FI104631B - Menetelmä uusien 1-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien 1-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104631B
FI104631B FI923575A FI923575A FI104631B FI 104631 B FI104631 B FI 104631B FI 923575 A FI923575 A FI 923575A FI 923575 A FI923575 A FI 923575A FI 104631 B FI104631 B FI 104631B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
benzyl
formula
eller
piperidinamine
Prior art date
Application number
FI923575A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI923575A0 (fi
FI923575A (fi
Inventor
Silvio Ofner
Walter Schilling
Siem J Veenstra
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI923575A0 publication Critical patent/FI923575A0/fi
Publication of FI923575A publication Critical patent/FI923575A/fi
Priority to FI964117A priority Critical patent/FI964117A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104631B publication Critical patent/FI104631B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

104631
Menetelmä uusien l-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-amino-piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya l-acyl-2-aralkyl-4-(alkyl)-aminopiperidinföreningar
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I
R3 R1 - N — x3— R4 (I), r2-x( mukaisten l-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidii-niyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj merkitsee fenyylialempialkyyli- tai difenyyli-alempialkyylitähdettä, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu halogeenilla fenyyliosassa; substituoimatonta tai fenyyliosassa halogeenilla ja/tai triatsolyylillä substi-tuoitua fenoksialempialkyylitähdettä, pyridyylialempial-kyyli- tai kinolinyylialempialkyylitähdettä; substituoimatonta tai alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, dialempialkyyliaminolla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua bentsoyyli-, naftoyyli-, fluorenoyyli- tai 3 - 8-jäsenistä sykloalkanoyylitähdettä; kinolinoyyli- tai tetrahydropyridoindolyylikarbonyylitäh-. dettä; substituoimatonta tai fenyyliosassa alempialkyylil lä, alempialkoksilla, dialempialkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyylialempi-alkanoyyli- tai difenyylialempialkanoyylitähdettä, naftyy-lialempialkanoyyli- tai kinolinyylialempialkanoyylitähdet-tä; fenyylialempialkoksikarbonyyli- tai N-fenyylikarbamo-• yylitähdettä; tai kaavan Ia
• I
Rs —c—ch—nh-r6 (Ia)
II
O
2 104631 mukaista ryhmää, jossa kaavassa Rg on fenyylillä substitu-oitu alempialkyyli ja Rg on vety, alempialkanoyyli tai karbamoyylialempialkanoyyli; R2 merkitsee substituoimatonta tai halogeenilla substitu-oitua fenyyliä tai naftyyliä; R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, karbamoyylialempialka-noyyliä, N-sykloalkyylikarbamoyyliä tai N-fenyylikarbamo-yyliä; R4 merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä ja/tai alempialkoksilla substituoitua fenyyliä, naftyyliä, pyridyyliä tai kinolinyyliä tai substituoimatonta tai alempialkoksilla tai alempialkyylillä C-substituoitua ja mahdollisesti alempialkanoyylillä N-substituoitua indolyyliä, bentsofuranyyliä, bentsotienyyliä tai dihydrobentsopyra-nyyliä tai fenyylialempialkyyliä tai difenyylialempialkyy-liä; X-L merkitsee metyleeniä, karbonyyliä tai hydroksimetylee-niä tai suoraa sidosta ja X3 merkitsee karbonyyliä, alempialkyleeniä, tai tähdettä -CONH-.
Sykloalkanoyyli on mahdollisesti substituoitu 3-...8-, etenkin 5-...7-jäseninen sykloalkyylikarbonyyli, kuten sykloheksyylikarbonyyli, 3-alempialkyyli-, 3-alempi-: alkoksi-, 3-halogeeni-, 3-dimetyyliamino-, 3,5-dialempial- kyyli-, 3,5-dialempialkoksi-, 3,5-dihalogeeni- tai 3,5-di-trifluorimetyylisykloheksyylikarbonyyli.
Mahdollisesti N-alkanoyloitujen α-aminohappojen asyyli-tähteet muodostuvat etenkin luonnossa peptidirakenneosina esiintyvistä, mahdollisesti alempialkanoyloiduista, esimerkiksi N-C2-C7-alkanoyloiduista, kuten asetyylillä, pro-pionyylillä, butyryylillä tai pivaloyylillä substituoi- duista α-aminohapoista. Nämä ovat esimerkiksi kaavan
?S
-C—CH—NH-R, (Ia)
II
O
3 104631 mukaisia ryhmiä, jossa R5 ja Rg ovat edellä määritellyn mukaisia.
Bentsofuranyyli voi olla esim. bentsofuran-2-yyli tai -3-yyli, indolyyli, esim. indol-2-yyli tai -3-yyli, 2,3-dihyd-roindolyyli, esim. 2,3-dihydroindol-2-yyli tai -3-yyli.
Alempialkyyli on esimerkiksi C^-Cy-alkyyli, etenkin C^-C^-alkyyli, kuten etenkin metyyli tai toissijaisesti etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, mutta se voi olla myös isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli tai C5-C7-alkyyli, kuten pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä.
Alempialkyleeni on esimerkiksi C^-C-y-alkyleeni, etenkin C^-C^-alkyleeni, kuten metyleeni, etyleeni, 1,3-propylee-ni, l,4-butyleeni tai 1,5-pentyleeni.
Mahdollisesti fenyylillä substituoitu fenyyli- tai dife-nyylialempialkyyli on esimerkiksi vastaava fenyyli- tai difenyyli-C^-C^-alkyyli, kuten bentsyyli, 2,4-dikloori-bentsyyli, 3,5-ditrifluorimetyylibentsyyli, 2-fenyylietyy-li tai 2,2-difenyylietyyli.
: Fenyyliosassa mahdollisesti substituoitu fenyyli- tai di- fenyylialempialkanoyyli on esimerkiksi vastaava fenyyli-tai difenyyli-Cj-C^-alkanoyyli, kuten 2,2-difenyyliasetyy-li tai 2,3-difenyylipropionyyli.
Mahdollisesti fenyylissä substituoitu fenoksialempialkyyli on esimerkiksi halogeenilla ja/tai triatsolyylillä substituoitu fenoksi-C1-C4-alkyyli, kuten 2-[2-(lH-l,2,4-triat-’ sol-l-yyli)-4-kloori-fenoksi]etyyli.
Alempialkoksi on esimerkiksi C^-C-j-alkoksi, etenkin <^-04-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyyli- 104631 oksi tai butyylioksi, mutta se voi olla myös isobutyyliok-si, sek-butyylioksi, tert-butyylioksi tai pentyylioksi-, heksyylioksi- tai heptyylioksiryhmä.
Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten kloori tai fluori, edelleen bromi.
Alempialkoksikarbonyyli on esimerkiksi C^-Cy-alkoksikarbo-nyyli, etenkin C^-C^-alkoksikarbonyyli, kuten metoksikar-bonyyli, etoksikarbonyyli, propyylioksikarbonyyli, isopro-pyylioksikarbonyyli tai butyylioksikarbonyyli, mutta se voi olla myös isobutyylioksikarbonyyli, sek-butyylioksikarbonyyli, tert-butyylioksikarbonyyli tai pentyylioksi-karbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli- tai heptyylioksikar-bonyyliryhmä.
Korkeammassa kuin α-asemassa, mutta alemmassa kuin ω-ase-massa hydroksilla substituoitu alempialkyleeni on esimerkiksi 1,3-(2-hydroksi)propyleeni, l,4-(2-hydroksi)butylee-ni, 1,4-(3-hydroksi)butyleeni, 1,5-(2-hydroksi)pentyleeni, 1,5-(3-hydroksi)pentyleeni tai l,5-(4-hydroksi)pentyleeni.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on emäksinen luonne ja siten ne voivat muodostaa happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, jotka on muodostettu sopivien mineraalihappojen, kuten halogeenivetyhappojen, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, ve-tysulfaatit tai fosfaatit, tai suolat, jotka on muodostettu sopivien alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappo-jen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen kanssa, esim. metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, p-tolueenisulfo-naatit tai N-sykloheksyylisulfaminaatit (syklamaatit).
5 104631
Eristykseen ja puhdistukseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttisesti käytetään ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-tok-sisia suoloja, jotka ovat tästä syystä etusijalla.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niillä on erinomainen antagonistinen vaikutus aine P:tä vastaan ja ne omaavat aine-P-antagonisteille tyypillisen ominaisuus-kirjon. Siten kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla estetään täysin in vitro 3H-aine-P:n sitoutuminen naudan verkkokalvossa radioreseptori-analyysissä (menetelmä H. Bittinger, Ci-ba Foundation Symposium 91^, 196-199, 1982) alkaen n. 10 ymoolia/l:n konsentraatioista. In vivo ne estävät n. 0,01 mg/kg:n annoksesta i.v. alkaen aine P:llä aikaansaadun verisuonien laajentumisen mitattuna marsun korvassa koejärjestelyn mukaisesti, jonka ovat esittäneet Andrews ja Hel-me julkaisussa Regul. Pept. 2J5, 267 - 275 (1989) sekä n.
1,0 mg/kg:n annoksesta i.v. alkaen koejärjestelyn mukaisesti, jonka ovat esittäneet Lundberg et ai. julkaisussa Proc. Nat. Acad. Sei. (USA) 80, 1120 - 1124 vagaalisesti indusoidut marsun bronkospasmit, minkä johdosta niitä voidaan käyttää astman hoitamiseksi. Niiden käyttökelpoisuus : keskushermoston sairauksien hoitamiseksi voidaan nähdä niiden estovaikutuksesta hyppymyyrän (gerbiili) aine-P-me-tyyliesterillä (icv-anto) indusoituun käyttäytymisen muutokseen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet A. vassout et ai. konferenssissa "Meeting on Substance P", Worcester, Mass (1990) ED50-arvoilla, jotka ovat n. 10 * mg/kg:sta alkaen s.c., n. 30 mg/kg:sta alkaen i.p. ja n.
100 mg/kg:sta alkaen p.o.
Aine P on luonnossa esiintyvä takykiniiniryhmän undeka- peptidi. Sitä tuotetaan nisäkkäiden elimistössä ja se vai kuttaa farmakologisesti neuropeptidinä. Aine P:llä on 6 104631 olennainen merkitys erilaisten sairauksien syntymisessä, esimerkiksi kiputiloissa, migreenissä ja joissakin keskushermoston häiriöissä, kuten pelkotiloissa ja skitsofreniassa ja depressioissa, tietyissä motorisissa häiriöissä, kuten Parkinsonin taudissa, mutta myös tulehdussairauksissa, kuten nivelreumassa, iriitissä (värikalvontulehduksessa) ja konjunktiviitissä (sidekalvontulehduksessa), hengityselinten sairauksissa, kuten astmassa ja kroonisessa bronkiitissa, maha-suoli-alueen sairauksissa, kuten haavaisessa paksunsuolentulehduksessa, morbus Crohnissa (syk-kyräsuolen alueellinen tulehdus) ja hypertensiossa.
Tästä syystä on yritetty kehittää aine P-antagonisteja. Monet tähän asti tunnetut aine P-antagonistit ovat kuitenkin peptidiyhdisteitä, jotka ovat metabolisesti liian labiileja, jotta niitä voitaisiin käyttää lääkeaineiden vaikuttavina aineina.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan I mukaiset aine P-antagonistit ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat ovat sitä vastoin metabolisesti stabiileja ja siten niitä voidaan käyttää erittäin hyvin mainittujen sairauksien hoitamiseksi terapeuttisesti.
" Keksintö koskee erityisesti esimerkeissä mainittuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja.
Keksintö koskee edelleen sinänsä tunnettuihin menetelmiin perustuvaa menetelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tämä menetelmä on tunnettu siitä, että 104631
a) kaavojen III ja IV
R—J \-nh2 ja Y2 CO—R4 1 \_/ (HI) R—X1 mukaiset yhdisteet tai niiden suolat, jossa kaavoissa tähteillä Rlf R2, H4 ja X± on esitetyt merkitykset, kon-densoidaan keskenään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä ja X3 karbo-nyyliä, jolloin Y2 merkitsee hydroksia tai reaktiokykyistä esteröityä hydroksia; tai b) saatetaan kaavojen lii ja v R,— N )-NH2 ja O = C = N - R4 yj aio (n R2— Xi mukaiset yhdisteet tai niiden suolat, joissa kaavoissa tähteillä R^, R2, R4 ja on esitetyt merkitykset, reagoimaan keskenään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä ja X3 tähdettä -CONH-; tai »· » c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavassa X3 merkitsee alempialkyleeniä, kaavan III mukainen yhdiste - : r,—p—nh2 11111 R—x, 8 P 104631 saatetaan reagoimaan kaavan H"1 ’ Xj’” R« (VI) mukaisen yhdisteen kanssa pelkistävän aineen läsnäollessa, jolloin tähteillä Rj, R2/ R4 ja X^ on esitetyt merkitykset ja X3' merkitsee suoraa sidosta tai C-atomilla lyhennettyä tähdettä X3; tai
d) kaavan IX
_ je ,-Np-N“ R< (IX),
Ra— xf
mukaisesta yhdisteestä, jossa ryhmä Y5 merkitsee trifluo-riasetyyli-aminosuojaryhmää ja tähteillä R2, R4, ja Xj on esitetyt merkitykset, joka on valmistettu liittämällä tähde Rj^ kaavan II
Y5 HN -N — X3~“ R4 (h), R2 *" Xl mukaiseen yhdisteeseen, jossa tähteillä Y5, R2, R4, X-]_ ja X3 on esitetyt merkitykset, tai sen suolasta lohkaistaan ** ryhmä Y5, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa r3 merkitsee vetyä; tai
e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä ja X3 alempialkyleeniä, kaavojen X ja XI
• t * « 9 104631 _ / \ n' N\ / (X) ja H2N — χ3-π4 (XI) «2 -X, mukaiset yhdisteet, joissa kaavoissa tähteillä R-j^, R2, R4, ja X3 on esitetyt merkitykset, kondensoidaan keskenään pelkistävissä olosuhteissa; (f) ja haluttaessa (i) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on vety, N-alkyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on alempialkyyli; (ii) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on vetyä, N-asyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on karbamoyylialempialkanoyyli, N-sykloalkyylikarbamo-yyli tai N-fenyylikarbamoyyli; (iii) erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeeriseos komponenteiksi ja erotetaan kulloinkin edullinen isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi.
' Menetelmien mukaisten reaktioiden suoritus sekä uusien lähtöaineiden tai vast, välituotteiden valmistus tapahtuu tunnettujen lähtöaineiden tai vast, välituotteiden reaktio- ja muodostustavan mukaisesti. Tällöin käytetään myös, mikäli seuraavassa ei ole erityisesti mainittu, kulloinkin tavanomaisia apuaineita, kuten katalysaattoreita, konden-I. saatio- sekä solvolyysiaineita ja/tai liuottimia tai vast.
laimentimia ja reaktio-, kuten lämpötila- ja paineolosuh-* teitä sekä mahdollisesti suojakaasuja.
Menetelmämuunnelman a) mukaisissa kaavan III tai IV lähtöaineissa reaktiokykyinen esteröity hydroksi merkitsee esimerkiksi halogeeni-, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomia.
10 104631
Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi välillisesti muodostuneiden ammoniumsuolojen hajotessa termisesti tai konden-saatioaineen, kuten vettä sitovan aineen, tai emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, ja liuottimen tai laimen-timen läsnäollessa. Siten reaktio kaavan IV (Y2 = OH) mukaisten happojen kanssa suoritetaan etenkin vettä sitovan aineen, kuten Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa tai primäärisesti muodostuneiden ammoniumsuolojen hajaantuessa termisesti, kun taas reaktio kaavan IV (Y2 = reaktiokykyinen esteröity hydroksi) mukaisten reaktioky-kyisten estereiden kanssa suoritetaan etenkin emäksisen kondensaatioaineen, kuten alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, tai tertiaarisen tai steerisesti estyneen sekundaarisen orgaanisen amiinin, kuten trialempialkyylia-miinin, esim. trietyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin, tai aromaattisen typpiemäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa .
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla esimerkiksi siten, että kaavan lila HN^~\— NH2 (ma) " R2-x( mukaiseen yhdisteeseen liitetään tähde , esimerkiksi seuraavassa esitetyllä tavalla.
Tähteen liittäminen tapahtuu tavanomaisella tavalla, I. esimerkiksi saattamalla reagoimaan tähteen R1 liittävän aineen, kuten kaavan R^Yg (Hai) mukaisen N-asylointi-aineen kanssa, jossa R^ merkitsee mahdollisesti substitu-oitua aroyyli-, heteroaroyyli-, sykloalkyylikarbonyyli-, aralkanoyyli-, heteroaryylialkanoyyli- tai aryylikarbamo-yylitähdettä tai mahdollisesti N-alkanoyloidun a-aminoha- 104631 pon asyylitähdettä ja Ya merkitsee mahdollisesti esteröi-tyä hydroksia, kuten hydroksia, alempialkoksia tai mahdollisesti substituoitua fenoksia, tai reaktiokykyistä este-röityä hydroksia, kuten halogeenia, etenkin klooria, tai kaavan -O-Rj mukaista tähdettä, tai vast, kaavan R^Y^ (Ila2) mukaisen aralkylointi-, aryylioksialkylointi- tai heteroaryylialkylointiaineen kanssa, jossa R! merkitsee mahdollisesti substituoitua aralkyyli-, aryylioksialkyy-li-, heteroaralkyylitähdettä ja Yb merkitsee reaktiokyky istä esteröityä hydroksia, kuten halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, kuten aikaani- tai mahdollisesti substituoitua bentseenisulfo-nyylioksiryhmää, esim. metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai p-bromibentseenisulfonyylioksia, tai saattamalla reagoimaan pelkistävissä olosuhteissa kaavan R1=0 (IIa3) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rx merkitsee mahdollisesti substituoitua aralkyyli-, aryylioksialkyyli-, heteroaralkyylitähdettä.
Tarvittaessa työskennellään välillisesti muodostuneiden ammoniumsuolojen hajaantuessa termisesti tai kondensaatio-aineen, kuten vettä sitovan aineen, tai emäksisen konden-saatioaineen läsnäollessa ja liuottimen tai laimentimen läsnäollessa. Siten reaktio kaavan Hal (Y = COOH) mukais- ,: ten happojen kanssa suoritetaan edullisesti vettä sitovan aineen, kuten Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa tai primäärisesti muodostuneen ammoniumsuolan hajaantuessa termisesti, kun taas reaktio kaavan Hal (Y = halogeeni tai -0-(C=0)-R1) mukaisten happoanhydridien kanssa suoritetaan edullisesti emäksisen kondensaatioai-• \ neen, kuten alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, tai tertiaarisen tai steerisesti estyneen sekundaarisen orgaa-' nisen amiinin, kuten trialempialkyyliamiinin, esim. tri- etyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin, tai aromaattisen typpiemäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa.
m 12 104631
Reaktiossa kaavan Ila3 mukaisten yhdisteiden kanssa työskennellään esimerkiksi vedyn ja hydrauskatalysaattorin, kuten platina-palladiumkatalysaattorin tai Raney-nikkelin läsnäollessa tai vast, dikevytmetallihydridin, kuten nat-riumboorihydridin tai natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa, etenkin reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimes-sa, kuten alempialkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai dialempialkyyli- tai alempialkyleenieetterissä, kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofu-raanissa.
Menetelmämuunnelman c) mukainen pelkistys tapahtuu esimerkiksi hydraamalla katalyyttisesti, s.o. käsittelemällä vedyllä hydrauskatalysaattorin, kuten jaksollisen järjestelmän ryhmän VHIb metallin tai metallin metalliyhdis-teen, kuten platinan, platinaoksidin, palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa tai saattamalla reagoimaan dikevytmetalliyhdisteen, kuten alkalimetalliboorihydridin, esim. natriumboorihydridin kanssa, tai käsittelemällä muurahaishapolla .
Menetelmämuunnelman d) mukaisissa kaavan IX lähtöaineissa aminosuojaryhmä Y5 on trifluoriasetyyli. Aminosuojaryhmän lohkaisu tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi loh-kaisemalla pelkistyksen avulla, esimerkiksi käsittelemällä dikevytmetallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä, etenkin alempialkanolissa, kuten metanolissa.
Kaavan IX mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmämuunnelman a) lopussa kuvatulla tavalla, jolloin lähdetään vastaavista kaavan II
t 13 104631 HN \—N —X3—R4 (Π).
r2-x( mukaisista yhdisteistä, joihin liitetään tähde .
Kaavojen X ja XI mukaisten yhdisteiden reaktio menetelmä-muunnelman e) mukaisesti tapahtuu esimerkiksi lohkaisemalla vesi, esimerkiksi tislaamalla atseotrooppisesti, etenkin tolueenilla, ja pelkistämällä tämän jälkeen boraanilla tai dikevytmetallihydridillä, kuten alkalimetalliboorihyd-ridillä, esim. natriumboranaatilla tai natriumsyaaniboori-hydridillä.
Kaavan X mukaisilla lähtöaineilla, joissa Rx merkitsee jotakin kaavan I yhteydessä mainittua asyylitähdettä ja merkitsee hydroksimetyleeniä, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on samat farmokologiset ominaisuudet ja verrattavissa oleva vaikutuksen voimakkuus kuin kaavan I mukaisilla lopputuotteilla.
Menetelmävaihtoehdon e) mukaisessa kaavan X
• ·
Rl / 0 (X)’ «2 -x( yhdisteissä ja niiden suoloissa Rj^ merkitsee edullisesti substituoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, kuten metyylillä, C^-C^-alkoksilla, kuten nietoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla, ja/tai trifluorimetyylillä mono- tai disubstituoitua bent-soyyliä tai substituoimatonta naftoyyliä, R2 merkitsee substituoimatonta tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 14 104631 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla, mono- tai disubs-tituoitua fenyyliä ja Xj merkitsee hydroksimetyleeniä.
Kaavan X yhdisteet ja niiden suolat, joissa tähteillä Rj ja R2 on esitetyt merkitykset ja X1 merkitsee hydroksime-tyleeniä, valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Edullisen menetelmän mukaisesti kaavan Xa H~N V= O (Xa), R2 -X, ^ mukainen yhdiste kondensoidaan tähteen Rj liittävällä aineella ja haluttaessa saatu yhdiste muunnetaan joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeeriseos komponenteiksi ja erotetaan kulloinkin edullinen isomeeri ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi.
Tähteen Rx liittävinä aineina tulevat kysymykseen esimerkiksi kaavan r^-y^q (Xt>) mukaiset yhdisteet, joissa Y10 · - merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, kuten halo- « geeniä tai sulfonyylioksiryhmää, kuten bentseeni-, p-to-lueeni- tai metaanisulfonyylioksia tai, mikäli R-j^ on aroyyli-, heteroaroyyli-, sykloalkanoyyli-, aralkanoyyli-, heteroaryylialkanoyyli-, aralkoksikarbonyyli- tai aryyli-karbamoyylitähde tai mahdollisesti alempialkanoyylillä tai karbamoyylialempialkanoyylillä N-substituoidun a-ami-nohapon asyylitähde, eetteröityä hydroksia, kuten alempi-alkoksia tai mahdollisesti, esimerkiksi halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitua fenoksia.
Reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi emäk-;· sisen kondensaatioaineen, kuten alkalimetallivetykarbonaa- 15 104631 tin, esim. natriumvetykarbonaatin läsnäollessa, etenkin vesipitoisessa kaksifaasijärjestelmässä, esim. metyleeni-kloridi/vedessä.
Kaavan Xa mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa siten, että N-suojattu piperidin-4-oniketaali, esim. l-(tert-butyylioksikarbonyyli)piperidin-4-oni-etyleeniketaa-li saatetaan reagoimaan kaavan R2-CH=0 (Xc) mukaisen alde-hydin kanssa, esimerkiksi metalli-, kuten alkalimetalli-hiilivetyyhdisteen, etenkin alempialkyylilitiumyhdisteen, esim. sek-butyylilitjumin läsnäollessa, etenkin eetteri-tyyppisessä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, -30* --80°C:ssa, esim. -60e - -75*C:ssa.
Menetelmien mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa X-^ merkitsee kar-bonyyliä, voidaan pelkistää tavanomaisella tavalla vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X·^ merkitsee hydroksimetyyleeniä, esimerkiksi menetelmämuunnelmassa £| esitetyllä tavalla. Vastaavalla tavalla myös saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X3 merkitsee hydroksimetylee- ---- niä ja/tai X3 merkitsee karbonyyliä, voidaan pelkistää vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Χ± ja/tai X3 on metyleeni.
Edelleen saatuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 merkitsee vetyä, voidaan liittää vedystä poikkeava tähde R3, alempialkyyli esimerkiksi tavanomaisen alkyloinnin avulla, N-sykloalkyyli- tai N-fenyylikarbamoyyli esimerkiksi kondensoimalla isosyaanihapolla tai karbamoyylihalo-genidilla ja karbamoyylialkanoyyli tavanomaisen asyloinnin avulla. Toisaalta saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 merkitsee alempialkyyliä, etenkin metyyliä, • · '« 104631 alkyyliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä halogeeni-muurahaishappoesterillä, kuten -metyyliesterillä.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai ammoniakilla, tai jollakin muulla alussa mainitulla suolan muodostavalla emäksellä tai vast, hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivedyllä tai jollakin muulla alussa mainitulla suolan muodostavalla hapolla.
Saadut suolat voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä toisen hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolalla sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola ei liukene ja eroaa siten reaktioseoksesta, ja emässuolat vapauttamalla vapaa happo ja muodostamalla uudelleen suola.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteyttämiseen käytetyn liuottimen.
Johtuen uusien kaavan I mukaisten vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi diastereomeereiksi tai vast, rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografian ja/tai ja-kokiteytyksen avulla.
·· 17 104631
Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, mikro-organismien avulla tai saattamalla saatu diaste-reomeeriseos tai vast, rasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen apuyhdisteen, esim. kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sisältyvien happamien, emäksisten tai funktionaa-lisesti muunnettujen ryhmien mukaisesti optisesti aktiivisen hapon, emäksen tai optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, diastereomeeristen suolojen tai vast, funktionaalisten johdannaisten, kuten estereiden seoksiksi, erottamalla ne diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa kulloinkin haluttu enantiomeeri kulloinkin tavanomaisella tavalla. Tähän tarkoitukseen sopivia emäksiä, happoja tai vast, alkoholeja ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset al-kaloidiemäkset, kuten strykniini, kinkoniini tai brusiini, tai D- tai L-(l-fenyyli)etyyliamiini, 3-piperkoliini, efedriini, amfetamiini ja vastaavat synteettisesti valmistettavat emäkset, optisesti aktiiviset karboksyyli- tai sul-fonihapot, kuten kiinahappo tai D- tai L-viinihappo, D-tai L-di-o-toluyyliviinihappo, D- tai L-omenahappo, D- tai L-mantelihappo, tai D- tai L-kamferisulfonihappo tai vast, optisesti aktiiviset alkoholit, kuten borneoli tai L- tai L-(l-fenyyli)etanoli.
* •
On myös mahdollista lähteä menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suorittaa puuttuvat vaiheet tai käyttää lähtöaine suolan muodossa tai muodostaa etenkin reaktio-olosuhteissa.
Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän aktiivista ainetta, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa, jotka sopivat enteraaliseen, a ie 104631 esim. oraaliseen, tai parenteraaliseen käyttöön. Siten käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimentimien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, manniitin, sorbiitin, selluloosan ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kal-siumstearaatin, ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa. Tabletit voivat sisältää samoin sideaineita, esim. magnesium-aluminiumsilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusai-neita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, esim. natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai absorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeuttimia. Edelleen uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää parenteraalisesti annettavien valmisteiden tai infuu-sioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat etenkin isotonisia vesiliuoksia tai -suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä esim. lyofilisoitujen valmisteiden ollessa kyseessä, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantoaineen, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säiliöntä-, stabiloin-·. ti-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoiseksi teke viä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat sisältää haluttaessa muita farmakologisesti vaikuttavia aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- ja lyofilisointimenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät n. 0,1 - 100 %, etenkin n. 1 - n. 50 % lyofili-saatissa jopa n. 100 % aktiivista ainetta.
Annostus riippuu eri tekijöistä, kuten antotavasta, lajista, iästä ja/tai yksilöllisestä tilasta. Päivittäin annet- m m 19 1.04631 tavat annokset ovat oraalisessa käytössä n. 0,25 - n. 10 mg/kg ja n. 70 kg painavalle lämminveriselle etenkin n. 20 mg - n. 500 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on esitetty celsius-asteina, paineet mbaareina.
Esimerkki 1: (2R,4S)- ja (2R,4R)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-(2-fenetyyli)-4-piperidiiniamiini-hyd-rokloridi
Seokseen, jossa on 3,65 g (11,4 mmoolia) (2R,4RS)-2-bent-syyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia 30 ml:ssa metanolia, 935 mg (11,4 mmoolia) natriumasetaattia, 0,65 ml (11,4 mmoolia) etikkahappoa ja 1,44 g (12 mmoolia) fenyyliasetaldehydiä, lisätään typen atmosfäärissä 0°:ssa 10 minuutin kuluessa annoksittain 1,26 g (17,1 mmoolia) natriumsyaaniboorihydridiä (85%:ista). Tämän jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään vielä kerran 0,376 g (2,4 mmoolia) fenyyliasetaldehydiä ja sekoitetaan 16 tunnin ajan 4e:ssa. Metanoli poistetaan kiertohaihduttimessa ja punertava reaktioseos jaetaan eetterin ja ln-natriumbikarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan kaavojen
Diastereomeeri A Diastereomeeri B
mukaisten otsikkoyhdisteiden hydrokloridien seos keltaisena öljynä. Tämä kromatografoidaan eluointiseoksella mety- • < * 20 1 0 4 6ό1 leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (97,5:2,25:0,25) diastereomeerien erottamiseksi piihappogeelissä, jolloin diastereomeerit saadaan vapaina emäksinä puhtaana.
DC: metyleenikloridi/metanoli (98:2).
Diastereomeeri A (2R,4R): Rf = 0,16, sp. 248 - 249°, [a]D = -56,9° (c = 0,946, metanoli), MS: M+ = 426 (vapaa emäs).
Diastereomeeri B (2R,4S): Rf = 0,06, sp. 270" (haj.), [a]D = +30,6° (c = 0,759, metanoli), MS: M+ = 426 (vapaa emäs).
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: a) (R)-3-bentsyyliamino-4-fenyylivoihappoetyyliesteri
Liuokseen, jossa on 42,2 g (0,203 moolia) (R)-3-amino-4-fenyylivoihappoetyyliesteriä, joka saadaan esteröimällä tunnettu (R)-3-amino-4-fenyy1ivoihappo etanolilla, 11,6 ml (0,203 moolia) jääetikkaa, 33,3 g (0,406 moolia) natrium-asetaattia ja 20,9 ml (0,207 moolia) bentsaldehydiä 400 ml:ssa metanolia, lisätään -5e - 5°:ssa annoksittain kaikkiaan 19,1 g natriumsyaaniboorihydridiä (0,304 moolia). Lisäyksen päätyttyä annetaan reagoida vielä 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Keltainen suspensio haihdutetaan kiertohaihduttimessa lähes kokonaan ja puuromainen jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, joka säädetään am-moniakkiliuoksella suunnilleen pH-arvoon 8. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja suolavedellä neutraaliksi, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan keltainen öljy. Tämä kromatografoi-daan piihappogeelissä metyleenikloridi/metanolilla (99:1), jolloin kaavan mukainen otsikkoyhdiste saadaan hieman keltaisena öljynä. Lisäämällä oksaalihappoa otsikkoyhdisteen eetteriseen liuokseen saadaan oksalaatti.
» a 104631 21
Sp. 142 - 143°.
DC: metyleenikloridi/metanoli (95:5): Rf = 0,63.
MS: M+-91 = 206 (60 %) [a]D = +3“ (c = 1, etanoli) vapaa emäs [a]D = -0,8° (c = 1, CHC13) oksalaatti c2lH25N06 (oksalaatti): C lask. 65,11 %, saatu 65,12 %, H lask. 6,51 %, saatu 6,46 %, N lask. 3,62 %, saatu 3,77 %.
b) (R)-N-bentsyyll-N-r(l-etoksikarbonyyllmetyyli-2-fenyy- 11) etyyliIkarbamoyyll-etikkahappoetyyllesteri Jäävesihauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 115,8 g (0,389 moolia) (R)-3-bentsyyliamino-4-fenyylivoihappo-etyyliesteriä, 56,8 ml (0,408 moolia) trietyyliamiinia ja 366 mg dimetyyliaminopyridiiniä 630 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 2 1/2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 43,8 ml (0,408 moolia) malonihappomonometyyliesteriklori-dia 480 ml:ssa tolueenia, siten, että lämpötila pysyy 0 -5°:ssa. Suspension annetaan reagoida 2 tunnin ajan ja sitten se kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peäkkäin 0,1N suolahappoliuoksella, IN natriumbikarbonaattiliuoksella ja jäävedellä, sitten se kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatava keltainen öljy kromatografoidaan piihappo-geelissä etikkaesteri/heksaanilla (1:2), jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
DC: etikkaesteri/heksaani (1:2), Rf = 0,25 I MS: M+ = 397 (3 %) [a]D = +19,5° (c = 1,3, CHCI3).
22 104631 c) (6R)-1,6-dlbentsyyll-2,4-dlokso-3-plperidilnikarboksyy-llhappometyyliesteri
Liuokseen, jossa on 53,9 g (0,135 moolia) (R)-N-bentsyyli-N-[(l-etoksikarbonyylimetyyli-2-fenyyli)etyyli]-karbamoyy-li-etikkahappo-metyyliesteriä 520 mlrssa tert-butanolia, lisätään huoneen lämpötilassa 15,2 g (0,135 moolia) kalium- tert-butanolaattia ja annetaan reagoida 1 tunnin ajan. vaaleankeltaiseen suspensioon lisätään huoneen lämpötilassa l ekvivalentti (8,1 g) jääetikkaa ja haihdutetaan n. 100 ml:n kokonaismäärään. Konsentraatti laimennetaan 300 ml:11a vettä ja uutetaan 3 kertaa kulloinkin 300 ml:11a etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestään tämän jälkeen vedellä ja suolavedellä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kirkkaana, keltaisena öljynä, joka käytetään ilman lisäpuhdistusta edelleen; DC: etikkaesteri/metanoli (1:1); Rf = 0,3.
d) (6R)-1,6-dlbentsyyli-2,4-piperidiinidioni
Liuosta, jossa on 106,1 g (0,301 moolia) (6R)-1,6-dibent-syyli-2,4-diokso-3-piperidiinikarboksyylihappo-metyylies-teriä 298 ml:ssa tolueenia ja 445 ml 10%:ista (tilav./ti-' lav.) etikkahappoa, lämmitetään 2 1/1 tunnin ajan 80°:seen. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, neutraloidaan lisäämällä 48 g kiinteää natriumkarbonaattia jäävesijäähdytyksessä, erotetaan faasit ja uutetaan vesi-faasi vielä kerran 300 ml:lla etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, sitten suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatava öljy kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Sp. 97 - 97,5° DC: etikkaesteri/heksaani (2:1), Rf = 0,31 m 104631 [a]D = +166,9® (c = 1, CHC13).
MS: M+ = 293 (2,4 %) e) (2R,4RS)-1,2-dlbentsyyli-4-plperldiinlamilni (Muunnelma el) elä) (6R)-1,6-dibentsyyll-4-(metoksl-imlno)-2-plperldonl
Liuokseen, jossa on 10 g (0,034 moolia) (6R)-l,6-dibent-syyli-2,4-piperidiinidionia 68 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 3,09 g (0,037 moolia) metoksiamiini-hydrokloridia ja kuumennetaan 1 tunnin ajan 85°:seen. Kirkas keltainen liuos kaadetaan jääkylmään lN-suolahappoliuokseen (pH n. 3) ja uutetaan tolueenilla. Orgaaniset uutteet pestään lN-suola-happoliuoksella, sitten lN-soodaliuoksella ja suolavedellä. Tämän jälkeen kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste vaha-maisten kiteiden muodossa.
Sp. 63 - 77® DC: etikkaesteri/heksaani (1:1), Rf = 0,52 MS: M+ = 322 (1,4 %) ^h-nmr:n (CDC13) mukaisesti esiintyy syn/anti-seos suhteessa n. 7:3, oksiimieetterin metoksisignaalit 3,92 tai vast. 3,88 ppm:ssä.
elb) (2R,4RS)-1,2-dibentsyyli-4-plperidiiniamlini I. Tislauslaitteistossa, jonka päälle on asetettu Vigreux-ko- lonni ja jossa on 40®:isen lämpimän veden läpivirtaama jäähdytin, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonin atmosfäärissä liuosta, jossa on 9,19 g (0,0285 moolia) (6R)- 1,6-dibentsyyli-4-(metoksi-imino)-2-piperidonia 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisätään tipoittain 20 * 24 104631 minuutin kuluessa 6,1 ml (0,0643 moolia) boraani/dimetyy-lisulfidi-kompleksia ja sitten toisen kerran 9 ml (0,0949 moolia) boraani/dimetyylisulfidi-kompleksia 4 tunnin kuluessa. Boraani/dimetyylisulfidi-kompleksin lisäyksen aikana vapautuva dimetyylisulfidi haihtuu tislauslaitteiston kautta.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseos jäähdytetään jäävesihau-teessa 0 - 4e:seen ja ylimääräinen boraani hydrolysoidaan lisäämällä hitaasti kaikkiaan 20 ml metanolia. Voimakkaan eksotermisen hydrolyysin päätyttyä liuotin poistetaan vesisuihkutyhjössä suoraan laitteistosta. Tämän jälkeen jäännöstä keitetään 2 tunnin ajan sen jälkeen, kun on lisätty 90 ml 5N-suolahappoliuosta. Huoneen lämpötilaan jäähdytetty liuos laimennetaan 200 ml:11a vettä, uutetaan eetterillä happo- ja neutraalin osan poistamiseksi, tämän jälkeen vesifaasi jäähdytetään jäävesihauteessa, säädetään suunnilleen pH-arvoon 9 5N-natriumhydroksidillä ja emäsosa uutetaan eetteri/tetrahydrofuraanilla (2:1). Orgaaniset uutteet kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka emäs kellertävän öljyn muodossa. Tämä käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa; DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:10:0,4), Rf = 0,3.
• ·
Liuottamalla metanoliseen suolahappoliuokseen ja lisäämällä eetteriä saostetaan otsikkoyhdisteen amorfinen dihydro-kloridi, sp. 150 - 182°.
Muunnelma e2) t · e2a) (6R)-1,6-dibentsyyli-2,4-piperidiinidioni-4-etyleenl-ketaali
Liuosta, jossa on 30 g (0,102 moolia) (6R)-1,6-dibentsyy-li-2,4-piperidiinidionia, 50 ml etyleeniglykolia ja 1,8 g * i 25 104631 p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia 800 ml:ssa toluee-nia, kuumennetaan 3 tunnin ajan veden erottimessa. Huoneen lämpötilaan jäähdytetty liuos pestään 100 ml:11a lN-nat-riumbikarbonaattiliuosta ja suolavedellä, orgaaninen faasi kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka ketaali öljynä. Tämä kroma-tografoidaan piihappogeelissä etikkaesterillä ja kroma-tografoinnista saatu öljy kiteytetään eetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisten kiteiden muodossa.
Sp. 91 - 93e DC: etikkaesteri/heksaani (3:1), Rf = 0,53 MS: M+ = 337 e2b) (2R)-1,2-dibentsyyli-4-piperidoni-etyleeniketaali
Liuokseen, jossa on 10,2 g (0,032 moolia) (6R)-l,6-dibent-syyli-2,4-piperidiinidioni-4-etyleeniketaalia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään argonin atmosfäärissä 10 minuutin kuluessa 7,6 ml (0,0756 moolia) boraani/dimetyyli-sulfidi-kompleksia ja kuumennetaan 1 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen huoneen lämpötilaan jäähdytettyyn liuokseen lisätään 40 ml 2N-natriumhydroksidia ja kuumennetaan uudelleen 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, sitten tetrahydrofuraani poistetaan kiertohaihduttimessa ja reaktioseos uutetaan eetterillä. Orgaaniset uutteet pestään natriumbikarbonaatilla, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste; DC: etikkaesteri/heksaani (2:1), Rf = 0,81; MS: M+: 323.
e2c) (2R)-1,2-dibentsyyli-4-piperldoni
Liuosta, jossa on 85,7 g (0,261 moolia) (2R)-l,2-dibent-syyli-4-piperidoni-etyleeniketaalia 170 ml:ssa dioksaania ja 1000 ml:ssa 2,25 M suolahappoliuosta, lämmitetään 29 „ 104631 2ο tunnin ajan 70eC:ssa. Sitten dioksaani poistetaan tyhjössä, vesifaasi säädetään suunnilleen pH-arvoon 8 30%:isella natriumhydroksidilla jäävesijäähdytyksessä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään ln-natriumbikarbonaat-tiliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste punertavana öljynä, joka epästabiiliutensa johdosta käsitellään edelleen ilman lisäpuhdistusta; DC: etikkaesteri/heksaani (1:1); Rf = 0,71; FD-MS: M+: 279.
e2d) (2R)-1,2-dibentsyyli-4-(metoksl-imlno)-piperldiini 3 g (0,01071 moolia) (2R)-l,2-dibentsyyli-4-piperidonia, 4,4 g (0,0537 moolia) natriumasetaattia ja 942 mg (0,0113 moolia) metoksiamiini-hydrokloridia liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja suspensiota kuumennetaan 30 minuutin ajan 60e:ssa. Tämän jälkeen etanoli poistetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veden ja etikkaesterin välillä, orgaaniset uutteet kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakatuote. Tämä kromatogra-foidaan piihappogeelissä etikkaesteri/heksaanilla (3:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljyn muodossa.
DC: etikkaesteri/heksaani (1:1), R^ = 0,84, Rf2 = 0,76 (syn/anti-oksiimieetteri) MS: M+: 308 (1 %), M+-91: 217 (90 %) 1H-NMR-spektri (CD3OD), δ (ppm) = 3,85 (s, =N-OCH3, 3,825 (s): n. 1:1 e2e) (2R,4RS)-1,2-dibentsyyli-4-piperldiinlamiini
Liuokseen, jossa on 5,43 g (17,6 mmoolia) (2R)-1,2-dibent-syyli-4-(metoksi-imino)-piperidiiniä 60 ml:ssa tetrahydro-furaania, kondensoidaan -78°:ssa 180 ml kaliumhydroksidin päällä kuivatettua ammoniakkikaasua. Tähän liuokseen lisätään -70°:ssa 3,7 g (69 mmoolia) ammoniumkloridia ja an 27 104631 noksittain 1,6 g (70,4 mmoolia) natrium-metallia. Tunnin kuluttua muodostuneeseen suspensioon lisätään vielä kerran 3,7 g ammoniumkloridia ja 0,6 g natrium-metallia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan -70°:ssa. Tämän jälkeen jäähdytyshau-de poistetaan ja ammoniakkikaasun annetaan haihtua.
Jäännös jaetaan lN-natriumhydroksidin ja eetterin välillä, orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uutetaan, orgaaniset faasit pestään suolavedellä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste keltaisen öljyn muodossa; DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), Rf = 0,33; MS: M+ = 280.
f) (2R,4RS)-N-(1,2-dibentsyyli-4-plperidyyli)-trifluorl-asetamidi-trlfluorlasetaatti
Liuokseen, jossa on 6,88 g (24,5 mmoolia) (2R,4RS)-l,2-di-bentsyyli-4-piperidiiniamiinia 20 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään jäävesihauteessa 5,1 ml (36,8 mmoolia) tri-fluorietikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste hieman keltaisen vaahdon muodossa; DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. am-moniakki (190:9:1), Rf = 0,41 (cis) tai vast. 0,57 (trans)-diastereomeeri; MS: M+-91 (bentsyyli) = 285 (14 %).
g) (2R,4RS)-N-(2-bentsyyli-4-piperidyyli)-trifluoriaset-amidi-trifluoriasetaatti
Liuokseen, jossa on 19,3 g (39,4 mmoolia) (2R,4RS)-N-(1,2-dibentsyyli-4-piperidyyli)-trifluoriasetamidi-trifluori-asetaattia 160 ml:ssa dioksaania, lisätään typen atmosfäärissä 3,0 g 10%:ista palladium-hiili-katalysaattoria ja hydrataan huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Reaktio- 10463.1 seos vapautetaan Celite®:llä katalysaattorista ja jäännös pestään dioksaanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin ja kuivatetaan suurtyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, joka käsitellään edelleen ilman lisäpuhdistusta; DC: mety-leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), Rf = 0,24 tai vast. 0,3 (kaksi heikosti erottunutta diastereomee-riä).
h) (2R,4RS)-N-Γ2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli) -4-piperidyyli1-trifluoriasetamidi Jäävedellä jäähdytettyyn seokseen, jossa on 1,39 g (3,44 mmoolia) (2R,4RS)-N-(2-bentsyyli-4-piperidyyli)-trifluori-asetamidi-trifluoriasetaattia ja 10 ml tolueeni/vettä (1:1), lisätään sekoittaen 710 mg kiinteää natriumbikarbonaattia ja 712 mg 3,5-dimetyylibentsoyylikloridia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 2 tunnin ajan ja jaetaan tolueenin ja ln-natriumbikarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Väritön öljy kromatografoidaan etik-kaesteri/heksaanilla 1:2 piihappogeelissä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. Tämä käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta.
• · DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (190:9:1), Rf = 0,5 (ei molempien diastereomeerien erottumista näissä olosuhteissa) MS: M+ = 418 (3 %), M+-91 (43 %).
