TW202323248A - 環狀過氧化物、氧化反應生成物、氧化反應生成物之製造方法、及其等之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種安全性高的環状過氧化物。
本發明之環狀過氧化物特徵在於是以下述化學式(I)表示：
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
Description
本發明有關環狀過氧化物、氧化反應生成物、氧化反應生成物之製造方法、美白用組成物、美白劑、皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物、皮膚屏障機能之改善用組成物、皮膚屏障機能相關基因之誘導劑、皮膚屏障機能之改善劑、抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物、抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑、抗炎症組成物、抗炎症劑、抗糖化用組成物、及抗糖化劑。
過氧化氫等過氧化物是利用其氧化能力等而利用在產業上的物質。以往，在藥物開發領域中，例如已知過氧化氫為TRP通道活性物質。TRP通道(TRP receptor)是1種存在於細胞膜的離子通道型受體(receptor)，並可用作為藥物開發之標的。
又，在皮膚科學領域中，作為決定皮膚顏色之要素，咸認前述皮膚所含黑色素之量及質是重要的。因此，在美白成分方面，抑制黑色素生成之美白劑及使皮膚中黑色素減少之美白劑的開發正在進行當中。專利文獻1記載了使用薄荷、檸檬香茅等植物萃取物作為促進黑色素分解的美白成分。
進一步，在皮膚科學領域中，已知皮膚之屏障機能會隨著年齡增加而降低。已知前述皮膚屏障機能之降低與異位性皮膚炎等皮膚疾病相關(非專利文獻1)。
又更進一步，在與身體老化有關之領域中，已知糖化反應(梅納反應)是蛋白質與還原醣等碳水化合物進行酵素非依賴性結合之反應，最終會生成糖化終產物(Advanced Glycation End Products: AGEs)。一旦在活體內透過前述糖化反應而自蛋白質生成含有AGEs的蛋白質，則前述蛋白質會因含有AGEs而變得無法發揮其在活體內之原本機能。因此，可說AGEs與老化現象有關。此外，暗示著若AGEs累積在皮膚中，將會成為鬆弛、皺紋、斑等的原因。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：日本特開2020-059656號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1：石塚洋典，「皮膚屏障形成，以及，與屏障不全有關之皮膚疾病」，2017年，Jpn. J. Clin. Immunol.，40(6)，416~427頁
發明概要
[發明欲解決之課題]
然而，在藥物開發領域中，過氧化氫因反應活性高而有刺激性強以及***疑慮等安全性上的問題。
又，在皮膚科學領域中，尚未知曉可誘導與皮膚屏障機能相關之基因表現的組成物。又，亦尚未知曉，含有具氧化力結構之化合物會有助於誘導與皮膚屏障機能相關之基因表現及改善皮膚之屏障機能。
進一步，如前述，在有關身體老化的領域中，已知一旦在活體內透過前述糖化反應而自蛋白質生成含有AGEs的蛋白質，前述蛋白質會因含有AGEs而變得無法發揮在活體內之原本機能。因此，可說AGEs與老化現象有關。此外，暗示著若AGEs累積在皮膚中，將會成為鬆弛、皺紋、斑等的原因。
就此，本發明中第1發明之目的在於，提供一安全性高之環狀過氧化物、氧化反應生成物及氧化反應生成物之製造方法。
本發明中第2發明之目的在於，提供一含有新穎美白成分之美白用組成物及美白劑。
本發明中第3發明之目的在於，提供一含有新穎皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分的皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物，以及皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑。
本發明中第4發明之目的在於，提供一含有新穎抗糖化成分之抗糖化用組成物及抗糖化劑。
[用以解決課題之手段]
[第1發明之用以解決課題之手段]
為了解決前述安全性的問題，本發明第1發明中之環狀過氧化物，特徵在於是以下述化學式(I)表示：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也亦可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明第1發明中之氧化反應生成物的特徵在於，其是一包含使醇進行氧化而得之環狀過氧化物的氧化反應生成物。
本發明第1發明中之氧化反應生成物之製造方法為前述本發明氧化反應生成物之製造方法，其包含：使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。
[第2發明之用以解決課題之手段]
為了提供一含有新穎美白成分之美白用組成物及美白劑，本發明第2發明中之美白用組成物含有甘油及/或甘油衍生物、與美白成分，且
前述美白成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明中第2發明之美白劑含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時互同亦可互異。
[第3發明之用以解決課題之手段]
為了提供一含有新穎皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分的皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物及皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑，本發明第3發明中之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物含有甘油及/或甘油衍生物、及皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分，且
前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明第3發明中之皮膚屏障機能之改善用組成物含有前述本發明第3發明記載之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物。
本發明第3發明中之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明第3發明中之皮膚屏障機能之改善劑含有前述本發明第3發明中之皮膚屏障機能相關基因之誘導劑。
本發明第3發明中之抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物含有甘油及/或甘油衍生物、及抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分，且
前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明第3發明中之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明第3發明中之抗炎症組成物含有甘油及/或甘油衍生物、與抗炎症成分，且
前述抗炎症成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明第3發明中之抗炎症劑含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
[第4發明之用以解決課題之手段]
為了提供一含有新穎抗糖化成分之抗糖化用組成物及抗糖化劑，本發明第4發明中之抗糖化用組成物(以下亦稱為「組成物」)含有甘油及/或甘油衍生物、與抗糖化成分，且
前述抗糖化成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
包含物。
本發明第4發明中之抗糖化劑含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
[發明效果]
[第1發明之效果]
依據本發明之第1發明，可提供一安全性高之環狀過氧化物、氧化反應生成物、氧化反應生成物之製造方法。
[第2發明之效果]
依據本發明之第2發明，可提供一含有新穎美白成分之美白用組成物及美白劑。
[第3發明之效果]
依據本發明之第3發明，可提供一含有新穎皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分的皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物，以及皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑。
[第4發明之效果]
依據本發明之第4發明，可提供一含有新穎抗糖化成分之抗糖化用組成物及抗糖化劑。
[用以實施發明之形態]
以下將針對本發明舉例以進一步具體說明。惟，本發明並不受到以下說明所限定。
[用以實施第1發明之形態]
首先，針對用以實施本發明中第1發明之形態進行說明。惟，本發明中之第1發明並不受到以下說明所限定。
本發明之第1發明中，化合物中存在互變異構物或立體異構物(例如：幾何異構物、構形異構物及光學異構物)等異構物時，除非另有特別說明，任一異構物皆可用於本發明之第1發明中。又，本發明之第1發明中，在物質可形成鹽時，除非另有特別說明，前述鹽亦可用於本發明之第1發明中。前述鹽可為酸加成鹽、亦可為鹼加成鹽。進一步，形成前述酸加成鹽之酸可為無機酸、有機酸，形成前述鹼加成鹽之鹼亦可為無機鹼、有機鹼。前述無機酸並無特別限定，可舉例如：硫酸、磷酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氟酸、次氯酸、次溴酸、次碘酸、亞氟酸、亞氯酸、亞溴酸、亞碘酸、氟酸、氯酸、溴酸、碘酸、過氟酸、過氯酸、過溴酸、及過碘酸等。前述有機酸亦無特別限定，可舉例如：p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及醋酸等。前述無機鹼並無特別限定，可舉例如：氫氧化銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等；更具體可舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣及碳酸鈣等。前述有機鹼亦無特別限定，可舉例如：乙醇胺、三乙胺及三(羥基甲基)胺基甲烷等。該等鹽之製造方法亦無特別限定，例如，可利用眾所皆知的方法使如前述之酸、鹼適宜加成到前述化合物等的方法來製造。
本發明之第1發明中，不含雜原子之前述芳香環可舉例如：苯環、萘環、蒽環、菲環、芘環等。雜芳香環可舉例如：吡啶環及噻吩環等。含氮芳香環例如可不具、亦可具有正電荷。不具正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉環、吡啶環、嗒𠯤環、嘧啶環、吡𠯤環、喹啉環、異喹啉環、吖啶環、3,4-苯并喹啉環、5,6-苯并喹啉環、6,7-苯并喹啉環、7,8-苯并喹啉環、3,4-苯并異喹啉環、5,6-苯并異喹啉環、6,7-苯并異喹啉環、7,8-苯并異喹啉環等。具有正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉鎓環、吡啶鎓環、嗒𠯤鎓環、嘧啶鎓環、吡𠯤鎓環、喹啉鎓環、異喹啉鎓環、吖啶鎓環、3,4-苯并喹啉鎓環、5,6-苯并喹啉鎓環、6,7-苯并喹啉鎓環、7,8-苯并喹啉鎓環、3,4-苯并異喹啉鎓環、5,6-苯并異喹啉鎓環、6,7-苯并異喹啉鎓環、7,8-苯并異喹啉鎓環等。含氧芳香環或含硫芳香環可舉例如：使前述不含雜原子之芳香環、或者含氮芳香環之碳原子或氮原子之至少一者經氧原子及硫原子之至少一者取代之芳香環。
本發明之第1發明中，「取代基」可舉例如：羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、烷基硫基(-SR，R為烷基)等。
本發明之第1發明中，除非另有特別說明，鏈狀取代基(例如：烷基、不飽和脂肪族烴基等烴基)可為直鏈狀亦可為支鏈狀，其碳數並無特別限定，亦可例如為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2(不飽和烴基的情況是2以上)。又，本發明之第1發明中，環狀基(例如，芳基、雜芳基等)之環員數(構成環的原子數)並無特別限定，亦可例如為5~32、5~24、6~18、6~12、或6~10。又，取代基等存在異構物時，除非另有說明，任何異構物皆可，例如，單純稱為「丁基」時，可為n-丁基亦可為sec-丁基、tert-丁基，單純稱為「萘基」時，可為1-萘基亦可為2-萘基。
以下將針對本發明之第1發明舉例以進一步具體說明。惟，本發明之第1發明並不受到以下說明所限定。又，本發明第1發明中之各說明，除非另有說明，則可互相援用。此外，本說明書中，在使用「~」之表現時，是以包含其前後之數值或物理值的意思來使用。又，本說明書中，「A及/或B」之表現包含「僅A」、「僅B」、「A及B二者」。
[1.環狀過氧化物]
本發明中第1發明之環狀過氧化物，如前述，特徵在於是以下述化學式(I)表示：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述雜原子是說碳及氫之外的原子，亦可例如為選自於由氧原子、氮原子、硫原子、硒原子、硼原子及矽原子所構成群組中之1者。前述取代基並無特別限定，例如可包含羥基，亦可例如為選自於由前述羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)及烷基硫基(-SR，R為烷基)所構成群組中之1者。
本發明中第1發明之環狀過氧化物，例如，在前述化學式(I)中，R
100亦可為環員數5~10之環狀結構。
本發明中第1發明之環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(II)表示之環狀過氧化物：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
本發明中第1發明之環狀過氧化物，例如，在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基亦可分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
本發明中第1發明之環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物相當於前述化學式(II)中全部R
11為氫原子的情況。
[化學式1]
本發明中第1發明之環狀過氧化物之製造方法並無特別限定，可例如利用後述本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法，使醇進行氧化來製造。在此情況下，例如，可不純化製造出之氧化反應生成物而直接使用，亦可僅單離純化出本發明中第1發明之環狀過氧化物來使用。
醇之氧化，例如可透過甘油之臭氧氧化來獲得環狀過氧化物這個現象，是本案發明人等首次發現的。可獲得環狀過氧化物的機制不明，然例如可推測，如後述，藉由使醇之氧化反應的反應時間變長，可獲得與以往反應不同的反應生成物。
本發明中第1發明之環狀過氧化物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
一般而言，環狀過氧化物是利用其氧化能力等而在產業上利用的物質。特別是，青蒿素，其具有與本發明中第1發明環狀過氧化物之結構相同的7員環(三氧雜環戊烷，trioxolane)骨架，在抗瘧疾上有用，且獲得2015年的諾貝爾獎，現在仍在持續研究其衍生物。
然而，從天然物萃取及純化青蒿素之供給並不穩定。又，青蒿素非水溶性，且亦非脂溶性，故製劑化的課題多。另一方面，水溶性且具氧化力的物質，如前述，可舉如過氧化氫，然其反應性高、不穩定，在活體上僅是作為外用劑用於消毒而已。
相對於此，依據本發明之第1發明，例如，可提供一安全性高且水溶性優異之環狀過氧化物及氧化反應生成物、與如此氧化反應生成物之製造方法。此外，關於本發明中第1發明之環狀過氧化物或本發明中第1發明之氧化反應生成物為水溶性且發揮氧化能力的評價法，可舉例如，像後述實施例1之記載，於藥物開發之標的上亦可使用之評價對TRP通道之活性的方法。本發明中第1發明之環狀過氧化物或本發明中第1發明之氧化反應生成物表現出TRP通道活性的機制並無特別限定，例如，可認為是因緩慢分解並產生過氧化氫，而表現出TRP通道活性。
[2.氧化反應生成物]
本發明中第1發明之氧化反應生成物，如前述，是一特徵在於包含使醇進行氧化而得之環狀過氧化物的氧化反應生成物。惟，本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述使醇進行氧化的方法並無特別限定。例如，前述醇之氧化可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。惟，如前述，本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之臭氧氧化及過氧化氫氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，亦可為包含多數種氧化反應生成物之混合物。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，亦可具有氧化能力。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，亦可具有還原能力。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，亦可包含TRP通道活性物質。
本發明中第1發明之氧化反應生成物中，作為原料之前述醇並無特別限定。本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為飽和醇。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為多元醇。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為甘油及甘油衍生物之至少一者。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，亦可包含前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，亦可包含前述本發明中第1發明的環狀過氧化物。
作為本發明中第1發明氧化反應生成物之原料的前述醇，並無特別限定，例如，如前述，可為飽和醇、亦可為不飽和醇。又，前述醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構。又，前述醇，例如，可為多元醇，亦可為1元醇。前述多元醇之羥基數亦無特別限定，例如可為2元、3元、或4元等。1元飽和醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和醇；前述飽和醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇等。飽和多元醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和多元醇；前述飽和多元醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：乙二醇(乙烷-1,2-二醇)、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、甘油、甘油衍生物等。前述甘油衍生物並無特別限定，例如，亦可為甘油之聚合物，或者，甘油之至少1個氫原子經取代基(例如，烷基等)取代的化合物。前述甘油衍生物可舉例如：二甘油、聚甘油等。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為具有還原能力的物質。例如，本發明中第1發明之氧化反應生成物亦可透過具有具還原能力的官能基，而具有源自前述官能基的還原能力。具體而言，例如，本發明中第1發明之氧化反應生成物可透過具有醛基(甲醯基)，而具有還原能力；本發明中第1發明之TRP通道活性物質亦可透過是酮-烯醇互變異構物，而具有源自前述酮體的還原能力。例如，後述實施例1所得之本發明中第1發明之氧化反應生成物，如以NMR所確認的，在骨架中含有縮醛結構，故可認為會在起因酮、醛之DNPH(二硝基苯肼：源自酮・醛)反應中顯色。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的物質。具體而言，例如，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上，且還被氧化的結構。前述2分子以上之醇分子的「鍵結」形態並無特別限定，例如亦可為加成、縮合等。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
[3.氧化反應生成物之製造方法]
本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法，如前述，是一含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟的前述本發明中第1發明氧化反應生成物之製造方法。
前述醇氧化步驟中，使醇進行氧化的方法並無特別限定。本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法，例如，在前述醇氧化步驟中，亦可藉由臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者來使前述醇進行氧化。
本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟之反應時間並無特別限定。前述醇氧化步驟中之反應時間，例如亦可為：24小時以上或1日以上、48小時以上或2日以上、72小時以上或3日以上、120小時以上或5日以上、或者168小時以上或7日以上。前述醇氧化步驟中，反應時間之上限值並無特別限定，例如亦可為：720小時以下或30日以下、或者360小時以下或15日以下。
本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法中，為了獲得含有前述本發明中第1發明之環狀過氧化物的反應生成物，前述醇氧化步驟之反應時間宜長。例如，可認為透過延長前述醇氧化步驟之反應時間，便可製造在以往甘油之臭氧氧化反應等無法獲得之前述本發明中第1發明之環狀過氧化物。本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法中，為了製造效率，前述醇氧化步驟之反應時間不宜過長。
本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法，如前述，含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。惟，如前述，本發明中第1發明之氧化反應生成物並不限於該製造方法所製造出之物質，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。以下將針對本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法舉例以進一步具體說明。
以下將舉使用甘油作為前述醇並進行臭氧氧化的情形為例來說明。惟，以下之說明，如前述，為例示，本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法並不受限於以下說明。例如，以下方法即便使用其他醇代替甘油，亦可同樣的來進行。例如，本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟中之醇的氧化方法無特別限定且為任意，而不僅限於臭氧氧化。前述氧化方法，例如，亦可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。又，例如，不僅是醇的種類及醇的氧化方法，各物質之濃度、反應溫度、反應時間及其他反應條件亦可適宜變更。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，可利用含有透過使甘油與臭氧接觸，更具體而言，利用含有透過混合甘油與臭氧使甘油進行氧化之步驟(相當本發明中第1發明之前述「醇氧化步驟」。)的製造方法來製造。前述使甘油進行氧化之步驟，例如，亦可為使甘油溶液與含有臭氧的氣體進行氣液接觸，而使甘油進行氧化的步驟。
前述甘油溶液之甘油宜為高濃度。前述高濃度之甘油溶液，例如，可使用甘油濃度75%以上的甘油溶液；作為具體例，宜為日本藥局方品之84~87重量%的甘油溶液，且以日本藥局方品之甘油濃度98重量%以上的濃甘油溶液為佳、以濃度98.5重量%以上的純化甘油溶液最佳。前述甘油溶液，例如，甘油濃度相對越高，則可使臭氧以較高濃度來做處理。前述甘油溶液中，對於甘油之溶劑而言並無特別限制，例如為水等的水性溶劑。
前述含有臭氧之氣體之臭氧宜為高濃度。前述臭氧濃度高之氣體的製造方法並無特別限制，例如，可使用對氧氣進行無聲放電來生成臭氧的臭氧產生裝置。使用氧氣時，例如，可使用醫療用氧氣瓶，又，亦可使用利用氧產生裝置製造出的氧氣。
使前述甘油溶液與前述含有臭氧之氣體進行氣液接觸之方法並無特別限制，例如有如下方法：將高濃度(例如，98重量%以上)之甘油溶液倒入槽(tank)中，使用散氣管於前述槽內以微細氣泡的形式放出前述臭氧濃度高的氣體。具體而言，例如，可於前述濃甘油溶液中曝氣臭氧濃度約37000ppm之氣體約7日，來製造以過氧化氫濃度換算計約4000ppm之臭氧處理甘油溶液。曝氣時間並無特別限制，例如，可透過進行相對較長的時間，來製造含有較高濃度之本發明中第1發明之氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，可在未從反應後之混合物(例如，前述臭氧處理甘油溶液)分取之狀態下直接使用，亦可從前述反應後之混合物分取出本發明中第1發明之氧化反應生成物之後再使用。分取方法並無特別限定，例如，可利用分取薄層色層分析法等色層分析法，從前述反應後之混合物分取本發明中第1發明之氧化反應生成物。
以往，製造具有氧化力之過氧化物等物質，需要經由複雜的系統。依據本發明中第1發明之氧化反應生成物之造方法，例如，可以極為單純且簡單的方法來製造具有氧化力的氧化反應生成物。
本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，可產生過氧化氫。本發明中第1發明之氧化反應生成物若以過氧化氫濃度換算為例，約每4000ppm之本發明中第1發明之氧化反應生成物，可產生1~4000ppm、10~4000ppm、100~4000ppm的過氧化氫。
[4.環狀過氧化物及氧化反應生成物之使用方法]
本發明中第1發明之環狀過氧化物及本發明中第1發明之氧化反應生成物的使用方法並無特別限定。例如，本發明中第1發明之環狀過氧化物或本發明中第1發明之氧化反應生成物具有TRP通道活性時，亦可作為TRP通道活性物質來使用。此時之使用方法並無特別限定，例如，亦可與一般TRP通道活性物質之使用方法相同。本發明中第1發明之環狀過氧化物及本發明中的第1發明之氧化反應生成物，如前述，因安全性高，故可安全的使用。又，本發明中第1發明之環狀過氧化物及本發明中第1發明之氧化反應生成物之使用方法，例如，如前述，可在未從反應後之混合物分取之狀態下直接使用，亦可從前述反應後之混合物分取出本發明中第1發明之環狀過氧化物或本發明中第1發明之氧化反應生成物之後再使用。
本發明中第1發明之環狀過氧化物及本發明中第1發明之氧化反應生成物，如前述，***性、刺激性等受到抑制、安全性高，故極為有用。本發明中第1發明之環狀過氧化物及本發明中第1發明之氧化反應生成物，例如，因可作用於與癢、痛等有關的離子通道(例如，TRPA1等)，故可用於醫藥的開發等。
又，本發明中第1發明之環狀過氧化物及本發明中第1發明之氧化反應生成物的用途並不局限於此，例如，可應用在作為化妝品、醫藥品、食品、或補充品等的各種用途上。
[用以實施第2發明之形態]
接著，針對用以實施本發明中第2發明之形態進行說明。惟，本發明中之第2發明並不受到以下說明所限定。
本發明之第2發明中，化合物中存在互變異構物或立體異構物(例如：幾何異構物、構形異構物及光學異構物)等異構物時，除非另有特別說明，任一異構物皆可用於本發明之第2發明中。又，本發明之第2發明中，在物質可形成鹽時，除非另有特別說明，前述鹽亦可用於本發明之第2發明中。前述鹽可為酸加成鹽、亦可為鹼加成鹽。進一步，形成前述酸加成鹽之酸可為無機酸、有機酸，形成前述鹼加成鹽之鹼亦可為無機鹼、有機鹼。前述無機酸並無特別限定，可舉例如：硫酸、磷酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氟酸、次氯酸、次溴酸、次碘酸、亞氟酸、亞氯酸、亞溴酸、亞碘酸、氟酸、氯酸、溴酸、碘酸、過氟酸、過氯酸、過溴酸及過碘酸等。前述有機酸亦無特別限定，可舉例如：p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及醋酸等。前述無機鹼並無特別限定，可舉例如：氫氧化銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等；更具體可舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣及碳酸鈣等。前述有機鹼亦無特別限定，可舉例如：乙醇胺、三乙胺及三(羥基甲基)胺基甲烷等。該等鹽之製造方法亦無特別限定，例如，可利用眾所皆知的方法使如前述之酸、鹼適宜加成到前述化合物等的方法來製造。
本發明之第2發明中，不含雜原子之前述芳香環可舉例如：苯環、萘環、蒽環、菲環、芘環等。雜芳香環可舉例如：吡啶環及噻吩環等。含氮芳香環例如可不具、亦可具有正電荷。不具正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉環、吡啶環、嗒𠯤環、嘧啶環、吡𠯤環、喹啉環、異喹啉環、吖啶環、3,4-苯并喹啉環、5,6-苯并喹啉環、6,7-苯并喹啉環、7,8-苯并喹啉環、3,4-苯并異喹啉環、5,6-苯并異喹啉環、6,7-苯并異喹啉環、7,8-苯并異喹啉環等。具有正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉鎓環、吡啶鎓環、嗒𠯤鎓環、嘧啶鎓環、吡𠯤鎓環、喹啉鎓環、異喹啉鎓環、吖啶鎓環、3,4-苯并喹啉鎓環、5,6-苯并喹啉鎓環、6,7-苯并喹啉鎓環、7,8-苯并喹啉鎓環、3,4-苯并異喹啉鎓環、5,6-苯并異喹啉鎓環、6,7-苯并異喹啉鎓環、7,8-苯并異喹啉鎓環等。含氧芳香環或含硫芳香環可舉例如：使前述不含雜原子之芳香環、或者含氮芳香環之碳原子或氮原子之至少一者經氧原子及硫原子之至少一者取代之芳香環。
