TW202241942A

TW202241942A - Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２結合分子及其用途

Info

Publication number: TW202241942A
Application number: TW110147575A
Authority: TW
Inventors: 倉持太一; 影治渚; 素婉颜; 正一汪; 蓓王; 文心李
Original assignee: 日商中外製藥股份有限公司; 新加坡科技研究局
Priority date: 2020-12-21
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2022-11-01
Also published as: WO2022139680A1

Abstract

本發明係關於SARS-CoV-2結合分子及其使用方法。本發明提供具有經改良之物理化學特性之親和力成熟的SARS-CoV-2結合分子。此外，本發明提供用於製備該等分子之方法、包含此類分子作為活性成分之醫藥組合物及使用該等分子或該等醫藥組合物之治療方法。此外，本發明人評定SARS-CoV-2結合分子與SARS-CoV-2蛋白之結合及其對SARS-CoV-2蛋白之中和以及對SARS-CoV-2感染之治療。

Description

SARS-COV-2結合分子及其用途

本發明係關於SARS-CoV-2結合分子及其使用方法。

抗體為強力治療劑，因為抗體之Fab及Fc部分均可用於中和目標。在抗體經由Fab區與其目標結合之後，Fc區可募集分子，諸如補體分子或Fc受體，以進一步活化免疫系統。接著，目標將藉由諸如補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity；CDC)、抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity；ADCC)及抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis；ADCP)之機制消除。

補體依賴性細胞毒性(CDC)係由「經典」補體路徑介導，其為涉及補體蛋白C1至C9之酶促反應級聯。經典路徑之活化首先在補體C1q與抗體Fc結合時觸發。補體蛋白C1q為由六個球狀頭部及膠原蛋白樣尾組成之較大蛋白質複合物，且各球狀頭部能夠與抗體Fc相互作用。因為C1q中之個別球狀頭部針對抗體Fc之親和力較弱，所以C1q僅微弱地與單體IgG結合，且不活化經典路徑。此微弱親和力對於穩態為必需的，因為血液中之C1q及抗體之濃度較高。然而，當目標密集地塗佈有抗體時，C1q能夠接合多個Fc且以高親合力結合，且因此活化補體路徑。經典路徑級聯之活化引起諸如補體C4b及C3b之蛋白質沈積至目標表面上。C4b及C3b標記被表現補體受體(諸如CR1至CR4及CRIg)之細胞吞噬吸收的目標。自C3b，經典路徑級聯亦進一步進行且引起C5b、C6、C7、C8及C9蛋白沈積，該等蛋白質組裝成為成孔C5b-9膜攻擊複合物(membrane-attack complex；MAC)。目標表面上形成MAC破壞膜完整性且最終引起目標溶解。長期以來，抗體介導之CDC活性以其介導細菌殺滅之能力聞名，且在1895年由Jules Bordet發現。最近，亦已描述抗體介導之CDC活性介導若干不同類型之病毒的清除(Front Microbiol. 2017; 8: 1117)。

抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)係由抗體Fc與表現Fcγ受體之細胞之間的相互作用介導。在ADCC中，效應細胞毒性細胞，諸如自然殺手細胞，識別抗體結合的目標且釋放溶解酶以破壞目標。在ADCP中，吞噬細胞，諸如巨噬細胞、單核球及嗜中性球吸收抗體調理素化的目標且將其自循環中清除。儘管ADCP為保護性免疫之重要過程，但一些病原體利用ADCP之能力以在稱為抗體依賴性增強(antibody-dependent enhancement；ADE)之過程中增強其感染力。ADE發在當抗體經由Fcγ受體增強病原體進入宿主細胞時。此發生在抗體效價不足以中和病原體時，或在針對病原體之抗體在本質上為非中和性時。為了避免治療性投與之抗體具有ADE功能，將突變引入Fc區中以降低或靜默Fcγ受體結合功能。替代地，使用具有天然微弱Fcγ受體結合功能之Fc子類，諸如IgG2及IgG4。

