HU217627B - Eljárás bifenil-szubsztituált kinolin- és naftiridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek –beleértve a gyógyászatilag elfogadható sókat, valamint az in vivolehidrolizálható észtereket – előállítására, amelyek képletében A, B,D és E jelentése –CH= vagy A és E jelentése közül az egyiknitrogénatom és a másik három szimbólum jelentése –CH=; R1 az A, B, Dvagy E szimbólumoknak megfelelő –CH= csoportban a hidrogénatomothelyettesítheti, és jelentése halogénatom, 1–4 szénatomos alkil-, 1–4szénatomos alkoxicsoport vagy karboxicsoport; X jelentése oxigénatom,kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport; R3 jelentése karboxicsoportvagy R7–O–CO– általános képletű csoport; R4 jelentése 1–7 szénatomosalkil- vagy 3–7 szénatomos cikloalkilcsoport; R5 jelentése amolekulában esetleges, és ha jelen van, N-oxidot képező oxidocsoportotjelent; R6 jelentése tetrazol-5-il-csoport vagy (a) általános képletűcsoport; R7 jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport, vagy az (e), (f)vagy R8–O–CO–CH2– általános képletű csoportok valamelyike; R8 és R8’jelentése egymástól függetlenül 1–7 szénatomos alkilcsoport; R10jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport és R11 jelentése 1–7 szénatomosalkilcsoport. A találmány továbbá ezeket a vegyületek tartalmazó, azangiotenzin II hatását antagonizáló gyógyszerkészítményekelőállítására is vonatkozik. ŕ

Description

A találmány továbbá ezeket a vegyületek tartalmazó, az angiotenzin II hatását antagonizáló gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.

A találmány tárgya eljárás az angiotenzin II hatását antagonizáló, következésképpen vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítható, (I) általános képletű, új, szubsztituált kinolinok és naftiridinek, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint in vivő hidrolizálható észtereik előállítására. Az (I) általános képletben, valamint a szubsztituensek meghatározására szolgáló általános képletekben a szimbólumok jelentése a következő:

A, B, D és E jelentése -CH= vagy A és E jelentése közül az egyik nitrogénatom és a másik három szimbólum jelentése -CH = ;

R, az A, B, D vagy E szimbólumoknak megfelelő

-CH= csoportban a hidrogénatomot helyettesítheti, és jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxicsoport;

X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport;

R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;

R₅ jelentése a molekulában esetleges, és ha jelen van

N-oxidot képező oxidocsoportot jelent;

R₆ jelentése tetrazol-5-il-csoport vagy (a) általános képletű csoport;

R₇ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az (e), (f) vagy R₈-O-CO-CH₂- általános képletű csoportok valamelyike;

Rg és R_g. jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és R, i jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Könnyen belátható, hogy a találmány szerinti vegyületek körébe soroljuk azokat a származékokat is, amelyekre a szakirodalom a „prodrug” elnevezést használja. Ezek a származékok az (I) általános képletű vegyületek észterei, mindenekelőtt például az (A) általános képletű, 5-helyzetben szubsztituált (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4il)-metil-észtere [F. Sakamoto, S. Ikeda, G. Tsukamoto: Chem. Pharm. Bull. 32, 2241-2248 (1984)]. A szóba jöhető származékok részletes tárgyalását a szakirodalomban is megtaláljuk, például a H. Bundgard szerkesztésében az Elsevier Kiadónál 1985-ben megjelent „Design of Prodrugs” című munkában, vagy a K. Widder és munkatársai által szerkesztett és az Academic Press által 1985-ben kiadott „Methods in Enzymology” 42. kötetének 309-396. oldalain. Nyilvánvalóan azt sem kell ezek után különösebben indokolni, hogy a találmány részét képezik azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében R₃ és/vagy Rg in vivő körülmények között lehasadó, és ezáltal savvá alakulni képes csoportot, vagy egy ilyen csoportot magában foglaló szubsztituenst jelent.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyászatilag elfogadható sókat, valamint az in vivő hidrolizálható észtereket is - előállítására, amelyek képletében A, B, D és E jelentése -CH= vagy

A és E jelentése közül az egyik nitrogénatom és a másik három szimbólum jelentése -CH=;

3Q R| az A, B, D vagy E szimbólumoknak megfelelő

-CH= csoportban a hidrogénatomot helyettesítheti, és jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxicsoport;

X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szul35 fonilcsoport;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport;

R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;

^5 jelentése a molekulában esetleges, és ha jelen van,

N-oxidot képező oxidocsoportot jelent;

Rg jelentése tetrazol-5-il-csoport vagy (a) általános képletű csoport;

R₇ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az (e), 45 (f) vagy R₈-O-CO-CH₂- általános képletű csoportok valamelyike;

Rg és Rg. jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R_lo jelentései-7 szénatomos alkilcsoport és 50 Rí 1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely abban áll, hogy azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben A, B, D, E, R,, R₄ és X jelentése a fentiekben megadott, R₃ jelentése karboxicsoport és Rg je55 lentése tetrazol-5-il-csoport, és R₅ nincs jelen,

a) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D,

E, R_b R₄ és X jelentése a fenti, szerves oldószerben valamely trialkil-ón-aziddal reagáltatunk; vagy

b) egy (IVA) általános képletű vegyületet, ahol R₄ és 60 X jelentése a fenti, vizes közegben, bázis jelenlété2

HU 217 627 Β ben egy (XXXIV) általános képletű - ahol A, B, D,

E és Rj jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk; és kívánt esetben

i) az a) vagy b) eljárással kapott, R₃ helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet R₃ helyén R7-O-CO- csoportot tartalmazó vegyületté átalakítjuk; vagy ii) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése R₇-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₇ jelentése egy (f) általános képletű csoport - ahol R₁₀ és R_u jelentése a tárgyi körben megadott az a) vagy b) eljárással kapott, R₃ helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet bázis jelenlétében tritil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (XXI) általános képletű tritilszármazékot, ahol R₄ és X jelentése a fenti, szerves oldószerben, megfelelő bázis - előnyösen cézium-karbonát - jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom, és R₁₀ és R, | jelentése a fenti, egy (XXIII) általános képletű vegyületté átalakítjuk, amelyet alkalmas oldószerben savval reagáltatunk; és/vagy iii) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rg jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol R₁₀ és R_n jelentése a fentiekben megadott, az a) vagy b) eljárással vagy i) átalakítással kapott, Rg helyén tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, szerves oldószerben, bázis jelenlétében tritil-halogeniddel tritilezzük, az így kapott (XXI) általános képletű vegyületet, ahol R4 és X jelentése a fenti, szerves oldószerben, bázis jelenlétében egy reakcióképes allilvegyülettel észterezzük, a kapott allil-észtert szerves oldószerben savval detritilezzük, majd egy (XXII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom, R₁₀ és R] 1 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és az allilcsoportot lehasítjuk;

vagy azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A, B, D, E, R_b R₄ és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₆ jelentése tetrazol-5-il-csoport, R₃ jelentése R₇-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₇ jelentése egy (e) általános képletű csoport - ahol R₈ és R₈-jelentése a tárgyi körben megadott - és R₅ nincs jelen,

c) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol A, B,

D, E, Rj, R₄ és X jelentése a fenti - egy (XXIIA) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom, R_g és R₈> jelentése a fenti, átalakítunk, és az így kapott vegyületet szerves oldószerben trialkil-ón-aziddal reagáltatjuk;

és kívánt esetben azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₅ jelen van, és jelentése N-oxidot képező oxidocsoport, az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet szerves oldószerben valamely persavval oxidálunk;

és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy in vivő lehidrolizálható észterré alakítjuk.

A találmány szerinti a) vagy c) eljárás esetén előnyösen olyan (VI) általános képletű, X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületből indulunk ki, melyet úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű fenolt bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogén-ketonnal - a képletben hal jelentése halogénatom és R₄ jelentése az a) vagy c) eljárásnál megadott - reagáltatunk, az így kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R₄ jelentése a fenti, víz vagy víz és valamely szerves oldószer elegyében, bázis jelenlétében egy (XXXIV) általános képletű - adott esetben - szubsztituált izatinnal, ahol A, B, D, E és Rj jelentése az a) vagy c) eljárásnál megadott, reagáltatjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében A, B, D és E jelentése -CH=, X pedig oxigénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy először egy (II) általános képletű fenolt valamilyen bázis, például kálium-karbonát jelenlétében egy (III) általános képletű halogén-ketonnal - a képletben hal jelentése halogénatom - reagáltatunk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet azután vízben vagy víz és valamilyen szerves oldószer, például víz és etanol elegyében, valamilyen bázis, például káliumhidroxid jelenlétében - adott esetben szubsztituált izatinnal [lásd például „Advances in Heterocyclic chemistry”, Ed. A. R., Katritzky, A. J. Boulton, Vol. 18. p. 1-58; a fejezet szerzője: F. D. Popp] reagáltatva egy (VA) általános képletű amiddá alakítjuk, majd ezt, például valamilyen szerves oldószerben, így dioxánban, alkalmas bázis, így piridin jelenlétében, trifluor-ecetsav-anhidriddel dehidratáljuk. A dehidratálás terméke a megfelelő (VIA) általános képletű vegyület, amelyet alkalmas oldószerben, például xilolban, valamilyen aziddal, például tributil-ón-aziddal reagáltatva egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R₆ 5-tetrazolilcsoportot jelent.

Egy másik reakcióutat követve, a (IV) általános képletű nitrilt is reagáltathatjuk valamilyen aziddal, például tributil-ón-aziddal, amikor is a megfelelő (IVB) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet vizes közegben bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében tetszőlegesen szubsztituált izatinnal reagáltatva, ugyancsak egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R₆ 5-tetrazolilcsoportot jelent.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy például egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom alkalmas oldószerben először valamilyen alkil-lítiummal, így butil-lítiummal, majd utána valamilyen cinksóval, például cink-kloriddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (VIII) általános képletű köztitermék keletkezik, és amelyet azután az ilyen reakcióknál szokásos katalizátor, például [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)] jelenlétében a kiválasztott halogeniddel, például 2-bróm-benzonitrillel reagáltatva alakítunk át a kívánt (IX) általános képletű vegyületté. A reakciósor utolsó lépése az alkilcsoport lehasítása, ami történhet valamilyen savval, például bór-tribromiddal, valamilyen szerves oldószerben, például metilén-dikloridban.

HU 217 627 Β

A (III) általános képletű vegyületek előállításának egyik lehetséges módja, hogy egy (X) általános képletű vegyületet diazo-metánnal reagáltatunk, amikor is köztitermékként a megfelelő diazo-keton keletkezik, majd ezt vízmentes hidrogén-halogenid-gázzal a kívánt (III) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a szintézise, amelyek képletében A, B és D jelentése -CH=, E pedig nitrogénatomot jelent, és X jelentése oxigénatom, indulhat például azzal, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet vízben, vagy víz és valamilyen szerves oldószer, például etanol elegyében, valamilyen bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében a (XI) vagy (XIA) képletű vegyülettel reagáltatunk, ilyen módon először egy (XII) általános képletű amidot állítva elő.

Dehidratálóreagensekkel, például trifluor-ecetsavanhidriddel, alkalmas szerves oldószerben, például dioxánban, alkalmas bázis, például piridin jelenlétében kivitelezve a reakciót, a (XII) általános képletű vegyületekből a megfelelő (XIII) általános képletű nitril keletkezik, amelyet azidokkal, például tributil-ón-aziddal, valamilyen szerves oldószerben, például xilolban alakíthatunk át egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R₆ jelentése 5-tetrazolilcsoport, E pedig nitrogénatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, B és D -CH= csoportot, E pedig nitrogénatomot jelent, előállítására is választhatunk olyan reakciómat, melynek során egy (IVA) általános képletű vegyületet vízben, vagy víz és valamilyen szerves oldószer, például etanol elegyében, bázis, például káliumhidroxid jelenlétében a (XIA) képletű vegyülettel reagáltatunk, és így közvetlenül egy olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében R₆ 5tetrazolilcsoportot, E pedig nitrogénatomot jelent.

A (XI) és (XIA) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) képletű vegyületet - ennek előállítását N. Finch, Μ. M. Robinson és Μ. P. Valerio leírták [Journal of Organic Chemistry 37, 51-54 (1972)] - alkalmas oldószerben, például terc-butil-alkoholban valamilyen brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, majd az így kapott (XV) képletű dibromidot először ugyancsak valamilyen szerves oldószerben, például acetonitrilben, valamilyen ezüstsóval, előnyösen ezüst-(trifluor-acetát)-tal, majd ezt közvetően vízzel reagáltatva, a (XI) képletű vegyületté hidrolizáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése nitrogénatom, B, D és E jelentése pedig -CH=, és X oxigénatomot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet ezúttal a (XVI) vagy (XVIA) képletű vegyületek valamelyikével reagáltatunk, itt is vízben, vagy víz és valamilyen szerves oldószer elegyében, például víz és etanol elegyében, bázis, előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében kivitelezve a reakciót. A keletkezett (XVII) általános képletű amidot megint csak valamilyen dehidratálóreagenssel, például, trifluor-ecetsavanhidriddel, szerves oldószerben, például dioxánban, alkalmas bázis, például piridin jelenlétében alakítjuk át a megfelelő (XVIII) általános képletű nitrillé, majd ezt azidokkal, például tributil-ón-aziddal reagáltatva valamilyen szerves oldószerben, például xilolban, megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése nitrogénatom, R₆ jelentése pedig 5-tetrazolilcsoport.

A másik élj árás változat, amely szerint vízben vagy víz és valamilyen szerves oldószer, például etanol elegyében, alkalmas bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében egy (IVB) általános képletű vegyületet a (XVIA) képletű vegyülettel reagáltatunk, és így közvetlenül az 5-tetrazolilszármazékot kapjuk, ugyancsak alkalmas azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására is, amelyek képletében A jelentése nitrogénatom, B, D és E jelentése pedig -CH= csoport, és amint az eddigiekből már kiderült, R₆ jelentése 5-tetrazolilcsoport.

A (XIX) képletű vegyületből - A. Marfat és Μ. P. Carta a vegyületet leírták, lásd Tetrahedron Letters 28, 4027-4030 (1987) - kiindulva állítjuk elő a (XVI) képletű vegyületet, először valamilyen brómozószerrel, például piridinium-perbromiddal brómozva azt, majd az így kapott (XX) képletű dibrómszármazékot hidrolizáljuk. A hidrolízis úgy történik, hogy a (XX) képletű vegyületet előbb szerves oldószerben, célszerűen acetonitrilben valamilyen ezüstsóval, például ezüst-(trifluor-acetát)-tal, ezt közvetően pedig vízzel reagáltatjuk, amikor is a (XVI) vagy (XVIA) képletű vegyület keletkezik.

Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében X jelentése oxigénatom és R₃ jelentése R7-O-CO- általános képletű csoport, ahol viszont R₇ megfelelője egy (f) általános képletű csoport, akkor úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ 5-tetrazolilcsoportot, R₃ pedig karboxicsoportot jelent, először valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például acetonban tritil-kloriddal reagáltatunk, majd a képződött (XXIA) általános képletű tritilszármazékot ugyancsak valamilyen szerves oldószerben, célszerűen Ν,Ν-dimetil-formamidban, megfelelő bázis, például cézium-karbonát jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom - reagáltatva egy (XXIIIA) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XXIIIA) általános képletű vegyületek savakkal, például vizes sósavval, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet adják, amelynek képletében R₆ jelentése 5-tetrazolilcsoport.

A (XXII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen szerves oldószerben, például metilén-dikloridban egy alifás savkloridot, például propionil-kloridot valamilyen cinksóval, célszerűen cink-kloriddal reagáltatunk, majd hozzáadjuk a megfelelő alifás aldehidet, például izobutiril-aldehidet, a reakcióelegyhez.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, B, D és E jelentése -CH=, R₆ 5tetrazolilcsoportot, X pedig kénatomot jelent, egy (XXIV) általános képletű tiofenolból - a képletben Y

HU 217 627 Β jelentése bróm- vagy klóratom - kiindulva állítjuk elő, amelyet először valamilyen szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, valamilyen bázis, célszerűen kálium-karbonát jelenlétében, metil-jodiddal metilezünk. A kapott (XXV) általános képletű vegyületet ezután valamilyen alkil-lítiummal, majd ezt követően valamilyen cinksóval, célszerűen cink-kloriddal reagáltatjuk, és a keletkezett (XXVI) képletű köztitermékből a megfelelő halogénszármazékkal, például 2-bróm-benzonitrillel, az ilyen reakciókhoz használatos katalizátor, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)] jelenlétében előállítjuk a (XXVII) képletű nitrilt.

