TW202317119A

TW202317119A - 用於口服投予之分散錠

Info

Publication number: TW202317119A
Application number: TW111121624A
Authority: TW
Inventors: 安內利斯博伊; 霍夫班范
Original assignee: 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
Priority date: 2021-06-11
Filing date: 2022-06-10
Publication date: 2023-05-01
Also published as: WO2022258796A1; US20230121208A1

Abstract

本發明係關於用於口服投予之醫藥組成物或分散錠，其包含 N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]- N'-丙基磺醯胺（馬西替坦）；該等醫藥組成物或分散錠用於治療肺高血壓之用途；及製備此類分散錠之程序。

Description

用於口服投予之分散錠

本發明係關於新穎醫藥組成物（例如用於口服投予之分散錠），其包含 N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]- N’-丙基磺醯胺（亦稱為馬西替坦(macitentan)）；該等醫藥組成物用於治療肺高血壓（較佳地肺動脈高血壓）或功能性單心室心臟病患者（特別是經Fontan氏手術緩解(Fontan-palliated)之患者）之肺血管疾病及/或心臟功能不全的用途；及用於製備該等醫藥組成物之程序。

馬西替坦係內皮素受體抑制劑，其可用作內皮素受體拮抗劑。馬西替坦及其製備係描述於WO 02/053557中。馬西替坦具有以下結構：

。馬西替坦係一種內皮素受體拮抗劑，其作用為兩個內皮素(ET)受體亞型ETA及ETB之拮抗劑(Kholdani et al, Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasc. Health Risk Manag. (2014), 10, 665-673)。目前，馬西替坦在成人肺動脈高血壓患者中係以10 mg口服劑量一天服用一次。

已研究馬西替坦小兒分散錠之先前配方，且其顯示可與成人膜衣錠配方生物相容且耐受良好(Sidharta et al., Pharmacol. Res. Perspect., 2020, 1-8)。此等小兒馬西替坦分散錠具有含有0.5、2.5、或5 mg馬西替坦、δ-甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及異麥芽酮糖醇之內部相，及包含甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、異麥芽酮糖醇、及硬脂酸鎂之外部相（表1），且係根據圖1中所示之流程圖概述之程序（濕式造粒）製備。表1 藉由濕式造粒製備之 0.5 mg、 2.5 mg、及 5.0 mg雙相馬西替坦口服分散錠之組成。

		每單位之數量(mg)
組分	功能	0.5 mg錠劑	2.5 mg錠劑	5.0 mg錠劑
顆粒內相
馬西替坦	活性成分	0.5	2.5	5.0
δ-甘露醇	填料	29.5	27.5	25.0
異麥芽酮糖醇	黏合劑	2.5	2.5	2.5
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑	2.5	2.5	2.5
純化水 ^a	溶劑	q.s.	q.s.	q.s.
顆粒外相
Parteck ® ODT	填料/崩解劑	9.5	9.5	9.5
異麥芽酮糖醇	黏合劑/可壓縮性	2.5	2.5	2.5
	增強劑
交聯羧甲基纖維素鈉	崩解劑	2.5	2.5	2.5
硬脂酸鎂	潤滑劑	0.5	0.5	0.5
錠劑重量：		50.0	50.0	50.0

^a在加工期間移除 ^bParteck ® ODT（口崩錠）係特別噴霧造粒之甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉之組合。

強效藥物之錠劑的開發帶來數個挑戰，包括確保活性醫藥成分(API)之均質分布是個問題，因均勻性不足可能導致療法失敗。將少量API均勻地分布至大量賦形劑中之困難度係公認的技術挑戰。出於此原因，一般低劑量固體常係透過濕式造粒程序製造（表1、圖1）。

然而，可出現關於賦形劑之可壓縮性及類型之技術挑戰，此限制濕式造粒程序之穩健性。因此，在馬西替坦之具體情況下，需要設計包含馬西替坦之特殊醫藥組成物或分散錠，其滿足特殊技術要求且克服先前提及之技術挑戰。為了克服此等挑戰，探索直接壓製(DC)程序以最佳化製造程序，且為該目的構思之特定組成物令人驚訝地展現改善的API均質分布之均勻性。

直接壓製(DC)係最直接的製造選項，具有最少的製造步驟，使其最容易控制且最便宜。DC錠劑製造程序使用兩個主要程序步驟：將API與賦形劑摻合且壓製成品錠劑。由於程序簡單，DC程序直接受到材料性質之影響。DC需要來自起始成分（包括賦形劑）之增加的性能、品質、及一致性。由於δ-甘露醇係專門為濕式造粒設計，轉換為DC程序暗指需要改為β-甘露醇。錠劑配方中甘露醇之常用β多形體的主要缺點係其低可壓縮性。

本發明係關於醫藥組成物（例如可分散組成物），其包含馬西替坦或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式；製備該等醫藥組成物之方法；及治療肺高血壓（較佳肺地動脈高血壓）、或治療功能性單心室心臟病患者（特別是經Fontan氏手術緩解之患者）之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含投予該等醫藥組成物。

在本揭露之上下文中，若未另外指示且在適當及有利之情況下，對馬西替坦之任何指稱皆應理解為亦指其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物（包括水合物）以及形態學形式。

在某些實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含馬西替坦及β-甘露醇；其中該醫藥組成物展現改善的AP含量均一度、API之均質分布、及易於製造之改良程序，特別是在商業規模上。

本發明之一實施例係關於一種醫藥組成物或分散錠，其包含： a. 馬西替坦； b. β-甘露醇； c. 異麥芽酮糖醇 d. 交聯羧甲基纖維素鈉；及 e. 硬脂酸鎂。

在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物或分散錠，其包含： a. 約0.5至20% w/w馬西替坦； b. 約0.1至90% w/w甘露醇； c. 約0.1至90% w/w異麥芽酮糖醇； d. 約5至20% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；及 e. 約0.5至5% w/w硬脂酸鎂。

在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物或分散錠，其包含： a. 約0.5至5% w/w馬西替坦； b. 約0.1至90% w/w甘露醇； c. 約0.1至90% w/w異麥芽酮糖醇； d. 約5至20% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；及 e. 約0.5至5% w/w硬脂酸鎂。

在一進一步實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物或分散錠，其包含： a. 約1% w/w馬西替坦； b. 約75% w/w甘露醇； c. 約10% w/w異麥芽酮糖醇； d. 約11% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；及 e. 約3% w/w硬脂酸鎂。

在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含馬西替坦。在各種實施例中，醫藥組成物包含馬西替坦及β-甘露醇。在各種實施例中，醫藥組成物包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。

在一實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含馬西替坦。在各種實施例中，分散錠包含馬西替坦及β-甘露醇。在各種實施例中，分散錠包括馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。

在另一實施例中，本發明係關於一種製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含馬西替坦。在各種實施例中，本發明係關於一種製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含馬西替坦及β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。

