m 9 3 0 % ) 中 加 熱4小 時 〇 反 應 混 合 物 以 1 0 % 鹽 酸 酸 化 ， 以 乙 酸 乙 酯 (ί ί X ， 2 0 0 m 9. ) 萃 取 9 且 乙 酸 乙 酯 萃 取 物 以 水 ， 鹽 水洗滌 5 乾 燥 ( 硫 酸 鈉 ) ， 並 在 眞 空 中 濃 縮 〇 殘 留 物 再 溶 於] .N 氫 氧 化 鉀 ( 4 ΓΩ ) 及 甲 醇 ( 0 • 5 m ) 並 在 Η Ρ Σ ! 0 ( 4 0 m 义 ) 上 使 用 水 ( 2 0 0 m 9. ) 接 著 在 水 中 之£ i % 丙 酮 ( 2 0 0 m ) 洗 提 0 組 合 含 產 物 的 提 份 以 炭丨 〔1 g ) 搅 拌 1 小 時 9 濾 經 c e 1 i t e 並 冷 凍 乾 燥 產 生 標 的 化合物 ( 0 * 2 8 g 6 0 % ) 0 m • P • > 2 5 0 °c 〇 C 2 6 Η 1 6 N 5〇3 F K 2 . 1 ' 'S ! Η 2〇 元 素 分 析 計 算 ： C 5 4 • 2 0 1 Η 3 . 4 3 * N 1 2 • 1 6 1 F 3 · 3 0 * 實 驗 • C 5 4 • 1 6 ： Η 3 · 3 3 » N 1 2 • 2 0 » F 3 · 3 1 0 實施例 2 —環丙基一8-甲基一3 —〔 〔2 一 一 (2H-四唑一 5 —基）一〔1 ，1 —聯苯基〕—4 —基〕氧〕一4 — 喹啉羧酸，二鉀鹽 -裝------1T------線 (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) »濟邾中央標準局Ιβ工消费合作社印製 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 3Τ 82. 9. 6,000 A6 —— B6 j^>' h 補充 ®濟部中夬標準局R工消費合作杜印* 五、發明説明（50 A · 2，3 —二氣一7 — 甲基一1H — 0引晚 一 2，3 — m 3flS| —酮 在四氫呋哺（2mP)中之草醯氯（5 * 8g， 4 6mnio 5 )熱至回流且在1 〇分鐘內逐部添加對一甲 苯胺化鹽酸。添加後，反應混合物回流4小時並在眞空中 濃縮產生1 一氯一2 —〔 （2 —甲苯基）胺基〕乙烷二酮 。此中間物溶於氯仿（4mj?)且逐部添加氯化鋁（ 2 · 6g)。反應混合物回流加熱過夜，經Merck矽膠（ 100g)使用（9 :1: 0.1)甲苯：丙酮：乙酸溶 劑系統層析。組合含產物的提份並濃縮產生檫的化合物（ 9 0 m g 5 5 · 6 % ) 〇 Β 2 —環丙基一6 —氟一3 —〔 〔 2 ( 2Η —四哩 —5 —基）〔1，1— 一聯苯基〕—4 —基〕氧〕— 4 一晻啉羧酸，二鉀鹽 上述靛紅（標的A化合物：8 8mg， 0 · 5 5mmo又）及例6標的C化合物在氫氧化鉀（ 2mJ?，3 0%)中組合並在1 〇 5°C加熱6小時。反應 混合物以6N鹽酸酸化並以乙酸乙酯（3 X ，8 Omj?) 萃取。萃取物以鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉），濃縮並經M-Merck矽膠（5 0 g )層析（2 X )殘留物。組合含產物 -----------------------裝------訂----- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再域·寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣；（CNS)甲4规格（210 X 297公® ) 52 82. 9. 6,000 A6 B6 修玉補充 五、發明説明（51 ) 的提份並濃縮產生標的化合物，其具少量未知副產物污染 。此殘留物溶於1N氫氧化鈉（0 · 5mi?)中並經HP _2 0使用水（1 0 0m5 )接著在水中之5%丙酮（ 2 0 Omi)層析。組合含產物的提份，濃縮成3 Om^ ，減經millipore並冷凍乾燥成標的化合物（7 Omg， 24.3%) 〇m.p. >250 °C。 C27H19N5O3K2· 2 1 4 Η 2 0元素分析 計算： C 5 6 • 0 9 ；Η 4 · Ν 1 2 1 1 實驗： C 5 6 • 5 0 ；Η 3 · Ν 1 1 • 7 0 ο 官施例 2 —環丙基—3 —〔〔2 —(2Η —四哩—5 —基）〔 1 ，1 / 一聯苯基〕—4 一基〕氧〕_4，5 —喹啉二羧 酸，三鉀鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央螵準局员工消费合作社印製 A. 3，3_二溴一2，3-二氫—2-氧—1只—吲 口S — 4 _羧酸，甲酯 2 ，3 —二氫—2 —氧一 1H —蚓口朵—4—羧酸，甲 酯，（C.A. Grob and 0 . Weissbach, H e 1 v . C h i m . Acta _>_vol. 44, p_1736, 1961) ( 2 g ， 1 1 · 4mmo 芡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82. 9. 6,000 ^3- 經濟部中央標率屬β工消费合作社印製 本紙張尺反適用中SK家樣半（CNS) ? 4現格（210 X 297公釐） A6 r> C ---

DO *------I -〇- ' -?sr H/i 6¾ H/i v, ) ! 'Nii ka )，溶於含0 · 5mi水之第三丁基氫氧化物一 f 一 -- 1 2 0 m β )。添加吡啶·溴化氫•溴（1 4 · 6 g， 4 5 · 7mm〇5)且混合物在室溫搅拌1 6小時。添加 水使反應驟冷，並餾除第三丁基氫氧化物。形成之殘留物 分佈於水與乙酸乙酯間，乙酸乙酯以硫酸鎂乾燥，過濾並 在眞空中濃縮產生標的化合物（3 · 9 2g，9 8%)。 B . 2，3 —二氫一 2，3 —二氧—1H —蚓跺—4- 羧酸，甲酯 在乙睛（1 5 Onij?)與水（1 Omj?)中之標的化 合物在80°C以三氟乙酸銀（4 . 5g，20mm〇5) 攪拌1小時3 0分鐘。反應混合物在眞空中濃縮並經Merck 矽膠 （ 1 8 0 g ) 使用 3 : 7 丙酮 ：己烷溶劑劑 層析。 組合適當提份並濃縮產生橙棕色之標的化合物固體。 C · 2-環丙基-3-〔 〔2 一 —（2H-四唑一5 — 基）一〔1 ，1 聯苯基〕一4 一基〕氧〕_4 ，5 —晻啉二羧酸，三鉀鹽 標的Β化合物（0 . lg，〇 · 49mmoi)及例 6標的C化合物（0 ·156g， 〇 . 49mm〇5)在 1 0 8°C下3 0%氫氧化鉀中加熱過夜。反應中添加IN 鹽酸（2mJ?)且產物以乙酸乙酯（4x ，50mj?)萃 ^1—- 82. 9. 6,000 -------------------------^------.玎------丨線 (請先閲f面之注意事項再读寫本頁) A6 B6 五、發明説明（53 ) Θ聽___ 取。乙酸乙酯萃取物以鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉），並在 眞空中濃縮。形成之殘留物經Merck矽膠（5 0 g )以含 1 %乙酸之丙酮層析。組合含產物的提份，濃縮且殘留物 溶於1N氫氧化鉀（〇 * 9mj?)。此者使用水通過HP 2 0 ( 2 Omi )兩次。組合含產物的提份並濃縮產生標 的化合物（60mg，25%) °m.p->250 °C。 C27Hi6N5〇5K3· 2 · 8H2〇 元素分析 計算：C 4 9 · 2 7 ； Η 3.31; Ν 10-64； 實驗：C 4 9 · 6 2 ； Η 3.03; Ν 1 Ο · 2 8 ° 實施例1 2 2 —丙基—3 —〔 〔2 一 —（2Η —四哩—5 —基）〔1 ，1 > -聯苯基〕一 4 —基〕氧〕一 4 —喹啉羧酸，丁酯 ，單鉀鹽 (請先Η讀背面之注意事項再埸寫本頁) -裝. 訂. •.4 經濟部中*標準局ΙΚ工消费合作杜印製 Α· 3 —〔 〔2> —氰基〔1 ，1 聯苯基〕—4 — 基〕氧〕—2 —丙基—4 —喹啉羧酸，丁酯 例1標的Ε化合物（0 ♦ 50g ，1 · 22mmoi )及正丁基确（0，2 7171又，2.4 5111111〇32)在無 水二甲基甲醯胺（2 * 7mJ?，室溫，氬）中之溶液與碳 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦）-55 82. 9. 6,000 經濟部中央標準局工消費合作社印5·«. A6 B6_ 五、發明説明（54 ) 酸絶（1. I9g, 3. 67mmoJM 攪拌 6 小時 30 分鐘。迅速添加〇. 25M硫酸氫鉀（30mi?)溶液及 乙酸乙酯（25mi2),將反應驟冷。分層後，水層以乙 酸乙酯（25mjn洗一次，組合之乙酸乙酯層以 0. 25M硫酸氫鉀溶液（各15miM洗三次，鹽水洗 滌，以硫酸鈉乾燥，並濃縮成粘稠油（〇. 55g)。在 矽膠（33g)上快速層析，以2L 95 : 5己烷：乙 酸乙酯洗提，産生標的化合物之粘稠黃色油（ 〇.39g，69%)0 B. 2 — 丙基一3 -〔〔2"* — (2H —四唑—5 —基 )—〔1, 1 - 一聯苯基〕一4 一基〕氧〕一 4 — _啉羧酸，丁酯 標的A化合物（〇. 39g, ◦. 84mmoP)及 昼氮三正丁基錫（0. 76g, 2. 30mmoin在鄰 二甲苯（0. 40min中之溶液在1〇8·〇加熱79小 時。冷卻至室溫後，添加甲醇（2 ◦ m β )且溶液攪拌 2 0分鐘。在真空下移除甲醇，殘留物溶於乙酸乙酯（ 2〇min ,以1. 0Μ檸檬酸三鈉溶液（3χ)鹽水， 洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮産生暗褐色油（1. 40g) 。在矽膠（84g)上層析，以1L 7:3 己烷：乙 酸乙酯，1.2L 7:2.9:0.1 己烷：乙酸乙 醋：乙酸洗提産生標的化合物之淡黃色玻璃（〇. 35g (請先閲讀背面之注意ί項再場寫本頁) .裝. 訂. 0. 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -56 - 經濟部中央標準局W工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（55) ，8 2 % ) 0 C. 2—丙基一 3 —〔〔2^ - (2H — 四唑一5 —基 )〔1,1/ 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一4 -晻 啉羧酸，丁酯，單鉀鹽 標的B化合物（0. 35g, ◦. 69mmoin在 四氫呋喃（2. 4mi?)中之溶液以碩酸氫鉀（ 82. 8mg, 0· 83mmo 义）在水（1. 8mj?) 中之溶液處理。混濁液攪拌45分鐘。在真空中移除四氫 呋喃且殘留物經HP - 20逆相樹脂（15mJ?濕體積） 脱鹽純化，以水（60m5)及9 : 1 :乙睛（5〇m又 )洗提，冷凍乾燥後，産生標的化合物之白色固體（ 0 . 2 7 g , 7 0%) ； m . p. 98-116. 5t〇 C.7〇H28N5〇3K ♦ 0. 73H2〇 元麦分析 計算：C 6 4 . 4 7 ； Η 5.31; N 12. 53； 實驗：C 6 4 . 4 7 ； Η 5.22; N 1 2 . 4 5 〇 奮旆例1 2 2 —丙基一 3 —〔〔2' — （2Η -四唑一 5 —基）〔1 ,1 聯苯基〕一4_基〕氧〕一 4 一晻啉羧酸，2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4规格（210 X 2W公釐) -57 - (請先閲讀背面之注专項再填寫本頁) .裝. 訂· 線. A6 B6 五、發明説明（56 ) (1, 1 一二甲基乙氧）一 2 —氣乙酯，單鉀鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A. 3 —〔〔2 — - 氰基〔1，1<一聯苯基〕一 4一 基〕氣〕一2 —丙基一 4 一喹啉羧酸，2 — (1， 1 一二甲基乙氣）一2 —氣乙酯 例1標的E化合物（〇. 50g，1. 2mmojn 在二甲基甲醯胺（2. 7mi,室溫，氬）中之溶液以溴 丁酸第三丁酯（0. 4〇mj, 2. 45mmoi)處理 。粉紅色反應混合物攪拌6小時。迅速添加0. 25M硫 酸氫鉀（30min溶液及乙酸乙酯（25mi),將反 應驟冷。分層後，水層以乙酸乙酯（25mi?)洗一次， 組合之乙酸乙酯層以0. 2 5M硫酸氫鉀溶液（各 15mi?)洗三次，鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並濃縮成 暗紅色油（◦. 84g)。在矽膠（38g)上快速層析 純化，以1L 98:2,1L 96:4及1L 85 :15己烷：乙酸乙酯洗提，産生◦. 40g標的化合物 (6 3 % ) 〇 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 B. 2 — 丙基一3 —〔〔2"" — (2H — 四唑 — 基 )_〔1，1 "―聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一4一 晻啉羧酸，2 — (1, 1 —二甲基乙氣）一2 —氣 乙酯 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公；» ) -58 - 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（57 ) 標的A化合物（0. 40g，0. 77mmoi)及 疊氮三正丁基錫（◦. 76g, 2. 30mmoin在鄰 二甲苯（◦. 4〇min中之溶液在1081C密閉瓶（初 以氬排氣）中加熱79小時。冷卻至室溫後，添加甲醇（ 20mP)且溶液攪拌20分鐘。在真空下移除甲醇，殘 留物溶於乙酸乙酯（2〇Γηί),以1. 0M檸檬酸三鈉 溶液（3x)鹽水，洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮産生淡褐 色油（1. 15g)。在矽膠（69g)上層析，以90 :10己烷：乙酸乙酯，7〇:30己烷：乙酸乙酯及 7 0 : 2 9 : 1己烷··乙酸乙酯··乙酸洗提産生檫的化合 物（0. 32g, 73%) 〇 C . 2 —丙基 _3 —〔〔2< — （2H —四唑一 5 —基 )〔1,1/ —聯苯基〕_4 一基〕氣〕一 4 一喹 啉羧酸，2 — （1, 1 一二甲基乙氣）一 2 —氣乙 酯，單鉀鹽 標的B化合物（◦. 32g, 0. 57mmojn在 四氫呋喃（2. Omi?) /水（1. 室溫，氬） 中之溶液以碩酸氫鉀（68. lmg, ◦. 68mm〇5 )在水（1. 5m)n中之溶液處理。混濁液攪拌3 ◦分 鐘。在真空下移除四氫呋喃且混濁水溶液經HP-2〇逆 相樹脂（2 〇mi?濕體積）脱鹽純化，以含增量甲醇之水 洗提，移除甲醇（真空）後，冷凍乾燥，産生檫的化合物 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -59 ~ -----------------------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（58 ) 之白色固體（0. 14g, 41%) ； m . p . 13 0 — 1 4 5 1C 〇

