TW202334146A - （ｒ）－１－（１－丙烯醯基哌啶－３－基）－４－胺基－３－（４－苯氧基苯基）－１ｈ－咪唑並［４，５－ｃ］吡啶－２（３ｈ）－酮及其衍生物的晶型 - Google Patents

（ｒ）－１－（１－丙烯醯基哌啶－３－基）－４－胺基－３－（４－苯氧基苯基）－１ｈ－咪唑並［４，５－ｃ］吡啶－２（３ｈ）－酮及其衍生物的晶型 Download PDF

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提姆 歐文斯
菲利普 奧森拜恩
克里斯塔 迪亞茲
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Abstract

本公開文本涉及(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮游離鹼及其HCl鹽的晶型。

Description

(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮及其衍生物的晶型
本文公開了(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮游離鹼（本文中也稱為化合物 (1)）的晶型，所述化合物 (1) 具有以下結構： ( 1)，
以及其衍生物和形式。化合物 (1) 及其鹽和固態形式是強效的布魯頓酪胺酸激酶（「BTK」）抑制劑並且因此可以用於治療由過量的BTK信號傳導造成的疾病或障礙。
評估一種化合物是否適合作為治療劑的一個因素是，所述化合物是否可以以適合大規模製造和分離的方式合成，並且產品浪費和雜質最少。在審查實驗室規模的方法是否適合於製備商業生產所需的較大量時經常考慮該因素。例如，化合物 (1) 和製備它的方法披露於美國專利號9,688,676的實例3中，抄錄如下：
向100 mL圓底燒瓶中放置(R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（150 mg，0.37 mmol，1.00當量）、DCM-CH 3OH（6 mL）、TEA（113 mg，1.12 mmol，3.00當量）。此後在5 min內在0ºC下伴隨攪拌逐滴添加丙-2-烯醯氯（40.1 mg，0.44 mmol，1.20當量）。將所得溶液在0ºC下攪拌2 hr。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物施加到具有二氯甲烷/甲醇（30 : 1）的矽膠柱上。將粗產物（100 mg）通過製備型HPLC用以下條件（柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5 µm，19*150 mm；流動相，水（含0.05% TFA）和ACN（在8 min內25.0% ACN一直到45.0%））純化。如上面所提到的，該合成提供了100 mg粗化合物 (1)，必須將其通過柱層析純化，得到54.5 mg純化的化合物 (1)。
要實現的另一個期望方面是，作為治療劑的化合物可以以易於被人體吸收並且還耐儲藏的形式施用。用於準備治療的藥物活性物質應盡可能地純，並且應保證其在各種環境條件下長期儲存的穩定性。這些特性有助於預防藥物組合物中出現非計畫中的降解產物，所述降解產物可能具有潛在毒性或者僅僅導致所述組合物的效力降低。
藥物化合物的大規模生產的主要憂慮在於，活性物質應具有穩定的結晶形態以確保一致的加工參數和藥物品質。如果使用不穩定的晶型，晶體形態可能在製造和/或儲存期間改變，導致品質控制問題和配製品不規則。這種變化可以影響製造工藝的可重複性並且因此導致最終配製品不符合對藥物組合物配製品推行的高品質和嚴格要求。在這方面，一般應考慮到，對藥物組合物的固態進行的任何可以改善其物理和化學穩定性的改變都比穩定性較低形式的相同藥物具有顯著優勢。
當化合物從溶液或漿液中結晶時，它可以以不同的空間晶格排列結晶，該特性被稱為「多型性」。每種晶體形式都是一種「多晶型物」。雖然給定物質的多晶型物具有相同的化學組成，但它們關於一種或多種物理特性（如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、晶形、壓實行為、流動特性和/或固態穩定性）可能彼此不同。
根據描述，本公開文本涉及一種式 ( 1) 的實質上結晶化合物。
在一個實施例中，所述式 (1) 的實質上結晶化合物是游離鹼。
在另一個實施例中，所述式 (1) 的實質上結晶化合物是式 ( 1) 的化合物 ·HCl。
另外的目的和優點將部分闡述於隨後的描述中，並且部分將從所述描述來理解，或者可以通過實踐獲知。所述目的和優點將借助所附申請專利範圍中特別指出的要素和組合來實現和獲得。
應當理解，上文的一般描述與下文的具體實施方式二者均僅是示例性和解釋性的，並且對申請專利範圍無限制性。
併入本說明書並且構成本說明書的一部分的附圖展示了一種（幾種）實施例，並且連同本說明書一起用於解釋本文所述的原理。
現在將詳細參考某些實施例，其實例在附圖中說明。雖然本公開文本提供了說明性的實施例，但是應該理解，它們並不旨在將本發明限制於那些實施例。相反，本發明旨在覆蓋可以包括在由所附申請專利範圍定義的本公開文本內的所有替代方案、修改和均等物。
