PT751944E - Tiazolidinas e oxazolidinas substituidas por um anel piridina e sua utilizacao como agentes hipoglicemicos - Google Patents

Description

84 575 EP 0 751 944/PT

DESCRICÃQ

“Tiazolidinas e oxazolidinas substituídas por um anel piridina e sua utilização como agentes hipoglicémicos” O presente invento refere-se a novas tiazolidinas do tipo piridina que apresentam um efeito hipoglicémico e um efeito anti-glicação, as quais são úteis nos campos médico e veterinário, sendo particularmente úteis para a prevenção ou para o tratamento da diabetes mellitus e das complicações diabéticas.

Antecedentes na arte CAS93: 168359k (1980) & JP-A 0 8064586 e Chem. Pharm. Buli Vol. 30 3580-3600 (1982) descrevem derivados da tiazolidina e as suas actividades hipoglicémica e de redução dos triglicéridos séricos em ratinhos.

Até agora, diversos derivados da sulfonilureia e derivados da biguanida têm sido amplamente utilizados como agentes hipoglicémicos orais para reduzir os valores de açúcar no sangue. No entanto, estes agentes apresentam a desvantagem de causarem coma hipoglicémico grave e revelação da acidose láctica, e por conseguinte devem ter sido tomados todos os cuidados possíveis para a utilização prática. “Chem. Pharm. Buli, vol. 30, p. 3563 (1982)”, “J. Med. Chem., vol. 32, p. 421 (1989)”, “J Med. Chem., vol. 34, p. 318 (1991)”, “J. Med Chem., vol. 33, p. 1418 (1990)”, publicação da patente japonesa não examinada N° 64586/1980, e publicações das patentes europeias disponíveis ao público N° 177353, N° 283035, N° 283036, N° 332331, N° 332332 e N° 605228, descrevem várias tiazolidindionas, as quais alcançam um efeito hipoglicémico, e estas são particularmente úteis para o tratamento da diabetes tipo II e são mencionadas como agentes que dificilmente ocasionam os referidos sintomas hipoglicémicos, tais como aqueles provocados pelos agentes hipoglicémicos orais anteriormente mencionados. No entanto, embora estes compostos apresentem uma função de efectivamente reduzirem um valor de açúcar no sangue, não se encontra provado que estes compostos apresentem efeitos sobre a redução ou a prevenção de diversos sintomas crónicos causados pela diabetes, tais como nefropatia diabética, catarata diabética, retinopatia diabética, neuropatia diabética e similares.

Por outro lado, a glicosação não enzimática de proteína vital foi recentemente assinalada como causadora de diversas doenças associadas à diabetes e à arteriosclerose. Duma forma geral, a reacção de açúcares redutores com aminoácidos e proteínas causada

pelo tratamento com calor dos alimentos ou durante a armazenagem dos alimentos é conhecida como reacção de Maillard. Foi reconhecido nos anos 70 que a reacção de Maillard é de facto produzida num organismo vivo, e esta reacção foi recentemente denominada glicação (ver, Biol. Chem., vol. 252, p. 2998 (1997)”). Além disso, foi provado que a glicação é exacerbada num estado hiperglicémico crónico, tal como na diabetes, e presume-se que a glicação se tome num gatilho capaz de originar várias complicações diabéticas (ver, “A/ew Eng. J. Med., vol. 314, p.403 (1986)”). O processo da glicação não se encontra completamente clarificado, mas considera-se que várias proteínas vitais reagem com açúcares redutores a fim de formar não enzimaticamente uma base Schiff, e que esta é reticulada depois de ocasionar rearranjo de Amadori, sendo convertida em materiais de polimento fluorescentes, i.e. AGE (produtos finais de glicosação avançada). Foi reconhecido na catarata diabética da ratazana que a glicação da proteína da lente do cristalino se encontra exacerbada. De igual forma, presume-se que a glicação da proteína mielina provoca a neuropatia diabética e que a glicação do colagéneo e da elastina presentes no tecido conjuntivo ocasiona o espessamento da membrana basal glomerular renal o que induz a disfunção renal e a aterosclerose. Brownlee et al. referem que o efeito anti-glicação da aminoguanidina previne a formação de proteína AGE sobre as paredes arteriais de uma ratazana sofrendo de diabetes, e que a aminoguanidina se toma notável como um agente para a prevenção de doenças incluindo a diabetes mellitus (ver, “Science, vol. 232, p. 1629 (1986)”). No entanto, a função anteriormente mencionada da aminoguanidina nem sempre é suficiente, e ainda não foi descoberto um agente que obtenha um efeito anti-glicação satisfatório para utilização prática.

Por outro lado, a aldose-redutase (AR) é reconhecida como sendo um enzima para a redução de aldoses tais como glucose e galactose, em polióis tais como sorbitol e galactitol num organismo vivo. Também se verificou que a acumulação dos polióis assim produzidos pelo enzima nos órgãos induz ou exacerba diversas complicações diabéticas, tais como retinopatia diabética, neuropatia diabética e nefropatia diabética, e por conseguinte um inibidor contra este enzima é útil como um agente para o tratamento destas complicações diabéticas.

Sob estas circunstâncias, os inventores presentes sintetizaram diversas tiazolidinas, as quais não se encontram descritas nas literaturas anteriormente mencionadas, e estudaram as suas propriedades. Em consequência, os inventores presentes verificaram um composto que apresenta um efeito anti-glicação e actividades inibitórias da aldose-redutase, os quais não eram exibidos pelos compostos conhecidos anteriormente mencionados. Assim, o presente

invento fornece tiazolidinas do tipo piridina capazes de prevenir ou tratar a diabetes mellitus e as complicações diabéticas.

Descrição do invento

Os novos derivados da tiazolidina do tipo piridina do presente invento são tiazolidinas do tipo piridina e seus sais, expressos pela fórmula (I) seguinte.

(em que X1 é S ou O; X2 é S, O ou NH; Y é CR6R7 (R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7 ou um grupo cicloalquilo C3-C7, e R' é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7 ou um grupo cicloalquilo C3-C7 ou forma uma ligação em conjunto com R4), ou S02; Z é um grupo alquilo C,-C10, um grupo alcenilo C2-C10, um grupo alcinilo C2-CI0, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (cada um dos referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalcenilo pode ser substituído com, no máximo, 3 de entre os grupos hidroxilo, oxo, alquilo C,-C7 e alcoxi C,-C7), um grupo fenilo, um grupo bifenilo, um grupo α-naftilo, um grupo β-naftilo, um grupo benzilo, um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo piridazinilo, um grupo furanilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazolilo, um grupo imidazolilo, um grupo piranilo (cada um dos referidos grupos fenilo, bifenilo, a-naftilo, β-naftilo, benzilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo e piranilo pode ser substituído com, no máximo, 3 de entre os grupos hidroxilo, alquilo C,-C7 e alcoxi C,-C7 e um átomo de halogéneo), um grupo sililo substituído, um grupo acilo alifático C,-C14, um grupo acilo aromático C6-C[0 ou -A-B (A é um grupo hidrocarboneto C,-C6 saturado ou C2-C6 não saturado divalente, o qual pode ser substituído com, no máximo, 3 de entre os grupos hidroxilo, oxo e alquilo C,-C7, e B é um grupo cicloalquilo C3-C10, cicloalcenilo C3-C7, aromático C6-C14 e aromático heterocíclico C4-C,2, os quais podem apresentar, no máximo, 5 substituintes no total (o referido grupo aromático heterocíclico pode conter, no máximo, 5 heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um

átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico), ou um grupo hetero-ciclo-alifático C4-C6 (o referido grupo hetero-ciclo-alifático pode conter, no máximo, 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico)); cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7 (o qual pode ser substituído com um grupo hidroxilo), um grupo cicloalquilo Q-C7, um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C7, ou forma uma ligação em conjunto com R7; e n é 0 ou 1).

Os substituintes do composto possuindo a fórmula (I) do presente invento encontram-se definidos por exemplos ilustrativos, mas o âmbito do presente invento não deve ser limitado a estes exemplos.

Cada substituinte na fórmula (I) encontra-se em seguida concretamente ilustrado.

Exemplos de um grupo alquilo C,-C10 incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, t-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-metil-l-etil-n-pentilo, 1,1,2-trimetil-n-propilo, 1.2.2- trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo, 1-heptilo, 2-heptilo, l-etil-l,2-dimetil-n-propilo, l-etil-2,2-dimetil-n-propilo, 1-octilo, 3-octilo, 4-metil-3-n-heptilo, 6-metil-2-n-heptilo, 2-propil-l-n-heptilo, 2,4,4-trimetil-l-n-pentilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 2,6-dimetil-4-n-heptilo, 3-etil-2,2-dimetil-3-n-pentilo, 3,5,5-trimetil-l-n-hexilo, 1-decilo, 2-decilo, 4-decilo, 3,7-dimetil-l-n-octilo, 3,7-dimetil-3-n-octilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo alquilo C,-C7 incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, t-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1-metil-l-etil-n-pentilo, 1,1,2-trimetil-n-propilo, 1.2.2- trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo, 1-heptilo, 2-heptilo, l-etil-l,2-dimetil-n-propilo, l-etil-2,2-dimetil-n-propilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo alquilo C,-C3 incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo alcenilo C2-C10 incluem etenilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, 1-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, l-etil-2-vinilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, l,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil- 1-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 1-i-propilvinilo, l-metil-l-pentenilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2,4-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, l-decenilo, eseus similares.

Exemplos de um grupo alcinilo C2-Cl0 incluem etinilo, propargilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 1-octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo cicloalquilo C3-CI0 incluem ciclopropilo, 1-metil-c-propilo, 2-metil-c-propilo, c-propilmetilo, 4-metil-c-hexilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptanilo, ciclooctanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]-heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo cicloalquilo C3-C7 incluem ciclopropilo, 1-metil-c-propilo, 2-metil-c-propilo, c-propilmetilo, 4-metil-c-hexilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo cicloalcenilo C3-C7 incluem 1-ciclo-hexenilo, 2-ciclo- hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, ciclopentadienilo, 2-biciclo[2.2.1]heptenilo, 2,5-biciclo[2.2.1]heptadienilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo alcoxi C,-C7 incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, e seus similares.

Exemplos de um grupo sililo substituído incluem trimetilsililo, trietilsililo, tri-n-propilsililo, tri-i-propilsililo, tri-n-butilsililo, tri-i-butilsililo, tri-n-hexilsililo, dimetiletilsililo, dimetil-n-propilsililo, dimetil-n-butilsililo, dimetil-i-butilsililo, dimetil-tert-butilsililo, dimetil-n-pentilsililo, dimetil-n-octilsililo, dimetilciclo-hexilsililo, dimetil-hexilsililo, dimetil-2,3-dimetilpropilsililo, dimetil-2-(biciclo-heptil)sililo, dimetilbenzilsililo, dimetilfenilsililo, dimetil-p-tolilsililo, dimetilflofemesilsililo, metildifenilsililo, trifenilsililo, difenil-t-butilsililo, tribenzilsililo, difenilvinilsililo, difenil-n-butilsililo, fenilmetilvinilsililo, e seus similares.

Exemplos de um grupo acilo alifático C,-Cl4 incluem formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, lauroílo, miristoílo, acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, e seus similares.

Exemplos de um grupo acilo aromático C(,-Cl0 incluem benzoílo, 2-toluoílo, 3- toluoílo, 4-toluoílo, a-naftoílo. β-naftoílo, cinamoílo, e seus similares.

Exemplos de um grupo aromático C6-Cl4 incluem fenilo, a-naftilo. β-naftilo, 1- indenilo, 2-indenilo, 3-indenilo, 4-indenilo, 5-indenilo, 6-indenilo, 7-indenilo, 1-indanilo, 2- indanilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1-fluorenilo, 2-fluorenilo, 3-fluorenilo, 4-fluorenilo, 9-fluorenilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo aromático heterocíclico C4-Cl2 incluem 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo. 5-oxazolilo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo. 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-furazanilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 3- oxopirazol-l-ilo, 3-oxopirazol-2-ilo, 3-oxopirazol-3-ilo, 3-oxopirazol-4-ilo, 4- oxopirazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-oxo-imidazol-l-ilo, 2-oxo-imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-triazol-2-ilo, l,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-2-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-4-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-5-ilo, l,2,4(lH,2H)-triazol-3-on- 1- ilo, l,2,4(lH,2H)-triazol-3-on-2-ilo, l,2,4(lH,2H)-triazol-3-on-5-ilo, 1-tetrazolilo, 2- tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- piridon-l-ilo, 2-piridon-3-ilo, 2-piridon-4-ilo, 2-piridon-5-ilo, 2-piridon-6-ilo, 4-piridon-l-ilo, 4-piridon-2-ilo, 4-piridon-3-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H)-piridazinon-2-ilo, 3(2H)-piridazinon-4-ilo, 3(2H)-piridazinon-5-ilo, 3 (2H)-piridazinon-6-ilo, 4( 1 H)-piridazinon-1 -ilo, 4(1 H)-piridazinon-3-ilo, 4(lH)-piridazinon-5-ilo, 4(lH)-piridazinon-6-ilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2(lH)-pirimidinon-l-ilo, 2(lH)-pirimidinon-4-ilo, 2(lH)-pirimidinon-5-ilo, 2(lH)-pirimidinon-6-ilo, 4(3H)-pirimidinon-2-ilo, 4(3H)-pirimidinon-3-ilo, 4(3H)-pirimidinon-5-ilo, 4(3H)-pirimidinon-6-ilo, 4(lH)-pirimidinon-l-ilo, 4(lH)-pirimidinon-2-ilo, 4(lH)-pirimidinon-5-ilo, 4(lH)-pirimidinon-6-ilo, 2-pirazinilo, 2(lH)-pirazin-l-ilo, 2(lH)-pirazin-3-ilo, 2(lH)-pirazin-5-ilo, 2(lH)-pirazin-6-ilo, 1.2.3- triazin-4-ilo, l,2,3-triazin-5-ilo, l,2,4-triazin-3-ilo, l,2,4-triazin-5-ilo, 1.2.4- triazin-6-ilo, l,2,3,4-tetrazin-5-ilo, l,2,4,5-tetrazin-3-ilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3- indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 7 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo, 2-quinolon-l-ilo, 2-quinolon-3-ilo, 2- quinolon-4-ilo, 2-quinolon-5-ilo, 2-quinolon-6-ilo, 2-quinolon-7-ilo, 2-quinolon-8-ilo, 4-quinolon-l-ilo, 4-quinolon-2-ilo, 4-quinolon-3-ilo, 4-quinoIon-5-ilo, 4-quinolon-6-ilo, 4- quinolon-7-ilo, 4-quinolon-8-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 4-benzofuranilo, 5- benzofuranilo, 6-benzofuranilo, 7-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, l-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4- isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolílo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo, l-isoquinolon-2-ilo, l-isoquinolon-3-ilo, l-isoquinolon-4-ilo, l-isoquinolon-5-ilo, l-isoquinolon-6-ilo, l-isoquinolon-7-ilo, l-isoquinolon-8-ilo, 3-isoquinolon-2-ilo, 3- isoquinolon-4-ilo, 3-isoquinolon-5-ilo, 3-isoquinolon-6-ilo, 3-isoquinolon-7-ilo, 3-isoquinolon-8-ilo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7- benzotiazolilo, 1-benzopirazolilo, 2-benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5- benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo, 7-benzopirazolilo, 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 1-benzotriazolilo, 4-benzotriazolilo, 5-benzotriazolilo, 2-benzopiranilo, 3-benzopiranilo, 4-benzopíranilo, 5-benzopiranilo, 6-benzopiranilo, 7-benzopiranilo, 8-benzopiranilo, 1-indolizinilo. 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 5- indolizinilo, 6-indolizinilo, 7-indolizinilo, 8-indolizinilo, 2-purinilo, 6-purinilo, 7-purinilo, 8- purinilo. 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, l-oxoftalazin-2-ilo, l-oxoftalazin-4-ilo, 1- oxoftalazin-5-ilo, l-oxoftalazin-6-ilo, l-oxoftalazin-7-ilo, l-oxoftalazin-8-ilo, 2- naftiridinilo, 3-naftiridinilo, 4-naftiridinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6- quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo, l,4-benzodioxan-2-ilo, l,4-benzodioxan-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, l,4-oxonaftalen-2-ilo, 1,4-oxonaftalen-5-ilo, l,4-oxonaflalen-6-ilo, 2,3-di-hidro-4-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-5-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-6-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-7-benzofuranilo, l,4-benzotiazin-2-ilo, l,4-benzotiazin-3-ilo, l,4-benzotiazin-4-ilo, 1,4-benzotiazin-5-ilo, l,4-benzotiazin-6-ilo, l,4-benzotiazin-7-ilo, l,4-benzotiazin-8-ilo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-2-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ilo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-3-ilo, pirazolo[5,l- c][ 1,2,4]triazin-4-ilo, pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-7-ilo, pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-8-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-2-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-5-ilo, tiazolo[3,2-b]txiazol-6-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-2-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-3-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-4-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-5-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin- 6- ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-7-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-8-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-9-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-2-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-

on-3-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-4-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-6-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-7-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-8-ilo, 1-xantenilo, 2-xantenilo, 3-xantenilo, 4-xantenilo, 9-xantenilo, 1-fenoxati-inilo, 2-fenoxati-inilo, 3-fenoxati-inilo, 4-fenoxati-inilo, 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo, 9-carbazolilo, 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo, 1-fenazinilo, 2-fenazinilo, 3-fenazinilo, 4-fenazinilo, 1-fenotiazinilo, 2-fenotiazinilo, 3-fenotiazinilo, 4-fenotiazinilo, 10-fenotiazinilo, 1-fenoxazinilo, 2-fenoxazinilo, 3-fenoxazinilo, 4-fenoxazinilo, 10-fenoxazinilo, 1-tiantrenilo, 2-tiantrenilo, 3-tiantrenilo, 4-tiantrenilo, 6-tiantrenilo, 7-tiantrenilo, 8-tiantrenilo, 9-tiantrenilo, e seus similares.

Exemplos de um grupo heterocicioalifátíco C4-C6 incluem l-piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, e seus similares.

Na presente descrição, “n” significa normal, “i” significa iso, “s” significa secundário, “t” significa terciário, “c” significa ciclo, “Me” significa metilo, “Et” significa etilo, “Pr” significa propilo, “Bu” significa butilo, “Pen” significa pentilo, “Hex” significa hexilo, “Ph” significa fenilo, e “Hal” significa halogéneo.

Entre estes compostos, existe um composto que possui um átomo de carbono assimétrico na posição 5 do anel de tiazolidina. O composto que apresenta a fórmula (I) anterior inclui todos estes isómeros ópticos e suas misturas.

Os exemplos (1) a (10) preferíveis do composto de fórmula (I) do presente invento encontram-se adicionalmente ilustrados aqui de seguida. (1) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, em que: X2 é S ou O; Y é CR6R7 (R6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C3, e R7 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C3 ou forma uma ligação em conjunto com R4); Z é -A-B (A é um grupo hidrocarboneto C,-C6 saturado ou C2-C6 não saturado divalente o qual pode ser substituído com, no máximo, 3 grupos hidroxi, oxo e alquilo C,-C7, e B é grupos cicloalquilo C3-C)0, cicloalcenilo C3-C7, aromático C6-C14 e aromático heterocíclico C4-C12, os quais podem apresentar, no máximo, 5 substituintes no total (o

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ referido grupo aromático heterocíclico pode conter, no máximo, 5 átomos hetero seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico), ou um grupo heterocicloalifático C4-C6 (o referido grupo heterocicloalifático pode conter, no máximo, 3 átomos hetero seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e u sendo m átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico)); entre os grupos de B, sendo o referido grupo cicloalquilo C3-CI0 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptanilo, ciclo-octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, 1-adamantilo ou 2-adamantilo, sendo o referido grupo cicloalcenilo C3-C7 1-ciclo-hexenilo, 2-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, ciclopentadienilo, 2-biciclo[2.2.1]heptenilo ou 2,5-biciclo[2.2.1]heptadi-enilo, o referido grupo aromático Cft-C14 sendo fenilo, a-naflilo, β-naftilo, 1-indenilo, 2-indenilo, 3-indenilo, 4-indenilo, 5-indenilo, 6-indenilo, 7-indenilo, 1-indanilo, 2-indanilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1-fluorenilo, 2-fluorenilo, 3-fluorenilo, 4-fluorenilo ou 9-fluorenilo, sendo o referido grupo aromático heterocíclico C4-C)2 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-furazanilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 3-oxopirazol-l-ilo, 3-oxopirazol-2-ilo, 3-oxopirazol-3-ilo, 3-oxopirazol-4-ilo, 4-oxopirazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-oxo-imidazol-l-ilo, 2-oxo-imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-triazol-2-ilo, l,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-2-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-4-ilo, 1,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-5-ilo, 1,2,4(1 H,2H)-triazol-3-on-1 -ilo, 1,2,4( lH,2H)-triazol-3-on- 2- ilo, l,2,4(lH,2H)-triazol-3-on-5-ilo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 2-piranilo, 3- piranilo, 4-piranilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridon-l-ilo, 2-piridon-3-ilo, 2-piridon-4-ilo, 2-piridon-5-ilo, 2-piridon-6-ilo, 4-piridon-l-ilo, 4-piridon-2-ilo, 4- piridon-3-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H)-piridazinon-2-ilo, 3(2H)-piridazinon-4- ilo, 3(2H)-piridazinon-5-ilo, 3(2H)-piridazinon-6-ilo, 4(lH)-piridazinon-l-ilo, 4(lH)-piridazinon-3-ilo, 4(lH)-piridazinon-5-ilo, 4(lH)-piridazinon-6-ilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2(lH)-pirimidinon-l-ilo, 2(lH)-pirimidinon-4-ilo, 2(lH)-pirimidinon-5-ilo, 2(lH)-pirimidinon-6-ilo, 4(3H)-pirimidinon-2-ilo, 4(3H)-pirimidinon-3-ilo, 4(3H)-pirimidinon-5-ilo, 4(3H)-pirimidinon-6-ilo, 4( 1 H)-pirimidinon-1 -ilo, 4( 1 H)-pirimidinon-2-ilo, 4( lH)-pirimidinon-5-ilo, 4(lH)-pirimidinon-6-ilo, 2-pirazinilo, 2(lH)-pirazin-l-ilo, 2(lH)-pirazin-3-ilo, 2(lH)-pirazin-5-ilo, 2(lH)-pirazin-6-ilo, l,2,3-triazin-4-ilo, l,2,3-triazin-5-ilo, l,2,4-triazin-3-ilo, l,2,4-triazin-5-ilo, l,2,4-triazin-6-ilo, l,2,3,4-tetrazin-5-ilo, l,2,4,5-tetrazin-3-ilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

10 7- indolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8- quinolilo, 2-quinolon-l-ilo, 2-quinolon-3-ilo, 2-quinolon-4-ilo, 2-quinolon-5-ilo, 2-quinolon-6-ilo, 2-quinolon-7-ilo, 2-quinolon-8-ilo, 4-quinolon-l-ilo, 4-quinolon-2-ilo, 4-quinolon-3-ilo, 4-quinolon-5-ilo, 4-quinolon-6-ilo, 4-quinolon-7-ilo, 4-quinolon-8-ilo, 2- benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 4-benzofuranilo, 5-benzofuranilo, 6-benzofuranilo, 7- benzofuranilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6- isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo, 1-isoquinolon-2-ilo, l-isoquinolon-3-ilo, l-isoquinolon-4-ilo, l-isoquinolon-5-ilo, l-isoquinolon-6-ilo, l-isoquinolon-7-ilo, 1- isoquinolon-8-ilo, 3-isoquinolon-2-ilo, 3-isoquinolon-4-ilo, 3-isoquinolon-5-ilo, 3- isoquinolon-6-ilo, 3-isoquinolon-7-ilo, 3-isoquinolon-8-ilo, 2-benzoxazolilo, 4- benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4- benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo, 1-benzopirazolilo, 2- benzopirazolilo, 3-benzopirazolilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo, 7-benzopirazolilo, 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5- benzimidazolilo, 1-benzotriazolilo, 4-benzotriazolilo, 5-benzotriazolilo, 2-benzopiranilo, 3- benzopiranilo, 4-benzopiranilo, 5-benzopiranilo, 6-benzopiranilo, 7-benzopiranilo, 8- benzopiranilo, 1-indolizinilo, 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 5-indolizinilo, 6-indolizinilo, 7- indolizinilo, 8-indolizinilo, 2-purinilo, 6-purinilo, 7-purinilo, 8-purinilo, 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-flalazinilo, l-oxoftalazin-2-ilo, 1 -oxoftalazin-4-ilo, l-oxoftalazin-5-ilo, 1- oxoftalazin-6-ilo, l-oxoftalazin-7-ilo, l-oxoftalazin-8-ilo, 2-naftiridinilo, 3-naftiridinilo, 4- naftiridinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 4- quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo, 1,4-benzodioxan- 2- ilo, l,4-benzodioxan-5-ilo, l,4-benzodioxan-6-ilo, l,4-oxonaftalen-2-ilo, 1,4-oxonaftalen- 5- ilo, l,4-oxonafitalen-6-ilo, 2,3-di-hidro-4-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-5-benzofuranilo, 2.3- di-hidro-6-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-7-benzofuranilo, 1,4-benzotiazin-2-ilo, 1.4- benzotiazin-3-ilo, l,4-benzotiazin-4-ilo, l,4-benzotiazin-5-ilo, 1,4-benzotiazin-6-ilo, 1.4- benzotiazin-7-ilo, l,4-benzotiazin-8-ilo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-2-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ilo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-3-ilo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-4-ilo, pirazolo[5, Ιο] [1,2,4]triazin-7-ilo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-8-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-2-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-5-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-6-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-2-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-3-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-4-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-5-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-6-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-7-ilo, benzopirano[2,3-b]-piridin-8-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-9-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-2-ilo, 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 11

5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-3-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-6-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-4-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-7-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-8-ilo, 1-xantenilo, 2-xantenilo, 3-xantenilo, 4-xantenilo, 9-xantenilo, 1-fenoxatiinilo, 2-fenoxatiinilo, 3-fenoxatiinilo, 4-fenoxatiinilo, 1-carbazolilo, 2- carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo, 9-carbazolilo, 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3- acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo, 1-fenazinilo, 2-fenazinilo, 3-fenazinilo, 4-fenazinilo, 1-fenotiazinilo, 2-fenotiazinilo, 3-fenotiazinilo, 4-fenotiazinilo, 10-fenotiazinilo, 1- fenoxazinilo, 2-fenoxazinilo, 3-fenoxazinilo, 4-fenoxazinilo, 10-fenoxazinilo, 1-tiantrenilo, 2- tiantrenilo, 3-tiantrenilo, 4-tiantrenilo, 6-tiantrenilo, 7-tiantrenilo, 8-tiantrenilo ou 9-tiantrenilo, e sendo o referido grupo heterociclo-alifático C4-C6 1-piperidilo, 2-piperidilo, 3- piperidilo, 4-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tetra-hidrofuranilo ou 3-tetra-hidrofuranilo; cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C3 (o qual pode ser substituído com um grupo hidroxilo), um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C3) ou forma uma ligação em conjunto com R7; e n é 0. (2) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo hidroxi ou um átomo de cloro; e Bé (Seguem fórmulas) 12 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ R \ Rc Ra—I— -1'

Ra_r~

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Ra-Ȓfr\ R

Ra^eh Cv \S R^-\=

Ra^TÍ=\V.\-N Rb/<\,

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N Rb/V k > RbXN" RJ N:{= R \ Rc NvN R%x =v R\ Rc a a_I_ II ri j ~u~ R‘

R \ Rc Ra-f- i VN

Rc 1 R*i^f lís. Ji w «w B.jT ^1 B, r^V/NVT v

Rc λΛ

Rar y'N k ΤΓ 9 RU/RC RajT 2L k J Pi 1 X "W Raí.x <„> N' ‘Ν'

fV ‘Ν' 13 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

OU

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 14

(em que cada um de Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (os referidos grupos alquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser substituídos com um grupo hidroxilo), um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C,-C7, um grupo alquiltio C,-C7, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo acetamida, um grupo metanossulfonilamida, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C3, um grupo nitrilo, um grupo carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou benzilo (cada um dos referidos grupos fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo e benzilo pode ser substituído com, no máximo, 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-hexilo, ciclo-hexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro e dimetilamino), um grupo 1-tetrazolilo, um grupo 3-tetrazoIilo, um grupo 5-tetrazoIilo, um grupo tiazolidindion-5-ilo ou um grupo tiazolidindion-5-il metilo, e

Rc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7 e um grupo hidroximetilo). (3) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo hidroxilo ou um átomo de cloro; e B é (Seguem fórmulas)

84 575 EPO 751 944/PT 15

Ra->T>”\ N./ VN Rb )Crc 0 RbX> ) ca /^::=N R 1 \ V RD ^ t R*-4tH V\N *°tV 0 Ή «J- r a^Sri^· V /N Rb/V , RaJÍTl- ^ ✓N RbXN P* b bC η \ π p.jf$L , .· 0 . R\ II B° ι-a r· ~ ΊΤ“ ) R\ Rc Ra-f- 4- VN R\ Rc n v*, r\Xrc □a ΓΤ ^ fl ; i ·· V". R\ Rc r^a r^N n ^ y N , R\ R° R\ Π Rc t^-N >-A, na 1 1 na π . ' V*o V J í r\17rc Rai X Pi , 'R\ w Rc na R ^ Π& B.iv Sr* rV , R‘""VN , 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 16

(em que cada um de Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (os referidos grupos alquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser substituídos com um grupo hidroxi), um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C,-C7, um grupo alquiltio C,-C7, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo acetamida, um grupo metanossulfonilamida, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C3, um grupo nitrilo, um grupo carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou benzilo (os referidos grupos fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo e benzilo podem ser substituídos com, no máximo, 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-hexilo, ciclo-hexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro e dimetilamino), um grupo 1-tetrazolilo, um grupo 3-tetrazolilo, um grupo 5-tetrazolilo, um grupo tiazolidindion-5-ilo ou um grupo tiazolidindion-5-il metilo, e

Rc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7 ou um grupo hidroximetilo). (4) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: X1 éS; R1, R2 e R3 são um átomo de hidrogénio; Y é CR1R7 (R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e R7 é um átomo de hidrogénio ou forma uma ligação em conjunto com R4); R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou forma uma ligação em conjunto com R7; e A é um grupo hidrocarboneto C,-C6 saturado ou C2-C6 não saturado divalente o qual pode ser substituído com, no máximo, 2 grupos hidroxi, oxo e alquilo C,-C7 (desde que o primeiro átomo de carbono ligado com o átomo de oxigénio na posição 5 do anel piridina do composto de fórmula (I) não se encontre substituído com um grupo hidroxi ou um grupo oxo). (5) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: Y é -CH,-; e R4 é um átomo de hidrogénio. 1

Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: 18 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ Υ é CHR' (R7 forma uma ligação em conjunto com R4); e R4 forma uma ligação em conjunto com R'. (7) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: A é

(em que m é desde 0 até 5, cada um de Rd e R' é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metílo, e cada um de R* e R8 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo, ou Rf e Rs em conjunto formam um grupo oxo, ou Rd e Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla, ou Rd, R1, Re e Rs adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla, ou Rl adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla quando m é de 2 a 5, ou Rf e Rs adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla). (8) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, em que:

(em que m é desde 0 até 2, cada um de Rd e R* é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e cada um de Rf e R8 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo, ou Rf e R° em conjunto formam um grupo oxo, ou Rd e Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla, ou Rd, Rf, Re e R8 adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla, ou Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla quando m é 2, ou Rf e Rs adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla). 19 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ (9) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: A é çh3 çh3 çh3 -ch*2-ch2- -CH2-CH- —ch-ch2- -C—C H 2— ) 1 ) CH- ÇH3 CH: CH3 CH-, CH3 ch3 ch3 -CH2-c — 1 —CH-CH- 1 “ 1 — CH-C— —ç—CH- ch3 . ) ch3 , CH;, çh3 ch3 çh3 ch3 —?—?— -C —CH2- ______ ^ _ «·* M W W 1 i —C—C— ch3 ch3 . II ;i II ' I 0 c 0 ch3 , —CH-CH2- l çh3 çh3 9H3 — CH-CH- —CH-C- —c-ch2- OH | OH CH CH3 . OH çh3 çh3 CH-, CH3 —C—CH- | —c—c— OH | | OH CH3 ? CH-, I - CH3 çh3 çh3 -CH=CH- 1 —CH=C- 1 —c=CH- t i 1 1 CH3 ' çh3 —c=c— -CH2- —CH- 1 —ç— f f > ch3 » —ch2ch2ch2— -ch2-c-ch2- °u —ch=ch-ch2— o

(10) Um composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e o seu sal, em que: A é

_CH2-CH2- -c-ch2- II ’ O

CH-CH2- ou —CH —CH-OH

Dado que o composto que possui a fórmula (I) do presente invento anterior inclui quer hidrogénio ácido num anel tiazolidina quer azoto básico num anel piridina numa molécula, ele pode formar um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável com uma base ou um ácido apropriado, se desejado. O composto de fórmula (I) pode ser utilizado para o objectivo do presente invento quer sob a forma livre quer sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal básico incluem um sal de metal alcalino (sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio e seus similares), um sal de metal alcalino-terroso (sal de cálcio, sal de magnésio e seus similares), um sal de alumínio, um sal de amónio o qual pode ser não substituído ou substituído com um grupo metilo, etilo ou benzilo, um sal de amina orgânica (sal de metilamina, sal de etilamina, sal de dimetilamina, sal de dietilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de etilenodiamina, sal de biciclo-hexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sai de trietanolamina, sal de piperazina, sal de dibenzilpiperidina, sal de desidroabieti lamina, sal de N,N’-bisdesidroabietilamina, sal de benzatino(N,N’-dibenziletilenodiamina), sal de glucamina, sal de meglumino(N-metilglucamina), sal de benetamino(N-benzilfenetilamina), sal de trometamino(2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol), sal de colina, sal de procaína), um sal de aminoácido básico (sal de lisina, sal de omitina, sal de arginina e seus similares), um sal de piridina, um sal de colidina, um sal de quinolina, e seus similares. Exemplos de um sal de adição de ácido incluem um sal de ácido mineral (cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato e seus similares), um sal de ácido orgânico (formato, acetato, propionato, succinato, malonato, oxalato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartarato, lactato, glutamato, asparato, picrato, carbonato e seus similares), um sal de ácido sulfónico (metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato e seus similares), e seus similares. Cada um destes sais pode ser preparado por um método conhecido. O composto que possui a fórmula (I), i.e. tiazolidinas do tipo piridina, pode ser preparado pelos métodos de síntese seguintes. 21 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ

Um solvente reaccional utilizado na preparação é estável sob as condições da reacção, e é preferencialmente tão inerte que não iniba a reacção. Exemplos do solvente reaccional incluem água, álcoois (tais como metanol, etanol, propanol, butanol e octanol), celossolventes (tais como metoxietanol e etoxietanol), solventes orgânicos polares apróticos (tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, tetrametilureia, sulfolano e Ν,Ν-dimetilimidazolidinona), éteres (tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano e dioxano), hidrocarbonetos alifáticos (tais como pentano, n-hexano, c-hexano, octano, decalina e éter de petróleo), hidrocarbonetos aromáticos (tais como benzeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, tolueno, xileno e tetralina), hidrocarbonetos halogenados (tais como clorofórmio, diclorometano e dicloroetano), cetonas (tais como acetona, metiletilcetona e metilbutilcetona), ésteres de ácido alifático inferior (tais como acetato de metilo, acetato de etilo e propionato de metilo), alcoxi alcanos (tais como dimetoxietano e dietoxietano), acetonitrilo, e seus similares. Estes solventes são facultativamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida, e são respectivamente utilizados isolados ou numa mistura. Em alguns casos, são utilizados como um solvente não aquoso pela utilização de um agente de desidratação ou de um agente de secagem. Os solventes acima mencionados são simplesmente exemplos, os quais podem ser utilizados na reacção do presente invento, e o presente invento não se encontra limitado a estas condições.

Processo 1

O

(1-1) (Π) (em que R1, R2, R3, R6, X1, X2 e Z são tal como definidos acima, e R8 é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amida (tal como Tr: tritilo)).