CazHaoNsO/ifC · 1 . 元素分析 計算：C 6 0 . 4 4 ； Η 5.32; Ν 11. 0 1; 實驗：C 6 0 . 6 9 ; Η 5.07； Ν 1 0 . 7 6 〇 奮施例1 4 2— 乙基一3 - 〔〔2^ — (2Η-四唑一 5 —基）〔1 ，1 一聯苯基〕—4_基〕氧〕一 4 一晻啉羧酸，2 — (1, 1—二甲基乙氣）一 2 —氣乙酯，單鉀鹽 Α. 3 —〔2"" — 氣基〔1，1' 一聯苯基〕一 4 一基 〕氧〕一 2 —乙基一 4 一喹啉羧酸，2 — （1, 1 一二甲基乙氧）一 2 —氧乙酯 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝· ，線. 例2之標的C化合物（5〇〇mg, 1. 27mmo β),溴乙酸第三丁酯（0. 2. 5mmoj? ),及碩酸铯（975mg, 3. OmmoJ?)在二甲基 甲醯胺（5mi)中之混合物在25*0搜拌18小時。然 後混合物倒入鹽水中，以乙酸乙酯萃取，乾燥（硫酸鎂） ，並在真空中濃縮。殘留物在矽膠（3 1 5g)上快速層 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2耵公釐） 一 60 — A6 B6 S97025 五、發明説明（59 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 析，以3 : 1己烷：乙酸乙酯洗提。組合含有主産物之提 份並濃縮，殘留物以己烷.***碾製産生標的化合物之白 色固體（440mg，70%) ；m. p. 83-85¾ B. 2 -乙基一 3 —〔〔2·* - (2H —四唑 一5_ 基 )〔1，1 / 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一 4 —喹 啉羧酸，2— （1,1_二甲基乙氧）_2—氣乙 酯，單鉀鹽 標的A化合物（400mg, 0. 80mmoin及 叠氮三丁錫（8〇0mg, 2. 4mmoin在鄰二甲苯 (0. 80m5)中之混合物在l〇〇°C攪拌20小時， 之後直接在矽膠管柱（65g, sorbs il)上層析。以6 :4: 1己烷：乙酸乙酯，乙酸洗提；組合含主要UV吸 收組份者並濃縮之。殘留物溶於甲醇（5rni)並以 0 . 1 Ν碩酸鉀溶液（5 m ί )稀釋。形成之溶液施於粗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 孔聚苯乙稀管柱（J-Gel, 30x, 500mm),先以 水（1, 〇00m5，然後以◦至100%甲醇水溶液之 直線梯度（15分鐘，50mj/分）洗提。組合含主要 U V吸收組份之提份，濃縮，並冷凍乾燥成標的化合物之 白色固體（125mg, 25%) ; m . p . 15 2- 8 1C 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> ~ 61 ~ A6 _B6_ 五、發明説明（60 ) C：3iH：?sN.sr)<K~ · 〇. 73Η2〇 元袤分析 計算：C 6 1. 7 7 ； Η 4.93; Ν 11.62; 實驗：C 6 1. 7 7 ； Η 4.76; Ν 11.44。 富掄例1 5 2 —乙基一3 — 〔〔2^_(2Η — 四唑一5 —基）〔1 ,1 / —聯苯基〕—4 一基〕氣〕一 4 一喹啉羧酸，丁酯 ,單鉀鹽 A. 3 —〔〔2"* - 気基〔1，1，一聯苯基〕一4 — 基〕氧〕一 2 —乙基一 4 —喹啉羧酸，丁酯 例1之標的C化合物（500mg, 1. 27mm〇i?),正丁基碗（0. 28m5， 2. 5mmoj^)，及碩酸絶（975mg， 經濟部中央標準局8工消费合作社印5衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝 3. Ommojn在二甲基甲醯胺（5mi?)中之混合物 在2 5*0攪拌2 0小時。然後混合物倒入鹽水中，以乙酸 乙酯萃取，乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃縮。殘留物在 砂膠（300g)上快速層析，以3 : 1己烷：乙酸乙酯 洗提。組合含有主産物之提份並濃縮，産生標的化合物之 油（425mg, 74%) 〇 本纸張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -62 - A6 B6 五、發明説明（61) B. 2 — 乙基一 3_〔〔2^— （2H —四唑一 5 —基 )〔1, 1"* 一聯苯基〕一4 一基〕氣〕一4 一喹 啉羧酸，丁酯，單鉀鹽 標的A化合物（400mg, 0. 89mmoj?)及 昼氮三丁錫（1. 〇mg, 3. OmmoP)在鄰二甲苯 (0· 80min中之混合物在9〇υ攪拌72小時，之 後直接在矽膠管柱（65g, sorbsil)上層析。以15 :10 : 1己烷：乙酸乙酯，乙酸洗提；組合含主要UV 吸收組份者並濃縮之。殘留物再層析，以20:1乙酸乙 酯：（吡啶20:乙酸6:水（1)洗提産生油。該油溶 於甲醇（lOmiM並以0. 1N碩酸鉀溶液（7mi?) 稀釋。形成之溶液施於粗孔聚苯乙烯管柱（J-Gel, 30x, 500mm),先以水（1, 0〇0mj?,然後 以0至100%甲醇水溶液之直線梯度（15分鐘， 5 Omi? /分）洗提。組合含主要UV吸收組份之提份， 濃縮，並冷凍乾燥成標的化合物之白色固體（190mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂· 線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 9 4 0 %) 〇 m · P * 2 0 4 _ 2 0 8 Ό 〇 C 2 9 Η 2 6 Ν s〇 3Κ ♦ 〇 3 6 Η 2 0元素分析 計 算 • C 6 4 . 7 3 f Η 4 .9 3 I Ν 1 3 . 0 1 9 實 驗 « 參 C 6 5 . 1 1 • 1 Η 5 .1 〇 9 Ν 1 2 . 5 6 Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -63 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（62 ) 奮施例1 6 2 — 乙基一 3 —〔〔2/ — (2H — 四唑一 5 -基）〔1 ，1 / 一聯苯基〕一 4 -基〕氧〕—4 一喹啉羧酸，1 — (2, 2 —二甲基一1—氧丙氧）一 2 —甲基丙酯，單鉀 鹽 A . 2 -乙基一3 —〔〔2> —〔2 — （三苯基甲基） —2H —四唑一 5 —基）〔1,1< 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 —晻啉羧酸 例2之標的化合物，2 —乙基一 3 —〔〔2- _ (2 Η —四唑一 5 —基）〔1, 1 ·* 一聯苯基〕一4_基〕氧 〕一4 一喹啉羧酸，二鋰鹽（700mg, 1. 6mmoin ,三乙胺（245徹升， 1. 76mmoiM ,三苯基甲基氣（468mg， 1. 68mmoin及丙酮（8min之混合物在室溫攪 拌36小時。混合物在真空中濃縮産生未加工産物之蠟狀 固體（1. 35g, 1 0 0 96 ) 〇 B. 2, 2 —二甲基丙酸，1 一氣一 2 —甲基丙酯 在冰浴中冷卻之剛熔融氣化鋅（70mg)及三甲基 乙醯氯（12. 3m又，l〇0mm〇5)在二氯甲烷（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 2耵公釐） -64 - ------------------------裝------’玎------- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（63 ) 25miM中添加第三丁醛（9. 08mi， lOOmmojn ,將反應溫度保持<25*0。溶液溫至 室溫並攪拌1小時，以乙酸鈉溶液（50mj?，20%) 洗滌，乾燥（硫酸鎂），在低真空下濃縮移除二氣甲烷（ 産量 16. 18g, 84mmoJ?， 84%)。 C . 2 —乙基一3 —〔〔2 _〔2 —(三苯基甲基） -2H—四唑一5_基〕〔1， 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一 4 —喹啉羧酸，1 一 （2, 2 —二 甲基一 1—氣丙氣）一 2 —甲基丙酯 組合標的A化合物（1. 215g, 1. 44mm〇i,呈90%純度），碘化鉀（ 287mg, 1. 73mmo5)，碳酸鉀（398mg ，2. 88mmo 芡），18 — c r 〇 w η — 6 ( 7 6 m g， 0. 29mmo)n ,二甲基甲醛胺（2. 88mjn , 及標的Β化合物（972mg, 5. 04mmoin之混 合物並在9 0 °C氬下攪拌4小時。混合物冷卻至室溫，倒 入乙酸乙酯（200min中，以水（15〇min ,亞 硫酸氫鈉（150mi, 20%aq.),及鹽水（ 150min洗滌，乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃縮成 未加工油。未加工産物使用快速層析（65g EM氧化 矽，以己烷：乙酸乙酯6:1洗提），收集主産物提份並 在真空中濃縮産生標的化合物之淡棕色半固體（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公釐） -65 - ------------------------裝------，玎----^ 嫁 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) A6 B6 2970^5 五、發明説明（64 ) 990mg, 1. 18mm〇i, 74%) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D. 2 — 乙基一 3 — 〔〔2 一 一 （2H-四唑一5 -基 )—聯苯基〕—4 一基〕氣〕一4 一喹 啉羧酸，1一 （2, 2—二甲基一1一氧丙氧）一 2 —甲基丙酯，單鉀鹽 標的C化合物（870mg, 1. 〇4mmo芡）在 各20. 8m5之乙醇，四氫呋喃，及2N鹽酸之溶液中 溶解並攪拌2小時。溶液濃縮至約3 ◦ m β ,形成白色， 蠟狀，薄Μ固體並濾除之。殘餘溶液以碳酸氫鉀（ 2〇％aq.)調至pH值7. 4並使用預先準備之 HPLC (Jordi-gel聚苯乙烯管柱，以30分鐘水至甲 醇之直線梯度洗提）純化。HPLC及NMR分析顯示産 物摻雜三苯基卡必醇，另進行快速層析（60 g氧化矽， 以己烷：乙酸乙酯：乙酸8 :4:0. 1洗提）。産物溶 經濟部中央標準局貝K消費合作社印s衣 於乙醇/水中並再以碩酸氫鉀（20%aq.)調至 PH7. 4並使用預備HPLC (Jordi-gel聚苯乙烯管 柱，以30分鐘由水變成甲醇之直線梯度洗提）。由水（ 2 0 m 5)及乙醇（2 m iM冷凍乾燥得到最終産物，標 的化合物為白色固體（330mg, 0. 53mm〇5, 5 1%) ；m. p. 184-19〇1C〇 Π.·^Η.ηΝ5〇5Κ·1. OH2O 元素分析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 66 ~ 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（65) 計算： C 6 2 . 8 5 ；Η 5 . 5 8 N 1 0 . 7 8 ；Κ 6 . 0 2 實驗： C 6 2 . 6 4 ；Η 5 . 5 5 N 1 0 . 7 8 ；Κ 5 . 7 3 〇 奮施例1 7 2 —環丙基一3 —〔2' — 〔2 — 〔1_ 〔2, 2 —二甲 基一 1 一氣丙氣）一 2 —甲基丙基〕一2H —四唑一 5 — 基〕〔1, 1 - 一聯苯基〕_4 一基〕氣〕一 4 —喹啉羧 酸 A. 2 —環丙基一 3 — 〔2"* —〔2 — （三苯基甲基） 一 2H-四唑一 5 —基〕〔1,1"" 一聯苯基〕一 4 —基〕氧〕一 4 一晻啉羧酸 例6之標的D化合物（9 0 0 m g , 1. 77mmoi2, leq.)溶於二氯甲烷（ 8. 9m5, 〇. 2M),添加三乙胺（◦. 62mi， 4. 43mmoi2, 2. 5eq.),二甲基胺基 D比旋（ 2 2 m g , 0 . 177mmo^, 0. leq.)及氯三 苯甲院（597mg, 2. 1 4 m m o i? , 1. 2eq. )。反應在室溫攪拌4小時，以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨 /水及飽和氯化鈉洗滌。乾燥有機液（硫酸鎂）並濃縮成 標的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一67 _ ------------------------^------、玎------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（66) B. 2 —環丙基一3 —〔〔2<_〔2 — （三苯甲基） — 2Η —四唑一5 —基〕〔1, I" 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸，2 -丙烯酯 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 03- 丁 經濟部中央標準局角工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 68 ~ A6 B6 五、發明説明（67) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D. 2—環丙基一3 — 〔 〔2'— 〔2 — 〔1— (2， 2 —二甲基一1—氧丙基）一2 —甲基丙基〕一 2 H —四哩一 5 —基〕〔1, 1 ' 一聯苯基〕一4 — 基〕氧〕—4 一晻琳錢酸，2 —丙稀醋 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（68) 並添加雙甲酮（2〇9mg， 1. 59mmoi2，3eq •)及Pd (三苯膝）4。混合物在室溫攪拌30分鐘， 然後濃縮。殘留物在矽膠上層析，以二氣甲烷（其含漸增 比例之甲醇，洗提産生標的化合物（280 mg, 93% ),m. ρ. 165-168·〇〇 〇35Η35ΝλΩ.·5 1 . 5Η2〇 元素分析 計算：C 6 6 . 4 4 ； Η 6.05; Ν 11. 0 7； 實驗：C 6 6 . 2 4 ； Η 5.64; Ν 1 0 . 6 5 〇 啻施例1 8 2 —環丙基 一3_〔〔2/ — (2Η -四唑一5 —基）〔 1, 1 >一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一4 一睡琳錢酸，（ 5 —甲基一2 —氣一1, 3 —二噁茂一4 —基）甲酯，單 鉀鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁) •裝· 線 A. 4, 5-二甲基一1，3-二噁茂一2—酮 在二氣甲烷（20〇mJ2)中之3_羥基一2 — 丁酮 (17. 6 2 g , 〇. 2 m o , 1.〇eq.)及N, N —二甲基苯胺（25. 4g,〇.21m〇j?， 1. 〇5eq.)在Ot：添加光氣在甲苯中之溶液（ 本紙張又度適用中國國家標準（cns)甲4規格（2i〇 x 297公釐） 一 70 — 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（69 ) 1. 93M， 109m^, 0. 21m〇i, 1· 〇5eq.)。反應在〇Ί〇攪拌15分鐘，然後在室 溫攪拌4日。餾除反應溶劑至浴溫達1 60¾。混合物冷 至室溫，以***稀釋，以1N鹽酸及飽和氣化鈉洗滌。將 有機液乾燥（硫酸鎂）並濃縮。殘留物再結晶（***/己 烷）産生標的化合物之白色固體（12. 64g, 55% B . 4 一 （溴甲基）一 5 —甲基一 1, 3 -二噁茂一2 —酮 標的 A 化合物（12. 46g，0. lllmmi?， 1. Oeq.)在四氣化碩中之溶液（554m^, 〇.2M)，添加N —溴琥珀醯亞胺（19. 72g, 0. lllmoi?, leq.)及偶氣雙異丁腈（ 253mg)。反應回流加熱3 ◦分鐘。混合物冷至室溫 並濃縮成一半，過濾。去除濾液之溶劑並在真空下蒸餾殘 留物産生標的化合物；b. P. 124它/1〇111111只8 (1 4 g , 6 5 % ) 〇 C. 2 —環丙基一 3 —〔〔2/ —〔2-(三苯甲基） 一2H—四唑_5—基〕〔1， 1—一聯苯基〕— 4 一基〕氣〕—4 一喹啉羧酸，（5 —甲基一 2 — 氧一 1, 3 —二嚼茂一 4 一基）甲醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 71 — (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂- 線_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（70) 例17之標的A化合物，2 —環丙基一 3 —〔〔2 一 _ 〔2 — （三苯甲基）一2H —四唑一 5 —基〕〔1， 1 /一聯苯基〕一基〕氧〕一 4 —喹啉羧酸（1. 32 s， 1. 91mm〇5， ieq.)及標的b化合物（ 1. 84g， 9. 54mm〇5， 5eq.)，在二甲基 甲醛胺（3. 8mj?，〇. 5M)中添加碩酸鉀（ 〇.66g， 4. 77mmo芡，2. 5eq.)。混合 物在室溫Μ拌2 1小時，以乙酸乙酯稀釋並過濾。濾液以 氯化銨/水及飽和氯化鈉洗滌，乾燥（硫酸鎂），過濾並 濃縮成標的化合物。 D. 2 —環丙基一3 —〔〔2，一 （2Η — 四唑一 5-基）〔1，1 / —聯苯基〕一 4 —基〕氧〕_4一 喹啉羧酸，（5 —甲基一2 —氧一1, 3_二噁茂 一 4 一基）甲酯 標的C化合物溶於乙醇（2 0 m β ),並添加四氫呋 喃（20min及鹽酸（2Ν, 20min 。混合物在室 溫攪拌1小時，以二氣甲烷萃取。濃縮有機萃取物且殘留 物在矽膠上層析，以含有漸增比例之甲醇的methglene洗 提産生標的化合物（63 lmg, 59%)。 E. 2 —環丙基一3 -〔〔2，一 (2H-四唑一5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> ~ 72 ~ (請先閲1ΪΚΡ面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂. .丨線， A6 B6 五、發明説明（71 ) 基）〔1, 1 / 一聯苯基〕一 4—基〕氣〕一 4 — 晻啉羧酸，（5 —甲基一2 —氣一 1, 3 —二噁茂 一 4 一基）甲酯，單鉀鹽 標的 D 化合物（631mg， 1. 12mmoi?， leq.)在甲醇（40min中之溶液在Ot：添加碩酸 氫鉀（124mg, 1 . 2 4 m m o i? , 1. leq.)

