SK287324B6 - Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej - Google Patents
Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK287324B6 SK287324B6 SK5103-2005A SK51032005A SK287324B6 SK 287324 B6 SK287324 B6 SK 287324B6 SK 51032005 A SK51032005 A SK 51032005A SK 287324 B6 SK287324 B6 SK 287324B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- trisodium
- alendronate
- water
- amino
- hydroxybutylidene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Amorfná forma trojsodnej soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, t. j. alendronátu trojsodného, chemického vzorca (IV) s obsahom sodíka od 20 % do 25 % hmotn. v bezvodej substancii a obsahom vody v množstve 1 až 20 % hmotn., bez pozorovateľných charakteristík kryštalickej fázy vo forme ostrých maxím v RTG difraktograme. Opísané sú tiež liekové formy s jej obsahom a spôsob jej prípravy.
Description
Vynález sa týka výroby a použitia trojsodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (ďalej alendronát trojsodný) v amorfnej forme a jej použitia v prípravkoch na spomalenie resorpcie kostí.
Doterajší stav techniky
Účinky bisfosfónových kyselín na skeletálny systém sú známe už rad rokov. Spomalenie resorpcie kostí po podaní týchto látok pri krysách bolo publikované v Acta. Endocrinol. 76,613, (1976), spomalenie postupu chronickej artrózy v Brit. J. Pharmacology. 21,127, (1963). V patentovej literatúre bol opísaný účinok kyseliny l-hydroxyetylidén-l,l-bisfosfónovej na metabolizmus vápnika v US 3 683 080 v roku 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxypropylidén-l,l-bisfosfónovej v patente DE 2 405 254 z roku 1974. V patente US 4 621 077 (1984) bola opísaná liečba urolitiázy a inhibície kostnej resorpcie pomocou kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (ďalej kyselina alendrónová), chemický vzorec (I).
PO3H2
V rade patentov sú tiež opísané farmaceutické kompozície týchto látok. Tak v patente DE 2 405 254 (1974) bola opísaná farmaceutická kompozícia obsahujúca kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónové v tabletovej forme s laktózou, škrobom a stearátom horečnatým a v kapsulovej forme s laurylsulfátom. Farmaceutická kompozícia bisfosfónových kyselín všeobecnejšieho vzorca je chránená patentom EP 550 395 (1991).
Monosodná soľ kyseliny alendrónovej (hlavne trihydrát) je opísaná ako látka, pôsobiaca proti resorpcii kostí, v patentoch US 4 922 007 a 5 019 651 (oba Merck), vzorec (II).
Kryštálový habit, obsah vody, obsah sodíka, rozpustnosť a hlavne pH roztokov výrazne ovplyvňujú dostupnosť, nástup účinku, čas účinku a zlepšenú biodostupnosť v tele. Prítomnosť sodíka ovplyvňuje pozitívne aj dráždivosť voľnej kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej podávanej vo forme voľnej kyseliny.
Použitie dvojsodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (alendronát dvojsodný) a jej 0,5 až 2,5 hydrátov opisuje na použitie vo farmaceutických kompozíciách prihláška vynálezu WO 96/39410 (Merck), chemický vzorec (III).
Nami opísané riešenie sa týka trojsodnej soli kyseliny alendrónovej I, ktorá má prekvapivo rad výhodných vlastností pri opísaných soliach doteraz nepozorovaných.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka trojsodnej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (ďalej tiež nazývanej alendronát trojsodný), vlastností a spôsobov prípravy jej amorfnej formy. Vynález sa ďalej týka použitia tejto soli vo farmaceutických kompozíciách. Z chemického hľadiska je naším produktom soľ, ktorú najlepšie opisuje vzorec (IV) a ktorá sa vyznačuje obsahom sodíka v sušine od 20 do 25 % hmotn. a obsahom vody od 1 do 20 % hmotn.
