NO973117L - 1-acylpiperidinforbindelser - Google Patents

1-acylpiperidinforbindelser

Info

Publication number
NO973117L
NO973117L NO973117A NO973117A NO973117L NO 973117 L NO973117 L NO 973117L NO 973117 A NO973117 A NO 973117A NO 973117 A NO973117 A NO 973117A NO 973117 L NO973117 L NO 973117L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzyl
mmol
dimethylbenzoyl
piperidinamine
methanol
Prior art date
Application number
NO973117A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973117D0 (no
Inventor
Walter Schilling
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO973117L publication Critical patent/NO973117L/no
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO973117D0 publication Critical patent/NO973117D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 1-acylpiperidinforbindelser med formel X
hvor Rj står for en eventuelt substituert aroyl-, heteroaroyl-, cykloalkylkarbonyl-, aralkanoyl-, heteroarylalkanoyl-, aralkoksykarbonyl- eller arylkarbamoylrest eller acylresten til en eventuelt med laverealkanoyl eller karbamoyl-laverealkanoyl N-substituert a-aminosyre, R2står for cykloalkyl eller en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, X^står for hydroksymetylen og Y5 og Y7står sammen for okso, eller et salt derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse som legemidler.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad
nr. 923123, som angår 1-acylpiperidinforbindelser, kjennetegnet ved formel I
hv,or R^står for ikke-substituert eller en fenyldel lavereal/kyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino, halogen og/eller / trifluormetyl substituert fenyl- eller difenyl-C^-C^alkyl,
/ ikke-substituert eller i fenyl med halogenog/eller triazolyl substituert fenoksy-C1-C4-alkyl, pyridyl- eller chinolinyl-Ci-C4-alkyl, ikke-substituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino, halogen og/eller trifluormetyl substituert benzoyl, ikke-substituert eller med
laverealkyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino, halogen og/eller trifluormetyl substituert naftoyl, ikke-substituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert pyridylkarbonyl eller chinolinyl-karbonyl, ikke-substituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino, halogen og/eller trifluormetyl substituert 5- til 7-ledds cykloalkylkarbonyl, ikke-substituert eller i fenyl med laverealkyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller difenyl-Ci-C4-alkanoyl, ikke-substituert eller fenyldelen eventuelt i fenyl med laverealkyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino, halogen og/eller trifluormetyl substituert N-fenylkarbamoyl eller står for en gruppe med formel Ia
hvor R5står for hydrogen, ikke-substituert eller med hydroksy, merkapto, amino, eventuelt med hydroksy substituert fenyl, karboksy, karbamoyl eller ureido substituert C^-C4-alkyl og R6står for C2-C7-alkanoyl, R2står for 5- til 7-ledds cykloalkyl eller en ikke-substituert eller med aromatisk bundet Ci-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl-, naftyl- eller pyridylrest, R3står for hydrogen, C^-Cy-alkyl, karbamoyl, C2-C7~alkanoyl, karboksy-C^-C4-alkanoyl eller karboksy-C2-C4-alkenoyl, R4står for ikke-substituert eller med C^-C4-alkyl, C^-C4-alkoksy, halogen ogog/eller trifluormetyl substituert fenyl eller naftyl eller ikke-substituert pyridyl, benzofuranyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzimidazolyl, chinolyl eller 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, X±står for metylen, hydroksymetylen, Ci-C4-alkoksymetylen, karbonyl eller di-Ci-C4-alkoksymetylen eller en direkte binding, Xg står for C^- Cj-alkylen, karbonyl eller en direkte binding og X3står for karbonyl, Cj-C4-alkylen, karboksy-C1-C4-alkylen, C^-C4-
alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkylen, karbamoyl-Ci-C4-alkylen eller hydroksymetyl-C^-C4-alkylen, eller et salt derav. Laverealkyl er C^-Cy-alkyl.
Foreliggende forbindelser er selv farmasøytisk aktive, og finner dessuten anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel I.
Aroyl er eksempelvis eventuelt substituert benzoyl, som benzoyl, 3-laverealkyl-, 3-laverealkoksy-, 3-halogen-, 3-dimetylamino-, 3,5-dilaverealkyl-, 3,5-dilaverealkoksy-, 3,5-dihalogen- eller3,5-ditrifluormetylbenzoyl, eller i annen rekke eventuelt substituert naftoyl, som 1- eller 2-naftoyl.
Heteroaroyl er eksempelvis 6-ledds monocyklisk eller bicykllsk azaheteroaroyl som er oppbygget av en 6-ledds og en 5- eller 6-ledds ring, som pyridylkarbonyl eller chinoli-nylkarbonyl.
Aralkanoyl betyr eksempelvis fenyl- eller difenyllaverealka-noyl som eventuelt er substituert i fenyldelen.
Heteroarylalkanoyl er eksempelvis 6-ledds monocyklisk heteroarylrest eller bicyklisk azaheteroaryl fremvisende heteroaryllaverealkanoyl, som er oppbygget av en 6-ledds og en 5- eller 6-ledds ring.
Arylkarbamoyl er eksempelvis N-fenylkarbamoyl som er ikke-substituert eller eventult substituert i fenyldelen.
Acylrester av eventuelt N-alkanoylerte a-aminosyrer lar seg spesielt avlede fra a-aminosyrer som i naturen forekommer som peptidbyggestener, eventuelt lavere alkanoylerte, eksempelvis N-C2-Cy-alkanoylerte, som substituert med acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl. Eksempelvis dreier seg om grupper med formelen hvor R5står for hydrogen, eller eventuelt med hydroksy, amlno, mercapto, eventuelt med hydroksysubstltuert fenyl, karboksy, karbamoyl eller ureldo substituert laverealkyl, som C^-C4-alkylrest, for eksempel metyl, isopropyl, isobutyl, sekundaerbutyl, hydroksymetyl, mercaptometyl, 2-metyl-mercaptoetyl, 3-ureidopropyl, 4-aminobutyl, karbokysmetyl, 2-karboksyetyl, 2-karbamoyletyl, benzyl eller 4-hydroksybenzyl, og Rf, laverealkanoyl, eksempelvis C2~C7-alkanoyl, som acetyl, propionyl, butyryl eller pavaloyl. Det kan også for acyl-gruppen dreie seg om en som peptidsten naturlig forekommende heterocyklisk a-aminosyre, som prolyl, tryptofanyl eller histidinyl.
Cykloalkyl er eksempelvis 5- til 7-ledds cykloalkyl, som spesielt cykloheksyl eller i annen rekke cyklopentyl eller cykloheptyl.
Aryl er eksempelvis fenyl eller spesielt som R4, naftyl.
Heteroaryl er eksempelvis 6-ledds monocyklisk azaheteroaryl, som pyridy1, eller som R4spesielt heteroaryl bygget opp av en evenyuelt partielt hydrert 5- eller 6-ledds mono- eller diaza- eller oksaheteroarylrest som en 6-ledds arylrest, som benzofuranyl, for eksempel benzofuran-2-yl eller 3-yl, indolyl, for eksempel indolyl-2-yl eller -3-yl, 2,3-dihy-droindonyl, for eksempel 2,3-dihydroindonyl-2-yl eller -3-yl, benzimidazolyl, for eksempel benzamidazolyl-2-yl, chonolyl, for eksempel chinolyl-4-yl, eller 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl.
Som heteroarylrest er 6-ledds monocyklisk eller bicyklisk azaheteroaryl som er oppbygget av en 6-ledds og en 5- eller 6-ledds ring, fremvisende heteroaryl laverealkanoyl ek sempelvis tilsvarende heteroaryl-C1-C4-alkanoyl, som 2-pyridyl- eller 4-pyridylacetyl,
2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-ylkarbonyl.
Laverealkanoylrester som eventuelt er substituert med karboksy eller forestret eller amidert karboksy, er eksempelvis C2"C7-alkanoyl, som acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl, karboksylaverealknaoyl, som karboksy-C3~C7-alkanoyl, som succinoyl, glutaroyl eller adipoyl, eller karboksylaverealkenoyl, som karboksy-C3~C5-alkenoyl, som maleyl, fumaroyl eller tartroyl hvor karboksy også kan være forestret eller amidert og eksempelvis er laverealkoksykarbo-nyl, som N-mono- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, som N-mono- eller N,N-di-Ci-C4-alkylkarbamoyl, for eksempel N-metyl- eller N,N-dimetylkarbamoyl.
Over og under skal det med lavere rester og forbindelser eksempelvis forstås slike som inneholder opp til og med 7, fortrinnsvis opp til og med 4-karbonatomer.
Halogen er eksempelvis halogen med atomnummer til og med 35, som klor eller fluor foruten brom.
For isolering og rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. Terapeutiske anvendelser er derfor kun til faramsøytisk anvendbare ikke-toksiske salter foretrukket.
Oppfinnelsens fremstilte forbindelser samt forbindelsene med formel I, innehar verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt viser de en utpreget antagonistisk virkning mot substans P og viser typiske egenskaper for substans-P-antagonister. Således blir in vitro bindingen av ^H-substans-P på okse-retina i radioreseptor analyse etter H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982) fullstendig hemmet av forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter, i konsentrasjoner fra omkring 10 pmol/l. In vivo hemmer de på en dose på omkring 0,01 mg/kg i.v. den substans P-bevirkede karutidelsen i marsvin årer, målt ifølge forsøksoppstillingen til Andrews og Helme, regul. Pept. 25, 267-275 (1989) så vel som fra en dose på omkring 1,0 mg/kg i.v. ifølge forsøksoppsettet til Lundberg et al, Proe. Nat. Acad. Sei. (USA) 80, 1120-1124 av vågalt induserte bronchospasmer til marsvin, noe som viser deres egnethet for behandling av astma. Deres anvendbarhet for behandlingen av sykdommer i det sentrale nervesystemet gir seg eksempelvis fra deres hemming av lcv-applisert substans P-metylester indusert atferdsendring til løpemus (gerbil) ifølge A. Vassout et al., Meeting on Substance P, Worcester, Mass
(1990) med en ED50fra omkring 10 mg/kg s.c. fra omkring 30 mg/kg i.p. og fra omkring 100 mg/kg p.o.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid av tachykinfamilien. Det blir dannet i pattedyrorganismer og virker farmakologisk som neutropeptid. Substans P spiller en vesentlig rolle ved forskjellige sykdommer, eksempelvis ved smertetilstander, ved migrene og ved enkelte forstyrrelser i sentralnervesystemet, som angsttilstander, schizofreni og depressjoner så vel som bestemte motoriske forstyrrelser, som ved Parkinson, men også ved betennelsessykdommer, som ved rheumatoid arthritis, iritis og konjunktivitis, ved sykdommer i pusteorganene, som ved astma og kronisk bronchitis, ved sykdommer i set gastrointestinale systemet, som ved ulkerativ colitis og Chron<*>s sykdom og ved hypertensjon.
Det har derfor ikke manglet på forsøk på å utvikle substans-P-antagonister. Ved en rekke av hittil kjente substans-P-antagonistene dreier det seg om peptidforbindelser som er metabolsk for ustabile til å kunne bli benyttet som lege-middelvirkestoffer.
Oppfinnelsens fremskaffede substans-P-antagonist med formel 0 og deres farmasøytisk anvendbare salter er derimot metabolsk stabile og egner seg derved godt for terapeutisk behandling av de nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen angår spesielt de i eksemplene nevnte forbindelsene med formel X og deres salter.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man:
a) innfører resten R^i en forbindelse med formel II
hvor R2, R3, R4. Xi, X2og X3har den angitte betydning,
eller
b) kondenserer forbindelsene med formel III og IV
eller deres salter, hvor Y^står for en gruppe med formel-N(R3)-H og Y2står for hydroksy, reaktivt forestret hydroksy eller, så fremt X3står for karbonyl, foretret hydroksy, eller Y^står for hydroksy, reaktivt forestret hydroksy eller, så fremt X2står for karbonyl, foretret hydroksy og Y2står for en gruppe med formelen -N(R3)-H, hvor R2, R3, R4, Xj, X2og X3har den angitte betydning, eller c) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvor en av restene X2og X3står for alkylen og den andre for alkylen,
karbonyl eller dersom X2er en direkte binding henholdvis hvir X3er en alkylenrest som eventuelt er substituert med
hydroksymetyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksy, til en forbindelse med formel V
hvor Zjstår for en alkylenrest som i a-atilling til gruppen -N(R3)- er substituert med okso eller hydroksy, og Z2er alkylen, karbonyl eller en alkylenrest som eventuelt er substituert med hydroksymetyl eller eventuelt forestret eller amidert karboksy, eller Zjer alkylen, karbonyl eller en direkte binding og Z2er en alkylenrest som i a-stilling til gruppen -N(R3)- er substituert med okso eller hydroksy, og R2, R3, R4. X]_, X2og X3har den angitte betydning, eller i et salt av disse erstatter okso- henholdsvis hydroksygruppen i a-stilling til gruppen -N(R3)- reduktivt med hydrogen henholdsvis reduserer til en forbindelse med formel VI
hvor Z3står for en rest med formelen -C(Ra)=C(Rb)- og Z4står for alkylen, karbonyl eller en alkylenrest som eventuelt er substituert med hydroksymetyl eller med eventuelt forestret eller amidert karboksy, eller C3står for alkylen, karbonyl eller en direkte binding og Z4står for en rest med formelen -C(Ra)=C(Rb)-, hvor Ra og R<b>står for hydrogen eller laverealkyl, reduserer resten med formel -C(Ra)=C(Rtj )-gjennom reduksjon av dobbeltbindingen til den tilsvarende rest -CH(Ra)-CH(Rl)) eller
d) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X^står for en karbonyl eller hydroksymetylengruppe, kondenserer
med hverandre forbindelser med formel VII og VIII
hvor en av restene Y3og Y4står for formyl eller en eventuelt anhydrert eller forestret karboksygruppe og den andre står for en metallisk rest og R2, R3, R4»X2og X3har den ovenfor angitte betydning, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R3står for hydrogen, avspalter fra en forbindelse med formel IX
hvor Y5er en amlnobeskyttelsesgruppe og R2, R4, X^, X2og X3har den ovenfor angitte betydning, eller et et salt av disse, gruppen Y5eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X3står for alkylen, kondenserer med hverandre forbindelser med
formel X og XI
hvor Yfc står for en gruppe med formelen -N(R3)-H, Y7står for hydrogen, Yg og Yg står sammen for okso og Zsstår for en alkanylidenrest tilsvarende X3 eller Y^, og Y7står sammen for okso, Yg står for en gruppe med formelen -N(R3)-H, Yg står for hydrogen og Z5for en rest X3, under reduserende betingelser og dersom ønskelig overfører en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, skiller en ifølge fremgangsmåten fremstilt Isomerblanding og fraskiller foretrukne isomerer og/eller overfører en ifølge fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse til et salt eller en ifølge fremgangsmåten fremstilt salt til den tilsvarende frie forbindelse.
Gjennomføringen av fremgangsmåtens reaksjoner så vel som fremstilling av nye utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter følger analogt til reaksjons- og blandingsmåten til kjente utgangsstoffer henholdsvis mellomprodukter. Her blir det også når det i det etterstående ikke er uttrykkelig anvendt benyttet de alltid vanlige hjelpemidlene som katalysatorer, kondensasjons- så vel som solvolysemidler og/eller oppløsnings- henholdsvis fortynningsmidler, og reaksjons, som temperatur- og trykkbetingelser, så vel som eventuell beskyttelsesgass.
Tilføringen av resten R^ifølge fremgangsmåte variant a) følger på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning av rest R^innførende middel, som et N-acyleringsmiddel med formel Ri~Ya(Hal), hvor R^står for en eventuelt substituert aroyl-, heteroaroyl-, cykloalkylkarbonyl-, aralkanoyl-, heteroarylalkanoyl- eller arylkarbamoylrest eller acylresten står for en eventuelt N-alkanoylert a-aminosyre og Yaeventuelt foretret hydroksy, som hydroksy, laverealkokys eller eventuelt substituert fenoksy, eller reaktivt forestret hydroksy, som halogen, spesielt klor, eller en rest med formel -O-R^, henholdsvis med et alkylerlngs-aryloksyalky-lerings- eller heteroarylalkyleringsmiddel med formel Ri~Y^
(IIa2), hvor R^står for en eventuelt substluert aralkyl-,
aryloksyalkyl-, heteroaralkylrest og Y^reaktivt forestret hydroksy, som halogen, for eksempel klor, brom eller Jod, eller en sulfonylgruppe, som en alkan- eller eventuelt substituert benzolsulfonyloksygruppe, for eksempel metan-, etan-, benzol-p-toluen- eller p-brombenzolsulfonyloksy, eller ved omsetning under reduserende betingelser med en forbindelse med formel R^-O (IIa3), hvor R^står for en eventuelt substituert aralkyl-, aryloksyalkyl-, heteroaralkylrest .
Fortrinnsvis arbeider man under termisk oppløsning av intermediert dannede ammoniumsalter salter eller i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et vannbindende middel, eller basisk kondensasjonsmiddel, og i nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel. Således blir omsetningen med syrer med formel Hal (Y=COOH) fortrinnsvis gjennomført i nærvær av et vannbindende middel, som N,N-dicykloheksylkarbodiimld, eller under termisk oppløsning av de primært dannede ammoniumsaltene, mens omsetningen med syreanhydrider med formel Hal (Y=halogen eller -0-(C=0)-Rj) og med forbindelser med formel IIa2 fortrinnsvis blir gjennomført i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller- karbonat, eller et tertiært eller sterisk hindret sekundært organisk amin, som et trilaverealkylamin, for eksempel av trietylamin eller diisopropylamin, eller en armonatisk nitrogenbase, for eksempel pyridin.
Omsetningen med forbindelse med formel IIa3 arbeider man eksempelvis i nærvær av hydrogen og en hydrogenerings-katalysator, som en platina- eller palladiumkatalysator eller Raney-Nickel, henholdsvis i nærvær av et dilettmetallhydrid, som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, fortrinnsvis i et under reaksjonsbetingelsene 1 inert opp-løsningsmiddel, som ét laverealkanol, som metanol eller etanol, eller et dilaverealkyl- eller laverealkyleneter, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran.
Utgangsstoffene med formel II kan bli fremstilt på vanlig måte, eksempelvis ved at man omsetter forbindelser med formlene
med hverandre, eksempelvis som under beskrevet i fremgangsmåtevariant b).
I utgangsstoffene med formel III eller IV ifølge fremgangsmåtevariant b) betyr reaktivt forestret hydroksy eksempelvis et halogen-, som klor-, brom- eller jodatom, eller så fremt X3er forskjellig fra karbonyl, en sulfonyloksygruppe, for eksempel metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, eller så fremt X3betyr karbonyl, en gruppe med formelen -0-(C=0)-R4. Foretret hydroksy betyr eksempelvis laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, eller eventulet substluert fenyloksy.
Omsetningen av forbindelser med formel III og IV følger på vanlig måte, eksempelvis under termisk oppløsning av intermediert dannede ammoniumsalter eller i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et vannbindende middel, eller basiske kondensasjonsmidler, og i nærvær av et oppløsnings-eller fortynningsmiddel. Således blir omsetningen med syrer med formel IV henholdsvis III (Yg henholdsvis Y^=OH) fortrinnsvis gjennomført i nærvær av et vanndannende middel, som av N,N-dicykloheksylkarbodiimid, eller under termisk oppløsning av de primært dannede ammoniumsaltene, mens omsetningen med reaktive estere med formle IV henholdsvis III (Yg henholdsvis Y^=reaktivt forestret hydroksy) henholdsvis med syreanhydrider med formel IV henholdvis III (Yg henholdsvis Yi=anhydrert hydroksy) fortrinnsvis utført I nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller- karbonat, eller et tertiært eller sterisk hindret sekundært organisk amin, som et trilaverealkylamin, for eksempel av trietylamin eller dilsopropylamin, eller en aromatisk nitrogenbase, for eksempel av pyridin.
Utgangsstoffene med formel III kan bli fremstilt på vanlig måte, eksempelvis ved at man i en forbindelse med formel Illa
innfører resten R^, eksempelvis som beskrevet under fremgangsmåtevariant a).
Den reduktive erstatningen av okso- henholdvis hydroksy-gruppene i a-stilling til gruppen -N(R3)- med hydrogen henholdsvis reduksjonen av dobbeltbindingen i resten med formel -C(Ra )=C(R^,)- ifølge fremgangsmåtevariant c) følger eksempelvis ved katalytisk hydrering, det vil si behandling med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som et metall eller en metallforbindelse av et metall fra gruppe VHIb i det periodiske systera, som av platina, platinaoksyd, palladium/kull eller av Raney-Nickel, eller ved omsetning med et dilettmetallhydrid, som et alkalimetallborhydrid, for eksempel med natriumcyanoborhydrid, eller ved behandling med maursyre.
Utgangsstoffene med formel V henholdsvis VI kan eksempelvis fremstilles ved kondensasjon av forbindelser med formel Va og Vb hvor Zi' er en direkte binding eller en til et C-atom forkortet rest X2og Yj' er hydrogen, laverealkyl eller fri, foretret eller reaktivt forestret hydroksy og Z2har betydningen som gitt over, eller har forbindelser med formel Via og og VIb
hvor Zi har den angitte betydning, Z2' er en direkte binding eller en til et C-atom forkortet rest X3og Y2' er hydrogen, laverealkyl eller en fri, foretret eller reaktivt forestret hydroksy. Hvis Y^' i forbindelser med formel Va henholdsvis Y2' i forbindelser med formel VIb er hydrogen eller laverealkyl, blir det under milde reaksjonsbetingelser, spesielt i basisk eller nøytralt miljø, dannet den tilsvarende forbindelse med formel V og under drastiske reaksjonsbetingelser, spesielt i surt miljø, dannet i tilsvarende forbindelse med VI. I det sistnevnte tilfellet blir det intermediært
dannet den tilsvarende forbindelse med formel V, fra hvilket det blir dannet en tilsvarende forbindelse med VI gjennom vannavspalting. Utgangsstof f ende med formel V og VI kan også dannes ved siden av hverandre. I en foretrukket utførelses-form av oppfinnelsen blir mellomproduktene med formel V henholdsvis VI dannet in situ og uten isolering redusert til den tilsvarende forbindelse med formel I, ved at man foretar kondensasjonen av utgangsstoffene med formel Va og Vb henholdsvis Via og VIb i nærvær av et av de nevnte reak-sjonsmidlene .
Som utgangsstoffer med formel VII henholdsvis VIII for fremgangsmåtevariant d) betyr eventuelt anhydrert eller forestret karboksy Y3henholdsvis Y4eksempelvis halogen-karbonyl eller dersom Y4er en gruppe med formelen R2-C(=0)- 0- og en metallisk rest Y3henholdsvis Y4eksempelvis et alkalimetallatom eller en gruppe med formelen -M^^/2 eller M-^.hal hvor M<11>er et metallatom fra gruppe Ilb i det periodiske system, som Mg eller Zn.
Omsetning av en forbindelse med formel VII og VIII gjennom-føres på vanlig måte, eksempelvis i et eteroppløsningsmiddel, som en alifatisk eller cykloalifatisk eter, for eksempel i dietyleter, metoksybutan, dibutyleter, tetrahydrofuran og dioksan.
Utgangsstof fer med formel VII hvor Y3står for formyl eller eventuelt anhydrert eller forestret karboksy, blir eksempelvis fremstilt ved at man kondenserer med hverandre forbindelser med formel Vila og formel Villa
hvor Yi er en gruppe med formel -N(I?3)-H og Yg er hydroksy, reaktivt forestret hydroksy eller, så fremt X3står for karbonyl, foretret eller anhydrert hydroksy eller Y^står for hydroksy, reaktivt forestret hydroksy eller, så fremt Xg står for karbonyl, foretret eller anhydrert hydroksy og Yg står for en gruppe med formelen -N(R3)-H, hvor Rg, R3, R4, Xj_, Xg og X3har den angitte betydning, eller deres salter, eksempelvis som angitt under fremgangsmåtevariant b).