在水（lOmi?)中之溶液。混合物在室溫攪拌20分鐘 。在真空下移除大部分之反應溶劑。殘留物在HP-20 管柱上層析，以含漸增比例丙酮之水洗提，産生標的化合 物（230mg, 47%) ； m . p . 124-127 °C Ο C3/H22Na〇6K·^袤分析 計算：C 6 2 . 0 9 ； Η 3.70； Ν 11.68; 實驗：C 6 3 . 7 8 ； Η 4.38; Ν 11.21。 經濟部中央標準局WK工消费合作社印*1< (請先閲HKp面之注意ί項再續寫本頁) 丨裝- 線. 宮施例1 9 2—環丙基一3-〔〔2/-(211-四唑一5—基）〔 1, 1 — 一聯苯基〕_4 一基〕氣〕一 4 一喹啉羧酸，（ 5 —甲基一2 —氣一 1，3 —二噁茂一4_基）甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -73 -

6 6 A B

五、發明説明（72 ) 例1 8標的D 化合物，2 -環丙基 (2H —四唑一5 —基）〔1 〕氧〕—4 -喹啉羧酸，（5 — 二噁茂—4 » 1 e q · 碳酸氫鉀（ •)在水（ 分鐘。在眞 2 0管柱上 以及水：丙 -基） )在甲 1 2 4 1 0 m 空下蒸 層析， 酮（1 羧酸， 甲酯（ 醇（4 mg * 又）中 發大部 以水， 0 0 ： 6 3 1 0 m 1 · 2 之溶液 分反應 水：丙 2 5 1 / _聯 甲基一 2 m g ， 1 )中之溶 4 m m 〇 。混合物 溶劑。殘 酮（1 0 3 0 )洗 標的化合物，2-環丙基 3 - —5 —基）〔1 晻啉羧酸， 基）甲酯，單鉀鹽 管柱接著以甲醇洗 ，2 7 % ) ° m · 1 一聯苯基〕—4一 5 -甲基一2 —氧一1 ，3 (2 3 0 m g 提產生標的化 ρ · 1 0 3 -