子中和抗體在人類中經由ADE促進疾病之能力已在登革病毒(Dengue virus)中充分證明。儘管目前在活體內人類冠狀病毒疾病中未存在ADE的確定性證據，但存在ADE可出現之活體外證據。Yip等人(Yip等人Virol. J. 11, 82 (2014))顯示，人類巨噬細胞可由於IgG介導之ADE而被SARS-CoV感染，及此感染途徑需要經由FcγRII受體之結合及傳訊。類似地，Wan等人(Wan等人J. Virol. 94, e02015-19 (2020))顯示，針對中東呼吸道症候群(Middle East respiratory syndrome；MERS)冠狀病毒刺突蛋白之受體結合域(receptor binding domain；RBD)之抗體可增強病毒進入。

已報導一些與SARS-CoV-2結合之抗體(Hansen等人Science.第369卷,第6506期,第1010-1014頁)。

[前言] 然而，設計對於病毒感染(例如冠狀病毒感染)具有足夠結合親和力及/或適合於治療或預防病毒感染或降低病毒感染發病率之物理化學特性的SARS-CoV-2結合分子，及此外設計具有實質上降低的Fcγ受體結合及維持或增加的補體C1q結合活性的SARS-CoV-2結合分子仍為一種挑戰。產生此類分子為降低冠狀病毒感染中由病毒經由Fcγ受體進入宿主細胞引起之抗體依賴性增強(ADE)之風險同時具有足夠的所關注病毒清除的潛在策略之一。ADE之風險可由針對人類群體中地方性流行性的冠狀病毒株(諸如HKU1、OC43、NL63及229E)之抗體產生。與SARS-CoV-2微弱結合之交叉反應性抗體可具有介導ADE之潛能。

因此，需要提供替代性SARS-CoV-2結合分子，例如具有有利特性之SARS-CoV-2結合分子；及相關方法。

本發明提供以下：

[1]一種與SARS-CoV-2結合之經分離之抗體，其中該抗體包含： (i)包含胺基酸序列X ₁YEMN之HVR-H1，其中X ₁為L、I或S (SEQ ID NO: 109)， (ii)包含胺基酸序列VISYX ₁GSNKYYADSVKG之HVR-H2，其中X ₁為E或D (SEQ ID NO: 110)， (iii)包含胺基酸序列LITMX ₁RGX ₂X ₃X ₄之HVR-H3，其中X ₁為T或V，X ₂為P或A，X ₃為D或Q，X ₄為Y或G (SEQ ID NO: 111)， (iv)包含胺基酸序列RASQX ₁IX ₂X ₃YLN之HVR-L1，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為S或D (SEQ ID NO: 112)， (v)包含胺基酸序列AAX ₁X ₂LQX ₃之HVR-L2，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為I或G (SEQ ID NO: 113)，及 (vi)包含胺基酸序列QX ₁SYNLPRT之HVR-L3，其中X ₁為E或Q (SEQ ID NO: 114)。

[2]如[1]之抗體，其中該抗體包含： (i)包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列的HVR-L3。

[3]一種與SARS-CoV-2結合之經分離之抗體，其中該抗體包含： (a) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-L3； (b) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-L3； (c) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-L3； (d) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-L3； (e) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-L3； (f) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-L3； (g) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-L3； (h) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-L3； (i) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-L3； (j) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-L3； (k) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-L3； (l) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-L3； (m) (i)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:97之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HVR-L3； (n) (i)包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (o) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (p) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (q) (i)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (r) (i)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的HVR-L3； (s) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:97之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HVR-L3； (t) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:103之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的HVR-L3； (u) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:106之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HVR-L3； (v) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的HVR-L3； (w) (i)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的HVR-L3；或 (x) (i)包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的HVR-L3。

[4]如[1]至[3]中任一項之抗體，其為單株抗體。

[5]如[1]至[4]中任一項之抗體，其為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體。

[6]如[1]至[5]中任一項之抗體，其包含(a)與SEQ ID NO: 2至7中之任一者之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的VH序列；(b)與SEQ ID NO: 42及44至52中之任一者之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的VL序列；或(c)如(a)中之VH序列及如(b)中之VL序列。