Utgangsstoffene med formel VII henholdsvis VIII, hvor Y3henholdsvis Y4står for en metallisk rest, blir fortrinnsvis fremstilt in situ, ved at man omsetter en forbindelse med formel Vllb hvor Y<*>3står for et halogenatom, spesielt klor, brom eller jod, med et metall med formel M<11>henholdsvis går ut fra en forbindelse med formel Y'4-R2(Vlllb), hvor Y<*>4står for hydrogen eller et halogenatom, spesielt klor, brom eller jod, omsetter en forbindelse med formel Vlllb, hvor Y'4er hydrogen med en metallorganisk forbindelse, eksempelvis med et metallderivat av et alifatisk hydrokarbon, for eksempel med butyllitium, henholdsvis omsetter en forbindelse med formel Vlllb, hvor Y'4er et halogenatom, med et metall med formelM11.
Utgangsstoffene med formel IX ifølge fremgangsmåtevariant e) er aminobeskyttelsesgruppen Y5eksempelvis en eventuelt halogenert laverealkanoylgruppe, som trifluoracetyl, eller en acylgruppe avledet av en halvester av kullsyren, som en lavere alkoksykarbonyl- eller a-fenyllaverealkoksykarbonyl-gruppe, for eksempel tertiærbutyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, eller en silylgruppe, som trilaverealkylsi-lyl, for eksempel trimetylsilyl. Avspaltingen av aminobeskyttelsesgruppen skjer på vanlig måte, eksempelvis ved syrebehandling, eller med utgangspunkt i forbindelser med formel IX, hvor Y5er halogenert laverealkanoyl, som trifluoracetyl, ved reduktiv avspalting, eksempelvis ved behandling med et dilettmetallhydrid, som natriumborhydrid, fortrinnsvis i et laverealkanol, som metanol.
Utgangsstoffene med formel IX kan eksempelvis bli fremstilt analogt med fremgangsmåtevariant a), hvor man går ut fra den tilsvarende forbindelsen med formel IXa
Omsetningen av forbindelser med formel X og XI ifølge fremgangsmåtevariant f) utføres eksempelvis ved vannavspalting, eksempelvis ved azeotrop destillasjon, spesielt med toluen, og deretter reduksjon med boran eller et dilettmetallhydrid, som et alkalimetallborhydrid, for eksempel med natriumboranat eller natriumcyanoborhydrid.
Oppfinnelsens forbindelser med formel X, hvor er den under formel I nevnte acylrest, X^står for hydroksymetylen og Yf, og Y7sammen står for okso.
Oppfinnelsen angår spesielt de i eksemplene nevnte forbindelsene med formel X og deres salter.
Oppfinnelsens forbindelser med formel X, hvor R^og R2har den angitte betydning, X^står for hydroksymetylen og Y^og Y7står sammen for okso, og deres salter blir fremstilt etter kjente fremgangsmåter. Oppfinnelsens fremgangsmåte for deres fremstilling er kjennetegnet ved at man kondenserer en forbindelse med formel Xa
med et middel som innfører resten Rj og hvis ønskelig overfører en oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, skiller en ifølge fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i komponentene og renser den foretrukne isomer og/eller overfører en ifølge fremgangsmåten fremstilt fri
forbindelse til et salt eller en ifølge fremgangsmåten fremstilt salt til den tilsvarende frie forbindelsen.
Som middel for innføring av resten Rj_, kommer eksempelvis forbindelser med formelen Ri-Y^g (Xb) i betraktning, hvor Y^q er reaktivt forestret hydroksy, som halogen eller en sulfonyloksygruppe, som benzol-, p-toluen- eller metansulfonyloksy, eller så fremt R^står for aroyl-, heteroaroyl-, cykloalkylkarbonyl-, aralkanoyl-, heteroarylalkanoyl-, araloksykarbonyl- eller arylkarbamoylrest eller acylresten står for en a-aminosyre som eventuelt er N-substituert med laverealkanoyl eller karbamoyllaverealkanoyl, foretret hydroksy, som laverealkoksy eller eventuelt, fenoksy eventuelt substituert med halogen og/eller nitro.
Omsetningen følger på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydrogen-karbonat, for eksempel av natriumhydrogenatom, fortrinnsvis i et vannholdig tofasesystem, for eksempel i metylenklorid/- vann.
Forbindelser med formel Xa kan på sin side bli fremstilt ved omsetning av et N-beskyttet piperidin 4-onketal, for eksempel av l-(tertiærbutyloksykarbonyl)piperidin-4-on-etylenketal, med et aldehyd med formel Rg-CH-O (Xc), eksempelvis 1 nærvær av et metall, som alkalimetallhydrokarbonforbindelse, fortrinnsvis en lavere alkyllitiumforbindelse, for eksempel av sekundær butyllitium, spesielt i et eteraktig oppløsnings-middel, som dletyleter, ved -30°C til -80°C, for eksempel ved
-60°C til -75°C.
Forbindelser med formel X hvor Y^, står for en gruppe med formel -N(R3)-H og Y7er hydrogen, blir eksempelvis fremstilt ved at man kondenserer en forbindelse med formel Rg-X^-Y (Xd), hvor Y er reaktivt forestret hydroksy, som halogen, laverealkansulfonyloksy eller eventuelt substituert benzol-sulfonyloksy, i nærvær av et alkalimetall laverealkanolat, som natrlummetanolat, 1 en laverealkanol, som metanol, eller 1 nærvær av natrlumamld 1 toluen med en but-2-en-l,1-dikarbonsyrelaverealkylester med formel CH2=CH-CH2-CH(COOR )2 (Xe;R=laverealkyl), forseper og dekarboksylerer reaksjonsproduktet med formel Xf
ved behandling med et alkallmetallhydroksyd, for eksempel med kaliumhydroksyd 1 vandig metanol, amiderer den dannede syren med formel Xg for eksempel ved behandling med et halogenerlngsmiddel, som oksalylklorld eller thionylklorid, og påfølgende omsetning med ammoniak og deretter oppbygger til det tilsvarende amin med formel Xh kondenserer dette etter beskyttelse av aminogruppen, for eksempel ved acylering, med et laverealkoksymetylhalid med formel RO-CH2-Hal (XI;R=laverealkyl; hal=halogen), for eksempel med klordimetyleter i nærvær av natriumhydroksyd i diklormetan/vann, cyklokondenserer reaksjonsproduktet med formel Xi ved syrebehandling, for eksempel behandling med en Lewissyre, som tinntetraklorid, jern-III-klorid, titantetraklorid, eller protonsyre, som svovelsyre, klorsulfonsyre, p-toluensulfon-syre eller trifluormetyleddiksyre eller- metansulfonsyre, i acetonitril og hvis nødvendig acetanhydrid og et ytterligere oppløsningsmiddel, som diklormetan, benzol eller toluen, til tilsvarende N-beskyttede forbindelser med formel Xj
avspalter aminobeskyttelsesgruppen, hvis ønskelig renser dannet racemat i enantiomerene, på vanlig måte tilfører gruppen R^, eksempelvis som forestående beskrevet for fremstilling av forbindelsen formel C, hvor X^står for hydroksymetylen og Yf, sammen med Y7står for okso og avspalter aminobeskyttelsesgruppen ved syrebehandling, for eksempel med 6N-saltsyre.
Fremstilte salter kan på vanlig måte bli omdannet til de frie forbindelsene, for eksempel ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller-hydrogenkarbonat, eller ammonik, eller en annen ovenfor nevnt saltdannende base henholdsvis med en syre, som en mineral-syre, for eksempel med saltsyre eller en annen nevnt saltdannende syre.
Dannede salter kan på kjent måte bli overført til andre salter, syreaddisjonssalter for eksempel ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, i hvilken det dannede uorganiske saltet er uoppløselig og derved blir utskilt fra reaksjonslikevekten, og basesalter ved frigiving av den frie syre og fornyet saltdannelse.
Forbindelsene med formel X, inkludert deres salter, kan bli dannet i form av hydrater eller omfattende oppløsnings-middelet som blir anvendt for krystalliseringen.
På grunn av den nære sammenhengen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal det i det ovenfor-stående og nedenfor stående under frie forbindelser og deres salter forstås også de tilsvarende salter henholdvis frie forbindelser.
Fremstilte diastomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk kjemiske forskjellene til bestanddelene på kjent måte bli renset i rene diastomer henholdsvis racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystall i sering.
Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder dele i optiske antipoder, eksempelvis ved krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av den dannede diastomerblandingen henholdvis racematblandingen med en optisk aktivt hjelpefor-bindelse, for eksempel tilsvarende syre, basiske eller funksjonelt omdannbare gruppene som finnes i de tilsvarende forbindelsene med formel I, kan bli frigitt med en optisk aktiv syre, base eller en optisk aktiv alkohol, i blandede diastomere salter henholdsvis funksjonelle derivater som ester, rensing av de samme i diastomerene, i de ønskede enantiomerene på vanlig måte. Baser, syrer henholdsvis alkoholer som er egnet for dette, er eksempelvis optisk aktive alkaloidbaser, som stryknin, chinchonin eller brucin, eller D- eller L-(1-fenyl)etylamin, 3-pipecolin.efedrin, amfetamin og lignende syntetisk tilgjengelige baser, optisk aktive karbon- eller sulfonsyrer, som kinasyre eller D- eller L-vinsyre, D- eller L-di-o-toluenvinsyre, D- eller L-eplesyre, D- eller L-mandelsyre, eller D- eller L-kamfer-sulfonsyre, henhodlsvis optisk aktive alkoholer, som borneol eller D- eller L-(1-fenyl)etanol.
Oppfinnelsen angår også alle utførlngsformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra fremstilte forbindelser ved et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukter og utfører de manglende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller danner spesielt under reaksjonsbetingelsene.
De nye forbindelsene med formel X kan for eksempel finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av den aktive substansen, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare baerestof fer, som egner seg for enteral, for eksempel oral, eller parental levering. Her anvender man tabletter eller gelatinkapsler som Inneholder virkestoffet sammen med fortynningsmidler, for eksempel lactose, dekstrose, saccharose, raannit, sorbit, cellulose og/eller smøremidler, for eksempel kiseljord, talk, stearin-syre eller salter av disse, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan eventuelt inneholde bindemidler, for eksempel magnesiumaluminium-silikat, stivelse, som mais-, vete-, ris- eller pilrot-stivlese, gelatin, traganth, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller , polyvinylpyrrolidon, og, når ønskelig, sprengmiddel, for eksempel stivelse, agar, alginsyre eller et salt av disse, for eksempel natrium-alginat, og/eller bruseblanding, eller absorpsjonsmiddel, fargestoff, smaksstoff og søtemiddel. Videre kan man anvende de nye forbindelsene med formel I i form av parentalt leverbare preparater eller lnfusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotone vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvor disse for eksempel ved lyofiliserte preparater, som inneholder virkestoffet alene eller sammen med et bærematerial, for eksempel mannit, kan bli fremstilt før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være sterile og/eller inneholde hjelpestoffer, for eksempel konserverings-stabiliserlngs-, nettdannelse og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene kan, når ønskelig, inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, blir fremstilt på kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blande-, granulserings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsf remgangsmåter og inneholder fra omkring 0,156 til 100*, foretrukket fra omkring 1* til omkring 50* lyofilisiat til omkring 100* aktivt stoff.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelser med formel X, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer som applika-sjonsmåte, art, alder og/eller individuell tilstand. Den daglig leverte dosen ligger ved oral applikasjon mellom omkring 0,25 og omkring 10 mg/kg og for varmblodige med en kroppsvekt på omkring 70 kg, fortrinnsvis mellom omkring 20 mg og omkring 500 mg.
De etterfølgende eksemplene tjener som illustrasjon av oppfinnelsen; temperaturer er i celsiusgrader, trykk er angitt mbar.
Eksempel 1: ( 2R. 4S) og ( 2R. 4R)- 2- benzyI- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- N-( 2- fenetyl)- 4- piperidinamin- hvdroklorid
Til en blanding av 3,65g (11,4 mmol) (2R,4RS)-2-benzyl-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin i 30 ml metanol, 9,35 mg (11,4 mmol) natriumacetat, 0,65 ml (11,4 mmol) eddiksyre og 1,44 g (12 mmol) fenylacetaldehyd ble det under nitrogen ved 0<*>C i løpet av 10 minutter porsjonsvis tilsatt 1,26 g (17,1 mmol) natriumcyanoborhydrid (85*). Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur, igjen tilsatt 0,376g (2,4 mmol) fenylacetaldehyd og omrørt I 16 timer ved 4°. Metanol ble fjernet i rotasjonsfordamper og den rødlige reaksjonsblandingen ble skilt mellom eter og ln-natrium-bikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket og magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man oppnådde en blanding av hydrokloridet til forbindelsen 1 tittelen med formelen
som gul olje. Disse ble kromatografert med etylenklorid/- metanol/konsentrert ammoniak (97,5:2,25:0,25) som elueringsmiddel for adskillelse av diastomerene på kiselgel, hvor man fremstilte de rene diastomerene som frie baser.
DC: metylenklorid/metanol (98:2)
Diastomer A (2R ,4R):Rf=0,16 smeltepunkt 248-249°C, [a]D=-56,9° (c=0,946, metanol),
MS: M<+>-426 (fri base).
Diastomer B (2R.4S): Rf-0,06, smeltepunkt 270°C (nedbryting), [a]D=+30,6° (c=0,759, metanol), MS: M<+->426 (fri base).
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger:
a) ( R)- 3- benzvlamino- 4- fenvlsmøresyreetvlester
En oppløsning av 42,2 g (0,203 mol) (R)-3-amino-4-fenylsmør-syreetylester fremstilt ved forestring av den kjente (R)-3-amino-4-fenylsmørsyre med etanol, 11,6 ml (0,203 mol) iseddik, 33,3 g (0,406 mol) natrlumacetat og 20,9 ml (0,207 mol) benzaldehyd i 400 ml metanol ble ved -5 til 5° porsjonsvis tilsatt totalt 19,1 g natriumcyanoborhydrid (0,304 mol). Etter avsluttet tilsetning lot man det reagere ut 1 time ved romtemperatur. Den gule suspensjonen inndampet nesten fullstendig i rotasjonsfordamper og hvor den grøt-aktige resten ble skilt mellom eddikester og vann, som man innstilte på pH ca 8 med ammonaikoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann og nøytral saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet hvorved man fikk en gul olje. Denne ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol 99:1, hvor man oppnådde forbindelsen i tittelen som en svakt gul olje. Gjennom tilsetning av oksalsyre til en eterisk oppløsning av tittelforbindelsen oppnådde man oksalatet.
Smeltepunkt 142-143°C.
DC: metylenklorid/metanol (95:5) : Rf = 0,63
MS: M<+->91 = 206 (60*)
[a]j)= +3° (c=l, etanol) fri base
[a]D= -0,8° (c-1, CHCl3)oksalat
b ( R )- N- benzyl- N- f( l- etoksvkarbonvlmetyl- 2- fenyl ) etv! l-karbamoyl- eddiksyremetylester
Til en opplesning av 115,8g (0,389 mol) (R )-3-benzylamino-4-fenylsmøresyreetylester, 56,8 ml (0,408 mol) trietylamin og 366 mg dimetylaminopyridin i 630 ml toluen, som var avkjølt i isbad, dryppet man i løpet av 2,5 time en oppløsning av 43,8 ml (0,408 mol) malonsyremonometylesterklorid i 480 ml toluen, slik at temperaturen holdt seg innenfor 0-5<*.>Suspensjonen fikk reagere ut i 2 timer og ble så helt i 500 ml isvann. Den organiske fasen ble tatt av, vasket med 0,1N saltsyre-oppløsning, IN natriumbikarbonatoppløsning og isvann, deretter tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den dannede gule oljen ble kromatografert på klselgel med eddikester/heksan (1:2), hvorved man oppnådde tittelforbindelsen.
DC: eddikester/heksan (1:2), Rf ■= 0,25
MS: M<+>= 397 (3*)
[a]D=+19,5° (c = 1,3, CHC13)
c ) ( 6R)- l. 6- dlbenzvl- 2 . 4- diokso- 3- plperldinkarbonsvremetyl-ester
Til en oppløsning av 53,9g (0,135 mol) (R)-N-benzyl-N-[/l-etoksy-karbonylmetyl-2-fenyl)etyl]-karbamoyl-eddiksyremetyl-ester i 520 ml tert.-butanol tilsatte man ved romtemperatur 15,2g (0,135 mol) kaliumtertiærbutanolat og lot det reagere i 1 time. Den lysegule suspensjonen ble ved romtemperatur tilsatt en ekvivalent (8,1 g) iseddik og ble Inndampet til ca 100 ml totalt volum. Konsentratet ble fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert 3 ganger hver med 300 ml eddikester. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvannsoppløsnlng, de sammenslåtte organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen 1 tittelen som en klar gul olje, som uten ytterligere rensing ble benyttet videre; DC. eddikester/metanol (1:1); Rf=0,3.
d) ( 6R1- 1. 6- dibenzyl- 2. 4- piperidindlon
En oppløsning av 106,lg (0,301 mol) (6R)-l,6-dibenzyl-2,4-diokso-3-piperidinkarbonsyremetylester i 298 ml toluen og 445 ml 10* (vol/vol) eddiksyre ble oppvarmet i 2,5 time til 80°. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, nøytrali-sert ved tilsetning av 48g fast natriumkarbonat under isvann avkjøling, fasene ble skilt og den vandige fasen ekstrahert igjen med 300 ml eddikester. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den dannede oljen ble omkrystallisert fra eter for å gi forbindelsen 1 tittelen.
Smeltepunkt 97-97,5'
DC:eddikester/heksan (2:1), Rf=0,31
[a]D: +166,9<*>(c=l, CHC13)
MS: M<+>=293(2,4*)
e) ( 2R. 4RS1- 1. 2- dlbenzvl- 4- piDerldlnamln
( variant el)
ela) 6R)- l. 6- dibenzvl- 4-( metoksvimino)- 2- piperidon
En oppløsning av 10g (0,034 mol) (6R)-l,6-dibenzyl-2,4-piperidinon i 68 ml pyrldin ble tilsatt 3,09g (0,037 mol) metoksyamin-hydroklorid og oppvarmet i 1 time til 85' . Den klare gule oppløsningen ble helt på iskald lN-saltsyreopp-løsnlng (pH ca 3) og ekstrahert med toluen. Det organiske ekstraktet ble vasket med lN-saltsyreoppløsning, så med 1N-sodaoppløsning og med saltvannsoppløsning. Deretter ble den tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som voksaktige krystaller .
Smeltepunkt: 63-77°
DC: eddikester/heksan (1:1), Rf = 0,52
MS: M<+>: 322 (1,4*)
På grunnlag av ^-H-NMR (CDC13) foreligger en syn/ant i-blanding i forhold på ca 7:3, metoksysignaler til oksimeteren ved 3,92 henholdsvis 3,88 ppm.
elb) ( 2R. 4RS1- 1. 2- dlbenzvl- 4- Diperidlnamin
I et destillasjonsapparat med påsatt Vigreuxkolonne og med 400 varmt vann strømmende gjennom kjøleren, oppvarmet man en oppløsning av 9,19g (0,0285 mol) (6R)-1,6-dibenzyl-4-(metoksyamino)-2-piperidon i 90 ml tetrahydrofuran under argon til tilbakeløpskjølingstemperatur. Til denne opp-løsningen dryppet man i løpet av 20 minutter 6,1 ml (0,0643 mol) boran/dimetylsulfldkompleks fulgt av en ny tilsetning av 9 ml (0,0949 mol) boran/dimetylsulfldkompleks i løpet av 4 timer. Under tilsetningen av boran/dimetylsulfidkomplekset slipper det frigitte dimetylsulfid ut gjennom destillasjons-apparatet .
Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt 1 isvannbad til 0 til 4' og overskudd av boran hydrolysert gjennom en langsom tilsetning av 20 ml metanol.
Etter avslutning av den krfatige, eksoterme hydrolysen ble oppløsningsmiddelet fjernet ved vannstrålevakuum direkte på apparatet. Deretter ble resten kokt i løpet av 2 timer under tilsetning av 90 ml 5N saltsyreoppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur ved fortynnet ble fortynnet med 200ml vann, ekstrahert med eter for fjerning av syre- og nøytraldel, deretter ble vannfasen avkjølt i isvannbad, Innstilt til pH ca 9 og basedelen ekstrahert med eter/- tetrahydrofuran (2:1). Det organiske ekstraktet ble inntørket over magnesiumsulfat og Inndampet til tørrhet hvorved man oppnådde råproduktet i form av en gulaktig olje. Denne ble benyttet direkte i neste trinn; DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (90:10:0,4), Rf-0,3.
Gjennom oppløsning metanolsk saltsyreoppløsning og tilsetning av eter med amorft dihydroklorld av tittelforbindelsen utfelt; smeltepunkt 105-182°.
variant e2)
e2a)( 6R )- l. 6- dlbenzvl- 2. 4- piperldlndion- 4- etylenketal
En oppløsning av 30 g (0,102 mol) (6R )-l,6-dibenzyl-2 ,4-piperidindion, 50 mletylenglykol og 1,8 g p-toluensyre-monohydrat i 800ml toluen ble oppvarmet i 3 timer i vann-utskiller. Oppløsningen avkjølt til romtemperatur ble vasket med 100 ml lN-blkarboantoppløsning og saltvannsoppløsning, den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde det rå ketalet som olje. Denne ble kromatografert på kiselgel med eddikester og krystallisert fra olje oppnådd fra kromatograflen fra eter, hvorved man oppnådde den frie forbindelsen i tittelen i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 91-93°
DC: eddiksester/heksan (3:1), Rf = 0,53
SM: M<+>: 337
e2b) ( 2R )- l. 2- dibenzyl- 4- plperidon- etylenketal
En oppløsning av 10,2 g (0,0302 mol) (6R)-l,6-dibenzyl-2,4-piperidindion-4-etylenketal i 100 ml tetrahydrofuran ble under argon i løpet av 10 minutter tilsatt 7,6 ml (0,0756 mol) boran/dimetylsulfldkompleks og oppvarmet i 1 time til tilbakeløpskjølingstemperatur. Deretter tilsatt man oppløs-ningen som var avkjølt til romtemperatur, 40 ml 2N-natronlut og oppvarmet på ny i 2 timer til tilbakeløpskjølings-temperatur, deretter ble tetrahydrofuran fjernet ved rotasjonsfordamper og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter. Det organiske ekstraktet ble vasket med natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen; DC: eddikester/heksan (2.1), Rf - 0,81; MS: M<+>:323.
e2c) ( 2R)- 1, 2- dibenzvl- 4- piperldon
En oppløsning av 85,7g (0,261 mol) (2R)-1,2-dibenzyl-4-piperidon-etylenketal i 170 ml dioksan og 1000 ml 2,25 M saltsyreoppløsning ble oppvarmet i 29 timer til 70<*>C. Deretter fjernet man dioksanet under vakuum, innstilte vannfasen med 30* natronlut under isvannsavkjling til pH 8 og esktraherte med eter. Eterekstraktet ble vasket med 1N-natriumbikarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som rødlig olje, som på grunn av sin instabilitet ble viderebearbeidet uten ytterligere rensing; DC: eddikester/heksan (1:1); Rf=0,71; FD-MS: M+-.279
e2d) ( 2R)- l. 2- dlbenzvl- 4-( metoksvimino)- piperidin
3g (0,01071 mol) (2R)-l,2-dibenzyl-4-piperidon, 4,4g (0,0537 mol) natriumacetat og 942 mg (0,0113 mol) metoksyamin-hydroklorid ble oppløst i 30 ml etanol og oppvarmet i 30 minutter til 60° . Deretter ble etanolen fjernet under vakuum og resten delt meloom vann og eddikester, det organiske ekstraktet tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde råproduktet. Dette ble kromatografert på kiselgel med eddikester/heksan (3:1), hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som en olje.
DC: eddikester/heksan (1:1), Rfl=0,84, Rf2=0,76 (syn-/anti-oksimeter)
MS: M<+.>308 (1*), M<+->91: 217 (90*).
