CN112028885A - 杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112028885A
CN112028885A CN201910483553.XA CN201910483553A CN112028885A CN 112028885 A CN112028885 A CN 112028885A CN 201910483553 A CN201910483553 A CN 201910483553A CN 112028885 A CN112028885 A CN 112028885A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
cycloalkyl
alkyl
heteroaryl
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910483553.XA
Other languages
English (en)
Inventor
郑苏欣
郝旭辉
凌龙
钱林
安泉林
王中利
盛首一
林其先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chaluesheng Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Chaluesheng Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chaluesheng Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd filed Critical Chaluesheng Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
Priority to CN201910483553.XA priority Critical patent/CN112028885A/zh
Publication of CN112028885A publication Critical patent/CN112028885A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

本发明涉及杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
技术领域
发明涉及杂环内酰胺类衍生物的制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途。
背景技术
细胞凋亡是指为维持机体内环境稳定，由基因所控制的细胞自主有序的死亡，是细胞的一种基本生物学现象。在生物体的进化、内环境的稳定以及***发育中起着重要的作用。研究发现，受体相互作用蛋白1(RIP1)可调控细胞凋亡过程。RIP家族与肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病等多种疾病的发生有着密切的关系。
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其C端含死亡结构域，通过自身相互结合或与其它含死亡结构域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)结合，参与TNF、FasL刺激后的信号转导，介导NF-κB活化，并诱导细胞凋亡，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋白等的调节。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎类肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature 477,330-334)，银屑病((2011)Immunity 35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS 107,21695-21700),色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598-14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell 137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合征(SIRS)((2011)Immunity 35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576),亨廷顿氏病((2011)Cell Death Dis.2e115),肾缺血再灌注损伤((2012)Kidney Int.81,751-761),顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括：血液和实体器官恶性肿瘤((2013)Genes Dev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)Cell Host&Microbe 15,23-35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell 153,1-14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，Nature Medicine Advance Online Publication,2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。综上，RIP1作为细胞凋亡的关键调节蛋白，其不仅参与促细胞存活的信号传导，还参与多种途径的细胞程序性死亡信号传导。RIP1抑制剂对于治疗多种疾病如癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等具有潜在的治疗效果。
目前已经公开了一系列的选择性RIP1激酶抑制剂专利，其中包括WO2014125444、WO2017004500、WO2017069279、WO2017136727等，处于临床II期研究的药物主要为适应症为炎症性疾病的GSK2982772。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，加之目前对于RIP1在癌症、神经退行性疾病中所扮演的角色的认知也在不断深入，仍有必要研究和开发新的小分子选择性RIP1激酶抑制剂，以填补和满足临床针对RIP1异常疾病的治疗需要。
发明内容
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可以有效抑制RIP1激酶，对于细胞坏死凋亡的具有较强的抑制作用，同时本发明化合物发明化合物的药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0002084620080000021
其中：
环A选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代；
环B选自环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基，其中所述的环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个Rb所取代；
L1选自O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
X选自O、S、SO、SO2、CO、NR3或C(R4R5)；优选地，X选自O或C(R4R5)；
Z1选自CR6或N；
Z2选自CR7或N；
R1选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rc所取代；
R2选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、环烷基或卤素，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；优选地，R4和R5选自氢原子；
R6选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个独立选自Rd的取代基所取代；
R7选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，且R1和R7中至少其中一个选自羟基烷基、氰基烷基或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Re所取代；
每个Ra、Rb、Rc、Rd和Re相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Rf取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rf取代；
每个Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0002084620080000031
其中：环A、环B、Z1、Z2和R1的定义如通式(I)所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自：
Figure BDA0002084620080000032
RA选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代；
优选地，RA为C1-4烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R8～R10的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R7选自：
Figure BDA0002084620080000041
RA选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代；
优选地，RA为C1-4烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R8～R10的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自5元杂芳基，优选选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基；更优选为噁二唑基和***基。
本发明的优选方案，一种通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个卤素所取代，其中所述的卤素优选为F或Cl，更优选为F。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure BDA0002084620080000042
Figure BDA0002084620080000051
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure BDA0002084620080000061
通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、环B、L1、Z1、Z2、X、R1和R2的定义如通式(I)所述。
一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0002084620080000062
其中：Z1、Z2、X、R1和R2的定义如通式(I)所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