Um composto em que R4 e R7 se encontram ligados um ao outro na fórmula (I), isto é um composto de fórmula (1-1), pode ser obtido por desidratação-condensação de um composto de fórmula (II) e de um composto de fórmula (V). O composto de fórmula (V) é 22 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ um composto bem conhecido ou pode ser sintetizado pelo método descrito em Prakt. Chem.” (vol. 2, pág. 253, 1909), “J. Prakt. Chem.” (vol. 3, pág. 45, 1919), “Chem. Ber.” (vol. 118, pág. 774, 1985), e na Publicação de Patente Alemã disponível ao público N° DE-3045059. O composto de fórmula (V) em que R3 é hidrogénio, pode ser utilizado nesta reacção após protecção do seu amidoprotão básico com um substituinte apropriado (tal como Tr: tritilo) por um método bem conhecido.

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado na presença de base ou ácido. Exemplos do referido solvente incluem álcoois, celossolventes, solventes orgânicos polares apróticos, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, alcoxi alcanos e acetonitrilo.

Exemplos da base e do ácido incluem aminas orgânicas (tais como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, piridina, metanolamina e etanolamina), alcóxidos metálicos (tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e isopropóxido de lítio), sais de metal alcalino inorgânicos (tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidreto de sódio, acetato de sódio e acetato de potássio), ácidos orgânicos (tais como ácido acético, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético), ácidos inorgânicos (tal como ácido fosfórico), e seus similares. Estes materiais são apropriadamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida.

Esta reacção pode ser acelerada pela remoção para fora do sistema da água formada durante a reacção, por utilização de um agente de desidratação apropriado como peneiros moleculares e sulfato de sódio anidro, ou por destilação azeotrópica utilizando um tubo Dean-Stark.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde 0°C até ao ponto de ebulição de um solvente utilizado, preferencialmente desde 20°C até 120°C, durante desde 0,5 até 30 horas. 23 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ

Processo 2

(VIU) (í-2e) (Xl=S? X2=NH) (em que R1, R2, R3, R6 e Z são tal como definidos acima, R9 é um alquilo C,-C4 tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo e t-butilo, e Hal é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo).

Um composto de fórmula (I) em que R4 e R' são hidrogénio, X1 é S e X2 é NH, isto é um composto de fórmula (I-2e) (R4, R7=H, X'=S, X2=NH), pode ser obtido por reacção de tioureia com um éster de ácido halocarboxílico de fórmula (VIII).

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado na presença de base ou ácido. Exemplos do solvente utilizado incluem álcoois, celosolventes e solventes orgânicos polares apróticos, e preferencialmente é utilizado sulfolano.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde 0°C até ao ponto de ebulição de um solvente utilizado, preferencialmente desde 50°C até 150°C, durante 0,5 a 10 horas.

Durante a reacção, é subproduzido halogeneto de hidrogénio, mas pode ser capturado com uma base apropriada a fim de acelerar a reacção. Exemplos da base deste modo utilizada incluem aminas orgânicas (tais como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, piridina, metanolamina e etanolamina), sais de metal alcalino inorgânicos (tais como acetato de sódio e acetato de potássio), e seus similares.

84 575 ΕΡ0 751 944/PT 24

Processo 3

INXI4CS2NH4

S

CVIU) (em que R1, R2, R3, R6, R9, Z e Hal são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (I) em que R4 e R7 são H, e X1 e X2 são S, isto é um composto de fórmula (I-2b) (R4, R'=H, X1, X2=S), pode ser obtido por reacção de ditiocarbamato de amónio com um éster de ácido halocarboxílico de fórmula (VEI).

Esta reacção é geralmente conduzida em água ou num solvente orgânico apropriado, ou numa sua mistura. Exemplos do solvente deste modo utilizado incluem álcoois, celossolventes e solventes orgânicos polares apróticos.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde -10°C até 50°C, preferencialmente desde 0°C até 30°C, durante 0,5 a 50 horas.

Durante esta reacção, é subproduzido halogeneto de hidrogénio, mas pode ser capturado com uma base apropriada a fim de acelerar a reacção. Exemplos da base deste modo utilizada incluem aminas orgânicas (tais como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, piridina, metanolamina e etanolamina), sais de metal alcalino inorgânicos (tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio e acetato de potássio), e seus similares. O produto de adição assim obtido é tratado com um ácido (tal como ácido clorídrico), a fim de obter um composto de fórmula (I-2b).

(em que R1, R2, R3, R6, R9, Z e Hal são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (I) em que R4 e R7 são Η, X1 é S e X2 é O, isto é um composto de fórmula (I-2a) (R4, R7=H, X'=0, X2=S), pode ser obtido por reacção de um alcalitiocianato (tal como tiocianato de potássio ou tiocianato de sódio) com um éster de ácido halocarboxílico de fórmula (VIII), a fim de preparar um composto de fórmula (ΧΠ) e por tratamento do composto com um ácido.

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado. Exemplos do solvente deste modo utilizado incluem solventes orgânicos polares apróticos.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde 50°C até 150°C, preferencialmente desde 80°C até 120°C, durante 0,5 a 10 horas.

Um composto de fórmula (XII) é isolado, ou é adicionalmente submetido a tratamento ácido no sistema reaccional sem ser isolado a partir do mesmo a fim de obter o composto pretendido de fórmula (I-2a). Exemplos do ácido deste modo utilizado incluem ácido clorídrico, e o tratamento ácido é conduzido num álcool ou num solvente orgânico

26 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ polar aprótico. Esta reacção é conduzida a uma temperatura desde 50°C até 150°C, preferencialmente desde 70°C até 100°C, durante 5 a 50 horas.

Processo 5

(VI) R~ 0 /7 "'X NR W „ X4 a

(V) R°H (RVr$ R2 n2 \I =4 0 Λ, // ^ <S\ ' ^ R r- !! V"x vi NR X2 2/ _0^5^N CR7=H, R3=H)

(1-2) (R7=H, R3=H) (em que R1, R2, R3, R\ R6, R8, X1, X2, Z e Hal são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (I) em que R7 é hidrogénio, isto é um composto de fórmula (1-2), pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula (V) com uma halopiridina de fórmula (VI). O composto de fórmula (V) aqui utilizado é um composto bem conhecido ou pode ser sintetizado pelo método descrito em “Ukr. Khim. Zr." (vol. 16, pág. 545, 1950), V. Med. Chem." (vol. 34, pág. 1538, 1991), “J. Prakt. Chem." (vol. 2, 79, pág. 253 (1909), “J. Prakt. Chem." (vol. 2, 99, pág. 56 (1919)) ou na Publicação de Patente Japonesa não examinada N° 216882/1984. O composto de fórmula (V) em que R8 é hidrogénio, é utilizado nesta reacção preferencialmente após protecção do seu protão amida básico com um substituinte apropriado (tal como Tr: tritilo) por um método bem conhecido.

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado na presença de base. Exemplos do solvente deste modo utilizado incluem solventes orgânicos polares

apróticos, éteres e alcoxi alcanos. Exemplos da base assim utilizada incluem uma base forte como amidas de metal alcalino {e.g., amida de sódio e amida de potássio). Estes materiais são facultativamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida.

De igual forma, esta reacção pode ser conduzida de acordo com um método descrito em Amer. Chem. Soe.” (vol. 87, pág. 4588, 1965) ou “J. Med. Chem” (vol. 34, pág. 1538, 1991). Nesse caso, um composto de fórmula (V) reage com metilearbonato de magnésio numa atmosfera de um gás inerte tal· como azoto e num solvente orgânico polar aprótico tal como dimetilformamida a fim de formar um composto quelato, e o composto quelato assim formado reage adicionalmente com uma halopiridina de fórmula (VI), a fim de obter um composto de fórmula (1-2). Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde 20°C até 150°C, preferencialmente desde 70°C até 100°C. A duração da reacção varia dependendo dos materiais utilizados, mas a formação do composto quelato demora de 0,5 a 2 horas e a reacção com a halopiridina demora de 0,5 a 5 horas.

Em alguns casos, um grupo amida na posição 3 da tiazolidina do composto de fórmula (1-2) obtido deste modo pode ser desprotegido por um método bem conhecido. Quando R8 é Tr (tritilo), este método é conduzido pela utilização de um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético e ácido tricloroacético ou de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico e ácido sulfurico. Esta reacção é conduzida na ausência de um solvente ou na presença de um solvente como éteres incluindo tetra-hidrofurano e dioxano e solventes halogenados incluindo clorofórmio e diclorometano, a uma temperatura variando desde 0°C até 100°C, preferencialmente desde 10°C até 50°C, durante 0,1 a 5 horas. (Segue Processo 6)

84 575 ΕΡ0 751 944/PT 28

(IS)

_ R1 Z-0

Y -L il

(I) (RS=H) (em que R‘, R\ R3> R4> R8> X'> X2, Y e Z são tal como definidos acima, e R" é um grupo de saída apropriado numa reacção de substituição nucleofílica, exemplos dos quais incluem um halogéneo tal como cloro, bromo e iodo, e um grupo sulfoniloxi aromático ou alifático tal como p-toluenossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi e metanossulfoniloxi).

Entre os compostos de fórmula (I), um composto em que A é COCH2 (m=l, Rd, Re=H, Rf e Rs em conjunto representam oxo) pode ser obtido pela utilização de um composto de fórmula (X) tal como B-COCH2-Hal (Z=B-COCH,, R“=Hal, sendo B e Hal substituintes explanados acima). O referido composto é bem conhecido e encontra-se comercialmente disponível, ou pode ser obtido por um método bem conhecido (por exemplo, a publicação da patente britânica disponível ao público N° 1107677 descreve um composto em que B é pirrolo, a publicação da patente japonesa não examinada N° 85372/1986 descreve um composto em que B é oxazolo ou tiázõlo e a patente U.S. N° 4167626 descreve um composto em que B é triazolo). De igual forma, o referido composto pode ser obtido por halogenação de B-COCHj (por exemplo, “Buli Soc. Chim. Fr., pág. 1760 (1973)” descreve um composto em que B é furano, “Tetrahedron, 29 (2), pág. 413 (1973)” descreve um composto em que B é tiofeno, “J. Heterocyclic Chem., 27 (5), pág. 1209 (1990)” descreve um composto em que B é pirrolo, “Buli. Soc. Chim. Fr., pág. 540 (1988)”, “Buli. Soc. Chim. Fr., pág. 318 (1987)”,

“J. Heterocyclic Chem., 23 (1), pág. 275 (1986)”, “Arch. Pharm., 316 (7), pág. 608 (1983)” e “Synlett., (7), pág. 483 (1991)” descrevem um composto em que B é pirazolo, ‘V. Heterocyclic Chem., 17 (8), pág. 1723 (1980)” descreve um composto em que B é imidazolo, e “J. Chem. Soc. C (20), pág. 2005 (1976)” e “Heterocycles, 26 (3), pág. 745 (1987)” descrevem um composto em que B é triazolo) como um material de partida por meio de um método de halogenação bem conhecido apropriado (por ex., um método descrito na publicação da patente japonesa não examinada N° 85372/1986). De igual forma, o referido composto pode ser obtido por submissão de B-CO,R’ (R’= alquilo inferior ou benzilo substituído ou não substituído) (por exemplo, “Z. Chem., 9 (1), pág. 22 (1969)” e “Synth. Commun., 20(16), pág. 2537 (1990)” descrevem um composto em que B é tiofeno, “J. Org. Chem., 55 (15), pág. 4735 (1990)” e “Chem. Pharm. Buli., 17 (3), pág. 582 (1969)” descrevem um composto em que B é pirrolo, a publicação da patente europeia disponível ao público N° 506194 descreve um composto em que B é imidazolo, e “Chem. Ber., 117 (3), pág. 1194 (1984)” descreve um composto em que B é pirazolo ou triazolo) como um material de partida para uma reacção de redução-oxidação bem conhecida apropriada (por exemplo, redução por hidreto de di-isobutilalumínio, e de seguida oxidação por dióxido de manganésio) a fim de obter B-CHO, e adicionalmente por conversão do produto obtido deste modo em B-COCH:-Hal por um método apropriado (e.g. um método descrito em “Tetrahedron Letters, pág. 4661 (1972)”).

Um composto de fórmula (I) também pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula (X) com um grupo hidroxi na posição 5 de um composto de fórmula (IX) por reacção de substituição nucleofílica. O composto de fórmula (IX) é preferencialmente protegido por substituição do hidrogénio de R8 com um substituinte apropriado (e.g. Tr: tritilo).

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado na presença de base. Exemplos do solvente utilizado incluem solventes orgânicos polares apróticos, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos hidrogenados, alcoxi alcanos, acetonitrilo, e seus similares.

Exemplos da base utilizada deste modo incluem aminas orgânicas (tais como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, piridina, metanolamina e etanolamina), alcóxidos metálicos (tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, isopropóxido de lítio e t-butóxido de potássio), sais de metal alcalino inorgânicos (tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio,

carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidreto de sódio, acetato de sódio e acetato de potássio), e amidas de metal alcalino (tal como amida de sódio). Estes materiais são apropriadamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde -20°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, preferencialmente desde 20°C até 150°C, durante desde 0,5 até 30 horas.

Um grupo amino na posição 3 da tiazolidina do composto de fórmula (I) obtido deste modo pode ser desprotegido pelo método descrito no Processo 5 acima.

Processo 7 2-0 R i

(XI)

(V) (Rs=:

(1-3) (RS=H)

(R*=H) (em que R1, R2, R3, R4, R8, X1, X2, Z e Hal são tal como definidos acima).

Entre os compostos que possuem a fórmula (I), pode ser obtido um composto em que Y é S02, isto é um composto de fórmula (1-3) (Y=S02), por reacção de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (XI). Um halogeneto de piridino-sulfonilo de fórmula (XI) pode ser obtido por alquilação de um grupo hidroxi na posição 5 do ácido

84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 31

5-hidroxi-2-piridino-sulfónico (tal como descrito em “J. Chim. Phys. Phys.-Chim. Biol., vol 79 (3), pág. 265 (1982)”) como um material de partida, por meio de um método bem conhecido apropriado, e adicionalmente por halogenação do produto alquilado com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, PC15 tal como descrito em “Org. Synth. Coll. vol. I, pág. 84 (1941)” e Amer. Chem. Soc., vol. 69, pág. 1170 (1947)” e SOCU/DMF tal como descrito em “Helv. Chim. Acta., vol. 42, pág. 1653 (1959)”).

Esta reacção é geralmente conduzida sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como o gás azoto, num solvente orgânico apropriado na presença de uma base forte. Exemplos do solvente utilizado deste modo incluem éteres, preferencialmente tetra-hidrofurano. Exemplos da base assim utilizada incluem amidas de metal alcalino (tal como LDA: di-isopropilamida de lítio), compostos de lítio alifáticos ou aromáticos (tais como n-butil-lítio, t-butil-lítio e fenil-lítio). Estes materiais são apropriadamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde -100°C até 50°C, preferencialmente desde -78°C até 20°C, durante desde 0,1 até 10 horas.

Um intermediário utilizado na síntese do composto do presente invento é preparado tal como ilustrado aqui a seguir. 3

(IV) cm)

(Π) (R6^H) (Π) (Rfi=H)

(XHX) (Π) (R6=H)

(em que R1, R2, R3, R6, R" e Z são tal como definidos acima).

Entre os compostos que possuem a fórmula (II), pode ser obtido um composto em que R& é hidrogénio, por reacção de um composto de fórmula (X) com um grupo hidroxi na posição 5 do 5-hidroxipiridinometanol de fórmula (IV) por reacção de substituição nucleofílica a fim de produzir um composto de fórmula (III), e por oxidação de um grupo hidroximetilo na posição 2 do composto de fórmula (III) preparado deste modo.

Podem ser sintetizados metanóis de 5-hidroxipiridina de fórmula (IV) por um método tal como descrito na patente U.S. N° 4202901. Neste método, o metanol de 5-hidroxipiridina pode ser obtido por oxidação de 5-hidroxi-2-picolina com um agente de oxidação apropriado (tal como peróxido de hidrogénio em ácido acético), a fim de formar N-óxido de piridina, transformando o N-óxido de piridina em aciloximetilpiridina por um anidrido de ácido orgânico apropriado (tal como anidrido acético), e hidrolisando a aciloximetilpiridina com um ácido ou base apropriados para formar o metanol de 5-hidroxipiridina. De igual forma, pode ser obtido um produto substituído com metilo por um método tal como descrito em “7. Med. Chem., vol. 20 (10), pág. 1528 (1977)” e “7. Med. Chem., vol. 35 (20), pág. 3667 (1992)”, pode ser obtido um produto substituído com hidroxi por um método tal como descrito em “Buli. Chem. Sei. Jpn., vol. 52 (1), pág. 107 (1979)”, e pode ser obtido um produto substituído com bromo ou cloro por um método tal como descrito na Patente U.S. N° 4025333 e em “7. Med. Chem., vol. 17 (2), pág. 172 (1974)”. O passo de preparação do composto de fórmula (III) pode ser conduzido sob as mesmas condições tal como descritas em relação ao processo 6. O passo de preparação do composto de fórmula (Π) pode ser conduzido pela utilização de um agente de oxidação apropriado (tal como dióxido de manganésio, PCC: clorocromato de piridínio, DDQ: diclorodicianobenzoquinona, cloranilo, oxidação de Swem: cloreto de oxalilo-dimetilsulfóxido-amina terciária, e complexo trióxido de enxofre-piridina).

De igual forma, o composto de fórmula (II) pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula (X) com um grupo hidroxi na posição 5 do aldeído de hidroxipiridina de fórmula (XIII) por reacção de substituição nucleofílica. O aldeído de hidroxipiridina de fórmula (XIII) pode ser preparado por um método tal como descrito na publicação da patente japonesa não examinada N° 273659/1990, ou por oxidação de um grupo hidroximetilo do composto de fórmula (IV) com um agente de oxidação bem conhecido apropriado tal como PCC (clorocromato de piridínio). O passo de preparação do composto de fórmula (II) é

conduzido por reacção do material num solvente orgânico apropriado ou na presença de base. Exemplos do solvente assim utilizado incluem solventes orgânicos polares apróticos, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, alcoxialcanos e acetonitrilo, e de entre eles, é preferencialmente utilizada a dimetilformamida (DMF). Exemplos da base deste modo utilizada incluem aminas orgânicas (tais como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, piridina, metanolamina, etanolamina, Captor Acido H: 3,4-di-hidro-2H-pirido[l,2-a]pirimidin-2-ona e Captor Ácido 9M: 9-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[l,2-a]pirimidin-2-ona), e sais inorgânicos de metal alcalino (tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidreto de sódio, acetato de sódio e acetato de potássio), e de entre eles, são preferencialmente utilizados a diisopropiletilamina, o Captor Ácido 9M e o hidrogenocarbonato de sódio. Estes materiais são apropriadamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida. Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde -10°C até 100°C, preferencialmente desde 0°C até 50°C, durante desde 0,5 até 5 horas. O composto de fórmula (II) (RÚ=H) obtido peio método acima mencionado, pode ser adicionalmente modificado para um composto de fórmula (II) (RVH) por alquilação de um grupo formilo com um agente de alquilação apropriado por meio de um método bem conhecido.

Este passo pode ser conduzido por um método utilizando diazometano tal como descrito em “Tetrahedron Letters, pág. 955 (1963)” e “Chem. Ber., vol. 40, pág. 479 (1907)”, por um método utilizando alquilo halogenado tal como descrito em “Synth. Commun., vol. 14 (8), pág. 743 (1984)” ou por um método utilizando alquil lítio tal como descrito em “J. Org. Chem., vol. 30, pág. 226 (1965)”. (Segue fórmula)

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Η Hai (VI) C02R< .

CCR :ο Η .co2r9 CCR10(νπ) «Μ^Ίΐ

Hal Η co2r9 R2 R' η1-£^'ιι ζ-ο (νπΐ). (em que R‘, R2, R3, R6, R9, Z e Hal são tal como definidos acima, e R10 representa OR9 (R9 é tal como definido acima) ou alquilo C,-C3 tal como metilo, etilo, n-propilo e i-propilo).

Um éster de ácido halocarboxílico de fórmula (VIII) pode ser obtido por reacção de uma halometilpiridina com um éster de ácido malónico ou um éster inferior de ácido acilacético, por um método conhecido a fim de formar um composto de fórmula (VII), e por halogenação do composto formado deste modo.

Uma halometilpiridina de fórmula (VI) pode ser sintetizada por um método tal como descrito em “Buli. Pol. Acad. Sei. Chem., vol. 38, N°. 1-12, pág. 17 (1990)”. Assim, a halometilpiridina de fórmula (VI) pode ser obtida por halogenação da aciloximetilpiridina descrita na síntese dos compostos de fórmula (III) ou (IV), com um agente de halogenação apropriado (tal como halogeneto de tionilo, oxi-halogeneto de fósforo, tri-halogeneto de fósforo, penta-halogeneto de fósforo, ácido clorídrico e ácido bromídrico). De igual forma, pode ser obtida por halogenação de um N-óxido de piridina como um material de partida com oxi-halogeneto de fósforo, halogeneto de benzeno-sulfonilo ou halogeneto de p-toluenossulfonilo por meio de um método tal como descrito na patente U.S. N° 5202321, em “J. Org. Chem., vol. 27, pág. 3856 (1962)” ou em Org. Chem., vol. 38, pág. 927 (1973)” 35 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ

Entre os compostos que possuem a fórmula (VII), pode ser obtido um composto em que R10 é alquilo C,-C3 por reacção de uma halometilpiridína de fórmula (VI) com um éster de ácido acilacético inferior tal como acetoacetato de metilo e acetoacetato de etilo na presença de uma base apropriada (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida, butil-lítio, sódio metálico e carbonato de potássio) de acordo com um método tal como descrito em Amer. Chem. Soc., vol. 64, pág. 435 (1942)”.

Entre os compostos que possuem a fórmula (VII), pode ser obtido um composto em que R10 é OR9 por reacção de uma halometilpiridína de fórmula (VI) com um éster de ácido malónico tal como malonato de dietilo e malonato de di-t-butilo, na presença de uma base apropriada tal como mencionada acima, de acordo com um método tal como descrito em ‘7/ Amer. Chem. Soc., vol. 74, pág. 831 (1952)” e “Org. Synth. Coli, vol. 3, pág. 705 (1955)”' O passo de síntese de um composto de fórmula (VIII) pode ser conduzido pela utilização de um agente de halogenação apropriado (tal como bromo e N-cloro-succinimida) na presença de uma base apropriada (tal como hidróxido de sódio, metóxido de sódio e carbonato de potássio) de acordo com um método tal como descrito em “J. Amer. Chem. Soc., vol. 71, pág. 3107 (1949)” e “Tetrahedron Letters, vol. 28, pág. 5505 (1987)”.

De igual forma, pode ser obtido um composto de fórmula (VIII) por reacção de uma halometilpiridina de fórmula (VI) com um éster diazoacético na presença de um catalisador de cobre, de acordo com um método tal como descrito em “Znr. Russ. Fiz-Chim., vol. 21, pág. 851 (1951)”

(R4> R/=ligação)

d-2)(R4=H, R7=E)

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(em que R1, R2, R3, R6, R8, X1, X2 e Z são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (1-1) (em que R4 e R' se encontram ligados um ao outro) obtido pelo método acima pode ser modificado para um composto de fórmula (1-2) (R4, R'=H) por redução apropriada de uma ligação dupla entre um anel piridina e um anel tiazolidina (por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador apropriado, pela utilização de um composto complexo de metal-hidrogénio apropriado, ou pela utilização de uma amálgama de magnésio ou sódio em metanol). A hidrogenação catalítica é geralmente conduzida em álcoois, celossolventes, solventes orgânicos polares apróticos, éteres, alcoxialcanos, ésteres de ácido alifático inferior ou ácidos alifáticos inferiores, e particularmente metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo ou ácido acético, os quais são preferencialmente utilizados isolados ou numa mistura. Exemplos do catalisador incluem negro de paládio, paládio-carbono e óxido de platina. Esta reacção pode prosseguir à temperatura normal sob pressão normal, mas é preferível conduzir a reacção a uma temperatura elevada sob uma pressão aumentada dependendo da reactividade da reacção pretendida. A redução por um composto complexo de metal-hidrogénio é conduzida pela utilização de boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de tetrametilamónio ou boro-hidreto de zinco, num solvente orgânico polar aprótico a uma temperatura variando desde 0°C até 150°C, preferencialmente desde 0°C até 30°C. Nesta redução, reacções colaterais indesejadas podem ser inibidas pela utilização de um reagente de Co tal como CoCl2, CoCl3 ou Co(OAc)2 na presença de um ligando tal como dimetilglioxima, 2,2’-bipiridilo ou 1,10-fenantrolina (ver WO93/13095).

RSH RSH

d-2) (R4=H, R7=H) (1-2) (R4*H, Rt=H)

(em que R1, R2, R3, R\ R6, R8, X1, X2 e Z são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (1-2) (R4, R'=H) pode ser modificado para um composto de fórmula (1-2) (R4*H, R7=H) por alquilação do hidrogénio na posição 5 da tiazolidina com um agente de alquilação apropriado (tal como um alquilo halogenado incluindo iodeto de metilo ou iodeto de etilo, um sulfato de alquilo incluindo sulfato de dimetilo ou sulfato de dietilo, e ésteres de ácido sulfónico alifático ou aromático incluindo tosilato de metilo ou mesilato de metilo) de acordo com um método bem conhecido.

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado na presença de base. Exemplos do solvente deste modo utilizado incluem solventes orgânicos polares apróticos, éteres, alcoxialcanos e seus similares, e de entre eles, são particularmente preferíveis tetra-hidrofurano e dimetoxietano. Exemplos da base incluem amidas de metal alcalino (tais como diisopropilamida de lítio (LDA) e amida de potássio) e compostos de lítio alifáticos ou aromáticos (tais como n-butil-lítio, t-butil-lítio e fenil-lítio). Estes materiais são apropriadamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde -20°C até 10°C, preferencialmente desde -10°C até 30°C, durante desde 0,1 até 10 horas.

(X!=S, X2=NH)

(em que R1, R2, R3, R6 e Z são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (I-2e) (X‘=S, X2=NH) pode ser modificado para um composto de fórmula (I-2a) (X'=S, X2=0) por hidrólise de um grupo imino na posição 2 da tiazolidina, de acordo com um método bem conhecido.

Esta reacção é geralmente conduzida num solvente orgânico apropriado na presença de água ou ácido. Exemplos do solvente deste modo utilizado incluem álcoois, celossolventes, solventes orgânicos polares apróticos, éteres, alcoxialcanos e seus similares, e de entre eles, são particular e preferencialmente utilizados metanol, etanol, metoxietanol, sulfolano, dioxano e dimetoxietano. Exemplos do ácido assim utilizado incluem ácidos inorgânicos (tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídríco). Estes materiais são apropriadamente seleccionados dependendo da reactividade da reacção pretendida.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde 50°C até ao ponto de ebulição de um solvente utilizado, preferencialmente desde 80°C até 150°C, durante desde 0,5 até 30 horas.

(em que R1, R2, R3, Y e Z são tal como definidos acima).

Um composto de fórmula (Ic) (X'=0, X2=S) pode ser modificado para um composto de fórmula (Id) (X‘=0, X2=0) por oxidação de um grupo tioxo na posição 2 da tiazolidina de acordo com um método bem conhecido.

Esta reacção é conduzida pela utilização de um agente de oxidação apropriado (tal como peróxido de hidrogénio, um peróxido orgânico incluindo ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido metacloroperbenzóico, ácido monopermaleico, ácido monoperftálico e seus similares, ião mercúrio, bromo, cloro e ácido metaperiódico) geralmente em água ou num solvente como solventes orgânicos polares apróticos (e.g. dimetilformanaida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, tetrametilureia, sulfolano e N,N-dimetilimidazolidinona), éteres (e.g. tetra-hidrofúrano e dioxano) e alcoxialcanos (e.g. dimetoxietano e dietoxietano). Estes materiais são apropriadamente seleccionados

dependendo da reactividade da reacçào pretendida, e são utilizados respectivamente isolados ou em combinação.

Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando desde 0°C até ao ponto de ebulição de um solvente utilizado, preferencialmente desde 20°C até 100°C, durante desde 0,5 até 30 horas.

Um composto de fórmula (I) pode ser convertido na forma N-óxido correspondente por oxidação de um átomo de azoto num anel piridina com um agente de oxidação apropriado, de acordo com um método bem conhecido. Exemplos do agente de oxidação utilizado neste método incluem peróxido de hidrogénio (utilizado em ácido acético ou ácido trifluoroacético a uma temperatura desde 0°C até 100°C, preferencialmente desde 50°C até 80°C, durante desde 1 até 20 horas, preferencialmente desde 3 até 10 horas, opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfurico a fim de acelerar a reacção), ácido peracético (utilizado em água ou ácido acético, opcionalmente num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano ou acetato de etilo, a uma temperatura desde 0°C até 100°C, preferencialmente desde 40°C até 80°C, durante desde 1 até 10 horas, preferencialmente desde 3 até 5 horas), ácido perbenzóico ou ácido metacloroperbenzóico (utilizado num solvente orgânico tal como clorofórmio ou benzeno, a uma temperatura desde 0°C até 50°C, preferencialmente desde 10°C até 30°C, durante desde 0,1 até 3 horas, opcionalmente durante mais de 2 semanas), e ácido monopermaleico ou ácido monoperftálico (utilizado num solvente orgânico tal como clorofórmio ou etanol, a uma temperatura desde -10°C até 50°C, preferencialmente desde 0°C até 30°C, durante desde 0,5 até 50 horas, preferencialmente desde 1 até 10 horas). Estes agentes de oxidação podem ser utilizados em combinação. De igual forma, estes produtos N-óxido podem ser convertidos nos produtos piridina correspondentes por redução de um átomo de azoto num anel piridina com um agente redutor apropriado de acordo com um método bem conhecido. Exemplos de um agente redutor utilizado neste método incluem hidrogenação catalítica (utilizada num solvente orgânico tal como ácido acético, anidrido acético, metanol ou etanol, facultativamente uma sua mistura, a uma temperatura desde 0°C até 100°C, preferencialmente desde 10°C até 70°C, sob desde a pressão atmosférica até 30,39x103 Pa (30 atm), preferencialmente desde a pressão normal até 10,13x1o3 Pa (10 atm), na presença de um catalisador tal como níquel de Raney, níquel de Urushibara, paládio carbono ou óxido de platina), ferro (utilizado em ácido acético a uma temperatura desde 50°C até 100°C, preferencialmente desde 70°C até 80°C, durante desde 0,5 a 5 horas, preferencialmente desde 1 a 2 horas), zinco (utilizado em ácido acético, facultativamente na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfurico), tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e tribrometo de fósforo (utilizado num solvente orgânico tal

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como clorofórmio ou acetato de etilo, a uma temperatura desde 0°C até 100°C, preferencialmente desde 20°C até 80°C, durante desde 0,5 a 5 horas, preferencialmente desde 1 a 3 horas), trietilfosfma, trifenilfosfina e fosfito de trietilo (utilizado num solvente orgânico tal como acetato de etilo, a uma temperatura desde 150°C até 300°C, durante desde 0,5 a 10 horas), e enxofre e dióxido de enxofre (utilizado num solvente orgânico tal como benzeno ou clorobenzeno, a uma temperatura desde 150°C até 200°C, durante desde 0,5 a 30 horas).

Os compostos (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX) e (X) acima mencionados são compostos novos, e são úteis como produtos intermediários para a preparação do composto de fórmula (I) do presente invento.