本發明之第2發明中，「取代基」可舉例如：羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、烷基硫基(-SR，R為烷基)等。
本發明之第2發明中，除非另有特別說明，鏈狀取代基(例如：烷基、不飽和脂肪族烴基等烴基)可為直鏈狀亦可為支鏈狀，其碳數並無特別限定，亦可例如為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2(不飽和烴基的情況是2以上)。又，本說明書中，環狀基(例如，芳基、雜芳基等)之環員數(構成環的原子數)並無特別限定，亦可例如為5~32、5~24、6~18、6~12、或6~10。又，取代基等存在異構物時，除非另有說明，任何異構物皆可，例如，單純稱為「丁基」時，可為n-丁基亦可為sec-丁基、tert-丁基，單純稱為「萘基」時，可為1-萘基亦可為2-萘基。
本發明之第2發明中，「美白」意指預防及/或改善色素沉澱。具體而言，前述「美白」意指預防及/或改善，例如：斑，暗沉，雀斑，因曬傷、皮膚炎症、對皮膚刺激所致泛黑等的黑色素之生成或產生之亢進、黑色素之過量累積、及/或黑色素之沉澱異常等而發生的色素沉澱症狀；類固醇等藥物所致皮膚黑化症等，由會引發色素沉澱之疾病等造成的色素沉澱症狀；等。
以下將針對本發明之第2發明舉例以進一步具體說明。惟，本發明之第2發明並不受到以下說明所限定。又，本發明第2發明中之各說明，除非另有說明，則可互相援用。此外，本說明書中，在使用「~」之表現時，是以包含其前後之數值或物理值的意思來使用。又，本說明書中，「A及/或B」之表現包含「僅A」、「僅B」、「A及B二者」。
＜美白用組成物＞
本發明中第2發明之美白用組成物(以下稱為「組成物」)含有甘油及/或甘油衍生物、與美白成分，且前述美白成分含有環狀過氧化物或其鹽作為有效成分。本發明中第2發明組成物之特徵在於，含有前述環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如後述，推定會促進黑色素的分解。因此，依據本發明中第2發明之組成物，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之美白效果。
本發明中第2發明之美白用組成物，例如，亦可作為斑、暗沉或雀斑之改善用組成物，黑色素生成抑制用組成物，黑色素分解用組成物，黑色素之排出促進組成物，皮膚色素沉澱之減輕用組成物、皮膚之亮白用組成物等。
[1.美白成分]
本發明中第2發明之組成物，如前述，含有美白成分。本發明中第2發明之組成物，作為前述美白成分之有效成分，可含有前述環狀過氧化物，亦可如後述，含有含前述環狀過氧化物之氧化反應生成物，亦可含有二者。前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為後述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
本發明中第2發明之組成物中，前述美白成分之含量例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第2發明之組成物中，前述環狀過氧化物之含量例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
[2.環狀過氧化物]
前述環狀過氧化物是以下述化學式(I)表示：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述雜原子是說碳及氫之外的原子，亦可例如為選自於由氧原子、氮原子、硫原子、硒原子、硼原子及矽原子所構成群組中之1者。前述取代基並無特別限定，例如可包含羥基，亦可例如為選自於由前述羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)及烷基硫基(-SR，R為烷基)所構成群組中之1者。
前述環狀過氧化物，例如，在前述化學式(I)中之R
100亦可為環員數5~10之環狀結構。
前述環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(II)表示之環狀過氧化物：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可為一體而形成側氧基(=O)、或硫酮基(=S)。
前述環狀過氧化物，例如，在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基亦可分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
前述環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物相當於前述化學式(II)中全部R
11為氫原子的情況。
[化學式1]
前述環狀過氧化物之製造方法並無特別限定，可例如利用後述之前述氧化反應生成物之製造方法使醇進行氧化來製造。在此情況下，例如，可不純化製造出之氧化反應生成物而直接使用，亦可僅單離純化出前述環狀過氧化物來使用。
醇之氧化，例如可透過甘油之臭氧氧化來獲得環狀過氧化物這個現象，是本案發明人等首次發現的。可獲得環狀過氧化物的機制不明，然例如可推測，如後述，藉由使醇之氧化反應的反應時間變長，可獲得與以往反應不同的反應生成物。
前述環狀過氧化物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
一般而言，環狀過氧化物是利用其氧化能力等而在產業上利用的物質。特別是，青蒿素，其具有與前述環狀過氧化物之結構相同的7員環(三氧雜環戊烷)骨架，在抗瘧疾上有用，且獲得2015年的諾貝爾獎，現在仍在持續研究其衍生物。
然而，從天然物萃取及純化青蒿素之供給並不穩定。又，青蒿素非水溶性，且亦非脂溶性，故製劑化的課題多。另一方面，水溶性且具氧化力的物質可舉過氧化氫，然反應性高、不穩定，在活體上僅是作為外用劑用於消毒而已。
相對於此，依據本發明之第2發明，例如，是使用一安全性高且水溶性優異之環狀過氧化物及氧化反應生成物，故可適宜用於活體。又，可推定，本發明之第2發明是透過前述環狀過氧化物之氧化能力而可分解黑色素，並可藉此獲得美白作用。前述美白作用可依照後述實施例2來評價。
本發明中第2發明之組成物中，前述環狀過氧化物可為鹽，亦可為水合物等溶劑合物。前述環狀過氧化物之說明可援用到前述環狀過氧化物之鹽或該等之溶劑合物的說明。
[3.氧化反應生成物]
前述氧化反應生成物，如前述，是一特徵在於包含使醇進行氧化而得之環狀過氧化物的氧化反應生成物。惟，前述氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述使醇進行氧化的方法並無特別限定。例如，前述醇之氧化可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。惟，如前述，前述氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之臭氧氧化及過氧化氫氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述氧化反應生成物，例如，亦可為包含多數種氧化反應生成物之混合物。
前述氧化反應生成物，例如，亦可具有氧化能力。
前述氧化反應生成物，例如，亦可具有還原能力。
前述氧化反應生成物，例如，亦可含有具黑色素分解活性、黑色素生成抑制活性、及/或黑色素之排出促進活性的物質。
前述氧化反應生成物中，作為原料之前述醇並無特別限定。前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為飽和醇。
前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為多元醇。
前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為甘油及甘油衍生物之至少一者。
前述氧化反應生成物，例如，亦可包含前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
前述氧化反應生成物，例如，亦可包含前述環狀過氧化物。
前述氧化反應生成物之原料的前述醇，並無特別限定，例如，如前述，可為飽和醇、亦可為不飽和醇。又，前述醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構。又，前述醇，例如，可為多元醇，亦可為1元醇。前述多元醇之羥基數亦無特別限定，例如可為2元、3元、或4元等。1元飽和醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和醇；前述飽和醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇等。飽和多元醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和多元醇；前述飽和多元醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：乙二醇(乙烷-1,2-二醇)、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、甘油、甘油衍生物等。前述甘油衍生物並無特別限定，例如，亦可為甘油之聚合物，或者，甘油之至少1個氫原子經取代基(例如，烷基等)取代的化合物。前述甘油衍生物可舉例如：二甘油、聚甘油等。前述甘油衍生物亦可為甘油的氧化物。
前述氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為具有還原能力的物質。例如，前述氧化反應生成物亦可透過具有具還原能力的官能基，而具有源自前述官能基的還原能力。具體而言，例如，前述氧化反應生成物可透過具有醛基(甲醯基)，而具有還原能力；亦可透過是酮-烯醇互變異構物，而具有源自前述酮體的還原能力。例如，後述實施例2所得之前述氧化反應生成物，如以NMR所確認的，在骨架中含有縮醛結構，故可認為會在起因酮、醛之DNPH(二硝基苯肼：源自酮・醛)反應中顯色。
前述氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的物質。具體而言，例如，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上，且還被氧化的結構。前述2分子以上之醇分子的「鍵結」形態並無特別限定，例如亦可為加成、縮合等。
前述氧化反應生成物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
[4.氧化反應生成物之製造方法]
前述氧化反應生成物之製造方法，如前述，是一含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟的前述氧化反應生成物之製造方法。
前述醇氧化步驟中，使醇進行氧化的方法並無特別限定。前述氧化反應生成物之製造方法，例如，在前述醇氧化步驟中，亦可藉由臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者來使前述醇進行氧化。
前述氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟之反應時間並無特別限定。前述醇氧化步驟中之反應時間，例如亦可為：24小時以上或1日以上、48小時以上或2日以上、72小時以上或3日以上、120小時以上或5日以上、或者168小時以上或7日以上。前述醇氧化步驟中，反應時間之上限值並無特別限定，例如亦可為：720小時以下或30日以下、或者360小時以下或15日以下。
前述氧化反應生成物之製造方法中，為了獲得含有前述環狀過氧化物的反應生成物，前述醇氧化步驟之反應時間宜長。例如，可認為透過延長前述醇氧化步驟之反應時間，便可製造在以往甘油之臭氧氧化反應等無法獲得之前述環狀過氧化物。前述氧化反應生成物之製造方法中，為了製造效率，前述醇氧化步驟之反應時間不宜過長。
前述氧化反應生成物之製造方法，如前述，含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。惟，如前述，前述氧化反應生成物並不限於該製造方法所製造出之物質，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。以下將針對前述氧化反應生成物之製造方法舉例以進一步具體說明。
以下將舉使用甘油作為前述醇並進行臭氧氧化的情形為例來說明。惟，以下之說明，如前述，為例示，前述氧化反應生成物之製造方法並不受限於以下說明。例如，以下方法即便使用其他醇代替甘油，亦可同樣的來進行。例如，前述氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟中之醇的氧化方法無特別限定且為任意，而不僅限於臭氧氧化。前述氧化方法，例如，亦可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。又，例如，不僅是醇的種類及醇的氧化方法，各物質之濃度、反應溫度、反應時間及其他反應條件亦可適宜變更。
前述氧化反應生成物，例如，可利用含有透過使甘油與臭氧接觸，更具體而言，利用含有透過混合甘油與臭氧使甘油進行氧化之步驟(相當前述「醇氧化步驟」。)的製造方法來製造。前述使甘油進行氧化之步驟，例如，亦可為使甘油溶液與含有臭氧的氣體進行氣液接觸，而使甘油進行氧化的步驟。
前述甘油溶液之甘油宜為高濃度。前述高濃度之甘油溶液，例如，可使用甘油濃度75%以上的甘油溶液；作為具體例，宜為日本藥局方品之84~87重量%的甘油溶液，且以日本藥局方品之甘油濃度98重量%以上的濃甘油溶液為佳、以濃度98.5重量%以上的純化甘油溶液最佳。前述甘油溶液，例如，甘油濃度相對越高，則可使臭氧以較高濃度來做處理。前述甘油溶液中，對甘油之溶劑並無特別限制，例如為水等的水性溶劑。
前述含有臭氧之氣體之臭氧宜為高濃度。前述臭氧濃度高之氣體的製造方法並無特別限制，例如，可使用對氧氣進行無聲放電來生成臭氧的臭氧產生裝置。使用氧氣時，例如，可使用醫療用氧氣瓶，又，亦可使用利用氧產生裝置製造出的氧氣。
使前述甘油溶液與前述含有臭氧之氣體進行氣液接觸之方法並無特別限制，例如有如下方法：將高濃度(例如，98重量%以上)之甘油溶液倒入槽中，使用散氣管於前述槽內以微細氣泡的形式放出前述臭氧濃度高的氣體。具體而言，例如，可於前述濃甘油溶液中曝氣臭氧濃度約37000ppm之氣體約7日，來製造以過氧化氫濃度換算計約4000ppm之臭氧處理甘油溶液。曝氣時間並無特別限制，例如，可透過進行相對較長的時間，來製造含有較高濃度之前述氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液。
前述氧化反應生成物，可在未從反應後之混合物(例如，前述臭氧處理甘油溶液)分取之狀態下直接使用，亦可從前述反應後之混合物分取出前述氧化反應生成物之後再使用。分取方法並無特別限定，例如，可利用分取薄層色層分析法等色層分析法，從前述反應後之混合物分取前述氧化反應生成物。
以往，製造具有氧化力之過氧化物等物質，需要經由複雜的系統。依據前述氧化反應生成物之造方法，例如，可以極為單純且簡單的方法來製造具有氧化力的氧化反應生成物。
前述氧化反應生成物，例如，可產生過氧化氫。前述氧化反應生成物若以過氧化氫濃度換算為例，約每4000ppm之前述氧化反應生成物，可產生1~4000ppm、10~4000ppm、100~4000ppm的過氧化氫。
[5.甘油]
本發明中第2發明之組成物中，前述甘油可為甘油，亦可為前述甘油之衍生物。在本發明中第2發明之組成物，透過使前述環狀過氧化物與前述甘油共存，可使前述環狀過氧化物保持穩定。
本發明中第2發明之組成物中，前述甘油之含量例如為0.1~100w/v%，且宜為0.1~50w/v%。
[6.其他美白成分]
本發明中第2發明之組成物，作為前述美白成分之有效成分，除了前述環狀過氧化物及/或含前述環狀過氧化物之氧化反應生成物之外，亦可含有其他美白成分。前述其他美白成分可舉熊果素、傳明酸、及抗壞血酸或其衍生物等。
[7.其他成分]
本發明中第2發明之組成物，亦可含有可添加在應用到皮膚之劑型的其他成分。具體例方面，前述其他成分可舉例如：可添加在皮膚外用劑之成分、可添加在化妝料(包含醫藥部外品)之成分等。前述可添加在皮膚外用劑之成分可舉例如藥學上可接受的載劑等。前述其他成分可舉例如，在應用到皮膚時、或經皮應用時可添加的成分；具體例可舉：水等水性溶劑、醇、保濕劑、油劑、柔軟劑(潤膚劑(emollient))、界面活性劑(可溶化劑、乳化劑)、鹽類、增黏劑、pH調整劑、紫外線吸收劑、藥劑、緩衝劑、色劑、防腐劑、香料等。
[8.劑型、用法、及用途]
本發明中第2發明之組成物，例如可為固體狀或液體狀。本發明中第2發明組成物之形態可舉例如：化妝液(lotion)劑型；乳液、乳霜(cream)等乳化劑型；油劑型；凝膠劑型；軟膏、敷劑(pack)、清洗料；等。
本發明中第2發明組成物之使用對象為人類或非人類動物。本發明中第2發明之組成物，例如，可對前述對象之含有黑色素的部位來使用，具體例可舉皮膚。本發明中第2發明組成物之使用量並無特別限制，可因應本發明中第2發明組成物之劑型，而設為通常使用之量。
本發明中第2發明之組成物可適當應用到化妝品等皮膚外用劑的用途上。
＜美白劑＞
本發明中第2發明之美白劑含有環狀過氧化物或其鹽。本發明中第2發明之美白劑之特徵在於，含有環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，推定會促進黑色素的分解。因此，依據本發明中第2發明之美白劑，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之美白效果。
本發明中第2發明之美白劑，例如，亦可作為斑、暗沉、或雀斑之改善劑，黑色素生成抑制劑，黑色素分解劑，皮膚色素沉澱之減輕劑、亮白劑等。
本發明中第2發明之美白劑中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述環狀過氧化物及前述氧化反應生成物之說明可援用前述本發明中第2發明之組成物之說明。
本發明中第2發明美容劑之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第2發明之組成物之說明。
＜美白方法＞
本發明中第2發明之美白方法使用前述本發明中第2發明之美白用組成物及/或前述本發明中第2發明之美容劑。本發明中第2發明之美白方法之特徵在於，使用前述本發明中第2發明之美白用組成物及/或前述本發明中第2發明之美容劑，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第2發明之組成物及/或美白劑含有之環狀過氧化物，推定會促進黑色素的分解。因此，依據本發明中第2發明之美白劑，例如，應用到皮膚時，可獲得前述對皮膚的美白效果。
本發明中第2發明之美白方法，例如，可透過對前述對象之皮膚使用前述美白用組成物及/或前述美容劑來實施。更具體而言，本發明中第2發明之美白方法可透過使前述美白用組成物及/或前述美容劑接觸前述對象之皮膚來實施。
＜用途＞
本發明中之第2發明是用於美白的本發明中第2發明之美白用組成物及/或本發明中第2發明之美容劑、或其用途。
[用以實施第3發明之形態]
接著，針對用以實施本發明中第3發明之形態進行說明。惟，本發明中之第3發明並不受到以下說明所限定。
本發明之第3發明中，化合物中存在互變異構物或立體異構物(例如：幾何異構物、構形異構物及光學異構物)等異構物時，除非另有特別說明，任一異構物皆可用於本發明中。又，本發明之第3發明中，在物質可形成鹽時，除非另有特別說明，前述鹽亦可用於本發明之第3發明中。前述鹽可為酸加成鹽、亦可為鹼加成鹽。進一步，形成前述酸加成鹽之酸可為無機酸、有機酸，形成前述鹼加成鹽之鹼亦可為無機鹼、有機鹼。前述無機酸並無特別限定，可舉例如：硫酸、磷酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氟酸、次氯酸、次溴酸、次碘酸、亞氟酸、亞氯酸、亞溴酸、亞碘酸、氟酸、氯酸、溴酸、碘酸、過氟酸、過氯酸、過溴酸及過碘酸等。前述有機酸亦無特別限定，可舉例如：p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及醋酸等。前述無機鹼並無特別限定，可舉例如：氫氧化銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等；更具體可舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣及碳酸鈣等。前述有機鹼亦無特別限定，可舉例如：乙醇胺、三乙胺及三(羥基甲基)胺基甲烷等。該等鹽之製造方法亦無特別限定，例如，可利用眾所皆知的方法使如前述之酸、鹼適宜加成到前述化合物等的方法來製造。
本發明之第3發明中，不含雜原子之前述芳香環可舉例如：苯環、萘環、蒽環、菲環、芘環等。雜芳香環可舉例如：吡啶環、及噻吩環等。含氮芳香環例如可不具、亦可具有正電荷。不具正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉環、吡啶環、嗒𠯤環、嘧啶環、吡𠯤環、喹啉環、異喹啉環、吖啶環、3,4-苯并喹啉環、5,6-苯并喹啉環、6,7-苯并喹啉環、7,8-苯并喹啉環、3,4-苯并異喹啉環、5,6-苯并異喹啉環、6,7-苯并異喹啉環、7,8-苯并異喹啉環等。具有正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉鎓環、吡啶鎓環、嗒𠯤鎓環、嘧啶鎓環、吡𠯤鎓環、喹啉鎓環、異喹啉鎓環、吖啶鎓環、3,4-苯并喹啉鎓環、5,6-苯并喹啉鎓環、6,7-苯并喹啉鎓環、7,8-苯并喹啉鎓環、3,4-苯并異喹啉鎓環、5,6-苯并異喹啉鎓環、6,7-苯并異喹啉鎓環、7,8-苯并異喹啉鎓環等。含氧芳香環或含硫芳香環可舉例如：使前述不含雜原子之芳香環、或者含氮芳香環之碳原子或氮原子之至少一者經氧原子及硫原子之至少一者取代之芳香環。
本發明之第3發明中，「取代基」可舉例如：羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、烷基硫基(-SR，R為烷基)等。
本發明之第3發明中，除非另有特別說明，鏈狀取代基(例如：烷基、不飽和脂肪族烴基等烴基)可為直鏈狀亦可為支鏈狀，其碳數並無特別限定，亦可例如為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2(不飽和烴基的情況是2以上)。又，本說明書中，環狀基(例如，芳基、雜芳基等)之環員數(構成環的原子數)並無特別限定，亦可例如為5~32、5~24、6~18、6~12、或6~10。又，取代基等存在異構物時，除非另有說明，任何異構物皆可，例如，單純稱為「丁基」時，可為n-丁基亦可為sec-丁基、tert-丁基，單純稱為「萘基」時，可為1-萘基亦可為2-萘基。
本發明之第3發明中，「皮膚屏障機能」意指，防止水分從皮膚內側蒸散的機能及/或防止物質從外界侵入皮膚的機能。
本發明之第3發明中，「氧化壓力」意指活性氧類所產生的壓力。具體例方面，前述氧化壓力可舉：前述活性氧類所致活體分子(例如，蛋白質、脂質、核酸等)的損害及細胞內器官之損害等。
本發明之第3發明中，「基因之表現誘導」可意指對象基因之表現從無之狀態到對象基因之表現變成有的狀態，亦可意指對象基因之表現量增加。
本發明之第3發明中，「處置」意指治療的處置及/或預防的處置。本說明書中，「治療」意指疾病、病理狀態或障礙之治療、治癒、防止、抑止、緩解、改善，或者，疾病、病理狀態或障礙之進行的停止、抑止、減輕或延遲。本說明書中，「預防」意指降低疾病或病理狀態之發病的可能性，或者，延遲疾病或病理狀態之發病。前述「治療」，例如，可為對於對象疾病發病之患者的治療、亦可為對象疾病之模式動物的治療。
以下將針對本發明之第3發明舉例以進一步具體說明。惟，本發明之第3發明並不受到以下說明所限定。又，本發明第3發明中之各說明，除非另有說明，則可互相援用。此外，本說明書中，在使用「~」之表現時，是以包含其前後之數值或物理值的意思來使用。又，本說明書中，「A及/或B」之表現包含「僅A」、「僅B」、「A及B二者」。
＜皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物＞
本發明第3發明中之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物(以下稱為「第1組成物」)含有甘油及/或甘油衍生物、與皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分，且前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分含有環狀過氧化物或其鹽作為有效成分。本發明中第3發明之第1組成物之特徵在於，含有前述環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如後述，會誘導皮膚屏障機能相關基因之前絲聚蛋白基因等對皮膚屏障機能重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第1組成物，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之皮膚屏障機能相關基因的表現誘導效果。
[1.皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分]
本發明中第3發明之第1組成物，如前述，含有皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分。本發明中第3發明之第1組成物，作為前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分之有效成分，可含有前述環狀過氧化物，亦可如後述，含有含前述環狀過氧化物之氧化反應生成物，亦可含有二者。前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為後述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
本發明中第3發明之第1組成物中，前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分之含量只要是可誘導皮膚屏障機能相關基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之第1組成物中，前述環狀過氧化物之含量只要是可誘導皮膚屏障機能相關基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
[2.環狀過氧化物]
前述環狀過氧化物是以下述化學式(I)表示：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述雜原子是說碳及氫之外的原子，亦可例如為選自於由氧原子、氮原子、硫原子、硒原子、硼原子及矽原子所構成群組中之1者。前述取代基並無特別限定，例如可包含羥基，亦可例如為選自於由前述羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)及烷基硫基(-SR，R為烷基)所構成群組中之1者。
前述環狀過氧化物，例如，在前述化學式(I)中之R
100亦可為環員數5~10之環狀結構。
前述環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(II)表示之環狀過氧化物：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可為一體而形成側氧基(=O)、或硫酮基(=S)。
前述環狀過氧化物，例如，在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基亦可分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
前述環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物相當於前述化學式(II)中全部R
11為氫原子的情況。
[化學式1]
前述環狀過氧化物之製造方法並無特別限定，可例如利用後述之前述氧化反應生成物之製造方法使醇進行氧化來製造。在此情況下，例如，可不純化製造出之氧化反應生成物而直接使用，亦可僅單離純化出前述環狀過氧化物來使用。
醇之氧化，例如可透過甘油之臭氧氧化來獲得環狀過氧化物這個現象，是本案發明人等首次發現的。可獲得環狀過氧化物的機制不明，然例如可推測，如後述，藉由使醇之氧化反應的反應時間變長，可獲得與以往反應不同的反應生成物。
前述環狀過氧化物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
一般而言，環狀過氧化物是利用其氧化能力等而在產業上利用的物質。特別是，青蒿素，其具有與前述環狀過氧化物之結構相同的7員環(三氧雜環戊烷)骨架，在抗瘧疾上有用，且獲得2015年的諾貝爾獎，現在仍在持續研究其衍生物。
然而，從天然物萃取及純化青蒿素之供給並不穩定。又，青蒿素非水溶性，且亦非脂溶性，故製劑化的課題多。另一方面，水溶性且具氧化力的物質可舉過氧化氫，然反應性高、不穩定，在活體上僅是作為外用劑用於消毒而已。
相對於此，依據本發明之第3發明，例如，是使用一安全性高且水溶性優異之環狀過氧化物及氧化反應生成物，故可適宜用於活體。又，可推定，本發明之第3發明是透過前述環狀過氧化物之氧化能力而可獲得皮膚屏障機能相關基因之表現誘導作用。前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導作用可依照後述實施例3來評價。
本發明中第3發明之第1組成物中，前述環狀過氧化物可為鹽，亦可為水合物等溶劑合物。前述環狀過氧化物之說明可援用到前述環狀過氧化物之鹽或該等之溶劑合物的說明。
[3.氧化反應生成物]
前述氧化反應生成物，如前述，是一特徵在於包含使醇進行氧化而得之環狀過氧化物的氧化反應生成物。惟，前述氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述使醇進行氧化的方法並無特別限定。例如，前述醇之氧化可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。惟，如前述，前述氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之臭氧氧化及過氧化氫氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述氧化反應生成物，例如，亦可為包含多數種氧化反應生成物之混合物。
前述氧化反應生成物，例如，亦可具有氧化能力。
前述氧化反應生成物，例如，亦可具有還原能力。
