TW202313614A - 咪唑啉酮衍生物的晶型 - Google Patents

咪唑啉酮衍生物的晶型 Download PDF

Info

Publication number
TW202313614A
TW202313614A TW111136242A TW111136242A TW202313614A TW 202313614 A TW202313614 A TW 202313614A TW 111136242 A TW111136242 A TW 111136242A TW 111136242 A TW111136242 A TW 111136242A TW 202313614 A TW202313614 A TW 202313614A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal
ray powder
powder diffraction
compound
diffraction pattern
Prior art date
Application number
TW111136242A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI826013B (zh
Inventor
許學珍
雷飛全
何呂學
魏用剛
孫毅
Original Assignee
大陸商成都百裕製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 filed Critical 大陸商成都百裕製藥股份有限公司
Publication of TW202313614A publication Critical patent/TW202313614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI826013B publication Critical patent/TWI826013B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Abstract

本發明涉及取代的咪唑啉酮衍生物的晶型及其藥物組合物、製備方法和用於製備DNA-PK抑制劑的用途。具體涉及式(A)所示化合物的晶型I至VI及其藥物組合物、製備方法和用於製備DNA-PK抑制劑的用途。

Description

咪唑啉酮衍生物的晶型
本發明涉及一種咪唑啉酮衍生物，或其水合物、溶劑化物的晶型，以及其製備方法或其藥物組合物和其在製備DNA-PK抑制劑領域的用途。
DNA依賴的蛋白激酶 (DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80異二聚體和DNA依賴的蛋白激酶催化亞基(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit，DNA-PKcs)構成的DNA-PK酶複合物。該酶複合物需要在DNA參與下才能被活化發揮出相應的功能 (George et al., 2019)。作為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，DNA-PK屬於PIKK (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase)家族成員，它不僅在修復細胞內DNA雙鏈斷裂 (double-strand breaks；DSBs)和細胞DNA重組或抗體DNA重排 (V(D)J重組)過程中具有重要作用，還參與染色體修飾、轉錄調節、端粒維持等生理過程。
將DNA-PK抑制劑與引起DNA損傷的抗腫瘤療法 (如IR、化療試劑等)聯用可以提高治療效果。DNA-PK抑制劑的使用在一定程度上會干擾正常細胞的DNA修復功能，然而正常細胞體內還存在多種DNA修復途徑作為補充；而腫瘤細胞面臨強大的DNA複製壓力且缺乏有效的DNA修復方式，因而腫瘤細胞對DNA-PK抑制劑更敏感，抑制腫瘤細胞DNA-PK活性能夠提高其他抗腫瘤療法對腫瘤細胞的殺傷效果。
專利（申請號：PCT/CN2021/087912）描述了一種新型的DNA-PK抑制劑，結構如式（A）所示。其對DNA-PK活性具有良好的抑制作用，具有製備抗腫瘤藥物的潛力。
Figure 02_image001
（A）
本發明提供了4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)胺基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺 (化合物A)的晶型，化合物A具有以下化學結構：
Figure 02_image001
。
本發明的晶型表現出了以下至少一方面優勢：溶解度好，穩定性高，易於處理、加工、純化，改善藥物口服生物利用度，延長藥物儲存期限，易於各種劑型製造。
本發明的晶型表現出優於化合物A的無定形態(amorphous)的藥劑學優勢。尤其是，晶型增強了化學和物理的穩定性，更有利於在製備包含藥理學活性成分的固體藥物劑型。
本發明的晶型以原料藥的約5重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約10重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約15重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約20重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約25重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約30重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約35重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約40重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約45重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約50重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約55重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約60重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約65重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約70重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約75重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約80重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約85重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約90重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約95重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約98重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，本發明的晶型以原料藥的約99重量%至約100重量%存在。在某些實施方案中，基本上所有的原料藥都是本發明的晶型，即原料藥基本上是相純晶體(phase pure crystal)。