»34% 合物（原 1 0 6 °C l ϊ 本沿叭曰蝻充 3 苯基〕_ 4 一基 —氧一1 ，3 — • 1 2 m m 〇 j? 液在0 °C下添加 5，1 . 1 e q 在室溫攪拌2 0 留物在Η P — 0 : 3 〜1 5 ) 提產生例1 8之 —(2 Η —四唑 基〕氧〕一 4 — —二囉茂一 4 — )° Η Ρ - 2 0 料，1 7 0 m g ----------------；--------裝------tr-----；線 (請先閲面之注意事項再填寫本頁) C31H23N5O6· Η 2 0元素分析 經濟部中央«毕局R工消費含作社印製 計算：C 6 N 1 實驗：C 6 N 1 3 1 7 2 1 5 ° Η 2 2 Η 3 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 82. 9. 6,000 74 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 _ _ B6__ 五、發明説明（73 ) 窨施例2 0 6 —溴一 2 —丙基一3 —〔〔2 一一 （2H —四唑一5 — 基）〔1，1 — 一聯苯基〕_4 一基〕氣〕一4 一喹啉羧 酸，二鉀鹽 A. 3 —〔〔2> — （胺羰基）〔1,1/ 一聯苯基〕 一 4 —基〕氧〕—6 —溴一 2 —丙基一 4 一喹啉羧 酸 5 —溴靛紅（lg, 4. 42mmoin及例1標的 C化合物，4 — 一 （2 —氧戊氧）〔1, 一聯苯基〕 一 2 — 碳腈（1. 23g, 4. 41mmoi?)在氣氣化 鉀（llmV, 30%aq.)之混合物在105Ό油浴 中加熱6小時。反應混合物接著冷卻至室溫並酸化，且以 乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水漂洗，乾燥（硫酸鎂） 並蒸發産生約2. 5g標的化。以乙酸乙酯一己烷碾製産 生1. 97g未加工産物（88%),其置於次一反應。 B. 6 -溴一3 -〔〔2·* - 氡基〔1, I' —聯苯基 〕一4 一基〕氣〕—2 — 4_睡啉羧酸 標的A化合物（1. 87g, 3. 70mm〇jn在 二噁烷（7. 5miM及吡啶（3. 74mj?)混合物中 之溶液在01C冷卻並以三氣乙酸酐（2. 78g, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 ~ 75 ~ ------------------------裝------訂-----^ (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6__ 五、發明説明（74) 1. 87m)?, 13. 2mmoi2)處理。移除冷浴且反 應在室溫攪拌過夜，然後倒入鹽酸（80mP, 1N aq.)中並以乙酸乙酯萃取（1 l〇min 。有機萃取 物以3份40mi?水，鹽水洗滌，並乾燥（硫酸鎂）。在 真空中濃縮産生未加工産物（3 g)。以熱乙酸乙酯一己 烷碾製産生標的化合物（1. 〇4g)。將母液濃縮且在 矽膠（133g)上快速層析，以7:4:0. 1己烷： 乙酸乙酯：乙酸洗提産生額外産物（222mg)。總産 量 1.26g(7〇％)。 C . 6 —溴一 2_ 丙基一 3 —〔〔2>_ (2H — 四唑 一 5_基）〔1,1 —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕 _4 一晻啉羧酸，二鉀鹽 標的B化合物（222mg，0. 436mmo又） ，(η B u ) 3Sn— Nj (605mg, 1. 82mmoin及二甲苯（ImiM之混合物在加塞 瓶中1 ◦ 0 °C下加熱1 6小時。添加額外 (nBu) 3Sn-N3(48〇mg)並再在 100¾ 加 熱19小時。重複加熱過夜兩次，每次皆使用額外之 3〇〇mg (nBu) 3Sn_N3。判斷原料消失為反應 完全，冷反應以甲醇（3mj?)處理，攪拌30分鐘，在 真空中濃縮，再溶解於二氣甲烷（0. 5mi?)並在矽膠 (2 5 g )上快速層析，以30 : 1 : 5=二氯甲院 木紙張尺度適用中固國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 一 76 ~ (請先閲讀背面之注意事項再械寫本頁) .裝· 、ΤΓ· 丨線. A6 B6 五、發明説明（75) :甲醇：乙酸洗滌。收集之産物提份産生期望之酸四唑（ 190mg)。此物以氫氣化鉀（◦. 86m5, 1N aq.)處理轉化成期望之二鉀鹽並在HP—20管柱上 純化，以5%至10%丙醇水溶液之梯度洗提。收集含産 物之提份並冷凍乾燥産生期望之化合物（1 5 〇m g , 5 1%)之2. 39水之水合物（低於250t：不熔融） Ο C2gHiaN5〇3B r K 2 * 2 . 3 9 H2〇7t:素分析 計算：C 4 8 . 0 7 ； Η 3.53; Ν 10. 7 8 ； Β r 12.30 實驗：C 4 8 . 0 7 ； Η 3.34； Ν 10. 5 6 ； Β r 12.54。 啻施例2 1 2 —丙基一 3 —〔〔2/ — (2Η — 四唑一 5 — 基）〔1 ,1 - 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4_喹啉羧酸，1一 氧化物，二鋰鹽 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 線- 例1之標的化合物，2 —丙基一 3 —〔〔 2 > — ( 2 Η —四唑一 5 —基）—聯苯基〕_4 —基〕氧 〕_4一喹啉羧酸，二鋰鹽（51mg, 0. 1 lmmoj?)溶於約水中並添加80%單丙 氧酞酸，單鎂鹽（MMPP) ( 5 1 6 m g , 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ~ Ί1 ~ 297025 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76) 〇.25mmoiM ，反應熱至50*02小時。在50t： 下3小時間再添加另外3 4 5 m g Μ Μ P P於反應。然 後將反應冷卻於室溫且溶液之P Η以1 N鹽酸調成酸性並 以乙酸乙酯萃取三次。將有機相乾燥並濃縮成未加工N— 氧化物（465mg)。添加在水（28m)2)中之碩酸 鋰（3. lmmoi2)於未加工物質並添加甲醇以溶解。 然後將此物濃縮成約5m5並置於HP — 20管柱上，以 各25〇mJ2之水，2. 5%丙酮水溶液及5%丙酮水溶 液洗提産生9 3%純度之期望産物。為進一步純化，化合 物溶於3. 0m5 0. 05M碩酸鋰並在SP—207 管柱上層析，以0 — 20%丙酮：水梯度洗提，其使用 3〇0mi溶劑。組合純度高於98%之産物提份，濃縮 ，通經mill ipore濾器並冷凍乾燥産生期望之N—氧化物 (1 6 m g , 3 0%) ； m . p . > 2 7 0 t： 〇 C2SH,9N.s〇4*2Li ·5. 43H2〇元素分析 計算：C 5 4 . 1 1 ； Η 5.21； N 12.13; 實驗：C 5 4 . 5 0 ； Η 4.71； N 11. 7 4〇 宮施例2 2 6-溴一 2 —乙基 一3 — 〔〔2^ — (2Η-四唑一5 — 基）〔1, 1 —聯苯基〕_4一基〕氣〕一 4_喹啉羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -78 - (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) i裝. 、ΤΓ. 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（77) 酸，二鉀鹽 Α. 3—〔〔2< - （胺羰基）〔1,1< 一聯苯基〕 一 4 一基〕氣〕一6 —溴一 2 —乙基一 4 一晻啉羧 酸 5 — 溴靛紅（◦. 86g, 3. 81mmoi?)及例 2標的A化合物，4<一 （2 -氧丁氧）〔1, 1> —聯 苯基〕一2 —硪腈（1. Olg, 3. 81mmoin 在 9 . 5 m ί 30%氫氣化鉀水溶液中之混合物在 1〇5 C油浴中加熱3小時。形成極不易溶之固體産物。 此物直接以過量之1Ν鹽酸水溶液碾製且過濾所得之固體 並以水接著***洗滌，最後在真空中乾燥。混合物直接用 於下一步驟而不加純化。 Β. 6_溴一 3 —〔 （2< —氡基〔1, 一聯苯基 〕一4 一基〕氧〕一 2 -乙基一 4 一喹啉羧酸 標的Α化合物（1. 35g, 2. 75mmoi?異構 物混合物）在二噁烷（6. 8mJM與吡啶（3. 4mi? )混合物中之溶液冷卻至OC並以三氟乙酸酐（2. 53 g , 1. 12. 0mmo$)處理。移除冷浴並 反應在室溫攪拌3小時，然後倒入1N鹽酸水溶液中並以 乙酸乙酯萃取。有機萃取物以水、鹽水洗滌，並乾燥（硫 (請先閲3面之注意事项再堉寫本頁) —裝· 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） -79 _ 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 _ B6__ 五、發明説明（78 ) 酸鎂）。在真空中濃縮産生未加工産物（1. 5g)。以 乙酸乙酯碾製産生標的化合物（0. 96 g),其混有約 72 : 28比例之另一異構物（2H 一 nmr·)。混混合 物不純化直接使用。 C . 6 —溴一2_ 乙基一 3 - 〔 〔2^ - (2H —四唑 一 5 —基）〔1，1 / 一聯苯基〕_4 一基〕氧〕 一 4 —喹啉羧酸 含標的B化合物（907mg， 1. 92mm〇i， 約7 2 %期望異構物）及二甲苯（1 m p )之睛異構物混 合物在107Ό加塞瓶中加熱64小時。冷卻時，反應混 合物溶於二氣甲烷（2mj?)並在矽膠（2〇〇g)上快 速層析，以7. 5:2:0. 5甲苯：丙酮：乙酸洗提。 收集之産物提份産生期望酸四唑（6 1 3mg, 62%) 及異構副産物（26 1mg)。 D. 6-漠一2 —乙基_3_〔〔2一一 （2H —四哩 一 5 -基）〔1，1 / —聯苯基〕—4 一基〕氣〕 一4一晻啉羧酸，二鉀鹽 標的 C 化合物（2〇0mg，〇. 387mm〇i) 以氫氣化鉀（◦. 8 5 mi, IN aq.)處理並在 2 0 m HP — 20管柱上層析，以水洗提。牧集含産 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 80 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂· •-線 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（79) 物之提份並冷凍乾燥産生標的化合物（163mg，67 %)之1. 85水之水合物（在260¾以下不熔融）。 C25H7fiN5〇3BrK2· 1 . 85Η?Γ)^;素分析 計算：C 4 7. 9 8 ； Η 3.17； Ν 11. 1 9 ； B r 12.77 實驗：C 4 7. 5 9 ； Η 2.73; Ν 10. 8 9 ； B r 13.28。 官施例2 3 2-乙基一 3 —〔〔2/ - (2H — 四唑一5 —基）〔1 ，：L > —聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 一喹啉羧酸，1 一 氣化物，二鋰鹽 例2標的化合物，2 —乙基一 3 —〔〔2> — (2H 一四唑一 5 —基）〔1,1/—聯苯基〕一 4—基〕氧〕 —4 — Df啉羧酸，二鋰鹽（98mg, 0. 191mmoi?)溶於水（4. 5m5)中，然後在 室溫添加單過氧酞酸，鎂鹽（MMPP) ( 3 0 9 m g , 〇.5mm〇jn 。反應熱至5〇υ,幾乎所有物質皆溶 解。2小時，3小時及4小時後再添加Μ Μ Ρ Ρ ( 1 1 4 m g )(共651mg),且反應共加熱7小時。 反應添加IN鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥 並濃縮。然後將在水（25miM中之碩酸鋰（ ------------------------裝------訂-----·4 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;Ϊ) -81 - A6 B6_ 五、發明説明（80) 250mg)添加於未加工混合物並添加甲醇以溶解。一 旦所有材料溶解，溶液濃縮成約1 0 m β且溶液在S P _ 207管柱上層析，以水（20〇min及6— 15%丙 酮：水之梯度洗提産生稍有雜質之産物（9 8mg)。此 物在矽膠上快速層析，以87:7:5乙酸乙酯：異丙醇 :乙酸洗提産生56mg産物。此物溶於1. 5m5 0. 1M碩酸鋰及甲醇（0. 5mi),然後在HP — 20管柱上層析，以水（80ιηί),然後各40mj?之 5及1 0%丙酮：水洗提。將産物濃縮，通經millipore 濾器並冷凍乾燥成白色固體（41. 9mg, 48%); m. p. >270^〇 CMHi7N/s〇4*2Li ·2. 8H2〇 元素分析 計算：C 5 8 . 1 2 ; Η 4.43; Ν 13.55; 實驗：C 5 8 . 2 1 ； Η 3.90; Ν 1 3 . 1 6 〇 奮施例2 4 經濟部中央標準局8工消费合作社印*'衣 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 丨裝， 2 — 甲基一 3 — 〔〔2< — （2Η — 四唑一5 -基）〔1 ,1 / —聯苯基〕_4 一基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸，二鋰 鹽 Α. 4# — （2 —氧丙氧）〔1，1/_聯苯基〕一2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -82 - 經濟部中央標準局8工消費合作社印S衣 A6 _B6 五、發明説明（81 ) 一碩睛 例1標的B化合物，一羥基一〔1, 1 / 一聯苯 基〕一2 — 碳腈（3. OOg, 15. 4mmoi?)溶於 丙酬（8mJ2),添加氣丙酬（1. 59mi, 20. Ommo$),新磨碳酸押（2. 12g, 15. 4mmo5)及确化鉀（128mg, 〇.77mm〇i)。混合物熱至15小時，然後分佈於 鹽酸（1. 0M)及乙酸乙酯間。水相以乙酸乙酯萃取且 組合之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾並去除溶劑産生褐 色固體（4. 51g)。此固體由甲苯與己烷之混合物再 結晶産生褐色固體（3. 34g, 87%) ； m . p . l〇2-105t：0 B. 3 —〔2/_氡基〔1, 一聯苯基〕一 4 —基 〕氧〕一 2 —甲基一 4 一晻啉羧酸 駿紅（468mg, 3. 18mmoi^)及標的A化 合物（800mg, 3. 18mmo$)溶於氫氣化押（ 8mj?, 30%)與乙醇（5miM中。混合物熱至 7 5¾ 1. 5小時，然後以鹽酸（1N)中和且混合物 以乙酸乙酯萃取。組合之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾 並去除溶劑。殘留物使用矽膠（150g)快速層析純化 ，以1%乙酸，19%丙酮，甲苯洗提。組合含産物之提 (請先閲讀背面之注意^項再蟥寫本頁) 丨裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;?t ) -83 - 經濟部中央標準局〇0：工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（82 ) 份並去除溶劑得到黃色固體（370mg，29%) ； m .p. 217-220¾ (dec)。 C. 2-甲基一 3 — 〔〔2' — （2H —四唑一5 —基 )〔1，1 聯苯基〕一4 一基〕氧〕一 4 一喹 啉羧酸，二鋰鹽 標的B化合物（400mg, 1. OOmmoin及 昼氮三正丁基錫（1. lmS, 4. OOmmoin懸浮 於二甲苯（1. Im5)中且混合物在105=加熱4日 。然後混合物冷卻至室溫並以甲醇攪拌3◦分鐘。反應混 合物吸附於矽膠上並使用矽膠（150g)快速層析，以 5%乙酸，3 0%丙酮，甲苯洗提。組合含産物之提份並 移除溶劑得到褐色固體（2 9 ◦ m g )。此固體溶於1 N 氫氧化鋰（4· 5ιηβ)與甲醇（lm5)並以管柱層析 純化，使用60m5管柱體積之HP — 20聚苯乙烯樹脂 ，以水（2〇〇ιη$)接著各l〇0m5之5%及10% 丙酮水溶液洗提。組合含産物之提份並冷凍乾燥産生淡黃 色固體（240mg, 56%) ;m. ρ· >27〇Ό。 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 丨裝_ 訂. 線_ C24H15N5Q3L i 2* 1 . 32Hg〇 兀素分析 計算： C 6 2. 7 9 ；Η 3 . 8 7 ； N 15. 2 6 • t 實驗： C 6 2. 7 9 ;Η 3 . 8 2 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -84 - A6 B6 五、發明説明（83 ) N 15.09。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 奮施例2 5 7 —氣一2 —乙基一 3 —〔〔2** - (2H —四唑一 5 — 基）〔1，1 * —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕_4 一喹啉羧 酸，乙酯，單鉀鹽 A. 3 —〔〔2< - （胺羰基）〔1, 一聯苯基〕 —4 一基〕氧〕一7 —氣一 2 —乙基一 4 一喹啉羧 酸 含有例2標的A化合物，4 / — ( 2 —氧丁氧）〔1 ,一聯苯基〕一2 -碩腈（l.Olg, 3. 81mm〇5) ， 6-氯鼓紅（692mg, 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 3. 81mmo^)，氫氣化郵（l〇m5, 30% aq.),及乙醇（lOmjn之混合物在82Ί0加塞瓶 中加熱過夜。冷反應混合物以6N鹽酸酸化並以乙酸乙酯 萃取。有機萃取物以水及鹽水漂洗，乾燥（硫酸鎂），並 在真空中濃縮産生未加工産物（2. 1 1 g)。混合物用 於下一步驟。 B . 7 —氣一 3 —〔 （2** —氟基〔1，1 / —聯苯基 〕一 4 —基〕氧〕一 2 —乙基一4 — B奎啉羧酸 本紙張尺度通用中0困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货 -85 - 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 _B6 _ 五、發明説明（84 ) 未加工標的A化合物（通稱3. 81mmoi)溶於 吡啶（2 0 m i?)中，在氬下冷卻至Ο υ並以三氣乙酸酐 (2. 69mi?，4g, 19. 05mmoi?)處理。 30分鐘後，顯然反應完成。反應混合物以濃鹽酸酸化， 以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以1N鹽酸水 溶液，水，及鹽水漂洗，然後乾燥（硫酸鎂）並在真空濃 縮成約2g未加工産物。在矽膠（200g)上快速層析 ，以5:4:Ο.1己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提，産生經 純化之物質（0. 89g),其以***碾製兩次産生標的 化合物（◦. 54g, 33%)。此物直接用於下一反應 C. 7 —氯一 3-〔〔2> —氡基〔1, 1 聯苯基 〕一 4 一基〕氧〕一 2 —乙基—4_晻啉羧酸，乙 酯 標的B化合物（54〇mg, 1. 26mmoj?)溶 於丙嗣並以乙基确（0. 2mJ?, 390mg ,2. 50mmoin 及碩酸鉀（522mg, 3. 78mm〇jM處理。反應混合物加塞並在室溫攪拌 1 6小時，然後在50¾加熱4小時以使反應完全。反應 混合物再冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋並過濾。有機濾液 以水，飽和亞硫酸氫鈉水溶液，水及鹽水漂洗，乾燥（硫 酸鎂）並在真空中濃縮成紅色油（690mg)。在矽膠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂. .線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -86 - A6 B6 2970^5 五、發明説明（85 ) (27g)上快速層析産生標的化合物（487mg， 8 5 % ) 〇 D . 7 —氣一 2 —乙基一3 — 〔〔2^— （2H —四唑 一 5 -基）〔1，1 ' 一聯苯基〕一4 —基〕氣〕 一 4 一Df啉羧酸，乙酯，單鉀鹽 標的 C 化合物（467mg, 1. O2mm〇5)， (η B u ) a S η — N a ( 1 . 0 2 g , 3. 0 6 m m o 9. )，及二甲苯（0. 5mJM之混合物在加塞瓶中 1 〇5t：下加熱3 7小時。冷卻至室溫後，反應混合物以 甲醇處理，然後在真空中濃縮並在矽膠（75 g)上快速 層析，以10:4:0.1 己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提 産生四唑産物（46〇mg, 90%)。酯四唑（ 212mg, 0. 424mm〇jn 以碩酸氫鉀（ 42. 4mg, 0. 424mmoiM及氫氧化鉀水溶液 處理，然後在HP-20上層析，以0%至30%丙酮水 溶液之梯度洗提。收集含産物之提份並冷凍乾燥産生標的 化合物（148mg, 62%)之1. 3水之水合物（m .P . sl5〇，218-220t：)o C27H2iN5〇3C 1 K ♦ 1 . 3H2〇 元素分析 計算：C 5 7. 7 6 ； Η 4.24； Ν 12. 4 7 ; C 1 6.31； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） -gy - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂· ，丨線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（86) 實驗：C 5 7. 7 5 ； Η 4.14； (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) Ν 12. 26; Cl 6.〇4〇 曹施例2 6 7 —氯一 2_ 乙基一 3 —〔〔2' — （2H —四越一 5 — 基）〔1, 1 ' 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4_晻琳矮 酸，二鉀鹽 A . 7 —氯一 2 —乙基一 3 — 〔〔2"*_ (2H —四唑 —5 —基）〔1，1 —聯苯基〕一 4 一基〕氣〕 —4 一喹啉羧酸，乙酯 如例2 5標的D化合物般製備：7 —氣一 2 —乙基一 3 -〔〔2/ - (2H —四唑一 5 — 基）〔1, 1 / —聯 苯基〕—4 一基〕氧〕—4 一喹啉羧酸，乙酯，單鉀鹽。 B . 7 —氣一2 —乙基一3 -〔〔2' — (2H —四唑 -5 —基）〔1, 1 / _聯苯基〕—4 —基〕氣〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _4 一喹啉羧酸，二鉀鹽 標的A化合物在701下2. 5τηθ乙醇中以 1 . 1 m 2 IN K〇Η水溶液皂化2 2小時。冷卻至 室溫後，反應混合物直接置於1 8 m β Η Ρ — 2 0管柱 上，以0%至6%丙酮水溶液之梯度洗提。收集含産物之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 一 88 _ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（87) 提份並冷凍乾燥産生223mg標的化合物（85%)之 1. 11水之水合物（低於2501C不熔融）。 CHHi6N5〇3C! 1 K2· 1 . 1 1Η，〇 元素分析 計算：C 52. 86; Η 3.23； Ν 12. 3 3 ； C 1 6.24； 實驗：C 5 2. 8 5 ; Η 3.33; Ν 12. 2 2 ； C 1 6.37。 奮施例2 7 2— 丙基一3 —〔〔2'— （2Η_ 四唑一5 —基）〔1 ，1 聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一 4 —晻啉羧酸，2 — (二乙基胺基）_2 —氣乙酯，單鉀鹽 A . Ν , N —二乙基氯乙醯胺 氣乙酸（l〇g, 0. llmoi?)在二氣甲烷（ 530miM中之溶液在OtT添加二乙胺鹽酸（ 15. 3 g , 0 . 14mo 芡），1— (3 —二甲胺基丙 基）一 3 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（26. 4g, 0. 14m〇jM 及 4 -甲基嗎啉（29mi?, 0. 27moi2)。反應在Ot：攪拌1小時後，在室溫攪 拌4小時。反應混合物接著以水，1N鹽酸（至水相無色 ),及飽和氣化鈉洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮産生 (請先閲讀背面之注意事項再ί?寫本頁) i裝. 訂. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297父釐） -89 - 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 ___ ___B6__ 五、發明説明（88 ) 標的化合物之黃色油（9. 3g, 58%)，此者直接用 於次一反應。 B. 3 —〔 （2> —氟基〔1，1<一聯苯基〕一4_ 基〕氧〕一 2 —丙基一 4 一喹啉羧酸，2 — （二乙 胺）一 2 —氣乙酯 例1之標的E化合物，3 —〔 （2**氣基〔1, 1/ 一聯苯基〕_4 一基〕氧〕一2 —丙基一 4 一喹啉羧酸（ 6 3 0 m g , 1. 54mmoJ?)在丙酮（5m5)中之 溶液添加標的A化合物（46 1mg, 3. 08mmoi ),碩酸鉀（638mg, 4. 62mm〇j?),及碘化 鉀（50mg)。在室溫攪拌16小時後，反應混合物萃 取於乙酸乙酯中且有機萃取物以水及鹽水洗滌，乾燥（硫 酸鎂），並在真空中濃縮。在矽膠（60g)上快速層析 ，以7 : 3己烷：乙酸乙酯洗提，不能純化産物。第二管 柱（1 10g矽膠；由9 : 1至7 : 3己烷：乙酸乙酯之 梯度）産生標的化合物（538mg，67%)。 C. 2 —丙基一 3 — 〔〔2' — （2H —四唑一 5 —基 )〔1, 1 < 一聯苯基〕—4 一基〕氧〕一 4 一喹 啉羧酸，2 — （二乙胺）一 2 —氧乙酯，單鉀鹽 標的 B 化合物（518mg, 0. 993mmoi?) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公发） -90 - (請先閲4?^面之注意Ϋ項再項寫本頁) 丨裝. 訂. 丨線. 經濟部中央標準局**工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（89 ) ，(η B u ) jSn — Na (990mg, 2. 98mmoi)及二甲苯（〇. 之混合物在 1 1 Ot：加塞瓶中加熱2日。反應冷卻至室溫並在矽膣（ 50g)上快速層析，以1管柱體積之6 :4,己烷：乙 酸乙酯，接著6:4:0.1己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提 。組合含産物之提份産生四唑産物（400mg, 7 1% )〇 以氫氧化鉀（1. 69mi?，IN)處理將所有産物 (40〇mg,1. 41mmo$)皆轉化成鉀鹽，接著 在35m5 HP — 20層析，以由0%至30%之丙酮 水溶液梯度洗提。收集含産物之提份並冷凍乾燥産生標的 化合物（234mg, 54%管柱産率，38%來自標的 B化合物之總産率）之〇. 57水之水合物；m. p. 1 18-130t：〇 C32H3iN6〇4K*0. 5 7H2〇 元袤分析 計算：C 6 2 . 7 0 ; Η 5.28; Ν 13.71; 實驗：C 6 2 . 7 0 ; Η 5.11; Ν 13.57。 奮施例2 8 2— 環丙基—3 —〔〔2-— （2Η -四唑—5 —基）〔 1，1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 一喹啉羧酸，2 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一91 — -------------------------裝------.玎----I# (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) A6 B6 五、發明説明（90) 一甲基一 1— (1 一氣丙氧）丙酯，單鉀鹽 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) A . 2 —環丙基一3 —〔〔2' —〔2 — （三苯甲基） 一2H—四唑一5—基〕〔1,一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一4_喹啉羧酸 含例1標的化合物，2 —環丙基一 3 —〔〔2*" — （ 2H —四唑一 5 —基）〔1,1< 一聯苯基〕一4 一基〕 氧〕一 4 一晻啉羧酸，二鋰鹽（906mg, 2. 02mmoin ,三苯基甲基氯（59〇mg, 2. llmmojM ,及三乙胺（0. 3〇9mi， 224mg, 2. 22mmoi?)在丙酮（10m_C)中 之潖合物在室溫加塞瓶中攪拌4日（低於2日之反應時間 非必要）。反應混合物經過濾並再溶於40ιηβ總體積之 丙酮中。産率為1◦0%且在後缠反應中使用適當部分。 Β . 2 —環丙基一3 —〔〔2< — 〔2 —(三苯基甲基 經濟部中央標準局员工消费合作社印*''*- )—"2Η —四睡_5-*基〕〔1，1 一聯本基〕 一 4 一基〕氧〕一4_晻啉羧酸，2 —甲基一 1 一 (1 一氧丙氧）丙酯 未加工標的Α化合物（通稱1. 2 1mm〇e)及例 5之標的A化合物；丙酸，1 一氣一2 —甲基丙酯（ 697mg, 4. 23mmoin溶於無水二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ~ 92 ~ A6 B6 修正補充 五、發明説明（91 ) 2_4m5)中。添加碳酸鉀（335m g+， .4 2mmo 芡），确化钟（24 1mg， .4 5mmo 芡）及 18— crown— 6 (6 4 Β 8 0 · 2 4 2mm〇j?)且加塞之反應混合物在9 0°C加熱 2 · 5小時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯（ 5 Orni?)稀釋並過濾。有機濾液以兩份2 5mj?之5% 亞硫酸氫鈉水溶液及鹽及洗滌，乾燥（硫酸鎂），並在眞 空中濃縮產生未加工產物（1 · 4g)。在矽膠（50g )上快速層析，在己烷中充塡並以2 5 Omp 2 4:1 接著約2L 12:1己烷：乙酸乙酯洗提產生標的化合 物（6 9 7mg，來自標的A化合物之總產率7 0%)。