<i>H-NMR-spektrum (CD30D), S(ppm)=3,85(s, =N-0CH3), 3,825 (s): ca 1:1
e2e) 2R. 4RS)-!. 2- dibenzyl- 4- piperldinamln
I en oppløsning av 5,43g (17,6 mmol)(2R)-1,2-dlbenzyl-4(metoksyimino )-pipridin 1 60 ml tetrahydrofuran kondenserte man ved -78° 180 ml ammoniakgass som var tørket over kaliumhydroksyd. Til denne oppløsningen tilsatte man ved -70° 3,7g (69 mmol) ammoniumklorid og porsjonsvis l,6g (70,4 mmol) natrium-metall. Etter 1 time tilsatte man til den dannede suspensjonen igjen 3,7g ammoniumklorid og 0,6g natriummetall og omrørte i 2 timer ved -70°. Deretter ble kjølebadet fjernet og ammoniakgassen sluppet fri.
Resten ble skilt mellom lN-ntronlut og eter, den organiske fasen fraskilt, den vandige fasen igjen ekstrahert, den organiske fasen vasket med saltvannsoppløsning, de sammenslåtte organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som en gul olje; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1), Rf=0,33), MS. M<+>=280.
f) ( 2R. 4RS)- N-( 1. 2- dibenzvI- 4- plperldvl)- trifluoracetamld-trifluoracetat
En oppløsning av 6,88g (24,5 mmol) (2R,4RS)-l,2-dlbenzyl-4-piperidinamin i 20 ml metylenklorid i isbad ble tilsatt 5,1 ml (36,8 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og deretter omrørt 1 time i romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som et svakt gult skum; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (190:9:1), Rf - 0,41 (els) for eksempel 9,57 trans) diastomerer; MS: M<+->91 (benzyl) = 285 (14*).
g) ( 2R. 4RS)- N-( 2- benzvl- 4- plperidvl)- trlfluoracetamld-trlfluoracetat
Til en oppløsning av 19,3g (39,4 mmol) (2R,4RS )-N-(1,2-dibenzyl-4-piperidyl )-trifluoracetamid-trifluoracetat i 160 ml dloksan tilsatte man under nitrogenatmosfære 3,Og 10* palladlumkatalysator på kull og hydrerte ved romtemperatur under normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble befridd for katalysator over celit® og resten ble ettervasket med dioksan. Filtratet ble inndampet til tørrhet og tørket under høyvakuum, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen som uten ytterligere rensing ble anvendt videre; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) Rf-0,24 for eksempel 0,3 (to svakt adskilte diastomerer).
h) ( 2R. 4RS)- N- T2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- 4- plperidyll-trifluoracetamid
Til en isvannavkjølt blanding av l,39g (3,44 mmol) (2R, 4RS)-N-(2-benzyl-4-piperidyl )-trifluoracetamid-trlfluoracetat og 10 ml toluen/vann (1:1) tilsatte man under omrøring 710 mg fast natriumbikarbonat og 712 mg 3,5-dimetylbenzoylklorid. Deretter lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, omrørte i 2 timer og skilte blandingen mellom toluen og lN-natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den fargeløse oljen ble kromatografert med eddikester/heksan 1:2 på kiselgel, hvorved man oppnådde forbindelsen i tittelen. Denne ble uten ytterligere rensing benyttet videre.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (190:9:1) Rf - 0,5, (ingen adskillelse av de to diastomerene under disse betingelsene)
SM: M<+>= 418 (3*), M<+->91 (43*)
i) ( 2R. 4RS )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetylbenzovl)- 4- piperidinamin
En oppløsning av 4,73g (10,4 mmol) (2R,4RS)-N-[2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidyl]-trifluoracetamid i 50 ml tetrahydrofuran/metanol 1:1 ble ved romtemperatur under nitrogenatmosfære tilsatt 4,1 ml 5n-natriumhydroksyd- oppløsning og kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt i isvann, stilt til pH ca 1 med lN-saltsyreoppløsnlng og det organiske oppløsningsmiddelet fjernet i rotasjonsfordamper. Den gjenværende sure vannfasen ble først ekstrahert med eter for fjerning av syre- og nøytraldel, deretter ble den under isvannavkjøling Innstilt på pH ca 10 ved tilsetning av 10n natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved man oppnådde den frie basen som brunlig olje, som uten ytterligere rensing ble anvendt videre; DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (90:9:1) R<f>=0,29, MS: M<+>=322 (0,03*), M<+->91 - 231 (62*).
Analogt med dette oppnådde man med utgangspunkt i L-fenyl-analinol (2S ,4RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin i følgende ovenfor stående reaksjonssekvens.
Eksempel 2: ( 2R* . 4S" ) - 2- benz. vl - 1- ( 2- naf tovi )- N- ( 4 - chlnol vi - metyl)- 4- piperidinamin
En oppløsning av 106 mg (0,182 mmol) (2R",4S<*>)-2-benzyl-l-(2-naftoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 1,5 ml metanol ble ved 0" tilsatt 28 mg (0,73 mmol) natriumborhydrid i 3 porsjoner i løpet av 20 minutter og blandingen ble deretter omrørt i 3 timer ved 0°. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,06 ml (0,81 mmol) aceton og omrørt i 10 minutter. Metanolen blir fjernet i rotasjonsfordamper og den faste hvite resten blir skilt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen blir vasket med saltvannsoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det dannede hvite skummet ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1500:50:1) på kiselgel. Forbindelsen i tittelen med formelen ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,34, FD-MS: M<+>= 485.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger:
a) 2- benzyl- N- benzyloksykarbonyl- 2 , 3- dihydro- 4-( 1H )- pyrldon
Til en oppløsning av 104g (0,95 mol) 4-metoksypyridin ill
vannfri tetrahydrofuran ble det ved -70° under argonatmosfære tildryppet 165 ml (1,16 mol) klormaursyrebenzylester i løpet av 20 minutter. Deretter ble den tykke beige suspensjonen fortynnet med 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Deretter Grignardreagenset, fremstilt i 160 ml vannfri eter av 35,5 g (1,46 mol) magnesiumspon og 460 ml (1,46 mol) av en 3 molar oppløsning av benzylklorid i vannfri eter, dryppet til reaksjonsblandingen i løpet av 75 minutter og temperaturen holdt ved -70'. Etter ytterligere 10 minutter lot man blandingen oppvarmes til romtemperatur. Den ble fortynnet med 500 ml eter, tildryppet 900 ml 4N-saltsyre og basen adskilt. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvannsoppløs-nlng, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert med heksan/etylacetat (3:1) på kiselgel. Man oppnådde tittelforbindelsen som fargeløs seigtflytende olje. DC: heksan/etylacetat (1:3) Rf=0,7, IR: 1725, 1665, 1620 cm _<1>.
b) ( 2R«. 4R« )- 2- benzvl- 4- hvdroksv- plperidin
150 g (0,467 mol) 2-benzyl-N-benzyloksykarbonyl-2,3-dihydro-4-(lH)-pyridon 1 1,5 1 metanol hydrert med 75g Pd/C (10*) som katalysator, tilsatte deretter 50 g Raney-Nickel og ytterligere 200 ml etanol og ble uthydrert. Etter filtrering ble blandingen inndampet i rotasjonsfordamper og den brunlige oljen kroamtografert på kiselgel med metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (60:10:1). Man oppnådde forbindelsen i tittelen som halvkrystallinsk masse, som ble benyttet videre uten ytterligere rensing, krystallisering av en prøve fra eter/heksan ga hvite krystaller med smeltepunkt 111 til 112* . DC: metylenklorid/metanol/kons. ammonaik (40:10:1) Rf=0,55, FD-MS: M<+>-191.
c ) ( 2R« , 4R« )- 2- benzyl- l- t- butyloksykarbonyl- 4- hvdroks, v-plperidln
Oppløsningen har 28g (146 mmol) (2R<*>,4R<M>)-2-benzyl-4-hydroksy-piperidin og 35,1 g (161 mmol) di-tert.-butyl-dikarbonat i 500 ml kloroform ble omrørt ved 50° i 20 timer. Deretter ble blandingen inndampet i rotasjonsfordamper og den dannede gule oljen kromatografert på kiselgel med metylenklorid /metanol/kons. ammoniak (2000:50:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som gul olje. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammonaik (2000:50:1) Rf=0,43, FD-MS: M<+>= 291.
d) ( 2R«. 4R» )- 2- benzvl- l- t- butvloksvkarbonvl- 4- metan-sulfonvloksv- plperidin
Til en oppløsning av 62,4g (214 mmol) (2R<*>,4R<*>)-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksypiperidin i 75 ml pyridin ble det under isavkjøling dryppet 33,3 ml (428 mmol) metansulfonsyreklorid. Etter 30 minutter ved 0° ble suspensjonen omrørt ved romtemperatur 1 3 timer. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper. Tittelforbindelsen ble utkrystallisert fra eter som hvite krystaller; smeltepunkt 110 til 115°; DC: toluen/etylacetat (4:1) Rf=0,42, FD-MS: M<+>-369.
e) 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l- t- butyloksykarbonyl- piperidin- 4- azid
Blandingen av 98,9g (267 mmol) (2R«, 4R* )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-metansulfonyloksy-piperidin, 14,4 g (294 mmol) litiumazid og 500 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i 3 timer ved 80' under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvanns-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den brunlige oljen ble kromatografert med toluen/- etylacetat (9:1) som elueringsmiddel på kiselgel. Den oppnådde forbindelsen i tittelen i blanding med 2-benzyl-N-t-butyloksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (vektforhold 4,2:1 ifølge<1>H-NMR), som ikke ble videre adskilt. DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,59, FD-MS: M<7>=316, IR: 2100, 1685cm-1.
f) ( 2R«. 4S« )- 2- benzyl- l- t- butyloksykarbonyl- 4- plperidinamin
Blandingen av 4,16 g (13,1 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-piperidinazid og 0,99 g (3,62 mmol) 2-benzyl-N-t-butyloksykarbonyl-1,2,5 ,6-tetrahydropyr i din (beregnet utfra ^-H-NMR-spekteret) ble hydrert i 100 ml metanol og 1 g 10* Pd/C. Etter avsluttet hydrogentilsetning ble blandingen filtrert og inndampet i rotasjonsfordamper. Den brune oljen ble kromatografert med metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (350:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorid/- metanol.kons. ammoniak (350:50:1 ) Rf-0,4, FD-MS: M<+>=290.
g) ( 2R» . 4S« )- 2- benzyl- l- t- butyloksvkarbonyl- N-( 4- chinolylmetvl)- 4- plperidinamin
Blandingen av 5g (17,2 mmol) og (2R ** ,4S*)—2—benzyl — 1 — t-butyloksykarbonyl-4-plperidlnamin og 2,7 g (17,2 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd ble omrørt 1 50 ml toluen ved romtemperatur og etter 2 timer tilsatt 2,8g (23,3 mmol) vannfri magnesiumsulfat. Etter ytterligere 16 timer blir blanding filtrert og filtratet inndampet. Den brune oljen blir oppløst 1 50 ml metanol og tilsatt 0,69g (18,3 mmol) natriumborhydrid i 4 porsjoner. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen inndampet, tatt opp i etylacetat og vasket med vann og saltvannsoppløsning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den brune olje blir kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (850:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,38, FD-MS: M<+>-431.
h) ( 2R* . 4S« )- 2- benzvl- l- t- butvloksvkarbonvl- N-( 4- chinol. vl-met. vl)- N- t r i f luoracetyl- 4- piper idlnamin
Oppløsningen av 6,2 g (14,4 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonly-N-(4-chinolylmetyl)-4-piperidinamin og 2,6 ml (18,7 mmol) trietylamin i 60 ml metylenklorid ble ved 0° under argonatmosfære tilsatt 2,2 ml (15,8 mmol) trifluoe-acetanhydrid og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°. Det ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et DC-rent produkt som gul olje. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,62, DCI-MS: (M+H)<+>528.
i ) ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- N-( 4- chinolvlmetvl )- N- trlfluoracetvl- 4-piperldlnamln
Under isavkjøling ble det til 7,73 g (14,7 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-N-(4-chinolymetyl )-N-trifluoracetyl-4-plperidinamln tildryppet 250 ml 6N hydrogenklorid i dioksan i løpet av 3 minutter og blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i rotasjonsfordamper, og basisk med IN natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorld. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den brunlige oljen (7,14g) ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) på kiselgel. Man oppnådde tittelforbindelsen som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons.-ammoniak (700:50:1) Rf-0,42, DCI-SM: (M+H)<+>- 428, IR: lbMcnT1.
j) ( 2R». 4S«)- 2- benzvl- l-( 2- naftovl)- N-( 4- chinolvlmetvl)- N-trlfluoracetvl- 4- piperidlnamin
Til en oppløsning av 97 mg (0,56 mmol) 2-naftosyre i 1 ml toluen ble det i løpet av 10 minutter under argon ved 50<*>tildryppet oppløsningen av 58pl (0,795 mmol) thionylklorid i 0,2 ml toluen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 80°. Deretter ble den inndampet i rotasjonsfordamper, 2 ganger tilsatt 1 ml toluen og igjen inndampet. Den brune oljen ble oppløst 1 1 ml metylenklorld, under argon ved 0° tilsatt en oppløsning av 200 mg (0,468 mmol) (2R<*>,4S*)-2-benzyl -N- ( 4-ch i no ly Ime tyl)-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin og omrørt i 2 timer ved 0°. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og ekstrahert med metylenklorld. Den organiske
fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorld/metylenklorid/kons. ammonaik (1000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,36, FD-MS: M<+>=581.
metyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidlnamin omsatt med 0,061g (1,23 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,21, FD-MS: M<+>=571.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R» . 4S»)- 2- benzvl- l-( 3. 5- bls-( trifluormetyl)- benzovl)-N-(4-chlnolvlmetyl)- N- trifluoracetyl- 4- piperidlnamin
Til en oppløsning av 200 mg (467 mmol) (2R<*>,4S")-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 113 mg (561 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl)benzosyre i 3 ml metylenklorld ble det tilsatt 143 mg (561 mmol) bis-( 2-okso-3-oksazolidinyl )-fosf insyreklorid og 144>il (1,03 mmol) trletylamin og reaksjonsblandingen ble omrørt 1 16 timer ved romtemperatur. Deretter ble den fortynnet med metylenklorld og den organiske fasen vasket med 10* sitronsyre, 1N-natriumhydrogenkarbonat oppløsning og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det gulaktige skummet ble kromatografert med metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylénklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,34, FD-SM: M<+>=667.
Eksempel 5: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlroetoksvbenzovl )- N-( 4-chlnolvlmetvl)- 4- piperidlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 250 mg (0,423 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-l-(3 ,5-dlmetoksybenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl ) - N-trlfluoracetyl-4-piperidlnamin omsatt med 64 mg (1,69 mmol) natrlumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen 1 tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,23, DCI-MS: (M+H)<+>- 496.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: 2R«. 4S»)- 2- benzyl- l-( 3. 5- dlmetoksvbenzovl)- N-( 4- chinolvi-me tvi )- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 200 mg (0,467 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N- (4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidlnamin omsatt med 102 mg (0,561 mmol) 3,5-dimetoksybenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 144jj1 (1,03 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,31, FD-MS: M<+>-591.
Eksempel 6: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 1- naftovl)- N-( 4- chlnolvlmetvl)- 4- piperldlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 200 mg (0,344 mmol) (2R<*>,4S")-2-benzyl-l-( 1-naftoyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4- piperldinamin omsatt med 52 mg (1,37 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde tlttelforbindelsen
som et hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf-0,35, FD-MS: M<+>=485.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« ) - 2- benzyl - l-( l- naf toyl )- N-( 4- chinoI vlmetvl )- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 96 mg (0,561 mmol) 1-naftosyre i 2 ml tørr metylenklorld tilsatte man ved 0' 92 pl (0,6555 mmol) l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propen-l-amln og omrørte blandingen i 1 time ved 0" og 1 time ved romtemperatur. Til denne gule oppløsningen ble deretter dryppet oppløsningen av 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-trif luoracetyl-4-piperldlnamin og 130jj1 (0,936 mmol) trletylamin I 3 ml metylenklorld 1 3 ml metylenklorld i løpet av 10 minutter ved romtemperatur. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble det tilsatt vann, den organiske fasen fraskilt og enda en gang vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (800:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som en gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,49, FD-MS: M<+>-581.
Eksempel 7: ( 2R* . 4S» )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl )- N-( 4-chinolylmetvl )- 4- piperidinamln
Analogt med eksempel 2 ble 1,21 g (2,01 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-l-(3,5-dlklorbenzoyl)-N-(4-chlnolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-plperldlnamln omsatt med 0,305 mg (8,06 mmol) natriumborhydrid. M.an oppnådde forbindelsen i tittelen
som et hvitt skum; DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,37; FD-MS: M<+>=503.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R*. 4S* )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- N-( 4- chlnolvlmetvl )-N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2] ble 1,11 g (5,85 mmol) 3,5-diklor-benzosyre først omsatt med 0,63 ml (8,77 mmol) thionylklorid og deretter med lg (2,34 mmol) (2RM,4S* ) -2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,65, FD-MS: M<+>=599.
Eksempel 8: ( 2R«. 4S«)- 2- benzyl- l-( 2- chinolylkarbonvl)- N-chinolylmetyl )- 4- piperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 155 mg (0,266 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-(2-chinolylkarbonly)-N-(4-chinolylmetyl)-N-tri fluoracetyl-4-piperldinamin omsatt med 40 mg (1,06 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
Som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak
(700:50:1 )
Rf=0,42, FD-MS: M<+>-486.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S» )- 2- benzvl- l-( 2- chlnol lnvlkarbonvl )- N-( 4- chinolvi-me tyl )- N- trifluoracetyl- 4- piperldnamln
Analogt med eksempel 2J ble 97 mg (0,56 mmol) chinolin-2-karbonsyre først omsatt med 58pl (0,795 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+>-582.
Eksempel 9: ( 2R* . 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- klor- fenvlacetvl )- N-( 4-chinolylmetvl )- 4- piperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 256 mg (0,441 mmol) (2R<*>, 4S*)-2-benzyl-l-(4-klor-fenylacetyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-tri-fJuoracetylT-4-piperidinamin omsatt med 66 mg (1,76 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som et hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) R<f>=0,48.FD-MS: M<+>-484.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- klor- fenvlacetvl)- N-( 4- chlnolvi-me tyl)- N- trifluoracetyl- 4- piperidlnamln
Analogt med eksempel 2j ble 96 mg (0,56 mmol) 4-klor-fenyleddiksyre først omsatt med 58pl (0,795 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2RM,4S* )-2-benzyl-N- (4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,39, FD-MS: M<+>-580.
Eksempel 10: ( 2R-. 4Sl)- 2- benzyl- l-( benzvloksvkarbonvl)- N-( 4-chlnolylmetyl)- 4- piperldlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 80 mg (0,142 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(benzyloksykarbonyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 22 mg (0,57 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som fargeløs olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,43, FD-MS: M<+>-465.
Utgangsforblndelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S»)- 2- benzvl- l-( benzvloksvkarbonvl)- N-( 4- chinolvlmetyl)- N- tr1 fluoracetyl- 4- piperidinamln
Til en oppløsning av 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N-(4-chlnolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 4 ml metylenklorld tilsatte man ved 0° 67pl (0,468 mmol) klormaursyrebenzylester og 72jj1 (0,515 mmol) trietylamin og omrørte blandingen ved denne temperaturen i 16 timer. Deretter ble igjen 34jj1 (0,234 mmol) klormaursyrebenzylester og 36 pl (0,257 mmol) trietylamin tilsatt og omrørt 1 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble det fortynnet med metylenklorld og den ortganiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsnlng, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Oljen ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,61, FD-MS: M<+>=561.
Eksempel 11: ( 2R« . 4S« )- 2- benz, vl- l-( 2- fenvletyl )- N-( 4-chlnolvlmetyl)- 4- piperidinamln
Analogt med eksempel 2 ble 215 mg (0,494 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl - l-( 2-fenyletyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 77 mg (1,97 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
Eksempel 3: ( 2R» . 4S» )- 2- benzvl- l-( 3- trlfluormetvlbenzovl)- N-( 4- chlnolvlmetyl )- 4- plperidinamin Analogt med eksempel 2 ble 0,184g (0,307 mmol) (2R*, 4S* )-2-benzyl-1-(3-trifluormetylbenzoyl)-NB-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,046 g (1,23 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen med formelen
som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf«0,28, FD-MS: M<+>- 503.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R*. 4S«)- 2- benzyl- l-( 3- trlfluormetvlbenzovl)- N-( 4- chinolylmetyl )- N- trifluoracetyl- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2j ble 106 mg (0,56 mmol) 3-trifluor-metylbenzosyre først omsatt med 58pl (0,795 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,56, FD-MS: M<+>-599.
Eksempel 4. ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- bls( trifluormetyl )-benzoyl)- N-( 4- chlnolyImetyl)- 4- plperldinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,271g (0,406 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3, 5-bis(trifluormetyl)-benzoyl)-N-(4-chlnolyl- som olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,34, FD-MS: M<+>-435.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 2- fenvletvl )- N-( 4- chinolvlmetvl)- N-trlfluoracetyl- 4- piperldinamln
209 pl (0,936 mmol) fenylacetaldehyd ble i løpet av 10 minutter ved romtemperatur dryppet til en oppløsning av 100 mg (0,233 mmol) (2R« , 4S« )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin, 58 mg (0,702 mmol) natriumacetat, 44 mg (0,702 mmol) antriumcyanoborhydrid og 67pl (1,17 mmol) eddiksyre i 2 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter inndamping på rotasjonsfordamper ble resten tatt opp i etylacetat, den organiske fasen vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,33, FD-MS: M<+>-531.
Eksempel 12: ( 2R«. 4S» )- 2- benzvl- l-( 2- naftvlacetvl)- N-( 4-chlnolylmetvl)- 4- plperidinamln
Analogt med eksemepl 2 ble 160 mg (0,269 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-1-(2-naftylacetyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 42 mg (1,13 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som fargeløs olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,27, FD-MS: M<+>-499.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R* . 4S« )- 2- benzvl- l-( 2- naftvlacetvl)- N-( 4- chinolvImetvl)- N-trifluoracetyl- 4- piperidlnamln Analogt med eksempel 6 ble 105 mg (0,561 mmol) 2-naftyleddik-syre først omsatt med 92 pl (0,655 mmol) 1-klor-N,N,2-trimetyl-l-propen-l-amin og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R* ,4S* )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 130pl (0,936 mmol) trietylamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) R<f>=0,56, FD-MS: M<+>=595. Eksempel 13: ( 2R« . 4S«^- 2- benzvl- l-( 4- chinolvlmetvl)- N-( 4-chinolylmetvl )- 4- piperldlnamin Analogt med eksempel 2 ble 128 mg (0,225 mmol) (2R",4S<*>)-2-benzyl-1- ( 4-chinolylmetyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 34 mg (0,872 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen 1 tittelen
som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,45 FD-MS: M<+->490.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- chinolvlmetyl )- N-( 4- chinolvlmetyl )- N-trifluoracetyl- 4- Diperldlnamln
Analogt med eksemepl 11 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-tri f luoracetyl-4-piper ldinamin omsatt med 88 mg (1,4 mmol) natriumcyanoborhydrid, 115 mg (1,4 mmol) natriumacetat, 134 pl (2,34 mmol) eddiksyre og 294 mg (1,87 mmol)chinolin-4-karboksaldehyd til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf»0,33, FD-MS: M<+>-568.
Eksempel 14: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 2. 4- dikIorbenzvl )- N-( 4-chinolylmetyl)- 4- plperidinaroln
Analogt med eksempel 2 ble 128 mg (0,218 mmol) (2R<*>,4S")-2-benyl-l-(2 ,4-diklorbenzyl)-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 34 mg (0,920 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammonial (700:50:1) Rf=0,25, FD-MS: M<+>-472.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger:
a) 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 4- chinolylmetvl)- N-( 4- chinolylmetvl)-N- tr1fluoracetyl- 4- piperidlnamln
Analogt med eksemoel 11 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R", 4S" )-2-benzyl - N-( 4-chinolylmetyl) -N-t r i f luoracetyl- 4-piper i dinamin omsatt med 88 mg (1,4 mmol) natriumcyanoborhydrid, 115 mg (1,4 mmol) natriumacetat, 134 pl (2,34 mmol) eddiksyre og 294 mg (1,87 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,33, FD-MS: M<+->568.