PO3HNa *nH2O
PO3Na2
OH n = 0-5 (IV)
Alendronát trojsodný vzorca (IV) sa podarilo získať v amorfnej forme, ktorá sa vyznačuje obsahom vody 1 až 20 % hmotn. (podľa TGA) a nečakane vysokou rozpustnosťou vo vode. Touto výhodnou vlastnosťou sa amorfná soľ IV významne odlišuje od skôr opísaných sodných solí kyseliny alendrónovej (II a III). Zistilo sa, že 10 g trojsodnej soli IV pripravenej podľa príkladu 1 sa pri 25 °C rozpúšťa v 45 ml vody. Soli II a III sú pritom vo vode horšie rozpustné. Odlišnosti v rozpustnostiach sodných solí kyseliny alendrónovej sú doložené v príklade 8.
Amorfná forma alendronátu trojsodného sa vyznačuje obsahom vody od 1 do 20 % a zároveň tým, že v jej RTG diftaktograme nie sú pozorovateľné žiadne charakteristiky kryštalickej fázy vo forme ostrých maxím.
Postup výroby látky vzorca (IV) spočíva v reakcii kyseliny alendrónovej I s 2,9 až 3,5 ekvivalentmi hydroxidu sodného alebo 2,9 až 5 ekvivalentmi alkoholátu sodného (C1-C5) vo vhodnom prostredí. Reakčným prostredím môžu byť poláme rozpúšťadlá, hlavne voda a s vodou miešateľné organické rozpúšťadlá, ako sú alkoholy (C1-C5), acetón, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a acetonitril. Ako veľmi výhodné sa ukázalo použitie jednak samotných alkoholov (C1-C5) alebo vody, prípadne zmesí vody a alkoholu (C1-C5) s ľubovoľným pomerom zložiek. K žiadaným obsahom sodíka v cieľovej látke sa lepšie darilo dospieť vo vodnom prostredí pôsobením hydroxidu sodného a následnom prídavku zmesi metanol a 2-propanol. Pri syntézach uskutočnených v alkoholoch bol v cieľovej látke pozorovaný skôr menší obsah sodíka než sa očakávalo, čo je zrejme spôsobené tým, že reakcia prebieha v heterogénnej fáze. Navyše je takto získaný produkt hygroskopický, spekavý a nie je bezo zvyšku rozpustný vo vode.
Ako technicky najvýhodnejší spôsob prípravy látky vzorca (IV) sa ukázala metóda opísaná v príklade 1. Alendronát trojsodný sa podľa tohto postupu pripravuje reakciou uskutočnenou vo vodnom prostredí, prídavkom kyseliny alendrónovej do vodného roztoku hydroxidu sodného. Optimálny pomer hydroxidu sodného ku kyseline alendrónovej sa nachádza v intervale 3,2 až 3,3 : 1. Úvodná časť syntézy prebieha v homogénnom prostredí, pretože kyselina alendrónová sa vo vodnom roztoku hydroxidu sodného kvantitatívne rozpustí. Po rozpustení kyseliny a ochladnutí roztoku, zahriateho neutralizačným teplom, prejde zmes do konzistencie gélu. Po prídavku zmesi 2-propanolu a metanolu sa darí túto hmotu rozvariť do formy hustej bielej suspenzie, ktorá sa dá filtrovať. Výťažok produktu získaného týmto spôsobom predstavuje po usušení 90 až 95 % teórie. Takto pripravený kryštalický produkt obvykle obsahuje 15 až 20 % hmotn. vody a zodpovedá kryštalickej forme A.
Vzhľadom na vysoko bázické reakčné prostredie je výhodné pri príprave soli IV používať inertnú atmosféru (dusík, argón). Preukázalo sa, že státím kryštalickej soli IV na vzduchu nedochádza v produkte ku vzniku uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu sodného. Ale uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný môže vznikať vo fáze prípravy alendronátu trojsodného a kontaminovať produkt. Tomuto javu bráni spôsob uskutočnenia pod inertnou atmosférou neobsahujúcou kyslík a oxid uhličitý.