C 2 —環丙基—3 —〔 (2H —四唑一5 — (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂. 基）〔1，1 喹啉羧酸，2 單鉀鹽 一聯苯基〕一 4 —基〕氧〕一4_ 甲基—1 一（1 一氧丙氧）丙酯， . «濟部中夫標準局員工消費合作社印* 標的 B 化合物（6 6 7mg ，0 · 8 1 3mmo^) 容於四氫呋喃（1 6mi )。添加無水乙醇（1 ) ，接著1 6mj? 2N鹽酸水溶液，最後7mj?四氫呋喃 。在室溫搅拌2 · 5小時後，反應混合物小心添加

SiaHC〇3水溶液調至PH8。欲於此時去除沈澱三苯 塞甲醇之嚐試不成功。整體混合物再以2 N鹽酸水溶液酸 七並以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水漂洗，乾燥（硫 本纸张尺度適用中國國家律準（CNS)甲4规格（210 X 297 ;法）~ 93 ~ 82. 9. 6,000 2970^5 Afi Αο B6 五、發明説明（92 ) 酸鎂），並在真空中濃縮産生未加工産物（668mg) 。在矽膠（5〇g)上快速層析，以10 :4己烷：乙酸 乙酯，接著10:4:0.1己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提 産生産物四唑（389mg, 78%産率）。 四唑産物（0. 673mmo)M以碩酸氫鉀（ 100mg, 1. OlmmoJ?)在甲醇水溶液中處理並 在35mi? HP — 20上層析，以至40%丙_水 溶液之梯度洗提。組合含産物之提份並冷凍乾燥産生標的 化合物（243mg，58%, 48%,來自標的C化合 物之總産率）之0. 55水之水合物；m. p. s 125 ，148—15〇υ,分解。 C.uH3〇N5〇5K*0. 55Η2〇 元素分析 計算：C 6 3. 3 5 ； Η 5.01； Ν 11.19; 實驗：C 6 3. 3 5 ； Η 4.90； Ν 11.21。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 窗施例2 9 2 — 環丙基一 3 —〔〔2/_(2Η_ 四唑一 5 —基）〔 1，1 " 一聯苯基〕—4 —基〕氧基〕一1，5 —某淀 一 4 一羧酸，二鋰鹽 A . 2 —氰基一 3 -硝基_2 —吡啶乙酸，乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 94 — A6 B6 五、發明説明（93) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小部分小部分地小心添加鉀（2 . 5 g， 63mm〇i)於無水第三丁醇（80mi?,由氫化鈣蒸 餾）。完全添加時，反應溫至50t!並攪拌至所有鉀耗盡 。添加氱乙酸乙酯（6. 63mmoin並形 成橱厚白色沈澱物。2 —氣一 3 —硝基吡啶（5 g, 31. 5mmoin添加於熱（60t!)第三丁醇（ 8〇mi)中且在添加時反應變成暗橙色。反應熱至回流 2小時，去除第三丁醇且殘留物分佈於鹽酸（1N)與乙 酸乙酯間。水相以乙酸乙酯萃取且組合之有機相以硫酸鎂 乾燥，過濾並移除溶劑。棕色固體殘留物由乙酸乙酯再結 晶産生期望産物之紅色針狀物（4. 8g, 65%) ；m .ρ· 133-134 0C。 C』。Η 3 N Ω 4元袤分析 計算：C 5 1 . Ο 7 ； Η 3.86； Ν 17.87; 實驗：C 5 1 . Ο 9 ； Η 3.68; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν 1 8 .〇 Ο 〇 Β. 3 -胺基_2 —気基—2 —吡啶乙酸，乙酯 標的Α化合物（4. 8g, 20· 4mmoin溶於 乙醇（750mi2)。添加碩上耙（l〇%，200mg 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一95 一 A6 B6 五、發明説明（94) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )且反應混合物在50pS i氫下parr搖動器上氫化 6小時。移除溶劑産生橙色固體，此者直接用於後绩反應 C. 2，3 —二氫一2 — 氧一 1H —吡咯〔3，2 — b 〕吡啶一3 —碩腈 來自先前反應之標的B化合物懸浮於對二甲苯（ 60min中並在密閉管中熱至15010。24小時後， 反應經冷卻且移除溶劑産生黑色固體殘留物，此者直接用 於以下步驟。 D. 1H-吡咯〔3,2_b〕吡啶一2(3H)_酮 來自先前反應之標的C化合物懸浮於濃鹽酸（120 m5)中並熱至回流24小時。冷卻反應混合物並以固體 碩酸鉀中和。此液以乙酸乙酯萃取，組合之萃取物以硫酸 鎂乾燥並移除溶劑産生1. 82g (3步驟共66%)棕 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 色固體，此者不純化，用於以下反應。 E. 3, 3 —二溴一 1H —吡咯〔3, 2 — b〕吡啶一 2 ( 3 Η )-酮 標的D化合物（181g, 13. 5mm〇5)溶於 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一96 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（95) 第三丁醇（130mi?, 95%)並添加N -溴琥珀醯亞 胺（4. 8g, 27mmojn。反應在室溫下攪拌4小 時並吸附於矽膠（20g)上並在矽膠（350g)上快 速層析純化，以30%丙酮，己烷産生期望産物之褐色固 體（2. 85g, 72%) 〇 F. 1H —吡咯〔3，2 — b〕吡啶一 2, 3 ( 3 Η ) -二酮 標的Ε化合物（2. 78g, 9. 52mmoin溶 於乙腈（143m5)與水（9. 5min 。添加三氟乙 酸銀（4. 12g, 19. Ommoi)並加熱回流。1 小時後，反應冷卻至室溫，經cel ite過濾，去除溴化銀並 去除溶劑。殘留物吸附於矽膠上並在矽膠上快速層析純化 ，以50%丙酮，己烷洗提産生靛紅之橙色固體（ 1 . 0 9 g , 7 7¾) 〇 G. 2 —環丙基一3-〔〔2/— （2H —四唑一 5 — 基）〔1, 1 / —聯苯基〕_4 一基〕氧〕_1, 5_棻一啶一4一羧酸，二鋰鹽 標的F化合物（246mg, 1. 66mmo5)及 例6之標的C化合物，1—環丙基一 2 —〔〔2/_ (2 H —四唑一 5 —基）〔1, 1 ·* 一聯苯基〕一4_基〕氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ~ 97 ~ ------------------------裝-------ΤΓ------#!. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α6 297025

i_年'/月曰I 五、發明説明（96 ) . 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕乙酮（8 0 Omg，2 . 5mmo^ )溶於氣氧化紳（ 3 · 2mp，3 0%)與乙醇（1 · 6mi)。混合物熱 至7 5 T 1 · 5小時，然後以鹽酸（1 N )中和。混合 物以乙酸乙酯萃取，組合之有機萃取物以硫酸鉀乾燥，過 減並去除溶劑。殘留物吸收於矽膠上並以矽膠（1 2 5 g )快速層析純化，以6%水，8%乙酸，乙酸乙酯洗提。 組合含產物之提份並去除溶劑得到棕色固體（5 7 6 g ) 。此殘留物溶於氫氧化鋰（1 Μ)並使用HP — 2 0聚苯 乙烯樹（6 0 m P管柱體積）管柱層析純化，以水（ 2 0 0 m 5 )，接著各100m又之5%，10%及 1 5 %在水中之丙酮洗提。組合含產物之提份並冷凍乾燥 產生白色固體（15 6mg)，其含微量雜質（ 1 H NMR)。此固體再溶於水並以HP - 2 0樹脂（ 6 Omj?管柱體積）再純化，以各1 0 0m5水，5%， 1 0%及1 5%在水中之丙酮洗提。組合產物提份並冷凍 乾燥產生白色固體（120mg，ll%):m-p*> 2 7 0 °C ° 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 C25Hi6N6〇3L i 2 ♦ 1 · 6 9H2〇元素分析 計算：C 6 Ο · 9 4 ； Η 3 · 9 6 ； Ν 17-05； 實驗：C 6 1 · 1 2 ； Η 3 · 7 5 ； Ν 16-87° 〇二 y. b,〇( 本紙張尺度逯用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 A6 B6 五、發明説明（97 ) 曹旆例3 0 2—環丙基一3 —〔〔2< — （2H —四唑一 5 —基）〔 1, 1 / 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 一_啉羧酸，乙 酯，單鉀鹽 A. 2 —環丙基一 3 —〔〔2' —〔2 — （三苯甲基） 一 2H —四哇一5 —基〕〔1, 1 一聯苯基〕— 4 一基〕氣〕一4 一喹啉羧酸，乙酯 例28標的A化合物，2_環丙基一 3 —〔〔2 / — 2 —(三苯甲基）一2H —四唑一 5-基〕〔1, 1—一 聯苯基〕_4 一基〕氧〕一4 一喹啉羧酸（372mg, 0. 517mmoin ,乙基碘（◦. 13mi2, 254mg, 1. 62mm〇j?),及碳酸鉀（ 335mg, 2. 42mm〇jn在二甲基甲醯胺（ 2. 5m5)中之混合物在9〇t：加熱9 ◦分鐘。冷卻至 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) --裝. -丨線‘ 室溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以5%亞硫酸氫鈉 水溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃縮産 生未加工産物（580mg)。在矽膠（40g)上快速 層析，以1 0 : 1己烷：乙酸乙酯洗提産生標的化合物（ 372mg, 64%) 〇 B. 2 —環丙基一3 — 〔 〔2，一 (2H — 四唑一 5 — 基）〔1, 1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕—4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 x 297公釐） —99 一 經濟部中央標準局員工消費合作杜印¾ A6 B6 五、發明説明（98 ) 喹啉羧酸，乙酯，單鉀鹽 標的 A 化合物（372mg, 0· 517mmoi?) 溶於四氫呋喃（9mi?)。添加無水乙醇,接 著9mi? 2N鹽酸水溶液。在室溫攢拌3小時後，反應 混合物以乙酸乙酯（18miM及鹽水（18mP)稀釋 。分離有機層並以1 : 1 水：鹽水（18min及鹽水 (18min漂洗，然後乾燥（硫酸鎂），並在真空中濃 縮成未加工産物（377mg)。在矽膠（30g)上快 速層析，以10:4 己烷：乙酸乙酯，接著10:4: O. 1 己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提産生脱三苯甲基之四 唑産物（189mg, 76%)。四唑（ ◦. 396mm〇5)以〇. IN氫氧化鉀水 溶液處理並在15mJ? HP — 20上層析，以0%至 30%丙酮水溶液之梯度洗提。組合含有産物之提份並冷 凍乾燥産生標的化合物（149mg, 71%,來自標的 A化合物之總産率54%)之◦. 86水之水合物；m. P. slOO,140-150Ό，分解。 86Η2〇 元素分析 計算：C 6 3. 3 2 ； Η 4.50; Ν 13.19; 實驗：C 6 3. 3 3 ； Η 4.19; Ν 12.99。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂· _線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> -100 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（99) 窨施例3 1 2 —環丙基一 6 —甲氧一 3 — 〔〔2 / — （2H —四唑一 5 —基）〔1，1 一聯苯基〕—4 —基〕氧〕一 4 一喹 啉羧酸，二鋰鹽 A . 2 — 環丙基一6 —甲氧一 3 — 〔 〔2'— （2H — 四唑一 5 —基）〔1,1/ 一聯苯基〕一 4 —基〕 氣〕一 4 —喹啉羧酸，二鋰鹽 5 —甲氧 口引晚一2，3 —二銅（G.B. Bachman，G.M. Picaha，J . Am . Chem. Soc .，80.126( 1958)( 183mg,1. 03mm〇i)與例6之標的C化合物 ,1—環丙基一 2—〔〔2/— （2H — 四哩一5 —基） 〔1，1 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕乙酮（300mg ,〇.94mmoin溶於氫氧化鉀（2mi?, 30%) 與乙醇（lmiM 。混合物熱至83Ό 1 1小時，然後 在室溫放置10小時。反應以鹽酸（1N)中和且混合物 以乙酸乙酯萃取。組合之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾 並去除溶劑。殘留物以矽膠（65g)快速層析純化，以 5%乙酸，15%丙酮，甲苯洗提。組合含産物之提份並 去除溶劑得到黃色固體（370mg)。此殘留物溶於氫 氧化鋰（1M)並使用HP — 20聚苯乙烯樹脂（ 60m5管柱體積）快速層析純化，以水（200m又） 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 101 _ ------------------------裝------#-----嫁 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) A6 B6