本文使用的任何章節標題僅用於組織目的並且不應被解釋為以任何方式限制所期望的主題。如果通過引用併入的任何文獻與本說明書中定義的任何術語相矛盾，則以本說明書為准。雖然結合各實施例描述了本傳授內容，但是並不旨在本傳授內容限於此類實施例。相反，如本領域技術人員將理解的，本傳授內容涵蓋各種替代方案、修改和均等物。 I. 定義
除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義。
如本文所用，「BTK抑制劑」、「BTK抑制劑化合物」、「式 ( 1) 的化合物」、「化合物 ( 1)」和「所述化合物」是指(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，其具有以下結構： ， 其也被稱為「托萊布替尼（tolebrutinib）」，以及4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯)哌啶-3-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮，其具有以下結構： ， 和/或其醫藥上可接受的鹽。
本公開文本涉及式 ( 1) 的實質上結晶化合物。
在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物至少50%結晶，如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
如本文所用，術語「結晶」或「結晶固體形式」是指基本上不含任何非晶形固態形式的固體形式。
在一些實施例中，「基本上不含」意指小於約10% w/w、小於約9% w/w、小於約8% w/w、小於約7% w/w、小於約6% w/w、小於約5% w/w、小於約4% w/w、小於約3% w/w、小於約2.5% w/w、小於約2% w/w、小於約1.5% w/w、小於約1% w/w、小於約0.75% w/w、小於約0.50% w/w、小於約0.25% w/w、小於約0.10% w/w或小於約0.05% w/w的化合物的其他晶型和非晶形化合物。在一些實施例中，「基本上不含」意指檢測不到的量的化合物的其他晶型和非晶形化合物。
如本文所用，術語「基本上純的」或「實質上結晶」意指與所有形式的化合物的總重量相比，晶型按重量計含有至少90%，例如至少95%，如至少97%並且甚至至少99%所指示的晶型。
可替代地，將理解「基本上純的」或「實質上結晶」意指與所有形式的化合物的總重量相比，晶型按重量計含有少於10%，例如少於5%，如少於3%並且甚至少於1%的雜質（包括其他多晶形的、溶劑化的或非晶形的形式）。
在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物是形式1。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物形式1特徵在於與圖1實質上相同的XRPD譜圖。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物形式1特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約7.66°2θ、7.86°2θ、10.03°2θ、10.51°2θ、10.97°2θ、11.99°2θ、13.19°2θ、13.59°2θ和13.96°2θ。
在一些實施例中，特徵為晶型1的結晶固體形式是至少50%的晶型，如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
在一些實施例中，式 ( 1) 實質上結晶化合物是形式2。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物形式2特徵在於與圖2實質上相同的XRPD譜圖。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物形式2特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約4.15°2θ、10.22°2θ、10.41°2θ、11.03°2θ、14.41°2θ、14.85°2θ、15.63°2θ、16.55°2θ和17.73°2θ。
在一些實施例中，特徵為晶型2的結晶固體形式是至少50%的晶型，如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
本公開文本還涉及式 ( 1) 的化合物 ·HCl的實質上結晶形式。
在一些實施例中，式 ( 1)的化合物 ·HCl的實質上結晶化合物是形式1。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物 ·HCl形式1特徵在於與圖5實質上相同的XRPD譜圖。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物 ·HCl形式1特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約6.309°2θ、9.480°2θ、10.933°2θ、12.261°2θ、12.647°2θ、14.482°2θ、14.918°2θ、16.253°2θ和16.425°2θ。