前述氧化反應生成物中，作為原料之前述醇並無特別限定。前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為飽和醇。
前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為多元醇。
前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為甘油及甘油衍生物之至少一者。
前述氧化反應生成物，例如，亦可包含前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
前述氧化反應生成物，例如，亦可包含前述環狀過氧化物。
前述氧化反應生成物之原料的前述醇，並無特別限定，例如，如前述，可為飽和醇、亦可為不飽和醇。又，前述醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構。又，前述醇，例如，可為多元醇，亦可為1元醇。前述多元醇之羥基數亦無特別限定，例如可為2元、3元、或4元等。1元飽和醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和醇；前述飽和醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇等。飽和多元醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和多元醇；前述飽和多元醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：乙二醇(乙烷-1,2-二醇)、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、甘油、甘油衍生物等。前述甘油衍生物並無特別限定，例如，亦可為甘油之聚合物，或者，甘油之至少1個氫原子經取代基(例如，烷基等)取代的化合物。前述甘油衍生物可舉例如：二甘油、聚甘油等。前述甘油衍生物亦可為甘油的氧化物。
前述氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為具有還原能力的物質。例如，前述氧化反應生成物亦可透過具有具還原能力的官能基，而具有源自前述官能基的還原能力。具體而言，例如，前述氧化反應生成物可透過具有醛基(甲醯基)，而具有還原能力；亦可透過是酮-烯醇互變異構物，而具有源自前述酮體的還原能力。例如，後述實施例3所得之前述氧化反應生成物，如以NMR所確認的，在骨架中含有縮醛結構，故可認為會在起因酮、醛之DNPH(二硝基苯肼：源自酮・醛)反應中顯色。
前述氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的物質。具體而言，例如，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上，且還被氧化的結構。前述2分子以上之醇分子的「鍵結」形態並無特別限定，例如亦可為加成、縮合等。
前述氧化反應生成物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
[4.氧化反應生成物之製造方法]
前述氧化反應生成物之製造方法，如前述，是一含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟的前述氧化反應生成物之製造方法。
前述醇氧化步驟中，使醇進行氧化的方法並無特別限定。前述氧化反應生成物之製造方法，例如，在前述醇氧化步驟中，亦可藉由臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者來使前述醇進行氧化。
前述氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟之反應時間並無特別限定。前述醇氧化步驟中之反應時間，例如亦可為：24小時以上或1日以上、48小時以上或2日以上、72小時以上或3日以上、120小時以上或5日以上、或者168小時以上或7日以上。前述醇氧化步驟中，反應時間之上限值並無特別限定，例如亦可為：720小時以下或30日以下、或者360小時以下或15日以下。
前述氧化反應生成物之製造方法中，為了獲得含有前述環狀過氧化物的反應生成物，前述醇氧化步驟之反應時間宜長。例如，可認為透過延長前述醇氧化步驟之反應時間，便可製造在以往甘油之臭氧氧化反應等無法獲得之前述環狀過氧化物。前述氧化反應生成物之製造方法中，為了製造效率，前述醇氧化步驟之反應時間不宜過長。
前述氧化反應生成物之製造方法，如前述，含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。惟，如前述，前述氧化反應生成物並不限於該製造方法所製造出之物質，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。以下將針對前述氧化反應生成物之製造方法舉例以進一步具體說明。
以下將舉使用甘油作為前述醇並進行臭氧氧化的情形為例來說明。惟，以下之說明，如前述，為例示，前述氧化反應生成物之製造方法並不受限於以下說明。例如，以下方法即便使用其他醇代替甘油，亦可同樣的來進行。例如，前述氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟中之醇的氧化方法無特別限定且為任意，而不僅限於臭氧氧化。前述氧化方法，例如，亦可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。又，例如，不僅是醇的種類及醇的氧化方法，各物質之濃度、反應溫度、反應時間及其他反應條件亦可適宜變更。
前述氧化反應生成物，例如，可利用含有透過使甘油與臭氧接觸，更具體而言，利用含有透過混合甘油與臭氧使甘油進行氧化之步驟(相當前述「醇氧化步驟」。)的製造方法來製造。前述使甘油進行氧化之步驟，例如，亦可為使甘油溶液與含有臭氧的氣體進行氣液接觸，而使甘油進行氧化的步驟。
前述甘油溶液之甘油宜為高濃度。前述高濃度之甘油溶液，例如，可使用甘油濃度75%以上的甘油溶液；作為具體例，宜為日本藥局方品之84~87重量%的甘油溶液，且以日本藥局方品之甘油濃度98重量%以上的濃甘油溶液為佳、以濃度98.5重量%以上的純化甘油溶液最佳。前述甘油溶液，例如，甘油濃度相對越高，則可使臭氧以較高濃度來做處理。前述甘油溶液中，對甘油之溶劑並無特別限制，例如為水等的水性溶劑。
前述含有臭氧之氣體之臭氧宜為高濃度。前述臭氧濃度高之氣體的製造方法並無特別限制，例如，可使用對氧氣進行無聲放電來生成臭氧的臭氧產生裝置。使用氧氣時，例如，可使用醫療用氧氣瓶，又，亦可使用利用氧產生裝置製造出的氧氣。
使前述甘油溶液與前述含有臭氧之氣體進行氣液接觸之方法並無特別限制，例如有如下方法：將高濃度(例如，98重量%以上)之甘油溶液倒入槽中，使用散氣管於前述槽內以微細氣泡的形式放出前述臭氧濃度高的氣體。具體而言，例如，可於前述濃甘油溶液中曝氣臭氧濃度約37000ppm之氣體約7日，來製造以過氧化氫濃度換算計約4000ppm之臭氧處理甘油溶液。曝氣時間並無特別限制，例如，可透過進行相對較長的時間，來製造含有較高濃度之前述氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液。
前述氧化反應生成物，可在未從反應後之混合物(例如，前述臭氧處理甘油溶液)分取之狀態下直接使用，亦可從前述反應後之混合物分取出前述氧化反應生成物之後再使用。分取方法並無特別限定，例如，可利用分取薄層色層分析法等色層分析法，從前述反應後之混合物分取前述氧化反應生成物。
以往，製造具有氧化力之過氧化物等物質，需要經由複雜的系統。依據前述氧化反應生成物之造方法，例如，可以極為單純且簡單的方法來製造具有氧化力的氧化反應生成物。
前述氧化反應生成物，例如，可產生過氧化氫。前述氧化反應生成物若以過氧化氫濃度換算為例，約每4000ppm之前述氧化反應生成物，可產生1~4000ppm、10~4000ppm、100~4000ppm的過氧化氫。
[5.甘油]
本發明中第3發明之第1組成物中，前述甘油可為甘油，亦可為前述甘油之衍生物。在本發明中第3發明之第1組成物，透過使前述環狀過氧化物與前述甘油共存，可使前述環狀過氧化物保持穩定。
本發明中第3發明之第1組成物中，前述甘油之含量例如為0.1~100w/v%，且宜為0.1~50w/v%。
[6.皮膚屏障機能相關基因]
前述皮膚屏障機能相關基因只要是編碼有助於皮膚屏障機能之蛋白質的基因即可。前述皮膚屏障機能相關基因可舉例如：前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因、包被蛋白(Involucrin)基因、絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(Serine palmitoyltransferase)基因等。透過本發明中第3發明之第1組成物能夠誘導表現之皮膚屏障機能相關基因，例如，可為1種，亦可為多數種。前述前絲聚蛋白基因、包被蛋白基因、及絲胺酸棕櫚醯基轉移酶基因，例如，在人類基因方面，可舉由下述Genbank存取編號所特定之鹼基序列來構成的多核苷酸。
・前絲聚蛋白基因：NM_002016.2
・包被蛋白基因：NM_005547.2
・絲胺酸棕櫚醯基轉移酶基因：NM_004863.3
[7.其他成分]
本發明中第3發明之第1組成物，亦可含有可添加在應用到皮膚之劑型的其他成分。具體例方面，前述其他成分可舉例如：可添加在皮膚外用劑之成分、可添加在化妝料(包含醫藥部外品)之成分等。前述可添加在皮膚外用劑之成分可舉例如藥學上可接受的載劑等。前述其他成分，可舉例如，在應用到皮膚時、或經皮應用時可添加的成分；具體例可舉：水等水性溶劑、醇、保濕劑、油劑、柔軟劑(潤膚劑)、界面活性劑(可溶化劑、乳化劑)、鹽類、增黏劑、pH調整劑、紫外線吸收劑、藥劑、緩衝劑、色劑、防腐劑、香料等。
[8.劑型、用法、及用途]
本發明中第3發明之第1組成物，例如可為固體狀或液體狀。本發明中第3發明之第1組成物之形態可舉例如：化妝液劑型；乳液、乳霜等乳化劑型；油劑型；凝膠劑型；軟膏、敷劑、清洗料；等。
本發明中第3發明之第1組成物之使用對象為人類或非人類動物。本發明中第3發明之第1組成物，例如，可對前述對象之皮膚來使用。本發明中第3發明之第1組成物之使用量並無特別限制，可因應本發明中第3發明之第1組成物之劑型，而設為通常使用之量。
本發明中第3發明之第1組成物可適當應用到化妝品等皮膚外用劑的用途上。
＜皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑＞
本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑(以下稱為「第1誘導劑」)含有環狀過氧化物或其鹽。本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑之特徵在於，含有環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如前述，會誘導前述皮膚屏障機能相關基因之前絲聚蛋白基因等對皮膚屏障機能重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第1誘導劑，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之皮膚屏障機能相關基因的表現誘導效果。
本發明中第3發明之第1誘導劑中，前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分之含量只要是可誘導皮膚屏障機能相關基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之第1誘導劑中，前述環狀過氧化物之含量只要是可誘導皮膚屏障機能相關基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之第1誘導劑中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述環狀過氧化物及前述氧化反應生成物之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之第1誘導劑之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
＜皮膚屏障機能之改善用組成物＞
本發明第3發明中之皮膚屏障機能之改善用組成物(以下稱為「第2組成物」)含有甘油及/或甘油衍生物、與皮膚屏障機能之改善成分，且前述皮膚屏障機能之改善成分含有環狀過氧化物或其鹽作為有效成分。本發明中第3發明之第2組成物之特徵在於，含有前述環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如前述，會誘導皮膚屏障機能相關基因之前絲聚蛋白基因等對皮膚屏障機能重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第1組成物，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之皮膚屏障機能相關基因的表現誘導效果，藉此可改善皮膚屏障機能。
本發明中第3發明之第2組成物中，前述皮膚屏障機能之改善成分之含量只要是可改善皮膚屏障機能之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之第2組成物中，前述環狀過氧化物之含量只要是可改善皮膚屏障機能之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之第2組成物中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述環狀過氧化物、前述氧化反應生成物及甘油之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之第2組成物之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
依據本發明中第3發明之第2組成物，可改善皮膚屏障機能。因此，本發明中第3發明之第2組成物，例如，可適當使用在前述皮膚屏障機能呈低下之異位性皮膚炎、尋常性乾癬等的處置上。
＜皮膚屏障機能之改善劑＞
本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善劑(以下稱為「改善劑」)含有環狀過氧化物或其鹽。本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善劑之特徵在於，含有環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如前述，會誘導前述皮膚屏障機能相關基因之前絲聚蛋白基因等對皮膚屏障機能重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之改善劑，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之皮膚屏障機能相關基因的表現誘導效果，藉此可改善皮膚屏障機能。
本發明中第3發明之改善劑中，前述皮膚屏障機能之改善成分之含量只要是可改善皮膚屏障機能之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之改善劑中，前述環狀過氧化物之含量只要是可改善皮膚屏障機能之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之改善劑中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，且可飽和亦可不飽和、可為芳香環亦可為非芳香環、環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子、可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個、多數個、亦可不存在，為多數個時，可互同亦可互異。
前述環狀過氧化物及前述氧化反應生成物之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之改善之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物及前述第2組成物之說明。
＜抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物＞
本發明中第3發明中之抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物(以下稱為「第3組成物」)含有甘油及/或甘油衍生物、與抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分，且前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分含有環狀過氧化物或其鹽作為有效成分。本發明中第3發明之第3組成物之特徵在於，含有前述環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如前述，會誘導抗氧化壓力應答基因之血基質加氧酶1基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1基因等對抗氧化壓力應答重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第3組成物，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之抗氧化壓力應答基因的表現誘導效果，藉此可改善抗氧化壓力應答。
本發明中第3發明之第3組成物中，前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分之含量只要是可誘導抗氧化壓力應答基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之第3組成物中，前述環狀過氧化物之含量只要是可誘導抗氧化壓力應答基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之第3組成物中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
前述抗氧化壓力應答基因只要是編碼有助於氧化壓力應答之蛋白質的基因即可。前述抗氧化壓力應答基因，可舉例如：血基質加氧酶1(Heme oxygenase 1，HO-1)基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1，NQO-1)基因及/或麩胱甘肽基因等。透過本發明中第3發明之第3組成物能夠誘導表現之抗氧化壓力應答基因，例如，可為1種，亦可為多數種。前述血基質加氧酶1基因及NAD(P)H醌氧化還原酶1基因，例如，在人類基因方面，可舉由下述Genbank存取編號所特定之鹼基序列來構成的多核苷酸。
・血基質加氧酶1基因：NM_002133.3
・NAD(P)H醌氧化還原酶1基因：NM_000903.3
前述環狀過氧化物、前述氧化反應生成物及甘油之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之第3組成物之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
依據本發明中第3發明之第3組成物，可改善抗氧化壓力應答。因此，本發明中第3發明之第3組成物，例如，可適當使用在前述抗氧化壓力應答呈低下之異位性皮膚炎等的處置上。
＜抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑＞
本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑(以下稱為「第4誘導劑」)含有環狀過氧化物或其鹽。本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑之特徵在於，含有環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如前述，會誘導抗氧化壓力應答基因之血基質加氧酶1基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1基因等對抗氧化壓力應答重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第3誘導劑，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之抗氧化壓力應答基因的表現誘導效果，藉此可改善抗氧化壓力應答。
本發明中第3發明之第3誘導劑中，前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分之含量只要是可誘導抗氧化壓力應答基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之第3誘導劑中，前述環狀過氧化物之含量只要是可誘導抗氧化壓力應答基因之表現的有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之第3誘導劑中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
前述環狀過氧化物及前述氧化反應生成物之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之第3誘導劑之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物及第3組成物之說明。
＜抗炎症組成物＞
本發明中第3發明之抗炎症組成物(以下稱為「第4組成物」)含有甘油及/或甘油衍生物、與抗炎症成分，且前述抗炎症成分含有環狀過氧化物或其鹽作為有效成分。本發明中第3發明之第4組成物之特徵在於，含有前述環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如後述，會抑制抗炎症性細胞激素之IL-1α及***素E2的產生。因此，依據本發明中第3發明之第4組成物，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之抗炎症效果。
本發明中第3發明之抗炎症組成物中，前述抗炎症成分之含量只要是可抑制炎症之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之抗炎症組成物中，前述環狀過氧化物之含量只要是可抑制炎症之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之第4組成物中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明中第3發明之第4組成物，例如，會抑制前述炎症性細胞激素之表現及/或產生。前述炎症性細胞激素可舉IL-1α。因此，本發明中第3發明之第4組成物，例如，亦可稱為IL-1α基因之表現抑制組成物及/或IL-1α之產生抑制組成物。又，本發明中第3發明之第4組成物，例如，會抑制引發炎症之化學媒介物的產生。前述化學媒介物可舉例如***素E2。因此，本發明中第3發明之第4組成物，例如，亦可稱為***素E2之產生抑制組成物。
前述環狀過氧化物、前述氧化反應生成物及甘油之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之第4組成物之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
依據本發明中第3發明之第4組成物，可抑制炎症。因此，本發明中第3發明之第4組成物，例如，可適當使用在異位性皮膚炎、尋常性乾癬等炎症性疾病的處置上。又，本發明中第3發明之第4組成物，例如，可適當抑制存在於皮膚之表皮角質細胞中的炎症。因此，本發明中第3發明之第4組成物，例如，亦可稱為針對表皮角質細胞之炎症抑制組成物。
＜抗炎症劑＞
本發明中第3發明之抗炎症劑含有環狀過氧化物或其鹽。本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑之特徵在於，含有環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如前述，會抑制抗炎症性細胞激素之IL-1α的產生。因此，依據本發明中第3發明之抗炎症劑，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之抗炎症效果。
本發明中第3發明之抗炎症劑中，前述抗炎症成分之含量只要是可抑制炎症之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第3發明之抗炎症劑中，前述環狀過氧化物之含量只要是可抑制炎症之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第3發明之抗炎症劑中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
本發明中第3發明之抗炎症劑，例如，會抑制前述炎症性細胞激素之表現及/或產生。前述炎症性細胞激素可舉IL-1α。因此，本發明中第3發明之抗炎症劑，例如，亦可稱為IL-1α基因之表現抑制劑及/或IL-1α之產生抑制劑。又，本發明中第3發明之抗炎症劑，例如，會抑制引發炎症之化學媒介物的產生。前述化學媒介物可舉例如***素E2。因此，本發明中第3發明之抗炎症劑，例如，亦可稱為***素E2之產生抑制劑。
前述環狀過氧化物及前述氧化反應生成物之說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物之說明。
本發明中第3發明之抗炎症劑之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第3發明之第1組成物及第4組成物之說明。
＜皮膚屏障機能相關基因之表現誘導方法＞
本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導方法(以下亦稱為「第1誘導方法」)，使用前述本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物及/或前述本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑。本發明中第3發明之第1誘導方法之特徵在於，使用前述本發明中第3發明之第1組成物及/或前述本發明中第3發明之第1誘導劑，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第3發明之第1組成物及/或第1誘導劑所含有之環狀過氧化物，會誘導皮膚屏障機能相關基因之前絲聚蛋白基因等對皮膚屏障機能重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第1誘導方法，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之皮膚屏障機能相關基因的表現誘導效果。
本發明中第3發明之第1誘導方法，例如，可透過對前述對象之皮膚使用前述第1組成物及/或前述第1誘導劑來實施。更具體而言，本發明中第3發明之第1誘導方法可透過使前述第1組成物及/或前述第1誘導劑接觸前述對象之皮膚來實施。
本發明中第3發明之第1誘導方法，例如能以in vitro或in vivo來實施。
＜皮膚屏障機能之改善方法＞
本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善方法(以下亦稱為「改善方法」)，使用前述本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善用組成物及/或前述本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善劑。本發明中第3發明之改善方法之特徵在於，使用前述本發明中第3發明之第2組成物及/或前述本發明中第3發明之改善劑，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第3發明之第2組成物及/或改善劑所含有之環狀過氧化物，會誘導皮膚屏障機能相關基因之前絲聚蛋白基因等對皮膚屏障機能重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之改善方法，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之皮膚屏障機能相關基因的表現誘導效果，藉此可改善皮膚之屏障機能。
本發明中第3發明之改善方法，例如，可透過對前述對象之皮膚使用前述第2組成物及/或前述改善劑來實施。更具體而言，本發明中第3發明之改善方法可透過使前述第2組成物及/或前述改善劑接觸前述對象之皮膚來實施。
本發明中第3發明之改善方法，例如能以in vitro或in vivo來實施。
＜抗氧化壓力應答基因之表現誘導方法＞
本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導方法(以下亦稱為「第3誘導方法」)，使用前述本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物及/或前述本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑。本發明中第3發明之第3誘導方法之特徵在於，使用前述本發明中第3發明之第3組成物及/或前述本發明中第3發明之第3誘導劑，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第3發明之第3組成物及/或第3誘導劑所含有之環狀過氧化物，會誘導抗氧化壓力應答基因之血基質加氧酶1基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1基因等對抗氧化壓力應答重要之蛋白質的表現。因此，依據本發明中第3發明之第3誘導方法，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之抗氧化壓力應答基因的表現誘導效果，藉此可改善抗氧化壓力應答。
本發明中第3發明之第3誘導方法，例如，可透過對前述對象之皮膚使用前述第3組成物及/或前述第3誘導劑來實施。更具體而言，本發明中第3發明之第3誘導方法可透過使前述第3組成物及/或前述第3誘導劑接觸前述對象之皮膚來實施。
本發明中第3發明之第3誘導方法，例如能以in vitro或in vivo來實施。
＜炎症之抑制方法＞