[7]如[6]之抗體，其包含SEQ ID NO: 2至7中之任一者之VH序列。

[8]如[6]或[7]之抗體，其包含SEQ ID NO: 42及44至52中之任一者之VL序列。

[9]一種與SARS-CoV-2結合之經分離之抗體，其中該抗體包含： (a) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列， (b) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列， (c) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列， (d) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列， (e) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列， (f) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列， (g) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列， (h) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列， (i) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列， (j) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列， (k) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列， (l) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列， (m) SEQ ID NO: 2之VH序列及SEQ ID NO: 49之VL序列， (n) SEQ ID NO: 3之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (o) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (p) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (q) SEQ ID NO: 4之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (r) SEQ ID NO: 4之VH序列及SEQ ID NO: 50之VL序列， (s) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 49之VL序列， (t) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 51之VL序列， (u) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 52之VL序列， (v) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 42之VL序列， (w) SEQ ID NO: 2之VH序列及SEQ ID NO: 42之VL序列，或 (x) SEQ ID NO: 3之VH序列及SEQ ID NO: 50之VL序列。

[10]如[1]至[9]中任一項之抗體，其中該抗體進一步包含變異Fc區，其包含至少一個相對於親本Fc區之胺基酸改變，其中當相較於該親本Fc區時，該變異Fc區具有實質上降低的FcγR結合活性且具有維持或增加的C1q結合活性。

[11]如[10]之抗體，其中該變異Fc區包含根據EU編號之位置234處的Ala及根據EU編號之位置235處的Ala。

[12]如[10]或[11]之抗體，其中該變異Fc區包含以下(a)至(c)中之任一者之位置處的胺基酸改變： (a) 位置267、268及324； (b) 位置236、267、268、324及332；及 (c) 位置326及333，其中該等位置係根據EU編號。

[13]如[12]之抗體，其中該變異Fc區包含選自由以下(a)至(g)組成之群之胺基酸： (a) 位置267處之Glu； (b) 位置268處之Phe； (c) 位置324處之Thr； (d) 位置236處之Ala； (e) 位置332處之Glu； (f) 位置326處之Ala、Asp、Glu、Met或Trp；及 (g) 位置333處之Ser，其中該等位置係根據EU編號。

[14]如[10]至[13]中任一項之抗體，其中該變異Fc區包含選自由以下(a)至(f)組成之群之胺基酸： (a) 位置434處之Ala； (b) 位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu； (c) 位置428處之Leu、位置434處之Ala及位置436處之Thr (d) 位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu； (e) 位置428處之Leu及位置434處之Ala；及 (f) 位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置438處之Arg及位置440處之Glu；其中該等位置係根據EU編號。

[15]一種醫藥組合物，其包含如[1]至[14]中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑。

[16]如[1]至[14]中任一項之抗體或如[15]之醫藥組合物，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染。

[17]一種用於治療SARS-CoV-2感染之方法，其包含向患有SARS-CoV-2感染之個體投與有效量之如[1]至[14]中任一項之抗體或如[15]之醫藥組合物。

[18]一種如[1]至[14]中任一項之抗體或如[15]之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染的藥物。

[19]一種如[1]至[14]中任一項之抗體或如[15]之醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染。

[20]一種經分離之核酸，其編碼如[1]至[14]中任一項之抗體。

[21]一種宿主細胞或載體，其包含如[20]之核酸。

[22]一種製備如[1]至[14]中任一項之抗體之方法，其包含培養如[21]之宿主細胞。

[23]一種經分離之抗體，其藉由如[22]之方法製造。

[24]一種套組，其包含如[15]之組合物及包含向個體投與以治療或預防SARS-CoV-2感染之說明書的藥品說明書。

[25]一種偵測樣本中SARS-CoV-2之存在之方法，該方法包含：使該樣本與如[1]至[14]中任一項之抗體在容許該抗體與SARS-CoV-2結合之條件下接觸；偵測在該抗體與SARS-CoV-2之間是否形成複合物；其中該複合物形成指示在該樣本中存在SARS-CoV-2。