本發明化合物A無特殊說明時，則為化合物A的無定形態。
本發明所述晶型的一個實施方案為無水化合物A (晶型I)，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.859°±0.3°，14.759°±0.3°，19.679°±0.3°，19.961°±0.3°。
其中，該晶型I的X-射線粉末繞射中，2θ繞射角度還在4.979°±0.2°，15.759°±0.2°，19.339°±0.2°，22.481°±0.2°，24.641°±0.2°處具有特徵繞射峰。
進一步的，該晶型I的X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：12.120°±0.2°，18.802°±0.2°，21.822°±0.2°。
再進一步，晶型I的X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：11.483°±0.2°，20.422°±0.2°，21.379°±0.2°，22.142°±0.2°，25.939°±0.2°，29.180°±0.2°，31.041°±0.2°。
更進一步，該晶型I的X-射線粉末繞射圖譜 (XRD或XRPD)基本如圖1或圖2所示。
本發明所述晶型的一個實施方案為晶型II，該晶型II的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖6所示。
本發明所述晶型的一個實施方案為晶型III，該晶型III的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖9所示。
本發明所述晶型的一個實施方案為晶型IV，該晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖12所示。
本發明所述晶型的一個實施方案為晶型V，該晶型V的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖15所示。
本發明所述晶型的一個實施方案為晶型VI，該晶型VI的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖18所示。
本發明還涉及晶型I的製備方法，其選自方法一或方法二： 方法一：將化合物A溶解於溶劑中，升溫至回流，固體溶解，然後自然冷卻析晶，過濾乾燥即得晶型I； 方法二：將化合物A溶解於溶劑中，升溫至75℃至85℃，固體溶解，然後降溫至55℃至65℃析晶，再降溫至15℃至25℃析晶，過濾乾燥即得晶型I； 上述溶劑選自醇類溶劑或醇類溶劑與水的混合溶劑。
本發明還涉及一種藥物組合物，包含治療有效量的本發明中所述的晶型化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明所述的晶型作為活性藥物成分，或其作為活性成分的藥物組合物可以用於製備DNA-PK抑制劑藥物。
其中，DNA-PK抑制劑用於製備治療與預防癌症的藥物。
本發明公開的X-射線粉末繞射圖，與其實質上相同的也屬於本發明的範圍。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“有效劑量”指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
“IC 50”指半抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
本發明晶型結構可以使用本領域普通技術人員已知的各種分析技術分析，包括但不限於，X-射線粉末繞射(XRD)。
可以理解的是，本發明描述的和保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因於設備的校準、設備誤差、晶體的純度、晶體大小、樣本大小以及其他因素。
可以理解的是，本發明的晶型不限於與本發明公開的附圖中描述的特徵圖譜完全相同的特徵圖譜，比如XRD，具有與附圖中描述的那些圖譜基本上相同或本質上相同的特徵圖譜的任何晶型均落入本發明的範圍內。
在不背離本發明的範圍和主旨下，通過考慮本發明的說明書和實施例操作內容後，對本發明進行各種不同的改進和改變對本領域技術人員將是顯而易見的。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實施例中無特殊說明時，溶液是指水溶液。
除非特殊說明，結晶的實驗條件一般為室溫 (20°C至30°C，30% RH至70% RH)，溶劑比例是指體積比。
中間體 14-胺基-2-氟-5-甲基苯甲醯胺 ( 中間體 1) 4-amino-2-fluoro-5-methylbenzamide
Figure 02_image006
Figure 02_image008
將4-胺基-2-氟-5-甲基苄腈 1A(300 mg，2 mmol)、碳酸鉀 (41.4 mg，0.3 mmol)溶於1 mL二甲亞碸中，冰浴下加入雙氧水300 μL，隨後逐步升溫至60°C攪拌2 h。TLC監測至反應完全，向反應液中加入5 mL水，有白色固體析出，過濾旋乾水分，得到標題所述之化合物4-胺基-2-氟-5-甲基苯甲醯胺 中間體 1(白色固體，160 mg，產率47%)。 1H NMR (400 MHz DMSO) δ 7.37 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。 LC-MS m/z (ESI) = 169.10 [M+1]
中間體 22-氯-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 ( 中間體 2) 2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
Figure 02_image010
Figure 02_image012
第一步： 2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯 ( 2B) ethyl 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