Sodné soli kyseliny alendrónovej ľahko vytvárajú kryštalické hydráty. Surový alendronát trojsodný sa vyznačuje vysokým obsahom vody (0 až 25 % hmotn.). Maximálny obsah vody zodpovedá pentahydrátu alendronátu trojsodného. Sušením je možné obsah vody v produkte znížiť na hodnotu 1,2 % hmotn..
Amorfná forma alendronátu trojsodného IV podľa tohto vynálezu sa vyznačuje obsahom vody 1 až 20 % hmotn. a tým, že v jej RTG difŕaktograme nie sú pozorovateľné žiadne charakteristiky kryštalickej fázy vo forme ostrých maxím, a pripravuje sa sprejovým sušením vodného roztoku alendronátu trojsodného alebo roztoku alendronátu trojsodného v zmesovom rozpúšťadle, kde jednou zo zložiek je voda a druhou hlavne C-l až C-4 alkohol, pri teplotách v rozmedzí 50 °C až 200 °C. Vyššia teplota pri sušení neprekáža a nespôsobí rozklad sušenej látky, pretože je jej roztok vystavený iba na veľmi krátky čas.
Pri sušení z vody sa dosiahne amorfná forma s väčšou veľkosťou častíc, pretože sa dá použiť vyššia koncentrácia východiskového roztoku. Pri sušení zo zmesových rozpúšťadiel, kde jednou zo zložiek je voda, je možné dosiahnuť produkt, ktorý má nižší obsah vody pri nižšej teplote sušenia, ale veľkosť častíc je menšia. Amorfný alendronát trojsodný pripravený sprejovým sušením podľa príkladov 2 - 7 je možné dosušiť bežným spôsobom za normálneho alebo zníženého tlaku pri teplote 110 - 140 °C na obsah vody pod 1 %.
Predmet vynálezu bližšie osvetlia nasledujúce príklady, ktoré však nemajú žiadny vplyv na rozsah vynálezu definovaný v nárokoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje XRPD (X-ray práškové) difraktogramy trojsodnej soli kyseliny alendrónovej vzorca (IV) v amorfnej forme, pripravenej podľa príkladu 4.
Obr. 2 a 3 znázorňujú CP-MAS NMR spektrá 31P a l3C amorfnej formy trojsodnej soli kyseliny alendrónovej, pripravenej podľa príkladu 4.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do skleneného reakčného kotla s vrchným miešaním (objem 6 1) a prívodom inertného plynu (dusík alebo argón) sa predložilo 100,4 g hydroxidu sodného a 320 ml vody. Rozpúšťanie hydroxidu sodného sa uskutočňovalo za chladenia. Po rozpustení hydroxidu sodného sa pridávalo postupne za chladenia 210,4 g kyseliny alendrónovej (obsah vody 5,28 %). Reakcia je exotermická a zmes sa samovoľne zahrieva. Po rozpustení kyseliny alendrónovej reakčná zmes prešla do konzistencie veľmi hustej kaše a miešanie sa zastavilo. Po prídavku 2 230 ml metanolu a 200 ml 2-propanolu bola zmes zahrievaná bez miešania až do varu. Po 3 hodinách zahrievania došlo k rozvareniu produktu do formy hustej bielej suspenzie a zmes sa opäť miešala. Po pol hodine zahrievania do varu a miešania sa zmes ponechala chladnúť za miešania na laboratórnu teplotu a produkt sa odfiltroval a premyl metanolom. Získaná biela kryštalická látka sa sušila 4 dni pri teplote 30 až 40 °C v normálnej atmosfére. Výťažok reakcie bol 267,9 g, t. j. 91 % teórie alendronátu trojsodného (obsah sodíka v sušine: 21,90 % hmotn.) s obsahom vody 16,37 % hmotn..
Príklad 2
Roztok alendronátu trojsodného vo vode s koncentráciou 60 g*ľ’ a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprudovým prúdom dusíka. Teplota vstreku bola 220 °C, teplota na výstupe bola 102 °C. Takto sa získalo 10 % amorfného alendronátu trojsodného (zvyšok bol obsiahnutý vo výstupnom filtri). Takto pripravený amorfný alendronát obsahoval 10,0 % hmotn. vody.