A reakciólépések sorrendje ezután, amint azt R. N. Young, J. Y. Gauthier és W. Coombs leírták [Tetrahedron Lett. 25, 1753 (1984)], a (XXVII) képletű vegyületet oxidáljuk, például 3-klór-perbenzoesavval, majd valamilyen anhidriddel, célszerűen trifluor-ecetsavanhidriddel, végül metanolban trietil-aminnal reagáltatjuk, amikor is a (XXVIII) képletű termék keletkezik. A (XXVIII) képletű vegyület alkalmas oldószerben, így Ν,Ν-dimetilformamidban, valamilyen bázis jelenlétében, egy (III) általános képletű halogén-ketonnal a megfelelő (XXIX) általános képletű (bifenil-tio)-ketont adja, amelyből viszont valamilyen trialkil-ón-aziddal, például tributil-ónaziddal a (XXX) általános képletű tetrazolszármazékot kapjuk.

A (XXX) általános képletű vegyületeket ezután vízben, vagy víz és valamilyen szerves oldószer, például etanol elegyében, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében egy (XXXIV) általános képletű, tetszőlegesen szubsztituált izatinnal [ilyen vegyületek leírását találjuk például az A. R. Katritsky és A. J. Boulton szerkesztésében megjelent „Advances in Heterocyclic Chemistry” 18. kötetének 1 -58. oldalain, az F. D. Popp által megírt fejezetben; a kiadás éve: 1975] reagáltatjuk, ami a megfelelő (XXXI) általános képletű vegyületet eredményezi, amely az (I) általános képletbe tartozik.

Az alfa-helyzetben aril-tio-csoporttal szubsztituált ketonokat már jóval korábban is alkalmazták a Pfitzingerféle kinolinszintézis kiindulási vegyületeiként, erre utalnak az irodalmi adatok [Badische Anilin- und Soda-Fabrik, Ger. Pat. 335, 197; Chem. Abstr. 17, 1802 (1923)].

Az (I) általános képletű szulfoxidokat, amelyek képletében tehát X jelentése szulfinilcsoport, ugyanazt az eljárást követve állíthatjuk elő, mint amelyet a (XXXI) általános képletű vegyületek esetében alkalmaztunk, mindössze annyi a különbség, hogy egy (XXXII) általános képletű vegyületet reagáltatunk a fentebb leírt (XXX) általános képletű vegyület helyett, ezeket viszont éppen a megfelelő (XXX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ha egy ekvivalens oxidálószerrel, például 3-klór-perbenzoesavval oxidáljuk a kiválasztott tioszármazékot.

Ugyancsak azonos módon járhatunk el, mint a (XXXI) általános képletű vegyületek esetében, ha egy olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében X jelentése szulfonilcsoport, de ekkor egy (XXXIII) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet viszont úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (XXX) általános képletű vegyületet két ekvivalens oxidálószerrel - célszerűen 3-klór-perbenzoesavval - oxidáljuk.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az I általános képletű vegyületek, melyek képletében

Rí jelentése klór- vagy brómatom, illetve metil- vagy metoxicsoport;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport, ahol R₇ etil-, propil- vagy butilcsoportot, illetve egy (f) általános képletű csoportot jelent, amely általános képletekben R₁₀ és R_n jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropilvagy terc-butil-csoport;

R₄ jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy ciklopropilcsoport;

R₅ esetlegesen van jelen a molekulában, és ha jelen van, akkor oxidocsoportot jelent;

R₆ jelentése 5-tetrazolilcsoport vagy az (a) általános képletű csoport, ahol R₁₀ és Rj! jelentése a fenti;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve szulfonilcsoport; és

A, B, D és E jelentése egyaránt -CH=, illetve A vagy E nitrogénatomot jelent, és a többi jelentése -CH= csoport.

A legjelentősebb (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében Rí jelentése bróm- vagy klóratom;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport, ahol R₇ megfelelője egy (f) általános képletű csoport, amely általános képletben R₁₀ metilvagy izopropilcsoportot, R,, pedig metil-, etil-, tercbutil- vagy izopropilcsoportot jelent;

R₄ jelentése metil-, etil- propil- vagy ciklopropilcsoport; R₅ jelenléte a molekulában esetleges, és ha jelen van, akkor oxidocsoportot jelent;

R₆ jelentése 5-tetrazolilcsoport;

X jelentése oxigénatom; és

A, B, D és E jelentése vagy egyaránt -CH=, vagy A,

B és D -CH=-t, E pedig nitrogénatomot jelent.

Az úgynevezett „prodrug” formák közül az (I) általános képletű vegyületek észterei előnyösek, kiváltképpen az 5-helyzetben szubsztituált (2-oxo-l,3-dioxolén4-il)-metil-csoporttal képzett észterek.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antagonizálják az angiotenzin II hatását, ennek folytán vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.

Az angiotenzinogén a vérplazmában található pszeudoglobulin, amelyből renin hatására angiotenzin I termelődik. Az angiotenzin I átalakítását az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) végzi, a keletkező peptid az angiotenzin II, amely egyike a legerősebb endogén presszoranyagoknak, és emlősöknél, beleértve az embert is, a magasvémyomás-betegség több formájának is okozóját látják benne a szakemberek. A találmány szerinti vegyületek meggátolják, hogy az angiotenzin II a célsejtek receptorain kifejthesse a hatását, következésképpen a renin-angiotenzin rendszerrel kapcsolatba hozható vémyomásnövekedést ezek a hatóanyagok kivédik. Ha tehát emlősfajok - az embert is beleértve - úgynevezett angiotenzin-dependens magasvémyomás-beteg5

HU 217 627 Β ségben szenvedő egyedeit hatóanyagként egy vagy több, a találmány szerinti vegyületet - esetleg kombináció formájában - tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük, jelentős javulást érhetünk el.

Általában kielégítő vérnyomáscsökkentő hatást kapunk, ha a találmány szerinti vegyületeket egyszerre vagy - előnyösen - 2-4 részletben adva, naponta a testtömegre számított, mintegy 0,1 és 100 mg/kg közötti, előnyösen 1-15 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Az alkalmazás módjaként a hatóanyagok orális beadását tartjuk előnyösnek, de alkalmazhatjuk a hatóanyagokat intranazálisan, transzdermálisan és parenterálisan, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális injekció formájában.

A találmány szerinti hatóanyagok, illetve gyógyszerkészítmények pangásos szívelégtelenség és szívmegnagyobbodás esetén is jól használhatónak bizonyultak, sőt, ezen vegyületeknek a renin-angiotenzin rendszerben betöltött, fentebb tárgyalt szerepét tekintve azt mondhatjuk, hogy az angitonzin II hatását antagonizáló tulajdonságuk folytán ugyanazzal vagy hasonló terápiás céllal kerülhetnek alkalmazásra, mint az ACE inhibitorok.

A találmány szerinti hatóanyagokat a magasvérnyomás-betegség kezelése céljából kombinálhatjuk vizelethajtókkal is. A kombinált gyógyszerkészítményekben, amelyeket emlős fajok ilyen kezelést igénylő egyedeinek adhatunk, a találmány szerinti hatóanyag napi adagja általában 30 és 600 mg, előnyösen 30 és 330 mg között van, míg a vizelethajtó komponens napi dózisait 15 és 300 mg, előnyösen 15 és 200 mg közötti mennyiségben határozhatjuk meg. Az ismert vizelethajtók közül a kombinált alkalmazás szempontjából például a következőket vehetjük számításba: a tiazid típusúakat, így a klór-tiazidot, a hidroklór-tiazidot, a flumetiazidot, a hidroflumetiazidot, a bendroflumetiazidot, a metil-klotiazidot, a triklór-metiazidot, a politiazidot vagy a benztiazidot, továbbá az egyéb diuretikumok közül az etakrinsavat, a tikrinafent, a klór-talidont, a fiiroszemidet, a muzolimint, a bumetanidot, a triamterént, az amiloridot és a spironolaktont, valamint ezek sóit.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítményekként különböző gyógyszerformában, például orálisan tabletta, kapszula vagy elixír formájában, parenterálisan vagy intranazálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában, míg transzdermálisan tapasz formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati célokra leginkább megfelelő, egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformákat általában úgy állítjuk elő, hogy mintegy 10-500 mg (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható töltő-, vivő-, hígító- vagy kötőanyagokkal, továbbá konzerválóvagy stabilizálószerekkel, ízjavító és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagokkal összedolgozunk. Az így előállított készítményeknek a hatóanyag-tartalma pontosan megfelel annak, hogy a fentebb már tárgyalt dózisokban lehessen a találmány szerinti vegyületeket alkalmazni.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek angiotenzin II receptor antagonista hatását új-zélandi fehér nyulak aorta-simaizomszövetén vizsgáltuk Webb és munkatársai által leírt módszerrel [Webb M. L.

és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 185, 887-892 (1992)], és a Kd- és KB-értékeket lineáris regressziós analízissel számítottuk [Tallarida R. J. és Jacob L. S.: The Dose-Response Relation in Pharmacology, New York: Springer-Verlag (1979)]. A példa szerinti vegyületekre kapott adatokat az 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

A példa száma	Kd patkány-AMC (nM)	KB nyúl-AO (nM)
1.	3,9 0,01% BSA Kd2=16 000nM	0,091 10nM,NC KB=0,3 nm és Kd+3,9 nm
3.	42 0,01% BSA Kd2=2600nM	190 1 μΜ
21.	7,4 0,01% BSA Kd2=120 000 nM	0,63 1 μΜ, NC
20.	160 0,01% BSA Kd2=16 300nM	4,7 1 μΜ
4.	110 0,01% BSA Kd2=90 000 nM	120 1 μΜ, NC
2.	5,9 0,01% BSA Kd2=190 000 nM	0,12 ΙΟηΜ, NC
35.	110 0,01% BSA	210 1 μΜ
5.	43 0,01% BSA Kd2=100 000 nM	1,1 1 μΜ
23.	5,3 0,01% BSA	7,1 ΙΟηΜ
22.	42 0,01% BSA Kd2=15 000nM	1,6 1 μΜ
24.	3,2 0,1 % BSA Kd2=22 000 nM	1,1 ΙμΜ
6.	2,9 0,01% BSA	0,038 NC, pA2= 10,4 screening KB=0,061 nM, lOnMNC-nél
7.	7,1 0,01% BSA	4,0 100 nM
26.	20 0,01% BSA Kd2=20 000 nM	0,71 100 nM, NC
14.	32 0,01% BSA	130 1 μΜ

HU 217 627 Β

1. táblázat (folytatás)

A pclda száma	Kd patkány-AMC (nM)	KB nyúl-AO (nM)
15.	170 0,01% BSA	550 1 μΜ
13.	47 0,01% BSA	30 1 μΜ, NC
12.	180 0,01% BSA	75 1 μΜ, NC
29.	2,1 0,01% BSA Kd2=150 000 nM	0,67 10 nM
36.	4,6 0,01% BSA	0,76 lOOnM
27.	13 0,01% BSA Kd2=24 000 nM	9,2 1 μΜ, NC
28.	27 0,01% BSA	4,9 1 μΜ, NC
25.	430 0,01% BSA	380 1 μΜ, NC
8.	32 0,01% BSA Kd2=44 000nM	0,18 lOnM, NC
9.	14 0,01% BSA Kd2=14 000 nM	0,61 100 nM, NC
30.	98 0,01% BSA	5,9 1 μΜ
16.	ISO 0,01% BSA	75 1 μΜ, NC
10.	1300 0,01% BSA	21 10 nM-nál 8,3 svg és 100 nM-nál 33
34.	280 0,01% BSA	220 NC, 100 nM
31. diLi-só	33 0,01% BSA Kd2=20 000nM	0,2 100 nM, NC
32.	240 0,01% BSA	230 NC, 0,1 μΜ
33.	32 0,01% BSA	1,3 NC, 1 nM
18.	21 0,01% BSA	0,06 NC, 10 nM
17.	1,2 0,01% BSA	17 NC, 10 nM
11.	120 0,01% BSA	2,0 NC, 100 nM
37.	12 0,01% BSA Kd2=30 000nM	0,4 NC, 1 nM

Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, amelyek kizárólag a jobb érthetőséget szolgálják, és semmilyen tekintetben nem lehetnek korlátozó érvényűek. Belátható, hogy az itt közölt példákon kívül más hasonlókat is össze lehetne állítani, amelyek ugyancsak beletartoznak a leírás végén található igénypontok által megfogalmazott oltalmi körbe.

1. példa

2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav dilitiumsója

a) l-Klór-2-pentanon ml (97 mmol) butiril-kloridot feloldunk 100 ml vízmentes dietil-éterben, majd 0 °C-on hozzáadunk 194 mmol diazo-metánt tartalmazó dietil-éteres oldatot, azután a reakcióelegyet -10 °C-on állni hagyjuk 16 órán át. A keletkezett világossárga oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk, amíg a szín eltűnik, majd a dietilétert elpárologtatjuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az 1330-1995 Pa nyomáson (10-15 mmHg), 50-56 °C-on forró párlat, amelynek a tömege 7,4 g, a címben megnevezett vegyület. A kitermelés 64%.

b) 4 ’-Hidroxi-2-bifenil-karbomtril

Bemérünk 18,7 g (0,1 mól) 4-bróm-anizolt és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd -78 °C-on 40 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk az elegyhez, és 30 percig keverjük. Ekkor hozzáadunk 100 ml 1 M dietil-éteres cink-klorid-oldatot, és folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszat -78 °C-on. Ezt közvetően adunk a reakcióelegyhez 0,85 g (0,73 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)] katalizátort, valamint 18,2 g (0,1 mól) 2-bróm-benzonitrilt, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 400 ml etil-acetát és 100 ml 1 M sósav között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen a nyers 4’-metoxi-2bifenil-karbonitrilt kapjuk. Ezt a nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez, bár dietil-éterrel eldörzsölhetjük, és akkor tiszta, szilárd anyagot kapunk.

A fenti nyersterméket feloldjuk 150 ml metiléndikloridban, majd -78 °C-on hozzáadunk 200 ml 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, azután jeges vízre öntjük, összerázzuk 300 ml etil-acetáttal, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva szilárd anyag marad vissza, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömege 11,5 g, az olvadáspontja: 177-178 °C, a kitermelés 59% a teljes reakciósorra számítva. Ha szükséges, a terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztíthatjuk, toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot.

c) 4 ’[(2-Oxo-pentil)-oxi]-2-bifenil-karbonitril

1,5 ml acetonban feloldunk 30 mg (0,17 mmol) kálium-jodidot, majd az oldathoz sorban hozzáadunk 185 mg (1,54 mmol), a fenti a) pont címében megneve7

HU 217 627 Β zett vegyületet, 200 mg (1,02 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet és 212 mg (1,54 mmol) kálium-karbonátot. A barna reakcióelegyet 6,5 óra hosszáig 50 °Con, majd további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután szilikagélre adszorbeáltatjuk, és flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% acetont, 45% toluolt és 50% hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 260 mg barna olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 91%.

d) 3-[(2 ’-Karbamoil-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsav

120 mg (0,43 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet felszuszpendálunk 1,1 ml 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldatban, hozzáadunk 63 mg (0,43 mmol) izatint, azután a reakcióelegyet 105 °C-on tartjuk 8 órán át, majd sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% ecetsavat, 20% acetont és 75% toluolt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 111 mg sárga, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 230 °C. A kitermelés 61%.

e) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxil-2-propil-4-kinolinkarbonsav

Bemérünk 103 mg (0,24 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, feloldjuk 1,3 ml dioxánban, majd az oldathoz 68 μΐ (0,48 mmol) trifluorecetsav-anhidridet és 59 μΐ (0,73 mmol) piridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 25 óra hosszáig, miközben 20 óra elteltével újabb 17 μΐ (0,12 mmol), 23 óra után pedig további 10 μΐ (0,071 mmol) trifluorecetsav-anhidridet adunk hozzá, majd 1,0 M vizes sósavval leállítjuk a reakciót, és etil-acetáttal extraháljuk a terméket. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet 91 mg szilárd anyagként kapjuk. A kitermelés 93%.

f) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav dilítiumsója mg (0,21 mmol) fenti, az e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 400 μΐ p-xilolban szuszpendálunk, hozzáadunk 242 mg (0,73 mmol) tributil-ónazidot [Η. E. Kricheldorf, E. Leppert: Synthesis, 329 (1976)], majd az elegyet felmelegítjük 110 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 72 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után a barna elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, metanollal 30 percig keverjük, majd 2 g szilikagélre adszorbeáltatjuk és 25 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5% ecetsavat, 25% acetont és 70% toluolt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 65 mg halványsárga, szilárd anyagot feloldjuk 800 μΐ 1,0 M vizes lítiumhidr-oxid-oldat, 800 μΐ víz és 800 μΐ metanol elegyében, felvisszük egy 20 ml térfogatú, polisztirolgyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot 50 ml

5%-os vizes acetonnal, valamint 50 ml 10%-os vizes acetonnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva, a címben megnevezett lítiumsót 50 mg, 270 °C felett olvadó, fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, amely elemanalízis alapján 3,57 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 53%.