將2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯 2A(30.00 g，136.4 mmol)、四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽 (18.66 g，136.4 mmol)溶解於乙腈 (600 mL)，攪拌多次加入碳酸鉀(46.92 g，340.9 mmol)，在室溫攪拌4 h。TLC監測反應完畢後過濾，濾餅用乙酸乙酯 (300 mL)清洗，將濾液濃縮得粗產物，粗產物通過柱分離純化 (正己烷：乙酸乙酯(v/v)=1:1)得標題所述之化合物2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯 2B(白色固體，30.0 g，產率77.4 %)。 1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.62 (s,1H), 8.32 (d, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.31 (t, 3H)。 LC-MS m/z (ESI) = 286.10 [M+1]
第二步： 2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸 ( 2C) 2-chloro-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
將2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯 2B(30 g，104.99 mmol)溶解於四氫呋喃/水(200 mL/200 mL)中，加入氫氧化鋰 (5.03 g，209.99 mmol)，室溫攪拌1 h。TLC監測反應完全，濃縮除去四氫呋喃，用6N鹽酸調pH為5，有白色固體析出，過濾，濾餅用石油醚洗兩次，收集固體得到標題所述之化合物2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸 2C(白色固體，15.0 g，產率55.44%)。 1H NMR (400 MHz DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H)。 LC-MS m/z(ESI)= 258.10 [M+1]。
第三步： 2-氯-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 ( 2D) 2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
將2-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸 2C(15 g，58.21 mmol)溶解於二甲基乙醯胺(150 mL)，加入三乙胺(7.38 mL，58.21 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(12.06 mL，58.21 mmol)，隨後逐步升溫至120°C攪拌反應1.5 h。TLC監測反應完畢，將反應液倒入冰水中，過濾收集固體，水洗3次，真空濃縮乾燥得到標題所述之化合物2-氯-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 2D(白色固體，13.0 g，產率87.69%)。 1H NMR (400 MHz DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 255.10 [M+1]。
第四步： 2-氯-7-乙基-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 ( 中間體 2) 2-chloro-7-ethyl-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
將2-氯-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 2D(400 mg，1.57 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺 (8mL)，在0 °C下加入碳酸銫 (511 mg，1.57 mmol)和碘乙烷 (293 mg，1.88 mmol)攪拌反應1 h。TLC監測至反應結束，隨後加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，旋轉蒸發除去有機溶劑，得到標題所述之化合物2-氯-7-乙基-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 中間體 2(白色固體，290mg，產率65.32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 4.50 -4.41 (m, 1H), 3.99 -3.95 (m, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。 LC-MS m/z (ESI) = 283.10 [M+1]。
實施例 1化合物A的製備 4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)胺基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺 ( 化合物 A) 4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
Figure 02_image001
Figure 02_image015
將4-胺基-2-氟-5-甲基苯甲醯胺 中間體 1(350 mg，2.12 mmol)、2-氯-7-乙基-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 中間體 2(150 mg，0.53 mmol)、碳酸銫 (690 mg，2.12 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II)(72 mg，0.08 mmol)溶於1，4-二氧六環 (5mL)中，氮氣保護換氣，在110 °C攪拌反應4 h。TLC監測至反應結束，濃縮反應液經矽膠柱色譜分離純化 (二氯甲烷/甲醇(v/v)=20/1)，並經過Pre-HPLC得到標題所述之化合物4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)胺基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺 化合物 A(白色固體，38mg，產率17.28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 1.71-1.68 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。 LC-MS m/z(ESI)= 415.20 [M+1]。