Figure BDA0002084620080000063
上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体、游离态或其他可药用的盐。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备RIP激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗与RIP激酶激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为疾病或病症选自炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。
发明提供一种通式(I)或(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基、烯丁基和
Figure BDA0002084620080000081
等等。烯基可以是任选取代或未取代的。
“炔基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000082
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000083
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000091
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000092
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000093
“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香***，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000101
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香***，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000102
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0002084620080000103
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基或“Bn”。
“羧基”指-C(O)OH。
“乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中，R8、R9和R10的定义如通式(I)中所述。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，AcrosOrganics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法，其中洗脱剂或展开剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
(S)-1-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 1
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000132
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺1
Figure BDA0002084620080000131
第一步
tert-butyl
(S)-(7-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)carbamate 1b
(S)-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000133
-3-基)氨基甲酸叔丁酯1b
将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000134
-7-氨基甲酸甲酯1a(700mg,1.96mmol，采用专利申请“WO2014125444”公开的方法制备而得)加入35mL四氢呋喃中，反应液降至0℃，氩气氛下加入甲基溴化镁(1N,19.6mL)，反应液升至室温反应5小时。加入饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，用饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到标题产物(S)-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000141
-3-基)氨基甲酸叔丁酯1b(350mg，黄色固体)，产率50％。
MS m/z(ESI):251.4[M-100+1]
第二步
(S)-3-amino-5-methyl-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-onehydrochloride 1c
(S)-3-氨基-5-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000142
-4(5H)-酮盐酸盐1c
将(S)-(7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000143
-3-基)氨基甲酸叔丁酯1b(350mg,0.98mmol)加入2mL 6N的盐酸/二氧六环溶液中，室温反应3小时。反应液减压浓缩，得到标题产物(S)-3-氨基-5-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000144
-4(5H)-酮盐酸盐1c(230mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：233.1[M+1]
第三步
(S)-1-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 1
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000145
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺1
将(S)-3-氨基-5-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000146
-4(5H)-酮盐酸盐1c(30mg,0.1mmol)，1-苄基-1H-1,2,4-***-3-甲酸1d(21mg,0.1mmol，采用专利申请“WO2018073193A1”公开的方法制备而得),2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(38mg,0.1mmol)加入3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.3mmol)，室温反应2小时。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到标题产物(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000147
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺1(10mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI):418.5[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–8.03(m,1H),8.01(s,1H),7.40–7.36(m,3H),7.33–7.27(m,4H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.38(s,2H),5.33(s,1H),5.15–5.07(m,2H),4.76(dd,J＝9.7,7.4Hz,1H),4.25(dd,J＝11.1,9.8Hz,1H),3.45(s,3H),2.15(d,J＝0.4Hz,3H).
实施例2
(S)-1-(2-fluorobenzyl)-N-(5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 2
(S)-1-(2-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000148
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺2
Figure BDA0002084620080000151
采用实施例1的合成路线，不同的是将实施例1第三步中的原料1d替换为原料2a(采用专利申请“WO2018073193”公开的方法制备而得)，制得标题产物(S)-1-(2-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000153
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺2(8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):436.4[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.41–7.28(m,3H),7.19–7.07(m,3H),5.44(s,2H),5.33(s,1H),5.15–5.11(m,1H),5.12–5.05(m,1H),4.74(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.24(dd,J＝11.0,9.9Hz,1H),3.45(s,3H),2.83(s,3H),2.03(d,J＝15.4Hz,1H).
实施例3
(S)-1-(2,6-difluorobenzyl)-N-(5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 3
(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000154
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺3
Figure BDA0002084620080000152
采用实施例1的合成路线，不同的是将实施例1第三步中的原料1d替换为原料3a(采用专利申请“WO2017004500A1”公开的方法制备而得)，制得标题产物(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000155
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺3(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):454.4[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),5.48(s,2H),5.33(s,1H),5.15–5.06(m,2H),4.78–4.72(m,1H),4.23(dd,J＝11.1,9.9Hz,1H),3.45(s,3H),2.15(d,J＝0.5Hz,3H).