在一些實施例中，特徵為結晶式 ( 1) ·HCl形式1的結晶固體形式是至少50%的晶型，如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物 ·HCl是形式2。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物 ·HCl形式2特徵在於與圖8基本相同的XRPD譜圖。在至少一個實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物 ·HCl形式2特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約8.00°2θ、10.11°2θ、11.98°2θ、13.33°2θ、14.40°2θ、14.92°2θ、15.66°2θ、16.05°2θ、16.72°2θ和17.28°2θ。
在一些實施例中，被稱為結晶式 ( 1) ·HCl形式2的結晶固體形式是至少50%的晶型，如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%結晶。
在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物至少85%結晶。在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物至少90%結晶。在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物至少95%結晶。在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物至少97%結晶。在一些實施例中，式 ( 1) 的實質上結晶化合物至少99%結晶。
以下縮寫可以與本應用相關。 縮寫
ACN 乙腈
AcOEt 乙酸乙酯
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIEA 二乙基胺
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMF/DMA 二甲基甲醯胺/二甲基乙醯胺
DSC 差示掃描量熱法
EtOH 乙醇
hr 小時
iPrOAc 乙酸異丙酯
min 分鐘
MTBE 甲基第三丁基醚
T3P 丙基膦酸酐
TG 熱重分析
vol. 體積
II. 實例
實例 1. 化合物 (1) 的表徵
使根據上文提到的美國專利號9,688,676中披露的方法製備的化合物 (1) 經歷結晶化嘗試，得到如通過XRPD分析確定的兩種形式。
1.1 化合物 (1) 晶型 1
將乙酸乙酯（AcOEt）添加到化合物 (1) 並且加熱至50ºC。關閉加熱設備並且允許樣品冷卻至環境溫度。刮取小瓶底部的固體並且在室溫下用AcOEt漿化2天。添加另外的AcOEt並且使漿液在室溫下靜置3天。添加另外的AcOEt，然後使溶液經歷真空過濾。
化合物 1· 形式 1 經歷 XRPD 分析，在Bruker D2-Phaser衍射儀上按以下這些參數進行： •   源CuKa1, l = 1.5406Å。 •   發生器：30kV - 10 mA。 •   探測器：Lynxeye SSD160（1D模式） •   粉末樣品架 •   旋轉樣品架：30 rpm •   角範圍：2°至40°，在2θ布拉格（Bragg）中。 •   步長：0.03° •   步長時間：0.5 s步進 •   PSD開口：4.8° •   探測器狹縫：8 mm •   X射線發生器狹縫：0.6 mm •   樣品製備：輕輕研磨 •   空間群：P21 •   下文給出晶胞參數： a (Å) = 8.9182 b (Å) = 11.7707 c (Å) = 11.9324 α (°) = 97.197 β (°) = 107.211 γ (°) = 96.440
圖1示出了使用Cu K α輻射（波長：λ(Cu) = 1.54178 Å）獲得的化合物 (1) 形式1的XRPD譜圖。
圖1中識別的峰包括表1中所示的那些： 表 1
位置 [°2θ] 晶面間距 [Å] 高度 [cts]
7.66 11.532 554.5
7.86 11.238 173.7
10.03 8.818 119.1
10.51 8.413 139.2
10.97 8.059 543.0
11.99 7.372 736.8
13.19 6.705 211.8
13.59 6.511 397.8
13.96 6.338 248.6
實例 1.2 化合物 (1) 晶型 2
將乙酸異丙酯（iPrOAc）添加到化合物1中以形成漿液，所述漿液在室溫下靜置3天，然後作為冷漿液持續4天。添加更多的iPrOAc，然後室溫漿液持續1天。添加另外的iPrOAc，然後使溶液經歷真空過濾。