實施例 2化合物A晶型I的製備
將530 g化合物A固體轉移至反應釜中，加入15.9 L混合溶液（乙醇：水= 12.7 L : 3.2 L）。混合懸浮液升溫至回流（72°C開始回流，固體逐漸溶解，升溫至76°C後保持穩定，固體溶解，呈黃色溶液）；溶液澄清後，回流攪拌1 h，放置過夜，緩慢析出晶體。過濾，濾餅於60°C鼓風乾燥16 h後，經粉碎機粉碎，隨後固體再次於60 °C鼓風乾燥16 h。
實施例 3化合物A晶型I的製備
將化合物A 1.050kg、乙醇23.0kg和純水9.3kg混合溶液依次加入反應釜中，反應液升溫至80±5℃溶解1小時後溫度降溫至65℃，保持60±5℃析晶1小時，繼續降溫至25℃，保持20±5℃繼續析晶2小時。過濾，產品於60±5℃乾燥16 小時。
實施例 4化合物A晶型II的製備
將化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和純水0.9kg混合溶液依次加入反應釜中。混合液升溫至80±5℃溶解1小時，然後降溫至60±5℃保持1小時，繼續降溫至20±5℃保持2小時，過濾所得物於60±5℃乾燥後，將產物加入1,4-二氧六環中於50ºC下攪拌6天，固體在室溫真空乾燥1天得到。
實施例 5化合物A晶型III的製備
將化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和純水0.9kg混合溶液依次加入反應釜中。混合液升溫至80±5℃溶解1小時，然後降溫至60±5℃保持1小時，繼續降溫至20±5℃保持2小時，過濾所得物於60±5℃乾燥後，將產物加入1,4-二氧六環中於50ºC下懸浮攪拌4天，固體在室溫真空乾燥2小時得到。
實施例 6化合物A晶型IV的製備
將化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和純水0.9kg混合溶液依次加入反應釜中。混合液升溫至80±5℃溶解1小時，然後降溫至60±5℃保持1小時，繼續降溫至20±5℃保持2小時，過濾所得物於60±5℃乾燥後，將產物加入丙酮中於室溫懸浮攪拌6天，固體在室溫下放置乾燥得到。
實施例 7化合物A晶型V的製備
將化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和純水0.9kg混合溶液依次加入反應釜中。混合液升溫至80±5℃溶解1小時，然後降溫至60±5℃保持1小時，繼續降溫至20±5℃保持2小時，過濾所得物於60±5℃乾燥後，將產物加入1,4-二氧六環中於50ºC下懸浮攪拌4天，在室溫真空乾燥後將所得固體加熱至125 ºC並冷卻至室溫。
實施例 8化合物A晶型VI的製備
將化合物A 0.1kg、乙醇2.3kg和純水0.9kg混合溶液依次加入反應釜中。混合液升溫至80±5℃溶解1小時，然後降溫至60±5℃保持1小時，繼續降溫至20±5℃保持2小時，過濾所得物於60±5℃乾燥後，將產物加入丙酮中於室溫懸浮攪拌6天，室溫下放置乾燥後所得固體加熱至130 ºC並冷卻至室溫。
測試例 1
將實施例2製備的化合物A的晶型I用丹東浩元儀器有限公司X射線繞射儀，室溫下石墨單色Cu Kα輻射 (λ =1.54)輻射，獲得粉末繞射圖，並對數據進行分析。
實施例2製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射數據如表1所示。
表1 實施例2製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ [°] 晶面間距 峰高 半峰寬 相對峰高
1 4.979 17.7328 897 0.202 23.1
2 9.859 8.9645 3883 0.177 100
3 11.483 7.7 221 0.178 5.7
4 12.12 7.2966 412 0.159 10.6
5 14.759 5.9972 1126 0.16 29
6 15.759 5.6189 785 0.152 20.2
7 16.601 5.3359 130 0.153 3.4
8 16.998 5.212 73 0.187 1.9
9 17.523 5.057 88 0.119 2.3
10 18.404 4.817 191 0.214 4.9
11 18.802 4.7158 567 0.169 14.6
12 19.339 4.5861 856 0.192 22
13 19.679 4.5076 1250 0.182 32.2
14 19.961 4.4445 1112 0.167 28.6
15 20.422 4.3453 212 0.156 5.5
16 21.379 4.1529 234 0.265 6
17 21.822 4.0696 646 0.227 16.6
18 22.142 4.0114 224 0.232 5.8
19 22.481 3.9516 902 0.164 23.2
20 22.877 3.8842 176 0.188 4.5
21 24.198 3.675 110 0.146 2.8
22 24.641 3.6099 946 0.228 24.4
23 25.939 3.4322 333 0.142 8.6
24 26.681 3.3384 128 0.177 3.3
25 26.961 3.3044 85 0.134 2.2
26 27.601 3.2292 100 0.215 2.6
27 28.038 3.1798 71 0.201 1.8
28 28.519 3.1273 81 0.146 2.1
29 29.18 3.0579 241 0.155 6.2
30 29.624 3.0131 148 0.22 3.8
31 30.077 2.9688 38 0.281 1
32 30.322 2.9453 61 0.275 1.6
33 30.619 2.9174 78 0.295 2
34 31.041 2.8787 360 0.201 9.3
35 31.723 2.8184 116 0.238 3
36 32.524 2.7508 66 0.256 1.7
37 33.379 2.6823 71 0.177 1.8
38 34.039 2.6317 84 0.284 2.2
39 35.001 2.5616 64 0.118 1.6
40 35.587 2.5207 103 0.269 2.7
41 37.178 2.4164 42 0.206 1.1
42 37.724 2.3827 73 0.138 1.9
43 38.319 2.347 51 0.307 1.3
44 38.61 2.33 46 0.195 1.2
45 39.125 2.3005 112 0.154 2.9
實施例2製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射圖如附圖1所示。
測試例 2
將實施例3製備的化合物A的晶型I在X’Pert3 和Empyrean X射線粉末繞射分析儀上採集XRPD結果，掃描參數如表2所示。