·; i) (2R,4RS)-2-bentsyyll-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-pi- peridilniamiinl
Liuokseen, jossa on 4,73 g (10,4 mmoolia) (2R,4RS)-N-[2-bentsyyli-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidyyli]-tri-fluoriasetamidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraani/metanolia 29 104 631 1:1, lisätään huoneen lämpötilassa typen atmosfäärissä 4,1 ml 5n-natriumhydroksidiliuosta ja kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään jäävedessä, säädetään ln-suolahappoliuoksella suunnilleen pH-arvoon l ja orgaaniset liuottimet poistetaan kiertohaihduttimessa. Jäljelle jäävä hapan vesifaasi uutetaan ensin eetterillä happo- ja neutraalin osan poistamiseksi, sitten se säädetään jäävesijäähdytyksessä suunnilleen pH-arvoon 10 lisäämällä 10η natriumhydroksidi-liuosta ja uutetaan eetterillä. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin vapaa emäs saadaan ruskehtavana öljynä, joka käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta; DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), Rf = 0,29; MS: M+ = 322 (0,03 %), M+-91 = 231 (62 %).
Tämän mukaisesti lähtemällä L-fenyylialaninolista saadaan edellä olevien reaktiovaiheiden mukaisesti (2S,4RS)-2-bentsyyli-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiini.
Esimerkki 2: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-naftoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Liuokseen, jossa on 106 mg (0,182 mmoolia) (2R*,4S*)-2-.. bentsyyli-l-(2-naftoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-tri- fluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia 1,5 ml:ssa metanolia, lisätään 0°:ssa 20 minuutin kuluessa kolmena annoksena 28 mg (0,73 mmoolia) natriumboorihydridiä ja seosta sekoitetaan tämän jälkeen 3 tunnin ajan 0e:ssa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 0,06 ml (0,81 mmoolia) asetonia ; ja sekoitetaan 10 minuutin ajan. Metanoli poistetaan kier- tohaihduttimessa ja kiinteä valkoinen jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden välillä. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu valkoinen vaahto kromato-grafoidaan metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki- 30 104631 seoksella (1500:50:1) piihappogeelissä. Saadaan kaavan /ΓΛ
5 JK
x) mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1), Rf = 0,34, FD-MS: M+ = 485.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: a) 2-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-2,3-dihydro-4-(lH)-pyridonl
Liuokseen, jossa on 104 g (0,95 moolia) 4-metoksipyridii-niä 1 l:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoit-tain -70°:ssa argonin atmosfäärissä 20 minuutin kuluessa 165 ml (1,16 moolia) kloorimuurahaishappobentsyyliesteriä. Tämän jälkeen paksu beige suspensio laimennetaan 200 ml:11a vedetöntä tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseok-·;' seen lisätään tipoittain 75 minuutin kuluessa Grignard- reagenssia, joka on valmistettu 160 ml:ssa vedetöntä eetteriä 35,5 g:sta (1,46 moolia) magnesiumlastuja ja 460 ml:sta (1,46 moolia) bentsyylikloridin 3-molaarista liuosta vedettömässä eetterissä, ja lämpötila pidetään -70e:ssa. 10 minuutin kuluttua annetaan lämmetä huoneen ·: lämpötilaan. Laimennetaan 500 ml:11a eetteriä, lisätään 4 « tipoittain 900 ml 4 N suolahappoa ja faasit erotetaan. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan heksaani/etyyliasetaatilla (3:1) piihappogeelissä. Otsikkoyhdiste saadaan värittömänä sit- 104631' keänä öljynä. DC: heksaani/etyyliasetaatti (1:3), Rf = 0,7, IR: 1725, 1665, 1602 cm-1.
b) (2R*,4R*)-2-bentsyyli-4-hydroksipiperidllni 150 g (0,467 moolia) 2-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyy-li-2,3-dihydro-4-(lH)-pyridonia hydrataan 1,5 l:ssa meta-nolia käyttämällä katalysaattorina 7,5 g Pd/C:tä (10%:is-ta), tämän jälkeen lisätään 50 g Raney-nikkeliä ja sitten 200 ml lisää metanolia ja annetaan hydrautua. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja ruskehtava öljy kromatografoidaan metyleenikloridi/metanoli/-kons. ammoniakki-seoksella (60:10:1) piihappogeelissä. Ot-sikkoyhdiste saadaan puolikiteisenä massana, joka käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta. Näytteen kiteytys eetteri/heksaanista tuotti valkoisia kiteitä, sp. m -112°. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (40:10:1), Rf = 0,55, FD-MS: M+ = 191.
c) (2R*,4R*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-hyd-roksi-plperidiini
Liuosta, jossa on 28 g (146 mmoolia) (2R*,4R*)-2-bentsyy-li-4-hydroksipiperidiiniä ja 35,1 g (161 mmoolia) di-tert-butyyli-dikarbonaattia 500 ml:ssa kloroformia, sekoitetaan 50°:ssa 20 tunnin ajan. Tämän jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja keltainen öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (2000:50:1). Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki - (2000:50:1), Rf = 0,43, FD-MS: M+ = 291.
104631 d) (2R*,4R*)-2-bentsyyll-l-t-butyylloksikarbonyyli-4-(me-taanisulfonyylioksi)-piperidilnl
Liuokseen, jossa on 62,4 g (214 rranoolia) (2R*,4R*)-2-bent-syyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä 75 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipoittain jääjäähdytyksessä 33,3 ml (428 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia. Annetaan olla 30 minuutin ajan 0°:ssa ja sitten suspensiota sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja sitten reaktioseos otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Otsikkoyhdiste kiteytyy eetteristä valkoisina kiteinä. Sp. 110 - 115°; DC: tolueeni/etyyliasetaatti (4:1), Rf = 0,42, FD-MS: M+ = 369.
e) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-pipe-rldilniatsidi
Seosta, jossa on 98,9 g (267 mmoolia) (2R*,4R*)-2-bentsyy-li-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-(metaanisulfonyylioksi)-pi-peridiiniä, 14,4 g (294 mmoolia) litiumatsidia ja 500 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3 tunnin ajan 80e:ssa argonin atmosfäärissä. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Ruskehtava öljy kromatografoidaan piihappogeelissä käyttämällä eluointiaineena tolueeni/etyyliasetaattia (9:1). Otsikko-yhdiste saadaan seoksena 2-bentsyyli-N-t-butyylioksikarbo-nyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinin kanssa (painosuhde = ‘.m 4,2:1 1H-NMR:n mukaisesti), jota ei eroteta edelleen. DC: tolueeni/etyyliasetaatti (9:1) Rf = 0,59, FD-MS: M+ = 316, IR: 2100, 1685 cm-1.
il '4 33 104631 f) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyyllokslkarbonyyli-4-plpe-rldllniamllnl
Seos, jossa on 4,16 g (13,1 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyy-li-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-piperidiiniatsidia ja 0,99 g (3,62 mmoolia) 2-bentsyyli-N-t-butyylioksikarbonyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä (laskettu *H-NMR-spektrin perusteella), hydrataan 100 ml:ssa metanolia vedyllä ja 1 g:11a 10%:ista Pd/C:tä. Vedyn oton päätyttyä suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Ruskea öljy kroma-tografoidaan metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (350:50:1) piihappogeelissä. Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/-kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,4, FD-MS: M+ = 290.
g) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-N-(4-kinolyyllmetyyli)-4-plperldilniamlini
Seosta, jossa on 5 g (17,2 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyy-li-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-piperidiiniamiinia ja 2,7 g (17,2 mmoolia) kinoliini-4-karboksaldehydiä, sekoitetaan 50 ml:ssa tolueenia huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin kuluttua lisätään 2,8 g (23,3 mmoolia) vedetöntä magnesium-sulfaattia. 16 tunnin kuluttua suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Ruskea öljy liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja siihen lisätään 0,69 g (18,3 mmoolia) natriumboorihydridiä 4 annoksena. Sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseos haihdutetaan, otetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä ja suolavedellä. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdute-taan kuiviin. Ruskea öljy kromatografoidaan piihappogee-Iissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (850:50:1). Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,38, FD-MS: M+ = 431.
« 34 104631 h) (2R*,4S*)-2-bentsyvli-l-t-butyylioksikarbonyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-plperidiiniamiinl
Liuokseen, jossa on 6,2 g (14,4 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bent-syyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 2,6 ml (18,7 mmoolia) trietyyliamii-nia 60 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0°:ssa argonin atmosfäärissä 2,2 ml (15,8 mmoolia) trifluoriasetanhydri-diä ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 0e:ssa. Laimennetaan metyleenikloridillä ja pestään vedellä. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Otsikkoyhdiste saadaan DC-puhtaana tuotteena keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metano-li/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,62, DCI-MS: (M+H)+ = 528.
i) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluo-rlasetyyll-4-plperidliniamiinl Jääjäähdytyksessä 7,73 g:aan (14,7 mmoolia) (2R*,4S*)-2-1-t-butyylioksikarbonyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-tri-fluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia lisätään tipoittain 3 minuutin kuluessa 250 ml 6 N kloorivetyä dioksaanissa ja seosta sekoitetaan tämän jälkeen 1 tunnin ajan huoneen , lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kiertohaihduttimes- sa, tehdään emäksiseksi 1 N natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Ruskehtava öljy (7,14 g) kromatografoidaan piihappo-geelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seok-’! sella (700:50:1). Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljy nä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,42, DCI-MS: (M+H)+ = 428, IR: 1690 cm-1.
104631 35 j ) (2R*,4S*) -2-bentsyyli-l- (2-naftoyyli) -N- (4-kinolyylime-tyyli)-N-trifluoriasetwli-4-piperidliniamiini
Liuokseen, jossa on 97 mg (0,56 mmoolia) 2-naftoehappoa 1 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa argonin atmosfäärissä 50e:ssa liuos, jossa on 58 μΐ (0,795 mmoolia) tionyylikloridia 0,2 ml:ssa tolueenia, ja reak-tioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 80°:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa, lisätään kaksi kertaa kulloinkin 1 ml tolueenia ja haihdutetaan jälleen. Ruskea öljy liuotetaan 1 ml:aan metyleenikloridia, sitten se lisätään argonin atmosfäärissä 0°:ssa liuokseen, jossa on 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyy-limetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia, ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0e:ssa. Tämän jälkeen reaktio-seokseen lisätään vettä ja se uutetaan metyleenikloridil-la. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Keltainen öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleeniklo-ridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (1000:50:1). Ot-sikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleeniklo-ridi/metanoli/kons, ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,36, FD-MS: M+ = 581.
Esimerkki 3: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,184 g (0,307 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(3-trifluorimetyylibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saate-- taan reagoimaan natriumboorihydridin (0,046 g, 1,23 mmoo- • · 36 104631 lia) kanssa. Saadaan kaavan λΓΛ ° /_
V.. ΝΗ \=S
CF= >Λ mukainen otsikkoyhdiste keltaisena öljynä. DC: metyleeni-kloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,28, FD-MS: M+ = 503.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(3-trifluorimetyylibentsoyyli)-N- 4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyvli-4-plperidiiniamii- ni
Esimerkin 2j mukaisesti 106 mg (0,56 mmoolia) 3-trifluori-metyylibentsoehappoa saatetaan reagoimaan ensin tionyyli-kloridin (58 yl, 0,795 mmoolia) kanssa ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluori-asetyyli-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,56, FD-MS: M+ = 599.
Esimerkki 4: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis(trifluorime-tyyli)-bentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiini-amiini •
Esimerkin 2 mukaisesti 0,271 g (0,406 mmoolia) (2R.*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiini-amiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,061 37 1 0 4 6 31 g, 1,23 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 0 N F3C^ ^ il /—\ / \ / Υ···ΝΗ x=y V Γ cp3 mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,21, FD-MS: M+ = 571.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bls-(trlfluorimetyyli)-bent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-perldilnlamlinl
Liuokseen, jossa on 200 mg (467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bent-syyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperi-diiniamiinia ja 113 mg (561 mmoolia) 3,5-bis-(trifluorime-tyyli)-bentsoehappoa 3 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 143 mg (561 mmoolia) bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fos-.· fiinihappokloridia ja 144 μΐ (1,03 mmoolia) trietyyliamii- nia, ja reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan metyleeniklori-dilla, orgaaninen faasi pestään kulloinkin kerran 10%:i-sella sitruunahapolla, lN-natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Kellertävä vaahto kromatografoidaan « · .
piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (1000:50:1). Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,34, FD-MS: M+ = 667.
* « 104631 38
Esimerkki 5: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetoksibent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 250 mg (0,423 mmoolia) (2R*,4S*)~ 2-bentsyyli-l-(3,5-dimetoksibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (64 mg, 1,69 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /~Λ S /-^ OCH3 )—, V7 mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,23, DCI-MS: (M+H)+ = 496.
LShtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetoksibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 4 mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli- 4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 3,5-dimetoksi-bentsohapon (102 mg, 0,561 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksat-solidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleeniklori-di/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,31, FD-MS: M+ = 591.
m 9 9 '1 39 104631
Esimerkki 6: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(1-naftoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 200 mg (0,344 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(1-naftoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-tri-fluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (52 mg, 1,37 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /“Λ
NH
k) mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,35, FD-MS: M+ = 485.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(l-naftoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluorlasetyyli-4-plperidiiniamiini
Liuokseen, jossa on 96 mg (0,561 mmoolia) l-naftoehappoa 2 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 0°:ssa 92 μΐ (0,655 mmoolia) l-kloori-N,N-2-trimetyyli-l-propeeni-l- amiinia ja seosta sekoitetaan 0°:ssa tunnin ajan ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tähän keltaiseen liuokseen li- • ,* sätään tämän jälkeen tipoittain 10 minuutin kuluessa huo- • · neen lämpötilassa liuos, jossa on 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluori-asetyyli-4-piperidiiniamiinia ja 130 μΐ (0,936 mmoolia) trietyyliamiinia 3 mlrssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisätään vettä, > «o 104631 orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vielä kaksi kertaa vedellä. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Keltainen öljy kromatogra-foidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (800:50:1). Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,49, FD-MS: M+ = 581.
Esimerkki 7: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 1,21 g (2,01 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,305 mg, 8,06 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /ΓΛ O // Λ
n 11 /—\ ΓΛ N
n_y N
Cl )—v V/ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,37, FD-MS: M+ = 503.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: .' (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-ki nolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidilniamlini
Esimerkin 2j mukaisesti 1,11 g (5,85 mmoolia) 3,5-dikloo-ribentsoehappoa saatetaan ensin reagoimaan tionyyliklori-din (0,63 ml, 8,77 mmoolia) kanssa ja sitten (2R*,4S*)-2- 9 « 4i 104631 bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinin (1 g, 2,34 mmoolia) kanssa tuotteeksi.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,65, FD-MS: M+ =599.
Esimerkki 8: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-kinolinyylikarbo-nyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 155 mg (0,266 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-i-(2-kinolinyylikarbonyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (40 mg, 1,06 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan f/ y.·· nh \=y
A
mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,42, FD-MS: M+ = 486.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*, 4S*) -2-bentsyyli-l- (2-kinollnoyyli) -N- (4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetvvli-4-piperidiinlamilnl / Esimerkin 2j mukaisesti 97 mg (0,56 mmoolia) kinoliini-2- karboksyylihappoa saatetaan ensin reagoimaan tionyyliklo-ridin (58 μΐ, 0,795 mmoolia) kanssa ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki ·. (700:50:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 582.
42 1 0 4 6 31
Esimerkki 9: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-kloori-fenyyliase-tyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 256 mg (0,441 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-kloori-fenyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (66 mg, 1,76 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan —\ /~\ /—\^N ' ' \—N \ Vzr~ / O7 \_/ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,48, FD-MS: M+ = 484.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-kloori-fenyyllasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-piperidllnlamiini • < •
Esimerkin 2j mukaisesti 96 mg (0,56 mmoolia) 4-kloori-fe-nyylietikkahappoa saatetaan ensin reagoimaan tionyyliklo-ridin (58 μΐ, 0,795 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bent-syyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperi-diiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) kanssa tuotteeksi.
• DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1)
Rf = 0,39, FD-MS: M+ = 580.
« 104631
Esimerkki 10: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(bentsyylioksikarbo-nyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 80 mg (0,142 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-(4-kinolyylime-tyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (22 mg, 0,57 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan
O y-l y-P
^—n y.nNH \=y mukainen otsikkoyhdiste värittömänä öljynä. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,43, FD-MS: M+ = 465.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiini
Liuokseen, jossa on 200 mg (0,468 moolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinia 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0°:ssa 67 μΐ (0,468 mmoolia) kloorimuurahaishappobentsyy-liesteriä ja 72 μΐ (0,515 mmoolia) trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 16 tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään vielä kerran 34 μΐ (0,234 mmoolia) kloorimuurahaishappobentsyyliesteriä ja 36 μΐ (0,257 mmoolia) trietyyliamiinia ja sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan metyleeniklori-dilla ja orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivate- • 44 104631' taan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/-metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (1000:50:1). Otsikko-yhdiste saadaan öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/-kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,61, FD-MS: M+ = 561.
Esimerkki 11: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-fenyylietyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 215 mg (0,494 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(2-fenyylietyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (77 mg, 1,97 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan \.....NH \=y
A
mukainen otsikkoyhdiste öljynä. DC: metyleenikloridi/meta-noli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,34, FD-MS: M+ = . 435.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-fenyylietyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiinlamlini 209 μΐ (0,936 mmoolia) fenyyliasetaldehydiä lisätään ti-poittain 10 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 100 mg (0,233 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bent-syyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pipe-ridiiniamiinia, 58 mg (0,702 mmoolia) natriumasetaattia, • 45 104631 44 mg (0,702 mmoolia) natriumsyaaniboorihydridiä ja 67 μΐ (1,17 mmoolia) etikkahappoa 2 ml:ssa etanolia. Reaktio-seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten jäännös otetaan etyyliasetaattiin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Keltainen öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (2000:50:1). Otsikkoyhdiste saadaan Öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,33, FD-MS: M+ = 531.
Esimerkki 12: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-naftyyliasetyy- li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 160 mg (0,269 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(2-naftyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (42 mg, 1,13 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /ΓΛ ΟΟνΛο-λγΟ mukainen otsikkoyhdiste värittömänä öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,27, FD-MS: M+ = 499.
« Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 46 1 0 4 6 31 (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(2-naftyyllasetyyli)-N-(4-kinolyy-llmetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 6 mukaisesti 105 mg (0,561 mmoolia) 2-naftyyli-etikkahappoa saatetaan reagoimaan l-kloori-N,N,2-trimetyy-li-l-propeeni-l-amiinin (92 μΐ, 0,655 mmoolia) kanssa ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) ja trietyyliamiinin (130 yl, 0,936 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,56, FD-MS: M+ = 595.
Esimerkki 13: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-kinolinoyylime-tyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 128 mg (0,225 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(4-kinolinoyylimetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (34 mg, 0,872 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan — f/ \.......
M
mukainen otsikkoyhdiste keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 490.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 47 1Ö 4631 (2R*, 4S*) -2-bentsyyli-l-(4-klnolinoyyllmetyyll) -N- (4-klno-lyylimetyyli)-N-trlfluorlasetyyll-4-piperldilnlamlini
Esimerkin 11 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)~ 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumsyaaniboo-rihydridin (88 mg, 1,4 mmoolia), natriumasetaatin (115 mg, 1,4 mmoolia), etikkahapon (134 μΐ, 2,34 mmoolia) ja kino-liini-4-karboksaldehydin (294 mg, 1,87 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,33, FD-MS: M+ = 568.
Esimerkki 14: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,4-diklooribent-syyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 128 mg (0,218 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,4-diklooribentsyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli ) -N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (34 mg, 0,920 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan
§r~\N
···. NH V=/ mukainen otsikkoyhdiste keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,25, • FD-MS: M+ = 472.
’ Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 48 104631 (a) (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(4-klnolyylimetyyli)-N-(4-kl- nolyylimetyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-piperidiinlamiinl
Esimerkin li mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumsyaaniboo-rihydridin (88 mg, 1,4 mmoolia), natriumasetaatin (115 mg, 1,4 mmoolia), etikkahapon (134 μΐ, 2,34 mmoolia) ja kino-liini-4-karboksaldehydin (294 mg, 1,87 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,33, FD-MS: M+ = 568.
Esimerkki 15: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,2-difenyylietyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 170 mg (0,280 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,2-difenyylietyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (42 mg, 1,12 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan ^ ^ ^\···μ NH ^ ^ • f * mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,28, FD-MS: M+ = 511.
m Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(2,2-difenyylietyyll)-N-(4-klno- lyyllmetyyll)-N-trlfluorlasetyyll-4-piperidilniamllnl
Esimerkin 11 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumsyaaniboo-rihydridin (88 mg, 1,4 mmoolia), natriumasetaatin (115 mg, 1,4 mmoolia), etikkahapon (134 μΐ, 2,34 mmoolia) ja dife-nyyliasetaldehydin (335 μΐ, 1,87 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf - 0,50, FD-MS: M+ = 607.
Esimerkki 16: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(fenyylikarbamoyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 210 mg (0,384 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(fenyylikarbamoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (58 mg, 1,54 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan ft NH /-v /-C n
\=l/ N V·»· NH \=J
0/ \_/ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = , 0,33, FD-MS: M+ = 450.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: so 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(fenyyllkarbamoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluorlasetyyll-4-piperidiiniamllnl
Liuokseen, jossa on 72 mg (0,608 mmoolia) fenyyli-isosya-naattia 5 ml:ssa tolueenia, lisätään liuos, jossa on 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyyli-metyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia, ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 100°:ssa. Valkoinen suspensio jäähdytetään ja suodatetaan. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisina kiteinä, sp. 245° (haj.). DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,76, FD-MS: M+ = 546.
Esimerkki 17: (2R* , 4S*)-2-bentsyyli-l-(difenyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 235 mg (0,378 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(difenyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (58 mg, 1,51 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan : .......
k) mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: mety-leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,49, FD-MS: M+ = 525.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: si 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(dlfenyyllasetyyll)-N-(4-kinolyy-llmetyyli)-N-trifluorlasetyyll-4-plperldilniamllnl
Esimerkin 2j mukaisesti 248 mg (1,17 mmoolia) difenyylie-tikkahappoa saatetaan ensin reagoimaan tionyylikloridin (128 μΐ, 1,76 mmoolia) kanssa ja sitten (2R*,4S*)-2-bent-syyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pipe-ridiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 621.
Esimerkki 18: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-pyridyyliasetyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 180 mg (0,329 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(2-pyridyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (50 mg, 1,32 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /ΓΛ
fKn AS
θ' \-f
A
mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,28, FD-MS: M+ = 450.
m * * « Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 52 1 0 4 6 31 (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(2-pyridyvllasetyyli)-N-(4-klno- lyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidilniamilnl
Esimerkin 4 mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)- 2- bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin saatetaan reagoimaan 2-pyridyylietikka-happo-hydrokloridin (98 mg, 0,561 mmoolia), bis-(2-okso- 3- oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,562 mmoolia) ja trietyyliamiinin (209 μΐ, 1,50 mmoolia) kanssa tuotteeksi. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,60, FD-MS: M+ = 546.
Esimerkki 19: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-pyridyyliasetyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 200 mg (0,366 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(4-pyridyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (55 mg, 1,46 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan \ /-f> ; \ —/ λ—N y.«NH ' ' mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,31, FD-MS: M+ = 450.