本文中描述或參考之技術及程序一般為熟習此項技術者充分理解且通常使用習知方法而進行採用，諸如以下中所描述之廣泛利用之方法：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.； Current Protocols in Molecular Biology(F.M. Ausubel等人編, (2003))； Methods in Enzymology系列(Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach(M.J. MacPherson、B.D. Hames及G.R. Taylor編(1995))、Harlow及Lane編(1988) Antibodies 、 A Laboratory Manual及 Animal Cell Culture(R.I. Freshney編(1987))； Oligonucleotide Synthesis(M.J. Gait編, 1984)； Methods in Molecular Biology, Humana Press； Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E. Cellis編, 1998) Academic Press； Animal Cell Culture(R.I. Freshney編, 1987)； Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P. Mather及P.E. Roberts, 1998) Plenum Press； Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A. Doyle、J.B. Griffiths及D.G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons； Handbook of Experimental Immunology(D.M. Weir及C.C. Blackwell編)； Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M. Miller及M.P. Calos編, 1987)； PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編, 1994)； Current Protocols in Immunology(J.E. Coligan等人編, 1991)； Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999)； Immunobiology(C.A. Janeway及P. Travers，1997)； Antibodies(P. Finch, 1997)； Antibodies: A Practical Approach(D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989)； Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P. Shepherd及C. Dean編, Oxford University Press, 2000)； Using Antibodies: A Laboratory Manual(E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)； The Antibodies(M. Zanetti及J. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995)；及 Cancer: Principles and Practice of Oncology(V.T. DeVita等人編, J.B. Lippincott Company, 1993)。

提供以下定義及詳細描述以便於理解本文中說明之本發明。

I.定義

胺基酸改變胺基酸改變意謂取代、缺失、添加及***中之任一者或其組合。在本發明中，胺基酸改變可重新表述為胺基酸突變或胺基酸修飾。對於抗原結合分子之胺基酸序列中之胺基酸改變而言，可適當地採用已知方法，諸如定點誘變方法(Kunkel等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82, 488-492))及重疊延伸PCR。此外，若干已知方法亦可用作取代為非天然胺基酸之胺基酸改變方法(Annu Rev. Biophys. Biomol. Struct. (2006) 35, 225-249；及Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (11), 6353-6357)。舉例而言，適合使用含有tRNA之無細胞轉譯系統(Clover Direct (Protein Express))，該tRNA具有與終止密碼子中之一者(UAG密碼子(琥珀密碼子))之互補琥珀抑制因子tRNA結合之非天然胺基酸。

在本發明書中，當描述胺基酸改變之位點時，術語「及/或」之含義包括其中適當地組合「及」及「或」之每一種組合。具體言之，舉例而言，「位置33、55及/或96處之胺基酸經取代」包括以下胺基酸改變變化：(a)位置33、(b)位置55、(c)位置96、(d)位置33及55、(e)位置33及96、(f)位置55及96及(g)位置33、55及96處之胺基酸。

此外，在本文中，作為顯示胺基酸改變之表述，可適當地使用在指示特定位置之數字之左右顯示分別為改變前後之胺基酸之單字母或三字母代碼的表述。舉例而言，當取代抗體可變區中所含之胺基酸時使用之改變N100bL或Asn100bLeu指示位置100b (根據Kabat編號)處之Asn經Leu取代。亦即，數字顯示根據Kabat編號之胺基酸位置，書寫在數字前(數字之左側)之單字母或三字母胺基酸代碼顯示取代前之胺基酸，且書寫在數字後(數字之右側)之單字母或三字母胺基酸代碼顯示取代後之胺基酸。類似地，當取代抗體恆定區中所含之Fc區之胺基酸時使用之改變P238D或Pro238Asp指示位置238 (根據EU編號)處之Pro經Asp取代。亦即，數字顯示根據EU編號之胺基酸位置，書寫在數字前(數字之左側)之單字母或三字母胺基酸代碼顯示取代前之胺基酸，且書寫在數字後(數字之右側)之單字母或三字母胺基酸代碼顯示取代後之胺基酸。

