TW202309043A

TW202309043A - 新穎１２—表—木替靈（１２—ｅｐｉ—ｍｕｔｉｌｉｎ）化合物及其用途

Info

Publication number: TW202309043A
Application number: TW111114471A
Authority: TW
Inventors: 羅森馬里瑞德; 蘇珊娜波納; 沃爾夫岡維恰; 克勞斯瑟陵; 德克史崔克曼; 麥可哈夫納
Original assignee: 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司
Priority date: 2021-04-16
Filing date: 2022-04-15
Publication date: 2023-03-01
Also published as: CN117500809A; WO2022219182A1; EP4323366A1; CA3216665A1

Abstract

一種式(I)之化合物

其中 R ₁ 是

，其中 A是氫原子或(C _1-6)烷基，及其中任何 Q彼此獨立地是氮原子或CH，其中 R ₂ 是

Description

新穎１２—表—木替靈（１２—ｅｐｉ—ｍｕｔｉｌｉｎ）化合物及其用途

本發明係關於特定12-表-木替靈(12-epi-mutilin)化合物及其作為藥物的用途。

(截短)木替靈((Pleuro)mutilin))是例如下式之化合物：

截短木替靈是例如由擔子菌綱 Pleurotus mutilus及 P. passeckerianus產生之一種天然抗生素，參見例如The Merck Index第12版的第7694項。由截短木替靈(半合成化合物)衍生之藥物活性化合物是細菌內核糖體蛋白質合成的抑制劑。人用半合成截短木替靈之代表是瑞他木靈(Retapamulin)(核准為AltargoP ^®、AltabaxP ^®)、核准用於膿疱及受感染的小裂傷、擦傷或縫合之傷口的短期治療之局部藥、及用於治療患社區細菌性肺炎(CABP)的成人之樂法木靈(Lefamulin)(核准為Xenleta ^®)。泰木靈(Denagard ^®)及沃尼木靈(Econor ^®)是兩種其他半合成截短木替靈衍生物，其多年來在獸醫學中被系統地用作為抗生素。

由截短木替靈衍生之經核准的半合成化合物已經證明優異抗細菌活性，該細菌尤其包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌(包括MRSA)、卡他莫拉菌( Moraxella catarrhalis)、退伍軍人症嗜肺桿菌、肺炎披衣菌及肺炎黴漿菌。樂法木靈之活性包含常見呼吸道微生物及展現抗性的分離菌株之出現率是低的(Mendes RE, Paukner S, Doyle TB, Gelone SP, Flamm RK, Sader HS. Antimicrob Agents Chemother. 2019 63(4), e02158-18；Wu, S.; Zheng, Y.; Guo Y.; Yin, D.; Zhu, D.; Hu, F. Frontiers in Microbiology, 2020, 11, 2314)。然而，已經描述對下列有抗性的個別細菌表現型：截短木替靈抗生素(Long, K. S.; Poehlsgaard, J.; Kehrenberg, C.; Schwarz, S.; Vester, B. Antimicrob Agents Chemother. 2006, 50(7), 2500-2505)及樂法木靈(Mendes RE, Paukner S, Doyle TB, Gelone SP, Flamm RK, Sader HS. Antimicrob Agents Chemother. 2019 63(4), e02158-18)。迄今為止已確認之可能獲得的樂法木靈抗性機制包括下列(藉由流行病學相關性分選)：i) 藉由ABC-F蛋白例如葡萄球菌屬之 vga(A-E)、無乳鏈球菌、腸球菌屬、及金黃色葡萄球菌的 lsa(E)、凝固酶陰性葡萄球菌屬之 sal(A)的目標保護；ii) 目標之改性，例如編碼位於PTC外面的核糖體蛋白質之 rplC及 rplD基因的突變、23S rRNA之V功能域的突變、或由Cfr甲基轉移酶(由 cfr編碼)媒介之PTC中的23S rRNA之A2503位置的甲基化(Paukner S, Riedl R. Pleuromutilins: Potent Drugs for Resistant Bugs-Mode of Action and Resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017 Jan 3;7(1):a027110. doi: 10.1101/cshperspect.a027110. PMID: 27742734；PMCID: PMC5204327)。樂法木靈也是美國FDA在2021年4月23日舉行的「Development Considerations of Antimicrobial Drugs for the Treatment of Gonorrhea」研討會之主題。之後將名爲「 Development Considerations for a Syndromic Approach to Uncomplicated Urethritis/Cervicitis」的演講之幻燈片及研討會的文字記錄提供給從FDA網頁下載(https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/development-considerations-antimicrobial-drugs-treatment-gonorrhea-04232021-04232021，2021年5月26日的內容)，特別是從https://www.fda.gov/media/149520/download及 https://www.fda.gov/media/148225/download下載(在2022年2月1日瀏覽的兩個連結)。在WO 2015/110481 A1中揭露截短木替靈衍生物，其被稱為「12-表-木替靈」。術語「12-表-木替靈」是指木替靈環之12位置被兩個取代基取代，在木替靈環的12位置之第一取代基是甲基，和在天然截短木替靈環的12位置之甲基的立體化學相比，該甲基具有逆立體化學，在木替靈環之12位置的第二取代基是包含至少一個氮原子之烴基，並且和在天然截短木替靈環之對應位置的取代基之立體化學相比，該木替靈環的其他一切取代基具有相同立體化學；其隨意地是鹽與/或溶劑合物形式，特別是鹽形式。這些化合物被發現顯示令人關注的抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌活性。關於逆立體化學的第一合成途逕描述於Berner, H. et al (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811)。

[發明之概要] 出人意料地，據發現，新穎12-表-木替靈(實施例1至3)合併令人關注的抗菌活性(實施例4)與顯著的耐代謝性及低細胞毒性(實施例5與6)。因此，在一態樣中，本發明係關於一種式(I)之化合物

其中 R ₁ 是

其中 A是氫原子或(C _1-6)烷基，及其中任何 Q彼此獨立地是氮原子或CH，其中 R ₂ 是

及其作為藥物的用途，特別是用於治療與預防由細菌媒介之疾病。本發明也關於包含上述式(I)之化合物的藥學組成物。在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防由細菌媒介之疾病的方法，其包含對有此需要之個體投予式(I)之化合物。 [ 發明之詳細說明 ]在式(I)之化合物中，和在天然截短木替靈環的12位置之甲基的立體化學相比，在該木替靈環的12位置之甲基具有逆立體化學，和在天然截短木替靈環之對應位置的取代基之立體化學相比，該木替靈環的其他一切取代基具有相同立體化學。該天然截短木替靈環例如上述截短木替靈之結構所顯示。因此，本發明之化合物是所謂的12-表-木替靈。在式(I)之化合物中，R ₁是

其中 A是氫原子或(C _1-6)烷基，及其中任何 Q彼此獨立地是氮原子或CH，即雜環基-乙烯基，其中該雜環基是經烷基取代的或未經取代的吡啶基、嘧啶基、或吡𠯤基。在一個較佳實施方式中，A是(C _1-3)烷基，即選自由下列所組成的群組的(C _1-3)烷基：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、及環丙基，較佳為甲基。甚至更佳地，R ₁係選自由下列所組成的群組：(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基、(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基、及(E)-2-(3-甲基-吡𠯤-2-基。在式(I)之化合物中，R ₂是

因此，R ₂是經胺基取代的雙環含氧雜環或有系統地，R ₂是3-胺基-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基。本發明之化合物可以異構物及其混合物，例如非鏡像異構物及順式/反式構形異構物形式存在。本發明之化合物可例如含有不對稱碳原子，因此可以非鏡像異構物及其混合物形式存在。若未另外指出，則任何不對稱碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-構形存在，較佳為以(R)-或(S)-構形存在。在一個較佳實施方式中，R ₂係由D-去水甘露糖醇衍生。因此，R ₂較佳為(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6, 6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基。因此，較佳的本發明之化合物是式(II)之化合物，