Ί Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: * s» 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-pyridyyliasetyyli)-N-(4-klno-lyyllmetyyli) -N-trlfluorlasetyyll-4-plperldiinlamli.nl
Esimerkin 4 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)- 2- bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 4-pyridyylietikka-happo-hydrokloridin (98 mg, 0,561 mmoolia), bis-(2-okso- 3- oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,562 mmoolia) ja trietyyliamiinin (209 μΐ, 1,50 mmoolia) kanssa tuotteeksi. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf 0,56, FD-MS: M+ = 546.
Esimerkki 20: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,3-difenyylipro-pionyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 340 mg (0,535 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(2,3-difenyylipropionyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (81 mg, 2,14 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan ^ ^ ^r—l/ Vmi nh o' \—' k) mukainen otsikkoyhdiste diastereomeeriseoksena valkoisen *: vaahdon muodossa. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. am- moniakki (1000:50:1) Rf = 0,37, FD-MS: M+ = 539.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 54 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,3-difenyylipropionyyli)-N-(4-klnolyylimetyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-piperldilniamiini
Esimerkin 4 mukaisesti 300 mg (0,702 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan (R,S)-2,3-difenyy-lipropionihapon (190 mg, 0,842 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (214 mg, 0,842 mmoolia) ja trietyyliamiinin (216 μΐ, 1,54 mmoolia) kanssa tuotteeksi. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,74, FD-MS: M+ = 635.
Esimerkki 21: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((3S)-(2,3,4,9-tet- rahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-yyli)-karbonyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 197 mg (0,315 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((3S)-(2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] -indol-3-yyli)-karbonyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-tri-fluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeriseosta saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (48 mg, 1,26 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 0 tfss ^ JJ^ ΓΛ / \ / ίΛΛ> x) mukainen otsikkoyhdiste diastereomeeriseoksena valkoisen vaahdon muodossa. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,50, FD-MS: M+ = 529.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: 55 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((33)-(2,3,4,9-tetrahydro-lH-ΓPV-rIdof 3,4-b]indol-3-yyli)-karbonyyli)-N-(4-klnolyyllmetyy-11)-N-trlfluorlasetyyli-4-piperidiinlamlini
Liuokseen, jossa on 338 mg (0,399 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-1-((3S)-(2-(9-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-3-yyli)-karbonyyli )-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperi-diiniamiinia 3 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 1,97 ml (19,9 mmoolia) piperidiiniä ja seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jäännös kromatografoidaan diaste-reomeerien erottamiseksi piihappogeelissä metyleeniklori-di/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (2000:50:1). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1), diastereomeeri A: Rf = 0,21, FD-MS: M+ = 625, diastereomeeri B: Rf = 0,13, FD-MS: M+ = 625.
Esimerkki 22: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-metoksibentsoyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 230 mg (0,409 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-metoksibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyy-li)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan ; " reagoimaan natriumboorihydridin (81 mg, 2,14 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /ΓΛ
° // V
/SV-----’N ).....NH
V Γ OCH, )--
VV
mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona: DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,26, FD-MS: M+ = 465.
56 104631 Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-metoksibentsoyyli)-N-(4-kino-lyylimetyyli)-N-trlfluorlasetyyli-4-piperldilniamiini
Esimerkin 4 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 3-metoksibentsoe-hapon (85 mg, 0,561 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsolidi-nyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa, otsikkoyh-diste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/-metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 561.
Esimerkki 23: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-N,N-dimetyyllami-nobentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 225 mg (0,391 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(3-N,N-dimetyyliaminobentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (59 mg, 1,56 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan λΓΛ ρλρ.....
K
« | \ -/ « mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,36, FD-MS: M+ = 478.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 57 104631 (2R* , 4S*) -2-bentsyyli-l- (3-N,N-dlmetyyllaminobentsoyyli) -N-(4-klnolvvlimetyyli)-N-trifluorlasetyyll-4-piperidiini-amlinl
Esimerkin 4 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 3-N,N-dimetyyli-aminobentsoehapon (93 mg, 0,561 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,65, FD-MS: M+ = 574.
Esimerkki 24: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(cis,cis-3,5-dime-tyylisykloheksyylikarbonyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 195 mg (0,345 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(cis,cis-3,5-dimetyylisykloheksyylikarbonyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperi-diiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (52 mg, 1,38 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 0 /y~v..
0¾ /v. JJ^ / \ /\_/ CH, \-v
KV
• *
* I
mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,24, FD-MS: M+ = 469.
• t Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: se 104631 (2R*, 4S*) -2-bentsyyli-l- (cis, cis-35-dimetyylisykloheksyy-likarbonyyli)-N-(4-klnolyvllmetyyli)-N-trifluoriasetyyli- 4-piperidiiniamiinl
Esimerkin 4 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan cis,cis-3,5-dime-tyylisykloheksyylikarboksyylihapon (87 mg, 0,561 mmoolia) [valmistusmenetelmä: H. van Bekkum et al., Koninkl. Ned. Akad. Wetenschap, Proc. Ser. B. 64, 161 (1961)], bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä. DC: me-tyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,32, FD-MS: M+ = 565.
Esimerkki 25: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluo-rimetyyli)-bentsyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidii-niamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 280 mg (28 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-1-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bentsyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (65 mg, 1,71 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan CFJ /-\ / \ /
).....NH
CFS \^) mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,35, FD-MS: M+ = 557.
* _ * i :i Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 59 1 0 4 6 31 (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bls-(trlfluorimetyyli)-bent-syyli)-N-(4-kinolyyllmetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pipe-ridliniamllnl
Seosta, Jossa on 129 μΐ (0,702 mmoolia) 3,5-bis-(trifluo-rimetyyli)-bentsyylibromidia, 194 mg (1,40 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 300 mg (0,702 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinia 3 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 17 tunnin ajan 60e:ssa. Tämän jälkeen suspensio suodatetaan, pestään hyvin asetonilla ja suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös otetaan metyleeniklori-diin ja pestään peräkkäin 10%:isella sitruunahapolla, 1 N natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolavedellä ja kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä. Keltainen öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/meta-noli/kons. ammoniakki-seoksella (3000:50:1). Otsikkoyhdis-te saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/meta-noli/kons. ammoniakki (3000:50:1) Rf = 0,36, FD-MS: M+ = 653 .
Esimerkki 26: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-[2-(5-kloori-lH-, 1,2,4-triatsol-l-yyli)fenoksietyyli]-N-(4-kinolyylimetyy li )-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 100 mg (0,54 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-[2-(5-kloori-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-fenoksietyyli ]-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli- 4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihyd-ridin (23 mg, 0,62 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 104631 60
f- N
ν'λ \)
/TV
1 /—\ /—\ N
'v/^N )··« N H \=y aX y k) mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: mety-leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,23, FD-MS: M+ = 553.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-Γ2-(5-kloori-lH-l,2,4-trlatsol- 1- yyli)fenoksietyyli1-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trlfluori-asetyyli-4-plperidiiniamllnl
Esimerkin 24 mukaisesti 200 mg (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiini-amiinia saatetaan reagoimaan 2-(5-kloori-(1H-1,2,4-triat-sol-l-yyli)fenoksi)etyylibromidin (141 mg, 0,468 mmoolia) ja kaliumkarbonaatin (129 mg, 0,936 mmoolia) kanssa. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleeni-; kloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,23, FD-MS: M+ = 649.
Esimerkki 27: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-fenyylialanyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinin diastereo-meeri A
» ·«
Esimerkin 2 mukaisesti 112 mg (0,195 mmoolia) (2R*,4S*)- 2- bentsyyli-l-((S)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomee-riä A saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (30 mg, 0,801 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 61 104631 U /—v Γ~λ~*ν v-ν^/Λ.....ώ Λ=/ & ^ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,21, FD-MS: M+ = 478.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: a) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-tert-butyylioksikarbonyy-li-fenyylialanyyll)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trlfluoriase-tyyli-4-piperidiinlamilni
Esimerkin 4 mukaisesti 300 mg (0,702 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan (S)-N-tert-butyy-lioksikarbonyyli-fenyylialanyylin (223 mg, 0,842 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (214 mg, 0,842 mmoolia) ja trietyyliamiinin (215 μΐ, 1,55 mmoo-: lia) kanssa tuotteeksi. Otsikkoyhdiste saadaan diastereo- meeriseoksena keltaisen öljyn muodossa. DC: metyleeniklo-ridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,37, FD-MS: M+ = 674.
(2R*, 4S*)-2-bentsyyll-l-((S)-fenyylialanyyli)-N-(4-kino-lyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperldiiniamlinln dlasteromeerit 920 mg:aan (1,36 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-N-tert-butyyliokslkarbonyyll-fenyylialanyyll)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia lisä 62 104631 tään 3,1 ml (4,09 mmoolia) trifluorietikkahappoa ja reak-tioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutetaan kiertohaihduttimessa, jäännös otetaan veteen, tehdään emäksiseksi 0*:ssa 1 N natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatogra-foidaan diastereomeerien erottamiseksi piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (2500:50:1) .
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) diastereomeeri A: = 0,24, FD-MS: M+ = 574, diastereomeeri B: Rf = 0,22, FD-MS: M+ = 574.
Diastereomeerien A ja B sekafraktioita ei erotettu edelleen .
Esimerkki 28: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-fenyylialanyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinin diastereomeeri B
Esimerkin 2 mukaisesti 115 mg (0,200 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((S)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomee-; riä B saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (30 mg, 0,801 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan (f"Λ o _ H2n n' \ ...i NH \=y mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = .· 0,20, FD-MS: M+ = 478.
63 1 0 4 6 31 Lähtöyhdisteen valmistus, ks. esimerkki 27a.
Esimerkki 29: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((R)-fenyylialanyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinin diastereo-meeri A
Esimerkin 2 mukaisesti 174 mg (0,303 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((R)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomee-riä A saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (46 mg, 1,211 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan ° _ H2NY^-N \....... V=/ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: mety-leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,28, FD-MS: M+ = 478.
Lähtöyhdisteet valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((R)-fenyylialanyyli)-N-(4-klno-lyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiinlamlinin diastereomeerit
Esimerkin 27b mukaisesti 1,10 g (1,63 mmoolia) (2R*,4S*)-' 2-bentsyyli-l-((R)-N-tert-butyylioksikarbonyyli-fenyyli- alanyyli)-N- (4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-• peridiiniamiinia käsitellään 3,8 ml:lla (48,8 mmoolia) trifluorietikkahappoa. Saadaan otsikkoyhdisteen diastereomeerit. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1), 64 104631 diastereomeeri A: Rf = 0,52, FD-MS: M+ = 574, diastereomeeri B: Rf = 0,50, FD-MS: M+ = 574.
?
Diastereomeerien A ja B sekafraktioita ei erotettu edelleen .
Esimerkki 30: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((R)-fenyylialanyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinin diastereomeeri B
Esimerkin 2 mukaisesti 92 mg (0,160 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyy1i-1-((R)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomee-riS B saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (25 mg, 0,640 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan n /—v H2N V..NH \=z/ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: mety-leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,49, FD-MS: M+ = 478.
LShtöyhdisteen valmistus, ks. esimerkki 27a.
Esimerkki 31: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-N-asetyyli-fe-\ nyylialanyyli)-N- (4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 160 mg (0,259 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((S)-N-asetyyli-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeriseosta saatetaan reagoimaan natriumboorihyd-ridin (39 mg, 1,04 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 104631 65 /ΓΛ Υ°5 η Λ-W1 ΗΝ^"^Ν Λ.....ΝΗ ν==/ ^ g mukainen otsikkoyhdiste diastereomeeriseoksena valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,22, FD-MS: M+ = 520.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-N-asetyyli-fenyyllalanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-plperidiini-amiini
Liuokseen, jossa on 180 mg (0,313 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-1-((S)-fenyylialanyyli)-N-(kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeriseos-ta 2 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0°:ssa 35 μΐ (0,376 mmoolia) etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan 0°:ssa. Haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja sit-: ten öljyinen jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään 5%:isella vesipitoisella sitruunahapolla ja l N natriumve-tykarbonaattiliuoksella. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,39, FD-MS: • M+ = 616.
» « 66 104631
Esimerkki 32: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((R)-N-asetyyli-fe-nyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 185 mg (0,411 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((R)-N-asetyyli-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeriseosta saatetaan reagoimaan natriumboorihyd-ridin (62 mg, 1,64 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan s \....... \=y & 2 mukainen otsikkoyhdiste diasteromeeriseoksena (valkoinen vaahto). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,42, FD-MS: M+ = 520.
LShtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((R)-N-asetyyli-fenyyllalanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-plperidllni-: amiini
Esimerkin 31 mukaisesti 200 mg (0,348 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((R)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeriseosta saatetaan reagoimaan etyylihappoanhydridin (39 μΐ, 0,417 mmoolia) kanssa. Otsikkoyhdiste saadaan diaste-reomeeriseoksena (valkoinen vaahto). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1), Rf = 0,28, FD-MS: M+ = 616.
,·, 104631 O 7
Esimerkki 33: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-N-(4-karboks-amido-butyroyyli)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)- 4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 152 mg (0,221 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((S)-N-(4-karboksamido-butyroyyli)-fenyylialanyyli )-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinin diastereomeeriseosta saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (34 mg, 0,88 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan CONHj C y ι^γ° o hn n \...« nh \=y & g mukainen otsikkoyhdiste diastereomeeriseoksena valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,50, FD-MS: M+ = 591.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: : (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-N-(4-karboksamido-butyroyy li )-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyvlimetyyll)-N-trifluori-asetyyli-4-piperidiiniamllni
Liuokseen, jossa on 200 mg (0,348 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((S)-fenyylialanyyli)-N-(kinolyylimetyyli)-N-- trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeriseos- ta 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0e:ssa 179 yl (1,04 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja 108 mg (0,348 mmoolia) glutaarihappo-mono-2,4,5-trikloorifenyyli-esteriamidia ja valkoista suspensiota sekoitetaan 2 tunnin ajan 0e:ssa ja 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Väri- « « * 68 1.04631 tön liuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja sitten öljyinen jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään 5%:isella vesipitoisella sitruunahapolla ja 1 N natriumve-tykarbonaattiliuoksella. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Otsik-koyhdiste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleeniklori-di/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,13, FD-MS: M+ - 687.
Esimerkki 34: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-((R)-N-karboksamido-butyroyyli)-fenyylialanyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-pi-peridiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 210 mg (0,305 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-((R)-N-(4-karboksamido-butyroyyli)-fenyylialanyyli )-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinin diastereomeeriseosta saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (46 mg, 1,22 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan " T O.....
: u ^ mukainen otsikkoyhdiste diastereomeeriseoksena valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,56, FD-MS: M+ = 591.
« « Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 69 1 0 4 6 31 (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-Γ(R)-N-(4-karboksamido-butyroyy-li-fenyylialanyylil-N-(4-klnolyyllmetyyli)-N-trifluorl-asetvvll-4-plperldilnlamllni
Esimerkin 33 mukaisesti 222 mg (0,386 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-[(R)-fenyylialanyyli)-N-(kinolyylimetyyll)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin diastereomeeri-seosta saatetaan reagoimaan di-isopropyylietyyliamiinin (198 μΐ, 1,16 mmoolia) ja glutaarihappo-mono-2,4,5-tri-kloorifenyyliesteri-amidin (120 mg, 0,386 mmoolia) kanssa. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleeni-kloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf - 0,38, FD-MS: M+ = 687.
Esimerkki 35: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-bentsoyyli-N-(4-ki-nolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 234 mg (0,440 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-bentsoyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluo-riasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan nat-riumboorihydridin (67 mg, 1,76 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /ΓΛ O // Λ
_/.....NH
. mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee- nikloridi/metanoli/kons, ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,33, FD-MS: M+ = 435.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: 70 104631 (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-bentsoyyli-N-(4-klnolyyllmetyyll)-N-trifluoriasetyyll-4-piperidliniamlini
Liuokseen, jossa on 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyy-li)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0’:ssa 72 μΐ (0,515 mmoolia) trietyyliamiinia ja 54 μΐ (0,468 mmoolia) bentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 0°:ssa, lisätään vettä ja uutetaan me-tyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Keltainen öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/-metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (1000:50:1). Otsikko-yhdiste saadaan valkoisena vaahtona. DC: metyleeniklori-di/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1), Rf = 0,72, FD-MS: M+ = 531.
Esimerkki 36: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-klooribentsoyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 254 mg (0,449 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(3-klooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (68 mg, 1,80 mmoolia) kanssa. ; Saadaan kaavan O // a U / \ / \ /
U
mukainen otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,29, FD-MS: M+ = 470.
'.3 .1 · « 7i 104631 Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-kloorlbentsoyyli)-N-(4-kinolyy-limetyyll)-N-trlfluoriasetyyli-4-plperldiinlamiini
Esimerkin 35 mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli- 4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan trietyyliamiinin (72 μΐ, 0,515 mmoolia) ja 3-klooribentsoyylikloridin (60 μΐ, 0,468 mmoolia) kanssa tuotteeksi. DC: metyleeniklori-di/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,71, FD-MS: M+ = 566.
Esimerkki 37: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-(3-karboksamido-propio-nyyli)-4-piperidiiniamiini 92 mg (0,99 mmoolia) 1-hydroksibentsotriatsolia ja 138 mg (0,899 mmoolia) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä lisätään liuokseen, jossa on 181 mg (0,299 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-i-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylime-tyyli)-N-(3-karboksi-propionyyli)-4-piperidiiniamiinia 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan puolen tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 2,1 ml (15 mmoo-: , lia) ammoniakin 7 M liuosta etanolissa ja sekoitetaan 36 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kiertohaih-duttimessa, jäännös suspendoidaan metyleenikloridi/eette-riin (1:1) ja valkoinen suspensio suodatetaan. Suodos haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja keltainen öljy kroma-tografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/- . v kons. ammoniakki-seoksella (1000:50:1). Saadaan kaavan •.
• « 72 104631 /ΓΛ Ο //
Cl il /-\ /—\ ,
V...N \=LJ
Xji y-' 0-)~\_ y \ ° '—CONHj σ mukainen otsikkoyhdiste valkoisena kiintoaineena. DC: me-tyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,23, FD-MS: M+ = 602, 604.
Sivutuotteena kromatografiästä saadaan (2R*,4S*)-2-bent-syyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-(3-N-sykloheksyyli-karbamido-propionyyli)-4-piperidiini-amiini. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1), Rf = 0,40, FD-MS: M+ = 684, 686.
Esimerkki 38: (2R,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluori-metyyli)-bentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiini-amiini
Esimerkin 2g mukaisesti 3,35 g (7,78 mmoolia) (2R,4S)-2-bentsyyli-1-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bentsoyyli)-4-pi-: peridiiniamiinia saatetaan reagoimaan kinoliini-4-karboks- aldehydin (1,34 g, 8,56 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (1,3 g) kanssa 30 ml:ssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 324 mg:11a (8,56 mmoolia) natriumboorihydridiä 25 ml:ssa metanolia. Saadaan kaavan 73 104631 O // ν
CF3 μ /-\ Γ~Χ N
'Τ^ΊΓνNH \=S
V c CFs o mukainen otsikkoyhdiste (3,5 g, 79 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf - 0,21, FD-MS: M+ 571, [a]D = +0,7 (C = 1, MeOH), IR: 1635 cm-1.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (a) (2R,4R)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli)-4-hyd-roksi-plperldiini
Liuokseen, jossa on 26,9 g (92,3 mmoolia) (2R*,4R*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-piperidii-niä 200 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0°C:ssa 24 g (lii mmoolia) (-)-kamfaanihappokloridia ja heterogeeniseksi muuttuvaa seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°:ssa ja sitten 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan : kiertohaihduttimessa ja sitten reaktioseos otetaan mety- leenikloridiin, pestään kaksi kertaa 10%:isella sitruuna-hapolla, kerran vedellä ja kerran suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Saadaan 47,8 g kamfaanihappoesterin diastereo-meeristä seosta oranssina öljynä. Diastereomeeri A: R^- = - ·' 0,52, diastereomeeri B: R^ = 0,47.
Tämä kromatografoidaan piihappogeelissä tolueeni/etyyli-asetaatilla (9:1) ja diastereomeeriset esterit kiteytetään heksaanista. Saadaan diastereomeeri A valkoisina kiteinä (14,2 g, 33 %), sp. 114 - 115° ja diastereomeeri B valkoi- m 74 104631 sinä kiteinä (15,3 g, 35 %), sp. 138 - 139°. Liuokseen, jossa on diastereomeeriä B 300 ml:ssa metanolia, lisätään 130 ml 0,5N natriumhydroksidia ja reaktioseosta sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja sitten reaktioseos otetaan mety-leenikloridiin, pestään vedellä ja suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Otsikkoyhdiste saadaan keltaisena öljynä (9,3 g, 98 %). DC: tolueeni/etyyliasetaatti (7:3) Rf « 0,34, FD-MS: M+ = 291, [a]D = +32° (c = 1, metanoli).
b) (2R,4R)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-(O-me-tyylisulfonyyli)-hydroksiplperldiinl
Esimerkin 2d mukaisesti 9,3 g (32 mmoolia) (2R,4R)-2-bent-syyli-i-t-butyylioksikarbonyyli-4-hydroksi-piperidiiniä saatetaan reagoimaan metaanisulfonihappokloridin (5 ml, 63,8 mmoolia) kanssa 10 ml:ssa pyridiiniä. Saadaan otsikkoyhdiste (11 g, 93 %) värittöminä neuloina. Sp. 137eC, DC: tolueeni/etyyliasetaatti (4:1), Rf = 0,42, [a]D = +21° c = 1, MeOH).
c) (2R,4S)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-pipe-rliniatsidi * « J ·
Esimerkin 2e mukaisesti 10,9 g (29,6 mmoolia) (2R,4R)-2- bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-(O-metyylisulfonyy- li)-hydroksipiperidiiniä saatetaan reagoimaan litiumatsi- din (1,6 g, 32,6 mmoolia) kanssa 60 ml:ssa N,N-dimetyyli- formamidia. Saadaan otsikkoyhdiste seoksena 2-bentsyyli- .· N-t-butyylioksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinin • « kanssa (92 g, painosuhde NMR:n mukaisesti 4,7:1), jota ei eroteta edelleen. DC: tolueeni/etyyliasetaatti (9:1), Rf = 0,59.