五、發明説明（l〇Q 接著各100m$之2. 5%, 5%， 10%,15%及 20%在水中之丙酮洗提。組合含産物之提份並冷凍乾燥 産生淡黃色固體（96mg, 21%) ;m. p. > 2 7 0 〇 C 2 7 Η μ N O 4 L i 2 · 3 . 5 0 Η 2 O 元袤分析 計算：C 5 8 . 4 9 ； Η 4.73; Ν 12.63; 實驗：C 58. 29; Η 4.16; Ν 1 2 . 3 2 〇 啻施例3 2 2 —環丙基 _3 —〔〔2^ — (2Η — 四唑一5_ 基）〔 1，1 — 一聯苯基〕_4 —基〕氧〕一 4 —喹啉羧酸，2 —甲基一 1 一 （2，2 —二甲基_1 一氧丙氣）丙酯，單 鉀鹽 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注意Ϋ项再場寫本頁) .裝· 線- Α. 2 —環丙基一 3 —〔〔2"* — 〔2 —(三苯甲基） 一2Η—四唑一5—基〕〔1， 1/一聯苯基〕一 4 —基〕氧〕—4 一喹咐较酸，2 —甲基一 1 一 （ 2, 2_二甲基一1一氧丙氧）丙酯 例28之標的Α化合物，2_環丙基一 3 —〔〔2 / _ 〔2— （三苯甲基）—2H —四睡一 5 —基〕〔1， 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -1〇2 - A6 B6__ 五、發明説明（10与 /一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一4 —晻啉羧酸（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 55mmo)M ，例16之標的B化合物，2，2 — 二甲基丙酸，1 一氣一 2 —甲基丙醋（1. 09g, 6. 65mmoi),碳酸鉀（521mg，_ 3. 77mm〇5)，碘化鉀（375mg， 2. 26mm〇5)，及 18 — c r 〇 w η — 6 ( 1 Ο 0 m g ，〇.378mm〇5)在二甲基甲醯胺（3. 7m5) 之混合物在9〇Ό加熱2. 5小時。冷卻至室溫後，以乙 酸乙酯（75mP)稀釋反應混合物並過濾。有機濾液以 5%亞硫酸氫鈉水溶液及鹽水漂洗，乾燥（硫酸鎂），並 在真空中濃縮成未加工産物（2g)。在矽膠（60g) 上快速層析，以1管柱體積己烷，接著1. 8L 12: 1,然後9〇〇mi 8:1 己烷：乙酸乙酯洗提，産 生標的化合物（950mg, 72%)。 B. 2 —環丙基一 3_〔〔2/ — (2H-四唑一5 — 基）〔1, 1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一4一 喹啉羧酸，2—甲基一1— (2， 2_二甲基_1 一氧丙氧）丙酯，單鉀鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 標的A化合物（930mg, 1. 10mm〇p)溶 於四氫呋喃（22mi?)。添加無水乙醇（22idJ?)， 接著22mi? 2N鹽酸水溶液。在室溫攪拌2小時後， 反應混合物以乙酸乙酯（l〇〇mi)稀釋，移至分液漏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 _ 103 — A6 B6 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 斗，以50mi鹽水洗三次，乾燥（硫酸鎂），並在真空 中濃縮成2g未加工産物。在矽膠（70g)快速層析， 以10:4 己烷：乙酸乙酯，接箸10:4:0.1 己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提産生脱三苯甲基之四唑産物（ 580mg, 87%)。四唑（0. 96mmo)M 以過 量碩酸氫鉀處理，並在35mj? HP — 20上層析，以 至70%丙酮水溶液梯度洗提。組合含産物之提份並 冷凍乾燥産生標的化合物（340mg, 54%,來自標 的B化合物之總産率47%)之0. 9水之水合物；m. p. s78, 86-1231C) 〇 C 3gH 3^N 5〇 gK ♦ 0 . 9H2O 兀素分析 計算：C 6 3 . 6 9 ; Η 5.47; N 10.61; 實驗：C 6 4 . 1 3 ； Η 5.77; N 10.17。 奮施例3 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2—環己基一3 -〔〔2< — （2H — 四唑一5— 基）〔 1，1 聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 一晻啉羧酸，1 一 （1 一氧丙氣）乙酯，單鉀鹽 A . 丙酸，1 一氣乙酯 本纸張尺度適用中圃國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -104 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印？私 A6 B6 五、發明説明（10与 氯化鋅（75mg)在乾瓶中熔融。添加丙醯氯（ 43. 4mi2, ◦· 500m〇jn 及無水二氣甲烷（ 且混合物在氬下01C冷卻。乙醛（ 27. 95mJ2, 0. 500moiM添加於反應混合物 ，速率是使初溫保持1 0及1 5t：間。去除浸浴並在室溫 攪拌2小時。在旋轉蒸發器上小心濃縮反應混合物後，蒸 餾殘留物得到標的化合物（8g, 12%),此者在30 下低於1 mmH g壓力下蒸餾。 B. 2 —環丙基一 3 —〔〔2""—〔2— （三苯甲基） 一 2H —四唑—5 —基〕〔1, 1 聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一4 —喹啉羧酸，1 一 （1—氧丙氧 )乙酯 例28之標的A化合物，2 -環丙基一 3 —〔〔2 一 一〔2 — （三苯甲基）一2H —四唑一5 —基〕〔1，1 /一聯苯基〕_4 一基〕氧〕一 4_喹啉羧酸（ 1. 55mmoin ，檫的A化合物，碩酸鉀（521m 3. 77mmoin ，碘化鉀（375mg, 2. 26mmo 又），及 18 — c r 〇 w η — 6 ( 1 〇 0 m g ,0. 378mmoi?)在二甲基甲醯胺（3. 7m^n 之混合物在6510加熱45分鐘。冷卻至室溫後，以乙 酸乙酯（75mi?)稀釋反應混合物並過濾。有機濾液以 5%亞硫酸氫鈉水溶液及鹽水漂洗，乾燥（硫酸鎂），並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公貨） 一 105 — (請先閲面之注意事項再項寫本頁) 丨裝. 訂, 線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 B6 _ 五、發明説明（1〇令 在真空中濃縮成未加工産物（2g)。在矽膠（50g) 上快速層析，以1管柱體積己烷，接著1. 8L 6:1 己烷··乙酸乙酯洗提，産 生標的化合物（930mg, 76%)。 B. 2 —環丙基一3 — 〔〔2"* — （2H — 四哇一5 — 基）〔1,1/_聯苯基〕一4—基〕氣〕一4一 喹啉羧酸，（氧丙氣）乙酯，單鉀鹽 標的B化合物（83〇mg, 1. 04mm〇S)溶 於四氫呋喃（20mS)。添加無水乙醇， 接著20mj? 2N鹽酸水溶液。在室溫攪拌2小時後， 反應混合物以乙酸乙酯（lOOmi?)稀釋，移至分液漏 斗，以50mi?鹽水洗三次，乾燥（硫酸鎂），並在真空 中濃縮成約1 g未加工産物。組合此未加工産物及以相同 方式來自lOOmg反應者（總原料：930mg, 1. 17mmojn在矽膠（70g)快速層析，以10 :4 己烷：乙酸乙酯，接著15:5:0. 12己烷：乙酸 乙酯：乙酸洗提産生脱三苯甲基之四唑産物（4 5 Om g ，70%)。四唑（435mg，0. 792mmoiM 以過量碩酸氫鉀處理，並在HP — 20上層析，以至 40%丙酮水溶液梯度洗提。組合含産物之提份並冷凍乾 燥産生檫的化合物（259mg, 54%,來自標的B化 合物之總産率37%)之0. 9水之水合物；m. p. 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 1〇g - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝， 訂· 線. A6 B6 2970^5 五、發明説明（10i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 100-155t：〇 C37HhN<DaK：»0. 9H2 ◦元素分 l 計算：C 6 1 . 6 6 ； Η 4.64； Ν 11.60; 實驗：C 6 1 . 6 8 ； Η 4.41； Ν 11.40。 啻施例3 4 2 —丙基一 3—〔〔2，一 （2Η — 四唑一5 —基）〔1 ，1 / 一聯苯基〕一 4 一基〕氣〕一 4 —晻啉羧酸，2 — 甲基一1 一 （2, 2_二甲基一 1 一氧丙氣）丙醋 A . 2 —丙基一3 — 〔〔2，一 （2H — 四唑一 5 —基 )〔1，1 / 一聯苯基〕_4 一基〕氣〕一 4 一喹 啉羧酸 經濟部中央標準局負工消費合作社印焚 例1標的E化合物，3 —〔（2< —気基〔1，1一 一聯苯基〕一4 一基〕氣〕一2 —丙基一 4 一喹啉羧酸（ 3. 9g, 9. 6mmoj)及昼氮三正丁基錫（9· 6 g, 28. 9mmo5)在鄰二甲苯（3. 9m_C)中之 溶液加熱至1 0 8 t： 4 8小時。冷卻至室溫後，添加甲 醇（15mi)並將暗棕色溶液攪拌20分鐘。在真空下 移除甲醇，添加更多甲醇，反應混合物短暫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2町公货） -107 - 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 _B6__ 五、發明説明（ 攪拌並再濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯（500ιηβ),以 1. 0Μ檸樣酸三鈉溶液洗滌三次，鹽水洗滌，以硫酸鈉 乾燥，並濃縮産生棕色粘稠油（10. 98g)。在矽膠 上（659g)快速層析，以70:25:5 甲苯：丙 酬：乙酸洗提，産生標的化合物之淡黃色固體（3. 14 g ) 〇 B. 2 —丙基一 3 —〔〔2^ —〔2 —(三苯甲基）一 2H-四唑一 5 —基〕〔1, 1/一聯苯基〕一4 一基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸 標的A化合物（1. 5g, 3. 3mmoJM ,三苯 基甲基氣（0. 97g, 3. 5mmoin ,及三乙胺（ 0. 51mi?, 3. 7mm〇j?)在丙酮（17mi?)中 之溶液在室溫攪拌1 6小時。反應混合物以丙酮（ 5〇mi2)稀釋；過濾收集鹽酸三乙銨並以丙酮淋洗數次 。將濾液濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯（6〇m5),以水 (各20mj)洗三次並以鹽水洗滌。組合之水層再萃取 於乙酸乙酯，組合之乙酸乙酯層以硫酸納乾燥並在真空中 蒸發産生固體。TLC (氧化矽，90:5:5 乙酸乙 醋：甲醇：乙酸）顯示組合水層中含標的A化合物。未加 工産物快速層析，以95:5 乙酸乙酯：己烷洗提，産 生標的化合物之白色固體，κι. p. 167 — 170它， 發泡物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝， 訂. 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)肀4规格（210 X 297公釐） -108 - A6 _B6_ 五、發明説明（10》 C. 2 —丙基一3 —〔〔2** -〔2— （三苯甲基）一 2H —四唑一 5 —基〕〔1, 一聯苯基〕一4 —基〕氧〕一 4_瞎咐竣酸，2 —甲基一1 一 （2 ，2 —二甲基一 1 一氧丙氣）丙酯 標的 B化合物（0. 42mg, ◦· 6 1mm〇i) ，例16之檫的B化合物，2, 2 —二甲基丙酸，1 一氯 一 2-甲基丙酯（◦. 39g, 2.〇mm〇5) ， KI (0. 12g, ◦. 73mm〇5)，碳酸鉀（ 〇.17g， 1. 2mmio^)，及 18 — c r 〇 w η — 6 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意項再塡寫本頁) -裝. 線- 0. 03g, 0. 12mmoin之混合物在二甲基甲醯 胺（1. 2me)中9〇Ό下攪拌2. 5小時。在室溫放 置16小時後，添加乙酸乙酯（4〇min ,濾除不溶鹽 ，濾液以5 0 %亞硫酸鈉水溶液，水，鹽水，洗滌，以硫 酸鈉乾燥，並濃縮産生淡棕色，粘稠油（〇. 48g)。 在矽膠（35g)上快速層析，以95: 5 己烷：乙酸 乙酯洗提，産生標的化合物（◦. 23g, 44%)之白 色固體；m. ρ. 68—14〇υ,發泡。 D . 2—丙基一3 —〔〔2 — （2Η—四睡一5 —基 )—聯苯基〕一4 一基〕氧〕一4 — 喹啉羧酸，2 —甲基一 1 一 （2, 2 —二甲基一 1 一氣丙氧）丙酯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -109 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（10今 標的C化合物（0. 23g, 0. 27mmoiM在 乙醇（5. 4miH及四氫呋喃（5. 4m5)中之溶液 以5. 4mi? 2M鹽酸處理。持缠攪拌3小時。添加乙 酸乙酯（60miM及40mi? 1:1 水：鹽水將反 應驟冷。乙酸乙酯層以40m又 1:1 水：鹽水洗滌 ,以硫酸鈉乾燥，濃縮産生0. 2 1 g未加工産物。在矽 膠（10g)上快速層析，以0.5L 己烷，1L 95:5 己烷：乙酸乙酯，〇.5L 85:15 己 烷：乙酸乙酯，0.5L 75:25 己烷··乙酸乙酯 ，及1.0L 75:23:2 己烷：乙酸乙酯：乙酸 洗提，産生標的化合物之白色固體（0. 16g, 97% );m. p. 68— 130^,發泡。 E . 2 —丙基一3 -〔〔2< — （2H —四唑一 5 —基 )〔1, 1 / 一聯苯基〕一 4-基〕氧〕一 4—喹 琳矮酸，2 —甲基一 1— (2, 2 —二甲基一1一 氣丙氣）丙酯 標的D化合物（◦. 15g, ◦. 25mmoin在 四氫呋喃（◦. 87mJ?,室溫）中之溶液以碩酸氫鉀（ 29. 6mg,〇.30mmoi?)及水（0. 65mi? )處理。15分鐘後，在真空下移除四氫呋喃。殘留物以 預備HPLC在30X500mmYMC S—10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂. 本紙張尺度適用中國酉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） —110 — 297025 A6 B6 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（1C^ ODS管柱上層析，以90:10:〇.1甲醇：水： TFA洗提産生標的化合物之白色固體（78. 2mg, 4 6%) ;m. p. 78 — 93Ό〇 C 3 3 Η 3 7 Ν Ο , ♦ 1 . 0 C 2 H F a Ο 2 元素分析 計算：C 61. 6 6 ； Η 5.17; Ν 9.72； 實驗：C 6 1. 5 3 ； Η 5.19; Ν 9 . 7 2 〇 啻施例3 5 2 —乙基一3 —〔〔2'—(2Η — 四唑一5 -基）〔1 ,1 /_聯苯基〕—4_基〕氧〕一 4 一晻啉羧酸，乙酯 ,單鉀鹽 Α. 3 —〔2"* - 氣基〔1，1 — 一聯苯基〕一4 —基 〕氧〕一2 —乙基一 4 一晻啉羧酸，乙酯 ------------------------裝------、玎-----r·^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6_ 五、發明説明（ 混合物稀釋並過濾。濾液在真空中濃縮且産物萃取於乙酸 乙酯中。有機萃取物以水及鹽水漂洗，乾燥（硫酸鎂）， 在真空中濃縮産生未加工産物（720mg)。在Merck 矽膠（30g)上快速層析，以1 : 1 己烷：乙酸乙酯 洗提産生標的化合物（703mg, 93%産率）。 B. 2 — 乙基一 3 —〔〔2/ - (2H —四唑一 5-基 )〔1,1< 一聯苯基〕一 4 —基〕氧〕一 4 一喹 啉羧酸，乙酯，單鉀鹽 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝. 標的A化合物（7〇〇mg, 1. 66mm〇i)， 曼氮三丁錫（2. 2g，6. 64mm〇j?),及二甲苯 (lmj?)之混合物在加塞瓶中105t：下加熱24小時 ，然後以額外1g叠氮三丁基錫處理並再加熱24小時。 添加最終之疊氮化物（0 . 5 g )並再加熱1 6小時。然 後冷卻反應混合物並以甲醇（2mi?)處理，攪拌30分 鐘，並在真空中濃縮。在Merck矽膠（1 ◦ 0 g )上快速 層析，以10:4:0. 1 己烷：乙酸乙酯：乙酸，接 著8:4:0.1 己烷：乙酸乙酯：乙酸洗提，産生四 唑産物（686mg, 89%産物）。將此産物之一部分 (250mg，0. 537mmoin溶於乙醇並以溶於 水中之碩酸氫鉀（64. 5g, 0. 644mmoi2)處 理，形成之鉀鹽溶液在25m5 HP — 20聚苯乙烯樹 脂管柱上層析，以丙酮：水梯度洗提。收集合20至3〇 訂. 線. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -112 - A6 B6 五、發明説明（ill) 百分比丙酮之産物提份並在真空中濃縮。冷凍乾燥産生 180mg (58%總産率）之四唑鉀鹽（標的化合物） 〇m. p. 227-234t：0 〇27Η2ζΝ5〇3Κ * 0. 8H2〇^f：素分析 計算：C 6 2 . 6 Ο ； Η 4.59； Ν 13.52; 實驗：C 6 2 . 4 2 ； Η 4.00; Ν 13.21。

