TW202342444A - 特定化學實體、組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供IGF-1R抑制劑、包含該等抑制性化合物之醫藥組合物及使用該等IGF-1R抑制性化合物治療疾病之方法。

Description

特定化學實體、組合物及方法
IGF-1R之調節受損與異常細胞***、凋亡調節喪失、染色體不穩定及癌症發生率增加有關。因此，需要靶向IGF-1R活性之療法用於治療癌症、自體免疫病症及其他以異常IGF-1R路徑信號傳導為特徵之病症。
本發明提供IGF-1R抑制劑、包含該等抑制性化合物之醫藥組合物及使用該等抑制性化合物治療疾病之方法。
一個實施例提供一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中， X為視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； L為鍵或視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； R 2為視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；其中該等視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基的視情況之取代係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、羥基、疊氮基、胺基、硝基、-CO 2H、-S(O)-R 10、-S-R 10、-S(O) 2-R 10、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之(雜環基)-O-、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之C1-C6烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-N(R 11) 2、-CO-R 10、-CO 2-R 10、-CON(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-SO 2N(R 11) 2、-C(=NR 12)-N(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-NR 11CO-N(R 10) 2或-NR 11SO 2-N(R 10) 2； X 3為N或C-R 3； X 4為N或C-R 4； X 5為N或C-R 5； X 6為N或C-R 6； X 8為N或C-R 8； R 3、R 4、R 5、R 6及R 8獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、羥基、疊氮基、胺基、硝基、-CO 2H、-S(O)-R 10、-S-R 10、-S(O) 2-R 10、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之C1-C6烯基、視情況經取代之雜環基、-N(R 11) 2、-CO-R 10、-CO 2-R 10、-CON(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-SO 2N(R 11) 2、-C(=NR 12)-N(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-NR 11CO-N(R 10) 2及-NR 11SO 2-N(R 10) 2； 各R 10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； 各R 11獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R 12為H或視情況經取代之C1-C6烷基； R 9係選自氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基或視情況經取代之C4-C10碳環基烷基；其中R 9及L或R 9及X可與任何***原子連接在一起形成視情況經取代之雜環。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種用於在有需要之患者中治療疾病或病症之方法，其包含向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。另一個實施例提供的方法中該疾病或病症係選自癌症、自體免疫疾病或甲狀腺眼病。 參考文獻併入
出於本文中所鑑別之特定目的，在本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年2月4日申請之美國專利申請案第63/306,944號；及2022年10月27日申請之美國專利申請案第63/419,988號之權益，其各自以全文引用之方式併入本文中。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一藥劑」，其包括複數個此類藥劑，且提及「該細胞」，其包括提及一或多個細胞(或提及複數個細胞)及熟習此項技術者已知之其等效物等。當本文所使用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包括本文中範圍及特定實施例的所有組合與子組合。術語「約」在提及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗可變性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，且因此在一些情況下，數值或數值範圍將在所陳述之數值或數值範圍的1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除在其他某些實施例中者，舉例而言，本文所描述之物質、組合物、方法或製程或其類似者之任何組成的實施例「由」所描述特徵「組成」或「基本上由」所描述特徵「組成」。 定義
除非相反說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有下文所指定之含義。
「胺基」係指-NH 2基團。
「氰基」係指-CN自由基。
「硝基」係指-NO 2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH 2基團。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和度、具有一至十五個碳原子(例如C 1-C 15烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C 1-C 13烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如C 1-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如C 1-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如，C 1-C 4烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如，C 1-C 3烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如，C 1-C 2烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如C 1烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C 5-C 15烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C 5-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如C 2-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如C 3-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵與分子之其餘部分連接。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。在某些實施例中，視情況經取代之烷基為鹵烷基。在其他實施例中，視情況經取代之烷基為氟烷基。在其他實施例中，視情況經取代之烷基為-CF 3基團。
「烷氧基」係指式-O-烷基之經由氧原子鍵結的基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個碳碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個碳碳參鍵、具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含兩至八個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指分子之其餘部分連接於基團，僅由碳及氫組成，不含不飽和度且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接於分子之其餘部分且經由單鍵連接於基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點為伸烷基鏈中之一個碳或該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(例如C 1-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(例如，C 1-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(例如，C 1-C 4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(例如，C 1-C 3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(例如，C 1-C 2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如C 1亞烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5伸烷基)。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接於基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子(例如，C 2-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子(例如，C 2-C 4伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子(例如，C 2-C 3伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含兩個碳原子(例如，C 2伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5伸烯基)。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烯基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接於基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳參鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子(例如，C 2-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子(例如，C 2-C 5伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子(例如，C 2-C 4伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子(例如，C 2-C 3伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子(例如，C 2伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子(例如，C 5-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子(例如，C 3-C 5伸炔基)。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸炔基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-S(O) tOR a(其中t為1或2)、-S(O) tR a(其中t為1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生之基團。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及碳(五至十八個碳原子)，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和的，亦即根據休克耳理論(Hückel theory)，其含有環狀非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括但不限於諸如苯、茀、茚烷、茚、萘滿及萘之基團。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「芳基(aryl)」或前置詞「芳(ar-)」(諸如在「芳烷基(aralkyl)」中)意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、鹵基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b或R c取代基中之各者不經取代。
「芳烷基」係指式-R c-芳基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分如上文關於伸烷基鏈所描述而視情況經取代。芳烷基之芳基部分如上文關於芳基所描述而視情況經取代。
「芳烯基」係指具有式-R d-芳基之基團，其中R d係如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分如上文針對伸烯基所定義視情況經取代。
「芳炔基」係指式-R e-芳基之基團，其中R e係如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分係如上文關於芳基所描述而視情況經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分係如上文關於伸炔基鏈所定義而視情況經取代。
「芳烷氧基」係指具有式-O-R c-芳基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分如上文關於伸烷基鏈所描述而視情況經取代。芳烷基之芳基部分如上文關於芳基所描述而視情況經取代。
「碳環基」係指僅僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠合或橋接環系統,具有三至十五個碳原子。在某些實施例中,碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中,碳環基包含五至七個碳原子。碳環基藉由單鍵連接於分子之其餘部分。碳環基為飽和(亦即，僅含有單一C-C鍵)或不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)的。完全飽和碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦被稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括例如金剛烷基、降𦯉基(亦即雙環[2.2.1]庚基)、降𦯉烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則術語「碳環基」意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的碳環基：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、鹵基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b或R c取代基中之各者不經取代。
「碳環基烷基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c為如上所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基係如上文所定義而視情況經取代。
「碳環基炔基」係指具有式-R c-碳環基之基團，其中R c係如上文所定義之伸炔基鏈。伸炔基鏈及碳環基係如上文所定義而視情況經取代。
「碳環基烷氧基」係指式-O-R c-碳環基、經由氧原子鍵結的基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基係如上文所定義而視情況經取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分係如上文關於烷基所定義而視情況經取代。
「雜環基」係指包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子的穩定3員至18員非芳環基團。除非本說明書中另有特定陳述，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其視情況包括稠合或橋連環系統。雜環基中之雜原子係視情況氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況四級銨化。雜環基為部分或完全飽和的。雜芳基經由環之任何原子連接至分子之其餘部分。該等雜環基之實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「雜環基」意欲包括如上所定義之視情況經一或多個選自以下之取代基取代的雜環基：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b或R c取代基中之各者不經取代。
「 N-雜環基」或「N-連接之雜環基」係指含有至少一個氮且其中雜環基與分子之其餘部分之連接點係經由雜環基中之氮原子的如上文所定義的雜環基。 N-雜環基如上文針對雜環基所描述視情況經取代。該等 N-雜環基之實例包括但不限於1-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌𠯤基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「 C-雜環基」或「C-連接之雜環基」係指含有至少一個雜原子且其中雜環基與分子之其餘部分之連接點係經由雜環基中之碳原子的如上文所定義的雜環基。 C-雜環基係如上文關於雜環基所描述而視情況經取代。該等 C-雜環基之實例包括但不限於2-嗎啉基、2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基、2-哌𠯤基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基及其類似基團。
「雜環基烷基」係指具有式-R c-雜環基之基團，其中R c為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮之雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜環基烷基之雜環基部分係如上文關於雜環基所定義而視情況經取代。
「雜環基烷氧基」係指式-O-R c-雜環基、經由氧原子鍵結之基團，其中R c為上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基為含氮之雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷氧基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜環基烷氧基之雜環基部分係如上文關於雜環基所定義而視情況經取代。
「雜芳基」係指自3員至18員芳族環基團衍生之基團，其包含二至十七個碳原子及選自氮、氧及硫之一至六個雜原子。如本文所用，雜芳基為單環、雙環、三環或四環環系統，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論，其含有環狀非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基包括稠合或橋環系統。雜芳基中之雜原子視情況氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況四級銨化。雜芳基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括但不限於氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二㗁呯基、苯并[b][1,4]㗁𠯤基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]嗒𠯤基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嗒𠯤基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、5,8-甲橋-5,6,7,8-二氫喹唑啉基、㖠啶基、1,6-㖠啶酮基、㗁二唑基、2-側氧基氮雜卓基、㗁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1 H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-二氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒𠯤基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三𠯤基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl) (亦即噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「雜芳基」意欲包括如上所定義之視情況經一或多個選自以下之取代基取代的雜芳基：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、鹵基、視情況經取代之氟烷基、視情況經取代之鹵基烯基、視情況經取代之鹵基炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)，其中各R a獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R b獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指示，否則R a、R b或R c取代基中之各者不經取代。
「 N-雜芳基」係指含有至少一個氮且其中雜芳基與分子之其餘部分的連接點係經由雜芳基中之氮原子實現的如上文所定義之雜芳基。 N-雜芳基如上文針對雜芳基所描述視情況經取代。
「 C-雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，且其中雜芳基與分子之其餘部分之連接點係經由雜芳基中之碳原子。 C-雜芳基係如上文關於雜芳基所描述而視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指式-R c-雜芳基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分如上文針對雜芳基所定義視情況經取代。
「雜芳基烷氧基」係指式-O-R c-雜芳基、經由氧原子鍵結之基團，其中R c為上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈係如上文關於伸烷基鏈所定義而視情況經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分係如上文關於雜芳基所定義而視情況經取代。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，其根據絕對立體化學定義為( R)-或( S)-。除非另外陳述，否則本發明意欲涵蓋本文所揭示之化合物之所有立體異構形式。當本文所描述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另外規定，否則本發明意欲包括 E及Z幾何異構物(例如順式或反式)兩者。同樣，亦意欲包括所有可能的異構物以及其外消旋及光學純形式，及所有互變異構形式。術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之 E或Z幾何異構物(例如，順式或反式)。術語「位置異構物」係指關於中心環之結構異構物，諸如關於苯環之鄰位、間位及對位異構物。
如本文所用，「羧酸生物電子等排物體」係指呈現與羧酸部分類似的物理、生物及/或化學特性之官能基或部分。羧酸生物電子等排物體之實例包括但不限於 ，及其類似基團。
「互變異構物」係指其中質子有可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子的分子。在某些實施例中，本文中所展現之化合物以互變異構物形式存在。在可能發生互變異構化之情形中，將存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之精確比率視數種因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
在一些實施例中，以不同的增濃同位素形式來使用本文所揭示之化合物，例如增濃 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量。在一個特定實施例中，化合物係在至少一個位置經氘化。可藉由在第5,846,514號及第6,334,997號美國專利中描述之程序來製得此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚替換或碳經 13C或 14C富集之碳替換以外，具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。
本發明化合物視情況在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如(例如)氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。經 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I同位素取代均涵蓋在內。在一些實施例中，涵蓋由 18F進行之同位素取代。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文中所揭示之化合物之一些或所有 1H原子經 2H原子置換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括，僅作為非限制性實例，以下合成方法。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經歷本文所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及架構基塊可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical公司。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑(諸如碘甲烷-d 3(CD 3I))係現成的，且可用以在親核取代反應條件下將經氘取代之碳原子轉移至反應受質。在以下反應流程中說明CD 3I之用途(僅作為實例)。
氘轉移試劑(諸如氘化鋰鋁(LiAlD 4))係用以在還原條件下將氘轉移至反應受質。在以下反應流程中說明LiAlD 4之用途(僅作為實例)。
僅作為實例，如以下反應流程中所說明，氘氣及鈀催化劑係用以還原不飽和碳-碳鍵聯，且用以進行芳基碳-鹵素鍵之還原性取代。
在一個實施例中，本文中所揭示之化合物含有一個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有兩個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有三個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有四個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有五個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有六個氘原子。在另一實施例中，本文中所揭示之化合物含有超過六個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物完全經氘原子取代，且不含有非可交換的 1H氫原子。在一個實施例中，藉由其中氘化合成架構基塊用作起始物質之合成方法來測定氘併入之含量。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。本文中所描述之IGF-1R抑制性化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文中所描述之化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性，不在生物學或其他方面非所需之彼等鹽，且其由無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似酸形成。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如為脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。因此例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似者。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))。在一些實施例中，根據熟習此項技術者所熟悉之方法及技術藉由使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備鹼性化合物之酸加成鹽。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性，在生物學或其他方面均沒有不合意之處的彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽由金屬或胺，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺形成。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、 N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。參見Berge等人，見上文。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指作為溶劑加成形式之物質組合物。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在與諸如水、乙醇及類似者之醫藥學上可接受之溶劑一起製備的過程中形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之製程期間製備或形成。本文所提供之化合物以非溶劑化或溶劑化形式存在。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩及其他猿及猴物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠及類似動物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文所使用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「緩解」或「改善」可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果之方法，該等結果包括但不限於治療效益及/或預防效益。「治療益處」意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到好轉來達成治療效益，儘管該患者仍罹患潛在病症。對於預防效益而言，在一些實施例中，向處於罹患特定疾病之風險下的患者或向報導有疾病之生理症狀中之一或多者但尚未作出此疾病之診斷的患者投與組合物。 IGF-1R 酪胺酸激酶
1型胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)為屬於胰島素受體家族之II類跨膜受體酪胺酸激酶(RTK)，其在分化、細胞生長及細胞存活方面起關鍵作用。經由IGF-1R之信號傳導為負責胚胎哺乳動物中之體細胞生長的主要路徑，而產後動物中之體細胞生長係經由生長激素(GH)及胰島素樣生長因子(IGF1及IGF2)之協同相互作用達成。IGF-1R表現在多種不同的細胞類型中廣泛分佈。粒狀細胞質蛋白表現在人類細胞中似乎無處不在，且在信號傳導期間IGF-1R之內吞作用及向特定亞細胞位置之運輸界定在正常及病變細胞過程期間係關鍵的特定信號傳導反應之性質。IGF-1R信號傳導及功能之失調涉及人類病症，包括癌症及發育期間之生長延遲。IGF1信號傳導在成年期間繼續具有合成代謝作用，且另外此信號傳導路徑影響衰老過程。亦闡明IGF-1R之特定發育功能，諸如在前腦之中間區域(包括海馬區及扣帶回皮質)中的軸突生長之區域特異性調節。
IGF-1R已被證明在細胞轉型事件上起關鍵作用。其在各種惡性組織中高度過度表現，在該等惡性組織中其藉由增強細胞存活而充當抗細胞凋亡劑。升高的IGF-1R表現涉及到乳癌、卵巢癌、***癌、大腸癌及肺組織癌以及橫紋肌肉瘤、黑色素瘤及神經膠質瘤方面之轉變作用。
IGF-1R基因位於染色體15q26.3上。 IGF-1R基因含有21個外顯子且跨度為約100 kb。 IGF-1R之啟動子區含有許多潛在的SP1及AP2結合位點以及甲狀腺反應元件，但無TATA或CCAAT元件。其表現為多種mRNA轉錄物，其中最豐富的為12 kb，其次為7 kb及6.4 kb之若干較短轉錄物。在12 kb IGF-1RmRNA轉錄物中，1 kb為5'-UTR，4 kb為編碼序列且7 kb為3'-UTR。此基因之蛋白質產物係胰島素樣生長因子1 (IGF-1)受體。替代人類 IGF-1RmRNA轉錄物可經表現，其中三個鹼基對(CAG)缺失使得在自IGF-1R之跨膜區開始之上游八個殘基處，Arg取代Thr898Gly899。相較於CAG+同功異型物，此CAG-同功異型物展示減少之內化及增強的信號傳導特性。
IGF-1R之轉錄調節藉由涉及DNA結合及非DNA結合轉錄因子之複雜相互作用來控制。刺激細胞核蛋白，包括鋅指蛋白Sp1、EWS-WT1、E2F1、Krüppel樣因子6 (KLF6)及高遷移率族A1 (HMGA1)，促進IGF-1R表現。多種腫瘤抑制因子，包括乳癌基因-1 (BRCA1)、p53、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)蛋白質-1 (WT1)及逢希伯-林道基因(von Hippel-Lindau gene，VHL)，亦調節 IGF-1R基因座。腫瘤抑制因子之功能喪失會解除對IGF-1R表現之抑制，由此引起IGF信號傳導增加。此受損的IGF-1R調節與異常細胞***、凋亡調節喪失、染色體不穩定及癌症發生率增加有關。p53基因，作為人類癌症中最頻繁突變之基因，充當阻斷細胞週期進程及誘導細胞凋亡之核轉錄因子。野生型p53用於抑制IGF-1R啟動子之轉錄活化，而突變型p53對IGF-1R啟動子活性可具有刺激作用。由於胰島素樣生長因子信號傳導在細胞週期進程及細胞轉型方面之重要作用，因此IGF-1R啟動子之去抑制構成腫瘤發生之重要範式。
在轉譯之後，IGF-1R為1,367-胺基酸受體前驅體，包括在初生多肽鏈易位期間經移除的30-殘基信號肽。前驅體之裂解產生α及β次單元。兩個α次單元及兩個β次單元構成IGF-1受體。α及β次單元兩者均由單一mRNA前驅體合成。前驅體隨後經糖基化、以蛋白水解方式裂解且藉由半胱胺酸鍵交聯以形成功能性跨膜αβ鏈。在轉運至質膜之後，兩個α鏈在胞外定位，而β次單元橫跨膜且在發生配位體刺激後進行胞內信號轉導。IGF-1R之胞外域具有兩個由富含弗林蛋白酶(Furin)樣半胱胺酸之區域隔開的同源域(L1及L2)之佈置。各L域(橫跨殘基1-150之L1及橫跨殘基300-460之L2)由五個半富白胺酸重複序列組成且為富白胺酸重複序列超家族之成員。其胞外域之C端一半由三個纖維結合蛋白3型重複序列及含有α-β裂解位點之***域組成。在IGF-1R中存在單一跨膜序列(殘基906-929)。IGF-1R之細胞質部分由酪胺酸激酶催化域、其側接的近膜及C尾區、各種信號傳導分子之結合位點組成。含有酪胺酸激酶域(殘基930-1337)之細胞質域橫跨408個胺基酸殘基。
將IGF-1R及其相關家族成員與大部分其他受體酪胺酸激酶家族區分開之主要特徵在於，其在細胞表面上作為組成性二硫鍵連接之二聚體存在且對於細胞信號傳導需要結構域重排而非受體寡聚。近期關於信號轉導之研究表明，胞外域中配位體觸發之結構變化、隨後的跨膜域閉合及二聚化在IGF-1R之胞內區段中引起反式自體磷酸化且產生激酶活性。配位體結合引起構形變化，使得纖維結合蛋白3型重複序列之最遠端彼此非常接近，隨後引起脂質雙層內部之跨膜區段之二聚合。在其基礎狀態下，活化環(A環)中三個酪胺酸之一，Tyr1162，在活性位中經結合，但不可被順式磷酸化，因為A環之一部分干擾ATP結合位點，且催化Asp1150未經適當定位以配位MgATP。活化時，Tyr1162、Tyr1158及Tyr1163之自體磷酸化藉由第二單體之激酶域反式發生。因此，在基礎狀態下，Tyr1162與相鄰β鏈競爭結合至活性位，但由於空間限制阻礙Tyr1162及MgATP同時結合而不順式磷酸化。A環中之三個酪胺酸之自體磷酸化引起組態顯著改變，由此活化激酶域。
三種配位體已被鑑別為經由IGF-1R介導信號傳導。此等物質為胰島素樣生長因子(IGF1)、胰島素樣生長因子2 (IGF2)及胰島素。IGF-1R以以下親和力次序結合其內源性配位體：IGF1以最高親和力，IGF2以較低親和力，及胰島素以弱親和力。IGF1及IGF2之生物活性藉由一系列的六種IGF結合蛋白調節。此等結合蛋白調節IGF之轉運及生物可用性以及與IGF競爭結合至IGF-1R。兩個促胰島素結合位點存在於IGF-1R之各αβ二聚體之細胞外部分中。IGF-1R胞外域為自體抑制的，且配位體結合釋放此自體抑制且使TM域在一起以允許自體磷酸化及後續激酶域活化。IGF2為早期發展所需之原發性生長因子，而IGF1為達成最大生長所需。IGF1主要在產後由肝臟回應於GH刺激分泌，但亦可由其他細胞類型表現。IGF1調節正常生理機能且已知藉由抑制細胞凋亡及刺激細胞增殖來促進癌症進展。不同於主要經由其自分泌性顆粒釋放來調節生物活性的大部分生長因子，循環及組織中之IGF1及IGF2兩者之血清濃度遠遠超過最大細胞刺激所需之血清濃度。超過99%的循環IGF結合於IGFBP，其中大部分與IGFBP-3及酸不穩定次單元(ALS)形成150-kDa複合體。此複合體將IGF1之血清半衰期自約10分鐘延長至15小時且有助於在細胞層面上嚴格調節IGF生物可用性。因為IGFBP之IGF結合親和力大於IGF-1R之結合親和力，所以IGFBP競爭性地抑制IGF/IGF-1R結合及信號傳導。局部蛋白酶可以低結合親和力將IGFBP裂解成片段，由此釋放用於IGF-1R結合之IGF。
在白血病及惡性實體腫瘤中，IGF路徑在細胞轉型及腫瘤轉移期間以多種方式被破壞。遺傳風險因素，包括影響IGF-1R、IGF1、IGF2及IGFBP之表現的因素，造成出現腫瘤之風險。如先前所提及，IGF-1R之表現受到嚴格調節且通常由於各種腫瘤抑制因子路徑之活性喪失而被去抑制。在癌症進程中IGF路徑的另一類型之間接參與涉及IGF路徑與IGF路徑與其他激素之間的相互作用。乳癌中之***及***癌中之雄激素已被證明增強IGF-1R信號傳導。IGF信號傳導亦對癌症進展具有直接促成作用，因為被活化的路徑涉及增強的細胞存活及增殖，以及自細胞週期停滯及通常起著中止此類異常細胞作用之細胞凋亡機制逃逸的能力。 IGF-1R 活化及胞內信號傳導路徑
人類細胞之生命週期由細胞內及細胞外信號嚴格調節，該等信號一起控制細胞增殖、衰老及凋亡。當生長刺激信號及抑制信號之總和有利於增殖時，細胞進入有絲***。舉例而言，循環IGF1及IGF2結合於IGF-1R且觸發信號轉導級聯，引起IGF反應性細胞之增殖增加及存活增強。該信號傳導為瘤形成過程之關鍵且涉及下游效應機制以介導信號轉導起始之作用。
結合於IGF-1R之配位體活化受體激酶，引起多個基質之受體自體磷酸化及酪胺酸磷酸化。此等基質包括胰島素-受體基質(IRS1/2)、Src同源及膠原蛋白(Src homology and Collagen，Shc)轉接蛋白及14-3-3蛋白。IRS1及IRS2蛋白之磷酸化引起兩種主要信號傳導路徑之活化：PI3K-AKT/PKB路徑及Ras-MAPK路徑。
MAPK路徑之活化引起細胞增殖增加，而PI3K路徑之活化抑制細胞凋亡且刺激蛋白質合成。磷酸化IRS1可活化PI3K (PIK3R1)之85 kDa調節次單元，引起若干下游基質(包括蛋白質AKT/PKB)之活化。AKT磷酸化可經由mTOR活化來增強蛋白質合成且經由BAD (BCL2家族之促凋亡成員)之磷酸化及不活化觸發IGF-1R之抗凋亡作用。在PI3K路徑活化之替代路徑中，PI3K(PIK3R3)之不同調節次單元經由其SH2域與IGR1R及胰島素受體(INSR)以激酶依賴性方式結合，從而提供此等兩種受體可調節PI3K路徑之方式。
與PI3K驅動信號傳導並行地，藉由磷酸化IRS1或磷酸化Shc家族成員募集Grb2/SOS引起Ras之募集及ras-MAPK路徑之活化。ras/MAPK路徑具有許多被證實的介導促有絲***、分化及遷移性信號之參與點。IGF-1R之促有絲***活性係經由Ras及PI3K-AKT路徑介導且引起週期素D1及其結合搭配物CDK4之上調。此引起視網膜母細胞瘤蛋白之磷酸化、E2F轉錄因子之釋放及如週期素E之下游目標基因之表現(進入S期之關鍵調節因子)。涉及細胞增殖之其他路徑亦藉由IGF-1R活化調節。IGF-1R路徑活化已被證明下調細胞週期抑制因子p27 kip1、p57 kip2及PTEN。
除了此等兩種主要信號傳導路徑(I3K-AKT/PKB及Ras-MAPK)之外，IGF-1R亦經由詹納斯激酶(Janus kinas)/信號轉導與轉錄路徑活化因子(JAK/STAT)傳導信號。JAK蛋白質之磷酸化可引起信號轉導與轉錄活化因子(STAT)蛋白質之磷酸化及後續活化。JAK/STAT路徑活化基因轉錄且可負責轉型活動。已證實STAT3之特殊活化有規律地參與IGF-1R之轉型活動。JNK激酶亦已被證明藉由IGF-1R活化。
藉由其中IGF-1R及表皮生長因子受體(EGFR)路徑相互作用之多種方式證明信號轉導路徑之進一步整合。IGF-1R及EGFR彼此直接結合且可雜二聚。IGF-1R及EGFR亦可介導配位體彼此間之可用性。IGF-1R與EGFR路徑之間的間接相互作用涉及利用共用G蛋白偶聯受體或其他下游信號傳導分子。
曾認為當細胞表面受體酪胺酸激酶內化時，其信號轉導會被終止。然而，現已普遍認為，經內化受體(包括IGF-1R)可自核內體及胞內膜區室傳導信號。此外，其亦可藉由易位至細胞核來調節基因轉錄。儘管關於確定IGF-1R之亞細胞定位或其與其他信號傳導蛋白之區室化的機制的詳情並不全部清楚，但已提出胞內IGF-1R運輸係以細胞特異性方式調節，且細胞特異性信號可影響效應蛋白之募集及活化。因此，細胞特異性IGF-1R運輸、區室化及亞細胞位置可定義細胞如何對外部刺激作出反應。 IGF-1R 抑制劑
IGF-1R之被迫過度表現導致經培養細胞之惡性轉化，且在多種人類腫瘤類型中觀測到IGF-1R含量升高。IGF-1R含量之下調可逆轉腫瘤細胞之經轉化表型且可在活體內使腫瘤細胞對細胞凋亡敏感。
已研發且測試若干抑制配位體結合及信號轉導之激酶抑制劑及阻斷單株抗體。結合於IGF-1R之人類單株抗體之實例包括：西妥木單抗(cixutumumab)、加尼妥單抗(ganitumab)、替妥木單抗(teprotumumab)、芬妥木單抗(figitumumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)及R1507。若干臨床試驗，包括涉及患有轉移性胰臟癌之個體的臨床試驗，證實加尼妥單抗在提高存活率方面基本上無效。以商品名Tepezza出售之替妥木單抗為結合於IGF-1R之另一人類單株抗體。Tepezza已被批准用於治療甲狀腺眼病(TED)，其為一種特徵為凸眼之自體免疫病症。對於此病況，Tepezza已被證明能減少發炎，由此預防肌肉及脂肪組織重塑，且由此產生對眼後組織擴張之預防。儘管Tepezza已被證明可有效治療TED，但替妥木單抗治療惡性疾病之1期試驗幾乎收效甚微。IGF-1R之此等單株抗體抑制劑在臨床試驗中基本上不成功的事實可能潛在地與在正常細胞及癌細胞中如何控制IGF-1R內化、亞細胞位置及信號傳導有關。
鑒於作為癌症治療劑靶向IGF-1R之抗體的臨床試驗失敗，重新關注IGF-1R之潛在小分子抑制劑係合理的。一種此類小分子抑制劑為OSI-906，其為一種雙重IGF-1R/INSR激酶抑制劑。OSI-906有效且選擇性地抑制人類IGF-1R及IR兩者之自體磷酸化，在多種腫瘤細胞株中顯示活體外抗增殖作用，且當每天一次經口投與時在IGF-1R驅動之異種移植模型中展示出穩定的活體內抗腫瘤功效。不利地，測試OSI-906 (林斯替尼(Linsitinib))治療腎上腺皮質癌之有效性的3期研究得到林斯替尼未提高總體存活率之結論。對促使癌症存活率提高的IGF-1R之有效治療性靶向的需要當前很大程度上尚未得到滿足。 IGF-1R 激酶抑制性化合物
在一個態樣中，本文提供IGF-1R抑制性化合物。
一個實施例提供一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中， X為視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； L為鍵或視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； R 2為視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；其中該等視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基的視情況之取代係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、羥基、疊氮基、胺基、硝基、-CO 2H、-S(O)-R 10、-S-R 10、-S(O) 2-R 10、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之(雜環基)-O-、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之C1-C6烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-N(R 11) 2、-CO-R 10、-CO 2-R 10、-CON(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-SO 2N(R 11) 2、-C(=NR 12)-N(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-NR 11CO-N(R 10) 2或-NR 11SO 2-N(R 10) 2； X 3為N或C-R 3； X 4為N或C-R 4； X 5為N或C-R 5； X 6為N或C-R 6； X 8為N或C-R 8； R 3、R 4、R 5、R 6及R 8獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、羥基、疊氮基、胺基、硝基、-CO 2H、-S(O)-R 10、-S-R 10、-S(O) 2-R 10、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之C1-C6烯基、視情況經取代之雜環基、-N(R 11) 2、-CO-R 10、-CO 2-R 10、-CON(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-SO 2N(R 11) 2、-C(=NR 12)-N(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-NR 11CO-N(R 10) 2及-NR 11SO 2-N(R 10) 2； 各R 10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； 各R 11獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R 12為H或視情況經取代之C1-C6烷基； R 9係選自氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基或視情況經取代之C4-C10碳環基烷基；其中R 9及L或R 9及X可與任何***原子連接在一起形成視情況經取代之雜環。
一個實施例提供具有表1A中所展現之結構的IGF-1R抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 表 1A
化學合成實例 結構 化學名
1 5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
2 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
3 4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺
4 4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯
5 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
6 5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
7 5-胺基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
8 5-胺基-1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
9 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
10 1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
11 (1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯
12 5-胺基-1-((1s,3s)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
13 5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