’5 10463 Ί d) (2R,4S)-2-bentsyyll-piperidliniatsldi
Esimerkin 38c seokseen [(2R,4S)-2-bentsyyli-l-t-butyyliok-sikarbonyyli-4-piperidiiniatsidin laskettu pitoisuus: 7,58 g (80 %)] lisätään 36 ml trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan 90 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa, jäännös otetaan mety-leenikloridiin ja pestään 2N natriumhydroksidilla. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappo-geelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki-seoksella (1000:50:1). Otsikkoyhdiste (4,7 g, 92 %) saadaan keltaisena öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,63, IR: 2100 cm-1, [a]D = -28,8° (c = 1, metanoli).
e) (2R,4S)-2-bentsyyll-l-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bent-soyyli)-4-plperldilnlatsidi
Esimerkin 4a mukaisesti 2,2 g (10,2 mmoolia) (2R,4S)-2-bentsyyli-4-piperidiiniatsidia saatetaan reagoimaan 3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bentsoehapon (2,5 g, 12,2 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsolidinyyli)-fosfiinihappokloridin (3,1 g, 12,2 mmoolia) ja trietyyliamiinin (3,1 ml, 22,4 mmoo- j. lia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (4,16 g, 90 %) keltai sena öljynä. DC: tolueeni/etyyliasetaatti (9:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 456, [a]D = +5,1’ (c = 1, metanoli).
f) (2R,4S)-2-bentsyyll-l-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bent-soyyli)-4-piperldilnlamilni
Esimerkin 2f mukaisesti 4,1 g (9,0 mmoolia) (2R,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bentsoyyli)-4-pi-peridiiniatsidia hydrataan 10%:isella Pd/C:llä. Saadaan otsikkoyhdiste (3,38 g, 87 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,47, FD-MS: M+ = 430, [a]D = -3,0’ (c = 1, metanoli).
104631
Esimerkki 39: (2R,4S)-2-bentsyyll-l-(3,5-diklooribentsoyy-11)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2g mukaisesti 1,95 g (5,37 mmoolia) (2R,4S)-2-bentsyyli-1-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan kinoliini-4-karboksaldehydin (0,93 g, 5,90 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (0,9 g) kanssa 18 ml:ssa tolueenia ja tämän jälkeen pelkistetään 223 mg:11a (5,90 mmoolia) natriumboorihydridiä 18 ml:ssa metanolia. Saadaan kaavan FΛ 0
n /—v /—\ N
\_NH
Cl r\ mukainen otsikkoyhdiste (2,2 g, 82 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,35, FD-MS: M+ = 503, 505, [a]D = -19,3 (C = 1,
MeOH), IR: 1635, 1595, 1565 cm-1.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: • · a) (2R,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-pipe-riiniatsidi
Liuokseen, jossa on 2,4 g (11,1 mmoolia) (2R,S)-2-bentsyy-li-4-piperidiiniatsidia ja 2,2 ml (15,5 mmoolia) trietyy-liamiinia 35 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 2,8 g (13,3 mmoolia) 3,5-dikloori-bentsoyylikloridia. Sekoitetaan 18 tunnin ajan 0°C:ssa, sitten haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja keltainen öljy jaetaan metyleenikloridin ja veden välillä. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaa- 104631 77 tin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy kromatogra-foidaan piihappogeelissä tolueeni/etyyliasetaatilla (9:1). Saadaan otsikkoyhdiste puolikiteisenä massana. DC: toluee-ni/etyyliasetaatti (9:1), Rf = 0,51, FD-MS: M+ * 388, 390, [a]D = +33,4° (c = 1, MeOH).
b) (2R,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dlklooribentsoyyli)-4-plpe-rldiiniamiinl
Esimerkin 2f mukaisesti 4,02 g (10,3 mmoolia) (2R,4S)-2-bentsyyli-1-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniatsidia hydrataan 10%:isella Pd/C:llä. Saadaan otsikkoyhdiste (1,97 g, 52 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,40, FD-MS: M+ = 362, 364, IR: 3660, 3360, 1630 cm-1, [a]D = +22,7° (c « 1, metanoli).
Esimerkki 40: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,4-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Liuosta, jossa on 195 mg (0,325 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l- (2,4-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia ja 26 mg (0,649 mmoolia) natriumhydroksidia 2 ml:ssa metanolia ja 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 18 tunnin ajan 0°C:ssa.
: ; Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan, otetaan metylee- nikloridiin ja pestään vedellä ja suolavedellä. Orgaaniset faasit kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Keltainen öljy kromatografoidaan piihappogeelissä metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakkiseoksella (800:50:1). Saadaan kaavan I t m · 78 104631 f~\ O A/v cr^^ci / ' mukainen otsikkoyhdiste (157 mg, 96 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 503, 505.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(2,4-diklooribentsoyyli)-N-(4-ki-nolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiinlamllni
Esimerkin 35a mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan trietyyliamiinin (91 μΐ, 0,655 mmoolia) ja 2,4-diklooribentsoyylikloridin (78 μΐ, 0,561 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,57, FD-MS: M+ = 599, 601.
• ·
Esimerkki 41: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(fenyyliasetyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 40 mukaisesti 192 mg (0,352 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-fenyyliasetyyli)-N-{4-kinolyylimetyyli)-*; N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoi maan 5N natriumhydroksidin (141 μΐ, 0,704 mmoolia) kanssa 1 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1 ml:ssa metanolia. Saadaan kaavan 104631 \_/ λ-Ν V-NH \=/ Ο \_/ mukainen otsikkoyhdiste (73 mg, 46 %) valkoisena vaahtona.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1)
Rf = 0,43, FD-MS: M+ = 449.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4*)-2-bentsyyli-l-(fenyyliasetyyli)-N-(klnolyyllme-tyyli)-N-trifluoriasetyyli-plperidiiniamlini
Esimerkin 35a mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan trietyyliamiinin (72 μΐ, 0,515 mmoolia) ja fenyyliasetyylikloridin (62 μΐ, 0,468 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (208 mg, 81 %).
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1)
Rf = 0,54, FD-MS: M+ = 545.
• · <
Esimerkki 42: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,6-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 40 mukaisesti 138 mg (0,230 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2,6-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylime-. tyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumhydroksidin (18,4 mg, 0,460 mmoolia) • kanssa 1,5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1,5 mlrssa metano- lia. Saadaan kaavan 80 104631
Cl O // \ _j·'» N H \=/
\S
mukainen otsikkoyhdiste (56 mg, 48 %) valkoisena vaahtona.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1)
Rf = 0,50, FD-MS: M+ = 503, 505.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,45*)-2-bentsyyli-l-(2,6-diklooribentsoyyli)-N-(klno-lyylimetyyli)-N-trifl·uoriasetyyli-4-piperidilnlamlini
Esimerkin 35a mukaisesti 200 mg (0,468 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan trietyyliamiinin (91 yl, 0,655 mmoolia) ja 2,6-diklooribentsoyylikloridin (80 yl, 0,561 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (158 mg, 56 %). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,62, FD-MS: M+ = 599, 601.
Esimerkki 43: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dibromibent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,166 g (0,241 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dibromibenstoyyli)-N-(4-kinolyylimetyy-li)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,037 g, 0,96 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 104631 81 /Λ V c
Br o mukainen otsikkoyhdiste (0,094 g, 66 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,23, FD-MS: M+ = 591, 593, 595.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dibromibentsoyyli)-N-(kino-lyylimetyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-plperidliniamiini
Esimerkin 2a mukaisesti 197 mg (0,70 mmoolia) 3,5-dibromi-bentsoehappoa [valmistus: J. Organometallic Chem. 215, 281 (1981)] saatetaan reagoimaan ensin tionyylikloridin (2 ml, 27 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyy-limetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) ja trietyyliamiinin (130 yl, 0,936 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (168 mg, 52 %). DC: me-: tyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,60, FD-MS: M+ - 687, 689, 691.
Esimerkki 44: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(9-fluorenoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,238 g (0,384 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(9-fluorenoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,066 g, 1,54 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 104631 /“\ ° NH ^==/ mukainen otsikkoyhdiste (0,155 g, 79 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,36, FD-MS: M+ = 523.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(9-fluorenoyyli)-N-(kinolyylime-tyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-plperldiiniamllnl
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 9-fluoreenikar-boksyylihapon (78 mg, 0,562 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-ok-satsilidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (241 mg, 82 %) öljynä. DC: metylee-: ' nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,58, FD-MS: M+ = 619.
Esimerkki 45: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-toluoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,251 g (0,460 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-toluoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-tri-fluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,070 g, 1,84 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 83 104631 o> r-ty _y» NH \=/ mukainen otsikkoyhdiste (0,172 g, 83 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,27, FD-MS: M+ = 449.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-toluoyyli)-N-(klnolyylimetyy-li)-N-trifluoriasetyvli-4-plperidiinlamilnl
Esimerkin 2a mukaisesti 96 mg (0,70 mmoolia) m-toluyyli-happoa saatetaan reagoimaan ensin tionyylikloridin (2 ml, 27 mmoolia) Ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyy-limetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) ja trietyyliamiinin (118 μΐ, 0,842 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (251 mg, 98 %). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = : : ' 0,51, FD-MS: M+ = 545.
• «
Esimerkki 46: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-bromibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,271 g (0,444 mmoolia) (2R*,4S*)-. ; 2-bentsyyli-l-(3-bromibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)- N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoi- maan natriumboorihydridin (0,067 g, 1,78 mmoolia) kanssa.
Saadaan kaavan 104631
0 -Jr~'K
Br _ U / V / \ ,N
NH
mukainen otsikkoyhdiste (0,212 g, 93 %) öljynä. DC: mety-leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,29, FD-MS: M+ = 513, 515.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-bromibentsoyyli)-N-(kinolyyli-metyyli)-N-trlfluorlasetyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2a mukaisesti 141 mg (0,70 mmoolia) m-bromibent-soehappoa saatetaan reagoimaan ensin tionyylikloridin (2 ml, 27 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kino-lyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,468 mmoolia) ja trietyyliamiinin (118 μΐ, 0,842 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (271 mg, 95 %). DC: me-tyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = :/ 0,71, FD-MS: M+ = 609, 611.
Esimerkki 47: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dihydroksibent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,097 g (0,172 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dihydroksibentsoyyli)-N-(4-kinolyylime-tyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,026 g, 0,688 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan i i « 85 104631 /~\ 0 /~~Λ, Η0 ν\·" ΝΗ \=/ 0Η ο mukainen otsikkoyhdiste (0,023 g, 29 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,57, PD-MS: M+ = 467.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dihydroksibentsoyyli)-N-(ki-nolyyIlmetyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-piperidliniamlinl
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 3,5-dihydroksi-bentsoehapon (87 mg, 0,562 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-ok-satsilidinyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (99 mg, 38 %) valkoisena vaahtona.
; : · DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1)
Rf = 0,41, FD-MS: M+ = 563.
Esimerkki 48: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-syaanibentsoyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini ; Esimerkin 2 mukaisesti 0,248 g (0,446 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(3-syaanibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,068 g, 1,78 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan ββ 104631 Ο NC Η\_/ ΝΗ mukainen otsikkoyhdiste (0,157 g, 62 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,51, FD-MS: M+ = 460.
LShtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3-syaanibentsoyyli)-N-(kinolyyli-metyyll)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 3-syaanibentsoe-hapon (69 mg, 0,514 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-oksatsilidi-nyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (250 mg, 96 %) valkoisena vaahtona. DC: me-tyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,53, FD-MS: M+ = 556.
Esimerkki 49: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-klooribentsoyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,165 g (0,291 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-klooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,044 g, 1,16 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 104631 87 rf~\ N\ /"* mukainen otsikkoyhdiste (0,109 g, 80 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,33, FD-MS: M+ = 469, 471, IR: 3680, 1640, 1605, 1580 cm-1.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(2-klooribentsoyyll)-N-(kinolyyli-metyyli)-N-trifluorlasetyyli-4-plperldliniamilnl
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 2-klooribentsoe-hapon (88 mg, 0,560 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-oksatsilidi-nyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 pi, 1,03 mmoolia) kanssa. Saadaan :. otsikkoyhdiste (179 mg, 68 %) valkoisena vaahtona. DC: me tyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,42, FD-MS: M+ = 565, 567.
Esimerkki 50: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-klooribentsoyy-li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini ’ «
Esimerkin 2 mukaisesti 0,202 g (0,291 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-klooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,054 g, 1,43 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan 88 104631 <Γ\ ο y-< NH \==/ )~\ mukainen otsikkoyhdiste (0,136 g, 81 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,17, FD-MS: M+ = 469, 471, IR: 3675, 1625, 1595, 1570 cm-1.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-(4-klooribentsoyyli)-N-(kinolyyll-metyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 4-klooribentsoe-hapon (88 mg, 0,560 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-oksatsilidi-nyyli)-fosfiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyliamiinin (144 μΐ, 1,03 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (210 mg, 80 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,44, FD-MS: M+ = 565, 567.
Esimerkki 51: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(9-fluorenyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini • f «
Esimerkin 40 mukaisesti 130 mg (0,219 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(9-fluorenyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan IN natriumhydroksidin (500 μΐ, 0,500 mmoolia) kanssa 1 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1 ml:ssa metanolia. Saadaan kaavan 89 104631 ry nh ' / mukainen otsikkoyhdiste (49 mg, 45 %) valkoisena vaahtona. DC: tolueeni/etyyliasetaatti (1:1), Rf = 0,26, FD-MS: M+ = 495.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4*)-2-bentsyyli-l-(9-fluorenyyli)-N-(4-klnolyyllme-tyyli)-N-trifluoriasetyyli-piperidiiniamiini
Esimerkin 25a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan 9-bromifluoree-nin (138 mg, 0,561 mmoolia) ja kaliumkarbonaatin (155 mg, 1,12 mmoolia) kanssa 2,5 ml:ssa asetonia. Saadaan otsikkoyhdiste (131 mg, 47 %) öljynä. DC: tolueeni/etyyliasetaatti (1:1) Rf = 0,43, FD-MS: M+ = 591.
> a
' · I
Esimerkki 52: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Liuokseen, jossa on 150 mg (0,297 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-1-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyy- ,· li)-4-piperidiiniamiinia 2 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisätään 0eC:ssa 13,4 mg (0,446 mmoolia) 80%:ista natrium-hydridin suspensiota mineraaliöljyssä (suspendoitu heksaa-nilla ja dekantoitu) yhtenä annoksena. Annetaan olla 10 minuutin ajan 0°C:ssa, sitten sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytetään jälleen 0°:seen ja li- 90 1 0 4 6 31 sätään 22 μΐ (0,357 mmoolia) metyylijodidia. Sitten sekoitetaan 96 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelissä tolueeni/etyyliasetaatilla (1:1). Saadaan kaavan
S
'cHi
Cl mukainen otsikkoyhdiste (20 mg, 13 %) valkoisena vaahtona. DC: tolueeni/etyyliasetaatti (1:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 517, 519.
Esimerkki 53: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-sykloheksyylikarbamoyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 16a mukaisesti 200 mg (0,396 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli ) -4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan syklohek-' syyli-isosyanaatin (66 yl, 0,515 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan
O
° i—\ )··« n \=/
I \\ )—' V- NH
V
mukainen otsikkoyhdiste (165 mg, 66 %) valkoisina kiteinä, sp. 229°C (haj.). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,44, FD-MS: M+ = 628, 630.
104631 91
Esimerkki 54: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-fenyylikarbamoyyli-4-pi-peridiiniamiini
Esimerkin 16a mukaisesti 200 mg (0,396 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(4-kinolyylime-tyyli)-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin (45 mg, 0,377 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan ° __ v mukainen otsikkoyhdiste (169 mg, 52 %) kiinteänä jäännöksenä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,42, FD-MS: M+ = 622, 624.
Esimerkki 55: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli )-N-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,130 g (0,231 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(2-fenyylietyy-li )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,035 g, 0,923 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan . p
' .· NH
V r
Cl H
mukainen otsikkoyhdiste (0,101 g, 94 %) öljynä. DC: mety- 92 104631 leenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,34, PD-MS: M+ = 466, 468.
Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: a) (2R*,4S*)-2-bentsyyll-l-t-bvtyylioksikarbonyyli-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 11a mukaisesti l g (3,44 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan fenyyliasetaldehydin (1 ml, 4,48 mmoolia), natriumsyaaniboorihydridin (0,433 g, 6,89 mmoolia), natriumasetaatin (0,791 g, 9,64 mmoolia) ja etikka-hapon (434 μΐ) kanssa otsikkoyhdisteeksi (805 mg, 60 %). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf - 0,35, FD-MS: M+ = 394.
b) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinl
Esimerkin 2h mukaisesti 618 mg (1,57 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-N-(4-kinolyylime-tyyli)-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan trifluo-rietikkahappoanhydridin (240 μΐ, 1,72 mmoolia) ja trietyy-liamiinin (284 μΐ, 2,04 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikko-yhdiste valkoisena vaahtona (572 mg, 75 %). DC: tolueeni/-etyyliasetaatti (9:1) Rf = 0,47, FD-MS: (M+H)+ = 491.
c) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluori-asetyyli-4-piperldilniamiinl • < t «
Esimerkin 38d mukaisesti 615 mg (1,25 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-t-butyylioksikarbonyyli-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon (1,9 ml, 25 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste öljynä (308 mg, 63 %). DC: metylee- ” 104631 nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,63, FD-MS: M+ = 390.
d) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluorlasetyyli-plperidiiniamiinl
Esimerkin 2a mukaisesti 189 mg (0,992 mmoolia) 3,5-dikloo-ribentsoehappoa saatetaan reagoimaan ensin tionyyliklori-din (0,108 ml, 1,49 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bent-syyli-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidii-niamiinin (155 mg, 0,397 mmoolia) ja trietyyliamiinin (166 μΐ, 1,19 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (135 mg, 60 %). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,70, FD-MS: M+ - 562, 564.
Esimerkki 56: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluori-metyyli)-bentsoyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiini- amiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,190 g (0,301 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bentsoyyli)-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,046 g, 1,21 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan
V«NH
V r • CF3 ΓΛ mukainen otsikkoyhdiste (0,123 g, 73 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,22, FD-MS: M+ = 534, IR: 1630 cm-1.
94 1 0 4 6 31 Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-bis-(trifluorimetyyli)-bent-soyyli-N-(2-fenyylletyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-plperi-diinlamilnl
Esimerkin 4a mukaisesti 150 mg (0,384 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-N-(2-fenyylietyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-pi-peridiiniamiinia saatetaan reagoimaan 3,5-bis-(trifluori-metyyloi)-bentsoehapon (93 mg, 0,461 mmoolia), bis-(2-ok-so-3,5-oksatsilidinyyli)-fosfiinihappokloridin (117 mg, 0,461 mmoolia) ja trietyyliamiinin (118 μΐ, 0,845 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (191 mg, 79 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,79, FD-MS: M+ = 630.
Esimerkki 57: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(2-naftoyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2a mukaisesti 142 mg (0,825 mmoolia) 2-naftoe-happoa saatetaan reagoimaan ensin tionyylikloridin (2 ml, 27 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-dikloo-ribentsoyyli)-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,550 mmoolia) ja trietyyliamiinin (138 μΐ, 0,991 mmoolia) kanssa kaavan • * a ^ 1 / \ y~\ y=\ _y» NH ^^ ^ I Γ
Cl o mukaiseksi otsikkoyhdisteeksi (272 mg, 96 %). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,73, FD-MS: (M+H)+ = 516, 518, 520, IR: 3420, 1625 cm-1.
95 1 04 6 31 Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: a) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-4-piperidiiniatsidi
Esimerkin 38d mukaisesti 15 g (38,3 mmoolia) esimerkin 2e seosta saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon (70 ml) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste (7,15 g, 87 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,57, FD-MS: M+ = 216.
b) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyll)-4-pl-perldlinlatsldl
Esimerkin 2a mukaisesti 6,62 g (34,7 mmoolia) 3,5-dikloo-ribentsoehappoa saatetaan reagoimaan ensin tionyyliklori-din (3,78 ml, 52,0 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyy-li-4-piperidiiniatsidin (3,0 g, 13,9 mmoolia) ja trietyy-liamiinin (5,8 ml, 41,6 mmoolia) kanssa otsikkoyhdisteeksi (5,18 g, 96 %). DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,77; DCI-MS (M+H)+ = 389, 391.
c) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-pi-perldiiniamiini ' Esimerkin 2f mukaisesti 11,0 g (28,3 mmoolia) (2R*,4S*)- 9 9 2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniatsi-dia hydrataan 10%:isella Pd/C:llä. Saadaan otsikkoyhdiste (8,76 g, 85 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,40, FD-MS: M+ = 362, 364.
. .· Esimerkki 58: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent- soyyli)-N-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2a mukaisesti 124 mg (0,825 mmoolia) 3,5-dime- tyylibentsoehappoa saatetaan reagoimaan ensin tionyyliklo- ridin (2 ml, 27 mmoolia) ja sitten (2R*,4S*)-2-bentsyyli- 96 104631 1- (3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamiinin (200 mg, 0,550 mmoolia) ja trietyyliamiinin (138 μΐ, 0,991 mmoolla) kanssa kaavan CH3 KJ )-7 CH3
ci K
mukaiseksi tuotteeksi (200 mg, 73 %). DC: metyleeniklo-ridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,61, FD-MS: (M+H)+ = 494, 496, IR: 3420, 1625 cm-1.
Esimerkki 59: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(4-kinolyylikarbonyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,550 mmoolia) (2R*,4S*)- 2- bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan kinoliini-4-karboksyylihapon (105 mg, 0,660 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-oksatsilidinyy-li)-fosfiinihappokloridin (168 mg, 0,661 mmoolia) ja trietyyliamiinin (169 μΐ, 1,21 mmoolia) kanssa. Saadaan ot-sikkoyhdiste
0 °W
αι.χΓΛ M /N
y r u
. Cl FA
(278 mg, 97 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons.
ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 517, 519, IR: 3395, 1755, 1620 cm-1.
97 1 0 4 6 31
Esimerkki 60: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(3-indolyylikarbonyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,550 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan indoli-3-karboksyylihapon (106 mg, 0,661 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsilidinyyli)-fos-fiinihappokloridin (168 mg, 0,661 mmoolia) ja trietyyli-amiinin (169 yl, 1,21 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyh-diste
O °x\ ^NH
Cl X i \ / \ ) }··· NH Ysssk y y \j 01 (92 mg, 33 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (350:50:1) Rf = 0,61, FD-MS: M+ = 505, 507, IR: 3450, 3260, 1770, 1635 cm-1.
Esimerkki 61: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli )-N-(2-indolyylikarbonyyli)-4-piperidiiniamiini
Il ' Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,550 mmoolia) (2R*,4S*)- 2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan indoli-2-karboksyylihapon (106 mg, 0,661 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsilidinyyli)-fos-fiinihappokloridin (168 mg, 0,661 mmoolia) ja trietyyli-amiinin (169 yl, 1,21 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyh-- diste „ 104631 98 ^p-0^0
Cl \) (89 mg, 32 %) valkoisina kiteinä, sp. 254eC. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,56, FD-MS: M+ = 505, 507, IR: 3430, 3290, 1625 cm-1.
Esimerkki 62: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(5-metoksi-2-indolyylikarbonyyli)-4-piperidiini-amiini
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,550 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan 5-metoksi-indoli-2-karboksyyli-hapon (126 mg, 0,661 mmoolia), bis-(2-okso-3-oksatsolidi-nyyli)-fosfiinihappokloridin (168 mg, 0,661 mmoolia) ja trietyyliamiinin (169 μΐ, 1,21 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste ο °νΤΆ
Cl o (118 mg, 41 %) valkoisina kiteinä, sp. 251eC. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,81, FD-MS: M+ = 535, 537, IR: 3440, 3280, 1625 cm-1.