其中A與Q係如以上所定義。特佳的本發明之化合物係選自由式(III)至(V)之化合物所組成的群組：

系統名： ˙式(III)之化合物系統名為12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(3-吡啶基)-乙烯基]-木替靈， ˙式(IV)之化合物系統名為12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基]-木替靈， ˙式(V)之化合物系統名為12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈。在一個實施方式中，提供鹽及/或溶劑合物形式的根據本發明之化合物。本發明之化合物可以質子化並形成在酸加成鹽中的陽離子，比如在二鹽酸鹽中的例如二價陽離子。本發明之化合物的鹽包括酸加成鹽。藥學上可接受之酸加成鹽包括本發明之化合物與酸的鹽，該酸例如反丁烯二酸、酒石酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、檸檬酸、L-羥基丁二酸、馬尿酸、D-葡萄糖酸、L-乳酸、苯甲酸、氫順丁烯二酸酸、氫硫酸、氫磷酸、氫酒石酸、氫反丁烯二酸、氫羥基丁二酸、氫丁二酸、1,2-乙二磺酸、順丁烯二酸、1,5-萘磺酸、乙酸、丁二酸、水楊酸、壬二酸、2-[(2,6‑二氯苯基)胺基]苯乙酸、三氟乙酸、鹽酸、氘氯酸，較佳為鹽酸、乙酸、L-乳酸及順丁烯二酸，更佳為鹽酸。藥學上可接受之鹽描述於例如Stahl, P. H., Wermuth, C. G, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Helvetica Chimica Acta / Wiley-VCH, 2001。游離形式的本發明之化合物可轉化為鹽形式的對應化合物，反之亦然。游離形式或鹽形式及/或溶劑合物形式的本發明之化合物可轉化為游離形式或非溶劑合形式的鹽形式之對應化合物，反之亦然。本發明也關於用作為藥物的本發明之化合物，隨意地為藥學上可接受的鹽及/或溶劑合物形式。本發明之化合物展現藥理活性，因此可用作為藥物。例如，本發明之化合物顯示抗下列的抗微生物(例如抗菌)活性： ˙革蘭氏陽性菌，比如凝固酶陽性葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌，包括凝固酶陰性葡萄球菌，例如表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、及鏈球菌，例如釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、及 ˙革蘭氏陰性菌，比如莫拉菌(Moraxella)，例如卡他莫拉菌、及嗜血桿菌，例如流感嗜血桿菌、及螺旋體，即來自螺旋體門的細菌，例如疏螺旋體屬( Borreliellaspp.)。因此，在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物，其係用於治療與預防由細菌媒介之疾病。在一個實施方式中，上述疾病是由選自由下列所組成之群組的細菌媒介： - 革蘭氏陽性菌，其包括： ˙葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌， ˙鏈球菌，例如肺炎鏈球菌、ß溶血性或草綠色群鏈球菌屬， ˙腸球菌，例如糞腸球菌， ˙消化鏈球菌，例如厭氧消化鏈球菌， ˙梭狀芽胞桿菌，例如難養梭狀芽孢桿菌與產氣莢膜梭狀芽胞桿菌， ˙丙酸桿菌(丙酸桿菌屬 Cutibacteriumspp.,舊名 Propionibacteriumspp.)，例如痤瘡丙酸桿菌、貪婪丙酸桿菌、與顆粒丙酸桿菌， ˙及李斯特單胞菌、遲緩真桿菌( Eubacterium lentum)、大芬戈爾德菌( Finegoldia magna)、普氏厭氧球菌( Anaerococcus prevotii)、與不解糖嗜腖菌( Peptoniphilus assaccharolyticus)，及 - 革蘭氏陰性菌，其包括： ˙莫拉菌，例如卡他莫拉菌， ˙嗜血桿菌，例如流感嗜血桿菌與副流感嗜血桿菌， ˙披衣菌，例如肺炎披衣菌與砂眼披衣菌， ˙奈瑟氏球菌，例如淋病雙球菌， ˙黴漿菌屬，例如肺炎黴漿菌與生殖器黴漿菌， ˙梭桿菌，例如針狀梭桿菌( Fusobacterium fusiforme)、壞死梭桿菌( Fusobacterium necrophorum)、死亡梭桿菌( Fusobacterium mortiferum)、與可變梭桿菌( Fusobacterium varium)， ˙普雷沃菌屬，例如頰普雷沃菌與口普雷沃菌， ˙吡咯單胞菌屬，例如牙齦吡咯單胞菌( Porphyromonas gingivalis)與不解糖吡咯單胞菌( Porphyromonas asaccharolytica)， ˙退伍軍人症桿菌，例如退伍軍人症嗜肺桿菌， ˙螺旋體，更精確地選自螺旋體門的細菌，例如疏螺旋體屬( Borreliaspp.)、疏螺旋體屬( Borreliellaspp.)、鉤端螺旋體屬( Leptospiraspp.)、與密螺旋體屬( Treponemaspp.)， ˙及脆弱類桿菌、與魯氏不動桿菌( Acinetobacter lwoffii)。上述疾病可由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌媒介，該細菌包括好氧菌、兼性厭氧菌或絕對厭氧菌。在一個實施方式中，上述疾病是由好氧性或兼性厭氧性細菌，特別是好氧性或兼性厭氧性革蘭氏陽性菌媒介。較佳地，上述疾病係由選自由葡萄球菌與鏈球菌所組成之群組的細菌媒介。特別地，上述疾病係由對樂法木靈有抗性之細菌媒介。例如，具有例如由 vga(A)、 lsa(E)或 cfr媒介的抗性機制之細菌。在一個較佳實施方式中，上述疾病係選自由下列所組成之群組： ˙呼吸道感染，包括肺炎，例如社區細菌性肺炎(CABP)與院內肺炎， ˙皮膚與/或軟組織感染，包括急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSI)， ˙全身感染，包括敗血症， ˙人工關節感染， ˙性傳染病(STI)，包括梅毒， ˙痤瘡， ˙萊姆病與回歸熱。更佳地，上述疾病係包括社區肺炎與院內肺炎之呼吸道感染、包括急性細菌性皮膚及皮膚結構感染的皮膚與/或軟組織感染、性傳染病、或敗血症。在一個實施方式中，上述疾病係由螺旋體媒介，更精確地選自螺旋體門的細菌。螺旋體門包括不同分類學的綱及目。在目級上，其包括短螺旋體目(Brachyspirales)、螺旋體目(Spirochaetales)或鉤端螺旋體目(Leptospirales)。短螺旋體目包括已知引起獸醫疾病之螺旋體，包括例如豬赤痢短螺旋體( Brachyspira hyodysenteriae)。螺旋體目或鉤端螺旋體目也包括媒介人體內細菌感染的細菌。在螺旋體目內，有疏螺旋體科及密螺旋體科之分類科(除了別的科以外)。在本發明之一個較佳實施方式中，本發明係關於根據本發明之化合物的用途，其係用於治療或預防由選自螺旋體目或鉤端螺旋體目，更佳為螺旋體目的細菌媒介的細菌感染。在一個特定實施方式中，細菌係選自疏螺旋體科與密螺旋體科(二者係在螺旋體目內)。更佳地，細菌係選自由下列所組成之群組：疏螺旋體屬(genera Borrelia)、疏螺旋體屬(genera Borreliella)、鉤端螺旋體屬、及密螺旋體屬，較佳為選自由疏螺旋體屬及密螺旋體屬所組成之群組。若是指特定屬，應當理解，術語包括該屬的所有種及亞種。例如，疏螺旋體屬包含疏螺旋體屬。在螺旋體目及疏螺旋體科內的疏螺旋體屬之細菌引起回歸熱。上述疾病之特徵在於具有在血塗片上的螺旋體之回歸熱且例如藉由蝨或軟體蜱(鳥壁蝨屬)咬而傳播。