本發明中第3發明之炎症之抑制方法(以下亦稱為「抑制方法」)，使用前述本發明中第3發明之第4組成物及/或前述本發明中第3發明之抗炎症劑。本發明中第3發明之抑制方法之特徵在於，使用前述本發明中第3發明之第4組成物及/或前述本發明中第3發明之抗炎症劑，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第3發明之第4組成物及/或抗炎症劑所含有之環狀過氧化物，會抑制抗炎症性細胞激素之IL-1α的產生及***素E2的表現。因此，依據本發明中第3發明之抑制方法，例如，應用到皮膚時，可獲得針對前述皮膚之抗炎症效果。
本發明中第3發明之抑制方法，例如，會抑制前述炎症性細胞激素之表現及/或產生。前述炎症性細胞激素可舉IL-1α。因此，本發明中第3發明之抑制方法，例如，亦可稱為IL-1α基因之表現抑制方法及/或IL-1α之產生抑制方法。又，本發明中第3發明之抑制方法，例如，會抑制引發炎症之化學媒介物的產生。前述化學媒介物可舉例如***素E2。因此，本發明中第3發明之抑制方法，例如，亦可稱為***素E2之產生抑制方法。
本發明中第3發明之抑制方法，例如，可透過對前述對象之皮膚使用前述第4組成物及/或前述抗炎症劑來實施。更具體而言，本發明中第3發明之抑制方法可透過使前述第4組成物及/或前述抗炎症劑接觸前述對象之皮膚來實施。
本發明中第3發明之抑制方法，例如能以in vitro或in vivo來實施。
＜炎症性疾病之處置方法＞
本發明中第3發明之炎症性疾病之處置方法(以下亦稱為「處置方法」)，含有下述投予步驟：於對象投予前述本發明中第3發明之抗炎症組成物及/或前述本發明中第3發明之抗炎症劑。本發明中第3發明之處置方法之特徵在於，投予前述本發明中第3發明之第4組成物及/或前述本發明中第3發明之抗炎症劑(以下亦一併稱為「醫藥」)，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第3發明之處置方法因使用前述醫藥，故可抑制炎症。因此，本發明中第3發明之處置方法可處置炎症性疾病。
本發明中第3發明之處置方法，例如，包含投予前述醫藥之投予投予步驟，具體而言，包含投予前述醫藥之投予步驟。前述醫藥可in vitro來投予，亦可in vivo來投予。前述醫藥之投予對象及投予條件，例如，可援用本發明中第3發明之第1組成物中之投予對象及投予條件的說明。前述對象例如為，期望處置之對象。具體例而言，前述對象可為前述炎症性疾病之罹患者、預測會罹患前述炎症性疾病的患者、亦可為罹患前述炎症性疾病為不明的患者。
＜用途＞
本發明中之第3發明，是用於誘導皮膚屏障機能相關基因之表現的本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物及/或本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑、或其用途。本發明中之第3發明，是用於改善皮膚屏障機能之本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善用組成物及/或本發明中第3發明之皮膚屏障機能之改善劑、或其用途。本發明中之第3發明，是用於誘導抗氧化壓力應答基因之表現的本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物及/或本發明中第3發明之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑、或其用途。本發明中之第3發明，是用於抑制炎症之本發明中第3發明之抗炎症組成物及/或本發明中第3發明之抗炎症劑、或其用途。本發明中之第3發明，是用於處置炎症性疾病之本發明中第3發明之抗炎症組成物及/或本發明中第3發明之抗炎症劑、或其用途。
[用以實施第4發明之形態]
接著，針對用以實施本發明中第4發明之形態進行說明。惟，本發明中之第4發明並不受到以下說明所限定。
本發明之第4發明中，化合物中存在互變異構物或立體異構物(例如：幾何異構物、構形異構物及光學異構物)等異構物時，除非另有特別說明，任一異構物皆可用於本發明之第4發明中。又，本發明之第4發明中，在物質可形成鹽時，除非另有特別說明，前述鹽亦可用於本發明之第4發明中。前述鹽可為酸加成鹽、亦可為鹼加成鹽。進一步，形成前述酸加成鹽之酸可為無機酸、有機酸，形成前述鹼加成鹽之鹼亦可為無機鹼、有機鹼。前述無機酸並無特別限定，可舉例如：硫酸、磷酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氟酸、次氯酸、次溴酸、次碘酸、亞氟酸、亞氯酸、亞溴酸、亞碘酸、氟酸、氯酸、溴酸、碘酸、過氟酸、過氯酸、過溴酸及過碘酸等。前述有機酸亦無特別限定，可舉例如：p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及醋酸等。前述無機鹼並無特別限定，可舉例如：氫氧化銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土類金屬氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽等；更具體可舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣及碳酸鈣等。前述有機鹼亦無特別限定，可舉例如：乙醇胺、三乙胺及三(羥基甲基)胺基甲烷等。該等鹽之製造方法亦無特別限定，例如，可利用眾所皆知的方法使如前述之酸、鹼適宜加成到前述化合物等的方法來製造。
本發明之第4發明中，不含雜原子之前述芳香環可舉例如：苯環、萘環、蒽環、菲環、芘環等。雜芳香環可舉例如：吡啶環、及噻吩環等。含氮芳香環例如可不具、亦可具有正電荷。不具正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉環、吡啶環、嗒𠯤環、嘧啶環、吡𠯤環、喹啉環、異喹啉環、吖啶環、3,4-苯并喹啉環、5,6-苯并喹啉環、6,7-苯并喹啉環、7,8-苯并喹啉環、3,4-苯并異喹啉環、5,6-苯并異喹啉環、6,7-苯并異喹啉環、7,8-苯并異喹啉環等。具有正電荷之含氮芳香環可舉例如：吡咯啉鎓環、吡啶鎓環、嗒𠯤鎓環、嘧啶鎓環、吡𠯤鎓環、喹啉鎓環、異喹啉鎓環、吖啶鎓環、3,4-苯并喹啉鎓環、5,6-苯并喹啉鎓環、6,7-苯并喹啉鎓環、7,8-苯并喹啉鎓環、3,4-苯并異喹啉鎓環、5,6-苯并異喹啉鎓環、6,7-苯并異喹啉鎓環、7,8-苯并異喹啉鎓環等。含氧芳香環或含硫芳香環可舉例如：使前述不含雜原子之芳香環、或者含氮芳香環之碳原子或氮原子之至少一者經氧原子及硫原子之至少一者取代之芳香環。
本發明之第4發明中，「取代基」可舉例如：羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、烷基硫基(-SR，R為烷基)等。
本發明之第4發明中，除非另有特別說明，鏈狀取代基(例如：烷基、不飽和脂肪族烴基等烴基)可為直鏈狀亦可為支鏈狀，其碳數並無特別限定，亦可例如為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2(不飽和烴基的情況是2以上)。又，本說明書中，環狀基(例如，芳基、雜芳基等)之環員數(構成環的原子數)並無特別限定，亦可例如為5~32、5~24、6~18、6~12、或6~10。又，取代基等存在異構物時，除非另有說明，任何異構物皆可，例如，單純稱為「丁基」時，可為n-丁基亦可為sec-丁基、tert-丁基，單純稱為「萘基」時，可為1-萘基亦可為2-萘基。
本發明之第4發明中，「蛋白質」或「多肽」意指由未修飾胺基酸(天然胺基酸)、修飾胺基酸、及/或人工胺基酸所構成之聚合物。前述多肽為例如具有10胺基酸以上長度的胜肽。
本發明之第4發明中，「糖化」意指蛋白質、多肽及/或胺基酸被糖修飾。前述糖可舉例如：葡萄糖、果糖、乳糖等還原醣。
本發明之第4發明中，「糖化反應」意指含有胺基之化合物與含有羰基之化合物的縮合反應(胺基羰基化反應)。前述含有胺基之化合物可舉蛋白質、多肽、或胺基酸。前述含有羰基之化合物可舉還原醣。前述糖化反應，例如，亦可做到梅納反應。
本發明之第4發明中，「糖化反應生成物」意指藉由糖化反應而生成之物質。前述糖化反應生成物可舉例如，在前述糖化反應中所產生之中間生成物及最終生成物。前述糖化反應生成物可舉例如：含有前述AGEs之蛋白質或多肽；具有源自AGEs之交聯結構的蛋白質或多肽；藉由糖化反應而生成之糖化蛋白質；等。前述中間反應生成物可舉例如糖化反應在進行中之物質，具體例可舉：乙二醛、甲基乙二醛及3-去氧葡萄醛酮糖等。前述AGEs可舉例如：戊糖素(pentosidine)、交聯素(crossline)、pyrropyridine、pyrraline、羧基甲基賴胺酸(CML)、羧基乙基賴胺酸(CEL)、羧基乙基賴胺酸、羧基甲基精胺酸(CMA)、精胺嘧啶(argpyrimidine)、咪唑酮(imidazolone)化合物、乙二醛-賴胺酸二聚物(glyoxal-lysine dimer(GOLD))及甲基乙二醛-賴胺酸二聚物(methyl glyoxal-lysine dimer(MOLD))等。
以下將針對本發明之第4發明舉例以進一步具體說明。惟，本發明之第4發明並不受到以下說明所限定。又，本發明第4發明中之各說明，除非另有說明，則可互相援用。此外，本說明書中，在使用「~」之表現時，是以包含其前後之數值或物理值的意思來使用。又，本說明書中，「A及/或B」之表現包含「僅A」、「僅B」、「A及B二者」。
＜抗糖化用組成物＞
本發明中第4發明之抗糖化用組成物含有甘油及/或甘油衍生物、與抗糖化成分，且前述抗糖化成分含有環狀過氧化物或其鹽作為有效成分。本發明中第4發明組成物之特徵在於，含有前述環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如後述，具有AGEs之交聯結構的分解能力。因此，依據本發明中第4發明之組成物，可獲得抗糖化效果。
本發明中第4發明之組成物，例如，因可分解糖化反應而產生的AGEs，因此亦可稱為糖化終產物(AGEs)之分解用組成物、糖化反應生成物之分解用組成物、具有源自糖化終產物之交聯結構之蛋白質或多肽的分解用組成物等。又，本發明中第4發明之組成物，例如，可藉由去除糖化蛋白質中之AGEs或AGE之交聯結構來修復蛋白質或多肽，因此亦可稱為糖化蛋白質或糖化胜肽之修復用組成物。
[1.抗糖化成分]
本發明中第4發明之組成物，如前述，含有抗糖化成分。本發明中第4發明之組成物，作為前述抗糖化成分之有效成分，可含有前述環狀過氧化物，亦可如後述，含有含前述環狀過氧化物之氧化反應生成物，亦可含有二者。前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為後述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
本發明中第4發明之組成物中，前述抗糖化成分之含量只要是可抗糖化之有效量，更具體而言，可分解AGEs之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第4發明之組成物中，前述環狀過氧化物之含量只要是可抗糖化之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
前述抗糖化成分，例如，可透過抑制前述糖化反應來抑制AGEs之生成或AGEs之交聯結構之生成，藉此表現出抗糖化活性；可分解前述糖化反應而產生之AGEs或AGEs之交聯結構，藉此表現出抗糖化活性；亦可表現出二者活性。
[2.環狀過氧化物]
前述環狀過氧化物是以下述化學式(I)表示：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
前述雜原子是指碳及氫之外的原子，亦可例如為選自於由氧原子、氮原子、硫原子、硒原子、硼原子及矽原子所構成群組中之1者。前述取代基並無特別限定，例如可包含羥基，亦可例如為選自於由前述羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)及烷基硫基(-SR，R為烷基)所構成群組中之1者。
前述環狀過氧化物，例如，在前述化學式(I)中之R
100亦可為環員數5~10之環狀結構。
前述環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(II)表示之環狀過氧化物：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
前述環狀過氧化物，例如，在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基亦可分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
前述環狀過氧化物亦可例如為以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物相當於前述化學式(II)中全部R
11為氫原子的情況。
[化學式1]
前述環狀過氧化物之製造方法並無特別限定，可例如利用後述之前述氧化反應生成物之製造方法使醇進行氧化來製造。在此情況下，例如，可不純化製造出之氧化反應生成物而直接使用，亦可僅單離純化出前述環狀過氧化物來使用。
醇之氧化，例如可透過甘油之臭氧氧化來獲得環狀過氧化物這個現象，是本案發明人等首次發現的。可獲得環狀過氧化物的機制不明，然例如可推測，如後述，藉由使醇之氧化反應的反應時間變長，可獲得與以往反應不同的反應生成物。
前述環狀過氧化物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
一般而言，環狀過氧化物是利用其氧化能力等而在產業上利用的物質。特別是，青蒿素，其具有與前述環狀過氧化物之結構相同的7員環(三氧雜環戊烷)骨架，在抗瘧疾上有用，且獲得2015年的諾貝爾獎，現在仍在持續研究其衍生物。
然而，從天然物萃取及純化青蒿素之供給並不穩定。又，青蒿素非水溶性，且亦非脂溶性，故製劑化的課題多。另一方面，水溶性且具氧化力的物質可舉過氧化氫，然反應性高、不穩定，在活體上僅是作為外用劑用於消毒而已。
相對於此，依據本發明中之第4發明，例如，是使用一安全性高且水溶性優異之環狀過氧化物及氧化反應生成物，故可適宜用於活體。又，可推定，本發明中之第4發明是透過前述環狀過氧化物之氧化能力而可獲得抗糖化作用。前述抗糖化作用可依照後述實施例4來評價。
本發明中第4發明之組成物中，前述環狀過氧化物可為鹽，亦可為水合物等溶劑合物。前述環狀過氧化物之說明可援用到前述環狀過氧化物之鹽或該等之溶劑合物的說明。
[3.氧化反應生成物]
前述氧化反應生成物，如前述，是一特徵在於包含使醇進行氧化而得之環狀過氧化物的氧化反應生成物。惟，前述氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述使醇進行氧化的方法並無特別限定。例如，前述醇之氧化可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。惟，如前述，前述氧化反應生成物之製造方法並不限於醇之臭氧氧化及過氧化氫氧化，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。
前述氧化反應生成物，例如，亦可為包含多數種氧化反應生成物之混合物。
前述氧化反應生成物，例如，亦可具有氧化能力。
前述氧化反應生成物，例如，亦可具有還原能力。
前述氧化反應生成物中，作為原料之前述醇並無特別限定。前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為飽和醇。
前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為多元醇。
前述氧化反應生成物，例如，其中前述醇亦可為甘油及甘油衍生物之至少一者。
前述氧化反應生成物，例如，亦可包含前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
前述氧化反應生成物，例如，亦可包含前述環狀過氧化物。
前述氧化反應生成物之原料的前述醇，並無特別限定，例如，如前述，可為飽和醇、亦可為不飽和醇。又，前述醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構。又，前述醇，例如，可為多元醇，亦可為1元醇。前述多元醇之羥基數亦無特別限定，例如可為2元、3元、或4元等。1元飽和醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和醇；前述飽和醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇等。飽和多元醇可舉例如：碳數為1~40、1~32、1~24、1~18、1~12、1~6、或1~2之飽和多元醇；前述飽和多元醇可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可含有亦可不含有環狀結構；具體可舉例如：乙二醇(乙烷-1,2-二醇)、丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、甘油、甘油衍生物等。前述甘油衍生物並無特別限定，例如，亦可為甘油之聚合物，或者，甘油之至少1個氫原子經取代基(例如，烷基等)取代的化合物。前述甘油衍生物可舉例如：二甘油、聚甘油等。前述甘油衍生物亦可為甘油的氧化物。
前述氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為具有還原能力的物質。例如，前述氧化反應生成物亦可透過具有具還原能力的官能基，而具有源自前述官能基的還原能力。具體而言，例如，前述氧化反應生成物可透過具有醛基(甲醯基)，而具有還原能力；亦可透過是酮-烯醇互變異構物，而具有源自前述酮體的還原能力。例如，後述實施例4所得之前述氧化反應生成物，如以NMR所確認的，在骨架中含有縮醛結構，故可認為會在起因酮、醛之DNPH(二硝基苯肼：源自酮・醛)反應中顯色。
前述氧化反應生成物，例如，如前述，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的物質。具體而言，例如，亦可為前述醇之分子是鍵結2分子以上，且還被氧化的結構。前述2分子以上之醇分子的「鍵結」形態並無特別限定，例如亦可為加成、縮合等。
前述氧化反應生成物，例如，與自由基等相比，化學上穩定且容易操作，因此亦可進行單離、製劑化等。
[4.氧化反應生成物之製造方法]
前述氧化反應生成物之製造方法，如前述，是一含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟的前述氧化反應生成物之製造方法。
前述醇氧化步驟中，使醇進行氧化的方法並無特別限定。前述氧化反應生成物之製造方法，例如，在前述醇氧化步驟中，亦可藉由臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者來使前述醇進行氧化。
前述氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟之反應時間並無特別限定。前述醇氧化步驟中之反應時間，例如亦可為：24小時以上或1日以上、48小時以上或2日以上、72小時以上或3日以上、120小時以上或5日以上、或者168小時以上或7日以上。前述醇氧化步驟中，反應時間之上限值並無特別限定，例如亦可為：720小時以下或30日以下、或者360小時以下或15日以下。
前述氧化反應生成物之製造方法中，為了獲得含有前述環狀過氧化物的反應生成物，前述醇氧化步驟之反應時間宜長。例如，可認為透過延長前述醇氧化步驟之反應時間，便可製造在以往甘油之臭氧氧化反應等無法獲得之前述環狀過氧化物。前述氧化反應生成物之製造方法中，為了製造效率，前述醇氧化步驟之反應時間不宜過長。
前述氧化反應生成物之製造方法，如前述，含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。惟，如前述，前述氧化反應生成物並不限於該製造方法所製造出之物質，若為同樣結構之物質，則可為以任何製造方法製造出的物質。以下將針對前述氧化反應生成物之製造方法舉例以進一步具體說明。
以下將舉使用甘油作為前述醇並進行臭氧氧化的情形為例來說明。惟，以下之說明，如前述，為例示，前述氧化反應生成物之製造方法並不受限於以下說明。例如，以下方法即便使用其他醇代替甘油，亦可同樣的來進行。例如，前述氧化反應生成物之製造方法中，前述醇氧化步驟中之醇的氧化方法無特別限定且為任意，而不僅限於臭氧氧化。前述氧化方法，例如，亦可為臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。又，例如，不僅是醇的種類及醇的氧化方法，各物質之濃度、反應溫度、反應時間及其他反應條件亦可適宜變更。
前述氧化反應生成物，例如，可利用含有透過使甘油與臭氧接觸，更具體而言，利用含有透過混合甘油與臭氧使甘油進行氧化之步驟(相當前述「醇氧化步驟」。)的製造方法來製造。前述使甘油進行氧化之步驟，例如，亦可為使甘油溶液與含有臭氧的氣體進行氣液接觸，而使甘油進行氧化的步驟。
前述甘油溶液之甘油宜為高濃度。前述高濃度之甘油溶液，例如，可使用甘油濃度75%以上的甘油溶液；作為具體例，宜為日本藥局方品之84~87重量%的甘油溶液，且以日本藥局方品之甘油濃度98重量%以上的濃甘油溶液為佳、以濃度98.5重量%以上的純化甘油溶液最佳。前述甘油溶液，例如，甘油濃度相對越高，則可使臭氧以較高濃度來做處理。前述甘油溶液中，對甘油之溶劑並無特別限制，例如為水等的水性溶劑。
前述含有臭氧之氣體之臭氧宜為高濃度。前述臭氧濃度高之氣體的製造方法並無特別限制，例如，可使用對氧氣進行無聲放電來生成臭氧的臭氧產生裝置。使用氧氣時，例如，可使用醫療用氧氣瓶，又，亦可使用利用氧產生裝置製造出的氧氣。
使前述甘油溶液與前述含有臭氧之氣體進行氣液接觸之方法並無特別限制，例如有如下方法：將高濃度(例如，98重量%以上)之甘油溶液倒入槽中，使用散氣管於前述槽內以微細氣泡的形式放出前述臭氧濃度高的氣體。具體而言，例如，可於前述濃甘油溶液中曝氣臭氧濃度約37000ppm之氣體約7日，來製造以過氧化氫濃度換算計約4000ppm之臭氧處理甘油溶液。曝氣時間並無特別限制，例如，可透過進行相對較長的時間，來製造含有較高濃度之前述氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液。
前述氧化反應生成物，可在未從反應後之混合物(例如，前述臭氧處理甘油溶液)分取之狀態下直接使用，亦可從前述反應後之混合物分取出前述氧化反應生成物之後再使用。分取方法並無特別限定，例如，可利用分取薄層色層分析法等色層分析法，從前述反應後之混合物分取前述氧化反應生成物。
以往，製造具有氧化力之過氧化物等物質，需要經由複雜的系統。依據前述氧化反應生成物之造方法，例如，可以極為單純且簡單的方法來製造具有氧化力的氧化反應生成物。
前述氧化反應生成物，例如，可產生過氧化氫。前述氧化反應生成物若以過氧化氫濃度換算為例，約每4000ppm之前述氧化反應生成物，可產生1~4000ppm、10~4000ppm、100~4000ppm的過氧化氫。
[5.甘油]
本發明中第4發明之組成物中，前述甘油可為甘油，亦可為前述甘油之衍生物。在本發明中第4發明之組成物，透過使前述環狀過氧化物與前述甘油共存，可使前述環狀過氧化物保持穩定。
本發明中第4發明之組成物中，前述甘油之含量例如為0.1~100w/v%，且宜為0.1~50w/v%。
[6.其他成分]
本發明中第4發明之組成物，亦可含有可添加在應用到皮膚之劑型的其他成分。具體例方面，前述其他成分可舉例如：可添加在皮膚外用劑之成分、可添加在化妝料(包含醫藥部外品)之成分等。前述可添加在皮膚外用劑之成分可舉例如藥學上可接受的載劑等。前述其他成分可舉例如，在應用到皮膚時、或經皮應用時可添加的成分；具體例可舉：水等水性溶劑、醇、保濕劑、油劑、柔軟劑(潤膚劑)、界面活性劑(可溶化劑、乳化劑)、鹽類、增黏劑、pH調整劑、紫外線吸收劑、藥劑、緩衝劑、色劑、防腐劑、香料等。
[7.劑型、用法、及用途]
本發明中第4發明之組成物，例如可為固體狀或液體狀。本發明中第4發明組成物之形態可舉例如：化妝液劑型；乳液、乳霜等乳化劑型；油劑型；凝膠劑型；軟膏、敷劑、清洗料；等。
本發明中第4發明組成物之使用對象為人類或非人類動物。本發明中第4發明之組成物，例如，可對前述對象之皮膚來使用。本發明中第4發明組成物之使用量並無特別限制，可因應本發明中第4發明組成物之劑型，而設為通常使用之量。
本發明中第4發明之組成物可適當應用到化妝品等皮膚外用劑的用途上。
＜抗糖化劑＞
本發明中第4發明之抗糖化劑含有環狀過氧化物或其鹽。本發明中第4發明之抗糖化劑之特徵在於，含有環狀過氧化物或其鹽，其他構成及條件則無特別限制。前述環狀過氧化物，如後述，具有AGEs之交聯結構的分解能力。因此，依據本發明中第4發明之抗糖化劑，可獲得抗糖化效果。
本發明中第4發明之抗糖化劑，例如，因可分解糖化反應而產生的AGEs，因此亦可稱為糖化終產物(AGEs)之分解劑、糖化反應生成物之分解劑、具有源自糖化終產物之交聯結構之蛋白質或多肽的分解劑等。又，本發明中第4發明之抗糖化劑，例如，可藉由去除糖化蛋白質中之AGEs或AGE之交聯結構來修復蛋白質或多肽，因此亦可稱為糖化蛋白質或糖化胜肽之修復劑。
本發明中第4發明之抗糖化劑中，前述抗糖化成分之含量只要是可抗糖化之有效量，更具體而言，可分解AGEs之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。又，本發明中第4發明之抗糖化劑中，前述環狀過氧化物之含量只要是可抗糖化之有效量即可，例如為0.001~10w/v%、0.05~5w/v%或0.01~1w/v%。
本發明中第4發明之抗糖化劑中，前述環狀過氧化物可為以下述化學式(I)表示之化合物，亦可為前述之使醇進行氧化而得氧化反應生成物中所含的環狀過氧化物。
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
前述環狀過氧化物及前述氧化反應生成物之說明可援用前述本發明中第4發明之組成物之說明。
本發明中第4發明抗糖化劑之劑型及用途的說明可援用前述本發明中第4發明之組成物之說明。
＜抗糖化方法＞
本發明中第4發明之抗糖化方法使用前述本發明中第4發明之抗糖化用組成物及/或前述本發明中第4發明之抗糖化劑。本發明中第4發明之抗糖化方法之特徵在於，使用前述本發明中第4發明之組成物及/或前述本發明中第4發明之抗糖化劑，其他步驟及條件則無特別限制。本發明中第4發明之組成物及/或抗糖化劑含有之環狀過氧化物，如後述，具有AGEs之交聯結構的分解能力。因此，依據本發明中第4發明之抗糖化方法，可獲得抗糖化效果。
本發明中第4發明之抗糖化方法，例如，可透過對前述對象之皮膚使用前述組成物及/或前述抗糖化劑來實施。更具體而言，本發明中第4發明之抗糖化方法可透過使前述組成物及/或前述抗糖化劑接觸前述對象之皮膚來實施。
本發明中第4發明之抗糖化方法，例如能以in vitro或in vivo來實施。
＜用途＞
本發明中之第4發明是用於抗糖化的本發明中第4發明之抗糖化用組成物及/或本發明中第4發明之抗糖化劑、或其用途。
[實施例]
以下，將針對本發明之實施例進行說明。惟，本發明並不受到以下實施例所限定。
[第1發明之實施例]
首先，針對本發明中第1發明之實施例進行說明。惟，本發明中之第1發明並不受到以下實施例所限定。市售試劑，除非另有說明，是基於該等之實驗流程(protocol)來使用。
[實施例1]
透過甘油的臭氧氧化，來製造含有本發明中第1發明之環狀過氧化物的氧化反應生成物。進一步，確認製造出之氧化反應生成物之氧化能力及TRP通道活性。本實施例相當於製造並使用本發明中第1發明之環狀過氧化物的實施例，同時，亦相當於製造並使用本發明中第1發明之氧化反應生成物的實施例，進一步，還相當於本發明中第1發明之氧化反應生成物之製造方法的實施例。
(1)製造含有本發明中第1發明之環狀過氧化物的氧化反應生成物
使濃甘油與臭氧進行氣液接觸，並如下所示來製造含有本發明中第1發明之氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液(臭氧凝膠)。在此，所謂前述濃甘油，意指日本藥局方品之98重量%以上濃度的甘油。又，於本實施例製造出之本發明中第1發明的氧化反應生成物，如後述，含有本發明中第1發明之環狀過氧化物。
接觸槽是使用容量50L之鐵氟龍(註冊商標)製槽。在前述槽之底面設置散氣管，使臭氧能以微細氣泡的狀態供給至前述槽內。以含有90體積%以上之高濃度氧的高濃度氧氣體作為原料，並使用具有每小時100g臭氧產生能力的無聲放電式臭氧產生裝置。
將22kg前述濃甘油倒入前述槽中，對前述臭氧產生裝置以每分20L送入前述高濃度氧氣體，產生含有臭氧之氣體，從前述散氣管放出前述產生出之氣體到前述槽內並進行7日以上，獲得溶存有以終濃度計4000ppm之甘油之臭氧氧化物的甘油溶液。該甘油之臭氧氧化物相當於本發明中第1發明之氧化反應生成物。又，該臭氧氧化物中，如後述，含有本發明中第1發明之環狀過氧化物。
(2)反應混合物的分析
利用矽膠管柱，從前述「(1)製造含有本發明中第1發明之環狀過氧化物的氧化反應生成物」所製造出之溶存甘油之臭氧氧化物的甘油溶液中去除甘油，獲得含有本發明中第1發明之環狀過氧化物的反應混合物(以下有時稱為「TLC1點品」。)。如後述，不從該TLC1點品分取本發明中第1發明之環狀過氧化物而直接使用該TLC1點品，來確認本發明中第1發明之環狀過氧化物的氧化能力及TRP通道活性。
在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定前述反應混合物(TLC1點品)的NMR譜。圖1-1~圖1-6顯示該譜圖。圖1-1是
1H NMR譜圖。圖1-2是
13C NMR譜圖。圖1-3是
13C DEPT135 NMR譜圖。圖1-4是COSY NMR譜圖。圖1-5是HSQC NMR譜圖。圖1-6是HMBC NMR譜圖。如圖1-1~圖1-6，因可觀察到複雜的波峰，而可推測TLC1點品是複數種物質的混合物。又，依據LCMS，該TLC1點品含有m/z 198,203成分。
(3)反應混合物之分離及分析
利用乙腈將前述反應混合物(TLC1點品)調製(稀釋)成約3質量%，以膜濾器過濾並將所得濾液進行LC測定，進行分離條件的最佳化。接下來，對經最佳化條件下之LC測定所觀察到之波峰進行質量確認，並進行Mw=180(波峰2)之精密分取。之後，對所得分餾液進行冷凍乾燥，並對分餾物之乾固物進行顯微LR測定及各種NMR測定。測定機器(分析裝置)及測定條件如下述。
[測定機器(分析裝置)]
1)精密分取LC: Waters, ACQUITY UPLC H-class Bio
2)顯微LR：SNOM/AFM/Raman複合機 WITec製alpha300RSA
3)NMR: Bruker Biospin, AVANCEIII-600 with Cryo Probe
[測定條件]
1)精密分取LC
管柱：Shodex Asahipak NH2P-50(4.6mmφ×250mm, 5μm)
溶離液組成：水/乙腈系統梯度
時間(min)： 0 5 15 20
水： 5 10 50 50
乙腈：95 90 50 50
流量：1.0mL/min
檢測器：MS(QDa)
管柱溫度：40℃
注入量：50μL
離子化法：ESI(NEG.)