化合物 1· 形式 2 經歷 XRPD 分析，在Bruker D2-Phaser衍射儀上按以下這些參數進行： •   源CuKa1, l = 1.5406Å。 •   發生器：30kV - 10 mA。 •   探測器：Lynxeye SSD160（1D模式） •   粉末樣品架 •   旋轉樣品架：30 rpm •   角範圍：2°至40°，在2θ布拉格中。 •   步長：0.03° •   步長時間：0.5 s步進 •   PSD開口：4.8° •   探測器狹縫：8 mm •   X射線發生器狹縫：0.6 mm •   樣品製備：輕輕研磨 •   空間群：P21 •   下文給出晶胞參數： a (Å) = 8.6381 b (Å) = 42.2015 c (Å) = 6.1873 α (°) = 90.000 β (°) = 90.433 γ (°) = 90.000
圖2示出了使用Cu K α輻射（波長：l(Cu) = 1.54178 Å）獲得的化合物 (1)·形式2的XRPD譜圖。圖2中識別的峰包括表2中所示者： 表 2
位置 [°2θ] 晶面間距 [Å] 高度 [cts]
4.15 21.298 384.5
10.22 8.648 158.3
10.41 8.488 144.7
11.03 8.015 292.4
14.41 6.143 260.9
14.85 5.960 192.3
15.63 5.666 325.4
16.55 5.353 300.4
17.73 5.000 1174.9
實例 2. 化合物 (1) 形式 1 的單晶資料
通過在雙目顯微鏡下觀察從按實例1.1所述製備的批次選擇單晶，將所述單晶安放在Bruker APEX2儀器衍射儀（Bruker AXS(2011).APEX2套件V2011.2-0，美國威斯康辛州麥迪森）的測角頭上。使用微聚焦ImuS Cu Kα輻射波長（λ=1.54178 Å），在低溫（T=112 K）下採集強度。對衍射節點的系統研究表明，所述晶體屬於三斜晶系，具有原始的布拉維晶格。下文給出晶胞參數： a (Å) = 8.81 b (Å) = 11.58 c (Å) = 11.77 α (°) = 97.75 β (°) = 107.23 γ (°) = 94.97
考慮到化合物 (1) 形式1分子中的原子數和晶胞體積，結論是該晶胞一定含有分子式為C 26H 25N 5O 3的兩個分子，其相當於計算密度為1.342。收集到的反射數為27267個，其中7140個反射是獨特的。
基於強度的統計分佈，推導出非中心對稱結構。
將所述結構使用SHELX的XT對偶空間模組（dual-space module）通過直接方法解析；並且用SHELXTL通過全最小二乘法基於F²精修，如Sheldrick, G. M. “A short history of SHELX,” Acta Crystallogr. Sect. A (2008) A64, 112-122中所闡述的。所有非氫原子均用各向異性位移參數精修；氫原子採用騎行模型（riding model）。7140個反射和625個參數的最終協定值為R1 = 0.0267（觀察到的反射）並且wR2 = 0.0722（所有資料），擬合優度為1.242。
化合物 (1) 以空間群P 1結晶，晶體的不對稱單元由2分子的化合物 (1) 形式1構成，因此在晶胞中存在2個分子式。參見圖3A和圖3B。沒有發現像有機溶劑或水這樣的另外的分子。對分子結構的檢查證實，所有的鍵角和鍵長都立於標準範圍值內。晶體中似乎不存在任何無序。
晶體資料、X射線實驗參數和結構精修在表3中給出。 表 3 ：通過單晶 X 射線衍射確定的化合物 (1) 形式 1 的晶體資料和結構精修
標識 化合物 1 形式 1
化學式 C 26H 25N 5O 3
分子量 455.51
溫度 112(2)
波長 1.54178
晶系；空間群 三斜晶系；P 1
a = 8.81320(10) Å ; α = 97.7520(10) °
晶胞尺寸 b = 11.5833(2) Å ; β = 107.2300(10) °
c = 11.7701(2) Å ; γ = 94.9650(10) °
體積 1126.95(3) ų
Z，計算密度 2, 1.342 Mg/m³
吸收係數 0.733 1/mm
F(000) 480
資料收集的θ範圍 3.886°至63.740°
極限指數 -10 ＜= h ＜= 10 ；-13 ＜= k ＜= 13 ；-13 ＜= l ＜= 13
收集的反射 / 獨特 27267 / 7140 [R(int) = 0.0327]
θmax的完整度 99.1 %
精修方法 基於F²的全矩陣最小二乘法
資料/限制性/參數 7140 / 463 / 625
基於F²的擬合優度 1.242
最終R指數 [I＞2σ(I)] R1 = 0.0267 ; wR2 = 0.0711
最終R指數 [所有資料] R1 = 0.0288 ; wR2 = 0.0722
絕對結構參數 0.05(7)
最大差異峰值和谷值 0.134和-0.144 e/ų
模擬衍射譜圖（圖4）由實驗確定的結晶結構產生。可以將實驗性粉末衍射譜圖與此理論譜圖相比較，以證明結晶結構的性質。微小的差異（如果有的話）可以用不對稱的晶體形態、粒徑或粉末中的優先取向來解釋。 實例 3. 化合物 (1)·HCl 的合成和表徵
概述。按以下方案所示製備化合物 ( 1)·HCl。這些反應的批量大小通常為14至60 kg，並且可以以高達約100 kg的規模進行。 詳細合成
2.1 化合物 (1)·HCl 的製備。