表2 XRPD測試參數
模式 常規反射 變溫 XRPD
X射線 Cu, kα; Kα1 (Å): 1.540598, Kα2 (Å): 1.544426 強度比例Kα2/Kα1: 0.50
X射線管設定 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA
發散狹縫 1/8º 1/8º
掃描模式 連續 連續
掃描範圍(º2TH) 3º ~ 40º 3º ~ 40º
掃描步長(º2TH) 0.0263 0.0167
每步掃描時間(s) 46.67 33.02
掃描時間(s) 5 min 04 s 10 min 14 s
實施例3製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射數據如表3所示。
表3 實施例3製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ[°] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
1 4.93 17.92 26.40
2 9.80 9.02 100.00
3 11.46 7.72 1.11
4 12.08 7.33 2.23
5 14.70 6.02 23.34
6 15.73 5.64 4.63
7 16.63 5.33 0.39
8 18.43 4.81 0.44
9 18.80 4.72 1.82
10 19.30 4.60 2.49
11 19.63 4.52 21.61
12 19.94 4.45 7.25
13 20.45 4.34 0.56
14 21.36 4.16 0.55
15 21.86 4.07 2.40
16 22.47 3.96 2.80
17 22.89 3.89 0.79
18 24.60 3.62 11.12
19 25.90 3.44 0.78
20 26.81 3.33 0.23
21 27.63 3.23 0.37
22 29.14 3.06 1.70
23 29.61 3.02 1.71
24 31.01 2.88 0.87
25 31.73 2.82 0.42
26 33.35 2.69 0.28
27 34.00 2.64 0.52
28 35.03 2.56 0.20
29 35.65 2.52 0.30
30 37.73 2.38 0.28
31 38.93 2.31 0.32
32 39.20 2.30 0.10
33 39.81 2.26 1.55
實施例3製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射圖如附圖2所示。
測試例 3
將實施例3製備的化合物A的晶型I分別進行熱重分析（TGA）和差示掃描量熱分析（DSC），TGA和DSC分別在TA Q5000/Discovery 5500熱重分析儀和TA Discovery 2500差示掃描量熱儀上採集，表4列出了TGA及DSC測試參數。測試結果分別如附圖3和附圖4所示，TGA圖譜顯示加熱至230.0℃失重0.95%；DSC圖譜顯示吸熱峰峰值為238.4℃。
表4 TGA和DSC測試參數
參數 TGA DSC
方法 線性升溫 線性升溫
樣品盤 鋁盤，敞開 鋁盤，壓蓋
溫度範圍 室溫 ~ 350 ºC 25 ºC ~ 300 ºC
加熱速率 10 ºC/min 10 ºC/min
保護氣體 氮氣 氮氣
測試例 4
將實施例3製備的化合物A的晶型I進行動態水分吸附測試，動態水分吸附(DVS)曲線在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上採集。在25 ºC時的相對濕度用LiCl、Mg(NO 3) 2和KCl的潮解點校正，DVS測試參數列於表5。測試結果如附圖5所示，由附圖5可知，本發明化合物A的晶型I樣品在25℃的條件下，在0%RH~95%RH~0%RH的過程中，重量變化小於0.2%，表明該樣品無或幾乎無引濕性。DVS前後X-射線粉末繞射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變。
表5 DVS測試參數
參數 DVS
溫度 25 ºC
樣品量 20~40 mg
保護氣體及流量 N 2, 200 mL/min
dm/dt 0.002%/min
最小dm/dt平衡時間 10 min
最大平衡時間 180 min
RH範圍 0%RH~95%RH~0%RH
RH梯度 10%RH (0%RH~90%RH & 90%RH~0%RH) 5%RH (90%RH~95%RH & 95%RH~90%RH)
測試例 5
採用測試例2的測試條件，進行晶型II的XRPD結果採集，晶型II的X-射線粉末繞射數據如表6所示。
表6 晶型II的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ[°] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
1 4.76 18.55 23.25
2 8.61 10.27 22.56
3 9.52 9.29 55.56
4 10.46 8.46 100.00
5 13.78 6.42 98.29
6 14.29 6.20 32.58
7 15.51 5.71 2.05
8 17.18 5.16 13.34
9 18.39 4.82 4.04
10 18.60 4.77 6.55
11 19.08 4.65 23.26
12 19.75 4.50 1.77
13 23.90 3.72 4.91
14 24.12 3.69 6.35
15 24.93 3.57 1.97
16 25.97 3.43 9.34
17 26.29 3.39 6.10
18 27.77 3.21 1.31
19 29.78 3.00 1.68
20 30.87 2.90 2.67
21 34.77 2.58 3.79
22 36.00 2.49 2.65
23 37.69 2.39 1.34
24 38.38 2.35 0.96
晶型II的X-射線粉末繞射圖如附圖6所示。
測試例 6
採用測試例3的測試條件，進行晶型II的熱重分析（TGA）和差示掃描量熱分析（DSC），測試結果分別如附圖7和附圖8所示，TGA圖譜顯示加熱至90 ºC有4.47%的階梯式失重，DSC圖譜顯示在97.5 ºC (峰值溫度)和236.1 ºC (起始溫度)有2個吸熱峰，在155.3 ºC (峰值溫度)有1個放熱峰。
測試例 7
採用測試例2的測試條件，進行晶型III的XRPD結果採集，晶型III的X-射線粉末繞射數據如表7所示。
表7 晶型III的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ[°] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
1 8.49 10.42 100.00
2 9.02 9.81 20.62
3 9.27 9.54 40.05