2. példa

2-Etil-3-{[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dilítiumsója

a) 4 ’-(2-Oxo-butoxi)-2-bifenil-karbonitril

Bemérünk 3 g (15,4 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 3,47 g (23 mmol) l-bróm-2-butanolt, 10 g (30,7 mmol) cézium-karbonátot és 22 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet egy lezárt lombikban éjszakán át 50 °C-on reagáltatjuk, majd az Ν,Ν-dimetil-formamid túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot mossuk vízzel és nátriumklorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 5 g, 180 g Merck-féle szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etilacetát 6:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,74 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 43%.

b) 2-Etil-3-[(2 ’-karbamoil-bifenil-4-il)-oxi]-4-kinolinkarbonsav

Bemérünk 1,55 g (5,84 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet, 860 mg (5,94 mmol) izatint és 15 ml 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet lezárt lombikban 105 °Con tartjuk 4,5 óra hosszáig. Lehűlés után 1 M sósavval megsavanyítjuk a reakcióelegyet, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 2,12 g nyerstermék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88%.

c) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-etil-4-kinolinkarbonsav

2,12 g (névlegesen 5,14 mmol) fenti, b) pont szerinti nyersterméket feloldunk 12,8 ml dioxán és 6,4 ml piridin elegyében. Argongáz alatt, jégfürdővel hűtve az oldatot 3,2 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adunk hozzá, majd eltávolítjuk a jeges fürdőt, 2,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, azután keverés közben 150 ml 1 M vizes sósav és 150 ml etil-acetát keverékére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, azután a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, mossuk 50 ml 1 M sósavval, víz és telített nátrium-klorid-oldat 60 ml 5:1 térfogatarányú elegyével, végül 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 140 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 5:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 0,98 g, a kitermelés 48%.

HU 217 627 Β

d) 2-Etil-3- {(2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav dilítiumsója 300 mg (0,761 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 1,01 g (3,04 mmol) tributil-ónazid és 0,5 ml xilol elegyét egy lezárt lombikban felmelegítjük 100 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán át. Ekkor további 0,5 g tributil-ón-azidot adunk az elegyhez, újabb 24 óra hosszat folytatjuk a reagáltatást 100 °C-on, majd ezt közvetően még további 0,1 g azidreagenst adunk hozzá, és éjszakán át, ugyancsak 100 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 2 ml metanolt adva hozzá 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers tetrazolszármazékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, toluol, aceton és ecetsav 75:20:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 290 mg, a címben megnevezett karbonsavat kapunk. Ehhez hozzáadunk 1,6 ml 1,0 M lítium-hidroxid-oldatot és 6 ml vizet, valamint az oldódás végett még 1 ml metanolt is, azután felvisszük ezt az oldatot egy 60 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot előbb 500 ml vízzel, majd 250-250 ml, 5, 10 és 15%-os aceton-víz eleggyel eluáljuk. Az oszlopról lejött eluátumot betöményítjük, átengedjük egy milliporszűrőn, és liofilizáljuk. A tisztított termék, amelynek a tömege 258 mg, 270 °C felett olvad, és elemanalízis alapján 3,47 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 75%.

3. példa

2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-etil-észter monolitiumsöja

a) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinotinkarbonsav-etil-észter

Bemérünk 0,320 g (0,783 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 0,640 g (1,96 mmol) frissen elporított cézium-karbonátot és 1,6 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot. Keverés közben beadagolunk 0,244 g (1,57 mmol) etil-jodidot, további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 1 M sósav hozzáadásával megsavanyítva a vizes fázist, etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztva, az oldószer elpárologtatósa után a nyers etil-észtert kapjuk, amelynek a tömege 0,395 g (100%), és amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez.

b) 2-propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-etil-észter

0,341 g (0,781 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet és 1,05 g (3,1 mmol) tributil-ón-azidot vízmentes xilolban 100 °C-on reagáltatunk 96 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet bepároljuk, és a párlásí maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 75:20:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 0,370 g, a kitermelés 99%.

c) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-etil-észter monolitiumsöja

A fenti, b) pont szerinti észterhez 5,0 ml (0,5 mmol) 0,1 M lítium-karbonát-oldatot, valamint az oldódás végett 5,0 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet ezután hozzávetőlegesen 5 ml-re betöményítjük, és a maradékot felvisszük egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra,. Az oszlopot aceton és víz elegy ével eluáljuk, 300 ml-enként 10%-kal növelve az aceton arányát 0 és 40% határok között. Az eluátumot mintegy 50 ml-re bepároljuk, átengedjük egy milliporszűrőn, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet 0,247 g, 175 és 185 °C között olvadó, fehér, szilárd anyagként kapjuk. A termék elemanalízis alapján 1,75 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 66%.

4. példa

2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-etil-észter-l-oxid monolitiumsöja 0,102 g (0,197 mmol), a 3. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10,0 ml metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,074 g (0,43 mmol) 3-klór-perbenzoesavat, majd a reakcióelegyet előbb szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig, majd 35 °C-on további 2 órán át keverjük. Ezt közvetően lehűtjük az elegyet, 1 M sósav és metilén-diklorid között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlásí maradékot szilikagélre adszorbeáltatjuk, majd flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 65:30:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 69,3 mg (71%) termék a tiszta N-oxid, amelyet 30 mg, előzőleg azonos módon előállított és tisztított termékkel egyesítve felszuszpendálunk 2,0 ml 0,1 M lítium-karbonátoldatban. 1,0 ml vizet, valamint az oldódás végett még 1,0 ml metanolt is adunk a szuszpenzióhoz, azután 15 percig keveijük az oldatot, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk a terméket. Az oszlopot először 200 ml vízzel eluáljuk, majd 5-40%-os aceton-víz eleggyel folytatjuk az eluálást, 100 ml-enként 5%-kal növelve az elegyben az aceton arányát. Az eluátumot betöményítjük, átengedjük egy milliporszűrőn, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 67 mg, a címben megnevezett lítiumsót kapunk. A termék elemanalízis alapján 2,75 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 187-200 °C. A kitermelés 70%.

5. példa

2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)propil]-észter monolitiumsöja

a) (l-Klór-2-metil-propilPpropionát mg frissen megömlesztett cink-kloridhoz 10 ml metilén-dikloridot, valamint 5,0 g (54,0 mmol) propionil-kloridot adunk. Lehűtjük az elegyet 10 °C-ra, majd cseppenként beadagolunk 3,89 g (54,0 mmol) izobutiraldehidet, mindvégig 25 °C alatt tartva a reakcióelegy hőmérsékletét. Az adagolás végeztével még egy óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, majd 20%-os nátrium-acetát-oldattal összerázzuk az elegyet, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék kielégítő tisztaságú.

HU 217 627 Β

b) 3-[(2 '-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]-észter monolítiumsója

600 mg (1,47 mmol), az 1. példa e) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz 846 mg (5,14 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 1,68 g (5,14 mmol) cézium-karbonátot és 770 mg (5,14 mmol) nátrium-jodidot adunk, majd felmelegítjük az elegyet 90 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszáig. Ekkor újabb adag (545 mg, 3,31 mmol) a) pont szerinti klórvegyületet adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk a reagáltatást további 2 órán át, majd az N,N-dimetilformamidot vákuumban elpárologtatjuk, végül a maradékot megoszlatjuk etil-acetát és telített, vizes ammónium-klorid-oldat között. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,23 g sárga olaj a nyerstermék, amelynek a tisztítását 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással, 15% etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel eluálva az oszlopot, végezzük. Az így kapott termék színtelen olaj, amelynek a tömege 683 mg, a kitermelés 87%.

c) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)propil(-észter monolítiumsója

680 mg (1,27 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 1,4 ml p-xilolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,4 ml (5,07 mmol) tributil-ónazidot, és 70 órán át 85 °C-on tartjuk a reakcióelegyet. A reakcióidő leteltével a szobahőmérsékletre hűtött, barna elegyhez metanolt adunk, 30 percig keverjük, majd 2 g szilikagélre adszorbeáltatjuk, és 125 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk a terméket, 5% ecetsavat, 5% acetont és 90% toluolt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 238 mg halványsárga olajat feloldjuk 2 ml 0,1 M vizes lítium-karbonát-oldat és 1 ml metanol elegyében, majd egy 40 ml térfogatú, HP-20 polisztirolgyantával töltött oszlopra visszük az oldatot, és az oszlopot előbb 10 ml vízzel, majd 100 ml-enként 5-5%-kal, egészen 60%-ig növelve az aceton arányát, víz-aceton eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 100 mg, 145 és 165 °C között olvadó, fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A lítiumsó az elemanalízis alapján 2,3 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 14%.

6. példa

2-Ciklopropil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav dilltiumsója

a) CUdopropil-(klór-metil)-keton

Névlegesen 0,373 mól diazo-metánt tartalmazó, mintegy 700 ml éteres oldatot [feltételezve, hogy a diazo-metán N-metil-N’-nitro-N-nitrozo-guanidinből 73%-os kitermeléssel keletkezik; lásd Fieser and Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis” Volume 1] állítunk elő a következőképpen: Bemérünk 210 ml 40%os kálium-hidroxid-oldatot és 700 ml dietil-étert, jégfürdőbe helyezzük, majd gyors keverés közben, részletekben beadagolunk 75 g (0,510 mól) l-metil-3-nitro-lnitrozo-guanidint. A keletkező diazo-metán azonnal világossárgára színezi az éteres réteget, amelyet azután úgy választunk el a vizes résztől, hogy azt acetonos szárazjégfürdőben megfagyasztjuk. A dietil-éteres diazo-metán-oldatot dekantáljuk, néhányszor tiszta dietil-éterrel utánöblítjük, majd az egészet egy kétliteres, jégfiirdővel hűtött lombikba töltjük, ezután a diazometánt tartalmazó oldathoz 200 ml dietil-éterben oldva 22 g (0,210 mól) ciklopropán-karbonil-kloridot adunk, a reakcióelegyet éjszakán át -20 °C-on tartjuk, majd másnap jeges hűtés mellett sósavgázt vezetünk bele, amíg a sárga szín eltűnik. Ekkor az oldatot átvisszük egy választótölcsérbe, víz, telített nátrium-klorid-oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1:1 arányú elegyével mossuk, amíg a vizes rész pH-ja 9-es marad, majd telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk a szerves fázist, azután magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 23,55 g, a kitermelés 94%.

b) 4 ’-[(Ciklopropil-karbonil)-metoxi]-2-bifenil-karbonitril

Bemérünk 9,6 g (80,9 mmol) fenti, a) pont szerinti klór-keton, 10,5 g (53,1 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított bifenil-karbonitrilt, 11,4 g (82,5 mmol) kálium-karbonátot, 3,2 g (19,2 mmol) kálium-jodidot és 50 ml acetont. A reakcióelegyet lezárt lombikban, 50 °C-on keveijük 5 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten hűtjük, etil-acetáttal 500 ml-re meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet mossuk 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen mézgás anyag marad vissza. Ezt a nyersterméket 400 ml diizopropil-éterrel visszafolyató hűtő alatt forralva extraháljuk, az extraktumot forrón szüljük, majd a szűrletet kristályosítás céljából félretesszük. Az így kapott első generációs termék tömege 11,7 g, és kapunk még 0,42 g második generációs terméket is, tehát az összes kinyert cím szerinti vegyület 12,2 g tömegű, az olvadáspontja: 82-84 °C, a kitermelés 83%.

c) Ciklopropil-[{(2 '-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}metilj-keton

11,1 g (40 mmol) fenti, b) pont szerinti nitrilt és 40 g (120 mmol) tributil-ón-azidot 13 ml xilolban 110 °C-on reagáltatunk 22 órán át. Az elegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml metanolt adunk hozzá, egy óra hosszat keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 250 ml toluolban, feleslegben vett, mintegy 170 ml 1 M vizes nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a szerves fázisban már nem maradt termék. Ekkor a vizes extraktumot erélyes keverés közben, 500 ml etil-acetátot hozzáadva, 10%-os sósavval 1-es vagy 2-es pH-júra savanyítjuk, majd elválasztjuk a szerves fázist, és a vizes részt még kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid10

HU 217 627 Β oldattal mossuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etil-acetátos oldatból így összesen 5,8 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki, amelynek az olvadáspontja: 190-191 °C. Az anyalúgot nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, amikor is 5,2 g második generációs terméket kapunk, amelynek 188-190 °C az olvadáspontja, és harmadik generációs termékként még további 0,71 g, 184-185 °C-on olvadó anyagot különíthetjük el, vagyis összesen 11,7 g, a címben megnevezett vegyületet nyerünk ki, a kitermelés 91%. Egy kis mintát acetonitrilből átkristályosítva, a kapott termék 190 °C-on olvad, elemanalízise a számított értékeket adja, 0,05 mól kötött víztartalom mellett.

d) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav

Bemérünk 2,35 g (16 mmol) izatint és 41 ml 30%os vizes kálium-hidroxid-oldatot. 5 percnyi szobahőmérsékleten folytatott keverés után 5,12 g (16 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított tetrazolszármazékot adunk az elegyhez, 110 °C-os olaj fürdőbe merítve 3 óra hosszat keveijük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml etil-acetátot adva hozzá, 10%-os sósavval 1 és 2 közötti pH-értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 7 g sárga, szilárd anyag marad vissza. A maradékot 200 ml acetonitrilben eldörzsöljük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Az így kapott 6,75 g cím szerinti vegyület 239 °C-on bomlás közben olvad, az elemanalízis szerint 0,3 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 93%.

e) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav dilítiumsöja

602 mg (1,34 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított savat 2,95 ml 1 M vizes lítium-hidroxidoldattal semlegesítünk, majd a sót egy 50 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. Az elválást vízzel kezdjük, majd víz és aceton elegyével folytatjuk, koncentrációgrádiens mellett 5%-ig növelve az aceton arányát. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofílizáljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet 466 mg, 250 °C felett olvadó szilárd anyagként kapjuk. A só 2,5 mól kötött vizet tartalmaz az elemanalízis szerint, a kitermelés 69%.

7. példa

2-Etil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]észter monokáliumsója

a) 2-Etil-3-[{(2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav 278 mg (0,636 mmol), a 2. példában leírtak szerint előállított vegyület, 186 mg (0,668 mmol) tritil-klorid és 3,2 ml aceton elegyéhez 97,5 μΐ (0,699 mmol) trietilamint adunk. Az elegyet két nap múlva metilén-dikloriddal meghígítjuk, és az oldatot vízzel mossuk.