將純化的水（7.5體積）和K 2CO 3（至少3.0當量）在20ºC下添加到在DCM（12體積）中的化合物 ( 3)·草酸鹽（水合物；對應於1當量 化合物 ( 3)）中，並且將反應混合物攪拌至少2 hr。然後允許反應混合物沉降並且分離。將有機層收集並且用水（7.5體積）洗滌1-2次，以得到在DCM溶液中的化合物 ( 3)。將溶液濃縮至12體積並且在20ºC下與DIPEA（4當量）混合。然後，在20ºC下添加3-氯丙酸（1.05當量）在DCM（2.3體積）中的溶液和T3P（50% DCM溶液，1當量）。化合物 2在原位形成。然後，將DBU（4當量）在30ºC下經至少30 min添加到反應混合物中，並且將所得混合物保持在30ºC下至少2 hr。將有機層在20ºC下用HCl（1 N，10體積）洗滌3-5次。然後，將有機層濃縮至2.73體積並且將溫度調節到35ºC。將化合物 1·HCl晶種（0.1 kg/kg）在35ºC下添加到有機層並且將所述溫度維持至少1 hr。然後添加乙酸乙酯（2體積）並且將35ºC的溫度維持至少1 hr。然後，將反應混合物冷卻至10ºC並且添加ACN（1.07體積）。將混合物冷卻至0ºC。用所得懸浮液裝填過濾器-烘乾機，並且在0ºC下用DCM（0.72體積）/AcOEt（0.63體積）/ACN（0.45體積）再漿化。將固體過濾，用AcOEt（1.8體積）洗滌兩次，並且用ACN（1.8體積）洗滌兩次。將所得化合物 1·HCl在50ºC的最高溫度下乾燥。由Galbraith實驗室進行以下元素分析：碳、氫和氮確定，使用PerkinElmer2400系列II CHNS/O分析儀，以及通過電位滴定確定總鹵素或總鹵化物。
EA 元素 相對重量 計算值
C 62.94% 63.48%
H 5.48% 5.33%
N 13.92% 14.24%
C1 6.49% 7.21%
3.2 化合物 (1)·HCl 形式 1 的晶體資料
將乙酸乙酯（AcOEt）添加到化合物 (1) ·HCl並且加熱至50ºC。關閉加熱設備並且允許樣品冷卻至環境溫度。刮取小瓶底部的固體並且在室溫下用AcOEt漿化2天。添加另外的AcOEt並且使漿液在室溫下靜置3天。添加另外的AcOEt，然後使溶液經歷真空過濾。
化合物 1·HCl 經歷 XRPD 分析，在Bruker D2-Phaser衍射儀上按以下這些參數進行： •   源CuKa1, l = 1.5406Å。 •   發生器：30kV - 10 mA。 •   探測器：Lynxeye SSD160（1D模式） •   粉末樣品架 •   旋轉樣品架：30 rpm •   角範圍：2°至40°，在2θ布拉格中。 •   步長：0.03° •   步長時間：0.5 s步進 •   PSD開口：4.8° •   探測器狹縫：8 mm •   X射線發生器狹縫：0.6 mm •   樣品製備：輕輕研磨 •   空間群：P21 •   下文給出晶胞參數： a (Å) = 14.1097 b (Å) = 12.2212 c (Å) = 14.5523 α (°) = 90.00 β (°) = 97.653 γ (°) = 90.00
圖5示出了使用Cu K α輻射（波長：λ(Cu) = 1.54178 Å）獲得的化合物 (1)·HCl形式1的XRPD譜圖。
圖4中識別的峰包括表4中所示的那些： 表 4
位置 [°2θ] 晶面間距 [Å] 高度 [cts]
6.31 13.984 261.3
9.48 9.324 228.7
10.93 8.085 158.3
12.26 7.211 131.4
12.65 6.992 1056.0
14.48 6.110 124.1
14.92 5.934 291.0
16.25 5.449 155.6
16.43 5.391 231.0
3.3 化合物 (1)·HCl 形式 1 的單晶資料和結構精修
通過在雙目顯微鏡下觀察選擇 化合物 1·HCl 形式 1 的單晶（在 ACN 和 DCM 的混合物中生長），將所述單晶安放在配備有微聚焦X射線源的Bruker APEX DUO儀器的測角頭上。（Bruker AXS(2015).APEX3套件V2014.2-0，美國威斯康辛州麥迪森）。使用石墨單色Cu Kα輻射波長（λ=1.54178 Å），在低溫（T=100 K）下用衍射儀採集強度。對衍射節點的系統研究表明，所述晶體屬於單斜晶系，具有原始的布拉維晶格。下文給出晶胞參數： a (Å) = 13.62 b (Å) = 12.06 c (Å) = 14.74 α (°) = 90.00 β (°) = 97.06 γ (°) = 90.00
考慮到 化合物 (1)·HCl 形式 1分子中的原子數和晶胞體積，結論是該晶胞一定含有分子式為C 26H 26ClN 5O 3的四個分子，其相當於計算密度為1.359。收集到的反射數為35059個，其中8540個反射是獨特的。
由於沿單斜軸存在獨特的系統消光，因此明確地實現了空間群的確定。
將所述結構使用SHELX的XT對偶空間模組通過直接方法解析；並且用SHELXTL通過全最小二乘法基於F²精修，如Sheldrick, G. M. “A short history of SHELX,” Acta Crystallogr. Sect. A (2008) A64, 112-122中所闡述的。所有非氫原子均用各向異性位移參數精修；氫原子採用騎行模型。8540個反射和631個參數的最終協定值為R1 = 0.0352（觀察到的反射）並且wR2 = 0.1131（所有資料），擬合優度為0.917。