在另一實施例中，本發明係關於一種用於製備分散錠之方法，該分散錠包含馬西替坦。在各種實施例中，本發明係關於一種用於製備分散錠之方法，該分散錠包含馬西替坦及β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種用於製備分散錠之方法，該分散錠包含馬西替坦、β-甘露醇、異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。

在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其係藉由向有需要之患者投予如本文所述之醫藥組成物。

在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其係藉由向有需要之患者投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含馬西替坦及β-甘露醇。

在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其係藉由向有需要之患者投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含馬西替坦、β-甘露醇、異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。

在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予如本文所述之分散錠。在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予分散錠，該分散錠包含馬西替坦及β-甘露醇。在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予分散錠，該分散錠包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予分散錠，該分散錠包含馬西替坦、β-甘露醇、異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。

在本發明之某些實施例中，肺高血壓係肺動脈高血壓。

具體而言，前述治療方法所針對之肺高血壓或肺動脈高血壓患者將係小兒患者，亦即18歲或更小之患者。

在另一實施例中，本發明係關於一種治療功能性單心室心臟病(FVSHD)患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予如本文所述之醫藥組成物。

在一實施例中，本發明係關於一種治療FSVHD患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含馬西替坦及β-甘露醇。

在一實施例中，本發明係關於一種治療FSVHD患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。在一實施例中，本發明係關於一種治療FSVHD患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含馬西替坦、β-甘露醇、異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。

在一實施例中，本發明係關於一種治療FSVHD患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予如本文所述之分散錠。在一實施例中，本發明係關於一種治療肺動脈高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予分散錠，該分散錠包含馬西替坦及β-甘露醇。在一實施例中，本發明係關於一種治療FSVHD患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予分散錠，該分散錠包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。在一實施例中，本發明係關於一種治療FSVHD患者之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含向有需要之該患者投予分散錠，該分散錠包含馬西替坦、β-甘露醇、異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。

在本發明之某些實施例中，治療肺血管疾病及/或心臟功能不全之FSVHD患者係經Fontan氏手術緩解之患者。

具體而言，前述治療方法所針對之FSVHD患者將係小兒患者，亦即18歲或更小之患者。

本發明係關於醫藥組成物或分散錠，其包含馬西替坦或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式；製備該等醫藥組成物之方法；及治療肺高血壓、或治療功能性單心室心臟病患者（特別是經Fontan氏手術緩解之患者）之肺血管疾病及/或心臟功能不全的方法，其包含投予該等醫藥組成物或分散錠。

所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，其中用語「馬西替坦(macitentan)」係用於本發明之一實施例之描述中，該用語意欲包括馬西替坦以及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、及形態學形式。

本發明係關於一種醫藥組成物，其包含馬西替坦及β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。

在各種實施例中，本發明係關於醫藥組成物，其中馬西替坦係以在約0.5 mg至約10 mg之範圍內的量、或其任何量或範圍存在；更佳地在約1 mg至約5 mg之範圍內的量、或其任何量或範圍。在各種實施例中，本發明係關於醫藥組成物，其中馬西替坦係以約1 mg、約2.5 mg、約3.5 mg、或約5.0 mg之量存在。

在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含可自0.5至20% w/w變化之量的馬西替坦、及可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含可自1% w/w變化之量的馬西替坦、可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇、及可自0.1至90% w/w變化之量的異麥芽酮糖醇、可自5至20% w/w變化之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及可自0.5至5% w/w變化之量的硬脂酸鎂中之一或多者。

在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含可自0.5至5% w/w變化之量的馬西替坦、及可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含可自0.5至5% w/w變化之量的馬西替坦、可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇、及可自0.1至90% w/w變化之量的異麥芽酮糖醇、可自5至20% w/w變化之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及可自0.5至5% w/w變化之量的硬脂酸鎂中之一或多者。

在一實施例中，本發明特別係關於一種醫藥組成物，其包含0.9至1.1% w/w之量的馬西替坦、67.5至82.5% w/w之量的β-甘露醇、9至11% w/w之量的異麥芽酮糖醇、9.9至12.1% w/w之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及以約2.7至3.3% w/w之量存在的硬脂酸鎂，例如包含1% w/w之量的馬西替坦、75% w/w之量的β-甘露醇、10% w/w之量的異麥芽酮糖醇、11% w/w之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及以3% w/w之量存在的硬脂酸鎂之醫藥組成物。

在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含約1% w/w之量的馬西替坦、約75% w/w之量的β-甘露醇、約10% w/w之量的異麥芽酮糖醇、約11% w/w之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及以約3% w/w之量存在的硬脂酸鎂。

本發明係關於一種分散錠，其包含馬西替坦及β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含馬西替坦、β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。

在各種實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含以在約0.5 mg至約10 mg之範圍內的量、或其任何量或範圍存在的馬西替坦；更佳地在約1 mg至約5 mg之範圍內的量、或其任何量或範圍。在各種實施例中，本發明係關於分散錠，其中馬西替坦係以約1 mg、約2.5 mg、約3.5 mg、或約5.0 mg之量存在。

在另一實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含可自0.5至20% w/w變化之量的馬西替坦、及可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含可自0.5至20% w/w變化之量的馬西替坦、可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇、及可自0.1至90% w/w變化之量的異麥芽酮糖醇、可自5至20% w/w變化之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及可自0.5至5% w/w變化之量的硬脂酸鎂中之一或多者。

在各種實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含可自0.5至5% w/w變化之量的馬西替坦、及可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇。在各種實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含可自0.5至5% w/w變化之量的馬西替坦、可自0.1至90% w/w變化之量的β-甘露醇、及可自0.1至90% w/w變化之量的異麥芽酮糖醇、可自5至20% w/w變化之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及可自0.5至5% w/w變化之量的硬脂酸鎂中之一或多者。

在一實施例中，本發明特別係關於一種分散錠，其包含0.9至1.1% w/w馬西替坦、67.5至82.5% w/w β-甘露醇、9至11% w/w異麥芽酮糖醇、9.9至12.1% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、及2.7至3.3% w/w硬脂酸鎂，例如包含1% w/w馬西替坦、75% w/w β-甘露醇、10% w/w異麥芽酮糖醇、11% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、及3% w/w硬脂酸鎂之分散錠。

在一實施例中，本發明係關於一種分散錠，其包含約1% w/w之量的馬西替坦、約75% w/w之量的β-甘露醇、約10% w/w之量的異麥芽酮糖醇、約11% w/w之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及以約3% w/w之量存在的硬脂酸鎂。

在各種實施例中，馬西替坦係以約0.5至20% w/w之量存在。

在各種實施例中，馬西替坦係以約1 mg、約2.5 mg、約3.5 mg、或約5.0 mg之量存在於醫藥組成物或分散錠中。

在一實施例中，本發明其中甘露醇係β-甘露醇。

在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中β-甘露醇等級係選自表2（以下）：表2：β-甘露醇之等級