測定質量範圍(m/z)：50～500
2)顯微LR
激發波長：532nm
測定波數範圍：約125～3800cm
-1對物鏡：×100
檢測器：EMCCD
3)NMR
觀測頻率：600MHz(
1H)、150MHz(
13C)
測定溶劑：甲醇-d
4測定溫度：300K
化學位移標準：測定溶劑[3.30ppm(
1H)、49.80ppm(
13C)]
圖1-7顯示，將前述反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。此外，圖1-7中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)。圖1-7中，下部之「源自合成之OG」是TLC1點品之樣品的層析圖，上部是空白品(乙腈)之層析圖。如圖示，在TLC1點品可確認到A~L成分。分取該成分A~L，並利用碘化鉀以澱粉試驗紙確認有無呈色，結果H成分呈現最強的顏色。
於圖1-8一併顯示圖1-7之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜。此外，圖1-8中，縱軸為強度、横軸為質量電荷比(m/z)。如圖示，可確認到波峰F之Mw=180、波峰G之Mw=226、波峰H之Mw=256。
進一步，於圖1-9顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。此外，圖1-9中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)；圖1-17~圖1-19中亦同。圖1-9中，上部為分離改善前(與圖1-8同條件)之層析圖，下部為分離改善後之層析圖。如圖示，在分離改善後可觀察到波峰1~8。各波峰的分子量，由後述質譜可確認到是如圖1-9中所示之分子量。
於圖1-10顯示圖1-9之波峰1~3之質譜(分離改善後)。圖1-10中，上部為波峰1、中部為波峰2、下部為波峰3之質譜。如圖示，可確認到波峰1之Mw=196、波峰2之Mw=180、波峰3之Mw=240。
於圖1-11顯示圖1-9之波峰4~6之質譜(分離改善後)。圖1-11中，上部為波峰4、中部為波峰5、下部為波峰6之質譜。如圖示，可確認到波峰4之Mw=240、波峰5之Mw=240、波峰6之Mw=226。
於圖1-12顯示圖1-9之波峰7~8之質譜(分離改善後)。圖1-12中，上部為波峰7、下部為波峰8之質譜。如圖示，可確認到波峰7及8皆是Mw=256。
於圖1-13一併顯示，將圖1-9中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品(臭氧化油酸)的顯微拉曼光譜圖。此外，圖1-13中，縱軸為強度、横軸為拉曼位移(1/cm)。如圖1-13所示，波峰2(Mw=180)表現出與臭氧化物類似的顯微拉曼光譜，故可推定表現與臭氧化物類似之結構。又，波峰2(Mw=180)之顯微拉曼光譜表現與過氧化物相異之圖案，故可推定波峰2(Mw=180)不是過氧化物。自後述之NMR可確認到，波峰2(Mw=180)是本發明中第1發明之環狀過氧化物。
於圖1-14顯示圖1-9中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中3.4~4.9ppm附近的放大圖。由該
1HNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖1-14之
1HNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖1-14中所記載下述化學式(1)中之鍵結到以相同符號A~F所表碳原子上之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
[化學式1M]
於圖1-15顯示圖1-9中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中60~105ppm附近的擴大圖。由該
13CNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖1-15之
13CNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖1-15中所記載下述化學式(1)中，以同一符號A~F所表碳原子的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖1-16顯示圖1-9中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。由該2維NMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖1-16之2維NMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖1-16中所記載下述化學式(1)中，以同一符號A~F所表碳原子、及鍵結到該碳原子之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖1-17一併顯示，圖1-9之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。圖1-17中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在圖1-9之HILIC條件下，未檢測出甘油醛二聚物。
於圖1-18一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。又，圖1-19顯示圖1-18一部分的放大圖。圖1-18及圖1-19中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在逆相HILIC條件下，無法確認TLC1點品之成分分離。可認為這是因為管柱之保持力弱且TLC1點品之溶出時間快。另一方面，甘油醛二聚物之保持時間與TLC1點品(源自合成之OG)之保持時間有若干差異。因此，可推測TLC1點品中不含有甘油醛二聚物。
於圖1-20之一併顯示，TLC1點品與圖1-9中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。此外，圖1-20中，縱軸為強度、横軸為磁通密度(G)。測定溶劑是使用水。如圖示，TLC1點品、圖1-9中之波峰2(Mw=180)成分之譜是幾乎完全重疊，波峰之出現位置在兩者是幾乎完全相同。TLC1點品、圖1-9中之波峰2(Mw=180)成分，皆顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜。該譜之圖案與臭氧化物類似。
於圖1-21顯示臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖。測定溶劑是使用丙酮。臭氧化次亞麻油酸甲酯是周知的臭氧化物。如圖示，臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜，且該譜是臭氧化物所特有的。該譜之圖案與圖1-20之TLC1點品及波峰2(Mw=180)之圖案類似。
於圖1-22顯示圖1-9之波峰1~8之ESR譜圖。測定溶劑是使用水。此外，最上面的是作為比較對象之空白品(僅溶劑)的ESR譜圖。如圖示，可確認到波峰1~8任一成分皆有自由基活性。
於圖1-23之圖表顯示以化學發光來測定圖1-9之波峰1~8之活性的結果。同圖中，縱軸是在全波長之發光強度(相對強度)。横軸之數字「1」~「8」表示波峰1~8的各流出分。該數字下之數值表示各流出分之利用質譜確認到的分子量。如圖示，可確認到，在分子量180之外亦有生成會以化學發光而表現活性的成分。
(4)確認TRP通道活性
不分取(純化)在前述「(1)製造含有本發明中第1發明之環狀過氧化物的氧化反應生成物」製造出之TLC1點品，而是直接使用來確認TRP通道活性。此外，以下之「G」表示未臭氧氧化的甘油。以下，「OG」表示使用氧產生裝置並將甘油進行臭氧氧化者(臭氧化甘油)。此外，在製造「OG」時，使用氧產生裝置之甘油的臭氧氧化，是利用氧產生裝置將空氣做成高濃度氧(氧濃度70%以上)，然後使用經由臭氧產生裝置將該氧進行臭氧化成為臭氧濃度約37000ppm之氣體，並以下述條件A來進行。以下，「LOG」表示將「OG」進一步氧化者。利用氧化「OG」之「LOG」的製造，是使用經由臭氧產生裝置將來自氧氣瓶(氧濃度99%以上)的氧進行臭氧化成為臭氧濃度約37000ppm之氣體，並以下述條件B進行。亦即，以下之「LOG」，與在前述「(1)製造含有本發明中第1發明之環狀過氧化物的氧化反應生成物」所製造甘油溶液相同，該甘油溶液溶存有以終濃度計4000ppm之甘油之臭氧氧化物。因此，以下的「LOG」會是TLC1點品的甘油溶液。又，以下之「HOG」表示將「OG」在80℃下加熱了168小時(熱處理)者。
(條件A：「OG」之製造)
於槽中倒入濃度98重量%以上的甘油(「G」，即未臭氧化之甘油)。然後，使用散氣管，對前述槽內之「G」曝氣前述臭氧濃度約37000ppm之氣體約7日，獲得溶存有以終濃度計4000ppm之甘油之臭氧氧化物的甘油溶液。令此臭氧處理甘油溶液為「OG」並使用。
(條件B：「LOG」之製造)
於槽中倒入以前述條件A製造出的「OG」。然後，使用散氣管，對前述槽內之「G」曝氣前述臭氧濃度約37000ppm之氣體約7日，藉此製造出以過氧化氫濃度換算是2000ppm的臭氧處理甘油溶液。令此臭氧處理甘油溶液為「LOG」並使用。
於圖1-24顯示，對TRPM2(表現細胞)及Vector(TRPM2非表現細胞)添加G、OG、LOG及HOG的效果。圖1-24左側圖表是TRPM2(表現細胞)的圖表，右側圖表是Vector(TRPM2非表現細胞)的圖表。横軸分別表示時間(秒)。G、OG、LOG及HOG的添加時間是120秒(2分)。G、OG、LOG及HOG分別是做成10質量%水溶液來使用。又，縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。進一步，圖1-24下側圖表顯示實質細胞內Ca
2+增加量。如圖示，可確認到，相對於HOG，G、OG及LOG之細胞內Ca
2+增加量多，故TRP通道活性高，又，OG及LOG之TRP通道活性比G還高。
確認G及OG，除了改變水溶液之濃度(質量%)外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性。於圖1-25顯示該結果。圖1-25左側圖表是G的結果，圖1-25右側圖表是OG的結果。横軸分別顯示時間(秒)。縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。又，圖1-25下側圖表顯示G及OG之濃度(横軸，質量%)與實質細胞內Ca
2+增加量(縱軸)的相關關係。如圖示，在高濃度時，是G的TRP通道活性高，然OG在低濃度時仍表現出高TRP通道活性。
確認G、OG、LOG及HOG，除了分別將水溶液之濃度從10質量%變更成1質量%之外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性。於圖1-26顯示該結果。横軸表示時間(秒)。縱軸表示細胞內Ca
2+濃度變化。如圖1-26所示，在該條件下，僅LOG表現出高TRP通道活性。
確認LOG及OG，除了添加過氧化氫酶500unit/ml外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性，並與未添加過氧化氫酶的情況進行比較。於圖1-27顯示該結果。圖1-27左側圖表是LOG的結果，圖1-27右側圖表是OG的結果。横軸分別表示時間(秒)。縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。又，圖1-27下側圖表顯示，LOG及OG在添加有過氧化氫酶之情況(+)及未添加之情況下的實質細胞內Ca
2+增加量(縱軸)。如圖示，確認到在OG及LOG，TRP通道活性皆因添加過氧化氫酶而失活。
確認OG及LOG，除了改變水溶液之濃度(質量%)外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性。於圖1-28顯示該結果。圖1-28左側圖表是OG的結果，圖1-28右側圖表是LOG的結果。横軸分別表示時間(秒)。縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。又，圖1-28下側圖表顯示G及OG之濃度(横軸)與細胞內Ca
2+濃度變化(縱軸)的相關關係。如圖示，LOG即便稀釋1000倍仍表現出高TRP通道活性，然同濃度的OG未表現TRP通道活性。
確認0.1質量%LOG，在除了添加過氧化氫酶100unit/ml、或、除了添加PJ34(Chemscene公司商品名)1μm外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性，並與未添加過氧化氫酶及PJ34的情況進行比較。於圖1-29顯示該結果。圖1-29左上圖表是比較添加有過氧化氫酶之情況與未添加之情況的結果。圖1-29左下圖表是比較添加有PJ34之情況與未添加之情況的結果。横軸分別表示時間(秒)。縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。又，圖1-29右上圖表顯示，在添加有過氧化氫酶之情況及未添加之情況(Control)下，實質細胞內Ca
2+增加量(縱軸)。圖1-29右下圖表顯示，在添加有PJ34之情況及未添加之情況(Control)下，實質細胞內Ca
2+增加量(縱軸)。如圖示，確認到不論是添加過氧化氫酶還是PJ34，皆會使TRP通道活性失活。此外，PJ34是以下述化學式表是之物質。
[化學式PJ34]
確認0.1質量%LOG，除了添加聯吡啶(α,α'-聯吡啶)100μm外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性，並與未添加聯吡啶的情況進行比較。於圖1-30顯示該結果。圖1-30左側圖表是比較添加有聯吡啶之情況與未添加之情況的結果。横軸分別表示時間(秒)。縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。又，圖1-30右側圖表顯示，在添加有聯吡啶之情況及未添加之情況(Control)下，實質細胞內Ca
2+增加量(縱軸)。如圖示，確認到TRP通道活性因添加聯吡啶而失活。
確認LOG，除了改變水溶液之濃度(質量%)、與使用TRPM1 HEK(表現細胞)或HEK(表現細胞)取代TRPM2(表現細胞)外，其餘在與圖1-24同條件下，對各細胞的TRP通道活性。於圖1-31顯示該結果。圖1-31左上圖表是TRPM1 HEK(表現細胞)的結果，圖1-31右側圖表是HEK(表現細胞)的結果。横軸分別表示時間(秒)。縱軸分別表示細胞內Ca
2+濃度變化。又，圖1-31下側圖表顯示LOG之濃度(横軸，質量%)與實質細胞內Ca
2+增加量(縱軸)的相關關係。如圖示，LOG對TRPM1 HEK(表現細胞)表現出TRP通道活性，然對HEK(表現細胞)幾乎沒有表現出TRP通道活性。
此外，進一步，將TLC1點品純化成以使分子量180成分成為主成分。以各種濃度使用該成分並以與圖1-31相同的方法，驗證對TRPM2(表現細胞)及TRPMA1(表現細胞)的TRP通道活性。於圖1-32及圖1-33顯示該結果。在圖1-32及圖1-33中，「F7」表示前述之純化TLC1點品以使分子量180成分成為主成分的成分。如圖1-32及圖1-33所示，F7對TRPM2沒有表現出TRP通道活性，然對TRPA1(表現細胞)表現出TRP通道活性。
如上，依據本實施例1，可從非烯烴且無雙鍵之物質的甘油，以簡單的方法，藉由臭氧氧化來製造具有氧化力的TRP通道活性物質。
此外，將TLC1點品分離成圖1-9之波峰1~8，做成與前述OG同濃度的甘油溶液，並以相同方法來確認TRP通道活性。該結果是，波峰1~8皆具有TRP通道活性，故確認具有氧化力。然而，確認到，比起波峰1~8之任一，其混合物之OG具有強TRP通道活性，因此氧化力強。
[第2發明之實施例]
接下來，將針對前述實施例2進行說明。惟，本發明中之第2發明並不受到以下實施例所限定。市售試劑，除非另有說明，是基於該等實驗流程來使用。
[實施例2]
透過甘油的臭氧氧化，來製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物。進一步，確認製造出之氧化反應生成物的美白作用。本實施例相當於製造並使用前述環狀過氧化物的實施例，同時，亦相當於製造並使用前述氧化反應生成物的實施例，進一步，還相當於前述氧化反應生成物之製造方法的實施例。
(1)製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物
使濃甘油與臭氧進行氣液接觸，並如下所示來製造含有前述氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液(臭氧化甘油)。在此，所謂前述濃甘油，意指日本藥局方品之98重量%以上濃度的甘油。又，於本實施例製造出之本發明中第2發明的前述氧化反應生成物，如後述，含有本發明中第2發明之前述環狀過氧化物。
接觸槽是使用容量50L之鐵氟龍(註冊商標)製槽。在前述槽之底面設置散氣管，使臭氧能以微細氣泡的狀態供給至前述槽內。以含有90體積%以上之高濃度氧的高濃度氧氣體作為原料，並使用具有每小時100g臭氧產生能力的無聲放電式臭氧產生裝置。
將22kg前述濃甘油倒入前述槽中，對前述臭氧產生裝置以每分20L送入前述高濃度氧氣體，產生含有臭氧之氣體，從前述散氣管放出前述產生出之氣體到前述槽內並進行7日以上，獲得溶存有以終濃度計4000ppm之甘油之臭氧氧化物的甘油溶液。該甘油之臭氧氧化物相當於前述氧化反應生成物。又，該臭氧氧化物中，如後述，含有前述環狀過氧化物。確認含有前述過氧化物之甘油之臭氧氧化物的美白活性。
(2)確認美白作用
令受試者是健康正常者(女性，41歲以上、59歲以下)48名。對於各受試者，已基於說明文件(含同意書)事先充分說明，並以書面取得同意。
為了確認前記美白作用，調製了實施例2-1A試驗品、實施例2-1B試驗品、參考例2-1A試驗品、及參考例2-1B試驗品。具體而言，前述實施例2-1A試驗品是添加前述實施例2(1)之臭氧化甘油與等量的水，做成50%臭氧化甘油水溶液，進一步，添加戊二醇及黃原膠。又，前述實施例2-1B試驗品是添加前述實施例2(1)之臭氧化甘油之9倍料的水，做成10%臭氧化甘油水溶液，進一步，添加戊二醇、黃原膠及玻尿酸Na。其結果是，前述實施例2-1A試驗品及實施例2-1B試驗品中，前述實施例2(1)所得臭氧化甘油中之臭氧氧化物的終濃度，為80ppm或800ppm。前述參考例2-1A試驗品及參考例2-1B試驗品，除了使用前述濃甘油取代前述臭氧化甘油之外，其餘是同樣來調製。
各受試者設為以下2組(各組24名)。各受試者在1日2次(早及晚)的洗臉後，取各試驗品2按壓(約1ml)於手中，並塗布於指定的半臉上。此外，各受試者在試驗開始時以後，直到試驗結束，不變更各試驗品之外的化妝料(化妝水、乳液、美容液、乳霜等)，也不開始使用新的臉用商品。此外，確認試驗是在4月到6月實施，是在會經時的生成黑色素的環境下實施。本試驗是在經倫理審查委員會審查、許可後，在遵守赫爾辛基宣言、與以人為對象之醫學系研究相關的倫理指針來實施。
(試驗組1)
半臉：實施例2-1A試驗品
另一半臉：參考例2-1A試驗品
(試驗組2)
半臉：實施例2-1B試驗品
另一半臉：參考例2-1B試驗品
又，在各試驗品之塗布開始日(0週)與塗布開始後第4週及第8週，針對各受試者左右臉頰的斑部位進行5次黑色素測定。前述黑色素測定是使用Mexameter(註冊商標) MX18 (Courage+Khazaka electronic GmbH, Cologne, Germany)來實施。接下來，去除5次測定值中的最大值及最小值。然後，令剩下3次測定值之平均值為各受試者的黑色素測定值。又，以試驗開始時之黑色素測定值為基準，測定黑色素測定值的變化量。此外，統計檢定是使用Student t-test來進行，且當p＜0.05時，判定為有顯著差異。該等結果顯示於圖2-1及圖2-2。
圖2-1是顯示經時黑色素測定值之結果的圖表。圖2-1中，(A)顯示實施例2-1A及參考例2-1A的結果，(B)顯示實施例2-1B及參考例2-1B的結果。圖2-1(A)及(B)中，横軸表示試驗開始後之週數，縱軸表示黑色素測定值(Melanin index)。又，圖2-2是顯示經時黑色素測定值之變化量的圖表。圖2-2中，(A)顯示實施例2-1A及參考例2-1A的結果，(B)顯示實施例2-1B及參考例2-1B的結果。圖2-2(A)及(B)中，横軸表示試驗開始後之週數，縱軸表示黑色素測定值之變化量(ΔMelanin index)。如圖2-1及圖2-2所示，在應用了前述實施例2-1A試驗品及實施例2-1B試驗品的皮膚區域中，分別與應用了前述參考例2-1A試驗品及參考例2-1B試驗品的皮膚區域比較，黑色素測定值有降低，且該降低量是經時的擴大。由該等結果可知，前述臭氧氧化物所含有的環狀過氧化物具有降低皮膚之黑色素量的活性，亦即，具有美白作用。
後述之分子量180的化合物(化學式(1))，可藉由對臭氧化甘油進行熱處理而使其自前述臭氧化甘油消失。就此，使用前述熱處理後之臭氧化甘油，並同樣探討黑色素測定值的變化，結果，降低黑色素測定值之活性沒了。因此，可說後述之分子量180的化合物(化學式(1))是美白作用的有效成分。又，分子量180之化合物為環狀過氧化物，因此可推定，透過其氧化能力來分解黑色素，藉此表現出美白作用。
(3)反應混合物的分析
為了特定出前述臭氧化甘油中美白成分之有效成分，從前述實施例2(1)之臭氧化甘油中萃取出未見於甘油中的環狀過氧化物，並解析。利用矽膠管柱，從前述「實施例2(1)製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物」所製造出之溶存甘油之臭氧氧化物的甘油溶液中去除甘油，獲得含有前述環狀過氧化物的反應混合物(以下有時稱為「TLC1點品」。)。
在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定前述反應混合物(TLC1點品)的NMR譜。於圖2-3~圖2-8顯示該譜圖。圖2-3是
1H NMR譜圖。圖2-4是
13C NMR譜圖。圖2-5是
13C DEPT135 NMR譜圖。圖2-6是COSY NMR譜圖。圖2-7是HSQC NMR譜圖。圖2-8是HMBC NMR譜圖。如圖2-3~圖2-8，因可觀察到複雜的波峰，而可推測TLC1點品是複數種物質的混合物。又，依據LCMS，該TLC1點品含有m/z 198,203成分。
(4)反應混合物之分離及分析
利用乙腈將前述反應混合物(TLC1點品)調製(稀釋)成約3質量%，以膜濾器過濾並將所得濾液進行LC測定，進行分離條件的最佳化。接下來，對經最佳化條件下之LC測定所觀察到之波峰進行質量確認，並進行Mw=180(波峰2)之精密分取。之後，對所得分餾液進行冷凍乾燥，並對分餾物之乾固物進行顯微LR測定及各種NMR測定。測定機器(分析裝置)及測定條件如下述。
[測定機器(分析裝置)]
1)精密分取LC: Waters, ACQUITY UPLC H-class Bio
2)顯微LR：SNOM/AFM/Raman複合機 WITec製alpha300RSA
3)NMR: Bruker Biospin, AVANCEIII-600 with Cryo Probe
[測定條件]
1)精密分取LC
管柱：Shodex Asahipak NH2P-50(4.6mmφ×250mm, 5μm)
溶離液組成：水/乙腈系統梯度
時間(min)： 0 5 15 20
水： 5 10 50 50
乙腈： 95 90 50 50
流量：1.0mL/min
檢測器：MS(QDa)
管柱溫度：40℃
注入量：50μL
離子化法：ESI(NEG.)
