TW202404960A - 苯并［ｃ］色滿化合物的多晶型及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於苯并[c]色滿化合物的多晶型及其製備方法和用途。具體提供了式I所示的化合物的多晶型及其製備方法和用途。該多晶型提高了生物利用度和穩定性，可組織蛋白酶C抑制劑用於治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症。

Description

苯并[c]色滿化合物的多晶型及其製備方法和用途
本揭露屬於醫藥技術領域，關於一種苯并[c]色滿化合物的多晶型及其製備方法和用途。
組織蛋白酶是廣泛存在於多種組織細胞溶酶體內的一類蛋白水解酶，根據其結構和催化型，組織蛋白酶被分為絲胺酸蛋白酶(組織蛋白酶A和G)、天冬胺酸蛋白酶(組織蛋白酶D和E)和半胱胺酸蛋白酶3類。其中，半胱胺酸蛋白酶是最大的組織蛋白酶家族，包括11種蛋白酶：組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、W、V和Z。
組織蛋白酶C(cathepsin C)也已知為二肽基肽酶I或“DPP1”，DPP1組成性地表達於許多組織中，其中在肺、腎、肝和脾中水平最高。最近公佈的一些研究已經開始描述組織蛋白酶C在某些炎症過程中起到的作用。例如：Adkison等發表的J Clin Invest.2002 Feb；109(3)：363-71；Tinh等發表的Archives of Biochemistry and Biophysics.2002 403：160-170；從這些研究看來，組織蛋白酶C與某些絲胺酸蛋白酶在顆粒中共表達，並起到將這些蛋白酶的前體形式加工成 活性形式的作用，然後從募集到炎症部位的炎性細胞顆粒中釋放出來。一旦被激活，這些蛋白酶具有許多功能，包括各種細胞外基質組分的降解，它們一起可以傳播組織損傷和慢性炎症。
WO 2004/110988涉及某些腈衍生物及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2009/074829涉及肽基腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2010/128324涉及α-胺基醯胺腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2012/119941涉及肽基腈化合物及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2013/041497涉及N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2001/096285和WO 2003/048123涉及對半胱胺酸蛋白酶具有抑制性活性的β-胺基醯胺腈。
WO 2015/110826涉及α-胺基醯胺腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2022/117059提供一種組織蛋白酶C抑制劑，其化學名為(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺，具有式I所示的結構，
Figure 112120882-A0202-12-0002-4
作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究上述化合物的晶型，改善上述化合物的各方面性質是很有必要的。
本揭露提供了一種式I所示化合物的A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.910、10.273、15.650、18.617、17.869和19.526處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20，
Figure 112120882-A0202-12-0003-5
在一些實施方案中，式I所示化合物的A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.910、10.273、13.730、15.650、17.869、18.617、19.526和23.452處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.910、10.273、13.730、15.650、17.869、18.617、19.526、20.785、22.193、23.452、25.049和26.590處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的A晶型，其中DSC譜圖在116℃和208℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種式I所示化合物的A晶型的製備方法，該方法包括：
a)式I所示化合物與溶劑A混合；
b)攪拌；
該溶劑A選自水、C1-4醇類溶劑以及水和C1-4醇類溶劑的混合溶劑；該C1-4醇類溶劑較佳甲醇和乙醇。
在一些實施方案中，在式I所示化合物的A晶型的製備方法中，每毫克式I所示化合物與0.01-0.05ml的溶劑A混合；更佳每毫克式I所示化合物與0.01-0.03ml的溶劑A混合。
在一些實施方案中，在A晶型的製備方法中，該攪拌時的溫度為室溫或50℃。