Eksempel 15: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 2. 2- dlfenyletvl )- N-( 4-chinolvlmetvl1- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 170 mg (0,280 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(2,2-difenyletyl )-N-(4-chinoyImety1)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 42 mg (1,12 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,28, FD-MS: M<+>=511.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2E«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 2. 2- difenvletvl)- N-( 4- chinolvlmetvl)- N-tri fluoracetyl- 4- piper idlnamin
Analogt med eksempel 11 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl -N-( 4-chinolylmetyl)-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin med 88 mg (1,4 mmol) natriumcyanoborhydrid, 115 mg (1,4 mmol) natriumacetat, 134>j1 (2,34 mmol) eddiksyre og 335jj1 (1,87 mmol) difenylacetalaldehyd til produktet. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,50, FD-MS: M<+>=607.
Eksempel 16: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( fenylkarbamovl )- N-( 4-chlnolylmetyl )- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 210 mg (0,384 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(fenylkarbamoy1)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 58 mg (1,54 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde fornindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: mexyienklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf-0,33, FD-MS: M<+>-450.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S«)- 2- benzyl- l-( fenvlkarbamovl)- N-( 4- chinolvlmetvl)- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 72 mg (0,608 mmol) fenylisocyanat i 5 ml toluen ble det tilsatt en oppløsning av 200 mg (0,468 mmol)
(2R* ,4S* )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 100°. Den hvite suspensjonen ble avkjølt og filtrert. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvite krystaller med
smeltepunkt 245° (dekomponering). DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,76, FD-MS: M<+>-=546.
Eksempel 17: ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l( dlfenylacetvl )- N-( 4-chinolylmetyl)- 4- piperldinamin
Analogt med eksempel 2 ble 235 mg (0,378 mmol) (2R<*>,4S")-2-benzyl-l-(difenylacetyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 58 mg (1,51 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,49, FD-MS: M<+>=525.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« T- 2- benzyl- 1- dif envlacetvl )- N-( 4- chinolvlmetvl )-N-trifluoracetyl- 4- piperIdinamin
Analogt med eksempel 2j ble 248 mg (1,17 mmol) difenyleddik-syre først omsatt med 128jj1 (1,76 mmol) thlonylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin til produktet. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,45, FD-MS: M<+>=621.
Eksempel 18: ( 2R« . 4S" )- 2- benz. vl- l-( 2- pvrldvlacetyl )- N-( 4-chinolylmetyl)- 4- piperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble ble 180 mg (0,329 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-(2-pyrldylacetyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 50 mg (1,32 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,28, FD-MS: M<+>=450.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 2- pvrldvlacetvl)- N-( 4- chinolylmetyl)- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 200 mg (0,467 mmol) (2R* ,4S* )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 98 mg (0,561 mmol) 2-pyridyleddiksyre-hydroklorid, 143 mg (0,562 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 209 pl (1,50 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,60, FD-MS: M<+>=546.
Eksempel 19: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- pvridvlacetyl)- N-( 4-chinol, ylmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 200 mg (0,366 mmol) (2R* ,4S* )-2-benzyl - l-( 4-pyr i dy 1 acetyl ) -N- ( 4-chinolylmetyl )-N-trif luor acetyl-4-piperidinamln omsatt med 55 mg (1,46 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen 1 tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,31, FD-MS: M<+>=450.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 4- pvridvlacetvl)- N-( 4- chlnolvlmetvl )- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R«,4S* )-2-benzyl -N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl -4-piper idinamin omsatt med 98 mg (0,561 mmol) 4-pyridyleddiksyre-hydroklorid, 143 mg (0,562 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 209 pl (1,50 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,56, FD-MS: M<+>=546.
Eksempel 20: ( 2R*. 4S« )- 2- benzvl- l-( 2. 3- difenvlpropionyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 340 mg (0,535 mmol) (2RM,4S* )-2-benzyl-l-(2,3-difenylpropionyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluracetyl-4-piperidinamin omsatt med 81 mg (2,14 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som
diastereomerblanding i form av hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,37, FD-MS: M<+>=539.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som føler: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 2 . 3- dlf envlproplonyl )- N-( 4- chinolvi-me tyl )- N- tr i fluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 300 mg (0,702 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-pi per idinamin omsatt med 190 mg (0,842 mmol) (R,S)-2,3-difenylpropionsyre, 2,14 mg (0,842 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fos-finsyreklorld og 216 pl (1,54 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,74, FD-MS: ;<+>=635.
Eksempel 21: ( 2R« . 4S* )- 2- benzvl- l-( ( 3S)-( 2. 3. 4. 9- tetrahvdro-1H- pyr ido f 3 . 4- bl indoI- 3yl)- karbonyl )- N-( 4- chinolvlmetvl )- 4-piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 197 mg (0,315 mmol) av diastereomerblandingen av (2R<«>,4S")-2-benzyl-l-((3S)-(2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-yl )-karbonyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 48 mg (1,26 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding i form av hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,50, FD-MS: M<+>-529.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R». 4S« )- 2- benzvl- l-(( 3S)-( 2 . 3. 4. 9- tetrahvdro- lH- pyridor3. 4-blindol- 3- vl)- karbonvl)- N-( 4- chlnolylmetyl)- N- trifluoracetyl-4- piperidinamin
Til en oppløsning av 338 mg (0,399 mmol) (2RM, 4S* ) - 2-benzyl-l-((3S)-(2-(9-fluorenylmetyloksykarbonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-yl)-karbonyl)-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-plperidinamin I 3 ml N,N-dimetylformamis tilsatt man 1,97 ml (19,9 mmol) piperidin og omrørte blandingen i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen inndampet i rotasjonsfordamper og resten kromatografert for rensing av diastereomerene med metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) på kiselgel. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1)
diastereomer A: Rf=0,21, FD-MS: M<+=>625,
diastereomer B: Rf=0,13, FD-MS: M<+>=625.
Eksempel 22:( 2R*. 4S* )- 2- benzyl- l-( 3- metoksvbenzovl )- N-( chinolylmetyl)- 4- piperldinamln
Analogt med eksempel 2 ble 230 mg (0,409 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl -1 - ( 3-metoksybenzoyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luor-
w r
acetyl-4-piperidinamin omsatt med 81 mg (2,14 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen med formelen
som et hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,26, FD-MS:M<+>=465.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3- metoksvbenzovl)- N-( 4- chinolvlmetvl )-N- trlfluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl -N- (4-chinolylmetyl)-N-t r i f luoracetyl-4-p i per idinamin omsatt med 85 mg (0,561 mmol) 3-metoksybenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyrekloris og 144jjL (1,03 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammonaik (1000:50:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+>=561.
Eksempel 23: ( 2R«, 4S«)- 2- benzvl- l-( 3- N. N- dimetvlamino-benzoyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperldlnamin
Analogt med eksemoel 2 ble 225 mg (0,391 mmol) (2RM,4S* )-2-benzyl-1 - ( 3-N , N-dimetylaminobenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 59 mg (1,56 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC_ metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,36, FD-MS: M<+>=478.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« ) - 2- benzyl - l-( 3- N . N- d lmetvlaminobenzovl )- N-( 4-chlnolylmetyl )- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl-N-( 4- chinolylmetyl) -N-t ri f luoracetyl-4-pi per idinamin omsatt med 93 mg (0,561 mmol) 3-N,N-dimetylaminobenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 144 pl (1,03 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorld/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,65, FD-MS:M<+>=574.
Eksempel 24: ( 2R«. 4S")- 2- benzvl- l-( cis. cls- 3. 5- dlmetylcvklo-heksylkarbonyl )- N-( 4- chinolylmetyl^- 4- plperldinamln
Analogt med eksempel 2 ble 195 mg (0,345 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-(cis,cis-3,5-dimetylcykloheksylkarbonyl)-N-(4 - chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidlnamin omsatt med 52 mg (1,38 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,24, FD-MS: M<+>-469.
Utgangsforbindelsen for dette hie fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( cis. cls- 3. 5- dimetvicvkloheksvl-karbonyl ) - N - ( 4 - chinolylmetyl )- N- tr i f luoracetyl- 4- piper idinamin
Analogt med eksempel 4 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S" )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperldinamin omsatt med 87 mg (0,561 mmol) els,cis-3,5-dimetylcykloheksyl-karbonsyre (fremstilt etter metoden ifølge H. van Bekkum et al., Konikl. Ned. Akad, Wetenschap, Proe. Ser. B. 64, 161 (1961 ). 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 144 pl (10,3 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,32, FD-MS:M<+>=565.
Eksempel 25: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- bis-( trifluormetyl)-benzyl)- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperldlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 280 mg (28 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-(3,5-bis-(triflurmetyl)-benzyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 65 mg (1,71 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,35, FD-MS:M<+>=557.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R* . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3 . 5- bis-( trif luormetyl )- benzvI )- N-( 4-chlnolylmetyl)- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Blandingen av 129jj1 (0,702 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzylbromid, 194 mg (1,40 mmol) kaliumkarbonat og 300 mg (0,702 mmol) (2R<*>,4S")-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 3 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i 17 timer ved 60°. Deretter ble suspensjonen filtrert, ettervasket med aceton og filtratet inndampet i rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i metylenklorld og vasket med 10* sitronsyre, lN-natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, vann og saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (3000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (3000:50:1) Rf=0,36, FD-MA: M<+>=653.
Eksempel 26: ( 2S» . 4R» )- 2- benzvl- l- r2-( 5- klor- lH- l. 2. 4-trlazol- l- vl) f enoksyetvl " 1 - N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 100 mg (0,54 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-[2-( 5-klor-lH-l ,2 ,4-triazol-l-yl )fenoksyetyl]-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 23 mg (0,62 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,23, FD-MS:M<+>=553.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R». 4S«)- 2- benzyl- l- r2-( 5- klor- lH- l. 2. 4- trlazol- l- yl)-f enok sy etyl 1 - N-( 4- chinolylmetyl )- N- t r i f luoracetyl - 4- pi per-idinamin
Analogt med eksempel 24 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R<K>,4S<M>)-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 141 mg (0,468 mmol) 2-(5-klor-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )fenoksy )etylbromid og 129 mg (0,936 mmol) kaliumkarbonat. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skura. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,23, FD-MS: M+=64 9.
Eksempel 27: Diastereomer A av ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-(( S)-fenylalanvl )- N-( 4- chlnolylmetyl)- 4- piperldlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 112 mg (0,195 mmol) av diastereomer A fra (2R* ,4S« )-2-benzyl-l-((S)-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 30 mg (0,801 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0 ,21,FD-MS:M+=478.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger:
a) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( ( S)- N- tert. - butvloksvkarbonyl-fenylalanvl )- N-( 4- chlnolvlmetyl )- N- trifluoracetvl- 4- plper-ldlnamin
Analogt med eksempel 4 ble 300 mg (0,702 mmol) (2R* ,4S* )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 223 mg (0,842 mmol) (S)-N-tert.-butyloksykarbonyl-fenylalanin, 214 mg (0,842 mmol) bis-(2-okso-3-oksazol-idinyl)-fosfinsyreklorid og 215pl (1,54 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding i form av en gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,37, FD-MS:M<+>=674.
b) Dlastereomere av ( 2R*. 4S»)- 2- benzvl- l-(( S)- fenvlalanvl)- N-( 4- chinolylmetyl)- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Til 920 mg (1,36 mmol)(2R<*>,4S<«>)-2-benzyl-l-((S)-N-tert.-butyloksykarbonyl-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin ble det tilsatt 3,1 ml (4,09 mmol) trifluoreddiksyre og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet i rotasjonsfordamper, resten tatt opp i vann, ved 0° innstilt basisk med IN natriumhydrogenkarbonatoppløsnlng og ekstrahert med metylenklorld. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og Inndampet til tørrhet. Resten ble for adskilling av diastereomerene kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2500:50:1) på kiselgel. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1)
diastereomer a: Rf=0,24, FD-MS: M<+>=574
diastereomer B: Rf=0,22, FD-MS: M<+>=574.
Blandingsfraksjonene av diastereomerene A og B ble ikke ytterligere adskilt.
Eksempel 28: diastereomer B av ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-(( S)-fenylalanvl)- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 115 mg (0,2000 mmol) av diastereomer B av (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-((S)-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 30 mg (0,801 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,20, FD-MS: M<+=>478.
For utgangsforbindelsene til dette se eksempel 27a.
Eksempel 29: diastereomer A av ( 2R«. 4S»)- 2- benzyl- l-(( R )-fenvlalanvl)- N-( 4- chlnolylmetyl)- 4- plperidinamln
Analogt med eksempel 2 ble 174 mg (0,303 mmol) av diastereomer A av (2R<M>,4S<*>)-2-benzyl-1-((R)-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 46 mg (1,211 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,28, FD-MS: M<+>=478.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: Diastereomer av ( 2R«, 4S«)- 2- benzyl- l-(( R)- fenvlalanvl)- N-( 4-chinolylmetyl)- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 27b ble 1,10 g (1,63 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-( (R)-N-tert. - butyloksykarbonyl-fenylalanyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trlfluoracetyl-4-piperdinamin omsatt med 3,8 ml (48,8 mmol) trifluoreddiksyre. Man oppnådde diastereomerene av forbindelsen i tittelen. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1)
diastereomer A. Rf=0,52, FD-MS: M<+>=574,
diastereomer B: Rf=0,50, FD-MS: M<+>~574.
Blandingsfraksjonene av diastereomerene A og B ble ikke videre renset.
Eksempel 30: diastereomer B av ( 2R«. 4S«)- 2- benzyl- l-(( R)-fenvlalanvl)- N-( 4- chinolvlmetvl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 92 mg (0,160 mmol) av diastereomer B av (2R*,4S* )-2-benzyl-l-((R)-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 25 mg (0,640 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/KONS. AMMONIAK (350:50:1) Rf=0,49, FD-MS:M<+>=478.
For utgangsforbindelsene til dette se eksempel 27a.
Eksempel 31: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( ( S)- N- acetvl- fenvlalanvl )-N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 160 mg (0,259 mmol) av diastereomerblandingen av (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-((S)-N-acetyl-f enylalanyl.) -N- ( 4-chinolylmetyl ) -N-t r i f luoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 39 rag (1,04 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf-0,22, FD-MS: M<+>=520.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-(( S)- N- acetyl- fenylal anvi)- N-( 4-chlnolylmetyl)- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 180 mg (0,313 mmol) av diastereomerblandingen av (2R<»>,4S<»>)-2-benzyl-l-((S)-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 2 ml pyridin ble ved 0° tilsatt 35 pl (0,376 mmol) ediksyre-anhydrid og blandingen ble omrørt ved 0° i 2,5 time. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble den oljeaktige resten tatt opp i metylenklorld, vasket med vandig sitronsyre og med IN natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og Inndampet til tørrhet. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,39, FD-MS:M<+>=616.
Eksempel 32: ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l-(( R)- N- acetyl- fenvlalanvl )-N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble ved 185 mg (0,411 mmol) av dlastereomerblandingen av (2R<*>,4S")-2-benzyl-l-((R)-N-acetyl-fenylalanyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piper-
Idinamin omsatt med 62 mg (1,64 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som diastereomerblanding (hvitt skum). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,42, FD-MS:M<+>=520.
Utgangsforbindelsen til dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-(( R)- N- acetvl- fenvlalanvl) N-( 4- chinolylmetyl )- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 31 ble 200 mg (0,348 mmol) av diastereomerblandingen av (2R<M>,4S<*>)-2-benzyl-1-((R)-fenyl-alanyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 39pl (0,417 mmol) eddiksyreanhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding (hvitt skum). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,28, FD-MS: M<+>=616.
Eksempel 33: ( 2R*. 4S*)- 2- benzvl- 1-(( S)- N-( 4- karboksamldo-butvro<y>l )- fenylalanyl)- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperldinamin
Analogt med eksempel 2 ble 152 mg (0,221 mmol) av dia-steroemerblandingen av (2R* AS» )-2-benzyl-l-((S)-N-(4-karboksamido-butyroyl )-fenylalanyl )-N-(4-chinollymetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 34 mg (0,88 mmmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,50, FD-MS: M<+>-591.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S" )- 2- benzvl- l-(( S)- N-( 4- karboksamido- butvrovl )-fenvlalan<y>l )- N-( 4- chinolvlmetvl )- N- trifIuoracetvl- 4- plperidinamln
Til en oppløsning av 200 mg (0,348 mmol) av diastereomerblandingen av (2R* ,4S" )-2-benzyl-l-((S)-fenylalanyl)-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 2 ml metylenklorld ble ved 0° tilsatt 179 pl (1,04 mmol) diisopropyletylamin og 108 mg (0,348 mmol) glutarsyre-mono-2,4,5-triklorfenylester-amid og den hvite suspensjonen ble omrørt i 2timer ved 0' og 16 timer ved romtemperatur. Etter inndamping av den nå fargeløse oppløsningen i rotasjonsfordamper ble den oljeaktige resten tatt opp i metylenklorld, vasket med 5* vandig sitronsyre og IN natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,13, FD-MS: M<+>=687.
Eksempel 34: ( 2R*. 4S*)- 2- benzvl- l-(( R)- N-( 4- karboksamido-butvroyl)- fenylalanyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- piperldlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 210 mg (0,305 mmol) av diastereomerblandingen av (2R* ,4S* )-2-benzyl-1-((R)-N-(4- karboksamido-butyroyl )-fenylalanyl )-N-(4-chlnolylmetyl )-N-trlfluoracetyl-4-piperldlnamln omsatt med 46 mg (1,22 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
som diastereomerblanding som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (350:50:1) R<f>=0,56, FD-MS: M<+>=591.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l- r( R)- N-( 4- karboksami do- butvrovl )-fenylalany11 - N-( 4- chlnolvlmetyl )- N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 33 ble 222 mg (0,386 mmol) av diastereomerblandingen av (2R* ,4S* )-2-benzyl-1-[((R)-fenyl-alanyl ) -N - ( 4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 198pl (1,16 mmol) diisopropyletylamin og 120 mg (0,386 mmol) glutasyre-mono-2 ,4 ,5-triklorfenylester-amid . Man oppnådde forbindelsen i tittelen som diastereomerblanding som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,38, FD-MS:M<+>=687.
Eksempel 35: ( 2R«. 4S« )- 2- benzyl- l- benzovl- N-( 4- chlnolyl-roetyl )- 4- plperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 234 mg (0,440 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-1-benzoyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-tri fluoracetyl-4-plperidinoamin omsatt med 67 mg (1,76 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum.
som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) R<f>=0,33, FD-MS:M<+>0435.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S» )- 2- benzvl- l- benzovl- N-( 4- chlnolvlmet. vl )- N- trifluoracetyl - 4- piperidinamin
Til en oppløsning av 200 mg (0,468 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-N-(4-chlnolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin i 4 ml metylenklorld tilsatte man ved 0" 72pl (0,515 mmol) trietylamin og 54pl (0,468 mmol) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0" , tilsatt vann og ekstrahert med metylenklorld. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som et hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,72, FD-MS:M<+>=531.
Eksempel 36: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3- klorbenzovl)- N-( 4-chlnolylmetyl ) 4- piperidinamln
Analogt med eksempel ble 254 mg (0,449 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl-l-(3-klorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trlfluor-acetyl-4-piperidinamin omsatt med 68 mg (1,80 mmol) natriumborhydrid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,29, FD-MS:M<+>=470.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R» . 4S» )- 2- benzvl- l-( 4- klorbenzovl )- N-( 4- chinolylmetvl )- N-tri fluoracetyl- 4- plperidinamin
Analogt med eksemepl 35 ble 200 mg (0,468 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N-( 4- chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl -4-pi per idinamin omsatt med 72jj1 (0,515 mmol) trietylamin og 60jj1 (0,468 mmol) 3-klorbenzoylklorid til produktet. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,71, FD-MS: M<+>=566.
Eksempel 37: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3 . 5- diklorbenzovl )- N-( 4-chinolylmetyl )- N-( 3- karboksamldo- propionyl)- 4- piperldinamin
92 mg (0,99 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 138 mg (0,899 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til en oppløsning av 181 mg (0,299 mmol) (2R»,4S*)-2-benzyl-l-(3 ,5-diklorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-(3-karboksy-propionyl)-4-piperidinamin i 2 ml tetrahydrofuran. Etter en halvtimes omrøring ved romtemperatur ble det tilsatt 2,1 ml (15 mmol) av en 7M oppløsning av ammoniak i etanol og blandingen ble omrørt i 36 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i rotasjonsfordamper, resten oppslemmet i metylenklorid/eter (1:1) og den hvit suspensjonen ble filtrert. Filtratet ble inndampet 1 rotasjonsfordamper og den gule
oljen kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen 1 tittelen
som hvit fast substans. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,23, FD-MS: M<+>=602,604.
Som biprodukt ble det ved kromatografien oppnådd (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3 , 5-diklorbenzoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-(3-N-cykloheksyl-karbamido-propionyl)-4-piperidinamin. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammonaik (700:50:1) Rf=0,40, FD-MS: M<+>=684,686.
Eksempel 38: ( 2R. 4S)- 2- benzvl- l-( 3. 5- bis-( trifluormetyl )-benzoyl)- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 2g ble 3,35 g (7,78 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-bis-( trif luormetyl )-benzoyl) -4-piper idinamin omsatt med 1,34 g (8,56 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd og 1,3 g magnesiumsulfat i 30 ml toluen og deretter redusert med 324 mg (8,56 mmol) natriumborhydrid i 25 ml metanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(3,5 g, 79*) som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,21, FD-MS: M<+=>571, [a]D~+0,7 (c=l, MeOH), IR: 1635 cm-<1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger:
a) ( 2R . 4R )- 2- benzvl- l- t- butvloksvkarbonyl- 4- hvdroksv-plperldln
Til en oppløsning av 26,9 g (92,3 mmol) (2R*,4R* )-2-benzyl-1-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin i 200 ml pyridin ble det ved 0°C tilsatt 24 g (111 mmol) (-)-camphansyreklorid hvor den dannede heterogene blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0° og deretter 16 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen tatt opp i metylenklorld, vasket 2 ganger med sitronsyre, en gang med vann og en gang med sal tvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper.
Man oppnådde 47,8 g av diastereomerblandingen av camphan-syreesteren som orange olje.
Diasteromer A: R<f>=0,52; diastereomer B: Rf=0,47.
Disse ble kromatografert med toluen/etylacetat (9:1) på kiselgel og de diastereomere estere krystallisert fra heksan. Man oppnådde diastereomer A som hvite krystaller (14,2 g, 33*); smeltepunkt 114 - 115°C og diastereomer B som hvite krystaller (15,3 g, 35*), smeltepunkt 138 - 139'C.