甘露醇等級	粒徑分布	比表面積
Parteck® M200	D50 142-231 µm	3,0 m2/g [Merck]
Pearlitol® SD100	D10-50-90: 64-111-165 µm	1.4 m2/g [PreTaP] 0.6 m2/g [Roquette]
Parteck® ODT	D50 70-120 µm	2,4 - 3,5 m2/g [Merck]

在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中β-甘露醇所具有之粒徑分布(PSD)使得當根據以下「方法」章節中所述之標題為「用於判定粒徑分布之雷射繞射法」之方法測量時，D10值為10至60 µm，D50值為60至140，且D90值為140至220 µm。具體而言，所使用之β-甘露醇將具有3%之最大水含量。

在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中當根據以下「方法」章節中所述之標題為「用於判定比表面積之BET方法」之方法測量時，β-甘露醇具有2 m ²/g或更小、且較佳地0.5至1.5 m ²/g之比表面積(SSA)。在一進一步實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中β-甘露醇所具有之PSD使得當根據以下「方法」章節中所述之標題為「用於判定粒徑分布之雷射繞射法」之方法測量時，D10值為10至60 µm，D50值為60至140，且D90值為140至220 µm，且其中當根據以下「方法」章節中所述之標題為「用於判定比表面積之BET方法」之方法測量時，β-甘露醇具有2 m ²/g或更小、且較佳地0.5至1.5 m ²/g之比表面積(SSA)。具體而言，所使用之β-甘露醇將具有3%之最大水含量。

在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其包含異麥芽酮糖醇，其中異麥芽酮糖醇，其中PSD使得D90小於約360 µm，且異麥芽酮糖醇在20℃水中具有42 g/100g溶液之溶解度。

在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中β-甘露醇係以約0.1至90% w/w之量存在。

在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中異麥芽酮糖醇係以約0.1至90% w/w之量存在。

在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中交聯羧甲基纖維素鈉係以約5至20% w/w之量存在。

在一實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其中硬脂酸鎂係以約0.5至5% w/w之量存在。

在各種實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物、較佳地一種分散錠，其包含約1% w/w之量的馬西替坦、約75% w/w之量的β-甘露醇、及約10% w/w之量的異麥芽酮糖醇、約11% w/w之量的交聯羧甲基纖維素鈉、及約3% w/w之量的硬脂酸鎂中之一或多者。

在另一實施例中，本發明之醫藥組成物呈分散錠之形式。

在另一實施例中，本發明之分散錠具有20至120 N之硬度。

在另一實施例中，本發明係關於一種治療肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予馬西替坦醫藥組成物，該馬西替坦醫藥組成物包含馬西替坦及β-甘露醇。

在另一實施例中，本發明係關於一種治療肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予馬西替坦醫藥組成物，該馬西替坦醫藥組成物包含馬西替坦、及β-甘露醇、及異麥芽酮糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂中之一或多者。

在另一實施例中，本發明係關於一種治療肺高血壓之方法，其中肺高血壓係肺動脈高血壓。

本文之配方可藉由乾式摻合及壓製成分散錠/咀嚼錠/可吞嚥錠劑/快速速溶錠劑來製備，特別如Lieberman, Lachman & Schwarz，「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」(1989)中所述。在一個實施例中，本發明係關於如上所述之分散錠，其具有500 mg或更少之總重量，當根據以下「方法」章節中所述之標題為「在匙上崩解」之方法測試時，當其置於含有2至5 ml水、較佳地3 ml水之湯匙中時，在5 min或更短時間內（且較佳地在2 min或更短時間內且更佳地在1 min或更短時間內）完全分散。

根據本發明之醫藥組成物或分散錠可用作藥劑。

醫藥組成物或分散錠可用於製備用於治療肺高血壓（具體而言肺動脈高血壓）、或用於治療功能性單心室心臟病患者（特別是經Fontan氏手術緩解之患者）之肺血管疾病及/或心臟功能不全的藥劑。

1891年首次報導肺高血壓(PH)，當時一名猝死患者之剖檢揭示無任何明顯原因的右心室肥大及肺動脈硬化。肺動脈高血壓(PAH)係PH之亞群，且其係一種進行性疾病，其肺血管阻力(PVR)升高係右心室後負荷及肥大的根本原因，其最終進展為右心室擴張及衰竭、及過早死亡。根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)分類將PH在臨床上分成下列五組：肺動脈高血壓(PAH)（第1組）、與左心臟疾病相關之PH（第2組）、由肺疾病及/或缺氧引起之PH（第3組）、慢性血栓栓塞性PH及其他肺動脈阻塞（第4組）、具有不明及/或多因素機制之PH（第5組）（Roger Hullin, Cardiovascular Medicine(2018), 21(7–8):195–199；Simonneau et al., Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J.(2018), Dec 13. pii: 1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018. [紙本發行前之電子發行版本]）。

關於PAH，本發明聚焦於PAH，其血液動力學特徵在於存在平均肺動脈壓(PAP) ＞ 20 mm Hg、肺動脈楔壓(PAWP) ≤ 15 mm Hg、及PVR等於或大於(＞) 3個伍德單位(Wood unit)、替代地＞ 2個伍德單位，所有皆在休息時測量。具體而言，本發明聚焦於PAH，其血液動力學特徵在於存在平均肺動脈壓(PAP) ≥ 25 mm Hg、肺動脈楔壓(PAWP) ≤ 15 mm Hg、及PVR等於或大於(＞) 3個伍德單位、替代地＞ 2個伍德單位，所有皆在休息時測量。

功能性單心室心臟病患者包括心臟僅具有一個心室之患者及心臟具有不適於雙心室修復之兩個心室之患者（參見Frescura and Thiene G. (2014), Front Pediatr.(2014), 2, 62. The new concept of univentricular heart）。功能性單心室心臟病患者包括經Fontan氏手術緩解之患者，亦即具有單心室心臟之患者（一般為兒童）、或已經歷所謂Fontan氏手術之其他相關的先天性心臟病患者。後者係姑息性外科手術，其涉及將靜脈血液自下腔靜脈(IVC)及上腔靜脈(SVC)轉向至肺動脈而不通過形態學右心室，亦即體循環及肺循環係與功能性單心室串聯置放。手術最初由Francis Fontan及Eugene Baudet於1968年執行。當代外科技術之改良顯著提高存活率。總體而言，然而，Fontan患者之長期存活率降低、功能狀態逐漸惡化、且猝死風險增加，此意指該手術被視為係姑息性而非治癒性的(Fontan et al., Circulation(1990), 81, 1520-1536)。

許多Fontan術後併發症是由於靜脈壓增加及充血、及慢性低血流量/心輸出量產生。有鑑於缺乏心室力驅動血流通過肺動脈，低阻力（肺血管阻力[PVR]）及高容量系統對於運作良好之Fontan迴路而言是必要的。儘管手術在技術上很成功，在術後期間，即使PVR之小量增加也可能導致與心輸出量減少相關之全身性靜脈高血壓(Kirklin et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg.(1990), 4, 2-7)。事實上，PVR在任何時間稍微增加至正常生理中能輕易耐受之程度都可能導致Fontan循環之漸進失效。重要的是，高PVR係死亡率之強預測因子(Griffiths et al., Ann. Thorac. Surg.(2009), 88, 558-563)。