在一些實施方案中，在A晶型的製備方法中，水和醇類溶劑的混合溶劑為水和甲醇的混合溶劑，其中水和該甲醇的莫耳比為0.10-0.95，較佳0.14、0.26、0.37、0.47、0.57、0.66、0.74、0.82、0.90。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.770、11.201、12.989、14.931和20.817處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.770、11.201、12.989、14.931、20.817和25.710處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.770、11.201、12.989、14.931、20.817、25.710、31.066、32.046和32.913處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.770、11.201、12.989、14.931、15.851、17.228、20.817、22.313、22.773、25.710、28.192、31.066、32.046和32.913處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的B晶型，其中DSC譜圖在210℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供式I所示的化合物的B晶型的製備方法，該方法包括：
a)式I上述化合物與溶劑B混合；
b)攪拌；
該溶劑B選自硝基甲烷和乙腈。
在一些實施方案中，在該式I所示化合物的B晶型的製備方法中，每100mg式I所示化合物與0.5-5ml的溶劑B混合；更佳每100mg式I所示化合物與0.5-2ml的溶劑B混合。
在一些實施方案中，在該式I所示化合物的B晶型的製備方法中，每100mg式I所示化合物與1ml的溶劑B混合。
在一些實施方案中，在B晶型的製備方法中，該攪拌時的溫度為室溫或50℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在7.385、10.171、12.687、15.902和19.645處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.012、7.385、8.275、10.171、12.687、15.120、15.902和19.645處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.012、7.385、8.275、10.171、12.687、15.120、15.902、19.645、25.539和26.382處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.012、7.385、8.275、10.171、12.687、13.720、15.120、15.902、16.842、19.645、20.739、25.539、26.382、27.272和30.887處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的C晶型，其中DSC譜圖在209℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種式I所示化合物的C晶型的製備方法，該方法包括：
a)式I所示化合物與溶劑C混合；
b)攪拌；
該溶劑C選自N,N-二甲基甲醯胺、丙酮、丁酮、四氫呋喃和1,2-二甲氧基乙烷。
在一些實施方案中，在式I所示化合物C晶型的製備方法中，每100mg式I所示化合物與0.5-5ml的溶劑C混合；更佳每100mg式I所示化合物與0.5-2ml的溶劑C混合，最佳每100mg式I所示化合物與1ml的溶劑C混合。
在一些實施方案中，在C晶型的製備方法中，該攪拌時的溫度為室溫或50℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335和17.275處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335、17.275和18.775處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335、17.275、18.775、20.298、23.990、26.006和28.135處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335、17.275、 18.775、20.298、23.093、23.990、24.921、26.006、27.047、28.135和33.461處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖14所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的D晶型，其中DSC譜圖在211℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種式I所示化合物的D晶型的製備方法，該方法包括：
a)式I所示化合物與溶劑D混合；
b)攪拌；
該溶劑D選自乙酸乙酯、1,2-二甲苯、甲苯、1,4-二噁烷和己烷。
在一些實施方案中，在式I所示化合物的D晶型的製備方法中，每100mg式I所示化合物與0.5-5ml的溶劑D混合；更佳每100mg式I所示化合物與0.5-2ml的溶劑D混合，較佳每100mg式I所示化合物與1ml的溶劑D混合。
在一些實施方案中，在D晶型的製備方法中，該攪拌時的溫度為室溫或50℃。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法還包括過濾、洗滌和/或乾燥。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.685、15.433、16.654、17.526和18.779處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.685、10.681、13.773、14.600、15.433、16.654、17.526和18.779處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.685、10.681、13.773、14.600、15.433、16.654、17.526、18.779、19.393、20.610、21.653、23.319和24.151處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在7.233、8.685、10.681、13.773、14.600、15.433、16.654、17.526、18.779、20.610、21.653、23.319、24.151、25.111和26.192處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖18所示。