測定質量範圍(m/z)：50～500
2)顯微LR
激發波長：532nm
測定波數範圍：約125～3800cm
-1對物鏡：×100
檢測器：EMCCD
3)NMR
觀測頻率：600MHz(
1H)、150MHz(
13C)
測定溶劑：甲醇-d
4測定溫度：300K
化學位移標準：測定溶劑[3.30ppm(
1H)、49.80ppm(
13C)]
圖2-9顯示，將前述反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。此外，圖2-9中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)。圖2-9中，下部之「源自合成之OG」是TLC1點品之樣品的層析圖，上部是空白品(乙腈)之層析圖。如圖示，在TLC1點品可確認到A~L成分。分取該成分A~L，並利用碘化鉀以澱粉試驗紙確認有無呈色，結果H成分呈現最強的顏色。
於圖2-10一併顯示圖2-9之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜。此外，圖2-10中，縱軸為強度、横軸為質量電荷比(m/z)。如圖示，可確認到波峰F之Mw=180、波峰G之Mw=226、波峰H之Mw=256。
進一步，於圖2-11顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。此外，圖2-11中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)；圖2-19~圖2-21中亦同。圖2-11中，上部為分離改善前(與圖2-10同條件)之層析圖，下部為分離改善後之層析圖。如圖示，在分離改善後可觀察到波峰1~8。各波峰的分子量，由後述質譜可確認到是如圖2-11中所示之分子量。
於圖2-12顯示圖2-11之波峰1~3之質譜(分離改善後)。圖2-12中，上部為波峰1、中部為波峰2、下部為波峰3之質譜。如圖示，可確認到波峰1之Mw=196、波峰2之Mw=180、波峰3之Mw=240。
於圖2-13顯示圖2-11之波峰4~6之質譜(分離改善後)。圖2-13中，上部為波峰4、中部為波峰5、下部為波峰6之質譜。如圖示，可確認到波峰4之Mw=240、波峰5之Mw=240、波峰6之Mw=226。
於圖2-14顯示圖2-11之波峰7~8之質譜(分離改善後)。圖2-14中，上部為波峰7、下部為波峰8之質譜。如圖示，可確認到波峰7及8皆是Mw=256。
於圖2-15一併顯示，將圖2-11中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品(臭氧化油酸)的顯微拉曼光譜圖。此外，圖2-15中，縱軸為強度、横軸為拉曼位移(1/cm)。如圖2-15所示，波峰2(Mw=180)表現出與臭氧化物類似的顯微拉曼光譜，故可推定表現與臭氧化物類似之結構。又，波峰2(Mw=180)之顯微拉曼光譜表現出異於過氧化物之圖案，故可推定波峰2(Mw=180)不是過氧化物。自後述之NMR可確認到，波峰2(Mw=180)是前述環狀過氧化物。
於圖2-16顯示圖2-11中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中3.4~4.9ppm附近的放大圖。由該
1HNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖2-16之
1HNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖2-16中所記載下述化學式(1)中之鍵結到以相同符號A~F所表碳原子上之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
[化學式1M]
於圖2-17顯示圖2-11中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中60~105ppm附近的放大圖。由該
13CNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖2-17之
13CNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖2-17中所記載下述化學式(1)中，以同一符號A~F所表碳原子的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖2-18顯示圖2-11中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。由該2維NMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖2-18之2維NMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖2-18中所記載下述化學式(1)中，以同一符號A~F所表碳原子、及鍵結到該碳原子之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖2-19一併顯示，圖2-11之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。圖2-19中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在圖2-11之HILIC條件下，未檢測出甘油醛二聚物。
於圖2-20一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。又，圖2-21顯示圖2-20一部分的放大圖。圖2-20及圖2-21中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在逆相HILIC條件下，無法確認TLC1點品之成分分離。可認為這是因為管柱之保持力弱且TLC1點品之溶出時間快。另一方面，甘油醛二聚物之保持時間與TLC1點品(源自合成之OG)之保持時間有若干差異。因此，可推測TLC1點品中不含有甘油醛二聚物。
於圖2-22之一併顯示，TLC1點品與圖2-11中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。此外，圖2-22中，縱軸為強度、横軸為磁通密度(G)。測定溶劑是使用水。如圖示，TLC1點品、圖2-11中之波峰2(Mw=180)成分之譜是幾乎完全重疊，波峰之出現位置在兩者是幾乎完全相同。TLC1點品、圖2-11中之波峰2(Mw=180)成分，皆顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜。該譜之圖案與臭氧化物類似。
於圖2-23顯示臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖。測定溶劑是使用丙酮。臭氧化次亞麻油酸甲酯是周知的臭氧化物。如圖示，臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜，且該譜是臭氧化物所特有的。該譜之圖案與圖2-22之TLC1點品及波峰2(Mw=180)之圖案類似。
於圖2-24顯示圖2-11之波峰1~8之ESR譜圖。測定溶劑是使用水。此外，最上面的是作為比較對象之空白品(僅溶劑)的ESR譜圖。如圖示，可確認到波峰1~8任一成分皆有自由基活性。
於圖2-25之圖表顯示以化學發光來測定圖2-11之波峰1~8之活性的結果。同圖中，縱軸是在全波長之發光強度(相對強度)。横軸之數字「1」~「8」表示波峰1~8的各流出分。該數字下之數值表示各流出分之利用質譜確認到的分子量。如圖示，可確認到，在分子量180之外亦有生成會以化學發光而表現活性的成分。
[第3發明之實施例]
接下來，將針對前述實施例3進行說明。惟，本發明中之第3發明並不受到以下實施例所限定。市售試劑，除非另有說明，是基於該等實驗流程來使用。
[實施例3-1]
透過甘油的臭氧氧化，來製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物。進一步，確認製造出之氧化反應生成物的皮膚屏障機能相關基因之表現誘導作用。本實施例相當於製造並使用前述環狀過氧化物的實施例，同時，亦相當於製造並使用前述氧化反應生成物的實施例，進一步，還相當於前述氧化反應生成物之製造方法的實施例。
(1)製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物
使濃甘油與臭氧進行氣液接觸，並如下所示來製造含有前述氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液(臭氧化甘油)。在此，所謂前述濃甘油，意指日本藥局方品之98重量%以上濃度的甘油。又，於本實施例製造出之本發明中第3發明的前述氧化反應生成物，如後述，含有本發明中第3發明之前述環狀過氧化物。
接觸槽是使用容量50L之鐵氟龍(註冊商標)製槽。在前述槽之底面設置散氣管，使臭氧能以微細氣泡的狀態供給至前述槽內。以含有90體積%以上之高濃度氧的高濃度氧氣體作為原料，並使用具有每小時100g臭氧產生能力的無聲放電式臭氧產生裝置。
將22kg前述濃甘油倒入前述槽中，對前述臭氧發生裝置以每分20L送入前述高濃度氧氣體，產生含有臭氧之氣體，從前述散氣管放出前述產生出之氣體到前述槽內並進行7日以上，獲得溶存有以終濃度計4000ppm之甘油之臭氧氧化物的甘油溶液。該甘油之臭氧氧化物相當於前述氧化反應生成物。又，該臭氧氧化物中，如後述，含有前述環狀過氧化物。確認含有前述過氧化物之甘油之臭氧氧化物的皮膚屏障機能基因之表現誘導活性。
(2)確認皮膚屏障機能基因之表現誘導作用
使用人類表皮角質細胞，確認前述臭氧化甘油是否可誘導皮膚屏障機能基因之表現。具體而言，使正常人類表皮細胞(NHEK：KURABO公司製)懸浮於培養基(HuMedia-KG2(KG2)、KURABO公司製)後，以2.0×10
4cells/well/100μl的方式播種到96孔盤中，並在37℃、5% CO
2之條件(關於培養條件，以下相同)下培養24小時。在前述培養後，將各孔之培養基換成含有預定濃度(1、2、或4(v/v)%)前述實施例3-1(1)之臭氧化甘油的KG2培養基(100μl/well)，並再培養24小時。接下來，去除各孔之培養基後，使用磷酸緩衝液(PBS(-))清洗細胞，使用RNA萃取套組(Ambion(註冊商標) Cells-to-CT(商標)Kits、Thermo公司製)萃取RNA。對所得RNA透過反轉錄反應合成cDNA。
使用前述cDNA，並使用實時PCR試劑及PCR裝置(StepOne(商標)實時PCR系統、Applied Biosystems公司製)，算出前絲聚蛋白基因、包被蛋白基因及絲胺酸棕櫚醯基轉移酶基因之mRNA表現量(ΔΔCt法)。關於各基因之mRNA的放大，是使用下述引子組；各基因之表現量，是以GAPDH基因之mRNA表現量之相對值的方式來算出。比較例方面，除了使用前述濃甘油取代前述臭氧化甘油之外，其餘是同樣的來實施。該等結果顯示於圖3-1。
・前絲聚蛋白基因用引子組
前置引子(序列編號1)
5'-CATGGCAGCTATGGTAGTGCAGA-3'
反置引子(序列編號2)
5'-ACCAAACGCACTTGCTTTACAGA-3'
・包被蛋白基因用引子組
前置引子(序列編號3)
5'-GCTGGAGCAGCCTGTGTTTG-3'
反置引子(序列編號4)
5'-CTGGACACTGCGGGTGGTTA-3'
・絲胺酸棕櫚醯基轉移酶基因用引子組
前置引子(序列編號5)
5'-GCCTGTCAGCAGCTCATACCAA-3'
反置引子(序列編號6)
5'-GGCCTGTCCAGTAGAGGTACCAA-3'
・GAPDH基因用引子組
前置引子(序列編號7)
5'-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3'
反置引子(序列編號8)
5'-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3'
圖3-1是顯示皮膚屏障機能相關基因之表現量的圖表。圖3-1中，(A)顯示前絲聚蛋白基因之表現量，(B)顯示包被蛋白基因之表現量，(C)顯示絲胺酸棕櫚醯基轉移酶基因之結果。圖3-1(A)~(C)中，横軸表示樣品濃度，縱軸表示各基因之相對表現量。如圖3-1(A)~(C)所示，與比較例之處理組(Glycerin)相比較，臭氧化甘油處理組(OG)之前絲聚蛋白基因、包被蛋白基因及絲胺酸棕櫚醯基轉移酶基因的表現量有增加。從該等結果可知，前述臭氧化甘油可誘導皮膚屏障機能相關基因的表現。如後述，若比較前述臭氧化甘油與前述濃甘油之成分，則是在前述臭氧化甘油含有後述化學式(1)化合物等這一點上有差異。因此，顯示出前述臭氧化甘油所含有之化學式(1)化合物會誘導皮膚屏障機能相關基因的表現。
(3)確認抗氧化壓力應答基因之表現誘導作用
使用人類表皮角質細胞，確認前述臭氧化甘油是否可誘導抗氧化壓力應答基因之表現。與前述實施例3-1(2)同樣的來調製cDNA。針對前述cDNA，是與前述實施例3-1(2)同樣的來算出血基質加氧酶1基因及NAD(P)H醌氧化還原酶1基因之mRNA表現量(ΔΔCt法)。關於各基因之mRNA的放大，是使用下述引子組；各基因之表現量，是以GAPDH基因之mRNA表現量之相對值的方式來算出。比較例方面，除了使用前述濃甘油以替代前述臭氧化甘油之外，其餘以同樣方式來實施。該等結果顯示於圖3-2。
・血基質加氧酶1基因用引子組
前置引子(序列編號9)
5'-TTGCCAGTGCCACCAAGTTC-3'
反置引子(序列編號10)
5'-TCAGCAGCTCCTGCAACTCC-3'
・NAD(P)H醌氧化還原酶1基因用引子組
前置引子(序列編號11)
5'-GTGGCAGTGGCTCCATGTACTC-3'
反置引子(序列編號12)
5'-GAGTGTGCCCAATGCTATATGTCAG-3'
圖3-2是顯示抗氧化壓力應答基因之表現量的圖表。圖3-1中，(A)顯示血基質加氧酶1基因之表現量，(B)顯示NAD(P)H醌氧化還原酶1基因之表現量。圖3-2(A)~(B)中，横軸表示樣品濃度，縱軸表示各基因之相對表現量。如圖3-2(A)~(B)所示，與比較例之處理組(Glycerin)相比較，臭氧化甘油處理組(OG)之血基質加氧酶1基因及NAD(P)H醌氧化還原酶1基因的表現量有增加。從該等結果可知，前述臭氧化甘油可誘導抗氧化壓力應答基因的表現。如後述，若比較前述臭氧化甘油與前述濃甘油之成分，則是在前述臭氧化甘油含有後述化學式(1)化合物等這一點上有差異。因此，顯示出前述臭氧化甘油所含有之化學式(1)化合物會誘導抗氧化壓力應答基因的表現。
接下來，與前述實施例3-1(2)相同的，在含有預定濃度臭氧化甘油之KG2培養基的存在下，培養24小時或48小時。前述培養後，去除各孔的培養基。接下來，以100μl/well添加0.5% Triton(註冊商標)X-100溶液 溶解各孔之細胞，調製細胞溶解液。於新盤添加175μl反應液(含有2mmol/l NADPH、0.12units/ml 麩胱甘肽還原酶、及0.5mmol/l EDTA之0.1mol/l 磷酸緩衝液)與25μl細胞溶解液後，進行混合，並在37℃下放置(incubate)10分鐘。然後，於各孔添加顯色液(10mmol/l(5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid):DTNB)25μl，並使用吸光光度計測定吸光度(405nm)。從獲得之吸光度算出麩胱甘肽之量。麩胱甘肽之量是以相對於供給至分析法(assay)之總蛋白質量的相對量來算出。該等結果顯示於圖3-3。
圖3-3是顯示麩胱甘肽之胜肽量的圖表。圖3-3中，(A)顯示培養24小時後之胜肽表現量，(B)顯示培養48小時後之胜肽表現量。圖3-3(A)~(B)中，横軸表示樣品濃度，縱軸表示麩胱甘肽之相對胜肽表現量。如圖3-3(A)~(B)所示，與比較例之處理組(Glycerin)相比較，臭氧化甘油處理組(OG)之麩胱甘肽之胜肽表現量有增加。從該等結果可知，前述臭氧化甘油可誘導抗氧化蛋白的表現。如後述，若比較前述臭氧化甘油與前述濃甘油之成分，則是在前述臭氧化甘油含有後述化學式(1)化合物等這一點上有差異。因此，顯示出前述臭氧化甘油所含有之化學式(1)化合物會誘導抗氧化蛋白之麩胱甘肽的表現。
(4)確認細胞毒性
使用人類表皮角質細胞，確認前述臭氧化甘油無細胞毒性。具體而言，與前述實施例3-1(3)相同的，在含有預定濃度臭氧化甘油之KG2培養基的存在下，培養24小時或48小時。前述培養後，去除各孔的培養基。接下來，交換成含有0.003% Neutral Red(NR:Sigma-Aldrich公司製)之培養基，並在37℃下培養2小時。使用PBS(-)洗淨各孔後，以100μl/l來添加含有30(v/v)%甲醇的1mol/l鹽酸溶液，並萃取NR。對獲得之萃取液，使用前述吸光光度計並測定吸光度(測定波長：550nm、參照波長：650nm)，算出細胞生存率。該等結果顯示於圖3-4。
圖3-4是顯示細胞生存率的圖表。圖3-4中，横軸表示樣品濃度，縱軸表示麩胱甘肽之相對表現量。如圖3-4所示，臭氧化甘油處理組(OG)與比較例之處理組(Glycerin)的細胞生存率同等。從該等結果確認到，前述臭氧化甘油未顯示細胞毒性。
(5)確認抗炎症作用
使用人類表皮角質細胞，確認前述臭氧化甘油顯示抗炎症作用。具體而言，將3維培養表皮(LabCyte EPI-MODEL、J-TEC公司製)安裝到添加有500μl所附分析培養基(assay medium)的24孔盤，並在37℃、5% CO
2之條件下，馴化培養一晩。前述培養後，從角質層側塗布含有預定濃度(0或1(v/v)%)前述臭氧化甘油的分析培養基30μl，並在37℃下培養24小時。前述培養後，以棉花棒去除含有前述臭氧化甘油的分析培養基，並進一步使用PBS(-) 500μl，洗淨角質層表面1次。接下來，使用棉花棒，從前述角質表面去除PBS(-)，之後，照射UVB(280-315nm、600mJ/cm
2)。進一步，將前述3維培養表皮移動到添加有500μl新的分析培養基的盤後，再於37℃、5% CO
2之條件下培養24小時。
接下來，將前述3維培養表皮移動到各添加有500μl之alamarBlue(註冊商標)Reagent(Thermo公司製)溶液(以分析培養基稀釋100倍者)的孔盤，再於37℃、5% CO
2條件下培養2小時。之後，對前述3維培養表皮使用螢光測定裝置測定(Ex/Em=570nm/590nm)螢光強度，並測定細胞生存率。又，使用前述培養中之培養上清液，並以ELISA定量Interleukin-1α(IL-1α:R＆D systems)及Prostaglandin E2(PGE2:Cayman製)。比較例方面，除了不照射UVB，或是使用PBS(-)或含有40%甘油之分析培養基取代含有前述臭氧化甘油之分析培養基之外，其餘是同樣的來定量。該等結果顯示於圖3-5及圖3-6。
圖3-5是顯示IL-1α產生量之圖表。圖3-6是顯示***素E2產生量之圖表。圖3-5及圖3-6中，横軸表示UV之處理、與樣品之種類及濃度，縱軸表示IL-1α之產生量或PGE2之產生量。如圖3-5及圖3-6所示，與比較例之處理群(Glycerin)相比較，臭氧化甘油處理組(OG)之IL-1α產生量及PGE2產生量有降低。從該等結果可知，前述臭氧化甘油顯示抗炎症作用。如後述，若比較前述臭氧化甘油與前述濃甘油之成分，則是在前述臭氧化甘油含有後述化學式(1)化合物等這一點上有差異。因此，可結論出前述臭氧化甘油所含有之化學式(1)化合物顯示抗炎症作用。
[實施例3-2]
確認前述臭氧化甘油中之有效成分是環狀過氧化物。
(1)反應混合物的分析
為了特定出前述臭氧化甘油中皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分的有效成分，從前述實施例3-1(1)之臭氧化甘油中萃取出未見於甘油中的環狀過氧化物，並解析。利用矽膠管柱，從前述「實施例3-1(1)製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物」所製造出之溶存甘油之臭氧氧化物的甘油溶液中去除甘油，獲得含有前述環狀過氧化物的反應混合物(以下有時稱為「TLC1點品」。)。
在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定前述反應混合物(TLC1點品)的NMR譜。於圖3-7~圖3-12顯示該譜圖。圖3-7是
1H NMR譜圖。圖3-8是
13C NMR譜圖。圖3-9是
13C DEPT135 NMR譜圖。圖3-10是COSY NMR譜圖。圖3-11是HSQC NMR譜圖。圖3-12是HMBC NMR譜圖。如圖3-7~圖3-12，因可觀察到複雜的波峰，而可推測TLC1點品是複數種物質的混合物。又，依據LCMS，該TLC1點品含有m/z 198,203成分。
(2)反應混合物之分離及分析
利用乙腈將前述反應混合物(TLC1點品)調製(稀釋)成約3質量%，以膜濾器過濾並將所得濾液進行LC測定，進行分離條件的最佳化。接下來，對經最佳化條件下之LC測定所觀察到之波峰進行質量確認，並進行Mw=180(波峰2)之精密分取。之後，對所得分餾液進行冷凍乾燥，並對分餾物之乾固物進行顯微LR測定及各種NMR測定。測定機器(分析裝置)及測定條件如下述。
[測定機器(分析裝置)]
1)精密分取LC: Waters, ACQUITY UPLC H-class Bio
2)顯微LR：SNOM/AFM/Raman複合機 WITec製alpha300RSA
3)NMR: Bruker Biospin, AVANCEIII-600 with Cryo Probe
[測定條件]
1)精密分取LC
管柱：Shodex Asahipak NH2P-50(4.6mmφ×250mm, 5μm)
溶離液組成：水/乙腈系統梯度
時間(min)： 0 5 15 20
水： 5 10 50 50
乙腈： 95 90 50 50
流量：1.0mL/min
檢測器：MS(QDa)
管柱溫度：40℃
注入量：50μL
離子化法：ESI(NEG.)
測定質量範圍(m/z)：50～500
2)顯微LR
激發波長：532nm
測定波數範圍：約125～3800cm
-1對物鏡：×100
檢測器：EMCCD
3)NMR
觀測頻率：600MHz(
1H)、150MHz(
13C)
測定溶劑：甲醇-d
4測定溫度：300K
化學位移標準：測定溶劑[3.30ppm(
1H)、49.80ppm(
13C)]
圖3-13顯示，將前述反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。此外，圖3-13中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)。圖3-13中，下部之「源自合成之OG」是TLC1點品之樣品的層析圖，上部是空白品(乙腈)之層析圖。如圖示，在TLC1點品可確認到A~L成分。分取該成分A~L，並利用碘化鉀以澱粉試驗紙確認有無呈色，結果H成分呈現最強的顏色。
於圖3-14一併顯示圖3-13之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜。此外，圖3-14中，縱軸為強度、横軸為質量電荷比(m/z)。如圖示，可確認到波峰F之Mw=180、波峰G之Mw=226、波峰H之Mw=256。
進一步，於圖3-15顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。此外，圖3-15中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)；圖3-23~圖3-25中亦同。圖3-15中，上部為分離改善前(與圖3-14同條件)之層析圖，下部為分離改善後之層析圖。如圖示，在分離改善後可觀察到波峰1~8。各波峰的分子量，由後述質譜可確認到是如圖3-15中所示之分子量。
於圖3-16顯示圖3-15之波峰1~3之質譜(分離改善後)。圖3-16中，上部為波峰1、中部為波峰2、下部為波峰3之質譜。如圖示，可確認到波峰1之Mw=196、波峰2之Mw=180、波峰3之Mw=240。
於圖3-17顯示圖3-15之波峰4~6之質譜(分離改善後)。圖3-17中，上部為波峰4、中部為波峰5、下部為波峰6之質譜。如圖示，可確認到波峰4之Mw=240、波峰5之Mw=240、波峰6之Mw=226。
於圖3-18顯示圖3-15之波峰7~8之質譜(分離改善後)。圖3-18中，上部為波峰7、下部為波峰8之質譜。如圖示，可確認到波峰7及8皆是Mw=256。
於圖3-19一併顯示，將圖3-15中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品(臭氧化油酸)的顯微拉曼光譜圖。此外，圖3-19中，縱軸為強度、横軸為拉曼位移(1/cm)。如圖3-19所示，波峰2(Mw=180)表現出與臭氧化物類似的顯微拉曼光譜，故可推定表現與臭氧化物類似之結構。又，波峰2(Mw=180)之顯微拉曼光譜表現出異於過氧化物之圖案，故可推定波峰2(Mw=180)不是過氧化物。已自後述之NMR確認，波峰2(Mw=180)是前述環狀過氧化物。
於圖3-20顯示圖3-15中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中3.4~4.9ppm附近的放大圖。由該
1HNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖3-20之
1HNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖3-20中所記載下述化學式(1)中之鍵結到以相同符號A~F所表碳原子上之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
[化學式1M]
於圖3-21顯示圖3-15中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中60~105ppm附近的放大圖。由該
13CNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖3-21之
13CNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖3-21中所記載下述化學式(1)中之以同一符號A~F所表碳原子的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖3-22顯示圖3-15中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。由該2維NMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖3-22之2維NMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖3-22中所記載下述化學式(1)中，以同一符號A~F所表碳原子、及鍵結到該碳原子之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
圖3-23一併顯示，圖3-15之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。圖3-23中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在圖3-23之HILIC條件下，未檢測出甘油醛二聚物。
於圖3-24一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。又，圖3-25顯示圖3-24一部分的放大圖。圖3-24及圖3-25中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在逆相HILIC條件下，無法確認TLC1點品之成分分離。可認為這是因為管柱之保持力弱且TLC1點品之溶出時間快。另一方面，甘油醛二聚物之保持時間與TLC1點品(源自合成之OG)之保持時間有若干差異。因此，可推測TLC1點品中不含有甘油醛二聚物。
於圖3-26之一併顯示，TLC1點品與圖3-15中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。此外，圖3-26中，縱軸為強度、横軸為磁通密度(G)。測定溶劑是使用水。如圖示，TLC1點品、圖3-15中之波峰2(Mw=180)成分之譜是幾乎完全重疊，波峰之出現位置在兩者是幾乎完全相同。TLC1點品、圖3-15中之波峰2(Mw=180)成分，皆顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜。該譜之圖案與臭氧化物類似。
於圖3-27顯示臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖。測定溶劑是使用丙酮。臭氧化次亞麻油酸甲酯是周知的臭氧化物。如圖示，臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜，且該譜是臭氧化物所特有的。該譜之圖案與圖3-26之TLC1點品及波峰2(Mw=180)之圖案類似。
於圖3-28顯示圖3-15之波峰1~8之ESR譜圖。測定溶劑是使用水。此外，最上面的是作為比較對象之空白品(僅溶劑)的ESR譜圖。如圖示，可確認到波峰1~8任一成分皆有自由基活性。
於圖3-29之圖表顯示以化學發光來測定圖3-15之波峰1~8之活性的結果。同圖中，縱軸是在全波長之發光強度(相對強度)。横軸之數字「1」~「8」表示波峰1~8的各流出分。該數字下之數值表示各流出分之利用質譜確認到的分子量。如圖示，可確認到，在分子量180之外亦有生成會以化學發光而表現活性的成分。
[第4發明之實施例]
接下來，將針對前述實施例4進行說明。惟，本發明中之第4發明並不受到以下實施例所限定。市售試劑，除非另有說明，是基於該等之實驗流程來使用。
[實施例4-1]
透過甘油的臭氧氧化，來製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物。進一步，確認製造出之氧化反應生成物的抗糖化作用。本實施例相當於製造並使用前述環狀過氧化物的實施例，同時，亦相當於製造並使用前述氧化反應生成物的實施例，進一步，還相當於前述氧化反應生成物之製造方法的實施例。
(1)製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物
使濃甘油與臭氧進行氣液接觸，並如下所示來製造含有前述氧化反應生成物的臭氧處理甘油溶液(臭氧化甘油)。在此，所謂前述濃甘油，意指日本藥局方品之98重量%以上濃度的甘油。又，於本實施例製造出之本發明中第4發明的前述氧化反應生成物，如後述，含有本發明中第4發明之前述環狀過氧化物。
接觸槽是使用容量50L之鐵氟龍(註冊商標)製槽。在前述槽之底面設置散氣管，使臭氧能以微細氣泡的狀態供給至前述槽內。以含有90體積%以上之高濃度氧的高濃度氧氣體作為原料，並使用具有每小時100g臭氧產生能力的無聲放電式臭氧產生裝置。
將22kg前述濃甘油倒入前述槽中，對前述臭氧產生裝置以每分20L送入前述高濃度氧氣體，產生含有臭氧之氣體，從前述散氣管放出前述產生出之氣體到前述槽內並進行7日以上，獲得溶存有以終濃度計4000ppm之甘油之臭氧氧化物的甘油溶液。該甘油之臭氧氧化物相當於前述氧化反應生成物。又，該臭氧氧化物中，如後述，含有前述環狀過氧化物。確認含有前述過氧化物之甘油之臭氧氧化物的AGEs分解活性。
(2)確認AGEs交聯結構的切斷活性
關於AGEs交聯結構的切斷活性，是依據參考文獻1(Sara Vasan et al.Nature,382,pp275-278(1996))來測定。具體而言，基質是使用1-苯基-1,2-丙二酮(1-Phenyl-1,2-propanedione(PPD))，其是具有α二酮結構之AGEs交聯模式的反應基質，並透過檢測PPD的切斷，來測定AGEs交聯結造的切斷活性。陽性對照是使用已知具有AGEs交聯結構之切斷活性的N-苯甲醯甲基噻唑溴化物(N-phenacylthiazolium bromide(PTB))。
混合下述樣品液 100μl(n=5)、10mmol/L PPD(溶劑：50%乙腈) 20μl、與2mol/l磷酸緩衝液(pH7.4) 80μl，在37℃下使之反應2小時。前述反應後，對所得反應液添加2mol/l 鹽酸 40μl，使反應停止。前述反應停止後，對各反應液添加100mmol/l 去水醋酸鈉 20μl作為內部標準。
(樣品液)
・臭氧化甘油之稀釋液：以水稀釋實施例4-1(1)之臭氧化甘油使臭氧氧化物濃度成為10、100或1000ppm的液體
・濃甘油液
・5或10mmol/l PTB(溶劑：50%乙腈)
・過氧化氫水：以水稀釋使H
2O
2濃度成為1或10mmol/l的液體
接下來，將獲得之混合液在20℃且3,000×g下離心分離10分鐘，從上清液採取20μl的上清液作為測定試料，並以逆相HPLC分析前述測定試料中的苯甲酸量。前述逆相HPLC是透過以下測定條件實施。又，關於含有已知濃度苯甲酸的測定試料，是同樣的進行分析。
(逆相HPLC之測定條件)
管柱：Cadenza CD-C18 75mm×4.6mmID(Imtakt股份有限公司製)
移動相：0.2%醋酸/乙腈(70:30)
(含有2mmol/l EDTA-2Na)
流速：1ml/分
測定波長：230nm
從含有已知濃度苯甲酸之測定試料獲得層析圖(苯甲酸：2.4分)，依該層析圖之波峰面積做成校正曲線後，對源自各樣品液之測定試料定量苯甲酸的含量。又，為了排除背景之苯甲酸含量，對各樣品液同樣的進行定量。1mol之PPD是生成1mol的苯甲酸，故可利用下述式(1)算出抗糖化率(交聯切斷率)。該等結果顯示於圖4-1。
抗糖化率(%)={(A-B)/C}×100 ・・・(1)
A：測定試料中之苯甲酸量
B：樣品液中之苯甲酸量
C：供於反應之PPD量(基質量)
圖4-1是顯示抗糖化率的圖表。圖4-1中，横軸表示樣品液的種類及濃度，縱軸表示抗糖化率。如圖4-1所示，臭氧化甘油會濃度依賴性的提升抗糖化率。又，即便與陽性對照之PTB及過氧化氫水(H
2O
2)相比較，臭氧化甘油仍顯示出同等以上的抗糖化率。由該等結果可知，臭氧化甘油顯示非常高的AGEs交聯結構的切斷活性，亦即，抗糖化活性。又，如後述，若比較前述臭氧化甘油與前述濃甘油之成分，則是在前述臭氧化甘油含有後述化學式(1)化合物等這一點上有差異。因此，顯示出前述臭氧化甘油所含有之化學式(1)化合物顯示抗糖化活性。
由上可知，透過甘油的臭氧氧化，含有前述環狀過氧化物之氧化反應生成物，亦即，化學式(1)化合物顯示抗糖化活性。
[實施例4-2]
確認前述臭氧化甘油中之有效成分是環狀過氧化物。
(1)反應混合物的分析
為了特定出前述臭氧化甘油中抗糖化成分之有效成分，從前述實施例4-1(1)之臭氧化甘油中萃取出未見於甘油中的環狀過氧化物，並解析。利用矽膠管柱，從前述「實施例4-1(1)製造含有前述環狀過氧化物的氧化反應生成物」所製造出之溶存甘油之臭氧氧化物的甘油溶液中去除甘油，獲得含有前述環狀過氧化物的反應混合物(以下有時稱為「TLC1點品」。)。
在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定前述反應混合物(TLC1點品)的NMR譜。於圖4-2~圖4-7顯示該譜圖。圖4-2是
1H NMR譜圖。圖4-3是
13C NMR譜圖。圖4-4是
13C DEPT135 NMR譜圖。圖4-5是COSY NMR譜圖。圖4-6是HSQC NMR譜圖。圖4-7是HMBC NMR譜圖。如圖4-2~圖4-7，因可觀察到複雜的波峰，而可推測TLC1點品是複數種物質的混合物。又，依據LCMS，該TLC1點品含有m/z 198,203成分。
(2)反應混合物之分離及分析
利用乙腈將前述反應混合物(TLC1點品)調製(稀釋)成約3質量%，以膜濾器過濾並將所得濾液進行LC測定，進行分離條件的最佳化。接下來，對經最佳化條件下之LC測定所觀察到之波峰進行質量確認，並進行Mw=180(波峰2)之精密分取。之後，對所得分餾液進行冷凍乾燥，並對分餾物之乾固物進行顯微LR測定及各種NMR測定。測定機器(分析裝置)及測定條件如下述。
[測定機器(分析裝置)]
1)精密分取LC: Waters, ACQUITY UPLC H-class Bio
2)顯微LR：SNOM/AFM/Raman複合機 WITec製alpha300RSA
3)NMR: Bruker Biospin, AVANCEIII-600 with Cryo Probe
[測定條件]
1)精密分取LC
管柱：Shodex Asahipak NH2P-50(4.6mmφ×250mm, 5μm)
溶離液組成：水/乙腈系統梯度
時間(min)： 0 5 15 20
水： 5 10 50 50
乙腈： 95 90 50 50
流量：1.0mL/min
檢測器：MS(QDa)
管柱溫度：40℃
注入量：50μL
離子化法：ESI(NEG.)