奮施例3 A 2 —環丙基一 3 —〔〔2 — (2H -四唑一5_基）〔 1，1 —聯苯基〕—4 —基〕氧〕一1, 8 —某陡一 4 一羧酸，二鋰鹽 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) •—裝_ 訂· 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 3，3 —二溴一 1，3 —二氫一2H — 吡咯並〔2 ,3 — b〕一吡啶一 2 —酮 7 —氣雜口引口朵（4. 08g， 34. 5mm〇5)溶 於第三丁醇（25〇min及水（3min並緩缓添加週 漠化漠化Hit 陡（34. 2g, l〇7mmo$)，在 45 分鐘内逐部添加。完全添加時，開始形成淡黃色沈澱。反 應在室溫攪拌5小時，然後添加水，且反應在真空中濃縮 。未加工物分佈於與乙酸乙酯間，有機萃取物以水洗兩次 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 113 - A6 B6 五、發明説明（112) ，鹽水洗一次。此時水相之pH為5。將有機相乾燥並濃 縮成褐色固體（9. 67g, 96%)。 B. 1H—吡咯並〔2, 3 — b〕吡啶_ 2, 3 —二酮 標的A化合物（3. Og, 10. 3minoin溶於 乙睛（155mi?)及水（10. 4mi?)中，添加三氣 乙酸銀（4. 6g, 20. 6mmoin且反應在蔽光及 8 5 Ό下加熱1 . 5小時。冷卻反應，濾經Cel ite墊，以 乙睛淋洗該墊。濃縮濾液且殘留物分佈於水及二氯甲烷間 ，乾燥有機相並濃縮産生未加工物（0. 417g)。未 加工物快速層析（矽膠，55:45 己烷：乙酸乙酯） 産生252mg (60%管柱回收率，17%總産率）之 純氮氮駿紅。 C. 2 —環丙基一 3— 〔〔2'— （2H —四— 基）一〔1，1 一聯苯基〕—4 —基〕氧一 1， 8 —某吡一4 一羧酸 經濟部中央標準局s工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· —線. 標的B化合物（195mg, 1. 32mmo5)及 例6標的C化合物，1 一環丙基一2_〔〔2/_ (2H _四唑一 5 —基）_ 〔1, 1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氧 〕乙_ (1. 27g, 3. 95mm〇5)溶於氫氣化鉀 (2. 5mj, 30%)及乙醇（i. 25mi)，將反 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*) - H4 - 297025 A6 B6 五、發明説明（11¾ 應氣密性封閉並在預熱至油浴中熱至80Ό 45分鐘。 冷卻反應並在真空中移除乙醇。添加水且以1N鹽酸將 pH調酸。反應以乙酸乙酯及甲醇/二氣甲烷混合物萃取 。組合有機物，乾燥並濃縮産生未加工之黃色固體，將其 預吸附於矽膠上並在矽膠上快速層析，先以乙酸乙酯洗提 過量之所用之例6標的C化合物，然後使用86 : 8 : 6 乙酸乙酯：乙酸：水洗提産物。將産物提份濃縮並以甲 苯及己烷共沸産生期望之産物（480mg, 81%)。 D . 2 —環丙基一3 — 〔〔2 — (2H — 四哩一 5 — 基）—〔1，1- 一聯苯基〕—4 —基〕氧一1, 8—某啶一4一羧酸，二鋰鹽 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 . ◦ Μ氫氣化鋰水溶液（2 . 4 m P)添加於檫 的C化合物（48〇mg，1. 〇7mmoin並添加甲 醇（5mi)以溶解之。溶液在HP — 20管柱上層析， 以水（500ιη5)，接著5%丙酮：水洗提。濃縮産物 ，經經m i 1 1 i pore濾器並冷凍乾燥産生期望産物之白色固 體（442mg, (89%) ;m. ρ. >255Ό。 ·0. 9 1Η2〇 元素分析 計算：C 6 2 . 7 2 ; Η 3.75； Ν 17.56; 實驗：C 6 3 . 0 5 ; Η 3 . 4 3； 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) - 115 ~ ~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（11今 N 17.23。 實施例3 7 2 —環丙基一5 —甲基一3 — 〔〔2，一 （2H —四唑一 5 —基）一〔1，1 / 一聯笨基〕一4 一基〕氧〕一 4 一 喳啉羧酸，二鋰鹽 A . 2_甲基一 Θ —硝基一 2 —氧苯丙酸 在0¾將鈉金屬（3，80g，165mm〇i)溶 於無水乙醇。添加3 —硝基一鄰—二甲苯（i〇g， 66. 2πιπι〇ί)及草酸二乙酯（I8mi?, 132mm〇5)，反應溫至室溫並攪拌18小時。反應 回流30分鐘，然後冷卻並添加水（22mi?)，反應在 室溫攪拌1小時。反應經濃縮移除乙醇，以乙酸乙酯萃取 ，以鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮産生期望産物（ 13. 92g，94%)。 B. 2—甲基一6—硝基苯乙酸 標的 A 化合物（13. 92g，62. 4mmojn 在溶於IN氫氧化鈉（187min並逐滴添加 30% 過氧化氫（7. 8mi, 68. 6mm〇jM 且反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 116 — -------------------------裝------"------ Φ (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) A6 B6 五、發明説明（11芩 應在Ot：攪拌90分鐘。反應添加1 0%鹽酸水溶液酸化 並在室溫搜拌1小時，然後濾出固體，以水洗滌。固體由 乙酸乙酯：己烷再結晶産生期望酸（5. 99g, 49% C. 1，3—二氫一 4 一甲基一2H —吲晬一2 —酮 標的B化合物（6. 54g，33. 5mmoin溶 於乙醇（20〇miM及50%硫酸水溶液並熱至90它 。反應在90t：以1小時添加鋅金屬（8. 77g, 134mmoin並在完全添加後攪拌1小時。反應冷卻 ,過濾並濃縮去除乙醇。殘留物分佈於水及1:1 氯仿 :乙酸乙酯間且有機相以飽和碩酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮産生期望之羥蚓跺（2. 91 g, 5 9 % ) 〇 D. 4 —甲基一1H — °引跺一2，3 —二酮 經濟部中央標準局貝工消费合作社印3衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標的C化合物在乙醇（275min中加熱至5〇°C 至所有材料溶解。反應冷卻至4 ◦ °C並添加亞硝酸鈉（ 1. 22g，17. 6mm〇iM ,接箸緩緩添加濃鹽酸 (4. Omi?)。添加完成時，反應在40t：加熱16小 時。冷卻反應，在真空中濃縮並添加水於殘留物且添加飽 和碩酸氫鈉溶液將pH調至6 - 7。反應以乙酸乙酯萃取 本紙張尺度適用中國國家標竿（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —1Γ7 — A6 _B6___ 五、發明説明（n§ ，有機相以水洗滌，乾燥並濃縮産生未加工之橙黃色固體 (1. 21g)。此物以快速層析（矽膠，80: 18: 2 己烷：乙酸乙酯：乙酸）純化産生期望産物之橙色固 體（0. 390g, 36%) 〇 E . 2_環丙基_5_ 甲基一 3 —〔〔2'— （2H — 四唑一 5 —基）〔1,1< 一聯苯基〕一 4 一基〕 氧〕一4一晻啉羧酸，二鋰鹽 標的D化合物（300mg, 1. 86mmoin溶 於30%氫氧化鉀溶液（4. OmiH ,添加例6標的C 化合物，1 一環丙基一2 —〔〔2"" — （2H —四挫一 5 —基）一〔1，1 / —聯苯基〕一 4 一基〕氧〕乙酮（ 596g, 1. 86mm〇5)且反應熱至 11010 1 9小時。反應冷卻並添加水，以及濃鹽酸至p Η = 1。 混合物以乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮産生未加工之黃棕色 固體（◦. 88g)。組合未加工物及來自先前反應之另 外0 . 1 6 9 g未加工材料，組合之材料先吸附於矽膠上 經濟部中央標準局0K工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝. 線 並快速層析（矽膠，50: 50 乙酸乙酯：己烷）産生 0 . 4 2 0 g 8 8 % HPLC純度之産物。混合物添 加氫氣化鋰（4. 2mi2, 1. 0M),溶液在HP — 2 ◦管柱上層析，以水（250mp),接著0 — 25% 丙酮：水梯度洗提，共使用1. 5L 溶劑。濃縮産物提 份，添加水及活性碩且此物在蒸汽浴上加熱1 0分鐘。溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公；S ) - 118 - A6 B6 五、發明説明（119 液濾經裝有ce lit e墊之milli pore濾器以去除炭並冷凍乾 燥得純四唑（180mg, 21%) ； m . P . > 2 7 0 t： 〇 C27HuN5〇3Li2*2. 74Η2〇 元袤分析 計算：C 6 1 . 8 0 ; Η 4.70; Ν 13.35; 實驗：C 6 1 . 9 3 ; Η 4.81; Ν 1 3 . 2 2 〇 -----------------------裝------，玎----- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -119 - 10 15 修正補充 彬年〆Λ 附件五：第8210036 5號專利申請案藥理實驗報告 民國8 3年4月呈 體外試驗包括受體結合親和力以及官能拮抗作用。結合 親和力偽於大鼠腎上腺皮質膜内，使用與Α ϋ受體結合之 經1251標記的〔Sar^.IPe8〕血管收縮素H,進行競爭性 結合分析，而進行測定。ΑΤι受體族群之抑制常數（Κί)偽 利用重覆曲線擬合而計算得官能括抗作用（Kb)偽由 單一濃度之括抗劑阻斷a π在兔子主動脈平滑肌所誘發之 收縮白勺能力，力口以評估12。 11. 12.