As Tabelas 1 a 16 seguintes ilustram exemplos dos compostos que possuem as fórmulas (1-1), (Τ2) e (1-3) do presente invento. Além disso, os N-óxidos de piridina obtidos por oxidação de um átomo de azoto num anel de piridina e os sais derivados por tratamento de um azoto básico num anel tiazolidina por meio de um método bem conhecido, também são os compostos do presente invento. (Seguem Tabelas) 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 41

Tabela 1

Υ —r- X1 -3T -C(Me)= ligação com R; s 0 -ch2- Me s 0 -CH(Me)- H s 0 -CH(Me)- Me s 0 -so2- H s 0 -S02- Me s 0 -CH= ligação com R7 s 0 -CH= ligação com R7 s s -CH= ligação com R7 0 s -CH= ligação com R' 0 0 -CH= ligação com R'' s ΝΉ- -ch2- H s 0 -ch2- H s s -ch2- H 0 s -ch2- H 0 0 U 1 H s NH 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 42

Tabela 2

R1 R2 RJ Υ R4 ~3?— “x2— Η C1 Η -CH= ligação com R' s 0 Br Η Br -CH= ligação com R7 s 0 I Η Η -CH= ligação com R7 s . 0 Η OMe Η -CH= ligação com R' s 0 OMe Η Η -CH= ligação com R' s 0 Η Me Η -CH= ligação com R' s 0 Me Η Η -CH= ligação com R' s 0 Η Η Me -CH= ligação com R' s 0 Η ΟΗ Η -CH= ligação com R7 s 0 ΟΗ Η Η -CH= ligação com R7 s 0 Η C1 Η -ch2- H s 0 Br Η Br 1 r>l W u 1 H s 0 Η OMe Η 1 0 ffi IO 1 H s' 0 OMe Η Η -ch2- H s 0 Η Me Η -ch2- H s o Me Η Η -ch2- H s 0 Η Η Me -ch2- H s 0 Η ΟΗ Η -ch2- H s 0 ΟΗ Η Η -ch2- H s 0

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Tabela 3 Ο

0^Me Ph—4 II Ν Α—Ο

ΝΗ Ο Α -CH2- -CH(Me)- -C(Me2)- -ch2ch2- -CH2CH(Me)- -CH2C(Me2)- -COCH2- -COCH(Me)- -COC(Me2)- -CH(OH)CH2- -CH(OH)CH(Me)- -CH(OH)C(Me2)- -CH=CH- -CH=CH(Me)- -CsC- 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 44

&

Tabela 4

w1 —W2 WJ W W3 Ru Rb C Ν C 0 C Ph H C Ν C 0 C Ph Me C Ν C 0 C Ph Et C Ν C. 0 C Ph n-Hex C Ν C 0 C Ph c-Pr C Ν C 0 C Ph c-Hex C Ν C ο C Ph OH C Ν C 0 C Ph CH2OH C Ν C 0 C Ph OMe C Ν C 0 C Ph SMe C Ν C 0 C Ph Cl C Ν C 0 C Ph cf3 C Ν C ο C Ph Ph C Ν C 0 C H H C Ν C 0 C H Me C Ν C 0 C H Et C Ν C 0 C H n-Hex C Ν C 0 C H c-Pr C Ν C 0 C H c-Hex C Ν C 0 C H OH C Ν C 0 C H CH2OH C Ν C 0 C H OMe C Ν C 0 C H SMe C Ν C 0 C H Cl C Ν C 0 C H cf3 C Ν C 0 C H Ph C Ν C 0 C Me H C Ν C 0 C Me Me C Ν C 0 C Me Et C Ν C 0 C Me n-Hex C Ν C 0 C Me c-Pr C Ν C ο C Me c-Hex C Ν C ο C Me OH C Ν C 0 C Me CH2OH C Ν C 0 C Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 45

W1 W2 WJ W4 W2 Ra Rb C Ν C ,0 C Me SMe C Ν C 0 C Me Cl C Ν C 0 C Me cf3 C Ν C 0 C Me Ph C Ν C 0 C Et H C Ν C 0 C Et Me C Ν C 0 C Et Et C Ν C 0 C Et n-Hex C Ν C 0 C Et c-Pr C Ν C 0 C Et c-Hex C Ν C 0 C Et OH C Ν C 0 C Et CH,OH C Ν C 0 C Et OMe C Ν C 0 C Et SMe C Ν C ο C Et Cl C Ν C 0 C Et cf3 C Ν C 0 C Et Ph C Ν C 0 C n-Pr H C Ν C 0 C n-Pr Me C Ν C 0 C n-Pr Et C Ν C 0 C n-Pr n-Hex C Ν C 0 C n-Pr c-Pr C Ν C 0 C n-Pr c-Hex C Ν C 0 C n-Pr OH C Ν C ο C n-Pr CH2OH C Ν C 0 C n-Pr OMe C Ν C 0 C n-Pr SMe C Ν C 0 C n-Pr Cl C Ν C 0 C n-Pr cf3 C Ν C 0 C n-Pr Ph C Ν C 0 C n-Hex H C Ν C 0 C n-Hex Me C Ν C 0 C n-Hex Et C Ν C 0 C n-Hex n-Hex C Ν C 0 C n-Hex c-Pr C Ν C 0 C n-Hex c-Hex C Ν C 0 C n-Hex OH C Ν C 0 C n-Hex CH2OH C Ν C 0 C n-Hex OMe C Ν C ο C n-Hex SMe C Ν C 0 C n-Hex Cl C Ν C 0 C n-Hex cf3 C Ν C 0 C n-Hex Ph C Ν C 0 C i-Pr H 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 46

W1 “wr— WJ W5 W5 Ra Rb C Ν C 0 C i-Pr Me C Ν C 0 C i-Pr Et C Ν C 0 C i-Pr n-Hex C Ν C 0 C i-Pr c-Pr C Ν C 0 C i-Pr c-Hex C Ν C 0 C i-Pr OH C Ν C 0 C i-Pr CH2OH C Ν C 0 C i-Pr OMe C Ν C 0 C i-Pr SMe C Ν C 0 C i-Pr Cl C Ν C 0 C i-Pr cf3 C Ν C 0 C i-Pr Ph C Ν C 0 C t-Bu H C Ν C 0 C t-Bu Me C Ν C 0 C t-Bu Et C Ν C 0 C t-Bu n-Hex C Ν· C 0 C t-Bu c-Pr C Ν C 0 C t-Bu c-Hex C Ν C 0 C t-Bu OH C Ν C 0 C t-Bu CH2OH C Ν C 0 C t-Bu OMe C Ν C 0 C t-Bu SMe C Ν C 0 C t-Bu Cl C Ν C 0 C t-Bu cf3 C Ν C 0 C t-Bu Ph C Ν C 0 C c-Hex H C Ν C 0 C c-Hex Me C Ν C 0 C c-Hex Et C Ν C 0 C c-Hex n-Hex C Ν C 0 C c-Hex c-Pr C Ν C 0 C c-Hex c-Hex C Ν C 0 C c-Hex OH C Ν C 0 C c-Hex CH2OH C Ν C 0 C c-Hex OMe C Ν C 0 C c-Hex SMe C Ν C 0 C c-Hex Cl C Ν C 0 C c-Hex cf3 C Ν C 0 C c-Hex Ph C Ν C 0 C 3-c-hexenilo H C Ν C 0 C 3-c-hexenilo Me C Ν C 0 C 3-c-hexenilo Et C Ν C 0 C 3-c-hexenilo n-Hex C Ν C 0 C 3-c-hexenilo c-Pr C Ν C 0 C 3-c-hexenilo c-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 47

W1 W2 WJ W4 —-W....." Ra Rb C Ν C ο C 3-c-hexenilo OH C Ν C 0 C 3-c-hexenilo CH2OH C Ν C 0 C 3-c-hexenilo OMe C Ν C 0 C 3-c-hexenilo SMe C Ν C 0 C 3-c-hexenilo Cl C Ν C ο C 3-c-hexenilo cf3 C Ν C 0 C 3-c-hexemlo Ph C Ν C 0 C CH2OH H C Ν C 0 C ch2oh Me C Ν C 0 C ch2oh Et C Ν C 0 C ch2oh n-Hex C Ν C 0 C ch2oh c-Pr C Ν C 0 C ch2oh c-Hex C Ν C 0 C ch2oh OH C Ν C 0 C ch2oh CH2OH C Ν C 0 C CH,OH OMe C Ν C 0 C CH2OH SMe C Ν C 0 C ch2oh Cl C Ν C 0 C ch2oh cf3 C Ν C 0 C ch2oh Ph C Ν C 0 C CH2Ph H C Ν C 0 C CH2Ph Me C Ν C 0 C CH2Ph Et C Ν C ο C CH2Ph n-Hex C Ν C 0 C CH2Ph c-Pr C Ν C 0 C CH2Ph c-Hex C Ν C ο C CH2Ph OH C Ν C 0 C CH2Ph CH2OH C Ν C 0 C CH2Ph OMe C Ν C 0 C CH,Ph SMe C Ν C 0 C CH2Ph Cl C Ν C 0 C CH2Ph cf3 C Ν C 0 C CH2Ph Ph C Ν C 0 C a-naftilo H C Ν C 0 C a-naftilo Me C Ν C 0 C a-naftilo Et C Ν C 0 C a-naftilo n-Hex C Ν C 0 C a-naftilo c-Pr C Ν C 0 C a-naftilo c-Hex C Ν C 0 C a-naftilo OH C Ν C 0 C a-naftilo CH2OH C Ν C 0 C a-naftilo OMe C Ν C 0 C a-naftilo SMe C Ν C 0 C a-naftilo Cl

w’ ” w2 WJ w4 - w3 Ra Rb c N C 0 c a-naftilo cf3 c N c 0 c a-naftilo Ph c N c 0 c β-naftilo H c N c 0 c β-naftilo Me c N c 0 c β-naftilo Et c N c 0 c β-naftilo n-Hex c N c 0 c β-naftilo c-Pr c N c 0 c β-naftilo c-Hex c N c 0 c β-naftilo OH c N c 0 c β-naftilo CH2OH c N c 0 c β-naftilo OMe c N c o c β-naftilo SMe c N c 0 c β-naftilo Cl c N c 0 c β-naftilo cf3 c N c 0 c β-naftilo Ph c N c 0 c 2-piridilo H c N c 0 c 2-piridilo Me c N c 0 c 2-piridilo Et c N c 0 c 2-piridilo n-Hex c N c 0 c 2-piridilo c-Pr c N c 0 c 2-piridilo c-Hex c N c 0 c 2-piridilo OH c N c 0 c 2-piridilo CH2OH c N c 0 c 2-piridilo OMe c N c o c 2-piridilo SMe c N c 0 c 2-piridilo Cl c N c 0 c 2-piridilo cf3 c N c 0 c 2-piridilo Ph c N c 0 c 3-piridilo H c N c 0 c 3-piridilo Me c N c 0 c 3-piridilo Et c N c 0 c 3-piridilo n-Hex c N c 0 c 3-piridilo c-Pr c N c 0 c 3-piridilo c-Hex c N c 0 c 3-piridilo OH c N c 0 c 3-piridilo CH2OH c N c 0 c 3-piridilo OMe c N c 0 c 3-piridilo SMe c N c 0 c 3-piridilo Cl c N c 0 c 3-piridilo cf3 c N c 0 c 3-piridilo Ph c N c 0 c 4-piridilo H c N c 0 c 4-piridilo Me c N c 0 c 4-piridilo Et

w1 w^“ WJ w* w5 Ra Rb c N c 0 c 4-piridilo n-Hex c N c 0 c 4-piridilo c-Pr c N c 0 c 4-piridilo c-Hex c N c 0 c 4-piridilo OH c N c 0 c 4-piridilo CH2OH c N c 0 c 4-piridilo OMe c N c 0 c 4-piridilo SMe c N c 0 c 4-piridilo Cl c N c 0 c 4-piridilo cf3 c N c 0 c 4-piridilo Ph c N c 0 c 2-furanilo H c N c 0 c 2-furanilo Me c N c 0 c 2-furanilo Et c N c 0 c 2-furanilo n-Hex c N c 0 c 2-furanilo c-Pr c N c 0 c 2-furanilo c-Hex c N c 0 c 2-furanilo OH c N c 0 c 2-furanilo CH2OH c N c 0 c 2-furanilo OMe c N c 0 c 2-furanilo SMe c N c 0 c 2-furanilo Cl c N c 0 c 2-furanilo cf3 c N c o c 2-furanilo Ph c N c 0 c 2-tienilo H c N c 0 c 2-tienilo Me c N c 0 c 2-tienilo · Et c N c 0 c 2-tienilo n-Hex c N c 0 c 2-tienilo c-Pr c N c 0 c 2-tienilo c-Hex c N c 0 c 2-tienilo OH c N c 0 c 2-tienilo CH2OH c N c 0 c 2-tienilo OMe c N c 0 c 2-tienilo SMe c N c 0 c 2-tienilo Cl c N c 0 c 2-tienilo cf3 c N c 0 c 2-tienilo Ph c N c 0 c 2-tolilo H c N c 0 c 2-tolilo Me c N c 0 c 2-tolilo Et c N c 0 c 2-tolilo n-Hex c N c 0 c 2-tolilo c-Pr c N c 0 c 2-tolilo c-Hex c N c 0 c 2-tolilo OH c N c 0 c 2-tolilo CH2OH

w1 — vr- WJ W w5 Ra Rb c N c 0 c 2-tolilo OMe c N c o c 2-tolilo SMe c N c 0 c 2-tolilo Cl c N c 0 c 2-tolilo cf3 c N c 0 c 2-tolilo Ph c N c 0 c 3-tolilo H c N c 0 c 3-tolilo Me c N c 0 c 3-tolilo Et c N c 0 c 3-tolilo n-Hex c N c 0 c 3-tolilo c-Pr c N c 0 c 3-tolilo c-Hex c N c 0 c 3-tolilo OH c N c 0 c 3-tolilo CH2OH c N c 0 c 3-tolilo OMe c N c 0 c 3-tolilo SMe c N c 0 c 3-tolilo Cl c N c 0 c 3-tolilo cf3 c N c 0 c 3-tolilo Ph c N c 0 c 4-tolilo H c N c 0 c 4-tolilo Me c N c 0 c 4-tolilo Et c N c 0 c 4-tolilo n-Hex c N c 0 c 4-tolilo c-Pr c N c 0 c 4-tolilo c-Hex c N c 0 c 4-tolilo OH c N c 0 c 4-tolilo ch2oh c N c 0 c 4-tolilo OMe c N c 0 c 4-tolilo SMe c N c 0 c 4-tolilo Cl c N c 0 c 4-tolilo cf3 c N c 0 c 4-tolilo Ph c N c 0 c Ph-2,3-Me2 H c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Me c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Et c N c 0 c Ph-2,3-Me2 n-Hex c N c 0 c Ph-2,3-Me2 c-Pr c N c 0 c Ph-2,3-Me2 c-Hex c N c 0 c Ph-2,3-Me2 OH c N c o c Ph-2,3-Me2 CH2OH c N c 0 c Ph-2,3-Me2 OMe c N c 0 c Ph-2,3-Me2 SMe c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Cl c N c 0 c Ph-2,3-Me2 cf3 c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Ph

w' W" WJ w4..... WJ Ra Rb c N C 0 c Ph-3,4-Me2 H c N c 0 c Ph-3,4-Me2 Me c N c 0 c Ph-3,4-Me2 Et c N c 0 c Ph-3,4-Me: n-Hex c N c 0 c Ph-3,4-Me2 c-Pr c N c 0 c Ph-3,4-Me: c-Hex c N c 0 c Ph-3,4-Me2 OH c N c 0 c Ph-3,4-Me2 CH2OH c N c 0 c Ph-3.4-Me2 OMe c N c 0 c Ph-3,4-Me2 SMe c N c 0 c Ph-3,4-Me: Cl c N c 0 c Ph-3,4-Me2 cf3 c N c 0 c Ph-3,4-Me2 Ph c N c 0 c Ph-3,5-Me2 H c N c 0 c Ph-3,5-Me2 Me c N c 0 c Ph-3,5-Me2 Et c N c 0 c Ph-3,5-Me2 n-Hex c N c 0 c Ph-3,5-Me2 c-Pr c N c 0 c Ph-3,5-Me2 c-Hex c N c 0 c Ph-3,5-Me2 OH c N c 0 c Ph-3,5-Me2 CH2OH c N c 0 c Ph-3,5-Me2 OMe c N c 0 c Ph-3,5-Me2 SMe c N c 0 c Ph-3,5-Me2 Cl c N c 0 c Ph-3,5-Me2 cf3 c N c 0 c Ph-3,5-Me2 Ph c N c 0 c Ph-2,6-Me: H c N c 0 c Ph-2.6-Me2 Me c N c 0 c Ph-2.6-Me2 Et c N c 0 c Ph-2,6-Me2 n-Hex c N c 0 c Ph-2,6-Me2 c-Pr c N c 0 c Ph-2,6-Me2 c-Hex c N c 0 c Ph-2,6-Me2 OH c N c 0 c Ph-2,6-Me2 CH2OH c N c 0 c Ph-2,6-Me2 OMe c N c 0 c Ph-2,6-Me2 SMe c N c 0 c Ph-2,6-Me2 Cl c N c 0 c Ph-2,6-Me2 cf3 c N c 0 c Ph-2,6-Me2 Ph c N c 0 c Ph-2-Cl H c N c 0 c Ph-2-Cl Me c N c 0 c Ph-2-Cl Et c N c 0 c Ph-2-Cl n-Hex c N c 0 c Ph-2-Cl c-Pr

w1 " W' WJ w4 w* Ra R° c N C 0 c Ph-2-Cl c-Hex c N c 0 c Ph-2-Cl OH c N c 0 c Ph-2-Cl CH2OH c N c 0 c Ph-2-Cl OMe c N c o c Ph-2-Cl SMe c N c 0 c Ph-2-Cl Cl c N c 0 c Ph-2-Cl cf3 c N c 0 c Ph-2-Cl Ph c N c 0 c Ph-3-Cl H c N c 0 c Ph-3-Cl Me c N c 0 c Ph-3-Cl Et c N c 0 c Ph-3-Cl n-Hex c N c 0 c Ph-3-Cl c-Pr c N c 0 c Ph-3-Cl c-Hex c N c 0 c Ph-3-Cl OH c N c 0 c Ph-3-Cl CH2OH c N c 0 c Ph-3-Cl OMe c N c 0 c Ph-3-Cl SMe c N c 0 c Ph-3-Cl Cl c N c 0 c Ph-3-Cl cf3 c N c 0 c Ph-3-Cl Ph c N c 0 c Ph-4-Cl H c N c 0 c Ph-4-Cl Me c N c 0 c Ph-4-Cl Et c N c 0 c Ph-4-Cl n-Hex c N c 0 c Ph-4-Cl c-Pr c N c 0 c Ph-4-Cl c-Hex c N c 0 c Ph-4-Cl OH c N c 0 c Ph-4-Cl CH2OH c N c 0 c Ph-4-Cl OMe c N c 0 c Ph-4-Cl SMe c N c o c Ph-4-Cl Cl c N c 0 c Ph-4-Cl cf3 c N c 0 c Ph-4-Cl Ph c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 H c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 Me c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 Et c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 n-Hex c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 c-Pr c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 c-Hex c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 OH c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 CH2OH c N c o c Ph-3,4-Cl2 OMe c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 SMe

wr“ w2 WJ w4 ” w5...... Ra Rb c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 Cl c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 cf3 c N c 0 c Ph-3,4-CU Ph c N c 0 c Ph-4-F H c N c 0 c Ph-4-F Me c N c 0 c Ph-4-F Et c N c 0 c Ph-4-F n-Hex c N c 0 c Ph-4-F c-Pr c N c 0 c Ph-4-F c-Hex c N c 0 c Ph-4-F OH c N c 0 c Ph-4-F CH2OH c N c 0 c Ph-4-F OMe c N c 0 c Ph-4-F SMe c N c 0 c Ph-4-F Cl c N c 0 c Ph-4-F cf3 c N c 0 c Ph-4-F Ph c N c 0 c Ph-4-Br H c N c 0' c Ph-4-Br Me c N c 0 c Ph-4-Br Et c N c 0 c Ph-4-Br n-Hex c N c 0 c Ph-4-Br c-Pr c N c 0 c Ph-4-Br c-Hex c N c 0 c Ph-4-Br OH c N c o c Ph-4-Br CH2OH c N c 0 c Ph-4-Br OMe c N c 0 c Ph-4-Br SMe c N c 0 c Ph-4-Br Cl c N c 0 c Ph-4-Br cf3 c N c 0 c Ph-4-Br Ph c N c 0 c Ph-2-0Me H c N c 0 c Ph-2-0Me Me c N c 0 c Ph-2-0Me Et c N c 0 c Ph-2-0Me n-Hex c N c 0 c Ph-2-0Me c-Pr c N c 0 c Ph-2-0Me c-Hex c N c 0 c Ph-2-0Me OH c N c 0 c Ph-2-0Me CH2OH c N c 0 c Ph-2-0Me OMe c N c o c Ph-2-0Me SMe c N c 0 c Ph-2-0Me Cl c N c 0 c Ph-2-0Me cf3 c N c 0 c Ph-2-0Me Ph c N c 0 c Ph-3-0Me H c N c 0 c Ph-3-OMe Me

w1"” wz WJ " w4"- Ra Rb c N c o c Ph-3-OMe Et c N c 0 c Ph-3-OMe n-Hex c N c 0 c Ph-3-OMe c-Pr c N c 0 c Ph-3-OMe c-Hex c N c 0 c Ph-3-OMe OH c N c 0 c Ph-3-OMe CH2OH c N c 0 c Ph-3-OMe OMe c N c 0 c Ph-3-OMe SMe c N c 0 c Ph-3-OMe Cl c N c 0 c Ph-3-OMe cf3 c N c 0 c Ph-3-OMe Ph c N c 0 c Ph-4-OMe H c N c 0 c Ph-4-OMe Me c N c 0 c Ph-4-OMe Et c N c 0 c Ph-4-OMe n-Hex c N c 0 c Ph-4-OMe c-Pr c N c 0 c Ph-4-OMe c-Hex c N ' c 0 c Ph-4-OMe OH c N c 0 c Ph-4-OMe CH2OH c N c 0 c Ph-4-OMe OMe c N c 0 c Ph-4-OMe SMe c N c 0 c Ph-4-OMe Cl c N c 0 c Ph-4-OMe cf3 c N c o c Ph-4-OMe Ph c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 H c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 Me c N c o c Ph-3,4-(OMe)2 Et c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 OH c N c 0 c Ph-3.4-(OMe)2 CH2OH c N c o c Ph-3,4-(OMe)2 OMe c N c 0 c Ph-3,4-(OMe), SMe c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 Cl c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 cf3 c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 Ph c N c 0 c Ph-2-ΟΗ H c N c 0 c Ph-2-ΟΗ Me c N c 0 c Ph-2-ΟΗ Et c N c 0 c Ph-2-ΟΗ n-Hex c N c 0 c Ph-2-ΟΗ c-Pr c N c 0 c Ph-2-ΟΗ c-Hex c N c 0 c Ph-2-ΟΗ OH 1*

w' w2- WJ “W- Ra RD c N C 0 c Ph-2-ΟΗ CH2OH c N C o c Ph-2-ΟΗ OMe c N c 0 c Ph-2-ΟΗ SMe c N c o c Ph-2-ΟΗ Cl c N c 0 c Ph-2-ΟΗ cf3 c N c 0 c Ph-2-ΟΗ Ph c N c 0 c Ph-3-ΟΗ H c N c 0 c Ph-3-ΟΗ Me c N c 0 c Ph-3-ΟΗ Et c N c 0 c Ph-3-ΟΗ n-Hex c N c 0 c Ph-3-ΟΗ c-Pr c N c 0 c Ph-3-ΟΗ c-Hex c N c 0 c Ph-3-ΟΗ OH c N c 0 c Ph-3-ΟΗ CH2OH c N c 0 c Ph-3-ΟΗ OMe c N c 0 c Ph-3-ΟΗ SMe c N c 0 c Ph-3-ΟΗ Cl c N c 0 c Ph-3-ΟΗ cf3 c N c 0 c Ph-3-ΟΗ Ph c N c 0 c Ph-4-ΟΗ H c N c 0 c Ph-4-ΟΗ Me c N c 0 c Ph-4-ΟΗ Et c N c o c Ph-4-ΟΗ n-Hex c N c 0 c Ph-4-ΟΗ c-Pr c N c 0 c Ph-4-ΟΗ c-Hex c N c 0 c Ph-4-ΟΗ OH c N c 0 c Ph-4-ΟΗ CH2OH c N c 0 c Ph-4-ΟΗ OMe c N c 0 c Ph-4-ΟΗ SMe c N c 0 c Ph-4-ΟΗ Cl c N c 0 c Ph-4-ΟΗ cf3 c N c 0 c Ph-4-ΟΗ Ph c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 H c N c o c Ph-3,4-(OH)2 Me c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 Et c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex c N c o c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 OH c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 CH2OH c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 OMe c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 SMe c N c o c Ph-3,4-(OH)2 Cl c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 O TI

w’ ” w2“ WJ w w3 Ru Rb c N C 0 c Ph-3,4-(OH)2 Ph c N C 0 c Ph-3-SMe H c N C 0 c Ph-3-SMe Me c N C 0 c Ph-3-SMe Et c N C 0 c Ph-3-SMe n-Hex c N C 0 c Ph-3-SMe c-Pr c N C 0 c Ph-3-SMe c-Hex c N C 0 c Ph-3-SMe OH c N c 0 c Ph-3-SMe CH2OH c N c 0 c Ph-3-SMe OMe c N c 0 c Ph-3-SMe SMe c N c 0 c Ph-3-SMe Cl c N c 0 c Ph-3-SMe cf3 c N c 0 c Ph-3-SMe Ph c N c 0 c Ph-3-CF3 H c N c 0 c Ph-3-CFj Me c N c 0 c Ph-3-CF;, Et c N c ' 0 c Ph-3-CF3 n-Hex c N c 0 c Ph-3-CF3 c-Pr c N c 0 c Ph-3-CF3 c-Hex c N c 0 c Ph-3-CFj OH c N c 0 c Ph-3-CF3 CH2OH c N c 0 c Ph-3-CF3 OMe c N c 0 c Ph-3-CF3 SMe c N c 0 c Ph-3-CFj Cl c N c 0 c Ph-3-CF3 cf3 c N c 0 c Ph-3-CF3 Ph c N c 0 c Ph-3-N02 H c N c 0 c Ph-3-N02 Me c N c 0 c Ph-3-N02 Et c N c 0 c Ph-3-N02 n-Hex c N c 0 c Ph-3-N02 c-Pr c N c 0 c Ph-3-N02 c-Hex c N c 0 c Ph-3-N02 OH c N c 0 c Ph-3-N02 CH2OH c N c 0 c Ph-3-N02 OMe c N c 0 c Ph-3-N02 SMe c N c 0 c Ph-3-N02 Cl c N c 0 c Ph-3-N02 cf3 c N c 0 c Ph-3-N02 Ph c N c 0 c Ph-4-NMe2 H c N c 0 c Ph-4-NMe2 Me c N c 0 c Ph-4-NMe2 Et c N c o c Ph-4-NMe2 n-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 57

—w1- — w·5 W W5 Ra Rb C Ν C 0 C Ph-4-NMe: c-Pr C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 c-Hex C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 OH C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 CH2OH C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 OMe C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 SMe C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 Cl C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 cf3 C Ν C 0 C Ph-4-NMe2 Ph C Ν C S C Ph H C Ν C S C Ph Me C Ν C S C Ph Et C Ν C S C Ph n-Hex C Ν C S C Ph c-Pr C Ν C S C Ph c-Hex C Ν C S C Ph OH C Ν C S C Ph CH2OH C Ν C S C Ph OMe C Ν C S C Ph SMe C Ν C S C Ph Cl C Ν C S C Ph cf3 C Ν C S C Ph Ph C Ν C S C H H C Ν C S C H Me C Ν C S C H Et C Ν C S C H n-Hex C Ν C S C H c-Pr C Ν C S C H c-Hex C Ν C S C H OH C Ν C S C H ch2oh C Ν C S C H OMe C Ν C S C H SMe C Ν C S C H Cl C Ν C S C H cf3 C Ν C S C H Ph C Ν C S C Me H C Ν C S C Me Me C Ν C S C Me Et C Ν C S C Me n-Hex C Ν C S C Me c-Pr C Ν C S C Me c-Hex C Ν C S C Me OH C Ν C S C Me CH2OH C Ν C S C Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 58

W1 ” W2 W3 " W4 W5— Ra Rb C Ν C S C Me SMe C Ν C S C Me Cl C Ν C S C Me cf3 C Ν C S C Me Ph C Ν C S C Et H C Ν C S C Et Me C Ν C S C Et Et C Ν C S C Et n-Hex C Ν C S C Et c-Pr C Ν C S C Et c-Hex C Ν C S C Et OH C Ν C S C Et CH2OH C Ν C S C Et OMe C Ν C S C Et SMe C Ν C S C Et Cl C Ν C S C Et cf3 C Ν C S C Et Ph C Ν C S C n-Pr H C Ν C S C n-Pr Me C Ν C S C n-Pr Et C Ν C S C n-Pr n-Hex C Ν C S C n-Pr c-Pr C Ν C S C n-Pr c-Hex C Ν C S C n-Pr OH C Ν C S C n-Pr CH2OH C Ν C S C n-Pr OMe C Ν C S C n-Pr SMe C Ν C S C n-Pr Cl C Ν C S C n-Pr cf3 C Ν C S C n-Pr Ph C Ν C S C n-Hex H C Ν C S C n-Elex Me C Ν C S C n-Hex Et C Ν C S C n-Hex n-Hex C Ν C S C n-Hex c-Pr C Ν C S C n-Hex c-Hex C Ν C S C n-Hex OH C Ν C S C n-Hex CH2OH C Ν C S C n-Hex OMe C Ν C S C n-Hex SMe C Ν C S C n-Hex Cl C Ν C S C n-Hex cf3 C Ν C S C n-Hex Ph C Ν C S C i-Pr H

84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ 59 W1 " W2 WJ W* W3 Ra Rb C Ν C S C i-Pr Me C Ν C S C i-Pr Et C Ν C S C i-Pr n-Hex C Ν C S C i-Pr c-Pr C Ν C S C i-Pr c-Hex C Ν C S C i-Pr OH C Ν C S C i-Pr CH2OH C Ν C S C i-Pr OMe C Ν C S C i-Pr SMe C Ν C S C i-Pr Cl C Ν C S C i-Pr cf3 C Ν C S C i-Pr Ph C Ν C S C t-Bu H C Ν C S C t-Bu Me C Ν C S C t-Bu Et C Ν C S C t-Bu n-Hex C Ν C S C t-Bu c-Pr C Ν C S C t-Bu c-Hex C Ν C S C t-Bu OH C Ν C S C t-Bu CH2OH C Ν C S C t-Bu OMe C Ν C S C t-Bu SMe C Ν C S C t-Bu Cl C Ν C S C t-Bu cf3 C Ν C S C t-Bu Ph C Ν C S C c-Hex H C Ν C S C c-Hex Me C Ν C S C c-Hex Et C Ν C S C c-Hex n-Hex C Ν C S C c-Hex c-Pr C Ν C S C c-Hex c-Hex C Ν C S C c-Hex OH C Ν C S C c-Hex CH2OH C Ν C S C c-Hex OMe C Ν C S C c-Hex SMe C Ν C S C c-Hex Cl C Ν C S C c-Hex cf3 C Ν C S C c-Hex Ph C Ν C S C 3-c-hexenilo H C Ν C S C 3-c-hexenilo Me C Ν C S C 3-c-hexenilo Et C Ν C S C 3-c-hexenilo n-Hex C Ν C S C 3-c-hexenilo c-Pr C Ν C S C 3-c-hexenilo c-Hex

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ W1 W2 WJ W5 W5 Ra Rb C Ν C S C 3-c-hexenilo OH C Ν C S C 3-c-hexenilo CH,OH C Ν C S C 3-c-hexenilo OMe C Ν C S C 3-c-hexenilo SMe C Ν C S C 3-c-hexenilo Cl C Ν C S C 3-c-hexenilo cf3 C Ν C S C 3-c-hexenilo Ph C Ν C S C CH2OH H C Ν C S C ch2oh Me C Ν C S C ch2oh Et C Ν C S C ch2oh n-Hex C Ν C S C ch2oh c-Pr C Ν C S C ch2oh c-Hex C Ν C S C ch2oh OH C Ν C S C ch2oh CH2OH C Ν C S C ch2oh OMe C Ν C S C ch2oh SMe C Ν C S C ch2oh Cl C Ν C S C ch2oh cf3 C Ν C S C ch2oh Ph C Ν C S C CHjPh H C Ν C S C CH2Ph Me C Ν C S C CH2Ph Et C Ν C S C CH2Ph n-Hex C Ν C S C CH,Ph c-Pr C Ν C S C CHiPh c-Hex C Ν C S C CH2Ph OH C Ν C S C CH2Ph CH2OH C Ν C S C CH2Ph OMe C Ν C S C CH2Ph SMe C Ν C S C CH2Ph Cl C Ν C S C CH,Ph cf3 C Ν C S C CH2Ph Ph C Ν C S C a-naftilo H C Ν C S C a-naftilo Me C Ν C S C a-naftilo Et C Ν C S C a-naftilo n-Hex C Ν C S C a-naftilo c-Pr C Ν C S C a-naftilo c-Hex C Ν C S C a-naftilo OH C Ν C S C a-naftilo CH2OH C Ν C S C a-naftilo OMe C Ν C S C a-naftilo SMe C Ν C S C a-naftilo Cl

w< — " w3 w* w5 Ra Rb c N c s c a-naftilo cf3 c N c s c a-naftilo Ph c N c s c β-naftilo H c N c s c β-naftilo Me c N c s c β-naftilo Et c N c s c β-naftilo n-Hex c N c s c β-naftilo c-Pr c N c s c β-naftilo c-Hex c N c s c β-naftilo OH c N c s c β-naftilo CH2OH c N c s c β-naftilo OMe c N c s c β-naftilo SMe c N c s c β-naftilo Cl c N c s c β-naftilo cf3 c N c s c β-naftilo Ph c N c s c 2-piridilo H c N c s c 2-pindilo Me c N c s c 2-piridilo Et c N c s c 2-piridilo n-Hex c N c s c 2-piridilo c-Pr c N c s c 2-piridilo c-Hex c N c s c 2-piridilo OH c N c s c 2-piridilo CH2OH c N c s c 2-piridilo OMe c N c s c 2-piridilo SMe c N c s c 2-piridilo Cl c N c s c 2-piridilo cf3 c N c s c 2-piridilo Ph c N c s c 3-piridilo H c N c s c 3-piridilo Me c N c s c 3-piridilo Et c N c s c 3-piridilo n-Hex c N c s c 3-piridilo c-Pr c N c s c 3-piridilo c-Hex c N c s c 3-piridilo OH c N c s c 3-piridilo CH2OH c N c s c 3-piridilo OMe c N c s c 3-piridilo SMe c N c s c 3-piridilo Cl c N c s c 3-piridilo cf3 c N c s c 3-piridilo Ph c N c s c 4-piridilo H c N c s c 4-piridilo Me c N c s c 4-piridilo Et 62 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

W1 - W2 WJ w4'” w5' Ra Rb C Ν C s c 4-piridilo n-Hex C Ν C s c 4-piridilo c-Pr C Ν C s c 4-piridilo c-Hex C Ν C s c 4-piridilo OH C Ν C s c 4-piridilo CH2OH C Ν C s c 4-piridilo OMe C Ν C s c 4-piridilo SMe C Ν C s c 4-piridilo Cl C Ν C s c 4-piridilo cf3 C Ν C s c 4-piridilo Ph C Ν C s c 2-furanilo H C Ν C s c 2-furanilo Me C Ν C s c 2-furanilo Et C Ν C s c 2-furanilo n-Hex C Ν C s c 2-furanilo c-Pr C Ν C s c 2-furanilo c-Hex C Ν C s c 2-furanilo OH C Ν C s c 2-furanilo CH2OH C Ν C s c 2-furamlo OMe C Ν C s c 2-furanilo SMe C Ν C s c 2-furanilo Cl C Ν C s c 2-furanilo cf3 C Ν C s c 2-furanilo Ph C Ν C s c 2-tienilo H C Ν C s c 2-tienilo Me C Ν C s c 2-tienilo Et C Ν C s c 2-tienilo n-Hex C Ν C s c 2-tienilo c-Pr C Ν C s c 2-tienilo c-Hex C Ν C s c 2-tienilo OH C Ν C s c 2-tienilo CH,OH C Ν C s c 2-tienilo OMe C Ν C s c 2-tienilo SMe C Ν C s c 2-tienilo Cl C Ν C s c 2-tienilo cf3 C Ν C s c 2-tienilo Ph C Ν C s c 2-tolilo H C Ν C s c 2-tolilo Me C Ν C s c 2-tolilo Et C Ν C s c 2-tolilo n-Hex C Ν C s c 2-tolilo c-Pr C Ν C s c 2-tolilo c-Hex C Ν C s c 2-tolilo OH C Ν C s c 2-tolilo CH2OH 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 63

W W" — W4 W5 Ra Rb C Ν C S C 2-tolilo OMe C Ν C S C 2-tolilo SMe C Ν C S C 2-tolilo Cl C Ν C S C 2-tolilo cf3 C Ν C S C 2-tolilo Ph C Ν C S C 3-tolilo H C Ν C S C 3-tolilo Me C Ν C S C 3-tolilo Et C Ν C S C 3-tolilo n-Hex C Ν C S C 3-tolilo c-Pr C Ν C S C 3-tolilo c-Hex C Ν C S C 3-tolilo OH C Ν C S C 3-tolilo CH,OH C Ν C S C 3-tolilo OMe C Ν C S C 3-tolilo SMe C Ν C S C 3-tolilo Cl C Ν C S C 3-tolilo cf3 C Ν C S C 3-tolilo Ph C Ν C S C 4-tolilo H C Ν C S C 4-tolilo Me C Ν C S C 4-tolilo Et C Ν C S C 4-tolilo n-Hex C Ν C S C 4-tolilo c-Pr C Ν C S C 4-tolilo c-Hex C Ν C S C 4-tolilo OH C Ν C S C 4-tolilo CH2OH C Ν C S C 4-tolilo OMe C Ν C S C 4-tolilo SMe C Ν C S C 4-tolilo Cl C Ν C S C 4-tolilo cf3 C Ν C S C 4-tolilo Ph C Ν C S C Ph-2,3-Me2 H C Ν C S C Ph-2,3-Me2 Me C Ν C S C Ph-2,3-Me2 Et C Ν C S C Ph-2,3-Mei n-Hex C Ν C S C Ph-2.3-Me2 c-Pr C Ν C S C Ph-2,3-Me2 c-Hex C Ν C S C Ph-2,3-Me2 OH C Ν C S C Ph-2,3-Me2 CH2OH C Ν C S C Ph-2,3-Me2 OMe C Ν C S C Ph-2,3-Me2 SMe C Ν C S C Ph-2,3-Me2 Cl C Ν C S C Ph-2,3-Me: cf3 C Ν C S C Ph-2,3-Me2 Ph 64 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ W1 ” W2 wT“” W* W3 Ra Rb C Ν C S C Ph-3,4-Me2 H C Ν C S C Ph-3,4-Me2 Me C Ν C S C Ph-3,4-Me2 Et C Ν C S C Ph-3,4-Me2 n-Hex C Ν C S C Ph-3,4-Me2 c-Pr C Ν C S C Ph-3,4-Me2 c-Hex C Ν C S C Ph-3,4-Me2 OH C Ν C S C Ph-3.4-Me2 CH2OH C Ν C S C Ph-3,4-Me2 OMe C Ν C S C Ph-3.4-Me2 SMe C Ν C S C Ph-3.4-Me2 Cl C Ν C S C Ph-3,4-Me2 cf3 C Ν C S C Ph-3,4-Me2 Ph C Ν C S C Ph-3,5-Me2 H C Ν C S C Ph-3,5-Me2 Me C Ν C S C Ph-3,5-Me2 Et C Ν C S C Ph-3.5-Me2 n-Hex C Ν C S C Ph-3,5-Me2 c-Pr C Ν C S C Ph-3,5-Me2 c-Hex C Ν C S C Ph-3,5-iVíe2 OH C Ν C S C Ph-3.5-Me2 CH2OH C Ν C S C Ph-3,5-iMe2 OMe C Ν C S C Ph-3,5-Me2 SMe C Ν C S C Ph-3,5-Me2 Cl C Ν C S C Ph-3.5-Me2 cf3 C Ν C S C Ph-3.5-Me2 Ph C Ν C S C Ph-2,6-Me2 H C Ν C S C Ph-2,6-Me2 Me C Ν C S C Ph-2.6-Me2 Et C Ν C S C Ph-2,6-Me2 n-Hex C Ν C S C Ph-2,6-Me2 c-Pr C Ν C S C Ph-2,6-IVIe2 c-Hex C Ν C S C Ph-2,6-iMe2 OH C Ν C S C Ph-2,6-Me2 CH2OH C Ν C S C Ph-2,6-Me2 OMe C Ν C S C Ph-2,6-Me2 SMe C Ν C S C Ph-2,6-Me2 Cl C Ν C S C Ph-2.6-Me2 cf3 C Ν C S C Ph-2,6-Me2 Ph C Ν C S C Ph-2-Cl H C Ν C S C Ph-2-CI Me C Ν C S C Ph-2-Cl Et C Ν C S C Ph-2-Cl n-Hex C Ν C S C Ph-2-Cl c-Pr

w1 "w2 " WJ —w*- wb Ra Rb c N C s c Ph-2-Cl c-Hex c N C s c Ph-2-Cl OH c N c s c Ph-2-Cl CH2OH c N c s c Ph-2-Cl OMe c N c s c Ph-2-Cl SMe c N c s c Ph-2-Cl Cl c N c s c Ph-2-Cl cf3 c N c s c Ph-2-Cl Ph c N c s c Ph-3-Cl H c N c s c Ph-3-Cl Me c N c s c Ph-3-Cl Et c N c s c Ph-3-Cl n-Hex c N c s c Ph-3-Cl c-Pr c N c s c Ph-3-Cl c-Hex c N c s c Ph-3-Cl OH c N c s c Ph-3-Cl CH2OH c N c s c Ph-3-CI OMe c N c s c Ph-3-Cl SMe c N c s c Ph-3-Cl Cl c N c s c Ph-3-Cl cf3 c N c s c Ph-3-Cl Ph c N c s c Ph-4-Cl H c N c s c Ph-4-Cl Me c N c s c Ph-4-Cl Et c N c s c Ph-4-Cl n-Hex c N c s c Ph-4-Cl c-Pr c N c s c Ph-4-Cl c-Hex c N c s c Ph-4-Cl OH c N c s c Ph-4-Cl CH2OH c N c s c Ph-4-Cl OMe c N c s c Ph-4-Cl SMe c N c s c Ph-4-Cl Cl c N c s c Ph-4-Cl cf3 c N c s c Ph-4-Cl Ph c N c s c Ph-3,4-Cl2 H c N c s c Ph-3,4-Cl2 Me c N c s c Ph-3,4-Cl2 Et c N c s c Ph-3,4-Cl2 n-Hex c N c s c Ph-3,4-Cl2 c-Pr c N c s c Ph-3,4-Cl2 c-Hex c N c s c Ph-3,4-Cl2 OH c N c s c Ph-3,4-Cl2 CH2OH c N c s c Ph-3,4-Cl2 OMe c N c s c Ph-3,4-Cl2 SMe

w1 ” w2 WJ w Ra Rb c N C s c Ph-3,4-Cl2 Cl c N c s c Ph-3,4-Cl2 cf3 c N c s c Ph-3,4-Cl2 Ph c N c s c Ph-4-F H c N c s c Ph-4-F Me c N c s c Ph-4-F Et c N c s c Ph-4-F n-Hex c N c s c Ph-4-F c-Pr c N c s c Ph-4-F c-Hex c N c s c Ph-4-F OH c N c s c Ph-4-F CH2OH c N c s c Ph-4-F OMe c N c s c Ph-4-F SMe c N c s c Ph-4-F Cl c N c s c Ph-4-F cf3 c N c s c Ph-4-F Ph c N c s c Ph-4-Br H c N c s c Ph-4-Br Me c N c s c Ph-4-Br Et c N c s c Ph-4-Br n-Hex c N c s c Ph-4-Br c-Pr c N c s c Ph-4-Br c-Hex c N c s c Ph-4-Br OH c N c s c Ph-4-Br CH2OH c N c s c Ph-4-Br OMe c N c s c Ph-4-Br SMe c N c s c Ph-4-Br Cl c N c s c Ph-4-Br cf3 c N c s c Ph-4-Br Ph c N c s c Ph-2-OMe H c N c s c Ph-2-OMe Me c N c s c Ph-2-OMe Et c N c s c Ph-2-OMe n-Hex c N c s c Ph-2-OMe c-Pr c N c s c Ph-2-OMe c-Hex c N c s c Ph-2-OMe OH c N c s c Ph-2-OMe CH2OH c N c s c Ph-2-OMe OMe c N c s c Ph-2-OMe SMe c N c s c Ph-2-OMe Cl c N c s c Ph-2-OMe cf3 c N c s c Ph-2-OMe Ph c N c s c Ph-3-OMe H c N c s c Ph-3-OMe Me