4 13.49 6.56 5.34
5 15.32 5.78 28.54
6 15.78 5.61 15.30
7 17.82 4.98 34.66
8 18.07 4.91 65.14
9 18.28 4.85 20.65
10 18.56 4.78 11.45
11 18.99 4.67 22.46
12 19.97 4.45 5.15
13 20.96 4.24 9.50
14 22.54 3.94 9.32
15 23.04 3.86 14.02
16 23.45 3.79 87.65
17 24.21 3.68 19.98
18 24.65 3.61 16.11
19 25.61 3.48 13.80
20 26.26 3.39 22.82
21 28.16 3.17 3.62
22 29.14 3.06 26.27
23 30.18 2.96 12.97
24 35.01 2.56 3.39
晶型III的X-射線粉末繞射圖如附圖9所示。
測試例 8
採用測試例3的測試條件，進行晶型III的熱重分析（TGA）和差示掃描量熱分析（DSC），測試結果分別如附圖10和附圖11所示，TGA圖譜顯示加熱至100 ºC失重2.5%，繼續加熱至150 ºC有17.7%的階梯式失重，DSC圖譜顯示在112.1 ºC (起始溫度)有1個吸熱信號，推測為脫水或溶劑導致；在234.7 ºC和236.7 ºC (峰值溫度)有2個吸熱峰。
測試例 9
採用測試例2的測試條件，進行晶型IV的XRPD結果採集，晶型IV的X-射線粉末繞射數據如表8所示。
表8 晶型IV的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ[°] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
1 6.59 13.41 2.12
2 9.39 9.42 12.84
3 10.55 8.39 100.00
4 11.18 7.92 6.60
5 13.92 6.36 4.05
6 14.41 6.15 14.89
7 14.60 6.07 11.19
8 15.67 5.65 0.97
9 17.36 5.11 2.20
10 18.50 4.80 12.05
11 18.89 4.70 8.68
12 19.73 4.50 5.13
13 20.45 4.34 3.77
14 21.15 4.20 5.47
15 22.28 3.99 69.06
16 24.34 3.66 8.19
17 24.69 3.61 5.44
18 25.69 3.47 1.49
19 26.41 3.38 2.71
20 26.93 3.31 8.52
21 28.88 3.09 24.98
22 29.54 3.02 2.40
23 31.96 2.80 1.48
24 33.93 2.64 0.74
25 34.91 2.57 0.88
26 37.57 2.39 1.16
晶型IV的X-射線粉末繞射圖如附圖12所示。
測試例 10
採用測試例3的測試條件，進行晶型IV的熱重分析（TGA）和差示掃描量熱分析（DSC），測試結果分別如附圖13和附圖14所示，TGA圖譜顯示加熱至120ºC時有11.3%的階梯式失重，DSC圖譜顯示在106.8 ºC和235.4 ºC (起始溫度)處有2個吸熱峰。
測試例 11
採用測試例2的測試條件，進行晶型V的XRPD結果採集，晶型V的X-射線粉末繞射數據如表9所示。
表9 晶型V的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ[°] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
1 4.87 18.13 4.79
2 8.91 9.93 24.23
3 9.76 9.06 15.99
4 10.48 8.44 100.00
5 11.35 7.79 3.62
6 12.47 7.10 5.28
7 13.83 6.40 4.44
8 14.96 5.92 13.14
9 15.69 5.65 13.64
10 16.22 5.47 3.93
11 17.84 4.97 10.06
12 18.63 4.76 5.66
13 19.66 4.52 9.73
14 20.80 4.27 5.76
15 21.78 4.08 11.99
16 22.42 3.97 21.98
17 24.93 3.57 48.20
18 25.82 3.45 4.67
19 26.59 3.35 1.88
20 27.42 3.25 2.23
21 28.08 3.18 2.98
22 29.49 3.03 1.33
23 30.84 2.90 2.05
24 32.82 2.73 4.02
25 36.06 2.49 1.57
晶型V的X-射線粉末繞射圖如附圖15所示。
測試例 12
採用測試例3的測試條件，進行晶型V的熱重分析（TGA）和差示掃描量熱分析（DSC），測試結果分別如附圖16和附圖17所示，TGA圖譜顯示樣品加熱至230 ºC失重1.8%，DSC圖譜顯示在234.7 ºC和236.7 ºC (峰值溫度)處有2個吸熱信號。
測試例 13
採用測試例2的測試條件，進行晶型VI的XRPD結果採集，晶型VI的X-射線粉末繞射數據如表10所示。
表10 晶型VI的X-射線粉末繞射數據
峰號 2θ[°] 晶面間距 [Å] 相對強度 [%]
1 10.66 8.30 2.32
2 11.52 7.68 100.00
3 14.44 6.13 9.59
4 14.96 5.92 8.51
5 15.44 5.74 2.95
6 16.39 5.41 10.92
7 18.85 4.71 2.78
8 19.35 4.59 3.12
9 20.78 4.28 1.53
10 21.45 4.14 4.31
11 22.12 4.02 4.58
12 22.41 3.97 5.15
13 23.39 3.80 49.07
14 24.60 3.62 2.36
15 25.27 3.52 3.41
16 30.15 2.96 16.10
17 33.19 2.70 1.73
晶型VI的X-射線粉末繞射圖如附圖18所示。
測試例 14
採用測試例3的測試條件，進行晶型VI的熱重分析（TGA）和差示掃描量熱分析（DSC），測試結果分別如附圖19和附圖20所示，TGA圖譜顯示樣品加熱至200ºC失重1.0%，DSC圖譜顯示在235.1ºC (起始溫度)處有1個吸熱峰。
測試例 15
將晶型I在80ºC/閉口和60ºC/閉口條件下放置1天、25 ºC/60%RH/敞口和40 ºC/75%RH/敞口條件下放置1週後均未發生晶型轉變或純度降低（通過XRPD測試晶型評估物理穩定性，通過HPLC測試純度評估化學穩定性），表明晶型I在評估條件下具有較好的固態穩定性。
生物測試例
1 、 DNA-PK 激酶抑制試驗
通過DNA-PK kinase assay kit（購買自Promega公司，貨號：V4107，批號：0000366495）檢測化合物對DNA-PK激酶的抑制活性。利用化學發光對結果進行定量，具體實驗方案如下：