每當需要治療肺高血壓、或功能性單心室心臟病患者（特別是經Fontan氏手術緩解之患者）之肺血管疾病及/或心臟功能不全時，本發明之組成物可以任何前述組成物且根據所屬技術領域中所建立之劑量方案投予。

待投予之最佳劑量可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易判定，且將隨製劑之強度及疾病病況之進程而變化。此外，與接受治療之特定患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食及投予時間，將導致需要調整劑量。

所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，在健康患者及/或罹患給定病症之患者中進行的人體臨床試驗，包括人體首次使用(first-in-human)試驗、劑量範圍試驗、及療效試驗，可根據臨床和醫學領域中之習知方法完成。定義

如本文中所使用，除非另有明確說明，否則下列用語係定義為具有下列意義。

用語「約(about)」當用於數字名稱（例如pH、溫度、數量、濃度、及分子量，包括範圍）之前時，指示可變化±10%、±5%、±1%、或±0.1%之近似值。

如說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數指稱。例如，用語「醫藥上可接受之載劑(a pharmaceutically acceptable carrier)」可包括複數種醫藥上可接受之載劑，包括其混合物。

用語「及/或(and/or)」意欲意指本發明之兩個組分中之任一者或兩者。

用語「對象(subject)」、「個體(individual)」、或「患者(patient)」在本文中可互換使用，係指已成為治療、觀察、或實驗目標之動物、較佳地哺乳動物、最佳地人類。較佳地，對象已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病或病症之至少一個症狀。

用語「需要治療(in need of treatment)」及用語「有需要(in need thereof)」當涉及治療時可互換使用，且係指由照護者（例如醫師、護士、專科護理師）做出之患者將受益於治療之判斷。

如本文中所使用，用語「醫藥上可接受之(pharmaceutically acceptable)」係指醫藥組成物中與配方之其他成分相容且對其接受者不過度有害之組分。

如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指在組織、系統、或個體中引發研究者、健康照護提供者或個體正在尋求之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。

如本文中所使用，用語「w/w」意欲指質量分數，亦即組分之質量除以整體之總質量。用語「% w/w」意欲指質量分數乘以100。類似地，用語「w/v」係指體積濃度，亦即組分之質量除以整體之總體積，且用語「% w/v」係指體積濃度乘以100。

如本文中所使用，用語「API」（活性醫藥成分）係指具有生物活性之治療藥物或營養物質中之組分。

用語「單位劑量(unit dose)」係指投予給個體之單一藥物遞送實體，例如錠劑、膠囊、乾粉末、溶液、分散液等。投予之量可根據許多因素而變化，包括例如個體之年齡、個體之體重、個體之遺傳組成、及藥物所投予之個體所展現之症狀之嚴重程度。

單位劑型（粉末、造粒、錠劑、球體、或膠囊）可包裝成泡罩箔包裝、棒包裝、小藥囊、小袋、瓶、或任何其他自含單元。

如本文中所使用，用語「賦形劑(excipient)」意欲意指除API以外之藥物配方之組分，其添加至藥物配方中以在成品藥物產品中實施特定功能。賦形劑尤其可有助於API之溶解或分散、改良藥物產品之味道特性。賦形劑組成物意欲指可添加至API中以產生成品藥物產品之複數種賦形劑之組合。

如本文中所使用，用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含指定量之指定成分之產品、以及由指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任何產品。

如本文中所使用，用語「分散錠(dispersible tablet)」意欲意指當根據歐洲藥典10.4版進行崩解方法時，在15-22℃之水中在不超過5分鐘、較佳少於4分鐘或3分鐘、且更佳少於2分鐘或甚至少於1分鐘內完全崩解之錠劑。

如本文中所使用，用語「D10」意欲指當根據以下「方法」章節中所述之標題為「藉由雷射繞射判定粒徑分布」之方法測量時，使得至少10%之顆粒具有低於所提及之D10值之粒徑之粒徑分布。如本文中所使用，用語「D50」意欲指當根據以下「方法」章節中所述之標題為「藉由雷射繞射判定粒徑分布」之方法測量時，使得至少50%之顆粒具有低於所提及之D50值之粒徑之粒徑分布。如本文中所使用，用語「D90」意欲指當根據以下「方法」章節中所述之標題為「藉由雷射繞射判定粒徑分布」之方法測量時，使得至少90%之顆粒具有低於所提及之D90值之粒徑之粒徑分布。

如本文中所使用，用語「甘露醇(mannitol)」係指D-甘露醇。因此，「b-甘露醇(β-Mannitol)」、「d-甘露醇(δ-甘露醇)」、「β-甘露醇(Beta-Mannitol)」及「δ-甘露醇(Delta-Mannitol)」係指D-甘露醇之相應固體形式。

如本文中所使用，用語「硬度(hardness)」係指如歐洲藥典10.4版中描述之錠劑硬度或錠劑斷裂力，且可用作錠劑之成分之內聚性之量度。

適宜醫藥組成物及分散錠之實例在下文之詳細說明中提供。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，下列實例並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。

本說明書（特別是方案及實例中）使用之縮寫係列於下表A中。表A：縮寫

API		活性醫藥成分(Active Pharmaceutical Ingredient)
BU	=	摻合均勻度(Blend Uniformity)
CU	=	含量均一度(Content Uniformity)
DC	=	直接壓製(Direct Compression)
LOQ	=	定量極限(Limit Of Quantification)
MgSt	=	硬脂酸鎂(Magnesium Stearate)
PAH	=	肺動脈高血壓(Pulmonary Arterial Hypertension)
WG	=	濕式造粒(Wet Granulation)

本發明之馬西替坦組成物可根據下述通用方案調配。馬西替坦分散錠之製備程序：實例1-4之醫藥組成物係相應地根據藉由圖1（濕式造粒）及圖2（直接壓製）所示之流程圖概述之程序製備。在各別實例中詳細描述對流程圖之任何修改。

下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。

根據以下實例可進一步理解本教示之態樣，該等實例不應解釋為以任何方式限制本教示之範圍。實例 1利用β-甘露醇使用DC製造馬西替坦分散錠

實施直接壓製試驗，比較3個等級之β-甘露醇：Parteck® M200、Pearlitol® SD100及Parteck® ODT。該等顆粒及噴霧乾燥形式之β-甘露醇等級在市場上聲稱與標準結晶β-甘露醇相比可壓縮性及流動性改良。由於Parteck® ODT係β-甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉之組合產品，因此調整第3批之配方，以使實際甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉含量與其他批次一致。表2：β-甘露醇之等級