14 5-胺基-1-((1r,3r)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
15 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
16 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
17 (1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸
18 5-胺基-1-((1s,3s)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
19 5-胺基-1-((1s,3s)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
20 (1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯
21 5-胺基-1-((1r,3r)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
22 (1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸
23 5-胺基-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
24 5-胺基-1-異丙基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
25 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
26 5-胺基-1-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
27 5-胺基-1-(3-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
28 5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
29 5-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
30 5-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
31 2-(2-苯基喹啉-7-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二甲醯胺
32 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
33 5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
34 5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
35 5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
36 5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
37 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
38 5-胺基-3-(2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
39 5-胺基-3-(2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
40 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
41 5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
42 5-胺基-3-(8-氟-4-羥基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
43 5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
44 5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
45 5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
46 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
47 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
48 5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
49 5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
50 5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
51 5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
52 5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
53 5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
54 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
55 5-胺基-3-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
56 5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
57 5-胺基-3-(8-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
58 5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
59 5-胺基-3-(3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
60 5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
61 5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
62 5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
63 5-胺基-3-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
64 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
另一實施例提供如表1B中所提供的IGF-1R抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 表 1B
5-胺基-3-(8-氯-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氰基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(4-乙氧基-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-(3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
5-胺基-3-(3-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
製備化合物
根據熟習此項技術者已知之有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質，製得本文所描述的合成化學反應中使用的化合物。「可商購的化學試劑」獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals有限公司(Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH公司(Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice公司(West Chester, PA)、Crescent Chemical公司(Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak公司(Rochester, NY)、Fisher Scientific公司(Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals公司(Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical有限公司(Cornwall, U.K.)、Parish Chemical公司(Orem, UT)、Pfaltz & Bauer公司(Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical公司(Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product公司(New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals公司(Rockville, MD)及Wako Chemicals USA公司(Richmond, VA)。
詳述適用於製備本文所述之化合物的反應物之合成或提及描述製備之文章的適合參考書及論文包括例如：「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文所述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的其他適合參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, 第二次修訂增訂版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (編輯) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; 「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 共8卷; 「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, 共55卷多; 及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, 共73卷。
視情況經由已知化學品之索引以及經由線上資料庫(聯繫美國化學學會(American Chemical Society), Washington, D.C.獲得更多細節)鑑別特定及類似的反應物，該等索引係由美國化學學會之化學文摘社(Chemical Abstract Service)製備，可在大部分公共圖書館及大學圖書館獲得。已知但未列市購目錄的化學品視情況藉由常規化學品合成機構製備，其中許多標準化學品供應機構(例如以上所列的彼等機構)提供常規合成服務。適用於本文中所描述之化合物之醫藥鹽的製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 醫藥組合物
在某些實施例中，本文所述之IGF-1R抑制性化合物以純化學品形式投與。在其他實施例中，本文中所描述之IGF-1R抑制性化合物與基於所選投藥途徑及標準醫學院實踐而選擇之醫藥學上適合或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合之(或可接受之)賦形劑、生理學上適合之(或可接受之)賦形劑、或生理學上適合之(或可接受之)載劑)組合，例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版 Mack Pub.Co., Easton, PA (2005))中所描述。
本文提供一種醫藥組合物，其包含至少一種如本文所描述之IGF-1R抑制性化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即，個體或患者)無害，則該載劑為可接受的或適合的。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包含將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑混合。
在某些實施例中，藉由式(I)所述之IGF-1R抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物實質上為純的，因為其含有小於約5%、或小於約2%、或小於約1%、或小於約0.5%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如在合成方法之一或多個步驟中產生之未反應中間物或合成副產物。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供一種製備醫藥組合物之方法，該方法包含將表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑混合。
在某些實施例中，如表1A或1B所描述之IGF-1R抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物實質上為純的，因為其含有小於約5%、或小於約2%、或小於約1%、或小於約0.5%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如在合成方法之一或多個步驟中產生之未反應中間物或合成副產物。
適合之口服劑型包括例如硬或軟明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中之另一適合物質的錠劑、丸劑、藥囊或膠囊。在一些實施例中，使用適合之無毒性固體載劑，其包括例如醫藥級之甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。(參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 第21版. Mack Pub.公司, Easton, PA (2005))。
在一些實施例中，由式(I)或表1A或1B所描述之IGF-1R抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經調配用於藉由注射投與。在一些情況下，注射調配物為水性調配物。在一些情況下，注射調配物為非水性調配物。在一些情況下，注射調配物為油基調配物，諸如芝麻油或其類似物。
包含至少一種如本文所描述之IGF-1R抑制性化合物之組合物的劑量視個體或患者(例如人類)之病況而不同。在一些實施例中，此類因素包括一般健康狀況、年齡及其他因素。
以適於待治療(或待預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。適當劑量及適合的投與持續時間與頻率將藉由如下因素來確定：患者之病況、病患之疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法。一般而言，適當劑量及治療方案提供呈足夠提供治療效益及/或預治效益(例如，經改良之臨床結果，諸如較頻繁的完全或部分緩解、或較長無病存活期及/或總存活期、或減輕症狀嚴重程度)之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。
口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg範圍內，每天一至四次或更多次。 治療方法
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療人體或動物體之方法中。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑，從而用於治療癌症或腫瘤病之方法中。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造用以治療癌症或腫瘤病之藥劑。
在一些實施例中，提供一種用於在有需要之患者中治療癌症之方法，其包含向患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種用於在有需要之患者中治療癌症之方法，其包含向患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療自體免疫疾病之方法中。
一個實施例提供一種用於治療自體免疫疾病之方法中的醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療自體免疫疾病之藥劑之用途。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療甲狀腺眼病之方法中。
一個實施例提供一種用於治療甲狀腺眼病之方法中的醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療甲狀腺眼病之藥劑之用途。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之甲狀腺眼病的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之甲狀腺眼病的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療人體或動物體之方法中。
一個實施例提供表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
一個實施例提供一種用於治療癌症或贅生性疾病之方法中的醫藥組合物，其包含表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療癌症或贅生性疾病之藥劑之用途。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療自體免疫疾病之方法中。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑，其係用於治療自體免疫疾病之方法中。
一個實施例提供一種表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療自體免疫疾病之藥劑之用途。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一個實施例提供一種表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療甲狀腺眼病之方法中。
一個實施例提供一種醫藥組合物，其包含表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑，其係用於治療甲狀腺眼病之方法中。
一個實施例提供一種表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療甲狀腺眼病之藥劑之用途。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之甲狀腺眼病的方法，其包含向該患者投與表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，提供一種治療有需要之患者之甲狀腺眼病的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供其中醫藥組合物係經口投與之方法。本文提供其中醫藥組合物係藉由注射投與之方法。
一個實施例提供一種抑制IGF-1R酶之方法，其包含使IGF-1R酶與式(I)或表1A或1B之化合物接觸。另一實施例提供抑制IGF-1R酶之方法，其中使IGF-1R酶在活體內環境中接觸。另一實施例提供抑制IGF-1R酶之方法，其中使IGF-1R酶在活體外環境中接觸。
根據本發明，其他實施例及用途對於熟習此項技術者將顯而易見。以下實例僅為說明各種實施例而提供，且不應視為以任何方式限制本發明。  實例 I. 化學合成
在一些實施例中，根據以下實例合成本文所揭示之IGF-1R抑制性化合物。如下文及本發明之說明書通篇所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：  ℃               攝氏度 δ H四甲基矽烷之低場化學位移(以百萬分率計) DCM          二氯甲烷(CH 2Cl 2) DMF           二甲基甲醯胺 DMSO        二甲亞碸 EA             乙酸乙酯 ESI             電噴霧電離 Et               乙基 g                公克 h                小時 HPLC         高效液相層析 Hz              赫茲 J耦合常數(在NMR光譜測定法中) LCMS         液相層析質譜分析 μ微(micro) m               多重峰(光譜)；公尺；毫 M               莫耳濃度 M +母分子離子(parent molecular ion) Me             甲基 MHz           百萬赫 min            分鐘 mol            莫耳；分子(如以莫耳重量(mol wt)為單位) mL             毫升 MS             質譜分析 nm              奈米 NMR          核磁共掁 pH              氫之電位；水溶液之酸度或鹼度的量度 PE              石油醚 RT              室溫 s                 單峰(光譜) t                 三重峰(光譜) T                溫度 TFA           三氟乙酸 THF           四氫呋喃
實例1：製備5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向7-溴喹啉(20 g，96.6 mmol，1.0當量)、DPPP (8.0 g，19.3 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(2.1 g，9.7 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (300 mL/300 mL)中之溶液中添加TEA (40 mL，289.8 mmol，3.0當量)。在120℃下在CO (5個大氣壓)下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之喹啉-7-甲酸甲酯(16.4 g，91.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值188.1，實測值188.0。
在25℃下，向喹啉-7-甲酸甲酯(16.4 g，87.7 mmol，1.0當量)於DCM (300 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (22.7 g，131.6 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物2 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(17.5 g，98.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值204.1，實測值204.1。
在-78℃下，向7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(17.5 g，86.2 mmol，1.0當量)於DCM (500 mL)中之溶液中添加POBr 3(32.1 g，112.1 mmol，1.3當量)及DMF (3.3 mL，43.1 mmol，0.5當量)。在25℃下攪拌混合物2 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(17.2 g，75.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值266.0，實測值266.0。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.12-8.21 (m, 2 H), 8.86 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H)。
向2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(17.2 g，64.7 mmol，1.0當量)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(15.8 g，129.3 mmol，2.00當量)、Pd(PPh 3) 4(7.5 g，6.4 mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(8.8 g，50.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值264.1，實測值264.1。
向2-苯基喹啉-7-甲硼酸(8.8 g，33.5 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NaOH (2.0 g，50.2 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(60 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-苯基喹啉-7-甲硼酸(7.8 g，93.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值250.1，實測值250.0。
在-78℃下，向2-苯基喹啉-7-甲硼酸(2.1 g，8.4 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(3.6 mL，42.1 mmol，5.0當量)及DMF (5滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-苯基喹啉-7-碳醯氯(2.6 g，約100.0%)。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值264.1，實測值264.1。
在冰浴下，向2-苯基喹啉-7-碳醯氯(1.0 g，3.7 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加丙二腈(247.1 mg，3.70 mmol，1.0當量)及DIEA (1.8 mL，11.20 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後濃縮且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(羥基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(600 mg，67.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.0。
在室溫下，向2-(羥基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(500 mg，1.70 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.3 mL，3.4 mmol，2.0當量)及DIEA (0.6 mL，3.4 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(450 mg，94.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(450 mg，1.80 mmol，1.0當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加水合肼(0.9 mL，18.00 mmol，10.0當量)。在90℃下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮，且用水(20 mL)稀釋。攪拌所得混合物5 min，且過濾。將固體乾燥，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(456 mg，100.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
在120℃下攪拌5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(150 mg，0.48 mmol，1.0當量)於H 3PO 4(10 mL)中之溶液1 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物。添加Na 2CO 3以將pH調節至12～13。用EtOAc (50 mL×2)萃取混合物。合併之有機層經鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(132 mg，88.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，0.18 mmol，1.0當量)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加3-溴環丁-1-酮(1.7 mg，0.72 mmol，4.0當量)及K 2CO 3(75 mg，0.54 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 mg，1.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值398.2，實測值398.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.29 (d, 2 H), 8.04-8.10 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 7.49-7.58 (m, 3 H), 4.26-4.28 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 2H)。
實例2：製備5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(260 mg，0.8 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，4.8 mmol，6.0當量)及Cs 2CO 3(770.5 mg，2.4 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物24 h，隨後用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，94.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值513.3，實測值513.3。
向4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.5 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加1M HCl/EA (5 mL)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.1 mg，1.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值413.2，實測值413.2， 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, 1 H), 8.28-8.48 (m, 4 H), 8.16-8.19 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.51-7.59 (m, 4 H), 6.33 (s, 2 H), 4.31-4.35 (m, 1 H), 3.23 (d, 2 H), 2.78 (t, 2 H), 1.92-2.21 (m, 4 H)。
實例3：製備4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺
在0℃下，向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(37 mg，0.09 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.1 mL，0.72 mmol，8.0當量)及異氰酸酯三甲基矽烷(20.7 mg，0.18 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，隨後分配於飽和NaHCO 3(20 mL)與DCM (20 mL)之間。用DCM (20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(9.6 mg，23.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值456.2，實測值456.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.56 (d, 1 H), 8.28-8.30 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.53-7.61 (m, 3 H), 4.34-4.39 (m, 1 H), 4.07-4.11 (m, 2 H), 2.77-2.85 (m, 2 H), 1.83-1.89 (m, 4 H)。
實例4：製備4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(70 mg，0.2 mmol，1.0當量)及NaHCO 3(44.7 mg，0.5 mmol，3.0當量)於MeCN (6.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(18.9 mg，0.2 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物5 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且用DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(17.0 mg. 21.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值471.2，實測值471.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.48 (d, 1 H), 8.29-8.31 (m, 2 H), 8.17 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 6.35 (s, 2 H), 4.38-4.22 (m, 1 H), 4.11-4.13 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.94-2.95 (m, 2 H), 1.86-1.91 (m, 4 H)。
實例5：製備5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在-78℃下將MeMgBr (3 M，85.2 mL，255.7 mmol，1.5當量)逐滴添加至3-(苯甲氧基)環丁酮(30 g，170.5 mmol，1.0當量)於THF (300 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物1 h，隨後藉由NH 4CI水溶液(500 mL)淬滅。水層用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之3-(苯甲氧基)-1-甲基環丁-1-醇(30.3 g，92.6%)。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.27-7.36 (m, 5 H), 4.97 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.64-3.68 (m, 1 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.91-1.96 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H)。
在室溫下在氫氣(1個大氣壓)下攪拌3-苯甲氧基-1-甲基-環丁醇(30.3 g，157.8 mmol，1.0當量)及Pd/C (10 wt%，10 g)於MeOH (500 mL)中之混合物16 h，接著過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-甲基環丁烷-1,3-二醇(16 g，約100%)。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 4.87 (d, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 3.69-3.71 (m, 1 H), 2.16-2.22 (m, 2 H), 1.84-1.89 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H)。
在80℃下攪拌1-甲基環丁烷-1,3-二醇(16 g，156.9 mmol，1.0當量)及IBX (87.8 g，313.7 mmol，2.0當量)於MeCN (200 mL)中之混合物15 h，接著過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之3-(苯甲氧基)環丁酮(10 g，64.1%)。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 5.49 (s, 1 H), 2.98 (s, 4 H), 1.48 (s, 3 H)。
在室溫下，向3-羥基-3-甲基環丁-1-酮(10 g，100.0 mmol，1.0當量)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中添加BocNHNH 2(15.8 g，120.0 mmol，1.2當量)及AcOH (0.5 mL，8.3 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物3 h，隨後在室溫下添加NaBH 3CN (12.6 g，200.0 mol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後在80℃下攪拌18 h，將其冷卻至室溫且真空濃縮。所得殘餘物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈無色油狀之2-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(4.8 g，22.2%)及2-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(3.6 g，16.6%)。2-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.32-4.34 (m, 1 H), 2.95-3.01 (m, 1 H), 1.94-1.99 (m, 2 H), 1.79-1.84 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.15 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值217.1，實測值217.1。2-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.17 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.35-4.37 (m, 1 H), 3.44-3.46 (m, 1 H), 1.93-1.99 (m, 2 H), 1.67-1.76 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.25 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值217.1，實測值217.1。
向2-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，6.9 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl之二㗁烷(4 N，10 mL)。在30℃下攪拌反應物30 min，隨後真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(1.2 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值117.1，實測值117.1。
在室溫下，向2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(2.1 g，6.9 mmol，1.0當量)及(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(1.2 g，10.3 mmol，1.5當量)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (7.6 mL，55.2 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(1.7 g，62.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值395.2，實測值396.3。
在室溫下，向5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(1.7 g，4.3 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(1.8 g，12.9 mmol，3.0當量)於DMSO (30 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，9.8 g，86.1 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(80 mL)且用EtOAc (200 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(1050.2 mg，61.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值414.2，實測值414.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.30 (d, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.31 (brs, 2 H), 5.19 (brs, 1 H), 4.42-4.51 (m, 1 H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H)。
實例6：製備5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(268.1 mg，0.86 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(150 mg，1.3 mmol，1.5當量)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (1.0 mL，6.9 mmol，8.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相層析，用(MeCN/H 2O，10%至70%)溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(55 mg，16.2%)及5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(60 mg，17.6%)。其由NOESY確認。5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈， 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.28-8.31 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.09 (s, 2 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.80 (s, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 2.39-2.44 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值396.2，實測值396.3。5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈， 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.28-8.31 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.09 (s, 2 H), 7.50-7.60 (m, 3 H), 6.77 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 4.94-4.99 (m, 1 H), 2.54-2.58 (m, 2 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值396.2，實測值396.3。
在室溫下，向5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(60 mg，0.15 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(62.9 mg，0.46 mmol，3.0當量)於DMSO (30 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，344.3 mg，3.0 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌反應混合物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.7 mg，9.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值414.2，實測值414.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1 H), 8.29-8.32 (m, 2 H), 8.16-8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.28 (s, 2 H), 4.93-4.97 (m, 1 H), 2.54-2.56 (m, 2 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H)。
實例7：製備5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，0.05 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加HCHO (37%，0.24 mL，0.05 mmol，1.0當量)、AcOH (1滴)及NaBH 3CN (9.5 mg，0.15 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物18 h，隨後用水(10 mL)稀釋。添加Na 2CO 3調節至pH 10～11。用EtOAc (20 mL×2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.9 mg，9.2%)。LCMS (M+H +) m/z計算值427.2，實測值427.3， 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H) 7.75 (d, 1 H), 7.40-7.45 (m, 3H), 4.58 (s, 3 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.31-2.35 (m, 2 H), 2.04 (d, 2 H)。
實例8：製備5-胺基-1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，0.049 mmol，1.0當量)於MeCN (8 mL)中之溶液中添加2-溴乙-1-醇(8 mg，0.064 mmol，1.3當量)及Cs 2CO 3(32 mg，0.098 mmol，2當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後用水(50 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.7 mg，12.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值457.2，實測值457.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.48 (d, 1 H), 8.28-8.30 (m, 2 H), 8.15-8.18 (m, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.57-7.78 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.30 (s, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.00 (d, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.99-2.17 (m, 4 H), 1.80-1.83 (m, 2 H)。
實例9：製備5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺及5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(2.0 g，11.40 mmol，1.0當量)於己烷(100 mL)中之溶液中添加NH 2-NH 2Boc (1.5 g，11.40 mmol，1.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3-(苯甲氧基)亞環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，90.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值291.2，實測值291.1