“w1"” w2 WJ w3- Ru Rb c N C s c Ph-3-OMe Et c N c s c Ph-3-OMe n-Hex c N c s c Ph-3-OMe c-Pr c N c s c Ph-3-OMe c-Hex c N c s c Ph-3-OMe OH c N c s c Ph-3-OMe CH2OH c N c s c Ph-3-OMe OMe c N c s c Ph-3-OMe SMe c N c s c Ph-3-OMe Cl c N c s c Ph-3-OMe cf3 c N c s c Ph-3-OMe Ph c N c s c Ph-4-OMe H c N c s c Ph-4-OMe Me c N c s c Ph-4-OMe Et c N c s c Ph-4-OMe n-Hex c N c s c Ph-4-OMe c-Pr c N c s c Ph-4-OMe c-Hex c N c s c Ph-4-OMe OH c N c s c Ph-4-OMe CH2OH c N c s c Ph-4-OMe OMe c N c s c Ph-4-OMe SMe c N c s c Ph-4-OMe Cl c N c s c Ph-4-OMe cf3 c N c s c Ph-4-OMe Ph c N c s c Ph-3.4-(OMe)i H c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 Me c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 Et c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 n-Hex c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 c-Pr c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 c-Hex c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 OH c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 CH2OH c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 OMe c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 SMe c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 Cl c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 cf3 c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 Ph c N c s c Ph-2-ΟΗ H c N c s c Ph-2-ΟΗ Me c N c s c Ph-2-ΟΗ Et c N c s c Ph-2-ΟΗ n-Hex c N c s c Ph-2-ΟΗ c-Pr c N c s c Ph-2-ΟΗ c-Hex c N c s c Ph-2-ΟΗ OH

w1 — WJ — " w5 Ra Rb c N C s c Ph-2-ΟΗ ch2oh c N c s c Ph-2-ΟΗ OMe c N c s c Ph-2-ΟΗ SMe c N c s c Ph-2-ΟΗ Cl c N c s c Ph-2-ΟΗ cf3 c N c s c Ph-2-ΟΗ Ph c N c s c Ph-3-ΟΗ H c N c s c Ph-3-ΟΗ Me c N c s c Ph-3-ΟΗ Et c N c s c Ph-3-ΟΗ n-Hex c N c s c Ph-3-ΟΗ c-Pr c N c s c Ph-3-ΟΗ c-Hex c N c s c Ph-3-ΟΗ OH c N c s c Ph-3-ΟΗ CH2OH c N c s c Ph-3-ΟΗ OMe c N c s c Ph-3-ΟΗ SMe c N c s c Ph-3-ΟΗ Cl c ' N c s c Ph-3-ΟΗ cf3 c N c s c Ph-3-ΟΗ Ph c N c s c Ph-4-ΟΗ H c N c s c Ph-4-ΟΗ Me c N c s c Ph-4-ΟΗ Et c N c s c Ph-4-ΟΗ n-Hex c N c s c Ph-4-ΟΗ c-Pr c N c s c Ph-4-ΟΗ c-Hex c N c s c Ph-4-ΟΗ OH c N c s c Ph-4-ΟΗ CH2OH c N c s c Ph-4-ΟΗ OMe c N c s c Ph-4-ΟΗ SMe c N c s c Ph-4-ΟΗ Cl c N c s c Ph-4-ΟΗ cf3 c N c s c Ph-4-ΟΗ Ph c N c s c Ph-3.4-(OH)2 H c N c s c Ph-3,4-(OH)2 Me c N c s c Ph-3,4-(OH)2 Et c N c s c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex c N c s c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr c N c s c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex c N c s c Ph-3,4-(OH)2 OH c N c s c Ph-3,4-(OH)2 CH2OH c N c s c Ph-3,4-(OH)2 OMe c N c s c Ph-3,4-(OH)2 SMe c N c s c Ph-3,4-(OH)2 Cl c N c s c Ph-3,4-(OH)2 cf3

'"w‘ w2 W3 w* w5"- Ra Rb c N C s c Ph-3.4-(OH)2 Ph c N C s c Ph-3-SMe H c N c s c Ph-3-SMe Me c N c s c Ph-3-SMe Et c N c s c Ph-3-SMe n-Hex c N c s c Ph-3-SMe c-Pr c N c s c Ph-3-SMe c-Hex c N c s c Ph-3-SMe OH c N c s c Ph-3-SMe CH2OH c N c s c Ph-3-SMe OMe c N c s c Ph-3-SMe SMe c N c s c Ph-3-SMe Cl c N c s c Ph-3-SMe cf3 c N c s c Ph-3-SMe Ph c N c s c Ph-3-CF3 H c N c s c Ph-3-CFj Me c N c s c Ph-3-CF3 Et c N c s c Ph-3-CF3 n-Hex c N c s c Ph-3-CF3 c-Pr c N c s c Ph-3-CF3 c-Hex c N c s c Ph-3-CFj OH c N c s c Ph-3-CFj CH2OH c N c s c Ph-3-CF3 OMe c N c s c Ph-3-CFj SMe c N c s c Ph-3-CFj Cl c N c s c Ph-3-CF3 cf3 c N c s c Ph-3-CF3 Ph c N c s c Ph-3-N02 H c N c s c Ph-3-N02 Me c N c s c Ph-3-N02 Et c N c s c Ph-3-N02 n-Hex c N c s c Ph-3-N02 c-Pr c N c s c Ph-3-N02 c-Hex c N c s c Ph-3-N02 OH c N c s c Ph-3-N02 CH2OH c N c s c Ph-3-N02 OMe c N c s c Ph-3-N02 SMe c N c s c Ph-3-N02 Cl c N c s c Ph-3-N02 cf3 c N c s c Ph-3-N02 Ph c N c s c Ph-4-NMe2 H c N c s c Ph-4-NMe2 Me c N c s c Ph-4-NMe2 Et c N c s c Ph-4-NMe2 n-Hex

WT wr— WJ w* w5.......... Ra Rb c N c s C Ph-4-NMe2 c-Pr c N c s C Ph-4-NMe2 c-Hex c N c s c Ph-4-NMe2 OH c N c s c Ph-4-NMe2 CH2OH c N c s c Ph-4-NMe2 OMe c N c s c Ph-4-NMe2 SMe c N c s c Ph-4-NMe2 Cl c N c s c Ph-4-NMe2 cf3 c N c s c Ph-4-NMe2 Ph c 0 c N c Ph H c O c N c Ph Me c 0 c N c Ph Et c 0 c N c Ph n-Hex c 0 c N c Ph c-Pr c 0 c N c Ph c-Hex c 0 c N c Ph OH c 0 c N c Ph CH2OH c 0 c N c Ph OMe c 0 c N c Ph SMe c 0 c N c Ph Cl c 0 c N c Ph cf3 c 0 c N c Ph Ph c 0 c N c H H c 0 c N c H Me c 0 c N c H Et c o c N c H n-Hex c o c N c H c-Pr c 0 c N c H c-Hex c o c N c H OH c 0 c N c H CH,OH c 0 c N c H OMe c 0 c N c H SMe c 0 c N c H Cl c 0 c N c H cf3 c 0 c N c H Ph c 0 c N c Me H c o c N c Me Me c o c N c Me Et c 0 c N c Me n-Hex c 0 c N c Me c-Pr c 0 c N c Me c-Hex c 0 c N c Me OH c 0 c N c Me CH2OH c 0 c N c Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 71

W1 “ W2 W3 W — Ra Rb C 0 C Ν C Me SMe C 0 C Ν C Me Cl C 0 C Ν C Me cf3 C 0 C Ν C Me Ph C 0 C Ν C Et H C 0 C Ν C Et Me C 0 C Ν C Et Et C 0 C Ν C Et n-Hex C 0 C Ν C Et c-Pr C 0 C Ν C Et c-Hex C 0 C Ν C Et OH C 0 C Ν C Et CH2OH C 0 C Ν C Et OMe C 0 C Ν C Et SMe C 0 C Ν C Et Cl C 0 C Ν C Et cf3 C 0 C Ν C Et Ph C 0 C Ν C n-Pr H C 0 C Ν C n-Pr Me C 0 C Ν C n-Pr Et C 0 C Ν C n-Pr n-Hex C 0 C Ν C n-Pr c-Pr C 0 C Ν C n-Pr c-Hex C 0 C Ν C n-Pr OH C 0 C Ν C n-Pr CH2OH C 0 C Ν C n-Pr OMe C 0 C Ν C n-Pr SMe C 0 C Ν C n-Pr Cl C 0 C Ν C n-Pr cf3 C 0 C Ν C n-Pr Ph C 0 C Ν C n-Hex H C 0 C Ν C n-Hex Me C 0 C Ν C n-Hex Et C 0 C Ν C n-Hex n-Hex C 0 C Ν C n-Hex c-Pr C 0 C Ν C n-Hex c-Hex C 0 C Ν C n-Hex OH C 0 C Ν C n-Hex CH2OH C 0 C Ν C n-Hex OMe C 0 C Ν C n-Hex SMe C 0 C Ν C n-Hex Cl C 0 C Ν C n-Hex cf3 C 0 C Ν C n-Hex Ph C 0 C Ν C i-Pr H 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 72

W1 W2 WJ W* W5 Ra Rb C ο C Ν C i-Pr Me C 0 C Ν C i-Pr Et C 0 C Ν C i-Pr n-Hex C 0 C Ν C i-Pr c-Pr C 0 C Ν C i-Pr c-Hex C 0 C Ν C i-Pr OH C 0 C Ν C i-Pr CH2OH C 0 C Ν C i-Pr OMe C ο C Ν C i-Pr SMe C 0 C Ν C i-Pr Cl C 0 C Ν C i-Pr cf3 C ο C Ν C i-Pr Ph C 0 C Ν C t-Bu H C 0 C Ν C t-Bu Me C 0 C Ν C t-Bu Et C 0 C Ν C t-Bu n-Hex C 0 C Ν C t-Bu c-Pr C 0 C Ν C t-Bu c-Hex C ο C Ν C t-Bu OH C 0 C Ν C t-Bu CH2OH C 0 C Ν C t-Bu OMe C 0 C Ν C t-Bu SMe C 0 C Ν C t-Bu Cl C 0 C Ν C t-Bu cf3 C 0 C Ν C t-Bu Ph C 0 C Ν C c-Hex H C 0 C Ν C c-Hex Me C 0 C Ν C c-Hex Et C 0 C Ν C c-Hex n-Hex C ο C Ν C c-Hex c-Pr C 0 C Ν C c-Hex c-Hex C 0 C Ν C c-Hex OH C ο C Ν C c-Hex CH2OH C 0 C Ν C c-Hex OMe C 0 C Ν C c-Hex SMe C ο C Ν C c-Hex Cl C ο C Ν C c-Hex cf3 C ο C Ν C c-Hex Ph C 0 C Ν C 3-c-hexenilo H C 0 C Ν C 3-c-hexenilo Me C ο C Ν C 3-c-hexenilo Et C ο C Ν C 3-c-hexenilo n-Hex C 0 C Ν C 3-c-hexenilo c-Pr C ο C Ν C 3-c-hexenilo c-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 73

W1 W2 WJ w* ....... Ru Rb C 0 C Ν C 3-c-hexenilo OH C 0 C Ν C 3-c-hexenilo CH2OH C 0 C Ν C 3-c-hexenilo OMe C 0 C Ν C 3-c-hexenilo SMe C 0 C Ν C 3-c-hexenilo Cl C 0 C Ν C 3-c-hexenilo cf3 C 0 C Ν C 3-c-hexenilo Ph C 0 C Ν C CH2OH H C 0 C Ν C ch2oh Me C 0 C Ν C ch2oh Et C 0 C Ν C ch2oh n-Hex C 0 C Ν C ch2oh c-Pr C 0 C Ν C ch2oh c-Hex C 0 C Ν C ch2oh OH C 0 C Ν C ch2oh CH2OH C 0 C Ν C ch2oh OMe C 0 C Ν C ch2oh SMe C 0 C Ν C ch2oh Cl C 0 C Ν C ch2oh cf3 C 0 C Ν C ch2oh Ph C ο C Ν C CH2Ph H C 0 C Ν C CH2Ph Me C 0 C Ν C CH2Ph Et C 0 C Ν C CH2Ph n-Hex C 0 C Ν C CH2Ph c-Pr C 0 C Ν C CH2Ph c-Hex C 0 C Ν C CH2Ph OH C 0 C Ν C CH2Ph CH2OH C 0 C Ν C CH2Ph OMe C 0 C Ν C CH2Ph SMe C 0 C Ν C CH2Ph Cl C 0 C Ν C CH2Ph cf3 C 0 C Ν C CH2Ph Ph C 0 C Ν C a-naftilo H C 0 C Ν C a-naftilo Me C 0 C Ν C a-naftilo Et C 0 C Ν C a-naftilo n-Hex C 0 C Ν C a-naftilo c-Pr C ο C Ν C a-naftilo c-Hex C ο C Ν C a-naftilo OH C 0 C Ν C a-naftilo CH2OH C 0 C Ν C a-naftilo OMe C ο C Ν C a-naftilo SMe C 0 C Ν C a-naftilo Cl

wr” w2 w3 w4...... " w5" Ra Rb c 0 c N c a-naftilo cf3 c 0 c N c a-naftilo Ph c 0 c N c β-naftilo H c 0 c N c β-naftilo Me c 0 c N c β-naftilo Et c 0 c N c β-naftilo n-Hex c 0 c N c β-naftilo c-Pr c 0 c N c β-naftilo c-Hex c 0 c N c β-naftilo OH c 0 c N c β-naftilo CH2OH c 0 c N c β-naftilo OMe c 0 c N c β-naftilo SMe c 0 c N c β-naftilo Cl c 0 c N c β-naftilo cf3 c 0 c N c β-naftilo Ph c 0 c N c 2-piridilo H c 0 c N c 2-piridilo Me c 0 c N c 2-piridilo Et c o c N c 2-piridilo n-Hex c 0 c N c 2-piridilo c-Pr c 0 c N c 2-piridilo c-Hex c 0 c N c 2-piridilo OH c 0 c N c . 2-piridilo CH2OH c 0 c N c 2-piridilo OMe c 0 c N c 2-piridilo SMe c 0 c N c 2-piridilo Cl c 0 c N c 2-piridilo cf3 c 0 c N c 2-piridilo Ph c 0 c N c 3-piridilo H c 0 c N c 3-piridilo Me c 0 c N c 3-piridilo Et c 0 c N c 3-piridilo n-Hex c 0 c N c 3-piridilo c-Pr c 0 c N c 3-piridilo c-Hex c 0 c N c 3-piridilo OH c 0 c N c 3-piridilo CH,OH c o c N c 3-piridilo OMe c o c N c 3-piridilo SMe c 0 c N c 3-piridilo Cl c 0 c N c 3-piridilo cf3 c 0 c N c 3-piridilo Ph c 0 c N c 4-piridilo H c 0 c N c 4-piridilo Me c 0 c N c 4-piridilo Et

W1"" w2 w3 w* W5 Ra Rb c 0 c N C 4-piridilo n-Hex c 0 c N c 4-piridilo c-Pr c 0 c N c 4-piridilo c-Hex c 0 c N c 4-piridilo OH c 0 c N c 4-piridilo CH2OH c 0 c N c 4-piridilo OMe c 0 c N c 4-pindilo SMe c 0 c N c 4-piridilo Cl c 0 c N c 4-piridilo cf3 c 0 c N c 4-piridilo Ph c 0 c N c 2-furanilo H c 0 c N c 2-furanilo Me c 0 c N c 2-furanilo Et c 0 c N c 2-furanilo n-Hex c 0 c N c 2-furanilo c-Pr c 0 c N c 2-furanilo c-Hex c 0 c N c 2-furamio OH c 0 c N c 2-furanilo CH2OH c 0 c N c 2-furanilo OMe c 0 c N c 2-furamlo SMe c 0 c N c 2-furanilo Cl c 0 c N c 2-furanilo cf3 c 0 c N c 2-furanilo Ph c 0 c N c 2-tienilo H c 0 c N c 2-tienilo Me c 0 c N c 2-tienilo Et c o c N c 2-tienilo n-Hex c 0 c N c 2-tienilo c-Pr c o c N c 2-tienilo c-Hex c 0 c N c 2-tienilo OH c 0 c N c 2-tienilo CH2OH c o c N c 2-tienilo OMe c o c N c 2-tienilo SMe c 0 c N c 2-tienilo Cl c o c N c 2-tienilo cf3 c 0 c N c 2-tienilo Ph c 0 c N c 2-tolilo H c 0 c N c 2-tolilo Me c 0 c N c 2-tolilo Et c 0 c N c 2-tolilo n-Hex c 0 c N c 2-tolilo c-Pr c 0 c N c 2-tolilo c-Hex c o c N c 2-tolilo OH c 0 c N c 2-tolilo CH2OH

w’ “ w2 WJ w* Ra Rb c 0 c N C 2-tolilo OMe c 0 c N C 2-tolilo SMe c 0 c N c 2-tolilo Cl c 0 c N c 2-tolilo cf3 c 0 c N c 2-tolilo Ph c 0 c N c 3-tolilo H c 0 c N c 3-tolilo Me c 0 c N c 3-tolilo Et c 0 c N c 3-tolilo n-Hex c 0 c N c 3-tolilo c-Pr c 0 c N c 3-tolilo c-Hex c 0 c N c 3-tolilo OH c 0 c N c 3-tolilo CH2OH c 0 c N c 3-tolilo OMe c 0 c N c 3-tolilo SMe c 0 c N c 3-tolilo Cl c 0 c N c 3-tolilo cf3 c 0 c N c 3-tolilo Ph c 0 c N c 4-tolilo H c 0 c N c 4-tolilo Me c 0 c N c 4-tolilo Et c 0 c N c 4-tolilo n-Hex c 0 c N c 4-tolilo c-Pr c 0 c N c 4-tolilo c-Hex c 0 c N c 4-tolilo OH c 0 c N c 4-tolilo CH2OH c 0 c N c 4-tolilo OMe c 0 c N c 4-tolilo SMe c 0 c N c 4-tolilo Cl c 0 c N c 4-tolilo cf2 c 0 c N c 4-tolilo Ph c 0 c N c Ph-2,3-Me2 H c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Me c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Et c 0 c N c Ph-2,3-Me2 n-Hex c o c N c Ph-2,3-Me2 c-Pr c o c N c Ph-2,3-Me2 c-Hex c 0 c N c Ph-2,3-Me2 OH c 0 c N c Ph-2,3-Me2 CH2OH c 0 c N c Ph-2,3-Me2 OMe c 0 c N c Ph-2,3-Me2 SMe c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Cl c 0 c N c Ph-2,3-Me2 cf3 c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Ph

w1 w2 WJ w4 W5"” Ra Rb c 0 c N C Ph-3,4-Me2 H c 0 c N c Ph-3,4-Me2 Me c 0 c N c Ph-3,4-Me2 Et c 0 c N c Ph-3,4-Me2 n-Hex c 0 c N c Ph-3,4-Me2 c-Pr c 0 c N c Ph-3,4-Me: c-Hex c 0 c N c Ph-3,4-Me2 OH c 0 c N c Ph-3,4-Me2 CH2OH c 0 c N c Ph-3,4-Me2 OMe c 0 c N c Ph-3,4-Me2 SMe c 0 c N c Ph-3,4-Me2 Cl c 0 c N c Ph-3.4-Me2 cf2 c 0 c N c Ph-3,4-Me2 Ph c 0 c N c Ph-3,5-Me2 H c o c N c Ph-3,5-Me2 Me c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Et c 0 c N c Ph-3,5-Me2 n-Hex c 0 c N c Ph-3,5-Me2 c-Pr c 0 c N c Ph-3,5-Me2 c-Hex c 0 c N c Ph-3,5-Me2 OH c 0 c N c Ph-3,5-Me2 CH2OH c 0 c N c Ph-3,5-Me2 OMe c 0 c N c Ph-3,5-Me2 SMe c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Cl c 0 c N c Ph-3,5-Me2 cf3 c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Ph c 0 c N c Ph-2,6-Me2 H c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Me c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Et c 0 c N c Ph-2,6-Me2 n-Hex c 0 c N c Ph-2,6-Me2 c-Pr c 0 c N c Ph-2,6-Me2 c-Hex c 0 c N c Ph-2,6-Me2 OH c 0 c N c Ph-2,6-Me2 CH,OH c 0 c N c Ph-2,6-Me2 OMe c 0 c N c Ph-2,6-Me2 SMe c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Cl c 0 c N c Ph-2,6-Me2 cf3 c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Ph c o c N c Ph-2-Cl H c 0 c N c Ph-2-Cl Me c 0 c N c Ph-2-Cl Et c 0 c N c Ph-2-Cl n-Hex c 0 c N c Ph-2-Cl c-Pr

wl w2 WJ w* W3 Ra Rb c 0 c N C Ph-2-Cl c-Hex c 0 c N C Ph-2-Cl OH c 0 c N c Ph-2-Cl CH2OH c 0 c N c Ph-2-Cl OMe c 0 c N c Ph-2-Cl SMe c 0 c N c Ph-2-Cl Cl c 0 c N c Ph-2-Cl cf3 c 0 c N c Ph-2-Cl Ph c 0 c N c Ph-3-Cl H c 0 c N c Ph-3-Cl iMe c o c N c Ph-3-Cl Et c 0 c N c Ph-3-Cl n-Hex c 0 c N c Ph-3-CI c-Pr c 0 c N c Ph-3-Cl c-Hex c 0 c N c Ph-3-Cl OH c 0 c N c Ph-3-Cl CH2OH c 0 c N c Ph-3-Cl OMe c 0 c N c Ph-3-Cl SMe c 0 c N c Ph-3-Cl Cl c 0 c N c Ph-3-Cl cf3 c 0 c N c Ph-3-Cl Ph c 0 c N c Ph-4-Cl H c 0 c N c Ph-4-Cl Me c 0 c N c Ph-4-Cl Et c 0 c N c Ph-4-Cl n-Hex c 0 c N c Ph-4-Cl c-Pr c 0 c N c Ph-4-Cl c-Hex c 0 c N c Ph-4-Cl OH c 0 c N c Ph-4-Cl CH2OH c o c N c Ph-4-Cl OMe c 0 c N c Ph-4-Cl SMe c 0 c N c Ph-4-Cl Cl c 0 c N c Ph-4-Cl cf3 c 0 c N c Ph-4-Cl Ph c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 H c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 Me c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 Et c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 n-Hex c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 c-Pr c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 c-Hex c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 OH c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 CH2OH c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 OMe c o c N c Ph-3,4-Cl2 SMe

w1— — WJ ".....w4 ~ w5- Ra Rb c 0 c N C Ph-3,4-Cl2 Cl c 0 c N C Ph-3,4-Cl2 cf3 c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 Ph c 0 c N c Ph-4-F H c 0 c N c Ph-4-F Me c 0 c N c Ph-4-F Et c 0 c N c Ph-4-F n-Hex c 0 c N c Ph-4-F c-Pr c 0 c N c Ph-4-F c-Hex c 0 c N c Ph-4-F OH c 0 c N c Ph-4-F CH2OH c 0 c N c Ph-4-F OMe c 0 c N c Ph-4-F SMe c 0 c N c Ph-4-F Cl c 0 c N c Ph-4-F cf3 c 0 c N c Ph-4-F Ph c 0 c N c Ph-4-Br H c ' o c N c Ph-4-Br Me c 0 c N c Ph-4-Br Et c 0 c N c Ph-4-Br n-Hex c 0 c N c Ph-4-Br c-Pr c 0 c N c Ph-4-Br c-Hex c 0 c N c Ph-4-Br OH c o c N c Ph-4-Br CH2OH c 0 c N c Ph-4-Br OMe c 0 c N c Ph-4-Br SMe c 0 c N c Ph-4-Br Cl c 0 c N c Ph-4-Br cf3 c 0 c N c Ph-4-Br Ph c o c N c Ph-2-OMe H c 0 c N c Ph-2-OMe Me c 0 c N c Ph-2-OMe Et c 0 c N c Ph-2-OMe n-Hex c 0 c N c Ph-2-OMe c-Pr c 0 c N c Ph-2-OMe c-Hex c 0 c N c Ph-2-OMe OH c 0 c N c Ph-2-OMe CH2OH c o c N c Ph-2-OMe OMe c 0 c N c Ph-2-OMe SMe c 0 c N c Ph-2-OMe Cl c 0 c N c Ph-2-OMe cf3 c 0 c N c Ph-2-OMe Ph c o c N c Ph-3-OMe H c 0 c N c Ph-3-OMe Me

wr— w2 WJ w " w5” Ra Rb c 0 c N c Ph-3-OMe Et c 0 c N c Ph-3-OMe n-Hex c 0 c N c Ph-3-OMe c-Pr c 0 c N c Ph-3-OMe c-Hex c 0 c N c Ph-3-OMe OH c 0 c N c Ph-3-OMe CH2OH c 0 c N c Ph-3-OMe OMe c 0 c N c Ph-3-OMe SMe c 0 c N c Ph-3-OMe Cl c 0 c N c Ph-3-OMe cf3 c 0 c N c Ph-3-OMe Ph c 0 c N c Ph-4-OMe H c 0 c N c Ph-4-OMe Me c 0 c N c Ph-4-OMe Et c 0 c N c Ph-4-OMe n-Hex c 0 c N c Ph-4-OMe c-Pr c 0 c N c Ph-4-OMe c-Hex c 0 c N c Ph-4-OMe OH c 0 c N c Ph-4-OMe CH2OH c 0 c N c Ph-4-OMe OMe c 0 c N c Ph-4-OMe SMe c 0 c N c Ph-4-OMe Cl c 0 c N c Ph-4-OMe cf3 c o c N c Ph-4-OMe Ph c 0 c N c Ph-3.4-(OMe)2 H c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Me c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Et c o c N c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 OH c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 OMe c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 SMe c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Cl c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 cf3 c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Ph c 0 c N c Ph-2-ΟΗ H c o c N c Ph-2-ΟΗ Me c 0 c N c Ph-2-ΟΗ Et c 0 c N c Ph-2-ΟΗ n-Hex c 0 c N c Ph-2-ΟΗ c-Pr c 0 c N c Ph-2-ΟΗ c-Hex c 0 c N c Ph-2-ΟΗ OH

w^* w2 WJ “ w4 W3- Ra Rb c 0 c N c Ph-2-ΟΗ ch2oh c 0 c N c Ph-2-ΟΗ OMe c 0 c N c Ph-2-ΟΗ SMe c 0 c N c Ph-2-ΟΗ Cl c 0 c N c Ph-2-ΟΗ cf3 c 0 c N c Ph-2-ΟΗ Ph c o c N c Ph-3-ΟΗ H c 0 c N c Ph-3-ΟΗ Me c 0 c N c Ph-3-ΟΗ Et c 0 c N c Ph-3-ΟΗ n-Hex c 0 c N c Ph-3-ΟΗ c-Pr c 0 c N c Ph-3-ΟΗ c-Hex c 0 c N c Ph-3-ΟΗ OH c 0 c N c Ph-3-ΟΗ CH2OH c 0 c N c Ph-3-ΟΗ OMe c 0 c N c Ph-3-ΟΗ SMe c 0 c N c Ph-3-ΟΗ Cl c o c N c Ph-3-ΟΗ cf3 c 0 c N c Ph-3-ΟΗ Ph c 0 c N c Ph-4-ΟΗ H c 0 c N c Ph-4-ΟΗ Me c 0 c N c Ph-4-ΟΗ Et c 0 c N c Ph-4-ΟΗ n-Hex c 0 c N c Ph-4-ΟΗ c-Pr c 0 c N c Ph-4-ΟΗ c-Hex c 0 c N c Ph-4-ΟΗ OH c o c N c Ph-4-ΟΗ CH2OH c o c N c Ph-4-ΟΗ OMe c o c N c Ph-4-ΟΗ SMe c 0 c N c Ph-4-ΟΗ Cl c 0 c N c Ph-4-ΟΗ CF3 c o c N c Ph-4-ΟΗ Ph c o c N c Ph-3,4-(OH)2 H c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 Me c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 Et c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 OH c o c N c Ph-3,4-(OH)2 CH2OH c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 OMe c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 SMe c o c N c Ph-3,4-(OH)2 Cl c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 CF3

w1 "w2— WJ w* W5 “ Ra Rb c 0 c N C Ph-3.4-(OH)2 Ph c 0 c N c Ph-3-SMe H c 0 c N c Ph-3-SMe Me c 0 c N c Ph-3-SMe Et c 0 c N c Ph-3-SMe n-Hex c 0 c N c Ph-3-SMe c-Pr c 0 c N c Ph-3-SMe c-Hex c 0 c N c Ph-3-SiMe OH c o c N c Ph-3-SMe CH2OH c 0 c N c Ph-3-SMe OMe c 0 c N c Ph-3-SMe SMe c 0 c N c Ph-3-SMe Cl c 0 c N c Ph-3-SMe cf3 c 0 c N c Ph-3-SMe Ph c 0 c N c Ph-3-CFj H c 0 c N c Ph-3-CF3 Me c o c N c Ph-3-CF3 Et c 0 c N c Ph-3-CF3 n-Hex c 0 c N c Ph-3-CF3 c-Pr c 0 c N c Ph-3-CF3 c-Hex c 0 c N c Ph-3-CF3 OH c 0 c N c Ph-3-CF3 CH2OH c o c N c Ph-3-CF3 OMe c 0 c N c Ph-3-CF3 SMe c 0 c N c Ph-3-CF3 Cl c 0 c N c Ph-3-CF3 cf3 c 0 c N c Ph-3-CF3 Ph c 0 c N c Ph-3-N02 H c 0 c N c Ph-3-N02 Me c 0 c N c Ph-3-N02 Et c 0 c N c Ph-3-N02 n-Hex c 0 c N c Ph-3-ΝΟ: c-Pr c 0 c N c Ph-3-N02 c-Hex c 0 c N c Ph-3-N02 OH c 0 c N c Ph-3-N02 CH2OH c 0 c N c Ph-3-NO: OMe c 0 c N c Ph-3-N02 SMe c 0 c N c Ph-3-N02 Cl c 0 c N c Ph-3-N02 cf3 c o c N c Ph-3-N02 Ph c 0 c N c Ph-4-NMe2 H c 0 c N c Ph-4-NMe2 Me c o c N c Ph-4-NMe2 Et c 0 c N c Ph-4-NMe2 n-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 83

W1 WJ W3 ' Ra Rb C 0 C Ν. C Ph-4-NMe2 c-Pr C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 c-Hex C 0 C Ν C Ph-4-NMej OH C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 CH2OH C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 OMe C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 SMe C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 Cl C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 cf3 C 0 C Ν C Ph-4-NMe2 Ph C S C Ν C Ph H C S C Ν C Ph Me C S C Ν C Ph Et C S C Ν C Ph n-Hex C S C Ν C Ph c-Pr C S C Ν C Ph c-Hex C S C Ν C Ph OH C S C Ν C Ph CH2OH C S C Ν C Ph OMe C S C Ν C Ph SMe C S C Ν C Ph Cl C S C Ν C Ph cf3 C S C Ν C Ph Ph C S C Ν C H H C S C Ν C H Me C S C Ν C H Et C S C Ν C H n-Hex C S C Ν C H c-Pr C S C Ν C H c-Hex C S C Ν C H OH C S C Ν C H CH2OH C S C Ν C H OMe C S C Ν C H SMe C S C Ν C H Cl C S C Ν C H cf3 C S C Ν C H Ph C S C Ν C Me H C S C Ν C Me Me C S C Ν C Me Et C S C Ν C Me n-Hex C S C Ν C Me c-Pr C S C Ν C Me c-Hex C S C Ν C Me OH C S C Ν C Me CH2OH C S C Ν C Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 84

W1 — W3 W* W Ra Rb C S C Ν C iMe SMe C S C Ν C Me Cl C S C Ν C Me cf3 C S C Ν C Me Ph C S C Ν C Et H C S C Ν C Et Me C S C Ν C Et Et C S C Ν C Et n-Hex C S C Ν C Et c-Pr C S C Ν C Et c-Hex C S C Ν C Et OH C S C Ν C Et CH2OH C S C Ν C Et OMe C S C Ν C Et SMe C S C Ν C Et Cl C S C Ν C Et cf3 C S C Ν C Et Ph C S C Ν C n-Pr H C S C Ν C n-Pr Me C S C Ν C n-Pr Et C S C Ν C n-Pr n-Hex C S C Ν C n-Pr c-Pr C S C Ν C n-Pr c-Hex C S C Ν C n-Pr OH C S C Ν C n-Pr CH2OH C S C Ν C n-Pr OMe C S C Ν C n-Pr SMe C S C Ν C n-Pr Cl C S C Ν C n-Pr cf3 C S C Ν C n-Pr Ph C S C Ν C n-Hex H C S C Ν C n-Hex Me C S C Ν C n-Hex Et C S C Ν C n-Hex n-Hex C S C Ν C n-Hex c-Pr C S C Ν C n-Hex c-Hex C S C Ν C n-Hex OH C S C Ν C n-Hex CH2OH C S C Ν C n-Hex OMe C S C Ν C n-Hex SMe C S C Ν C n-Hex Cl C S C Ν C n-Hex cf3 C S C Ν C n-Hex Ph C S C Ν C i-Pr H 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 85