实施例4
(S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 4
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000163
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺4
Figure BDA0002084620080000161
采用实施例1的合成路线，不同的是将实施例1第三步中的原料1d替换为原料4a(采用专利申请“WO2014125444”公开的方法制备而得)，制得(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000164
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺4(5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):418.5[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.85(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.21–7.09(m,3H),5.34(d,J＝4.3Hz,1H),5.16–5.12(m,1H),5.11–5.04(m,1H),4.66(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.1,10.0Hz,1H),4.14(s,2H),3.43(s,3H),2.15(s,3H).
实施例5
(S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide 5
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000165
-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺5
Figure BDA0002084620080000162
Figure BDA0002084620080000171
采用实施例1的合成路线，不同的是将实施例1第三步中的原料1d替换为原料5a(采用专利申请“WO2014125444”公开的方法制备而得)，制得(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000173
-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺5(5mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):419.5[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.85(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.25(m,3H),7.21–7.09(m,3H),5.34(d,J＝4.3Hz,1H),5.16–5.12(m,1H),5.11–5.04(m,1H),4.66(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.26(dd,J＝11.1,10.0Hz,1H),4.14(s,2H),3.43(s,3H),2.15(s,3H).
实施例6
(S)-1-(2,6-difluorobenzyl)-N-(5-methyl-4-oxo-8-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 6
(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000174
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺6
Figure BDA0002084620080000172
第一步
(S)-3-amino-5-methyl-8-(prop-1-en-2-yl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-one 6b
(S)-3-氨基-5-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000175
-4(5H)-酮6b
将(S)-3-氨基-8-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000176
-4(5H)-酮6a(700mg,2.58mmol，采用专利申请“WO2017069279A1”公开的方法制备而得)、2-丙烯硼酸(443mg,5.16mmol)、四(三苯基磷)钯(300mg,0.26mmol)加入15mL乙二醇二甲醚中，加入2M的碳酸钠溶液(3mL)，反应液升温至90℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到标题产物(S)-3-氨基-5-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000182
-4(5H)-酮6b(460mg，黄色固体)，产率78％。
MS m/z(ESI)：233.3[M+1]
第二步
(S)-1-(2,6-difluorobenzyl)-N-(5-methyl-4-oxo-8-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 6
(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000183
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺6
采用实施例3的合成路线，不同的是将实施例3中的原料1c替换为原料6b(采用专利申请“WO2017069279A1”公开的方法制备而得)，制得(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000184
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺6(15mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):454.4[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.46–7.32(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),5.47(s,2H),5.34(s,1H),5.13–5.04(m,2H),4.76–4.70(m,1H),4.21(dd,J＝11.1,9.9Hz,1H),3.42(s,3H),2.13(d,J＝0.5Hz,3H).
实施例7
(S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-8-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 7
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000185
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺7
Figure BDA0002084620080000181
采用实施例6的合成路线，不同的是将实施例6第二步中的原料3a替换为原料4a(采用专利申请“WO2014125444”公开的方法制备而得)，制得(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000186
-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺7(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):418.5[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.84(s,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.22(m,3H),7.20–7.08(m,3H),5.32(d,J＝4.3Hz,1H),5.14–5.10(m,1H),5.10–5.03(m,1H),4.64(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.23(dd,J＝11.1,10.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.41(s,3H),2.12(s,3H).
实施例8
(S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-8-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide 8
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000192
-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺8
Figure BDA0002084620080000191
采用实施例6的合成路线，不同的是将实施例6第二步中的原料3a替换为原料5a(采用专利申请“WO2014125444”公开的方法制备而得)，制得(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-8-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000193
-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺8(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):419.5[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.82(s,1H),8.10(d,J＝7.4Hz,1H),7.36–7.27(m,3H),7.25–7.13(m,3H),5.36(d,J＝4.3Hz,1H),5.19–5.15(m,1H),5.13–5.06(m,1H),4.70(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),4.32(dd,J＝11.1,10.0Hz,1H),4.16(s,2H),3.43(s,3H),2.15(s,3H).