在冰浴下，向2-(3-(苯甲氧基)亞環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，6.9 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加BH 3(1 M，22 mL，22.00 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物15 h，隨後用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈無色油狀之2-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(2.1 g，約100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值293.2，實測值293.1。
向2-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，10.30 mmol，1.0當量)於DCM (80 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl/Dioxane (50 mL)。反應物在30℃下攪拌30 min，接著真空濃縮，得到((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)肼(2.1 g，約100.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值193.1，實測值193.0。
向((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)肼(500 mg，2.60 mmol，1.0當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(1.2 g，3.9 mmol，1.5當量)及TEA (5.4 mL，39.1 mmol，15.0當量)。在90℃下攪拌混合物2 h，隨後濃縮，用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(450 mg，36.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值472.2，實測值472.2。
在室溫下攪拌5-胺基-1-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(450 mg，0.95 mmol，1.0當量)於H 2SO 4(10 mL) 中之溶液5 h，隨後倒入冰中。添加Na 2CO 3調節至pH=12～13。真空濃縮水層，且用DCM/MeOH (1/1，300 mL)濕磨所得殘餘物且過濾。真空濃縮有機層，且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(250 mg，65.8%)，LRMS (M+H +) m/z計算值400.2，實測值400.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 (d, 1 H), 8.40-8.33 (m, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.26 (s, 2 H), 4.33-4.49 (m, 2 H), 2.57-2.76 (m, 4 H)。
實例10：製備1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(25 mg，0.06 mmol，1.0當量)於MeCN/H 2O (1/1、5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(15 mg，0.18 mmol，3.0當量)及(CH 3CO) 2O (0.1 mL，0.09 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(22 mg，78.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值455.2，實測值455.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (d, 1 H), 8.29 (d, 2 H), 8.15-8.19 (m, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.76 (d, 1H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 6.35 (s, 2 H), 4.42-4.54 (m, 2 H), 3.95-3.99 (m, 1 H), 3.17-3.33 (m, 1 H), 2.50-2.71 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 1.75-1.96 (m, 4 H)。
實例11：製備(1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯
在室溫下，向3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(20.0 g，140.8 mmol，1.0當量)於己烷(200 mL)中之溶液中添加肼甲酸三級丁酯(22.3 g，169.0 mmol，1.2當量)。在80℃下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(乙氧基羰基)亞環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(32 g，88.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值257.1，實測值257.0。
在室溫下，向2-(3-(乙氧基羰基)亞環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(27 g 105.5 mmol，1.0當量)及NaBH 3CN (13.3 g，210.9 mmol，2.0當量)於MeOH (100 mL)/THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (3 mL，50 mmol，0.5當量)。在70℃下攪拌反應混合物18 h，隨後將其冷卻至室溫且真空濃縮。所得殘餘物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40:1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(乙氧基羰基)環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(27.3 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值259.2，實測值259.1 。
向2-(3-(乙氧基羰基)環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(27.3 g，105.8 mmol，1.0當量)於DCM (80 mL)中之攪拌溶液中添加HCl/二㗁烷(4 N，30 mL)。在30℃下攪拌反應物30 min，隨後真空濃縮，得到呈白色固體狀之3-肼基環丁烷-1-甲酸乙酯(23.1 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值159.1，實測值159.0。
在室溫下，向2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(2 g，6.4 mmol，1.0當量)及3-肼基環丁烷-1-甲酸乙酯(1.5 g，9.6 mmol，1.5當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加TEA (7.1 mL，51.4 mmol，8.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析管柱(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之(1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(900 mg，32.1%)及(1r,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(830 mg，29.6%)。(1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.30 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.05-8.10 (m, 2 H), 7.50-7.59 (m, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 4.77-4.81 (m, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 2.95-2.99 (m, 1 H), 2.73-2.80 (m, 2 H), 2.64-2.69 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值438.2，實測值438.1。(1r,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.30 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.07-8.13 (m, 2 H), 7.51-7.60 (m, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 5.02-5.06 (m, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 2.84-2.91 (m, 2 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值438.2，實測值438.1。
在25℃下攪拌(1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(25 mg，0.057 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(3 mL)中之溶液15 h，接著用飽和碳酸鈉溶液調節至pH 8，用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(8.5 mg，32.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值456.2，實測值456.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.29-8.31 (m, 2 H), 8.17-8.20 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.75-7.78 (dd, 1 H), 7.50-7.59 (m, 3 H), 6.31 (s, 2 H), 4.76-4.80 (m, 1 H), 4.06-4.12 (m, 2 H), 2.94-2.98 (m, 1 H), 2.70-2.77 (m, 2 H) , 2.58-2.65 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H)。
實例12：製備5-胺基-1-((1s,3s)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在冰浴下，向(1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(2.0 g，4.6 mmol，1.0當量)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H/己烷(1 N，9.2 mL，9.2 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌反應物2 h，隨後藉由飽和NH 4Cl水溶液(20.0 mL)淬滅，且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(PE/EtOAc=1/1， v/v)純化，得到呈淡黃色油狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-(羥甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(600 mg，33.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值396.2，實測值396.1。
向5-胺基-1-((1s,3s)-3-(羥甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(600 mg，1.5 mmol，1.0當量)及DMAP (366.6 mg，3.0 mmol，2.0當量)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TsCl (438.6 mg，2.3 mmol，1.5當量)。反應混合物在35℃下攪拌1 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1，v/v)純化，得到呈淡黃色固體狀之得到4-甲基苯磺酸((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-1-基)環丁基)甲酯(800 mg，95.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值550.2，實測值550.3。
在100℃下攪拌4-甲基苯磺酸((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲酯(800 mg，1.5 mmol，1.0當量)及嗎啉(652.5 mg，7.5 mmol，5.0當量)於DMA (10.0 mL)中之溶液4 h，隨後藉由H 2O (100.0 mL)淬滅，且藉由DCM/MeOH (10/1，50 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈淡黃色油狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(600 mg，88.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值465.2，實測值465.1。
在室溫下攪拌5-胺基-1-((1s,3s)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(400 mg，0.9 mmol，1.0當量)於H 2SO 4(1 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅，且藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至pH 8.0，隨後藉由DCM:MeOH (10:1，50 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相層析，用MeCN/H 2O (10%至70%)溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(301.5 mg，72.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值483.2，實測值483.1。 1H NMR (MeOD- d 4 , 400 MHz) δ 9.22 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.17-8.44 (m, 5 H), 7.77-7.81 (m, 3 H), 4.03-4.07 (m 2 H), 3.83-4.03 (m, 3 H), 3.41-3.50 (m, 5 H), 3.18-3.30 (m, 3 H), 2.70-2.82 (m, 2 H), 2.62 (s, 1 H)。
實例13：製備5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在-78℃下在N 2下歷經10 min向(1r,3r)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(530 mg，1.2 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M，1.5 mL，1.5 mmol，1.2當量)。反應混合物在70℃下攪拌30 min，接著在0℃下用水(5 mL)淬滅，過濾。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-甲醯基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(471 mg，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值394.2，實測值394.1。
向5-胺基-1-((1r,3r)-3-甲醯基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(200 mg，0.51 mmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(161.8 mg，0.76 mmol，1.5當量)、AcOH (15.3 mg，0.25 mmol，0.5當量)及嗎啉(66.4 mg，0.76 mmol，1.5當量)，且在20℃下攪拌混合物3 h，隨後用水淬滅且在真空中移除MeOH。所得殘餘物用H 2O (20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL)萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1，v/v)純化，獲得呈白色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(150 mg，63.5%)。
在室溫下將5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(150 mg，0.32 mmol，1.0當量)添加至98%硫酸(3 mL)中。將混合物攪拌1 h，隨後緩慢倒入冰中。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH 7，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60.2 mg，38.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值483.2，實測值483.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.29-8.32 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 6.28 (s, 2 H), 4.96-5.00 (m, 1 H), 3.58 (t, 4 H), 2.63-2.68 (m, 2 H), 2.50-2.52 (m, 3 H), 2.36-2.39 (m, 4 H), 2.16 (t, 2 H)。
實例14：製備5-胺基-1-((1r,3r)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-1-((1r,3r)-3-甲醯基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(70 mg，0.18 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(56.6 mg，0.27 mmol，1.5當量)、AcOH (5.3 mg，0.09 mmol，0.5當量)及氮雜環丁烷(15.2 mg，0.27 mmol，1.5當量)。在20℃下攪拌混合物3 h，隨後用水淬滅且真空濃縮。所得殘餘物用H 2O (20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(20 mg，63.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值435.2，實測值435.1。
將5-胺基-1-((1r,3r)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(20 mg，0.32 mmol，1.0當量)添加至98%硫酸(3 mL)中，且在室溫下攪拌混合物3 h，隨後緩慢倒入冰中且藉由添加飽和NaHCO 3(水溶液)調節至pH 7。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60.2 mg，38.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值453.2，實測值453.1。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 8.06 (dd, 2 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 7.50-7,58 (m, 3 H), 4.86-4.90 (m, 1 H), 3.31-3.35 (m, 5 H), 2.70-2.80 (m, 4 H), 2.11-2.28 (m, 4 H)。
實例15：製備5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在100℃下攪拌4-甲基苯磺酸((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲酯(40 mg，0.07 mmol，1.0當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(651.0 mg，3.5 mmol，5.0當量)於DMA (5.0 mL)中之溶液4 h，隨後藉由H 2O (50.0 mL)淬滅且藉由DCM:MeOH (10:1，20 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1，v/v)純化，得到呈淡黃色油狀之4-(((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(20 mg，48.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值564.3，實測值564.4。
在室溫下攪拌4-(((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.04 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(1.0 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅。隨後藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 8.0。藉由DCM/MeOH (10/1，50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.9 mg，11.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值482.3，實測值482.2。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.31 (d, 2 H), 8.17-8.19 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.52-7.59 (m, 3 H), 6.26 (s, 2 H), 4.66-4-70 (m, 1 H), 2.67-2.72 (m, 4 H), 2.39-2.50 (m, 3 H), 2.19-2.31 (m, 5 H), 2.18-2.19 (m, 3 H)。
實例16：製備5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-1-((1r,3r)-3-甲醯基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(140 mg，0.36 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(113.2 mg，0.53 mmol，1.5當量)、AcOH (10.7 mg，0.18 mmol，0.5當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(99.4 mg，0.53 mmol，1.5當量)。在20℃下攪拌混合物3 h，隨後用水淬滅且真空濃縮。所得殘餘物用H 2O (20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之4-(((1r,3r)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，15.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值564.3，實測值564.2。
在室溫下將4-(((1r,3r)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30 mg，0.053 mmol，1.0當量)添加至濃H 2SO 4(3 mL)中，且攪拌混合物3 h，隨後緩慢倒入冰中且藉由添加飽和NaHCO 3(水溶液)調節至pH 7。用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6.3 mg，24.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值482.3，實測值482.2。 1H NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 8.79 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.21 (d, 2 H), 8.14-8.17 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 7.64-7.66 (m, 3 H), 4.86-4.95 (m, 1 H), 3.47 (brs, 4 H), 3.24-3.31 (m, 4 H), 2.86-2.91 (m, 3 H), 2.44-2.47 (m, 2 H)。
實例17：製備(1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸
向(1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯(70 mg，0.15 mmol，1.0當量)於MeOH/H 2O (9mL/3 mL)中之溶液中添加LiOH (10.8 mg，0.45 mmol，3.0當量)。在50℃下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮。用37% HCl將混合物調節至pH 5，過濾固體且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體狀之(1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲硼酸(24.0 mg，36.5%)。LCMS (M+H+) m/z計算值428.2，實測值428.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.49 (d, 1 H), 8.29-8.31 (m, 2 H), 8.16-8.19 (m, 2 H), 8.05 (d, 1H), 7.76-7.78 (dd, 1 H), 7.51-7.58 (m, 3 H), 6.37 (s, 2 H), 4.71-4.75 (m, 1 H), 2.69-2.78 (m, 3 H), 2.54-2.57 (m, 2 H)。
實例18：製備5-胺基-1-((1s,3s)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在100℃下攪拌4-甲基苯磺酸((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲酯(140 mg，0.27 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷(145 mg，2.7 mmol，10.0當量)於DMA (5.0 mL)中之溶液4 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅，且藉由DCM/MeOH (10/1，20 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(DCM/MeOH=10/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(50 mg，45.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值435.2，實測值435.1。
在室溫下攪拌5-胺基-1-((1s,3s)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(20 mg，0.04mmol，1.0當量)於H 2SO 4(2.0 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由添加Na 2CO 3飽和水溶液調節至pH=8.0。混合物藉由DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相層析，用10%至80%之MeCN/H 2O溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.1 mg，5.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值453.2，實測值453.2。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.29-8.31 (m, 2 H), 8.17-8.20 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.52-7.59 (m, 3 H), 6.27 (s, 2 H), 4.67-4.71 (m, 1 H), 2.67-2.68 (m, 1 H), 2.33-2.38 (m, 6 H), 2.21-2.25 (m, 3 H), 1.98-2.08 (m, 3 H)。
實例19：製備5-胺基-1-((1s,3s)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在100℃下攪拌4-甲基苯磺酸((1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲酯(130 mg，0.24 mmol，1.0當量)及1-甲基哌𠯤(118.4 mg，1.2 mmol，5.0當量)於DMA (5.0 mL)中之溶液4 h，隨後藉由H 2O (50.0 mL)淬滅，且藉由DCM/MeOH (10/1，20 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1，v/v)純化，得到呈淡黃色油狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(90 mg，79.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值478.3，實測值478.4。
在室溫下攪拌5-胺基-1-((1s,3s)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(40 mg，0.08 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(1.0 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至pH 8.0。藉由DCM:MeOH (10:1，50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(21.7 mg，52.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值496.3，實測值496.3。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.30-8.32 (m, 2 H), 8.17-8.19 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.52-7.59 (m, 3 H), 6.26 (s, 2 H), 4.69-4.71 (m, 1 H), 2.49-2.51 (m, 3 H), 2.36-2.42 (m, 7 H), 2.13-2.35 (m, 5 H), 2.14 (s, 3 H)。
實例20：製備(1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯
在室溫下，向1-甲基-3-側氧基環丁烷-1-甲酸乙酯(5.0 g，32.1 mmol，1.0當量)於己烷(80 mL)中之溶液中添加肼甲酸三級丁酯(5.1 g，38.4 mmol，1.2當量)。在80℃下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(乙氧基羰基)-3-甲基亞環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(5 g，58.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值271.2，實測值271.1。
在室溫下，向2-(3-(乙氧基羰基)-3-甲基亞環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(5 g 18.4 mmol，1.0當量)及NaBH 3CN (2.3 g，36.7 mmol，2.0當量)於MeOH (50 mL)/THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (0.6 mL，9.2 mmol，0.5當量)。反應混合物在70℃下攪拌16 h，接著冷卻至室溫且真空濃縮。所得殘餘物用EtOAc (200 mL)稀釋，用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40:1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(乙氧基羰基)-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(4.9 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值273.2，實測值273.1
向2-(3-(乙氧基羰基)-3-甲基環丁基)肼-1-甲酸三級丁酯(4.9 g，18.0 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl/二㗁烷(30 mL)。在30℃下攪拌反應物30 min，隨後真空濃縮，得到呈白色固體狀之3-肼基-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(4 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值173.1，實測值173.0。
在室溫下，向2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(3.0 g，9.7mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(2.5 g，14.5 mmol，1.5當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加TEA (10.7 mL，77.5 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2小時，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之(1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(45 mg，1.1%)及(1r,3r)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(600 mg，13.9%)。(1s,3s)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.30-8.32 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.05-8.12 (m, 2 H), 7.51-7.61 (m, 3 H), 6.88 (s, 2 H), 4.99-5.04 (m, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 2.31-2.37 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值452.2，實測值452.1. (1r,3r)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.29-8.32 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.11-8.12 (m, 2 H), 7.53-7.61 (m, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 4.88-4.93 (m, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 2.86-2.93 (m, 2 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值452.2，實測值452.1。
在室溫下將(1r,3r)-3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)添加至濃H 2SO 4(5 mL)，且攪拌混合物2 h，隨後緩慢倒入冰中且藉由添加飽和NaHCO 3溶液調節至pH 7，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之(1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(23.8 mg，23.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值470.2，實測值470.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.30 (d, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 6.31 (s, 2 H), 4.85-4.90 (m, 1 H), 4.17 (q, 2 H), 2.83-2.89 (m, 2 H), 2.52-2.58 (m, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.26 (t, 3 H)。
實例21：製備5-胺基-1-((1r,3r)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-1-((1r,3r)-3-甲醯基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(160 mg，0.41 mmol，1.0當量)及1-甲基哌𠯤(48.8 mg，0.49 mmol，1.2當量)於DCE (35 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(172 mg，0.81 mmol，2.0當量)。在25℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=20/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(110 mg，56.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值474.3，實測值474.2。
在25℃下攪拌5-胺基-1-((1r,3r)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(110 mg，0.23 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(3 mL)中之溶液15 h，隨後藉由添加飽和碳酸鈉水溶液調節至pH=8。用EtOAc (30 mL×2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1r,3r)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(26.4 mg，23.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值496.3，實測值496.3。H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.49 (d, 1 H), 8.29-8.31,(m, 2 H), 8.16-8.21, (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.26 (s, 2 H), 4.94-4.98 (m, 1 H), 2.63-2.65 (m, 2 H), 2.48-2.49, (m, 4 H), 2.24-2.37 (m, 7 H), 2.11-2.15 (m, 5 H)。
實例22：製備(1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸
在30℃下攪拌(1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯(22 mg，0.046 mmol，1.0當量)及LiOH (1.5 mg，0.07 mmol，1.5當量)於MeOH/H 2O (20 mL/5 mL)中之溶液5 h，隨後用37% HCl調節至pH 5，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之(1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲硼酸(14.4 mg，70.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值442.2，實測值442.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.30 (d, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.49-7.60 (m, 3 H), 6.28 (s, 2 H), 4.82-4.87 (m, 1 H), 2.74-2.80 (m, 2 H), 2.27-2.32 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H)。
實例23：製備5-胺基-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在冰浴下，向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(400 mg，1.3 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(107.6 mg，0.8 mmol，0.6當量)於DMF (5.0 mL)中之攪拌混合物中添加3-溴環丁-1-酮(211.6 mg，1.4 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物4 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=2/1，v/v)純化，得到呈淡黃色油狀之5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(200 mg，41.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值380.1，實測值380.1。
向5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(200 mg，0.5 mmol，1.0當量)、AcOH (45.0 mg，0.8 mmol，1.5當量)及嗎啉(130.5 mg，1.5 mmol，3.0當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH 3CN (64 mg，1.0 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應物4 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-胺基-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(100 mg，42.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值451.2，實測值451.2。
在室溫下攪拌5-胺基-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(1.0 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至pH 8.0。藉由DCM/MeOH (10/1，20 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(61.4 mg，59.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值469.2，實測值469.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.30-8.31 (m, 2 H), 8.17-8.19 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 6.30-6.32 (s, 2 H), 4.55-4.59 (m, 1 H), 3.58 (d, 4 H), 2.50-2.51 (m, 3 H), 2.30-2.39 (m, 6 H)。
實例24：製備5-胺基-1-異丙基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向2-(甲氧基(2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(550 mg，1.8 mmol，1.0當量)及TEA (545.4 mg，5.4 mmol，3.0當量)於EtOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加異丙基肼鹽酸鹽(396 mg，3.6 mmol，2.0當量)。在回流下攪拌混合物2 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且用DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取。真空濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1，v/v)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-胺基-1-異丙基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(450.0 mg. 72.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值354.2，實測值354.2。
在室溫下攪拌5-胺基-1-異丙基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(200 mg，0.57 mmol，1.0當量)於H 2SO 4(1 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至pH 8.0，隨後藉由DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-異丙基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(94.4 mg，45.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值372.2，實測值372.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.48-8.50 (d, 1 H), 8.23 (d, 2 H), 8.16-8.18 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 6.28 (s, 2 H), 4.52-4.55 (m, 1 H), 1.38-1.40 (m, 6 H)。
實例25：製備5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.26 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (24.9 mg，0.40 mmol，1.5當量)、AcOH (23.7 mg，0.40 mmol，1.5當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(147.2 mg，0.79 mmol，3.0當量)。在20℃下攪拌混合物3 h，隨後用水淬滅，且真空濃縮。所得殘餘物用H 2O (20 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA=1/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之4-(3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，41.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值550.3，實測值550.2。