出於本文之目的，「受體人類構架」為包含衍生於如以下所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架之胺基酸序列的構架。「衍生於」人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之受體人類構架可包含人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之相同胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化之數目為10個或更小、9個或更小、8個或更小、7個或更小、6個或更小、5個或更小、4個或更小、3個或更小或2個或更小。在一些實施例中，VL受體人類構架與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共同構架序列在序列上一致。

「親和力」係指分子(例如抗原結合分子或抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和之強度。除非另外指示，否則如本文中所使用，「結合親和力」係指反映結合對成員(例如，抗原結合分子與抗原，或抗體與抗原)之間的1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力通常可由解離常數(Kd (KD))表示。可藉由此項技術中已知之常見方法(包括本文所描述之彼等方法)量測親和力。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例描述於下文中。

與抗原決定基結合之抗原結合分子/抗體之抗原結合域之結構稱為互補位。互補位經由氫鍵、靜電力、凡得瓦力(van der Waals' force)、疏水鍵或在抗原決定基與互補位之間起作用之類似者穩定地與抗原決定基結合。抗原決定基與互補位之間的此結合力稱為「親和力」 (亦參見上文)。當複數個抗原結合域與複數個抗原結合時，總結合力稱為「親合力」。例如當包含多個抗原結合域之抗體(亦即，多價抗體(polyvalent/multivalent antibody))與多個抗原決定基結合時親和力協同地起作用，且親合力可高於親和力。

「親和力成熟」抗原結合分子/抗體係指相較於不具有一或多個高變區(HVR)中之一或多個改變之親本抗原結合分子/親本抗體而具有此類改變的抗原結合分子/抗體，此類改變導致抗原結合分子/抗體針對抗原之親和力提高。

術語「抗SARS-CoV-2抗原結合分子」、「抗SARS-CoV-2抗體」、「與SARS-CoV-2結合之抗原結合分子」及「與SARS-CoV-2結合之抗體」係指能夠以足夠使抗原結合分子/抗體在靶向SARS-CoV-2中適用作診斷性及/或治療性及/或預防藥劑的親和力結合SARS-CoV-2的抗原結合分子/抗體。在一個實施例中，抗SARS-CoV-2抗原結合分子或抗SARS-CoV-2抗體與不相關的非SARS-CoV-2蛋白結合之程度小於約抗原結合分子/抗體與SARS-CoV-2結合之10%，如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測。在某些實施例中，與SARS-CoV-2結合之抗原結合分子/抗體之解離常數(Kd)為1 μM或更小、100 nM或更小、10 nM或更小、1 nM或更小、0.1 nM或更小、0.01 nM或更小或0.001 nM或更小(例如10 ^-8M或更小，10 ^-8M至10 ^-13M，例如10 ^-9M至10 ^-13M)。在某些實施例中，抗SARS-CoV-2抗原結合分子或抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2之抗原決定基結合，該抗原決定基在不同物種之SARS-CoV-2中為保守的。

與 SARS-CoV-2 結合之抗原結合分子如本文所用，術語「抗原結合分子」係指包含抗原結合位點、抗原結合部分之任何分子，或對於抗原具有結合活性之任何分子，且可進一步係指長度為約五個胺基酸或更長之分子，諸如肽或蛋白質。肽及蛋白質不限於源於活生物體之肽及蛋白質，且舉例而言，其可由人工設計序列產生之多肽。其亦可為任何天然存在之多肽、合成多肽、重組多肽等等。包含已知穩定的構形結構(諸如α/β筒)作為骨架且其中分子之一部分製成抗原結合位點之骨架分子亦為本文所描述之抗原結合分子之一個實施例。

在一個態樣中，本文所描述之抗原結合分子可為與SARS-CoV-2結合之抗原結合分子(在本文中亦被稱作「SARS-CoV-2結合分子(SARS-CoV-2-binding molecule/SARS-CoV-2 binding molecule)」)。

在某些實施例中，本發明之SARS-CoV2結合分子一般為抗體。在某些實施例中，本發明之SARS-CoV-2結合分子為「單鏈Fv (scFv)」、「單鏈抗體」、「Fv」、「單鏈Fv 2 (scFv2)」、「Fab」、「F(ab')2」、VHH、VL、VH、單域抗體或任何抗體片段。