Chiu, A. T,; Carini, D. Jf； Johnson, A. L.; McCall, D. E.; Price/ W. A.; Thoolen, M. C.; Wongr P. C.; Taber, R. I.； Timmermans, P. B. M. W, Eur, /. Pharmacol. 19S8/ 157,13-21. , Wong,, P. Cv Hart, D. S.; Zaspel, A. M.; Cliiu/ A. T.; Ardecky. R. J.； Smith, R D.; Timmermans, P. B. M. W. /. Pharritacol Exp. Ther. 1990,255,584-590. T 4 (210X297公釐） 20 實例# K< (ηΜ): Κη (ηΜ): 1. 3.9 2. 5.9 3. 42 4. 110 5. 43 6. 2.9 7. 7.1 8. 32 9. 14 10. 1300 11. 120 12. 180 13. 47 14. 32 15. 170 16. 150 17. 1.2 18.及 19. 21 20. 160 21. 7.4 22. 42 23. 5.3 24. 3.2 25. 430 26. 20 27. 13 28. 27 29. 2.1 30. 98 31. 33 32. 240 33. 32 34. 280 35, 110 36. 4.6 37. 12 0.091 0.12 190 120 1.1 0.038 4.0 0.1S 0.61 21 2.0 75 0305057,06,7.63.6.1.180.71.2.9.67.9.230,32010.7.4 315110401713094050212 2 00

Claims (1)

1. 申請專利範罔 附件A:

   ------------ p告本Μ補充姆年6月& 第821QG365號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 .—種如以下通式所示之化合物 η

   民國85年6月修正 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 或其藥學上可接受之鹽或C；! — ce院基醋類前驅物； 式中A、B、D及E各爲碳原子或A及E之一爲氣原 子； X 爲一0 —; Ri及Κ·2爲A、B、D或E上之取代基（當a，b ，〇或£爲碳時）且各選自氫；具1至4碳原子之院基； 具1至4碳原子之烷氧基；鹵素：及羧基； Κ·3 爲 _C〇2H 或一C〇2Rt; R4爲氫、經1或多個氟原子所取代tCi— Ce烷基 或03-（：8環烷基； R5係不存在或爲氧原子； 衣紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R 6爲氮 Η

   1 R ο C -

   (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 7爲c 1 — C 7烷基、 -CHa-CONRd-CH-O-CORn R 8 R 1 0、 R8及R，各爲Ca— C α。烷基；且 Ra。及Rn各自獨立爲爲氫或Ci — Ci。烷基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 及尺2各爲氫、甲基、甲氧、氯或溴； R3爲一COOH ’ 一 COOR7其中R7爲乙基， 丙基，丁基或一 CH — 0 — COR"; Rio 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇 R β爲5 _四唑基

   R 10

   A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中Rx。及各爲甲基、乙基、異丙基或第三 丁基； R4爲甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環丙基、三 氟甲基、或五氟乙基； R5係不存在或爲氧； 或 式中Ri。及Rn如上定義 X爲氧；且 X、B、D及E皆爲碳，或A或E爲氮。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ri及尺2各爲氫、溴或氯， R3爲一COOH或- COOR7 ，式中尺7爲 CH — 0 — COR"，式中Ri。爲甲基或異丙 k 1 0 基且Rn爲甲基、乙基、第三丁基或異丙基 R4爲甲基、乙基、丙基或環丙基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------β------,1τ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 -3 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 5無或爲氧· R β爲5 —四唑基； X爲氧且 A、Β、D及Ε皆爲碳，或A、Β及D爲碳，且Ε爲 氣。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 -丙基 -3 -〔 〔2一 —（2H -四唑-5-基）〔1 ，1 一― 聯苯基〕-4 —基〕氧〕—4-喹啉羧酸，或其藥學上可 接受之鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2_乙基 —3-〔 〔2——（2H —四唑-5-基）〔1 ，1 一一 聯苯基〕_4 一基〕氧〕—4 一喹啉羧酸，或其藥學上可 接受之鹽》 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2-丙基 一 3_〔2 — (2H —四嗤—5 —基）〔1，1 一聯 苯基〕—4 —基〕氧〕一4 —喹啉羧酸，乙、酯，或其藥學 上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2-丙基 -3 —〔2>-(2H-四唑一5-基）〔1，1> —聯 苯基〕—4 —基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，乙酯，1—氧化 物，或其藥學上可接受之鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2-丙基 —3 - 〔 〔2— —（2H -四唑-5—基）〔1 ，1 > — 聯苯基〕—4 —基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，2 —甲基一 1 衣紙張尺度適用中國國家標孳（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) ' -4 - ---------Λ------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 297025 A8 B8 C8 D8 >申請專利範圍 一（l一氧丙氧）丙酯，或其藥學上可接受之鹽。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 -環丙 基—3-〔〔2 一 -(2Η — 四唑-5 —基）〔1，1 一 —聯苯基〕—4 一基〕氧〕_4 一喹啉羧酸，或其藥學上 可接受之鹽。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —乙 基 3 —〔2一 一（2Η-四唑一5 —基）〔1，1/ —聯 苯基〕一 4 —基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，2-甲基一 1 一 (1 一氧丙氧）丙酯，或其藥學上可接受之鹽。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係7 -氯 —2 -（環丙基）—3 —〔2 1 一一（2Η-四唑—5 —基 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕—4 一晻啉羧酸 ，或其藥學上可接受之鹽。 1 2 .如申請專利範圍第 丙基—6 —氟—3 —〔〔2一 項之化合物，其係2 _環 (2Η -四唑一5 —基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 〔1 ，1 ――聯苯基〕—4-基〕氧〕—4 —喹啉羧酸 或其藥學上可接受之鹽。 1 3 .如申請專利範圍第 丙基—8 —甲基一3 (1 1項之化合物，其係2 —環 ^ 一（2Η —四唑一5 —基 -聯苯基〕一 4 一基〕氧〕一 4 —喹啉羧酸 2 或其藥學上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —環 四唑—5 —基）〔1，1> 4，5 —晻啉二羧酸，乙酯 丙基—3 —〔2>-(2Η — 一聯苯基〕—4 —基〕氧〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 ，或其藥學上可接受之鹽。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —丙 基—3 —〔2 —(2H —四哩—5 —基）〔1，1 — 聯苯基〕一 4 —基〕氧〕-4-喹啉羧酸，丁酯，或其藥 學上可接受之鹽。 f* 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —丙 基—3 —〔〔2<— (2H —四唑一 5— 基）〔1，1< —聯苯基〕一 4 —基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，2 — (1 ， 1 _二甲基乙氧）_ 2 -氧乙酯，或其藥學上可接受之鹽 〇 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —乙 基—3 —〔〔2一—（2H -四唑-5—基）〔1，1一 —聯苯基〕一 4 —基〕氧〕—4 一喹啉羧酸，2 — (1 ， 1 _二甲基乙氧）_ 2 —氧乙酯，或其藥學上可接受之鹽 〇 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —乙 基-3—〔2一 —（2H -四唑—5 —基）〔1 ，1 一 — 聯苯基〕一 4 一基〕氧]-4 一喹琳羧酸，丁酯，或其藥 學上可接受之鹽。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —乙 基—3 —〔2>—(2H —四唑—5 -基）〔1，1一 — 聯苯基〕-4 —基〕氧〕-4 —喹啉羧酸，1— (2 ，2 —二甲基一 1 一氧丙氧）—2 —甲基丙酯，或其藥學上可 接受之鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） " 一 6 - 装 訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 0.如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —環 丙基一3 —〔 〔2 —〔2 —〔1— (2 ，2 —二甲基一 1—氧丙氧）一2_甲基丙基〕一2H —四唑—5 —基） 〔1 ，1 / —聯苯基〕-4-基〕氧〕—4 —喹啉羧酸， 或其藥學上可接受之鹽。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2-環 丙基一3-〔 〔2'— (2H —四唑—5 —基）〔1 ，1 一-聯苯基〕—4 —基〕氧〕一4 —喹啉羧酸，（5 —甲 基一 2_氧_1 ，3 —二噁茂—4 —基）甲酯，或其藥學 上可接受之鹽》 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —環 丙基-3-〔2 一 —（2H-四唑-5-基）〔1 ，1 — —聯苯基〕—4 —基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，（5 —甲基 —2 —氧—1 ，3_二噁葳_4_基）甲酯，或其藥學上 可接受之鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係6 -溴 —2 —丙基- 3—〔2>-(2H —四唑—5-基）〔1 ，1 / —聯苯基〕-4 —基〕氧〕一 4 一喹啉羧酸，或其 藥學上可接受之鹽。 24.如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —丙 基一 3 — 〔 〔2一 — （2H —四唑一5— 基）〔1 ，1 z 一聯苯基〕—4 一基〕氧〕—4 一喹啉羧酸，1—氧化物 ，或其藥學上可接受之鹽。 2 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係6 -溴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ 2d7025 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 —2 -乙基一 3 —〔 〔2 一 一 (2H-四唑一5-基）〔 其藥學 2 基-3 聯苯基 或其藥 2 基-3 聯苯基 接受之 2 -2 - /一聯苯基〕—4 —基〕氧〕-4—喹啉羧酸，或 上可接受之鹽》 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —乙 -〔2 一 一（2H —四唑一5—基）〔1 ，1 一一 〕一4 一基〕氧〕—4-喹啉羧酸，1—氧化物， 學上可接受 <之鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2—甲 -〔2 一 一（2H —四唑-5—基）〔1’1一_ 〕—4一基〕氧〕—4 一喹啉羧酸，或其薬學上可 鹽》 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係7 —氯 乙基-3 -〔 〔 2 > -( / —聯苯基〕—4—基〕 2Η —四唑一 5-基 氧〕—4 一喹啉羧酸 乙 酯’或其薬學上可接受之鹽。 29.如申請專利範圍第1項之化合物，其係7—氣 -2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙基一3 —〔 〔 2 一 一( ~一聯苯基〕-4 —基〕 2 Η —四嗤一 5 —基 氧〕—4 —喹啉羧酸 其藥學上可接受之鹽。 3 〇 ·如申請專利範圍第1項之化合物’其係2 -丙 基一 3 — 聯苯基 基） 2 一 一（2Η —四唑一 5 —基） —基〕氧〕—4 晻啉羧酸，2 -（二乙胺 3 氯 如 乙酯，或其藥學上 申請專利範圍第1 可接受之鹽。 項之化合物，其係2 環 本紙張尺度適用巾ϋϋ家標準（CNS) Λ4規格（21()；)<297公釐） ABCD 2970^5 六、申請專利範囷 丙基—3~〔2 一 —（2H-四唑-5 —基）〔1 ，1 一 —聯苯基〕—4 一基〕氧〕一 4 —喹啉羧酸，2 —甲基一 (1—氧丙氧）丙酯，或其藥學上可接受之鹽。 32.如申請專利範圍第1項之化合物，其係2-環 丙基—3 -〔 〔2 (2H-四唑—5 —基）〔1 ，1 一一聯苯基〕一4 一基〕氧〕—1 ，5 —棻啶-4-羧酸 ’或其藥學上可接受之鹽。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —環 丙基-3—〔 〔2 一一（2H —四唑—5-基）〔1 ，1 一―聯苯基〕-4 一基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，乙酯，或 其藥學上可接受之鹽。 3 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —環 丙基一6 —甲氧—3 —〔2 一―（2H —四哩_5_基） 〔1 ，1 — 一聯苯基〕—4 —基〕氧〕—4 一喹啉羧酸’ 或其藥學上可接受之鹽。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —環 丙基—3-〔2' — (2H —四唑-5—基）〔1 ’ 1 一 —聯苯基〕—4 —基〕氧〕—4 一晻啉羧酸，2 —甲基― 1— (2 ，2 —二甲基-1—氧丙氧）丙酯，或其藥學上 可接受之鹽。 36.如申請專利範圍第1項之化合物’其係2 -環 丙基—3 —〔 〔2 ' - (2H —四唑—5 —基）〔1 ，1 --聯苯基〕-4-基〕氧〕-4—晻啉羧酸，1— (1 -氧丙氧）乙酯，或其藥學上可接受之鹽。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------、1T------4 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 297025 六、申請專利範圍 37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —丙 基—3 —〔 〔2 一一（2H —四唑—5 -基）〔1 ，1 / 一聯苯基〕一 4 一基〕氧〕—4 —喹啉羧酸，2 —甲基一 1— (2 ，2 —二甲基一 1 一氧丙氧）丙酯，或其藥學上 可接受之鹽。 38. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 —乙 基一3-〔2 一 -(2H —四唑—5 —基）〔1，1' 一 聯苯基〕一4 —基〕氧〕一 4 —晻啉羧酸，乙酯，或其藥 學上可接受之鹽》 39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 -環 丙基—3 —〔2 一 —（2H —四哩一 5 —基）〔1 ，1 —聯苯基〕一4 一基〕氧〕一 1 ，8 —棻啶—4 —羧酸’ 或其藥學上可接受之鹽。 40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2 -環 丙基一5 -甲基一3. — 〔 〔2 / — (2H -四唑一5 —基 )〔1 ，1 > —聯苯基〕—4 —基〕氧〕—4 —喹啉羧酸 ，或其藥學上可接受之鹽。 4 1 .—種具有抑制血管緊縮素Π作用活性的藥學組 成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物及薬學上可 接受之載體。 . 4 2 .如申請專利範圍第4 1項之藥學組成物，其係 供治療高血壓或充血性心臟衰竭或供預防心臟肥大。 43.如申請專利範圍第1至40項中任一項之化合 物，其係用於治療哺乳類之高血壓。 本紙張尺度適用中國國家標準（（^5)八4規格（21(^ 297公釐） ---------装— (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 1Τ 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 -10 - 297025 D8 六、申請專利範圍 44. 如申請專利範圍第1至40項中任一項之化合 物，其係用於治療哺乳類之充血性心臟衰竭。 45. 如申請專利範圍第1至40項中任一項之化合 物，其係用於預防哺乳類之心臟肥大。 裝-议 味 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11