配方表3：具有不同等級之β-甘露醇之錠劑配方

材料名稱：	功能	每單位之量 (mg)
錠劑 1	錠劑 2	錠劑 3
馬西替坦	活性	0.5	0.5	0.5
Parteck® M200	填料	38.4	-	-
Pearlitol® SD100	填料	-	38.4	-
Parteck® ODT	填料	-	-	40.6
異麥芽酮糖醇(GalenIQ® 721)	可壓縮性增強劑	5.0	5.0	5.0
交聯羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL)	崩解劑	5.60	5.6	3.4
硬脂酸鎂	潤滑劑	0.5	0.5	0.5
總計		50.0	50.0	50.0

製造程序

遵循相同多步摻合程序製造三批6.4 kg規模之0.5 mg強度。為了獲得最佳摻合效率，採取一幾何摻合方法。藉由Turbula®摻合(20 min)來合併馬西替坦(64g)與甘露醇(150 g)。藉由再摻合20 min Turbula®摻合，添加甘露醇(250 g)。將所得預混物在含有甘露醇(0.5 kg)之倉中篩分(0.5 mm)，之後進行倉摻合(35 min)。將API：甘露醇摻合物逐倉篩分(0.5 mm)，之後進一步摻合(35 min)。添加甘露醇(1 kg)且摻合(35 min)。添加剩餘甘露醇、異麥芽酮糖醇及交聯羧甲纖維素鈉並摻合(35 min)。最後，藉由倉摻合2 min添加硬脂酸鎂。接著將所得混合物壓製成5 mm之圓錠劑，目標硬度為20N。結果

與具有Pearlitol® SD100 (2.4 s / 100g)及Parteck® ODT (2.1 s / 100g)之批次相比，使用Parteck® M200之批次之摻合物流動性(1.7 s / 100 g)稍微優異，此可歸因於Parteck® M200之較大粒徑。但所有值皆可被認為係合適的。其他相關結果概述於表4中。Pearlitol® SD100之批次均質性最佳，緊隨其後係Parteck® ODT。兩者之表現皆明顯優於Parteck® M200。錠劑參數相似，只是Parteck ODT之崩解時間較短。然而，崩解時間皆＜ 1分鐘（限制為3分鐘）。最顯著之差異可在將錠劑暴露於應激條件之後注意到。在50℃75% RH下28天後（Pearlitol® SD100之化合物A含量上升至2%，Parteck® M200之化合物A含量上升至4%，且Parteck® ODT之化合物A含量甚至上升至6%。各批次之分析、純度及溶解相似（結果未顯示）。表4：包含不同等級之β-甘露醇之批次配方之錠劑參數.

參數	Parteck® M200 錠劑 1	Pearlitol®SD100 錠劑 2	Parteck ODT 錠劑 3
甘露醇等級對批次均質性之影響
BU，% RSD	4.1%	2.8%	1.7%
CU，% RSD	1.8%	1.5%	1.5%
重量校正之CU，% RSD	1.2%	0.9%	1.4%
甘露醇對錠劑參數之影響
壓縮力	3.0 kN	3.0 kN	2.0 kN
錠劑硬度	38 N	33 N	33 N
脆碎度	0.3%	0.3%	0.2%
崩解時間	47 s	53 s	30 s
錠劑重量變化	1.3%	1.1%	0.7%
甘露醇對化學穩定性之影響
化合物A % （在50℃、75% RH下28天）	3.9%	2.0%	6.0%

不同批次之穩定性數據以圖解方式說明於圖3中。圖3顯示與初始概況相比在儲存條件50℃/ 10%相對濕度(RH)及50℃/ 75% RH之後錠劑內化合物A（馬西替坦之水解降解產物）之量。

總之，上述結果指示，DC（使用Pearlitol® SD100）證明係WG（使用δ-甘露醇）之一種有前途之替代，用於製備顯示良好批次均質性及可接受之錠劑參數及化學穩定性的馬西替分散錠。實例 2直接壓製配方與濕式造粒配方之比較

實施該實驗以比較高剪切濕式造粒及直接壓製程序及配方，以在商業生產設備上生產馬西替坦分散錠。與濕式造粒配方（δ-甘露醇）及程序相比，DC配方（β-甘露醇）及程序顯示相似流動性、BU、錠劑重量變化、脆碎度、分析及溶解率。DC配方及程序在配方及製造程序之簡單性、賦形劑供應、摻合物之相容性及優異崩解時間方面具有優於濕式造粒之優點。總之，新穎配方之程序穩健性優於經由濕式造粒形成之配方。配方表5：濕式造粒及直接壓製之錠劑配方之量

	錠劑配方（mg/單位）
	濕式造粒	直接壓製
內部相
馬西替坦	0.5	-
δ-甘露醇(Parteck delta M)	29.5	-
交聯羧甲基纖維素鈉	2.5	-
異麥芽酮糖醇GalenIQ 800	2.5	-
外部相
馬西替坦	-	0.5
甘露醇(Pearlitol SD100)	9.0	38.4
異麥芽酮糖醇GalenIQ 721	2.5	5.0
交聯羧甲基纖維素鈉	3.0	5.6
硬脂酸鎂	0.5	0.5
總和	50.0	50.0

製造程序（濕式造粒）

使用高剪切法造粒以22.5 kg之批次大小產生一批馬西替坦0.5 mg分散錠。將馬西替坦(0.225 kg)、δ-甘露醇(13.28 kg)、交聯羧甲基纖維素鈉(1.13 kg)及異麥芽酮糖醇(1.13 kg)在高剪切混合器中摻合(10 min)，且隨後用純化水(3.15 kg)造粒。在通過共磨機（9.5 mm篩網）後，在70℃下之流化床乾燥器中乾燥濕顆粒，直至達到約2%之乾燥損失。將乾燥之顆粒篩選(1.0 mm)且在倉摻合器中與甘露醇(4.05 kg)、異麥芽酮糖醇(1.13 kg)及交聯羧甲基纖維素鈉(1.35 kg)摻合(20 min)。最後，藉由倉摻合2 min添加硬脂酸鎂。接著將所得混合物壓製成5 mm之圓錠劑，目標硬度為20N。製造程序（直接壓製）

使用DC以15 kg之批次大小產生一批馬西替坦0.5 mg分散錠。將馬西替坦(150 g)與甘露醇(350 g)藉由Turbula®摻合而合併(20 min)。將所得預混物添加至含有甘露醇(7 kg)之倉中。所含之Turbula®用甘露醇(0.5 kg)沖洗，隨後將其添加至倉中，之後進行倉摻合(35 min)。將API：甘露醇摻合物逐倉篩分(1 mm)，之後進一步摻合(35 min)。添加剩餘甘露醇、異麥芽酮糖醇及交聯羧甲纖維素鈉並摻合(35 min)。最後，藉由倉摻合2 min添加硬脂酸鎂。接著將所得混合物壓製成5 mm之圓錠劑，目標硬度為20N。結果

兩個批次之流動性、錠劑重量變化及BU係一致的，指示利用兩種配方及製造程序可獲得相似之加工性及均質性。然而，在兩種摻合物之緻密性方面可觀察到明顯差異。所生成之壓縮力-硬度曲線（參見圖4a）顯示，對於DC配方，在較低壓縮力下獲得較高錠劑硬度。然而，此升高之錠劑硬度不影響錠劑之崩解時間（參見圖4b）。馬西替坦錠劑係分散錠，其暗指藥典崩解時間限制僅為3分鐘。因此，錠劑硬度與崩解時間之間之平衡係分散錠壓製中之挑戰。需要足夠錠劑硬度，以最小化錠劑脆碎度且避免在操縱、運輸或包裝期間之錠劑缺陷。另一方面，當錠劑硬度增加時，存在崩解時間失效之風險。因此，優異硬度-崩解時間曲線有利於程序穩健性。兩個批次之0.5 mg錠劑（50 mg錠劑重量）之崩解時間皆遠低於3分鐘限制，然而在較高錠劑重量下，差異將變得更明顯。在750 mg錠劑重量及約2分鐘之可比較崩解時間下，DC配方之錠劑硬度為143N，與之相比，對於濕式造粒而言僅為80N。當比較錠劑在匙上之分散時間時，兩種程序之間之差異甚至更明顯。指導患者利用匙投予分散於少量水中之藥物產品。藉由DC產生之錠劑在1分鐘內用3 ml水分散在茶匙上，而對於濕式造粒錠劑，在相同條件下完全分散耗費約4分鐘。關於分析、純度、CU、BU及溶解觀察到有限之差異（參見圖4c）。表6：濕式造粒及直接壓製批次之摻合及錠劑參數.

參數	濕式造粒	DC
最終摻合物
流動性(s/100 g)	1.9	2.2
BU，RSD (%)	2.5	2.0
錠劑
預壓縮力(kN)	1.0	0.0
壓縮力 (kN)	5.0	3.5
重量變化(%)	1.17	0.96
硬度(N)	17	21
脆碎度(%)	0.4	0.3
崩解時間 (s)	63	27
匙上之分散 (min)	4	1
CU，RSD (%)	1.8	1.7
分析(%)	96.4	97.3
純度（化合物A）(%)	0.11	＜ LOQ

圖4a-4c繪示來自濕式造粒及直接壓製配方之比較之結果。基於該等結果，使用δ-甘露醇/濕式造粒沒有重大益處。藉由β-甘露醇等級之智能選擇與DC程序之組合，可增強產品穩健性，同時遞送具有可比品質屬性之藥物產品。

結果指示，使用Pearlitol® SD100之直接壓製證明係濕式造粒之適宜替代，用於製備顯示良好批次均質性及可接受之錠劑參數及化學穩定性的馬西替坦分散錠。實例 3新穎馬西替坦配方（潤滑劑水平）之最佳化

在包含1%硬脂酸鎂之2.5 mg及3.5 mg劑量強度之馬西替坦分散錠之製造期間，觀察到錠劑藥量記載中之翹起(picking)缺陷。在廣泛研究後，藉由將組成物中之硬脂酸鎂含量增加至高達3%，在對錠劑特徵沒有重大影響之情況下解決該問題。分析數據證明，硬脂酸鎂之增加並未顯著影響馬西替坦分散錠之溶解率。配方表7：馬西替坦2.5 mg分散錠配方.

材料名稱：	馬西替坦 2.5 mg 分散錠
1% MgSt	2% MgSt	3% MgSt
mg	%	mg	%	mg	%
馬西替坦	2.50	1.0	2.50	1.0	2.50	1.0
甘露醇(Pearlitol ® 100 SD)	192.00	76.8	189.50	75.8	187.00	74.8
異麥芽酮糖醇(GalenIQ® 721)	25.00	10.0	25.00	10.0	25.00	10.0
交聯羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL)	28.00	11.2	28.00	11.2	28.00	11.2
硬脂酸鎂	2.50	1.0	5.00	2.0	7.50	3.0

製造程序

使用DC以6.4 kg之批次大小產生三批馬西替坦2.5 mg分散錠。將馬西替坦(64 g)與甘露醇(200 g)藉由Turbula®摻合而合併(20 min)。將所得預混物添加至含有甘露醇(2 kg)之倉中。所含之Turbula®用甘露醇(0.5 kg)沖洗，隨後將其添加至倉中，之後進行倉摻合(15 min)。添加剩餘甘露醇、異麥芽酮糖醇及交聯羧甲纖維素鈉並摻合(15 min)。最後，藉由倉摻合2 min添加硬脂酸鎂。接著將所得混合物壓製成9 mm之圓錠劑，目標硬度為40N。結果

為了研究配方中潤滑劑之水平(1%)是否足夠，製造具有增加之硬脂酸鎂水平（2%及3%）之馬西替坦2.5 mg分散錠批次。隨著硬脂酸鎂濃度之增加，存在明確改良，在3%之水平下完全消除錠劑中之翹起。硬脂酸鎂之增加不影響錠劑重量變化、硬度、脆碎度或崩解時間，亦不影響馬西替坦分散錠之溶解（圖5）。此外，未觀察到對BU、CU、分析及純度之影響（結果未顯示）。表8：包含不同硬脂酸鎂量之配方之錠劑參數.

參數	1% 硬脂酸鎂	2% 硬脂酸鎂	3% 硬脂酸鎂
預壓縮力[kN]	1.0	1.0	1.0
壓縮力[kN]	5.6	5.5	6.5
錠劑外觀	黏連缺陷	輕微黏連缺陷	無黏連缺陷
重量變化(%)	2.0	1.4	1.9
硬度(N)	43	39	46
脆碎度(%)	0.3	0.3	0.3
崩解時間(s)	106	90	88

實例 41 mg、2.5 mg、及3.5 mg劑量強度之馬西替坦分散錠

製造1 mg、2.5 mg、及3.5 mg劑量強度之包含3%硬脂酸鎂之馬西替坦分散錠，以確認不同強度之配方及製造程序。配方表9：馬西替坦1.0 mg、2.5 mg、及3.5 mg分散錠配方。

材料名稱	馬西替坦分散錠
%	mg
		1 mg劑量	2.5 mg劑量	3.5 mg劑量
馬西替坦	1.0	1.0	2.5	3.5
甘露醇(Pearlitol 100 SD)	75.0	75.0	187.5	262.5
異麥芽酮糖醇(GalenIQ 721)	10.0	10.0	25.0	35
交聯羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL)	11.0	11.0	27.5	38.5
硬脂酸鎂	3.0	3.0	7.5	10.5