A vizes mosás következtében emulzió keletkezik, aminek a megtörését többszöri etil-acetátos extrakcióval végezhetjük. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot ezután nátrium-szulfáton és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen szilárd anyag marad vissza. A vizes részt megszűrve ugyancsak szilárd terméket kapunk, és a szűrletet toluol és metanol 10:1 arányú elegyével extrahálva, még további terméket, összesítve 436 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.

b) 2-Etil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]-észter

Bemérünk 0,636 mól fenti, a) pont szerinti terméket,

0,37 ml (2,22 mmol), az 5. példa a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 127 mg (0,763 mmol) kálium-jodidot, 132 mg (0,954 mmol) kálium-karbonátot, 33,6 mg (0,127 mmol) 18-korona-6-étert és 1,27 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 90 °C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, etil-acetáttal meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet mossuk 5%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfát és magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot 25 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, toluol és dietil-éter 40:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 401 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék azonosítását Ή- és ¹³C-NMR-spektrum, valamint tömegspektrum alapján végeztük.

c) 2-Etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]észter monokáliumsója

401 mg (0,496 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 9,9 ml etanol és 9,9 ml tetrahidrofurán elegyében, majd az oldathoz 9,9 ml 2 M vizes sósavat adunk. Az elegyet 2 óra és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-es pH-ra semlegesítjük. Az oldatot nejlonmembránon megszűrjük, és a szerves oldószer túlnyomó részét elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes részt felvisszük egy 15 ml térfogatú, HP-20 polisztirolgyantával töltött oszlopra, és koncentrációgradiens mellett víz-aceton eleggyel eluáljuk. Liofilizálás után ilyen módon 114 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét >H- és ¹³C-NMR-spektrummal, tömegspektrummal és mikroanalízissel igazoltuk. A termék 1,35 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 125-138 °C.

8. példa

2-Ciklopropil-7-klór-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója 0,2 g (1,1 mmol) 6-klór-izatint [A. E. Senear, H.

Savgent, J. F. Mead, J. B. Koepfli: J. Am. Chem. Soc. 68, 2695 (1946)] és 0,32 g (1 mmol), a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 4 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatban 105 °C-on reagáltatunk 2 óra hosszáig. Ezután a reakcióelegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk, kétszer 150 ml etil-acetáttal extra11

HU 217 627 Β háljuk, majd az etil-acetátos extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 4 ml 1 M kálium-hidroxid-oldat és 1 ml metanol elegyében újból feloldjuk, az oldatot felvisszük egy 40 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot előbb 200 ml vízzel, majd 200 ml, 5% acetont tartalmazó vizes eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 0,33 g fehér, szilárd, 250 °C felett olvadó terméket kapunk. A só elemanalízis alapján 0,77 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 58%.

9. példa

2-Ciklopropil-6-fluor-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il}-oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója 0,19 g (1 mmol) 5-fluor-izatint és 0,32 g (1 mmol), a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 4 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatban 105 °C-on reagáltatunk 4 óra hosszáig. Ezután a reakcióelegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk, kétszer 200 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumot vízzel, valamint nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 4 ml 1 M kálium-hidroxid-oldat és 0,5 ml metanol elegyében újból feloldjuk, és az oldatot felvisszük egy 40 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot előbb 200 ml vízzel, majd 200 ml, 5% acetont tartalmazó vizes eleggyel eluáljuk, a megfelelő frakciókat összeöntjük, és 1 g csontszenet adva az oldathoz 1 óra hosszat keverjük, végül celitrétegen szűrjük és liofilizáljuk. Az így kapott 0,28 g, 250 °C felett olvadó termék a címben megnevezett vegyület, amely elemanalízis alapján

1,8 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 60%.

10. példa

2-Ciklopropil-8-metil-3-{[2 '-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója

a) 2,3-Dihidro-7-metil-lH-indol-2,3-dion

5,8 g (46 mmol) oxalil-diklorid és 2 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és közben, mintegy 10 perc alatt, részletekben beadagoljuk a 2-toluidin-hidrokloridot. Az adagolás végeztével az elegyet még 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott N-(2-tolil)-oxamoil-kloridot feloldjuk 4 ml kloroformban, részletekben 2,6 g alumínium-kloridot adunk az oldathoz, majd az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap a terméket 100 g Merck-féle szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, toluol, aceton és ecetsav 9:1:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, amikor is a megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 90 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 5,6%.

b) 2-Ciklopropil-6-fluor-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója mg (0,55 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint előállított izatint 2 ml 30%-os kálium-hidroxidoldatban, 105 °C-on a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyülettel reagáltatunk 6 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet 6 M sósavval megsavanyítjuk, háromszor 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kétszer egymás után 50-50 g Merck-szilikagélen kromatografáljuk, amikor is a címben megnevezett vegyületet kevés ismeretlen anyaggal szennyezett formában kapjuk. Ezt tehát ismét feloldjuk 0,5 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatban, ezúttal egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra visszük fel az oldatot, majd az oszlopot 100 ml vízzel, valamint 200 ml, 5% acetont tartalmazó vizes eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, betöményítjük mintegy 30 ml-re, majd milliporszűrőn megszűrjük és liofilizáljuk. Az így kapott 70 mg, 250 °C felett olvadó termék a címben megnevezett vegyület, amely elemanalízis alapján 2,14 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 24,3%.

11. példa

2-Ciklopropil-3 -{[2’- (2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljoxi}-4,5-kinolindikarbonsav trikáliumsója

a) 3,3-Dibróm-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-4-karbonsav-metil-észter g (11,4 mmol) 2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-4-karbonsav-metil-észtert [C. A. Grob and O. Weissbach: Helv. Chim. Acta 44, 1736 (1961)] feloldunk 120 ml, 0,5 ml vizet tartalmazó terc-butil-alkoholban. Az oldathoz 14,6 g (45,7 mmol) piridínium-bromid-perbromidot adunk, 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd víz hozzáadásával megbontjuk, és a terc-butil-alkoholt ledesztilláljuk. A párlási maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, majd az etilacetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott 3,92 g termék a cím szerinti vegyület, a kitermelés 98%.

b) 2,3-Dihidro-2,3-dioxo-lH-indol-4-karbonsav-metilészter

Bemérünk 3,49 g (10 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 150 ml acetonitrilt, 10 ml vizet, valamint 4,5 g (20 mmol) ezüst-(trifluoracetát)-ot. Az elegyet 1 óra és 30 percig 80 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 180 g Merck-szilikagélen kromatografáljuk, aceton és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után a cím szerinti vegyületet barnás, narancsszínű, szilárd termék formájában kapjuk.

c) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4,5-kinolindikarbonsav trikáliumsója

0,1 g (0,49 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, valamint 0,156 g (0,49 mmol), a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet 3 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatban 108 °C-on reagáltatunk éjszakán át. Másnap a reakcióelegyet 2 ml 1 M sósavval megsavanyítjuk, a terméket négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kétszer egymás után 50 g Merck-szilikagélen kromatografáljuk,

HU 217 627 Β

1% ecetsavat tartalmazó acetonnal eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 0,9 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatban. Ezt az oldatot kétszer egymás után átengedjük egy 20 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopon, vizet alkalmazva eluensként, majd a megfelelő frakciókat ismét egyesítjük, végül bepároljuk. Ilyen módon 60 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely elemanalízis alapján 2,8 mól kötött vizet tartalmaz, és amely 250 °C felett olvad. A kitermelés 25%.

12. példa

2-Propil-3- {[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-butil-észter monokáliumsója

a) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsav-butil-észter

Argongáz alatt bemérünk 0,50 g (1,22 mmol), az 1. példa e) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, 0,27 ml (2,45 mmol) butil-jodidot, 2,7 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot, valamint 1,19 g (3,67 mmol) cézium-karbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 6,5 órán át, majd 30 ml 0,25 M kálium-hidrogén-szulfát-oldat gyors hozzáadásával megbontjuk, és még 25 ml etil-acetátot adunk hozzá. A nem elegyedő rétegek szétválasztása után a vizes részt még egyszer extraháljuk 25 ml etil-acetáttal, majd az egyesített etil-acetátos extraktumot mossuk háromszor 15 ml 0,25 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 0,55 g viszkózus olajat 33 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2000 ml 95:5 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,39 g sárga, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 69%.

b) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-ü)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-butil-észter

0,39 g (0,84 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 0,76 g (2,30 mmol) tributilón-azidot 0,40 ml o-xilolban reagáltatunk 108 °C-on 79 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml metanolt adunk hozzá, és 20 percig keverjük, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban. Az oldatot háromszor egymást követően 1,0 M trinátrium-citrát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,40 g sötét, vörösesbarna olajat flashkromatográfiás eljárással 84 g szilikagélen tisztítjuk, előbb 1000 ml 7:3 arányúhexán-etil-acetát elegygyel, majd 1200 ml, hexán, etil-acetát és ecetsav 7:2,9:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,35 g halványsárga, üvegszerű termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82%.

c) 2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-butil-észter monokáliumsója

0,35 g (0,69 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 2,4 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadjuk 82,8 mg (0,83 mmol) kálium-hidrogén-karbonát 1,8 ml vízzel készített oldatát. A zavaros oldatot 45 percig keverjük, azután a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 15 ml nedves térfogatú, HP-20 fordított fázisú gyantából készített kromatográfiás oszlopon sótalanítjuk, illetve tisztítjuk. Az oszlopot előbb 60 ml vízzel, majd 50 ml 9:1 arányú víz-acetonitril elegygyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat liofilizálva 0,27 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ez a termék a címben megnevezett vegyület, amely az elemanalízis alapján 0,73 mól kötött vizet tartalmaz, és amely 98-116,5 °C-on úgy olvad, hogy közben felhabzik. A kitermelés 70%.

13. példa

2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bijénil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karboni])-metiljészter

a) 3-[(2 ’-Ciano-bifeml-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-észter

0,50 g (1,2 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 2,7 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,19 g (3,7 mmol) céziumkarbonátot és 0,40 ml (2,45 mmol) terc-butil-(brómacetát)-ot. A halvány rózsaszín reakcióelegyet 6 óra hosszat keverjük, majd 30 ml 0,25 M kálium-hidrogénszulfát-oldat gyors hozzáadásával megbontjuk. Ezután 25 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, a vizes részt még egyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített etil-acetátos extraktumot háromszor egymást követően 1515 ml 0,25 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, valamint nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 0,84 g sötét olajat 38 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb 1000 ml 98:2 arányú, majd 1000 ml 96:4 arányú, végül 1000 ml 85:15 arányú hexán-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,40 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 63%.

b) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karbonil)-metiljészter

0,40 g (0,77 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet és 0,76 g (2,3 mmol) tributil-ón-azidot 0,40 ml o-xilolban 108 °C-on, 79 órán át reagáltatunk egy lezárt lombikban, amelyet előzőleg argongázzal átöblítünk. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml metanolt adunk hozzá, és 20 percig keveijük, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban. Az oldatot háromszor egymást közvetően 1,0 M trinátrium-citrát-oldattal, valamint nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,15 g világos, sárgásbarna olajat 69 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb 9:1 arányú, majd 7:3 arányú hexán-etil-acetát eleggyel, végül hexán, etil-acetát és ecetsav 70:29:1 arányú elegyével eluálva az oszlo13

HU 217 627 Β pót. Az így kapott 0,32 g termék a címben megnevezett vegyület, amely 70,5-135,0 °C-on úgy olvad, hogy felhabzik. A kitermelés 73%.

c) 2-Propil-3-{(2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karbonil)-metiljészter monokáliumsója

0,32 g (0,57 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 2,0 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml víz elegyében, majd hozzáadjuk 69,1 g (0,68 mmol) káliumhidrogén-karbonát 1,5 ml vízzel készült oldatát. A kissé zavaros elegyet 30 percig keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó zavaros, vizes oldatot egy 20 ml nedves térfogatú, HP-20 fordított fázisú gyantából készített kromatográfiás oszlopon sómentesítjük, illetve tisztítjuk. Az eluálást növekvő arányban metanolt tartalmazó vizes oldószereleggyel végezzük, majd összegyűjtve a megfelelő frakciókat, a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 0,14 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amely az elemanalízis szerint 1,79 mól kötött vizet tartalmaz, és amely 130-145 °C-on habzás közben olvad. A kitermelés 41%.

14. példa

2-Etil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karbonil)-metil] észter monokáliumsója

a) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-etil-4-kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-észter Bemérünk 500 mg (1,27 mmol), a 2. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 0,41 ml (2,5 mmol) terc-butil-(bróm-acetát)-ot, 975 mg (3,0 mól) cézium-karbonátot és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig 25 °C-on keveqük, majd nátrium-klorid-oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 315 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd egyesítjük a főterméket tartalmazó frakciókat, elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot hexán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük. Az így kapott 440 mg fehér, 83-85 °C-on olvadó szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70%.

b) 2-Etil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-[(terc-butoxi-karbonil)-metilj észter monokáliumsója

400 mg (0,80 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet és 800 mg (2,4 mmol) tributil-ón-azidot 0,8 ml o-xilolban, keverés mellett, 100 °C-on reagáltatunk 20 órán át. A reakcióidő letelte után az elegyet közvetlenül felvisszük egy 65 g szilikagélből (sorbsil) készített kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot hexán, etil-acetát és ecetsav 6:4:1 arányú elegyével eluáljuk. A főterméket tartalmazó, UVelnyelés alapján kiválasztott frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot feloldjuk 5 ml metanol és 5 ml 0,1 M kálium-oldat elegyében. Az így kapott oldatot egy 30x500 mm méretű, makroretikuláris polisztirol (J-Gel) oszlopra visszük, és ezúttal előbb 1000 ml vízzel, majd lineáris koncentrációgradiens mellett 15 perc alatt 0-ról 100%-ig növelve a metanol arányát, metanol-víz eleggyel, 50 ml/perc sebességgel előáljuk az oszlopot. A főterméket tartalmazó, UVelnyelés alapján kiválasztott frakciókat bepároljuk, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 152—158 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyagként 125 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék elemanalízis alapján 0,73 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 25%.

75. példa

2-Etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-butil-észter monokáliumsója

a) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-etil-4-kinolinkarbonsav-butil-észter

Bemérünk 500 mg (1,27 mmol), a 2. példa c) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, 0,28 ml (2,5 mmol) butil-jodidot, 975 mg (3,0 mmol) céziumkarbonátot és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 25 °C-on keverjük 20 órán át, majd ráöntjük nátrium-klorid-oldatra, etil-acetáttal extraháljuk, azután az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd a főterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 425 mg olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 74%.

b) 2-Etil-3-{(2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-butil-észter monokáliumsója

400 mg (0,89 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyület, 1,0 g (3,0 mmol) tributil-ónazid és 0,8 ml o-xilol elegyét 90 °C-on keveqük 72 órán át, majd az elegyet közvetlenül egy 65 g szilikagélből (sorbsil) készített kromatográfiás oszlopra visszük, és az oszlopot hexán, etil-acetát és ecetsav 15:10:1 arányú elegyével eluáljuk. A főterméket tartalmazó, UV-elnyelés alapján kiválasztott frakciókat egyesítjük és bepároljuk, azután a párlási maradékot ismételten kromatografáljuk. Az eluens ezúttal piridin, ecetsav és víz 20:6:11 arányú elegye, amelyet etil-acetáttal 1:20 arányban meghígítunk. Az így kapott olajat feloldjuk 10 ml metanol és 7 ml 0,1 M kálium-karbonát-oldat elegyében, majd ezt az oldatot felvisszük egy 30 χ 500 mm méretű, makroretikuláris polisztirol (J-Gel) oszlopra, és előbb 1000 ml vízzel, majd lineáris koncentrációgradienst alkalmazva, 15 perc alatt 0%-ról 100%-ra növelve a metanol arányát, metanol-víz eleggyel, 50 ml/perc sebességgel eluáljuk az oszlopot. A főterméket tartalmazó, UV-elnyelés alapján kiválasztott frakciókat ismét egyesítjük és bepároljuk, majd ezt közvetően liofilizáljuk. Az így kapott 190 mg fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 0,36 mól kötött vizet tartalmaz, és amelynek az olvadáspontja: 204-208 °C, a címben megnevezett vegyület. A kitermelés 40%.