Oppløsning av diastereomer B i 300 ml metanol ble tilsatt 130 ml 0,5 N natronlut og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen tatt opp i metylenklorld, vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper. Man oppnådde forbindelsen i tittelen som gul olje (9,3 g, 98*). DC: toluen/etylacetat (7:3) Rf=0,34, FD-MS: M<+>=291, [a]D=+32°
(c=l, metanol).
b) ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l- t- but, vloksvkarbonvl- 4-( Q- metvl-sulfonyl) hydroksypiperldin
Analogt med eksempel 2d ble 9,3 g (32 mmol) (2R ,4R )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksy-plperidin omsatt med 5 ml (63,8 mmol) metansulfonsyreklorid 1 lo ml pyridin. MAn oppnådde forbindelsen I tittelen (llg, 93*) som fargløse nåler. Smeltepunkt: 137°C, DC: toluen/etylacetat (4:1) Rf=0,42, [a]D=+21° (C-l, MeOH).
c) ( 2R. 4S)- 2- benzyl- l- t- butyloksykarbonyl- 4- piperidinazld
Analogt med eksempel 2e ble 10,9 g (29,6 mmol) (2R,4R)-2-benzyl - l-t-butyloksykarbonyl-4 - (0-me tyl sul f onyl )-hydroksy-piperidin omsatt med 1,6 g (32,6 mmol) litiumazid i 60 ml N,N-dimetylformamid. Man oppnådde forbindelsen i tittelen i blanding med 2-benzyl-N-t-butyloksykarbonyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin (9,2 g, vektforhold ifølge NMR: 4,7:1), som Ikke ble videre renset.
d) ( 2R. 4S)- 2- benzyl- 4- piperldlnazid
Blandingen fra eksempel 38c (beregnet innhold av (2R,4S)-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-piperidinazid: 7,58g (80*)) ble tilsatt 36 ml trif luoreddlksyre og omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Deretter ble det inndampet i rotasjonsfordamper, resten tatt opp i metylenklorld og vasket med 2N natronlut. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert med metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) på kiselgel. Forbindelsen 1 tittelen (4,7 g, 92*) ble oppnådd som gul olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,63, IR: 2100cm~<1>, [a]D=28,8°(c-l, metanol).
e) ( 2R. 4S)- 2- benzyl3. 5- bis-( tr i fluormetyl )- benzovl)- 4-plperidinazld
Analogt med eksempel 4a ble 2,2 g (10,2 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-4-piperidinazld omsatt med 2,5 g (12,2 mmol) 3,5-bls-(trifluormetyl )-benzosyre, 3,1 g (12,2 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl )-fosfinsyreklorid og 3,1 ml (22,4 mmol) trietylamin. Man oppnådde forbindelsen i tittelen (4,16 g, 90*) som en gul olje. DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+>=456, [a]D- +.51° (c-l, metanol).
f) ( 2R. 4S )- 2- benzvl- l-( 3. 5- bis-( tr i fluormetyl )- benzovl)- 4-plperldlnamin
Analogt med eksempel 2f ble 4,lg (9,0 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-bls-(trifluormetyl)-benzoyl )-4-piperidinazid med 10* Pd/C hydrert. man oppnådde forbindelsen i tittelen (3,38 g, 87*) som en olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) R<f>=0,47, FD-MS: M<+>=430, [a]D=-3,0°(c-l, metanol).
Eksempel 39: ( 2R. 4S)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl1- N-( 4-chinolylmetvl )- 4- piperldlnamin
Analogt med eksempel 2g ble 1,95 g (5,37 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med =,93g (5,90 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd og 0,9 g magnesiumsulfat i 18 ml toluen og deretter redusert med 223 mg (5,90 mmol) natriumborhydrid i 18 ml mtanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(2,2g, 82*) som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,35, FD-MS:M<+>=503, 505, [o]D—19,3 (c-l, MeOH), IR: 1635, 1595, 1565 cm-<1>.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger:
a) ( 2R. 4S)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- 4- plperldlnazld
Til en oppløsning av 2,4 g (11,1 mmol) (2R,4S )-2-benzyl-4-piperidinazid og 2,2 ml (15,5 mmol) trietylamin i 35 ml metylenklorld ble det ved 0"C dryppet oppløsningen av 2,8g (13,3 mmol) 3,-diklorbenzoylklorld. Etter 18 timers omrøring ved 0°C ble det inndampet i roarasjonsfordamper og den gule oljen skilt mellom metylenklorld og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den oppnådde oljen ble kromatografert med toluen/etylacetat (9:1) på kiselgel. Forbindelsen i tittelen (4,04 g, 94*) ble oppnådd som en halv krystallinsk masse. DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,51; FD-MS:M<+>«388, 390; [a]D-33,4° (c-l, MeoH).
b) ( 2R. 4S)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl )- 4- piperIdinamin
Analogt med eksempel 2f ble 4,02 (10,3 mmol) (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinazid hydrert med 10* Pd/C. Forbindelsen 1 tittelen (l,97g, 52*) ble oppnådd som olje. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,40, FD-MS: M<+>=362,364; IR: 3660, 3360, 1630cm_2<1>; [a]D=+22,7° (c=l, metanol).
Eksempel 40: ( 2R*. 4S*)- 2- benzvI- l-( 2. 4- diklorbenzovl)- N-( 4-chinolvlmetvl )- 4- plperldinamln
Oppløsningen av 195 mg (0,325 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-(2 ,4-diklorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 26 mg (0,649 mmol), natriumhydroksyd i 2 ml metanol og 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt i 18 timer ved 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, tatt opp 1 metylenklorld og vasket med vann og saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gule oljen ble kromatografert med metylenklorld på kiselgel. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(157 mg, 96*) oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+>=503, 505.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger:
( 2R' . 4S«l- 2- benzvl- l-( 2. 4- dikIorbenzoyl )- N-( 4- chlnolvlmetvl )-N- trlfluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl -4-pi per idinamin omsatt med 91pl (0,655 mmol) trietylamin og 78 pl (0,561 mmol) 2,4-diklorbenzoylklorid til forbindelsen i tittelen (240 mg, 86*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,57, FD-MS: M<+>=599,601.
Eksempel 4Jj ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( fenvlacetvl )- N-( 4-chinolylmetvl)- 4- piperidinamln
Analogt med eksempel 40 ble 192 mg (0,352 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-l-(2-fenylacetyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 141 pl (0,704 mmol) 5N natronlut i lml tetrahydrofuran og 1 ml metanol. Man oppnådde forbindelsen i tittelen
(73 mg, 46*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,43, FD-MS: M<+>=449.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S" )- 2- benzyl- l-( fenviacetyl )- N-( 4- chinolvlmetvl)- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl -N-( 4- chinolylmetyl)-N-t ri f luoracetyl-4-piper idinamin omsatt med 72 pl (0,515 mmol) trietylamin og 62 pl (0,468 mmol) fenylacetylklorid til forbindelsen 1 tittelen (280 mg, 81*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,54, FD-MS:M<+>=545.
Eksempel 42: ( 2R'. 4S«)- 2- benzvl- l-( 2. 6- diklorbenzoly)- N-( 4-chinolvlmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 40 ble 138 mg (0,230 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-l-(2,6-diklorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 18,4 mg (0,460 mmol) natriumhydroksyd i 1,5 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml metanol. Tittelforbindelsen
(56 mg, 48*) ble oppnådd som hvitt skum. DC. metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf«=0,50, FD-MS: M<+>=503,505.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 2. 6- dlklorbenzovl)- N-( 4- chinolvlmetvl )-N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 35a ble 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S* )-2-benzyl - N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl -4-pi per idinamin omsatt med 91 pl (0,655 mmol) trietylamin og 80pl (0,561 mmol) 2,6-diklorbenzoylklorid til forbindelsen i tittelen (158 mg, 56*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,62, FD-MS: M<+>=599,601.
Eksempel 43: ( 2R*. 4S» )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlbrombenzovl)- N-( 4-chinolylmetyl )- 4- piperldlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,166 g (0,241 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-l-(3,5-dibrombenzoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperldinamin omsatt med 0,037 g (0,96 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
(0,094g, 66*) ble oppnådd som hvitt skura. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,23, FD-MS: M<+>=591,593-,595.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlbroarbenzovl)- N-( 4- chinolvlmetvl)-N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 197 mg (0,70 mmol) 3,5-dibrom-benzosyre (fremstilt ifølge J. Organometallic Chem. 215, 281
(1981) først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R«,4S« )-2-benzyl-N-(4-chlnolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin og 130 pl (0,936 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (168 mg, 52*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,60, FD-MS: M<+>=687, 689, 691.
Eksempel 44: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 9- fluorenovl)- N-( 4-chinolvlmetyl 1- 4- plperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,238 g (0,384 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(9-fluorenoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,066g (1,54 mmol) natriumborhydrid. Tittelforbindelsen
(0,155g, 79*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammonaik (700:50:1) Rf=0,36, FD-MS: M<+>=523.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R«. 4S«)- 2- benzyl- l-( 9- fluorenvl )- N-( 4- chinolylmetyl)- N-trlfluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R*,4SH )-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin omsatt med 78 mg (0,562 mmol) 9-fluorenkarbonsyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 144pl (1,03 mmol) trietylamin. Man oppnådde frobindelsen i tittelen (241 mg, 82*) som olje. DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,58.FD-SM: M<+>=619.
Eksempel 45: ( 2R». 4S«)- 2- benzvl- l-( 3- tolovl)- N-( 4- chlnolvlmetvl)- 4- plperidlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 0,251g (0,460 mmol) (2R",4S<*>) -2-benzyl -1- ( 3-toluoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-tr i fluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,070 g (1,84 mmol) natriumborhydrid. Tittelforbindelsen
(0,172 g, 83*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,27, FD-MS: M<+=>449.
Utgangsforbindelsen fra dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3- toluoyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 96 mg (0,70 mmol) m-toluensyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R",4S<«>)-2-benzyl-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinami omsatt med 118 pl (0,842 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (251 mg, 98*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,51, FD-MS: M<+>=545.
Eksempel 46: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3- bormbenzoyl)- N-( 4-chinolylmetyl)- 4- plperidinamin.
Analogt med eksempel 2 ble 0,271 g (0,444 mmol) (2R",4S*) -2-benzyl-1-(3-brombenzoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,067 g (1,78 mmol) natriumborhydrid. Tittelforbindelsen
(0,212 g, 93*)ble oppnådd som olje. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,29,FD-MS:M<+>=513,515.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S» )- 2- benzyl- l-( 3- brombenzovl )- N-( 4- chlnolylmetvl )- N-trlfluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 141 mg (0,70 mmol) m-brom-benzosyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,468 mmol) (2R*, 4S* )-2-benzyl-N-(4-chlnolylmetyl )-N-trlfluoracetyl-4-plperIdinamin og 1181 (0,842 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (271 mg, 95*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1 ) Rf=0,71, FD-MS: M<+->609.611.
Eksempel 47: ( 2R» . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlhvdrobenzovl)- N-( 4-chinolvlmetvl )- 4- piperidlnamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,097 g (0,172 mmol) (2R",4S<*>)-2-benzyl-l-(3, 5-dihydroksybenzoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,026 g (0,688 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen 1 tittelen
(0,023 g, 29*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,57, FD-MS: M<+->467.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R» . ?S* l- 2- benzvl- l-( 3 . 5- dlhvdroksvbenzovl )- N- ( 4- chinol vi-me tvi)- N- tri fluoracetyl- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl -N- (4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piper Idinamin omsatt med 87 mg (0,562 mmol) 3,5-dihydroksybenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosflnsyreklorid og 144pl (1,03 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen (99 mg, 38*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,41, FD-MS: M<+>-563.
Eksempel 48: ( 2R« . 4S» )- 2- benzvl- l-( 3- c. vanbenzovl )- N-( 4-chinolylmetyl)- 4- pierldinaroln
Analogt med eksempel 2 ble 0,248 g (0,446 mmol) (2R«,4S* )-2-benzyl-l-(3-cyanobenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,068 g (1,78 mmol) natriumborhydrid. Tittelforbindelsen
(0,157 g, 62*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,51, FD-MS: M<+>-460.
Utgangsforbindelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S* )- 2- benzvI- l-( 3- cyanobenzovl)- N-( 4- chinolylmetyl )-N-trlfluoracetyl- 4- plperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R»,4S* )-2-benzyl -N- (4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin omsatt med 69 mg (0,514 mmol) 3-cyanobenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-( 2-okso-3-oksazolidinyl )-fosf insyreklorid og 144jj1 (1,03 mol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen (250 mg, 96*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,53, FD-MS: M<+>=556.
Eksempel 49: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 2- klorbenzovl )- N-( 4-chlnolylmetvl)- 4- piperldlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 0,165 g (0,291 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-1-(2-klorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluor acetyl-4-piperisinamin omsatt med 0,044 g (1,16 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
(0,109 g, 80*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf-0,33, MS: M<+>=469,471; IR: 3680, 1640, 1605, 1580cm_<1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R» . 4S« )- 2- benzvI- l-( 2- klorbenzovl )- N-( 4- chinolylmetyl )- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R<*>,4S<*>)-2-benzyl-N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-4-piper idinamin omsatt med 88 mg (0,560 mmol) 2-klorbenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 144pl (1,03 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen (179 mg, 68*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,42, FD-MS: M<+>=565, 567.
Eksempel 50: ( 2R». 4S»)- 2- benzvl- l-( 4- klorbenzoyl)- N-( 4-chlnolvlmetyl )- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,202g (0,291 mmol) (2R*,4S" )-2-benzyl-l-(4-klorbenzoyl )-N-(4-chinolylmetyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidInamin omsatt med 0,054 g (1,43 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen 1 tittelen
(0,136 g, 81*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,17, FD-MS: M<+>=469, 471; IR: 3675, 1625, 1595, 1570 cm"<1>.
Utgangsforbindelsen for dette kan bli fremstilt som følger: ( 2R*. 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- klorbenzovl)- N-( 4- chinolvlmetvl)- N-trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R«,4S" )-2-benzyl -N- (4-chinolylmetyl)-N-t r i f luoracetyl-4 -piper idinamin omsatt med 88 mg (0,560 mmol) 4-klorbenzosyre, 143 mg (0,561 mmol) bls-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid og 144pl (1,03 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen (210 mg, 80*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: metylenklorid/metanol/- kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,44, FD-MS: M<+>=565, 567.
Eksempel 51j ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 9- fluorenvl )- N-( 4-chinolylmet<y>l )- 4- piperldlnamln
Analogt med eksempel 40 nie 130 mg (0,219 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl -1 - ( 9-f luorenyl )-N-( 4-chinolylmetyl )-N-trif luoracetyl-4-plperidinamin omsatt med 500jj1 (0,500 mmol) IN natronlut i 1 ml tetrahydrofuran og 1 ral metanol. Forbindelsen i tittelen
(49 mg, 45*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: toluen/etylacetat (1:1) Rf=0,26; FD-MS: M<+=>495.
Utgangsforblndelsene for dette ble fremstilt som følger: ( 2R». 4S«)- 2- benzvl- l-( 9- fluorenvi)- N-( 4- chinolylmetyl)- N-trlfluoracetyl- piperIdinamin
Analogt med eksempel 25a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N - (4-chinolylmetyl )-N-tri f luoracetyl-4-piper idinamin omsatt med 138 mg (0,561 mmol) 9-bromfluoren og 155 mg (1,12 mmol) kalsiumkarbonat i 2,5 ml aceton. Forbindelsen i tittelen (131 mg, 47*) ble oppnådd som olje. DC: toluen/etylacetat (1:1) Rf=0,43; FD-MS: M<+>=591.
Eksempel 52: ( 2R« . 4S« )- 2- benz. vl- l-( 3 . 5- diklorbenzovl )- N-( 4-chinolylmetvl)- N- metyl- plperidinamin
Til en oppløsning av 150 mg (0,297 mmol) (2S<*>,4R<*>)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(4-chlnolylmetyl)-4-piperidinamin i 2 ral 1,2-dimetoksyetan ble det ved 0'C tilsatt 13,4 mg (0,446 mmol) av en 80* suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (oppslemmet og avdekantert med heksan) i en porsjon. Etter 10 minutter ved 0°C ble det omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, igjen avkjølt til 0°C og tilsatt 22>j1 (0,357 mmol) metyliodid. Det ble omrørt i 96 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i rotasjonsfordamper og resten ble kromatografert med toluen/etylacetat (1:1) på kiselgel. Forbindelsen i tittelen
(20 mg, 13*) ble oppnådd som hvitt skum. DC: toluen/etylacetat (1:1) Rf=0,45; FD-MS: M<+>=517, 519. Eksempel 53: ( 2R«, 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovll- N-( 4-chlnolvlmetvl)- N- cvkloheksvlkarbamovl- 4- plperidinamin Analogt med eksempel 16a ble 200 mg (0,396 mmol) (2S*,4RM )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-4-piperidinamin omsatt med 66jj1 (0,515 mmol) cykloheksylisocyanat. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvite krystaller (165 mg, 66*) med smeltepunkt 229°C (under dekomponering). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,44, FD-MS: M<+>=628,630. Eksempel 54: ( 2R« . 4SM)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-( 4-chlnolylmetvi)- N- fenylkarbamoyl- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 16a ble 200 mg (0,396 mmol) (2S<*>,4R<*>)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(4-chinolylmetyl)-4-piperidinamin omsatt med 45 mg (0,377 mmol) fenylisocyanat. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som en fast rest (129 mg, 52*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) R<f>=0,42, FD-MS :M+=622 , 624 .
Eksempel 55: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-( 2-fenvletyl)- 4- plperidlnamln
Analogt med eksempel 2 ble 0,130 g (0,231 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3 , 5-diklorbenzoyl)-N-(2-fenyletyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,035g (0,923 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
d) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- N-( 2- fenvletvl )-N- trlfluoracetyl- 4- piperIdinamin
Analogt med eksempel 2a ble 189 mg (0,992 mmol) 3,5-diklor-benzosyre først omsatt med 0,108 ral (1,49 mmol) thionylklorid og deretter med 155 mg (0,397 mmol) (2R<«>,4S")-2-benzyl-N-(2-fenyletyl )-N-trlfluoracetyl-4-piperidlnamin og 166jj1 (1,19 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (135 mg, 60*). DC:metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,70, FD-MS: M<+>-562.564.
Eksempel 56: ( 2R» . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- bis-( trifluormetvl )-benzoyl)- N-( 2- fenvletvl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2 ble 0,190g (0,301 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-bis-(trifluormetyl)benzoyl)-N-(2-fenyletyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,046 g (1,21 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (0,123g, 76*). DC. metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,22, FD-MS: M<+=>534, IR: 1630cm_<1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: 2R* ,4S* )-2-benzyl-l-( 3 , 5-bls-( trif luormetyl )-benzoyl )-N-(2-fenyletyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 150 mg (0,384 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-N-(2-fenyletyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 93 mg (0,461 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl)-benzosyre, 117 mg (0,461 mmol) bls-(2-okso-3-oksazolidlnyl)- ble oppnådd"som olje (0,010g, 94*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf-0,34, FD-MS:M<+>=466,468.
Utgangsforbindelsene for dette ble femstilt som følger:
a) ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l- t- butvloksvkarbonvl- N-( 2- fenvletvl)-4- piperIdinamin
Analogt med eksempel Ila ble lg (3,44 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-t-butyloksykarbonyl-4-piperidinamin omsatt med 1 ml (4,48 mmol) fenylacetaldehyd, 0,433g (6,89 mmol) natriumcyanoborhydrld, 0,791 g (9,64 mmol) natriumacetat og 434pl eddiksyre til forbindelsen 1 tittelen (805 mg, 60*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,35, FD-MS:M<+>=394.
b) ( 2R« . 4S«)- 2- benzvl- l- t- butvloksvkarbonvl- N-( 2- fenvletvl)-N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2h ble 618 mg (1,57 mmol) (2RH,4S* )-2-benzyl -1-t-butyloksykarbonyl-N-(4-chinolylmety1-4-piperidinamin omsatt med 240 pl (1,72 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og 284pl (2,04 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvitt skum (572 mg, 72*). DC: toluen/etylacetat (9:1) Rf=0,47, FD-MS: (M+H)<+>=491.
c) ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- N-( 2- fenvletvl)- N- tr i fluoracetyl- 4-piperldinamln
Analogt med eksempel 38d ble 615 mg (1,25 mmol) (2R",4S* )-2-benzy1-1-t-butyloksykarbonyl-N-(2-fenyletyl)-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 1,9 ml (25 mmol) triflur-. eddiksyre. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som olje (308 mg, 63*=. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,63, FD-MS: M<+>=390.
fosfinsyreklorid og 118pl (0,845 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd olje (191 mg, 79*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,79, FD-MS: M<+>-630.
Eksempel 57: ( 2R« . 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl^- N-( 2-naftovl )- 4- piperldinamin
Analogt med eksempel 2a ble 142 mg (0,825 mmol) 2-naftosyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,550 mmol) (2R« , 4S" )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin og 138pl (0,991 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen
(272 mg, 96*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) rf-0,73,FD-MS: (M+H)<+>=516,518,520, IR: 3420, 1625cm_<1>.
Utgangsforbindelsene fra dette ble fremstilt som følger:
a) ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- 4- plperidinazid
Analogt med eksempel 38d ble 15 g (38,3 mmol) av blandingen
fra eksempel 2e omsatt med trifluoreddiksyre. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som olje (7,15 g, 87*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,57, FD-MS:M<+>=216.
b) ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- 4- plperidlnazid
Analogt med eksempel 2a ble 6,62g (34,7 mmol) 3,5-diklor-benzosyre først omsatt med 3,78 ml (52,0 mmol) thionylklorid og deretter med 3,0 g (13,9 mmol) (2R<M>,4S<*>)-2-benzyl-4-piperidinazid og 5,8 ml (41,6 mmol) trietylamin til forbindelsen i tittelen (5,18g, 96*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,77, DCI-MS: (M+H)<+>=389,391.
c) ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- 4- piperldinamin
Analogt med eksempel 2f ble 11,0 g (28,3 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl )-4-piperidinazid hydrert med 10* Pd/C. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som olje (8,76g, 85*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (350:50:1) Rf=0,40, FD-MS:M<+>=362,364.
Eksempel 58: ( 2R«. 4S»)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl )- N-( 3. 5- dimetvlbenzovl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2a ble 124 mg (0,825 mmol) 3,5-dimetyl-benzosyre først omsatt med 2 ml (27 mmol) thionylklorid og deretter med 200 mg (0,550 mmol) (2R",4S*)-2-benzyl-l-(3 ,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin og 138 pl (0,991 mmol) trietylamin til produktet.
(200 mg, 73*). DC. metylenklorid/metanol/kons. ammoniak
(2000:50:1 ) Rf-0,61, FD-MS: (M+H)<+>=494,496; IR: 3240, 1625cm_11
Eksempel 59: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3 . 5- diklorbnezovl )- N-( 4-chinolvlkarbonvl1- 4- piperIdinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2R«,4S« )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl )-4-piperidinamin omsatt med 105 mg (0,660 mmol) chinolin-4-karbonasyre, 168 mg (0,661 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosflnsyreklorid og 169pl (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (278 mg, 97*). DC: metylenklorid/- metanol/kons.ammoniak (700:50:1) Rf=0,45, FD-MS: M<+>=517,519; IR: 3395, 1755, 1620cm-<1>.
Eksempel 60: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl )- N-( 3-indolvlkarbonyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2RM,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 106 mg (0,661 mmol) indol-3-karbonsyre, 168 mg (0,661 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosflnsyreklorid og 169 pl (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (92 mg, 33*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (350:50:1 ) Rf«*0,61, FD-MS: M<+>=505,507; IR: 3450, 3260, 1770, 1635cm_<1>. Eksempel 61: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlkIorbenzvl)- N-( 2-lndolylkarbonvl)- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2R",4S")-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 106 mg (0,661 mmol) indol-2-karbonsyre, 168 mg (0,6661 mmol) bls-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosflnsyreklorid og 169 pl (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvite krystaller (89 mg, 32*) med smeltepunkt 254°C. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,56, FD-MS: M<+>=505,507; IR: 3430, 3290, 1625cm_<1>. Eksempel 62: ( 2R«. 4S")- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- N-( 5-metoksv- 2- lndolylkarbonvl1- 4- piperIdinamin Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,550 mmol) (2R*,4S*) -2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-plperidlnamin omsatt med 126 mg (0,661 mmol) 5-metoksy-indol-2-karbonsyre, 168 mg (0,661 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosflnsyreklorid og 169 pl (1,21 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvite krystaller (118 mg, 41*) med smeltepunkt 251°C. DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf-0,81, FD-MS: M<+>=535,537; IR: 3440, 3280, 1625cm_<1>.
Eksempel 63: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-( 1-naftolvl)- 4- plperldlnamin
Analogt med eksempel 39a ble 150 mg (0,431 mmol) (2R«,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 75 pl (0,495 mmol) 1-naftoylklorid og 81 pl (0,578 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (208 mg, 97%). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,85, FD-MS: M<+>=516,-518; IR: 3680, 3400, 1620cm-<1>. Eksempel 64: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-( fenylacetyl )- 4- piperldlnamin Analogt med eksempel 39a ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 99pl (0,661 mml) fenylacetylklorid og 108pl (0,771 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (127 mg, 48*). DC_ metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1 ) Rf=0,56, FD-MS: M<+>=480, 482; IR: 3660, 3405, 1665, 1630cm_<1>.