Príklad 3
Roztok alendronátu trojsodného vo vode s koncentráciou 200 g*f’ a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprudovým prúdom dusíka. Teplota vstreku bola 220 °C a teplota na výstupe bola 133 °C. Takto sa získalo 95 % amorfného alendronátu trojsodného (zvyšok bol obsiahnutý vo výstupnom filtri). Takto pripravený amorfný alendronát obsahoval 9,4 % hmotn. vody.
Príklad 4
Roztok alendronátu trojsodného vo vode s koncentráciou 200 g*ľ' a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprúdovým prúdom dusíka. Teplota vstreku bola 120 °C a teplota na výstupe bola 68 °C. Takto sa získalo 95 % amorfného alendronátu trojsodného (zvyšok bol obsiahnutý vo výstupnom filtri). Takto pripravený amorfný alendronát obsahoval 16,3 % hmotn. vody.
Príklad 5
Roztok alendronátu trojsodného vo vode s koncentráciou 200 g*ľ' a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprúdovým prúdom dusíka. Teplota vstreku bola 100 °C a teplota na výstupe bola 60 °C. Takto sa získalo 95 % amorfného alendronátu trojsodného (zvyšok bol obsiahnutý vo výstupnom filtri). Takto pripravený amorfný alendronát obsahoval 18 % hmotn. vody.
Príklad 6
Roztok alendronátu trojsodného v zmesi 10 % etanolu a 90 % vody s koncentráciou 40 g*ľ' a teplotou 25 °C bol zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprúdovým prúdom dusíka. Teplota vstreku bola 100 °C a teplota na výstupe bola 65 °C. Takto sa získalo 50 % amorfného alendronátu trojsodného (zvyšok bol obsiahnutý vo výstupnom filtri). Takto pripravený amorfný alendronát obsahoval 15 % hmotn. vody.
Príklad 7
Roztok alendronátu trojsodného vo vode s koncentráciou 60 g*f', pripravený neutralizáciou kyseliny alendrónovej tromi ekvivalentmi hydroxidu sodného pod inertnou atmosférou bol pri teplote 25 °C zavádzaný kontinuálne do sprejovej sušiarne so súprudovým prúdom dusíka. Teplota vstreku bola 220 °C a teplota na výstupe bola 102 °C. Takto sa získalo 10 % amorfného alendronátu trojsodného (zvyšok bol obsiahnutý vo výstupnom filtri). Takto pripravený amorfný alendronát obsahoval 10,0 % hmotn. vody.
Príklad 8
Rozpustnosť sodných solí kyseliny alendrónovej
K 10 g amorfného alendronátu trojsodného (IV), pripraveného podľa príkladu 3, bola pri teplote 25 °C postupne pridávaná destilovaná voda až do úplného rozpustenia látky.
K 10 g alendronátu disodného (III), pripraveného podľa patentu WO 9639410, bola pri teplote 25 °C postupne pridávaná destilovaná voda až do úplného rozpustenia látky.
K 10 g alendronátu monosodného (II), pripraveného podľa patentu WO 012517, bola pri teplote 25 °C postupne pridávaná destilovaná voda až do úplného rozpustenia látky.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Soľ kys. alendrónovej (10 g) | IV (trojsodná-amorfná forma) | III (disodná) | II (mono sodná) |
V [ml] destilovanej vody | 45 | 55 | 290 |
Analytické údaje (A-C): Nasledujúce analytické údaje jednoznačne charakterizujú soľ alendronátu trojsodného *nH20 chemického vzorca (IV) v amorfnej forme.
A) Stanovenie obsahu sodíka v substancii: acidimetrická titrácia.
B) Stanovenie obsahu vody: termogravimetrická analýza (TGA), rozsah merania 25 až 400 °C, rýchlosť ohrevu 10 °C/min., merané na prístroji firmy Perkin Elmer.