本揭露還提供一種式I所示化合物的E晶型的製備方法，該方法包括將式I所示化合物乾燥或加熱的步驟，乾燥或加熱溫度較佳100至200℃。
在一些實施方案中，式I所示化合物的E晶型的製備方法，該方法為加熱式I所示化合固體至100℃以上，較佳加熱式I所示化合固體至120℃以上，更佳加熱式I所示化合固體至150℃以上。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，其含有上述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或E晶型，和藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供了一種上述醫藥組成物的製備方法，包括將上述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或E晶型，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本揭露還涉及上述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或E晶型或上述組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症的藥物中的用途。
本揭露還涉及一種用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的上述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或E晶型或上述組成物。
本揭露還涉及上述A晶型、B晶型、C晶型、D晶型或E晶型或上述組成物，其用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症。
本揭露所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20(包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況)，具體為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本揭露中所述的“賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味 劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本揭露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本揭露中數值如有關物質含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，較佳±5%。
圖1為晶型A的XRPD圖；
圖2為晶型A的DSC圖；
圖3為晶型A的TGA圖；
圖4為晶型A的DVS圖；
圖5為晶型B的DVS前後的XRPD圖；(其中，上方的是DVS後的XRPD譜圖，下方的是DVS前的XRPD譜圖)
圖6為晶型B的XRPD圖；
圖7為晶型B的DSC圖；
圖8為晶型B的TGA圖；
圖9為晶型B的DVS圖；
圖10為晶型B的DVS前後的XRPD圖；(其中，上方的是DVS後的XRPD譜圖，下方的是DVS前的XRPD譜圖)
圖11為晶型C的XRPD圖；
圖12為晶型C的DSC圖；
圖13為晶型C的TGA圖；
圖14為晶型C的DVS圖；
圖15為晶型C的DVS前後的XRPD圖；(其中，上方的是DVS後的XRPD譜圖，下方的是DVS前的XRPD譜圖)
圖16為晶型D的XRPD圖；
圖17為晶型D的DSC圖；
圖18為晶型D的TGA圖；
圖19為晶型D的DVS圖；
圖20為晶型D的DVS前後的XRPD圖；(其中，上方的是DVS前的XRPD譜圖，下方的是DVS後的XRPD譜圖)
圖21為晶型E的XRPD圖；
圖22為晶型E的DSC圖；
圖23為晶型E的TGA圖。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本揭露，本揭露中的實施例或實驗例僅用於說明本揭露中的技術方案，並非限定本揭露中的實質和範圍。
本揭露所用到的縮寫的解釋如下：
XRPD X-射線粉末衍射
DSC 示差掃描量熱法
TGA 熱重分析
DVS 動態水分吸附
1H-NMR 液態核磁氫譜
DMF N,N-二甲基甲醯胺
MEK 丁酮
MTBE 甲基第三丁基醚
THF 四氫呋喃
IPA 異丙醇
ACN 乙腈
MeOH 甲醇
EOH 乙醇
ACT 丙酮
EA 乙酸乙酯
PA 磷酸
TA 酒石酸
HBr 氫溴酸
HCl 鹽酸
本揭露中實驗所用儀器的測試條件：
1、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Malver Panalytical Aeris X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.54188)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3.5~50°
電壓：40kV，電流：15mA
2、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：TA DSC250
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50mL/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：25℃-300℃
3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis，TGA)
儀器型號：TA TGA550
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：20ml/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：30℃-350℃