Eksempel 65: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- N-( 2-metoksvbenzyl )- 4- piperidinamln
Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-dlklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 75 mg (0,551 mmol) 2-metoksybenzaldehyd og 90 mg magnesiumsulfat i 2 ml toluen og deretter redusert med 22 mg (0,584 mmol) natriumborhydrid i 2 ml metanol. Forbindelsen 1 tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (170 mg, 64*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (700:50:1) Rf=0,66, FD-MS: M<+>=482,482. IR: 1620cm_1.Eksempel 66: ( 2R« . 4S« )- 2- benzyl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- N-( 3-( N- acetvl)- lndolvlmetvl )- 4- piperidinamln Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R<*>, 4S")-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamIn omsatt med 113 mg (0,606 mmol) N-acetyllndol-3-karboksaldehyd og 90 mg magneslumsulaft i 2 ml toluen og deretter redusert med 31 mg (0,826 mmol) natriumborhydrid i 3 ml metanol. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (30 mg, 10*). DC: metylenklorld/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,57, FD-MS: M<+>=533, 535. IR: 1720, 1680, 1635cm_<1>.
Eksempel 67: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-( 2-benzoCblfuranylmetyl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-plperidinamin omsatt med 97 mg (0,661 mmol) benzofuran-2-karboksaldehyd og 90 mg magnesiumsulfat i 2 ml toluen og deretter redusert med 22 mg (0,584 mmol) natriumborhydrid i 2 ml metanol. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som olje (150 mg, 55*). DC: metylenklorld/- metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf=0,18, FD-MS: M<+>=492,-, 494. IR: 1630cm_<1>. Eksempel 68: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl )- N- T( 3-metvlbenzorblthlopen- 2- ylmetvil- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S« )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 116 mg (0,661 mmol) 3-metylbenzo[b]thiopen-2-karboksaldehyd og 90 mg magnesiumsulfat i 2 ml toluen og deretter redusert med 22 mg (0,584 mmol) natriumborhydrid i 2ml metanol. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvitt skum (75 mg, 25*). DC_ metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (2000:50:1) Rf-0,38, FD-MS: M<+>-522, 524. IR: 1630cm_<1>. Eksempel 69: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlklorbenzovl)- N-( 5-metoksyindol- 3- yl- metyl)- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R«,4S" )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 116 mg (0,661 mmol) 5-metoksyindol-3-karboksaldehyd og 90 mg magnesiumsulfat i 2ml toluen og deretter redusert med 22 mg (0,584 mmol) natriumborhydrid i 2 m metanol. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (98 mg, 34*). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,42, FD-MS: M<+>=521, 523. IR: 3460, 1630cm-<1>.
Eksempel 70: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzoyl)- N-( 3-indolvlmetvl)- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 2g ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin omsatt med 80 mg (0,551 mmol) indol-3-karboksaldehyd og 90 mg magnesiumsulfat i 2 ml toluen og deretter redusert med 22 mg (0,584 mmol) natriumborhydrid i 2 ml metanol. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (75 mg, 28%). DC: metylenklorid/- metanol/kons. ammoniak (400:50:1) Rf=0,49, FD-MS: M<+>=491, 493, IR: 3460, 1630 cm-<1>. Eksempel 71:( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlkorbenzovl)- N-fenvlkarbamovl- 4- plperIdinamin Analogt med eksempel 16a ble 200 mg (0,551 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperldinamin omsatt med 85 mg (0,716 mmol) fenolisocyanat. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd
som hvitt skum (160 mg, 60*). DC: toluen/etylacetat (1:1) Rf=0,40, FD-MS: M<+>=481, 483; IR: 1600 - 1690cm_<1>.
Eksempel 72: ( 2R«. 4S«)- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-dlfenvlmety1- 4- piperIdinamin
Oppløsning av 200 mg (0,551 mmol) (2R",4S<*>)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl )-4-plperIdinamin omsatt med 110 mg (0,606 mmol) benzofenon i 5 ml toluen ble holdt i 18 timer ved til-bakeløpskjølingstemperatur. Deretter ble den Inndampet i rotasjonsfordamper, reaksjonsblandingen oppløst i 3 ml metanol og ved romtemperatur tilsatt 69 mg (1,10 mmol) natriumcyanoborhydrld. Reaksjonsblandingen ble innstilt på pH 5 med 80jj1 eddiksyre og omrørt i 68 timer ved romtemperatur. Forbindelsen 1 tittelen ble oppnådd som hvitt skum (120 mg, 41*). DC: toluen/etylacetat (7:3) Rf - 0,79, FD-MS: M<+>- 528, 530; IR: 1630cm-<1>.
Eksempel 73: ( 2R». 4S» )- 2- benzvl- l-( 3. 5- diklorbenzovl)- N-( 3. 4-dlhydro- 2H- l- benzopyran- 2- karbonyl)- 4- piperidinamin
Til oppløsningen av 108 mg (0,606 mmol) 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karbonsyre I 3 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C tilsatt 125 mg (0,606 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, reaksjonsblandingen omrørt i 1 time og tilsatt og 177 pl (1,27 mmol) trietylamin og 200 mg (0,551 mmol) (2R<*>, 4S<*>)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-4-piperidinamin.Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer ved denne temperaturen. Den ble inndampet i rotasjonsfordamper, resten oppslemmet i metylenklorid/eter (1:1) og den hvite suspensjonen filtrert av. Etter inndamping på rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen tatt opp i metylenklorld, vasket 2 ganger med 10* sitronsyre, en gang med vann, en gang med 2N natronlut og en gang med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i rotasjonsfordamper. Den gule oljen ble kromatografert med toluen/etylacetat (7:3) på kiselgel. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som diastereomerblanding
som hvitt skum (69 mg, 24*). DC: toluen/etylacetat (1:1) Rf=0,56, FD-MS: M<+>=522,524; IR: 3410, 1675, 1630 cm"<1>. Eksempel 74: ( 2R«. 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- metoksvbenzovl)- N-( 4-chinolvlmetvl1- 4- piperidinamin Analogt med eksempel 2 ble 0,175 g (0,321 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl-l-( 4-metoksybenzoyl )-N-(4-chinolylraetyl )-N-trifluoracetyl-4-piperidinamin omsatt med 0,047g (1,25 mmol) natriumborhydrid. Forbindelsen i tittelen
ble oppnådd som hvitt skum (0,100 g, 69*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,21, FD-MS: M<+>-465; IR: 1620cm_<1>.
Utgangsforbindelsen for dette ble fremstilt som følger: ( 2R« . 4S« )- 2- benzvl- l-( 4- metoks. vbenzoyl )- N-( 4- chinolylmetyl )-N- trifluoracetyl- 4- piperidinamin
Analogt med eksempel 4a ble 200 mg (0,467 mmol) (2R*,4S* )-2-benzyl -N-( 4-chinolylmetyl )-N-tr i f luoracetyl-1-pi per idinamin omsatt med 85 mg (0,562 mmol) p-anissyre, 143 mg (0,561 mmol) bis-(2-okso-3-oksazolidlnyl )-fosflnsyreklorid og 91jj1 (0,655 mmol) trietylamin. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som hvitt skum (170 mg, 65*). DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (1000:50:1) Rf=0,37, FD-MS: M<+>-561.
Eksempel 75: På analog måte som det som er beskrevet i eksemplene 1 til 74 kan man dessuten femstille: (2R<*>,4S")-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-benzyl-N-karbamoy1-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(3-fenylpropyl )-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(3-fenylpropyl)-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2-metoksybenzyl)-4-piperidinamin; (2S ,4S=»-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(2-metoksybenzyl )-4-piperidinamin; ( 2 R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5dimetylbenzoyl )-N-[2- ( 2-me tok sy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2S,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2-metoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2-metoksy-fenyl)propyl]-4-piperldinamin; ( 2S , 4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2-metoksy-fenyl)propyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-( 2-tri f luormetyl-benzyl)-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-(3 , 5dimetylbenzoyl )-N-( 2-tri f luormetyl-benzyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2-trif luormetyl f enyl )etyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2-trif luor-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-1-(3, 5dlmetylbenzoyl)-N-[3-(2-tri fluormetyl-fenyl)propyl]-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2-trif luormetyl f enyl )propyl]-4-plperidinamin; (2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( 3-tr i f luormetyl-benzyl)-4-piperidlnamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(3-trif luormetyl f enyl )etyl]-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(3-trifluor-metylfenyl )etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(3-trif luormetyl fenyl)propyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(3-trifluormetyl f enyl )propyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S ) -2-benzyl - l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( 4-tri f luormetyl-benzyl)-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l- )3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-(4-trif luormetyl-benzyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(4-trifluormetyl f enyl )etyl]-4-piperIdinamin; ( 2S,4S)-2-benzy1-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(4-trifluor-metylfenyl)etyl]-4-piperidinaim; (2R ,4S )-2-benzzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[ 3-(4-tr i f luormetyl f enyl )propyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(4-trifluormetyl f enyl )propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2 ,3-dimetoksy-benzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,3-dimetokys-benzyl)-4-piperidinamin; ( 2R,4S ) - 2-benzyl-l-(3 , 5-dimetoksybenzoyl)-N-[2-(2,3-di - metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[-(2 ,3-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-bezyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 2 ,3-diraetoksy-fenyl)propyl}]-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2,3-dimetoksy-fenyl )propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,4-dimetoksy-benzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,4-dimetoksy-benzyl )-4-piperidinamin; (2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2,4-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2,4-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2,4-dimetoksy-fenyl )etyl]-4-piperidinamin; ( 2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,5-dimetoksy-benzyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(2,5-dimetoksy-benzyl)-4-piperidinamin; (2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidlnamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2,5-dimetoksy-fenyl )etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2,5-diraetoksy-fenyl)propyl]-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2,5-dimetoksy-fenyl )propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2 ,6-dimetoksy-benzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(2,6-dimetoksy-benzyl )-4-plperidinamin; (2R, 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2,6-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2,6-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2,6-dimetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S ) -2-benzyl-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 2 ,6-diraetoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,3-metylendioksy-benzyl-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,3-metylendioksy-benzy1-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2 ,3-metylen-dioksyfenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2 ,3-metylen-dioksyfenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S)-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2 ,3-metylen-dioksyf enyl )etyl]-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-(3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(2 ,3-metylen-dioksyf enyl )propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2, 4-metylendioksy-benzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,4-metylendloksy-benzyl )-4-plperldlnamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,4-metylendioksy-fenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2S.4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(2,4-metylendioksy-fenyl )etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(2 ,4-metylen-dloksyfenyl)propyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S ) - 2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(2 ,4-metylen-dioksyfenyl)propyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperIdinamin; (2R ,4S ) -2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(Indol-3-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5 - dimetylbenzoyl ) -N-( chinol in-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5 -dimetylbenzoyl )-N-( chinol in-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidlnamln; (2S,4S )-2-benzy 1-1-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S . 4S )-2-benzyl-1- (3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-( 2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R, 4S )-2-benzyl-l-( 3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S, 4S)-2-benzyl-l-( 3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; ( 2S , 4S ) - 2-benzyl -1- ( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( 3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; ( 2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S ) - 2-benzyl -1 - (3 , 5-dimetylbenzoyl )-N- [3-( 3-klorfenyl) - etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl -l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-( 4-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-(4-klorbenzyl )-4-plperidinamin; (2R.4S )-2-benzyl-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-( 3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S)-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R.4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-1 - ( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-(3 , 5dimetylbenzoyl )-N-(3,4-etylendioksy-benzyl )-4-pierIdinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3 , 5dimetylbenzoyl )-N-(3 ,4-etylendioksy-benzyl )-4-pieridinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-( indol-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(indol-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( chinolin-2-ylmetyl )-4-piperidlnamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-( chinol in-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( chinolin-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2S ,4S ) -2-benzyl -l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( chinol in-3-ylmetyl )-4-plperidinamin; (2R.4S)-2-benzyl-l-( 3, 5-dimetylbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dlmetylbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidlnamin; (2R,4S)-2-benzy 1-1-(3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2-klorfenyl )-etyl]-4-piperIdinamin; (2S.4S)-2-benzyl -l-( 3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzy 1-1-(3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzy 1-1-(3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-( 3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-(3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzy 1-1-(3, 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(3-klorfenyl )-propyl]-4-piperldinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(3-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( 4-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-( 4-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S)-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S ) -2-benzyl-1- ( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl )-4-plperldlnamln; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-( 4-metoksynaf t-1-ylmetyl )-4-piperidlnamln; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(3,4-etylendioksy-benzyl)-4-piperidinamin; (2S.4S)-2-benzyl-l-( 3,5-dimetylbenzoyl )-N-(3,4-etylendloksy-benzyl)-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dlmetylbenzoyl )-N-( indol-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-(indol-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-chinolin-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2R,4S)-2-benzyl-1-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-chinolin-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-chinol in-3-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dlmetylbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-(2-klorbenzyl)-4-piperidlnamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2R.4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-[3-(2-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-(3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl -1- ( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-(3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S)-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(4-klorbenzyl )-4-piperidinarain; (2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N-(4-klorbenzyl )-4-piperidinamln; ( 2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-dlmetylbenzoyl )-N-[2-( 4-klorfenyl )-etyl]-4-piperldinamln; (2S.4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[3-( 4-klorfenyl )-etyl]-4-plperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl )-N-[3-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl)-4-piperidinamln; (2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(3,4-etylendioksy-benzyl)-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-(3,4-etylendioksy-benzyl )-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-trifluormetylbenzoyl)-N-(inodl-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-trifluormetylbenzoyl)-N-(inodl-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-tr i fluormetylbenzoyl)-N-(inodl-3-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-trifluormetylbenzoyl )-N-(inodl-3-ylmetyl )-4-plperldlnamln; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-(chinolin-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl )-N-(chinolin-2- ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2R ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-(chinolin-3- ylmetyl )-4-piperldinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl )-N-(chinolin-3-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditr i fluormety1benzoyl)-N-( 2-klorbenzyl)-4-piperidinamin; ( 2R ,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-[2-(2-klorfenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditri fluormetylbenzoyl )-N-[2-(2-klorfenyl )etyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-[3-(2-klorfenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl )-N-[3-(2-klorfenyl )etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-(3-klorbenzyl )-4-plperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-(3-klorbenzyl )-4-piperidinamin; ( 2R ,4S)-2-benzyl-l-(3,5-di tr i fluormetylbenzoyl)-N-[2-(3-klorbenzyl)-4-piperidinamin; ( 2S , 4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-[2-(3-klorbenzyl)-4-piperidinamin; ( 2 R ,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl )-N-[3-(3-klorbenzyl)-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3, 5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-[3-(3-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-1-(3,5-ditr i fluormety1benzoyl)-N-(4-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2S.4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-(4-klorbenzyl)-4-piperidinamin; ( 2 R ,4S )-2-benzyl-l-(3 ,5-di trif luormety lbenzoyl -N-[2-( 4-klorfenyl)etyl]-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-plperidinamin; ( 2R ,4S)-2-benzyl-l-(3,5-di tr ifluormetylbenzoyl)-N-[3-(4-klorfenyl)propyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S)-2-benzyl-l-(3 ,5-ditrifluormetylbenzoyl)-N-[3-(4-klorfenyl)propyl]-4-piperldinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-di tri fluormetylbenzoyl)-N-( 4-metoksynaft-l-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-di tr i fluormetylbenzoyl)-N-( 4-metoksynaft-1-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3 , 5-dltrifluormetylbenzoyl)-N-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-piperidinamin; (2S , 4S ) - 2-benzyl-l-(3 ,5-di tr ifluormetylbenzoyl)-N-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperidlnamin; (2S.4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperldinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dlklorbenzoyl)-N-(chinolin-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dlklorbenzoyl)-N-(chinolin-2-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2R,4S)-2-benzyl-1-(3,5-diklorbenzoyl )-N-(chinolin-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(chinolin-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S)-2-benzyl-l-(3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-[2-(2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-( 3, 5-diklorbenzoyl )-N-[2-(2-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-diklorbenzoyl )-N-[3-(2-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; (2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-[3-(2-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl)-N-(3-klorbenzyl)4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diklorbenzoyl )-N-(3-klorbenzyl)4-piperidinamin; ( 2R ,4S )-2-benzyl-l-(3 ,5-diklorbenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2S ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl)-N-[2-(3-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-[3-(3-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-[3-(3-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(4-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(4-klorbenzyl )-4-piperidlnamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S )-2-benzyl-l-(3 ,5-diklorbenzoyl )-N-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-piperidinamin; (2R.4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-[3-(4-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl -l-( 3 ,5-diklorbenzoyl )-N-[ 3-(4-klorfenyl )-propyl]-4-piperidinamin; ( 2R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2S.4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-( 4-metoksynaf t-1-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2R ,4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-diklorbenzoyl )-N-(3 ,4-etylendioksy-benzyl)-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl-l-( 3 , 5-diklorbenzoyl )-N-(3 ,4-etylendioksy-benzyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(indol-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-diaretoksybenzoyl )-N-(indol-3-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(indol-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2R,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(chinolin-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2S,4S )-2-benzyl-1-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(chinolin-2-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2R,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(chinolin-3-ylmetyl )-4-piperidinamin; ( 2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(chinolin-3-ylmetyl)-4-piperidinamin; (2R.4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(2-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(2-klorbenzyl )-4-piperidinamin; ( 2 R , 4S )-2-benzyl-l-( 3 ,5-d Imet oksybenzoyl )-N-[2-(2-klorbenzyl )etyl]-4-piperidinamin; ( 2S , 4S )-2-benzyl -l-( 3 , 5-dimetoksybenzoyl )-N-[2-(2-klorbenzyl )etyl]-4-piperidinamin; ( 2 R , 4S )-2-benzy 1-1-(3, 5-dimetoksybenzoyl )-N-[3-( 2-klorbenzyl )propyl]-4-piperidinamin; ( 2S ,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-[3-(2-klorbenzyl )propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(3-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(3-klorbenzyl)-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl )-N-[2-(3-klorfenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-[2-(3-klorfenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dlmetoksybenzoyl)-N-[3-(3-klorfenyl )propyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-[3-(3-klorfenyljpropyl]-4-plperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(4-klorbenzyl )-4-piperidinamin; (2S.4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(4-klorbenzyl)-4-piperidinamin; ( 2R,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-[2-(4-klorfenyl )etyl]-4-piperidinamin; (2S,4S)-2-benzyl-l-(3 , 5-dimetoksybenzoyl)-N-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3 , 5-dimetoksybenzoyl)-N-[2-(3-klorfenyl)propyl]-4-piperidinamin; ( 2S,4S ) -2-benzy1-1-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-[3-(4-klorfenyl )propyl]-4-piperidinamin; (2R,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(4-metoksynaft-1-ylmetyl )-4-piperidinamin; (2S,4S )-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-( 4-metoksynaft-1-ylmetyl)-4-piperidinamin; ( 2R , 4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(3,4-etylen-dioksybenzyl)-4-piperIdinamin og ( 2S,4S )-2-benzyl-1-(3,5-dimetoksybenzoyl)-N-(3,4-etylen-dioksybenzyl)-4-piperidinamin. Eksempel 76: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl )- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin- dihydrokcyklorld Analogt med eksempel oppnår man utgangspunkt i 1,26 g (3,9 mmol) (2R,4R/S)-2-benzyl-l-(3,5dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin, oppnådd som blanding av ca 70* (2R.4R)- og ca 30* (2R,4S )-diastereomere gjennom reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, på grunn av anvendelse av tilsammen 2,26g (14,4 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd av en blanding av hydrokloridet av begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer A (2R.4R): Rf=0,5, MS: M<+>- 463
diastereomer B (2R.4S); Rf=0,45, MS: M<+>=463, smeltepunkt 144-145°, [a]D-=+25° (c=0,94 i etanol).
Dette ble oppløst 1 eddikester behandlet med eterisk HC1-oppløsning, hvorved man oppnådde dihydrokloridet av forbindelsen i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak )90:9:1) diastereomer A (2R.4R): Rf - 0,5, smeltepunkt 172-174", [a]D=-55,7° (c-l, etanol)
diastereomer B (2R.4S): Rf=0,45, smeltepunkt 174-176°, [a]])=+18°(c-l, etanol).
Eksempel 77: ( 2S. 4R) og ( 2S. 4S)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl)- N-( 2- fenetvl )- 4- piperldinamin- hydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde utgangspunkt i l,87g (5,8 mmol) (2S.4R/S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin oppnådd som blanding av ca 70* (2S.4S)- og ca 30*
(2S,4R )-diastereome gjennom reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, og under anvendelse av fenylacetaldehyd, hydrokloridet av begge de diastereomere forbindelsene i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol (98:2)
diastereomer A (2S.4S): Rf=0,16, smeltepunkt 250-251°C, [a]D=+56,2" (c-0,980, metanol)
MS: M<+>=426(fri base).
Diastereomer B (2S.4R): Rf = 0,06, smeltepunkt 250°C (under degradering), [a]D=-29,7° (c-0,768, metanol), MS: ;<+>= 426 (fri base).
Eksempel 78: ( 2R . 4S)- 2- benzyl- 1-( 3. 5- dimetylbenzoyll- N-( 3-chinolylmetvl)- 4- plperidinamln
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 511 mg (1,59 mmol) (2R,4RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin under anvendelse av chinolin-3-karbaldehyd, forbindelsen i tittelen gjennom krystallisering fra heksan/- etylacetat (1:1) i form av fargeløse krystaller.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1)
Rf=0,5, smeltepunkt 91-93°C, MS: M<+>-463 (fri base), [oOD-0,7°
(c-l, 09 , metanol).
Eksempel 79: ( 2R. 4S)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetvIbenzovl)- N-( 2-chlnolylmetyl)- 4- piperidinamin- dlhydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt 1 541 mg (1,68 mmol) (2R,4RS )-2-benzyl-l-(3,5-dlmetylbenzoyl )-4-piperidinamin under anvendelse av chinolln-2-karbaldehyd, forbindelsen tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1)
Rf «=0,5, degraderingspunkt: 110" C, MS: M<+>= 463 (fri base, [a]D=+4 ,8" (c-l,105, metanol).
Eksempel 80: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl )- N- benzyl- 4- piperidinamln- hydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 0,748 g (2,32 mmol) (2R, 4R/S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin, oppnådd som blanding av ca 70* (2R,4R)- og ca 30* (2R,4S )-diastereomerer ved reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb under anvendelse av bensaldehyd, hydrokloridet av begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (95:4,5:0,5) diastereomer A (2R.4R): Rf=0,45, smeltepunkt 244-246"C, [a]D=-50,4° (c=0,979, kloroform),
MS: M<+>= 412 (fri base).
Diastereomer B (2R.4S): Rf-0,33, amorf.
[a]D=+7,9<*>(c=l,0, kloroform), MS: M<+>=412(fri base).
Eksempel 81; ( 2S. 4R)- og ( 2S. 4S)- 2- benzyl- l-( 3. 5- dlmetylbenzoyl )- N- benzyl- 4- plperidinamin- hydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt 4,5 g (13,95 mmol) (2S,4R/S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4- piperidinamin, oppnådd som blanding av ca 70* (2S,4S)- og ca 30* (2S,4R)-diastereomere ved en reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, under anvendelse av benzaldehyd, hydrokloridet til begge de diastereomere forbindelsene i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (95:4,5:0,5) diastereomer A (2S.4S): Rf=0,45, smeltepunkt 246-247°C, [a]D=+51,2° (c=0,672, kloroform),
ms: m<+>- 412 (FRI BASE).
Diastereomer B (2S,4R): Rf=0,33, amorf
[a]D—7,7° (c=0,784, kloroform), MS: M<+>- 412 (fri base).
Eksempel 82: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- N-( 4- pyridylmetyl)- 4- piperldinamin- dihvdroklorld
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 100 mg (0,279 mmol) (2R, 4R/S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som en blanding av ca 70* (2R,4R)- og ca 30* (2R,4S)-diastereomerer ved reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfld ifølge eksempel elb, og ved anvendelse av pyridin-4-karbaldehyd, begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen. DC. metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer A (2R,4R): Rf=0,68, fra 142°C under degradering, [a]D=-57,3°(c-0,508, etanol), MS: M<+>=413(fri base). Diastereomer B (2R.4S): Rf=0,44, fra 145°C under degradering, [a]D=+23,0° (C-0,300, etanol), MS: M<+>0413 (fri base).