關注的特定細菌包括：麝鼩疏螺旋體( Borrelia crocidurae)、達頓氏疏螺旋體( Borrelia duttoni)、赫姆斯氏疏螺旋體( Borrelia hermsii)、西班牙疏螺旋體( Borrelia ispanica)、宫本疏螺旋體( Borrelia miyamotoi)、扁虱疏螺旋體( Borrelia parkeri)、墨西哥疏螺旋體( Borrelia turicatae)、波斯疏螺旋體( Borrelia persica)、及回歸熱疏螺旋體( Borrelia recurrentis)。疏螺旋體屬之細菌以前稱為Borrelia，然而，其代表在螺旋體目及疏螺旋體科內的個別屬。疏螺旋體屬之細菌引起萊姆病/萊姆螺旋體病。萊姆螺旋體病(LB)是一種由螺旋體群伯氏疏螺旋體( Borreliella burgdorferi)的某些成員引起之經由蜱傳播的細菌感染。其為在歐洲、北美洲及亞洲之溫帶地區最盛行的經由蜱傳播的感染，且其之地理分佈不斷增長。伯氏疏螺旋體複合體包含全世界的至少15種基因型種；儘管如此，只有六種對人類具有明顯致病性。所有致病基因型種可以引起移行性紅斑，LB之早期皮疹。阿氏疏螺旋體( B. afzelii)與伽氏疏螺旋體( B. garinii)是在歐洲發現的主要致病基因型種並且分別和皮膚及神經併發症相關。狹義伯氏疏螺旋體(在北美洲發現的主要致病基因型種)係存在於歐洲的某些部分並且可以引起神經併發症及關節炎併發症。在北美洲，梅氏疏螺旋體( Borreliella mayonii)(也稱為 Borrelia mayonii)是近來(2013)發現可以引起萊姆病之細菌類型。基於有限的資訊，由梅氏疏螺旋體引起的疾病類似於由伯氏疏螺旋體引起的疾病，但是有幾個不同。和伯氏疏螺旋體一樣，梅氏疏螺旋體在感染後幾日內引起發燒、頭痛、皮疹、及頸疼痛並可以在幾週的病後引起關節炎。和伯氏疏螺旋體不同，梅氏疏螺旋體還引起噁心及嘔吐；大的泛發性皮疹；及更高的血液中細菌濃度。其他致病基因型種已經在歐洲確認：巴伐利亞疏螺旋體( B. bavariensis，和神經併發症相關)、及斯柏曼疏螺旋體( B. spielmanii)。在一個較佳實施方式中，細菌係選自此段落中提到之種的群組之疏螺旋體( Borreliella)，且更佳為伯氏疏螺旋體及伽氏疏螺旋體。在一個較佳實施方式中，細菌感染係由疏螺旋體科的細菌，較佳為由 Borreliella或 Borrelia，更佳為 Borreliella媒介。特別地，細菌感染係選自萊姆病及回歸熱的群組，較佳為萊姆病(包括萊姆螺旋體病)。在鉤端螺旋體目及鉤端螺旋體科內的鉤端螺旋體屬之細菌引起鉤端螺旋體病。鉤端螺旋體病是影響人類及動物的細菌疾病/感染。人鉤端螺旋體病之罕見且嚴重的形式包括症狀像胸痛與手臂及腿腫脹之Weil氏病。其常需要住院。目前，鉤端螺旋體屬包括21個已命名種，例如腎臟鉤端螺旋體(Leptospira interrogans)、稻田氏鉤端螺旋體(Leptospira inadai)。在螺旋體目及密螺旋體科內的密螺旋體屬的細菌引起各種人類疾病，也稱為密螺旋體病。梅毒係由高侵襲性梅毒螺旋體引起之複雜的全身性疾病。梅毒螺旋體梅毒亞種( Treponema pallidumsubsp pallidum)媒介性病性梅毒(典型性傳播梅毒)；梅毒螺旋體地方亞種( T. pallidumsubsp endemicum)媒介地方性梅毒。梅毒螺旋體細長亞種( T pallidumsubsp pertenue)媒介雅司病。雅司病為主要發生在溫暖潮濕地區之常見慢性傳染病。該疾病有許多名稱(例如pian、parangi、paru、frambesia tropica)。雅司病通常以顯示為在臉、手、腳及生殖器部位的皮膚上的腫塊之病灶為特徵。品他病螺旋體( Treponema carateum)媒介傳染病品他病，一種皮膚感染，其只發生在西半球，已經描述在中南美洲、古巴、及加勒比海諸島。品他病為最良性的非性病性密螺旋體病，因為其只涉及皮膚。齒垢密螺旋體( Treponema denticola)和人類牙周病(密螺旋體牙周病)之發病率與嚴重程度相關。口中有高齒垢密螺旋體量位被認為是牙周病的主要致病因子之一。在一個較佳實施方式中，上述細菌係選自以上段落中提到的種的群組的密螺旋體，且更佳為梅毒螺旋體。在一個較佳實施方式中，上述細菌感染係由密螺旋體媒介。特別地，上述細菌感染係選自梅毒群組，其包括性病性梅毒與地方性梅毒、品他病、(螺旋體)牙周病及雅司病，較佳為梅毒。需要治療由螺旋體媒介之疾病的個體可為任何患由螺旋體或由選自螺旋體門之細菌媒介的細菌感染之活個體。尤其，個體可為人或動物，特別是人。因此，在一個實施方式中，將該化合物投予(或設置來投予)至人。在另一態樣中，本發明提供用於製造藥物，特別是用於治療及預防上述疾病之藥物的化合物之用途。在另一態樣中，本發明提供治療由細菌媒介的疾病之方法，其包含對需要這樣的治療之個體投予有效量的例如藥學組成物形式的本發明之化合物。在另一態樣中，本發明提供治療痤瘡之方法，其包含對需要這樣的治療之個體投予有效量的例如藥學組成物形式的本發明之化合物。治療包括治療及預防。對抗微生物治療及痤瘡治療而言，適當劑量當然將根據下列而變化：例如所用的本發明之化合物的化學性質與藥物動力學數據、個別宿主、投藥模式及被治療之病況的性質及嚴重程度。然而，一般來說，對在較大型哺乳動物(例如人類)中之令人滿意的結果而言，例如以一日多達四次之分次劑量方便地投予的本發明之化合物的指示每日劑量是在從約0.5 mg至3 g範圍內。若靜脈內給予化合物，則投予也可包括連續靜脈滴注。較佳地，經由吸入、經由靜脈或皮下注射、或口服投予根據本發明使用之化合物。本發明之化合物可藉由任何傳統途徑投予，例如腸内，例如包括鼻腔、經頰、直腸、口服投予；注射，例如包括靜脈內、肌內、皮下投予；或局部，例如包括皮上、鼻內、氣管內投予，例如以包衣錠或未包衣錠、膠囊劑、注射型溶液或懸浮劑形式，例如以安瓿、小瓶形式，以乳膏劑、凝膠劑、糊劑、吸入劑粉、泡沫劑、酊劑、唇膏劑、滴劑、噴霧劑形式，或以栓劑形式，例如以類似於巨環內酯類比如紅黴素，例如克拉黴素(clarithromycin)或亞茲索黴素(azithromycin)的方式。本發明之化合物可以藥學上可接受的鹽(例如酸加成鹽)形式或游離形式，隨意地溶劑合物形式投予。鹽形式的本發明之化合物展現和游離形式，隨意地溶劑合物形式的該化合物相同量級之活性。本發明之化合物可單獨或合併一或多種其他藥物活性劑用於根據本發明之藥物治療。這樣的其他藥物活性劑包括例如其他抗生素與消炎劑，並且若將本發明之化合物用於治療痤瘡，則其他藥物活性劑包括有抗痤瘡活性之另外的藥劑。合併劑包括：固定合併劑，其中二或多種藥物活性劑是在相同調合物中；套組，其中在不同調合物中的二或多種藥物活性劑是在相同包裝中販售，例如具有共同投予說明書；及自由合併劑，其中藥物活性劑被分開包裝，但給予同時或依序投予說明書。在另一態樣中，本發明提供藥學組成物，其包含游離形式或藥學上可接受之鹽形式及/或和至少一種藥學賦形劑相關的溶劑合物形式的本發明之化合物，該至少一種藥學賦形劑例如載體或稀釋劑，例如包括填料、黏合劑、崩散劑、流動調節劑、增流劑、助滑劑、潤滑劑、糖與甜味劑、香料、味道掩蔽劑、防腐劑、安定劑、濕潤劑與/或乳化劑、助溶劑、用於調節滲透壓之鹽類及/或緩衝劑。在一個實施方式中，本發明提供藥學組成物，其包含根據本發明之化合物，並另外包含另一種藥物活性劑。這樣的藥學組成物可根據(例如類似於)傳統方法而製造，例如藉由混合、噴霧乾燥、粒化、包衣、溶解或冷凍乾燥方法。單位劑型可含有例如從約0.5 mg至約2000 mg，比如10 mg至約1500 mg。需要本發明所設想的治療之個體可為任何患由細菌媒介的疾病之活個體。尤其，該個體可為人類或動物。本發明之化合物額外地適合作為獸醫用藥劑，例如獸醫用活性化合物，例如在預防及治療在動物(比如家禽、豬及小牛)中的微生物(例如細菌)疾病，例如，及適合用於人工授精及浸卵技術之稀釋液。在另一態樣中，本發明提供用作為獸醫用藥劑的本發明之化合物。在另一態樣中，本發明提供用於製備可用作為獸醫用藥劑之獸醫學組成物的本發明之化合物。在另一態樣中，本發明提供用於預防及治療微生物(例如細菌)疾病之獸醫用方法，其包含對需要這樣的治療之個體投予有效量的本發明之化合物，例如以獸醫學組成物形式。在另一態樣中，本發明提供根據通式(VI)之化合物