4、動態水分吸附(DVS)
檢測採用SMS Intrinsic PLUS，在25℃，濕度從50%-0%-90%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
5、本揭露晶型穩定性測試中所述的高效液相色譜法(HPLC)圖在Agilent 1260 Infinity II上採集。
本揭露所述的高效液相色譜法的含量檢測方法中HPLC條件：色譜管柱：Agilent Eclipse Plus C18 4.6mrm*150mm,3.5μm；流動相：A：10mmol/L磷酸二氫鈉溶液(pH8.0)，B-ACN；流速：1.0ml/min；波長：210nm。
本揭露實施例8中所述的高效液相色譜法的有關物質檢測方法中HPLC條件：色譜管柱：Agilent Eclipse Plus C18 4.6mm*150mm,3.5μm；流動相：A：10mmol/L乙酸銨溶液，B-ACN；流速：1.0ml/min；波長：210nm。
本揭露實施例中對式I異構體的高效液相色譜法的檢測方法條件：色譜管柱CHIRALPAK IG-3 4.6mm*250mm 3μm或CHIRALPAK IG-3 4.0mm*10mm 3μm，流動相：A：正己烷，B：無水乙醇；正己烷：無水乙醇=25：75，流速：1.0ml/min；波長：254nm。
實施例1：式I所示化合物：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺的製備
Figure 112120882-A0202-12-0015-6
Figure 112120882-A0202-12-0016-7
化合物I-2的合成
室溫下，將2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(4.30g,25.29mmol)，4-溴-3-(溴甲基)苯腈(化合物I-1)(7.72g,25.30mmol)和碳酸鉀(6.99g,50.58mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌12小時。加水(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物I-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,1H),7.73(d,1H),7.55-7.48(m,2H),7.18-7.09(m,2H),5.11(s,2H),3.95(s,3H)。
化合物I-3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物I-2(2.90g,6.37mmol)，醋酸鈀(0.14g,0.64mmol)，碳酸鉀(1.76g,12.73mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(0.23g,0.64mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌1.5小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓 濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物I-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.72(m,2H),7.60(d,1H),7.52-7.49(m,2H),5.18(s,2H),3.98(s,3H)。
化合物I-4的合成
室溫下，將化合物I-3(1.20g,3.81mmol)和硼氫化鋰(0.25g,11.47mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，反應混合物加熱至55℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物I-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(s,2H),7.47(s,1H),7.38(d,1H),7.12(d,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H)。
化合物I-5的合成
室溫下，將化合物I-3(450mg,1.59mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，隨後滴加三溴化磷(520mg,1.92mmol)，反應混合物室溫攪拌20分鐘。反應完畢後，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物I-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.73(s,2H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.10(d,1H),5.17(s,2H),4.53(s,2H)。
化合物I-6的合成
室溫下，將二苯基亞甲基胺基乙腈(250mg,1.14mmol)，化合物I-5(470mg,1.26mmol)，苄基三甲基氯化銨(22mg,0.12mmol)和氫氧化鈉(91mg,2.3mmol)溶於二氯甲烷(6mL)和水(6mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至35℃攪拌 24小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物I-6。MS-ESI：m/z 458.4[M+1]+。
化合物I-7的合成
室溫下，將化合物I-6(520mg,0.90mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後滴加1M鹽酸水溶液(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物I-7。MS-ESI：m/z 293.9[M+1]+。
化合物I-8的合成