HU 217 627 Β

16. példa

2-Etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-[2-metil-I-(pivaloii-oxi)-propil]észter monokáliumsója

a) 2-Etil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav

700 mg (1,6 mmol), a 2. példában leírtak szerint előállított 2-etil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-dilítiumsó, 245 pl (1,76 mmol) tritetil-amin, 468 mg (1,68 mmol) tritil-klorid és 8 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten keverjük 36 órán át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, amikor is 1,35 g (100%) viaszos maradékként kapjuk a címben megnevezett nyersterméket.

b) (1 -Klór-2-metil-propil)-pivaloát mg frissen megömlesztett cink-klorid, 12,3 ml (100 mmol) pivaloil-klorid és 25 ml metilén-diklorid jeges fürdővel hűtött elegyéhez 9,08 ml (100 mmol) izobutiraldehidet adunk, mindvégig 25 °C alatt tartva a hőmérsékletet. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszáig keverjük, majd 50 ml 20%-os nátrium-acetáttal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és a metilén-dikloridot gyenge vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék tömege 16,18 g (84 mmol), a kitermelés 84%.

c) 2-Etil-3-[{2 '-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l(pivaloil-oxi)-propilj-észter

Bemérünk 1,215 g (1,44 mmol, 90%-os tisztaságúnak feltételezve a nyersterméket) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított savat, 287 mg (1,73 mmol) kálium-jodidot, 398 mg (2,88 mmol) kálium-karbonátot, 76 mg (0,29 mmol) 18-korona-6-étert. 2,88 ml N,Ndimetil-formamidot, valamint 972 mg (5,04 mmol) fenti,

b) pont szerinti klór-észtert. A reakcióelegyet argongáz alatt 90 °C-on keveijük 4 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml etil-acetáttal elkeverjük, és mossuk 150 ml vízzel, 150 ml 20%-os vizes nátrium-hidrogénszulfit-oldattal, valamint 150 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 65 g EMszilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A főterméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen világosbarna, félig szilárd termék formájában 990 mg (1,18 mmol), a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 74%.

d) 2-Etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-(2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]észter monokáliumsója

870 mg (1,04 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 20,8 ml etanol, 20,8 ml tetrahidrofurán és 20,8 ml 2 M sósav elegyével készült oldatát 2 óra hosszat keveijük, majd mintegy 30 ml-re betöményítjük. A képződött fehér, viaszos, pelyhes csapadéktól megszűrjük az oldatot, majd a pH-ját 20%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,4-re állítjuk. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, Jordi-gel polisztiroltölteten tisztítjuk, tiszta vízzel indítva az eluálást, majd lineáris koncentrációgradiens mellett, 30 perc alatt tiszta metanolra cserélve az eluenst. Az analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat, valamint az NMRspektrum szerint az így kapott termék trifenil-metanollal szennyezett, ezért 60 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, hexán, etil-acetát és ecetsav 8:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így tisztított terméket etanol és víz elegyével oldjuk, az oldat pH-ját 20%-os kálium-hidrogén-karbonátoldattal ismét 7,4-re állítjuk, majd megismételjük a fenti, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást, Jordi-gel polisztiroloszlopon, ugyancsak tiszta vízzel indítva az eluálást, majd lineáris koncentrációgradiens mellett 30 perc alatt tiszta metanolra cserélve az eluenst. Végül 20 ml víz és 2 ml etanol elegyéből liofilizálással kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amely fehér, szilárd anyag, a tömege 330 mg (0,53 mmol), elemanalízis alapján 1,0 mól kötött vizet tartalmaz, és az olvadáspontja: 184-190 °C. A kitermelés 51%.

17. példa

2-Ciklopropil-3-{[2’-{2-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)propil]-2H-tetrazol-5-il}-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav

a) 2-Ciklopropil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol5-il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav

Bemérünk 800 mg (1,77 mmol, 1 ekvivalens), a 6.

példa d) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 8,9 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0,62 ml (4,43 mmol, 2,5 ekvivalens) trietilamint, 22 mg (0,177 mmol, 0,1 ekvivalens) 4-(dimetilamino)-piridint és 597 mg (2,14 mmol, 1,2 ekvivalens) tritil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, majd etil-acetáttal meghígítjuk, és vizes ammónium-klorid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldószeres részt magnézium-szulfáton szárítva és bepárolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

b) 2-Ciklopropil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-allil-észter A fenti, a) pont szerinti vegyület 5,9 ml N,Ndimetil-formamiddal készített oldatához 1,28 g (10,62 mmol, 6 ekvivalens) allil-bromidot és 612 mg (4,43 mmol, 2,5 ekvivalens) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten, majd további 2 óra hosszat 50 °C-on keveijük, azután etilacetáttal meghígítjuk, és vizes ammónium-klorid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldószeres részt magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen megkapjuk a címben megnevezett vegyületet.

c) 2-Ciklopropil-3-[{2 '-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljoxi}-4-kinolinkarbonsav-allil-észter

A fenti, b) pont szerinti vegyületet feloldjuk 18 ml etanol és 18 ml tetrahidrofurán elegyében, az oldathoz 18 ml 2 M sósavat adunk, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük, végül etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Az etil-acetátos extraktumot magnézium15

HU 217 627 Β szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást metilén-diklorid és metanol 100:0,3 arányú elegyével kezdjük, majd megnöveljük az oldószerelegyben a metanol arányát mintegy 2 és 6 közötti értékre. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 550 mg, a kitermelés 64%.

d) 2-Ciklopropil-3-{[2’-{2-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)propil]-2H-tetrazol-5-il}-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-allil-észter

Bemérünk 550 mg (1,12 mmol, 1 ekvivalens) fenti,

c) pont szerinti vegyületet, 1,30 g (6,74 mmol, 6 ekvivalens), a 16. példa b) pontjában leírtak szerint előállított (l-klór-2-metil-propil)-pivaloátot, 1,1 g (200 tömegszázalék) aktivált 4A molekulaszitát, 1,04 g (4,50 mmol,

4,4 ekvivalens) ezüst-oxidot és 5,6 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet 65 °C-on tartjuk 18 órán át, majd etilacetáttal és vizes ammónium-klorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot preparatív rétegkromatográfiás eljárással szilikagéllapon tisztítjuk, hexán és etilacetát 2:1 arányú elegyében kifejlesztve a kromatogramot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 345 mg, a kitermelés 48%.

e) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-[2-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)propil]-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav

320 mg (0,50 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a d) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk

3,8 ml tetrahidrofuránban, és 209 mg (1,49 mmol, 3,0 ekvivalens) dimedont (3,5-dimetil-l,3-ciklohexándion), valamint [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)] katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, növekvő arányban metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 280 mg, 165-168 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyület, amely elemanalízis alapján 1,5 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 93%.

18. példa

2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol4-il)-metil/-észter monokáliumsója

a) 4,5-Dimetil-l,3-dioxol-2-on

Bemérünk 17,62 g (0,2 mól, 1,0 ekvivalens) 3hidroxi-2-butanont, 25,4 g (0,21 mól, 1,05 ekvivalens) Ν,Ν-dimetil-anilint és 200 ml metilén-dikloridot. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten beadagolunk 109 ml (0,21 mól, 1,05 ekvivalens) 1,93 M toluolos karbonil-klorid-oldatot. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még 15 percig 0 °C-on, majd 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután az oldószert ledesztilláljuk, 160 °C-ig emelve a fürdő hőmérsékletét. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, dietil-éterrel meghígítjuk és mossuk 1 M sósavval, valamint telített nátrium-klorid-oldattal, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet adja, amely fehér, szilárd termék, a tömege 12,64 g, a kitermelés 55%.

b) 4-(Bróm-metil)-5-metil-l,3-dioxol-2-on

12,46 g (0,111 mól, 1,0 ekvivalens) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 554 ml szén-tetrakloridban, majd az oldathoz 19,72 g (0,111 mól, 1,0 ekvivalens) N-bróm-szukcinimidet és 253 mg azo-biszizobutironitrilt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük, az eredeti térfogatának mintegy felére bepároljuk és szüljük. A szűrletet ezután teljesen bepároljuk, és a párlási maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 14 g, 1333 Pa (10 mmHg) nyomáson, 124 °C-on forró párlat a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65%.

c) 2-Ciklopropil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol5-il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil]-észter

Bemérünk 1,32 g (1,91 mmol, 1 ekvivalens), a 17. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2-ciklopropil-3-[{2’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-}oxi]-4-kinolinkarbonsavat, 1,84 g (9,54 mmol, 5 ekvivalens) fenti, b) pont szerinti vegyületet, 3,8 ml N,N-dimetil-formamidot és 0,66 g (4,77 mmol, 2,5 ekvivalens) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 21 órán át, majd etil-acetáttal meghígítjuk, szűrjük, és a szűrletet vizes ammónium-klorid-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítva, majd az oldószert elpárologtatva a címben megnevezett vegyületet kapjuk.

d) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol4-il)-metil]-észter

A fenti, c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldjuk 20 ml etanol és 20 ml tetrahidrofürán elegyében, majd 20 ml 2 M sósavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, azután metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, növekvő arányban metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 631 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 59%.

e) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol4-il)-metil]-észter monokáliumsója

631 mg (1,12 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a d) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 40 ml metanolban, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz 10 ml vízben oldva 124 mg (1,24 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig, majd az oldószer túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot felvisszük egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot növekvő arányban acetont tartalmazó vizes eleggyel eluálva 230 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 124-127 °C, a kitermelés 47%.

HU 217 627 Β

19. példa

2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol4-il)-metil] -észter

631 mg (1,12 mmol, 1 ekvivalens), a 18. példa d) pontjában leírtak szerint előállított 2-ciklopropil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil]-észtert feloldunk 40 ml metanolban, és 0 °C-on hozzáadjuk 124 mg (1,24 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-hidrogénkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószer túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra visszük. Az oszlopot először vízzel, majd víz és aceton 100:3-15 arányú elegyével, végül víz és aceton 100:25-30 arányú elegyével eluáljuk, amikor is a 18. példa címében megnevezett vegyületet, azaz a 2-ciklopropil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-észter monokáliumsóját kapjuk. A só tömege 230 mg, a kitermelés 34%. Tovább folytatva a HP-20 oszlop eluálását metanollal, 170 mg (27%) cím szerinti, a kiindulási vegyülettel azonos terméket kapunk, amely elemanalízis alapján 0,4 mól kötött vizet tartalmaz, és amelynek az olvadáspontja: 103-106 °C.

20. példa

6-Bróm-2-propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifeml-4il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója

a) 6-Bróm-3-[(2 ’-karbamoil-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil4-kinolinkarbonsav g (4,42 mmol) 5-bróm-izatint és 1,23 g (4,41 mmol), az 1. példa c) pontjában leírtak szerint előállított 4’-[(2oxo-pentil)-oxi]-2-bifenilkarbonitrilt 11 ml 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldatban, 105 °C-on olajfurdőn reagáltatunk 6 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó, mintegy 2,5 g nyersterméket etil-acetát és hexán elegyével eldörzsöljük, amikor is 1,97 g, a következő reakciólépéshez elegendően tiszta terméket kapunk, a kitermelés 88%.

b) 6-Bróm-3-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsav

1,87 g (3,70 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 7,5 ml dioxán és 3,74 ml piridin elegyében, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 2,78 g (13,2 mmol, 1,87 ml) trifluorecetsav-anhidridet. Eltávolítjuk a hűtőfurdőt, azután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap 80 ml 1 M vizes sósavra öntjük és 110 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot háromszor 40 ml vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3 g nyersterméket forró etil-acetát—hexán eleggyel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 1,04 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Az anyalúgot ezután 133 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 7:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, miáltal további 222 mg tiszta terméket nyerünk ki. Az így kapott anyag összesítve 1,26 g, a kitermelés 70%.

c) 6-Bré>m-2-propil-3-{[2 '-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója 222 mg (0,456 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 605 mg (1,82 mmol) tributilón-azidot 1 ml xilolban 100 °C-on, 16 órán át reagáltatunk egy lezárt lombikban. A reakcióidő leteltével további 480 mg tributil-ón-azidot adunk az elegyhez, és folytatjuk a reagáltatást 100 °C-on újabb 19 óra hosszáig, majd még kétszer, minden alkalommal további 300300 mg tributil-ón-azidot adva a reakcióelegyhez, megismételjük az éjszakán át történő reagáltatást. Ekkorra a kiindulási vegyület gyakorlatilag teljesen elreagál, így a reakcióelegyet lehűtjük, 3 ml metanolt adunk hozzá, és 30 percig keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 0,5 ml metilén-dikloridban ismét feloldjuk, majd 25 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ecetsav 30:1:0,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítve a kívánt tetrazolvegyületet kapjuk, amelynek a tömege 190 mg, és amelyet úgy alakítunk át dikáliumsóvá, hogy 0,86 ml 1 M vizes káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá, majd felvisszük egy 20 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot koncentrációgradienst alkalmazva vizes acetonnal eluáljuk, 5%-ról 10%-ra növelve közben az aceton arányát az elegyben. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük és liofilizáljuk, ami a címben megnevezett vegyületet eredményezi. Az így kapott anyag elemanalízis alapján 2,39 mól kötött vizet tartalmaz, 250 °C felett olvad, a tömege 150 mg, a kitermelés 51%.

21. példa

2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-l-oxid dilitiumsója mg (0,11 mól), az 1. példában leírtak szerint előállított 2-propil-3- {[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-dilítiumsót feloldunk mintegy 5 ml vízben, majd hozzáadunk 516 mg (0,25 mmol) 80%-os magnézium-(monoperoxi-ftalát)-ot, és az elegyet 2 óra hosszáig 50 °C-on tartjuk. Ekkor további 345 mg magnézium-(monoperoxi-ftalát)-ot adunk a reakcióelegyhez, még 3 órán át folytatjuk a reagáltatást 50 °C-on, majd szobahőmérsékleten 1 M sósavval megsavanyítjuk, és háromszor egymást közvetően etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist bepároljuk, és az így kapott nyers N-oxidot 3,1 mmol lítium-karbonátot tartalmazó, 28 ml vízben felvesszük, majd annyi metanolt adunk hozzá, hogy oldat keletkezzék. Az oldatot azután mintegy 5 ml-re betöményítjük, és felvisszük egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot 250 ml vízzel, 250 ml 2,5%-os vizes acetonnal, végül 250 ml 5%-os vizes acetonnal eluáljuk, aminek eredményeképpen a kívánt terméket kapjuk, a tiszta17

HU 217 627 Β sága 93%. További tisztítás végett ezt az anyagot feloldjuk 3,0 ml 0,05 M lítium-karbonát-oldatban, az oldatot most egy SP-207 oszlopra visszük, majd az oszlopot koncentrációgradienst alkalmazva 300 ml aceton-víz eleggyel eluáljuk, 0%-ról 20%-ra növelve az aceton arányát. Azokat a frakciókat, amelyekben a termék tisztasága meghaladja a 98%-ot, összeöntjük, betöményítjük, milliporszűrőn átszűrjük és liofilizáljuk. Az így kapott 16 mg N-oxid 270 °C felett olvad, elemanalízis alapján 5,43 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 30%.

22. példa

6-Bróm-2-etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója

a) 6-Bróm-2-etil-3-[(2 ’-karbamoil-bifenil-4-il)-oxi]-4kinolinkarbonsav

1,01 g (3,81 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 4’-(2-oxo-butoxi)-2-bifenil-karbonitrilt és 0,86 g (3,81 mmol) 5-bróm-izatint 9,5 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatban, 105 °C-os olajfürdőn reagáltatunk 3 órán át. A reakció során egy rendkívül oldhatatlan termék keletkezik, amelyet feleslegben vett 1 M sósavval közvetlenül eldörzsölünk, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ezt a terméket használjuk fel minden további tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez.

b) 6-Bróm-3-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-etil-4-kinolinkarbonsav

1,35 g (2,75 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott izomer elegyet feloldunk 6,8 ml dioxán és

3.4 ml piridin elegyében. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, 2,53 g (12,0 mmol, 1,7 ml) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk hozzá, azután eltávolítjuk a hűtőfürdőt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 3 óra hosszat, majd 1 M sósavra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot mossuk vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó

1.5 g nyersterméket etil-acetáttal eldörzsölve 0,96 g, a másik izomerrel szennyezett terméket kapunk, ahol a keverékben az izomerek aránya 'H-NMR-spektrum alapján hozzávetőlegesen 72:28. A következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül ezt a keveréket használjuk fel.

c) 6-Bróm-2-etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi }-4-kinolinkarbonsav

907 mg (1,92 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított izomer keverék nitrilt, amely hozzávetőlegesen 72% számunkra megfelelő izomert tartalmaz, egy lezárt lombikban 1,9 g (5,72 mmol) tributil-ónaziddal reagáltatunk 1 ml xilolban, 107 °C-on, 64 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, 2 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, majd 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, toluol, aceton és ecetsav 7,5:2:0,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntve 613 mg, a címben megnevezett tetrazolvegyületet, valamint 261 mg izomer mellékterméket kapunk. A kitermelés 62%.

d) 6-Bröm-2-etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljoxil}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója

200 mg (0,387 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 0,85 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd felvisszük egy 20 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 163 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék 260 °C felett olvad, és elemanalízis alapján 1,85 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 67%.