其中 - 和在天然截短木替靈環的12位置之甲基的立體化學相比，在該木替靈環之12位置的甲基具有逆立體化學， - 和在天然截短木替靈環的對應位置之取代基的立體化學相比，該木替靈環之其他一切取代基具有相同立體化學， R' ₁是(C _1-16)烷基，抑或是(C _2-16)烯基，其經雜環基取代，其包括包含1至4個選自N、O、S的雜原子之脂族雜環基與芳族雜環基，先決條件是至少一個雜原子是氮原子，或 R' ₁是如下式之基團

其中Y-N(R ₃R ₄)是 - (C _1-16)烷基-N(R ₃R ₄)， - (C _1-16)烷基-(C _6-14)芳基-N(R ₃R ₄)， - (C _1-16)烷基-(C _6-14)芳基-(C _1-16)烷基-N(R ₃R ₄)， - (C _1-16)烷基-(C _1-13)雜環基-N(R ₃R ₄)， - (C _1-16)烷基-(C _1-13)雜環基-(C _1-16)烷基-N(R ₃R ₄)， - 羰基-N(R ₃R ₄)， - (C _1-4)烷基-羰基-N(R ₃R ₄)， - (C _2-16)烯基-N(R ₃R ₄)， - (C _2-16)烯基-(C _6-14)芳基-N(R ₃R ₄)， - (C _2-16)烯基-(C _6-14)芳基-(C _1-16)烷基-N(R ₃R ₄)， - (C _2-16)烯基-(C _1-13)雜環基-N(R ₃R ₄)， - (C _2-16)烯基-(C _1-13)雜環基-(C _1-16)烷基-N(R ₃R ₄)，其中雜環基包括包含至少一個選自N、O、S的雜原子之脂族與芳族雜環基，且其中烷基、芳基、雜環基或烯基經隨意地取代，其包含隨意地具有選自O、N、S、鹵素的雜原子之取代基； R ₃與R ₄彼此獨立地是 - 氫， - (C _1-16)烷基， - (C _2-16)烯基， - 羥基(C _1-16)烷基， - 胺基-(C _1-16)烷基， - 單或二-(C ₁- ₆)烷胺基-(C _1-16)烷基， - 胍基(C _1-16)烷基、脲基(C _1-16)烷基或硫脲基(C _1-16)烷基， - 胺基(C _1-6)烷基-(C _6-14)烷基-(C _1-6)烷基， - 胺基(C _1-6)烷基-(C _6-14)芳基， - 胍基(C _1-6)烷基-(C _6-14)芳基-(C _1-6)烷基， - 胺基-(C _1-6)烷氧基-(C _1-6)烷基， - 胺基(C _3-8)環烷基， - 胺基(C _1-6)烷基-(C _3-8)環烷基， - 胺基(C _3-8)環烷基-(C _1-6)烷基， - 胺基(C _1-6)烷基-(C _3-8)環烷基-(C _1-6)烷基， - (C _1-13)雜環基-(C _1-16)烷基， - (C _6-14)芳基-(C _1-16)烷基， - (C _1-13)雜環基， - 胺基-(C _6-14)芳基-(C _1-16)烷基， - 胺基-(C _1-6)烷氧基-(C _6-14)芳基-(C _1-6)烷基， - 胺基(C _1-6)烷基-(C _6-12)芳基-羰基， - 胺基(C _1-6)烷基-醯胺基-(C _6-12)芳基(C _1-6)烷基， - (C _1-4)烷基羰基， - 甲脒基、胺甲醯基、胺硫甲醯基，其中雜環基包括包含至少一個選自N、O、S的雜原子之脂族與芳族雜環基，及其中烷基、環烷基、雜環基、烯基或芳基經下列隨意地進一步取代： -胺基(C _1-4)烷基、醯胺基、單或二-(C _1-4)烷基-醯胺基、(C _1-6)烷氧基-羰基、鹵素、側氧基、羥基， X是硫或氧，特別是硫，及 R' ₂是烴基，其包含1至22個碳原子，隨意地包含選自N、O、S、鹵素的雜原子，特別是N或O，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其中該天然截短木替靈具有式(PLEU)

，其係專門用於治療或預防由螺旋體媒介的細菌感染，特別是由選自螺旋體門之細菌，較佳為選自螺旋體目或鉤端螺旋體目，更佳為選自由疏螺旋體( Borrelia)屬、疏螺旋體( Borreliella)屬、鉤端螺旋體屬、及密螺旋體屬所組成的群組之細菌媒介的細菌感染。本發明同樣提供治療或預防細菌感染之方法，其包含對需要這樣的治療之個體投予如上述根據通式(VI)之化合物、或藥學上可接受之鹽、溶劑合物、其代謝物的酯，其中該細菌感染係由螺旋體或選自螺旋體門的細菌媒介，及該化合物用於製造用於如上述的特定治療或預防之藥物的用途。在根據通式(VI)之化合物的上下文中，和由螺旋體媒介之疾病有關的上述實施方式及優選適用於此特定用途或方法。關於通式(VI)之化合物，在較佳實施方式中， a) R' ₂是 - (C _1-16)烷基， - (C _3-12)環烷基， - (C _1-13)雜環基， - (C _6-14)芳基，其中雜環基包括包含至少一個選自N、O、S的雜原子之脂族與芳族雜環基，且其中烷基、環烷基、芳基、雜環基係未經取代或經隨意地具有選自O、N、S、及鹵素的雜原子之取代基取代。 b) R' ₂是烷基，其經下列隨意地取代： - 羥基或胺基， - (C _3-12)環烷基，其中該環烷基經胺基或胺基(C _1-4)烷基隨意地進一步取代，其中該胺基或胺基烷基經胺基(C _1-6)烷基羰基及隨意地(C _1-4)烷基隨意地進一步取代， - (C _2-11)雜環基，其中作為雜原子之環中的氮隨意地經胺基(C _1-6)烷基羰基進一步取代，環烷基，其經下列隨意地取代： - 胺基(C _1-4)烷基，其中該胺基經胺基(C _1-6)烷基羰基隨意地進一步取代，羥基，胺基，其中該胺基經胺基(C _1-6)烷基羰基及隨意地( C _1-4)烷基隨意地進一步取代， - 胺基與羥基，其中該胺基經胺基(C _1-6)烷基羰基及隨意地(C _1-4)烷基隨意地進一步取代， - (C _1-4)烷胺基，其中該烷基經一或多個鹵素原子隨意地進一步取代，脂族(C _2-11)雜環基，其包含1至4個選自N、O、S的雜原子，其中作為雜原子之環中的氮經下列隨意地進一步取代： - (C _1-4)烷基， - 胺基(C _1-6)烷基羰基，芳基，其經下列隨意地取代： - 羥基、鹵素、胺基、羥基(C _1-4)烷基、雙-(羥基(C _1-4)烷基)、胺基(C _1-4)烷基、雙-(胺基(C _1-4)烷基)，其中胺基(C _1-4)烷基中的胺基隨意地經進一步取代， - 胺基羰基，其中氮隨意地經下列取代： - 胺基(C _1-12)烷基、雙-(胺基(C _1-12)烷基)、羥基(C _1-6)烷基、雙-(羥基(C _1-6)烷基)或二胺基(C _1-6)烷基， - (C _1-12)烷基，該烷基隨意地經下列取代： - 胺基，該胺基隨意地經醯化，特別是胺基經甲醯基、(C _1-4)烷基羰基、包含1至3個雜原子(特別是N)及4至8個(特別是5至6個)環原子的飽和或不飽和雜環基、(C _6-14)芳基(特別是苯基)取代，該芳基隨意地經胺基(C _1-4)烷基取代，或者該胺基羰基之氮是(C _3-8)雜環基的部分，其包括脂族與芳族雜環基，其包含一或多個選自N、O、S的雜原子，較佳為N，其中雜環經胺基(C _1‑4)烷基隨意地進一步取代； - (C _1-6)烷基，該(C _1-6)烷基經胺基羰基隨意地取代，其中該胺基羰基之氮經胺基(C _1-12)烷基、二胺基-(C _1-12)烷基、雙-(胺基(C _1-12)烷基)、羥基(C _1-6)烷基、雙-(羥基(C _1-6)烷基)隨意地進一步取代， - 醯化胺基(C _1‑4)烷基，芳族(C _1-13)雜環基，其包含1至4個雜原子，其中該芳族雜環基經(C _1-6)烷基、胺基或羥基隨意地取代，其中該烷基經鹵素或胺基隨意地進一步取代，或者該芳族雜環基經胺基羰基隨意地取代，其中該胺基經胺基(C _1-12)烷基、雙-(胺基(C _1-12)烷基)、羥基(C _1-6)烷基、雙-(羥基(C _1-6)烷基)或二胺基(C _1-6)烷基隨意地進一步取代。 c) R' ₂是醯胺基-苯基、醯胺基(C _1-4)烷基-苯基，其中該醯胺基的氮係未經取代或經胺基(C _1-8)烷基取代，其中烷基隨意地經進一步取代。 d) R' ₂是 - 胺基(C _3-12)環烷基， - 胺基(C _1-4)烷基(C _3-12)環烷基， - 胺基(C _3-12)環烷基(C _1-4)烷基，或 - 胺基(C _1-4)烷基(C _3-12)環烷基(C _1-4)烷基，其中該胺基係未經取代或經胺基(C _1-6)烷基羰基、或胺基(C _1-6)烷基羰基及(C _1-4)烷基取代。 e) R' ₂是包含1至4個選自N、O、S之雜原子的(C _2-11)雜環基，其中若作為雜原子之環中的氮存在，則該氮係未經取代或經下列隨意地進一步取代： - (C _1-4)烷基， - 胺基(C _1-6)烷基羰基。 f) X是S， R' ₁係如以上所定義且R' ₂是胺基乙基-醯胺基甲基-苯基、胺基丙基-醯胺基甲基-苯基、羥苯基-(胺基)乙基-醯胺基甲基-苯基、胺基甲基-苯基-(胺基)乙基-醯胺基甲基-苯基、胺基丙基-醯胺基苯基、胺基甲基-苯甲基-醯胺基-苯基、胺基甲基-苯基、胺基乙醯基-胺基甲基-苯基、雙(胺基甲基)苯基、雙胺基丙基-醯胺基甲基-苯基、(2-胺基)-胺基丙基-醯胺基甲基-苯基、胺基乙基-胺基甲基-苯基、胺基丙基-胺基甲基-苯基、烯丙基-胺基甲基-苯基、胺基甲基-苯甲基-胺基甲基-苯基、羥甲基-苯基、雙(羥甲基)-苯基、(四氟-羥甲基)-苯基、胺基-羥基-環己基、羥乙基、胺基乙基、哌𠯤基羰基-苯基、胺基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶-基甲基-醯胺基-苯基、吡啶-基甲基-醯胺基-苯基、乙醯基-胺基丙基-醯胺基-苯基、甲醯基-胺基丙基-醯胺基-苯基、醯胺基-苯基、胺基己基-醯胺基苯基、胺基乙基-醯胺基苯基、(5-胺基)-4H-[1,2,4]***-3-基、吡啶基、羥苯基、氟苯基、嘌呤基、胺基苯基、乙醯基-胺基甲基-苯基、環丙基-胺基甲基-苯基、胺基丙基-醯胺基吡啶基、羥丙基-醯胺基苯基、胺基-嘌呤基、二氟乙胺基-環己基、胺基-羥基-環己基、吖𠰢基、胺基甲基環己基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、胺基甲基環己基、胺基丙基苯基、苯基、N-胺基甲基羰基-哌啶基、N-胺基乙基羰基-哌啶基、N-胺基甲基羰基-哌啶基甲基、胺基甲基醯胺基甲基環己基、胺基甲基-吡啶基、胺基甲基醯胺基環己基。 g) 化合物具有式(VII)