在某些實施例中，本發明之SARS-CoV2結合分子與SARS-CoV-2刺突(S)蛋白結合。在一些實施例中，本發明之SARS-CoV2結合分子與SARS-CoV-2刺突(S)蛋白受體結合域(RBD)結合。

術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段或抗原結合片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。

「抗體片段」及「抗原結合片段」係指不同於完整抗體，包含完整抗體之結合完整抗體所結合之抗原之部分的分子。抗體片段及抗原結合片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；VHH；VL；VH；單域抗體；由抗體片段/抗原結合片段及最小識別單位形成之多特異性抗體，該等最小識別單位由模仿抗體之高變區(HVR)之胺基酸殘基(例如經分離之互補決定區(CDR))組成。在一些實施例中，抗體片段或抗原結合片段可保留抗體之至少約一個、至少約兩個、至少約三個、至少約四個、至少約五個或至少約六個HVR/CDR區/序列。

與參考抗體「結合於相同抗原決定基之抗體」係指在競爭分析中，阻斷參考抗體與其抗原之結合達50%或更多的抗體，且相反地，在競爭分析中，參考抗體阻斷該抗體與其抗原之結合達50%或更多。本文提供一種示例性競爭分析。

術語「嵌合」抗體係指重鏈及/或輕鏈之一部分衍生自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分衍生自不同來源或物種之抗體。

抗體「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在五個主要類別之抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等抗體中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃、IgG ₄、IgA ₁及IgA ₂。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。

如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或預防細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如 ²¹¹At、 ¹³¹I、 ¹²⁵I、 ⁹⁰Y、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁵³Sm、 ²¹²Bi、 ³²P、 ²¹²Pb及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、阿德力黴素(adriamycin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、小紅莓(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C (mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)或其他***劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素，包括其片段及/或變體；以及以下所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。

「效應功能」係指可歸因於抗體Fc區之彼等生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)下調；及B細胞活化。

藥劑(例如醫藥調配物)之「有效量」係指在必需劑量下且持續必需時段有效達成所需治療或防治結果之量。本發明之藥劑(例如醫藥調配物)之劑量及投與可由一般熟習臨床藥理學或藥物動力學之技術者測定。參見例如Mordenti及Rescigno, (1992) Pharmaceutical Research. 9:17-25；Morenti等人, (1991) Pharmaceutical Research. 8:1351-1359；及Mordenti及Chappell, 「The use of interspecies scaling in toxicokinetics」, Toxicokinetics and New Drug Development；Yacobi等人(編) (Pergamon Press: NY, 1989),第42-96頁。待採用之本發明之活性劑之有效量將例如取決於治療目標、投與途徑及個體之病狀。因此，可能需要治療師來滴定劑量及視需要調節投與途徑以獲得最佳治療效果。

「構架」或「FR」係指除高變區(HVR)殘基外的可變域殘基。可變域之FR一般由四個FR域：FR1、FR2、FR3及FR4組成。因此，在VH (或VL)中，HVR及FR序列一般按以下次序呈現：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換地使用，係指具有實質上類似於天然抗體結構之結構或具有含有如本文所定義之Fc區之重鏈的抗體。

術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用，且係指已引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞包括「轉化體」及「經轉化的細胞」，其包括初代轉化細胞及自其衍生之後代(不考慮繼代次數)。後代之核酸含量與親本細胞可能不完全相同，但可能含有突變。本文包括針對原始轉化細胞篩選或選擇具有相同功能或生物活性之突變型後代。

「人類抗體」為胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生或源於利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源之抗體的胺基酸序列之抗體。人類抗體之此定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。

「人類共同構架」為表示在一系列人類免疫球蛋白VL或VH構架序列中最常出現之胺基酸殘基的構架。一般而言，人類免疫球蛋白VL或VH序列係選自可變域序列之子組。一般而言，該序列子組為如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版, NIH公開案91-3242, Bethesda MD (1991),第1-3卷中之子組。在一個實施例中，對於VL，子組為如Kabat等人, 見上文中之子組κ I。在一個實施例中，對於VH，子組為如Kabat等人，見上文中之子組III。