在室溫下將4-(3-(5-胺基-4-氰基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.11 mmol，1.0當量)添加至濃H 2SO 4(5 mL)。在室溫下攪拌混合物3 h，接著緩慢倒入冰中且藉由添加飽和NaHCO 3(水溶液)調節至pH 7且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(21.9 mg，43.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值468.2，實測值468.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.31 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.31 (s, 2 H), 4.53-4.57 (m, 1 H), 2.63-2.68 (m, 4 H), 2.33-2.49 (m, 5 H), 2.19-2.22 (m, 4 H)。
實例26：製備5-胺基-1-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.26 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (24.9 mg，0.40 mmol，1.5當量)、AcOH (23.7 mg，0.40 mmol，1.5當量)及1-甲基哌𠯤(79.1 mg，0.79 mmol，3.0當量)。在30℃下攪拌混合物3 h，隨後用水淬滅且真空濃縮。所得殘餘物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(SiO 2，PE/EA=1/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(70 mg，57.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值464.2，實測值464.1。
將5-胺基-1-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(60 mg，0.11 mmol，1.0當量)添加至濃H 2SO 4(5 mL)，且在室溫下攪拌混合物3 h，接著緩慢倒入冰中且用飽和NaHCO 3(水溶液)調節至pH 7，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12.6 mg，43.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值482.3，實測值482.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.30 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.31 (s, 2 H), 4.51-4.60 (m, 1 H), 2.50-2.52 (m, 2 H), 2.31-2.41 (m, 11 H), 2.14 (s, 3 H)。
實例27：製備5-胺基-1-(3-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(200 mg，0.5 mmol，1.0當量)、AcOH (45.0 mg，0.8 mmol，1.5當量)及氮雜環丁烷(85.5 mg，1.5 mmol，3.0當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH 3CN (64 mg，1.0 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應物4 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅，且藉由DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1，v/v)純化，得到呈淡黃色油狀之5-胺基-1-(3-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(50 mg，22.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值421.2，實測值421.2。
在室溫下攪拌5-胺基-1-(3-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(1.0 mL)中之混合物12 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液將混合物調節至pH 8.0。藉由DCM/MeOH (10/1, 20 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(3-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.6 mg，6.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值439.2，實測值439.1。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.51 (d, 1 H), 8.29-8.31 (m, 2 H), 8.17-8.20 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.52-7.59 (m, 3 H), 6.30 (s, 2 H), 4.50-4.55 (m, 1 H), 3.27-3.32 (m, 3 H), 3.18-3.19 (m, 1 H), 2.67-2.68 (m, 1 H), 2.33-2.46 (m, 4 H), 1.93-1.97 (m, 2 H)。
實例28：製備5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在150℃下攪拌3-溴-2-氟苯胺(10 g，52.9 mmol，1.0當量)及苯甲醛(257 g，2.40 mol，1.2當量)於甲苯(1.5 L)中之溶液16 h。真空濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色油狀之N-(3-溴-2-氟苯基)-1-苯基亞甲基甲胺(7.5 g，51.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LRMS (M+H +) m/z計算值278.0，實測值278.0。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.68 (s, 1 H), 7.95-7.98 (m, 2 H), 7.52-7.62 (m, 4 H), 7.32 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H)。
在35℃下攪拌N-(3-溴-2-氟苯基)-1-苯基亞甲基甲胺(7 g，25.2 mmol，1.0當量)及乙氧基乙烯(9.1 g，125.9 mol，5.0當量)於TFE (100 mL)中之溶液16 h。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氟-2-苯基-1,2-二氫喹啉(2.8 g，37.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值304.0，實測值304.0。
在35℃下攪拌7-溴-8-氟-2-苯基-1,2-二氫喹啉(2.8 g，9.5 mmol，1.0當量)及MnO 2(16.5 g，190.1 mol，5.0當量)於DCM (50 mL)中之懸浮液12 h。過濾反應混合物，使濾液真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氟-2-苯基喹啉(1.2 g，42.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值302.0，實測值302.0。
向7-溴-8-氟-2-苯基喹啉(500 mg，1.7 mmol，1.0當量)、DPPP (136.4 mg，0.33 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(37.1 mg，0.16 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (300 mL/300 mL)中之溶液中添加TEA (40 mL，289.8 mmol，3.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之8-氟-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(100 mg，21.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
向8-氟-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(100 mg，0.36 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加NaOH (21.4 mg，0.53 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之8-氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(80 mg，84.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值268.1，實測值268.1。
在-78℃下，向8-氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(80 mg，0.30 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.13 mL，1.5 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-氟-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(95 mg，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
在冰浴下，向8-氟-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(95 mg，0.33 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(22.0 mg，0.33 mmol，1.0當量)及DIEA (0.2 mL，1.0 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氟-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(60 mg，54.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.1。
在室溫下，向2-(8-氟-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(60 mg，0.19 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(48.0 mg，0.38 mmol，2.0當量)及DIEA (49.1 mg，0.38 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((8-氟-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(40 mg，63.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
在室溫下，向2-((8-氟-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(40 mg，0.12 mmol，1.0當量)及(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(21.2 mg，0.18 mmol，1.5當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加TEA (0.2 mL，0.97 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲腈(30 mg，60.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值414.2，實測值414.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲腈(30 mg，0.07mmol，1.0當量)及K 2CO 3(30.1 mg，0.22 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，164.7 mg，1.5 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.4 mg，17.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.57 (d, 1 H), 8.27-8.33 (m, 3 H), 7.89 (d, 1 H), 7.51-7.63 (m, 4 H), 6.32 (s, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例29：製備5-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃下，向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(400 mg，1.3 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(107.6 mg，0.8 mmol，0.6當量)於DMF (5.0 mL)中之攪拌混合物中添加3-碘氧雜環丁烷(260.3 mg，1.4 mmol，1.1當量)。在35℃下攪拌混合物4 h，隨後藉由H 2O (20.0 mL)淬滅且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1，v/v)純化，得到呈黃色油狀之5-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(220 mg，46.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值368.1，實測值368.1。
在室溫下，向5-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(30 mg，0.22 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(90.2 mg，0.65 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，494.1 mg，4.4 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌反應混合物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(15.4 mg，18.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值386.2，實測值386.0。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1 H), 8.29-8.32 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.50-7.60 (m, 3 H), 6.35 (s, 2 H), 6.05 (brs, 1 H), 5.58-5.62 (m, 1 H), 5.01 (t, 2 H), 4.88 (t, 2 H)。
實例30：製備5-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(250 mg，0.66 mmol，1.0當量)溶解於DCM (30 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加DAST (531.0 mg，3.3 mmol，5.0當量)，且在35℃下攪拌反應混合物1 h。用水淬滅反應混合物，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7且用DCM (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(160 mg，60.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值402.1，實測值402.0。
將5-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(80 mg，0.20 mmol，1.0當量)添加至濃H 2SO 4(5 mL)且隨後在35℃下攪拌混合物12 h，隨後緩慢倒入冰中且用飽和NaHCO 3(水溶液)調節至pH 7，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(45.2 mg，53.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值420.2，實測值420.0。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.29-8.32 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 6.44 (s, 2 H), 4.87-4.92 (m, 1 H), 3.06-3.25 (m, 4 H)。
實例31：製備2-(2-苯基喹啉-7-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二甲醯胺
向5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲腈(120 mg，0.39 mmol，1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(61.1 mg，0.42 mmol，1.1當量)及HOAc (5滴)。在25℃下攪拌16 h之後，過濾混合物，用H 2O (10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之3-氰基-2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(130 mg，81.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值420.1，實測值420.0。
將3-氰基-2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(130 mg，0.31 mmol，1.0當量)添加至濃H 2SO 4(5 mL)中且隨後在25℃攪拌混合物3 h，隨後緩慢倒入冰中且用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 7，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3-胺甲醯基-2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(90 mg，66.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值438.1，實測值438.0。
將3-胺甲醯基-2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(75 mg，0.17 mmol，1.0當量)添加至濃HCl (15 mL)中，且在50℃下攪拌混合物15 h。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之3-胺甲醯基-2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲硼酸(40 mg，57.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值410.1，實測值410.0。
向3-胺甲醯基-2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲硼酸(40 mg，0.10 mmol，1.0當量)、NH 4Cl (52.8 mg，1.0 mmol，10.0當量)及HATU (55.7 mg，0.15 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (63.1 mg，0.50 mmol，5.0當量)，且在室溫下攪拌混合物1 h。用水(50 mL)稀釋混合物，用DCM (50 mL×2)萃取且用水(50 mL)洗滌。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二甲醯胺(15 mg，37.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值409.1，實測值409.0。
向2-(2-苯基喹啉-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二甲醯胺(15 mg，0.037 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(14.0 mg，0.37 mmol，10.0當量)。在室溫下攪拌16 h之後，使混合物分配於DCM/MeOH (50 mL/3 mL)與鹽水(30 mL)之間。有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-(2-苯基喹啉-7-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二甲醯胺(5.1 mg，34.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值413.2，實測值413.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.48 (d, 1 H), 8.28-8.31 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 4.06-4.12 (m, 1 H), 3.46-3.57 (m, 2 H), 2.96-2.99 (m, 1 H)。
實例32：製備5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向7-溴-4-甲氧基喹啉(34 g，143.4 mmol，1.0當量)、DPPP (11.8 g，28.7 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(3.2 g，14.3 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (1000 mL/500 mL)中之溶液中添加TEA (59.5 mL，430.4 mmol，3.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮。將所得殘餘物添加至水(300 mL)中，且用EtOAc (550 mL×3)萃取混合物。將有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(21.2 g，67.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值218.1，實測值218.1。
在室溫下，向4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(21.2 g，97.6 mmol，1.0當量)於DCM (300 mL)中之溶液中添加m-CPBA (42.1 g，244.2 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌混合物12 h，隨後倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之4-甲氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(15.2 g，66.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值234.1，實測值234.2。
在室溫下攪拌4-甲氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(15.2 g，65.2 mmol，1.0當量)、POBr 3(28.1 g，97.8 mmol，1.5當量)及DMF (2.4 g，32.6 mmol，0.5當量)於DCM (500 mL)中之混合物15 h。隨後將混合物冷卻至室溫且倒入冰中，用Na 2CO 3水溶液調節至pH 12～13。用EtOAc (300 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之甲基2-溴-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(8.6 g，44.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值296.0，實測值297.1。
向2-溴-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(8.6 g，29.0 mmol，1.0當量)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(7.1 g，58.1 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(3.4 g，2.9 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(18.9 g，58.0 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮，用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(11 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值294.1，實測值294.1。
向4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(11 g，37.5 mmol，1.0當量)於MeOH (300 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液中添加NaOH (2.3 g，56.3 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(10 g，95%)，LRMS (M+H +) m/z計算值280.1，實測值280.1。
在-78℃下，向4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(10 g，35.8 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(9.1 mL，107.5 mmol，3.0當量)及DMF (0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(12.5 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值294.1，實測值294.1。
在冰浴下，向4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(12.5 g，41.9 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加丙二腈(2.8 g，41.9 mmol，1.0當量)及DIEA (21.9 mL，125.8 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(200 mL)稀釋。用EtOAc (300 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(11.6 g，84%)，LRMS (M+H +) m/z計算值328.1，實測值328.1。
在室溫下，向2-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(11.6 g，35.3 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(8.9 g，70.7 mmol，2.0當量)及DIEA (18.5 mL，106.1 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(200 mL)稀釋，且用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(甲氧基(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(4.8 g，34%)，LRMS (M+H +) m/z計算值342.1，實測值342.1。
在室溫下，向2-(甲氧基(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)亞甲基)丙二腈(800 mg，2.3 mmol，1.0當量)及(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(408.2 mg，3.5 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (2.6 mL，18.7 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(800 mg，80.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值426.2，實測值426.2。
在室溫下，向5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(800 mg，1.9 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(779.3 mg，5.6 mmol，3.0當量)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，3.0 mL，37.6 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物2 h。用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(464.2 mg，56%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.31 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.48-7.57 (m, 4 H), 6.30 (s, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.19(s, 3 H), 2.59-2.64 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例33：製備5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向3-溴-2-氟苯胺(25.0 g，132.2 mmol，1.0當量)於甲苯(Tol) (300 mL)中之溶液中添加3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯(25.4 g，132.2 mmol，1.0當量)。在120℃下攪拌混合物15 h。將混合物冷卻至室溫且用PE (500 mL)稀釋。過濾沈澱，且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之3-((3-溴-2-氟苯基)亞胺基)-3-苯基丙酸(7 g，15.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值336.0，實測值336.1。
在240℃下攪拌3-((3-溴-2-氟苯基)亞胺基)-3-苯基丙酸(15 g，44.6 mmol，1.0當量)及Ph 2O (150 mL)之混合物1 h。將混合物冷卻至室溫且用PE (200 mL)稀釋。過濾沈澱，乾燥，得到呈棕色固體狀之7-溴-8-氟-2-苯基喹啉-4(1 H)-酮(3 g，21.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值318.0，實測值318.1。
向7-溴-8-氟-2-苯基喹啉-4(1 H)-酮(8 g，25.2 mmol，1.0當量)於MeCN (120 mL)中之溶液中添加POBr 3(14.4 g，50 mmol，2.0當量)。在100℃下攪拌混合物2 h。隨後將混合物冷卻至室溫，倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之4,7-二溴-8-氟-2-苯基喹啉(6 g，62.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值381.9，實測值381.9。
在回流下攪拌4,7-二溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉(970 mg，2.4 mmol，1.0當量)、EtONa (216.0 mg，3.2 mmol，1.3當量)及EtOH (30 mL)之混合物15 h。真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉(420 mg，51%)。LRMS (M+H +) m/z計算值346.0，實測值346.0。
向7-溴-4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉(420 mg，1.2 mmol，1.0當量)、DPPP (200.0 mg，0.49 mmol，0.4當量)及Pd(OAc) 2(54.3 mg，0.24 mmol，0.2當量)於DMSO/MeOH (100 mL/100 mL)中之溶液中添加TEA (0.9 mL，6.1 mmol，5.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，接著用水(500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(420 mg，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值326.1，實測值326.1。
向4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(420 mg，1.3 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加NaOH (77.5 mg，1.9 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(10 mL)稀釋，用37% HCl水溶液調節至pH=2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(349 mg，87%)，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
在-78℃下，向4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(349 mg，1.1 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.5 mL，5.6 mmol，5.0當量)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(550 mg，約100.0%)，其直接用於下一步驟。LRMS (M+H +) m/z計算值326.1，實測值326.1。
向4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(550 mg，1.7 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液中添加丙二腈(110 mg，1.7 mmol，1.0當量)及DIEA (0.9 mL，5 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮，用水(100 mL)稀釋。用EtOAc (150 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(320 mg，79%)，LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.0。
向2-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(320 mg，0.90 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(224.5 mg，1.8 mmol，2.0當量)及DIEA (574.9 mg，4.5 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(110 mg，33%)，LRMS (M+H +) m/z計算值374.1，實測值374.1。
在室溫下，向2-((4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(110 mg，0.29 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(41.1 mg，0.35 mmol，1.2當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (0.33 mL，2.4 mmol，8.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(40 mg，30%)，LRMS (M+H +) m/z計算值458.2，實測值458.2。
向5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(30 mg，0.065 mmol，1.0當量)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(45.3 mg，0.33 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，0.1 mL，1.3 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(340.2 mg，43%)，LRMS (M+H +) m/z計算值476.2，實測值476.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.32 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.52-7.60 (m, 4 H), 6.34 (s, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 4.49-4.53 (m, 3 H), 2.54-2.60 (m, 2 H), 2.35-2.41 (m, 2 H), 1.54 (t, 3 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例34：製備5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向4,7-二溴-8-氟-2-苯基喹啉(6 g，15.5 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加MeONa (1.7 g，30.1 mmol，2.0當量)。在70℃下攪拌混合物15 h。真空濃縮混合物，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之7-溴-8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉(4.5 g，88.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值332.0，實測值332.0。
向7-溴-8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉(2 g，6.0 mmol，1.0當量)、DPPP (1 g，2.4 mmol，0.4當量)及Pd(OAc) 2(270 mg，1.2 mmol，0.2當量)於DMSO/MeOH (50 mL/50 mL)中之溶液中添加TEA (9.6 mL，30 mmol，5.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，接著用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(1.3 g，72.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.2。
向8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(1.3 g，4.1 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (501 mg，12.3 mmol，3.0當量)。在50℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(60 mL)稀釋。用37% HCl水溶液將混合物調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(1.1 g，90.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.2。
在0℃下，向8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(1.1 g，3.7 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.7 mL，18.5 mmol，5.0當量)及DMF (5滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(1.3 g，約100%)，其直接用於下一步驟。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.2。
向8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(1.3 g，4.1 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加丙二腈(817 mg，12.3 mmol，3.0當量)及DIEA (3.5 mL，20.5 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後濃縮，且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=20/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(1.2 g，82.9%)，LRMS (M+H +) m/z計算值346.1，實測值346.2。
向2-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(1.2 g，3.4 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.9 mL，17 mmol，5.0當量)及DIEA (3.1 mL，34 mmol，10當量)。在80℃下攪拌混合物3 h。真空濃縮混合物，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(800 mg，66.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.2。
在室溫下，向2-((8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(800 mg，2.2 mmol，1.0當量)及(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(384 mg，3.3 mmol，1.5當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加TEA (3.4 mL，17.2 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(500 mg，50.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.3。
在室溫下，向5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(500 mg，1.12 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(467 mg，3.36 mmol，3.0當量)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，1.3 mL，11.2 mmol，10.0當量)。在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(374 mg，72.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2， 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.33 (d, 2 H), 7.98 (d, 1 H),7.68 (s, 1 H), 7.52-7.59 (m, 4 H), 6.32 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.21 (s, 3 H), 2.55-2.60 (m, 2 H), 2.36-2.40 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例35：製備5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-溴-2-氟苯胺(50 g，264.6 mmol，1.0當量)於甲苯(800 mL)中之溶液中添加3-(2-氟苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(55.6 g，264.6 mmol，1.0當量)及對甲苯磺酸(4.6 g，26.5 mmol，0.1當量)。在回流下攪拌反應混合物3 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之3-((3-溴-2-氟苯基)亞胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(8.4 g，8.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值381.0，實測值381.1。
在80℃下攪拌3-((3-溴-2-氟苯基)亞胺基)-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(8.4 g，22.1 mmol，8.4%)及伊頓試劑(EATON'S REAGENT)之混合物3 h。隨後將混合物冷卻至室溫，倒入冰中且用Na 2CO 3水溶液調節至pH 12～13。用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-4(1 H)-酮(9.4 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值336.0，實測值336.1。
在回流下攪拌7-溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-4(1 H)-酮(9.4 g，27.9 mmol，1.0當量)、POBr 3(24.1 g，83.9 mmol，3.0當量)及MeCN (200 mL)之混合物15 h。將混合物冷卻至室溫且倒入冰中，用Na 2CO 3水溶液調節至pH 12～13。用EtOAc (200 mL×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之4,7-二溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉(14.7 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值399.9，實測值401.0。
在回流下攪拌4,7-二溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉(14.7 g，36.8 mmol，1.0當量)、MeONa (6.0 g，110.5 mmol，3.0當量)及MeOH (200 mL)之混合物15 h。接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉(10.8 g，83.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值350.0，實測值350.0。