W1 “ WJ w* Ws Ra Rb C S c N C i-Pr Me C S c N C i-Pr Et C S c N C i-Pr n-Hex C S c N C i-Pr c-Pr C S c N C i-Pr c-Hex C S c N C i-Pr OH C S c N C i-Pr CH2OH C S c N C i-Pr OMe C S c N C i-Pr SMe C S c N c i-Pr Cl C S c N c i-Pr cf3 C S c N c i-Pr Ph C S c N c t-Bu H C S c N c t-Bu Me C S c N c t-Bu Et C S c N c t-Bu n-Hex C S c N c t-Bu c-Pr C S c N c t-Bu c-Hex C S c N c t-Bu OH C S c N c t-Bu CH2OH C S c N c t-Bu OMe C S c N c t-Bu SMe C S c N c t-Bu Cl C S c N c t-Bu cf3 C S c N c t-Bu Ph C S c N c c-Hex H C S c N c c-Hex Me C S c N c c-Hex Et C S c N c c-Hex n-Hex C S c N c c-Hex c-Pr C S c N c c-Hex c-Hex C S c N c c-Hex OH C S c N c c-Hex CH2OH C S c N c c-Hex OMe C S c N c c-Hex SMe C S c N c c-Hex Cl C S c N c c-Hex cf3 C S c N c c-Hex Ph C S c N c 3-c-hexenilo H C S c N c 3-c-hexenilo Me C S c N c 3-c-hexenilo Et C S c N c 3-c-hexenilo n-Hex C S c N c 3-c-hexenilo c-Pr C S c N c 3-c-hexenilo c-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 86

W1 W2....... — W3- “ W5 Ra Rb C S C Ν C 3-c-hexenilo OH C S C Ν C 3-c-hexenilo CH2OH C S C Ν C 3-c-hexenilo OMe C S C Ν C 3-c-hexenilo SMe C S C Ν C 3-c-hexenilo Cl C S C Ν C 3-c-hexenilo cf3 C S C Ν C 3-c-hexenilo Ph C S C Ν C CH2OH H C S C Ν C ch2oh Me C S C Ν C ch2oh Et C S C Ν C CHiOH n-Hex C S C Ν C CH2OH c-Pr C S C Ν C ch2oh c-Hex C S C Ν C CH,OH OH C S C Ν C CH2OH CH2OH C S C Ν C ch2oh OMe C S C Ν C ch2oh SMe C S C Ν C ch2oh Cl C S C Ν C ch2oh cf3 C S C Ν C ch2oh Ph C S C Ν C CH2Ph H C S C Ν C CH2Ph Me C S C Ν C CH2Ph Et C S C Ν C CH2Ph n-Hex C S C Ν C CH2Ph c-Pr C S C Ν C CH2Ph c-Hex C S C Ν C CH2Ph OH C S C Ν C CH2Ph CH2OH C S C Ν C CH2Ph OMe C S C Ν C CH2Ph SMe C S C Ν C CH2Ph Cl C S C Ν C CH2Ph cf3 C S C Ν C CH2Ph Ph C S C Ν C a-naftilo H C S C Ν C a-naftilo Me C S C Ν C a-naftilo Et C S C Ν C a-naftilo n-Hex C S C Ν C a-naftilo c-Pr C S C Ν C a-naftilo c-Hex C S C Ν C a-naftilo OH C S C Ν C a-naftilo CH2OH C S C Ν C a-naftilo OMe C S C Ν C a-naftilo SMe C S C Ν C a-naftilo Cl

w1 w2"“ WJ w* Ψ Ra Rb c s c N C a-naftilo cf3 c s c N C a-naftilo Ph c s c N c β-naftilo H c s c N c β-naftilo Me c s c N c β-naftilo Et c s c N c β-naftilo n-Hex c s c N c β-naftilo c-Pr c s c N c β-naftilo c-Hex c s c N c β-naftilo OH c s c N c β-naftilo CH2OH c s c N c β-naftilo OMe c s c N c β-naftilo SMe c s c N c β-naftilo Cl c s c N c β-naftilo cf3 c s c N c β-naftilo Ph c s c N c 2-pindilo H c s c N c 2-piridilo Me c s c N c 2-piridilo Et c s c N c 2-piridilo n-Hex c s c N c 2-pmdilo c-Pr c s c N c 2-piridilo c-Hex c s c N c 2-piridilo OH c s c N c 2-piridilo CH2OH c s c N c 2-piridilo OMe c s c N c 2-piridilo SMe c s c N c 2-piridilo Cl c s c N c 2-pindilo cf3 c s c N c 2-piridilo Ph c s c N c 3-piridilo H c s c N c 3-piridilo Me c s c N c 3-piridilo Et c s c N c 3-piridilo n-Hex c s c N c 3-piridilo c-Pr c s c N c 3-piridilo c-Hex c s c N c 3-piridilo OH c s c N c 3-piridilo CH2OH c s c N c 3-piridilo OMe c s c N c 3-piridilo SMe c s c N c 3-piridilo Cl c s c N c 3-piridilo cf3 c s c N c 3-piridilo Ph c s c N c 4-piridilo H c s c N c 4-piridilo Me c s c N c 4-piridilo Et

w1 WJ —r- W5 Ra Rb c s c N C 4-piridilo n-Hex c s c N C 4-piridilo c-Pr c s c N c 4-piridilo c-Hex c s c N c 4-piridilo OH c s c N c 4-piridilo ch2oh c s c N c 4-piridilo OMe c s c N c 4-piridilo SMe c s c N c 4-piridilo Cl c s c N c 4-piridilo cf3 c s c N c 4-piridilo Ph c s c N c 2-furanilo H c s c N c 2-furanilo Me c s c N c 2-furanilo Et c s c N c 2-furanilo n-Hex c s c N c 2-furanilo c-Pr c s c N c 2-furanilo c-Hex c s c N c 2-furanilo OH c s c N c 2-furanilo CH2OH c s c N c 2-furanilo OMe c s c N c 2-furanilo SMe c s c N c 2-furanilo Cl c s c N c 2-furanilo cf3 c s c N c 2-furanilo Ph c s c N c 2-tienilo H c s c N c 2-tienilo Me c s c N c 2-tienilo Et c s c N c 2-tienilo n-Hex c s c N c 2-tienilo c-Pr c s c N c 2-tienilo c-Hex c s c N c 2-tienilo OH c s c N c 2-tienilo CH2OH c s c N c 2-tienilo OMe c s c N c 2-tienilo SMe c s c N c 2-tienilo Cl c s c N c 2-tienilo cf3 c s c N c 2-tienilo Ph c s c N c 2-tolilo H c s c N c 2-tolilo Me c s c N c 2-tolilo Et c s c N c 2-tolilo n-Hex c s c N c 2-tolilo c-Pr c s c N c 2-tolilo c-Hex c s c N c 2-tolilo OH c s c N c 2-tolilo CH,OH

w,— w2 WJ w W3"" Ra Rb c s c N C 2-tolilo OMe c s c N c 2-tolilo SMe c s c N c 2-tolilo Cl c s c N c 2-tolilo cf3 c s c N c 2-tolilo Ph c s c N c 3-tolilo H c s c N c 3-tolilo Me c s c N c 3-tolilo Et c s c N c 3-tolilo n-Hex c s c N c 3-tolilo c-Pr c s c N c 3-tolilo c-Hex c s c N c 3-tolilo OH c s c N c 3-tolilo CH2OH c s c N c 3-tolilo OMe c s c N c 3-tolilo SMe c s c N c 3-tolilo Cl c s c N c 3-tolilo cf3 c s c N c 3-tolilo Ph c s c N c 4-tolilo H c s c N c 4-tolilo Me c s c N c 4-tolilo Et c s c N c 4-tolilo n-Hex c s c N c 4-tolilo c-Pr c s c N c 4-tolilo c-Hex c s c N c 4-tolilo OH c s c N c 4-tolilo CH2OH c s c N c 4-tolilo OMe c s c N c 4-tolilo SMe c s c N c 4-tolilo Cl c s c N c 4-tolilo cf3 c s c N c 4-tolilo Ph c s c N c Ph-2,3-Me2 H c s c N c Ph-2,3-Me2 Me c s c N c Ph-2,3-Me2 Et c s c N c Ph-2,3-Me2 n-Hex c s c N c Ph-2,3-Me2 c-Pr c s c N c Ph-2,3-Me2 c-Hex c s c N c Ph-2,3-Me, OH c s c N c Ph-2,3-Me, CH2OH c s c N c Ph-2,3-Me2 OMe c s c N c Ph-2,3-Me2 SMe c s c N c Ph-2,3-Me2 Cl c s c N c Ph-2,3-Me2 cf3 c s c N c Ph-2,3-Me2 Ph 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 90

W1 —w^~“ WJ w4 " w5— Ra Rb C S c N c Ph-3,4-Me2 H C S c N c Ph-3,4-Me2 Me C S c N c Ph-3,4-Me2 Et C S c N c Ph-3?4-Me2 n-Hex C S c N c Ph-3,4-Me2 c-Pr C S c N c Ph-3,4-Me2 c-Hex C S c N c Ph-3,4-Me2 OH C S c N c Ph-3,4-Me2 CH2OH C S c N c Ph-3.4-Me2 OMe C S c N c Ph-3,4-Me2 SMe C S c N c Ph-3,4-Me2 Cl C S c N c Ph-3,4-iMe2 cf3 C S c N c Ph-3,4-Me2 Ph C S c N c Ph-3,5-Me2 H C S c N c Ph-3,5-Me2 Me C S c N c Ph-3,5-Me2 Et C S c N c Ph-3,5-Me2 n-Hex C S c N c Ph-3,5-Me2 c-Pr C S c N c Ph-3.5-Me2 c-Hex C S c N c Ph-3,5-Me2 OH C S c N c Ph-3.5-Me2 CH2OH C S c N c Ph-3,5-Me2 OMe C S c N c Ph-3,5-Me2 SMe C S c N c Ph-3,5-Me2 Cl C S c N c Ph-3,5-Me2 cf3 C S c N c Ph-3,5-Me2 Ph C S c N c Ph-2,6-Me2 H C S c N c Ph-2,6-Me2 Me C S c N c Ph-2,6-Me2 Et C S c N c Ph-2,6-Me2 n-Hex C S c N c Ph-2.6-Me2 c-Pr C S c N c Ph-2,6-Me2 c-Hex C S c N c Ph-2,6-Me2 OH C S c N c Ph-2,6-Me2 CH2OH C S c N c Ph-2,6-Me2 OMe C S c N c Ph-2,6-Me2 SMe C S c N c Ph-2,6-Me2 Cl C S c N c Ph-2,6-Me2 cf3 C S c N c Ph-2,6-Me2 Ph C S c N c Ph-2-Cl H C S c N c Ph-2-Cl Me C S c N c Ph-2-Cl Et C S c N c Ph-2-Cl n-Hex C S c N c Ph-2-Cl c-Pr

w1 WJ “'w4'- Wb Ru Rb c s c N c Ph-2-Cl c-Hex c s c N c Ph-2-Cl OH c s c N c Ph-2-Cl CH2OH c s c N c Ph-2-Cl OMe c s c N c Ph-2-Cl SMe c s c N c Ph-2-Cl Cl c s c N c Ph-2-Cl cf3 c s c N c Ph-2-Cl Ph c s c N c Ph-3-Cl H c s c N c Ph-3-Cl Me c s c N c Ph-3-Cl Et c s c N c Ph-3-Cl n-Hex c s c N c Ph-3-Cl c-Pr c s c N c Ph-3-Cl c-Hex c s c N c Ph-3-Cl OH c s c N c Ph-3-Cl CH2OH c s c N c Ph-3-Cl OMe c s c N c Ph-3-Cl SMe c s c N c Ph-3-Cl Cl c s c N c Ph-3-Cl cf3 c s c N c Ph-3-Cl Ph c s c N c Ph-4-Cl H c s c N c Ph-4-Cl Me c s c N c Ph-4-Cl Et c s c N c Ph-4-Cl n-Hex c s c N c Ph-4-Cl c-Pr c s c N c Ph-4-Cl c-Hex c s c N c Ph-4-Cl OH c s c N c Ph-4-Cl CH2OH c s c N c Ph-4-Cl OMe c s c N c Ph-4-Cl SMe c s c N c Ph-4-Cl Cl c s c N c Ph-4-Cl cf3 c s c N c Ph-4-Cl Ph c s c N c Ph-3,4-Cl2 H c s c N c Ph-3,4-Cl2 Me c s c N c Ph-3,4-Cl2 Et c s c N c Ph-3,4-Cl2 n-Hex c s c N c Ph-3,4-Cl2 c-Pr c s c N c Ph-3,4-Cl2 c-Hex c s c N c Ph-3,4-Cl2 OH c s c N c Ph-3,4-Cl2 CH2OH c s c N c Ph-3,4-Cl2 OMe c s c N c Ph-3,4-Cl2 SMe

“ w"- w2 .....~VT w* wr~ Ra R“ c s c N C Ph-3,4-Cl? Cl c s c N C Ph-3,4-Cl2 cf3 c s c N c Ph-3,4-Cl2 Ph c s c N c Ph-4-F H c s c N c Ph-4-F Me c s c N c Ph-4-F Et c s c N c Ph-4-F n-Hex c s c N c Ph-4-F c-Pr c s c N c Ph-4-F c-Hex c s c N c Ph-4-F OH c s c N c Ph-4-F CH2OH c s c N c Ph-4-F OMe c s c N c Ph-4-F SMe c s c N c Ph-4-F Cl c s c N c Ph-4-F cf3 c s c N c Ph-4-F Ph c s c N c Ph-4-Br H c s c N c Ph-4-Br Me c s c N c Ph-4-Br Et c s c N c Ph-4-Br n-Hex c s c N c Ph-4-Br c-Pr c s c N c Ph-4-Br c-Hex c s c N c Ph-4-Br OH c s c N c Ph-4-Br CH2OH c s c N c Ph-4-Br OMe c s c N c Ph-4-Br SMe c s c N c Ph-4-Br Cl c s c N c Ph-4-Br cf3 c s c N c Ph-4-Br Ph c s c N c Ph-2-OMe H c s c N c Ph-2-OMe Me c s c N c Ph-2-OMe Et c s c N c Ph-2-OMe n-Hex c s c N c Ph-2-OMe c-Pr c s c N c Ph-2-OMe c-Hex c s c N c Ph-2-OMe OH c s c N c Ph-2-OMe CH2OH c s c N c Ph-2-OMe OMe c s c N c Ph-2-OMe SMe c s c N c Ph-2-OMe Cl c s c N c Ph-2-OMe cf3 c s c N c Ph-2-OMe Ph c s c N c Ph-3-OMe H c s c N c Ph-3-OMe Me

w1 — w3 w* W5 ' Ra Rb c s c N C Ph-3-OMe Et c s c N C Ph-3-OMe n-Hex c s c N c Ph-3-OMe c-Pr c s c N c Ph-3-OMe c-Hex c s c N c Ph-3-OMe OH c s c N c Ph-3-OMe CH2OH c s c N c Ph-3-OMe OMe c s c N c Ph-3-OMe SMe c s c N c Ph-3-OMe Cl c s c N c Ph-3-OMe cf3 c s c N c Ph-3-OMe Ph c s c N c Ph-4-OMe H c s c N c Ph-4-OMe Me c s c N c Ph-4-OMe Et c s c N c Ph-4-OMe n-Hex c s c N c Ph-4-OMe c-Pr c s c N c Ph-4-OMe c-Hex c s c N c Ph-4-OMe OH c s c N c Ph-4-OMe CH2OH c s c N c Ph-4-OMe OMe c s c N c Ph-4-OMe SMe c s c N c Ph-4-OMe Cl c s c N c Ph-4-OMe cf3 c s c N c Ph-4-OMe Ph c s c N c Ph-3.4-(OMe)2 H c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Me c s c N c Ph-3.4-(OMe)2 Et c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 OH c s c N c Ph-3.4-(OMe)2 CH2OH c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 OMe c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 SMe c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Cl c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 cf3 c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Ph c s c N c Ph-2-ΟΗ H c s c N c Ph-2-ΟΗ Me c s c N c Ph-2-ΟΗ Et c s c N c Ph-2-ΟΗ n-Hex c s c N c Ph-2-ΟΗ c-Pr c s c N c Ph-2-ΟΗ c-Hex c s c N c Ph-2-ΟΗ OH

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w' " w2 WJ — ” w5 Ra Rb c s c N C Ph-3,4-(OH)2 Ph c s c N C Ph-3-SMe H c s c N c Ph-3-SMe Me c s c N c Ph-3-SMe Et c s c N c Ph-3-SMe n-Hex c s c N c Ph-3-SMe c-Pr c s c N c Ph-3-SMe c-Hex c s . c N c Ph-3-SMe OH c s c N c Ph-3-SMe CH2OH c s c N c Ph-3-SMe OMe c s c N c Ph-3-SMe SMe c s c N c Ph-3-SMe Cl c s c N c Ph-3-SMe cf3 c s c N c Ph-3-SMe Ph c s c N c Ph-3-CF3 H c s c N c Ph-3-CF3 Me c s c N c Ph-3-CF3 Et c s c N c Ph-3-CF3 n-Hex c s c N c Ph-3-CF3 c-Pr c s c N c Ph-3-CF3 c-Hex c s c N c Ph-3-CF3 OH c s c N c Ph-3-CF3 CH2OH c s c N c Ph-3-CF3 OMe c s c N c Ph-3-CF3 SMe c s c N c Ph-3-CF3 Cl c s c N c Ph-3-CF3 cf3 c s c N c Ph-3-CF3 Ph c s c N c Ph-3-N02 H c s c N c Ph-3-N02 Me c s c N c Ph-3-N02 Et c s c N c Ph-3-N02 n-Hex c s c N c Ph-3-N02 c-Pr c s c N c Ph-3-N02 c-Hex c s c N c Ph-3-N02 OH c s c N c Ph-3-N02 CH2OH c s c N c Ph-3-N02 OMe c s c N c Ph-3-N02 SMe c s c N c Ph-3-NO: Cl c s c N c Ph-3-N02 cf3 c s c N c Ph-3-NO: Ph c s c N c Ph-4-NMe2 H c s c N c Ph-4-NMe2 Me c s c N c Ph-4-NMe2 Et c s c N c Ph-4-NMe2 n-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ 96

W1 W2 W3 Ψ W5 ' Ra Rb C S C Ν C Ph-4-NMe2 c-Pr C S C Ν C Ph-4-NMe2 c-Hex C S C Ν C Ph-4-NMei OH C S C Ν C Ph-4-NMe: CH2OH C S C Ν C Ph-4-NMe-, OMe C S C Ν C Ph-4-NMe, SMe C S C Ν C Ph-4-NMe2 Cl C S C Ν C Ph-4-NMe2 cf3 C S C Ν C Ph-4-NMe2 Ph C Ν Ν Ν C Ph H C Ν Ν Ν C Ph Me C Ν Ν Ν C Ph Et C Ν Ν Ν C Ph n-Hex C Ν Ν Ν C Ph c-Pr C Ν Ν Ν C Ph c-Hex C Ν Ν Ν C Ph OH C Ν Ν Ν C Ph CH2OH C Ν Ν Ν C Ph OMe C Ν Ν Ν C Ph SMe C Ν Ν Ν C Ph Cl C Ν Ν Ν C Ph cf3 C Ν Ν Ν C Ph Ph C Ν Ν Ν C H H C Ν Ν Ν C H Me C Ν Ν Ν C H Et C Ν Ν Ν C H n-Hex C Ν Ν Ν C H c-Pr C Ν Ν Ν C H c-Hex C Ν Ν Ν C H OH C Ν Ν Ν C H CH2OH C Ν Ν Ν C H OMe C Ν Ν Ν C H SMe C Ν Ν Ν C H Cl C Ν Ν Ν C H cf3 C Ν Ν Ν C H Ph C Ν Ν Ν C Me H C Ν Ν Ν C Me Me C Ν Ν Ν C Me Et C Ν Ν Ν C Me n-Hex C Ν Ν Ν C Me c-Pr C Ν Ν Ν C Me c-Hex C Ν Ν Ν C Me OH C Ν Ν Ν C Me CH2OH C Ν Ν Ν C Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 97

W’ ” W2 WJ ψ — Ra RD C Ν Ν Ν C Me SMe C Ν Ν Ν C Me Cl C Ν Ν Ν C Me cf3 C Ν Ν Ν C Me Ph C Ν Ν Ν C Et H C Ν Ν Ν C Et Me C Ν Ν Ν C Et Et C Ν Ν Ν C Et n-Hex C Ν Ν Ν C Et c-Pr C Ν Ν Ν C Et c-Hex C Ν Ν Ν C Et OH C Ν Ν Ν C Et CH2OH C Ν Ν Ν C Et OMe C Ν Ν Ν C Et SMe C Ν Ν Ν C Et Cl C Ν Ν Ν C Et cf3 C Ν Ν Ν C .Et Ph C Ν Ν Ν C n-Pr H C Ν Ν Ν C n-Pr Me C Ν Ν Ν C n-Pr Et C Ν Ν Ν C n-Pr n-Hex C Ν Ν Ν C n-Pr c-Pr C Ν Ν Ν C n-Pr c-Hex C Ν Ν Ν C n-Pr OH C Ν Ν Ν C n-Pr CH2OH C Ν Ν Ν C n-Pr OMe C Ν Ν Ν C n-Pr SMe C Ν Ν Ν C n-Pr Cl C Ν Ν Ν C n-Pr cf3 C Ν Ν Ν C n-Pr Ph C Ν Ν Ν C n-Hex H C Ν Ν Ν C n-Hex Me C Ν Ν Ν C n-Hex Et C Ν Ν Ν C n-Hex n-Hex C Ν Ν Ν C n-Hex c-Pr C Ν Ν Ν C n-Hex c-Hex C Ν Ν Ν C n-Hex OH C Ν Ν Ν C n-Hex CH2OH C Ν Ν Ν C n-Hex OMe C Ν Ν Ν C n-Hex SMe C Ν Ν Ν C n-Hex Cl C Ν Ν Ν C n-Hex cf3 C Ν Ν Ν C n-Hex Ph C Ν Ν Ν C i-Pr H 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 98

W1 —w^~ W3 W W5 — Ra Rb C Ν' Ν Ν C i-Pr Me C Ν Ν Ν C i-Pr Et C Ν Ν Ν C i-Pr n-Hex C Ν Ν Ν C i-Pr c-Pr C Ν Ν Ν C i-Pr c-Hex C Ν Ν Ν C i-Pr OH C Ν Ν Ν C i-Pr CH2OH C Ν Ν Ν C i-Pr OMe C Ν Ν Ν C i-Pr SMe C Ν Ν Ν C i-Pr Cl C Ν Ν Ν C i-Pr cf3 C Ν Ν Ν C i-Pr Ph C Ν Ν Ν C t-Bu H C Ν Ν Ν C t-Bu Me C Ν Ν Ν C t-Bu Et C Ν Ν Ν C t-Bu n-Hex C Ν Ν Ν C t-Bu c-Pr C Ν Ν Ν C t-Bu c-Hex C Ν Ν Ν C t-Bu OH C Ν Ν Ν C t-Bu CH2OH C Ν Ν Ν C t-Bu OMe C Ν Ν Ν C t-Bu SMe C Ν Ν Ν C t-Bu Cl C Ν Ν Ν C t-Bu cf3 C Ν Ν Ν C t-Bu Ph C Ν Ν Ν C c-Hex H C Ν Ν Ν C c-Hex Me C Ν Ν Ν C c-Hex Et C Ν Ν Ν C c-Hex n-Hex C Ν Ν Ν C c-Hex c-Pr C Ν Ν Ν C c-Hex c-Hex C Ν Ν Ν C c-Hex OH C Ν Ν Ν C c-Hex CH2OH C Ν Ν Ν C c-Hex OMe C Ν Ν Ν C c-Hex SMe C Ν Ν Ν C c-Hex Cl C Ν Ν Ν C c-Hex cf3 C Ν Ν Ν C c-Hex Ph C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo H C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo Me C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo Et C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo n-Hex C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo c-Pr C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo c-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 99

W1 W2 WJ W4 W3 Ra Rb C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo OH C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo CH2OH C Ν Ν Ν C 3-c-hexemlo OMe C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo SMe C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo Cl C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo cf3 C Ν Ν Ν C 3-c-hexenilo Ph C Ν Ν Ν C ch2oh H C Ν Ν Ν C ch2oh Me C Ν Ν Ν C ch2oh Et C Ν Ν Ν C ch2oh n-Hex C Ν Ν Ν C ch2oh c-Pr C Ν Ν Ν C ch2oh c-Hex C Ν Ν Ν C ch2oh OH C Ν Ν Ν C ch2oh CH2OH C Ν Ν Ν C ch2oh OMe C Ν Ν Ν C ch2oh SMe C Ν Ν Ν C ch2oh Cl C Ν Ν Ν C ch2oh cf3 C Ν Ν Ν C ch2oh Ph C Ν Ν Ν C CH2Ph H C Ν Ν Ν C CH2Ph Me C Ν Ν Ν C CH2Ph Et C Ν Ν Ν C CH2Ph n-Hex C Ν Ν Ν C CH2Ph c-Pr C Ν Ν Ν C CH2Ph c-Hex C Ν Ν Ν C CH2Ph OH C Ν Ν Ν C CH2Ph CH2OH C Ν Ν Ν C CH2Ph OMe C Ν Ν Ν C CH2Ph SMe C Ν Ν Ν C CH,Ph Cl C Ν Ν Ν C CH2Ph cf3 C Ν Ν Ν C CH2Ph Ph C Ν Ν Ν C a-naftilo H C Ν Ν Ν C a-naftilo Me C Ν Ν Ν C a-naftilo Et C Ν Ν Ν C a-naftilo n-Hex C Ν Ν Ν C a-naftilo c-Pr C Ν Ν Ν C a-naftilo c-Hex C Ν Ν Ν C a-naftilo OH C Ν Ν Ν C a-naftilo CH2OH C Ν Ν Ν C a-naftilo OMe C Ν Ν Ν C a-naftilo SMe C Ν Ν Ν C a-naftilo Cl

w1- w2....... ~W3 W* Ra Rb c N N N c a-naftilo cf3 c N N N c a-naftilo Ph c N N N c β-naftilo H c N N N c β-naftilo Me c N N N c β-naftilo Et c N N N c β-naftilo n-Hex c N N N c β-naftilo c-Pr c N N N c β-naftilo c-Hex c N N N c β-naftilo OH c N N N c β-naftilo CH2OH c N N N c β-naftilo OMe c N N N c β-naftilo SMe c N N N c β-naftilo Cl c N N N c β-naftilo cf3 c N N N c β-naftilo Ph c N N N c _ 2-piridilo H c N N N c 2-piridilo Me c N N N c 2-piridilo Et c N N N c 2-piridilo n-Hex c N N N c 2-piridilo c-Pr c N N N c 2-piridilo c-Hex c N N N c 2-piridilo OH c N N N c 2-piridilo CH2OH c N N N c 2-piridilo OMe c N N N c 2-piridilo SMe c N N N c 2-piridilo Cl c N N N c 2-piridilo cf3 c N N N c 2-piridilo Ph c N N N c 3-piridilo H c N N N c 3-piridilo Me c N N N c 3-piridilo Et c N N N c 3-piridilo n-Hex c N N N c 3-piridilo c-Pr c N N N c 3-piridilo c-Hex c N N N c 3-piridilo OH c N N N c 3-piridilo CH2OH c N N N c 3-piridilo OMe c N N N c 3-piridilo SMe c N N N c 3-piridilo Cl c N N N c 3-piridilo cf3 c N N N c 3-piridilo Ph c N N N c 4-piridilo H c N N N c 4-piridilo Me c N N N c 4-piridilo Et

w1 w2....... —vT- Ra Rb c N N N C 4-piridilo n-Hex c N N N C 4-piridilo c-Pr c N N N c 4-piridilo c-Hex c N N N c 4-piridilo OH c N N N c 4-piridilo CH2OH c N N N c 4-piridilo OMe c N N N c 4-piridilo SMe c N N N c 4-piridilo Cl c N N N c 4-piridilo cf3 c N N N c 4-piridilo Ph c N N N c 2-furanilo H c N N N c 2-furanilo Me c N N N c 2-furanilo Et c N N N c 2-furamlo n-Hex c N N N c 2-furanilo c-Pr c N N N c 2-furanilo c-Hex c N N N c 2-furanilo OH c N N N c 2-furanilo CH2OH c N N N c 2-furanilo OMe c N N N c 2-furanilo SMe c N N N c 2-furanilo Cl c N N N c 2-furanilo cf3 c N N N c 2-furanilo Ph c N N N c 2-tienilo H c N N N c 2-tienilo Me c N N N c 2-tienilo Et c N N N c 2-tienilo n-Hex c N N N c 2-tienilo c-Pr c N N N c 2-tienilo c-Hex c N N N c 2-tienilo OH c N N N c 2-tienilo CH2OH c N N N c 2-tienilo OMe c N N N c 2-tienilo SMe c N N N c 2-tienilo Cl c N N N c 2-tienilo cf3 c N N N c 2-tienilo Ph c N N N c 2-tolilo H c N N N c 2-tolilo Me c N N N c 2-tolilo Et c N N N c 2-tolilo n-Hex c N N N c 2-tolilo c-Pr c N N N c 2-tolilo c-Hex c N N N c 2-tolilo OH c N N N c 2-tolilo CH,OH 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 102

W1 W2 ” W3 Ψ5 Ra Rb C Ν Ν Ν C 2-tolilo OMe C Ν Ν Ν C 2-tolilo SMe C Ν Ν Ν C 2-tolilo Cl C Ν Ν Ν C 2-tolilo cf3 C Ν Ν Ν C 2-tolilo Ph C Ν Ν Ν C 3-tolilo H C Ν Ν Ν C 3-tolilo Me C Ν Ν Ν C, 3-tolilo Et C Ν Ν Ν C 3-tolilo n-Hex C Ν Ν Ν C 3-tolilo c-Pr C Ν Ν Ν C 3-tolilo c-Hex C Ν Ν Ν C 3-tolilo OH C Ν Ν Ν C 3-tolilo CH2OH C Ν Ν Ν C 3-tolilo OMe C Ν Ν Ν C 3-tolilo SMe C Ν Ν Ν C 3-tolilo Cl C Ν Ν Ν C 3-tolilo cf3 C Ν Ν Ν C 3-tolilo Ph C Ν Ν Ν C 4-tolilo H C Ν Ν Ν C 4-tolilo Me C Ν Ν Ν C 4-tolilo Et C Ν Ν Ν C 4-tolilo n-Hex C Ν Ν Ν C 4-tolilo c-Pr C Ν Ν Ν C 4-tolilo c-Hex C Ν Ν Ν C 4-tolilo OH C Ν Ν Ν C 4-tolilo CH2OH C Ν Ν Ν C 4-tolilo OMe C Ν Ν Ν C 4-tolilo SMe C Ν Ν Ν C 4-tolilo Cl C Ν Ν Ν C 4-tolilo cf3 C Ν Ν Ν C 4-tolilo Ph C Ν Ν Ν C Ph-2.3-Me2 H C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 Me C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 Et C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 n-Hex C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 c-Pr C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 c-Hex C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 OH C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 CH2OH C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 OMe C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 SMe C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me, Cl C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 cf3 C Ν Ν Ν C Ph-2,3-Me2 Ph

wr— w2 - WJ W4 Wi Ra Rb c N N N C Ph-3,4-Me2 H c N N N C Ph-3,4-Me2 Me c N N N c Ph-3,4-Me2 Et c N N N c Ph-3,4-Me2 n-Hex c N N N c Ph-3,4-Me2 c-Pr c N N N c Ph-3,4-Me2 c-Hex c N N N c Ph-3.4-Me2 OH c N N N c Ph-3,4-Me2 CH2OH c N N N c Ph-3,4-Me2 OMe c N N N c Ph-3,4-Me2 SMe c N N N c Ph-3,4-Me2 Cl c N N N c Ph-3,4-Me2 cf3 c N N N c Ph-3,4-Me2 Ph c N N N c Ph-3,5-Me2 H c N N N c Ph-3,5-Me2 Me c N N N c Ph-3,5-Me2 Et c N N N c Ph-3,5-Me2 n-Hex c N N N c Ph-3,5-Me2 c-Pr c N N N c Ph-3.5-Me2 c-Hex c N N N c Ph-3,5-Me2 OH c N N N c Ph-3,5-Me2 CH2OH c N N N c Ph-3.5-Me2 OMe c N N N c Ph-3.5-Me2 SMe c N N N c Ph-3,5-iMe2 Cl c N N N c Ph-3,5-Me2 cf3 c N N N c Ph-3,5-Me2 Ph c N N N c Ph-2,6-Me2 H c N N N c Ph-2,6-Me2 Me c N N N c Ph-2,6-Me2 Et c N N N c Ph-2,6-iMe2 n-Hex c N N N c Ph-2,6-Me2 c-Pr c N N N c Ph-2,6-Me2 c-Hex c N N N c Ph-2,6-Me2 OH c N N N c Ph-2,6-Me2 CH2OH c N N N c Ph-2,6-Me2 OMe c N N N c Ph-2,6-Me2 SMe c N N N c Ph-2,6-Me: Cl c N N N c Ph-2,6-Me2 cf3 c N N N c Ph-2,6-Me2 Ph c N N N c Ph-2-Cl H c N N N c Ph-2-Cl Me c N N N c Ph-2-Cl Et c N N N c Ph-2-Cl n-Hex c N N N c Ph-2-Cl c-Pr

w1"- — WJ —w*- Ra R“ c N N N C Ph-2-Cl c-Hex c N N N c Ph-2-Cl OH c N N N c Ph-2-Cl CH2OH c N N N c Ph-2-Cl OMe c N N N c Ph-2-Cl SMe c N N N c Ph-2-Cl Cl c N N N c Ph-2-Cl cf3 c N N N c Ph-2-Cl Ph c N N N c Ph-3-Cl H c N N N c Ph-3-Cl Me c N N N c Ph-3-Cl Et c N N N c Ph-3-Cl n-Hex c N N N c Ph-3-Cl c-Pr c N N N c Ph-3-Cl c-Hex c N N N c Ph-3-Cl OH c N N N c Ph-3-Cl CH2OH c N N N c Ph-3-Cl OMe c N N N c Ph-3-Cl SMe c N N N c Ph-3-Cl Cl c N N N c Ph-3-Cl cf3 c N N N c Ph-3-Cl Ph c N N N c Ph-4-Cl H c N N N c Ph-4-Cl Me c N N N c Ph-4-Cl Et c N N N c Ph-4-C] n-Hex c N N N c Ph-4-Cl c-Pr c N N N c Ph-4-Cl c-Hex c N N N c Ph-4-Cl OH c N N N c Ph-4-Cl CH2OH c N N N c Ph-4-Cl OMe c N N N c Ph-4-Cl SMe c N N N c Ph-4-Cl Cl c N N N c Ph-4-Cl cf3 c N N N c Ph-4-Cl Ph c N N N c Ph-3,4-Cl2 H c N N N c Ph-3,4-Cl2 Me c N N N c Ph-3,4-Cl2 Et c N N N c Ph-3,4-Cl2 n-Hex c N N N c Ph-3,4-Cl2 c-Pr c N N N c Ph-3,4-Cl2 c-Hex c N N N c Ph-3.4-Cl2 OH c N N N c Ph-3,4-Cl2 CH2OH c N N N c Ph-3,4-Cl2 OMe c N N N c Ph-3,4-Cl2 SMe

w1 wr— W3- W* w5- Ra Rb c N N N C Ph-3.4-Cl2 Cl c N N N C Ph-3,4-Cl2 cf3 c N N N c Ph-3.4-CI: Ph c N N N c Ph-4-F H c N N N c Ph-4-F Me c N N N c Ph-4-F Et c N N N c Ph-4-F n-Hex c N N N c Ph-4-F c-Pr c N N N c Ph-4-F c-Hex c N N N c Ph-4-F OH c N N N c Ph-4-F CH2OH c N N N c Ph-4-F OMe c N N N c Ph-4-F SMe c N N N c Ph-4-F Cl c N N N c Ph-4-F cf3 c N N N c Ph-4-F Ph c N N N c Ph-4-Br H c N N N c Ph-4-Br Me c N N N c Ph-4-Br Et c N N N c Ph-4-Br n-Hex c N N N c Ph-4-Br c-Pr c N N N c Ph-4-Br c-Hex c N N N c Ph-4-Br OH c N N N c Ph-4-Br ch2oh c N N N c Ph-4-Br OMe c N N N c Ph-4-Br SMe c N N N c Ph-4-Br Cl c N N N c Ph-4-Br cf3 c N N N c Ph-4-Br Ph c N N N c Ph-2-OMe H c N N N c Ph-2-OMe Me c N N N c Ph-2-OMe Et c N N N c Ph-2-OMe n-Hex c N N N c Ph-2-OMe c-Pr c N N N c Ph-2-OMe c-Hex c N N N c Ph-2-OMe OH c N N N c Ph-2-OMe CH2OH c N N N c Ph-2-OMe OMe c N N N c Ph-2-OMe SMe c N N N c Ph-2-OMe Cl c N N N c Ph-2-OMe cf3 c N N N c Ph-2-OMe Ph c N N N c Ph-3-OMe H c N N N c Ph-3-OMe Me 106 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