製造程序

使用DC以15 kg之批次大小產生三批馬西替坦分散錠。將馬西替坦(150 g)與甘露醇(350 g)藉由Turbula®摻合而合併(20 min)。將所得預混物添加至含有甘露醇(7 kg)之倉中。Turbula®容器用甘露醇(0.5 kg)沖洗，隨後將其添加至倉中，之後進行倉摻合(45 min)。添加剩餘的甘露醇、異麥芽酮糖醇、及交聯羧甲纖維素鈉並摻合(20 min)。最後，藉由倉摻合2 min添加硬脂酸鎂。接著將所得混合物置於旋轉壓錠機上。使用不同打錠套件以容許在不同強度之間之差異化。結果

馬西替坦分散錠共享共同之摻合物，其按比例壓製劑量以獲得不同錠劑強度。摻合物均質性非常好地通過SD ≤ 3.0%之接受標準，且顯示極小批間可變性。對於不同錠劑大小及形狀，錠劑參數及含量均一度良好。在不同強度間獲得相似溶解曲線（圖6）。表10：1.0、2.5、及3.5 mg劑量強度之馬西替坦分散錠之摻合物及錠劑參數。

參數	1.0 mg 劑量	2.5 mg 劑量	3.5 mg 劑量
BU, SD (%)	1.4	1.0	0.7
打錠	橢圓形，8×5 mm	圓形，9 mm	橢圓形，9×5.5 mm
預壓縮力[kN]	3	1	2
壓縮力[kN]	7	7	12
錠劑外觀	良好	良好*	良好
重量變化(%)	0.85	0.70	0.64
硬度(N)	50	43	80
脆碎度(%)	0.2	0.2	0.1
崩解時間(s)	64	65	104
CU，RSD (%)	1.0	1.0	1.6

*觀察到約1%之錠劑具有小的邊緣碎裂缺陷，然而此藉由增加後續批次之硬度得以解決。方法

如歐洲藥典10.4版中所述執行流動性、錠劑硬度、脆碎度、崩解時間之測試。

流動性：ISO Lab流動漏斗，方法根據歐洲藥典10.4版

錠劑硬度：Sotax® HT1硬度計（實驗1及3），Schleuniger 8M®（實驗2）

脆碎度：Sotax® FT2脆碎度測定器，方法根據歐洲藥典10.4版，2.9.7.未包衣錠劑之 脆碎度)

崩解時間：Sotax® DT2崩解測試器，方法根據歐洲藥典10.4版，用於分散錠之專論錠劑(0478)（當藉由5.3錠劑及膠囊之崩解測試檢查時，分散錠在3分鐘內崩解，但使用15–25℃之水R。）

匙上之崩解：將錠劑放在湯匙上且添加3 ml水。藉由用抹刀輕輕接觸錠劑塊來檢查分散性。當沒有硬塊留下時，實現完全分散。分析 / 純度

用於測量圖3及表4、表6及表10中之分析、純度及錠劑含量數據之HPLC條件如下：稀釋劑：溶液A：將1.6 g碳酸氫銨溶解於1000 ml去離子水中，且用氫氧化銨溶液調至pH 9 溶液B：乙腈將500 ml溶液A與500 ml溶液B合併且混合流動相：流動相A：乙腈/去離子水/三氟乙酸，500/500/5 ml 流動相B：乙腈/去離子水/三氟乙酸，650/350/5 ml 操作參數：表11：梯度程式

時間（分鐘）	流動相A (% vol.)	流動相B (% vol.)	流速(ml/min)
0	100	0	1.0
12	100	0	1.0
42	65	35	1.0
42.1	100	0	1.0
50	100	0	1.0

● 管柱：Nucleosil® C18 HD，EC 250/4 100-5，250 mm長度 × 4.0 mm i.d.，5 µm粒徑 ● 偵測：UV ● 波長：260 nm、4 nm ● 管柱溫度：25℃ ● 自動取樣器溫度：5℃ ● 分析運行時間：50分鐘 ● 注射體積：80 µl（注射量 = 4 µg） ● 滯留時間馬西替坦：21 min ● 相對滯留時間化合物A：0.22（參考物：馬西替坦） 溶解測試

用於獲得圖4c、圖5及圖6中之溶解測試結果之分析方法概述於表12中：表12：溶解測試參數

參數	值
設備	槳（USP型2，Ph. Eur. JP）
溶解介質	0.05 M磷酸鈉緩衝液pH 6.8，具有0.5%克列莫佛A25 (cremophor A25)
介質溫度	37.0 ± 0.5℃
介質體積	500 ml（0.5 mg劑量強度） 900 ml（其他劑量強度）
槳轉速	50 rpm
取樣時間點	5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、60 min
樣品過濾器	玻璃纖維（例如Gelman，1 µm)
分析完成	HPLC，在260 nm下UV偵測

測量樣品中馬西替坦含量之HPLC條件如下：稀釋劑溶液A：將1.6 g碳酸氫銨溶解於1000 ml去離子水中，且用氫氧化銨溶液調至pH 9 溶液B：乙腈合併500 ml溶液A與500 ml溶液B，充分混合，且在使用前脫氣。流動相：

流動相A：合併850 ml乙腈、150 ml水及5 ml三氟乙酸，充分混合，且在使用前脫氣層析條件： ● 管柱：EC 250/3 Nucleodur® C18重力3 µm，250 mm長度×3.00 mm i.d.，3 µm粒徑 ● 偵測：UV ● 波長：260 nm ● 管柱溫度：25℃ ● 自動取樣器溫度：5℃ ● 流動相：等位模式 ● 流速：0.5 ml/min ● 分析運行時間：10分鐘 ● 注射體積：100 µl 用於判定粒徑分布之雷射繞射法

藉由使用裝備Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, Worcestershire, UK)及Sirocco 2000乾式分散單元對10 g粉末實施乾式測量，經由乾式分散雷射繞射判定樣品之粒徑分布。測試係以三重複執行，且使用Malvern軟體計算平均值。此方法所應用之儀器參數係描述於以下表13中：表13：乾式分散雷射繞射參數

參數	值
儀器	Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, Worcestershire, UK)
方法	Frauenhofer
模型	通用目的；正常
測量時間	30 s
背景時間	30 s
遮蔽下限	0.2
遮蔽上限	25
遮蔽濾波器	1 min超時
樣品盤	通用目的
振動率	50%
可分散空氣壓力	2巴
等分試樣	1

用於判定比表面積之 BET 方法

由於根據Brunauer、Emmett及Teller (BET)方法之物理吸附氣體之量之測量，使用利用標準化方法ISO 9277:2010描述之方法測試固體樣品之比表面積。在77 K下在Micromeritics® TriStar II 3020表面積分析儀上記錄以氮作為吸附劑之吸附分析，相對壓力為p ₀/p = 0.01至p ₀/p = 0.30。在實際吸附研究之前，將樣品在真空中於300℃下預處理16小時。在該預處理之後獲得之乾燥樣品質量用於根據ISO 9277:2010實施之各種計算中。實例 52.5 mg劑量強度之馬西替坦分散錠：配方變化