其中R' ₂係如以上所定義， n是1至12， R ₃是H、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、胺基戊基、胺基己基、胺基辛基、胺基癸基、二甲胺基丙基、二甲基醯胺基戊基、胍基丁基、胍基己基、甲脒基、胺基甲基環己基甲基、胺基丙氧基丙基、胺基環己基、羥己基、二羥丙基、胺基甲基苯甲基、胍基甲基苯甲基、苯甲基、嗎啉基丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、醯胺基-苄基、胺基丙基-醯胺基苄基、(2-胺基)-醯胺基乙基-苄基、(2-胺基)-二甲基醯胺基乙基-苄基、2-胺基-1-胺基甲基-乙基、5-胺基-5-乙氧羰基-戊基、胺基甲基苯丙基、胺基甲基苯基、胺基苯甲基、胺基乙氧基苯甲基、胺基甲基-氟苯基-甲基、胺基甲基-二氟苯基-甲基，及 R ₄是H、(C _1-4)烷基羰基或胺基甲基苯基羰基。 h) R' ₂係如以上所定義，及 R' ₁是胺基甲基苯丙基、胺基乙基胺基甲基苯乙烯基、胺基乙基胺基甲基苯乙基、胺基甲基苯乙基、胺基甲基苯乙基、吡啶基乙烯基、胺基乙胺基-氟苯基-乙烯基。 i) 該化合物係選自由下列所組成的群組： 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-([雙-(3-胺基-丙基)-胺甲醯基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2,3-二胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基-丁胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(5-胺基-戊胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(4-胍基-丁胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(烯丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-胺基甲基木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(4-胍基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(6-羥基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(2,3-二羥基丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(4-哌啶胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-嗎啉-4-基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-二甲胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(S)-5-胺基-5-乙氧羰基-戊胺基-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-胺基甲基-苄基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-胺基甲基苄基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-哌𠯤基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-胺基甲基-哌啶-1-羰基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(哌啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-苯硫基)-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(吡啶-4-基甲基)-胺甲醯基]-苯硫基)-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[3-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-乙醯胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-甲醯胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基)-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基)-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(8-胺基-辛胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(10-胺基-癸胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-胺甲醯基-苯硫基)-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-{[3-(3-胺基-丙氧基)-丙胺基)]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12[(2-吡啶-4-基-乙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(6-胺基-己基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(2-胺基-乙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-{[3-(4-胺基甲基-苯基)-丙胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-胺基甲基-環己基)-甲硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-14-O-[(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-乙醯基}-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-14-O-[(哌啶-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-胺基甲基-環己基)-硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-{[(3-胺基-丙基)-乙醯胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-(3-胺基-丙基胺甲醯基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-(4-胺基甲基-苄基胺甲醯基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[2-(3-胺基-丙胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3,5-雙-羥甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(2,3,5,6-四氟-4-羥甲基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]-木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-羥基-乙硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-胺基-乙硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(5-胺基-4H-1,2,4-***-3-基)-硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-胺基-乙硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羥基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氟-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(7H-嘌呤-6-基)-硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-胺基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-(苯硫基-乙醯基)-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氟-苯硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-2-基硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(3-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基-硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(3-胺基-丙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-甲硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苯胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-甲硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12{2-[4-(2-胺基-乙氧基)-苄胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-環己硫基}-乙醯基}-12-[{4-[(2-胺基-乙氧基)-苄胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[((4-胺基甲基-環己基)-甲胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-{[(4-胺基環己基)-胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺甲醯基苯基)-甲胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-{[4-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苄胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(5-二甲基胺甲醯基-戊胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-{[4-(2-胺基-2-胺甲醯基-乙基)-苄胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-{[4-(2-胺基-2-二甲基胺甲醯基-乙基)-苄胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-胺基甲基-吡啶-2-基-硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-胺基甲基-吡啶-2-基-硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-胺基甲基-環己基)-甲硫基)-乙醯基]{[(4-胺基甲基-環己基)-甲硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-環己硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-胺基甲基-吡啶-2-基-硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-2,5-二氟-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(2-胺基-1-胺基甲基-乙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-胺基甲基-吡啶-2-基-硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-3-(4-羥基-苯基)-丙醯胺基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-胺基-丙醯胺基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-[4-胺基甲基-苄胺基-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-苯硫基)-乙醯基}-12-(6-胺基-己胺基-甲基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-乙醯胺基-甲基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-{[2-胺基-3-(4-胺基甲基-苯基)-丙醯胺基]-甲基}-苯硫基)-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{3-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-烯丙胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-{[3-(3-胺基-丙氧基)-丙胺基]-甲基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-環丙胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-環丙胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]-苯硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]-木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[5-(3-胺基-丙基胺甲醯基)-吡啶-2-基硫基]-乙醯基-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-雙-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3,5-雙-胺基甲基-苯硫基)-乙醯基]-12-[(3-胺基-丙胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-胺基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(2-胍基-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-羥基-丙基胺甲醯基)-苯硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-羥基-乙硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[3-(2,2-二氟-乙胺基)-環己硫基]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-胺基-7H-嘌呤-6-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胍基-己胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(6-胺基-辛胺基)-甲基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基)]-乙醯基}-12-[(6-胺基-己胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基)]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[5-羥甲基-吡啶-2-基-硫基乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{4-[(2-胺基-乙醯胺基)-環己硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-胺基甲基-吡啶-2-基-硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-2,5-二氟-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-2,5-二氟-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12{2-[4-(2-胺基-乙氧基)-苄胺基]-乙基}木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-環己硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-3-氟-苄胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[(4-胺基甲基-苯胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯胺基)]-環己硫基}-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苯胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-甲硫基]-乙醯基}-12-[(4-胺基甲基-苯胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-(8-胺基-辛基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-[3-(4-胺基甲基-苯基)-丙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基-硫基)-乙醯基]-12-[3-(4-胺基甲基-苯基)-丙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基-硫基)-乙醯基]-12-(6-胺基-己基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基-硫基)-乙醯基]-12-(8-胺基-辛基)木替靈，) 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-環己硫基}-乙醯基}-12-[2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-胺基-乙醯胺基)-甲基]-環己硫基}-乙醯基}-12-[2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-苯基}-乙基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[2-(4-胺基甲基-苯基)-乙基]-木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-[2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-苯基}-乙基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-3-氟-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-((E)-2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替靈， 12-表-14-O-{[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-4-基-硫基]-乙醯基}-12-[2-{4-[(2-胺基-乙胺基)-甲基]-苯基}-乙基)木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-胺基甲基-吡啶-2-基硫基)-乙醯基]-12-[2-(4-胺基甲基-苄醯胺基)-乙基]木替靈， 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈。 j) 該化合物是12-表-12-去乙烯基-14-O-[(哌啶-4-基硫基]-乙醯基]-12-[2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈。如根據a)至i)所定義之化合物通常從WO 2015/110481 A1得知，以引用方式將其之揭露併入本案作為參考。如根據j)所定義之特定化合物，即根據式(VIII)之化合物