23. példa

2-Etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-l-oxid dilitiumsöja mg (0,191 mmol), a 2. példában leírtak szerint előállított 2-etil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav dilítiumsót feloldunk 4,5 ml vízben, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 309 mg (0,5 mól) magnézium-(monoperoxi-ftalát)-ot adunk. A reakcióelegyet ezután 50 °C-ra melegítjük, amikor is csaknem teljesen tiszta oldatot kapunk. Kétórányi reagáltatás után újabb 114 mg magnézium-(monoperoxiftalát)-ot adunk az elegyhez, majd ezt megismételjük a harmadik és a negyedik óra elteltével, így az oxidálószer teljes mennyisége 651 mg, a reakcióidő pedig összesen 7 óra. Ezután a reakcióelegyet 1 M sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékhoz 250 mg lítium-karbonátot és 25 ml vizet, valamint az oldódáshoz szükséges menynyiségű metanolt adunk, azután az így kapott oldatot mintegy 10 ml-re betöményítjük és felvisszük egy SP-207 kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot először 200 ml vízzel, majd koncentrációgradienst képezve aceton és víz elegyével eluáljuk, 0%-ról 15%-ig növelve az aceton arányát az eluens elegyben. Az oszlopról leoldott termék 98 mg, kissé szennyezett, ezért szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát, izopropil-alkohol és ecetsav 87:7:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az ily módon tisztított 56 mg anyagot ezt közvetően feloldjuk 1,5 ml 0,1 M lítium-karbonát-oldat és 0,5 ml metanol elegyében, majd ezt az oldatot egy HP-20 gyantával töltött oszlopra visszük, és az oszlopot 80 ml vízzel, valamint 40 ml 5%-os és 40 ml 10%-os aceton-víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat betöményítjük, az oldatot milliporszűrőn átszűrjük, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 41,9 mg fehér, szilárd termékként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A só elemanalízis alapján 2,85 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja 270 °C felett van, a kitermelés 48%.

24. példa

2-Metil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav dilitiumsöja

a) 4 ’-(2-Oxo-propoxi)-2-bifenil-karbonitril

Bemérünk 3,00 g (15,4 mmol), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított 4’-hidroxi-2-bifenil-karbonitrilt, 8 ml acetont, 1,59 ml (20,0 mmol) klór-ace18

HU 217 627 Β tont, 2,12 g (15,4 mmol) frissen porított kálium-karbonátot és 128 mg (0,77 mmol) kálium-jodidot. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 óra hosszáig, majd lehűtjük, és 1,0 M sósav, valamint etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, azután a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyerstermék vörösesbarna, szilárd anyag, a tömege 4,51 g. Ezt az anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítva 3,34 g, 102-105 °C olvadáspontú, vörösesbarna terméket kapunk, a kitermelés 87%.

b) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-metil-4-kinolinkarbonsav

468 mg (3,18 mmol) izatint és 800 mg (3,18 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet 8 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldat és 5 ml etanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet felmelegítjük 75 °Cra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszat, majd 1 M sósavval semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1% ecetsavat és 19% acetont tartalmazó toluolos oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 370 mg sárga, szilárd, 217-220 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. A kitermelés 29%.

c) 2-Metil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav dilítiumsója

400 mg (1,00 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint előállított vegyületet és 1,32 g tributil-ón-azidot

1,1 ml xilolban szuszpendálva 105 °C-on reagáltatunk 4 napon át. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, metanolt adunk hozzá és 30 percig keverjük, majd szilikagélre adszorbeáltatjuk, és flash-kromatográfiás eljárással, 150 g szilikagélen tisztítjuk, 5% ecetsavat és 30% acetont tartalmazó tolulos oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítjük, elpárologtatjuk az oldószert, majd az így kapott 290 mg vörösesbarna, szilárd anyagot feloldjuk 4,5 ml 1 M lítium-hidroxid-oldat és 1 ml metanol elegyében. Az oldatot felvisszük egy 60 ml térfogatú, HP-20 polisztirolgyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot 200 ml vízzel, 100 ml 5%-os, valamint 100 ml 10%-os víz-aceton eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntve és liofilizálva 240 mg halványsárga, szilárd, 270 °C felett olvadó anyagot kapunk, amely elemanalízis alapján 1,32 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 56%.

25. példa

2-Etil-7-klör-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsója

a) 2-Etil-3-[(2 ’-karbamoil-bifenil-4-il)-oxi]-7-klór-4kinolinkarbonsav

Bemérünk 1,01 g (3,81 mmol), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 4’-(2-oxo-butoxi)-2-bifenilkarbonitrilt, 692 mg (3,81 mmol) 6-klór-izatint, 10 ml 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és 10 ml etanolt. A reakcióelegyet egy lezárt lombikban felmelegítjük 82 °C-ra, és éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd másnap lehűtjük, 6 M sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 2,11 g nyersterméket használjuk fel a következő reakciólépéshez.

b) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-7-klór-4-kinolinkarbonsav

A fenti, a) pont szerinti terméket (névlegesen

3,81 mmol) feloldjuk 20 ml piridinben, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd argongáz alatt hozzáadunk 2,69 ml (19,05 mmol, 4 g) trifluor-ecetsav-anhidridet. 30 perc múlva, amikor a vizsgálatok azt mutatják, hogy a reakció végbement, az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, vízzel meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot egymást követően mossuk 1 M sósavval, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó mintegy 2 g nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 5:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így tisztított anyagot, amelynek a tömege 0,89 g, kétszer egymás után etil-acetáttal eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,54 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 33%. Ezt a terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

c) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-etil-7-klór-4-kinolinkarbonsav-etil-észter

540 mg (1,26 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 4 ml acetonnal készített oldatához 0,2 ml (2,50 mmol, 390 mg) etil-jodidot és 522 mg (3,78 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet lezárt lombikban előbb 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten, majd a reakció teljessé tétele végett, 16 órán át 50 °C-on keverjük, azután szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet egymást közvetően mossuk vízzel, telített nátriumhidrogén-szulfit-oldattal, ismét vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 690 mg vörös olajat 27 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítva 487 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 85%.

d) 2-Etil-7-klé>r-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsója Egy lezárt lombikban 467 mg (1,02 mmol) fenti, a

c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 1,02 g (3,06 mmol) tributil-ón-azidot reagáltatunk 0,5 ml xilolban, 105 °C-on 37 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyhez metanolt adunk, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 75 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 10:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott tetrazolvegyület tömege 460 mg, a kitermelés 90%.

HU 217 627 Β

212 mg (0,424 mmol) fenti tetrazolvegyülethez

42,4 mg (0,424 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot, valamint 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd az oldatot felvisszük egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot aceton-víz elegygyel, koncentrációgradienst képezve, 0%-tól 30%-ig növelve az aceton arányát, eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofílizáljuk, aminek eredményeképpen 148 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék 150 °C-on zsugorodik és 218-220 °C-on olvad, elemanalízis alapján 1,3 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 62%.

26. példa

2-Etil-7-klór-3-{[2 '-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója

a) 2-Etil-7-klór-3-{[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter

A vegyületet a 2-etil-7-klór-3-{[2’-(2H-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsójának előállítását bemutató 25. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva kapjuk.

b) 2-Etil-7-klór-3-{[2’-(2EI-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav dikáliumsója

230 mg (0,46 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet

1,1 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldat és 2,5 ml etanol elegyében 70 °C-on 22 óra hosszáig hidrolizálunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és közvetlenül felvisszük egy 18 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot koncentrációgradienst alkalmazva, 0%-ról 6%-ra növelve az aceton arányát, víz és aceton elegyével eluáljuk, majd a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofílizáljuk. Az így kapott 223 mg, a címben megnevezett vegyület 250 °C felett olvad, elemanalízis alapján 1,11 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 85%.

27. példa

2-Propil-3-{[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[(N,N-dietil-karbamoil)-metil]észter monokáliumsója

a) Ν,Ν-dietil-klór-acetamid g (0,11 mól) klór-ecetsav 530 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 15,3 g (0,14 mól) dietil-ammónium-kloridot, 26,4 g (0,14 mól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 29 ml (0,27 mól) 4-metil-morfolint adunk. A reakcióelegyet még 1 óra hosszat 0 °C-on, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután mossuk vízzel, ezt közvetően 1 M sósavval mindaddig, amíg a vizes fázis színtelen lesz, végül telített nátriumklorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 9,3 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez. A kitermelés 58%.

b) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsav-[(N,N-dietil-karbamoil)-metil]-észter

630 mg (1,54 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított 3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2propil-4-kinolinkarbonsav 5 ml acetonnal készült oldatához 461 mg (3,08 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 638 mg (4,62 mmol) kálium-karbonátot és 50 mg kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves oldószeres extraktumot vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 60 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, azonban a termék így nem tisztul megfelelően, ezért felvisszük egy másik, 110 g szilikagélből készített oszlopra. Erről az oszlopról gradienselúcióval oldjuk le az anyagot, melynek során az eluensként használt hexán-etil-acetát elegy összetételét 9:1 arányúról 7:3 arányúra változtatjuk. Ilyen módon 538 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 67%.

c) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[(N, N-dietil-karbamoil) -metil]]észter monokáliumsója

Bemérünk 518 mg (0,993 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 990 mg (2,98 mmol) tributil-ón-azidot és 0,7 ml xilolt, majd a reakcióelegyet egy zárt lombikban 110 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 napig. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, azután 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyével, majd hexán, etil-acetát és ecetsav 6:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon, a megfelelő frakciókat egyesítve, 400 mg tetrazolvegyületet kapunk, a kitermelés 71%.

400 mg (1,41 mmol), vagyis a fent kapott tetrazolvegyület teljes mennyiségét káliumsóvá alakítjuk át oly módon, hogy 1,69 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd felvisszük egy 35 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot koncentrációgradienst alkalmazva, 8%-ról 30%-ra növelve az aceton arányát, aceton-víz eleggyel eluáljuk. Az eluátumból kiválasztjuk a megfelelő frakciókat, azokat összeöntjük és liofílizáljuk, aminek eredményeképpen 234 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék 0,57 mól kötött vizet tartalmaz, és az olvadáspontja: 118-130 °C. A kitermelés a b) pont szerinti anyagra számítva 38%, az oszlopról a felvitt anyag 54%-át kapjuk vissza.

28. példa

2-Ciklopropil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(propionil-oxi)propil]-észter monokáliumsója

a) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-[2-trifenil-metil)-2H-tetrazol-5il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav Bemérünk 906 mg (2,02 mmol), a 6. példában leírtak szerint előállított 2-ciklopropil-3-{(2’-(2H-tetrazol5-il)-bifenil -4-íl ]-oxi} -4-kinolinkarbonsav-dilítiumsót, 590 mg (2,11 mmol) tritil-kloridot, 224 mg (2,22 mmol, 0,309 ml) trietil-amint és 10 ml acetont. A reakcióelegyet egy lezárt lombikban 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, bár a reakció 2 nap alatt végbemegy, a további 2 nap felesleges. A reakcióidő leteltével az

HU 217 627 Β elegyet megszűrjük, és szűrletet acetonnal 40 ml térfogatúra hígítjuk. 100%-nak feltételezve a kitermelést, térfogat alapján pontosan kimért mennyiséget használunk fel az oldatból a következő reakciólépéshez.

b) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-[2-trifenil-metil)-2H-tetrazol-5il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l (propionil-oxi)-propil]-észter

Névlegesen 1,21 mmol fenti, a) pont szerinti nyersterméket és 697 mg (4,23 mmol), az 5. példa a) pontjában leírtak szerint előállított (l-klór-2-metil-propil)propionátot feloldunk 2,4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz 335 mg (2,42 mmol) kálium-karbonátot, 241 mg (1,45 mmol) kálium-jodidot és 64 mg (0,242 mmol) 18-korona-6-étert adunk, majd egy lezárt lombikba 90 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,5 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet mossuk kétszer 25 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 1,4 g nyersterméket 50 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexánnal elkészítve, és előbb 250 ml 24:1 arányú, majd mintegy 2000 ml 12:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 697 mg, az összesített kitermelés 70%.

c) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-2-(propionil-oxi)propil]-észter monokáliumsója

667 mg (0,813 mmol) fenti, ab) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 16 ml tetrahidrofüránban, majd egymást közvetően hozzáadunk 16 ml vízmentes etanolt, 16 ml 2 M sósavat, végül további 7 ml tetrahidrofuránt. Az oldatot 2,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután óvatosan vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adva hozzá, a pH-ját 8ra állítjuk, és megpróbáljuk a kicsapódott trifenil-metanoltól megszabadítani az elegyet. Mivel ez utóbbi művelet nem járt sikerrel, az elegyet ismét visszasavanyítjuk 2 M sósavval, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 668 mg nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először hexán és etil-acetát 10:4 arányú elegyével, majd hexán, etil-acetát és ecetsav 10:4:0,1 arányú elegy ével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 389 mg tetrazolvegyületet kapunk, a kitermelés 70%.

0,673 mmol fenti tetrazolvegyülethez vizes metanolban 100 mg (1,01 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az oldatot felvisszük egy 35 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot vizes acetonnal eluáljuk, koncentrációgradienst alkalmazva, 0%-ról 40%-ra növelve az eluensben az aceton arányát. Az eluátumból kiválasztjuk a megfelelő frakciókat, majd összeöntjük és liofilizáljuk az oldatot, aminek eredményeképpen 243 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék 125 °C-on zsugorodik és 148-150 °C-on bomlás közben olvad, elemanalízis alapján 0,55 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 58%, illetve a b) pont szerinti kiindulási vegyületre összesítve számolva 48%.