向7-溴-8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉(10.8 g，30.9 mmol，1.0當量)、DPPP (5.1 g，12.3 mmol，0.4當量)及Pd(OAc) 2(1.4 g，6.2 mmol，0.2當量)於DMSO/MeOH (200 mL/300 mL)中之溶液中添加TEA (21.3 mL，154.3 mmol，5.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，接著用水(2000 mL)稀釋反應混合物物且用EtOAc (500 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(10.5 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(10.5 g，31.9 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NaOH (1.9 g，47.8 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，真空濃縮，用水(60 mL)稀釋，且用37% HCl水溶液調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(9.9 g，98%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.0。
在-78℃下，向8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(9.9 g，31.4 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(13.3 mL，157.1 mmol，5.0當量)及DMF (0.25 mL，3.1 mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌混合物7 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(12.5 g，約100.0%)，其直接用於下一步驟。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(12.5 g，37.5 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加丙二腈(2.5 g，37.5 mmol，1.0當量)及DIEA (19.6 mL，112.6 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮，用水(100 mL)稀釋。用EtOAc (150 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-羰基)丙二腈(11.7 g，86%)，LRMS (M+H +) m/z計算值364.1，實測值364.0。
向2-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-羰基)丙二腈(11.7 g，32.2 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(6.3 mL，64.4 mmol，2.0當量)及DIEA (28.1 mL，161.2 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，真空濃縮，用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(7.1 g，58.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值378.1，實測值378.1。
在室溫下，向2-((8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(1.1 g，2.9 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(406 mg，3.5 mmol，1.2當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (3.2 mL，23.3 mmol，8.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(760 mg，55.1%)，LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.4。
向5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲腈(760 mg，1.6 mmol，1.0當量)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.1 g，8.2 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，3.7 mL，33.0 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物3 h，隨後用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(340.2 mg，43%)。LRMS (M+H +) m/z計算值480.2，實測值480.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.99-8.05 (m, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2 H), 6.32 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 2.54-2.60 (m, 2 H), 2.35-2.41 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例36：製備5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向7-溴-4-氯喹啉(45 g，185.6 mmol，1.0當量)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加NaOEt (37.8 g，556.7 mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌混合物15 h。真空濃縮混合物，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之7-溴-4-乙氧基喹啉(40 g，85.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值252.0，實測值252.0。
向7-溴-4-乙氧基喹啉(40 g，159.3 mmol，1.0當量)、DPPP (26.3 g，63.7 mmol，0.4當量)及Pd(OAc) 2(7.2 g，31.8 mmol，0.2當量)於DMSO/MeOH (500 mL/500 mL)中之溶液中添加TEA (110.3 mL，796.8 mmol，5.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，接著用水(300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (300 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之4-乙氧基喹啉-7-甲酸甲酯(25 g，67.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值232.1，實測值232.2。
在室溫下，向4-乙氧基喹啉-7-甲酸甲酯(25 g，99.6 mmol，1.0當量)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (51.5 g，298.8 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物12 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之4-乙氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(36 g，＞100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值248.1，實測值248.1。
在0℃下，向4-乙氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(36 g，145.7 mmol，1.0當量)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加POBr 3(54.4 g，189.5 mmol，1.3當量)及DMF (5.7 mL，72.9 mmol，0.5當量)。在40℃下攪拌混合物15 h，隨後倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(16 g，47.9%，2個步驟)，LRMS (M+H +) m/z計算值310.0，實測值310.0。
向2-溴-4-乙氧基喹啉-7-甲酸甲酯(16 g，51.6 mmol，1.0當量)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(12.6 g，103.2 mmol，2.00當量)、Pd(PPh 3) 4(6.0 g，5.1 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(33.6 g，103.2 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮且用水(200 mL)稀釋，用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(14 g，88.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值308.1，實測值308.1
向4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(14 g，45.6 mmol，1.0當量)於MeOH (300 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液中添加NaOH (2.7 g，68.4 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物6 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(12 g，約100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值294.1，實測值294.1。
在-78℃下，向4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(12 g，40.9 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(10.4 mL，122.9 mmol，3.0當量)及DMF (0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(15 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值308.1，實測值308.1。
在冰浴下，向4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(15 g，48.2 mmol，1.0當量)於THF (400 mL)中之溶液中添加丙二腈(3.2 g，48.2 mmol，1.0當量)及DIEA (19.9 mL，144.7 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(200 mL)稀釋。用EtOAc (300 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(9 g，62%)，LRMS (M+H +) m/z計算值342.1，實測值342.1。
在室溫下，向2-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(3 g，8.8 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(1.7 mL，17.6 mmol，2.0當量)及DIEA (4.6 mL，26.4 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(200 mL)稀釋，且用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(1 g，32%)，LRMS (M+H +) m/z計算值356.1，實測值356.1。
在室溫下，向2-((4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(150 mg，0.42 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(73.5 mg，0.63 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (0.5 mL，3.4 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(120 mg，64%)。LRMS (M+H +) m/z計算值440.2，實測值440.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(120 mg，0.27 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(113.3 mg，0.82 mmol，3.0當量)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，0.6 mL，5.5 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物2 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取混合物。有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(14.1 mg，11%)。LRMS (M+H +) m/z計算值458.2，實測值458.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.29 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.50-7.58 (m, 4 H), 6.31 (s, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.43-4.52 (m, 3 H), 2.59-2.64 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1,53 (t, 3 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例37：製備5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向7-溴喹啉(20 g，96.6 mmol，1.0當量)、DPPP (8.0 g，19.3 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(2.1 g，9.7 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (300 mL/300 mL)中之溶液中添加TEA (40 mL，289.8 mmol，3.0當量)。在120℃下在CO (5個大氣壓)下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之喹啉-7-甲酸甲酯(16.4 g，91.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值188.1，實測值188.0。
在室溫下，向喹啉-7-甲酸甲酯(16.4 g，87.7 mmol，1.0當量)於DCM (300 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (22.7 g，131.6 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(17.5 g，98.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值204.1，實測值204.1。
在-78℃下，向7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(17.5 g，86.2 mmol，1.0當量)於DCM (500 mL)中之溶液中添加POBr 3(32.1 g，112.1 mmol，1.3當量)及DMF (3.3 mL，43.1 mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(17.2 g，75.4%)，LRMS (M+H +) m/z計算值266.0，實測值266.0。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.12-8.21 (m, 2 H), 8.86 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
向2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(12 g，45.2 mmol，1.0當量)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(12.7 g，90.5 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(2.6 g，2.2 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(29.5 g，90.4 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(12.8 g，約100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
向2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(12.8 g，45.6 mmol，1.0當量)於MeOH (200 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NaOH (2.7 g，68.3 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(60 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH=2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(10.7 g，88.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值268.1，實測值268.1。
在-78℃下，向2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(10.7 g，40.1 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(3.4 mL，42.1 mmol，5.0當量)及DMF (5滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(12.6 g，約100.0%)。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
在冰浴下，向2-(2-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(12.7 g，44.6 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加丙二腈(2.9 g，44.5 mmol，1.0當量)及DIEA (23.3 mL，133.7 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後濃縮，且用水(120 mL)稀釋。用EtOAc (350 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(14.7 g，約100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.1。
在室溫下，向2-((2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(14.7 g，46.7 mmol，1.0當量)於THF (300 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(9.0 mL，93.3 mmol，2.0當量)及DIEA (40.6 mL，233.3 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(120 mL)稀釋，用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(5 g，33%)。LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
在室溫下，向2-((2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(100 mg，0.30 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(52.9 mg，0.46 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (0.4 mL，2.4 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(40 mg，32%)及5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(45 mg，36%,)。LRMS (M+H +) m/z計算值414.2，實測值414.3。
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(40 mg，0.096 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(40.1 mg，0.29 mmol，3.0當量)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，0.2 mL，1.9 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。用水(80 mL)稀釋混合物且用EtOAc (200 mL)萃取混合物。有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(11.8 mg，33%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05-8.10 (m, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 2 H), 6.29 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.42-4.51 (t, 1 H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H)。
實例38：製備5-胺基-3-(2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(3.1 g，11.7 mmol，1.0當量)於二㗁烷(300 mL)中之溶液中添加(2-溴苯基)硼酸(4.7 g，23.4 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(68.0 mg，0.059 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(7.6 g，23.4 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物4 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-溴苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(2.8 g，70%)。LRMS (M+H +) m/z計算值342.0，實測值342.1。
向2-(2-溴苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(2.8 g，8.2 mmol，1.0當量)於MeOH (200 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NaOH (492 mg，12.3 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH=2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-溴苯基)喹啉-7-甲硼酸(2.6 g，97%)，LRMS (M+H +) m/z計算值328.0，實測值328.0。
在-78℃下，向2-(2-溴苯基)喹啉-7-甲硼酸(2.6 g，7.9 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(499 mg，39.6 mmol，5.0當量)及DMF (5滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗物質2-(2-溴苯基)喹啉-7-碳醯氯(4 g，約100%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值342.0，實測值342.1。
在冰浴下，向2-(2-溴苯基)喹啉-7-碳醯氯(4 g粗物質，7.92 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加丙二腈(523 mg，7.92 mmol，1.0當量)及DIEA (3.06 g，23.7 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮。用水(100 mL)稀釋殘餘物。用EtOAc (150 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(3.4 g，70%)，LRMS (M+H +) m/z計算值376.0，實測值376.1。
在室溫下，向2-((2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(3.4 g粗物質，7.92 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(2.0 g，15.8 mmol，2.0當量)及DIEA (5.11 g，39.6 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮。殘餘物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(在3個步驟中，130 mg，4%)，LRMS (M+H +) m/z計算值390.0，實測值390.1。
在室溫下，向2-((2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(130 mg，0.33 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(58 mg，0.50 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (267 mg，2.64 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(90 mg，57%)。LRMS (M+H +) m/z計算值474.1，實測值474.2。
向5-胺基-3-(2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(90 mg，0.19 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(79 mg，0.57 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%於水中，430 mg，3.8 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(51 mg，0.10 mmol，55%)。LRMS (M+H +) m/z計算值492.1，實測值492.0。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.74-7.85 (m, 3 H), 7.64 (d, 1 H), 7.56 (td, 1 H), 7.44 (td, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.42-4.51 (m, 1 H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例39：製備5-胺基-3-(2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(2 g，7.5 mmol，1.0當量)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(2.1 g，15.1 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(436.2 mg，0.38 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(11.1 g，15.0 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(4-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(1.5 g，71.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
向2-(4-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(1.5 g，5.3 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (320.3 mg，8.0 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(60 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(4-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(1.4 g，約100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值268.1，實測值268.1。
在-78℃下，向2-(4-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(1.4 g，5.2 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(2.2 mL，26.2 mmol，5.0當量)及DMF (5滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(4-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(2.3 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
在冰浴下，向2-(4-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(1.3 g，4.6 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加丙二腈(301.1 mg，4.6 mmol，1.0當量)及DIEA (2.3 mL，13.7 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後濃縮，且用水(120 mL)稀釋。用EtOAc (350 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(1.3 g，86%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.1。
在室溫下，向2-((2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(1.3 g，4.1 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.8 mL，8.3 mmol，2.0當量)及DIEA (2.7 mL，20.6 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(120 mL)稀釋，且用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(410 mg，31.4%)，LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
在室溫下，向2-((2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(230 mg，0.70 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(121.6 mg，1.0 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (0.8 mL，5.6 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，接著真空濃縮混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(140 mg，48%)。LRMS (M+H +) m/z計算值414.2，實測值414.3。
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(140 mg，0.34 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(140.1 mg，1.0 mmol，3.0當量)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，0.8 mL，6.8 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。反應物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(34.4 mg，23%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1 H), 8.35-8.39 (m, 2 H), 8.16-8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.42-4.51 (m, 1 H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例40：製備5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(45 mg，0.11 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(40.1 mg，0.29 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，0.2 mL，2.2 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(15 mg，0.034 mmol，32%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05-8.10 (m, 2 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.37-7.43 (m, 2 H), 6.27 (s, 2 H), 4.98 (s, 1 H), 4.92-4.96 (m, 1 H), 2.39-2.55 (m, 4 H), 1.35 (s, 3 H)。
實例41：製備5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向2-溴喹啉-7-甲酸甲酯(6 g，22.6 mmol，1.0當量)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加(3-氟苯基)硼酸(6.3 g，45.3 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(1.3 g，1.1 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(14.7 g，45.2 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(2.2 g，35%)。LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
向2-(3-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(2.2 g，7.8 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (469.8 mg，11.7 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(60 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(3-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(1.4 g，62%)，LRMS (M+H +) m/z計算值268.1，實測值268.1。
在-78℃下，向2-(3-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(1.4 g，5.2 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(2.2 mL，26.2 mmol，5.0當量)及DMF (5滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(2.0 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值282.1，實測值282.1。
在冰浴下，向2-(3-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(2 g，7.0 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加丙二腈(463.2 mg，7.0 mmol，1.0當量)及DIEA (3.7 mL，21.1 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後濃縮，用水(120 mL)稀釋。用EtOAc (350 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(1.0 g，66%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.1。
在室溫下，向2-((2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(1.0 g，3.2 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.6 mL，6.3 mmol，2.0當量)及DIEA (2.7 mL，15.9 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(120 mL)稀釋，用EtOAc (250 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(100 mg，10%)，LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
在室溫下，向2-((2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(100 mg，0.30 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(52.9 mg，0.46 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (0.4 mL，2.4 mmol，8.0當量)。在85℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(50 mg，40%)。LRMS (M+H +) m/z計算值414.2，實測值414.3。
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(50 mg，0.12 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(50.1 mg，0.36 mmol，3.0當量)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，0.3 mL，2.4 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。用水(80 mL)稀釋混合物且用EtOAc (200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(21.3 mg，44%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.52 (d, 1 H), 8.21-8.24 (m, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.60-7.64 (m, 1 H), 7.35-7.39 (m, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.42-4.51 (m, 1 H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.36-2.42 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例42：製備5-胺基-3-(8-氟-4-羥基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，0.13 mmol，1.0當量)於ACN (3 mL)中之攪拌溶液中添加TMSI (42 mg，0.39 mmol，3.0當量)及NaI (20 mg，0.39 mmol，3.0當量)。在80℃下在N 2下攪拌反應混合物16 h。用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-4-羥基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，51%)。LRMS (M+H +) m/z計算值448.2，實測值448.2。 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.18(d, 1 H), 7.85 (t, 2 H), 7.48-7.58 (m, 4 H), 6.69 (brs, 1 H), 4.43-4.48 (m, 1 H), 2.73-2.79 (m, 2 H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 1.46 (s, 3 H)。
實例43：製備5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-側氧基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向2-((4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(600 mg，1.7 mmol，1.0當量)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2.H 2O (810 mg，16.9 mmol，10.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋。攪拌所得混合物5 min，且過濾。將固體乾燥，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(520 mg，86%)，LRMS (M+H +) m/z計算值356.1，實測值356.2。
在0℃下在N 2下將5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(420 mg，1.18 mmol，1.0當量)之攪拌溶液溶解於濃H 2SO 4(5 mL)中。在室溫下攪拌反應混合物15 h。在0℃下小心地將反應混合物添加至水(100 mL)中。添加Na 2CO 3以將pH調節至12～13，接著用DCM (80 mL×2)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(370 mg，84%)。LRMS (M+H +) m/z計算值374.2，實測值374.2。
向5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(420 mg，1.1 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-溴環丁-1-酮(200.0 mg，1.4 mmol，1.2當量)及K 2CO 3(93.2 mg，0.68 mmol，0.6當量)。添加完成後，在室溫下攪拌混合物2 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-側氧基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(170 mg，34%)。LRMS (M+H +) m/z計算值442.2，實測值442.6。 1H NMR(DMSO- d 6,400 MHz) δ 8.28-8.31 (m, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.50-7.57 (m, 4 H), 6.44 (s, 2 H), 5.12-5.16 (m, 1H), 4.48 (q, 2 H), 3.59-3.62 (m, 4 H), 1.53 (t, 3 H)。
實例44：製備5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(8-氟-4-羥基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(15.0 mg，0.033 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(9.3 mg，0.067 mmol，2.0當量)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(7.7 mg，0.05 mmol，1.5當量)。添加完成後，在50℃下攪拌混合物1 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(2.5 mg，15.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值498.2，實測值498.1。 1H NMR(DMSO- d 6,400 MHz) δ 8.32 (d, 2 H), 7.95-7.98 (m, 2 H), 7.56-7.74 (m, 4 H), 6.31 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.42-4.49 (m, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.36-2.39 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例45：製備5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向2-((8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(500 mg，1.39 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(242 mg，2.08 mmol，1.5當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.12 g，11.1 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，16%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.3。