揭露於WO 2021/209596，也以引用方式將其之揭露併入本案作為參考。在下面，如根據j)或式(VIII)所定義之12-表-木替靈也稱為「BC-9842」。

[ 實施例] 俗名木替靈是指IUPAC系統名(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R, 14R)-3,6-二羥基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-參環[5.4.3.0 ^1,8]十四-9-酮。

在下列實施例中，截短木替靈衍生物係按照類似於H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811)描述的木替靈編號系統來編號：

在本發明之化合物中，例如在實施例1至3之化合物中，將在12位置的甲基的立體化學反轉(表-木替靈衍生物)(進而也反轉附接在木替靈環的12位置的第二基團的立體化學)且更換乙烯基並導入代替乙烯基的各種取代基：

下述12-表-截短木替靈與14-O-氯乙醯基-12-表-木替靈分別是下式之化合物：

製備12-表-截短木替靈衍生物之方法揭露於例如 WO 2015/110481 A1。或者，經由14-O-氯乙醯基-12-表-木替靈的合成途逕可如實施例1中所揭露而獲得。14-O-氯乙醯基-12-表-木替靈係如WO 2021/219399 A1中所描述製備。在本文中，包括實施例與反應程序圖使用下列縮寫： ¹H-NMR 質子核磁共振譜法 ℃ 攝氏溫度 BOC 三級丁氧羰基 DMF 二甲基甲醯胺 EtOAc 乙酸乙酯 MIC 最低抑菌濃度 m/z 質量/電荷比 MS 質譜法 nm 奈米 實施例 1 12- 表 -12- 去乙烯基 -14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3- 胺基 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫呋喃並 [3,2-b] 呋喃 -6- 基 ] 硫基乙醯基 }-12-[(E)-2-(3- 吡啶基 )- 乙烯基 ]- 木替靈二鹽酸鹽步驟1：S-[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(三級丁氧羰基胺基)-2,3,3a, 5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫代乙酸酯向N-[(3S,3aR,6R,6aR)-6-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-3-基]胺甲酸三級丁酯(WO2003082260實施例I-OC)(7.00 g)之二氯甲烷(50 mL)溶液加入甲磺酸酐(7.46 g)及三乙胺(6 mL)並在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋所得之反應混合物並用水清洗。將有機相乾燥並減壓蒸乾。將蒸發殘渣溶於DMF(300 mL)，加入硫代乙酸鉀(42.4 g)並在攪拌下加熱至110℃油浴溫度直到反應完成為止。用乙酸乙酯稀釋所得之反應混合物並用水清洗。將有機相乾燥並減壓蒸乾。將蒸發殘渣在矽膠上用環己烷/EtOAc 5:1進行層析法以獲得淺棕色固體形式的標題化合物(10 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm)：4.57-4.52, 4.50-4.43 (2m, 2x1H), 4.20-4.10, 4.00-3.92, 3.78-3.70 (3m, 3x2H), 2.28 (s, 3H, COCH3), 1.37 (s, 9H, Boc)。 MS m/z：348 [M + HCOO ^-]。步驟2：12-表-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(三級丁氧羰基胺基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-木替靈向14-O-氯乙醯基-12-表-木替靈(2.62 g)加入甲醇(15 mL)、四氫呋喃(3 mL)、S-[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(三級丁氧羰基胺基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫代乙酸酯(2.00 g)及碳酸鉀水溶液(5 M, 2.64 mL)並在室溫下攪拌過夜。將所得之反應混合物濃縮乾，加至乙酸乙酯中及用半飽和NaCl溶液清洗兩次。用乙酸乙酯萃取合併的水相，然後在無水Na ₂SO ₄上乾燥合併的有機相並減壓蒸乾。將蒸發殘渣在矽膠上用環己烷/EtOAc 3：2進行層析法以獲得無色固體形式的標題化合物(3.68 g)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統)：5.74 (dd, 1 H, H-19, J=17.2, 10.8 Hz), 5.63 (d, 1H, H-14, J=8.0 Hz), 5.26-5.16 (m, 2H, H-20), 4.75-4.55, 4.54-4.45, 4.20-4.05, 3.97-3.86, 3.77-3.62, 3.46-3.35及3.32-3.18 (7m, 12H, NH, 去水甘露糖醇, H-11, H-22), 1.58-1.39 (m, 12H, BOC, CH ₃-15), 1.22 (s, 3H, CH ₃-18), 0.95 (d, 3H, CH ₃-17, J=6.8 Hz), 0.72 (d, 3H, CH ₃-16, J=6.8 Hz)。 MS m/z：666 [M + HCOO ^-]。步驟3：2-表-12-去乙烯基-14 -O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(三級丁氧羰基胺基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(3-吡啶基)-乙烯基]-木替靈將3-溴-吡啶(0.49 mL, 3當量)與雙-(苄腈)-鈀(II)-氯化物(247 mg, 0.4當量)懸浮於乙二醇(40 mL)中。然後加入實施例1步驟2產物(1 g, 1當量)、N-甲基-嗎啉(1.41 mL, 8當量)與乙二醇(40 mL)並在100℃下攪拌所得之混合物10小時。用乙酸乙酯(500 mL)稀釋反應混合物，用HCl/NaCl溶液(500 mL, 0.1 M HCl水溶液+500 mL 5% NaCl水溶液, 1:1)萃取，及用5% NaCl水溶液(500 mL)萃取兩次。用乙酸乙酯(250 mL)清洗合併的水相。將全部有機相合併，用飽和NaCl水溶液(250 mL)清洗，在無水Na ₂SO ₄上乾燥並減壓濃縮。將蒸發殘渣在矽膠上用EtOAc作為洗提液進行層析法以獲得無色固體形式的標題化合物(719 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統): 8.76, 8.46, 7.86及7.40 (4m, 4H, 芳香性), 6.48及6.43 (2d, 2 H, H-19, H-20, J=16.4 Hz), 5.66 (d, 1H, H-14, J=8.4 Hz), 4.80-4.64, 4.64-4.57, 4.53-4.47, 4.18-4.08, 3.94-3.86, 3.76-3.64, 3.44-3.38及3.32-3.20 (8m, 12H, NH, 去水甘露糖醇, H-22, H-11), 1.50-1.35 (m, 15H, BOC, CH ₃-15, CH ₃-18), 0.99 (d, 3H, CH ₃-17, J=6.8 Hz), 0.74 (d, 3H, CH ₃-16, J=6.8 Hz)。 MS m/z: 699 [M + H ⁺], 743 [M + HCOO ^-]。步驟4：12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(3-吡啶基)-乙烯基]-木替靈二鹽酸鹽將實施例1步驟3產物(719 mg)溶於二氯甲烷(24 mL)及加入三氟乙酸(7 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並蒸乾。將所得之殘渣溶於少量二氯甲烷及加入氯化氫之二***溶液(2 M, 7 mL)，在室溫下攪拌1小時及過濾。用二***清洗沉澱物，溶於水及冷凍乾燥以獲得無色固體形式的標題化合物(651 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統): 8.95-8.85, 8.76-8.43, 8.00-7.88 (3m, 7H, 芳香性, NH), 6.84及6.51 (2d, 2H, H-19, H-20, J = 16.4 Hz), 5.56 (d, 1H, H-14, J = 8.4 Hz), 4.80-4.60, 4.12-4.02, 3.98-3.80, 3.74-3.60及3.54-3.36 (5m, 11H, 去水甘露糖醇, H-22, H-11), 1.40 (s, 3H, CH ₃-15), 1.21 (s, 3H, CH ₃-18), 0.86 (d, 3H, CH ₃-17, J = 6.8 Hz), 0.67 (d, 3H, CH ₃-16, J = 6.8 Hz)。 MS m/z: 599 [M + H ⁺], 633 [M + Cl ^-], 643 [M + HCOO ^-]。 實施例 2 12- 表 -12- 去乙烯基 -14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3- 胺基 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫呋喃並 [3,2-b] 呋喃 -6- 基 ] 硫基乙醯基 }-12-[(E)-2-( 嘧啶 -5- 基 )- 乙烯基 ]- 木替靈二鹽酸鹽步驟1：2-表-12-去乙烯基-14 -O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(三級丁氧羰基胺基)- 2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基]-木替靈類似於實施例1步驟3進行反應(相同規模及反應時間)，使用5-溴-嘧啶(767 mg, 3當量)代替3-溴-吡啶作為起始原料以獲得無色固體形式的標題化合物(813 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統): 9.10, 8.89 (2s, 3H, 芳香性), 6.54及6.42 (2d, 2 H, H-19, H-20, J=16.4 Hz), 5.65 (d, 1H, H-14, J=8.0 Hz), 4.74-4.62, 4.62-4.57, 4.53-4.47, 4.18-4.08, 3.97-3.87, 3.75-3.65, 3.44-3.39及3.32-3.20 (8m, 12H, NH, 去水甘露糖醇, H-22, H-11), 1.50-1.35 (m, 15H, BOC, CH ₃-15, CH ₃-18), 0.98 (d, 3H, CH ₃-17, J=7.2 Hz), 0.74 (d, 3H, CH ₃-16, J=6.8 Hz)。 MS m/z: 700 [M + H ⁺], 744 [M + HCOO ^-]。步驟2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(嘧啶-5-基)-乙烯基]-木替靈二鹽酸鹽將實施例2步驟1產物(813 mg)溶於二氯甲烷(27.5 mL)及加入三氟乙酸(8 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時並蒸乾。將所得之殘渣溶於少量二氯甲烷及加入氯化氫之二***溶液(2 M, 8 mL)，在室溫下攪拌1小時及過濾。用二***清洗沉澱物，溶於水及冷凍乾燥以獲得淡黃色至黃色固體形式的標題化合物(668 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統): 9.02, 8.87 (2s, 3H, 芳香性), 8.62 (s, 3H, NH), 6.72及6.33 (2d, 2H, H-19, H-20, J = 16.4 Hz), 5.56 (d, 1H, H-14, J = 8.0 Hz), 4.74-4.57, 4.13-4.03, 3.98-3.90, 3.72-3.60及3.57-3.35 (5m, 11H, 去水甘露糖醇, H-22, H-11), 1.40 (s, 3H, CH ₃-15), 1.19 (s, 3H, CH ₃-18), 0.85 (d, 3H, CH ₃-17, J = 6.8 Hz), 0.67 (d, 3H, CH ₃-16, J = 6.4 Hz)。 MS m/z: 600 [M + H ⁺], 634 [M + Cl ^-], 644 [M + HCOO ^-]。 實施例 3 12- 表 -12- 去乙烯基 -14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3- 胺基 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫呋喃並 [3,2-b] 呋喃 -6- 基 ] 硫基乙醯基 }-12-[(E)-2-(3- 甲基 - 吡𠯤 -2- 基 )- 乙烯基 ]- 木替靈二鹽酸鹽步驟1：2-表-12-去乙烯基-14 -O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-(三級丁氧羰基胺基)- 2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈類似於實施例1步驟3進行反應(相同規模，在110℃下反應24小時)，使用2-溴-3-甲基-吡𠯤(1.11 g, 4當量)代替3-溴-吡啶作為起始原料以獲得微黃色固體形式的標題化合物(154 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統): 8.40-8.28 (m, 2H, 芳香性), 6.93及6.69 (2d, 2 H, H-19, H-20, J=15.6 Hz), 5.66 (d, 1H, H-14, J=8.4 Hz), 4.75-4.45, 4.17-4.03, 3.95-3.87, 3.76-3.62, 3.46-3.36及3.33-3.20 (6m, 12H, NH, 去水甘露糖醇, H-22, H-11), 2.62 (s, 3H, CH ₃-芳香性), 1.48-1.33 (m, 15H, BOC, CH ₃-15, CH ₃-18), 0.97 (d, 3H, CH ₃-17, J=7.2 Hz), 0.73 (d, 3H, CH ₃-16, J=6.8 Hz)。 MS m/z: 714 [M + H ⁺], 758 [M + HCOO ^-]。步驟2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3S,3aR,6S,6aS)-3-胺基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃並[3,2-b]呋喃-6-基]硫基乙醯基}-12-[(E)-2-(3-甲基-吡𠯤-2-基)-乙烯基]-木替靈二鹽酸鹽將實施例3步驟1產物(284 mg)溶於二氯甲烷(9 mL)及加入三氟乙酸(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並蒸乾。將所得之殘渣溶於少量二氯甲烷及加入二***與氯化氫之二***溶液(2 M, 3 mL)，在室溫下攪拌30分及過濾。將沉澱物溶於水及冷凍乾燥以獲得淡黃色至黃色固體形式的標題化合物(204 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徵信號, 木替靈編號系統): 8.48 (bs, 3H, NH), 8.34及8.27 (2s, 2H, 芳香性), 7.08及6.46 (2d, 2H, H-19, H-20, J = 15.6 Hz), 5.53 (d, 1H, H-14, J = 7.6 Hz), 4.70-4.53, 4.09-3.97, 3.95-3.83, 3.73-3.52及3.52-3.30 (5m, 11H, 去水甘露糖醇, H-22, H-11), 2.50 (s, 3H, CH ₃-芳香性), 1.35 (s, 3H, CH ₃-15), 1.18 (s, 3H, CH ₃-18), 0.80 (d, 3H, CH ₃-17, J = 6.4 Hz), 0.62 (d, 3H, CH ₃-16, J = 6.4 Hz)。 MS m/z: 614 [M + H ⁺], 648 [M + Cl ^-], 658 [M + HCOO ^-]。 實施例 4抗包括對樂法木靈有抗性之分離菌株的細菌之試管內活性係藉由標準培養液微量稀釋法根據Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI document (Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing) M100Ed29E (2019)及(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically) M07Ed11 (2018)或其他年份的版本來測定。使用陽離子調整Mueller Hinton肉汁培養基(CAMHB)獲得數據。實施例1至3和WO 2015/110481 A1之比較的化合物實施例154 (12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吖𠰢-4-基硫基)-乙醯基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)木替靈鹽酸鹽)及樂法木靈之比較的結果被彙總於表1。

實施例1至3之化合物展現抗金黃色葡萄球菌ATCC49951及肺炎鏈球菌ATCC49619的MICs ≤0.1 µg/ml。此外，實施例1至3之化合物展現由例如 cfr或 vga(A)媒介的樂法木靈抗藥性金黃色葡萄球菌及由例如 lsa(E)抗藥性機制媒介之樂法木靈抗藥性無乳鏈球菌的MICs ≤ 2 µg/ml。 實施例 5本發明之化合物的耐代謝性係使用冷凍保存之小鼠或人初級肝細胞測定。在無及有1 µg/mL的試驗化合物下在37℃與5% CO ₂下將在Krebs-Henseleit緩衝液(KHB)中的1.00至2.63×10 ⁵個細胞/mL培養4小時(三次重複實驗)。將試驗化合物溶於二甲亞碸(DMSO)及另外用KHB稀釋，使得在分析法中之DMSO濃度為≤0.2%。為了評估在分析條件下的非酶分解，也使各試驗化合物的樣本在無肝細胞下溫育。立刻及在培養4小時後取樣。加入相同體積之乙腈終止培養，渦漩震盪及冷凍反應混合物。在解凍後，渦漩震盪，及離心，用酸化(1%甲酸)水稀釋離心分離物及使用LC/MS針對母化合物消失或代謝物出現進行分析。耐代謝性值對應於在培養4小時後剩餘的母化合物(%)。實施例1至3和WO 2015/110481 A1之實施例154比較的結果被彙總於表2。

實施例1至3顯示在和小鼠初級肝細胞共同培養後≥50%的耐代謝性及在和人初級肝細胞共同培養後≥20%的耐代謝性。尤其和WO 2015/110481之實施例154的低耐代謝性相比，這代表對於其作為原料藥之可用性的有效改善。 實施例 6本發明之化合物的細胞毒性係使用人肝細胞分析法測定。用各種試驗化合物濃度(三次重複實驗)處理人初級肝細胞2小時。然後藉由發光ATPlite檢測法系統根據製造商(Perkin Elmer)測量細胞生存力。ATP是細胞生存力的指標，因為其係存在於所有代謝活化之細胞中且當細胞進行壞死或凋亡時濃度非常快地下降。ATPlite檢測法系統係基於由ATP與所加入的螢光素酶與D-螢光素之反應引起的光之產生，其中發出的光與ATP濃度成比例(在特定限制內)。實施例1至3和WO 2015/110481 A1之實施例154比較的結果被彙總於表3。