Eksempel 83: ( 2R. 4S)- og ( 2R. 4R)- 2- benzvl- l-( 3. 5- dlmetylbenzoyl )- N-( 3- pyridylmetyl)- 4- plperidinamln- dihydroklorid
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 100 mg (0,279 mmol) (2R, 4R/S )-2-benzyl-l-(3,5-dlmetylbenzoyl)-4-plperidinamin, oppnådd som blanding av ca 70* (2R.4R)- og ca 30* (2R,4S)-diastereomere gjennom reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, og ved anvendelse av pyridin-3-karbaldehyd, begge de diastereomere forbindelsene ifølge tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer A (2R,4R): Rf-0,68, fra 105'C under degradering, [a]<D>=-52,6°(c=l,06, etanol), MS: M<+>- 413 (fri base). Diastomer B (2R.4S): Rf=>0,44, fra 105"C under degradering, [a]D=+22,6° (c=l,03, etanol), MS: M<+>= 413 (fri base).
Eksempel 84: ( 2S. 4R) og ( 2S. 4S)- 2- benzyl- l-( 3. 5- dlmetvl-benzoyl)- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperldinamln
Analogt med eksempel 1 oppnådde man med utgangspunkt i 12,1 g (37,5 mmol) (2S,4RS)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin, oppnådd som en blanding av ca 70* (2S.4S)- og ca 30* (2S,4R)-diastereomere ved reduksjon ved hjelp av borandimetylsulfid ifølge eksempel elb, og ved anvendelse av chinolin-4-karbaldehyd, begge diastomerene har forbindelsen i tittelen.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniak (90:9:1) diastereomer A (2S.4R): Rf=0,59, smeltepunkt 144-145'C (fri base) [<q>]<d>=-25,1°(c=l,0, etanol), MS: M<+>■= 463 (fri base).
Eksempel 85: ( 2R*. 4S*. 1' R*)- N- benzvl- l-( 3■ 5- dimetylbenzoyl )-2-( l'- hydroksv- 1'- benzyl)- 4- plperidinamin ( diastereomer A) og ( 2R«. 4R«. 1' R« )- N- benzvl- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- 2-( 1 hvdroksy- 1'- fenyl- metyl)- 4- plperidinamin ( diastereomer B)
En oppløsning av 400 mg (1,18 mmol) (2R", 1'R"-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-(1'-hydroksy-1'-fenylmetyl)-4-piperidon og 139 mg (1,3 mmol) benzylamin i toluen/heksan ble oppvarmet under azeotrop fjerning av vann i 18 timer med tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen blir inndampet under redusert trykk og den tilbakeblivende oljen blir tatt opp i metanol, ved 0 til 5<*>tilsatt 111 mg natriumcyanoborhydrid (85* i mineralolje) og omrørt ved 25° 1 4 timer. Oppløsnings-middelet ble tatt av under redusert trykk og råproduktet tatt opp i en blanding av eddiksyreetylester og 10* natrium-karbonatoppløsning. Den organiske fasen ble skilt av, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel med eddiksyreetylester som løpemiddel ga begge forbindelsene i tittelen; TLC (eddiksyreetylester ):
diastereomer A: Rf=0,28; smeltepunkt 159-160°
diastereomer B: Rf=0,09; smeltepunkt 190-192°.
Utgangsmaterialet kan bli fremstilt som følger:
a) 1- tert.- butvloksvkarbonvl- 4- piperidonetylenketal
Til en oppløsning av 14,3 g 4-piperidinoetylenketal i 100 ml
toluen ble det under omrøring ved 0 til 5° langsomt tilsatt 26,1 g ditertiærbutylkarbonat oppløst i 20 ml toluen. Det ble omrørt 1 2 timer ved romtemperatur og inndampet under redusert trykk og destillert under redusert trykk. Man oppnådde 22,2 g av forbindelsen i tittelen. Kokepunkt 83-85°
(0,2 torr). TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:3): Rf=0,20.
b) 2R« . 1 ' R*)- l- tert.- butoksvkarbonvl- 2-( l'- hvdroksv- 1' fenvl-metyl)- 4- piperidonetyIenketal ( diastereomer A) og ( 2R«. 1' S* )-• 1- tert.- but ok svkarbonvl^- d* - hydroksy- 1' - fenyl me tyl )- 4-piperidlnoetylenketal ( diastereomer B)
24,3 g (100 mmol) 1-tert.-butoksykarbonyl-4-piperidinoetylenketal og 32,8 ml tetraraetyletylendlamin ble oppløst 1 100 ml dietyleter, avkjølt til 70° og langsomt tilsatt 87,5 ml (120 mmol) av en oppløsning av sekundærbutyllitium (1,4-molar oppløsning i cykloheksan/isopentan). Det ble omrørt i 4 timer ved -70°, deretter tilsatt 12,72 g (120 mmol) benzaldehyd og lot det oppvarme til 0* . Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet ammoniumkloridoppløsning og ristet med edikksyreetyl-ester. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel med eddiksyreetylester som løpemiddel ga 12,2 g av diastereomer A og 21,6 g av diastereomer B av forbindelsen i tittelen. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): diastereomer A (2R<*>. l'R<*>): Rf=0,43, smeltepunkt 133-134° diastereomer B (2R<*>,1'S<*>): Rf=0,34, smeltepunkt 114-116°
c) 2-( 1'- hydroksv- 1'- fenyl- metyl)- 4- piperidon
En suspensjon av 2,6 g (7,44 mmol) (2R",1'R<*>)-1-tert.-butoksykarbonyl-2-( 1' -hydroksy-1 '-fenyl-metyl )-4-piperidonetylenketal i 30 ml 6N saltsyre ble oppvarmet til 60° i 1 time, så avkjølt, nøytralisert med natriumkarbonat og ristet med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Man oppnådde forbindelsen i tittelen med smeltepunkt 124-126°; Rf=0,26(metylenklorid/metanol/25* vandig ammoniakoppløsning, 90:9,5:0,5 ).
d) ( 2R«. 1' R* )- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovI)- 2 -( 1'- hvdroksv- l'- fenvl-metyl)- 4- piperidon
Det under c) fremstilte rå 2-(l'-hydroksy-1'fenyl-metyl )-4-piperidon ble tatt opp i en blanding av 20 ml diklormetan og 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, avkjølt under omrøring til 0-5° og i løpet av 1,5 time dråpevis tilsatt 1,5 g (8,9 mmol) 3,5-dimetylbenzoylklorid. Det ble deretter omrørt i 1 time, fortynnet med eddiksyreetylester, vasket etter hverandre med IN HC1 og mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk til tørrhet. Forbindelsen i tittelen kan bli renset ved kromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:1) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf=0,19, FD-MS: M<+>= 338.
På analog måte som beskrevet under b), c) og d) kan man også fremstille de følgende forbindelsene: (2R« , 1 'R* )-l-(3 ,5-bistrifluormetylbenzoyl)-2-{l'-hydroksy-1'-(4-klorfenyl)metyl)-4-piperidon, TLC (eddikester/heksan; 1:1): Rf=0,35; FD-MS: 479, 481;
(2R<«>, l'R<*>)-l-(3,5-dlmetylbenzoyl)-2-(l<*->hydroksy-1'-(3,4-diklorfenyl)metyl)-4-piperidon, TLC (eddikester/heksan; 1:1): Rf=0,16, smeltepunkt: 222-223°;
(2R<*>,1'S<*>)-l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-2-(l'-hydroksy-1'-(4-klorfenyl)metyl)-4-piperidon
(2R*,1'R* )-l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-2-<1'-hydroksy-1'-(3 ,4-diklorfenyl )metyl)-4-piperidon
(2R«, 1'R*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1'-hydroksy-1'-(4-metoksyfenyl)metyl)-4-piperidon
(2R*, 1 *S" )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-{1'-hydroksy-1»-(4-metoksyfenyl)metyl)-4-piperidon
(2R«, 1'R* )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1 '-hydroksy-1'-(3-metoksyfenyl)metyl)-4-piperidon
(2R<*>, 1'S« )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1'-hydroksy-1*-(3-metoksyfenyl)metyl)-4-piperidon
(2R<«>, 1'R* )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-{1'-hydroksy-1'-(4-trifluormetylfenyl)metyl)-4-piperidon
(2R<*>, 1 'R* )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-{1 *-hydroksy-1'-(4-trifluormetylfenyl)metyl>-4-piperidon
(2R«, 1 'R" )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-{1'-hydroksy-1'-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)metyl}-4-piperidon og
(2R<«>, 1 'R* )-l-(3,5-dlmetylbenzoyl )-2-{ 1'-hydroksy-1'-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)metyl}-4-piperidon.
Eksempel 86: ( 2R«. 4S«. 1 ' R* 1 )- 2 -( 1 ' hvdroksv- l'- fenvl- metvl 1- 1-( 3 . 5- dimetylbenzoyl)- N-( 4- chinolylmetyl1- 4- plper idinamin ( diastereomer A) og ( 2R». 4R». l' R»)- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- 2-( 1'- hydroksy- 1'- fenyl- metyl)- N-( 4- chlnolylmetvl)- 4- piperidln-amln ( diastereomer B)
Forbindelsene i tittelen kan bli fremstilt på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 85 med utgangspunkt i 4-chinolinmetylaroin. Den blir skilt i diastereomerene og renset ved kolonnekromatografi på slikigel med eddiksyreetylester og eddiksyreetylester/metanol (50:1) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester): diasetereomer A (2R*1, 4S* , 1 'R" ): Rf=0,08, FD-MS: M<+>479 diasetereomer B (2R<«>,4R<«>, 1<«>R"): Rf=0,01, FD-MS: M<+>479 Eksempel 87: ( 2R«. 4S«. 1' S« )-!-( 3. 5- dimetvlbenzovl)- 2-( l'-hydroksy- 1'- fenvl- metvl )- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- piperidinamin ( diastereomer A) og ( 2R«. 4R« . 1' S« )- l-( 3. 5- dimetvl- benzovl )- 2-( 1' - hvdroksv- l ' fenvl- metvl )- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- piperidinamln ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 85 med utgangspunkt i 420 mg (1,24 mmol) (2R* , 1'S* )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1'-hydroksy-2'-fenyl-metyl)-4-chinolylmetylarain. Diastereomerene blir skilt og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester og diklormetan/metanol/35* ammoniakopp-løsning (95:4,5:0,5) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester ): diastereomer A (2R« ,4S*,1*S*): Rf = 0,08, FD-MS: M+ = 479 diastereomer B (2R<*>,4R<«>,1'S"): Rf - 0,01, FD-MS: M+ - 479
Utgangsmaterialet kan for eksempel bli fremstilt som følger: a) ( 2R« . 1' S« )- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- 2 -( 1»- hvdroksv- l*- fenvl-metyl )- 4- piperldon Forbindelsen i tittelen blir fremstilt på analog måte med hva som er beskrevet i eksempel lc fra 860 mg (2,46 mmol) ( 2R" , 1 'S* )-l-tert. -butoksykarbonyl-2-(1 *-hydroksy-1'-fenyl-metyl )-4-piperidinoetylenketal (eksempel lb), og blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/- heksan (2:3) som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf - 0,24; FD-MS: M+ = 337. Eksempel 88: ( 2R«. 4S«. 1' R*)- 2-( 1'- hvdroksv- l'-( 4- klorfenyl )-metvl)- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- N-( 4 - chinolylmetyl)- 4- piper - idinamin ( diastereomer A) og ( 2R*. 4R*. l' R*)- l-( 3. 5- dimetvl-benzoyl )- 2-( 1'- hvdroksv- l'-( 4- klorfenvl) metvl)- N-( 4- chinolylmetyl )- 4- piperldinamin ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan fremstilt på analog måte som i eksempel 1 fra 310 mg (0,833 mmol) (2R<*>,l'R<*>)-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-{1'-hydroksy-1'-(4-klorfenyl)metyl>-4-piperidon og 145 mg (0,92 mmol) 4-chinolylmetylamin, og bli adskilt og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/lsopropanol (95:5 - 90:10) som løpemiddel. TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniak oppløsning (90:9,5:0,5)
Diastereomer A (2R«,4S*,1'R* ): Rf=0,47, FD-MS: (M+l)+514 diastereomer B (2R*,4R*,1'R* ): Rf=0,35, FD-MS: M+ = 513
Utgangsmaterialet kan for eksempel bli fremstilt som følger: a) ( 2R». l' R»)- l- tert. - butoksvkarbonvl- l-( 1 '- hvdroksv- l'-( 4-klorfenyl) metyl)- 4- piperidonetvlenketal ( diastereomer A) og
( 2R«. 1' S« )- 1- tert. - butvloksvkarbonvl- 2-( 1' - hvdroksv- l '-( 4-klorfenyl Imetvl)- 4- piperidlnoetvlenketal ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt analogt med det beskrevet i eksempel lb, med utgangspunkt i 4-klorbenz-aldehyd, adskilt ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:3) som løpemiddel og renset så vel som bli krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan. TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): diastereomer A (2R<«>, l'R"): Rf=0,44, smeltepunkt 129-130° diastereomer B (2R«,1'S<«>): Rf = 0,35, smeltepunkt 160-161° b) ( 2R*. 1' R* )-!-( 3. 5- dimetylbenzoyl )- 2-( 1'- hvdroksv- l'( 4-klorfenyl) metvl>- 4- piperidon
Forbindelsen 1 tittelen kan bli fremstilt analogt med eksempel lc og bli krystallisert fra eddiksyreetylester. Smeltepunkt 222-225°; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf=0,17
Eksempel 89: ( 2R«. 4S*. 1' S« )- l-( 3. 5- dlmetylbenzoyl)- 2-( 1'-hvdroksv- l ' -( 4- klorfenyl )- metyl)- N-( 4- chlnolylmetyl)- 4-<p>l<p>erldlnamin ( diastereomer A) og ( 2R*. 4R«. 1' S«)- l-( 3. 5-dime tvi benzovi)- 2-( l'- hvdroksv- l'-( 4- klorfenyl)- metyl)- N-( 4-chlnolylmetvl )- 4- plperidinamin ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen kan bli fremstilt analogt med eksempel 1 med utgangspunkt i (2R<*>,1'S<*>)-l-(3,5-dimetylbenzoyl ) - 2-{ 1 * -hydroksy-1 ' -( 4-klorfenyl )metyl >-4-piper i don som startmateriale og adskilt og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med diklormetan/metanol/25* ammoniak-oppløsning (95:4,5:0,5) som løpemiddel. TLC (eddiksyre): diastereomer A (2R<*>,4S<*>,1'S<*>): Rf=0,24, FD-MS: M<+>=514
diastereomer B (2R<«>,4R<*>,1'S<*>): Rf = 0,06, FD-MS: M+ = 514
Utgangsmaterialet kan eksempelvis bil fremstilt som følger: a) ( 2R«. 1' S«)!-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- 2-( 1'- hvdroksv- l'-( 4-klorfen. vl ) metvl )- 4- piperidon
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med hva som er beskrevet I eksempel lc med utgangspunkt (2R<*>,1'S<*>)-l-tert.-butoksykarbonyl-l-{l'-hydroksy-1'-(4-klorfenyl)metyl)-4-piperidonetylenketal (eksempel 4a, diastereomer B). Smeltepunkt 195-197'; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf=0,26.
Eksempel 90: ( 2R». 4S». 1' S«)- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl)- 2-( 1'-hydroksy- 1 ' - ( 3 . 4- diklorfenvl)- metyl )- N-( 4- chinolylmetyl )- 4-plperldinamin ( diastereomer A) og ( 2R«. 4R*. 1' S *)-!-( 3, 5-dimetylbenzoyl )- 2- l'- hvdroksv- l'-( 3. 4- diklorfenvl)- metvl)- N-( 4- chlnolylmetyl )- 4- plperidinamin ( diastereomer B) Tittelforbindelsene ble fremstilt analogt med det som er beskrevet i eksempel 1, med utgangspunkt i (2R",1'S*)-l-(3 ,5-dime ty lbenzoyl)-2-{l'-hydroksy-1'-(3,4-diklorfenyl)metyl}-4-piperidon og adskilt fra kolonnekromatografi på silikagel med diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsning (90:9,5:0,5): diastereomer A (2R* ,4S* ,1 ' S*): Rf=0,38; smeltepunkt 138-140° diastereomer B (2R<*>,4R",1'S<*>): Rf=0,22; smeltepunkt 188-190°
Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli femstilt som følger:
a) ( 2R«. 1' R«)- l- tert.- butoksvkarbonvl- 2-( 1'- hvdroksv- l'-( 3. 4-diklorfenyl) metvl)- 4- plperidinoetylenketal ( diastereomer A)
og ( 2R«. 1' S«)- 1- tert.- butoksvkarbonvl- 2- <1'- hvdroksv- l'-( 3. 4-dlklorfenyl) metyl)- 4- piperldonetylenketal ( diastereomer B)
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med det som er beskrevet i eksempel lb, med utgangspunkt i 3,4-diklorbenz-aldehyd i stedet for benzaldehyd. Diastereomerene blir adskilt ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:3) som løpemiddel og ble krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan. TLC (eddiksyreetylester/- heksan; 1:1): diastereomer A (2R",1'R<*>): Rf - 0,57, IR-spektrum (metylenklorld): 3700-3300, 1680 cm"<1>diastereomer B (2R*,1'S» ): Rf - 0,48, smeltepunkt 160-162° b) ( 2R« . 1 ' S«)- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- 2 - < 1'- hvdroksv- l'-( 3 . 4-dlklorfenvl)- metyl)- 4- piperldon
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med eksempel lc fra (2R*,1'S*)-l-tert.-butoksykarbonyl-l-{1 *-hydroksy-1'-(3,4-diklorfenyl)metyl>-4-piperidonetylenketal og krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan: smeltepunkt 152-152,5°; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1), Rf = 0,24.
Eksempel 91: ( 2R«. 4S«)- N- benzvl- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl )- 2-benzovl- 4- piperidinamin
En oppløsning av 30 mg (2R*,,4RM,1'R*1 )-N-benzyl-N-trif luoracetyl-l-CS, 5-dimetylbenzoyl)-2-benzoyl-4-piperidinamin i 5 ml metanol og 1 ml 5N natriurohydroksydoppløsning ble oppvarmet i 10 minutter til 60° . Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 10* vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og ristet 2 ganger med diklormetan. De organiske fasene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og Inndampet under redusert trykk til tørrhet. Forbindelsen i tittelen med formelen
ble oppnådd ved kolonnekromatografi på silikagel med eddiksyreetylester som løpemiddel. TLC (eddiksyreetylester): Rf = 0,17; IR-spektrum (metylenklorid(: 1685, 1625, 1500 cm" 1
Utgangsmaterialet kan eksempelvis bli fremstilt som følger: a) 2R« . 4R« . 1 ' R* ) - N- benzvl - N- tr 1 f luoracetvl- l-( 3 . 5- dimetylbenzoyl )- 2- benzoyl- 4- piperidinamin
En oppløsning av 80 mg (0,19 mmol) (2R<*>,4R<*>,1'R<*>)-N-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-(l '-hydroksy-1* - fenyl-metyl )-4-piperidinamin (eksempel 1, diastereomer B) i 1 ml pyridin ble ved 0" tilsatt 0,167 ml trifluoracetanhydrid og omrørt i 2 timer ved 0° . Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og vann og fasene skilt. Den organiske fasen ble vasket med 4N saltsyre og mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet ble for fjerning av det 2 ganger trifluor-acetylerte biproduktet oppvarmet i 3ml etanol og 0,5 ml trietylamin til 55° og igjen inndampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 3 ml diklormetan inneholdende 3Å molekylsiver og tilsatt 5 mg tetrapropylammoniumperruthenat og 100 mg morfolin-N-oksyd. Blandingen ble omrørt i 16 timer, filtrert, fortynnet med diklormetan, vasket med natrium-hydrogensulfatoppløsning, mettet koksaltoppløsning og 5% kobbersulfatoppløsning, tørket over natriumsulfat, inndampet under redusert trykk og krystallisert fra dietyleter/heksan; smeltepunkt 138-139°; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:1): Rf = 0,71.
Eksempel 92: ( 2R«. 4S« )- 2-( 4- klorbenzyl)- l-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- N-( 4- chlnollnvlmetyl)- 4- plperidinamln
En blanding av 550 mg (1,54 mmol) (2R",4S<*>)-2-(4-klorbenzyl)-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-4-piperidinamin og 242 mg (1,54 mmol) 4-chinolinkarbokdsaldehyd ble oppløst i 30 ml toluen og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Dette ble gjentatt to ganger. Resten ble tatt opp i 10 ml etanol, tilsatt 70 mg (1,85 mmol) natriumboranat og omrørt i 3 timer ved 25°. Blandingen ble gjort sur med IN saltsyre og deretter omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen helt i mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble vasket med mettet koksalt-oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet ble to ganger omkrystallisert fra eddiksyreetylester og ga forbindelsen i tittelen med formelen
i form av hvite krystaller; smeltepunkt 148-149°; MS: M+497.
Utgangsstoffene kan eksempelvis bli fremstilt som følger:
a) N- 5-( 4- klorfenvl) pent- l- en- 4- yl- 3. 5- dlmetylbenzamid
Til en ved 0° omrørt oppløsning av 5,Og (25,6 mmol) N-[l-(4-klorfenyl)-pent-4-en-2-yl]amin og 5,33 ml (38,4 mmol) trietylamin i 100 ml diklormetan ble det i løpet av 2 timer tilsatt 4,3 g (25,6 mmol) 3,5-dimetylbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time, tilsatt IN saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket nøytral med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble krystallisert fra eddiksyreetylester/heksan og ga 7,36 g (88*) som hvite krystaller; smeltepunkt 116-118°; TLC (heksan/eddiksyreetylester; 3:1): Rf = 0,37 b ) N-( 5-( 4- klorfenyl) pent- l- en- 4-. vl) - N- e tok syrne tyl - 3 . 5-dlmetylbenzamld
Til en kraftig omrørt oppløsning av 5,5g (16,8 mmol) N-(5-(4-klorfenyl )pent-l-en-4-yl)-3,5-dimetylbenzamid og 100 mg benzyltributylammoniumklorid i 15 ml 50* vandig natriumhydroksyd oppløsning og 15 ml diklormetan ble det ved 0 til 5" i løpet av 2 timer tilsatt 2,36 ml (25,2 mmol) klormetyl-eter i små porsjoner. Den organiske fasen ble tatt opp i diklormetan og vann, den organiske fasen fraskilt, tørket over natriumsulfat og Inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den oljeaktige resten ble kromatografisk renset på silikagel med eddiksyreetylester/heksan (1:4) som løpemiddel; TLC (eddiksyreetylester/heksan; 1:3): Rf = 0,50; ^H-NMR (300 MHz, CDCI3): blanding av rotamere, 5 => 7,31 - 7,18 (m,4H), 7,04-6,85 (m,2,6H) 6,42 (br. s, o,4H), 5,92-5,60 (m, 1H), 5,20-5,02 (m, 3H), 4,54-4,24 (m, 2H), 3,96-3,67 (m, 1H), 3,25-2,40 (m. 6H), 2,28 (s, ca 5H), 2,24 (s, ca 1H), 1,34-1,21 (m, ca 0,5H), 1,08 (t,J = 7, ca 2,5H).
c) 2R«. 4S« )- 2-( 4- klorbenzvl)- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- N- acetyl-4- piperidinamin
Til en -20° avkjølt oppløsning av 1,0 g N-(5-(4-klorfenyl )-pent-l-en-4-yl )-N-etoksymetyl-3,5-dimetylbenzamid i acetontril tilsatt man etter hverandre 0,61 ml til tetra-klorid og 0,24 ml acetanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -20" og 1 time ved 25° , helt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat oppløsning og tilsatt eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den rå forbindelsen i tittelen (orange olje) ble renset ved kromatograf! på silikagel med diklormetan/- metanol/25* ammoniakoppløsnlng (95:5:0,1) som løpemiddel. TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng; (90:10:0,1): Rf = 0,45; FD-MS: M+ = 398.
d) ( 2R». 4S« )- 2 -( 4- klorbenzvl)- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- 4-<p>l<p>erldlnamin
En suspensjon av 730 mg (1,83 mmol) (2R*,4S* )-2-(4-klorbenzyl)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-N-acetyl-4-piperldlnamin i 6N saltsyre ble oppvarmet i 16 timer til 100" , hvoretter utgangsstoffet går i oppløsning. Reaksjonsblandingen blir gjort basisk med 10* vandig natriumkarbonatoppløsning og tatt opp i eddiksyreetylester. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den rå forbindelsen i tittelen ble kromatografisk renset på silikagel med diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng (90:10:01) som løpemiddel og oppnådd som nesten fargeløs harpiks. TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng; 90:10:01): Rf = 0,26; FD-MS: (M+l)+ = 357.