在室溫下，向5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(80 mg，0.18 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(75 mg，0.54 mmol，3.0當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，203 mg，1.8 mmol，10.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(15 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(24 mg，29%)。LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2， 1H NMR (DMSO- d 6,400 MHz) δ 8.32-8.35 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H),7.68 (s, 1 H), 7.52-7.59 (m, 4 H), 6.29 (s, 2 H), 4.97 (s, 1 H), 4.94-4.96 (m, 1 H), 4.21 (s, 3 H), 2.40-2.50 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例46：製備5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向2-溴-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(5.0 g，16.9 mmol，1.0當量)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(4.7 g，33.9 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(979 mg，0.8 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(11.1 g，33.9 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(4.5 g，86%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(4.5 g，14.5 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (868.2 mg，21.7 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物6 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(4 g，93%)，LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.1。
在-78℃下，向2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(4 g，13.5 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(3.4 mL，40.4 mmol，3.0當量)及DMF (0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(5 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
在冰浴下，向2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(5.0 g，15.9 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加丙二腈(1.0 g，15.8 mmol，1.0當量)及DIEA (8.3 mL，47.6 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(200 mL)稀釋。用EtOAc (300 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(10.0 g，100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值346.1，實測值346.1。
在室溫下，向2-((2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(3.1 g，9.0 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(1.7 mL，18.0 mmol，2.0當量)及DIEA (4.7 mL，26.9 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(200 mL)稀釋，用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(1.2 g，37%)，LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.1。
在室溫下，向2-((2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(1.2 g，3.3 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(581.6 mg，5.0 mmol，1.5當量)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加TEA (3.7 mL，26.7 mmol，8.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(1.2 g，75%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(1.2 g，2.7 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(1.1 g，8.1 mmol，3.0當量)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，6.1 mL，54.2 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在室溫下攪拌反應混合物15 h。添加水(150 mL)且用EtOAc (150 mL×2)萃取混合物。有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(720 mg，60%)。LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2。 1H NMR (DMSO- d 6,400 MHz) δ 8.20 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.99-8.04 (m, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.37-7.42 (m, 3 H), 6.29 (s, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 2.59-2.64 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例47：製備5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向2-((2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(100 mg，0.28 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(48.5 mg，0.42 mmol，1.5當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加TEA (225.1 mg，2.2 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，81%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.3。
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(30 mg，0.66 mmol，3.0當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，248 mg，2.2 mmol，10.0當量)。在60℃下攪拌混合物1 h，隨後用水(15 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，0.043 mmol，產率20%)。LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.3， 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.01 (td, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m, 3 H), 6.26 (s, 2 H), 4.97 (s, 1 H), 4.91-4.96 (m, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 2.38-2.54 (m, 4 H), 1.35 (s, 3 H)。
實例48及49：製備5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺及5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向2-溴-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(4.0 g，13.6 mmol，1.0當量)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加(3-氟苯基)硼酸(3.8 g，27.1 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(783.7 mg，0.7 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(8.8 g，27.1 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮，用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(1.9 g，45%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(1.9 g，6.1 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (366.6 mg，9.1 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物6 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(1.4 g，78%)，LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.1。
在-78℃下，向2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(800 mg，2.7 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.7 mL，8.1 mmol，3.0當量)及DMF (0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(848 mg，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
在冰浴下，向2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(848 mg，2.7 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加丙二腈(177.7 mg，2.7 mmol，1.0當量)及DIEA (1.4 mL，8.1 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，且用水(100 mL)稀釋。用EtOAc (100 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(600 mg，64.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值346.1，實測值346.1。
在室溫下，向2-((2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(600 mg，1.7 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.4 mL，3.5 mmol，2.0當量)及DIEA (0.9 mL，5.2 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(200 mg，32%)，LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.1。
在室溫下，向2-((2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(200 mg，0.56 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(96.9 mg，0.84 mmol，1.5當量)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加TEA (0.6 mL，4.5 mmol，8.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(128.0 mg，50%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(120 mg，0.27 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(112 mg，0.81 mmol，3.0當量)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，612 mg，5.4 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在室溫下攪拌反應混合物15 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取混合物。有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(25.5 mg，50%)及5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(22 mg，18%)。
5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺：LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.3。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.13-8.21 (m, 4 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.63 (s,1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.20 (s, 3 H), 2.59-2.64 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺：LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.3。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.13-8.21 (m, 4 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.63 (s,1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 4.92-4.98 (m, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 2.38-2.54 (m, 4 H), 1.35 (s, 3 H)。
實例50：製備5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向2-((8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(1.1 g，2.9 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(406 mg，3.5 mmol，1.2當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (3.2 mL，23.3 mmol，8.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1，v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(240 mg，18%)，LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.4。
向5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(220 mg，0.48 mmol，1.0當量)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(331 mg，2.4 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，1.1 g，9.6 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(135 mg，59%)，LRMS (M+H +) m/z計算值480.2，實測值480.3。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.99-8.05 (m, 2 H), 7.55-7.62 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2 H), 6.29 (s, 2 H), 4.98 (s, 1 H), 4.92-4.97 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 2.38-2.51 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例51及52：製備5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺及5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
3-溴-4-氟苯胺(13.0 g，68.4 mmol，1.0當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(12.7 g，132.2 mmol，1.0當量)於二㗁烷(200 mL)中之混合物。在120℃下攪拌混合物1 h，隨後冷卻至室溫，且用PE (500 mL)稀釋。過濾沈澱，得到呈黃色固體狀之5-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(21 g，88%)。
在240℃下攪拌5-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(21 g，61.2 mmol，1.0當量)及Ph 2O (250 mL)之混合物1 h。將混合物冷卻至室溫且用PE (200 mL)稀釋，且過濾沈澱，得到呈棕色固體狀之7-溴-6-氟喹啉-4-醇及5-溴-6-氟喹啉-4-醇之混合物(11.6 g，79%)。LRMS (M+H+) m/z計算值242.0，實測值242.1。
向7-溴-6-氟喹啉-4-醇及5-溴-6-氟喹啉-4-醇(11.6 g，48.1 mmol，1.0當量)於甲苯(120 mL)中之溶液中添加POCl 3(9.2 mL，96.2 mmol，2當量)。在100℃下攪拌混合物1 h，隨後倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-氯-6-氟喹啉(5.5 g，50.0%)，LRMS (M+H+) m/z計算值259.9，實測值260.0。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.86 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H)。
向7-溴-4-氯-6-氟喹啉(1.9 g，7.3 mmol，1.0當量)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加MeONa (789.2 mg，14.6 mmol，2.0當量)。在40℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮，用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之7-溴-6-氟-4-甲氧基喹啉(850 mg，50%)。LRMS (M+H +) m/z計算值256.0，實測值256.0。
向7-溴-6-氟-4-甲氧基喹啉(850 mg，3.3 mmol，1.0當量)、DPPP (547.2 mg，1.3 mmol，0.4當量)及Pd(OAc) 2(148.8 mg，0.66 mmol，0.2當量)於DMSO/MeOH (50 mL/50 mL)中之溶液中添加TEA (2.3 mL，16.6 mmol，5.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，接著用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1，v/v)純化，得到呈白色固體狀之6-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(468 mg，61%)。LRMS (M+H +) m/z計算值236.1，實測值236.2。
在90℃下攪拌6-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(468 mg，2.0 mmol，1.0當量)及過氧化氫(0.9 mL之30%溶液，0.34 mol，4.0當量)AcOH (20 mL)之混合物15 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氟-4-甲氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(400 mg，80%)。LRMS (M+H +) m/z計算值252.1，實測值252.2。
在0℃下，向6-氟-4-甲氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(400 mg，1.6 mmol，1.0當量)於DCM (80 mL)中之溶液中添加POBr 3(594.5 mg，2.1 mmol，1.3當量)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌混合物15 h，隨後倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-6-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(124.7 mg，24%)，LRMS (M+H +) m/z計算值314.0，實測值314.0。
向2-溴-6-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(125 mg，0.40 mmol，1.0當量)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(97.4 mg，0.80 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(46.2 mg，0.04 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(260.4 mg，0.80 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮且用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(100 mg，80%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(100 mg，0.32 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaOH (19.3 mg，0.48 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物6 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH=2。攪拌所得混合物5 min，過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(100 mg，100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.1。
在-78℃下，向6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(100 mg，0.33 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.1 mL，1.0 mmol，3.0當量)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌混合物1 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(120 mg，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
在冰浴下，向6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(120 mg，0.38 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加丙二腈(25.1 mg，0.38 mmol，1.0當量)及DIEA (0.2 mL，1.1 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，且用水(100 mL)稀釋。用EtOAc (100 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(91 mg，70%)，LRMS (M+H +) m/z計算值346.1，實測值346.1。
在室溫下，向2-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(91 mg，0.26 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(66.5 mg，0.53 mmol，2.0當量)及DIEA (0.2 mL，0.8 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(50 mg，53%)，LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.1。
在室溫下，向2-((6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(50 mg，0.14 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(24.2 mg，0.21 mmol，1.5當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加TEA (0.2 mL，1.1 mmol，8.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(20.0 mg，32.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(20 mg，0.045 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(18.6 mg，0.14 mmol，3.0當量)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，0.1 mL，0.9 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在室溫下攪拌反應混合物15 h。用水(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(2.2 mg，11%)及5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(4.2 mg，12%)。
5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺：LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.31 (d, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.82 (d,1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 6.28 (s, 2 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 4.20 (s, 3 H), 2.59-2.64 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H). 19F NMR (DMSO- d 6, 377 MHz) δ -115.5(s, 1F)。
5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺：LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.1。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.31 (d, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.82 (d,1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51-7.59 (m, 3 H), 6.25 (s, 2 H), 4.92-4.97 (m, 1 H), 4.20 (s, 3 H), 2.38-2.51 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H). 19F NMR (DMSO- d 6, 377 MHz) δ -115.5(s, 1F)。
實例53：製備5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向5-胺基-3-(4-羥基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(40.0 mg，0.09 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(25.6 mg，0.18 mmol，2.0當量)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(21.6 mg，0.14 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物1 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(1.8 mg，5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值480.2，實測值480.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29.8.32 (m, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.84-7.90 (m, 2 H), 7.54-7.93 (m, 3 H), 6.28 (s, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 4.44-4.49 (m, 1 H), 2.57-2.68 (m, 2 H), 2.32-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例54：製備5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向2-氯喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.0 g，4.5 mmol，1.0當量)於DME/EtOH/H 2O (10 mL/10 mL/10 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(823.5 mg，6.8 mmol，1.5當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(315.9 mg，0.45 mmol，0.1當量)及K 2CO 3(1.8 g，13.5 mmol，3.0當量)。在120℃下攪拌混合物15 h。用水(50 mL)稀釋混合物且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-苯基喹唑啉-7-甲硼酸(500 mg，44.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值251.1，實測值251.1。
在-78℃下，向2-苯基喹唑啉-7-甲硼酸(500 mg，2.0 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.9 mL，10.0 mmol，5.0當量)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-苯基喹唑啉-7-碳醯氯(500 mg，約100.0%)。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值265.1，實測值265.1。
在冰浴下，向2-苯基喹唑啉-7-碳醯氯(500 mg，1.9 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(250.8 mg，3.8 mmol，2.0當量)及DIEA (1.0 mL，5.7 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (30 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(羥基(2-苯基喹唑啉-7-基)亞甲基)丙二腈(400 mg，71.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值299.1，實測值299.1。
在室溫下，向2-(羥基(2-苯基喹唑啉-7-基)亞甲基)丙二腈(400 mg，1.3 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.3 mL，2.6 mmol，2.0當量)及DIEA (0.5 mL，2.6 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(甲氧基(2-苯基喹唑啉-7-基)亞甲基)丙二腈(200 mg，47.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值313.1，實測值313.1。
在80℃下攪拌2-(甲氧基(2-苯基喹唑啉-7-基)亞甲基)丙二腈(200 mg，0.64 mmol，1.0當量)、(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(111.2 mg，0.96 mmol，1.5當量)及TEA (0.4 mL，1.92 mmol，3.0當量)於5.0 mL EtOH中之混合物2 h。濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(150 mg，59.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值397.2，實測值397.2。
在室溫下，向5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(50 mg，0.13 mmol，1.0當量)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(54 mg，0.39 mmol，3.0當量)及H 2O 2(1 mL)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(8.0 mg，15.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值415.2，實測值415.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 9.71 (s, 1 H), 8.58-8.60 (m, 2 H), 8.18-8.20 (d, 2 H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 7.56-7.59 (m, 3 H), 6.26 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.45-4.49 (m, 1 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 2.37-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例55：製備5-胺基-3-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在120℃下攪拌3-溴-5-氟苯胺(5.0 g，26.4 mmol，1.0當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(4.9 g，26.4 mmol，1.0當量)於二㗁烷(100 mL)中之混合物1 h。將混合物冷卻至室溫且用PE (100 mL)稀釋。過濾沈澱，得到呈黃色固體狀之5-(((3-溴-5-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(8.2 g，＞100%)。LRMS (M+H +) m/z計算值344.0，實測值286.0、304.1。
在240℃下攪拌5-(((3-溴-5-氟苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(8.2 g，23.9 mmol，1.0當量)及Ph 2O (100 mL)之混合物1 h。將混合物冷卻至室溫且用PE (100 mL)稀釋。過濾沈澱，得到呈棕色固體狀之7-溴-5-氟喹啉-4-醇及5-溴-7-氟喹啉-4-醇之混合物(4.5 g，78%)。LRMS (M+H+) m/z計算值242.0，實測值242.1。
向7-溴-5-氟喹啉-4-醇及5-溴-7-氟喹啉-4-醇(4.5 g，18.7 mmol，1.0當量)於甲苯(120 mL)中之溶液中添加POCl 3(5.7 g，37.3 mmol，2當量)。在100℃下攪拌混合物1 h，隨後倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，用DCM (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-氯-5-氟喹啉及5-溴-4-氯-7-氟喹啉之混合物(3.9 g，79%)，LRMS (M+H+) m/z計算值259.9，實測值260.0
在40℃下攪拌7-溴-4-氯-5-氟喹啉及5-溴-4-氯-7-氟喹啉(3.1 g，12 mmol，1.0當量)及MeONa (970 mg，18 mmol，1.5當量)於MeOH (50 mL)中之混合物1 h。LCMS展示反應完成。藉由H 2O (50 mL)淬滅反應物且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之7-溴-5-氟-4-甲氧基喹啉及5-溴-7-氟-4-甲氧基喹啉之混合物(2.4 g，80%)。LRMS (M+H +) m/z計算值256.0，實測值256.0。
向7-溴-5-氟-4-甲氧基喹啉及5-溴-7-氟-4-甲氧基喹啉(2.4 g，9.4 mmol，1.0當量)、DPPP (780 mg，1.8 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(210.6 mg，0.94 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (20 mL/20 mL)中之溶液中添加TEA (3.8 mL，28.2 mmol，3.0當量)。在80℃下在CO (5個大氣壓)下攪拌混合物15 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之5-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯及7-氟-4-甲氧基喹啉-5-甲酸甲酯之混合物(1.8 g，72%)。LRMS (M+H +) m/z計算值236.1，實測值236.1。
在室溫下，向5-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯及7-氟-4-甲氧基喹啉-5-甲酸甲酯(1.8 g，7.7 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (1.9 g，11.5 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物12 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之5-氟-4-甲氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物及7-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物之混合物(1.5 g，78.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值252.1，實測值252.1。
在-78℃下，向5-氟-4-甲氧基-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物及7-氟-4-甲氧基-5-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(1.5 g，5.9 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加POBr 3(2.2 g，7.8 mmol，1.3當量)及DMF (2.3 mL，2.9 mmol，0.5當量)。在45℃下攪拌混合物15 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-5-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(600 mg，31.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值314.0，實測值314.0。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.07(s, 3 H), 3.94 (s, 3 H)。
向2-溴-5-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(600 mg，1.9 mmol，1.0當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(467.7 mg，3.8 mmol，2.00當量)、Pd(PPh 3) 4(219 mg，0.19 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(1.8 g，5.7 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮且用水(100 mL)稀釋，且用EtOAc (150 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(410 mg，68.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(410 mg，1.3 mmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加NaOH (80 mg，2.0 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(50 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(350 mg，89.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.1。
在0℃下，向5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(350 mg，1.2 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.6 mL，6.0 mmol，5.0當量)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌混合物2 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(340 mg，91.9%)。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
在冰浴下，向5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(340 mg，1.1 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(145.2 mg，2.2 mmol，2.0當量)及DIEA (0.6 mL，3.3 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (30 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(350 mg，94.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值346.1，實測值346.1。
在室溫下，向2-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(350 mg，1.0 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.2 mL，2.0 mmol，2.0當量)及DIEA (0.5 mL，2.0 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(130 mg，36.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.1。
向2-((5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(130 mg，0.36 mmol，1.0當量)於EtOH (5.0 mL)中之溶液中添加(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(63 mg，0.54 mmol，1.5當量)及TEA (1.4 mL，10.1 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之5-胺基-3-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，62.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)於DMSO (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(93.4 mg，0.66 mmol，3.0當量)及H 2O 2(2.0 mL)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(76.0 mg，73.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.30-8.32 (m, 2 H), 8.00-8.01 (d, 1 H), 7.52-7.59 (m, 4 H), 7.42-7.45 (d, 1 H), 6.25 (s, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.50-4.59(m, 1H), 4.16 (s, 3 H), 2.58-2.63 (m, 2 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例56：製備5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在80℃下攪拌2-氟苯甲醛(5.0 g，40.3 mmol，1.0當量)及2-(三苯基-伸磷烷基)乙醛(12.3g，40.3 mmol，1.0當量)於甲苯(50.0 mL)中之混合物4 h。真空濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之( E)-3-(2-氟苯基)丙烯醛(3.9 g，65%)。
將( E)-3-(2-氟苯基)丙烯醛(3.9 g，26 mmol，1.0當量)、3-溴-2-氟苯胺(4.9 g，26 mmol，1.0當量)於甲苯(40.0 mL)及6N HCl (40 mL)中之混合物加熱至回流持續40 h。濃縮混合物且殘餘物藉由H 2O (50 mL)稀釋。混合物用飽和NaHCO 3調節至pH 13，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之7-溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉(3.1 g，37.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值320.0，實測值320.0。
向7-溴-8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉(3.1 g，9.7 mmol，1.0當量)、DPPF (799 mg，1.9 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(217.6 mg，0.97 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (30 mL/30 mL)中之溶液中添加TEA (3.9 mL，29.1 mmol，3.0當量)。在80℃下在CO (5個大氣壓)下攪拌混合物20 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(960 mg，33.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值300.1，實測值300.1