根據本發明之化合物，尤其是實施例2與3之化合物，的細胞毒性之高IC ₅₀值證實其優異的耐受性及作為藥物之有希望的安全相關特性。 實施例 7針對幾種12-表-木替靈研究抗幾種丙酸桿菌屬的細菌的試管內活性。舊名 Propionibacterium的細菌包括痤瘡丙酸桿菌，其和痤瘡相關或已知媒介痤瘡。MIC值係藉由標準瓊脂稀釋法根據Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI document( Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria, M11Ed09 (2018)或其他年份的版本來測定。以下列方式測定數據：使用在35℃下在布魯氏菌瓊脂平板上生長48 h的接種菌，在1至1.5的McFarland密度下懸浮於巰基乙酸鹽培養基及點在含有各種2倍稀釋的試驗化合物的Wilkins-Chalgren瓊脂上(對應於每一點10 ⁴菌落形成單位)。在37℃下在厭氧條件下在48 h後讀取MIC。實施例1至3、額外的12-表-木替靈BC-9842及樂法木靈的結果被彙總於表4。

實施例1至3之化合物及BC-9842展現和樂法木靈幾乎一樣好的或稍微好一點的MIC值。 實施例 8 目的：評估12-表-木替靈、樂法木靈及其他類比較的抗生素抗幾種疏螺旋體菌株之抗菌試管內活性。 研究法：藉由培養液微量稀釋法對五種(n=5)伯氏疏螺旋體分離菌株(ATCC 51990、55131、35211、35210、53899)與一種(n=1)伽氏疏螺旋體分離菌株(ATCC 51991)測定最低抑菌濃度(MIC)(Dever, L.L., Jorgensen, J.H., Barbour, A.G. In vitro antimicrobial susceptibility testing of Boreliella burgdorferi: a microdilution MIC method and time-kill studies. J Clin Microbiol. 30(10), 2692-2697. (1992) doi: 10.1128/jcm.30.10.2692-2697.1992；Feng, J., Wang, T., Shi, W., et al. Identification of novel activity against Boreliella burgdorferipersisters using an FDA approved drug library. Emerg Microb Infect 3, e49 (2014) doi: 10.1038/emi.2014.53)。培養液微量稀釋法的通用程序係根據CLSI guidelines M7及M100-S31進行(CLSI. (2018) Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Eleventh edition. M07.; CLSI. (2021) Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Thirty-first Edition. M100-S31)。簡單地說，疏螺旋體屬係在36℃下在微好氣條件下在BSK II培養基中生長直到達到對數生長期或生長靜止期為止。生長期係藉由活性細胞與休眠細胞的半定量測量藉由沾染螢光染料SYBR Green I與碘化丙啶之細胞的螢光顯微鏡法測定。將10 ⁵至10 ⁶個螺旋體/mL之接種菌用於接種含有2倍系列稀釋的試驗化合物之培養液微量稀釋板。然後用黏著膜覆蓋經接種的微量稀釋板以確保微好氣培養條件並在36℃下培養5日或者直到在陽性對照孔中觀測到細菌生長為止。在培養5或6日後讀取對數生長期培養物之MIC (當生長對照組顯示良好的生長時)及在培養8日後讀取生長靜止期培養物之MIC。 結果：所得之對數生長期培養物與生長靜止期培養物的MIC值被彙總於下表1。在各種實驗中，單一分離菌株的MIC結果稍微改變，但是在一個2倍稀釋率(或至少二個)以內。因此，MIC值用包含抗疏螺旋體屬(n=6)包括對數生長期抑或是生長靜止期的伯氏疏螺旋體(n=5)及伽氏疏螺旋體(n=1)的不同實驗的範圍來表示(表1)。

實施例1至3之化合物及BC-9842顯示比得上樂法木靈或甚至更好的活性。所有實施例1至3之MIC在對數生長期為≤0.001至0.004 µg/mL不等；並且類似於生長靜止期培養物(≤0.001至0.008 µg/mL)。當和用於治療萊姆病的包括去氧羥四環素、頭孢克松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)或亞茲索黴素(azithromycin)之其他抗生素類相比時，樂法木靈與12-表-木替靈屬於最有活性的化合物範圍內。截短木替靈之MIC值高了約兩個數量級。

Claims

一種式(I)之化合物
其中 R ₁ 是
其中 A是氫原子或(C _1-6)烷基，及其中任何 Q彼此獨立地是氮原子或CH，其中 R ₂ 是
。
如請求項1之化合物，其中 A是選自由下列所組成之群組的(C _1-3)烷基：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、及環丙基，較佳為甲基。
如請求項1或2之化合物，其中該化合物是式(II)之化合物
其中 A與 Q係如請求項1所定義。
如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由式(III)、(IV)與(V)之化合物所組成的群組：
如請求項1至4中任一項之化合物，其係鹽與/或溶劑合物形式，特別是二鹽酸鹽形式。
如請求項1至5中任一項之化合物，其係用作為藥物。
如請求項1至5中任一項之化合物，其係用於治療與預防由細菌媒介之疾病。
如請求項7之用途的化合物，其中該疾病是細菌感染。
如請求項7或8之用途的化合物，其中該疾病是由選自由下列所組成之群組的細菌媒介： - 革蘭氏陽性菌，其包括： ˙葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌， ˙鏈球菌，例如肺炎鏈球菌、ß溶血性或草綠色群鏈球菌屬， ˙腸球菌，例如糞腸球菌， ˙梭狀芽胞桿菌，例如難養梭狀芽孢桿菌與產氣莢膜梭狀芽胞桿菌， ˙消化鏈球菌，例如厭氧消化鏈球菌， ˙丙酸桿菌，例如痤瘡丙酸桿菌、貪婪丙酸桿菌、與顆粒丙酸桿菌， ˙及李斯特單胞菌、遲緩真桿菌( Eubacterium lentum)、大芬戈爾德菌( Finegoldia magna)、普氏厭氧球菌( Anaerococcus prevotii)、與不解糖嗜腖菌( Peptoniphilus assaccharolyticus)，及 - 革蘭氏陰性菌，其包括： ˙莫拉菌(Moraxella)，例如卡他莫拉菌( Moraxella catarrhalis)， ˙嗜血桿菌，例如流感嗜血桿菌與副流感嗜血桿菌， ˙披衣菌，例如肺炎披衣菌與砂眼披衣菌， ˙奈瑟氏球菌，例如淋病雙球菌， ˙黴漿菌屬，例如肺炎黴漿菌與生殖器黴漿菌， ˙梭桿菌，例如針狀梭桿菌( Fusobacterium fusiforme)、壞死梭桿菌( Fusobacterium necrophorum)、死亡梭桿菌( Fusobacterium mortiferum)、與可變梭桿菌( Fusobacterium varium)， ˙普雷沃菌屬，例如頰普雷沃菌與口普雷沃菌， ˙吡咯單胞菌屬，例如牙齦吡咯單胞菌( Porphyromonas gingivalis)與不解糖吡咯單胞菌( Porphyromonas asaccharolytica)， ˙退伍軍人症桿菌，例如退伍軍人症嗜肺桿菌， ˙螺旋體，更精確地選自螺旋體門的細菌，例如疏螺旋體屬( Borreliaspp.)、疏螺旋體屬( Borreliellaspp.)、鉤端螺旋體屬( Leptospiraspp.)、與密螺旋體屬( Treponemaspp.)， ˙及脆弱類桿菌、與魯氏不動桿菌( Acinetobacter lwoffii)。
如請求項7至9中任一項之用途的化合物，其中該疾病係由選自由葡萄球菌與鏈球菌所組成之群組的細菌媒介。
如請求項7至10中任一項之用途的化合物，其中該疾病係由對樂法木靈(Lefamulin)有抗性之細菌媒介，特別是具有由 vga(A)、 lsa(E)或 cfr媒介的樂法木靈抗性之細菌。
如請求項7至11中任一項之用途的化合物，其中該疾病係選自由下列所組成之群組： ˙呼吸道感染，包括肺炎，例如社區細菌性肺炎(CABP)與院內肺炎， ˙皮膚與/或軟組織感染，包括急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSI)， ˙全身感染，包括敗血症， ˙人工關節感染， ˙性傳染病(STI)，包括梅毒， ˙痤瘡， ˙萊姆病與回歸熱。
一種藥學藥物組成物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物與至少一種相關的藥學賦形劑。
如請求項13之藥學藥物組成物，其額外包含另一種藥物活性劑。
一種治療或預防由細菌媒介之疾病的方法，該方法包含對有此需要之個體投予之一步驟，如有效量的請求項1至5中任一項之化合物。