5 i 104631
Esimerkki 63: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent- soyyli)-N-(1-naftoyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 39a mukaisesti 150 mg (0,431 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan 1-naftoyylikloridin (75 μΐ, 0,495 mmoolia) ja trietyyliamiinin (81 μΐ, 0,578 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste ci ° h (208 mg, 97 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,85, FD-MS: M+ = 516, 518, IR: 3680, 3400, 1620 cm-1.
Esimerkki 64: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli )-N-(fenyyliasetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 39a mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-·· 2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii- nia saatetaan reagoimaan fenyyliasetyylikloridin (88 μΐ, 0,661 mmoolia) ja trietyyliamiinin (108 μΐ, 0,771 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste 104631
o vP
CI'Y^Y^N V.NH
V c
Cl O
(127 mg, 48 %) valkoisina vaahtona. DC: metyleeniklori-di/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,56, FD-MS: M+ = 480, 482, IR: 3660, 3405, 1665, 1630 cm-1.
Esimerkki 65: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(2-metoksibentsyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2g mukaisesti 200 mg (0,550 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan 2-metoksibentsaldehydin (75 mg, 0,551 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (90 mg) kanssa 2 ml:ssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 22 mg:11a (0,584 mmoolia) natriumboorihydridiä 2 ml:ssa metanolia. Saadaan otsikkoyhdiste / v rf) .. T^ST<N }-'NH )=4 (Il yJ ch30 Cl (170 mg, 64 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleeniklori- di/metanoli/kons. ammoniakki (700:50:1) Rf = 0,66, FD-MS: M+ = 482, 482, IR: 1620 cm-1.
104631 101
Esimerkki 66: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(3-(N-asetyyli)-indolyylimetyyli)-4-piperidiini-amiini
Esimerkin 2g mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan N-asetyyli-indoli-3-karboksalde-hydin (113 mg, 0,606 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (90 mg) kanssa 2 ml:ssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 31 mg:11a (0,826 mmoolia) natriumboorihydridiä 3 mlrssa metanolia. Saadaan otsikkoyhdiste
O
0 cVvji'n/ V" Ninwk
Y r \J
01 Y\ (30 mg, 10 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,57, FD-MS: M+ = 533, 535, IR: 1720, 1680, 1635 cm-1.
Esimerkki 67: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-” soyyli)-N-(2-bentso[b]furanyylimetyyli)-4-piperidiiniamii- ni
Esimerkin 2g mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan bentsofuraani-2-karboksaldehydin • :* (97 mg, 0,661 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (90 mg) kans- sa 2 ml:ssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 22 • mg:11a (0,584 mmoolia) natriumboorihydridiä 2 ml:ssa metanolia. Saadaan otsikkoyhdiste 102 104631
01 O
(150 mg, 55 %) öljynä. DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,18, FD-MS: M+ = 492, 494, IR: 1630 cm-1.
Esimerkki 68: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-[3-metyylibentso[b]tiofen-2-yylimetyyli]-4-pi-peridiiniamiini
Esimerkin 2g mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan 3-metyylibentso[b]tiofeeni-2-karboksaldehydin (116 mg, 0,661 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (90 mg) kanssa 2 ml:ssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 22 mg:11a (0,584 mmoolia) natriumboorihydri-diä 2 ml:ssa metanolia. Saadaan otsikkoyhdiste
Cl O
• ' ’ (75 mg, 25 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/- metanoli/kons. ammoniakki (2000:50:1) Rf = 0,38, FD-MS: M+ = 522, 524, IR: 1630 cm-1.
103 104631
Esimerkki 69: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(5-metoksi-indol-3-yylimetyyli)-4-piperidiini-amiini
Esimerkin 2g mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)~ 2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan 5-metoksi-indoli-3-karboksalde-hydin (116 mg, 0,661 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (90 mg) kanssa 2 mlrssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 22 mg:11a (0,584 mmoolia) natriumboorihydridiä 2 mlrssa metanolia. Saadaan otsikkoyhdiste CINr^y^N/ Y» ΝίΛΑ T < v
Cl }~Λ 0CH3 (98 mg, 34 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/-metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf * 0,42, FD-MS: M+ = 521, 523, IR: 3460, 1630 cm-1.
Esimerkki 70: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-· - soyyli)-N-( 3-indolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2g mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan indoli-3-karboksaldehydin (80 mg, 0,551 mmoolia) ja magnesiumsulfaatin (90 mg) kanssa 2 mlrssa tolueenia ja pelkistetään tämän jälkeen 22 mg:11a (0,584 mmoolia) natriumboorihydridiä 2 mlrssa metanolia. Saadaan otsikkoyhdiste 104 104631
O /^NH
CIY^r n/
Y r U
° O
(75 mg, 28 %) valkoisena vaahtona. DC: metyleenikloridi/-metanoli/kons. ammoniakki (400:50:1) Rf = 0,49, FD-MS: M+ = 491, 493, IR: 3460, 1630 cm-1.
Esimerkki 71: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-fenyylikarbamoyyli-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 16a mukaisesti 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nia saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin (85 mg, 0,716 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyhdiste
.P
° t—\
CI'V/^r"N >.....NH
Cl o valkoisena vaahtona (160 mg, 60 %). DC: tolueeni/etyyli-asetaatti (1:1) Rf = 0,40, FD-MS: M+ = 481, 483, IR: 1600 - 1690 cm-1.
• ♦
Esimerkki 72: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribentsoyyli )-N-difenyylimetyyli-4-piperidiiniamiini
Liuosta, jossa on 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l- (3, 5-diklooribentsoyyli )-4-piperidiiniamiinia ja 104631 105 110 mg (0,606 mmoolia) bentsofenonia 5 ml:ssa tolueenia, pidetään 18 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä. Tämän jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten reaktioseos liuotetaan 3 ml:aan metanolia ja lisätään huoneen lämpötilassa 69 mg (1,10 mmoolia) natriumsyaaniboorihydridiä. Reaktioseos säädetään pH-arvoon 5 80 pl:lla etikkahappoa ja sekoitetaan 68 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saadaan otsikkoyhdiste
Cl h valkoisena vaahtona (120 mg, 41 %). DC: tolueeni/etyyli-asetaatti (7:3) Rf = 0,79, FD-MS: M+ = 528, 530, IR: 1630 cm-1.
Esimerkki 73: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(3,5-diklooribent-soyyli)-N-(3,5-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karbonyyli)-4-piperidiiniamiini ” Liuokseen, jossa on 108 mg (0,606 mmoolia) 3,4-dihydro-2H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 3 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisätään 0eC:ssa 125 mg (0,606 mmoolia) N,N'-di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan ja sitten lisätään 177 μΐ (1,27 mmoolia) tri-etyyliamiinia ja 200 mg (0,551 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bent-- syyli-l-(3,5-dikloorlbentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia. An netaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 16 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Haihdutetaan kiertohaihduttimessa, suspendoidaan metyleenikloridi/eetteriin (1:1) ja valkoinen suspensio suodatetaan. Haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten reaktioseos otetaan metyleenikloridiin, 106 104631 pestään kaksi kertaa 10%:isella sitruunahapolla, kerran vedellä, kerran 2N natriumhydroksidilla ja kerran suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Keltainen öljy kromatografoi-daan piihappogeelissä tolueeni/etyyliasetaatilla (7:3). Saadaan otsikkoyhdisteen diastereomeeriseos
Cl h valkoisena vaahtona (69 mg, 24 %). DC: tolueeni/etyyliase-taatti (1:1) Rf = 0,56, FD-MS: M+ = 522, 524, IR: 3410, 1675, 1630 cm-1.
Esimerkki 74: (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-metoksibentsoyy- li)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 2 mukaisesti 0,175 g (0,321 mmoolia) (2R*,4S*)-2-bentsyyli-l-(4-metoksibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli )-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan natriumboorihydridin (0,047 g, 1,25 mmoolia) kanssa. Saadaan kaavan /“Λ 0 N \··" NH ^ ch3o·^/ ^2 mukainen otsikkoyhdiste (0,100 g, 69 %) valkoisena vaahtona, DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,21, FD-MS: M+ = 465, IR: 1620 cm-1.
( j 104631 Lähtöyhdlste valmistetaan seuraavasti: (2R1,4S1)-2-bentsyyli-l-(4-metoksibentsoyyli)-N-(4-klno-lyylimetyyli) -N-trifluoriasetyyli-4-piperldiiniamiinl
Esimerkin 4a mukaisesti 200 mg (0,467 mmoolia) (2R1,4S1)~ 2-bentsyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-N-trifluoriasetyyli-4-piperidiiniamiinia saatetaan reagoimaan p-anishapon (85 mg, 0,562 mmoolia), bis-(2-okso-3,5-oksatsilidinyyli)-fos-fiinihappokloridin (143 mg, 0,561 mmoolia) ja trietyyli-amiinin (91 μΐ, 0,655 mmoolia) kanssa. Saadaan otsikkoyh-diste (170 mg, 65 %) valkoisena vaahtona. DC: metylee-nikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (1000:50:1) Rf = 0,37, FD-MS: M+ = 561.
Esimerkki 75: (2R,4S)- ja (2R,4R)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli) -N- (4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamii-ni-dihydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 1,26 g:sta (3,9 mmoolia) (2R,4R/S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-pipe-ridiiniamiinia, joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2R,4R)- ja n. 30 % (2R,4S)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidillä esimerkin elb mukaisesti, ·· · ja käyttämällä kaikkiaan 2,26 g (14,4 mmoolia) kinoliini- 4-karboksaldehydiä saadaan molempien diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden hydrokloridien seos.
· * « 108 104 631 ο 0 /_ r~\ n iy3"" v^) \)
Diastereomeeri A Diastereomeeri B
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), diastereomeeri A (2R,4R): Rf = 0,5, MS: M+ = 463, diastereomeeri B (2R,4S): Rf = 0,45, MS: M+ = 463, sp. 144 - 145°C, [a]D = 25° (c = 0,94 etanolissa).
Nämä käsitellään etikkaesteriin liuotettuna eetterisellä HCl-liuoksella, jolloin muodostuu otsikkoyhdisteen dihyd-rokloridi.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), diastereomeeri A (2R,4R): Rf = 0,5, sp. 172 - 174°, [a]D = V -55,7° (c = 1, etanoli), diastereomeeri B (2R,4S): Rf = 0,45, sp. 174 - 176®, [a]D = +18° (c = 1, etanoli.
Esimerkki 76: (2S,4R)- ja (2S,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-(2-fenetyyli)-4-piperidiiniamiini-hyd-rokloridi • «
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 1,87 g:sta (5,8 mmoolia) (2S,4R/S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-pipe-ridiiniamiinia, joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2S,4S)- ja n. 30 % (2S,4R)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidillä esimerkin elb mukaisesti, 109 10^631 ja käyttämällä fenyyliasetaldehydiä saadaan molempien dia-stereomeeristen otsikkoyhdisteiden hydrokloridit.
DC: metyleeniklorldi/metanoli (98:2), diastereomeeri A (2S,4S): Rf = 0,16, sp. 250 - 251eC, [a]D = +56,2* (c = 0,980, metanoli) MS: M+ = 426 (vapaa emäs), diastereomeeri B (2S,4R): Rf = 0,06,sp. 250eC (haj.), [d]D = -29,7° (c = 0,768, metanoli), MS: M+ = 426 (vapaa emäs).
Esimerkki 77: (2R,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibent-soyyli)-N-(3-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 511 mg:sta (1,59 mmoo-lia) (2R,4RS)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia käyttämällä kinoliini-3-karboksaldehy-diä saadaan otsikkoyhdiste kiteyttämällä heksaani/etyyli-asetaatista (1:1) värittömien kiteiden muodossa.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1),
Rf = 0,5, sp. 91 - 93eC, MS: M+ = 463 (vapaa emäs), [a]D = +0,7° (c = 1,09, metanoli).
Esimerkki 78: (2R,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibent-:* soyyli) -N- (2-kinolyylimetyyli )-4-piperidiiniamiini-dihyd- rokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 541 mg:sta (1,68 mmoo-lia) (2R,4RS)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia käyttämällä kinoliini-2-karbaldehydiä . v saadaan otsikkoyhdisteen dihydrokloridit.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1),
Rf = 0,5, hajaantumispiste 110°C:sta alkaen, MS: M+ = 463 (vapaa emäs), [a]D = +4,8° (c = 1,105, metanoli).
110 104631
Esimerkki 79: (2R/4S)- ja (2R/4R)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-bentsyyli-4-piperidiiniamiini-hydro-kloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 0,748 g:sta (2,32 mmoo-lia) (2R,4R/S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetoksibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia, joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2R,4R)- ja n. 30 % (2R,4S)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidilla esimerkin elb mukaisesti, ja käyttämällä bentsaldehydiä saadaan molempien diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden hydrokloridit.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (95:4,5:0,5), diastereomeeri A (2R,4R): Rf = 0,45, sp. 244 - 246°C, [a]D = -50,4° (c = 0,979, kloroformi), MS: M+ = 412 (vapaa emäs), diastereomeeri B (2R,4S): Rf = 0,33, amorfinen, [a]D = +7,9° (c = 1,0, kloroformi), MS: M+ = 412 (vapaa emäs).
Esimerkki 80: (2S/4R)- ja (2S/4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-bentsyyli-4-piperidiiniamiini-hydroklo-ridi :· Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 4,5 g:sta (13,95 mmoo- lia) (2S,4R/S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia, joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2S,4S)- ja n. 30 % (2S,4R)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidilla esimerkin elb mukaisesti, ja käyttämällä bentsaldehydiä saadaan molempien diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden hydrokloridit.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (95:4,5:0,5), diastereomeeri A (2S,4S): Rf = 0,45, sp. 246 - 247°C, [a]D = +51,2° (c = 0,672, kloroformi) MS: M+ = 412 (vapaa m j 111 104631 emäs), diastereomeeri B (2S,4R): Rf = 0,33, amorfinen, [a]D = -7,7° (c = 0,784, kloroformi), MS: M+ = 412 (vapaa emäs).
Esimerkki 81: (2R/4S)- Ja (2R/4R)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-(4-pyridyylimetyyli)-4-piperidiiniamii-ni-dihydrokloridi
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta (0,279 mmoo-lia) (2R,4R/S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia, Joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2R,4R)- ja n. 30 % (2R,4S)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidilla esimerkin elb mukaisesti, ja käyttämällä pyridiini-4-karbaldehydiä saadaan molempien diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden dihydro-kloridit.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), diastereomeeri A (2R,4R): Rf = 0,68, hajaantuminen 142°C:sta alkaen, [a]D = -57,3° (c = 0,508, etanoli), MS: M+ * 413 (vapaa emäs), diastereomeeri B (2R,4S): Rf = 0,44, hajaantuminen 145°C:sta alkaen, [a]D = +23,0® (c = 0,300, etanoli), MS: M+ = 413 (vapaa emäs).
• f a
Esimerkki 82: (2R/4S)- ja (2R/4R)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-(3-pyridyylimetyyli)-4-piperidiiniamii-ni-dihydrokloridi
Esimerkin l mukaisesti lähtemällä 100 mg:sta (0,279 mmoo-- '· lia) {2R,4R/S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4- piperidiiniamiinia, joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2R,4R)- ja n. 30 % (2R,4S)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidilla esimerkin elb mukaisesti, ja käyttämällä pyridiini-3-karbaldehydiä saadaan molempien diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden dihydro-kloridit.
112 104631 DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), diastereomeeri A (2R,4R): Rf = 0,68, hajaantuminen 105eC:sta alkaen, [a]D = -52,6® (c = 1,06, etanoli), MS: M+ = 413 (vapaa emäs), diastereomeeri B (2R,4S): Rf = 0,44, hajaantuminen 105°:sta alkaen, [a]D = +22,6® (c = 1,03, etanoli), MS: M+ = 413 (vapaa emäs).
Esimerkki 83: (2S,4R) ja (2S,4S)-2-bentsyyli-l-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamii-ni
Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 12,1 g:sta (37,5 mmoo-lia) (2S,4RS)-2-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamiinia, joka saadaan seoksena, joka sisältää n. 70 % (2S,4S)- ja n. 30 % (2S,4R)-diastereomeeriä pelkistämällä boraanidimetyylisulfidilla esimerkin elb mukaisesti, ja käyttämällä kinoliini-4-karbaldehydiä saadaan molemmat diastereomeeriset otsikkoyhdisteet.
DC: metyleenikloridi/metanoli/kons. ammoniakki (90:9:1), diastereomeeri A (2S,4R): Rf - 0,59, sp. 144 - 145®C (vapaa emäs), [a]D = -25,1° (c = 1,0, etanoli), MS: M+ = 463 (vapaa emäs).
• ·
Esimerkki 84: (2R*,4S*,11R*)-N-bentsyyli-1-(3,5-dimetyyli-bentsoyyli)-2-(11-hydroksi-1'-bentsyyli)-4-piperidiini-amiini (diastereomeeri A) ja (2R*,4R*,1'R*)-N-bentsyyli-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-me-tyyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri B) 104631
“4o-.rO “4(>rO
q/ °
HO-/ H HO-/ H
A I
Liuosta, jossa on 400 mg (1,18 mmoolia) (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli)-4-piperidonia ja 139 mg (1,3 mmoolia) bentsyyliamiinia to-lueeni/heksaanissa, kuumennetaan palautujäähdyttäen 18 tunnin ajan poistamalla samalla vesi atseotrooppisesti. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä öljy otetaan metanoliin, sitten lisätään 0 - 5°:ssa 111 mg natriumsyaaniboorihydridiä (85%:ista mineraaliöljyssä) ja sekoitetaan 4 tunnin ajan 25e:ssa. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja raakatuote otetaan seokseen, jossa on etikkahappoetyyliesteriä ja 10%:ista nat-riumkarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kromatografia piihappogeelissä käyttämällä ajo-aineena etikkahappoetyyliesteriä tuottaa kumpaakin otsik-koyhdistettä; TLC (etikkahappoetyyliesteri): :' diastereomeeri A: Rf = 0,28, sp. 159 - 160°, diastereomeeri B: Rf = 0,09, sp. 190 - 192°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidoni-etyleeniketaali m 9
Liuokseen, jossa on 14,3 g 4-piperidonietyleeniketaalia 100 ml:ssa tolueenia, lisätään sekoittaen 0 - 5°:ssa hitaasti 26,1 ml di-tert-butyylidikarbonaattia liuotettuna 20 ml:aan tolueenia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutetaan alennetussa paineessa 114 104631 ja tislataan alennetussa paineessa. Saadaan 22,2 g otsik-koyhdistettä, kp. 83 - 85e (0,2 torria). TLC (etikkahappo-etyyliesteri/heksaani, 1:3): Rf = 0,20.
b) (2R*,11R*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-(11-hydroksi-11 -fenyyli-metyyli)-4-piperidoni-etyleeniketaall (diastereo-meeri A) ja (2R*,l*S*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-(lt-hyd-roksi-11-fenyyli-metyyli)-4-piperidonietyleeniketaali (dlastereomeeri B) 24,3 g (100 mmoolia) l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperido-nietyleeniketaalia ja 32,8 ml tetrametyylietyleenidiamii-nia liuotetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä, jäähdytetään -70°:seen ja lisätään hitaasti 87,5 ml (120 mmoolia) liuosta, jossa on sek-butyylilitiumia (1,4-molaarinen liuos sykloheksaani/isopentaanissa). Sekoitetaan 4 tunnin ajan -70°:ssa, sitten lisätään kerralla 12,72 g (120 mmoolia) bentsaldehydiä ja annetaan lämmetä 0e:seen. Reaktio-seokseen lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja ravistellaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kromatografia piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyliesteriä tuottaa i 12,2 g otsikkoyhdisteen diastereomeeriä A ja 21,6 g dia- stereomeeriä B. TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1) : diastereomeeri A (2R*,1'R*): Rf = 0,43, sp. 133 - 134°, diastereomeeri B (2R*,1'S*): Rf = 0,34, sp. 114 - 166°.
c) 2-(11-hydroksi-l1-fenyyli-metyyli)-4-piperidoni
Suspensiota, jossa on 2,6 g (7,44 mmoolia) (2R*,l'R*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli)-4-piperidoni-etyleeniketaalia 30 ml:ssa 6N suolahappoa, kuumennetaan tunnin ajan 60°:seen, sitten se jäähdytetään, 104631 115 neutraloidaan natriumkarbonaatilla ja ravistellaan etikka-happoetyyliesterin kanssa. Orgaaninen faasi kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan otsikkoyhdiste, sp. 124 - 126°C, Rf = 0,26 (metyleenikloridi/metanoli/25%:inen ammoniakin vesiliuos, 90:9,5:0,5).
d) (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetwlibentsovvli-2-(1'-hydroksi-11-fenyyli-metyyli)-4-plperldoni /=0 o V-'
HO—/ H
Raakatuote otetaan seokseen, jossa on 20 ml dikloorimetaa-nia ja 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta, jäähdytetään sekoittaen 0 - 5°:seen ja sitten lisätään ti-poittain 1,5 tunnin kuluessa 1,5 g (8,9 mmoolia) 3,5-di-metyylibentsoyylikloridia. Sekoitetaan tunnin ajan, laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä, pestään peräkkäin lN-HCl:llä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuiva-: ’ tetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Otsikkoyhdiste voidaan saada kromato-grafoimalla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etik-kahappoetyyliesteri/heksaania (1:1). Saadaan 1,71 g otsik-koyhdistettä. TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1): Rf = 0,19, FD-MS: M+ = 338.
• < m 9
Vastaavalla, edellä kohdissa b), c) ja d) esitetyllä tavalla voidaan valmistaa myös seuraavat yhdisteet: (2R*,1'R*)-l-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-kloorifenyyli)-metyyli)-4-piperidoni, TLC (etikkaesteri/heksaani, 1:1): Rf = 0,35, FD-MS: 479, 481, 116 104631 (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(3,4-dikloorifenyyli)metyyli}-4-piperidoni, TLC (etikkaes-teri/heksaani, 1:1): Rf = 0,16, sp. 222 - 223°, (2R*,11S*)-1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1* -(4-kloorifenyyli)-metyyli)-4-piperidoni, (2R*,1'R*)-1-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(3,4-dikloorifenyyli)-metyyli)-4-piperidoni, (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-metoksifenyyli)metyyli)-4-piperidoni, (2R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-metoksifenyyli)metyyli}-4-piperidoni, (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-( 3-metoksifenyyli)metyyli)-4-piperidoni, (2R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(3-metoksifenyyli)metyyli)-4-piperidoni, (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-trifluorimetyylifenyyli)metyyli)-4-piperidoni, • < (2R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-trifluorimetyylifenyyli)metyyli)-4-piperidoni, (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)metyyli)-4-piperidoni, : a (2R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)metyyli)-4-piperidoni.
’ Esimerkki 85: (2R*,4S*,1'R*)-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-me- tyyli)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli) - 117 104631 4-piperidiiniamiini (diastereomeeri A) ja (2R*,4R*,1Έ*)- 1- (3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-me-tyyli)-N-(4-kinolyylimetyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri B)
-Ö ^ S A
\-N y-NH ^-N >-NH V_/ θ' V-/ 0 X-'
HO·-/ H HO-/ H
A B
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 84 lähtemällä 4-kinoliinimetyyliamiinista. Se erotetaan diastereomeereiksi ja puhdistetaan pylväskroma-tografiällä piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etik-kahappoetyyliesteriä ja etikkahappoetyyliesteri/metanolia (50:1). TLC (etikkahappoetyyliesteri): diastereomeeri A (2R*,4S*,1'R*): saanto 180 mg, Rf = 0,08, FD-MS: M+ = 479, diastereomeeri B (2R*,4R*,1'R*): saanto 35 mg, Rf = 0,01, : FD-MS: M+ = 479.