29. példa

2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-l,5-naftiridin-4-karbonsav dilítiumsója

a) a-Ciano-3-nitro-2-piridin-ecetsav-etil-észter ml vízmentes, kalcium-hidridről desztillált tercbutil-alkoholhoz óvatosan 2,5 g (63 mmol), apró kockákra vágott fémkáliumot adunk. Amikor az adagolást befejeztük, az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük mindaddig, amíg a káliumoldatba megy. Ezt követően 6,71 ml (63 mmol) etil(ciano-acetát)-ot adunk az elegyhez, aminek következtében sűrű, fehér csapadék keletkezik, majd beadagoljuk 5 g (31,5 mmol) 2-klór-3-nitro-piridin 80 ml meleg, 60 °C-os terc-butil-alkohollal készített oldatát. Az adagolás végére sötét narancsszínűre változott elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ledesztilláljuk a terc-butil-alkoholt, és a párlási maradékot 1 M sósav, valamint etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó barna, szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva, 133-134 °C-on olvadó, vörös tűk formájában a címben megnevezett vegyületet kapjuk, a kitermelés 65%.

b) 3-Amino-a-ciano-2-piridin-ecetsav-etil-észter

4,8 g (20,4 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított nitrovegyületet feloldunk 750 ml etanolban, 200 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, majd 3,5 bar nyomású hidrogéngázzal egy Parr-féle rázókészülékben hidrogénezzük 6 órán át. Ezt közvetően elpárologtatjuk az oldószert, és az így kapott narancsszínű, szilárd terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

c) 2,3-Dihidro-2-oxo-lH-pirrolo[3,2-b]-piridin-3-karbonitril

A fenti, b) pont szerinti aminovegyületet 60 ml pxilolban felszuszpendáljuk, majd egy zárt csőben 150 °C-ra melegítjük. 24 óra múlva a reakcióelegyet visszahűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó fekete, szilárd terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

d) lH-Pirrolo[3,2-b]piridin-2(3H)-on

A fenti c) pontban leírtak szerint kapott terméket 120 ml tömény sósavban felszuszpendáljuk, 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd lehűtjük és szilárd kálium-karbonátot adva hozzá, semlegesítjük. Az oldatot ezután etil-aceáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 1,82 g barna, szilárd terméket kapunk. A három reakciólépésre számított kitermelés 66%. Ezt az anyagot is tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.

e) 3,3-Dibróm-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-3(3H)-on

1,81 g (13,5 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 130 ml 95%-os terc21

HU 217 627 Β butil-alkoholban, majd az oldathoz 4,8 g (27 mmol) Nbróm-szukcinimidet adunk. 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, azután 20 g szilikagélre adszorbeáltatjuk, és 350 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk a terméket, 30%-os aceton-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,85 g vörösbama, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 72%.

f) 1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-2,3(3H)-dion

2,78 g (9,52 mmol) fenti, az e) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 143 ml acetonitril és 9,5 ml víz elegyében, 4,12 g (19,0 mmol) ezüst-(trifluor-acetát)-ot adunk az oldathoz, majd 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, celitrétegen megszűrjük az ezüst-bromid eltávolítása végett, majd a szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot szilikagélre adszorbeáltatjuk, és flash-kromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50%-os aceton-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,09 g narancsszínű, szilárd termék a címben megnevezett izatin, a kitermelés 77%.

g) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-]oxi}-l,5-naftiridin-4-karbonsav dilítiumsója

246 mg (1,66 mmol) fenti, f) pont szerinti vegyületet és 800 mg (2,5 mmol), a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított ciklopropil-[{[2’-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-4]-oxi}-metil]-ketont feloldunk 3,2 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldat és 1,6 ml etanol elegyében. Felmelegítjük a reakcióelegyet 75 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszat, majd 1 M sósavval semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot szilikagélre adszorbeáltatjuk, és 125 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 6% vizet és 8% ecetsavat tartalmazó etil-acetátos oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 576 mg barna, szilárd anyag marad vissza, amelyet feloldunk 1 M lítium-hidroxid-oldatban, és az oldatot fel visszük egy 60 ml térfogatú, HP-20 polisztriolgyantával töltött kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot 200 ml vízzel, valamint 100-100 ml 5, 10 és 15%-os aceton-víz eleggyel eluáljuk, majd kiválasztjuk a megfelelő frakciókat, azokat egyesítjük és liofilizáljuk. Az így kapott 156 mg fehér, szilárd termék az •H-NMR-spektrumból megállapíthatóan még kevés szennyezést tartalmaz, ezért újból feloldjuk vízben, és az oldatot megint egy 60 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra visszük. Az oszlopot először 100 ml vízzel, azután 100-100 ml 5, 10 és 15%os aceton-víz eleggyel eluáljuk, majd az eluátumból a megfelelő frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 120 mg fehér, szilárd, 270 °C felett olvadó terméket kapunk. A só elemanalízis alapján 1,69 mól kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 11%.

30. példa

2-Ciklopropil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-]oxi}4-kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsója

a) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol5-il]-bifenil-4-il}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter Bemérünk 372 mg (0,517 mg, 0,517 mmol), a 28.

példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2-ciklopropil-3-[{2’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsavat, 254 mg (1,62 mmol, 0,13 ml) etil-jodidot, 335 mg (2,42 mmol) kálium-karbonátot és 2,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet 90 percig 90 °C-on reagáltatjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, etil-acetáttal meghígítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 580 mg nyersterméket 40 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 372 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 64%.

b) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-iljoxi}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsója 372 mg (0,517 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 9 ml tetrahidrofuránban, majd 9 ml vízmentes etanolt, valamint 9 ml 2 M vizes sósavat adunk az oldathoz. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 18 ml etil-acetáttal és 18 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. Elválasztjuk a szerves fázist, és mossuk 18 ml, vízzel 1:1 arányban hígított telített nátrium-klorid-oldattal, valamint 18 ml telített nátriumklorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 377 g nyersterméket 30 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először hexán és etil-acetát 10:4 arányú elegyével, majd hexán, etil-acetát és ecetsav 10:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 189 mg, a tritilcsoporttól megszabadított tetrazolvegyületet kapunk, a kitermelés 76%.

0,396 mmol fenti tetrazolvegyülethez 0,52 ml 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd az oldatot felvisszük egy 15 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot koncentrációgradienst alkalmazva, melynek során az aceton arányát az eluensben 0%-ról 30%-ra növeljük, víz-aceton eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és liofilizálva 149 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely az elemanalízis alapján 0,86 mól kötött vizet tartalmaz, és amelynek az olvadáspontja 140-150 °C-on zsugorodik. A kitermelés 71%, illetve az a) pont szerinti kiindulási vegyületre számítva 54%.

31. példa

2-Ciklopropil-6-metoxi-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dilítiumsója 183 mg (1,03 mmol) 5-metoxi-indol-2,3-diont [G.

B. Bachman, G. M. Picha: J. Am. Chem. Soc. 80, 126 (1958)] és 300 mg (0,94 mmol), a 6. példa c) pontjában megadottak szerint előállított ciklopropil-[{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}metil]-ketont feloldunk 2 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldat és 1 ml eta22

HU 217 627 Β nol elegyén. Az oldatot felmelegítjük 83 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 11 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten még 10 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 1 M sósavval semlegesítjük a reakcióelegyet, etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot 65 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5% ecetsavat és 15% acetont tartalmazó toluolos oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítve és az oldószert elpárologtatva 370 mg sárga, szilárd anyag marad vissza, amelyet 1 M lítiumhidroxid-oldatban feloldunk, és az oldatot felviszszük egy 60 ml térfogatú, HP-20 polisztirolgyantával töltött kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot először 200 ml vízzel, majd 100-100 ml 2,5, 5, 10, 15 és 20%-os aceton-víz eleggyel eluáljuk, egyesítjük a megfelelő frakciókat, majd az oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 96 mg, 270 °C felett olvadó, sárga, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 21%. A só elemanalízis alapján 3,5 mól kötött vizet tartalmaz.

32. példa

2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxijpropil]-észter monokáliumsója

a) 2-Ciklopropil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol5-il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[2-metil1 - (pivaloil-oxi) -propil]-észter

Bemérünk 1,55 mmol, a 28. példa a) pontjában megadottak szerint előállított 2-ciklopropil-3-[{2’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4}-oxi]-4-kinolinkarbonsavat, 1,09 g (6,65 mmol), a 16. példa b) pontjában leírtak szerint kapott (l-klór-2-metil-propil)-pivaloátot, 521 mg (3,77 mmol) kálium-karbonátot, 375 mg (2,26 mmol) kálium-jodidot, 100 mg (0,378 mmol) 18korona-6-étert és 3,7 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet felmelegítjük 90 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk és szűrjük. A szűrletet mossuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 2 g nyersterméket 60 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először az oszlop térfogatának megfelelő mennyiségű hexánnal, majd 1800 ml 12:1 arányú, végül 900 ml 8:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 950 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 72%.

b) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)propil]-észter monokáliumsója

930 mg (1,10 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 22 ml tetrahidrofuránban, 22 ml vízmentes etanolt és 22 ml 2 M vizes sósavat adunk az oldathoz, majd 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt közvetően a reakcióelegyet meghígítjuk 100 ml etil-acetáttal, átvisszük egy választótölcsérbe, és háromszor 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 2 g nyersterméket 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb hexán és etil-acetát 10:4 arányú elegyével, azután hexán, etil-acetát és ecetsav 10:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 580 mg (87%), a tritilcsoporttól megszabadított tetrazolvegyületet kapunk.

0,96 mmol fenti tetrazolvegyülethez feleslegben vett kálium-hidrogén-karbonátot adunk, majd felvisszük egy 35 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot koncentrációgradienst képezve, melynek során 0%-ról 70%-ra növeljük az eluensben az aceton arányát, víz-aceton eleggyel eluáljuk. A frakciók közül kiválasztjuk és összeöntjük azokat, amelyekben a termék található, majd az oldatot liofilizáljuk. Az így kapott só, amely az elemanalízis alapján 0,9 mól kötött vizet tartalmaz, 78 °C-on zsugorodik és 86-123 °C-on olvad. A kitermelés 54%, de a b) pont szerinti kiindulási vegyületre számított, összesített kitermelés 47%.

33. példa

2-Ciklopropil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[l-(propionil-oxi)-etiljészter monokáliumsója

a) (1 -Klór-etilj-probionát

Egy száraz lombikban megömlesztünk 75 mg cinkkloridot, hozzáadunk 43,4 ml (0,50 mól) propionil-kloridot és 30 ml vízmentes metilén-dikloridot, majd az elegyet argongáz alatt lehűtjük 0 °C-ra, azután beadagolunk 27,95 ml (0,50 mól) acetaldehidet olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 10 és 15 °C között legyen. Az adagolás végeztével eltávolítjuk a hűtőfurdőt, a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs készüléken óvatosan bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 8 g, 133 Pa (1 mmHg) vagy az alatti nyomásnál, 30 °Con forró párlat a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 12%.

b) 2-Ciklopropil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol5-il]-bifenil-4}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[l-(propionil-oxi)-etilJ-észter

Bemérünk 1,55 mmol, a 28. példa a) pontjában leírtak szerint előállított 2-ciklopropil-3-[{2’-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsavat, 1,1 g (8,05 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 521 mg (3,77 mmol) kálium-karbonátot, 375 mg (2,26 mmol) kálium-jodidot, 100 mg (0,378 mmol) 18korona-6-étert és 3,7 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet felmelegítjük 65 °C-ra, 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 75 ml etil-acetáttal meghígítjuk és szüljük. A szűrletet mossuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 2 g nyersterméket 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először az oszlop térfogatának megfelelő mennyiségű hexánnal, majd 1800 ml 6:1 arányú hexán23

HU 217 627 Β etil-acetát eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 930 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 76%.

c) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-(propionil-oxi)-etil]észter monokáliumsöja

830 mg (1,04 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, 20 ml vízmentes etanolt és 20 ml 2 M vizes sósavat adunk az oldathoz, majd 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt közvetően a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, az oldatot átvisszük egy választótölcsérbe, és háromszor 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 1 g nyersterméket egyesítjük azzal az anyaggal, amelyet 100 mg kiindulási vegyületből teljesen azonos módon kivitelezett előkísérletből kaptunk (a kiindulási vegyület mennyisége így összesen 930 mg, 1,17 mmol), majd ezt 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először hexán és etilacetát 10:4 arányú elegyével, azután hexán, etil-acetát és ecetsav 15:5:0,12 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott, védőcsoportjától megszabadított tetrazolvegyület tömege 450 mg, a kitermelés 70%.

435 mg (0,792 mmol) fenti tetrazolvegyülethez feleslegben vett kálium-hidrogén-karbonátot adunk, majd felvisszük egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot aceton-víz eleggyel, 0%-tól 40%-ig koncentrációgradienst képezve eluáljuk. A megfelelő frakciókat összeöntve és liofilizálva 259 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék elemanalízis alapján 0,9 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 100-155 °C. A kitermelés 54%, de az összesített kitermelés a b) pont szerinti kiindulási vegyületre számítva 37%.

34. példa

2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5~il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]észter

a) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav

3,9 g (9,6 mmol), az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított 3-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-propil-4-kinolinkarbonsavat és 3,9 g (28,9 mmol) tributilón-azidot 3,9 ml o-xilolban 108 °C-on reagáltatunk 48 órán át. Ezt közvetően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 15 ml metanolt adunk hozzá, majd a keletkezett sötétbarna oldatot 20 percig keverjük. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, 15 ml friss metanolt adunk az elegyhez, majd rövid keverés után újból bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 500 ml etilacetátban. Az etil-acetátos oldatot mossuk háromszor egymás után 1,0 M trinátrium-citrát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. 10,98 g barna, viszkózus olaj marad vissza, amelyet 659 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, toluol, aceton és ecetsav 70:25:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,14 g sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.

b) 2-Propil-3-[{2’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav

Bemérünk 1,5 g (3,3 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 0,97 g (3,5 mmol) tritilkloridot, 0,51 ml (3,7 mmol) trietil-amint és 17 ml acetont. Az elegyet 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, majd meghígítjuk 50 ml acetonnal, a kivált trietil-ammónium-hidrokloridot kiszűrjük, és több részletben acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 60 ml etil-acetátban és háromszor 20 ml vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, azután az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen szilárd anyag marad vissza. A vizes fázis vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (szilikagél; etil-acetát: metanol: ecetsav =90:5:5) azt mutatja, hogy abban a kiindulási vegyület, azaz az a) pont címében megnevezett vegyület található. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,32 g fehér, szilárd, 167-170 °C-on habzás közben olvadó termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 14%.

c) 2-Propil-3-[{2 ’-[2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il]bifenil-4-il}-oxi]-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]-észter

Bemérünk 0,42 g (0,61 mmol) fenti, a b) pontban megadottak szerint előállított vegyületet, 0,39 g (2,0 mmol), a 16. példa b) pontjában leírtak szerint kapott (l-klór-2-metil-propil)-pivaloátot, 0,12 g (0,73 mmol) kálium-jodidot, 0,17 g (1,2 mmol) káliumkarbonátot, 0,03 g (0,12 mmol) 18-korona-6-étert és

1,2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet 90 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2,5 óra hosszáig, azután 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a nem oldódó sókat kiszűrjük. A szűrletet egymást közvetően 50%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 0,48 g világosbarna, viszkózus olajat 35 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etilacetát 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,23 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amely 68-140 °C-on habzás közben olvad. A kitermelés 44%.

d) 2-Propil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kmolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]észter

0,23 g (0,27 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5,4 ml etanol és

5,4 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk

5,4 ml 2 M sósavat. További 3 óra hosszáig keverjük a reakcióelegyet, azután 60 ml etil-acetát és 40 ml hígított, telített nátrium-klorid-oldatból, 1:1 arányban víz hozzáadásával készült oldattal összerázzuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk, mossuk 40 ml, a fenti mó24

HU 217 627 Β dón készült hígított nátrium-klorid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 0,21 g nyersterméket 10 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, egymást közvetően 500 ml hexánnal, 1000 ml 95:5 arányú hexán-etilacetát eleggyel, 500 ml 85:15 arányú hexán-etil-acetát elegyel, 500 ml 75:25 arányú hexán-etil-acetáteleggyel, valamint hexán, etil-acetát és ecetsav 1000 ml 75:23:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,16 g, 68-130 °C-on habzás közben olvadó, fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97%.

e) 2-Propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]észter

0,15 g (0,25 mmol) fenti, d) pont szerinti vegyület 0,87 ml tetrahidrofuránnal szobahőmérsékleten készített oldatához 29,6 mg (0,30 mmol) kálium-hidrogénkarbonátot és 0,65 ml vizet adunk. 15 perc múlva a tetrahidroíuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy 30x500 mm méretű, YMC S-10 ODS-oszlopon tisztítjuk, metanol, víz és trifluor-ecetsav 90:10:0,1 arányú elegyét használva eluensként. Az így kapott 78,2 mg fehér, szilárd, 78-93 °C-on habzás közben olvadó anyag a címben megnevezett vegyület, amely az elemanalízis alapján 1,0 mól trifluor-ecetsavat tartalmaz. A kitermelés 46%.