Eksempel 93: ( 2R». 4S")- 2-( 3. 4- dlklorbenzvl)-!-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- N-( 4- chlnoIvlmetyl)- 4- plperidlnamln
Forbindelsen i tittelen med formelen
kan bli fremstilt analogt med eksempel 8 med utgangspunkt i (2R",4S*)-2-(3 , 4-diklorbenzyl)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-piperidinamin som utgangsstoff; smeltepunkt 121-124"; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng; 90:9,5:0,5): Rf = 0,30; FD-MS: M+ - 531/533
utgangsstoffene kan bli fremstilt som følger:
a) N-( 5-( 3. 4- diklorfenvl ) pent- l- ene- 4- vl)- 3. 5- dlmetvlbenzamid
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd med 93* utbytte analogt
med fremgangsmåten i eksempel 8a; smeltepunkt 155-157° ; IR-spektrum (KB r): 3230, 1625, 1595cm_<1>; TLC (heksan/eddiksyreetylester; 2:1): Rf=0,46
b) N-( 5-( 3 . 4- diklorfenvl) pent- l- ene- 4- vl)- N- etoksvmetvl- 3. 5-dimetylbenzamld
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd analogt med hva som er beskrevet 1 eksempel 8b; IR-spektrum (film): 1640, 1600cm~<l>; TLC (heksan/eddiksyreetylester; 2:1): Rf = 0,58
c) ( 2R« . 4S« )- N- acetvl- 2-( 3 . 4- diklorbenzvl)-!-( 3 . 5- dimetylbenzoyl )- 4- plperidinamin
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd analogt med det som er beskrevet i eksempel 8c; IR-spektrum (KBr): 3260, 1655, 1605, 1595, 1540cm_<1>(KBr); TLC (diklormetan/metanol; 10:1); Rf=0,32
d) ( 2R« . 4S« )- 2-( 3 . 4- diklorbenzvl)-!-( 3 . 5- dlmetvlbenzovl )- 4-pi<p>eridinamin
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 8d; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng; 300:25:3): Rf = 0,46
Eksempel 94: ( 2R«. 4S»)-!-( 3. 5- dimetvlbenzovl)- 2- fenvl- N-( 4-chinolylmetyl- 4- piperidinamin
En suspensjon av 211 mg (0,60 mmol) (2R<*>,4S<*>)-N-acetyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-fenyl-4-plperidinamin 1 8 ml 6N saltsyre ble under lnertgass oppvarmet til 100° 1 16 timer, hvorved utgangsstoffet ble fullstendig oppløst. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, nøytralisert med natrium-karbonatoppløsnlng og ekstrahert ned eddiksyreetylester. Kolonnekromatografi på silikagel med diklormetan/metanol (95.5 til 90:10) som løpemiddel ga 135 mg amin, som uten ytterligere rensing ble omsatt videre med 60 mg (0,38 mmol) chinolin-4-karboksaldehyd i toluen under azeotrop vann-fjerning. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble en olje igjen. Denne ble tatt opp i etanol og tilsatt 14 mg (0,38 mmol) natriumborhydrid ved 0°. Etter 1,5 time ble reaksjonsblandingen behandlet med IN saltsyre, omrørt 1 1 time ved 25° og deretter nøytralisert med 10* vandig natrium-karbonatoppløsning. Blandingen ble ristet med eddiksyreetylester, den organiske fasen fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Forbindelsen i tittelen med formelen
ble isolert ved kolonnekromatografi på silikagel med diklormetan/isopropanol (9:1) som løpemiddel: TLC (diklormetan/isopropanol; 9:1): Rf = 0,51; FD-MS: M+-449
Utgangsstoffene kan bli fremstilt som følger:
a) ( 2R«. 4S«)- N- acetyl- l- benzvloksvkarbonvl- 2- fenyl- 4-pjperidinamin
Til en oppløsning av 2,03g (9,90 mmol) N-but-3-en-l-yl-0-benzylkarboksamid og 1,14 g (10,7 mmol) benzaldehyd i 1 ml (810,6 mmol) acetanhydrid og 20 ml acetonitril ble det ved-20° tilsatt 1,41 ml (12,0 mmol) tilltetraklorid. Blandingen ble holdt i 16 timer ved -20' , så behandlet med 10* vandig natrlumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den rå forbindelsen i tittelen ble krystallisert fra eddikester/- heksan; smeltepunkt 139-140°; CI-MS: (M+H)+ = 353, (M+NH4)+ = 370.
b) ( 2R« . 4S« )- N- acetvi- l-( 3. 5- dimetylbenzoyl)- 2- fenvl- 4-pjperidinamin
En oppløsning av 496 mg (1,41 mmol) (2R",4S<*>)-N-acetyl-l-benzyloksykarbonyl-2-fenyl-4-piperidinamin i 30 ml etanol og 8 ml IN saltsyre ble tilsatt 50 mg 10* Pd/C-katalysator og omrørt under hydrogenatmosfaere, til det ikke blir tatt opp mer hydrogen. Katalysatoren ble avfiltrert over kiselgel og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 5 ml diklormetan og 5 ml 10* vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og under omrøring ved 0° i løpet av 1 time langsomt tilsatt 285 mg (1,69 mmol) 3,5-dimetylbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tatt av, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Forbindelsen i tittelen blir krystallisert fra eddiksyreetylester; smeltepunkt 201-203°; CI-MS: (M+H)+ = 351.
Eksempel 95: ( 2R« . 4S« )-!-( 3. 5- dlklorbenzovl)- 2- fenvl- N-( 4-chlnolinmetvl )- 4- piperidinamln
Forbindelsen i tittelen med formelen
kan bli fremstilt analogt med hva som er beskrevet i eksempel 10; TLC (diklormetan/metanol/2556 ammoniakoppløsnlng; 90:9,5:0,5): Rf - 0,46; FD-MS: M+ = 489.
Utgangsmaterialet kan bli fremstilt som følger:
a) ( 2R«. 4S«)- N- acetyl- l-( 3 . 5- dlklorbenzovl )- 2- fenyl- 4-piperldlnamin
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med eksempel 10b, med utgangspunkt i 3,5-diklorbenzoylklorid; smeltepunkt 161-163<*>; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniak oppløsning; 90:9,5:0,5): Rf = 0,55.
Eksempel 96: ( 2R«, 4S«)-!-( 1- naftoyl)- 2- fenvl- N-( 4- chlnoIvl-metvl)- 4- piperidinamin
Forbindelsen 1 tittelen med formelen
ble fremstilt analogt med det som er beskrevet i eksempel 11; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng, 90:9,5:0,5): Rf - 0,41; FD-MS: M+ = 471
utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
a) ( 2R«. 4S« )- N- acetvl- l-( l- naftovl)- 2- fenvl- 4- piperidlnamin
Forbindelsen i tittelen blir fremstilt analogt med hva som er
beskrevet i eksempel 10b; TLC (diklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng, 90:9,5:0,5): Rf = 0,42.
Eksempel 97: ( 2R«. 4S«)-!-( 3. 5- dlmetvlbenzovl)- 2 -( 1- naftvi)- N-( 4- chinolylmetyl)- 4- plperidinamin
Forbindelsen i tittelen med formelen
ble fremstilt analogt med eksempel 10b; TLC (diklormetan/- metanol/25* ammoniakoppløsnlng, 90:9,5:0,5): Rf = 0,50 FD-MS: M+ - 499
utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
a) ( 2R« . 4S« )- N- acetvi- l- benzvloksvkarbonvl- 2-( l- naftyl )- 4-<p>iperidlnamln
Forbindelsen i tittelen blir fremstilt analogt med eksempel 10a, med utgangspunkt i naftalin-l-karboksaldehyd i stedet for benzaldehyd; (dlklormetan/metanol/25* ammoniakoppløsnlng, 90:9,5:0,5): Rf - 0,31 FD-MS: M+ = 402.
b) ( 2R« . 4S« )-( N)- acetvl- l-( 3. 5- dimetvlbenzovl 1- 2-( 1- naftvi )-4- plperidinamin
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt analogt med eksempel 10b; TLC (diklormetan/metanol/255f5 ammoniakoppløsnlng, 90:9,5:0,5): Rf - 0,26 FD-MS: M+ - 400.
Eksempel 98: På analog måte med hva som er beskrevet i eksemplene 85 til 97 kan man også fremstille de følgende forbindelsene: (2R« ,4S" )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(2-naftyl)-N-(chinolinyl-metyl)-piperidinamin;
( 2R* , 4S* )-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-2-(4-metoksyfenylmetyl )-N-(4-chinolylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R« ,4S* )-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl )-2-(3-metoksyfenylmetyl )-N-(4-chinolylmetyl)-4-piperidinamin;
( 2R«,4S*)-l-(3, 5-dimetylbenzoyl)-2-(4-nitrobenzyl)-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R',4S")-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(4-trifluormetylfenyl - metyl)-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R«,4S* )-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-(2 ,4-diklorfenylmetyl )-N-(4-chinolinyImetyl)-4-plperidinamin;
(2R«,4S*)-l-(3 , 5-di em ty lbenzoyl )-2-( 2-fenyl etyl )-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
( 2R", 4S*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(2-fenyletenyl)-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R",4S")-l-(3 , 5-dimetylbenzoyl )-2-benzoyl-N-(4-chinol inyl-metyl)-4-piperidinamin;
(2R",4S*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-( 4-klorbenzoyl )-N-(chinolinyImetyl)-4-piperidinamin;
(2R*,4S*)-l-(3,5-dimet<y>lbenzo<y>l)-2-(2-naft<y>l)-N-(4-chino-linylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R*4,4S* )-l-( 3, 5-dimetylbenzoyl ) -2- ( 4-metoksybenzyl )-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
( 2R* ,4S»« )-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl )-2-( 3-metoksybenzyl )-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R",4SM)-l-(3, 5-dimetylbenzoyl )-2-( 4-nitrobenzyl )-( 4-chinolinyImetyl)-4-piperidinamin;
(2R* ,4S" )-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-2-(4-trifluormetylbenzyl )-(4-chinolinyImetyl)-4-piperidinamin;
(2R* ,4S*» )-l-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-2-( 2 , 4-diklorbenzyl )-(4-chinoi inyImetyl)-4-piperidinamin;
(2R* ,4S»» )-l-( 3 ,5-dimetylbenzoyl)-2-(2-fenyletyl )-(4-chino-linylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R« , 4S*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(2-fenyletyl)-N-(4-chlno-linylmetyl )-4-piperidinamin;
(2R*,4S«)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2 -(benzoylmety1)-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin;
(2R* AS* )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(4-klorbenzoylmetyl)-N-(4-chinolinylmetyl)-4-piperidinamin.
Eksempel 99: Tabletter, hver inneholdende 50 mg (2R,4S)-2-benzyl-( 3 , 5-dimetylbenzoyl )-N- (2-f ene tyl )-4-piperidinamino eller et salt, for eksempel hydrokloridet, av dette kan bli fremstilt som følger:
Virkestoffet ble blandet med lactosen og 292g av potetstivelsen, blandingen fuktet med en etanolisk oppløsning av gelatinen og granulert gjennom en sil. Etter tørking ble resten av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talket og silisiumdioksydet blandet til og blandingen ble presset til tabletter hver med en vekt på 145,0 mg og 50,0 mg virkestoff-innhold, som hvis ønskelig kunne bli utstyrt med et delespor for finere tilpasning av doseringen.
Eksempel 100: Lakktabletter, hver inneholdene 100 mg (2R,4S)-2-benzyl-2-(3 ,5-dimetylbenzoyl)-N-(2-fenetyl)-4-piperidinamin eller et salt av dette, for eksempel hydrokloridet, kan bli fremstilt som følger:
Virkestoffet, lactosen og 40g av maisstivelsen ble blandet og fuktet med et klister fremstilt av 15g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granulert. Granulatet ble tørket, resten av maisstivelsen, talken og kalsiumstearatet ble tilsatt og blandet med granulatet. Blandingen ble presset til
tabletter (vekt: 280 mg) og denne ble lakkert med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulosen og skjellakken i metylenklorld; sluttvekt av lakktabletten; 283 mg.
Eksempel 101: Gelatinstikkapsler, inneholdende 100 mg virkestoff, for eksempel (2R ,4S)-2-benzyl-l-(3,5-dimetylbenzoyl )-N-(2-fenetyl)-4-piperidinamin eller et salt av dette for eksempel hydrokloridet, kan for eksempel bli fremstilt som følger:
Natriumlaurylsulfatet ble siktet til gjennona en sikt med en maskevidde på 0,2mm til det lyofiliserte virkestoffet. Begge komponentene ble grundig blandet. Deretter ble laktosen siktet til gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6mm og deretter ble den mikrokrystallinske cellulosen siktet til gjennom en sil med en maskevidde på 0,9 mm. Deretter ble det på ny grundig blandet i 10 minutter. Til sist ble magnesiumstearatet siktet til gjennom en sikt med en maskevidde på 0,8 mm. Etter 3 minutters ytterligere blanding ble 390 mg av den dannede formuleringen fylt i hver av gelatinstikkapslene av størrelse 0.
Eksempel 102: På analog måte som beskrevet i de ovenfor eksemplene 90 til 101, kan man også danne farmasøytiske preparater som inneholder en annen av forbindelsene med formel I fremstilt ifølge de foranstående fremstillings-eksemplene.

Claims (5)

1. 1-acylpiperidinforbindelse, karakterisert ved formel X
hvor Ri står for en eventuelt substituert aroyl-, heteroaroyl-, cykloalkylkarbonyl-, aralkanoyl-, heteroarylalkanoyl-, aralkoksykarbonyl- eller arylkarbamoylrest eller acylresten til en eventuelt med laverealkanoyl eller karbamoyl-laverealkanoyl N-substituert a-aminosyre, R2 står for cykloalkyl eller en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, Xj står for hydroksymetylen og Yf, og Y7 står sammen for okso, eller et salt derav.
2. Forbindelse Ifølge krav 1, med formel X, karakterisert ved at R^ er ikke-substituert eller med C^ -C^ -alkyl, C^-C^alkoksy, halogen med atomnummeret til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert benzoyl eller Ikke-substituert naftoyl, R2 står for ikke-substituert eller med halogen med atomnummeret til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl, X^ står for hydroksymetylen, og Y^ og Y7 står sammen for okso, eller et salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, med formel X, karakterisert vedat den er valgt fra gruppen omfattende: (2R« ,1 'R« )-l-( 3, 5-dimetylbenzoyl )-2-(1 *-hydroksy-1»-fenyl-metyl)-4-plperidon; (2R*,l'R«)-l-(3,5-bistrifluorn)etylbenzoyl )-2-{ 1 • -hydroksy-1»-(4-klorfenyl)metyl)-4-piperldon; (2R",1*R" )-l-(3 ,5-dimetylbenzoyl)-2-<1•-hydroksy-1'-(3,4-diklorfenyl)metyl}-4-piperidon; (2R«,1'S*)-l-(3,5-bistri fluormetylbenzoyl)-2-{1■-hydroksy-1 • - (4-klorfenyl )metyl }-4-piperidon; (2R*,1'R* )-l-( 3,5-bistr i f luormety lbenzoyl )-2-{1 *-hydroksy-1'-(3,4-diklorfenyl )metyl)-4-piperidon; (2R" ,1 'R* )-l-( 3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1'-hydroksy-1'-(4-metoksyfenyl)metyl)-4-piperidon; (2H".l'S <»> )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1'-hydroksy-1'-(4-metoksyfenyl)metyl>-4-piperidon; (2R <«> ,l, H <»> )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(l <»-> hydroksy-1'-(3-metoksyfenyl)metyl)-4-piperidon; (2R" ,1 'S« )-l-( 3 . 5-dlmetylbenzoyl )-2-{1 *-hydroksy-1'-(3-metoksyfenyl)metyl)-4-piperldon; (2R",l'RM-l-(3 , 5-dimetylbenzoyl )-2-71' -hydroksy-1 * - (4-trlfluormetylfenyl )metyl)-4-piperidon; (2R <*> ,l'S <*> )-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(1'-hydroksy-1•-(4-trifluormetylfenyl )metyl)-4-plperidon; (2R* , 1'R*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(l'-hydroksy-1'-(4-klor-3-trifluormetylfenyl )metyl)-4-piperidon; (2R" ,1 'R*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-(l'-hydroksy-1*-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)metyl)-4-piperidon og (2R* , 1 'R*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-<1'-hydroksy-1'-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)metyl)-4-piperidon; og (2R* , 1 'S*)-l-(3,5-dimetylbenzoyl)-2-{l'-hydroksy-1'-(4-klor-3-trlfluormetylfenyl )-metyl>-4-piperidon eller et salt derav.
4. Forbindelse for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av det humane eller annet animalsk legeme, karakterisert ved at forbindelsen er ifølge krav 1 til 3.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det ved siden av vanlige farmasøytiske hjelpestoffer som farmasøytisk virkestoff, inneholder en forbindelse ifølge krav 1 til 3, i fri form eller i form av et farmasøytisk an-vendbart salt.
NO973117A 1991-08-12 1997-07-04 1-acylpiperidinforbindelser NO973117D0 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH237491 1991-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO973117L true NO973117L (no) 1993-02-15
NO973117D0 NO973117D0 (no) 1997-07-04

Family

ID=4232283

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923123A NO303448B1 (no) 1991-08-12 1992-08-11 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem
NO973117A NO973117D0 (no) 1991-08-12 1997-07-04 1-acylpiperidinforbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923123A NO303448B1 (no) 1991-08-12 1992-08-11 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5310743A (no)
EP (1) EP0532456B1 (no)
JP (1) JP3118090B2 (no)
KR (1) KR100261367B1 (no)
AT (1) ATE120456T1 (no)
AU (1) AU660180B2 (no)
CA (1) CA2075684C (no)
DE (1) DE59201771D1 (no)
DK (1) DK0532456T3 (no)
ES (1) ES2070617T3 (no)
FI (1) FI104631B (no)
GR (1) GR3015954T3 (no)
HU (1) HU221305B1 (no)
IL (2) IL102769A (no)
MX (1) MX9204627A (no)
MY (1) MY110227A (no)
NO (2) NO303448B1 (no)
NZ (1) NZ243888A (no)
PH (1) PH29963A (no)
RU (1) RU2114829C1 (no)
SA (1) SA94140632A (no)
TW (1) TW204342B (no)
ZA (1) ZA926013B (no)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
JPH10506399A (ja) * 1994-09-30 1998-06-23 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
TR199700834T1 (xx) * 1995-02-22 1998-01-21 Novartis Ag 1-Aril-2-Akilamino ethan bile�ikleri ve bunlar�n n�rokinin olarak �zellikle n�rokinin 1 has�mlar� olarak kullan�mlar�.
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
US6288225B1 (en) 1996-05-09 2001-09-11 Pfizer Inc Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
WO1997017957A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
HUP9901613A3 (en) 1996-04-12 2001-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetracyclic fused furanamine derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2898297A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
MY132550A (en) 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
JP2001505881A (ja) * 1996-12-02 2001-05-08 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 精神***症疾患を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
US6319920B1 (en) 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
AR018376A1 (es) * 1998-05-26 2001-11-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AU5624599A (en) * 1998-08-25 2000-03-14 Lothar Farber Pharmaceutical uses
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
TR200103332T2 (tr) 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
GB9917408D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2399601A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel tachykinin-like polypeptides and use thereof
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
DE60125373T2 (de) 2000-07-26 2007-10-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1379520B2 (en) 2001-02-23 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
AU2002338334B8 (en) 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
ES2297029T3 (es) * 2001-12-03 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminotetralina como antagonistas de receptores muscarinicos.
EP2181996A1 (en) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
WO2003064431A2 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
JP2004285038A (ja) * 2002-05-31 2004-10-14 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン誘導体、その製造法および用途
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
GB0220953D0 (en) * 2002-09-10 2002-10-23 Novartis Ag Organic compounds
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
US7435736B2 (en) 2002-12-23 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
ATE400568T1 (de) 2002-12-23 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 4-(4-piperidin-yl-piperazin-1-yl)- azepan-derivate und ihre verwendung als tachykinin-antagonisten
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
JPWO2005051912A1 (ja) 2003-11-28 2007-12-06 田辺三菱製薬株式会社 ピペリジン化合物およびその製法
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US7232831B2 (en) * 2004-03-22 2007-06-19 Mediquest Therapeutics, Inc. Tetrahydro-β-carboline compounds and use thereof
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2350647T3 (es) 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
PL2049517T3 (pl) * 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010072599A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN116848238A (zh) * 2021-01-14 2023-10-03 阿雷克森制药公司 大环补体因子b抑制剂
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DK0550635T3 (da) * 1990-09-28 1995-09-04 Pfizer Cykliske forbindelser med kondeserede ringe, som er analoger til nitrogenholdige ikke-aromatiske het erocykliske forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
TW204342B (no) 1993-04-21
HUT67088A (en) 1995-01-30
KR930004297A (ko) 1993-03-22
HU221305B1 (en) 2002-09-28
CA2075684A1 (en) 1993-02-13
FI923575A0 (fi) 1992-08-10
ATE120456T1 (de) 1995-04-15
CA2075684C (en) 2003-01-07
AU660180B2 (en) 1995-06-15
ZA926013B (en) 1993-03-31
NZ243888A (en) 1996-03-26
JPH07196649A (ja) 1995-08-01
PH29963A (en) 1996-09-25
US5541195A (en) 1996-07-30
NO923123L (no) 1993-02-15
GR3015954T3 (en) 1995-07-31
IL102769A0 (en) 1993-01-31
IL102769A (en) 1999-01-26
US5646144A (en) 1997-07-08
RU2114829C1 (ru) 1998-07-10
US5310743A (en) 1994-05-10
AU2096592A (en) 1993-03-04
EP0532456A1 (de) 1993-03-17
ES2070617T3 (es) 1995-06-01
NO303448B1 (no) 1998-07-13
NO923123D0 (no) 1992-08-11
MY110227A (en) 1998-03-31
SA94140632A (ar) 2005-12-03
DK0532456T3 (da) 1995-06-12
IL118750A0 (en) 1996-10-16
FI104631B (fi) 2000-03-15
EP0532456B1 (de) 1995-03-29
HU9202615D0 (en) 1992-10-28
JP3118090B2 (ja) 2000-12-18
FI923575A (fi) 1993-02-13
NO973117D0 (no) 1997-07-04
KR100261367B1 (ko) 2000-07-01
DE59201771D1 (de) 1995-05-04
MX9204627A (es) 1993-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO973117L (no) 1-acylpiperidinforbindelser
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
EP1077940B1 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
JP3014367B2 (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
US6444685B1 (en) N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
EP0160422A1 (en) N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JP2009518294A (ja) 炎症性疾患および細菌性疾患の処置のための化合物
HUT56543A (en) Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2003502314A (ja) 化合物
JP2005517723A (ja) 炎症性疾患の治療用ケモカイン受容体阻害剤としてのピペリジン−４−イル尿素誘導体及び関連化合物
WO2001021169A1 (fr) Antagonistes de l&#39;hormone de concentration de la melanine
EP0363963A1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
EP0374801A2 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
HUT76275A (en) Cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP1091956A1 (en) Muscarinic antagonists
JPH10513191A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
JP2000169449A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
MXPA99000965A (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JP2000178231A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
MXPA00011393A (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses