TW202315622A - 一種GnRH受體拮抗劑的結晶工藝 - Google Patents

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張磊
郭昌山
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Abstract

本揭露提供了一種GnRH受體拮抗劑的結晶工藝。具體地，本揭露提供了式(I)化合物的晶型的結晶工藝。

Description

一種GnRH受體拮抗劑的結晶工藝
本揭露關於1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的晶型的結晶工藝。
***釋放激素(GnRH)也稱黃體生成素釋放激素(LHRH)，是內分泌生殖系統中的中樞調節因素。***如黃體生成素(LH)和***(FSH)的分泌和釋放，調節卵巢和黃體的正常發育，在下丘腦-垂體-性腺軸發揮重要作用。GnRH受體藉由與能夠激活磷脂醯肌醇鈣第二信使體系的G蛋白偶聯發揮其調節作用，而LH則調節性類固醇的產生，FSH調節男性***發生及女性卵泡的發育。
LH和FSH被釋放到循環中，並與卵巢或睾丸的特異性細胞上受體相結合，刺激類固醇的生成。性類固醇存在情況下，疾病例如子宮內膜異位症、子宮肌瘤和***癌等病情加重，需給予長效肽類的GnRH受體激動劑和拮抗劑進行治療控制。
GnRH受體激動劑介導的間接抑制腫瘤機制是藉由長期作用於下丘腦-垂體-性腺軸，導致垂體***(FSH，LH)降低，從而減少性激素的分泌而間接抑制腫瘤細胞的生長。而GnRH受體拮抗劑則直接抑制垂體***的釋放，進而抑制腫瘤細胞的生長。
WO2015062391A1中提供了一種結構新型的高效低毒的GnRH受體拮抗劑，具有優異的效果和作用，能夠有效治療內分泌生殖系統疾病，其化學名為1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲，結構如下所示
Figure 111132757-A0202-12-0002-4
WO2019020102A1公開了式(I)所示化合物的製備方法。
WO2018086608A1公開了式(I)所示化合物的I晶型以及製備方法，其公開了I晶型的X-射線粉末衍射圖特徵峰的角位置(2θ)，其中公開的製備I晶型的方法可用於小量製備，但當用於車間生產時存在問題。
本揭露提供一種製備式(I)所示化合物的晶型的方法，該方法包括式(I)所示化合物在有機溶劑A中溶解得到溶液I，將溶劑B與溶液I混合，隨後低溫析晶的步驟，
Figure 111132757-A0202-12-0003-5
在一些實施方案中，本揭露有機溶劑A為酮類溶劑與水的混合溶劑。在一些實施方案中，本揭露有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑。
在一些實施方案中，本揭露溶劑B為水或酮類溶劑與水的混合溶劑。
在一些實施方案中，本揭露溶劑B為水或丙酮與水的混合溶劑。
在一些實施方案中，本揭露溶劑B為水。
在一些實施方案中，本揭露溶劑B為丙酮與水的混合溶劑。
在一些實施方案中，本揭露析晶的溫度不高於0℃。
在一些實施方案中，本揭露析晶的溫度為0℃~-40℃。
在一些實施方案中，本揭露析晶的溫度為0℃、-1℃、-2℃、-3℃、-4℃、-5℃、-6℃、-7℃、-8℃、-9℃、-10℃、-11℃、-12℃、-13℃、-14℃、-15℃、-16℃、-17℃、-18℃、-19℃、-20℃、-2℃、-22℃、-23℃、-24℃、-25℃、-26℃、-27℃、-28℃、-29℃、-30℃、-31℃、-32℃、-33℃、-34℃、-35℃、-36℃、-37℃、-38℃、-39℃和-40℃。
在一些實施方案中，本揭露析晶的溫度為-10℃~-20℃。
在一些實施方案中，本揭露析晶的溫度為-10℃。
在一些實施方案中，本揭露製備式(I)所示化合物的晶型的方法，包括以下步驟：
1)將式(I)所示化合物在有機溶劑A中溶解得到溶液I，該有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑；
2)向溶液I中加入溶劑B，該溶劑B為水或丙酮與水的混合溶劑；
3)低溫析晶，分離晶態物質即可得目標I晶型，該析晶溫度不高於0℃。
在一些實施方案中，本揭露式(I)所示化合物在有機溶劑A中溶解的方式為加熱溶解。
在一些實施方案中，本揭露式(I)所示化合物在有機溶劑A中加熱溶解加熱所至的溫度為60-90℃。
在一些實施方案中，本揭露式(I)所示化合物在有機溶劑A中加熱溶解加熱所至的溫度為60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、68℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃和90℃。
在一些實施方案中，本揭露式(I)所示化合物在有機溶劑A中加熱溶解加熱所至的溫度為80℃。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其進一步包括熱過濾的步驟。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其進一步包括攪拌的步驟。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中攪拌步驟的方式為機械攪拌。
在一些實施方案中，本揭露製備式(I)所示化合物的I晶型的方法，包括以下步驟：
1)將式(I)所示化合物在有機溶劑A中加熱攪拌溶解，該有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑；
2)加入溶劑B，該溶劑B為水或丙酮與水的混合溶劑；
3)低溫攪拌析晶，分離晶態物質即可得目標I晶型，析晶溫度不高於0℃。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中該有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為3：1~30：1。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中該有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1、20：1、21：1、22：1、23：1、24：1、25：1、26：1、27：1、28：1、29：1和30：1。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為9：1~15：1。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為9：1。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為1：30-1：1。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為1：30、1：29、1：28、1：27、1：26、1：25、1：24、1：23、1：22、1：21、1：20、1：19、1：18、1：17、1：16、1：15、1：14、1：13、1：12、1：11、1：10、1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2和1：1。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為1：15-1：9。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為1：9。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B與式(I)化合物的體積質量比為5mL/g~50mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B與式(I)化合物的體積質量比為5mL/g、6mL/g、7mL/g、8mL/g、9mL/g、10mL/g、11mL/g、12mL/g、13mL/g、14mL/g、15mL/g、16mL/g、17mL/g、18mL/g、19mL/g、20mL/g、21mL/g、22mL/g、23mL/g、24mL/g、25mL/g、26mL/g、27mL/g、28mL/g、29mL/g、30mL/g、31mL/g、32mL/g、33mL/g、34mL/g、35mL/g、36mL/g、37mL/g、38mL/g、39mL/g、40mL/g、41mL/g、42mL/g、43mL/g、44mL/g、45mL/g、46mL/g、47mL/g、48mL/g、49mL/g和50mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B與式(I)化合物的體積質量比為10mL/g~30mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中溶劑B與式(I)化合物的體積質量比為20mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中有機溶劑A與式(I)所示化合物的體積質量比為10mL/g-60mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中該有機溶劑A與式(I)所示化合物的體積質量比為10mL/g、11mL/g、12mL/g、13mL/g、14mL/g、15mL/g、16mL/g、17mL/g、18mL/g、19mL/g、20mL/g、21mL/g、22mL/g、23mL/g、24mL/g、25mL/g、26mL/g、27mL/g、28mL/g、29mL/g、30mL/g、31mL/g、32mL/g、33mL/g、34mL/g、35mL/g、36mL/g、37mL/g、38mL/g、39mL/g、40mL/g、41mL/g、 42mL/g、43mL/g、44mL/g、45mL/g、46mL/g、47mL/g、48mL/g、49mL/g、50mL/g、51mL/g、52mL/g、53mL/g、54mL/g、55mL/g、56mL/g、57mL/g、58mL/g、59mL/g和60mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中有機溶劑A與式(I)所示化合物的體積質量比為20mL/g-40mL/g。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中有機溶劑A與式(I)所示化合物的體積質量比為30mL/g。
進一步地，本揭露所述的方法還包括分離晶態物質的步驟。在一些實施方案中，該分離晶態物質的步驟包括過濾、洗滌和乾燥。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中析晶得到的晶型的X射線粉末衍射圖基本不含有一個或多個的峰值在5.91±0.2°2θ的特徵峰。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中分離晶態物質的步驟中洗滌所用的溶劑為水或丙酮。
在一些實施方案中，本揭露所述的方法，其中分離晶態物質的步驟中洗滌所用的溶劑為水。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料為式(I)所示化合物的無定形形式。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料為式(I)所示化合物的I晶型形式。
本揭露另一方面提供了一種式(I)所示化合物的I晶型，其可根據本揭露所述的方法製備得到。
本揭露另一方面提供了一種醫藥組成物，其由根據本揭露所述的方法製備得到的式(I)所示化合物的I晶型製備獲得。
本揭露另一方面提供了一種醫藥組成物的製備方法，其包括根據本揭露所述的方法製備得到的式(I)所示化合物的I晶型和和藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本揭露另一方面提供了一種醫藥組成物的製備方法，其包括根據本揭露所述的方法製備得到式(I)所示化合物的I晶型和和藥學上可接受的添加劑混合的步驟，製備得到的醫藥組成物的X射線粉末衍射圖顯示具有或不具有一個或多個的峰值在10.97±0.2°2θ的特徵峰。
[發明詳述]
在本揭露的說明書和權利要求書中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本揭露，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本揭露所提供的術語的定義和解釋與所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的含義不一致時，以本揭露所提供的術語的定義和解釋為准。
本揭露所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮。
本揭露所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑。
本揭露中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，較佳40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
本揭露所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sinθ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本揭露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本揭露還涉及，包括式(I)所示的化合物的I晶型，以及視需要的一種或多種藥用的賦形劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本揭露的I晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本揭露中所述的“基本不含有”指峰的豐度低於5%，較佳峰的豐度低於1%。本揭露中所述的“賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
[發明的有益效果]
與現有技術相比，本揭露的技術方案具有以下優點：
本揭露提供一種可用於車間生產1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(如式(I)所示)的I晶型的製備工藝，該工藝在大規模生產過程中重現性好，解決了現有製備方法中的重現性差的問題，具有預料不到的效果。
圖1為式(I)化合物的I晶型的XRPD圖譜；
圖2為式(I)化合物的I晶型的DSC圖譜；
圖3為式(I)化合物的E晶型的XRPD圖譜；
圖4為式(I)化合物的E晶型和I晶型的混晶的XRPD圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本揭露，本揭露的實施例僅用於說明本揭露的技術方案，並非限定本揭露的實質和範圍。
以下實施例中式(I)化合物參照WO2015062391A1中的方法合成得到。
實施例1
1g式(I)所示化合物，30mlACE/H2O(9：1)從室溫加熱至70℃，溶清，熱過濾，將濾液移至-10℃冷阱中，緩慢加水20ml。繼續磁力攪拌至有大量固體析出，過濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱乾燥。得到式(I)所示化合物0.86g，收率86%， 所得產品經X-射線粉末衍射圖譜和DSC圖譜確認為WO2018086608中公開的I晶型，其中I晶型的XRPD圖譜見圖1，其特徵峰位置如表1，DSC圖譜見圖2。
表1 I晶型的XRPD譜圖的特徵峰
Figure 111132757-A0202-12-0011-6
實施例2
1g式(I)所示化合物，30mlACE/H2O(9：1)從室溫加熱至70℃，溶清，熱過濾，將濾液移至-10℃冷阱中，緩慢加20mlACE/H2O(1：9)。繼續磁力攪拌至有大量固體析出，過濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱乾燥，得到式(I)所示化合物0.7g，收率70%，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為I晶型。
實施例3
20g式(I)所示化合物，600mlACE/H2O(9：1)放於預加熱至80℃油浴鍋中，磁力攪拌至溶清，熱過濾，將濾液移至-10℃冷阱中，機械攪拌，緩慢加400ml ACE/H2O(1：9)。繼續機械攪拌至大量固體析出，過濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱 乾燥，得到式(I)所示化合物17.5g，收率87.5%，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為I晶型。
實施例4
7.7g式(I)所示化合物，230mlACE/H2O(9：1)放於預加熱至80℃油浴鍋中，磁力攪拌至溶清，熱過濾，將濾液移至-10℃冷阱中，機械攪拌，緩慢加170ml H2O。繼續機械攪拌至有大量固體析出，過濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱乾燥，得到式(I)所示化合物6.3g，收率82%，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為I晶型。
實施例5
100g式(I)所示化合物，3000mlACE/H2O(9：1)放於預加熱至80℃的水浴鍋中，機械攪拌至溶清，熱過濾，將濾液移至預降溫至-10℃的20L反應釜中，緩慢加1700ml ACE/H2O(1：9)溶液。繼續攪拌至大量固體析出，過濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱乾燥，得到式(I)所示化合物84.1g，收率84%，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為I晶型。
實施例6
1000g式(I)所示化合物，30LACE/H2O(9：1)放於預加熱至80℃的50L反應釜中，機械攪拌至溶清，熱過濾，將濾液移至預降溫至-10℃的100L反應釜中，緩慢加20L ACE/H2O(1：9)溶液。繼續攪拌至大量固體析出，甩濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱乾燥，得到式(I)所示化合物0.8Kg，收率80%，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為I晶型。
實施例7
2.5Kg式(I)所示化合物，75LACE/H2O(9：1)放於預加熱至80℃的100L反應釜中，機械攪拌至溶清，壓濾，將濾液移至預降溫至-10℃的200L反應釜中，緩慢加50L ACE/H2O(1：9)溶液。繼續攪拌至大量固體析出，甩濾，用水洗滌濾餅，放於烘箱乾燥，得到式(I)所示化合物2.06Kg，收率82.4%，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為I晶型。
實施例8
取1g式(I)所示化合物於100ml燒瓶中，加入30ml ACE/H2O(9：1)溶劑，加熱至70℃溶清，熱過濾，滴加入12ml水，放於室溫下攪拌至大量固體析出，過濾，濾餅放於烘箱乾燥，得到0.7g樣品，所得產品經X-射線粉末衍射圖譜確認為CN202110363035.1中保護的晶型E，XRPD譜圖如圖3，其特徵峰位置如表2所示。
表2 E晶型的XRPD譜圖的特徵峰
Figure 111132757-A0202-12-0013-7
實施例9
取0.5g式(I)所示化合物於100ml燒瓶中，加入15ml ACE/H2O(9：1)溶劑，加熱至70℃，溶清，熱過濾，濾液澄清，移至-10℃析晶。磁力攪拌至大量固體析出後過濾，濾餅放於烘箱乾燥，經檢測確定為晶型E+晶型I的混晶，XRPD譜圖如圖4。
實施例10
向100L反應釜中加入45L ACE/H2O(5：1)溶劑，加入式(I)所示化合物3Kg，開動攪拌，加熱至回流，自然冷卻至室溫，繼續攪拌3h，過濾。65±3℃鼓風乾燥10小時，得固體1.7kg，經X-射線粉末衍射圖譜檢測確定為晶型E+晶型I的混晶。
Figure 111132757-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種製備式(I)所示化合物晶型的方法，該方法包括式(I)所示化合物在有機溶劑A中溶解得到溶液I，將溶劑B與溶液I混合，隨後低溫析晶的步驟，
    Figure 111132757-A0202-13-0001-8
  2. 如請求項1所述的方法，其中有機溶劑A為酮類溶劑與水的混合溶劑，較佳為丙酮與水的混合溶劑。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中溶劑B為水或酮類溶劑與水的混合溶劑。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的方法，其中溶劑B為水。
  5. 如請求項1至3中任一項該方法，其中溶劑B為丙酮與水的混合溶劑。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的方法，其中析晶的溫度不高於0℃，較佳0℃~-40℃，更佳-10℃~-20℃。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，該方法包括以下步驟：
    1)將式(I)所示化合物在有機溶劑A中溶解得到溶液I，該有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑；
    2)向溶液I中加入溶劑B，該溶劑B為水或丙酮與水的混合溶劑；
    3)低溫析晶，分離晶態物質即可得目標I晶型，該析晶的溫度不高於0℃。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的方法，其中式(I)所示化合物在有機溶劑A中溶解的方式為加熱溶解，較佳地，加熱溶解加熱所至的溫度為60-90℃。
  9. 如請求項8所述的方法，其進一步包括熱過濾的步驟。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的方法，其中進一步包括攪拌的步驟；較佳為機械攪拌。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的方法，其中有機溶劑A為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為3：1~30：1，較佳地，兩者體積比為9：1~15：1。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中溶劑B為丙酮與水的混合溶劑，兩者體積比為1：30-1：1，較佳體積比為1：15-1：9。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的方法，其中溶劑B與式(I)化合物的體積質量比為5mL/g~50mL/g，較佳為10mL/g~30mL/g，更佳為20mL/g。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的方法，其中有機溶劑A與式(I)所示化合物的體積質量比為10mL/g-60mL/g，較佳為20mL/g-40mL/g，更佳為30mL/g。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的方法，其中分離晶態物質的步驟包括過濾、洗滌和乾燥。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的方法，其中析晶得到的晶型的X射線粉末衍射圖基本不含有一個或多個的峰值在5.91±0.2°2θ的特徵峰。
  17. 一種式(I)所示化合物的I晶型，其可如請求項1至16中任一項所述的方法製備得到。
  18. 一種醫藥組成物，其由如請求項17所述的化合物的I晶型製備獲得。
  19. 一種製備如請求項18所述的醫藥組成物的方法，包括如請求項17所述的化合物的I晶型和藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
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