i. 按照試劑盒說明書構建不同濃度ADP-螢光標準曲線；
ii. 於384孔白色板中製備5 μL反應體系，每孔中分別加入1 μL化合物（分別設定濃度梯度1 μM、200 nM、40 nM、8 nM、1.6 nM、0.32 nM、0.064 nM、0.013 nM）、20個單位的DNA-PK激酶、0.2 μg/μL受質、10 μg/μL DNA、50 μM ATP、1% DMSO；
iii. 混勻，離心（1000 rpm，30 s），37℃培養60 min；
iv. 加入5 μL ADP‐Glo™ Reagent終止反應，混勻，離心（1000 rpm，30 s），室溫培養40 min；
v. 加入10μL Kinase Detection Reagent，震盪混勻，離心（1000 rpm，30 s），室溫培養30 min；
vi. 利用酵素免疫分析儀（Thermo fisher，Varioskan LUX）測定螢光值。利用GraphPad Prism 8進行IC 50的計算，結果見表11。
表11 對於DNA-PK激酶的抑制活性
化合物編號 IC 50(nM)
化合物A 4.17
+對照例 100.40
注：對照例為 J. Med. Chem(2020), 63(7), 3461-3471的化合物3，對照例按照其製備方法製備得到。
結果表明，與對照例相比，本發明化合物對DNA-PK激酶具有更顯著的抑制效果。
2 、藥物代謝動力學測定
2.1 試驗材料
ICR小鼠（購自北京維通利華實驗動物技術有限公司）
2.2 實驗步驟
（1）準備健康雄性ICR小鼠（18 g至22 g），每個化合物用18隻，分成2組（iv和po組），每組9隻，每個時間點選取3隻進行採血。
（2）禁食過夜（自由飲水）後，以5% DMSO、95%的30% HP-β-CD（v：v）為溶劑對本發明化合物進行溶解（或形成懸浮液）。分別經尾靜脈（iv，1 mg/kg）、灌胃（po，10 mg/kg）給藥。
（3）iv組分別於給藥後 5 min、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h由頷下靜脈採血0.1 mL，由EDTA-K2抗凝，4°C離心5min分離血漿，於-20°C保存待測。
（4）po組分別於給藥前及給藥後15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h由頷下靜脈採血0.1 mL，處理方法同靜脈組。
（5）採用LC/MS/MS法測定血漿的本發明化合物的濃度。
（6）使用AB公司的Analyst 1 .6 進行結果計算和擬合。
試驗結果表明，化合物A與晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI均具有良好的藥物代謝動力學特性。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的申請專利範圍之請求保護範圍內。
無
圖1是實施例2製備的化合物A晶型I使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末繞射圖譜。 圖2是實施例3製備的化合物A晶型I的X-射線粉末繞射圖。 圖3是實施例3製備的化合物A晶型I的TGA圖。 圖4是實施例3製備的化合物A晶型I的DSC圖。 圖5是實施例3製備的化合物A晶型I的DVS圖。 圖6是晶型II的X-射線粉末繞射圖。 圖7是晶型II的TGA圖。 圖8是晶型II的DSC圖。 圖9是晶型III的X-射線粉末繞射圖。 圖10是晶型III的TGA圖。 圖11是晶型III的DSC圖。 圖12是晶型IV的X-射線粉末繞射圖。 圖13是晶型IV的TGA圖。 圖14是晶型IV的DSC圖。 圖15是晶型V的X-射線粉末繞射圖。 圖16是晶型V的TGA圖。 圖17是晶型V的DSC圖。 圖 18是晶型VI的X-射線粉末繞射圖。 圖 19是晶型VI的TGA圖。 圖 20是晶型VI的DSC圖。
Figure 111136242-A0101-11-0001-2

Claims (16)

  1. 一種式(A)所示化合物的晶體：
    Figure 03_image001
    (A)。
  2. 如請求項1所述的晶體，其特徵在於，晶型I使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.859°±0.3°，14.759°±0.3°，19.679°±0.3°，19.961°±0.3°。
  3. 如請求項2所述的晶體，其特徵在於，晶型I使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.979°±0.2°，15.759°±0.2°，19.339°±0.2°，22.481°±0.2°，24.641°±0.2°。
  4. 如請求項3所述的晶體，其特徵在於，晶型I使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜還在以下2θ位置具有特徵繞射峰：12.120°±0.2°，18.802°±0.2°，21.822°±0.2°。
  5. 如請求項4所述的晶體，其特徵在於，晶型I的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1或圖2所示。
  6. 如請求項2至5中任一項所述的晶體，其特徵在於，晶型I的TGA曲線基本如圖3所示。
  7. 如請求項2至5中任一項所述的晶體，其特徵在於，晶型I的DSC曲線基本如圖4所示。
  8. 如請求項1所述的晶體，其特徵在於，晶型II的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖6所示。
  9. 如請求項1所述的晶體，其特徵在於，晶型III的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖9所示。
  10. 如請求項1所述的晶體，其特徵在於，晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖12所示。
  11. 如請求項1所述的晶體，其特徵在於，晶型V的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖15所示。
  12. 如請求項1所述的晶體，其特徵在於，晶型VI的X-射線粉末繞射圖譜基本如圖18所示。
  13. 一種如請求項2至7中任一項所述的晶型I的製備方法，其特徵在於，其選自方法一或方法二： 方法一：將化合物A溶解於溶劑中，升溫至回流，固體溶解，然後自然冷卻析晶，過濾乾燥即得所述晶型I； 方法二：將化合物A溶解於溶劑中，升溫至75℃至85℃，固體溶解，然後降溫至55℃至65℃析晶，再降溫至15℃至25℃析晶，過濾乾燥即得所述晶型I； 所述溶劑選自醇類溶劑或醇類溶劑與水的混合溶劑。