向8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(960 mg，3.2 mmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)及H 2O (2.0 mL)中之溶液中添加NaOH (192.6 mg，4.8 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(50 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(800 mg，87.4%)。LRMS (M+H +) m/z計算值286.1，實測值286.1。
在0℃下，向8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(800 mg，2.8 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(1.4 mL，14 mmol，5.0當量)及DMF (2滴)。在室溫下攪拌混合物2 h，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(800 mg，94.1%)。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值300.1，實測值300.1。
在冰浴下，向8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(800 mg，2.6 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(348.5 mg，5.2 mmol，2.0當量)及DIEA (1.4 mL，7.8 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (30 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-羰基)丙二腈(300 mg，34.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值334.1，實測值334.1
在室溫下，向2-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-羰基)丙二腈(300 mg，0.9 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.2 mL，1.8 mmol，2.0當量)及DIEA (0.5 mL，1.8 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(90 mg，28.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值348.1，實測值348.1。
向2-((8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(90 mg，0.26 mmol，1.0當量)於EtOH (5.0 mL)中之溶液中添加(1s,3s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(64 mg，0.39 mmol，1.5當量)及TEA (0.1 mL，0.78 mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，90.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.2。
向5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.23 mmol，1.0當量)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(94.2 mg，0.69 mmol，3.0當量)及H 2O 2(2.0 mL)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h。反應物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(13.4 mg，12.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值450.2，實測值450.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.57-8.59 (d, 1 H), 8.02-8.09 (m, 2 H), 7.90-7.92 (d, 1 H), 7.44-7.67 (m, 2 H), 7.39-7.41 (m, 2 H), 6.31 (s, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 4.45-4.49 (m, 1 H), 2.50-2.60 (m, 2 H), 2.36-2.40 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例57：製備5-胺基-3-(8-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向3-溴-2-氟苯胺(50.0 g，0.26 mol，1.0當量)、3-硝基苯磺酸鈉(105.3 g，0.47 mol，1.8當量)及丙烷-1,2,3-三醇(66.9 g，0.73 mol，2.8當量)於H 2O (56.0 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(105.5 mL)。在150℃下攪拌混合物2 h。將混合物倒入冰水中且用5N氫氧化鈉水溶液酸化至pH 14。用EtOAc (300 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氟喹啉(26.0 g，43.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值226.0，實測值226.0。
向7-溴-8-氟喹啉(26.0 g，0.12 mol，1.0當量)、DPPP (9.5 g，23.1 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(2.7 g，0.012 mol，0.1當量)於DMSO/MeOH (260 mL/260 mL)中之溶液中添加TEA (49.0 mL，0.36 mol. 3.0當量)。在80℃下在CO (5個大氣壓)下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之8-氟喹啉-7-甲酸甲酯(11.2 g，47.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值206.1，實測值206.1。
在室溫下，向8-氟喹啉-7-甲酸甲酯(6.5 g，31.7 mmol，1.0當量)於DCM (80 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (8.17 g，47.6 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物12 h，隨後倒入冰中，藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之8-氟-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(6.3 g，90%)。LRMS (M+H +) m/z計算值222.1，實測值222.1。
在-78℃下，向8-氟-7-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(3.1 g，14.0 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加POBr 3(5.2 g，18.2 mmol，1.3當量)及DMF (0.5 mL，7.0 mmol，0.5當量)。在45℃下攪拌混合物15 h，隨後倒入冰中，用飽和Na 2CO 3水溶液調節至pH 13，且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-8-氟喹啉-7-甲酸甲酯(1.3g，33.3%)。LRMS (M+H +) m/z計算值284.0，實測值284.0。
向2-溴-8-氟喹啉-7-甲酸甲酯(1.2 g，4.23 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中添加NaOH (254 mg，6.35 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮且用水(10 mL)稀釋，添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之8-氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(1.0 g，3.69 mmol，87.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值269.9，實測值269.9。
在-78℃下，向8-氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(1.0 g，3.69 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(1.6 mL，18.4 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-氯-8-氟喹啉-7-碳醯氯(1.3 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值240.0，實測值240.0。
在冰浴下，向2-氯-8-氟喹啉-7-碳醯氯(1.3 g，5.33 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加丙二腈(352 mg，5.33 mmol，1.0當量)及DIEA (2.06 g，16.0 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(2-氯-8-氟喹啉-7-羰基)丙二腈(1.1 g，4.03 mmol，75.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值274.1，實測值274.1。
在室溫下，向2-(2-氯-8-氟喹啉-7-羰基)丙二腈(1.0 g，3.65 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(920 mg，7.30 mmol，2.0當量)及DIEA (942 mg，7.30 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(2-氯-8-氟喹啉-7-羰基)丙二腈(400 mg，1.39 mmol，38.1%)，LRMS (M+H +) m/z計算值288.1，實測值288.1。
在室溫下，向2-(2-氯-8-氟喹啉-7-羰基)丙二腈(400 mg，1.39 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(242 mg，2.09 mmol，1.5當量)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加TEA (1.12 g，11.1 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-氯-8-氟喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(120 mg，0.322 mmol，23.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值372.1，實測值372.1。
在回流下攪拌5-胺基-3-(2-氯-8-氟喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(50 mg，0.13 mmol，1.0當量)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(99.5 mg，0.26 mmol，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(15 mg，0.013 mmol，0.1當量)於甲苯(6.0 mL)中之混合物12 h。濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(30 mg，53.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值415.2，實測值415.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(8-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(40 mg，0.108 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(44.7 mg，0.324 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，237 mg，1.5 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(1.0 mg，0.002 mmol，2.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值433.2，實測值433.2。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 8.74-8.77 (m, 3 H), 8.34-8.36 (d, 1 H), 7.91-7.93 (t, 1 H), 7.74-7.76 (d, 1 H), 7.60-7.64 (m, 1 H), 7.26-7.43 (t, 1 H), 5.51 (br, 1 H), 5.12 (br, 2 H), 4.33-4.36 (m, 1 H), 2.74-2.76 (m, 4 H), 1.25 (s, 3 H)。
實例58：製備5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下攪拌2-氟乙酸乙酯(50.0 g，0.47 mol，1.0當量)、甲酸乙酯(52.4 g，0.71 mol，1.5當量)及EtONa (63.9 g，0.94 mol，2.0當量)於THF (1000 mL)中之混合物15 h。濃縮混合物，且所得殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
在冰浴下將DIEA (181.9 g，1.4 mol，3.0當量)添加至3-乙氧基-2-氟-3-側氧基丙-1-烯-1-醇鈉(73.0 g，0.47 mol，1.0當量)及Me 2SO 4(119.4 g，0.94 mol，2.0當量)於THF (1000 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物2.0 h。濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-氟-3-甲氧基丙烯酸乙酯(36.3 g，52.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值149.1，實測值149.1。
在N 2下在80℃下攪拌2-氟-3-甲氧基丙烯酸乙酯(11.3 g，38.8 mmol，1.0當量)、3-溴-2-氟苯胺(11.0 g，58.2 mmol，1.5當量)及AlMe 3(77.6 mL，77.6 mmol，2.0當量)於甲苯(200 mL)中之混合物2 h。濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之 N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟-3-甲氧基丙烯醯胺(16.0 g，72.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值292.0，實測值292.0。
在室溫下攪拌 N-(3-溴-2-氟苯基)-2-氟-3-甲氧基丙烯醯胺(16.0 g，54.9 mmol，1.0當量)於濃H 2SO 4(100 mL)中之混合物15 h。將混合物倒入冰水中且用EtOAc (100 mL×5)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-3,8-二氟喹啉-2-醇(11.6 g，81.7%)，LRMS (M+H +) m/z計算值260.0，實測值260.0。
向7-溴-3,8-二氟喹啉-2-醇(11.6 g，44.8 mmol，1.0當量)、DPPP (3.7 g，8.96 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(1.0 g，4.5 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (100 mL/100 mL)中之溶液中添加TEA (18.4 mL，134.4 mmol，3.0當量)，且在80℃下在CO (5個大氣壓)下攪拌混合物15 h。藉由H 2O (500 mL)淬滅反應物且用EtOAc (100 mL×5)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，且接著真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=2/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之3,8-二氟-2-羥基喹啉-7-甲酸甲酯(9.0 g，84.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值240.0，實測值240.0。
在100℃下攪拌3,8-二氟-2-羥基喹啉-7-甲酸甲酯(9.0 g，37.7 mmol，1.0當量)及POCl 3(80.0 mL)之混合物1 h。濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-3,8-二氟喹啉-7-甲酸甲酯(6.3 g，65.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值258.0，實測值258.0
在室溫下，向2-氯-3,8-二氟喹啉-7-甲酸甲酯(3.0 g，11.7 mmol，1.0當量)及(2-氟苯基)硼酸(2.46 g，17.6 mmol，1.5當量)於二㗁烷(100 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(11.5 g，35.1 mmol，3.0當量)及Pd(PPh 3) 4(1.35g，1.17 mmol，0.1當量)。反應混合物在120℃下在N 2下攪拌2 h，且接著過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(2.7 g，8.51 mmol，72.7%)。LRMS (M+H +) m/z計算值318.1，實測值318.1
向3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲酸甲酯(2.7 g，8.51 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中添加NaOH (512 mg，12.8 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(2.6 g，8.5 mmol，約100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值304.1，實測值304.1。
在-78℃下，向3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-甲硼酸(1.0 g，3.30 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(20.9 g，165 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後真空濃縮，得到3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(1.3 g，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值318.1，實測值318.1。
在冰浴下，向3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-碳醯氯(390 mg，1.21 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(80.0 mg，1.21 mmol，1.0當量)及DIEA (468 mg，3.63 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (40 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-羰基)丙二腈(330 mg，0.939 mmol，78%)，LRMS (M+H +) m/z計算值352.1，實測值352.1。
在室溫下，向2-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-羰基)丙二腈(330 mg，0.939 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(237 mg，1.88 mmol，2.0當量)及DIEA (243 mg，1.88 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(170 mg，0.465 mmol，49.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值366.1，實測值366.1。
在室溫下，向2-((3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(170 mg，0.465 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(81.1 mg，0.698 mmol，1.5當量)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加TEA (376 mg，3.72 mmol，8.0當量)。反應混合物在90℃下攪拌2 h，隨後真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(160 mg，0.356 mmol，76.6%)。LRMS (M+H +) m/z計算值450.1，實測值450.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(160 mg，0.356 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(147 mg，1.07 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，1.12 g，7.12 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(43 mg，0.092 mmol，25.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值468.2，實測值468.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.53-8.56 (d, 1 H), 7.91-7.93 (d, 1 H), 7.70-7.76 (m, 2 H), 7.62-7.64 (m, 1 H), 7.40-7.46 (m, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 5.17 (br, 1H), 4.44-4.48 (m, 1 H), 2.54-2.59 (m, 2 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。
實例59：製備5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫下，向2-氯-3,8-二氟喹啉-7-甲酸甲酯(500 mg，1.95 mmol，1.0當量)及苯基硼酸(357 mg，2.93 mmol，1.5當量)於二㗁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(1.91 g，35.1 mmol，3.0當量)及Pd(PPh 3) 4(225 mg，0.1951.3 mmol，0.1當量)。在120℃下，在N 2下，攪拌反應混合物2 h。過濾且濃縮反應混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(280 mg，0.936 mmol，48.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值300.1，實測值300.1。
向3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(280 mg，0.936 mmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加NaOH (117 mg，2.93 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(10 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(250 mg，0.877 mmol，93.7%)，LRMS (M+H +) m/z計算值286.1，實測值286.1。
在0℃下，向3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(250 mg，0.877 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(552 mg，4.39 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物1 h，且真空濃縮，3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(270 mg，約100.0%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值300.1，實測值300.1。
在冰浴下，向3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(240 mg，0.792 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(52.7 mg，0.792 mmol，1.0當量)及DIEA (307 mg，2.38 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，且用水(10 mL)稀釋。用EtOAc (20 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(180 mg，0.541 mmol，68.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值334.1，實測值334.1。
在室溫下，向2-(3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(210 mg，0.631 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(159 mg，1.26 mmol，2.0當量)及DIEA (163 mg，1.26 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(70 mg，0.202 mmol，32.0%)，LRMS (M+H +) m/z計算值348.1，實測值348.1。
在室溫下，向2-((3,8-二氟-2-苯基)喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(70 mg，0.202 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(35.1 mg，0.303 mmol，1.5當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (163 mg，1.62 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(70 mg，0.162 mmol，80.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值432.2，實測值432.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(70 mg，0.162 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(67.3 mg，0.488 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，370 mg，3.26 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(10 mL)且用EtOAc (30 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-2-苯基)喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(15.4 mg，0.0342 mmol，21.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值450.2，實測值450.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.57 (d, 1 H), 8.27-8.33 (m, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.51-7.63 (m, 4 H), 6.32 (s, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。
實例60：製備5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在28℃下，向2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(25 g，108.7 mmol)於甲苯(300 mL)中之懸浮液中添加乙酸酐(15.3 mL，163.1 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，且真空濃縮。用PE/EtOAc (300 mL，10:1)濕磨殘餘固體且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯(24.5 g，83%)。LRMS (M+H +) m/z計算值272.0，實測值272.0。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 10.62 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)。
在N 2下在-78℃下，向KHMDS於THF (1 M，270.2 mL，270.2 mmol，3.0當量)中之溶液中逐滴添加2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯(24.5 g，90.1 mmol，1.0當量)於THF (500 mL)中之懸浮液。在此溫度下攪拌1 h之後，使混合物在l h內升溫至10℃。用水(1000 mL)淬滅混合物且用EtOAc (500 mL×2)萃取。將經分離水層冷卻至0℃且藉由添加5N HCl水溶液將pH調節至2.5-3.5。藉由過濾收集固體，用EtOAc (500 mL)洗滌且真空乾燥，獲得呈灰白色固體狀之7-溴-4-羥基喹啉-2(1 H)-酮(20.3 g，87%)。LRMS (M+H +) m/z計算值240.0，實測值240.0。
向7-溴-4-羥基喹啉-2(1H)-酮(20.3 g，84.6 mmol，1.0當量)於二㗁烷(300 mL)中之懸浮液中添加SO 2Cl 2(20.6 mL，253.8 mol，3.0當量)。在30℃下攪拌混合物2 h，隨後倒入冰/水(1 L)中，且用EtOAc (500 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=3/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-3,3-二氯喹啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(16.3 g，62%)。LRMS (M+H +) m/z計算值307.9，實測值307.9。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 11.57 (s, 1 H), 7.73.7.83 (m, 1 H), 7.27-7.42 (m, 2 H)。
在80℃下攪拌7-溴-3,3-二氯喹啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(9.1 g，29.6 mmol，1.0當量)、KF (5.2 g，88.8 mol，3.0當量)及18-冠-6 (781 mg，3.0 mmol，0.1當量)於MeCN (200 mL)中之混合物3 h。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-3、3-二氟喹啉-2、4(1 H,3 H)-二酮(5.9 g，72%)。LRMS (M+H +) m/z計算值275.9，實測值275.9。
向7-溴-3,3-二氟喹啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(5.9 g，21.4 mmol，1.0當量)於AcOH (100 mL)中之溶液中逐份添加Zn (2.8 g，42.8 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物1 h。真空濃縮反應混合物。添加HCl (100 mL，1 M於水中)且攪拌混合物20 min。過濾所得固體，用EtOAc (20 mL×2)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-3-氟-4-羥基喹啉-2(1 H)-酮(4.4 g，80%)。LRMS (M+H +) m/z計算值257.9，實測值257.9。
在30℃下，向7-溴-3-氟-4-羥基喹啉-2(1 H)-酮(3.9 g，15.1 mmol，1.0當量)及DIEA (5.3 mL，30.2mmol，2.0當量)於THF (100 mL)中之懸浮液中逐滴添加Me 2SO 4(1.6 mL，16.6 mmol)。在30℃下攪拌反應混合物15 h，隨後倒入水(200 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-氟-4-甲氧基喹啉-2(1 H)-酮(3.2 g，78%)。LRMS (M+H +) m/z計算值272.0，實測值272.0。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 12.26 (s, 1 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 4.23 (d, 3 H)。
向7-溴-3-氟-4-甲氧基喹啉-2(1 H)-酮(4 g，14.7 mmol，1.0當量)、DPPP (1.2 g，2.9 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(244 mg，1.5 mmol，0.1當量)於DMSO/MeOH (100 mL/100 mL)中之溶液中添加TEA (14.8 mL，147.1 mmol，10.0當量)。在80℃下在CO (1個大氣壓)下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮，用水(300 mL)稀釋，且用EtOAc (550 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸甲酯(2.7 g，72%)。LRMS (M+H +) m/z計算值252.1，實測值252.1。
在90℃下攪拌3-氟-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸酯(2.7 g，10.8 mmol，1.0當量)及POCl 3(50 mL)之混合物1 h。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-3-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(1.6 g，52%)。LRMS (M+H +) m/z計算值270.0，實測值270.0。
向2-氯-3-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(400 mg，1.5 mmol，1.0當量)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(414.5 mg，3.0 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(171.3 mg，0.15 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(965.9 mg，3.0 mmol，2.0當量)。在100℃下攪拌混合物15 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(190 mg，41%)。LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(190 mg，0.61 mmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (36.6 mg，0.92 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(10 mL)稀釋，且用37% HCl水溶液調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(140 mg，86%)，LRMS (M+H +) m/z計算值298.1，實測值298.1。
在0℃下，向3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(140 mg，0.47 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.2 mL，2.35 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(160 mg，約100.0%)，其直接用於下一步驟。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值312.1，實測值312.1。
向3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(160 mg，0.51 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(33.7 mg，0.51 mmol，1.0當量)及DIEA (0.27 mL，1.5 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮，用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (30 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(120 mg，74%)，LRMS (M+H +) m/z計算值346.1，實測值346.1。
向2-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(120 mg，0.35 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.07 mL，0.7 mmol，2.0當量)及DIEA (0.31 mL，1.8 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(40 mg，32%)，LRMS (M+H +) m/z計算值360.1，實測值360.1。
在室溫下，向2-((3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(40 mg，0.11 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(14 mg，0.12 mmol，1.1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.2 mL，1.1 mmol，10.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(70 mg，＞100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值444.2，實測值444.4。
在室溫下，向5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(70 mg，0.16 mmol，1.0當量)於DMSO (5 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(110.4 mg，0.8 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，0.36 mL，3.2 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(10.5 mg，產率21%)，LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.14-8.18 (m, 2 H), 7.96-7.98 (d, 2 H), 7.80-7.82 (d,1 H), 7.54-7.60 (m, 3 H), 6.27 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.43-4.47 (m, 1 H), 4.33-4.34 (d, 3H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 2.35-2.39 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H). 19F NMR (DMSO- d 6, 377 MHz) δ -146.6(s, 1F)。
實例61：製備5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
在60℃下將2-氟丙二酸二乙酯(100.0 g，561.8 mmol，1.0當量)逐滴添加至NaOH (48.0 g，1.2 mol，2.0當量)於EtOH (1200 mL)及水(300 mL)中之攪拌溶液中。在60℃下攪拌混合物2 h，收集沈澱。將固體溶解於4 N鹽酸中且在室溫下攪拌1 h。真空濃縮混合物且過濾(用MTBE洗滌)。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之2-氟丙二酸(66 g，96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.48 (d, 1H)。
在80℃下攪拌2-氟丙二酸(66 g，541 mmol，1.2當量)及POCl 3(1500 mL)之混合物30分鐘。隨後添加3-溴-2-氟苯胺(85.2 g，451 mmol，1.0當量)且在80℃下攪拌反應混合物15 h。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰中。藉由過濾收集沈澱，將其溶解於EtOAc (1000 mL)中且用飽和Na 2CO 3溶液(750 mL×2)洗滌。藉由濃HCl將水層調節至pH 1。沈澱藉由過濾收集且乾燥，得到呈白色固體狀之3-((3-溴-2-氟苯基)胺基)-2-氟-3-側氧基丙酸(45 g，28.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.70 (s, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.17 (td, 1 H), 5.65 (d, 1H)。
在140℃下攪拌3-((3-溴-2-氟苯基)胺基)-2-氟-3-側氧基丙酸(45 g，163.6 mmol)及PPA (500 mL)之混合物8小時。在攪拌下將反應混合物倒入冰水中，且用EtOAc (500 mL×2)萃取。用飽和Na 2CO 3溶液(500 mL×2)洗滌合併之有機層。水層藉由濃HCl調節至pH 1，用EtOAc (300 mL×2)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之7-溴-3,8-二氟喹啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(10.1 g，23.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H)。
向7-溴-3,8-二氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.0 g，14.5 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之混合物中添加硫酸二甲酯(4.1 g，29 mmol，2.0當量)及DIEA (12.8 g，72.5 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物10 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之7-溴-3,8-二氟-4-甲氧基喹啉-2(1 H)-酮(1.0 g，23.8%)。LRMS (M+H +) m/z計算值291.1，實測值291.1
向7-溴-3,8-二氟-4-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.0 g，3.5 mmol，1.0當量)於MeOH (80.0 mL)及DMSO (80.0 mL)中之溶液中添加1,3-雙(二苯膦基)丙烷(570 mg，1.4 mmol，0.4當量)、Pa(OAc) 2(233 mg，1.1 mmol，0.3當量)及TEA (1.05 g，10.5 mmol，3.0當量)。在80℃下在CO下攪拌混合物15 h。用H 2O (500 mL)淬滅反應物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=10/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸甲酯(500 mg，51.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值270.1，實測值270.1。
在90℃下攪拌3,8-二氟-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸甲酯(500 mg，1.9 mmol，1.0當量)及POCl 3(5.0 mL)之混合物1 h。真空濃縮混合物，且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-3,8-二氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(400 mg，75.1%)。LRMS (M+H +) m/z計算值288.0，實測值288.0。
向2-氯-3,8-二氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(200 mg，0.7 mmol，1.0當量)於二㗁烷(5.0 mL)/H 2O (5.0 mL)中之溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(128 mg，1.0 mmol，1.4當量)、Pd(PPh 3) 4(80 mg，0.07 mmol，0.1當量)及碳酸銫(680 mg，2.1 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(190 mg，72.2%)。LRMS (M+H +) m/z計算值348.1，實測值348.1。
向3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(190 mg，0.55 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加NaOH (32.9 mg，0.82 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用37% HCl水溶液調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(160 mg，87%)，LRMS (M+H +) m/z計算值334.1，實測值334.0。
在0℃下，向3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(160 mg，0.48 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.2 mL，2.4 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(200 mg，約100.0%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值348.1，實測值348.1。