室溫下，將化合物I-7(220mg,0.68mmol)，化合物a(170mg,0.69mmol)，N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)六氟磷酸脲(360mg,0.95mmol)和N,N-二異丙基乙胺(250mg,1.93mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，乙腈/水體系)分離得到化合物I-8。MS-ESI：m/z 465.1[M-56+1]+。
化合物I-9的合成
化合物I-8(280mg,0.51mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IE,250*25mm,5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相30%；流速：15mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物I-9(共兩個非對映異構體峰，化合物I-9為第一個洗脫的峰)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(d,1H),8.08(d,1H),7.94-7.89(m, 2H),7.83(s,1H),7.07(d,1H),5.24-5.14(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.29-3.02(m,4H),1.89-1.79(m,2H),1.41-1.36(m,9H)。
化合物I的合成
室溫下，將化合物I-9(85mg,0.16mmol)溶於甲酸(1mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌1小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，碳酸氫銨/乙腈/水體系)得到化合物I。所得化合物經XRPD檢測為無定型。MS-ESI：m/z 421.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(d,1H),8.05(d,1H),7.89-7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.03(d,1H),5.20-5.12(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.25-3.14(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.80-1.66(m,2H)。
實施例2：式I所示化合物的生物學評價──體外CatC細胞活性檢測實驗
1.實驗材料
Figure 112120882-A0202-12-0019-8
2.實驗步驟
配製完全培養基RPMI1640+10%FBS，充分混勻。復蘇U937細胞系，傳兩代左右選擇生長狀態良好的細胞株。吸取細胞懸液並移入離心管中，800-1000rpm的轉速離心3-5分鐘。棄上清。向離心管中加適當體積的培養基，輕柔吹打使細胞重新懸浮均勻。使用Vi-Cell XR細胞計數儀計數。將細胞懸液調至合適濃度。將細胞懸液加入384孔板中，25000μl/孔。化合物在DMSO中配製成10mM溶液，將化合物在DMSO中稀釋成1mM溶液，並用HPD300以DMSO進行半對數稀釋10個點。Gly-Phe-AFC在DMSO中配製成35mM溶液，分裝，將Gly-Phe-AFC用無血清培養基配置到1.75mM。加完藥後在培養箱中孵育1h後添加受質-AFC，取12.5μl加到板中。孵育30min後測板。將培養板放入EnSpire讀板，在Ex 400nm、Em 505nm下記錄螢光讀值結果，按下列公式計算抑制率：抑制率(%)=(1-(RFU化合物-RFU空白)/(RFU DMSO-RFU空白))×100%。利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC50值。利用4參數模型[擬合=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]。
本揭露的式I所示化合物在體外對CatC細胞活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值為6.1nM，對CatC細胞活性抑制效果顯著。
實施例3：式I所示化合物晶型A的製備
將10mg的式I所示化合物加入到0.2mL溶劑中，保持式I在溶劑中成漿，室溫(約25℃)或50℃攪拌攪拌一週，過濾，所得固體經XRPD檢測為游離晶型A，如下表1所示。
表1打漿析晶製備A晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
Figure 112120882-A0202-12-0021-9
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義晶型A，XRPD譜圖如圖1，其特徵峰位置如表2所示。DSC譜圖如圖2所示，顯示吸熱峰峰值116℃和208℃。TGA譜圖如圖3所示，100℃前失重2%，200℃以上快速失重。
表2晶型A的XRPD特徵衍射峰數據
Figure 112120882-A0202-12-0022-10
DVS檢測如圖4所示，加速實驗條件(即80%RH)，吸濕增重約為5.39%。在0%-90%RH濕度變化過程中，該樣品的解吸附與吸附過程一致。且DVS檢測後複測晶型，XRPD譜圖如圖5所示，XRPD檢測顯示DVS檢測前後晶型未轉變。
實施例4：式I所示化合物的晶型B的製備
將約100mg化合物I加入到1ml溶劑中，保持式I在溶劑中成漿，室溫(約25℃)或50℃攪拌7天，過濾，所得固體經XRPD檢測為游離晶型B，如下表3所示。
表3打漿析晶製備B晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
Figure 112120882-A0202-12-0023-11