实施例9和10
(S)-N-(8-chloro-5-methyl-4-oxo-7-(prop-1-en-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 9
(S)-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000194
-3-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺9
(S)-N-(8-chloro-7-(3-chloroprop-1-en-2-yl)-5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 10
(S)-N-(8-氯-7-(3-氯-1-烯-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000195
-3-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺10
Figure BDA0002084620080000201
将(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000202
-3-基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺3(554mg,1.2mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(160mg,1.2mmol)加入10mL乙腈中，遮光，70℃反应16小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品。经制备色谱纯化分别得到标题产物(S)-N-(8-氯-5-甲基-4-氧代-7-(丙-1-烯-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000203
-3-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺9(33mg，白色固体，产率：5.6％。)和(S)-N-(8-氯-7-(3-氯-1-烯-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure BDA0002084620080000204
-3-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺10(16.2mg，白色固体，产率：2.6％)。
9
MS m/z(ESI):488.0[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.47(d,J＝7.82Hz,1H),7.58(d,J＝1.71Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.36(dd,J＝8.44,1.83Hz,1H),7.13-7.27(m,3H),6.81(s,1H),5.57(s,2H),4.82(dt,J＝11.43,7.86Hz,1H),4.58(t,J＝10.64Hz,1H),4.34-4.47(m,1H),3.35(br.s.,3H),2.18(s,3H).
10
MS m/z(ESI):522.0[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.50(d,J＝8.07Hz,1H),7.67(d,J＝1.71Hz,1H),7.42-7.56(m,2H),7.27(d,J＝8.31Hz,1H),7.18(t,J＝8.07Hz,2H),7.12(s,1H),5.56(s,2H),4.76-4.90(m,3H),4.61(t,J＝10.64Hz,1H),4.34-4.47(m,1H),3.34-3.36(m,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对细胞坏死凋亡的抑制活性的测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对人单核白血病细胞U937细胞坏死凋亡的抑制活性。U937细胞使用RPMI-1640培养基(Gibco，货号31800022)附加10％胎牛血清(FBS,Gibco，货号10099-141)，1x Pen/Strep antibiotics(Hyclon，货号SV30010)在37℃，5％浓度CO2条件下进行培养。通过Promega公司的
Figure BDA0002084620080000211
Luminescent CellViability Assay(货号G7571)试剂盒对细胞ATP水平检测来测定化合物的活性。
实验方法简述如下：通过离心收集处于对数生长期的细胞，用无酚红的RPMI-1640培养基(GIBCO，货号11835030)附加10％胎牛血清和1x Pen/Strep antibiotics，将细胞稀释配制为5×105个/ml浓度的细胞悬液，以40μl/孔将细胞悬液加入至白色无菌384孔细胞培养板中。测试化合物溶解于DMSO中配制为10mM浓度贮存液，同时将hTNF-α(R&D，货号210-TA-005)用含0.1％BSA(Gentihold，货号10735094001)的PBS缓冲液配置成100μg/ml的母液，将Q-VD-OPh(MCE，货号HY-12305)用DMSO配置成10mM母液。随后用无酚红的RPMI-1640培养基(含10％FBS，1％PS)配制含hTNF-α和Q-VD-Oph的混合液，混合液中含200ng/mlhTNF-α和50μM Q-VD-OPh。用上述混合液按1：5比例对化合物进行连续稀释，共计8个浓度点，同时设DMSO对照，每个浓度设置3个复孔。将稀释后的化合物以40μl/孔的量加入含有细胞的384孔板中，化合物终浓度为2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128和0.026nM。震荡混匀后，将细胞培养板放置于37℃，5％二氧化碳培养箱中培养24小时。24小时后，取出培养板放置于室温平衡30分钟，之后每孔加入20μl预平衡于室温的
Figure BDA0002084620080000212
Reagent，震荡混匀。避光放置15分钟后用酶标仪测定各孔的luminescence读数，最后通过Origin7.5软件计算化合物IC50值。
表1本发明化合物对细胞坏死凋亡抑制的IC50数据
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)/U937
1 0.7
2 0.8
3 0.7
5 1.9
6 0.7
9 0.75
结论：本发明化合物对人单核白血病细胞U937细胞坏死凋亡具有明显地抑制作用。
药代动力学评价
测试例2、本发明化合物对细胞坏死凋亡的抑制活性的测定
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予本发明实施例9化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例9化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠，6只，雄性，平均分为两组，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物合格证号：SCXK(沪)2018-0006 2018 0006 004161。
2.3药物配置
静注给药溶液配制：
准确称取适量待测样品(相当于原形药物1.0mg)，依次加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)0.25mL使溶解，再依次加入Solutol-HS 15(30％,w/v)0.75mL使溶解，涡旋，加入生理盐水4.0mL，得浓度为0.2mg/mL的溶液。
灌胃给药试液配制：
准确称取适量待测样品(相当于原形药物2.0mg)，加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)0.1mL使溶解完全，加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)至5.0mL，超声、涡旋混匀，获得浓度为0.4mg/mL的混悬液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜(>8h)，不禁水；灌胃给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为5.0mL/kg；静脉注射给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为5.0mL/kg；给药后4小时进食。
3、操作
静脉注射给药组动物分别于给药前和给药后5分钟，15分钟，30分钟，1h，2h，4h，8h，24h采集全血0.2ml，经肝素钠抗凝后于4℃离心5分钟分离血浆，于-80℃保存待测。
灌胃给药组动物于给药前和给药后5分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，4小时，,8小时，12小时，24小时，采集全血，处理方法同静脉给药组。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure BDA0002084620080000231
结论：本发明实施例9化合物的药代吸收好，具有药代动力学优势。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0002084620070000011
其中：
环A选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代；
环B选自环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基，其中所述的环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个Rb所取代；
L1选自O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
X选自O、S、SO、SO2、CO、NR3或C(R4R5)；优选地，X选自O或C(R4R5)；
Z1选自CR6或N；
Z2选自CR7或N；