化合物以空間群P 21結晶，晶體的不對稱單元由與它們各自的反荷離子相關的兩分子化合物1構成，並且因此晶胞中存在4個分子式。參見圖6A和圖6B。因此不對稱胞含有：2[C 26H 26N 5O 3, Cl]。沒有發現像有機溶劑或水這樣的另外的分子。對分子結構的檢查證實所有的鍵角和鍵長都立於標準範圍值內。晶體中不存在任何原子無序。鹽橋由氯原子與胺基-咪唑並吡啶氮原子建立。所述結構中也存在其他非共價相互作用。
晶體資料、X射線實驗參數和結構精修在表5中給出。 表 5 ：通過單晶 X 射線衍射確定的化合物 1·HCl 形式 1 的晶體結構和結構精修
標識 化合物 1·HCl 形式 1
化學式 C 26H 25N 5O 3
分子量 491.97
溫度 100(2)
波長 1.54178
晶系；空間群 單斜晶系；P 21
a = 13.6222(5) Å ;     α = 90 °
晶胞尺寸 b = 12.0623(5) Å ; β = 97.059(2) °
c = 14.7427(6) Å ;       γ = 90 °
體積 2404.09(17) ų
Z，計算密度 4, 1.359 Mg/m³
吸收係數 1.726 1/mm
F(000) 1032
資料收集的θ範圍 3.020°至67.647°
極限指數 -16 ＜= h ＜= 15 ；-14 ＜= k ＜= 14 ；-17 ＜= l ＜= 17
收集的反射 / 獨特 35059 / 8540 [R(int) = 0.0565]
θmax的完整度 99.1 %
精修方法 基於F²的全矩陣最小二乘法
資料/限制性/參數 8540 / 1 / 631
基於F²的擬合優度 0.917
最終R指數 [I＞2σ(I)] R1 = 0.0352 ; wR2 = 0.1058
最終R指數 [所有資料] R1 = 0.0399 ; wR2 = 0.1131
絕對結構參數 0.014(6)
最大差異峰值和谷值 0.234和-0.290 e/ų
模擬衍射譜圖（圖7）由實驗確定的結晶結構產生。可以將實驗性粉末衍射譜圖與此理論譜圖相比較，以證明結晶結構的性質。微小的差異（如果有的話）可以用不對稱的晶體形態、粒徑或粉末中的優先取向來解釋。
3.4 化合物 (1)·HCl 形式 2 的晶體資料
將乙酸乙酯（AcOEt）和乙腈（ACN）以5/0.1 v/v比率添加到化合物1 ·HCl 形式 2中以形成漿液，所述漿液在室溫下靜置3天，然後作為冷漿液持續4天。添加更多AcOEt/ACN混合物，然後室溫漿液持續1天。添加另外的AcOEt/ACN混合物，然後使溶液經歷真空過濾。
化合物 (1)·HCl形式2經歷XRPD分析，在Bruker D2-Phaser衍射儀上按以下那些參數進行： •   源CuKa1, l = 1.5406Å。 •   發生器：30kV - 10 mA。 •   探測器：Lynxeye SSD160（1D模式） •   粉末樣品架 •   旋轉樣品架：30 rpm •   角範圍：2°至40°，在2θ布拉格中。 •   步長：0.03° •   步長時間：0.5 s步進 •   PSD開口：4.8° •   探測器狹縫：8 mm •   X射線發生器狹縫：0.6 mm •   樣品製備：輕輕研磨 •   空間群：P1 •   下文給出晶胞參數： a (Å) = 9.3589 b (Å) = 12.3992 c (Å) = 12.6660 α (°) = 64.095 β (°) = 70.641 γ (°) = 74.644；
圖8示出了使用Cu K α輻射（波長：λ(Cu) = 1.54178 Å）獲得的化合物 (1)·HCl形式2的XRPD譜圖。
圖8中識別的峰包括表6中所示的那些： 表 6
位置 [°2θ] 晶面間距 [Å] 高度 [cts]
8.00 11.041 330.2
10.11 8.741 1439.0
11.98 7.380 327.1
13.33 6.635 260.4
14.40 6.148 325.4
14.92 5.931 856.5
15.66 5.653 311.6
16.05 5.517 398.0
16.72 5.298 213.3
17.28 5.128 356.3
3.5 化合物 (1)·HCl 形式 2 的單晶資料和結構精修
通過在雙目顯微鏡下觀察選擇 化合物 (1)·HCl 形式 2 的單晶（來自乙酸乙酯（ AcOEt ） / 乙腈（ ACN ）的混合物中生長的晶體），並且將所述單晶安放在配備有微聚焦X射線源的Bruker APEX DUO儀器（Bruker AXS(2015).APEX3套件V2014.2-0，美國威斯康辛州麥迪森）的測角頭上。使用石墨單色Cu Kα輻射波長（λ=1.54178 Å），在低溫（T=112 K）下用衍射儀採集強度。對衍射節點的系統研究表明，所述晶體屬於三斜晶系，具有原始的布拉維晶格。下文給出晶胞參數： a (Å) = 9.39 b (Å) = 12.31 c (Å) = 12.40 α (°) = 63.98 β (°) = 73.90 γ (°) = 69.66