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義晶型B，XRPD譜圖如圖6，其特徵峰位置如表4所示。DSC譜圖如圖7所示，顯示吸熱峰峰值114.55℃和209.87℃。TGA譜圖如圖8所示。
DVS檢測如圖9所示，顯示在正常儲存條件下(即25℃，60% RH)，該樣品吸濕增重約為0.93%；在加速實驗條件(即80% RH)，吸濕增重約為1.60%；在極端條件下(即90% RH)，吸濕增重約為3.87%。且DVS檢測後複測晶型，XRPD譜圖如圖10所示，XRPD檢測顯示DVS檢測前後晶型未轉變。
表4晶型B的XRPD特徵衍射峰數據
Figure 112120882-A0202-12-0024-12
實施例5：式I所示化合物的晶型C的製備
將約100mg化合物I加入到1ml溶劑中，保持式I在溶劑中成漿，室溫(約25℃)或50℃攪拌7天，過濾，所得固體經XRPD檢測為晶型C，如下表5所示。
表5打漿析晶製備C晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
Figure 112120882-A0202-12-0025-13
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義晶型C，XRPD譜圖如圖11，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖如圖12所示，顯示吸熱峰峰值75.84℃和208.87℃。TGA譜圖如圖13所示。
DVS檢測如圖14所示，顯示在正常儲存條件下(即25℃，60%RH)，該樣品吸濕增重約為0.65%；在加速實驗條件(即80%RH)，吸濕增重約為0.89%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為1.16%。且DVS檢測後複測晶型，XRPD譜圖如圖15所示，XRPD檢測顯示DVS檢測前後晶型未轉變。
表6晶型C的XRPD特徵衍射峰數據
Figure 112120882-A0202-12-0026-14
實施例6：式I所示化合物的晶型D的製備
將約100mg化合物I加入到1ml溶劑中，保持式I在溶劑中成漿，室溫(約25℃)或50℃攪拌7天，過濾，所得固體經XRPD檢測為游離晶型D，如下表7所示。
表7打漿析晶製備D晶型選擇溶劑及XRPD檢測結果
Figure 112120882-A0202-12-0027-15
經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義晶型D，XRPD譜圖如圖16，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖如圖17所示，顯示吸熱峰峰值211.29℃。TGA譜圖如圖18所示。
DVS檢測如圖19所示，顯示在正常儲存條件下(即25℃，60%RH)，該樣品吸濕增重約為0.64%；在加速實驗條件(即80%RH)，吸濕增重約為0.76%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為0.84%。且DVS檢測後複測晶型，XRPD譜圖如圖20所示，XRPD檢測顯示DVS檢測前後晶型未轉變。
表8晶型D的XRPD特徵衍射峰數據
Figure 112120882-A0202-12-0028-16
實施例7：式I所示化合物的晶型E的製備
將實施例1中所得的式I所示化合物、晶型B、晶型C、晶型D在120℃真空乾燥30min，經X-射線粉末衍射檢測，所得固體經XRPD檢測為游離晶型E。
將實施例1中所得的式I所示化合物、式I所示化合物晶型B、C、D加熱150℃，經X-射線粉末衍射檢測，所得固體經XRPD檢測為游離晶型 E。XRPD譜圖如圖21，其特徵峰位置如表9所示。DSC譜圖如圖22所示，顯示吸熱峰峰值207.44℃。TGA譜圖如圖23所示。
表9晶型E的XRPD特徵衍射峰數據
Figure 112120882-A0202-12-0029-17
實施例8：式I所示化合物游離鹼晶型E的穩定性實驗
測定溫度和濕度對式I所示化合物游離鹼晶型E的穩定性是否有影響：
將游離鹼晶型E置於避光穩定箱中，使用一系列溫濕度組合條件進行影響因素實驗。在光照及各個溫濕度條件下放置不同天數後取出樣品，藉由高效液相色譜法對有關物質(雜質)進行檢查。將所得固體與初始游離鹼晶型E比較，雜質未有明顯增長或僅略有增長；在光照條件下放置不同天數後取出樣品，雜質出現增長，結果見表10。
在光照及各個溫濕度條件下放置的最後一天取出的樣品進行XRPD檢測，顯示游離鹼晶型E無變化，具有良好的穩定性。
表10游離鹼晶型E乾燥處理後的影響因素結果
Figure 112120882-A0202-12-0030-18
Figure 112120882-A0202-11-0002-3

Claims (17)

  1. 一種式I所示化合物的A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.910、10.273、15.650、18.617、17.869和19.526處有特徵峰，較佳在8.910、10.273、13.730、15.650、17.869、18.617、19.526和23.452處有特徵峰，更佳在8.910、10.273、13.730、15.650、17.869、18.617、19.526、20.785、22.193、23.452、25.049和26.590處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120882-A0202-13-0001-51
  2. 如請求項1所述的A晶型，其中DSC譜圖在116℃和208℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  3. 一種如請求項1或2所述的A晶型的製備方法，該方法包括：
    a)式I所示化合物與溶劑A混合；
    b)攪拌；
    該溶劑A選自水、C1-4醇類溶劑以及水和C1-4醇類溶劑的混合溶劑；該C1-4醇類溶劑較佳甲醇和乙醇。