測定質量範圍(m/z)：50～500
2)顯微LR
激發波長：532nm
測定波數範圍：約125～3800cm
-1對物鏡：×100
檢測器：EMCCD
3)NMR
觀測頻率：600MHz(
1H)、150MHz(
13C)
測定溶劑：甲醇-d
4測定溫度：300K
化學位移標準：測定溶劑[3.30ppm(
1H)、49.80ppm(
13C)]
圖4-8顯示，將前述反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。此外，圖4-8中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)。圖4-8中，下部之「源自合成之OG」是TLC1點品之樣品的層析圖，上部是空白品(乙腈)之層析圖。如圖示，在TLC1點品可確認到A~L成分。分取該成分A~L，並利用碘化鉀以澱粉試驗紙確認有無呈色，結果H成分呈現最強的顏色。
於圖4-9一併顯示圖4-8之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜。此外，圖4-9中，縱軸為強度、横軸為質量電荷比(m/z)。如圖示，可確認到波峰F之Mw=180、波峰G之Mw=226、波峰H之Mw=256。
進一步，於圖4-10顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。此外，圖4-10中，縱軸為強度、横軸為滯留時間(分)；圖4-18~圖4-20中亦同。圖4-10中，上部為分離改善前(與圖4-9同條件)之層析圖，下部為分離改善後之層析圖。如圖示，在分離改善後可觀察到波峰1~8。各波峰的分子量，由後述質譜可確認到是如圖4-10中所示之分子量。
於圖4-11顯示圖4-10之波峰1~3之質譜(分離改善後)。圖4-11中，上部為波峰1、中部為波峰2、下部為波峰3之質譜。如圖示，可確認到波峰1之Mw=196、波峰2之Mw=180、波峰3之Mw=240。
於圖4-12顯示圖4-10之波峰4~6之質譜(分離改善後)。圖4-12中，上部為波峰4、中部為波峰5、下部為波峰6之質譜。如圖示，可確認到波峰4之Mw=240、波峰5之Mw=240、波峰6之Mw=226。
於圖4-13顯示圖4-10之波峰7~8之質譜(分離改善後)。圖4-13中，上部為波峰7、下部為波峰8之質譜。如圖示，可確認到波峰7及8皆是Mw=256。
於圖4-14一併顯示，將圖4-10中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品(臭氧化油酸)的顯微拉曼光譜圖。此外，圖4-14中，縱軸為強度、横軸為拉曼位移(1/cm)。如圖4-14所示，波峰2(Mw=180)表現出與臭氧化物類似的顯微拉曼光譜，故可推定表現與臭氧化物類似之結構。又，波峰2(Mw=180)之顯微拉曼光譜表現與過氧化物相異之圖案，故可推定波峰2(Mw=180)不是過氧化物。自後述之NMR可確認到，波峰2(Mw=180)是前述環狀過氧化物。
於圖4-15顯示圖4-10中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中3.4~4.9ppm附近的放大圖。由該
1HNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以下述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖4-15之
1HNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖4-15中所記載下述化學式(1)中之鍵結到以相同符號A~F所表碳原子上之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
[化學式1M]
於圖4-16顯示圖4-10中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。同圖中，上部譜圖是下部譜圖中60~105ppm附近的放大圖。由該
13CNMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖4-16之
13CNMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖4-16中所記載下述化學式(1)中之以同一符號A~F所表碳原子的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖4-17顯示圖4-10中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。測定溶劑是使用甲醇-d
4(CD
3OD)。由該2維NMR之歸屬、Mw=180、與其他的機器分析數據證實了，波峰2(Mw=180)之氧化反應生成物之結構是以前述化學式(1)表示之環狀過氧化物。此外，在圖4-17之2維NMR譜圖中，以符號A~F表示之波峰，分別歸屬於圖4-17中所記載下述化學式(1)中之以同一符號A~F所表碳原子、及鍵結到該碳原子之氫的波峰。又，原料之甘油有殘留若干，可推定其波峰亦有被檢測出。
於圖4-18一併顯示，圖4-10之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。圖4-18中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在圖4-18之HILIC條件下，未檢測出甘油醛二聚物。
於圖4-19一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。又，圖4-20顯示圖4-19一部分的放大圖。圖4-19及圖4-20中，上部之「源自合成之OG」是TLC1點品之HILIC層析圖。下部是與甘油醛二聚物之HILIC層析圖。如圖示，在逆相HILIC條件下，無法確認TLC1點品之成分分離。可認為這是因為管柱之保持力弱且TLC1點品之溶出時間快。另一方面，甘油醛二聚物之保持時間與TLC1點品(源自合成之OG)之保持時間有若干差異。因此，可推測TLC1點品中不含有甘油醛二聚物。
於圖4-21之一併顯示，TLC1點品與圖4-10中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。此外，圖4-21中，縱軸為強度、横軸為磁通密度(G)。測定溶劑是使用水。如圖示，TLC1點品、圖4-10中之波峰2(Mw=180)成分之譜是幾乎完全重疊，波峰之出現位置在兩者是幾乎完全相同。TLC1點品、圖4-10中之波峰2(Mw=180)成分，皆顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜。該譜之圖案與臭氧化物類似。
於圖4-22顯示臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖。測定溶劑是使用丙酮。臭氧化次亞麻油酸甲酯是習知的臭氧化物。如圖示，臭氧化次亞麻油酸甲酯之ESR譜圖表顯示出特徵為6條線之DMPO(自旋捕捉劑)時的譜，且該譜是臭氧化物所特有的。該譜之圖案與圖4-21之TLC1點品及波峰2(Mw=180)之圖案類似。
於圖4-23顯示圖4-10之波峰1~8之ESR譜圖。測定溶劑是使用水。此外，最上面的是作為比較對象之空白品(僅溶劑)的ESR譜圖。如圖示，可確認到波峰1~8任一成分皆有自由基活性。
於圖4-24之圖表顯示以化學發光來測定圖4-10之波峰1~8之活性的結果。同圖中，縱軸是在全波長之發光強度(相對強度)。横軸之數字「1」~「8」表示波峰1~8的各流出分。該數字下之數值表示各流出分之利用質譜確認到的分子量。如圖示，可確認到，在分子量180之外亦有生成會以化學發光而表現活性的成分。
以上參照實施形態及實施例以說明本發明，然本發明並不受限於上述實施形態及實施例。本發明之構成、細節，可在本發明之範疇內進行各種習於此藝者可理解的變更。
此申請案主張以2021年8月20日提出申請之日本出願特願2021-134732、2021年12月1日提出申請之日本出願特願2021-195536、2021年12月13日提出申請之日本出願特願2021-202053及2021年12月27日提出申請之日本出願特願2021-212094為基礎的優先權，並將其所有揭示納入於此。
＜附記＞
上述實施形態及實施例之一部分或全部可記載成如下之附記，然並不限於以下。
(附記1)
一種環狀過氧化物，特徵在於以下述化學式(I)表示：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，且可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記2)
如附記1之環狀過氧化物，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記3)
如附記1或2之環狀過氧化物，其以下述化學式(II)表示。
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記4)
如附記3之環狀過氧化物，其在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記5)
如附記1至4中任一之環狀過氧化物，其以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記6)
一種氧化反應生成物，特徵在於包含使醇進行氧化而得之環狀過氧化物。
(附記7)
如附記6之氧化反應生成物，其中前述醇之氧化是臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。
(附記8)
如附記6或7之氧化反應生成物，其是包含多數種氧化反應生成物之混合物。
(附記9)
如附記6至8中任一之氧化反應生成物，其具有氧化能力。
(附記10)
如附記6至9中任一之氧化反應生成物，其具有還原能力。
(附記11)
如附記6至10中任一之氧化反應生成物，其包含TRP通道活性物質。
(附記12)
如附記6至11中任一之氧化反應生成物，其中前述醇為飽和醇。
(附記13)
如附記6至12中任一之氧化反應生成物，其中前述醇為多元醇。
(附記14)
如附記6至13中任一之氧化反應生成物，其中前述醇是甘油及甘油衍生物之至少一者。
(附記15)
如附記6至14中任一之氧化反應生成物，其包含前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
(附記16)
如附記6至15中任一之氧化反應生成物，其包含如附記1至5中任一之環狀過氧化物。
(附記17)
一種如附記6至16中任一之氧化反應生成物之製造方法，含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。
(附記18)
如附記17之氧化反應生成物之製造方法，其中在前述醇氧化步驟中，藉由臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者來使前述醇進行氧化。
(附記19)
如附記17或18之氧化反應生成物之製造方法，其中在前述醇氧化步驟中，反應時間為24小時以上。
＜美白用組成物＞
(附記20)
一種美白用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與美白成分，且
前述美白成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記21)
如附記20之美白用組成物，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記22)
如附記20或21之美白用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記23)
如附記22之美白用組成物，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記24)
如附記20至23中任一之美白用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記25)
一種美白用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與美白成分，且
前述美白成分含有氧化反應生成物作為有效成分，且前述氧化反應生成物含有使醇進行氧化而得之環狀過氧化物或其鹽。
(附記26)
如附記25之美白用組成物，其中前述醇之氧化是臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。
(附記27)
如附記25或26之美白用組成物，其是含有多數種氧化反應生成物之混合物。
(附記28)
如附記25至27中任一之美白用組成物，其中前述氧化反應生成物具有氧化能力。
(附記29)
如附記25至28中任一之美白用組成物，其中前述氧化反應生成物具有還原能力。
(附記30)
如附記25至29中任一之美白用組成物，其中前述氧化反應生成物具有黑色素分解活性、黑色素生成抑制活性、及/或黑色素之排出促進活性。
(附記31)
如附記25至30中任一之美白用組成物，其中前述醇為飽和醇。
(附記32)
如附記25至31中任一之美白用組成物，其中前述醇為多元醇。
(附記33)
如附記25至32中任一之美白用組成物，其中前述醇是甘油及甘油衍生物之至少一者。
(附記34)
如附記25至33中任一之美白用組成物，其含有前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
(附記35)
如附記25至34中任一之美白用組成物，其含有如附記20至24中任一之環狀過氧化物。
(附記36)
如附記20至35中任一之美白用組成物，其用於皮膚。
(附記37)
如附記20至36中任一之美白用組成物，其中前述組成物為化妝料。
＜美白劑＞
(附記38)
一種美白劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記39)
如附記38之美白劑，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記40)
如附記38或39之美白劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記41)
如附記40之美白劑，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記42)
如附記38至41中任一之美白劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記43)
一種美白劑，含有使醇進行氧化而得之環狀過氧化物或其鹽。
(附記44)
如附記43之美白劑，其中前述醇之氧化是臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者。
(附記45)
如附記43或44之美白劑，其是含有多數種氧化反應生成物之混合物。
(附記46)
如附記43至45中任一之美白劑，其中前述氧化反應生成物具有氧化能力。
(附記47)
如附記43至46中任一之美白劑，其中前述氧化反應生成物具有還原能力。
(附記48)
如附記43至47中任一之美白劑，其中前述氧化反應生成物具有黑色素分解活性、黑色素生成抑制活性、及/或黑色素之排出促進活性。
(附記49)
如附記43至48中任一之美白劑，其中前述醇為飽和醇。
(附記50)
如附記43至49中任一之美白劑，其中前述醇為多元醇。
(附記51)
如附記43至50中任一之美白劑，其中前述醇是甘油及甘油衍生物之至少一者。
(附記52)
如附記43至51中任一之美白劑，其含有前述醇之分子是鍵結2分子以上而得到的氧化反應生成物。
(附記53)
如附記43至52中任一之美白劑，其含有如附記38至42中任一之環狀過氧化物。
(附記54)
如附記38至53中任一之美白劑，其用於皮膚。
＜美白方法＞
(附記55)
一種美白方法，是使用如附記20至37中任一之美白用組成物及/或如附記38至54中任一之美容劑。
(附記56)
如附記55之美白方法，其於對象之皮膚使用前述美白用組成物及/或前述美容劑。
＜用途＞
(附記57)
如附記20至37中任一之美白用組成物及/或如附記38至54中任一之美容劑，其用於美白。
＜皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物＞
(附記58)
一種皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分，且
前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記59)
如附記58之表現誘導用組成物，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記60)
如附記58或59之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可為一體而形成側氧基(=O)、或硫酮基(=S)。
(附記61)
如附記60之表現誘導用組成物，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記62)
如附記58至61中任一之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記63)
如附記58至62中任一之表現誘導用組成物，其用於皮膚。
(附記64)
如附記58至63中任一之表現誘導用組成物，其中前述組成物為化妝料。
(附記65)
如附記58至64中任一之表現誘導用組成物，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因、包被蛋白(Involucrin)基因、及/或絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(Serine palmitoyltransferase)基因。
(附記66)
如附記58至64中任一之表現誘導用組成物，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因。
＜皮膚屏障機能之改善用組成物＞
(附記67)
一種皮膚屏障機能之改善用組成物，含有如附記58至66中任一之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物。
(附記68)
如附記67之改善用組成物，其用於如下方法：透過經皮投予來誘導對象皮膚中之皮膚屏障機能相關基因的表現，而使前述對象之皮膚屏障機能獲得改善。
＜皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑＞
(附記69)
一種皮膚屏障機能相關基因之誘導劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記70)
如附記69之誘導劑，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記71)
如附記69或70之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記72)
如附記71之誘導劑，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記73)
如附記69至72中任一之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記74)
如附記69至73中任一之誘導劑，其用於皮膚。
(附記75)
如附記69至74中任一之誘導劑，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因、包被蛋白(Involucrin)基因、及/或絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(Serine palmitoyltransferase)基因。
(附記76)
如附記69至75中任一之誘導劑，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因。
＜皮膚屏障機能之改善劑＞
(附記77)
一種皮膚屏障機能之改善劑，含有如附記69至76中任一之皮膚屏障機能相關基因之誘導劑。
(附記78)
如附記77之改善劑，其用於如下方法：透過經皮投予來誘導對象皮膚中之皮膚屏障機能相關基因的表現，而使前述對象之皮膚屏障機能獲得改善。
＜抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物＞
(附記79)
一種抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、及抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分，且
前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記80)
如附記79之表現誘導用組成物，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記81)
如附記79或80之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記82)
如附記81之表現誘導用組成物，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記83)
如附記79至82中任一之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記84)
如附記79至83中任一之表現誘導用組成物，其係用於皮膚。
(附記85)
如附記79至84中任一之表現誘導用組成物，其中前述表現誘導用組成物為化妝料。
(附記86)
如附記79至85中任一之表現誘導用組成物，其中前述抗氧化壓力應答基因是血基質加氧酶1(Heme oxygenase 1)基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1)基因、及/或麩胱甘肽基因。
(附記87)
如附記79至86中任一之表現誘導用組成物，其中前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物是表皮角質細胞中抗氧化壓力應答基因的表現誘導用組成物。
＜抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑＞
(附記88)
一種抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦為可不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記89)
如附記88之誘導劑，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記90)
如附記88或89之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記91)
如附記90之誘導劑，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記92)
如附記88至91中任一之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記93)
如附記88至92中任一之誘導劑，其用於皮膚。
(附記94)
如附記88至93中任一之誘導劑，其中前述抗氧化壓力應答基因是血基質加氧酶1(Heme oxygenase 1)基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1)基因、及/或麩胱甘肽基因。
＜抗炎症組成物＞
(附記95)
一種抗炎症組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與抗炎症成分，且
前述抗炎症成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記96)
如附記95之抗炎症組成物，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記97)
如附記95或96之抗炎症組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記98)
如附記97之抗炎症組成物，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記99)
如附記95至98中任一之抗炎症組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記100)
如附記95至99中任一之抗炎症組成物，其用於皮膚。
(附記101)
如附記95至100中任一之抗炎症組成物，其中前述表現誘導用組成物為化妝料。
(附記102)
如附記95至101中任一之抗炎症組成物，其中前述抗炎症組成物組成物是IL-1α基因之表現抑制組成物、IL-1α之產生抑制組成物、及/或***素E2之產生抑制組成物。
(附記103)
如附記95至102中任一之抗炎症組成物，其中前述抗炎症組成物是針對表皮角質細胞之炎症抑制組成物。
＜抗炎症劑＞
(附記104)
一種抗炎症劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記105)
如附記104之抗炎症劑，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記106)
如附記104或105之抗炎症劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記107)
如附記106之抗炎症劑，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記108)
如附記104至107中任一之抗炎症劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記109)
如附記104至108中任一之抗炎症劑，其用於皮膚。
(附記110)
如附記104至109中任一之抗炎症劑，其中前述抗炎症劑是IL-1α基因之表現抑制劑、IL-1α之產生抑制劑、及/或***素E2之產生抑制劑。
(附記111)
如附記104至110中任一之抗炎症劑，其中前述抗炎症劑是針對表皮角質細胞之炎症抑制劑。
＜皮膚屏障機能相關基因之表現誘導方法＞
(附記112)
一種皮膚屏障機能相關基因之表現誘導方法，是使用如附記58至66中任一之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導促進組成物、及/或、如附記69至76中任一之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導促進劑。
(附記113)
如附記112之表現誘導方法，其於對象投予前述表現誘導促進組成物及/或表現誘導促進劑。
(附記114)
如附記113之表現誘導方法，其投予至前述對象之皮膚。
(附記115)
如附記112至114中任一之表現誘導方法，其以in vitro或in vivo來使用。
＜皮膚屏障機能之改善方法＞
(附記116)
一種皮膚屏障機能之改善方法，是使用如附記67或68之皮膚屏障機能之改善組成物、及/或、如附記77或78之皮膚屏障機能之改善劑。
(附記117)
如附記116之改善方法，其於對象投予前述皮膚屏障機能之改善組成物及/或皮膚屏障機能之改善劑。
(附記118)
如附記117之改善方法，其投予至前述對象之皮膚。
(附記119)
如附記116至118中任一之改善方法，其以in vitro或in vivo來使用。
＜抗氧化壓力應答基因之表現誘導方法＞
(附記120)
一種抗氧化壓力應答基因之表現誘導方法，是使用如附記79至87中任一之抗氧化壓力應答基因之表現誘導促進組成物、及/或、如附記88至94中任一之抗氧化壓力應答基因之表現誘導促進劑。
(附記121)
如附記120之表現誘導方法，其於對象投予前述表現誘導促進組成物及/或表現誘導促進劑。
(附記122)
如附記121之表現誘導方法，其投予至前述對象之皮膚。
(附記123)
如附記120至122中任一之表現誘導方法，其以in vitro或in vivo來使用。
＜炎症之抑制方法＞
(附記124)
一種炎症之抑制方法，是使用如附記95至103中任一之抗炎症組成物及/或如附記104至111中任一之抗炎症劑。
(附記125)
如附記124之抑制方法，其於對象投予前述抗炎症組成物及/或抗炎症劑。
(附記126)
如附記125之表現誘導方法，其投予至前述對象之皮膚。
(附記127)
如附記124至126中任一之抑制方法，其以in vitro或in vivo來使用。
＜炎症性疾病之處置方法＞
(附記128)
一種炎症性疾病之處置方法，是於對象投予如附記95至103中任一之抗炎症組成物及/或如附記104至111中任一之抗炎症劑。
(附記129)
如附記128之處置方法，其投予至前述對象之皮膚。
(附記130)
如附記128或129中任一之處置方法，其以in vitro或in vivo來使用。
＜用途＞
(附記131)
一種組成物，是用於誘導皮膚屏障機能相關基因之表現，
前述組成物含有如附記58至66中任一之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物。
(附記132)
一種製劑，是用於誘導皮膚屏障機能相關基因之表現，
前述製劑含有如附記69至76中任一之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導劑。
(附記133)
一種組成物，是用於改善皮膚屏障機能，
前述組成物含有如附記67或68之皮膚屏障機能之改善用組成物。
(附記134)
一種製劑，是用於改善皮膚屏障機能，
前述製劑含有如附記77或78之皮膚屏障機能之改善劑。
(附記135)
一種組成物，是用於誘導抗氧化壓力應答基因之表現，
前述組成物含有如附記79至87中任一之抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物。
(附記136)
一種製劑，是用於誘導抗氧化壓力應答基因之表現，
前述劑含有如附記88至94中任一之抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑。
(附記137)
一種組成物，是用於抗炎症，
前述組成物含有如附記95至103中任一之抗炎症組成物。
(附記138)
一種製劑，是用於抗炎症，
前述製劑含有如附記104至111中任一之抗炎症劑。
(附記139)
一種組成物，是用於處置炎症性疾病，
前述組成物含有如附記95至103中任一之抗炎症組成物。
(附記140)
一種製劑，是用於處置炎症性疾病，
前述製劑含有如附記104至111中任一之抗炎症劑。
＜抗糖化用組成物＞
(附記141)
一種抗糖化用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與抗糖化成分，且
前述抗糖化成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也亦可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記142)
如附記141之抗糖化用組成物，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記143)
如附記141或142之抗糖化用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記144)
如附記143之抗糖化用組成物，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記145)
如附記141至144中任一之抗糖化用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記146)
如附記141至145中任一之抗糖化用組成物，其用以切斷因糖化反應而生成之多肽及/或蛋白質間之交聯結構。
(附記147)
如附記141至146中任一之抗糖化用組成物，其用於皮膚。
(附記148)
如附記141至147中任一之抗糖化用組成物，其中前述組成物為化妝料。
＜抗糖化劑＞
(附記149)
一種抗糖化劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽：
[化學式I]
前述化學式(I)中，
R
100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環；
R
1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
(附記150)
如附記149之抗糖化劑，其中在前述化學式(I)中，
R
100為環員數5~10之環狀結構。
(附記151)
如附記149或150之抗糖化劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示：
[化學式II]
前述化學式(II)中，
各R
11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R
11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
(附記152)
如附記151之抗糖化劑，其中在前述化學式(II)中之R
11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
(附記153)
如附記149至152中任一之抗糖化劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示。
[化學式1]
(附記154)