  14. 一種藥物組合物，包含治療有效量的如請求項1至12中任一項所述的晶型，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項所述的晶型、或如請求項14所述的藥物組合物在製備DNA-PK抑制劑中的用途。
  16. 一種如請求項1至12中任一項所述的晶型、或如請求項14所述的藥物組合物在製備用於治療與預防癌症的藥物中的用途。
TW111136242A 2021-09-23 2022-09-23 咪唑啉酮衍生物的晶型 TWI826013B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111112867 2021-09-23
CN202111112867.2 2021-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202313614A true TW202313614A (zh) 2023-04-01
TWI826013B TWI826013B (zh) 2023-12-11

Family

ID=85719314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111136242A TWI826013B (zh) 2021-09-23 2022-09-23 咪唑啉酮衍生物的晶型

Country Status (5)

Country Link
CN (1) CN117412969A (zh)
AU (1) AU2022350562A1 (zh)
CA (1) CA3232656A1 (zh)
TW (1) TWI826013B (zh)
WO (1) WO2023046072A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100057650A (ko) * 2007-08-23 2010-05-31 아스트라제네카 아베 증식성 질환의 치료를 위한 ｔｔｋ／ｍｐｓ１의 억제제로서 ２-아닐리노푸린-８-온
US9708326B2 (en) * 2013-02-25 2017-07-18 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2021136463A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
MX2022013054A (es) * 2020-04-17 2022-11-09 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd Derivados de imidazolidinona y uso medico de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
TWI826013B (zh) 2023-12-11
CA3232656A1 (en) 2023-03-30
WO2023046072A1 (zh) 2023-03-30
AU2022350562A1 (en) 2024-04-11
CN117412969A (zh) 2024-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018201896B2 (en) Salts of an Epidermal Growth Factor Receptor Kinase Inhibitor
CN107531678B (zh) Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
US8946249B2 (en) Compound, certain novel forms thereof, pharmaceutical compositions thereof and methods for preparation and use
JP2019526605A (ja) 置換２−ｈ−ピラゾール誘導体の結晶形、塩型及びその製造方法
JP2004513126A (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
TW202342463A (zh) Parp14抑制劑之固體形式
TWI826013B (zh) 咪唑啉酮衍生物的晶型
US11149013B2 (en) Crystal form of urate transporter 1 inhibitor and preparation method and use thereof
BR112017028492B1 (pt) Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
EP3941472A1 (en) <smallcaps/>? ? ?n? ? ? ? ?crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
JP2022517396A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法
WO2022199699A1 (zh) 含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用
WO2023222103A1 (zh) 一种三嗪二酮类衍生物的晶型及制备方法
CN111630045A (zh) 喹啉衍生物的结晶
WO2024027825A1 (zh) 一种cdk抑制剂及其磷酸盐的多晶型
WO2023093812A1 (zh) 三氮唑酮类化合物的晶型及其应用
CN114773211B (zh) 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用
WO2023093861A1 (zh) Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型
US20240116925A1 (en) Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
RU2814498C2 (ru) Кристаллическая форма ингибитора фосфодиэстеразы, способ ее получения и ее применение
WO2023124824A1 (zh) 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
WO2024051771A1 (zh) 一种五元并六元杂环化合物的晶型及其制备方法和应用
EP3546456B1 (en) Crystal of pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof
TW202408510A (zh) Ｃｄｋ抑制劑及其磷酸鹽的多晶型、其製備方法、包含其的醫藥組合物及其用途
TW202333694A (zh) 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用