Esimerkki 86: (2R*,4S*,1'S*)-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)- 2- (1'-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri A) ja (2R*,4R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyyli-bentsoyyli)-2-(1'-hydroksi-11-fenyyli-metyyli ) -N- ( 4-kinolyylimetyli ) -4-piperidiiniamiini (diastereomeeri B) 118 104631
-d „ β. <ir^_rS
n \...nh V*N y~m n—/
O W o W
HO····/ H HO···/ H
A S
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 84 lähtemällä 420 mg:sta (1,24 mmoolia) (2R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli)-4-kinolyylimetyyliamiinia. Se erotetaan diastereomeereiksi ja puhdistetaan pylväskromatografialla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyli-esteriä ja dikloorimetaanin, metanolin ja 35%risen ammo-niakkiliuoksen seosta (95:4,5:0,5). TLC (etikkahappoetyy-liesteri): diastereomeeri A (2R*,4S*,1'S*): saanto 250 mg, Rf = 0,08, FD-MS: M+ = 479, diastereomeeri B (2R*,4R*,1'S*): saanto 170 mg, Rf = 0,01, FD-MS: M+ = 479.
• Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) (2R*,1 * S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1'-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli)-4-piperidoni \ Otsikkoyhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin esimer kissä le lähtemällä 860 mgrsta (2,46 mmoolia) (2R*,1'S*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-(l'-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli ) -4-piperidonietyleeniketaalia (esimerkki ib) ja pyl-väskromatografoimalla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyliesteri/heksaania (2:3). Saanto: 400 119 1G4631 mg, TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1): Rf = 0,24, FD-MS: M+ = 337.
Esimerkki 87: (2R*,4S*,1'R*)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-kloori-• fenyyli)metyyli}-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-N-(4-kinolyy- limetyyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri A) ja (2R*,4R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{1'-hydroks i-1'-(4-kloorifenyyli)metyyli}-N-(4-kinolyylimetyli)-4-pipe-ridiinlamllni (diastereomeeri B) 4$ ,-8
V-N y«NH y-N V· NH
°7 o
HO-/ h HO—/ H
Cl Cl
A B
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 310 mg:sta (0,833 mmoolia) (2R*,11R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-kloorifenyyli )metyyli}-4-piperidonia ja 145 mg:sta (0,92 mmoolia) : 4-kinolyylimetyyliamiinia ja erottaa ja puhdistaa pylväs- kromatografiällä piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyliesteri/isopropanolia (95:5 - 90:10). Diastereomeeri A: saanto 225 mg, diastereomeeri B: saanto 80 mg. TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakki-liuos, 90:10:0,5): . V diastereomeeri A (2R*,4S*,11R*): Rf = 0,47, FD-MS: (M+l) = 514, diastereomeeri B (2R*,4R*,1'R*): Rf = 0,35, FD-MS: M+ = 513 .
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 120 104631 a) (2R*, 1' R*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-{11-hydroksi-11 -(4-kloorifenyyli)metyyli)-4-piperidonietyleeniketaali (dlastereomeerl A) ja (2R*,1'S*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-fl'-hydroksi-l»-(4-kloorlfenyyll)metyyli)-4-plperldonl-etyleenlketaall (dlastereomeerl B)
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa samalla tavalla kuin esimerkissä Id lähtemällä 4-klooribentsaldehydistä, erottaa ja puhdistaa pylväskromatografoimalla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyliesteri/heksaania (1:3) sekä kiteyttää etikkahappoetyyliesteri/heksaanista. TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1): diastereomeeri A (2R*,1'R*): Rf = 0,44, sp. 129 - 130°, diastereomeeri B (2R*,1'S*): Rf = 0,35, sp. 160 - 161°.
b) (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-f11-hydroksl-11 - (4-kloorifenyyli)metyyli)-4-piperldoni
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa samalla tavalla kuin esimerkissä le ja kiteyttää etikkahappoetyyliesteristä, sp.
222 - 225e, TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1):
Rf = 0,17.
Esimerkki 88: (2R*,4S*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-: 2-{11-hydroksi-l'-(4-kloorifenyyli)metyyli)-N-(4-kinolyy- limetyyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri A) ja (2R*,4R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(l'-hydroksi-11 -(4-kloorifenyyli-metyyli)-N-(4-kinolyylimetyli)-4-pipe-ridiiniamiini (diastereomeeri B) 104631 121
-d_,$-d„_,S
N \·« NH '—^ /jr~ N V- NH
O V-/ O V-^
HO···/ H HO·-/ H
Λ. Cl
A B
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä (2R*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibent-soyyli)-2-{l'-hydroksi-1'-(4-kloorifenyyli)metyyli}-4-pi-piperidonista ja erottaa ja puhdistaa pylväskromatogra-fiällä piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena dikloorime-taanin, metanolin ja 25%:isen ammoniakkiliuoksen seosta (95:4,5:0,5). TLC (etikkahappo): diastereomeeri A (2R*,4S*,1'S*): Rf = 0,24, FD-MS: M+ = 514, diastereomeeri B (2R*,4R*,1'S*): Rf = 0,06, FD-MS: M+ = 514.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: » a) (2R*,11 S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(l1-hydroksi-11 -(4-kloorlfenyyli)metyyli)-4-piperidonl
Otsikkoyhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä le lähtemällä (2R*,11 S*)-1-tert-butoksikarbonyyli-„ ’·* 2-(l1-hydroksi-11-(4-kloorifenyyli)metyyli)-4-piperidoni- etyleeniketaalista (esimerkki 4a, diastereomeeri B). Sp.
195 - 197°, TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1):
Rf - 0,26.
Esimerkki 89: (2R*,4S*,1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli-2-{l'-hydroksi-1'-(3,4-dikloorifenyyli)metyyli}-N-(4-kino- 122 1 0 4 6 31 lyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri A) ja (2R*, 4R*,11S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-{l1-hydroksi-1'-(3,4-dikloorifenyyli)metyyli}-N-(4-kinolyylimetyli)-4-piperidiiniamiini (diastereomeeri B) rQ< Λ-8 o )v 0
HO···/ H HO-·/ H
CI Cl
Cl Cl
A B
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 lähtemällä (2R*, 1'S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli )-2-{l'-hydroksi-11 -(3,4-dikloorifenyyli)metyyli)-4-piperidonista ja erottaa pylväskromatografialla piihap-pogeelissä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaanin, meta-nolin ja 25%risen ammoniakkiliuoksen seosta (93:6,5:0,5). TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 90:9,5:0,5): diastereomeeri A (2R*,4S*,1'RS): Rf = 0,38, sp. 138 -:· 140°, diastereomeeri B (2R*,4R*,1'S*): Rf = 0,22, sp. 188 -190°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: *. a) (2R*,11R*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-{11-hydroksl-11 - (3,4-dikloorifenyyli)metyyli)-4-plperidonietyleeniketaali (diastereomeeri A) ja (2R*,11 S*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-{l1-hydroksi-11 -(3,4-dikloorifenyyli)metyyli)-4-piperi-donietyleeniketaali (diastereomeeri B) as 123 1 0 4 6 31
Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa samalla tavalla kuin esimerkissä Ib lähtemällä 3,4-diklooribentsaldehydistä bents-aldehydin sijasta. Diastereomeerit erotetaan pylväskroma-tografiällä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyylieste-ri/heksaania (1:3) ja kiteytetään etikkahappoetyylieste-ri/heksaanista. TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1): diastereomeeri A (2R*,1'R*): Rf = 0,57, IR-spektri (CH2C12): 3700 - 3300, 1680 cm-1, diastereomeeri B (2R*,1'S*): Rf = 0,48, sp. 160 - 162°.
b) (2R*,1'R*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(l'-hydroksl-1'—(3,4-dlkloorlfenvyli)metyyli)-4-plperldoni
Otsikkoyhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä le (2R*,11 S*)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-(1'-hydrok-si-l'-(3,4-dikloorifenyyli)metyyli}-4-piperidonietyleeni-ketaalista ja kiteytetään etikkahappoetyyliesteri/heksaa-nista, sp. 152 - 152,5°, TLC (etikkahappoetyyliesteri/hek-saani, 1:1): Rf = 0,24.
Esimerkki 90: (2R*,4S*)-N-bentsyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli )-2-bentsoyyli-4-piperidiiniamiini " Liuos, jossa on 30 mg (2R*,4R*,l'R*)-N-bentsyyli-N-tri- fluoriasetyyli-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-bentsoyyli-4-piperidiiniamiinia 5 ml:ssa metanolia ja 1 ml:ssa 5N natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan 10 minuutin kuluessa 60°:seen. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, laimennetaan 10%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja - v ravistellaan kaksi kertaa dikloorimetaanin kanssa. Orgaa niset faasit yhdistetään, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kaavan 124 1 0 4 6 31 Χ-Ν )···< ΝΗ >-> O V-/ 0=/ Η νΛ mukainen otsikkoyhdiste saadaan pylväskromatografialla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikkahappoetyyli-esteriä. TLC (etikkahappoetyyliesteri): Rf - 0,17, IR-spektri (CH2C12): 1685, 1625, 1500 cm-1.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) (2R*,4R*,11R*)-N-bentsyyll-N-trlfluoriasetyyli)-1-(3,5-dlmetyylibentsoyyli)-2-bentsoyyli-4-plperidiinlamiini
Liuokseen, jossa on 80 mg (0,19 mmoolia) (2R*,4R*,l1R*)-N-bentsyyli-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(11-hydroksi-1'-fenyyli-metyyli)-4-piperidiiniamiinia (esimerkki 1, diastereomeeri B) 1 mltssa pyridiiniä, lisätään 0°:ssa 0,167 ml trifluoriasetanhydridiä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0e:ssa. Reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä ·’ ja vedellä ja erotetaan faaseiksi. Orgaaninen faasi pes tään 4N suolahapolla ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Raakatuote kuumennetaan kaksikertaisesti trifluoriasetyloitujen sivutuotteiden poistamiseksi 3 ml:ssa etanolia ja 0,5 mlrssa trietyyli-amiinia 55°:seen ja haihdutetaan uudelleen alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 3 ml:aan dikloorimetaania, joka sisältää 3Ä molekyyliseulaa ja siihen lisätään 5 mg tet- * rapropyyliammoniumperrutenaattia ja 100 mg morfoliini-N-oksidia. Sekoitetaan 16 tunnin ajan, suodatetaan, laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään peräkkäin natriumvety- 125 104631 karbonaattiliuoksella, kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja 5%:isella kuparisulfaattiliuoksella, kuivatetaan nat-riumsulfaatin päällä, haihdutetaan alennetussa paineessa ja kiteytetään dietyylieetteri/heksaanista, sp. 138 -139®, TLC (etikkahappoetyyliesteri/heksaani, 1:1): Rf = 0,71.
Esimerkki 91: (2R*,4S*)-2-(4-klooribentsyyli)-1-(3,5-dime-tyylibentsoyyli)-N-(4-kinolinyylimetyyli)-4-piperidiini-amiini
Seos, jossa on 550 mg (1,54 mmoolia) (2R*,4S*)-2-(4-klooribentsyyli )-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiini-amiinia ja 242 mg (1,54 mmoolia) 4-kinoliinikarboksaldehy-diä, liuotetaan 30 ml:aan tolueenia ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Tämä toistetaan vielä kaksi kertaa. Jäännös otetaan 10 ml:aan etanolia, siihen lisätään 70 mg (1,85 mmoolia) natriumboranaattia ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 25®:ssa. Tehdään happamaksi IN suolahapolla ja sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa painees-• sa. Raakatuote kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etikka- happoetyyliesteristä, jolloin saadaan 320 mg "d γλ /-8 V-N V«NH N-' - : O )—'
Cl mukaista otsikkoyhdistettä valkoisten kiteiden muodossa, sp. 148-9°, MS: M+ = 497.
„« 104631 Lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) N-(5-(4-kloorifenyyli)-pent-l-en-4-yyll-3,5-dimetyyll-bentsamidi 0":ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,0 g (25,6 mmoo-lia) 2-{l-(4-kloorifenyyli}-pent-4-enyyliamiinia ja 5,33 ml (38,4 mmoolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa dikloorime-taania, lisätään 2 tunnin kuluessa 4,3 g (25,6 mmoolia) 3,5-dimetyylibentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen vielä 1 tunnin ajan, sitten siihen lisätään IN suolahappoa ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuote kiteytetään etikkahappo-etyyliesteri/heksaanista ja se tuottaa 7,36 g (88 %) valkoisia kiteitä, sp. 116 - 118e, TLC (heksaani/etikkahappo-etyyliesteri, 3:1): Rf = 0,37.
b) N-(5-(4-kloorifenyyll)pent-l-en-4-yyli)-N-etokslmetyv-11-3,5-dimetyylibentsamldi
Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,5 g (16,8 mmoolia) N-{5-(4-kloorifenyyli)pent-l-en-4-yyli)-3,5-dime-' tyylibentsamidia ja 100 mg bentsyylitributyyliammoniumklo- ridia 15 ml:ssa 50%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0 - 5e:ssa 2 tunnin kuluessa pieninä annoksina 2,36 ml (25,2 mmoolia) kloori-metyylietyylieetteriä. Orgaaninen faasi otetaan dikloori-metaaniin ja veteen, orgaaninen faasi erotetaan, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Öljyinen jäännös puhdistetaan kromato-grafisesti piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena etikka-happoetyyliesteri/heksaania (1:4), TLC (etikkahappoetyyli-esteri/heksaani, 1:3): Rf = 0,50.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): rotameerien seos, 6 = 7,31 - 7,18 104631 (m, 4H), 7,04 - 6,85 (m, 2,6H), 6,42 (lev. s, 0,4H), 5,92 - 5,60 (m, 1H), 5,20 - 5,02 (m, 2H), 4,54 - 4,24 (m, 2H), 3,96 - 3,67 (m, 1H), 3,25 - 2,40 (m, 6H), 2,28 (S, n. 5H), 2,24 (s, n. 1H), 1,34 - 1,21 (m, n. 0,5H), 1,08 (t, J = 7, n. 2,5H).
c) (2R*,4S*)-2-(4-kloorlbentsyyll)-1-(3,5-dimetyylibent-soyyll)-N-asetyyli-4-piperidilnlamllnl -20*:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,0 g (N-{5-(4-kloorifenyyli)pent-l-en-4-yyli}-N-etoksimetyyli-3,5-dimetyylibentsamidia asetonitriilissä, lisätään peräkkäin 0,61 ml tinatetrakloridia ja 0,24 ml asetanhydridiä. Reak-tioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 20*:ssa ja 1 tunnin ajan 25°:ssa, kaadetaan kyllästettyyn natriumvetykarbonaa-tin vesiliuokseen ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Punainen otsikkoyhdiste (oranssi öljy) puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena di-kloorimetaanin, metanolin ja 25%:isen ammoniakkiliuoksen seosta (95:5:0,1). TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 90:10:0,1): Rf = 0,45, FD-MS: M+ = 398.
. d) (2R*,4S*)-2-(4-kloorlbentsyyli)-1-(3,5-dimetyylibent- soyyll)-4-plperldilniamlinl
Suspensio, jossa on 730 mg (1,83 mmoolia) (2R*,4S*)-2-(4-klooribentsyyli)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-N-asetyyli-4-piperidiiniamiinia 6N suolahapossa, kuumennetaan 16 tun-·. nin kuluessa 100e:seen, jolloin lähtöaine liukenee. Reak- tioseos tehdään emäksiseksi 10%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Raaka otsikkoyhdiste puhdistetaan kromatografisesti pilhappo- 128 104631 geelissä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaanin, metano-lin ja 25%risen ammoniakkilluoksen seosta (90:10:0,1) ja saadaan lähes värittömänä hartsina. TLC (dikloorimetaa-ni/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 90:10:0,1): Rf = 0,26, FD-MS: (M+l)+ =357.
Esimerkki 92: (2R*,4S*)-2-(3,4-diklooribentsyyli)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiini-amiini
Kaavan _/ / \ N V'NH N—/ θ' \—' >>C1
Cl mukainen otsikkoyhdiste voidaan valmistaa esimerkissä 8 esitetyllä tavalla lähtemällä (2R*,4S*)-2-(3,4-dikloori-bentsyyli)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-4-piperidiiniamii-nista: sp. 121 - 124°, TLC (dikloorimetaani/metanoli/-25%:inen ammoniakkiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,30, FD-MS: • M+ = 531/533.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) N-{5-(3,4-dikloorlfenyyli)pent-l-en-4-yyll)-3,5-dlme-tyylibentsamldi
Otsikkoyhdiste saadaan 93 %:n saannolla esimerkissä 8a esitetyllä tavalla, sp. 155 - 157*, IR-spektri (KBr): 3230, 1625, 1595 cm-1, TLC (hekaani/etikkahappoetyylieste-ri, 2:1): Rf = 0,46.
n Ί t 129 104631 b) N-f5-(3,4-dikloorifenyyli)pent-l-en-4-yyli)-N-etokslme-tyyll-3,5-dlmetyylibentsamidl
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 8b esitetyllä tavalla, IR-spektri (kalvo): 1640, 1600 cm-1, TLC (heksaani/etikka-happoetyyliesteri, 2:1): Rf = 0,58.
c) (2R*,4S*)-N-asetyyll-2-(3,4-dikloorlbentsyyll)-1-(3,5-dlmetyylibentsoyyli)-4-piperidllniamllni
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 8c esitetyllä tavalla, IR-spektri (KBr): 3260, 1655, 1605, 1595, 1540 cm-1 (KBr), TLC (dikloorimetaani/metanoli, 10:1): Rf = 0,32.
d) (2R*,4S*)-2-(3,4-dikloorlbentsyyll)-1-(3,5-dlmetyyli-bentsoyyli)-4-piperidilnlamlinl
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 8d esitetyllä tavalla, TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 300:25:3): Rf = 0,46.
Esimerkki 93: (2R*,4S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-fe-nyyli-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini ; - ' Suspensiota, jossa on 211 mg (0,60 mmoolia) (2R*,4S*)-N- asetyyli-l-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-fenyyli-4-piperi-diiniamiinia 8 ml:ssa 6N suolahappoa, kuumennetaan inertin kaasun atmosfäärissä 16 tunnin ajan l00°:seen, jolloin lähtöaine liukenee täydellisesti. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, neutraloidaan natriumkarbonaattiliuoksella ja . ’·' uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Pylväskromatografoin- ti piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaa-ni/metanolia (95:5 - 90:10) tuottaa 135 mg amiinia, joka saatetaan reagoimaan edelleen ilman lisäpuhdistusta kino-liini-4-karboksaldehydin (60 mg, 0,38 mmoolia) kanssa to-lueenissa poistamalla samalla vesi atseotrooppisesti.
130 104631
Liuottimen poistamisen jälkeen jää jäljelle öljy. Tämä otetaan etanoliin ja siihen lisätään Oe:ssa 14 mg (0,38 mmoolia) natriumboorihydridiä. 1,5 tunnin kuluttua reak-tioseos käsitellään IN suolahapolla, sekoitetaan 1 tunnin ajan 25e:ssa ja lopuksi neutraloidaan 10%:isella natrium-karbonaatin vesiliuoksella. Ravistellaan etikkahappoetyy-liesterin kanssa, erotetaan orgaaninen faasi, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kaavan
rQ
O
mukainen otsikkoyhdiste eristetään pylväskromatografialla piihappogeelissä käyttämällä ajoaineena dikloorimetaani/-isopropanolia (9:1), TLC (dikloorimetaani/isopropanoli, 9:1): Rf = 0,51, FD-MS: M+ = 449.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: ; · a) (2R*,4S*)-N-asetyyli-l-bentsyylioksikarbonyyli-2-fenyy- li-4-piperidilniamllni
Liuokseen, jossa on 2,03 g (9,90 mmoolia) N-but-3-en-l-yy-li-O-bentsyylikarboksamidia ja 1,14 g (10,7 mmoolia) bentsaldehydiä 1 ml:ssa (810,6 mmoolia) asetanhydridiä ja 20 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään -20e:ssa 1,41 ml (12,0 mmoolia) tinatetrakloridia. Pidetään 16 tunnin ajan -20°:ssa, sitten käsitellään 10%:isella natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella ja uutetaan etikkahappoetyylieste-rillä. Orgaaninen faasi kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Raaka 104631 131 otsikkoyhdiste kiteytetään etikkaesteri/heksaanista, sp.
139 - 140“, CI-MS: (M+H)+ - 353, (M+NH4)+ = 370.
b) (2R*,4S*)-N-asetyyll-1-(3,5-dimetyyllbentsovyll)-2-fe-nyyli-4-piperidllniamlinl
Liuokseen, jossa on 496 mg (1,41 mmoolia) (2R*,4S*)-N-ase-tyyli-l-bentsyylioksikarbonyyli-2-fenyyli-4-piperidiini-amiinia 30 ml:ssa etanolia ja 8 ml:ssa IN suolahappoa, lisätään 50 mg 10%:ista Pd/C-katalysaattoria ja sekoitetaan vedyn atmosfäärissä, kunnes vedyn otto on päättynyt. Katalysaattori suodatetaan pois piimään päällä ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 5 ml:aan dikloorimetaania ja 5 ml:aan 10%:ista natriumvety-karbonaatin vesiliuosta ja sitten lisätään sekoittaen 0°:ssa 1 tunnin kuluessa hitaasti 285 mg (1,69 mmoolia) 3,5-dimetyylibentsoyylikloridia. Reaktioseos uutetaan di-kloorimetaanilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Otsikkoyhdiste kiteytyy etikkahappoetyylies-teristä, sp. 201 - 203“, CI-MS: (M+H)+ = 351.
Esimerkki 94: (2R*,4S*)-1-(3,5-diklooribentsoyyli)-2-fe-nyyli-N-(4-kinoliinimetyyli)-4-piperidiiniamiini *
Kaavan
cP
mukainen otsikkoyhdiste voidaan valmistaa esimerkissä 10 esitetyllä tavalla, TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,46, FD-MS: M+ = 489.
1,04631 Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) (2R*,4S*)-N-asetyyll-1-(3,5-dlklooribentsoyyll)-2-fe-nyyli-4-piperldiinlamllnl
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkissä 10b esitetyllä tavalla lähtemällä 3,5-diklooribentsoyylikloridista, sp. 161 - 163°, TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakki-liuos, 90:9,5:0,5): Rf * 0,55.
Esimerkki 95: (2R*,4S*)-l-(l-naftoyyli)-2-fenyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Kaavan N-' A-N )··» N H >—s
cP
mukainen otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 11 esitetyllä tavalla; TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniak-; kiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,41, FD-MS: M+ = 471.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) (2R*,4S*)-N-asetyyli-1-(1-naftoyyli)-2-fenyyli-4-pipe-rldiiniamiinl
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 10b esitetyllä tavalla, TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,42.