如附記149至153中任一之抗糖化劑，其用以切斷因糖化反應而生成之多肽及/或蛋白質間之交聯結構。
(附記155)
如附記149至154中任一之抗糖化劑，其用於皮膚。
＜抗糖化方法＞
(附記156)
一種抗糖化方法，是使用如附記141至148中任一之抗糖化組成物及/或如附記149至155中任一之抗糖化劑。
(附記157)
如附記156之抗糖化方法，其於對象投予前述抗糖化組成物及/或抗糖化劑。
(附記158)
如附記157之抗糖化方法，其投予至前述對象之皮膚。
(附記159)
如附記156至158中任一之抗糖化方法，其以in vitro或in vivo來使用。
＜用途＞
(附記160)
一種組成物，是用於抗糖化，
前述組成物含有如附記141至148中任一之抗糖化用組成物。
(附記161)
一種製劑，是用於抗糖化，
前述劑含有如附記149至155中任一之抗糖化劑。
[產業上之可利用性]
[第1發明之產業上可利用性]
如上，本發明中第1發明之環狀過氧化物、氧化反應生成物、氧化反應生成物之製造方法的安全性高，因此，例如在醫藥、化妝品、食品、補充品等領域上極為有用。
[第2發明之產業上可利用性]
如上，本發明中第2發明之美白組成物，例如，在化妝料等領域上極為有用。
[第3發明之產業上可利用性]
如上，本發明中第3發明之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導組成物可誘導皮膚屏障機能相關基因之表現，因此，例如，在化妝料等領域上極為有用。
[第4發明之產業上可利用性]
如上，本發明中第4發明之抗糖化用組成物具有抗糖化活性，因此，例如，在化妝料等領域上極為有用。
(無)
圖1-1：圖1-1是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
1H NMR譜圖。
圖1-2：圖1-2是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C NMR譜圖。
圖1-3：圖1-3是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C DEPT135 NMR譜圖。
圖1-4：圖1-4是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的COSY NMR譜圖。
圖1-5：圖1-5是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HSQC NMR譜圖。
圖1-6：圖1-6是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HMBC NMR譜圖。
圖1-7：圖1-7是將反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。
圖1-8：圖1-8是圖1-7之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜圖。
圖1-9：圖1-9之圖顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。
圖1-10：圖1-10是顯示圖1-9之波峰1~3之質譜(分離改善後)的圖。
圖1-11：圖1-11是顯示圖1-9之波峰4~6之質譜(分離改善後)的圖。
圖1-12：圖1-12是顯示圖1-9之波峰7~8之質譜(分離改善後)的圖。
圖1-13：圖1-13之圖一併顯示，將圖1-9中之波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品的顯微拉曼光譜圖。
圖1-14：圖1-14是圖1-9中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。
圖1-15：圖1-15是圖1-9中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。
圖1-16：圖1-16是圖1-9中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。
圖1-17：圖1-17之圖一併顯示，圖1-9之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖1-18：圖1-18之圖一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖1-19：圖1-19是圖1-18一部分的放大圖。
圖1-20：圖1-20之圖一併顯示，TLC1點品與圖1-9中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。
圖1-21：圖1-21是臭氧化次亞麻油酸甲酯的ESR譜圖。
圖1-22：圖1-22是圖1-9之波峰1～8的ESR譜圖。
圖1-23：圖1-23之圖顯示，以化學發光來測定圖1-9之波峰1~8之活性的結果。
圖1-24：圖1-24之圖顯示，對TRPM2(表現細胞)及Vector(TRPM2非表現細胞)添加G(甘油)、OG(臭氧化甘油)、LOG(臭氧化氧化物)及HOG(熱處理臭氧化甘油)的效果。
圖1-25：圖1-25之圖確認G及OG，除了改變水溶液之濃度(質量%)外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性。
圖1-26：圖1-26之圖確認G、OG、LOG及HOG之對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性。
圖1-27：圖1-27之圖確認LOG及OG，除了添加過氧化氫酶500unit/ml外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性，並與未添加過氧化氫酶的情況進行比較。
圖1-28：圖1-28之圖確認OG及LOG，除了變化水溶液之濃度(質量%)外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性。
圖1-29：圖1-29之圖確認0.1質量%LOG，在除了添加過氧化氫酶100unit/ml、或、除了添加PJ34(Chemscene公司商品名)1μm外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性，並與未添加過氧化氫酶及PJ34的情況進行比較。
圖1-30：圖1-30之圖確認0.1質量%LOG，除了添加聯吡啶(α,α'-聯吡啶；α,α'-dipyridil)100μm外，其餘在與圖1-24同條件下，對TRPM2(表現細胞)的TRP通道活性，並與未添加聯吡啶的情況進行比較。
圖1-31：圖1-31之圖確認LOG，除了改變水溶液之濃度(質量%)、與使用TRPM1 HEK(表現細胞)或HEK(表現細胞)取代TRPM2(表現細胞)外，其餘在與圖1-24同條件下，對各細胞的TRP通道活性。
圖1-32：圖1-32之圖是以各種濃度使用F7並以與圖1-31相同的方法，驗證對TRPM2(表現細胞)及TRPMA1(表現細胞)的TRP通道活性。
圖1-33：圖1-33之圖是以各種濃度使用F7並以與圖1-31相同的方法，驗證對TRPM2(表現細胞)及TRPMA1(表現細胞)的TRP通道活性。
圖2-1：圖2-1是一圖表，顯示實施例2-1中之經時黑色素測定值的結果。
圖2-2：圖2-2是一圖表，顯示實施例2-1中之經時黑色素測定值的變化量。
圖2-3：圖2-3是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
1H NMR譜圖。
圖2-4：圖2-4是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C NMR譜圖。
圖2-5：圖2-5是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C DEPT135 NMR譜圖。
圖2-6：圖2-6是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的COSY NMR譜圖。
圖2-7：圖2-7是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HSQC NMR譜圖。
圖2-8：圖2-8是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HMBC NMR譜圖。
圖2-9：圖2-9是將反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。
圖2-10：圖2-10是圖2-9之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜圖。
圖2-11：圖2-11之圖顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。
圖2-12：圖2-12是顯示圖2-11之波峰1~3之質譜(分離改善後)的圖。
圖2-13：圖2-13是顯示圖2-11之波峰4~6之質譜(分離改善後)的圖。
圖2-14：圖2-14是顯示圖2-11之波峰7~8之質譜(分離改善後)的圖。
圖2-15：圖2-15之圖一併顯示，將圖2-11中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品的顯微拉曼光譜圖。
圖2-16：圖2-16是圖2-11中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。
圖2-17：圖2-17是圖2-11中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。
圖2-18：圖2-18是圖2-11中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。
圖2-19：圖2-19之圖一併顯示，圖2-11之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖2-20：圖2-20之圖一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖2-21：圖2-21是圖2-20一部分的放大圖。
圖2-22：圖2-22之圖一併顯示，TLC1點品與圖2-9中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。
圖2-23：圖2-23是臭氧化次亞麻油酸甲酯的ESR譜圖。
圖2-24：圖2-24是圖2-11之波峰1～8的ESR譜圖。
圖2-25：圖2-25之圖顯示，以化學發光來測定圖2-11之波峰1~8之活性的結果。
圖3-1：圖3-1是一圖表，顯示實施例3-1中之皮膚屏障機能相關基因的表現量。
圖3-2：圖3-2是一圖表，顯示實施例3-1中之抗氧化壓力應答基因的表現量。
圖3-3：圖3-3是一圖表，顯示實施例3-1中之麩胱甘肽的胜肽量。
圖3-4：圖3-4是一圖表，顯示實施例3-1中之細胞的生存率。
圖3-5：圖3-5是一圖表，顯示實施例3-1中之IL-1α的產生量。
圖3-6：圖3-6是一圖表，顯示實施例3-1中之***素E2的產生量。
圖3-7：圖3-7是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
1H NMR譜圖。
圖3-8：圖3-8是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C NMR譜圖。
圖3-9：圖3-9是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C DEPT135 NMR譜圖。
圖3-10：圖3-10是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的COSY NMR譜圖。
圖3-11：圖3-11是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HSQC NMR譜圖。
圖3-12：圖3-12是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HMBC NMR譜圖。
圖3-13：圖3-13是將反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。
圖3-14：圖3-14是圖3-13之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜圖。
圖3-15：圖3-15之圖顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。
圖3-16：圖3-16是顯示圖3-15之波峰1~3之質譜(分離改善後)的圖。
圖3-17：圖3-17是顯示圖3-15之波峰4~6之質譜(分離改善後)的圖。
圖3-18：圖3-18是顯示圖3-15之波峰7~8之質譜(分離改善後)的圖。
圖3-19：圖3-19之圖一併顯示，將圖3-15中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品的顯微拉曼光譜圖。
圖3-20：圖3-20是圖3-15中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。
圖3-21：圖3-21是圖3-15中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。
圖3-22：圖3-22是圖3-15中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。
圖3-23：圖3-23之圖一併顯示，圖3-15之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖3-24：圖3-24之圖一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖3-25：圖3-25是圖3-24一部分的放大圖。
圖3-26：圖3-26之圖一併顯示，TLC1點品、與圖3-9中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。
圖3-27：圖3-27是臭氧化次亞麻油酸甲酯的ESR譜圖。
圖3-28：圖3-28是圖3-15之波峰1～8的ESR譜圖。
圖3-29：圖3-29之圖顯示，以化學發光來測定圖3-15之波峰1~8之活性的結果。
圖4-1：圖4-1是一圖表，顯示實施例4-1中之抗糖化率。
圖4-2：圖4-2是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
1H NMR譜圖。
圖4-3：圖4-3是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C NMR譜圖。
圖4-4：圖4-4是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的
13C DEPT135 NMR譜圖。
圖4-5：圖4-5是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的COSY NMR譜圖。
圖4-6：圖4-6是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HSQC NMR譜圖。
圖4-7：圖4-7是在溶劑使用DMSO-d
6並在溫度300K(27℃)下，測定甘油之臭氧氧化之反應混合物(TLC1點品)的HMBC NMR譜圖。
圖4-8：圖4-8是將反應混合物(TLC1點品)以乙腈調製(稀釋)成約3質量%之樣品、與空白品，在前述精密分取LC(液相色層分析)中的總離子層析圖(ESI-負模式)。
圖4-9：圖4-9是圖4-8之波峰F、G及H(F餾分、G餾分及H餾分)的質譜圖。
圖4-10：圖4-10之圖顯示，探討HILIC(高速液相色層分析)之分離改善(分離條件之改善)的結果。
圖4-11：圖4-11是顯示圖4-10之波峰1~3之質譜(分離改善後)的圖。
圖4-12：圖4-12是顯示圖4-10之波峰4~6之質譜(分離改善後)的圖。
圖4-13：圖4-13是顯示圖4-10之波峰7~8之質譜(分離改善後)的圖。
圖4-14：圖4-14之圖一併顯示，將圖4-10中波峰2(Mw=180)進行分取後之分取樣品、與臭氧化物標準品的顯微拉曼光譜圖。
圖4-15：圖4-15是圖4-10中波峰2(Mw=180)的
1HNMR譜圖。
圖4-16：圖4-16是圖4-10中波峰2(Mw=180)的
13CNMR譜圖。
圖4-17：圖4-17是圖4-10中波峰2(Mw=180)的2維(
1H-
13C COSY)NMR譜圖。
圖4-18：圖4-18之圖一併顯示，圖4-10之HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖4-19：圖4-19之圖一併顯示，逆相下且HILIC(高速液相色層分析)條件下之TLC1點品與甘油醛二聚物的HILIC層析圖。
圖4-20：圖4-20是圖4-19一部分的放大圖。
圖4-21：圖4-21之圖一併顯示，TLC1點品與圖4-4中波峰2(Mw=180)之ESR譜圖。
圖4-22：圖4-22是臭氧化次亞麻油酸甲酯的ESR譜圖。
圖4-23：圖4-23是圖4-10之波峰1～8的ESR譜圖。
圖4-24：圖4-24之圖顯示，以化學發光來測定圖4-10之波峰1~8之活性的結果。
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(無)
Claims (100)
- 一種環狀過氧化物，特徵在於係以下述化學式(I)表示： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也亦可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項1之環狀過氧化物，其中前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項1或2之環狀過氧化物，其係以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項3之環狀過氧化物，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項1至4中任一項之環狀過氧化物，其係以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 一種氧化反應生成物，特徵在於包含：使醇進行氧化而得之環狀過氧化物。
- 如請求項6之氧化反應生成物，其中前述醇之氧化是臭氧氧化及過氧化氫氧化中之至少一者。
- 如請求項6或7之氧化反應生成物，其為包含多數種氧化反應生成物之混合物。
- 如請求項6至8中任一項之氧化反應生成物，其具有氧化能力。
- 如請求項6至9中任一項之氧化反應生成物，其具有還原能力。
- 如請求項6至10中任一項之氧化反應生成物，其包含TRP通道活性物質。
- 如請求項6至11中任一項之氧化反應生成物，其中前述醇為飽和醇。
- 如請求項6至12中任一項之氧化反應生成物，其中前述醇為多元醇。
- 如請求項6至13中任一項之氧化反應生成物，其中前述醇是甘油及甘油衍生物中之至少一者。
- 如請求項6至14中任一項之氧化反應生成物，其包含：鍵結2分子以上之前述醇之分子而得到的氧化反應生成物。
- 如請求項6至15中任一項之氧化反應生成物，其包含如請求項1至5中任一項之環狀過氧化物。
- 一種如請求項6至16中任一項之氧化反應生成物之製造方法，含有使前述醇進行氧化之醇氧化步驟。
- 如請求項17之氧化反應生成物之製造方法，其係在前述醇氧化步驟中，藉由臭氧氧化及過氧化氫氧化之至少一者來使前述醇進行氧化。
- 如請求項17或18之氧化反應生成物之製造方法，其中前述醇氧化步驟之反應時間為24小時以上。
- 一種美白用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與美白成分，且 前述美白成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項20之美白用組成物，其中前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項20或21之美白用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項22之美白用組成物，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項20至23中任一項之美白用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項20至24中任一項之美白用組成物，其係用於皮膚。
- 如請求項20至25中任一項之美白用組成物，其中前述組成物為化妝料。
- 一種美白劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，且其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項27之美白劑，其中前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項27或28之美白劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項29之美白劑，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項27至30中任一項之美白劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 一種皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、以及皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分，且 前述皮膚屏障機能相關基因之表現誘導成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，且可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項32之表現誘導用組成物，其中前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項32或33之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項34之表現誘導用組成物，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項32至35中任一項之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項32至36中任一項之表現誘導用組成物，其係用於皮膚。
- 如請求項32至37中任一項之表現誘導用組成物，其中前述組成物為化妝料。
- 如請求項32至38中任一項之表現誘導用組成物，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因、包被蛋白(Involucrin)基因、及/或絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(Serine palmitoyltransferase)基因。
- 如請求項32至38中任一項之表現誘導用組成物，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因。
- 一種皮膚屏障機能之改善用組成物，含有如請求項32至40中任一項之皮膚屏障機能相關基因之表現誘導用組成物。
- 如請求項41之改善用組成物，其用於如下方法：透過經皮投予來誘導對象皮膚中之皮膚屏障機能相關基因的表現，而使前述對象之皮膚屏障機能獲得改善。
- 一種皮膚屏障機能相關基因之誘導劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也亦可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項43之誘導劑，其中在前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項43或44之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項45之誘導劑，其中在前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項43至46中任一項之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項43至47中任一項之誘導劑，其係用於皮膚。
- 如請求項43至48中任一項之誘導劑，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因、包被蛋白(Involucrin)基因、及/或絲胺酸棕櫚醯基轉移酶(Serine palmitoyltransferase)基因。
- 如請求項43至49中任一項之誘導劑，其中前述皮膚屏障機能相關基因是前絲聚蛋白(Pro filaggrin)基因。
- 一種皮膚屏障機能之改善劑，含有如請求項43至50中任一項之皮膚屏障機能相關基因之誘導劑。
- 如請求項51之改善劑，其用於如下方法：透過經皮投予來誘導對象皮膚中之皮膚屏障機能相關基因的表現，而使前述對象之皮膚屏障機能獲得改善。
- 一種抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、以及抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分，且 前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，且可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項53之表現誘導用組成物，其中前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項53或54之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項55之表現誘導用組成物，其中在前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項53至56中任一項之表現誘導用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項53至57中任一項之表現誘導用組成物，其係用於皮膚。
- 如請求項53至58中任一項之表現誘導用組成物，其中前述表現誘導用組成物為化妝料。
- 如請求項53至59中任一項之表現誘導用組成物，其中前述抗氧化壓力應答基因是血基質加氧酶1(Heme oxygenase 1)基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1)基因、及/或麩胱甘肽基因。
- 如請求項53至60中任一項之表現誘導用組成物，其中前述抗氧化壓力應答基因之表現誘導用組成物是表皮角質細胞中抗氧化壓力應答基因的表現誘導用組成物。
- 一種抗氧化壓力應答基因之表現誘導劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項62之誘導劑，其中在前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項62或63之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項64之誘導劑，其中在前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項62至65中任一項之誘導劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項62至66中任一項之誘導劑，其係用於皮膚。
- 如請求項62至67中任一項之誘導劑，其中前述抗氧化壓力應答基因是血基質加氧酶1(Heme oxygenase 1)基因、NAD(P)H醌氧化還原酶1(NAD(P)H quinone oxidoreductase 1)基因、及/或麩胱甘肽基因。
- 一種抗炎症組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與抗炎症成分，且 前述抗炎症成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，且可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項69之抗炎症組成物，其中在前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項69或70之抗炎症組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項71之抗炎症組成物，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項69至72中任一項之抗炎症組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項69至73中任一項之抗炎症組成物，其係用於皮膚。
- 如請求項69至74中任一項之抗炎症組成物，其中前述表現誘導用組成物為化妝料。
- 如請求項69至75中任一項之抗炎症組成物，其中前述抗炎症組成物組成物是IL-1α基因之表現抑制組成物、IL-1α之產生抑制組成物、及/或***素E2之產生抑制組成物。
- 如請求項69至76中任一項之抗炎症組成物，其中前述抗炎症組成物是針對表皮角質細胞之炎症抑制組成物。
- 一種抗炎症劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項78之抗炎症劑，其中在前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項78或79之抗炎症劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項80之抗炎症劑，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項78至81中任一項之抗炎症劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項78至82中任一項之抗炎症劑，其係用於皮膚。
- 如請求項78至83中任一項之抗炎症劑，其中前述抗炎症劑是IL-1α基因之表現抑制劑、IL-1α之產生抑制劑、及/或***素E2之產生抑制劑。
- 如請求項78至84中任一項之抗炎症劑，其中前述抗炎症劑是針對表皮角質細胞之炎症抑制劑。
- 一種抗糖化用組成物，含有甘油及/或甘油衍生物、與抗糖化成分，且 前述抗糖化成分含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽作為有效成分： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項86之抗糖化用組成物，其中在前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項86或87之抗糖化用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項88之抗糖化用組成物，其中在前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項86至89中任一項之抗糖化用組成物，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項86至90中任一項之抗糖化用組成物，其用以切斷因糖化反應而生成之多肽及/或蛋白質間之交聯結構。
- 如請求項86至91中任一項之抗糖化用組成物，其係用於皮膚。
- 如請求項86至92中任一項之抗糖化用組成物，其中前述組成物為化妝料。
- 一種抗糖化劑，含有以下述化學式(I)表示之環狀過氧化物或其鹽： [化學式I]前述化學式(I)中， R 100為環員數3以上之環狀結構，其可為飽和亦可為不飽和，可為芳香環亦可為非芳香環，環狀結構中可具有亦可不具有前述化學式(I)中之氧原子之外的雜原子，且可為單環亦可為縮合環； R 1為取代基，其可為1個亦可為多數個，也可不存在，其為多數個時可互同亦可互異。
- 如請求項94之抗糖化劑，其中在前述化學式(I)中， R 100為環員數5~10之環狀結構。
- 如請求項94或95之抗糖化劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(II)表示： [化學式II]前述化學式(II)中， 各R 11可互同亦可互異，分別為氫原子或取代基，且鍵結在同一碳原子的2個R 11亦可一體形成側氧基(=O)或硫酮基(=S)。
- 如請求項96之抗糖化劑，其中前述化學式(II)中之R 11中，前述取代基分別為羥基(-OH)、醛基(甲醯基)、羥基烷基、磺酸基、硝基、重氮基、烷基、不飽和脂肪族烴基、芳基、雜芳基、鹵素、巰基(-SH)、或烷基硫基(-SR，R為烷基)。
- 如請求項94至97中任一項之抗糖化劑，其中以前述化學式(I)表示之環狀過氧化物是以下述化學式(1)表示： [化學式1]。
- 如請求項94至98中任一項之抗糖化劑，其用以切斷因糖化反應而生成之多肽及/或蛋白質間之交聯結構。
- 如請求項94至99中任一項之抗糖化劑，其係用於皮膚。
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