C) RTG prášková difrakcia (XRPD): Difraktogramy boli zmerané pomocou difraktometraXpert PRE PANanalytical za nasledujúcich experimentálnych podmienok:
Žiarenie: CuKa (λ=1,54060 Ä)
Meraný rozsah: 4 - 40° 20
Veľkosť kroku: 0,004 20
Vzorka: rovný povrch s hrúbkou 0,5 mm
D) CP-MAS NMR spektroskopia
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Amorfná forma soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej chemického vzorca (IV)
POjHNa
H2N
PO}Na2 OH *nH2O n = 0-5 (IV) s obsahom sodíka od 20 % do 25 % hmotn. v bezvodej substancii a obsahom vody v množstve 1 až 20 % hmotn., bez pozorovateľných charakteristík kryštalickej fázy vo forme ostrých maxím v RTG difraktograme.
2. Spôsob prípravy trojsodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej v amorfnej forme podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa sprejovo suší roztok alendronátu trojsodného.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa sprejovo suší roztok alendronátu trojsodného s koncentráciou 1 až 250 g/1 vo vode alebo v zmesi vody s C-l až C-4 alkoholmi.
4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa roztok alendronátu trojsodného pred vstrekom do sušiarne ohreje na teplotu 20 až 100 °C.
5. Spôsob podľa nároku 2, 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie uskutočňuje pri teplote v oblasti vstupnej dýzy sušiarne v rozmedzí 70 až 220 °C.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie uskutočňuje pri teplote výstupu plynov zo sprejovej sušiarne 40 až 150 °C.
7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že teplota výstupných plynov zo sušiarne je udržiavaná v rozmedzí 50 až 130 °C.
8. Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-I-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej podľa nároku 1, kde sa obsah vody pohybuje od 7 do 20 % hmotn..
9. Lieková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje látku v amorfnej forme podľa nároku 1 a aspoň jednu ďalšiu farmaceutický využiteľnú látku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041249A CZ297262B6 (cs) | 2004-12-28 | 2004-12-28 | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK51032005A3 SK51032005A3 (sk) | 2006-07-07 |
SK287324B6 true SK287324B6 (sk) | 2010-07-07 |
Family
ID=36658574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5103-2005A SK287324B6 (sk) | 2004-12-28 | 2005-12-15 | Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ297262B6 (sk) |
SK (1) | SK287324B6 (sk) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL346347A1 (en) * | 1998-08-27 | 2002-02-11 | Teva Pharma | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
US6963008B2 (en) * | 1999-07-19 | 2005-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
GB2383042A (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
-
2004
- 2004-12-28 CZ CZ20041249A patent/CZ297262B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-15 SK SK5103-2005A patent/SK287324B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20041249A3 (cs) | 2006-08-16 |
SK51032005A3 (sk) | 2006-07-07 |
CZ297262B6 (cs) | 2006-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10519176B2 (en) | Crystalline forms | |
CA2477350C (en) | Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839 | |
JP2009143955A (ja) | アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 | |
WO2020230028A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
IL208152A (en) | Processes for the preparation of supernatant tosylate crystalline form iii, supernatant tosylate methanol solvate and supernatant tozylate ethanol solvate | |
EP1723157B1 (en) | Amorphous forms of risedronate monosodium | |
KR20120052381A (ko) | 프라수그렐 염의 결정형 | |
WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
WO2012156383A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine with organic di-acids and tri-acids | |
SK287324B6 (sk) | Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej | |
EP2397458A1 (en) | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid | |
SK50702005A3 (sk) | Trisodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej | |
EP1928889A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
EP3455229B1 (en) | Novel crystalline forms | |
EP3517529B1 (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
US20060270633A1 (en) | Crystalline form of fosinopril calcium | |
JP2004091442A (ja) | 水溶性クエン酸マグネシウム含水塩およびその製法 | |
EP1702924A2 (en) | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof | |
WO2013054146A1 (en) | New co crystals useful in the preparation of pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TA4A | Addition of inventor(s) |
Effective date: 20101124 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ZENTIVA, K.S., PRAHA, DOLNI MECHOLUPY, CZ Effective date: 20120524 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121215 |