W1 W2 WJ W4 Ra Rb C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe Et C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe n-Hex C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe c-Pr C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe c-Hex C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe OH C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe CH2OH C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe OMe C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe SMe C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe Cl C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe cf3 C Ν Ν Ν C Ph-3-OMe Ph C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe H C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe Me C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe Et C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe n-Hex C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe c-Pr C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe c-Hex C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe OH C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe CH2OH C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe OMe C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe SMe C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe Cl C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe cf3 C Ν Ν Ν C Ph-4-OMe Ph C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 H C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 Me C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 Et C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 OH C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH C Ν Ν Ν C Ph-3.4-(OMe)2 OMe C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 SMe C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 Cl C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 cf3 C Ν Ν Ν C Ph-3,4-(OMe)2 Ph C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ H C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ Me C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ Et C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ n-Hex C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ c-Pr C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ c-Hex C Ν Ν Ν C Ph-2-ΟΗ OH

w2 WJ W* W5 Rb c N N N C Ph-2-ΟΗ CH2OH c N N N c Ph-2-ΟΗ OMe c N N N c Ph-2-ΟΗ SMe c N N N c Ph-2-ΟΗ Cl c N N N c Ph-2-ΟΗ cf3 c N N N c Ph-2-ΟΗ Ph c N N N c Ph-3-ΟΗ H c N N N c Ph-3-ΟΗ Me c N N N c Ph-3-ΟΗ Et c N N N c Ph-3-ΟΗ n-Hex c N N N c Ph-3-ΟΗ c-Pr c N N N c Ph-3-ΟΗ c-Hex c N N N c Ph-3-ΟΗ OH c N N N c Ph-3-ΟΗ CH2OH c N N N c Ph-3-ΟΗ OMe c N N N c Ph-3-ΟΗ SMe c N N N c Ph-3-ΟΗ Cl c N N N c Ph-3-ΟΗ cf3 c N N N c Ph-3-ΟΗ Ph c N N N c Ph-4-ΟΗ H c N N N c Ph-4-ΟΗ Me c N N N c Ph-4-ΟΗ Et c N N N c Ph-4-ΟΗ n-Hex c N N N c Ph-4-ΟΗ c-Pr c N N N c Ph-4-ΟΗ c-Hex c N N N c Ph-4-ΟΗ OH c N N N c Ph-4-ΟΗ ch2oh c N N N c Ph-4-ΟΗ OMe c N N N c Ph-4-ΟΗ SMe c N N N c Ph-4-ΟΗ Cl c N N N c Ph-4-ΟΗ cf3 c N N N c Ph-4-ΟΗ Ph c N N N c Ph-3,4-(OH)2 H c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Me c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Et c N N N c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex c N N N c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr c N N N c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex c N N N c Ph-3,4-(OH)2 OH c N N N c Ph-3,4-(OH)2 CH2OH c N N N c Ph-3,4-(OH)2 OMe c N N N c Ph-3,4-(OH)2 SMe c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Cl c N N N c Ph-3,4-(OH)2 cf3

w’ ” — WJ — W5' ' Ra Rb c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Ph c N N N c Ph-3-SMe H c N N N c Ph-3-SMe Me c N N N c Ph-3-SMe Et c N N N c Ph-3-SMe n-Hex c N N N c Ph-3-SMe c-Pr c N N N c Ph-3-SMe c-Hex c N N N c Ph-3-SMe OH c N N N c Ph-3-SMe CH2OH c N N N c Ph-3-SMe OMe c N N N c Ph-3-SMe SMe c N N N c Ph-3-SMe Cl c N N N c Ph-3-SMe CF3 c N N N c Ph-3-SMe Ph c N N N c Ph-3-CFj H c N N N c Ph-3-CF3 Me c N N N c Ph-3-CF3 Et c N N N c Ph-3-CFj n-Hex c N N N c Ph-3-CFj c-Pr c N N N c Ph-3-CF3 c-Hex c N N N c Ph-3-CF3 OH c N N N c Ph-3-CF3 CH2OH c N N N c Ph-3-CF3 OMe c N N N c Ph-3-CF3 SMe c N N N c Ph-3-CF3 Cl c N N N c Ph-3-CF3 cf3 c N N N c Ph-3-CF3 Ph c N N N c Ph-3-N02 H c N N N c Ph-3-N02 Me c N N N c Ph-3-N02 Et c N N N c Ph-3-N02 n-Hex c N N N c Ph-3-N02 c-Pr c N N N c Ph-3-N02 c-Hex c N N N c Ph-3-N02 OH c N N N c Ph-3-N02 CH2OH c N N N c Ph-3-N02 OMe c N N N c Ph-3-N02 SMe c N N N c Ph-3-N02 Cl c N N N c Ph-3-N02 cf3 c N N N c Ph-3-N02 Ph c N N N c Ph-4-NMe2 H c N N N c Ph-4-NMe2 Me c N N N c Ph-4-NMe2 Et c N N N c Ph-4-NMe2 n-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 109

W1"" —w^- WJ W W5 Ra Rb C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 c-Pr C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 c-Hex C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe, OH C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 CH2OH C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 OMe C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 SMe C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 Cl C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 cf3 C Ν Ν Ν C Ph-4-NMe2 Ph C Ν C Ν Ν Ph H C Ν C Ν Ν Ph Me C Ν C Ν Ν Ph Et C Ν C Ν Ν Ph n-Hex C Ν C Ν Ν Ph c-Pr C Ν C Ν Ν Ph c-Hex C Ν C Ν Ν Ph OH C Ν C Ν Ν Ph CH2OH C Ν C Ν Ν Ph OMe C Ν C Ν Ν Ph SMe C Ν C Ν Ν Ph Cl C Ν C Ν Ν Ph cf3 C Ν C Ν Ν Ph Ph C Ν C Ν Ν H H C Ν C Ν Ν H Me C Ν C Ν Ν H Et C Ν C Ν Ν H n-Hex C Ν C Ν Ν H c-Pr C Ν C Ν Ν H c-Hex C Ν C Ν Ν H OH C Ν C Ν Ν H CH2OH C Ν C Ν Ν H OMe C Ν C Ν Ν H SMe C Ν C Ν Ν H Cl C Ν C Ν Ν H cf3 C Ν C Ν Ν H Ph C Ν C Ν Ν Me H C Ν C Ν Ν Me Me C Ν C Ν Ν Me Et C Ν C Ν Ν Me n-Hex C Ν C Ν Ν Me c-Pr C Ν C Ν Ν Me c-Hex C Ν C Ν Ν Me OH C Ν C Ν Ν Me CH2OH C Ν C Ν Ν Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 110

W1 W' w3 ' W* W3— Ra Rb C Ν C Ν Ν. Me SMe C Ν C Ν Ν Me Cl C Ν C Ν Ν Me cf3 C Ν C Ν Ν Me Ph C Ν C Ν Ν Et H C Ν C Ν Ν Et Me C Ν C Ν Ν Et Et C Ν C Ν Ν Et n-Hex C Ν C Ν Ν Et c-Pr C Ν C Ν Ν Et c-Hex C Ν C Ν Ν Et OH C Ν C Ν Ν Et CH2OH C Ν C Ν Ν Et OMe C Ν C Ν Ν Et SMe C Ν C Ν Ν Et Cl C Ν C Ν Ν Et cf3 C Ν C Ν Ν Et Ph C Ν C Ν Ν n-Pr H C Ν C Ν Ν n-Pr Me C Ν C Ν Ν n-Pr Et C Ν C Ν Ν n-Pr n-Hex C Ν C Ν Ν n-Pr c-Pr C Ν C Ν Ν n-Pr c-Hex C Ν C Ν Ν n-Pr OH C Ν C Ν Ν n-Pr CH2OH C Ν C Ν Ν n-Pr OMe C Ν C Ν Ν n-Pr SMe C Ν C Ν Ν n-Pr Cl C Ν C Ν Ν n-Pr cf3 C Ν C Ν Ν n-Pr Ph C Ν C Ν Ν n-Hex H C Ν C Ν Ν n-Hex Me C Ν C Ν Ν n-Hex Et C Ν C Ν Ν n-Hex n-Hex C Ν C Ν Ν n-Hex c-Pr C Ν C Ν Ν n-Hex c-Hex C Ν C Ν Ν n-Hex OH C Ν C Ν Ν n-Hex CH2OH C Ν C Ν Ν n-Hex OMe C Ν C Ν Ν n-Hex SMe C Ν C Ν Ν n-Hex Cl C Ν C Ν Ν n-Hex cf3 C Ν C Ν Ν n-Hex Ph C Ν C Ν Ν i-Pr H 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 111

” W’ " W2 w3..... W* _ W5 Ra Rb C Ν C Ν Ν i-Pr Me C Ν C Ν Ν i-Pr Et C Ν C Ν Ν i-Pr n-Hex C Ν C Ν Ν i-Pr c-Pr C Ν C Ν Ν i-Pr c-Hex C Ν C Ν Ν i-Pr OH C Ν C Ν Ν i-Pr CH2OH C Ν C Ν Ν i-Pr OMe C Ν C Ν Ν i-Pr SMe; C Ν C Ν Ν i-Pr Cl C Ν C Ν Ν i-Pr cf3 C Ν C Ν Ν i-Pr Ph C Ν C Ν Ν t-Bu H C Ν C Ν Ν t-Bu Me C Ν C Ν Ν t-Bu Et C Ν C Ν Ν t-Bu n-Hex C Ν C Ν Ν t-Bu c-Pr C Ν C Ν Ν t-Bu c-Hex C Ν C Ν Ν t-Bu OH C Ν C Ν Ν t-Bu CH2OH C Ν C Ν Ν t-Bu OMe C Ν C Ν Ν t-Bu SMe C Ν C Ν Ν t-Bu Cl C Ν C Ν Ν t-Bu cf3 C Ν C Ν Ν t-Bu Ph C Ν C Ν Ν c-Hex H C Ν C Ν Ν c-Hex Me C Ν C Ν Ν c-Hex Et C Ν C Ν Ν c-Hex n-Hex C Ν C Ν Ν c-Hex c-Pr C Ν C Ν Ν c-Hex c-Hex C Ν C Ν Ν c-Hex OH C Ν C Ν Ν c-Hex CH2OH C Ν C Ν Ν c-Hex OMe C Ν C Ν Ν c-Hex SMe C Ν C Ν Ν c-Hex Cl C Ν C Ν Ν c-Hex cf3 C Ν C Ν Ν c-Hex Ph C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo H C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo Me C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo Et C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo n-Hex C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo c-Pr C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo c-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 112

—ψ— WJ w- Ra Rb C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo OH C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo CH,OH C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo OMe C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo SMe C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo Cl C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo cf3 C Ν C Ν Ν 3-c-hexenilo Ph C Ν C Ν Ν ch2oh H C Ν C Ν Ν ch2oh Me C Ν C Ν . Ν ch2oh Et C Ν C Ν Ν ch2oh n-Hex C Ν C Ν Ν ch2oh c-Pr C Ν C Ν Ν ch2oh c-Hex C Ν C Ν Ν ch2oh OH C Ν C Ν Ν ch2oh CH2OH C Ν C Ν Ν ch2oh OMe C Ν C Ν Ν ch2oh SMe C Ν C Ν Ν ch2oh Cl C Ν C Ν Ν ch2oh cf3 C Ν C Ν Ν ch2oh Ph C Ν C Ν Ν CH2Ph H C Ν C Ν Ν CH2Ph Me C Ν C Ν Ν CH2Ph Et C Ν C Ν Ν CH2Ph n-Hex C Ν C Ν Ν CH2Ph c-Pr C Ν C Ν Ν CH2Ph c-Hex C Ν C Ν Ν CH2Ph OH C Ν C Ν Ν CH2Ph CH2OH C Ν C Ν Ν CH2Ph OMe C Ν C Ν Ν CH2Ph SMe C Ν C Ν Ν CH2Ph Cl C Ν C Ν Ν CH2Ph cf3 C Ν C Ν Ν CH2Ph Ph C Ν C Ν Ν a-naftilo H C Ν C Ν Ν a-naftilo Me C Ν C Ν Ν a-naftilo Et C Ν C Ν Ν a-naftilo n-Hex C Ν C Ν Ν a-naftilo c-Pr C Ν C Ν Ν a-naftilo c-Hex C Ν C Ν Ν a-naftilo OH C Ν C Ν Ν a-naftilo CH2OH C Ν C Ν Ν a-naftilo OMe C Ν C Ν Ν a-naftilo SMe C Ν C Ν Ν a-naftilo Cl

w1 w2 WJ w4 Ra Rb c N C N N a-naftilo cf3 c N C N N a-naftilo Ph c N c N N β-naftilo H c N c N N β-naftilo Me c N c N N β-naftilo Et c N c N N β-naftilo n-Hex c N c N N β-naftilo c-Pr c N c N N β-naftilo c-Hex c N c N N β-naftilo OH c N c N N β-naftilo CH2OH c N c N N β-naftilo OMe c N c N N β-naftilo SMe c N c N N β-naftilo Cl c N c N N β-naftilo cf3 c N c N N β-naftilo Ph c N c N N 2-piridilo H c N c N N 2-piridilo Me c N c N N 2-piridilo Et c N c N N 2-piridilo n-Hex c N c N N 2-piridilo c-Pr c N c N N 2-piridilo c-Hex c N c N N 2-piridilo OH c N c N N 2-piridilo CH2OH c N c N N 2-piridilo OMe c N c N N 2-piridilo SMe c N c N N 2-piridilo Cl c N c N N 2-piridilo cf3 c N c N N 2-piridilo Ph c N c N N 3-piridilo H c N c N N 3-piridilo Me c N c N N 3-piridilo Et c N c N N 3-piridilo n-Hex c N c N N 3-piridilo c-Pr c N c N N 3-piridilo c-Hex c N c N N 3-piridilo OH c N c N N 3-piridilo CH2OH c N c N N 3-piridilo OMe c N c N N 3-piridilo SMe c N c N N 3-piridilo Cl c N c N N 3-piridilo cf3 c N c N N 3-piridilo Ph c N c N N 4-piridilo H c N c N N 4-piridilo Me c N c N N 4-piridilo Et

w1- — W3 — w^- W3 Ra Rb c N C N N 4-piridilo n-Hex c N c N N 4-piridilo c-Pr c N c N N 4-piridilo c-Hex c N c N N 4-piridilo OH c N c N N 4-piridilo ch2oh c N c N N 4-piridilo OMe c N c N N 4-piridilo SMe c N c N N 4-piridilo Cl c N c N N 4-piridilo cf3 c N c N N 4-piridilo Ph c N c N N 2-furando H c N c N N 2-furanilo Me c N c N N 2-furanilo Et c N c N N 2-furanilo n-Hex c N c N N 2-furanilo c-Pr c N c N N 2-furanilo c-Hex c N c N N 2-furanilo OH c N c N N 2-furando CH2OH c N c N N 2-furanilo OMe c N c N N 2-furanilo SMe c N c N N 2-furanilo Cl c N c N N 2-furanilo cf3 c N c N N 2-furanilo Ph c N c N N 2-tienilo H c N c N N 2-tienilo Me c N c N N 2-tienilo Et c N c N N 2-tienilo n-Hex c N c N N 2-tiendo c-Pr c N c N N 2-tienilo c-Hex c N c N N 2-tienilo OH c N c N N 2-tienilo CH2OH c N c N N 2-tienilo OMe c N c N N 2-tienilo SMe c N c N N 2-tienilo Cl c N c N N 2-tienilo cf3 c N c N N 2-tienilo Ph c N c N N 2-tolilo H c N c N N 2-tolilo Me c N c N N 2-tolilo Et c N c N N 2-tolilo n-Hex c N c N N 2-tolilo c-Pr c N c N N 2-tolilo c-Hex c N c N N 2-tolilo OH c N c N N 2-tolilo CH2OH

84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ W1 — W2 WJ W4 'W3- Ra Rb C Ν C Ν Ν 2-tolilo OMe C Ν C Ν Ν 2-tolilo SMe C Ν C Ν Ν 2-tolilo Cl C Ν C Ν Ν 2-tolilo cf3 C Ν C Ν Ν 2-tolilo Ph C Ν C Ν Ν 3-tolilo H C Ν C Ν Ν 3-tolilo Me C Ν C Ν Ν 3-tolilo Et C Ν C Ν Ν 3-tolilo n-Hex C Ν C Ν Ν 3-tolilo c-Pr C Ν C Ν Ν 3-tolilo c-Hex C Ν C Ν Ν 3-tolilo OH C Ν C Ν Ν 3-tolilo CHjOH C Ν C Ν Ν 3-tolilo OMe C Ν C Ν Ν 3-tolilo SMe C Ν C Ν Ν 3-tolilo Cl C Ν C Ν Ν 3-tolilo cf3 . C Ν C Ν Ν 3-tolilo Ph C Ν C Ν Ν 4-tolilo H C Ν C Ν Ν 4-tolilo Me C Ν C Ν Ν 4-tolilo Et C Ν C Ν Ν 4-tolilo n-Hex C Ν C Ν Ν 4-tolilo c-Pr C Ν C Ν Ν 4-tolilo c-Hex C Ν C Ν Ν 4-tolilo OH C Ν C Ν Ν 4-tolilo CH2OH C Ν C Ν Ν 4-tolilo OMe C Ν C Ν Ν 4-tolilo SMe C Ν C Ν Ν 4-tolilo Cl C Ν C Ν Ν 4-tolilo cf3 C Ν C Ν Ν 4-tolilo Ph C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 H C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 Me C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 Et C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me, OH C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 OMe C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 SMe C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 Cl C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 cf3 C Ν C Ν Ν Ph-2,3-Me2 Ph

w1 —w^~ WJ w —W5 Ra Rb c N c N N Ph-3.4-Me2 H c N c N N Ph-3,4-Me2 Me c N c N N Ph-3.4-Me2 Et c N c N N Ph-3.4-Me: n-Hex c N c N N Ph-3,4-Me2 c-Pr c N c N N Ph-3.4-Me2 c-Hex c N c N N Ph-3.4-Me2 OH c N c N N Ph-3.4-Me2 CH2OH c N c N N Ph-3.4-Me2 OMe c N c N N Ph-3.4-Me2 SMe c N c N N Ph-3.4-Me2 Cl c N c N N Ph-3,4-Me2 cf3 c N c N N Ph-3,4-Me2 Ph c N c N N Ph-3,5-Me2 H c N c N N Ph-3.5-Me2 Me c N c N N Ph-3,5-Me2 Et c N c N N Ph-3,5-Me, n-Hex c N c N N Ph-3.5-Me2 c-Pr c N c N N Ph-3,5-Me2 c-Hex c N c N N Ph-3.5-Me2 OH c N c N N Ph-3,5-Me, CH2OH c N c N N Ph-3,5-Me2 OMe c N c N N Ph-3,5-Me2 SMe c N c N N Ph-375-Me2 Cl c N c N N Ph-3.5-Me2 cf3 c N c N N Ph-3.5-Me2 Ph c N c N N Ph-2.6-Me2 H c N c N N Ph-2,6-Me2 Me c N c N N Ph-2,6-Me2 Et c N c N N Ph-2,6-Me? n-Hex c N c N N Ph-2,6-Me2 c-Pr c N c N N Ph-2,6-Me2 c-Hex c N c N N Ph-2.6-Me2 OH c N c N N Ph-2,6-Me2 CH2OH c N c N N Ph-2,6-Me2 OMe c N c N N Ph-2,6-Me2 SMe c N c N N Ph-2,6-Me2 Cl c N c N N Ph-2,6-Me2 cf3 c N c N N Ph-2,6-Me2 Ph c N c N N Ph-2-Cl H c N c N N Ph-2-Cl Me c N c N N Ph-2-Cl Et c N c N N Ph-2-Cl n-Hex c N c N N Ph-2-Cl c-Pr 117 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ —r- W2 W3 W4 .....w5......." Ra R° C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl OH C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl CH,OH C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl OMe C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl SMe C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl Cl C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl cf3 C Ν C Ν Ν Ph-2-Cl Ph C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl H C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl Me C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl Et C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl OH C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl OMe C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl SMe C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl Cl C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl cf3 C Ν C Ν Ν Ph-3-Cl Ph C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl H C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl Me C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl Et C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl OH C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl OMe C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl SMe C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl Cl C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl cf3 C Ν C Ν Ν Ph-4-Cl Ph C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 H C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 Me C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 Et C Ν C Ν Ν Ph-3,4-CI2 n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 OH C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 OMe C Ν C Ν Ν Ph-3,4-Cl2 SMe

wT— w2- WJ " w5'” Ra Rb c N c N N Ph-3,4-Cl2 Cl c N c N N Ph-3,4-Cl2 cf3 c N c N N Ph-3,4-Cl2 Ph c N c N N Ph-4-F H c N c N N Ph-4-F Me c N c N N Ph-4-F Et c N c N N Ph-4-F n-Hex c N c N N Ph-4-F c-Pr c N c N N Ph-4-F c-Hex c N c N N Ph-4-F OH c N c N N Ph-4-F CH2OH c N c N N Ph-4-F OMe c N c N N Ph-4-F SMe c N c N N Ph-4-F Cl c N c N N Ph-4-F cf3 c N c N N Ph-4-F Ph c N c N N Ph-4-Br H c N c N N Ph-4-Br Me c N c N N Ph-4-Br Et c N c N N Ph-4-Br n-Hex c N c N N Ph-4-Br c-Pr c N c N N Ph-4-Br c-Hex c N c N N Ph-4-Br OH c N c N N Ph-4-Br CH2OH c N c N N Ph-4-Br OMe c N c N N Ph-4-Br SMe c N c N N Ph-4-Br Cl c N c N N Ph-4-Br cf3 c N c N N Ph-4-Br Ph c N c N N Ph-2-OMe H c N- c N N Ph-2-OMe Me c N c N N Ph-2-OMe Et c N c N N Ph-2-OMe n-Hex c N c N N Ph-2-OMe c-Pr c N c N N Ph-2-OMe c-Hex c N c N N Ph-2-OMe OH c N c N N Ph-2-OMe CH2OH c N c N N Ph-2-OMe OMe c N c N N Ph-2-OMe SMe c N c N N Ph-2-OMe Cl c N c N N Ph-2-OMe cf3 c N c N N Ph-2-OMe Ph c N c N N Ph-3-OMe H c N c N N Ph-3-OMe Me

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 119

wr“ w2 - WJ W4 W5 Ra Rb C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe Et C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe OH C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe OMe C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe SMe C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe Cl C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe cf3 C Ν C Ν Ν Ph-3-OMe Ph C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe H C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe Me C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe Et C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe OH C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe OMe C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe SMe C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe Cl C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe cf3 C Ν C Ν Ν Ph-4-OMe Ph C Ν C Ν Ν Ph-3.4-(OMe)2 H C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 Me C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 Et C Ν C Ν Ν Ph-3.4-(OMe)2 n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-3.4-(OMe)2 c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 OH C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 OMe C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe): SMe C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 Cl C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 cf3 C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OMe)2 Ph C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ H C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ Me C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ Et C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ OH 120 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ W1 W2 ..... WJ ψ Ra Rfa C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ OMe C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ SMe C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ Cl C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ cf3 C Ν C Ν Ν Ph-2-ΟΗ Ph C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ H C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ Me C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ Et C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ OH C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ OMe C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ SMe C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ Cl C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ cf3 C Ν C Ν Ν Ph-3-ΟΗ Ph C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ H C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ Me C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ Et C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ OH C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ OMe C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ SMe C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ Cl C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ cf3 C Ν C Ν Ν Ph-4-ΟΗ Ph C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 H C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 Me C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 Et C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 n-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 OH C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 OMe C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 SMe C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 Cl C Ν C Ν Ν Ph-3,4-(OH)2 cf3

wr“ “w2— WJ w4 W5 Ra Rb c N c N N Ph-3,4-(OH)2 Ph c N c N N Ph-3-SMe H c N c N N Ph-3-SMe Me c N c N N Ph-3-SMe Et c N c N N Ph-3-SMe n-Hex c N c N N Ph-3-SMe c-Pr c N c N N Ph-3-SMe c-Hex c N c N N Ph-3-SMe OH c N c N N Ph-3-SMe CH2OH c N c N N Ph-3-SMe OMe c N c N N Ph-3-SMe SMe c N c N N Ph-3-SMe Cl c N c N N Ph-3-SMe cf3 c N c N N Ph-3-SMe Ph c N c N N Ph-3-CF3 H c N c N N Ph-3-CFj Me c N c N N Ph-3-CFs Et c N c N N Ph-3-CFj n-Hex c N c N N Ph-3-CFj c-Pr c N c N N Ph-3-CF3 c-Hex c N c N N Ph-3-CF3 OH c N c N N Ph-3-CF3 CH2OH c N c N N Ph-3-CF3 OMe c N c N N Ph-3-CFj SMe c N c N N Ph-3-CF3 Cl c N c N N Ph-3-CF3 cf3 c N c N N Ph-3-CF3 Ph c N c N N Ph-3-N02 H c N c N N Ph-3-N02 Me c N c N N Ph-3-N02 Et c N c N N Ph-3-N02 n-Hex c N c N N Ph-3-N0: c-Pr c N c N N Ph-3-N02 c-Hex c N c N N Ph-3-N02 OH c N c N N Ph-3-N02 ch2oh c N c N N Ph-3-N02 OMe c N c N N Ph-3-N02 SMe c N c N N Ph-3-N02 Cl c N c N N Ph-3-N02 cf3 c N c N N Ph-3-N02 Ph c N c N N Ph-4-NMe2 H c N c N N Ph-4-NMe2 Me c N c N N Ph-4-NMe2 Et c N c N N Ph-4-NMe2 n-Hex 122 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ W1 W WJ W4 W5 R“ Rb C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 c-Pr C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 c-Hex C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 OH C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 CH2OH C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 OMe C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 SMe C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 Cl C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 cf3 C Ν C Ν Ν Ph-4-NMe2 Ph 123

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

Tabela 5

W1 ” W7 W3 " W5* W3 Ra Rb R" C Ν C C Ν Ph Me Me C Ν C C Ν Ph Me Et C Ν C C Ν Ph Me n-Hex C Ν C C Ν Ph Me c-Pr C Ν C C Ν Ph Me c-Hex C Ν C C Ν Ph Me OH C Ν C σ Ν Ph Me CH2OH C Ν C C Ν Ph Me OMe C Ν C C Ν Ph Me SMe C Ν C C Ν Ph Me Cl C Ν C C Ν Ph Me cf3 C Ν C C Ν- Ph Me Ph C Ν C C Ν Ph Me H C Ν C C Ν H Me Me C Ν C C Ν H Me Et C Ν C C Ν H Me n-Hex C Ν C C Ν H Me c-Pr C Ν C C Ν H Me c-Hex C Ν C C Ν H Me OH C Ν C C Ν H Me CH2OH C Ν C C Ν H Me OMe C Ν C C Ν H Me SMe C Ν C C Ν H Me Cl C Ν C C Ν H Me cf3 C Ν C C Ν H Me Ph C Ν C C Ν Me Me H C Ν C C Ν Me Me Me C Ν C C Ν Me Me Et C Ν C C Ν Me Me n-Hex C Ν C C Ν Me Me c-Pr C Ν C C Ν Me Me c-Hex C Ν C C Ν Me Me OH C Ν C C Ν Me Me CH2OH C Ν C C Ν Me Me OMe C Ν C C Ν Me Me SMe C Ν C C Ν Me Me Cl 124 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ W1 W2 WJ —W3 w5 R" Ru Rc C Ν C C Ν Me Me cf3 C Ν C C Ν Me Me Ph C Ν C C Ν Et Me H C Ν C C Ν Et Me Me C Ν C C Ν Et Me Et C Ν C C Ν Et Me n-Hex C Ν C C Ν Et Me c-Pr C Ν C C Ν Et Me c-Hex C Ν C C Ν Et Me OH C Ν C C Ν Et Me CH2OH C Ν C C Ν Et Me OMe C Ν C C Ν Et Me SMe C Ν C C Ν Et Me Cl C Ν C C Ν Et Me cf3 C Ν C C Ν Et Me Ph C Ν C C Ν n-Pr Me H C Ν C C Ν n-Pr Me Me C Ν C C Ν n-Pr Me Et C Ν C C Ν n-Pr Me n-Hex C Ν C C Ν n-Pr Me c-Pr C Ν C C Ν n-Pr Me c-Hex C Ν C C Ν n-Pr Me OH C Ν C C Ν n-Pr Me CH2OH C Ν C C Ν n-Pr Me OMe C Ν C C Ν n-Pr Me SMe C Ν C C Ν n-Pr Me Cl C Ν C C Ν n-Pr Me cf3 C Ν C C Ν n-Pr Me Ph C Ν C C Ν n-Hex Me H C Ν C C Ν n-Hex Me Me C Ν C C Ν n-Hex Me Et C Ν C C Ν n-Hex Me n-Hex C Ν C C Ν n-Hex Me c-Pr C Ν C C Ν n-Hex Me c-Hex C Ν C C Ν n-Hex Me OH C Ν C C Ν n-Hex Me CH2OH C Ν C C Ν n-Hex Me OMe C Ν C C Ν n-Hex Me SMe C Ν C C Ν n-Hex Me Cl C Ν C C Ν n-Hex Me cf3 C Ν C C Ν n-Hex Me Ph C Ν C C Ν í-Pr Me H C Ν C C Ν i-Pr Me Me C Ν C C Ν i-Pr Me Et 125 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

—ψ— W2 w7'- W4 W5” Ra Rb C Ν C C Ν i-Pr Me n-Hex C Ν C C Ν i-Pr Me c-Pr C Ν C C Ν i-Pr Me c-Hex C Ν C C Ν i-Pr Me OH C Ν C C Ν i-Pr Me CH2OH C Ν C C Ν i-Pr Me OMe C Ν C C Ν i-Pr Me SMe C Ν C C Ν i-Pr Me Cl C Ν C C Ν i-Pr Me cf3 C Ν C C Ν i-Pr Me Ph C Ν C C Ν t-Bu Me H C Ν C C Ν t-Bu Me Me C Ν C C Ν t-Bu Me Et C Ν C C Ν t-Bu Me n-Hex C Ν C C Ν t-Bu Me c-Pr C Ν C C Ν t-Bu Me c-Hex C Ν C C Ν t-Bu Me OH C Ν C C Ν t-Bu Me CH2OH C Ν C C Ν t-Bu Me OMe C Ν C C Ν t-Bu Me SMe C Ν C C Ν t-Bu Me Cl C Ν C C Ν t-Bu Me cf3 C Ν C C Ν t-Bu Me Ph C Ν C C Ν c-Hex Me H C Ν C C Ν c-Hex Me Me C Ν C C Ν c-Hex Me Et C Ν C C Ν c-Hex Me n-Hex C Ν C C Ν c-Hex Me c-Pr C Ν C C Ν c-Hex Me c-Hex C Ν C C Ν c-Hex Me OH C Ν C C Ν c-Hex Me CH2OH C Ν C C Ν c-Hex Me OMe C Ν C C Ν c-Hex Me SMe C Ν C C Ν c-Hex Me Cl C Ν C C Ν c-Hex Me cf3 C Ν C C Ν c-Hex Me Ph C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me H C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me Me C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me Et C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me n-Hex C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me c-Pr C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me c-Hex C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me OH C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me CH2OH 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 126

W1 W2 WJ ψ W3 Ra Rb Rc C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me OMe C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me SMe C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me Cl C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me cf3 C Ν C C Ν 3-c-hexenilo Me Ph C Ν C C Ν CH2OH Me H C Ν C C Ν CH.OH Me Me C Ν C C Ν CH2OH Me Et C Ν C C Ν ch2oh Me n-Hex C Ν C C Ν ch2oh Me c-Pr C Ν C C Ν ch2oh Me c-Hex C Ν C C Ν ch2oh Me OH C Ν C C Ν ch2oh Me CH2OH C Ν C C Ν ch2oh Me OMe C Ν C C Ν ch2oh Me SMe C Ν C C Ν ch2oh Me Cl C Ν C C Ν ch2oh Me . cf3 C Ν C C Ν ch2oh Me Ph C Ν C C Ν CH2Ph Me H C Ν C C Ν CH2Ph Me Me C Ν C C Ν CH2Ph Me Et C Ν C C Ν CH2Ph Me n-Hex C Ν C C Ν CH2Ph Me c-Pr C Ν C C Ν CH2Ph Me c-Hex C Ν C C Ν CH2Ph Me OH C Ν C C Ν CH2Ph Me CH2OH C Ν C C Ν CH2Ph Me OMe C Ν C C Ν CH2Ph Me SMe C Ν C C Ν CH2Ph Me Cl C Ν C C Ν CH,Ph Me cf3 C Ν C C Ν CH2Ph Me Ph C Ν C C Ν a-naftilo Me H C Ν C C Ν a-naftilo Me Me C Ν C C Ν a-naftilo Me Et C Ν C C Ν a-naftilo Me n-Hex C Ν C C Ν a-naftilo Me c-Pr C Ν C C Ν a-naftilo Me c-Hex C Ν C C Ν a-naftilo Me OH C Ν C C Ν a-naftilo Me CH2OH C Ν C C Ν a-naftilo Me OMe C Ν C C Ν a-naftilo Me SMe C Ν C C Ν a-naftilo Me Cl C Ν C C Ν a-naftilo Me cf3 C Ν C C Ν a-naftilo Me Ph

w1 w2 WJ w* " w5 R'd Rb Rc c N C c N β-naftilo Me H c N C c N β-naftilo Me Me c N C c N β-naftilo Me Et c N C c N β-naftilo Me n-Hex c N C c N β-naftilo Me c-Pr c N C c N β-naftilo Me c-Hex c N C c N β-naftilo Me OH c N c c N β-naftilo Me CH2OH c N c c N β-naftilo Me OMe c N c c N β-naftilo Me SMe c N c c N β-naftilo Me Cl c N c c N β-naftilo Me cf3 c N c c N β-naftilo Me Ph c N c c N 2-pindilo Me H c N c c N 2-piridilo Me Me c N c c N 2-pindilo Me Et c N c c N 2-piridilo Me n-Hex c N c c N 2-piridilo Me c-Pr c N c c N 2-piridilo Me c-Hex c N c c N 2-piridilo Me OH c N c c N 2-piridilo Me CH2OH c N c c N 2-piridilo Me OMe c N c c N 2-piridilo Me SMe c N c c N 2-piridilo Me Cl c N c c N 2-piridilo Me cf3 c N c c N 2-piridilo Me Ph c N c c N 3-piridiIo Me H c N c c N 3-piridilo Me Me c N c c N 3-piridilo Me Et c N c c N 3-piridilo Me n-Hex c N c c N 3-piridilo Me c-Pr c N c c N 3-piridilo Me c-Hex c N c c N 3-piridiló Me OH c N c c N 3-piridilo Me CH2OH c N c c N 3-piridilo Me OMe c N c c N 3-piridilo Me SMe c N c c N 3-piridilo Me Cl c N c c N 3-piridilo Me cf3 c N c c N 3-piridilo Me Ph c N c c N 4-piridilo Me H c N c c N 4-piridilo Me Me c N c c N 4-pindilo Me Et c N c c N 4-piridilo Me n-Hex c N c c N 4-piridilo Me c-Pr

w1 w2"” W3 ' ""w4"- w5........ Ra Rb R‘ c N C c N 4-piridilo Me c-Hex c N C c N 4-piridilo Me OH c N c c N 4-pindilo Me CH2OH c N c c N 4-piridilo Me OMe c N c c N 4-piridilo Me SMe c N c c N 4-piridilo Me Cl c N c c N 4-piridilo Me cf3 c N c c N 4-pindilo Me Ph c N c c N 2-furanilo Me H c N c c N 2-furanilo Me Me c N c c N 2-furanilo Me Et c N c c N 2-furanilo Me n-Hex c N c c N 2-furanilo Me c-Pr c N c c N 2-furanilo Me c-Hex c N c c N 2-furanilo Me OH c N c c N 2-furanilo Me CH2OH c N c c N 2-furanilo Me OMe c N c c N 2-furanilo Me SMe c N c c N 2-furanilo Me Cl c N c c N 2-furanilo Me cf3 c N c c N 2-furanilo Me Ph c N c c N 2-tienilo Me H c N c c N 2-tienilo Me Me c N c c N 2-tienilo Me Et c N c c N 2-tienilo Me n-Hex c N c c N 2-tienilo Me c-Pr c N c c N 2-tienilo Me c-Hex c N c c N 2-tienilo Me OH c N c c N 2-tienilo Me CH2OH c N c c N 2-tienilo Me OMe c N c c N 2-tienilo Me SMe c N c c N 2-tienilo Me Cl c N c c N 2-tienilo Me cf3 c N c c N 2-tienilo Me Ph c N c c N 2-tolilo Me H c N c c N 2-tolilo Me Me c N c c N 2-tolilo Me Et c N c c N 2-toiilo Me n-Hex c N c c N 2-tolilo Me c-Pr c N c c N 2-tolilo Me c-Hex c N c c N 2-tolilo Me OH c N c c N 2-tolilo Me CH2OH c N c c N 2-tolilo Me OMe c N c c N 2-tolilo Me SMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 129