  4. 一種式I所示化合物的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在6.770、11.201、12.989、14.931和20.817有特徵峰，較佳在6.770、11.201、12.989、14.931、20.817和25.710處有特徵峰，更佳6.770、11.201、12.989、14.931、20.817、25.710、31.066、32.046和32.913處有特徵峰，最佳 6.770、11.201、12.989、14.931、15.851、17.228、20.817、22.313、22.773、25.710、28.192、31.066、32.046和32.913處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120882-A0202-13-0002-52
  5. 如請求項4所述的B晶型，其中DSC譜圖在114℃和210℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  6. 一種如請求項4或5所述的B晶型的製備方法，該方法包括：
    a)式I所示化合物與溶劑B混合；
    b)攪拌；
    該溶劑B選自硝基甲烷和乙腈。
  7. 一種式I所示化合物的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在7.385、10.171、12.687、15.902和19.645處有特徵峰，較佳在6.012、7.385、8.275、10.171、12.687、15.120、15.902和19.645處有特徵峰，更佳在6.012、7.385、8.275、10.171、12.687、15.120、15.902、19.645、25.539和26.382處有特徵峰，最佳在6.012、7.385、8.275、10.171、12.687、13.720、15.120、15.902、16.842、19.645、20.739、25.539、26.382、27.272和30.887處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120882-A0202-13-0002-53
  8. 如請求項7所述的C晶型，其中DSC譜圖在76℃和209℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  9. 一種如請求項7或8所述的C晶型的製備方法，該方法包括：
    a)式I所示化合物與溶劑C混合；
    b)攪拌；
    該溶劑C選自N,N-二甲基甲醯胺、丙酮、丁酮、四氫呋喃和1,2-二甲氧基乙烷。
  10. 一種式I所示化合物的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335和17.275處有特徵峰，較佳在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335、17.275和18.775處有特徵峰，更佳在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335、17.275、18.775、20.298、23.990、26.006和28.135處有特徵峰，較佳在8.477、10.451、13.569、15.146、16.335、17.275、18.775、20.298、23.093、23.990、24.921、26.006、27.047、28.135和33.461處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120882-A0202-13-0003-54
  11. 如請求項10所述的D晶型，其中DSC譜圖在211℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  12. 一種如請求項10或11所述的D晶型的製備方法，該方法包括：
    a)式I所示化合物與溶劑D混合；
    b)攪拌；
    該溶劑D選自乙酸乙酯、1,2-二甲苯、甲苯、1,4-二噁烷和己烷。
  13. 一種式I所示化合物的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.685、15.433、16.654、17.526和18.779處有特徵峰，較佳在8.685、10.681、13.773、14.600、15.433、16.654、17.526和18.779處有特徵峰，更佳在8.685、10.681、13.773、14.600、15.433、16.654、17.526、18.779、19.393、20.610、21.653、23.319和24.151處有特徵峰，最佳在7.233、8.685、10.681、13.773、14.600、15.433、16.654、17.526、18.779、20.610、21.653、23.319、24.151、25.111和26.192處有特徵峰，該2θ角誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120882-A0202-13-0004-55
  14. 如請求項13所述的E晶型，其中DSC譜圖在207℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  15. 一種如請求項13或14所述的E晶型的製備方法，該方法包括將式I所示化合物乾燥或加熱的步驟，乾燥或加熱溫度較佳100℃至200℃。
  16. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1、2、4、5、7、8、10、11、13和14中任一項所述的晶型和藥學上可接受的賦形劑。
  17. 一種如請求項1、2、4、5、7、8、10、11、13和14中任一項所述的晶型或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻 塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症的藥物中的用途。
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