製造具有不同水平之崩解劑及潤滑劑之2.5 mg劑量強度之馬西替坦分散錠以確認配方之穩健性。對於錠劑2，交聯羧甲基纖維素鈉水平降低50%，從而產生5.5%之交聯羧甲基纖維素鈉濃度。對於錠劑批次3，硬脂酸鎂水平增加至配方之5%。配方中之該等差異由甘露醇量之變化補償，使得所得錠劑重量保持在250 mg。表14：2.5 mg錠劑配方

材料名稱：	功能	每單位之量 (mg)
錠劑 1 參考	錠劑 2 減少崩解劑	錠劑 3 增加潤滑劑
馬西替坦	活性	2.50	2.50	2.50
β-甘露醇 (Pearlitol® SD100)	填料	187.50	201.25	182.50
異麥芽酮糖醇 (GalenIQ® 721)	填料 - 可壓縮性增強劑	25.00	25.00	25.00
交聯羧甲基纖維素鈉 (AC-DI-SOL®)	崩解劑	27.50	13.75	27.50
硬脂酸鎂	潤滑劑	7.50	7.50	12.50
總計		250.00	250.00	250.00

製造程序

使用DC以1.5 kg之批次大小產生三批馬西替坦分散錠。將馬西替坦(15 g)與甘露醇(35 g)藉由Turbula®摻合而合併(20 min)。將所得預混物添加至含有甘露醇(0.7 kg)之倉中。Turbula®容器用甘露醇(0.05 kg)沖洗，隨後將其添加至倉中，之後進行倉摻合(45 min)。添加剩餘的甘露醇、異麥芽酮糖醇、及交聯羧甲纖維素鈉並摻合(20 min)。最後，藉由倉摻合4 min添加硬脂酸鎂。接著將所得混合物在旋轉壓錠機上壓製。結果

所獲得之不同錠劑批次之錠劑參數及含量均一度良好，指示錠劑配方之穩健性。表15

參數	錠劑 1 參考	錠劑 2 減少崩解劑	錠劑 3 增加之潤滑劑
錠劑外觀	良好	良好	良好
重量變化(%)	1.06	0.65	1.25
硬度(N)	72	70	67
脆碎度(%)	0.2	0.2	0.2

雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵蓋所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇內。

在本申請案全文中，引用各種出版物。該等出版物之揭示內容以引用方式併入本申請案中，以更全面地描述本發明所涉及之現有技術。

無

〔圖1〕顯示藉由濕式造粒之0.5 mg、2.5 mg、及5.0 mg口服分散錠的批量製造程序之流程圖。〔圖2〕顯示根據本發明之藉由直接壓製之1 mg及2.5 mg口服分散錠的批量製造程序之流程圖。〔圖3〕顯示製造程序中所使用之不同等級的β-甘露醇賦形劑之穩定性概況。此圖顯示相較於初始概況，在50℃/ 10%相對濕度(RH)及50℃/ 75% RH之儲存條件之後，錠劑內6-胺基-5-(4-溴苯基)-5-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-嘧啶（「化合物A」-馬西替坦之水解降解產物）之量。〔圖4(a)〕顯示濕式造粒錠劑對直接壓製錠劑之壓縮力-硬度曲線比較。對於DC配方壓縮力-硬度曲線，在較低壓縮力下達到較高錠劑硬度〔圖4(b)〕顯示濕式造粒錠劑對直接壓製錠劑之壓縮力-崩解時間曲線比較。〔圖4(c)〕顯示濕式造粒對直接壓製配方之溶解曲線。〔圖5〕顯示含有1至至多3%硬脂酸鎂之馬西替坦分散錠的溶解曲線比較。硬脂酸鎂增加至多3%不會影響馬西替坦分散錠之溶解。〔圖6〕顯示三種不同馬西替坦分散錠劑量強度：1 mg、2.5 mg、及3.5 mg之溶解曲線。

Claims

一種醫藥組成物，其包含： a. 馬西替坦(macitentan)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、或形態學形式； b. β-甘露醇； c. 異麥芽酮糖醇； d. 交聯羧甲基纖維素鈉；及 e. 硬脂酸鎂。
如請求項1之醫藥組成物，其中馬西替坦係以約0.5至20% w/w之量存在。
如請求項1或2之醫藥組成物，其中該馬西替坦係以約1 mg、約2.5 mg、約3.5 mg、或約5 mg之量存在。
如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中該β-甘露醇具有3%之最大水含量，且該β-甘露醇之粒徑分布使得D10值為10至60 µm，D50值為60至140，且D90值為140至220 µm。
如請求項4之醫藥組成物，其中該β-甘露醇係以約0.1至90% w/w之量存在。
如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該異麥芽酮糖醇係以約0.1至90% w/w之量存在。
如請求項6之醫藥組成物，其中該異麥芽酮糖醇之粒徑分布使得D90小於約360 µm，且該異麥芽酮糖醇在20℃水中具有42 g/100g溶液之溶解度。
如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中該交聯羧甲基纖維素鈉係以約5至20% w/w之量存在。
如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中該硬脂酸鎂係以約0.5-5% w/w之量存在。
如請求項1之醫藥組成物，其中該馬西替坦係以約1% w/w之量存在，該β-甘露醇係以約75% w/w之量存在，該異麥芽酮糖醇係以約10% w/w之量存在，該交聯羧甲基纖維素鈉係以約11% w/w之量存在，且該硬脂酸鎂係以約3% w/w之量存在。
如請求項1至10中任一項之醫藥組成物，其中該組成物係分散錠。
如請求項1至11中任一項之醫藥組成物，其係藉由直接壓製程序製備。
如請求項1至12中任一項之醫藥組成物，其具有20至120 N之硬度。
一種治療肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予如請求項1至13中任一項之醫藥組成物。
如請求項14之方法，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓。
一種分散錠，其包含： a. 約0.5至20 w/w馬西替坦； b. 約0.1至90% w/w甘露醇； c. 約0.1至90% w/w異麥芽酮糖醇； d. 約5至20% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；及 e. 約0.5至5% w/w硬脂酸鎂。
如請求項16之分散錠，其中馬西替坦包含約1 mg、約2.5 mg、約3.5 mg、或約5 mg之量。
如請求項16或17之分散錠，其中甘露醇係β-甘露醇。
如請求項18之分散錠，其中該β-甘露醇具有3%之最大水含量，且該β-甘露醇之粒徑分布使得D10值為15至60 µm，D50值為105至125，且D90值為155至215 µm。
如請求項16至19中任一項之分散錠，其中該異麥芽酮糖醇之粒徑分布使得D90小於約360 µm，且該異麥芽酮糖醇在20℃水中具有42 g/100g溶液之溶解度。
如請求項16至20中任一項之分散錠，其係藉由直接壓製程序製備。
一種治療肺高血壓之方法，其包含向有需要之患者投予如請求項16至21中任一項之分散錠。
如請求項22之方法，其中該肺高血壓係肺動脈高血壓。
一種用於製備如請求項16至21中任一項之分散錠的程序。