W1 W2 W3 ” W5 W3 Ra Rb R‘ C Ν C C Ν 2-tolilo Me Cl C Ν C C Ν 2-tolilo Me cf3 C Ν C C Ν 2-tolilo Me Ph C Ν C C Ν 3-tolilo Me H C Ν C C Ν 3-tolilo Me Me C Ν C C Ν 3-tolilo Me Et C Ν C C Ν 3-tolilo Me n-Hex C Ν C C Ν 3-tolilo Me c-Pr C Ν C C Ν 3-tolilo Me c-Hex C Ν C C Ν 3-tolilo Me OH C Ν C C Ν 3-tolilo Me CH2OH C Ν C C Ν 3-tolilo Me OMe C Ν C C Ν 3-tolilo Me SMe C Ν C C Ν 3-tolilo Me Cl C Ν C C Ν 3-tolilo Me cf3 C Ν C C Ν 3-tolilo Me Ph C Ν C C Ν 4-tolilo Me H C Ν C C Ν 4-tolilo Me Me C Ν C C Ν 4-tolilo Me Et C Ν C C Ν 4-tolilo Me n-Hex C Ν C C Ν 4-tolilo Me c-Pr C Ν C C Ν 4-tolilo Me c-Hex C Ν C C Ν 4-tolilo Me OH C Ν C C Ν 4-tolilo Me CH2OH C Ν C C Ν 4-tolilo Me OMe C Ν C C Ν 4-tolilo Me SMe C Ν C C Ν 4-tolilo Me Cl C Ν C C Ν 4-tolilo Me cf3 C Ν C C Ν 4-tolilo Me Ph C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me H C Ν C C Ν Ph-2.3-Me2 Me Me C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me Et C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me OH C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me OMe C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me SMe C Ν C C Ν Ph-2.3-Me2 Me Cl C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me cf3 C Ν C C Ν Ph-2,3-Me2 Me Ph C Ν C C Ν Ph-3,4-Me2 Me H C Ν C C Ν Ph-3,4-Me2 Me Me

w1 w2 WJ w w5 Ra Rb Rc c N C c N Ph-3,4-Me2 Me Et c N C c N Ph-3,4-Me2 Me n-Hex c N C c N Ph-3,4-Me2 Me c-Pr c N C c N Ph-3,4-Me2 Me c-Hex c N C c N Ph-3,4-Me2 Me OH c N C c N Ph-3,4-Me2 Me CH2OH c N C c N Ph-3.4-Me2 Me OMe c N C c N Ph-3,4-Me2 Me SMe c N C c N Ph-3,4-Me2 Me Cl c N C c N Ph-3,4-Me2 Me cf3 c N C c N Ph-3,4-Me2 Me Ph c N c c N Ph-3.5-Me2 Me H c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Me c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Et c N c c N Ph-3,5-Me2 Me n-Hex c N c c N Ph-3,5-Me2 Me c-Pr c N c c N Ph-3,5-Me2 Me c-Hex c N c c N Ph-3,5-Me2 Me OH c N c c N Ph-3.5-Me2 Me CH2OH c N c c N Ph-3.5-Me2 Me OMe c N c c N Ph-3.5-Me2 Me SMe c N c c N Ph-3,5-Me, Me Cl c N c c N Ph-3,5-Me2 Me cf3 c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Ph c N c c N Ph-2,6-Me2 Me H c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Me c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Et c N c c N Ph-2,6-Me2 Me n-Hex c N c c N Ph-2,6-Me2 Me c-Pr c N c c N Ph-2,6-Me2 Me c-Hex c N c c N Ph-2,6-Me2 Me OH c N c c N Fh-2,6-Me, Me CH2OH c N c c N Ph-2,6-Me2 Me OMe c N c c N Ph-2,6-Me2 Me SMe c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Cl c N c c N Ph-2,6-Me2 Me cf3 c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Ph c N c c N Ph-2-Cl Me H c N c c N Ph-2-Cl Me Me c N c c N Ph-2-Cl Me Et c N c c N Ph-2-Cl Me n-Hex c N c c N Ph-2-Cl Me c-Pr c N c c N Ph-2-Cl Me c-Hex c N c c N Ph-2-Cl Me OH

w1 — W3 w w3 Ra Rb R" c N c c N Ph-2-Cl Me CH2OH c N c c N Ph-2-Cl Me OMe c N c c N Ph-2-Cl Me SMe c N c c N Ph-2-Cl Me Cl c N c c N Ph-2-Cl Me cf3 c N c c N Ph-2-Cl Me Ph c N c c N Ph-3-Cl Me H c N c c N Ph-3-Cl Me Me c N c c N Ph-3-Cl Me Et c N c c N Ph-3-Cl Me n-Hex c N c c N Ph-3-Cl Me c-Pr c N c c N Ph-3-Cl Me c-Hex c N c c N Ph-3-Cl Me OH c N c c N Ph-3-Cl Me CH2OH c N c c N Ph-3-Cl Me OMe c N c c N Ph-3-Cl Me SMe c N c c N Ph-3-Cl Me Cl c N c c N Ph-3-Cl Me cf3 c N c c N Ph-3-Cl Me Ph c N c c N Ph-4-Cl Me H c N c c N Ph-4-Cl Me Me c N c c N Ph-4-Cl Me Et c N c c N Ph-4-Cl Me n-Hex c N c c N Ph-4-Cl Me c-Pr c N c c N Ph-4-Cl Me c-Hex c N c c N Ph-4-Cl Me OH c N c c N Ph-4-Cl Me CH2OH c N c c N Ph-4-Cl Me OMe c N c c N Ph-4-G Me SMe c N c c N Ph-4-Cl Me Cl c N c c N Ph-4-Cl Me cf3 c N c c N Ph-4-Cl Me Ph c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me H c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me Me c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me Et c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me n-Hex c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me c-Pr c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me c-Hex c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me OH c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me CH2OH c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me OMe c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me SMe c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me Cl c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me cf3

W' w2 .....W3 w4 w5 Ra Rb Rc c N C c N Ph-3.4-Cl2 Me Ph c N C c N Ph-4-F Me H c N c c N Ph-4-F Me Me c N c c N Ph-4-F Me Et c N c c N Ph-4-F Me n-Hex c N c c N Ph-4-F Me c-Pr c N c c N Ph-4-F Me c-Hex c N c c N Ph-4-F Me OH c N c c N Ph-4-F Me CH2OH c N c c N Ph-4-F Me OMe c N c c N Ph-4-F Me SMe c N c c N Ph-4-F Me Cl c N c c N Ph-4-F Me cf3 c N c c N Ph-4-F Me Ph c N c c N Ph-4-Br Me H c N c c N Ph-4-Br Me Me c N c c N Ph-4-Br Me Et c N c c N Ph-4-Br Me n-Hex c N c c N Ph-4-Br Me c-Pr c N c c N Ph-4-Br Me c-Hex c N c c N Ph-4-Br Me OH c N c c N Ph-4-Br Me CH2OH c N c c N Ph-4-Br Me OMe c N c c N Ph-4-Br Me SMe c N c c N Ph-4-Br Me Cl c N c c N Ph-4-Br Me cf3 c N c c N Ph-4-Br Me Ph c N c c N Ph-2-OMe Me H c N c c N Ph-2-OMe Me Me c N c c N Ph-2-OMe Me Et c N c c N Ph-2-OMe Me n-Hex c N c c N Ph-2-OMe Me c-Pr c N c c N Ph-2-OMe Me c-Hex c N c c N Ph-2-OMe Me OH c N c c N Ph-2-OMe Me CH2OH c N c c N Ph-2-OMe Me OMe c N c c N Ph-2-OMe Me SMe c N c c N Ph-2-OMe Me Cl c N c c N Ph-2-OMe Me cf3 c N c c N Ph-2-OMe Me Ph c N c c N Ph-3-OMe Me H c N c c N Ph-3-OMe Me Me c N c c N Ph-3-OMe Me Et c N c c N Ph-3-OMe Me n-Hex

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ -W1— W2 WJ — RJ Rb R‘ C Ν C c N Ph-3-OMe Me c-Pr C Ν C c N Ph-3-OMe Me c-Hex C Ν C c N Ph-3-OMe Me OH C Ν C c N Ph-3-OMe Me CH2OH C Ν C c N Ph-3-OMe Me OMe C Ν C c N Ph-3-OMe Me SMe C Ν C c N Ph-3-OMe Me Cl C Ν C c N Ph-3-OMe Me cf3 C Ν C c N Ph-3-OMe Me Ph C Ν C c N Ph-4-OMe Me H C Ν C c N Ph-4-OMe Me Me C Ν C c N Ph-4-OMe Me Et C Ν C c N Ph-4-OMe Me n-Hex C Ν C c N Ph-4-OMe Me c-Pr C Ν C c N Ph-4-OMe Me c-Hex C Ν C c N Ph-4-OMe Me OH C Ν C c N Ph-4-OMe Me CH2OH C Ν C c N Ph-4-OMe Me OMe C Ν C c N Ph-4-OMe Me SMe C Ν C c N Ph-4-OMe Me Cl C Ν C c N Ph-4-OMe Me cf3 C Ν C c N Ph-4-OMe Me Ph C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me H C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me Me C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me Et C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me n-Hex C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me c-Pr C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me c-Hex C Ν C c N Ph-3,4-(OMe)2 Me OH C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me CH2OH C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me OMe C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me SMe C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me Cl C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me cf3 C Ν C c N Ph-3.4-(OMe)2 Me Ph C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me H C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me Me C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me Et C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me n-Hex C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me c-Pr C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me c-Hex C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me OH C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me CH2OH C Ν C c N Ph-2-ΟΗ Me OMe 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 134

wr_ W2 '" W3" W* W3 ' Ra Rb Rc C Ν C C Ν Ph-2-ΟΗ Me SMe C Ν C C Ν Ph-2-ΟΗ Me Cl C Ν C C Ν Ph-2-ΟΗ Me cf3 C Ν C C Ν Ph-2-ΟΗ Me Ph C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me H C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me Me C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me Et C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me OH C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me OMe C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me SMe C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me Cl C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me cf3 C Ν C C Ν Ph-3-ΟΗ Me Ph C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me H C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me Me C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me Et C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me OH C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me OMe C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me SMe C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me Cl C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me cf3 C Ν C C Ν Ph-4-ΟΗ Me Ph C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me H C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me Me C Ν C C Ν Ph-3.4-(OH)2 Me Et C Ν C C Ν Ph-3.4-(OH)2 Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-3.4-(OH)2 Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me OH C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me OMe C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me SMe C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me Cl C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me cf3 C Ν C C Ν Ph-3,4-(OH)2 Me Ph C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me H 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 135

W1 wz WJ “ W'— W5 " Ra Rb Rc C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me Me C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me Et C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me OH C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me OMe C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me SMe C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me Cl C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me cf3 C Ν C C Ν Ph-3-SMe Me Ph C Ν C C Ν Ph-3-CFj Me H C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me Me C Ν C C Ν Ph-3-CFj Me Et C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me OH C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me OMe C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me SMe C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me Cl C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me cf3 C Ν C C Ν Ph-3-CF3 Me Ph C Ν C C Ν Ph-3-NOj Me H C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me Me C Ν C C Ν Ph-3-ΝΟ: Me Et C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me c-Hex C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me OH C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me OMe C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me SMe C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me Cl C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me cf3 C Ν C C Ν Ph-3-N02 Me Ph C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me H C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me Me C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me Et C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me n-Hex C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me c-Pr C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me c-Hex 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 136

W1 — WJ W3 Ra Rb Ru C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me OH C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me CH2OH C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me OMe C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me SMe C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me Cl C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me cf3 C Ν C C Ν Ph-4-NMe2 Me Ph C Ν C C Ν Ph Me H C Ν C C Ν Ph Me H C 0 C C C Ph Me H C S C C C Ph Me H C Ν Ν C C Ph Me H 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ 137

Tabela 6

W‘ W2 WJ -W* W5 Ru Rb R" C C C ΝΗ C Ph Me H C C C ΝΗ C Br H H C C C ΝΗ C Br H Me C C C ΝΗ C Br Me Me C Ν C C C Ph Me H C Ν C C C Ph Me Me C Ν C C C Ph H Me C Ν C C C Ph H H C Ν C C C H H Me C Ν C C C H H H C Ν C C C H Me Me C Ν C C C H Me H C C C 0 C Ph Me H C C C 0 C Me Me H C C C 0 C H Me Me C C C S C Ph Me H C C C S C Me Me H C C C S C H H H C C Ν Ν C Ph Me H C C Ν Ν C Ph H Me C C •Ν Ν C Ph H H C C C Ν Ν Ph Me H C Ν C Ν C Ph Me H C Ν C Ν C Ph Me Me C Ν C Ν. C Ph H Me C Ν C Ν C Ph H H

84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ

Tabela 7

—vr~ wr_ WJ W* "" W3 Ra Rb Rc Ν C C C C Ph Me H C C C C Ν Ph Me H C C Ν C C Ph Me H Ν C C C Ν Ph Me H Ν Ν Ν C C Ph Me H Ν Ν C C Ν Ph Me H Ν C C Ν Ν Ph Me H C C Ν Ν Ν Ph Me H

Tabela 8

W1 — wr— w4 Ra c c c N 0 Ph c c c N 0 Ph-2,4-Cl, c c c N 0 Ph-3,4-Cl2 c c c N 0 Ph-2,4-Me2 c c N c N Ph c s c c N H c s c c N Ph c N c c S Ph

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 139

Tabela 9 Ο

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Tabela 10 w

NH -W^ ..w3 w-2 w1 WJ w4 W° W' Wâ ch2 C CMe c CH CH CH CH C CH, C CH c CH CH CH CH c NMe c CH c CH CH CH CH c NH c CH c CH CH CH CH c NMe c CMe c CH CH CH CH c ΝΉ c CMe c CH CH CH CH c NH c CH c CH CMe CH CH c NH c CH c CH CBr CH CH c NH c CH c CH CPh CH CH c NMe c CH c CH CMe CH CH c NMe c CH c CH CBr CH CH c NMe c CH c CH CPh CH CH c S c CMe c CH CC1 CH CH c S c CMe c CH CH CH CH c S c CH c CH CH CH CH c S c CH c CH CPh CH CH c S c CMe c CH CPh CH CH c O c CH c CH CH CH COMe c 0 c CMe c CH CH CH CH c 0 c CH c CH CH CH CH c 0 c CH c CH CPh CH CH c o c CMe c CH CPh CH CH c NH c N c CH CH CH CH c NMe c N c CH CH CH CH c NH c N c CH CMe CMe CH c NMe c N c CH CMe CMe CH c NH c N c CH CPh CH CH c NMe c N c CH CPh CH CH c NMe c N c CH CH CPh CH c N c 0 c CH CH CH CH c N c 0 c CH CPh CH CH c N c 0 c CH CH CPh CH c N c 0 c CH CMe CH CH c N c 0 c CH CH CMe CH c N c s c CH CH CH CH c 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 141

w1 WJ W W* Ν C S c CH CPh CH CH c Ν C S c CH CH CPh CH c Ν C S c CH CMe CH CH c Ν C S c CH CH CMe CH c CH C CH c CH CH CH CH N ΝΗ C Ν c N CH N CH c NMe C Ν c N CH N CH c Ν C CH c N CH CH CH N Ν C CH c N N CH CH N S C CMe N N CCF3 N C S C CMe N N CMe N - c S C CH N N CH N - c * : ligação covalente 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

W1 W2 WJ —ψ w° W' Wà ch2 CH CH C c CH CH CH c CH CH ch2 C c CH CH CH c NMe CH CH c c CH CH CH c CH CH NMe c c CH CH CH. c S CH CH c c CH CH CH c CH CH S c c CH CH CH c O CH CH c c CH CH CH c CH CH 0 c c CH CH CH c NH C N c . c CH CH CH c NMe C N c c CH CH CH c N C NMe c c CH CH CH c N C 0 c c CH CH CH c 0 C N c c CH CH CH c N C S c c CH CH CH c S C N c c CH CH CH c CH CH CH c c CH CH CH N CH CH CH N c CH CH CH c NH CH N c c N CH N c CH CH N N c CH CH N c CH CH N N c CH N N c 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 143

Tabela 12

“^νΤ“ WJ W4 W3 W° W' Ψ W9 CH, CH CH C CH c CH CH c CH CH CH, C CH c CH CH c NMe CH CH c CH c CH CH. c CH CH NMe c CH c CH CH c S CH CH c CH c CH CH c CH CH S c CH c CH CH c S CH, CH, c CH c CH CH c CH, CH, S c CH c CH CH c 0 CH CH c CH c CH CH c CH CH 0 c CH c CH CH c 0 CH, CH, c CH c CH CH c CH, CH, 0 c CH c CH CH c NH C N c CH c CH CH c NMe C N c CH c CH CH c N C NMe c CH c CH CH c N C 0 c CH c CH CH c 0 C N c CH c CH CH c N C S c CH c CH CH c S C N c CH c CH CH c CH CH CH c CH c CH CH N CH CH CH N CH c CH CH c NH CH N c N c N CH c CH CH N N CH c CH N c CH CMe N N CMe c CH N c CH CH N N CH c N N c CH CMe N N CMe c N N c CH CPh N N CMe c CH N c CH CPh N N CMe c N N c 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 144

Tabela 13

w' \r WJ W* W5 w° W' W& c CH CH CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH CH N c CH CH CH N CH CH CH c CH CH N CH CH CH CH c CH CH CH CH CH N CH c CH CH CH CH N CH CH c CH N CH CH CH CH CH c N CH CH CH CH CH CH c CH CH CH . 0 CH, CH, 0 c CH CH CH 0 CH CH 0 c N N CH CH CH CH CH c CH CH CH CH N N CH c CH CH N N CH CH CH c CH CH CH N CH CH N c CH CH CH CH N CH N c CH CH CH N CH N CH c CH CH CH CH CH N N c CH CH CH N N CH CH c N CH N N CH CH N N CH CH S CH CH CH CH c CH CH CH S CH CH NH c CH CH CH S CH CH NMe c CH CH CH NH CH CH S c CH CH CH NMe CH CH S N CO CH CH CH CH CH CH N CH CH CO CH CH CH CH c CH CH CH NH CO CH CH c CH CH CH NMe CO CH CH c CH CH CH CH CH CO NH c CH CH CH CH CH CO NMe c CH CH CH NH CH CH CO c CH CH CH NMe CH CH CO c CH CH CH CO CH CH NH c CH CH CH CO CH CH NMe c CH NH CO CH CH CH CH 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 145

W1 W2 — W' WÃ C CH NMe CO CH CH CH CH C CH CH CH CO NH CH CH C CH CH CH CO NMe CH CH C CH CH CH CH CH NH CO C CH CH CH CH CH NMe CO C CO NH CH CH CH CH CH C CO NMe CH CH CH CH CH C ΝΗ CO CH CH CH CH CH C NMe CO CH CH CH CH CH C CH CH CH CH NH CO CH C CH CH CH CH NMe CO CH C CH CH CH CH CO NH CH C CH CH CH CH CO NMe CH C N NH CO CH CH CH CH C N NMe . CO CH CH CH CH C CH CH CH CH N NH CO C CH CH CH CH N NMe CO C CH CH CH CO NH N CH C CH CH CH CO NMe N CH 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 146

Tabela 14

W' “w2- WJ W3 r W' W8 CH c CH CH CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH N CH c CH CH N CH CH CH Ν c CH CH CH CH CH CH CH c CH N CH CH CH CH CH c CH CH CH CH N CH CH c CH CH CH N CH CH CH c N CH CH CH CH CH CH c CH CH 0 ch2 ch2 0 CH c CH CH 0 CH CH 0 CH c CH CH CH N N CH CH c CH N N CH CH CH Ν c CH CH CH CH CH N Ν c CH N CH CH CH CH CH c CH CH N CH CH N Ν c N CH CH CH CH CH CH c CH CH CH N CH N CH c CH CH N CH N CH CH c N N CH CH CH CH CH c CH CH CH CH N N CH c CH CH N N CH CH Ν c N CH ; N CH CH N Ν c CH N CH N CH N Ν c CH N N CH N CH S c CH NH CH CH CH CH S c CH NMe CH CH CH CH ΝΗ c CH S CH CH CH CH NMe c CH S CH CH CH CH CH c CH CH NH CH CH S CH c CH CH NMe CH CH S CH c CH CH S CH CH NH CH c CH CH S CH CH NMe S c CMe NH CH CH CH CH s c CMe NMe CH CH CH CH CH c CO NH CH CH CH CH

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ

W1 WJ w* W W' CH c CO NMe CH CH CH CH CH c CH CH NH CO CH CH CH c CH CH NMe CO CH CH CH c CH CH CH CH CO NH CH c CH CH CH CH CO NMe ΝΗ c CH CO CH CH CH CH NMe c CH CO CH CH CH CH CO c CH NH CH CH CH CH CO c CH NMe CH CH CH CH CO N CH CH CH CH CH CH CH c NH CO CH CH CH CH CH c NMe CO CH CH CH CH CH c CH CH CO NH CH CH CH c CH CH CO NMe CH CH CH c CH CH CH CH NH CO CH c CH CH CH CH NMe CO CH N CO CH CH CH CH CH CH c CH CH CH CO NH CH CH c CH CH CH CO NMe CH CH c CH CH CH NH CO CH CH c CH CH CH NMe CO CH CO N N CH CH CH CH CH CH c CH CH CH N NH CO CH c CH CH CH N NMe CO CH c CH CH CO NH N CH CH c CH CH CO NMe N CH 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 148

Tabela 15

W1 “ΊΤ” WJ " W3- W° W' W3 wy C CH CH CH 0 CH CH CH CH CH, C CH CH CH CH2 CH CH CH CH 0 C CH CH CH 0 CH CH CH CH S C CH CH CH s CH CH CH . CH 0 C CH CH CH s CH CH CH CH s C CH CH CH N CH CH CH CH CH C CH CH CH CH CH CH CH CH N C CH CH CH N CH CH CH CH N C CH CH CH - S CH CH CH CH NH C CH CH CH s CH CH CH CH NMe C CH CH CH NH CH CH CH CH S C CH CH CH NMe CH CH CH CH S C CH CH CH 0 CH CH CH CH NH C CH CH CH NH CH CH CH CH 0 C CH CH N 0 CH CH CH CH CH, C CH CH CH 0 N CH CH CH ch2 C CH CH CH ch2 CH CH CH N 0 C CH CH N 0 CH CH CH CH CO C CH CH CH 0 N CH CH CH CO C CH CH CH co CH CH CH N 0 C CH CH CH — CH CH CH CH CH2 C CH CH CH CH, CH CH CH CH - C CH CH CH - CH CH CH CH NH C CH CH CH — CH CH CH CH NMe C CH CH CH NH CH CH CH CH - C CH CH CH NMe CH CH CH CH -

w1 \r w3” W4 W5 W" W3 Wro_ CH c CH CH 0 CH CH CH CH ch2 CH c CH CH ch2 CH CH CH CH 0 CH c CH CH 0 CH CH CH CH s CH c CH CH s CH CH CH CH 0 CH c CH CH s CH CH CH CH s CH c CH CH N CH CH CH CH CH CH c CH CH CH CH CH CH CH N CH c CH CH N CH CH CH CH N CH c CH CH S CH CH CH CH NH CH c CH CH S CH CH CH CH NMe CH c CH CH NH CH CH CH CH S CH c CH CH NMe CH CH CH CH S CH c CH CH 0 CH CH CH CH NH CH c CH CH NH CH CH CH CH 0 CH c CH N 0 CH CH CH CH ch2 N c CH CH ch2 CH CH CH CH 0 CH c CH CH 0 N CH CH CH ch2 CH c CH CH ch2 CH CH CH N 0 CH c CH N 0 CH CH CH CH CO N c CH CH co CH CH CH CH 0 CH c CH CH 0 N CH CH CH CO CH c CH CH co CH CH CH N 0 CH c CH CH CH CH CH CH ch2 CH c CH CH ch2 CH CH CH CH - CH c CH CH - CH CH CH CH NH CH c CH CH - CH CH CH CH NMe CH c CH CH NH CH CH CH CH - CH c CH CH NMe CH CH CH CH - CH c CMe N 0 CH CH CH CH CO CH c CMe N 0 CH CH CMe CH CO : ligação covalente

Tal como se toma evidente a partir dos resultados dos testes seguintes, o composto (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável do presente invento apresenta uma actividade hipoglicémica, e pode ser utilizado isolado ou numa mistura com um ligando, excipiente, lubrificante ou desintegrador farmaceuticamente aceitável conhecido, para a prevenção ou para o tratamento da diabetes mellitus de mamíferos incluindo humanos, ratinhos, ratazanas, coelhos, cães, macacos, vacas, cavalos, porcos e similares. O composto (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável do presente invento também pode ser utilizado em combinação com diversos agentes hipoglicémicos orais tais como derivados da insulina, derivados da sulfonilureia e derivados da biguanida, e agentes inibitórios da aldose-redutase.

Mais, tal como se toma evidente a partir dos resultados dos testes seguintes, o composto (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável do presente invento apresenta actividades anti-glicação e actividades inibitórias da aldose-redutase, e é por conseguinte útil para a prevenção ou para o tratamento de complicações da diabetes incluindo doenças diabéticas do olho (catarata diabética, retinopatia diabética, etc.), neuropatia diabética, nefropatia diabética, gangrena diabética, e similares.

Os compostos (I) do presente invento podem ser formulados em várias formulações adequadas dependendo da maneira da administração. Os compostos do presente invento podem ser administrados sob a forma de tiazolidindiona livre ou sob a forma de sais aceitáveis farmaceuticamente aceitáveis e fisiologicamente hidrolizáveis (tais como sais de sódio e sais de potássio). A composição farmacêutica do presente invento é preferencialmente administrada oralmente sob a forma do composto do presente invento por si mesma ou sob a forma de pós, grânulos, comprimidos ou cápsulas, formulados por mistura do composto do presente invento com um portador adequado farmaceuticamente aceitável, incluindo um ligando (tal como hidroxipropilcelulose, xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, goma adragante, polivinilpirrolidona ou CMC-Ca), um excipiente (tal como lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol, glicina ou pó de celulose microcristalina), um lubrificante (tal como estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica), e um desintegrador (tal como amido de batata).

No entanto, a composição farmacêutica do presente invento não se encontra limitada à referida administração oral e é aplicável para administração parentérica. Por exemplo, pode ser administrada sob a forma de e.g. um supositório formulado pela utilização de um material base oleoso tal como manteiga de cacau, polietilenoglicol, lanolina ou triglicérido

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de ácido gordo, uma base terapêutica transdérmica formulada pela utilização de parafina líquida, vaselina branca, um álcool superior, unguento de Macrogol, unguento hidrofílico ou material de base de hidrogel, uma formulação para injecção formulada pela utilização de um ou mais materiais seleccionados a partir do grupo constituído por polietilenoglicol, material de base de hidrogel, água destilada para injecção e um excipiente tal como lactose ou amido de milho, ou uma formulação para administração através de membranas mucosas como uma membrana mucosa ocular, uma membrana mucosa nasal e uma membrana mucosa oral. A dose diária do composto do presente invento é desde 0,05 a 50 mg, preferencialmente desde 0,1 a 10 mg por kg de peso de um doente, e é administrada desde uma a três vezes por dia. A dose pode, como é evidente, variar dependendo da idade, do peso ou do estado de doença de um dado paciente.

Melhor modo de executar o invento

Agora, o presente invento será descrito com maior detalhe com referência a Exemplos de Teste para as actividàdes farmacológicas dos compostos do presente invento, seus Exemplos de Preparação e Exemplos de Formulação. No entanto, deverá ser compreendido que o presente invento não se encontra de modo algum limitado pelos referidos Exemplos específicos.

Exemplo 1

Preparação de 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridil)metil)- tiazolidin-2,4-diona (Composto N°. I -1 a-1)

O

Passo 1

Preparação de 5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridinometanol (Composto N° III-1)

N

C

OH

O 4,04 g (25 mmol) de cloridrato de 5-hidroxipiridinometanol (Composto N°. IV -1) (preparado de acordo com um método descrito na Patente U.S. N° 4 202 901) e 7,00 g (25 mmol) de 4-bromo-acetiI-5-metiI-2-feniloxazoIo (preparado por via do 4-acetil-5-metil-2-feniloxazolo de acordo com um método descrito em “J. Chem. Soc. (C), pág. 1397 (1968)” e na publicação da patente japonesa não examinada N° 85372/1986) foram dissolvidos em 100 ml de dimetilformamida desidratada com peneiro molecular. A solução resultante foram adicionados 5,18 g de carbonato de potássio anidro, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido por destilação a partir desta solução reaccional a 60°C sob uma pressão reduzida por um evaporador, e o resíduo viscoso obtido deste modo foi extractado com 100 ml de clorofórmio. A solução assim obtida foi lavada com salmoura, e foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por filtração, o resíduo obtido por remoção do solvente por destilação sob uma pressão reduzida foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 50%-acetato de etilo/benzeno e de seguida acetato de etilo e finalmente 5%-metanol/clorofórmio), a fim de obter 2,58 g (31,9%) de pó castanho-amarelo do produto pretendido (Composto N° III-1). p.f.: 133-134°C. MS(FAB) m/e: 325 (M+H)+. Ή-NMR (CDC13) 5: 2,74 (3H, s), 3,5 (1H), 4,74 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,48-7,51 (3H, m), 8,04-8,06 (2H, m), 8,34-8,35 (1H, m). A mesma operação tal como mencionada acima foi conduzida pela utilização de material halogenado em Z como um material básico em dimetilformamida ou clorofórmio na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou trietilamina a fim de obter os seguintes

Compostos Nos (ΙΙΙ-2) a (III-5). (Na Tabela seguinte, Z corresponde a substituintes do composto de fórmula III.)

OH Σ-0

Composto N°. Z propriedades ponto de fusão (°C) MS (m/e) III-2 MeOCH, óleo castanho claro 170 (M-rH)+ FAB III-3 PhCH2 óleo castanho III-4 PhCO pó castanho claro III-5 Me3Si óleo castanho claro III-2 Ή-NMR (CDC13) δ: 3,45 (3H, s), 4,2 (1H), 4,65 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 8,2-8,3 (1H, m). III-3 'H-NMR (CDClj) δ: 3,3 (1H, s), 4,65 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,3-7,5 (5H, m), 8,2-8,3 (1H, m). III-4 'H-NMR (CDCI3) δ: 3,7 (1H), 4,75 (2H, s), 7,1-8,5 (8H, m). III-5 ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,1 (9H, s), 4,5 (2H, s), 6,9-8,2 (13H, m).

Passo 2

Preparação de 5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridinocarbaldeído (Composto N° II-1)

0,15 g (0,47 mmol) do Composto N° III-1 foram dissolvidos em 5 ml de clorofórmio desidratado. Foram adicionados 340 mg de dióxido de manganésio activo a esta solução, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Após reconhecimento do desaparecimento do material de partida por cromatografia em camada fina, o resíduo do agente oxidante foi removido por filtração. A solução obtida deste modo foi tratada com carbono activado, e o solvente foi removido por destilação sob uma pressão reduzida a fim de obter 0,11 g (72,8%) de pó castanho do produto pretendido (Composto N° Π-1). p.f.: 115-118°C. MS(FAB) m/e: 323 (M+H)+. 'H-NMR (CDC13) δ: 2,74 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,36-7,38 (1H, m), 7,49-7,52 (3H, m), 7,97-7,99 (1H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,53-8,54 (1H, m), 10.04 (1H, s).

Da mesma forma tal como mencionada acima, foram preparados os seguintes Compostos Nos (II-2) a (Π-5). (Na Tabela seguinte, Z corresponde a substituintes do composto de fórmula II.)

CHO Σ-0

Composto N°. Z propriedades ponto de fusão (°C) MS (m/e) II-2 MeOCH, óleo castanho 168 (M+H)+ FAB Π-3 PhCH, cera amarela clara 22-23 H-4 PhCO pó castanho claro 85-87 Π-5 Me3Si óleo castanho Π-2 Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,48 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,3-7,6 (1H, m), 7,8-8,0 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m), 9,90 (1H, s). II-3 Ή-NMR (CDCI3) Ô: 5,17 (2H, s), 7,3-7,5 (6H, m), 7,8-8,1 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m), 9,90 (1H, s). Π-4 Ή-NMR (CDClj) δ: 7,2-8,3 (7H, m), 8,6-8,8 (1H, m), 9,97 (1H, s).

0,756 g (6,14 mmol) de 5-hidroxi-2-piridinocarbaldeído (Composto N° ΧΠΙ-1) (preparado de acordo com um método descrito na publicação da patente japonesa não examinada N° 273659/1990) e 1,72 g (6,14 mmol) de 4-bromo-acetil-5-metil-2-feniloxazolo foram dissolvidos em 29 ml de dimetilformaldeído desidratado com peneiro molecular, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente. A esta solução, foram gradualmente adicionados 1,6 ml (9,21 mmol) de diisopropiletilamina, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após reconhecimento da conclusão da reacção por cromatografia em camada fina, foram adicionados 200 ml de clorofórmio à solução resultante e a solução resultante foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente de secagem por filtração, o solvente foi removido por destilação sob uma pressão reduzida. O resíduo obtido deste modo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (50% - acetato de etilo/hexano) a fim de obter 1,318 g (61%) do produto pretendido (Composto N° II-l).

Da mesma forma tal como mencionada acima, foram preparados os seguintes Compostos N°s (Π-6) a (11-18). (Na Tabela seguinte, Z corresponde a substituintes do composto de fórmula II.) 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 156

Composto Ν° Ζ

Propriedades MS(m/e) Π-6 ΙΙ-7 II-8

cera incolor 337(M++1) pó castanho claro pó castanho claro 337(ΐνΓ+1) 311(M+-1) ΙΙ-9 pó castanho claro 398(ΐνΓ) 11-10

Ο pó castanho claro 339(M+) II-11 II-12 II-13

O pó castanho claro pó castanho claro pó castanho claro 372(M+) 357(M+) 351(MM)

Ή-NMR (CDC13) δ: 2,68 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,24 (3H, m), 7,95 (3H, m), 8,5 (1H, m), 10,03 (1H, s). II-11 Ή-NMR (CDC13) δ: 2,83 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,35 (3H, m), 7,85 (5H, m), 8,5 (2H, m), 9,97 (1H, s). 11-12 Ή-NMR (CDCI3) δ: 2,70 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,40 (2H, m), 7,93 (4H, m), 8,45 (1H, m), 9,96 (1H, s). Π-13 Ή-NMR (CDCI3) δ: 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,51 (2H, s), 6,99 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,97 (3H, m), 8,51 (1H, m), 10,0 (1H, s).