向3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(200 mg，0.52 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(34.6 mg，0.52 mmol，1.0當量)及DIEA (0.28 mL，1.6 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮，用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (20 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-羰基)丙二腈(150 mg，81%)，LRMS (M+H +) m/z計算值382.1，實測值382.0。
向2-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-羰基)丙二腈(150 mg，0.39 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.08 mL，0.78 mmol，2.0當量)及DIEA (0.34 mL，1.95 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(50 mg，32%)，LRMS (M+H +) m/z計算值396.1，實測值396.1。
在室溫下，向2-((3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(50 mg，0.13 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(23.1 mg，0.14 mmol，1.1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.2 mL，1.3 mmol，10.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(70 mg，＞100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值480.2，實測值480.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(70 mg，0.15 mmol，1.0當量)於DMSO (3 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(103.5 mg，0.75 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，0.3 mL，3 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(15.9 mg，0.03 mmol，產率21.8%)，LRMS (M+H +) m/z計算值498.2，實測值498.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.00-8.02 (d, 1 H), 7.63-7.73 (m, 3 H), 7.40-7.44 (m, 2 H), 6.30 (s, 2H), 5.18 (s, 1 H), 4.44-4.48 (m, 1 H), 4.34-4.35 (d, 3H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 1.32 (s, 3 H). 19F NMR (DMSO- d 6, 377 MHz) δ -115.1(d, 1F), -124.7(d, 1F), -144.7(t, 1F)。
實例62：製備5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向2-氯-3,8-二氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(200 mg，0.7 mmol，1.0當量)於二㗁烷(5.0 mL)/H 2O (5.0 mL)中之溶液中添加苯基硼酸(122 mg，1.0 mmol，1.4當量)、Pd(PPh 3) 4(80 mg，0.07 mmol，0.1當量)及碳酸銫(680 mg，2.1 mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(160 mg，69.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲酸甲酯(160 mg，0.49 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加NaOH (29.1 mg，0.73 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮且用水(20 mL)稀釋，用37% HCl水溶液調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(140 mg，91.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.1。
在0℃下，向3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-甲硼酸(140 mg，0.44 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.2 mL，2.2 mmol，5.0當量)及DMF (1滴)。在室溫下攪拌混合物7 h，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(150 mg，約100.0%)，其直接用於下一步驟。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-碳醯氯(150 mg，0.45 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(29.7 mg，0.45 mmol，1.0當量)及DIEA (0.28 mL，1.4 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，濃縮且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (20 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(200 mg，＞100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值364.1，實測值364.0。
向2-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-羰基)丙二腈(200 mg，0.76 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.15 mL，1.5 mmol，2.0當量)及DIEA (0.66 mL，3.8 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(30 mg，14.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值378.1，實測值378.1。
在室溫下，向2-((3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(30 mg，0.06 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(11.4 mg，0.07 mmol，1.1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.1 mL，0.6 mmol，10.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2小時，隨後真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(20 mg，55.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(20 mg，0.04 mmol，1.0當量)於DMSO (3 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(27.6 mg，0.2 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，0.2 mL，0.8 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(7.7 mg，38.5%)，LRMS (M+H +) m/z計算值480.2，實測值480.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 7.96-7.99 (t, 3 H), 7.56-7.64 (m, 4 H), 6.30 (s, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 4.44-4.48 (m, 1 H), 4.35-4.36 (d, 3H), 2.54-2.59 (m, 2 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 1.32 (s, 3 H). 19F NMR (DMSO- d 6, 377 MHz) δ -124.8(d, 1F), -145.4(d, 1F)。
實例63：製備5-胺基-3-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
向2-氯-3-氟-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(400 mg，1.5 mmol，1.0當量)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(420 mg，3.0 mmol，2.0當量)、Pd(PPh 3) 4(171.3 mg，0.15 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(965.9 mg，3.0 mmol，2.0當量)。在100℃下攪拌混合物15 h。真空濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(210 mg，42.9%)。LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲酸甲酯(210 mg，0.64 mmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (38.2 mg，0.96 mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物15 h，隨後真空濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用37% HCl水溶液調節至pH=2。攪拌所得混合物5 min，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(170 mg，84.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值316.1，實測值316.1。
在0℃下，向3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-甲硼酸(170 mg，0.54 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(0.2 mL，2.7 mmol，5.0當量)及1滴DMF。在室溫下攪拌混合物7 h，接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(170 mg，約100.0%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值330.1，實測值330.1。
向3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-碳醯氯(170 mg，0.51 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(33.7 mg，0.51 mmol，1.0當量)及DIEA (0.27 mL，1.5 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2 h，隨後濃縮，用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (30 mL×2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-羰基)丙二腈(220 mg，約100%)，LRMS (M+H +) m/z計算值364.1，實測值364.1。
向2-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-羰基)丙二腈(220 mg，0.61 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(0.1 mL，1.2 mmol，2.0當量)及DIEA (0.53 mL，3.1 mmol，5.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-((3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(70 mg，30.7%)，LRMS (M+H +) m/z計算值378.1，實測值378.1。
在室溫下，向2-((3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(70 mg，0.19 mmol，1.0當量)及(1 s,3 s)-3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(34.7 mg，0.21 mmol，1.1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.3 mL，1.9 mmol，10.0當量)。在80℃下攪拌反應混合物2 h，隨後真空濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，約)，LRMS (M+H +) m/z計算值462.2，實測值462.2。
在室溫下，向5-胺基-3-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.22 mmol，1.0當量)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(151.8 mg，1.1 mmol，5.0當量)及H 2O 2(30%，0.42 mL，4.4 mmol，20.0當量)。添加完成後，在60℃下攪拌混合物2 h，隨後用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=40/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(29.1 mg，28.2%)，LRMS (M+H +) m/z計算值480.2，實測值480.2。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.20-8.22 (d, 1 H), 8.15-8.16 (d, 1 H), 7.83-7.86 (t, 1 H), 7.70-7.72 (d, 1 H), 7.61-7.63 (d, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2 H), 6.27 (s, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 4.33-4.47 (m, 1 H), 4.32-4.33 (d, 3H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 2.35-2.39 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H). 19F NMR (DMSO- d 6, 377 MHz) δ -115.2(d, 1F), -145.8(d, 1F)。
實例64：製備5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺
將2-胺基對苯二甲酸二甲酯(5 g，23.9 mmol，1.0當量)及苯甲腈(37.1 mg，0.16 mmol，0.1當量)之混合物溶解於4 N HCl於二㗁烷(4N，100 mL)中之溶液中。在90℃下在N 2下攪拌混合物18 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之4-羥基-2-苯基喹唑啉-7-甲酸甲酯(6.0 g，21.4 mmol，89.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值281.1，實測值281.1。
在100℃下在N 2下攪拌4-羥基-2-苯基喹唑啉-7-甲酸甲酯(6 g，21.4 mmol，1.0當量)於POCl 3(50 mL)中之溶液中4 h。真空濃縮所得殘餘物，且分配於EA (100 mL)與飽和NaHCO 3水溶液之間。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-2-苯基喹唑啉-7-甲酸甲酯(5.0 g，16.8 mmol，78.5%)。LRMS (M+H +) m/z計算值299.1，實測值299.1。
向4-氯-2-苯基喹唑啉-7-甲酸甲酯(5.0 g，16.8 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加NaOMe (2.72 g，50.4 mmol，3.0當量)。在50℃下，在N 2下，攪拌混合物3 h。真空濃縮反應混合物。將所得殘餘物分配於飽和NH 4Cl及EA水溶液之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-甲酸甲酯(4.3 g，14.6 mmol，87.0%)。LRMS (M+H +) m/z計算值295.1，實測值295.1。
向4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-甲酸甲酯(4.3 g，14.6 mmol，1.0當量)於MeOH (100 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (876 mg，21.9 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌混合物5 h，隨後真空濃縮，且用水(20 mL)稀釋。添加37% HCl調節至pH 2。攪拌所得混合物5 min，且過濾。將濾餅進一步用水(5 mL×2)洗滌，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-甲硼酸(4.0 g，14.3 mmol，97.8%)，LRMS (M+H +) m/z計算值281.1，實測值281.1。
在0℃下，向4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-甲硼酸(2.0 g，7.14 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加(COCl) 2(9.3 mL，1.5 mmol，5.0當量)及DMF (3滴)。在室溫下攪拌混合物1 h，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-碳醯氯(2.1 g，7.04 mmol，98.7%)，MeOH中，LRMS (M+H +) m/z計算值295.1，實測值295.1。
在冰浴上向4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-碳醯氯(2.1 g，7.04 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加丙二腈(465 mg，7.04 mmol，1.0當量)及DIEA (3.67 mL，21.1 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮，且用水(100 mL)稀釋。用EtOAc (100 mL×3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=50/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-羰基)丙二腈(2.0 g，6.10 mmol，86.6%)，LRMS (M+H +) m/z計算值329.1，實測值329.1。
在室溫下，向2-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-羰基)丙二腈(500 mg，1.52 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加Me 2SO 4(378 mg，3.0 mmol，2.0當量)及DIEA (378 mg，3.0 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物3 h，隨後真空濃縮且用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈黃色油狀之2-(甲氧基(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)亞甲基)丙二腈(300 mg，0.877 mmol，58.4%)，LRMS (M+H +) m/z計算值343.1，實測值343.1。
在室溫下，向2-(甲氧基(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)亞甲基)丙二腈(300 mg，0.88 mmol，1.0當量)及3-肼基-1-甲基環丁-1-醇(153 mg，1.32 mmol，1.5當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加TEA (711、7.04 mmol，8.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物2 h，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=1/1， v/v)純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(120 mg，32.1%)及5-胺基-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(180 mg，80.3%)。
5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.56-8.58 (t, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.22-8.24 (d, 1 H), 8.11-8.13 (d, 1H), 7.57-7.58 (d, 3 H), 6.87 (s, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 4.46-4.50 (m, 1 H), 4.28 (s, 3H), 2.60-2.64 (t, 2 H), 2.40-2.43 (t, 2 H), 1.34 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值427.2，實測值427.2。
5-胺基-1-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈： 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.55-8.58 (m, 2 H), 8.39-8.40 (d, 1 H), 8.22-8.24 (d, 1 H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.56-7.58 (t, 3 H), 6.84 (s, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 4.95-4.99 (m, 1 H), 4.29 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 4 H), 1.38 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值427.2，實測值427.2。
在室溫下，向5-胺基-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1 H-吡唑-4-甲腈(100 mg，0.23 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(97.2 mg，0.70 mmol，3.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加H 2O 2(30%，520 mg，4.6 mmol，20.0當量)。在添加完成之後，在60℃下攪拌反應混合物1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(61.3 mg，58.6%)。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.56-8.58 (m, 2 H), 8.18-8.20 (d, 1 H), 9.10-8.11 (d, 1 H), 7.82-7.85 (m, 1 H), 7.55-7.56 (m, 3 H), 6.27 (s, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 4.44-4.48 (m, 1 H), 4.29 (s, 3 H), 2.58-2.63 (m, 2 H), 2.36-2.40 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H)。LRMS (M+H +) m/z計算值445.2，實測值445.2。 II. 生物評估
測定表2中之化合物抑制IGF-1R之能力。 表 2
化學合成實例 化合物編號 化學名
1 C001 5-胺基-1-(3-側氧基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
2 C002 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
3 C003 4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺
4 C004 4-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯
5 C005 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
6 C006 5-胺基-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
7 C007 5-胺基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
8 C008 5-胺基-1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
9 C009 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
10 C010 1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
11 C011 (1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸乙酯
12 C012 5-胺基-1-((1s,3s)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
13 C013 5-胺基-1-((1r,3r)-3-(N-嗎啉基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
14 C014 5-胺基-1-((1r,3r)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
15 C015 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
16 C016 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
17 C017 (1s,3s)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸
18 C018 5-胺基-1-((1s,3s)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
19 C019 5-胺基-1-((1s,3s)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
20 C020 (1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸乙酯
21 C021 5-胺基-1-((1r,3r)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
22 C022 (1r,3r)-3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲酸
23 C023 5-胺基-1-(3-N-嗎啉基環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
24 C024 5-胺基-1-異丙基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
25 C025 5-胺基-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
26 C026 5-胺基-1-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
27 C027 5-胺基-1-(3-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
28 C028 5-胺基-3-(8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
29 C029 5-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
30 C030 5-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-3-(2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
31 C031 2-(2-苯基喹啉-7-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,6-二甲醯胺
32 C032 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
33 C033 5-胺基-3-(4-乙氧基-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
34 C034 5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
35 C035 5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
36 C036 5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
37 C037 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
38 C038 5-胺基-3-(2-(2-溴苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
39 C039 5-胺基-3-(2-(4-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
40 C040 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
41 C041 5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
42 C042 5-胺基-3-(8-氟-4-羥基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
43 C043 5-胺基-3-(4-乙氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
44 C044 5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-8-氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
45 C045 5-胺基-3-(8-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
46 C046 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
47 C047 5-胺基-3-(2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
48 C048 5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
49 C049 5-胺基-3-(2-(3-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
50 C050 5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
51 C051 5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
52 C052 5-胺基-3-(6-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
53 C053 5-胺基-3-(4-(二氟甲氧基)-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
54 C054 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(2-苯基喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
55 C055 5-胺基-3-(5-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
56 C056 5-胺基-3-(8-氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
57 C057 5-胺基-3-(8-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
58 C058 5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
59 C059 5-胺基-3-(3,8-二氟-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
60 C060 5-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
61 C061 5-胺基-3-(3,8-二氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
62 C062 5-胺基-3-(3,8-二氟-4-甲氧基-2-苯基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
63 C063 5-胺基-3-(3-氟-2-(2-氟苯基)-4-甲氧基喹啉-7-基)-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
64 C064 5-胺基-1-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(4-甲氧基-2-苯基喹唑啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
實例 1. 生物化學分析
使用ADP-Glo檢定量測針對IGF-1R之抑制活性。在化合物各濃度下的抑制百分比(%)係基於且關於各檢定盤內所含之Max及Min對照孔中的發光信號來計算。Max對照孔含有酶及基質，呈0%抑制，且Min對照孔僅含有基質而不含酶，呈100%抑制。對所測試化合物之濃度及抑制%值進行繪製且50%抑制所需之化合物濃度(IC 50)藉由四參數對數劑量反應方程式測定。
表3提供使用ADP-Glo檢定得到的針對IGF-1R之代表性化合物的IC 50資料。IC 50資料指定為在以下範圍內：A：≤0.10 µM，B：＞0.10 µM至≤1 µM，C：＞1 µM至≤20 µM 表 3
化合物 IGF1R IC 50
C005, C012, C013, C014, C015, C016, C021, C023, C025, C026, C028, C032, C033, C034, C035, C036, C037, C038, C040, C041, C043, C044, C045, C046, C047, C048, C049, C050, C051, C052, C053, C056, C060, C061, C062, C063 A
C002, C006, C008, C011, C019, C020, C024, C027, C030, C039, C055, C057, C058, C059, C064 B
C001, C003, C004, C007, C009, C010, C017, C022, C029, C031, C042, C054 C
實例 2. 細胞分析
CellTiter-Glo發光細胞存活率檢定用於測定在Ba/F3-TEL-IGF-1R細胞中化合物針對IGF-1R之抑制活性。表4展示代表性化合物之細胞IC 50資料。IC 50資料指定為在以下範圍內：A：≤1 µM，B：＞1 µM至≤10 µM，C：＞10 µM至≤20 µM 表 4
化合物 IC 50
C005, C012, C013, C032, C033, C034, C035, C036, C045, C046, C048, C050, C051, C056, C060, C061, C062, C063 A
III. 醫藥劑型之製備 實例 1 ：口服膠囊
活性成分為表1A或1B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。藉由將1至1000 mg活性成分與澱粉或其他適合之粉末摻合物混合來製備用於口服投與之膠囊。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之口服劑量單位中，其適用於經口投與。 實例 2 ：注射用溶液
活性成分為表1A或1B中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，且以50毫克-當量/毫升之濃度調配為於芝麻油中之溶液。
本文中描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (53)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構： 其中， X為視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； L為鍵或視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； R 2為視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；其中該等視情況經取代之碳環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基的視情況之取代係選自由以下組成之群：氰基、鹵基、羥基、疊氮基、胺基、硝基、-CO 2H、-S(O)-R 10、-S-R 10、-S(O) 2-R 10、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之(雜環基)-O-、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之C1-C6烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-N(R 11) 2、-CO-R 10、-CO 2-R 10、-CON(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-SO 2N(R 11) 2、-C(=NR 12)-N(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-NR 11CO-N(R 10) 2或-NR 11SO 2-N(R 10) 2； X 3為N或C-R 3； X 4為N或C-R 4； X 5為N或C-R 5； X 6為N或C-R 6； X 8為N或C-R 8； R 3、R 4、R 5、R 6及R 8獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、鹵基、羥基、疊氮基、胺基、硝基、-CO 2H、-S(O)-R 10、-S-R 10、-S(O) 2-R 10、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C1-C6炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之C1-C6烯基、視情況經取代之雜環基、-N(R 11) 2、-CO-R 10、-CO 2-R 10、-CON(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-SO 2N(R 11) 2、-C(=NR 12)-N(R 11) 2、-NR 11CO-R 10、-NR 11CO 2-R 10、-NR 11CO-N(R 10) 2及-NR 11SO 2-N(R 10) 2； 各R 10獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； 各R 11獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R 12為H或視情況經取代之C1-C6烷基； R 9係選自氫、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C8碳環基或視情況經取代之C4-C10碳環基烷基；其中R 9及L或R 9及X可與任何***原子連接在一起形成視情況經取代之雜環。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 3為N，且X 4為C-R 4。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 3為C-R 3，且X 4為N。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 3為C-R 3，且X 4為C-R 4。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為鍵。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之C3-C7環烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之C4環烷基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之雜環基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之哌啶或吡咯啶。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之哌啶-4-基。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之C1-C8烷基。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為視情況經取代之環烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之C3-C7環烷基。
  14. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之雜環基。
  15. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之C1-C8烷基。
  16. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之C4-C10環烷基烷基。
  17. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為視情況經取代之雜環基烷基。
  18. 如請求項1、3、4或5至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為H。
  19. 如請求項1、2、4或5至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為H。
  20. 如請求項1、2、4或5至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為視情況經取代之C1-C4烷氧基。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 8為N。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 8為C-R 8。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8為H。
  24. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8為鹵素。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8為F。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9為H。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之芳基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之苯基。
  29. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為經至少一個鹵素取代之苯基。
  30. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之雜芳基。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為視情況經取代之吡啶。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 6為N。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 6為C-R 6。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為H。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 5為N。
  36. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 5為C-R 5。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為H。
  38. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有表1A或表1B中所提供之化合物之結構。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  40. 一種製備醫藥組合物之方法，其包含將如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑混合。
  41. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療人體或動物體之方法中。
  42. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療癌症或贅生性疾病之方法中。
  43. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療癌症或贅生性疾病之藥劑之用途。
  44. 一種治療有需要患者之癌症的方法，其包含向該患者投與如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  45. 一種治療有需要患者之癌症的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  46. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療自體免疫疾病之方法中。
  47. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療自體免疫疾病之藥劑之用途。
  48. 一種治療有需要患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  49. 一種治療有需要患者之自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  50. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療甲狀腺眼病之方法中。
  51. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製造用以治療甲狀腺眼病之藥劑之用途。
  52. 一種治療有需要患者之甲狀腺眼病的方法，其包含向該患者投與如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  53. 一種治療有需要患者之甲狀腺眼病的方法，其包含向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至38中任一項中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
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