R1选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rc所取代；
R2选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、环烷基或卤素，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；优选地，R4和R5选自氢原子；
R6选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个独立选自Rd的取代基所取代；
R7选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，且R1和R7中至少其中一个选自羟基烷基、氰基烷基或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Re所取代；
每个Ra、Rb、Rc、Rd和Re相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Rf取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rf取代；
每个Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0002084620070000021
其中：环A、环B、Z1、Z2和R1的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自：
Figure FDA0002084620070000022
RA选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代；
优选地，RA为C1-4烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R8～R10的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R7选自：
Figure FDA0002084620070000023
RA选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代；
优选地，RA为C1-4烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R8～R10的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自5元杂芳基，优选选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基或四唑基；更优选为噁二唑基和***基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个卤素所取代，其中所述的卤素优选为F或Cl，更优选为F。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
Figure FDA0002084620070000031
8.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure FDA0002084620070000032
通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、环B、L1、Z1、Z2、X、R1和R2的定义如权利要求1所述。
9.一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0002084620070000041
其中：Z1、Z2、X、R1和R2的定义如权利要求1所述。
10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
Figure FDA0002084620070000042
11.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
12.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备RIP激酶抑制剂的药物中的用途。
13.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗与RIP激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病优选为疾病或病症选自炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎。
14.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、SoJIA、***性红斑狼疮、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、***、白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合症和牙周炎的药物中的用途。
CN201910483553.XA 2019-06-04 2019-06-04 杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 Pending CN112028885A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910483553.XA CN112028885A (zh) 2019-06-04 2019-06-04 杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910483553.XA CN112028885A (zh) 2019-06-04 2019-06-04 杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112028885A true CN112028885A (zh) 2020-12-04

Family

ID=73576707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910483553.XA Pending CN112028885A (zh) 2019-06-04 2019-06-04 杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112028885A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3377482B1 (en) Modulators of ror-gamma
ES2866152T3 (es) Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa
AU2017382029B2 (en) Bicyclic dihydropyrimidine-carboxamide derivatives as Rho-kinase inhibitors
JP2022071072A (ja) （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
US20190194145A1 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
CA3177261A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
CN109071489B (zh) 吲唑的合成
RU2459810C2 (ru) Нападизилатная соль антагониста мускаринового м3-рецептора
EP3596061A1 (en) Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2018077246A1 (zh) 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
EP3686187A1 (en) Process for the preparation of ror gamma modulators
WO2008039359A2 (en) Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
TW201831488A (zh) (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑幷[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
CN109721600B (zh) 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
TW200936140A (en) Substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
KR20160013188A (ko) 헤지호그 신호전달 경로 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
US20170342066A1 (en) P2x7 modulators
KR20160073413A (ko) 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체
CN112079839A (zh) 内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN111936144A (zh) Jak抑制剂
AU2020386189B2 (en) Adenosine receptor antagonist compounds
CN114478520A (zh) Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
CN112028885A (zh) 杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2020054657A1 (ja) 新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20201204