Passo 3

Preparação de 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridil)metilideno)-tiazolidin-2,4-diona (Composto N° I-la-1)

0,15 g (0,47 mmol) do Composto N° (II-1) e 0,11 g de tiazolidindiona foram suspensos em 10 ml de tolueno desidratado com peneiro molecular. A esta solução foram adicionados 8,4 mg de ácido acético glacial e de seguida 7,9 mg de piperidina, e a solução resultante foi agitada a 130°C durante 15 horas. Após reconhecimento do desaparecimento dos materiais de partida por cromatografia em camada fina, o material precipitado foi dissolvido por adição de clorofórmio e metanol à mistura reaccional. A solução obtida deste modo foi lavada com salmoura, e foi seca com sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio e de seguida 5% - metanol/clorofórmio) a fim de obter 0,18 g (94,1%) de pó castanho claro do produto pretendido (Composto N° I-la-1). p.f.: 229-231°C. MS(FAB) m/e: 422 (M+H)+.

I

'H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,69 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,5-7,6 (4H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,49-8,52 (1H, m), 12,3 (1H, s amplo).

Da mesma forma tal como mencionada acima, foram preparados os seguintes Compostos Nos (I-la-2) a (I-la-18). (Na Tabela seguinte, Z corresponde a substituintes do composto de fórmula I-la.)

! li I NH Ζ-θ"^Ν

O

Composto N°. Z propriedades ponto de fusão ' (°C) MS (m/e) I-la-2 MeOCH, pó castanho claro 179,5-196 267 (M+H)~ FAB I-la-3 PhCH: pó castanho claro 207,5-209,5 313 (M+H)+ FAB I-la-4 PhCO óleo castanho I-la-5 Me3Si óleo castanho I-la-2 Ή-NMR (d6-DMSO) Ô: 3,14 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,5-7,6 (1H, m), 7,77-7,83 (2H, m), 8,51-8,52 (1H, m), 12,3 (1H). I-la-3 ‘H-NMR (d6-DMSO) δ: 5,27 (2H, s), 7,34-7,49 (5H, m), 7,59-7,61 (1H, m), 7,78-7,84 (2H, m), 8,54-8,55 (m, 1H), 12,3 (1H).

Composto Ν'

Z

Propriedades, ponto de fusão (°C) MS(m/e) I-la-6 I-la-7 I-la-8 I-la-9 I-la-10 I-la-11 I-la-12 I-la-13

MeO

O pó branco pó branco pó castanho pó castanho-verde pó cinzento claro pó cinzento claro pó castanho claro 207-215 pó castanho claro 250-(dec.) 436(ΐνΓ+1) 436(MT+1) 412(M++1) 497(M+) 440(M++1) 471 (MÍ 455,457(M+) 451(lVr)

Ή-NMR (CDC13, 500 MHz) δ: 2,74 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,21 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,52 (1H, m), 9,4 (1H, bs). I-la-11 Ή-NMR (CDClj, 500 MHz) δ: 2,79 (3H, s), 5,55 (2H, m), 7,2-7,5 (3H, m), 7,56 (1H, m), 7,90 (4H, m), 8,15 (1H, m), 8,55 (2H, m). I-la-12 Ή-NMR (CDClj, 500 MHz) δ: 2,74 (3H, s), 5,49 (2H, s), 7,16 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,71 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,52 (1H, m). I-la-13 Ή-NMR (CDClj, 500 MHz) δ: 2,72 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,49 (2H, s), 6,70 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,35 (1H, s).

Exemplo 2

Preparação de 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi-2-piridil)metil)- tiazolidin-2,4-diona (Composto N° I-2a-l)

1 .

0,48 g (1,1 mmol) de 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridil)metilideno)tiazolidin-2,4-diona (Composto N° I-la-1) foram dissolvidos em 50 ml de tetra-hidrofurano desidratado com peneiro molecular. A esta solução, foram adicionados 0,9 g de paládio em carbono a 10%, e a redução catalítica foi conduzida à temperatura ambiente sob 7,091 Pa (7 atm) de hidrogénio durante 5 dias. Após remoção do catalisador por filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, a fim de obter um resíduo, e o resíduo obtido deste modo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 5% - metanol/clorofórmio) a fim de obter 0,38 g (26,3%) de pó amarelo claro do produto desejado (Composto N° I-2a-l). p.f.: 56-62°C. MS(FAB) m/e: 424 (M+H)+. Ή-NMR (CDC13) Ô: 2,67 (3H, s), 3,26 (1H, dd, J=10,3, 15,7 Hz), 3,67 (1H, dd, J=3,8, 15,7 Hz), 4,76 (1H, dd, J=3,8, 10,3 Hz), 5,36 (2H, s), 7,06-7,08 (1H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,42-7,44 (3H, m), 7,97-7,99 (2H, m), 8,23-8,24 (1H, m), 8,4 (1H, s amplo). 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ 163

Da mesma forma tal como mencionada acima, foram preparados os seguintes Compostos Nos (I-2a-2) e (I-2a-4) a (I-2a-ll). (Na Tabela seguinte, Z corresponde a substituintes do composto de fórmula I-2a.) Z-0

Composto N°. Z propriedades ponto de fusão (°C) MS (m/e) I-2a-2 MeOCH-, óleo amarelo claro 269 (M+H)+ FAB I-2a-2 ’Η-NMR (d6-DMSO) δ: 3,34 (1H, dd, J=10, 15 Hz), 3,49 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 4,83 (1H, dd, J=5, 10 Hz), 5,19 (2H, s), 7,11-7,14 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 8,32-8,35 (1H, m), 9,0 (1H). 84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ 164

Composto Ν° Ζ

Propriedades, ponto de fusão (°C) MS(m/e) I-2a-4 I-2a-5

pó branco 438(MT+1) cera incolor 437(NT+1) I-2a-6 I-2a-7

pó amarelo claro 175-178 pó castanho claro 55-63 I-2a-8

O pó castanho claro I-2a-9

60-63

pó castanho claro 75-80

O pó amarelo claro 145-152 pó branco 155-162 165 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ I-2a-4 Ή-NMR (CDC13, 90 ΜΗζ) δ: 2,44 (3Η, s), 2,72 (3Η, s), 3,75 (2Η, m), 4,90 (1Η, m), 5,48 (2H, s), 7,31 (3H, m), 7,92 (3H, m), 8,35 (1H, m). 1-2 a-5 Ή-NMR (CDCI3, 90 ΜΗζ) δ: 2,40 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,50 (2H, m), 4,80 (1H, m), 5,38 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,83 (3H, m), 8,29 (1H, m).

Exemplo 3

Preparação de 5-((5-(2-hidroxi-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridil)metil)-tiazolidin-2,4-diona (Composto N° I-2a-3)

200 mg (0,47 mmol) de 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridil)metil)tiazolidin-2,4-diona (Composto N° I-2a-l) foram dissolvidos em 5 ml de metanol desidratado com peneiro molecular. A esta solução, foram adicionados 21,5 mg de boro-hidreto de sódio, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A reacção foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e a mistura reaccional foi extractada com clorofórmio. O produto reaccional obtido deste modo foi lavado com salmoura, e foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. Após remoção do agente de secagem por filtração, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida a fim de obter um resíduo, e o resíduo obtido deste modo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 10% - metanol/clorofórmio) a fim de obter 203 mg (quantitativo) de pó castanho claro do produto pretendido (Composto N° I-2a-3). p.f.: 55-72°C. MS(FAB) m/e: 426 (M+H)+. Ή-NMR (d6-DMSO) δ: 2,46 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J=10,0, 15,6 Hz), 3,69 (1H, dd, J=3,4, 15,6 Hz), 4,24 (1H, dd, J=4,6, 9,5 Hz), 4,37 (1H, dd, J=7,6, 9,5 Hz), 4,81 (1H, dd, J=3,4, 10,0 Hz), 5,10 (1H, dd, J=4,6, 7,6 Hz), 7,10-7,15 (1H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,25-8,30 (1H, m), 8,7 (1H, s amplo).

Exemplo 4

Preparação de 5-((5-(2-hidroxi-2-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)etoxi)-2-piridil)-metilideno)rodanina (Composto N° I-lb-1)

200 mg (0,62 mmol) do Composto N° II-l e 91 mg de rodanina foram suspensos em 10 ml de tolueno desidratado com peneiro molecular, e a suspensão resultante foi dissolvida por aquecimento. A esta solução foram adicionados, sob arrefecimento por água, 11,2 mg de ácido acético glacial e de seguida 10,6 mg de piperidina, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Após reconhecimento do desaparecimento dos materiais de partida por cromatografia em camada fina, o cristal precipitado foi separado por filtração. O cristal obtido deste modo foi lavado com tolueno frio, e foi seco a 50°C durante 2,5 horas a fim de obter 220 mg (81,1%) de pó amarelo do produto pretendido (Composto N° I-lb-1). De igual forma, foram adicionalmente recuperados 50 mg do produto desejado a partir do filtrado após remoção do cristal. p.fi: 217,5-218,5°C. MS(FAB) m/e: 438 (M+H)'. ‘H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,69 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,5-7,7 (5H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,5-8,6 (1H, m), 13,6 (1H, s amplo).

Exemplo de Teste 1: Medição do efeito hipoglicémico

Ratinhos KK e ratinhos KKAy, modelos NEDDM (macho, 6-7 semanas de idade) (Nakamura, Proc. Jpn. Acad. 38, 348-352, 1962; Iwatsuka et ai, Endocrinol. Jpn., 17, 23-35, 1970) foram adquiridos a Nihon Clea. Foi-lhes permitido livre acesso a ração de calorias elevadas (CMF, Oriental Yeast) e a água. Foram examinados ratinhos pesando cerca de 40 g.

Sangue (20 μΐ) recolhido a partir do seio retro-orbitário foi diluído em 60 unidades de solução de heparina sódica e foi centrifugado numa microcentrífuga. O sobrenadante foi analisado. A concentração em glucose foi determinada pelo método da glucose oxidase

84 575 ΕΡ0751 944 / PT 167

(Glucose Analyzer Π, Beckman). Foi testado um grupo de 3 a 4 ratinhos apresentando um valor de glucose no sangue superior a 200 mg/dl, valor esse de glucose no sangue que não se reduziu em mais de 10% durante 24 horas após uma administração oral de carboximetilcelulose (CMC) a 0,5% - solução salina.

Todos os compostos em teste suspensos em solução salina de carboximetilcelulose (CMC) a 0,5% foram administrados oralmente a ratinhos. Antes e 24 horas após a administração, foi recolhido sangue a partir do seio retro-orbitário, e foi medido um valor de glucose no sangue da maneira acima mencionada. A actividade hipoglicémica foi expressa pela percentagem de redução da glucose no sangue calculada antes e 24 horas depois da administração.

Ratinho KK

Composto N° dose (mg/kg) % de redução I-la-1 30 48,9 I-2a-l 30 65,1 glibenclamida 30 -3,6 CS-045 30 24,2 CP-86325 30 39,4

Ratinho KKAy

Composto N° dose (mg/kg) % de redução I-la-1 30 48,6 I-2a-l 30 50,0 I-2a-2 30 39,9 I-2a-5 30 47,7 glibenclamida 30 -2,5 CS-045 30 -3,0 CP-86325 30 39,5

168 84 575 EPO 751 944 /PT Ο Μα

ΝΗ Μ 3' Ο Me

Ph—ί Ο

Η Ο Ο C S — 0 4 5 C? — 86325 C!

glibenclamida

Os compostos do presente invento exibem actividades hipoglicémicas num grau substancialmente igual ou superior quando comparados com CS-045 e CP-86325 utilizados como controlos. A glibenclamida (agente libertador de insulina) não exibiu actividade hipoglicémica neste teste.

Exemplo de Teste 2: Medição do efeito anti-glicação

Quando, nos doentes diabéticos, são mantidas concentrações elevadas em glucose durante muito tempo, alguns tipos de proteínas são glicadas não enzimaticamente. Considera-se que estas proteínas glicadas induzem complicações diabéticas (Brownlee, Diabetes, 41 supl. 2, 57-60,1992).

Dado que a proteína glicada é fluorescente, a quantidade de proteína glicada pode ser determinada utilizando fluorescência, de acordo com as anteriores descrições (Doi et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 89, 2873-2877, 1992; Mitsuhashi et al., Diabetes, vol. 42, 826-832, 1993). O processo experimental foi modificado como se segue. Cinco por cento de albumina sérica bovina (BSA) contendo 0,5 M de glucose-6-fosfato-2Na (5% BSA - 0,5M G6P) foi esterilizada por filtração (com filtro de tamanho de poro de 0,45 μιη) e foi incubada a 37°C; o controlo positivo foi incubado com 1% de dimetilsulfóxido (DMSO) a 37°C; o branco foi incubado a 4°C. Todos os compostos em teste dissolvidos em DMSO (a concentração final de DMSO era inferior a 1%) foram adicionados em 5% BSA - 0,5 M G6P. Após uma incubação de 10 dias a 5% BSA - 0,5 M G6P com um composto, o controlo

positivo e o branco foram dializados contra 2 1 de solução salina tamponada com fosfato durante 24 horas (peso molecular ffaccionado: 12 000-14 000). A solução dializada foi diluída em água 4 vezes e foi determinada a fluorescência (ex. 370 nm-em. 440 nm). A concentração proteica da solução dializada (10 μΐ da qual foram diluídos até 20 vezes com água destilada) foi determinada pelo método de Lowry e a fluorescência foi expressa por mg de proteína. O controlo (100%) era controlo positivo menos branco. O efeito anti-glicação foi calculado como a percentagem do controlo.

Composto N° concentração % de redução I-la-1 100 pg/ml (0,24 mM) 42,3 I-la-2 100 pg/ml (0,38 mM) 24,1 I-2a-3 100 pg/ml (0,32 mM) 34,1 CS-045 100 pg/ml 10,1 CP-86325 100 pg/ml 10,3 aminoguanidina (1 mM) 21,4 aminoguanidina (10 mM) 48,9 aminoguanidina (100 mM) 80,2

H h2n n—C—NHj aminoguanidina

Os compostos do presente invento exibem actividades anti-glicação mais fortes do que a aminoguanidina utilizada como controlo. CS-045 e CP-86325 não exibiram actividades anti-glicação.

Exemplo de Teste 3: Medição de actividades inibitórias da aldose-redutase AR de rim de ratazana foi preparada como se segue: rim de ratazana foi perfundido com solução salina gelada a fim de remover o sangue, e de seguida foi homogenizado, num homogenizador de Teflon, com 3 vezes o volume de tampão Tris-HCl 5 mM (pH 7,4) frio. O homogenado foi centrifugado a 45000 x g durante 40 minutos a fim de remover materiais insolúveis, e a ffacção sobrenadante foi utilizada como uma amostra de aldose-redutase.

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 170

Determinação da AR e efeitos dos compostos em teste: A actividade da AR foi avaliada pelo método modificado de Inukai et ai (Jpn. J. Pharmacol. 61, 221-227, 1993). A absorvância de NADPH (340 nm), oxidação do co-factor para a AR, foi determinada por espectrofotometria (UV-240, Shimadzu, Kyoto). O ensaio foi levado a cabo em fosfato de sódio 0,1 M (pH 6,2) contendo sulfato de lítio 0,4 M, NADPH 0,15 mM, o enzima, várias concentrações dos compostos em teste e DL-gliceraldeído 10 mJVl. O branco de referência continha todos os ingredientes anteriores, excepto o DL-gliceraldeído. A reacção foi iniciada pela adição do substrato (DL-gliceraldeído). A taxa reaccional foi medida a 30°C durante 2 minutos. Todos os compostos em teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO). A concentração final do DMSO na mistura reaccional nunca excedeu 1%. Os efeitos dos inibidores foram estimados como a concentração dos compostos em teste necessária para 50% de inibição da actividade do enzima (IC50).

Como resultado, os compostos do presente invento exibiram actividades inibitórias da aldose-redutase satisfatórias.

Exemnlo de Formulação 1

Comprimidos O composto do presente invento 1,0 g

Lactose 5,0 g Pó de celulose cristalina 8,0 g

Amido de milho 3,0 g

Hidroxipropilcelulose 1,0 g

CMC-Catalisador Estearato de magnésio

Total 20,0 g

Os componentes anteriores foram misturados por um método habitual e de seguida submetidos a compressão a fim de produzir 100 comprimidos, cada um contendo 10 mg do ingrediente activo.

84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 171

Exemplo de Formulação 2 Cápsulas O composto do presente invento 1,0 g

Lactose 3,5 g Pó de celulose cristalina 10,0 g

Estearato de magnésio 0,5 g

Total 15,0 g

Os componentes anteriores foram misturados por um método habitual e de seguida foram colocados dentro de cápsulas de gelatina N° 4, a fim de obter 100 cápsulas, cada uma contendo 10 mg do ingrediente activo.

Exemplo de Formulação 3 Cápsulas moles O composto do presente invento 1,00 g PEG (polietilenoglicol) 400 3,89 g

Triglicérido de ácido gordo saturado 15,00 g Óleo de hortelã-pimenta 0,01 g

Polysorbate 80 0,10 g

Total 20,00 g

Os compostos anteriores foram misturados e colocados dentro de cápsulas de gelatina mole N° 3, por um método habitual, a fim de obter 100 cápsulas de gelatina mole, cada uma contendo 10 mg do ingrediente activo.

Exemplo de Formulação 4

Unguento 1,0 g (10,0 g) 10.0 g (10,0 g) 20.0 g (20,0 g) O composto do presente invento

Parafina líquida

Cetanol

84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ

68,4 g (59,4 g) 0,lg(0,lg) 0,5 g ( 0,5 g) 100,0 g

Vaselina branca Etilparabeno 1-mentol Total

Os componentes anteriores foram misturados por um método habitual a fim de obter um unguento a 1% (10%).

Exemplo de Formulação 5 Supositório O composto do presente invento 1,0 g Witepsol Hl5 * 46,9 g Witepsol W35 52,0 g Polysorbate 80 0,1 g Total 100,0 g * : marca registada para composto triglicérido

Os componentes anteriores foram misturados sob fusão por um método habitual e vertidos para dentro de moldes para supositórios, seguido por arrefecimento para solidificação a fim de obter 100 supositórios de 1 g, cada um contendo 10 mg do ingrediente activo.

Exemplo de Formulação 6 Grânulos O composto do presente invento 1,0 g Lactose 6,0 g Pó de celulose cristalina 6,5 g Amido de milho 5,0 g Hidroxipropilcelulose 1,0 g Estearato de magnésio 0,5 g

Total 20,0 g

Claims (12)

1. 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 1/14

   REIVINDICAÇÕES 1. Composto de tiazolidina do tipo piridina e seu sal, expresso pela fórmula (I) seguinte:

   (em que X1 é S ou O; X2 é S, O ou ΝΉ; Y é CR6R7 (R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7 ou um grupo cicloalquilo C3-C7, e R7 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7 ou um grupo cicloalquilo C3-C7 ou forma uma ligação em conjunto com R4), ou S02; Z é um grupo alquilo C,-C|0, um grupo alcenilo C2-Cl0, um grupo alcinilo C2-C10, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (cada um dos referidos grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalcenilo pode ser substituído com, no máximo, 3 de entre os grupos hidroxilo, oxo, alquilo C,-C7 e alcoxi C,-C7), um grupo fenilo, um grupo bifenilo, um grupo a-naftilo, um grupo β-naftilo, um grupo piridilo, um grupo pirimidinilo, um grupo piridazinilo, um grupo furanilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazolilo, um grupo imidazolilo, um grupo piranilo (cada um dos referidos grupos fenilo, bifenilo, a-naftilo, β-naftilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo e piranilo pode ser substituído com, no máximo, 3 de entre os grupos hidroxilo, alquilo C,-C7 e alcoxi C,-C7 e um átomo de halogéneo), um grupo sililo substituído, um grupo acilo alifático Ci-C14, ou -A-B (A é um grupo hidrocarboneto C,-C6 saturado ou C2-C6 não saturado divalente o qual pode ser substituído com, no máximo, 3 de entre os grupos hidroxilo, oxo e alquilo C,-C7, e B é grupos cicloalquilo C3-C10, cicloalcenilo C3-C7, aromático C6-C,4 e aromático heterocíclico C4-Cl2, os quais podem apresentar, no máximo, 5 substituintes no total (o referido grupo aromático heterocíclico pode conter, no máximo, 5 átomos hetero seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico; sendo o referido substituinte um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (os referidos grupos alquilo, 173 173

   84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ Os componentes anteriores foram granulados por um método habitual e de seguida embalados a fim de obter 100 embalagens, cada uma contendo 200 mg de grânulos, de modo a que cada embalagem contenha 10 mg do ingrediente activo. Aplicabilidade Industrial Dado que o composto do presente invento apresenta um efeito hipoglicémico, uma actividade anti-glicação e uma actividade inibitória da aldose-redutase, e apresenta menor toxicidade, é útil para a prevenção ou para o tratamento de complicações da diabetes incluindo doenças diabéticas do olho (tais como a catarata diabética e a retinopatia diabética), neuropatia diabética, neffopatia diabética, gangrena diabética, e similares. Lisboa, 21 CcZ. 2000 Por NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. - O AGENTE OFICIAL -

   84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 2/14 cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser substituídos com um grupo hidroxilo), um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C,-C7, um grupo alquiltio C,-C7, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo acetamida, um grupo metano-sulfonilamida, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C3, um grupo nitrilo, um grupo carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou benzilo (cada um dos referidos grupos fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo e benzilo pode ser substituído com, no máximo, 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por grupos fenilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-hexilo, ciclo-hexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, nitro e dimetilamino), um grupo 1-tetrazolilo, um grupo 3-tetrazolilo, um grupo 5-tetrazolilo, um grupo tiazolidindion-5-ilo ou um grupo tiazolidindion-5-il metilo), ou um grupo heterocicloalifático C4-C6 (o referido grupo heterocicloalifático pode conter, no máximo, 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico)); cada um de R1, R1 e R2 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7 (o qual pode ser substituído com um grupo hidroxilo), um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R3 4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C7, ou forma uma ligação em conjunto com R'; e n é 0 ou 1). 1 Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: 2 X1 é S ou 0; 3 Y é CR5R6 (R5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C3 e R6 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C3 ou forma uma ligação em conjunto com R3); 4 Z é -A-B (A é um grupo hidrocarboneto C,-C6 saturado ou C,-C6 não saturado divalente o qual pode ser substituído com, no máximo, 3 grupos hidroxi, oxo e alquilo C,-C7, 5 e B é grupos cicloalquilo C3-C10, cicloalcenilo C3-C7, aromático C6-C14 e aromático heterocíclico C4-C12, os quais podem apresentar, no máximo, 5 substituintes no total (o 6 referido grupo aromático heterocíclico pode conter, no máximo, 5 heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico), ou um grupo heterocicloalifático C4-C6 (o referido grupo heterocicloalifático pode conter, no máximo, 3 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 3/14

   heteroátomos seleccionados a partir do grupo constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e um átomo de azoto como constituintes para o anel heterocíclico)); entre os grupos de B, o referido grupo cicloalquilo C3-Cl0 sendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptanilo, ciclo-octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, 1-adamantilo ou 2-adamantilo, sendo o referido grupo cicloalcenilo C,-C7 1-ciclo-hexenilo, 2-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, ciclopentadienilo, 2-biciclo[2.2.1]heptenilo ou 2,5-biciclo[2.2.1]hepta-dienilo, sendo o referido grupo aromático C6-C14 fenilo, α-naftilo, β-naftilo, 1-indenilo, 2-indenilo, 3-indenilo, 4-indenilo, 5-indenilo, 6-indenilo, 7-indenilo, 1-indanilo, 2-indanilo, 4-indanilo, 5-indanilo, 1-fluorenilo, 2-fluorenilo, 3-fluorenilo, 4-fluorenilo ou 9-fluorenilo, sendo o referido grupo aromático heterocíclico C4-C,2 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-furazanilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 3-oxopirazol-l-ilo, 3-oxopirazol-2-ilo, 3-oxopirazol-3-ilo, 3-oxopirazol-4-ilo, 4-oxopirazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-oxo-imidazol-l-ilo, 2-oxo-imidazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, l,2,3-triazol-2-ilo, l,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-2-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-4-ilo, l,2,4(2H,4H)-triazol-3-on-5-ilo, l,2,4(lH,2H)-triazol-3-on-l-ilo, 1,2,4( lH,2H)-triazol-3-on- 2- ilo, l,2,4(lH,2H)-triazol-3-on-5-ilo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo, 2-piranilo, 3- piranilo, 4-piranilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridon-l-ilo, 2-piridon-3-ilo, 2-piridon-4-ilo, 2-piridon-5-ilo, 2-piridon-6-ilo, 4-piridon-l-ilo, 4-piridon-2-ilo, 4- piridon-3-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3(2H)-piridazinon-2-ilo, 3(2H)-piridazinon-4- ilo, 3(2H)-piridazinon-5-ilo, 3(2H)-piridazinon-6-ilo, 4(lH)-piridazinon-l-ilo, 4(lH)-piridazinon-3-ilo, 4(lH)-piridazinon-5-ilo, 4(lH)-piridazinon-6-ilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2(lH)-pirimidinon-l-ilo, 2(lH)-pirimidinon-4-ilo, 2( 1 H)-pirimidinon-5 -ilo, 2 (1 H)-pirimidinon-6-i lo, 4(3H)-pirimidinon-2-ilo, 4(3H)-pirimidinon-3-ilo, 4(3H)-pirimidinon-5-ilo, 4(3H)-pirimidinon-6-ilo, 4( 1 H)-pirimidinon-1 -ilo, 4(1 H)-pirimidinon-2-ilo, 4( 1 H)-pirimidinon-5-ilo, 4(lH)-pirimidinon-6-ilo, 2-pirazinilo, 2(lH)-pirazin-l-ilo, 2(lH)-pirazin-3-ilo, 2(1H)-pirazin-5-ilo, 2(lH)-pirazin-6-ilo, l,2,3-triazin-4-ilo, l,2,3-triazin-5-ilo, l,2,4-triazin-3-ilo, l,2,4-triazin-5-ilo, l,2,4-triazin-6-ilo, l,2,3,4-tetrazin-5-ilo, l,2,4,5-tetrazin-3-ilo, 1-indolilo, 2- indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indoIilo, 7-indolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo, 2-quinolon-l-ilo, 2-quinolon- 3- ilo, 2-quinolon-4-ilo, 2-quinolon-5-ilo, 2-quinolon-6-ilo, 2-quinolon-7-ilo, 2-quinolon-8-ilo, 4-quinolon-l-ilo, 4-quinolon-2-ilo, 4-quinolon-3-ilo, 4-quinolon-5-ilo, 4-quinolon-6-ilo, 4- quinolon-7-ilo, 4-quinolon-8-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzo furanÍlo, 4-benzofuranilo,

   84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 4/14 5- benzofuranilo, 6-benzofuranilo, 7-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo, 1-isoquinolon- 2- ilo, l-isoquinolon-3-ilo, l-isoquinolon-4-ilo, l-isoquinolon-5-ilo, l-isoquinolon-6-ilo, 1- isoquinolon-7-ilo, l-isoquinolon-8-ilo, 3-isoquinolon-2-ilo, 3-isoquinolon-4-ilo, 3- isoquinolon-5-ilo, 3-isoquinolon-6-ilo, 3-isoquinolon-7-ilo, 3-isoquinolon-8-ilo, 2- benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo, 1- benzopirazolilo, 2-benzopirazolilo, 3-benzopirazo!ilo, 4-benzopirazolilo, 5-benzopirazolilo, 6-benzopirazolilo, 7-benzopirazolilo, 1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4- benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 1-benzotriazolilo, 4-benzotriazolilo, 5-benzotriazolilo, 2- benzopiranilo, 3-benzopiranilo, 4-benzopiranilo, 5-benzopiranilo, 6-benzopiranilo, 7-benzopiranilo, 8-benzopiranilo, 1-indolizinilo, 2-indolizinilo, 3-indolizinilo, 5-indolizinilo, 6- indolizinilo, 7-indolizinilo, 8-indolizinilo, 2-purinilo, 6-purinilo, 7-purinilo, 8-purinilo, 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, l-oxoftalazin-2-ilo, 1-oxoftalazin-4-ilo, 1-oxoftalazin- 5- ilo, l-oxoftalazin-6-ilo, l-oxoftalazin-7-ilo, l-oxoftalazin-8-ilo, 2-naftiridinilo, 3-naftiridinilo, 4-naftiridinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo, 1.4- benzodioxan-2-ilo, 1,4-benzodioxan-5-ilo, l,4-benzodioxan-6-ilo, 1,4-oxonaftalen-2-ilo, 1.4- oxonaftalen-5-ilo, 1,4-oxonaftalen-6-ilo. 2,3-di-hidro-4-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-5-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-6-benzofuranilo, 2,3-di-hidro-7-benzofuranilo, 1.4-benzotiazin-2-ilo, l,4-benzotiazin-3-ilo, l,4-benzotiazin-4-ilo, l,4-benzotiazin-5-ilo, l,4-benzotiazin-6-ilo, l,4-benzotiazin-7-ilo, 1,4-benzotiazin-8-ilo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7- pteridinilo, pirazolo[l ,5-a]pirimidin-2-ilo, pirazolofl ,5-a]pirimidin-3-ilo, pirazolo[l,5-a]piiimidin-5-ilo, pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[ 1,5-ajpirimidin-7-ilo, pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-3-ilo, pirazo lo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-4-ilo, pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-7-ilo, pirazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazin-8-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-2-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-5-ilo, tiazolo[3,2-b]triazol-6-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-2-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-3-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-4-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-5-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-6-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-7-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-8-ilo, benzopirano[2,3-b]piridin-9-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-2-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-3-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-4-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-6-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-7-ilo, 5H-benzopirano[2,3-b]piridin-5-on-8-ilo, 1-xantenilo, 2-xantenilo, 3-xantenilo, 4-xantenilo, 9-xantenilo, 1-fenoxati-inilo, 2-fenoxati-inilo, 3-fenoxati-inilo, 4-fenoxati-inilo, 1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo, 9-carbazolilo, 1-acridinilo, 2-

   84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 5/14 acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo, 1-fenazinilo, 2-fenazinilo, 3-fenazinilo, 4-fenazinilo, 1-fenotiazinilo, 2-fenotiazinilo, 3-fenotiazinilo, 4-fenotiazinilo, 10-fenotiazinilo, 1- fenoxazinilo, 2-fenoxazinilo, 3-fenoxazinilo, 4-fenoxazinilo, 10-fenoxazinilo, 1-tiantrenilo, 2- tiantrenilo, 3-tiantrenilo, 4-tiantrenilo, 6-tiantrenilo, 7-tiantrenilo, 8-tiantrenilo ou 9-tiantrenilo, e sendo o referido grupo heterociclo-alifático C4-C6 1-piperidilo, 2-piperidilo, 3- piperidilo, 4-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tetra-hidrofuranilo,ou 3-tetra-hidrofuranilo; cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C3 (o qual pode ser substituído com um grupo hidroxilo), um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C3, ou forma uma ligação em conjunto com R7; e n é 0.
2. 3. Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que: cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo hidroxilo ou um átomo de cloro; e Bé (Seguem fórmulas)

   84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 7/14

   84 575 ΕΡ Ο 751 944 /ΡΤ 8/14

   (em que cada um de Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C|-C-, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (os referidos grupos alquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser substituídos com um grupo hidroxilo), um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C,-C7, um grupo alquiltio C,-C7, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo trifluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo acetamida, um grupo metano-sulfonilamida, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C3, um grupo nitrilo, um grupo carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo fenilo, a-naftilo, β-naftilo, fiiranilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou benzilo (cada um dos referidos grupos fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo e benzilo pode ser substituídos com, no máximo, 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por grupos fenilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-hexilo, ciclo-hexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro e dimetilamino), um grupo 1-tetrazolilo, um grupo 3-tetrazolilo, um grupo 5-tetrazolilo, um grupo tiazolidindion-5-ilo ou um grupo tiazolidindion-5-il metilo, e Rc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7 e um grupo hidroximetilo).
3. 4. Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo hidroxilo ou um átomo de cloro; e Bé (Seguem fórmulas) 84 575 ΕΡ Ο 751 944 / ΡΤ 9/14

   84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 11/14

   (em que cada um de Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo cicloalcenilo C3-C7 (os referidos grupos alquilo, cicloalquilo e cicloalcenilo podem ser substituídos com um grupo hidroxilo), um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C,-C7, um grupo alquiltio C,-C7, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo triíluorometilo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetilamino, um grupo acetamida, um grupo metano-sulfonilamida, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C3, um grupo nitrilo, um grupo carbamoílo, um grupo sulfamoílo, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo ou benzilo (os referidos grupos fenilo, a-naftilo, β-naftilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo e benzilo podem ser substituídos com, no máximo, 5 substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por grupos fenilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-hexilo, ciclo-hexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro e dimetilamino), um grupo 1-tetrazolilo, um grupo 3-tetrazolilo, um grupo 5-tetrazoIilo, um grupo tiazolidindion-5-ilo ou um grupo tiazolidindion-5-il metilo, e Rc é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C,-C7, um grupo cicloalquilo C3-C7 e um grupo hidroximetilo).
4. 5. Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: X1 éS; R1, R2 e R3 são um átomo de hidrogénio; Y é CR1R2 (R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e R2 é um átomo de hidrogénio ou forma uma ligação em conjunto com R4); R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou forma uma ligação em conjunto com R'; e A é um grupo hidrocarboneto C,-C6 saturado ou C2-C6 não saturado divalente, o qual pode ser substituído com, no máximo, 2 grupos hidroxi, oxo e alquilo C,-C7 (desde que o primeiro átomo de carbono ligado com o átomo de oxigénio na posição 5 do anel piridina do composto de fórmula (I) não se encontre substituído com um grupo hidroxi ou um grupo oxo). 1 Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a 2 reivindicação 1, em que: Y é -CH2-; e

   84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 12/14 R4 é um átomo de hidrogénio.
5. 7. Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: Y é CHR7 (R7 forma uma ligação em conjunto com R4); e R4 forma uma ligação em conjunto com R7.
6. 8. Composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: A é

   n na (em que m é desde 0 até 5, cada um de Rd e Re é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e cada um de Rf e Rs é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo, ou Rr e Rs em conjunto formam um grupo oxo, ou Rd e Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla, ou Rd, Rf, Re e Rs adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla, ou Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla quando m é 2 a 5, ou Rf e R8 adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla).
7. 9. Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: A é R‘ Rd

   (em que m é desde 0 até 2, cada um de Rd e Re é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 13/14 cada um de Rf e Rg é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo hidroxilo, ou Rf e Rs em conjunto formam um grupo oxo, ou Rd e Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla, ou Rd, Rf, Re e Rs adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla, ou Rf adjacentes formam em conjunto uma ligação dupla quando m é 2, ou Rf e Rs adjacentes formam em conjunto uma ligação tripla).
8. 10. Composto tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: A é çh3 çh3 ÇH3 -CH'2-CH2- -CH2-CH- —ch-ch2- —c-ch2- ) t f ch3 çh3 - ch3- ch3 çh3 çh3 ch3 ch3 -ch2-c- I —CH-CH- —CH-C— —c—CH- ch3 . t ch3 , ch3 ch3 ch3 çh3 çh3 1 l —c—ç- ch3 ch3 . —C-CH2- II 0 —C-CH- II 0 —c—c— II '1 0 ch3 çh3 ÇH3 çh3 —CH-CH2- J — CH-CH— —CH-C- —c-ch2- 1 OH OH | | OH CH3 . OH ch3 ch3 i - I - ch3 ch3 —C—CH- —c—c— | | | OH OH CH3 > çh3 —CH=C- 1 çh3 çh3 çh3 —c=c— —CH=CH- f —C=CH— t ch3 i 3 —CH- ' çh3 1 o III 0 1 -ch2- —c— CH3 . —ch2ch2ch2— t -CH2-C-CH2- ou -ch=ch-ch2- II * o 84 575 ΕΡ Ο 751 944/ΡΤ 14/14
9. 11. Composto de tiazolidina do tipo piridina de fórmula (I) e seu sal, de acordo com a reivindicação 1, em que: A é -CH2-CH2- , -C-CH2- , -CH-CH2 - ou -CH=CH- II OH o
10. 12. Agente hipoglicémico contendo o composto de tiazolidina do tipo piridina ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, como um agente activo.
11. 13. Agente anti-glicação contendo o composto de tiazolidina do tipo piridina ou séu sal, de acordo com a reivindicação 1, como um agente activo.
12. 14. Agente farmacêutico para a prevenção e para o tratamento da diabetes mellitus e das complicações diabéticas, o qual contém o composto de tiazolidina do tipo piridina ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, como um agente activo.

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