考慮到 化合物 (1)·HCl 形式 2分子中的原子數和晶胞體積，結論是該晶胞一定含有分子式為C 26H 26ClN 5O 3的兩個分子，其相當於計算密度為1.368。收集到的反射數為16793個，其中6829個反射是獨特的。
基於強度的統計分佈，推導出非中心對稱結構。
將所述結構使用SHELX的XT對偶空間模組通過直接方法解析；並且用SHELXTL通過全最小二乘法基於F²精修，如Sheldrick, G. M. “A short history of SHELX,” Acta Crystallogr. Sect. A (2008) A64, 112-122中所闡述的。分子結構很好發現，並且所有非氫原子均用各向異性位移參數精修；氫原子採用騎行模型。6829個反射和631個參數的最終協定值為R1 = 0.0273（觀察到的反射）並且wR2 = 0.0776（所有資料），擬合優度為1.013。
化合物以空間群P 1（N°1）結晶，晶體的不對稱單元由與它們各自的氯反荷離子相關的兩分子 化合物 (1)構成，並且因此晶胞中存在兩個分子式（參見圖9A和圖9B）。因此不對稱胞含有：[C 26H 26N 5O 3, Cl]。沒有發現像有機溶劑或水這樣的另外的分子。對分子結構的檢查證實所有的鍵角和鍵長都立於標準範圍值內。晶體中不存在任何原子無序。鹽橋由氯原子與胺基-咪唑並吡啶氮原子建立。所述結構中也存在其他非共價相互作用。
晶體資料、X射線實驗參數和結構精修在表7中給出。 表 7 ：通過單晶 X 射線衍射確定的化合物 1·HCl 形式 2 的晶體資料和結構精修
標識碼 化合物 1·HCl 形式 2
化學式 C 26H 26Cl N 5O 3
分子量 491.97
溫度 112(2)
波長 1.54178
晶系；空間群 三斜晶系；P 1
a = 9.3921(19) Å ; α = 63.99(3) °
晶胞尺寸 b = 12.310(3) Å ; β = 73.90(3) °
c = 12.398(3) Å ;   γ = 69.66(3) °
體積 1194.5(6) ų
Z，計算密度 2, 1.368 mg/m³
吸收係數 1.737 1/mm
F(000) 516
資料收集的θ範圍 4.012°至65.244°
極限指數 -11 ＜= h ＜= 10 ；-14 ＜= k ＜= 14 ；-14 ＜= l ＜= 14
收集的反射 / 獨特 16793 / 6829 [R(int) = 0.0227]
θmax的完整度 99.0 %
精修方法 基於F²的全矩陣最小二乘法
資料/限制性/參數 6829 / 459 / 631
基於F²的擬合優度 1.013
最終R指數 [I＞2σ(I)] R1 = 0.0273 ; wR2 = 0.0769
最終R指數 [所有資料] R1 = 0.0281 ; wR2 = 0.0776
絕對結構參數 0.041(5)
最大差異峰值和谷值 0.261和-0.165 e/ų
模擬衍射譜圖（圖10）由實驗確定的 化合物 1·HCl 形式 2的晶體結構產生。可以將實驗性粉末衍射譜圖與此理論譜圖相比較，以證明結晶結構的性質。微小的差異（如果有的話）可以用不對稱的晶體形態、粒徑或粉末中的優先取向來解釋。 均等物
上述書面說明書被認為足以使本領域技術人員能夠實施這些實施例。上述描述和實例詳述了某些實施例並描述了本發明人設想的最佳模式。然而應理解的是，不管文本中顯現以上所述如何詳細，仍可以以許多方式來實現實施例，並且應該根據所附申請專利範圍及其任何均等物來解釋。
如本文所用，無論是否明確指示，術語「約」是指數值，包括例如整數、分數和百分比。術語約通常是指本領域普通技術人員認為等同于所述值（例如，具有相同的功能或結果）的一系列數值（例如，所述範圍的+/- 5%-10%）。當諸如至少和約等的術語在數值或範圍列表之前時，所述術語修改列表中提供的所有值或範圍。在一些情況下，術語約可以包括化整到最接近的有效數字的數值。
無
圖 1示出了使用CuKα輻射獲得的化合物 (1) 結晶游離鹼形式1的XRPD譜圖。
圖 2示出了使用CuKα輻射獲得的化合物 (1) 結晶游離鹼形式2的XRPD譜圖。
圖 3A示出了化合物 (1) 結晶游離鹼形式1的分子結構的ORTEP表示。
圖 3B示出了沿短軸的化合物 (1) 結晶游離鹼形式1的分子結構的ORTEP表示：聚焦氫鍵網路（虛線）的分子堆積的表示。
圖 4示出了來自化合物 (1) 結晶游離鹼形式1的單晶結構的類比粉末衍射譜圖。
圖 5示出了使用CuKα輻射獲得的化合物 (1)·HCl晶型1的XRPD譜圖。
圖 6A示出了化合物 (1)·HCl晶型1的分子結構的ORTEP表示。
圖 6B示出了沿b軸的化合物 (1)·HCl晶型1的分子結構的ORTEP表示：分子堆積的表示。
圖 7示出了來自化合物 (1)·HCl晶型1的單晶結構的類比粉末衍射譜圖。
圖 8示出了使用CuKα輻射獲得的化合物 (1)·HCl晶型2的XRPD譜圖。
圖 9A示出了化合物 (1)·HCl晶型2的分子結構的ORTEP表示。
圖 9B示出了化合物 (1)·HCl晶型2的分子結構的ORTEP表示：分子堆積的表示。
圖 10示出了來自化合物 (1)·HCl晶型2的單晶結構的類比粉末衍射譜圖。