35. példa

2-Etil-3-{[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsója

a) 3-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-oxi]-2-etil-4-kinolinkarbonsav-etil-észter

Bemérünk 707 mg (1,79 mmol), a 2. példa c) pontjában leírtak szerint előállított 3-[(2’-ciano-bifenil-4il)-oxi]-etil-4-kinolinkarbonsavat, 599 mg (3,58 mmol) etil-jodidot, 1,46 g (4,48 mmol) cézium-karbonátot és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot. Az elegyet 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd acetonnal és etilacetáttal meghígítjuk, szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd ezt a szerves oldószeres extraktumot vízzel, valamint nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 720 mg nyersterméket 30 g Merck-féle szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 703 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 93%.

b) 2-Etil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav-etil-észter monokáliumsója

700 mg (1,66 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 2,2 g (6,64 mmol) tributil-ónazid és 1 ml xilol elegyét egy lezárt lombikban 105 °Cra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig. Ekkor újabb 1 g tributil-ón-azidot adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a melegítést még 24 órán át, majd további 0,5 g azid-reagens hozzáadása után ismét felmelegítjük az elegyet, és 16 órával meghosszabbítjuk a reakcióidőt. Ezt közvetően a reakcióelegyet lehűtjük, 2 ml metanolt adunk hozzá, és 30 percig keverjük, azután vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot 100 g Merck-szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav előbb 10:4:0,1, majd 8:4:0,1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott tetrazolvegyület tömege 686 mg, a kitermelés 89%.

250 mg (0,537 mmol) fenti tetrazolvegyületet feloldunk etanolban, hozzáadjuk 64,5 mg (0,644 mmol) kálium-hidrogén-karbonát vizes oldatát, majd az így képződött káliumsót egy 25 ml térfogatú, HP-20 polisztirolgyantával töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, koncentrációgradienst képezve, aceton-víz eleggyel eluálva az oszlopot. A termék azokban a frakciókban található, amelyek 20 és 30% közötti acetonkoncentrációnál jönnek le az oszlopról, ezeket összeöntjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon, liofilizálás után 180 mg, a címben megnevezett tetrazolvegyületet kapunk káliumsó formájában, amely az elemanalízis alapján 0,8 mól kötött vizet tartalmaz, és amelynek az olvadáspontja: 227-234 °C. Az összesített kitermelés 58%.

36. példa

2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il] oxi}-1,8-naftiridin-4-karbonsav dilítiumsója

a) 3-3-Dibróm-l-3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2on

4,08 g (34,5 mmol) 7-aza-indolt feloldunk 250 ml terc-butil-alkohol és 3 ml víz elegyében, majd az oldathoz lassú ütemben, kis részletekben, mintegy 45 perc alatt 34,2 g (107 mmol) piridínium-bromid-perbromidot adunk. Az adagolás végeztével az oldatból halványsárga csapadék kezd kiválni. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, azután keverés közben 5 ml vizet adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, majd a szerves oldószeres extraktumot kétszer egymás után vízzel, valamint egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázis végül 5ös pH-jú. A szerves fázist szárítva és bepárolva 9,67 g barnásvörös, szilárd terméket kapunk, a kitermelés 96%.

b) lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2,3-dion

3,0 g (10,3 mmol) fenti, az a) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 155 ml acetonitril és 10,4 ml víz elegyében, 4,6 g (20,6 mmol) ezüst(trifluor-acetát)-ot adunk az oldathoz, majd fénytől védve 85 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és celitrétegen szűrjük, a szűrőt acetonitrillel mossuk, majd a szűrletet bepároljuk, és a maradékot víz, valamint metilén-diklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 0,417 mg nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 55:45 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott tiszta aza-izatin tömege 252 mg, vagyis az oszlopról a felvitt anyag 60%át kapjuk vissza, az összesített kitermelés 17%.

HU 217 627 Β

c) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-l ,8-naftiridin-4-karbonsav

195 mg (1,32 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet, valamint 1,27 g (3,95 mmol), a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított ciklopropil-[{[2’-(2Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-ketont feloldunk

2,5 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldat és 1,25 ml etanol elegyében, a reakcióedényt szorosan lezárjuk, egy előmelegített olaj fürdőbe merítve 80 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és 1 M sósavval megsavanyítjuk, azután etil-acetáttal, valamint metanol és metilén-diklorid elegyével extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó sárga, szilárd nyersterméket szilikagélre adszorbeáltatjuk, és flashkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, először etil-acetáttal a 6. példa c) pontja szerinti vegyület feleslegét, azután etil-acetát, ecetsav és víz 86:8:6 arányú elegyével a terméket eluálva az oszlopról. A megfelelő frakciókat bepároljuk, majd a maradékot toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, aminek eredményeképpen 480 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 81 %.

d) 2-Ciklopropil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]oxi}-l,8-naftiridin-4-karbonsav dilitiumsója

480 mg (1,07 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 2,4 ml 1,0 M lítium-hidroxid-oldatot adunk, majd 5 ml metanol hozzáadásával oldatba visszük az anyagot. Ezt közvetően felvisszük az oldatot egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot előbb vízzel, majd 5%-os aceton-víz eleggyel eluáljuk. Az eluátumot betöményítjük, átengedjük egy milliporszűrőn, majd a szűrletet liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 442 mg fehér, szilárd, 255 °C felett olvadó termékként kapjuk a kívánt vegyületet. A kitermelés 89%, az elemanalízis szerint a só 0,91 mól kötött vizet tartalmaz.

7. példa

2-Ciklopropil-5-metil-3- {[2'-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-5-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dilitiumsója

a) (2-metil-6-nitro-fenil)-piroszőlősav ml vízmentes etanolban 0 °C-on feloldunk 3,80 g (165 mmol) fémnátriumot, 10 g (66,2 mmol) 3nitro-o-xilolt és 18 ml (132 mmol) dietil-oxalátot adunk az oldathoz, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük. Ezt közvetően még 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, azután lehűtjük, 22 ml vizet adunk hozzá, 1 óra hosszat keverjük, majd az etanolt elpárologtatjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 13,92 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kitermelés 94%.

b) (2-Metil-6-nitro-fenil)-ecetsav

13,92 g (62,4 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldunk 187 ml 1 M nátriumhidroxid-oldatban, 0 °C-on cseppenként beadagolunk 7,8 ml (68,6 mmol) 30%-os hidrogén-peroxidot, az elegyet 90 percig 0 °C-on keverjük, majd 10%-os sósavval 2-es pH-júra savanyítjuk, azután szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést újabb 1 óra hosszáig. A képződött szilárd csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 5,99 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 49%.

c) l-3-Dihidro-4-metil-2H-indol-2-on

6,54 g (33,5 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 200 ml etanolos oldatához 134 ml 50%-os kénsavat adunk, és felmelegítjük az elegyet 90 °C-ra. Ezt közvetően 90 °C-on, kis részletekben, hozzávetőlegesen 1 óra alatt beadagolunk 8,77 g (134 mmol) fémcinket, majd az adagolás végeztével további 1 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést, A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és az etanolt elpárologtatjuk. A maradékot víz, valamint kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegye között megoszlatjuk, majd a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 2,91 g termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 59%.

d) 4-Metil-lH-indol-2,3-dion

A fenti, c) pont szerinti terméket 275 ml etanollal felmelegítjük 50 °C-ra, és addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, amíg az összes szilárd anyag oldatba megy. Ekkor az oldatot lehűtjük 40 °C-ra, előbb 1,22 g (17,6 mmol) nátrium-nitritet, majd lassú ütemben 4,0 ml tömény sósavat adunk hozzá, az adagolás végeztével további 16 óra hosszáig 40 °C-on reagáltatjuk az elegyet, végül lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal a pH-ját 6 és 7 közötti értékre állítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot mossuk vízzel, szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 1,21 g szilárd, sárgás narancsszínű nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán, etil-acetát és ecetsav 80:18:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,390 g narancsszínű, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 36%.

e) 2-Ciklopropil-5-metil-3-{[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav dilitiumsója Bemérünk 300 mg (1,86 mmol) fenti, d) pont szerinti vegyületet, feloldjuk 4,0 ml 30%-os kálium-hidroxid-oldatban, majd hozzáadunk 596 mg (1,86 mmol), a 6. példa c) pontjában leírtak szerint előállított ciklopropil-[{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-metil]-ketont, 110 °C-ra melegítjük az elegyet, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 19 órán át. A reakcióidő leteltével lehűtjük a reakcióelegyet, vizet adunk hozzá, tömény sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó sárgásbarna, szilárd nyersterméket, amelynek a tömege 0,88 g, egyesítjük egy másik, előző kísérletből kapott 0,169 g nyerstermékkel, szilikagélre adszorbeáltatjuk, azután flash-kro26

HU 217 627 Β matográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról leoldott 0,420 g, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 88%-os tisztaságú termékhez 4,2 ml 1,0 M lítium-hidroxid-oldatot adunk, majd az oldatot felvisszük egy HP-20 gyantával töltött kromatográfiás oszlopra, és az oszlopot előbb 250 ml vízzel, azután koncentrációgradienst képezve, 0%-tól 25%-ig növelve az eluensben az aceton arányát, összesen 1500 ml aceton-víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és betöményítjük, azután vizet és aktív szenet adunk a maradékhoz, és 10 percig gőzfürdőn melegítjük, majd milliporszűrőre rétegzett celiten megszűrjük, ily módon szabadítva meg az oldatot a csontszéntől. A szűrletet liofilizálva 180 mg tiszta tetrazolszármazékot kapunk, amely 270 °C felett olvad, és amely elemanalízis alapján 2,74 mól kötött vizet tartalmaz. A kitermelés 21%.

Claims (10)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyászatilag elfogadható sókat, valamint az in vivő hidrolizálható észtereket - előállítására, mely képletben

A, B, D és E jelentése -CH= vagy A és E jelentése közül az egyik nitrogénatom és a másik három szimbólum jelentése -CH=;

R] az A, B, D vagy E szimbólumoknak megfelelő

-CH= csoportban a hidrogénatomot helyettesítheti, és jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy karboxicsoport;

X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport;

R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;

R₅ jelentése a molekulában esetleges, és ha jelen van,

N-oxidot képező oxidocsoportot jelent;

R₆ jelentése tetrazol-5-il-csoport vagy (a) általános képletű csoport;

R₇ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az (e), (f) vagy R₈—O—CO—CH₂— általános képletű csoportok valamelyike;

R₈ és R₈’ jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és Rh jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy azon (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben A, B, D, E, R_b R₄ és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₃ jelentése karboxicsoport, R^ jelentése tetrazol-5-il-csoport és R₅ nincs jelen,

a) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol A, B, D,

E, R_b R₄ és X jelentése a fenti, szerves oldószerben valamely trialkil-ón-aziddal reagáltatunk; vagy

b) egy (IVA) általános képletű vegyületet, ahol R₄ és

X jelentése a fenti, vizes közegben, bázis jelenlétében egy (XXXIV) általános képletű - ahol A, B, D,

E és R| jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk;

és kívánt esetben

i) az a) vagy b) eljárással kapott, R₃ helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet R₃ helyén R₇-O-CO- csoportot tartalmazó vegyületté átalakítjuk; vagy ii) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése R₇-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₇ jelentése egy (f) általános képletű csoport - ahol R₁₀ és R_b jelentése a tárgyi körben megadott -, az a) vagy b) eljárással kapott, R₃ helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet bázis jelenlétében tritil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (XXI) általános képletű tritilszármazékot, ahol R₄ és X jelentése a fenti, szerves oldószerben, megfelelő bázis - előnyösen cézium-karbonát - jelenlétében egy (XXII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom és R_lo és Rj i jelentése a fenti, egy (XXIII) általános képletű vegyületté átalakítjuk, amelyet alkalmas oldószerben savval reagáltatunk; és/vagy iii) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R₆ jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol R₁₀ és R_b jelentése a fentiekben megadott, az a) vagy b) eljárással vagy i) átalakítással kapott, R₆ helyén tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, szerves oldószerben, bázis jelenlétében tritil-halogeniddel tritilezzük, az így kapott (XXI) általános képletű vegyületet, ahol R₄ és X jelentése a fenti, szerves oldószerben, bázis jelenlétében egy reakcióképes allilvegyülettel észterezzük, a kapott allil-észtert szerves oldószerben, savval detritilezzük, majd egy (XXII) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom, R_lo és R,, jelentése a fenti, reagáltatjuk, és az allilcsoportot lehasítjuk;

vagy azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A, B, D, E, R_b R₄ és X jelentése a tárgyi körben megadott, R₆ jelentése tetrazol-5-il-csoport, R₃ jelentése Ry-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R₇ jelentése egy (e) általános képletű csoport - ahol R_s és R₈. jelentése a tárgyi körben megadott, és R₅ nincs jelen,

c) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol A, B,

D, E, R_b K, és X jelentése a fenti - egy (XXIIA) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése halogénatom, R₈ és R₈. jelentése a fenti, átalakítunk, és az így kapott vegyületet szerves oldószerben trialkil-ón-aziddal reagáltatjuk;

és kívánt esetben azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₅ jelen van, és jelentése N-oxidot képező oxidocsoport, a)-c) eljárások bármelyikével kapott általános képletű vegyületet szerves oldószerben, valamely persavval oxidálunk;

és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy in vivő lehidrolizálható észterré átalakítjuk.

HU 217 627 Β

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű, X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületből indulunk ki, melyet oly módon állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű fenolt bázis jelenlétében egy (III) általános képletű halogén-ketonnal - a képletben hal jelentése halogénatom és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, az így kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R₄ jelentése a fenti, vízben vagy víz és valamely szerves oldószer elegyében, bázis jelenlétében egy (XXXIV) általános képletű vegyülettel, ahol A, B, D, E és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

A, B, D és E jelentése -CH= vagy

A és E jelentése közül az egyik nitrogénatom és a másik három szimbólum jelentése -CH = ;

R, az A, B, D vagy E szimbólumoknak megfelelő

-CH= csoportban a hidrogénatomot helyettesíti és jelentése klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport;

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy szulfonilcsoport;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport, ahol R₇ etil-, propil- vagy butilcsoportot, vagy egy (f) általános képletű csoportot jelent, ahol Ri₀ és R_u jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butilcsoport;

R₄ jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy ciklopropilcsoport;

R₅ esetlegesen van jelen a molekulában, és ha jelen van oxidocsoportot jelent;

R₆ jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol R_I0 és R,, jelentése a fenti; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokból indulunk ki.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, D és E jelentése -CH= vagy

A, B és D jelentése -CH=, E pedig nitrogénatomot jelent;

Ri az A, B, D vagy E szimbólumoknak megfelelő

-CH= csoportban a hidrogénatomot helyettesíti, és jelentése klór- vagy brómatom;

X jelentése oxigénatom;

R₃ jelentése karboxicsoport vagy R₇-O-CO- általános képletű csoport, ahol R₇ egy (f) általános képletű csoportot jelent, a képletben R₁₀ metil- vagy izopropilcsoportot, R_u pedig metil-, etil-, izopropilvagy terc-butil-csoportot jelent;

R₄ jelentése metil-, etil-, propil- vagy ciklopropilcsoport;

R₅ esetlegesen van jelen a molekulában, és ha jelen van oxidocsoportot jelent;

R_f) jelentése tetrazol-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’-(2Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolin-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsavetil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsavetil-észter-l-oxid vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-7klór-3- {[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi} -4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-6fluor-3- {[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi} -4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-8metil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4,5-kinolindikarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-butil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója

HU 217 627 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsavbutil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[2-metil-1 -(pivaloil-oxi)-propilj-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’- {2-[2-metil-1 -(pivaloil-oxi)-propil]-2H-tetrazol-5il}-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-bróm-2propil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav1-oxid vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-bróm-2-etil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav1-oxid vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-metil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-7-klór-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-butil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-7-klór-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[(N,N-dietil-karbamoil)-metil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2 ’ -(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi} -4-kinolinkarbonsav-[2-metil-1 -(propionil-oxi)-propil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-l,5-naftiridin4-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-etil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

34. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-6metoxi-3- {[2 ’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi} -4kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

36. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav-[l-(propionil-oxi)-etil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

37. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-propil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsav[2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil]-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

38. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-etil-3-{[2’(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4-kinolinkarbonsavetil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

39. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-3{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-l,8-naftiridin4-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

HU 217 627 Β

40. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciklopropil-5metil-3-{[2’-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-oxi}-4kinolinkarbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

41. Eljárás angiotenzin II antagonizáló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok és szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy in vivő lehidrolizálható észterét a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

42. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez5 ve, hogy magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.

43. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pangásos szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.

10 44. A 41. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szívmegnagyobbodás megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.