104631 13 3
Esimerkki 96: (2R*,4S*)-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1-naftyyli)-N-(4-kinolyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini
Kaavan ^-N \-NH !7 O \' mukainen otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 10 esitetyllä tavalla, TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniak-kiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,50, FD-MS: M+ = 499.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) (2R*,4S*)-N-asetyyli-l-bentsyylioksikarbonyyli-2-(1-naftyyli)-4-piperidiiniamllni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkissä 10a esitetyllä tavalla lähtemällä naftaleeni-l-karboksaldehydistä bentsal-dehydin sijasta, (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammo-: niakkiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,31, FD-MS: M+ = 402.
b) (2R*,4S*)-N-asetyyli-1-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-2-(1-naftyyli)-4-piperidilnlamilni
Otsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 10b esitetyllä tavalla, ’·' TLC (dikloorimetaani/metanoli/25%:inen ammoniakkiliuos, 90:9,5:0,5): Rf = 0,26, FD-MS: M+ = 400.

Claims (7)

134 104631 Patentt ivaatirauk set
1. Menetelmä kaavan I f "•-O-N~*—"· <». mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen l-asyyli-2-aral-kyyli-4-(alkyyli-)-amino-piperldilniyhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rx merkitsee fenyy-lialempialkyyli- tai difenyylialempialkyylitähdettä, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla fenyy-liosassa; substituoimatonta tai fenyyliosassa halogeenilla ja/tai triatsolyylillä substituoitua fenoksialempial-kyylitähdettä, pyridyylialempialkyyli- tai kinolinyyli-alempialkyylitähdettä; substituoimatonta tai alempialkyy-lillä, alempialkoksilla, hydroksilla, dialempialkyyliami-nolla, halogeenilla, syanolla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua bentsoyyli-, naftoyyli-, fluorenoyyli- tai 3 - 8-jäsenistä sykloalkanoyylitähdettä; kinolinoyyli-tai tetrahydropyridoindolyylikarbonyylitähdettä; substituoimatonta tai fenyyliosassa alempialkyylillä, alempialkoksilla, dialempialkyyliaminolla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyylialempialkanoyy-li- tai difenyylialempialkanoyylitähdettä, naftyylialem-pialkanoyyli- tai kinolinyylialempialkanoyylitähdettä; fenyylialempialkoksikarbonyyli- tai N-fenyylikarbamoyyli-.· tähdettä; tai kaavan Ia (la) a, -C—CH-NH-FL II ^ O 135 104631 mukaista ryhmää, jossa kaavassa Rj on fenyylillä substitu-oitu alempialkyyli ja R* on vety, alempialkanoyyli tai karbamoyylialempialkanoyyli; R2 merkitsee substituoimatonta tai halogeenilla substi-tuoitua fenyyliä tai naftyyliä; R, merkitsee vetyä, alempialkyyliä, karbamoyylialempial-kanoyyliä, N-sykloalkyylikarbamoyyliä tai N-fenyylikarba-moyyliä; R, merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä ja/tai alempialkoksilla substituoitua fenyyliä, naftyyliä, pyri-dyyliä tai kinolinyyliä tai substituoimatonta tai alero-pialkoksi11a tai alempialkyylillä C-substituoitua ja mahdollisesti alempialkanoyylillä N-substituoitua indolyy-liä, bentsofuranyyliä, bentsotienyyliä tai dihydrobentso-pyranyyliä tai fenyylialempialkyyliä tai difenyylialempi-alkyyliä; X! merkitsee metyleeniä, karbonyyliä tai hydroksimetylee-niä tai suoraa sidosta ja Χ, merkitsee karbonyyliä, alempialkyleeniä tai tähdettä -CONH-, tunnettu siitä, että a) kaavojen III ja IV R,-(/ \-NH2 ja Yt CO—R, . \_/ (III) (IV), R—x, mukaiset yhdisteet tai niiden suolat, joissa kaavoissa tähteillä Rw Ra, R, ja Xj on esitetyt merkitykset, konden-.· soidaan kondensaatioaineen läsnäollessa keskenään jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä ja X, karbonyyliä, jolloin Y2 merkitsee hyd-roksia tai reaktiokykyistä esteröityä hydroksia; tai b) saatetaan kaavojen III ja V 104631 1 36 / \ v_y (no cv), Rj xi mukaiset yhdisteet tai niiden suolat, joissa kaavoissa tähteillä Rw R2, R, ja Xx on esitetyt merkitykset, reagoimaan keskenään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä ja X, tähdettä -CONH-; tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa X3 merkitsee alempialkyleeniä, kaavan III mukainen yhdiste R,-^ ^-NH2 (III) Rf—X, O saatetaan reagoimaan kaavan H-^-R4(VI) mu kaisen yhdisteen kanssa pelkistävän aineen läsnäollessa, jolloin tähteillä R1# R2, R, ja Xj on esitetyt merkitykset • · ja Xj' merkitsee suoraa sidosta tai c-atorailla lyhennettyä tähdettä Χ2; tai d) kaavan IX :· ί R,—y>-N X3 R< (lX), Rä— X1 mukaisesta yhdisteestä, jossa ryhmä Y» merkitsee trifluo- 137 104631 riasetyyli-aminosuojaryhmää ja tähteillä R2, R,, x, ja X) on esitetyt merkitykset, joka on valmistettu liittämällä tähde Rj kaavan II _ j. h—n'Vm-x.-b. (ID R i—x, mukaiseen yhdisteeseen, jossa tähteillä Y5, R2, R,, Xx ja X3 on esitetyt merkitykset, tai sen suolasta lohkaistaan ryhmä Y5, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 merkitsee vetyä; tai e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R, merkitsee vetyä ja X, alempialkyleeniä, kaavojen X ja XI / Rl ~N\ / (X) ja H2N - X3-R4 (XI) mukaiset yhdisteet, joissa kaavoissa tähteillä Rw R2, R,, Xx ja X3 on esitetyt merkitykset, kondensoidaan keskenään .. palkistävissä olosuhteissa; • * (f) ja haluttaessa (i) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on vety, N-alkyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj on alempialkyyli; (ii) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on # · vety, N-asyloidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on karbamoyylialempialkanoyyli, N-sykloalkyylikarbamo-yyli tai N-fenyylikarbamoyyli; (iii) erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomee-riseos komponenteiksi ja erotetaan kulloinkin edullinen isomeeri ja/tai 138 104631 (iv) muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatava suola vastaavaksi vapaaksi yhdisteeksi.
2. Förfarande enligt förfarandealternativet a) i patent- 2 ·; kravet 1, kännetecknat därav, att man använder som ut- 3 » . 4 gängsmedel en sädan förening med formeln IV, ; (i) i vilken formel Y2 betecknar halogen, och kondensa- 5 tionen utförs i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel 6 eller (ii) i vilken formel Y2 är hydroxi, och kondensationen utförs i närvaro av ett vattenbindande kondensationsme- 104631 del, säsom Ν,Ν-dicykloheksylkarbod-imid eller bis(-2-oxo- 3-oxazold±nyl)-fosfinsyraklorid.
2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineena sellaista kaavan IV mukaista yhdistettä, (i) jossa kaavassa Y2 merkitsee halogeenia ja kondensaatio suoritetaan emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa tai (ii) jossa kaavassa Y2 on hydroksi ja kondensaatio suoritetaan vettä sitovan kondensaatioaineen, kuten N,N-disyk-loheksyylikarbodi-imidin tai bis-(2-okso-3-oksatsoli-dinyyli)-fosfiinihappokloridin läsnäollessa.
3. Förfarande enligt förfarandealternativet c) i patent-5 kravet 1, kännetecknat därav, att som ett reducerande Smne används (1) väte 1 närvaro av en hydreringskatalysa-tor, säsom platina, palladium, palladium/kol eller Raney-nickel, (ii) alkalimetalborhydrid, säsom natrium-cyanborhydrid, eller (lii) myrsyra. 10
3. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon c) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistävänä aineena käytetään (i) vetyä hydrauskatalysaattorin, kuten platinan, palladiumin, palladium/hiilen tai Raney-nikkelin, läsnäollessa, (ii) alkalimetalliboorihydridiä, kuten natrium-syaaniboorihydridiä tai (iii) muurahaishappoa.
4. Förfarande enligt förfarandealternativet d) i patent-kravet 1, kännetecknat därav, att som ett utgängsämne används en förening med formeln IX, i vilken formel Y5 betecknar trifluoracetyl, och skyddsgruppen avskiljs med 15 hjälp av reducering genom behandling tili exempel med dilättmetallhydrid, säsom natriumborhydrid, företrädesvis i lägalkanol, säsom metanol.
4. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon d) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan IX mukaista yhdistettä, jossa kaavassa Y5 merkitsee trifluoriasetyyliä, ja suojaryhmä lohkaistaan pelkistyk- • · sen avulla käsittelemällä esimerkiksi dikevytmetallihyd-ridillä, kuten natriumboorihydridillä, edullisesti alem-pialkanolissa, kuten metanolissa.
5. Förfarande enligt förfarandealternativet e) i patent-20 kravet 1, kännetecknat därav, att reaktionen utföres under vattenavskiljande förhällanden, tili exempel genom destillering atzeotropiskt, särskilt med toluen, och genom reducering därefter med boran eller dilättmetallhydrid, säsom alkalmetalborhydrid, tili exempel natriumbor- 25 hydrld eller natriumcyanborhydrid.
5. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon e) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vettä m lohkaisevissa olosuhteissa, esimerkiksi tislaamalla at-seotrooppisesti, erityisesti tolueenilla, ja pelkistämällä tämän jälkeen boraanilla tai dikevytmetallihydridillä, kuten alkalimetalliboorihydridillä, esimerkiksi natrium-s boorihydridillä tai natriumsyaaniboorihydridillä. : Ϊ i 139 1.04631
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2R,2S)-2-bentsyyli-l- » (3,5-dimetyylibentsoyyli)-N-(4-kinolinyylimetyyli)-4-pi- peridiiniamiini tai sen suola.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2R,2S)-2-bentsyyli-i-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N-(4-kinolinyylime-tyyli)-4-piperidiiniamiini tai sen suola. t · I • · • < 140 104631 5 1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt an- vändbar 1-acyl-2-aralkyl-4-(alkyl)-amino-piperidinfö-renlng roed formeln (I) och salter därav, 1’ / \ I
10 Rr-N^)—N-x,-R< (I) Rj X, 1 vilken formel Rx betecknar en fenyllägalkyl- eller di-fenyllägalkylrest, vilken är osubstituerad eller substi-15 tuerad tned halogen 1 fenyldelen; en osubstituerad eller 1 fenyldelen med halogen och/eller triazolyl substituerad fenoxilägalkylrest, en pyridyllägalkyl- eller kinolinyl-lägalkylrest, en osubstituerad eller med lägalkyl, lägal-koxi, hydroxi, dilägalkylamino, halogen, cyano och/eller 20 trifluormetyl substituerad bensoyl-, naftoyl-, fluoreno-yl- eller cykloalkanoylrest med 3-8 medlemmar; en kino-linoyl- eller tetrahydropyridoindolylkarbonylrest; en osubstituerad eller i fenyldelen med lägalkyl, lägalkoxi, dilägalkylamino, halogen och/eller trifluormetyl substi-.. 25 tuerad fenyllägalkanoyl- eller difenyllägalkanoylrest, en • i naftyllägalkanoyl- eller kinolinyllägalkanoylrest; en fenyllägalkoxikarbonyl- eller N-fenylkarbamoylrest; eller en grupp med formeln (Ia) (la)
30 T5 -C-CH-NH-R, \ 0 i vilken formel R5 är med fenyl substituerad lägalkyl och R6 är väte, lägalkanoyl eller karbamoyllägalkanoyl;
35 R2 betecknar osubstituerad eller med halogen substituerad fenyl eller naftyl; 141 104631 R3 betecknar väte, lägalkyl, karbamoyllägalkanoyl, N-cyk-loalkylkarbamoyl eller N-fenylkarbamoyl; R4 betecknar osubstituerad eller med lägalkyl och/eller lägalkoxi substituerad fenyl, naftyl, pyridyl eller kino-5 linyl eller osubstituerad eller med lägalkoxi eller läg-alkyl C-substituerad och eventuellt med lägalkanoyl N-substituerad indolyl, bensofuranyl, bensotienyl eller dihydrobensopyranyl eller fenyllägalkyl eller difenyl-lägalkyl;
10 Xx betecknar metylen, karbonyl eller hydroximetylen eller en rak bindning och X3 betecknar karbonyl, lägalkylen eller en rest -CONH-, kännetecknat därav, att 15 a) föreningarna med formlerna III och IV /~\ R, N ) NH2 och Y2-co—R. )-/ (ΙΠ) (IV), X, 20 eller salter därav, i vilka formler resterna R3, R2, R4 och X! betecknar detsamma som ovan, kondenseras med va- randra i närvaro av ett kondensationsmedel ämne, varvid erhälls en förening med formeln I, i vilken formel R3 be- .. - 25 tecknar väte och X3 karbonyl, varvid Y2 betecknar hydroxi « eller reaktiv förestrad hydroxi; eller b) föreningarna med formlerna III och V
30 R, N \-NH2 och 0 = C = N - R. * :·: )—/ m 4 ( V), Ra—Xi « 1 eller salter därav, i vilka formler resterna R3, R2, R4 och Xj betecknar detsamma som ovan, omsättes med va- 104631 randra, varvid erhälls en förening med formeln I, i vil-ken formel R3 betecknar väte och X3 en rest -CONH-; eller c) för framställning av en förening med formeln I, i vil-5 ken formel X3 betecknar lägalkylen, omsättes en förening * med formeln III
10 R<——nh2 mi) Rj—x, O 15 med en förening med formeln H—^ X3* - R4 (VI) i närva- ro av ett reducerande ämne, varvid resterna Rlf R2, R4 och Xx betecknar detsamma som ovan och X3' betecknar en rak bindning eller en med en C-atom förkortad rest X3; eller 20 d) frän en förening med formeln IX ί "•"O—N—R< (IX), 25 / —X, « i vilken gruppen Y5 betecknar en trifluoracetyl-amino-skyddsgrupp och resterna R2, R4, xx och X3 betecknar det-30 samma som ovan, som är framställd genom att förbinda en rest med en förening med formeln II ·: y /-\ I* H-N V—N X, Π, (II) 1 R~x’ i vilken resterna Y5, R2, R4, Xx och X3 betecknar detsamma som ovan, eller frän ett sait därav avskiljs gruppen Y5, 104631 varvid erhälls en förening med formeln I, i vilken formel R3 betecknar väte; eller e) för framställning av föreningar med formeln I, i vil-5 ken formel R3 betecknar väte och X3 lägalkylen, föreningar med formlerna X och Xl Rl — N /=0 \_/ (χ) ja H2N — X3-R4 (XI)
10 R2 -Xl i vilka formler resterna Rx, R2, R4, Xx och X3 betecknar detsamma som ovan, kondenseras med varandra under reduce-rande förhällanden; 15 f) och om sä önskas (i) en erhällen förening med formeln I, i vilken formel R3 är väte, N-alkyleras tili en förening med formeln I, i vilken R3 är lägalkyl; (ii) en erhällen förening med formeln I, i vilken formel 20 R3 är väte, N-acyleras tili en förening med formeln I, i vilken R3 är karbamoyllägalkanoyl, N-cykloalkylkarbamoyl eller N-fenylkarbamoyl; (lii) en enligt förfarandet erhällen isomerblandning av-skiljs i sinä komponenter och i varje enskilt fall av-.. 25 skiljs den fördelaktiga isomeren och/eller(iv) en enligt 9 förfarandet erhällen fri förening omvandlas tili ett sait eller ett enligt förfarandet erhället sait omvandlas tili den motsvarande fria föreningen. 1 2 3 4 5 6
6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, kännetecknat därav, att man framställer (2R,2S)-2-bensyl-l- (3,5-dimetylbensoyl)-N-(4-kinolinylmetyl)-4-piperidinamin 30 eller ett sait särav.
• · ·' 7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, känne tecknat därav, att man framställer (2R,2S)-2-bensyl-l-(3,5-bistrifluormetylbensoyl)-N- (4-kinolinylmetyl)-4-pi-35 peridinamin eller ett sait därav. .ϋ ! i
FI923575A 1991-08-12 1992-08-10 Menetelmä uusien 1-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi FI104631B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI964117A FI964117A (fi) 1991-08-12 1996-10-14 Menetelmä uusien 1-asyylipiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH237491 1991-08-12
CH237491 1991-08-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI923575A0 FI923575A0 (fi) 1992-08-10
FI923575A FI923575A (fi) 1993-02-13
FI104631B true FI104631B (fi) 2000-03-15

Family

ID=4232283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923575A FI104631B (fi) 1991-08-12 1992-08-10 Menetelmä uusien 1-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5310743A (fi)
EP (1) EP0532456B1 (fi)
JP (1) JP3118090B2 (fi)
KR (1) KR100261367B1 (fi)
AT (1) ATE120456T1 (fi)
AU (1) AU660180B2 (fi)
CA (1) CA2075684C (fi)
DE (1) DE59201771D1 (fi)
DK (1) DK0532456T3 (fi)
ES (1) ES2070617T3 (fi)
FI (1) FI104631B (fi)
GR (1) GR3015954T3 (fi)
HU (1) HU221305B1 (fi)
IL (2) IL102769A (fi)
MX (1) MX9204627A (fi)
MY (1) MY110227A (fi)
NO (2) NO303448B1 (fi)
NZ (1) NZ243888A (fi)
PH (1) PH29963A (fi)
RU (1) RU2114829C1 (fi)
SA (1) SA94140632A (fi)
TW (1) TW204342B (fi)
ZA (1) ZA926013B (fi)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
JPH10506399A (ja) * 1994-09-30 1998-06-23 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
TR199700834T1 (xx) * 1995-02-22 1998-01-21 Novartis Ag 1-Aril-2-Akilamino ethan bile�ikleri ve bunlar�n n�rokinin olarak �zellikle n�rokinin 1 has�mlar� olarak kullan�mlar�.
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
US6288225B1 (en) 1996-05-09 2001-09-11 Pfizer Inc Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
WO1997017957A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
HUP9901613A3 (en) 1996-04-12 2001-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetracyclic fused furanamine derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU2898297A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
MY132550A (en) 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
JP2001505881A (ja) * 1996-12-02 2001-05-08 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 精神***症疾患を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
US6319920B1 (en) 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
AR018376A1 (es) * 1998-05-26 2001-11-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AU5624599A (en) * 1998-08-25 2000-03-14 Lothar Farber Pharmaceutical uses
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
TR200103332T2 (tr) 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
GB9917408D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2399601A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel tachykinin-like polypeptides and use thereof
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
DE60125373T2 (de) 2000-07-26 2007-10-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1379520B2 (en) 2001-02-23 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
AU2002338334B8 (en) 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
ES2297029T3 (es) * 2001-12-03 2008-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminotetralina como antagonistas de receptores muscarinicos.
EP2181996A1 (en) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
WO2003064431A2 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) * 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
JP2004285038A (ja) * 2002-05-31 2004-10-14 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン誘導体、その製造法および用途
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
GB0220953D0 (en) * 2002-09-10 2002-10-23 Novartis Ag Organic compounds
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
US7435736B2 (en) 2002-12-23 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
ATE400568T1 (de) 2002-12-23 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 4-(4-piperidin-yl-piperazin-1-yl)- azepan-derivate und ihre verwendung als tachykinin-antagonisten
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
JPWO2005051912A1 (ja) 2003-11-28 2007-12-06 田辺三菱製薬株式会社 ピペリジン化合物およびその製法
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US7232831B2 (en) * 2004-03-22 2007-06-19 Mediquest Therapeutics, Inc. Tetrahydro-β-carboline compounds and use thereof
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2350647T3 (es) 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
PL2049517T3 (pl) * 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010072599A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2488028B1 (en) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140046059A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
ES2651347T3 (es) 2012-11-28 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN116848238A (zh) * 2021-01-14 2023-10-03 阿雷克森制药公司 大环补体因子b抑制剂
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
US5145967A (en) * 1989-04-20 1992-09-08 Anaquest, Inc. Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654725B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5126455A (en) * 1989-12-13 1992-06-30 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
CA2080249C (en) * 1990-05-31 1996-11-19 Dennis M. Godek Preparation of substituted piperidines
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DK0550635T3 (da) * 1990-09-28 1995-09-04 Pfizer Cykliske forbindelser med kondeserede ringe, som er analoger til nitrogenholdige ikke-aromatiske het erocykliske forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
TW204342B (fi) 1993-04-21
HUT67088A (en) 1995-01-30
KR930004297A (ko) 1993-03-22
HU221305B1 (en) 2002-09-28
CA2075684A1 (en) 1993-02-13
FI923575A0 (fi) 1992-08-10
ATE120456T1 (de) 1995-04-15
CA2075684C (en) 2003-01-07
AU660180B2 (en) 1995-06-15
ZA926013B (en) 1993-03-31
NZ243888A (en) 1996-03-26
JPH07196649A (ja) 1995-08-01
PH29963A (en) 1996-09-25
US5541195A (en) 1996-07-30
NO923123L (no) 1993-02-15
GR3015954T3 (en) 1995-07-31
IL102769A0 (en) 1993-01-31
IL102769A (en) 1999-01-26
US5646144A (en) 1997-07-08
RU2114829C1 (ru) 1998-07-10
US5310743A (en) 1994-05-10
AU2096592A (en) 1993-03-04
EP0532456A1 (de) 1993-03-17
ES2070617T3 (es) 1995-06-01
NO303448B1 (no) 1998-07-13
NO923123D0 (no) 1992-08-11
MY110227A (en) 1998-03-31
SA94140632A (ar) 2005-12-03
DK0532456T3 (da) 1995-06-12
IL118750A0 (en) 1996-10-16
NO973117L (no) 1993-02-15
EP0532456B1 (de) 1995-03-29
HU9202615D0 (en) 1992-10-28
JP3118090B2 (ja) 2000-12-18
FI923575A (fi) 1993-02-13
NO973117D0 (no) 1997-07-04
KR100261367B1 (ko) 2000-07-01
DE59201771D1 (de) 1995-05-04
MX9204627A (es) 1993-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104631B (fi) Menetelmä uusien 1-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
EP0820452B1 (en) Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
EP1379504B1 (en) Bipiperidinyl-derivatives and their use as chemokine receptors inhibitors
EP0363963B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
EP0277794B1 (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0160422A1 (en) N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US20030105135A1 (en) Phenoxypropanolamines, preparation and therapeutic use thereof
EP0975623B1 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
AU2002302511A1 (en) Bipiperidinyl-derivatives and their use as chemokine receptors inhibitors
EP0374801A2 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
FI57749C (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter
EP0711291B1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
US20050148583A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
US4912109A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
EP0315405A1 (en) 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives
US5182399A (en) Process for preparing piperidinyl benzimidazoles
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
US4954506A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
JPS61161258A (ja) １，３，４―三置換アザシクロアルカン及びアザシクロアルケン
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed