TW202405171A - 血管收縮素原調節組合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之態樣提供用於調節血管收縮素原(AGT)之表現或活性的化合物、組合物及方法。在一些態樣中，本發明之化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中AGT mRNA之表現。在一些態樣中，本發明之化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中AGT蛋白之表現。

Description

血管收縮素原調節組合物及其使用方法
血管收縮素原(AGT)，亦稱為SERPINA8，係絲胺酸蛋白酶抑制劑家族成員。所編碼之蛋白質為血管收縮素原前驅物，其主要在肝臟中表現且回應於降低之血壓由酶腎素裂解。產物血管收縮素I隨後藉由血管收縮素轉化酶(ACE)裂解產生具有生理學活性之血管收縮素II。血管收縮素II為腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)之活性肽。血管收縮素II與受體相互作用以介導血管收縮、口渴、升壓素及醛固酮之釋放、腎鈉再吸收、纖維化、發炎、血管生成、血管老化及動脈粥樣硬化。醛固酮之釋放引起腎臟增加鈉及水之再吸收，導致體內流體體積之增加，進而可增加血壓。因此，RAAS路徑之過度刺激或活性可引起高血壓。高水平之血管收縮素II與慢性高血壓(全身性動脈高血壓、原發性高血壓或高血壓)、腎衰竭及心臟纖維化相關。
高血壓為心血管疾病(cardiovascular disease，CVD；包括冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫及周邊動脈疾病)、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)及認知障礙之最常見風險因素，且為全球全因死亡及殘疾之主要單一促成因素(Forouzanfar等人, Lancet, 2016, 388:1659-1724)。世界衛生組織估計全球12.8億30至79歲之成年人患有高血壓。少於一半之群體經診斷及治療，且僅約20%之群體能夠經由藥理學治療、飲食及生活方式改變來控制其高血壓。
美國心臟協會已將頑固性高血壓定義為不受控制的血壓(BP) ≥ 130/80 mmHg，儘管同時使用包含鈣通道阻斷劑、腎素-血管收縮素系統之阻斷劑及噻嗪利尿劑(較佳氯噻酮)之3種抗高血壓藥物類別。頑固性高血壓亦可定義無論BP如何，均使用≥ 4類抗高血壓藥物進行治療。在經治療群體中，頑固性高血壓之全球發病率經估計為大約14.7%。目前批准用於治療高血壓之療法具有顯著的侷限性。諸如ACE抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑之藥物為高血壓之主要治療藥物。此類藥物在其抑制RAAS路徑方面之能力有限且在某些患者群體中具有相當大的不良作用及禁忌(Momoniat等人, Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2019, 86:601-607)。
諸如年齡增加及肥胖之因素使個體易患頑固性高血壓。隨著老齡化及超重群體之增加及缺乏有效治療，預期高血壓、頑固性高血壓及相關疾病之發病率將繼續升高。因此，需要找到RAAS相關疾病之有效治療。
本發明提供用於調節AGT之表現或活性的化合物、組合物及方法。在某些實施例中，化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中AGT mRNA之表現。在某些實施例中，化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中AGT蛋白質之量。
在某些實施例中，動物患有RAAS相關疾病、病症或病狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。本文提供之某些化合物、組合物及方法係關於減少動物之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，本文提供之化合物及組合物為有效且可耐受的且抑制AGT表現，其可用於治療、預防、改善或減緩RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙之進展。
在某些實施例中，該等化合物及組合物包含一或多個有效增加效力之特徵。在某些實施例中，該等化合物及組合物包含一或多個可有效提高耐受性之特徵。在某些實施例中，化合物及組合物包含一或多個有效使化合物或組合物靶向細胞或組織之特徵。在某些實施例中，化合物及組合物比公開揭示之化合物更有效、具有更長的作用持續時間或具有更高的治療價值。
相關申請案之交叉引用本申請案主張2022年4月1日申請之美國臨時申請案第63/326,733號及2022年9月15日申請之美國臨時申請案第63/407,071號之益處。各先前申請案之揭示內容被視為本申請案之揭示內容的部分且以全文引用之方式併入本申請案之揭示內容中。
應理解，前述發明內容及以下實施方式僅為例示性及解釋性的，且不限定依所主張之實施例。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所描述之標的物。
在本申請案中引用之所有文獻或文獻的部分，包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文及GenBank、NCBI及其他序列參考記錄截至申請本申請案之日期在此明確地以引用方式併入本文所論述之文獻之部分以及其全文。
應理解，本文中所含有之各SEQ ID NO中所列之序列與對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之任何修飾無關，即使在上下文中以經修飾化合物展示亦如此。因此，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之一或多種修飾。藉由化合物編號或Ref ID NO提及之寡聚化合物指示核鹼基序列、化學修飾及模體之組合。
在本文中，除非另外特別說明，否則單數的使用包括複數。例如，本文中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」來指代冠詞之文法對象中之一者或多於一者(亦即，至少一者)。例如，「元件」意謂一個元件或超過一個元件，例如複數個元件。依本文所使用，除非另有說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括((including)」以及諸如「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不為限制性的且可與片語「包括但不限於」互換使用。
定義 除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：
可與術語「AGT」互換使用之「血管收縮素原」係指AGT之任何核酸或蛋白質。AGT之例示性核苷酸及胺基酸序列可見於例如GenBank寄存編號NM_000029.4 (以SEQ ID NO: 1形式併入本文中)、NC_000001.11之核苷酸230702523至230745583之互補序列(以SEQ ID NO: 2形式併入本文中)、NM_001382817.3 (以SEQ ID NO: 3形式併入本文中)及NG_008836.2之核苷酸5469至17068 (以SEQ ID NO: 4形式併入本文中)。AGT序列之其他實例可經由公開可用之資料庫容易地獲得，例如GenBank、UniProt及OMIM。關於AGT之其他資訊可見於例如www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=AGT。依本文所使用，AGT亦指AGT基因之變異，包括SNP資料庫中提供之變異體。已鑑別AGT基因內之許多序列變異且可見於例如NCBI dbSNP及UniProt (參見例如www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=AGT)。「AGT mRNA」意謂編碼AGT蛋白之mRNA。可以大寫或小寫提及AGT。
「AGT特異性抑制劑」係指能夠在分子水平上特異性抑制AGT RNA及/或AGT蛋白表現或活性的任何試劑。例如，AGT特異性抑制劑包括核酸(包括寡核苷酸化合物)、肽、抗體、小分子及能夠抑制AGT RNA及/或AGT蛋白之表現的其他藥劑。
「2'-O-甲氧基乙基」或「2'-MOE」意謂2'-O(CH 2) 2-OCH 3修飾。經2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為具有2'-O(CH 2) 2-OCH 3而非核糖基環之2'-OH基團的經修飾之糖。
「5'起始部位」意謂與反義寡核苷酸之3'-大部分核苷對準的目標核酸之核苷酸或區域。
「3'終止部位」意謂與反義寡核苷酸之5'-大部分核苷對準的目標核酸之核苷酸或區域。
「約」意謂在值之±10%內。例如，若陳述「一化合物實現約70%之AGT抑制」，則暗示AGT水平被抑制在60%及80%之範圍內。當約存在於一系列數或範圍之前時，應理解，「約」可修飾該系列或範圍中之數中的各者。
「投與(administer)」或「投與(administering)」係指將本文提供之化合物或組合物引入個體以執行其預期功能的途徑。例如，可使用之投與途徑包括但不限於非經腸投與，諸如皮下、靜脈內或肌內注射或輸注。
「改善」係指相關疾病、病症或病狀之至少一種指標、病徵或症狀得到改善或減輕。在某些實施例中，改善包括延遲或減緩病狀或疾病之一或多種指標的進展或嚴重程度。指標之進展或嚴重程度可藉由熟習此項技術者已知之主觀或客觀量測來確定。
「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬，及非人類靈長類動物，包括但不限於猴及黑猩猩。
「反義寡核苷酸」或「反義股」意謂包括與目標核酸互補之區域(例如AGT RNA或其區域)的寡核苷酸。
關於寡核苷酸之「互補性」意謂此類寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域在兩個核鹼基序列以相對方向對準時互補。除非另外規定，否則依本文所描述之互補核鹼基限於以下配對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)以及胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸無需在各核苷處具有核鹼基互補性且可包括一或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂此類寡核苷酸在各核苷處具有核鹼基匹配而無任何核鹼基錯配。
「組合物」或「醫藥組合物」意謂適合於向個體投與之物質的混合物。例如，組合物可包含一或多種化合物或其鹽及無菌水溶液。
「共投與」意謂兩種或更多種化合物以任何方式投與，其中其藥理學作用皆顯現於患者中。共投與不需要化合物皆呈單一醫藥組合物、呈相同劑型、藉由相同投與途徑或同時投與。化合物之作用皆無需同時顯現。作用僅需要重疊一段時間且無需共同延伸。共投與包括平行或依序投與一或多種化合物。
「結合基團」意謂連接至寡核苷酸之原子的基團。結合基團視情況經由結合連接子連接至寡核苷酸。結合基團可例如改變其所併入之化合物的分佈、靶向或半衰期。結合基團包括靶向部分。
「結合連接子」意謂原子之基團，其包含至少一個將連接部分連接至寡核苷酸的鍵。
關於寡核苷酸之「一致性」意謂此類寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域匹配。寡核苷酸與另一寡核苷酸或核酸之一致性無需各核鹼基匹配且可包括一或多個不同的核鹼基。相比之下，關於寡核苷酸之「完全一致」或「100%一致性」意謂此類寡核苷酸在其長度上的各相對位置處具有與其他寡核苷酸或核酸相同的核鹼基。
「個體」意謂經選擇用於治療或療法之人類或非人類動物。
關於目標核酸或蛋白之「抑制表現或活性」意謂相對於未處理或對照樣品中之表現或活性減少或阻斷此類標靶之表現或活性，且未必指示表現或活性之完全消除。
依本文所使用，術語「核苷間鍵聯」為寡核苷酸中之相鄰核苷之間的共價鍵聯。依本文所使用，「經修飾之核苷間鍵聯」意謂除磷酸二酯核苷間鍵聯之外的任何核苷間鍵聯。「硫代磷酸酯核苷間鍵聯」為經修飾之核苷間鍵聯，其中磷酸二酯核苷間鍵聯之非橋接氧原子中之一者經硫原子置換。
具有對掌性中心之代表性核苷間鍵聯包括但不限於膦酸烷酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸可製備為包含立體無規核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸的群體，或製備為包含尤其依下文進一步描述之立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾之寡核苷酸的群體。除非另外指示，否則本文所描述之經修飾之寡核苷酸的對掌性核苷間鍵聯可為立體無規的或呈特定立體化學組態。
本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。例如，化合物可經諸如氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明之化合物的所有同位素變體不論是否具有放射性，均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
術語「同位素變異體」係指在構成此類治療劑之一或多個原子處含有非天然比例之同位素的治療劑(例如，本文所揭示之化合物及/或經修飾之寡核苷酸)。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括但不限於氫(H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多個同位素，包括但不限於氫(H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。
應理解，在治療劑(例如，本文所揭示之化合物及/或經修飾之寡核苷酸)中，在根據熟習此項技術者之判斷為可行時，任何氫可為例如 2H，或任何碳可為例如 13C，或任何氮可為例如 15N，或任何氧可為 18O。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之氘(D)。
「錯配」或「非互補」意謂當第一寡核苷酸/核酸及第二寡核苷酸/核酸以反向平行取向對準時，第一寡核苷酸或核酸之核鹼基與第二寡核苷酸或核酸之對應核鹼基不互補。例如，包括但不限於通用核鹼基、肌苷及次黃嘌呤之核鹼基能夠與至少一個核鹼基雜合，但相對於其雜合之核鹼基仍為錯配的或非互補的。作為另一實例，當第一及第二寡核苷酸以反向平行取向對準時，不能與第二寡核苷酸/核酸之對應核鹼基雜合的第一寡核苷酸/核酸之核鹼基為錯配或非互補核鹼基。
「經修飾之寡核苷酸」意謂其中至少一個糖、核鹼基或核苷間鍵聯經修飾的寡核苷酸。
「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中之特徵。例如，調節AGT RNA可意謂增加或降低細胞、組織、器官或生物體中之AGT RNA及/或AGT蛋白的含量。「調節劑」影響細胞、組織、器官或生物體中之變化。例如，AGT化合物可為降低細胞、組織、器官或生物體中之AGT RNA及/或AGT蛋白之量的調節劑。
「模體」意謂寡核苷酸中未經修飾及經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯的模式。
「核酸」係指由單體核苷酸構成之分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。
「核鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。依本文所使用，「天然存在之核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。「經修飾之核鹼基」為經化學修飾之天然存在的核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」為除天然存在之核鹼基及經修飾之核鹼基以外的核鹼基，且能夠與任何核鹼基配對。
「核鹼基序列」意謂與任何糖或核苷間鍵聯無關之核酸或寡核苷酸中之連續核鹼基的次序。
「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各自獨立地為未經修飾或經修飾的。「經修飾之核苷」意謂包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分的核苷。經修飾之核苷包括無鹼基核苷，其缺乏核鹼基。
「寡聚化合物」意謂化合物，其包含一或多個寡核苷酸及視情況存在之一或多個額外特徵，諸如結合基團或末端基團。寡聚化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如寡核苷酸、反義寡核苷酸、干擾RNA化合物(RNAi化合物)、微小RNA靶向寡核苷酸、基於佔用之化合物(例如，mRNA加工或轉譯阻斷化合物及剪接化合物)。RNAi化合物包括雙股化合物(例如，短干擾RNA (siRNA)及雙股RNA (dsRNA))及單股化合物(例如，單股siRNA (ssRNA)、單股RNAi (ssRNAi)、短髮夾RNA (shRNA)及微小RNA模擬物)，其至少部分經由RNA誘導型緘默化複合體(RISC)路徑起作用，從而經由稱為RNA干擾(RNAi)之製程產生目標核酸之序列特異性降解及/或螯合。術語「RNAi化合物」意欲等效於用以描述核酸化合物之其他術語，該等核酸化合物能夠調節序列特異性RNA干擾，例如干擾RNA (iRNA)、iRNA劑、RNAi劑、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之siRNA及其他。另外，術語「RNAi」意欲等效於用以描述序列特異性RNA干擾之其他術語。
術語「寡聚雙螺旋體」意謂藉由具有互補核鹼基序列之兩種寡聚化合物形成的雙螺旋體。寡聚雙螺旋體之各寡聚化合物可稱為「雙螺旋寡聚化合物」。寡聚雙螺旋體之各寡聚化合物的寡核苷酸可包括非互補突出核苷。在一些實施例中，可互換使用術語「雙螺旋寡聚化合物」及「經修飾之寡核苷酸」。在其他實施例中，可互換使用術語「寡聚雙螺旋體」及「化合物」。
「寡核苷酸」意謂獨立於彼此之鍵聯核苷的聚合物，其各自可經修飾或未經修飾。
「非經腸投與」意謂經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。
「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於向個體投與之任何物質。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑有助於向個體投與化合物且有助於由個體吸收，且可包括於本發明之組合物中而不對患者造成明顯不良毒理學影響。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準鹽水溶液及其類似物。例如，醫藥學上可接受之載劑可為無菌水溶液，諸如PBS或注射用水。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑亦適用於本發明。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂或係指化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，諸如寡聚化合物或寡核苷酸，亦即保留母體化合物之所需生物活性且不賦予其不合需要之毒理學作用的鹽。
依本文所使用，醫藥學上可接受之鹽為本文所提供之化合物之保留其生物特性且無毒或另外對於醫藥用途不合需要的任何鹽。本文所揭示之治療劑的醫藥學上可接受之鹽包括視本文所描述之化合物或經修飾之寡核苷酸上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備的鹽。
當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。
當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。
因此，本發明之化合物可以鹽形式存在，諸如與醫藥學上可接受之酸存在。此類鹽可來源於此項技術中所熟知的各種有機及無機相對離子。此類鹽包括但不限於：(1)由有機或無機酸形成之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、苦酸、肉桂酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、奎尼酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當酸性質子存在於母體化合物中時，藉由以下方式形成之鹽：(a)經以下置換：金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或者鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇；氨；或(b)與以下配位：有機鹼，諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙基胺、N-甲基還原葡糖胺哌𠯤、參(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基銨氫氧化物及類似物(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。
醫藥學上可接受之鹽進一步包括(僅藉助於實例且非限制性地)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物，且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物(例如，鹽酸鹽及氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡萄庚酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級乙酸丁鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽及其類似鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及經修飾之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及經修飾之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式可在某些物理性質方面不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解度。在實施例中，本發明之化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式可在諸如極性溶劑中之溶解度的某些物理特性方面不同於各種鹽形式，但除非特定指示，否則出於本發明之目的，本文所揭示之鹽等效於化合物之母體形式。
「醫藥劑」意謂當向個體投與時提供治療益處之化合物。
「硫代磷酸酯鍵聯」意謂其中非橋接氧原子中之一者經硫原子置換的經修飾之磷酸酯鍵聯。
「部分」意謂核酸之限定數目的鄰接(亦即，連接)核鹼基。在某些實施例中，部分為目標核酸之限定數目的連續核鹼基。在某些實施例中，部分為寡核苷酸之限定數目的連續核鹼基。
「預防」係指持續一段時間延遲或預先阻止疾病、病症或病狀之發作、發展或進展。
「RNA干擾化合物」或「RNAi化合物」意謂至少部分經由RNA誘導型緘默化複合體(RISC)路徑或Ago2起作用但不經由RNase H起作用以調節由目標核酸編碼之目標核酸及/或蛋白的化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股siRNA及微小RNA，包括微小RNA模擬物。
「有義寡核苷酸」或「有義股」意謂包括實質上與化合物之反義股之區域互補的區域的雙股化合物之股。
關於目標核酸或蛋白之「特定性抑制」意謂減少或阻斷目標核酸或蛋白之表現或活性，同時最小化或消除對非目標核酸或蛋白之作用。
關於寡核苷酸之「次單元」意謂依本文所提供之核苷酸、核苷、核鹼基或糖或者經修飾之核苷酸、核苷、核鹼基或糖。
「目標核酸」、「目標RNA」及「核酸標靶」皆意謂能夠藉由本文所描述之化合物靶向的核酸。
「目標區域」意謂一或多種化合物所靶向之目標核酸的部分。
「靶向部分」意謂例如相較於不存在此類部分之化合物，提供用於所選標靶(例如，分子、細胞或細胞類型、隔室(例如，細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)之增強的親和力的結合基團。
「末端基團」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子基團。
「治療有效量」或「有效量」意謂向個體提供治療益處之化合物、醫藥劑或組合物的量。「治療有效量」或「有效量」為相對於不存在化合物而言化合物足以實現所陳述之目的(例如，實現其投與之作用，治療、預防或改善疾病或減輕疾病或病狀之一或多種症狀)的量。「治療有效量」或「有效量」之實例為足以促進治療、預防、改善或減輕疾病之一或多種症狀的量。一或多個症狀之「減輕」(及此片語之文法等效形式)意謂降低症狀之嚴重程度或頻率或消除症狀。藥物之「預防有效量」為在向個體投與時將具有預期預防作用，例如預防或延遲損傷、疾病、病變或病狀發作(或復發)，或減小損傷、疾病、病變或病狀或其症狀發作(或復發)之可能性的藥物的量。依本文所使用，術語「治療有效量」係指足以向個體提供治療益處，諸如治療、預防或改善依上文所描述之疾病或病症或其症狀的治療劑的量。例如，對於所給參數，治療有效量將顯示至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或至少100%之增加或減少。治療功效亦可表述為「-倍數」增加或減少。例如，治療有效量可具有超過對照組至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更大之作用。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指在治療或改善損傷、疾病、疾病或病狀方面之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減輕；緩解；消除或使損傷、病變或病狀對患者更耐受；減緩退化或衰退之速率；使退化之最終點較不虛弱；改善患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括身體檢查之結果。術語「治療」及其詞形變化形式可包括損傷、病變、病狀或疾病之預防。在實施例中，治療為預防的。在實施例中，治療不包括預防。
依本文所使用(及此項技術中充分理解)之「治療(Treating)」或「治療(treatment)」亦廣泛地包括用於獲得個體之病狀之有益或所需結果(包括臨床結果)的任何方法。有益或所需臨床結果可包括但不限於一或多種症狀或病狀之緩解或改善、疾病程度之減弱、疾病狀態之穩定(亦即，不惡化)、疾病傳播或擴散之預防、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或減緩、疾病復發之減弱，及緩和(無論部分或全部且無論可偵測或不可偵測)。換言之，依本文所使用之「治療」包括疾病之任何治癒、改善或預防。治療可預防疾病發生；抑制疾病之擴散；緩解疾病之症狀，完全或部分移除疾病之潛在病因，縮短疾病之持續時間或進行此等事物之組合。
依本文所使用，「治療(Treating)」及「處理(treatment)」包括預防性治療。治療方法包括向個體投與治療有效量的本文所描述之化合物。投與步驟可由單次投與組成或可包括一系列投與。治療期之長度視多種因素而定，諸如病狀之嚴重程度、患者之年齡、化合物之濃度、用於治療中之組合物之活性或其組合。亦應瞭解，用於治療或預防之藥劑的有效劑量可隨著特定治療或預防方案之時程而增加或減少。在一些情況下，可能需要長期投與。例如，以足以治療患者之量及持續時間向個體投與組合物。「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組合物，以便在動物中實現疾病、病症或病狀之改變或改善。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學或對掌性中心)或雙鍵；就絕對立體化學而言可針對胺基酸定義為(R)-或(S)-或定義為(D)-或(L)-的對映異構體、外消旋體、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體、立體異構形式以及個別異構體涵蓋於本發明之範疇內。本發明化合物不包括本領域中已知太不穩定而難以合成及/或分離之彼等化合物。本發明意在包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。當當本文所描述之化合物含有烯鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則希望化合物包括E幾何異構體及Z幾何異構體。
依本文所使用，術語「異構體」係指具有相同數目及種類之原子且因此具有相同分子量、但不同原子結構佈置或組態之化合物。
依本文所使用之術語「互變異構體」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。
熟習此項技術者將顯而易見，本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，化合物之全部該等互變異構形式皆屬於本發明之範疇內。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括結構之所有立體化學形式(亦即，各不對稱中心之R組態及S組態)。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構及非鏡像異構混合物係在本發明之範疇內。
依本文所使用，「對掌性富集群體」意謂相同分子式之複數個分子，其中若特定對掌性中心為立體無規的，則在特定對掌性中心處含有特定立體化學組態的群體內之分子的數目或百分比大於預期在群體內之相同特定對掌性中心處含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分比。各分子內具有多個對掌性中心之分子的對掌性富集群體可含有一或多個立體無規對掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸的化合物。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素富集之原子之存在方面不同之化合物。例如，除氫經氘或氚置換、或碳經 13C-或 14C-富集之碳置換以外具有本發明結構之化合物均在本發明之範疇內。
依本文所使用，在相同分子式之分子群體的情形下，「立體無規對掌性中心」意謂具有無規立體化學組態的對掌性中心。例如，在包含立體無規對掌性中心之分子群體中，具有立體無規對掌性中心之(S)組態的分子之數目可能但不一定與具有立體無規對掌性中心之(R)組態的分子之數目相同。對掌性中心之立體化學組態在其係未經設計以控制立體化學組態之合成方法的結果時視為無規的。在某些實施例中，立體無規對掌性中心為立體無規硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
某些實施例 在某些態樣中，本發明係關於用於抑制AGT之方法、化合物及組合物。在某些實施例中，AGT經特異性抑制。在某些實施例中，AGT經特異性降解。在某些實施例中，AGT表現經抑制。在某些實施例中，P AGT轉譯經抑制。在某些實施例中，AGT活性經抑制。在某些實施例中，相對於未經處理或對照樣品中之表現、轉譯或活性，AGT表現、轉譯或活性減少至少10%。例如，在某些實施例中，相對於未經處理或對照樣品中之表現、轉譯或活性，AGT表現、轉譯或活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、10至50%、25至50%、25至75%、50至75%、50至99%或75至99%。在某些實施例中，AGT表現、轉譯或活性降低，經藉由任何適合之分析所量測，包括但不限於免疫分析、基於雜合之分析或基於序列之分析(例如RNA序列)。
在某些態樣中，本發明係關於靶向AGT核酸之化合物。在某些實施例中，AGT核酸具有以下所闡述之序列：GENBANK寄存編號NM_000029.4 (以SEQ ID NO: 1形式併入本文中)、NC_000001.11之核苷酸230702523至230745583之互補序列(以SEQ ID NO: 2形式併入本文中)、NM_001382817.3 (以SEQ ID NO: 3形式併入本文中)及NG_008836.2之核苷酸5469至17068 (以SEQ ID NO: 4形式併入本文中)。
在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股的。在某些實施例中，化合物為雙股的。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。
某些實施例提供一種化合物，其包含具有選自SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的至少一種修飾。在某些實施例中，化合物為雙股的。
某些實施例提供一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含表2至表25、表42、表45、表50及表51中所提供之任一核鹼基序列之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例提供一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例提供一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，任何前述化合物之經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補性或一致性。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3之區域具有至少1、至少2、至少3個錯配。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為14至30個鍵聯核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為14至23個鍵聯核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為19至23個鍵聯核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區的長度為21至23個鍵聯核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸與第二經修飾之寡核苷酸完全互補。
在某些實施例中，任何前述化合物的經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的至少一種修飾。在某些實施例中，任何前述化合物的第二經修飾之寡核苷酸包含選自由經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基組成之群的至少一種修飾。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯在第一或第二經修飾之寡核苷酸的3'末端或在第一經修飾之寡核苷酸的5'末端。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含2'-F修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含2'-OMe修飾。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖或其組合組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由2'-MOE、2'-F及2'-OMe或其組合組成之群的修飾。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含不多於十個2'-F糖修飾。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含不多於五個2'-F糖修飾。
在某些實施例中，任何前述實施例之化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多個GalNAc。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至核糖基環之2'或3'位置。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至經修飾之寡核苷酸的5'核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷係選自下式或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸之除5'核苷以外的部分： 式 I 式 II 式 III 式 IV 式 V 式 VI 式 VII 式 VIII
在某些實施例中，R'為O。在某些實施例中，R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為S。
某些實施例提供一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IA0500、IA1019、IA1022-1024、IA1027、IA1093-1095及IA1103中之任一者組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸長度為14至21個鍵聯核苷且與第一經修飾之寡核苷酸完全互補。
某些實施例提供一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由IA0500、IA1019、IA1022-1024、IA1027、IA1093-1095及IA1103中之任一者組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸選自由IS1255、IS1258、IS1259、IS1260、IS1279、IS1280、IS1372-1375、IS1381及IS1382組成之群。在某些實施例中，化合物包含由IA1024組成的第一經修飾之寡核苷酸及由IS1260組成的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA1094組成的第一經修飾之寡核苷酸及由IS1374組成的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA1103組成的第一經修飾之寡核苷酸及由IS1382組成的第二經修飾之寡核苷酸。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA1094為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1374為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA1103為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1382為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD3058為根據前述化學結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD3050為根據前述化學結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在某些實施例中，本文所提供之經修飾之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。在某些實施例中，本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸之鈉鹽： 或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA1094為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸之鈉鹽： 或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1374為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸之鈉鹽： 或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IA1103為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸之鈉鹽： 或其立體異構體。在某些實施例中，Ref ID NO: IS1382為根據前述化學結構之經修飾之寡核苷酸或其立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物的鈉鹽： 或其立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD3058為根據前述化學結構之化合物或其立體異構體。
在一態樣中，本文提供一種根據以下化學結構之化合物的鈉鹽： 或其立體異構體。在某些實施例中，化合物編號RD3050為根據前述化學結構之化合物或其立體異構體。
在某些實施例中，本文提供經修飾之寡核苷酸之群體，其中經修飾之寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯為立體無規的。在某些實施例中，本文提供一種化合物群體，其中經修飾之寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯為立體無規的。
在某些實施例中，任何前述實施例之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
某些實施例提供一種組合物，其包含前述實施例中之任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
某些實施例提供一種組合物，其包含任何前述實施例之化合物，其用於療法中。
某些實施例提供一種治療、預防或改善個體之與AGT相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向個體投與靶向AGT之化合物，由此治療、預防或改善疾病。
在某些實施例中，向個體投與任何前述實施例之化合物或組合物。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
在某些實施例中，投與化合物抑制或減少或改善RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
在某些實施例中，以治療有效量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以足以遞送約1至100 mg/kg個體體重之劑量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以約25 mg至約1,000 mg之固定劑量向個體投與任何前述實施例之化合物或包含化合物之組合物。在某些實施例中，一天內一或多次向個體投與化合物或組合物，直至達到該劑量水平或固定劑量。
在某些實施例中，每天、每週、每月、每季度或每年向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，約每季度一次(亦即，每三個月一次)至約每年一次向個體投與任何前述實施例之化合物或包含化合物之組合物。在某些實施例中，約每季度一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與任何前述實施例之化合物或包含化合物之組合物。
某些實施例提供一種抑制細胞中AGT表現之方法，其包含使該細胞與靶向AGT之化合物接觸，由此抑制AGT在該細胞中之表現。在某些實施例中，細胞係在個體之肝臟中。在某些實施例中，個體患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
某些實施例提供一種減少或抑制個體之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙的方法，該方法包含向個體投與靶向AGT之化合物，由此減少或抑制個體之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，個體患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物為靶向AGT之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。在某些實施例中，化合物或組合物係非經腸投與。
某些實施例提供靶向AGT之化合物的用途，其用於治療、預防或改善與AGT相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物為靶向AGT之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。
某些實施例提供靶向AGT之化合物的用途，其用於製造用於治療、預防或改善與AGT相關之疾病、病症或病狀的藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物為靶向AGT之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。
某些適應症 在某些態樣中，本發明係關於抑制AGT表現之方法，其可用於藉由投與靶向AGT之化合物來治療、預防或改善個體之與AGT相關之疾病。在某些實施例中，化合物可為AGT特異性抑制劑。在某些實施例中，化合物可為靶向AGT之反義寡核苷酸、寡聚化合物或寡核苷酸。
在某些態樣中，本發明係關於治療、預防或改善與AGT相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，用本文所提供之方法可治療、可預防及/或可改善的與AGT相關之疾病、病症或病狀包括RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。本文提供之某些化合物係關於減少動物之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙的化合物及組合物。
在某些實施例中，治療、預防或改善個體之與AGT相關之疾病的方法包含向個體投與包含AGT特異性抑制劑之化合物，由此治療、預防或改善該疾病。在某些實施例中，個體經鑑別為患有與AGT相關之疾病，或具有患有其之風險。在某些實施例中，疾病為RAAS相關疾病。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在某些實施例中，單股化合物之長度可為14至30、14至23、14至20、16至20或14至16個鍵聯核苷。在某些實施例中，單股化合物之長度可為14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鍵聯核苷。在某些實施例中，雙股化合物可包含具有相同或不同長度之兩個寡核苷酸，依本文中別處所描述。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物係向個體非經腸投與。在某些實施例中，投與化合物改善、保持或預防動物之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
在某些實施例中，一種治療、預防或改善動物之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙的方法，該方法包含向個體投與包含AGT特異性抑制劑之化合物，由此治療、預防或改善RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，投與化合物改善、保持或預防動物之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，個體經鑑別為患有與AGT相關之疾病，或具有患有其之風險。
在某些實施例中，一種抑制患有或有風險患有與AGT相關之疾病之個體中AGT之表現的方法包含向個體投與包含AGT特異性抑制劑之化合物，由此抑制個體中AGT之表現。在某些實施例中，投與化合物抑制肝臟中AGT之表現。在某些實施例中，疾病為RAAS相關疾病。在某些實施例中，個體患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物係向個體非經腸投與。在某些實施例中，投與化合物改善、保持或預防RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
在某些實施例中，抑制細胞中之AGT表現之方法包含使細胞與包含AGT特異性抑制劑之化合物接觸，由此抑制細胞中之AGT表現。在某些實施例中，細胞為肝細胞。在某些實施例中，細胞在肝臟中。在某些實施例中，細胞在患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙之個體的肝臟中。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在某些實施例中，一種減少或抑制患有或有風險患有與AGT相關之疾病之個體的RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙的方法，該方法包含向個體投與包含AGT特異性抑制劑之化合物，由此減少或抑制個體之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，個體患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物係向個體非經腸投與。在某些實施例中，個體經鑑別為患有與AGT相關之疾病，或具有患有其之風險。
某些實施例係關於包含AGT特異性抑制劑之化合物，其用於治療與AGT相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物係向個體非經腸投與。
某些實施例係關於包含AGT特異性抑制劑之化合物，其用於減少或抑制RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例係關於包含AGT特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製造或製備用於治療與AGT相關之疾病的藥劑。某些實施例係關於包含AGT特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製備用於治療與AGT相關之疾病、病症或病狀的藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例係關於包含AGT特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製造或製備用於減少或抑制患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀之個體之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀的藥劑。在某些實施例中，RAAS相關疾病、病症或病狀為高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。某些實施例係關於包含AGT特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製備用於治療與AGT相關之疾病、病症或病狀的藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀或高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向AGT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，其具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 20之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自由SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39及SEQ ID NO: 42之核鹼基序列組成之群的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 16之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 36之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 18之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 39之第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列SEQ ID NO: 20之第一經修飾之寡核苷酸及具有核鹼基序列SEQ ID NO: 42之第二經修飾之寡核苷酸。在前述實施例之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述實施例之任一者中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)及第二經修飾之寡核苷酸(例如長度為14至30，例如14至23個鍵聯核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸長度為19至23個鍵聯核苷且具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在前述方法或用途之任一者中，化合物可為寡聚化合物。在前述方法或用途之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在前述方法或用途之任一者中，化合物可靶向AGT。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為8至80個鍵聯核苷、長度為10至30個鍵聯核苷、長度為14至30個鍵聯核苷、長度為14至23個鍵聯核苷或長度為19至23個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 3中所列舉之核鹼基序列中之任一者至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖及/或至少一個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖、2'-MOE、2'-F或2'-OMe。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在前述實施例中之任一者中，各經修飾之寡核苷酸的長度獨立地為12至30、14至30、14至25、14至24、14至23、16至23、17至23、18至23、19至23、19至22或19至20個鍵聯核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 3之區域具有至少1、至少2、至少3個錯配。
在前述方法或用途中之任一者中，化合物包含第一及第二經修飾之寡核苷酸，其中在第一經修飾之寡核苷酸與第二經修飾之寡核苷酸之間存在互補區。在某些實施例中，第一寡核苷酸與第二寡核苷酸之間的互補區之長度為14至23、19至23或21至23個鍵聯核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸與第二經修飾之寡核苷酸完全互補。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的至少一種修飾。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含選自由經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基組成之群的至少一種修飾。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯在第一或第二經修飾之寡核苷酸的3'末端或者第一或第二經修飾之寡核苷酸的5'末端。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之糖。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由2'-MOE、2'-F及2'-OMe或其組合組成之群的修飾。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸包含不多於十個2'-F糖修飾。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸包含不多於五個2'-F糖修飾。
在前述方法或用途中之任一者中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸的5'端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多個GalNAc。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至核糖基環之2'或3'位置。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至經修飾之寡核苷酸的5'核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷係選自式I至式VIII或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為除5'核苷以外的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為S。
在前述方法或用途中之任一者中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IA0500、IA1019、IA1022-1024、IA1027、IA1093-1095及IA1103中之任一者組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸長度為14至23個鍵聯核苷且與第一經修飾之寡核苷酸完全互補。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由IA0500、IA1019、IA1022-1024、IA1027、IA1093-1095及IA1103組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸選自由IS1255、IS1258、IS1259、IS1260、IS1279、IS1280、IS1372-1375、IS1381及IS1382組成之群。在某些實施例中，化合物包含由IA1024組成的第一經修飾之寡核苷酸及由IS1260組成的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA1094組成的第一經修飾之寡核苷酸及由IS1374組成的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含由IA1103組成的第一經修飾之寡核苷酸及由IS1382組成的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在某些實施例中，組合物包含前述實施例中任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在前述方法或用途之任一者中，以治療有效量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以足以遞送約1至100 mg/kg個體體重之劑量向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，以約25 mg至約1,000 mg之固定劑量向個體投與任何前述實施例之化合物或包含化合物之組合物。在某些實施例中，一天內向個體投與一或多次組合物，直至該劑量或固定劑量。
在前述方法或用途之任一者中，每天、每週、每月、每季度或每年向個體投與化合物或包含任何前述實施例之化合物的組合物。在某些實施例中，約每季度一次(亦即，每三個月一次)至約每年一次向個體投與任何前述實施例之化合物或包含化合物之組合物。在某些實施例中，約每季度一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與任何前述實施例之化合物或包含化合物之組合物。
某些化合物 在某些態樣中，本發明係關於一種包含寡聚化合物或由其組成之化合物。在某些實施例中，寡聚化合物包含與目標核酸之彼核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於包含經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與目標核酸之彼核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於一種包含反義寡核苷酸或由其組成的化合物。在某些實施例中，反義寡核苷酸具有與目標核酸之彼核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於一種化合物，其為單股化合物。在某些實施例中，單股化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，此類寡聚化合物包含寡核苷酸及視情況存在之結合基團或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，單股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸包含自補核鹼基序列。
在某些態樣中，本發明係關於一種化合物，其為雙股化合物。在某些實施例中，雙股化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，雙股化合物包含第一寡核苷酸及第二寡核苷酸。在某些實施例中，第一寡核苷酸具有與目標核酸的區域互補性且第二寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸的區域互補性。在某些實施例中，雙股化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與目標核酸具有區域互補性。在某些實施例中，雙股化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸與目標核酸具有區域互補性且第二經修飾之寡核苷酸與第一經修飾之寡核苷酸具有區域互補性。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸為RNA寡核苷酸。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基經尿嘧啶核鹼基置換。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物之第一寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物之第二寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物之第一寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸及第二寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸各自包含結合基團。
在某些實施例中，化合物之長度為14至30個鍵聯核苷。在某些實施例中，雙股化合物之第一寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸的長度為14至30個鍵聯核苷。在某些實施例中，第二寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸的長度為14至30個鍵聯核苷。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸在化合物之一端或兩端處為鈍端。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸在化合物之一端或兩端處包括非互補懸垂核苷。
在某些實施例中，化合物具有包含SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，雙股化合物的寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸中之一者具有包含SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14個連續核鹼基的核鹼基序列。
單股及雙股化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、反義寡核苷酸、siRNA、微小RNA靶向寡核苷酸、基於佔用之化合物(例如，mRNA加工或轉譯阻斷化合物及剪接化合物)及單股RNAi化合物(例如，小髮夾RNA (shRNA)、單股siRNA (ssRNA)及微小RNA模擬物)。
在某些實施例中，本文所描述之化合物具有核鹼基序列，該核鹼基序列在以5'至3'方向寫入時包含其所靶向之目標核酸之目標區域的反向補體。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為12至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為12至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為14至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為14至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為15至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為15至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為16至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為16至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為17至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為17至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為18至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為18至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為19至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為19至23個鍵聯次單元的寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別為12至30個鍵聯次單元、12至23個鍵聯次單元、14至30個鍵聯次單元、14至23個連接次單元、15至30個連接次單元、15至23個連接次單元、16至30個連接次單元、16至23個連接次單元、17至30個連接次單元、17至23個連接次單元、18至30個連接次單元、18至23個連接次單元、19至30個連接次單元或19至23個連接次單元。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為14個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為16個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為17個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為18個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為19個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為20個連接次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為21個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為22個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含長度為23個鍵聯次單元的寡核苷酸。在其他實施例中，本文所描述之化合物包含8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至23、18至24、18至25、18至50、19至23、19至30、19至50、20至23或20至30個鍵聯次單元的寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所描述之化合物包含寡核苷酸，其長度為8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鍵聯次單元或由以上值中之任兩者定義之範圍。
在某些實施例中，化合物可進一步包含額外部分，諸如結合基團或遞送部分。在某些實施例中，此類化合物為寡聚化合物，且額外部分連接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合基團連接至寡核苷酸之核苷。
在某些實施例中，可縮短或截短化合物。例如，一或多個次單元可自寡核苷酸之5'端(5'截斷)缺失，或替代地自寡核苷酸之3'端(3'截斷)缺失。
在某些實施例中，可拉長化合物。例如，一或多個次單元可連接至寡核苷酸之3'端或5'端。在某些實施例中，至少一個次單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，至少一個次單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，至少一或多個次單元可連接至雙股化合物之寡核苷酸的3'端或5'端，從而產生3'及/或5'端突出物。在某些實施例中，至少一個次單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，至少一個次單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個次單元)連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸(例如，次單元連接至寡核苷酸中之一者的3'端且次單元連接至另一寡核苷酸的5'端)。在某些實施例中，當次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸時，連接至各寡核苷酸之次單元的數目可為相同的或可為不同的。在某些實施例中，當次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸時，連接至各寡核苷酸之次單元的數目相同。在某些實施例中，當次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸時，連接至各寡核苷酸之次單元的數目不同。此情境(其中次單元在同一端連接至雙股化合物之兩個寡核苷酸)可出現在雙股化合物之一端或兩端。在某些實施例中，連接至3'及/或5'端之次單元經修飾。
在某些實施例中，本文所描述之化合物為寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，本文所描述之化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物為RNAi化合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物為siRNA化合物。
在某些實施例中，本文所描述之化合物可包含靶向本文所描述之AGT的寡核苷酸序列中之任一者。在某些實施例中，化合物可為雙股的。
在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，該寡核苷酸包含SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，該寡核苷酸包含SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 18或SEQ ID NO: 20中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第二寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，該寡核苷酸包含SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 39或SEQ ID NO: 42中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第一寡核苷酸及第二寡核苷酸，該第一寡核苷酸包含SEQ ID NO: 16之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分且該第二寡核苷酸包含SEQ ID NO: 36之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第一寡核苷酸及第二寡核苷酸，該第一寡核苷酸包含SEQ ID NO: 18之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分且該第二寡核苷酸包含SEQ ID NO: 39之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第一寡核苷酸及第二寡核苷酸，該第一寡核苷酸包含SEQ ID NO: 20之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分且該第二寡核苷酸包含SEQ ID NO: 42之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基部分。
在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，其中對於本文所提供之序列中之任一者，寡核苷酸具有尿嘧啶(U)而非胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含去氧核糖核苷酸，其中對於本文所提供之序列中之任一者，寡核苷酸具有胸腺嘧啶(T)而非尿嘧啶(U)。
某些機制 在某些實施例中，本文所描述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所描述之化合物包含反義寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，本文所描述之化合物能夠與目標核酸雜合。在某些實施例中，本文所描述之化合物選擇性地影響一或多個目標核酸。此類化合物包含核鹼基序列，其與一或多個目標核酸雜合，從而產生一或多種所需活性，且不與一或多個非目標核酸雜合或不以產生顯著非所需活性之方式與一或多個非目標核酸雜合。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與目標核酸之雜合產生引起目標核酸之裂解的一或多種蛋白之募集。例如，將本文所描述之某些化合物或化合物之一部分負載至RNA誘導型緘默化複合體(RISC)，最終引起目標核酸之裂解。例如，本文所描述之某些化合物引起目標核酸由Argonaute裂解。負載至RISC中之化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股的(siRNA)或單股的(ssRNA)。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與目標核酸之雜合不引起使目標核酸裂解之蛋白質的募集。在某些此類實施例中，化合物與目標核酸之雜合引起目標核酸之剪接改變。在某些實施例中，化合物與目標核酸之雜合使目標核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用受到抑制。在某些此類實施例中，化合物與目標核酸之雜合引起RNA加工改變。在某些此類實施例中，化合物與目標核酸之雜合引起目標核酸之轉譯改變。
可直接或間接觀測由化合物與目標核酸之雜合產生的活性。在某些實施例中，觀測或偵測活性涉及觀測或偵測由此類目標核酸編碼之目標核酸或蛋白之量的變化、核酸或蛋白之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或動物之表型變化。
某些修飾 在某些態樣中，本發明係關於包含寡核苷酸或由其組成之化合物。寡核苷酸由鍵聯核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸可為未經修飾之RNA或DNA或可經修飾。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸相對於未經修飾之RNA或DNA包含至少一個經修飾之糖、經修飾之核鹼基或經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸具有經修飾之核苷。經修飾之核苷可包含經修飾之糖、經修飾之核鹼基或經修飾之糖及經修飾之核鹼基兩者。經修飾之寡核苷酸亦可包括端修飾，例如5'端修飾及3'端修飾。
糖修飾及模體在某些實施例中，經修飾之糖為經取代之呋喃醣基糖或非雙環經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環或三環經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖為糖替代物。糖替代物可包含一或多種本文所描述之取代。
在某些實施例中，經修飾之糖為經取代之呋喃醣基或非雙環經修飾之糖。在某些實施例中，呋喃醣基糖為核糖基糖。在某些實施例中，呋喃醣基糖包含一或多個取代基，包括但不限於2'、3'、4'及5'位置處的取代基。
在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於F及OCH 3(「OMe」、「O-甲基」或「甲氧基」)。在某些實施例中，適用於非雙環經修飾之糖之2'位置處的取代基包括但不限於鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF 3、OCF 3、F、Cl、Br、SCH 3、SOCH 3、SO 2CH 3、ONO 2、NO 2、N 3及NH 2。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於O-(C 1-C 10)烷氧基、烷氧基烷基、O-烷基、S-烷基、N-烷基、O-烯基、S-烯基、N-烯基、O-炔基、S-炔基、N-炔基、O-烷基-O-烷基、炔基，其中烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C 1至C 10烷基或C 2至C 10烯基及炔基。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於烷芳基、芳烷基、O-烷芳基及O-芳烷基。在某些實施例中，此等2'取代基可進一步經獨立地選自以下之一或多個取代基取代：羥基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO 2)、硫醇、硫代烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於O[(CH 2) nO] mCH 3、O(CH 2) nOCH 3、O(CH 2) nCH 3、O(CH2) nONH 2、O(CH 2) nNH 2、O(CH 2) nSCH 3及O(CH 2) nON[(CH 2) nCH 3)] 2，其中n及m獨立地為1至約10。在某些實施例中，2'位置處之取代基包括但不限於OCH 2CH 2OCH 3(「MOE」)、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2(「DMAOE」)、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2(「DMAEOE」)及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3(「NMA」)。
在某些實施例中，適用於非雙環經修飾之糖之4'位置處的取代基包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基及Manoharan等人, WO 2015/106128中所描述之彼等取代基。在某些實施例中，適用於非雙環經修飾之糖之5'位置處的取代基包括但不限於甲基(「Me」) (R或S)、乙烯基及甲氧基。在某些實施例中，可將本文針對2'、4'及5'位置所描述之取代基添加至糖上之其他特定位置。在某些實施例中，此類取代基可添加至3'末端核苷上之糖的3'位置或5'末端核苷之5'位置。在某些實施例中，非雙環經修飾之糖可包含多於一個非橋接糖取代基。在某些此類實施例中，非雙環經修飾之糖取代基包括但不限於5'-Me-2'-F、5'-Me-2'-OMe (包括R及S異構體兩者)。在某些實施例中，經修飾之糖取代基包括Migawa等人, WO 2008/101157及Rajeev等人, US2013/0203836中所描述之彼等經修飾之糖取代基。
在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖。雙環糖為包含兩個環的經修飾之糖，其中第二環經由連接第一環中之兩個原子的橋形成，藉此形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖包含橋接呋喃醣基環之兩個原子以形成第二環的橋接取代基。在某些實施例中，雙環糖不包含呋喃醣基部分。「雙環核苷」(「BNA」)為具有雙環糖之核苷。在某些實施例中，雙環糖包含在4'呋喃醣環原子與2'呋喃醣環原子之間的橋。在某些實施例中，雙環糖包含在5'呋喃醣環原子與3'呋喃醣環原子之間的橋。在某些此類實施例中，呋喃醣環為核糖環。在某些實施例中，4'至2'橋接取代基包括但不限於4'-CH 2-2'、4'-(CH 2) 2-2'、4'- (CH 2) 3-2'、4'-CH 2-O-2' (「LNA」)、4'-CH 2-S-2'、4'-(CH 2) 2-O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH 3)-O-2' (「經約束之乙基」或「cEt」，當呈S組態時)、4'-CH2-O-CH 2-2'、4'-CH 2-N(R)-2'、4'- CH(CH 2OCH 3)-O-2' (「經約束之MOE」或「cMOE」)及其類似物(例如，美國專利第7,399,845號)、4'-C(CH 3)(CH 3)-O-2'及其類似物(例如，美國專利第8,278,283號)、4'-CH 2-N(OCH 3)-2'及其類似物(例如，美國專利第8,278,425號)、4'-CH 2-O-N(CH 3)-2' (例如，美國專利公開案第2004/0171570號)、4'-CH 2-N(R)-O-2'，其中R為H、C 1-C 12烷基或保護基團(例如，美國專利第7,427,672號)、4'-CH 2-C(H)(CH 3)-2' (例如，Chattopadhyaya等人, J. Org. Chem., 2009, 74, 118- 134)及4'-CH 2-C(=CH 2)-2'及其類似物(例如，美國專利第8,278,426號)。前述各者之全部內容以引用的方式併入本文中。教示雙環核酸核苷酸之製備的額外代表性美國專利及美國專利公開案包括但不限於以下：美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,034,133號；第7,084,125號；第7,399,845號；第7,427,672號；第7,569,686號；第7,741,457號；第8,022,193號；第8,030,467號；第8,278,425號；第8,278,426號；第8,278,283號；US 2008/0039618；及US 2009/0012281、US 2013/0190383；及WO 2013/036868，其中各者之全部內容特此以引用的方式併入本文中。前述雙環核苷中之任一者可製備為具有一或多種立體化學糖組態，包括例如α-L-核呋喃糖及β-D-核呋喃糖(參見例如WO 99/14226)。除非另外規定，否則本文特定之雙環核苷呈β-D組態。
在某些實施例中，經修飾之糖為糖替代物。在某些實施例中，糖替代物具有例如經硫、碳或氮原子置換之氧原子。在某些此類實施例中，糖替代物亦可包含依本文所描述之橋接及/或非橋接取代基。在某些實施例中，糖替代物包含具有除5個原子以外之環。在某些此類實施例中，糖替代物包含環丁基部分而非呋喃戊醣基糖。在某些實施例中，糖替代物包含六員環而非呋喃戊醣基糖。在某些實施例中，糖替代物包含四氫哌喃(「THP」)而非呋喃醣基糖。在某些實施例中，糖替代物包含嗎啉基而非呋喃戊醣基糖。教示此類經修飾之糖結構之製備的代表性美國專利包括但不限於美國專利第4,981,957號；第5,118,800號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號；第5,700,920號；第7,875,733號；第7,939,677號；第8,088,904號；第8,440,803號；及第9,005,906號，前述各者之全部內容特此以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，糖替代物包含非環部分。在某些實施例中，糖替代物為解鎖核酸(「UNA」)。UNA為解鎖非環核酸，其中已移除糖之任何鍵，從而形成解鎖「糖」殘基。在一個實例中，UNA亦涵蓋其中已移除C1'-C4'之間的鍵(亦即C1'碳與C4'碳之間的共價碳-氧-碳鍵)的單體。在另一實例中，已移除糖之C2'-C3'鍵(亦即C2'碳與C3'碳之間的共價碳-碳鍵)。教示UNA之製備的代表性美國公開案包括但不限於美國專利第8,314,227號；及美國專利公開案第2013/0096289號；第2013/0011922號；及第2011/0313020號，其中各者之全部內容特此以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，糖替代物包含肽核酸(「PNA」)、非環丁基核酸(參見例如Kumar等人, Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865)及Manoharan等人, US2013/130378中所描述之核苷及寡核苷酸，其全部內容特此以引用的方式併入本文中。可用於經修飾之核苷中的許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統為此項技術中已知的。
在某些態樣中，本發明係關於包含至少一個寡核苷酸之化合物，其中此類寡核苷酸之核苷包含以限定模式或「糖模體」形式沿著寡核苷酸或其區域配置之一或多種類型的經修飾之糖及/或未經修飾之糖。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文所描述之糖修飾模式中之任一者。
在某些實施例中，寡核苷酸包含間隔體糖模體。間隔體寡核苷酸包含以下或由以下組成：具有兩個外部「翼」區域及中央或內部「間隙」區域之區域。間隙及翼區域形成核苷之鄰接序列，其中翼中之各者的大部分核苷糖不同於間隙之大部分核苷糖。在某些實施例中，翼區域包含大部分經修飾之糖，且間隙包含大部分未經修飾之糖。在某些實施例中，間隙之核苷為去氧核苷。具有間隔體糖模體之化合物描述於例如美國專利8,790,919中，其全部內容特此以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，雙股化合物之一個或兩個寡核苷酸包含三聯體糖模體。具有三聯體糖模體之寡核苷酸包含三個連續核苷上之三種相同的糖修飾。在某些實施例中，三聯體處於或接近寡核苷酸之裂解部位。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸可含有多於一個三聯體糖模體。在某些實施例中，三聯體糖模體之相同糖修飾為2'-F修飾。具有三聯體糖模體之化合物揭示於例如美國專利10,668,170中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，雙股化合物之一個或兩個寡核苷酸包含四聯體糖模體。具有四聯體糖模體之寡核苷酸包含四個連續核苷上之四種相同的糖修飾。在某些實施例中，四聯體處於或接近裂解部位。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸可含有多於一個四聯體糖模體。在某些實施例中，四聯體糖模體之相同糖修飾為2'-F修飾。對於具有長度為19至23個核苷酸之雙螺旋體區域的雙股化合物，反義寡核苷酸之裂解部位通常約在5'端之10、11及12位置。在某些實施例中，四聯體糖模體處於有義寡核苷酸之8、9、10、11位置；9、10、11、12位置；10、11、12、13位置；11、12、13、14位置；或12、13、14、15位置，其自有義寡核苷酸之5'端的第一核苷計數，或自有義寡核苷酸之5'端之雙螺旋體區域內的第一成對核苷酸開始計數。在某些實施例中，四聯體糖模體處於反義寡核苷酸之8、9、10、11位置；9、10、11、12位置；10、11、12、13位置；11、12、13、14位置；或12、13、14、15位置，其自反義寡核苷酸之5'端的第一核苷計數，或自反義寡核苷酸之5'端之雙螺旋體區域內的第一成對核苷酸開始計數。裂解部位可根據雙股化合物之雙螺旋體區域的長度改變且可相應地改變四聯體之位置。
在某些實施例中，寡核苷酸包含交替糖模體。在某些實施例中，雙股化合物之一個或兩個寡核苷酸包含交替糖模體。具有交替糖模體之寡核苷酸包含至少兩種不同的糖修飾，其中包含第一糖修飾的一或多個連續核苷與包含第二糖修飾的一或多個連續核苷及包含第三糖修飾的一或多個連續核苷等交替。例如，若A、B及C各自表示對核苷之一種修飾，則交替模體可為「ABABABABABAB...」、「AABBAABBAABB...」、「AABAABAABAAB...」、「AAABAAABAAAB...」、「AAABBBAAABBB...」或「ABCABCABCABC...」等。在某些實施例中，交替糖模體沿著寡核苷酸重複至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個連續核鹼基。在某些實施例中，交替糖模體包含兩種不同糖修飾。在某些實施例中，交替糖模體包含2'-OMe及2'-F糖修飾。
在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷獨立地經一或多種本文所提供之糖修飾修飾。在某些實施例中，雙股化合物之各寡核苷酸獨立地具有一或多個本文所提供之糖模體。在某些實施例中，含有糖模體之寡核苷酸經完全修飾，此係因為除包含糖模體之核苷以外的各核苷包含糖修飾。
核鹼基修飾及模體在某些實施例中，本文所描述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤以及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶及2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(C≡C-CH 3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮尿嘧啶、6-氮胞嘧啶、6-氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、8-吖及其他8-經取代之嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶)、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、大小擴展之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜啡㗁𠯤-2-酮、1,3-二氮雜啡噻𠯤-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜啡㗁𠯤-2-酮(G形夾)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換之彼等經修飾之核鹼基，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。
其他核鹼基包括揭示於以下之彼等核鹼基：美國專利3,687,808；Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P.編Wiley-VCH, 2008；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, 第858-859頁；Kroschwitz, J.L.編, John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人, Angewandte Chemie, 國際版本(International Edition), 1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S., 第15章, dsRNA Research and Applications, 第289-302頁；Antisense Research and Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編, CRC Press, 1993, 273-288；Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編, CRC Press, 2008, 163-166及442-443 (第6章及第15章)，其中各者特此以引用的方式併入本文中。
教示某些以上所指出之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基的製備的公開案包括但不限於美國申請案2003/0158403及2003/0175906；美國專利4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,434,257；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121；5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,681,941；5,811,534；5,750,692；5,948,903；5,587,470；5,457,191；5,763,588；5,830,653；5,808,027；6,005,096；6,015,886；6,147,200；6,166,197；6,166,199；6,222,025；6,235,887；6,380,368；6,528,640；6,639,062；6,617,438；7,045,610；7,427,672；及7,495,088，其中各者之全部內容特此以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本文所描述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含以限定模式或模體形式沿寡核苷酸或其區配置的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，核鹼基均未經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基的嵌段。在某些此類實施例中，嵌段處於寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之3'端的3個核苷內。在某些實施例中，嵌段處於寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5'端的3個核苷內。
核苷間鍵聯修飾及模體3'至5'磷酸二酯鍵聯為RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵聯。在某些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多種經修飾，亦即非天然存在之核苷間鍵聯。某些非天然存在之核苷間鍵聯可賦予期望的特性，諸如增強的細胞吸收、增強的對目標核酸之親和力及增加的在核酸酶之存在下的穩定性。代表性含磷修飾之核苷間鍵聯包括但不限於磷酸三酯、膦酸烷酯(例如，甲基膦酸酯)、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間鍵聯基團包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH 2-N(CH 3)-O-CH 2)、硫代二酯、硫代胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH 2-O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH 2-N(CH 3)-N(CH 3)-)。含磷及非含磷之核苷間鍵聯的製備方法為熟習此項技術者所熟知。中性核苷間鍵聯包括但不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI (3'-CH 2-N(CH 3)-O-5')、醯胺-3 (3'-CH 2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH 2-N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH 2-O-5')、甲氧基丙基及硫代甲縮醛(3'-S-CH 2-O-5')。其他中性核苷間鍵聯包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、甲醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺之非離子型鍵聯(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編, ACS Symposium Series 580; 第3章及第4章, 40-65)。其他中性核苷間鍵聯包括非離子鍵聯，其包含混合之N、O、S及CH 2組分部分。
在某些實施例中，本文所提供之化合物包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。經修飾之核苷間鍵聯可置放於寡核苷酸之任何位置處。對於雙股化合物，經修飾之核苷間鍵聯可置於雙股化合物之有義寡核苷酸、反義寡核苷酸或兩種寡核苷酸內。
在某些實施例中，核苷間鍵聯修飾可存在於寡核苷酸之每一核苷上。在某些實施例中，核苷間鍵聯修飾可沿著寡核苷酸以交替模式存在。在某些實施例中，實質上各核苷間鍵聯基團為磷酸酯核苷間鍵聯(P=O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間鍵聯基團為硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間鍵聯基團獨立地選自硫代磷酸酯及磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，雙股化合物之各寡核苷酸上之核苷間鍵聯修飾的模式相同。在某些實施例中，雙股化合物之各寡核苷酸上之核苷間鍵聯修飾的模式不同。在某些實施例中，雙股化合物包含6至8個經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，6至8個經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸烷酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，有義寡核苷酸在5'端及3'端中之任一者或兩者處包含至少兩個經修飾之核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸烷酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，反義寡核苷酸在5'端及3'端中之任一者或兩者處包含至少兩個經修飾之核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或膦酸烷酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，雙股化合物包含突出物區域。在某些實施例中，雙股化合物在突出物區域中包含硫代磷酸酯或膦酸烷酯核苷間鍵聯修飾。在某些實施例中，雙股化合物包含連接突出物核苷酸與緊靠突出物核苷酸之成對核苷酸的硫代磷酸酯或膦酸烷酯核苷酸間鍵聯。例如，在末端三個核苷之間可存在至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中三個核苷中之兩者為突出物核苷，且第三者為緊靠突出物核苷之成對核苷。此等末端三個核苷可處於反義寡核苷酸之3'端、有義寡核苷酸之3'端、反義寡核苷酸之5'端或反義寡核苷酸之5'端。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個具有對掌性中心之核苷間鍵聯。代表性對掌性核苷間鍵聯包括但不限於膦酸烷酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸可製備為包含立體無規核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸的群體，或製備為包含尤其立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾之寡核苷酸的群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體無規的。此類經修飾之寡核苷酸可使用使各硫代磷酸酯鍵聯隨機選擇立體化學組態的合成方法產生。依熟習此項技術者所熟知，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有限定之立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含一或多個呈獨立選擇之特定立體化學組態的特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少65%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少70%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少80%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少90%之分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少99%之分子中。此類富集的經修飾之寡核苷酸之群體可使用此項技術中已知之合成方法產生，例如Oka等人, JACS 125, 8307 (2003), Wan等人Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)及WO 2017/015555中所描述之方法。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含具有至少一個呈(Sp)組態之指定硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含具有至少一個呈(Rp)組態之硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。
結合基團 在某些實施例中，本文所描述之化合物包含以下或由以下組成：一或多個寡核苷酸及視情況存在之一或多個結合基團。結合基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或處於任何內部位置。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多個結合基團。
在某些實施例中，結合基團為連接至寡核苷酸之任一端或兩端的末端基團。在某些此類實施例中，末端基團連接在寡核苷酸之3'端。在某些此類實施例中，末端基團連接在寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，末端基團包括但不限於封端基團、磷酸酯部分、保護基團、經修飾或未經修飾之核苷、及獨立地經修飾或未經修飾之兩個或更多個核苷，諸如突出物。
在某些實施例中，結合基團改良所連接之寡核苷酸的一或多個特性，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、活性、半衰期、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除。在某些實施例中，與例如缺乏此類結合基團之化合物相比，結合基團增強化合物對所選擇標靶(例如，分子、細胞或細胞類型、隔室(例如，細胞或器官隔室)、組織、器官或身體區域)的親和力。在某些實施例中，結合基團為所連接之寡核苷酸賦予新特性，例如能夠偵測寡核苷酸之螢光團或報告基團。
在某些實施例中，結合基團包括但不限於嵌入劑、報導分子、多元胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫代膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、啡𠯤、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明(rhodamine)、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合基團包括活性藥物物質，例如阿司匹靈(aspirin)、華法林(warfarin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺醯基肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、醛葉酸、苯并噻二𠯤(benzothiadiazide)、氯噻𠯤(chlorothiazide)、二氮呯(diazepine)、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸鹽、頭孢菌素、磺胺藥物、抗糖尿病劑、抗細菌劑或抗生素。
在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包括但不限於凝集素、醣蛋白、脂質、蛋白質、肽、肽模擬物、受體配位體、抗體、促甲狀腺素、促黑激素、界面活性劑蛋白質A、碳水化合物、碳水化合物衍生物、經修飾之碳水化合物、碳水化合物叢集、多醣、經修飾之多醣或多醣衍生物、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖(GalNAc)、N-乙醯葡萄糖胺多價甘露糖、多價岩藻醣、醣基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙膦酸酯、聚麩胺酸酯、聚天冬胺酸酯、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸酯、維生素B12、維生素A、生物素或RGD肽或RGD肽模擬物。
在某些實施例中，結合基團可包括但不限於以下參考文獻中所描述之結合基團，諸如膽固醇(例如，Letsinger等人, Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556)；膽酸(例如，Manoharan等人, Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(例如，Manoharan等人, Ann. NY. Acad. Sci., 1992, 660:306-309；Manoharan等人, Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770)；硫代膽固醇(例如，Oberhauser等人, Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538)；脂族鏈，例如十二烷二醇或十一烷基殘基(例如，Saison-Behmoaras等人, EMBO J, 1991, 10:1111-1118；Kabanov等人, FEBS Lett., 1990, 259:327-330；Svinarchuk等人, Biochimie, 1993, 75:49-54)；磷脂，例如二-十六烷基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油-3-H-膦酸三乙基-銨(例如，Manoharan等人, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654；Shea等人, Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783)；多元胺或聚乙二醇鏈(例如，Manoharan等人, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973)；金剛烷乙酸(例如，Manoharan等人, Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654)；棕櫚基(例如，Mishra等人, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237)；十八烷基胺或己胺基-羰氧基膽固醇部分(例如，Crooke等人J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)；生育酚(例如，Nishina等人, Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220及Nishina等人, Molecular Therapy, 2008, 16:734-740)；GalNAc及其他碳水化合物(例如，Maier等人, Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29；Rensen等人, J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808；WO2009/073809及美國專利8,106,022；8,450,467及8,828,957；及WO2014/179445；WO2014/179620及美國專利9,127,276；9,181,549及10,844,379)，其中各者以全文引用的方式併入本文中。
結合基團可經由結合連接子連接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈，或重複單元之寡聚物或此類重複單元之組合。在某些實施例中，結合連接子包含選自以下之一或多個基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥胺基。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷基團。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷酸酯基。在某些實施例中，結合連接子包括至少一個中性鍵聯基團。在某些實施例中，結合連接子包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、環己烷-1-甲酸丁二醯亞胺4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接子包括但不限於經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基或經取代或未經取代之C 2-C 10炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。在某些實施例中，結合連接子包含1至10個連接子核苷。在某些實施例中，此類連接子核苷可為經修飾或未經修飾之核苷。通常期望連接子核苷在其到達目標組織之後自化合物裂解。因此，本文中之連接子核苷可經由可裂解鍵彼此連接且連接至化合物之其餘部分。在本文中，連接子-核苷不被視為寡核苷酸之一部分。因此，在化合物包含由特定數目或範圍之鍵聯核苷及/或與參考核酸之特定百分比互補性組成的寡核苷酸且該化合物亦包含含有包含連接子核苷之結合連接子的結合基團的實施例中，彼等連接子核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定寡核苷酸與參考核酸之百分比互補性。
在某些實施例中，結合基團及結合連接子以及其他修飾包括但不限於以下參考文獻中所描述之彼等：US 5,994,517；US 6,300,319；US 6,660,720；US 6,906,182；US 7,262,177；US 7,491,805；US 8,106,022；US 7,723,509；US 9,127,276；US 2006/0148740；US 2011/0123520；WO2013/033230；WO2012/037254，Biessen等人, J. Med. Chem. 1995, 38, 1846-1852；Lee等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011,19, 2494-2500；Rensen等人, J. Biol. Chem. 2001, 276, 37577-37584；Rensen等人, J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808；Sliedregt等人, J. Med. Chem. 1999, 42, 609-618；Valentijn等人, Tetrahedron, 1997, 53, 759-770；Lee, Carhohydr Res, 1978, 67, 509-514；Connolly等人, J Biol Chem, 1982, 257, 939-945；Pavia等人, Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548；Lee等人, Biochem, 1984, 23, 4255-4261；Lee等人, Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328；Toyokuni等人, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676；Biessen等人, J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546；Valentijn等人, Tetrahedron, 1997, 53, 759-770；Kim等人, Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490；Lee等人, Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765；Kato等人, Glycohiol, 2001, 11, 821-829；Rensen等人, J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584；Lee等人, Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43；Westerlind等人, Glycoconj J, 2004, 21, 227-241；Lee等人, Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135；Maierhofer等人, Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676；Khorev等人, Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231；Lee等人, Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500；Kornilova等人, Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46；Pujol等人, Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448；Biessen等人, J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852；Sliedregt等人, J Med Chem, 1999, 42, 609-618；Rensen等人, J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808；Rensen等人, Arterioscler Thromh Vase Biol, 2006, 26, 169-175；van Rossenberg等人, Gene Ther, 2004, 11, 457-464；Sato等人, JAm Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022；Lee等人, J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571；Biessen等人, FASEB J, 2000, 14, 1784-1792；Rajur等人, Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940；Duff等人, Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321；Maier等人, Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29；Jayaprakash等人, Org Lett, 2010, 12, 5410-5413；Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128；Merwin等人, Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620；Tomiya等人, Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281；國際申請案WO1998/013381；WO2011/038356；WO1997/046098；W02008/098788；W02004/101619；WO2012/037254；WO2011/120053；WO2011/100131；WO2011/163121；WO2012/177947；W02013/033230；W02013/075035；WO2012/083185；WO2012/083046；W02009/082607；WO2009/134487；W02010/144740；W02010/148013；WO1997/020563；W02010/088537；W02002/043771；W02010/129709；WO2012/068187；WO2009/126933；W02004/024757；WO2010/054406；WO2012/089352；WO2012/089602；WO2013/166121；WO2013/165816；美國專利4,751,219；7,582,744；8,552,163；8,137,695；6,908,903；6,383,812；7,262,177；6,525,031；5,994,517；6,660,720；6,300,319；7,723,509；8,106,022；7,491,805；7,491,805；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公開的美國專利申請公開案US2011/0097264；US2011/0097265；US2013/0004427；US2003/0119724；US2011/0207799；US2012/0035115；US2012/0230938；US2005/0164235；US2006/0183886；US2012/0136042；US2012/0095075；US2013/0109817；US2006/0148740；US2008/0206869；US2012/0165393；US2012/0101148；US2013/0121954；US2011/0123520；US2003/0077829；US2008/0108801；及US2009/0203132；其中各者以全文引用的方式併入本文中。
某些靶向部分在某些實施例中，本文所提供之化合物包含結合基團。在某些實施例中，本文提供之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多個GalNAc。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至呋喃醣環上之一或多個位置。在某些實施例中，一或多個GalNAc連接至呋喃醣環上之2'或3'位置。在某些實施例中，呋喃醣環為寡核苷酸之次單元。在某些實施例中，呋喃醣環為寡核苷酸之5'核苷糖。在某些實施例中，呋喃醣環為有義寡核苷酸之5'核苷糖。在某些實施例中，化合物或寡核苷酸包含一或多個具有下式或其鹽、溶劑合物或水合物之次單元： 式 IX其中： R 1為H、腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基或核鹼基同電子排列體； R 2為寡核苷酸序列； L 1為烷基或烷基-C(=O)-NH-烷基； L 2為烷基或烷基-C(=O)-NH-烷基； L 3為鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、***、四唑、醯胺、反向醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、O、S、S(=O)、S(=O) 2、NH、經取代之N基團、烷基、烯基、二烯基、炔基、雜烷基、磷酸酯； R 3為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； R 4為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) k-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc； W及Q各自獨立地為O、NH、CH 2或CH 2O； S 1及S 2各自獨立地為C(R 7)或N，其中R 7之各實例獨立地為H、烷基、雜烷基或鹵素； j為整數1至10，包括端點； k為整數1至10，包括端點； m為整數1至10，包括端點；及 n為整數1至10，包括端點。
在某些實施例中，R 3、R 4、R 5及R 6相同。在某些實施例中，R 3、R 5及R 6相同。在某些實施例中，R 3或R 4為H。
在某些實施例中，L 1及L 2相同。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基；R 3為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) k-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基-C(=O)-NH-烷基；R 3為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H、-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) k-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，R 4為H。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基；R 3為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，L 1及L 2各自獨立地為烷基-C(=O)-NH-烷基；R 3為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc或-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，R 3為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) j-GalNAc；R 4為H；R 5為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) m-GalNAc；及R 6為-C=(O)-NH-(CH 2CH 2O) n-GalNAc。
在某些實施例中，R 3為-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；R 4為H；R 5為-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc；及R 6為-C(=O)-NH-烷基-NH-C(=O)-烷基-O-GalNAc。
在某些實施例中，化合物或寡核苷酸包含一或多個具有下式或其鹽、溶劑合物或水合物之次單元： 式 X其中： R 9為H、腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，或腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，其各自包含保護基(PG)、經修飾之核鹼基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或核鹼基同電子排列體； L為鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、***、四唑、醯胺、反向醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、烷基或雜烷基； R 2為寡核苷酸序列； Y 1為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 2為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 3為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； Y 4為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； n 2為0、1、2、3、4、5或6；及 各n 1、n 3、n 4及n 5獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些實施例中，化合物或寡核苷酸包含一或多個具有下式或其鹽、溶劑合物或水合物之次單元： 式 XI其中： 各n獨立地為1、2、3、4或5； 各m獨立地為0、1、2、3、4、5或6； 各o獨立地為0、1、2、3、4、5或6； L 1、L 2及L 3中之各者獨立地不存在、為C(=O)或C(=O)NH； 各Y 1獨立地為O、CH(R a)、S、S(=O)、S(=O) 2、NH、經取代之N基團、NHC(=O)、C(=O)NH、P(=O) 2-O-、P(=O)(=S)-O、P(=S) 2-O、-O-P(=O) 2-O-、-O-P(=O)(=S)-O-、-O-P(=S) 2-O-、-O-P(=O) 2-、-O-P(=O)(=S)-、-O-P(=S) 2-； 各Y 2獨立地為O、CH(R b)、S、S(=O)、S(=O) 2、NH、經取代之N基團、NHC(=O)、C(=O)NH、P(=O) 2-O-、P(=O)(=S)-O、P(=S) 2-O、-O-P(=O) 2-O-、-O-P(=O)(=S)-O-、-O-P(=S) 2-O-、-O-P(=O) 2-、-O-P(=O)(=S)-、-O-P(=S) 2-； Het 1、Het 2及Het 3中之各者獨立地為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R 1為藉由鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、***、四唑、醯胺、反向醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、烷基或雜烷基連接的寡核苷酸序列； 各R 5、R 6及R 7獨立地為 ； R 9為視情況經取代之雜環基； 各R a獨立地為H、烷基、鹵基、OR c或SR c； 各R b獨立地為H、烷基、鹵基、OR c或SR c；及 各R c獨立地為H或烷基。
在某些實施例中，次單元係選自式I至式VIII或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為除5'核苷以外的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式I且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式II且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式III且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式IV且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式V且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VI且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VII且R'為S。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為O。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的5'核苷為式VIII且R'為S。
目標核酸及目標區域 在某些實施例中，本文所描述之化合物包含以下或由以下組成：包含與目標核酸互補之區域的寡核苷酸。在某些實施例中，目標核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，目標核酸編碼蛋白。在某些實施例中，目標核酸為非編碼的。在某些此類實施例中，目標核酸係選自mRNA及前mRNA，包括內含子、外顯子及非轉譯區域。在某些實施例中，目標RNA為mRNA。在某些實施例中，目標核酸為前mRNA。在某些此類實施例中，目標區域完全在外顯子內。在某些此類實施例中，目標區域完全在內含子內。在某些實施例中，目標區域跨越內含子/外顯子接合點。在某些實施例中，目標區域至少50%位於內含子內。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物與AGT核酸雜合。最常見的雜合機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結。雜合可在不同條件下發生。雜合條件為序列依賴性的且係藉由待雜合之核酸分子的性質及組成來確定。確定序列是否與目標核酸特異性雜合的方法為此項技術中所熟知。在某些實施例中，本文所提供之化合物與AGT核酸特異性雜合。
編碼AGT之核苷酸序列包括但不限於以下：GENBANK寄存編號NM_000029.4 (以SEQ ID NO: 1形式併入本文中)、NC_000001.11之核苷酸230702523至230745583之互補序列(以SEQ ID NO: 2形式併入本文中)、NM_001382817.3 (以SEQ ID NO: 3形式併入本文中)及NG_008836.2之核苷酸5469至17068 (以SEQ ID NO: 4形式併入本文中)。
互補 本文提供之寡核苷酸可具有與特定核酸、目標區域、寡核苷酸或其部分之限定的百分比互補性。可容許非互補核鹼基，其限制條件為寡核苷酸仍能夠與核酸、寡核苷酸或其部分特異性雜合。在某些實施例中，本文提供之寡核苷酸或其特定部分與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分至少或至多70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文提供之寡核苷酸或其特定部分與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%或此等範圍之間的任何數值互補。可使用常規方法確定寡核苷酸與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分的百分比互補性。例如，其中寡核苷酸之20個核鹼基中的18個核鹼基與目標區域互補且將因此特異性雜合的寡核苷酸將代表90%互補性。在此實例中，其餘非互補核鹼基可經叢集或穿插有互補核鹼基，且無需彼此鄰接或與互補核鹼基鄰接。因此，長度為18個核鹼基的寡核苷酸具有側接與目標核酸完全互補之兩個區域的四個非互補核鹼基，該寡核苷酸將與目標核酸具有77.8%總體互補性。寡核苷酸與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分之區域的百分比互補性可使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對檢索工具)常規地確定。在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸或其特定部分與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分完全互補(亦即100%互補)。例如，寡核苷酸可與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分完全互補。依本文所使用，「完全互補」意謂寡核苷酸之各核鹼基與目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分之對應核鹼基互補。例如，20個核鹼基寡核苷酸與400個核鹼基長之目標序列完全互補，只要有目標核酸之對應20個核鹼基部分與化合物完全互補即可。「完全互補」亦可用於指代第一及/或第二核酸之特定部分。例如，30個核鹼基寡核苷酸之20個核鹼基部分可與長度為400個核鹼基之目標序列的20個核鹼基區域「完全互補」。若目標序列具有對應的20個核鹼基部分，其中各核鹼基與化合物之20個核鹼基部分互補，則30個核鹼基化合物之20個核鹼基部分與目標序列完全互補。同時，視化合物之其餘10個核鹼基是否亦與目標序列互補而定，整個30個核鹼基化合物可與或可不與目標序列完全互補。
在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸相對於目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分包含一或多個錯配核鹼基。在某些實施例中，相對於目標核酸或其特定部分，長度為或至多為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個核鹼基之本文所描述的寡核苷酸包含不多於4、不多於3、不多於2或不多於1個非互補核鹼基。在某些實施例中，相對於目標核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分，長度為或至多為14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基之本文所描述的寡核苷酸包含不多於6、不多於5、不多於4、不多於3、不多於2或不多於1個非互補核鹼基。在某些實施例中，錯配在自寡核苷酸之5'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14處。在某些實施例中，錯配在自寡核苷酸之3'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12、13或14處。在某些實施例中，錯配與目標核酸上之對應核鹼基形成擺動鹼基對。例如，在某些實施例中，錯配形成擺動鹼基對，其選自次黃嘌呤(肌苷之核鹼基)及尿嘧啶(I:U鹼基對)；鳥嘌呤及尿嘧啶(G:U鹼基對)；次黃嘌呤及腺嘌呤(I:A鹼基對)；及次黃嘌呤及胞嘧啶(I:C鹼基對)。因此，在某些實施例中，寡核苷酸上之錯配核鹼基包含次黃嘌呤、鳥嘌呤或尿嘧啶。
在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸可與核酸之一部分互補。依本文所使用，「部分」係指核酸之區域內之限定數目個連續核鹼基。「部分」亦可指寡核苷酸之限定數目個連續核鹼基。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少8個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少9個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少10個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少11個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少12個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少13個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少14個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少15個核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少16個核鹼基部分互補。亦考慮如下寡核苷酸，其與核酸之至少9、10、17、18、19、20、21、22、23或更多個核鹼基之部分互補，或與由此等值中之任兩者限定之範圍的核鹼基部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，將反義寡核苷酸之一部分與目標核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與目標核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，寡核苷酸為有義寡核苷酸。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之一部分與反義寡核苷酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與反義寡核苷酸之等長部分進行比較。
一致性 本文提供之寡核苷酸亦可與特定核酸、目標區域、寡核苷酸或其特定部分具有限定的一致性百分比。依本文所使用，若寡核苷酸具有相同核鹼基配對能力，則其與本文所揭示之序列一致。例如，含有胸苷而非所揭示之RNA序列中之尿嘧啶的DNA將視為與RNA序列一致，此係由於尿嘧啶及胸苷兩者均與腺嘌呤配對。亦涵蓋縮短及延長型式的本文所描述之化合物以及相對於本文所提供之化合物具有不一致鹼基之化合物。不一致鹼基可彼此相鄰或分散遍佈整個化合物。根據相對於與其進行比較之序列具有一致鹼基配對的鹼基數目來計算寡核苷酸之百分比一致性。在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸或其部分與本文所揭示之核酸、寡核苷酸或其部分中之一或多者具有或至少具有70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一致性。在某些實施例中，本文所描述之寡核苷酸與特定核酸或寡核苷酸或其部分具有約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之一致性或此類值之間的任何百分比之一致性。
在某些實施例中，寡核苷酸可具有一或多個錯配核鹼基。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之5'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14處。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之3'端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12、13或14處。在某些實施例中，將寡核苷酸之一部分與目標核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與目標核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，寡核苷酸為有義寡核苷酸。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之一部分與目標核酸之相等長度部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與目標核酸之等長部分進行比較。
醫藥組合物及調配物 本文所描述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混雜以用於製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視多個準則而定，該等準則包括但不限於投與途徑、疾病程度或待投與之劑量。某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及適合的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌鹽水溶液。在某些實施例中，此類醫藥組合物由一種化合物及無菌鹽水溶液組成。在某些實施例中，無菌生理鹽水為醫藥級生理鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組合物由一種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施例中，醫藥組合物由一種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。
靶向AGT的本文所描述之化合物可藉由將化合物與適合醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適合於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，本文所描述之方法中採用的係包含靶向AGT之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，化合物包含本文提供的一或多個經修飾之寡核苷酸或由其組成。
包含本文所提供之化合物的醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此類酯之鹽，或在向動物(包括人類)投與時能夠(直接地或間接地)提供具有生物活性之代謝物或其殘餘物的任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之寡核苷酸或由其組成。因此，例如，本發明亦係關於化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。適合的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。前藥可包括併入化合物之一端或兩端處之額外的核苷，該等核苷在體內藉由內源性核酸酶裂解，以形成活性化合物。在某些實施例中，化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實例以下實例描述鑑別靶向AGT之先導化合物的方法。某些化合物以具有高效力及耐受性而著名。
以下實例僅用於說明本文所描述之化合物且並不意欲限制本文所描述之化合物。隨附此申請案之以下實例及相關序列表可將序列鑑別為「RNA」或「DNA」；然而，依本文所揭示，彼等序列可經化學修飾之任何組合修飾。熟習此項技術者將容易瞭解，在某些情況下，序列中呈「RNA」或「DNA」之命名係任意的。例如，包含含有2'-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可描述為具有經修飾之糖(對於DNA之天然2'-H為2'-OH)的DNA或具有經修飾之鹼基(對於RNA之天然尿嘧啶為甲基化尿嘧啶)的RNA。因此，本文提供之核酸序列，包括但不限於序列表中之彼等核酸序列，意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括但不限於具有經修飾之核鹼基的此類核酸。
本申請案中所列舉之各參考文獻以全文引用之方式併入本文中。 表 1 化學命名法
縮寫 結構
「m」 2'-O-甲基糖修飾(例如，mA、mG、mC、mU)
「f」 2'-F糖修飾(例如，fA、fG、fC、fU)
「*」 硫代磷酸酯核苷間鍵聯
「.」 磷酸酯核苷間鍵聯
「dQ」 反向無鹼基去氧核糖
「H1」 式I
「H2」 式II
「H4」 式III
「H9」 式VI
「H7」 式V
「Hd」 式VII
「Hl」 式VIII
表 2 SEQ ID NO: 1 上之化合物序列及靶向位置
化合物編號 Seq ID NO: 1 起始部位 SEQ ID NO: 1 終止部位 反義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO: 有義序列 (5 ' -3 ' ) SEQ ID NO:
RD2915 1418 1440 UGAUCAUACACAGUAAACAGGAA 11 UCCUGUUUACUGUGUAUGAUCA 31
RD2916 1418 1440 UGAUCAUACACAGUAAACAGGAA 11 CCUGUUUACUGUGUAUGAUCA 32
RD2917 1417 1440 UGAUCAUACACAGUAAACAGGAAU 12 CCUGUUUACUGUGUAUGAUCA 32
RD2833 393 415 UCAUAGCUCACUGUGCAUGCCAU 13 UGGCAUGCACAGUGAGCUAUGA 33
RD2836 1124 1146 AUCCAGUUGAGGGAGUUUUGCUG 14 AGCAAAACUCCCUCAACUGGAU 34
RD2837 1808 1830 UAAACAAGCUGGUUGGUUGGAAU 15 UUCCAACCAACCAGCUUGUUUA 35
RD2838 1815 1837 UGUUUCACAAACAAGCUGGUCGG 16 CGACCAGCUUGUUUGUGAAACA 36
RD3048 1124 1146 AUCCAGUUGAGGGAGUUUUGCUG 14 GCAAAACUCCCUCAACUGGAU 37
RD3049 1126 1146 AUCCAGUUGAGGGAGUUUUGC 17 UGCAAAACUCCCUCAACUGGAU 38
RD3050 1816 1837 UGUUUCACAAACAAGCUGGUCG 18 UCGACCAGCUUGUUUGUGAAACA 39
RD3051 1817 1837 UGUUUCACAAACAAGCUGGUC 19 UGACCAGCUUGUUUGUGAAACA 40
RD3057 1815 1837 UGUUUCACAAACAAGCUGGUCGG 16 GACCAGCUUGUUUGUGAAACA 41
RD3058 1815 1837 UGUUUCACAAACAAGCUGGUUGG 20 CAACCAGCUUGUUUGUGAAACA 42
表 3 化合物化學
化合物編號 經修飾之股 (5 ' -3 ' ) Ref ID NO: SEQ ID NO:
RD2915 mU*fG*mA.fU.mC.fA.mU.fA.mC.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mG*mA*mA IA0500 11
H4*mC*mC.mU.mG.mU.mU.fU.mA.fC.fU.fG.fU.mG.mU.mA.mU.mG.mA.mU.mC*mA*dQ IS1279 31
RD2916 mU*fG*mA.fU.mC.fA.mU.fA.mC.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mG*mA*mA IA0500 11
H9*mC*mU.mG.mU.mU.fU.mA.fC.fU.fG.fU.mG.mU.mA.mU.mG.mA.mU.mC*mA*dQ IS1280 32
RD2917 mU*fG*mA.fU.mC.fA.mU.fA.mC.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mG.mA*mA*mU IA1027 12
H9*mC*mU.mG.mU.mU.fU.mA.fC.fU.fG.fU.mG.mU.mA.mU.mG.mA.mU.mC*mA*dQ IS1280 32
RD2833 mU*fC*mA.fU.mA.fG.mC.fU.mC.fA.mC.fU.mG.fU.mG.fC.mA.fU.mG.fC.mC*mA*mU IA1019 13
H2*mG*mG.mC.mA.mU.mG.fC.mA.fC.fA.fG.fU.mG.mA.mG.mC.mU.mA.mU.mG*mA*dQ IS1255 33
RD2836 mA*fU*mC.fC.mA.fG.mU.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fU.mU.fG.mC*mU*mG IA1022 14
Hd*mG*mC.mA.mA.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fC.fU.mC.mA.mA.mC.mU.mG.mG.mA*mU*dQ IS1258 34
RD2837 mU*fA*mA.fA.mC.fA.mA.fG.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mG.fG.mU.fU.mG.fG.mA*mA*mU IA1023 15
H2*mU*mC.mC.mA.mA.mC.fC.mA.fA.fC.fC.fA.mG.mC.mU.mU.mG.mU.mU.mU*mA*dQ IS1259 35
RD2838 mU*fG*mU.fU.mU.fC.mA.fC.mA.fA.mA.fC.mA.fA.mG.fC.mU.fG.mG.fU.mC*mG*mG IA1024 16
H7*mG*mA.mC.mC.mA.mG.fC.mU.fU.fG.fU.fU.mU.mG.mU.mG.mA.mA.mA.mC*mA*dQ IS1260 36
RD3048 mA*fU*mC.fC.mA.fG.mU.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fU.mU.fG.mC*mU*mG IA1022 14
Hl*mC*mA.mA.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fC.fU.mC.mA.mA.mC.mU.mG.mG.mA*mU*dQ IS1372 37
RD3049 mA*fU*mC.fC.mA.fG.mU.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fU.mU*fG*mC IA1093 17
H2*mG*mC.mA.mA.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fC.fU.mC.mA.mA.mC.mU.mG.mG.mA*mU*dQ IS1373 38
RD3050 mU*fG*mU.fU.mU.fC.mA.fC.mA.fA.mA.fC.mA.fA.mG.fC.mU.fG.mG.fU*mC*mG IA1094 18
H2*mC*mG.mA.mC.mC.mA.mG.fC.mU.fU.fG.fU.fU.mU.mG.mU.mG.mA.mA.mA.mC*mA*dQ IS1374 39
RD3051 mU*fG*mU.fU.mU.fC.mA.fC.mA.fA.mA.fC.mA.fA.mG.fC.mU.fG.mG*fU*mC IA1095 19
H2*mG*mA.mC.mC.mA.mG.fC.mU.fU.fG.fU.fU.mU.mG.mU.mG.mA.mA.mA.mC*mA*dQ IS1375 40
RD3057 mU*fG*mU.fU.mU.fC.mA.fC.mA.fA.mA.fC.mA.fA.mG.fC.mU.fG.mG.fU.mC*mG*mG IA1024 16
Hl*mA*mC.mC.mA.mG.fC.mU.fU.fG.fU.fU.mU.mG.mU.mG.mA.mA.mA.mC*mA*dQ IS1381 41
RD3058 mU*fG*mU.fU.mU.fC.mA.fC.mA.fA.mA.fC.mA.fA.mG.fC.mU.fG.mG.fU.mU*mG*mG IA1103 20
H7*mA*mA.mC.mC.mA.mG.fC.mU.fU.fG.fU.fU.mU.mG.mU.mG.mA.mA.mA.mC*mA*dQ IS1382 42
實例 1 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在 hAGT 轉殖基因小鼠中之作用在hAGT轉殖基因小鼠中評估化合物RD2836及RD2838。在研究第1天對兩組各5隻hAGT小鼠注射單次3 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸或PBS。在第1天(在給藥前)、第8、15、22、29、35、43及57天進行血清收集。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性之ELISA對循環AGT水平進行量化。AGT抑制資料表示為基線值之百分比(給藥前第1天)且呈現為各化合物之組平均值。 表 4 平均 AGT 抑制
天數
化合物 8 15 22 29 35 43 57
RD2836 93 93 92 86 84 73 57
RD2838 89 89 91 87 82 72 57
實例 2 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在 hAGT 轉殖基因小鼠中之劑量反應在hAGT轉殖基因小鼠中評估化合物RD2833、RD2836、RD2837及RD2838。在研究第1天對十六組各5隻hAGT小鼠注射單次皮下劑量之寡核苷酸或PBS。以三種劑量投與寡核苷酸：0.5 mg/kg、1.5 mg/kg及4.5 mg/kg。在第1天(在給藥前)、第8、15及22天進行血清收集。未來收集將在第29、36及43天進行。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性之ELISA對循環AGT水平進行量化。AGT抑制資料表示為基線值之百分比(給藥前第1天)且呈現為各化合物之組平均值。 表 5 平均 AGT 抑制
天數
化合物 劑量 mg/kg 8 15 22
RD2833 0.5 0.5 39 53
1.5 1.5 77 81
4.5 4.5 80 84
RD2836 0.5 0.5 16 45
1.5 1.5 52 67
4.5 4.5 72 87
RD2837 0.5 0.5 36 19
1.5 1.5 68 66
4.5 4.5 79 81
RD2838 0.5 0.5 38 55
1.5 1.5 78 87
4.5 4.5 90 96
實例 3 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在食蟹獼猴中之作用在食蟹獼猴中評估化合物RD2915、RD2916、RD2917、RD2833、RD2836、RD2837及RD2838。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究第1天對七組各2隻食蟹獼猴(或RD2838為3隻)注射單次5 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在第-6天及第1天(在給藥前)、第4、8、15、22及29天對所有動物抽血以用於血清分析。未來收集將在第36、43、50、57及64天進行。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與食蟹獼猴具有交叉反應性)之ELISA對循環AGT水平進行量化。AGT抑制資料表示為基線值之百分比(給藥前第-6天及第1天之平均值)且呈現為各化合物之組平均值。在第-6天進行臨床化學且將在第64天進行臨床化學。 表 6 平均 AGT 抑制
天數
化合物 4 8 15 22 29
RD2915 16 38 48 59 61
RD2916 15 51 72 72 76
RD2917 12 19 39 35 44
RD2833 31 56 52 64 69
RD2836 36 65 63 75 75
RD2837 16 34 41 53 55
RD2838 24 65 75 84 85
實例 4 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在食蟹獼猴中之作用在食蟹獼猴中評估化合物RD3048、RD3049、RD3050、RD3051、RD3057及RD3058。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究第1天對六組各2隻食蟹獼猴注射單次5 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在第-6天及第1天(在給藥前)、第4、8、15、22、29、36、43、50、57及64天將對所有動物抽血以用於血清分析。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與食蟹獼猴具有交叉反應性)之ELISA對循環AGT水平進行量化。將評估AGT抑制資料。將在第-6天及第64天進行臨床化學。
實例 5 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在食蟹獼猴中之作用在食蟹獼猴中評估化合物RD3051及RD3057。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究第1天對兩組各2隻食蟹獼猴注射單次5 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在第-6天及第1天(在給藥前)、第8、15、22、29、36、43、50、57及64天對所有動物抽血以用於血清分析。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與食蟹獼猴具有交叉反應性)之ELISA對循環AGT水平進行量化。AGT抑制資料表示為基線值之百分比(給藥前第-6天及第1天之平均值)且呈現為各化合物之組平均值。在第-6天及第64天進行臨床化學。對體重不存在測試物品相關作用且所有血清化學值在參考範圍內。 表 7 平均 AGT 抑制
天數
化合物 8 15 22 29 36 43 50 57 64
RD3051 53 81 83 84 82 83 84 71 70
RD3057 57 76 77 78 77 72 69 55 55
表 8 體重 (kg)
化合物 第 1 天 第 64 天
RD3051 食蟹獼猴 #1 4.5 4.9
RD3051 食蟹獼猴 #2 4.9 5.4
RD3057 食蟹獼猴 #1 4.3 4.7
RD3057 食蟹獼猴 #2 4.4 4.3
表 9 肝功能標記
化合物 ALT 第 -6 天 [U/L] ALT 第 64 天 [U/L] AST 第 -6 天 [U/L] AST 第 64 天 [U/L] 膽紅素 第 -6 天 [mg/dL] 膽紅素第 64 天 [mg/dL] 白蛋白第 -6 天 [g/dL] 白蛋白第 64 天 [g/dL]
RD3051 食蟹獼猴 #1 50 60 49 43 0.2 0.2 4.4 4.4
RD3051 食蟹獼猴 #2 58 81 29 40 ＜0.2 0.2 4.7 4.4
RD3057 食蟹獼猴 #1 74 85 55 45 0.2 ＜0.2 3.9 4.0
RD3057 食蟹獼猴 #2 58 61 51 51 ＜0.2 0.3 4.7 5.1
表 10 腎功能標記
化合物 血清尿素氮 第 -6 天 [mg/dL] 血清尿素氮 第 64 天 [mg/dL] 肌酸酐 第 -6 天 [mg/dL] 肌酸酐第 64 天 [mg/dL]
RD3051 食蟹獼猴 #1 21 20 0.7 0.8
RD3051 食蟹獼猴 #2 20 19 0.6 0.6
RD3057 食蟹獼猴 #1 23 25 0.7 0.7
RD3057 食蟹獼猴 #2 19 19 0.5 0.7
實例 6 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在食蟹獼猴中之作用在食蟹獼猴中評估化合物RD3050及RD3058。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究第1天對兩組各2隻食蟹獼猴注射單次5 mg/kg皮下劑量之寡核苷酸。在第-6天且在第1天(在給藥前)、第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78、85、92、99、106、113及120天對所有動物抽血以用於血清分析。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與食蟹獼猴具有交叉反應性)之ELISA對循環AGT水平進行量化。AGT抑制資料表示為基線值之百分比(給藥前第-6天及第1天之平均值)且呈現為各化合物之組平均值。在第-6天及第120天對RD3050及RD3058進行臨床化學。對體重不存在測試物品相關作用且所有血清化學值在參考範圍內。 表 11 平均 AGT 抑制
天數
化合物 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120
RD3050 64 89 89 94 91 93 91 89 83 88 79 82 66 64 68 55 55
RD3058 75 87 94 97 96 96 96 94 91 86 90 86 81 64 60 65 72
表 12 體重 (kg)
化合物 第 1 天 第 120 天
RD3050 食蟹獼猴 #1 4.2 4.9
RD3050 食蟹獼猴 #2 2.5 2.8
RD3058 食蟹獼猴 #1 4.8 5.5
RD3058 食蟹獼猴 #2 4.4 4.8
表 13 肝功能標記
化合物 ALT 第 -6 天 [U/L] ALT 第 120 天 [U/L] AST 第 -6 天 [U/L] AST 第 120 天 [U/L] 膽紅素 第 -6 天 [mg/dL] 膽紅素第 120 天 [mg/dL] 白蛋白第 -6 天 [g/dL] 白蛋白第 120 天 [g/dL]
RD3050 食蟹獼猴 #1 47 43 35 32 0.2 0.2 4.1 4.4
RD3050 食蟹獼猴 #2 40 36 40 38 0.2 0.2 3.2 4.7
RD3058 食蟹獼猴 #1 40 42 27 28 0.3 0.3 4.2 4.2
RD3058 食蟹獼猴 #2 35 48 30 33 0.2 0.3 4.5 4.6
表 14 腎功能標記
化合物 血清尿素氮 第 -6 天 [mg/dL] 血清尿素氮 第 120 天 [mg/dL] 肌酸酐 第 -6 天 [mg/dL] 肌酸酐第 120 天 [mg/dL]
RD3050 食蟹獼猴 #1 20 13 0.6 0.6
RD3050 食蟹獼猴 #2 26 25 0.6 0.6
RD3058 食蟹獼猴 #1 26 21 0.6 0.7
RD3058 食蟹獼猴 #2 19 18 0.7 0.8
實例 7 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在食蟹獼猴中之作用在食蟹獼猴中評估化合物RD3058。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。在研究第1天對兩組食蟹獼猴各注射單次皮下劑量之寡核苷酸。在一個組中，2隻猴以0.5 mg/kg給藥。在第二組中，向3隻猴注射3 mg/kg。在第-6天及第1天(在給藥前)、第8、15、22、29、36、43、50、57及64天對所有動物抽血以用於血清分析。在第71、78、85及92天，對3 mg/kg組進行額外收集。所描述之方案經機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准。根據製造商之方案(IBL America #27412)，使用對人類血管收縮素原具有特異性(且與食蟹獼猴具有交叉反應性)之ELISA對循環AGT水平進行量化。AGT抑制資料表示為基線值之百分比(給藥前第-6天及第1天之平均值)且呈現為各化合物之組平均值。在第-6天及第64天(0.5 mg/kg)或92天(3 mg/kg)對RD3058進行臨床化學。 表 15 平均 AGT 抑制
天數
化合物 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92
RD3058 0.5 mg/kg 31 41 38 42 31 36 34 29 24            
RD3058 3 mg/kg 67 84 91 88 85 79 71 66 62 41 46 45 47
實例 8 ： 靶向人類 AGT 之經修飾之寡核苷酸在食蟹獼猴中之作用在食蟹獼猴中評估化合物RD3058。在研究之前，猴保持隔離，在此期間每日觀測動物的一般健康。選擇三隻幼稚動物進行研究且隨機分配至2組；對照組及劑量組。RD3058以30 mg/kg/劑之劑量水平藉由以3週間隔(第1天及第22天)經由以0.5 mL/kg之劑量體積皮下注射給與兩次劑量向劑量組投與。觀測包括活力、臨床觀測(籠側觀測及詳細臨床觀測)、體重、食物消耗、臨床病理學(臨床化學、血液學及凝血)、器官重量以及宏觀及微觀病理學。依據總體結果，兩次重複劑量之RD3058在食蟹獼猴中以30 mg/kg/劑耐受良好。 SEQ ID NO: 1
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Claims (85)

  1. 一種化合物，其包含長度為14至23個鍵聯核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20個連續核鹼基的核鹼基序列。
  2. 一種化合物，其包含長度為14至23個鍵聯核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者的核鹼基序列。
  3. 一種化合物，其包含具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20中之任一者組成之群之核鹼基序列的經修飾之寡核苷酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的至少一種修飾。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為雙股。
  7. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸之長度為14至23個鍵聯核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者之至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個連續核鹼基的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸之長度為14至23個鍵聯核苷且具有與該第一經修飾之寡核苷酸之互補區。
  8. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸之長度為14至23個鍵聯核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20或SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸之長度為14至23個鍵聯核苷且具有與該第一經修飾之寡核苷酸之互補區。
  9. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11至SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 31至SEQ ID NO: 42中之任一者組成之群的核鹼基序列，該第二經修飾之寡核苷酸之長度為19至23個鍵聯核苷且具有與該第一經修飾之寡核苷酸之互補區。
  10. 如請求項7至9中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補性或一致性。
  11. 如請求項7至10中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與長度與該第一經修飾之寡核苷酸相同的SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3之區域具有至少1、至少2、至少3個錯配。
  12. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸之間的互補區的長度為14至23個鍵聯核苷。
  13. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸之間的互補區的長度為19至23個鍵聯核苷。
  14. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸之間的互補區的長度為21至23個鍵聯核苷。
  15. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸完全互補。
  16. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的至少一種修飾。
  17. 如請求項7至16中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含選自由經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基組成之群的至少一種修飾。
  18. 如請求項5、16及17中任一項之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯。
  19. 如請求項18之化合物，其中該硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯在該第一或第二經修飾之寡核苷酸之3'末端或在該第一經修飾之寡核苷酸之5'末端。
  20. 如請求項5、16及17中任一項之化合物，其中該經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖組成之群的修飾。
  21. 如請求項20之化合物，其中該經修飾之糖包含2'-F修飾。
  22. 如請求項20之化合物，其中該經修飾之糖包含2'-OMe修飾。
  23. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸的各核苷包含經修飾之糖。
  24. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸的各核苷包含經修飾之糖。
  25. 如請求項23或24之化合物，其中該經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖或其組合組成之群的修飾。
  26. 如請求項25之化合物，其中該經修飾之糖包含選自由以下組成之群的修飾：LNA、cEt、2'-MOE、2'-F、2'-OMe及2'-去氧或其組合。
  27. 如請求項23之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含不多於十個2'-F糖修飾。
  28. 如請求項24之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含不多於五個2'-F糖修飾。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其包含結合基團。
  30. 如請求項29之化合物，其中該結合基團連接至該經修飾之寡核苷酸的5'端。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中該結合基團包含靶向部分。
  32. 如請求項31之化合物，其中該靶向部分包含一或多個GalNAc。
  33. 如請求項32之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為該第二經修飾之寡核苷酸。
  34. 如請求項32或33之化合物，其中該一或多個GalNAc連接至該經修飾之寡核苷酸之5'核苷的核糖基環之2'或3'位置。
  35. 如請求項34之化合物，其中該5'核苷具有下式： 式 X， 其中： R 9為H、腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，或腺嘌呤、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶或尿嘧啶，其各自包含保護基(PG)、經修飾之核鹼基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基或核鹼基同電子排列體(nucleobase isostere)； L為鍵、磷酸二酯鍵、硫代磷酸酯鍵、***、四唑、醯胺、反向醯胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、脲、烷基或雜烷基； R 2為寡核苷酸序列； Y 1為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 2為O、CH 2、CH 2O或視情況經取代之NH； Y 3為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； Y 4為CO、SO 2、P(O)O、CH 2-O-C(O)、CH 2-NH-C(O)、CH 2-NH-SO 2或CH 2； n 2為0、1、2、3、4、5或6；及 各n 1、n 3、n 4及n 5獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  36. 如請求項34之化合物，其中該5'核苷係選自式I至式VIII中之任一者，且其中R'為S，且R為該經修飾之寡核苷酸之除該5'核苷以外的部分。
  37. 如請求項34之化合物，其中該5'核苷係選自式I至式VIII中之任一者，且其中R'為O，且R為該經修飾之寡核苷酸之除該5'核苷以外的部分。
  38. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IA0500、IA1019、IA1022-1024、IA1027、IA1093-1095及IA1103中之任一者組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸長度為14至21個鍵聯核苷且與該第一經修飾之寡核苷酸完全互補。
  39. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IA0500、IA1019、IA1022-1024、IA1027、IA1093-1095及IA1103組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IS1255、IS1258、IS1259、IS1260、IS1279、IS1280、IS1372-1375、IS1381及IS1382組成之群。
  40. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IA1024、IA1094及IA1103組成之群，該第二經修飾之寡核苷酸選自由Ref ID NO: IS1260、IS1374及IS1382組成之群。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中該化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  42. 如請求項41之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  43. 如請求項41之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
  44. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  45. 如請求項44之經修飾之寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  46. 如請求項45之經修飾之寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽： 或其立體異構體。
  47. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  48. 如請求項47之經修飾之寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  49. 如請求項48之經修飾之寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽： 或其立體異構體。
  50. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  51. 如請求項50之經修飾之寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  52. 如請求項51之經修飾之寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽： 或其立體異構體。
  53. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  54. 如請求項53之經修飾之寡核苷酸，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  55. 如請求項54之經修飾之寡核苷酸，其為根據以下化學結構之鈉鹽： 或其立體異構體。
  56. 一種根據以下化學結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  57. 如請求項56之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  58. 如請求項57之化合物，其為根據以下化學結構之鈉鹽： 或其立體異構體。
  59. 一種根據以下化學結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  60. 如請求項59之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  61. 如請求項60之化合物，其為根據以下化學結構之鈉鹽： 或其立體異構體。
  62. 一種組合物，其包含如請求項1至61中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸，及醫藥學上可接受之載劑。
  63. 一種組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸，其用於療法中。
  64. 一種治療、預防或改善個體中與AGT相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向該個體投與靶向AGT之化合物，由此治療、預防或改善該疾病、病症或病狀。
  65. 一種向個體投與如請求項1至61中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項62或63之組合物的方法。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  67. 如請求項64至66中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少或改善RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  68. 一種抑制細胞中AGT表現之方法，其包含使該細胞與靶向AGT之化合物接觸，由此抑制AGT在該細胞中之表現。
  69. 如請求項68之方法，其中該細胞在個體之肝臟中。
  70. 如請求項69之方法，其中該個體患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  71. 一種減少或抑制個體之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙的方法，該方法包含向該個體投與靶向AGT之化合物，由此減少或抑制該個體之RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  72. 如請求項71之方法，其中該個體患有或有風險患有RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  73. 如請求項64至72中任一項之方法，其中該化合物為靶向AGT之化合物。
  74. 如請求項64至73中任一項之方法，其中該化合物或經修飾之寡核苷酸為如請求項1至61中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項62或63之組合物。
  75. 如請求項74之方法，其中該化合物或組合物係非經腸投與。
  76. 一種靶向AGT之化合物的用途，其用於治療、預防或改善與AGT相關之疾病、病症或病狀。
  77. 如請求項76之用途，其中該疾病、病症或病狀為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  78. 如請求項76或77之用途，其中該化合物為靶向AGT之化合物。
  79. 如請求項76至78中任一項之用途，其中該化合物或經修飾之寡核苷酸為如請求項1至61中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項62或63之組合物。
  80. 一種靶向AGT之化合物的用途，其用於製造用於治療、預防或改善與AGT相關之疾病、病症或病狀的藥劑。
  81. 如請求項80之用途，其中該疾病為RAAS相關疾病、病症或病狀或其症狀、高血壓、頑固性高血壓、纖維化、腎病、慢性腎病、心血管疾病(例如冠心病、心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心房微顫、動脈瘤及周邊動脈疾病)、器官損傷(例如心臟、肝臟或腎臟)、發炎性腸病或認知障礙。
  82. 如請求項80或81之用途，其中該化合物為靶向AGT之化合物。
  83. 如請求項80至82中任一項之用途，其中該化合物或經修飾之寡核苷酸為如請求項1至61中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項62或63之組合物。
  84. 如前述請求項中任一項之方法或用途，其中該化合物或組合物係約每三個月一次至約每年一次向個體投與。
  85. 如前述請求項中任一項之方法或用途，其中該化合物或組合物係約每三個月一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與。
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