無。
無。

Claims (19)

  1. 一種式 (1) 的實質上結晶化合物 。
  2. 如請求項1所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物是形式1。
  3. 如請求項2所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物形式1特徵在於與圖1實質上相同的XRPD譜圖。
  4. 如請求項3所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物形式1特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約7.66°2θ、7.86°2θ、10.03°2θ、10.51°2θ、10.97°2θ、11.99°2θ、13.19°2θ、13.59°2θ和13.96°2θ。
  5. 如請求項1所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物是形式2。
  6. 如請求項5所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物形式2特徵在於與圖2實質上相同的XRPD譜圖。
  7. 如請求項3所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物形式2特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約4.15°2θ、10.22°2θ、10.41°2θ、11.03°2θ、14.41°2θ、14.85°2θ、15.63°2θ、16.55°2θ和17.73°2θ。
  8. 一種式 (1) 的化合物·HCl的實質上結晶形式。
  9. 如請求項8所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物·HCl是形式1。
  10. 如請求項9所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物·HCl形式1特徵在於與圖5實質上相同的XRPD譜圖。
  11. 如請求項9所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物·HCl形式1特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約6.309°2θ、9.480°2θ、10.933°2θ、12.261°2θ、12.647°2θ、14.482°2θ、14.918°2θ、16.253°2θ和16.425°2θ。
  12. 如請求項8所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物·HCl是形式2。
  13. 如請求項12所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物·HCl形式2特徵在於與圖8實質上相同的XRPD譜圖。
  14. 如請求項12所述的實質上結晶化合物，其中所述式 (1) 的化合物·HCl形式2特徵在於XRPD譜圖，所述XRPD譜圖包含選自在以下位置的峰的一個或多個峰：約8.00°2θ、10.11°2θ、11.98°2θ、13.33°2θ、14.40°2θ、14.92°2θ、15.66°2θ、16.05°2θ、16.72°2θ和17.28°2θ。
  15. 如前述請求項中的任一項所述的實質上結晶化合物，其中所述實質上結晶化合物至少85%結晶。
  16. 如前述請求項中的任一項所述的實質上結晶化合物，其中所述實質上結晶化合物至少90%結晶。
  17. 如前述請求項中的任一項所述的實質上結晶化合物，其中所述實質上結晶化合物至少95%結晶。
  18. 如前述請求項中的任一項所述的實質上結晶化合物，其中所述實質上結晶化合物至少97%結晶。
  19. 如前述請求項中的任一項所述的實質上結晶化合物，其中所述實質上結晶化合物至少99%結晶。
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EP4328226A1 (en) * 2021-04-23 2024-02-28 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Tolebrutinib crystal form, amorphous form, preparation method therefor and use thereof
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KR20240021217A (ko) * 2021-06-11 2024-02-16 젠자임 코포레이션 톨레브루티닙의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 및 용도

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