「人源化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包含至少一個，且通常兩個可變域之實質上全部可變域，其中HVR之全部或實質上全部可變域(例如，CDR)對應於非人類抗體之彼等，且FR之全部或實質上全部對應於人類抗體之彼等。人源化抗體視情況可包含源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。抗體(例如非人類抗體)之「人源化形式」係指已進行人源化之抗體。

如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變域中之各區域，其序列高變(「互補決定區」或「CDR」)及/或形成結構上定義之環(「高變環」)及/或含有抗原接觸殘基(「抗原觸點」)。一般而言，抗體包含六個HVR：三個在VH (H1、H2、H3)中，且三個在VL (L1、L2、L3)中。在本文中，例示性HVR包括： (a)出現在胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處之高變環(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917(1987))； (b)出現在胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)處之CDR (Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版.公共衛生處,美國國家衛生研究院(Public Health Service, National Institutes of Health), Bethesda, MD (1991))； (c)出現在胺基酸殘基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)及93-101 (H3)處之抗原觸點(MacCallum等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b)及/或(c)之組合，包括HVR胺基酸殘基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)及94-102 (H3)。

除非另外指示，否則在本文中，根據Kabat等人 ,見上文對可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如FR殘基)進行編號。

「免疫結合物」為與一或多個異源分子，包括但不限於細胞毒性劑結合之抗體。

「個體(individual/subject)」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於家養動物(例如牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如人類及非人類靈長類動物，諸如猴)、兔及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體(individual/subject)為人類。術語「個體」包括患者及非患者。術語「患者」係指罹患或可能罹患醫學病狀，諸如SARS-CoV-2感染之個體，而「非患者」係指未罹患及可能未罹患該醫學病狀之個體。「非患者」包括健康個體、非患病個體及/或無該醫學病狀之個體。

「經分離」之抗體為已與其天然環境之組分分離之抗體。術語「經分離」不一定意謂排除具有其他組分之人工或合成混合物或存在雜質(例如歸因於不完全純化)。特定言之，經分離之抗體亦意欲包括化學合成或經工程改造之彼等抗體。在各種實施例中，經分離之抗體係藉由將其自其天然環境移出或純化出、藉由自抗體源(如噬菌體顯示庫或B細胞抗體庫)選擇、藉由化學合成及/或經由使用抗體工程改造技術(諸如對親本抗體之序列及/或結構進行修飾)而獲得。在一些實施例中，抗體純化至大於95%或99%之純度，如藉由例如電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細電泳法)或層析(例如，離子交換或逆相HPLC)所測定。用於評定抗體純度之方法的綜述參見例如Flatman等人, J. Chromatogr. B848:79-87 (2007)。

「經分離」之核酸係指已與其天然環境之組分分離之核酸分子。經分離之核酸包括通常含有核酸分子之細胞中所含的核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或存在於不同於其天然染色體位置之染色體位置處。

「編碼抗SARS-CoV-2抗體之經分離之核酸」係指編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之一或多種核酸分子，包括單一載體或單獨載體中之此類核酸分子及存在於宿主細胞中之一或多個位置處之此類核酸分子。

如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體群體的抗體，亦即構成該群體之個別抗體相同及/或結合相同抗原決定基，但可能存在變異抗體，例如其含有天然存在之突變或在單株抗體製劑產生期間出現，此類變體一般以少量存在。與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，單株抗體製劑中之各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。因此，修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製得，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法及利用含有所有或部分人類免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物的方法、本文所描述的製得單株抗體之此類方法及其他例示性方法。

「裸抗體」係指未與異源部分(例如，細胞毒性部分)或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥調配物中。

「天然抗體」係指具有不同結構之天然存在之免疫球蛋白分子。舉例而言，原生IgG抗體為約150,000道爾頓(dalton)之雜四聚體醣蛋白，其由二硫鍵鍵合之兩條相同輕鏈及兩條相同重鏈構成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，隨後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。類似地，由N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，隨後為恆定輕鏈(CL)域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列歸為兩種類型中之一種，稱為κ (kappa)及λ (lambda)。

術語「藥品說明書」用以指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於與使用此類治療性產品有關之適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。

相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對參考多肽序列與候選序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，且在不將任何保守取代視為序列一致性之一部分的情況下，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術技能內之各種方式達成，例如使用公開可獲得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR)軟體或GENETYX (註冊商標) (Genetyx Co., Ltd.)。熟習此項技術者可判定適用於比對序列之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何演算法。

ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.設計，且原始程式碼已在美國版權局(U.S. Copyright Office), Washington D.C., 20559申請使用者文檔，其中其註冊在美國版權註冊(U.S.Copyright Registration)第TXU510087號下。ALIGN-2程式可公開獲自Genentech, Inc., South San Francisco, California或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式經編譯可用於UNIX作業系統，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程序設定且並不變化。在使用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情形下，既定胺基酸序列A與既定胺基酸序列B (或者，其可表述為與既定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性%的既定胺基酸序列A)之胺基酸序列一致性%如下計算： 100乘以分率X/Y 其中X為在A與B之比對程式中藉由序列比對程式ALIGN-2評為一致匹配之胺基酸殘基之數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%不相等。除非另外特定陳述，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值係如剛剛前一段落中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。

術語「醫藥調配物」 (在本文中亦被稱作「醫藥組合物」)係指如下製劑，其呈准許其中所含之活性成分之生物活性有效的形式，且其不含有對於將投與調配物之個體而言呈不可接受地毒性的額外組分。

「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分外之對個體無毒的成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

除非另外指示，否則如本文所用，術語「SARS-CoV-2」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何原生SARS-CoV-2。該術語涵蓋「全長」未加工SARS-CoV-2以及由細胞中之加工產生之任何SARS-CoV-2形式。該術語亦涵蓋天然存在之SARS-CoV-2變體，例如剪接變體或等位基因變體。本發明之抗原結合分子可與SARS-CoV-2蛋白之任何變體結合。例示性SARS-CoV-2之胺基酸序列顯示於NCBI參考序列：NC_045512.2 (嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2分離株Wuhan-Hu-1，完整基因體)中。SARS-CoV-2之例示性刺突蛋白(表面醣蛋白)之胺基酸序列顯示於NCBI參考序列：YP_009724390.1中。SARS-CoV-2之天然存在之變體之實例包括但不限於α (例如B.1.1.7)、β (例如B.1.351、B.1.351.2、B.1.351.3)、δ (例如B.1.617.2、AY.1、AY.2、AY.3)、ε (例如B.1.427及B.1.429)、γ (例如P.1、P.1.1、P.1.2)、κ (例如B.1.617.1)及λ (例如C.37)變體。SARS-CoV-2之變體可在其整個長度上與NCBI參考序列：NC_045512.2中顯示之序列共用至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%、至少約99.9%、至少約99.91%、至少約99.92%、至少約99.93%、至少約99.94%、至少約99.95%、至少約99.96%、至少約99.97%、至少約99.98%或至少約99.99%序列一致性。由首先在2019年報導之冠狀病毒引起之疾病稱為2019冠狀病毒疾病(COVID-19)。

如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化形式，諸如「治療(treat/treating)」)係指臨床介入以試圖改變所治療個體之自然病程，且可以為實現防治進行或在臨床病理學病程中進行。所需治療效果包括但不限於預防疾病發生或復發，降低疾病發病率，緩解症狀，減輕疾病之任何直接或間接病理性結果，減緩疾病進展速率，改善或緩和疾病病況及緩解或改善預後。在一些實施例中，本發明之抗體用於延遲疾病發生或減慢疾病進展。

術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中參與抗體與抗原之結合的域。原生抗體之重鏈及輕鏈(分別為VH及VL)可變域通常具有類似的結構，其中各域包含四個保守性構架區(FR)及三個高變區(HVR)。(參見例如Kindt等人 Kuby Immunology,第6版, W.H. Freeman and Co.,第91頁(2007))。單一VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。此外，可使用來自結合抗原之抗體的VH或VL域分離結合特定抗原之抗體以分別篩選互補VL或VH域之文庫。參見例如Portolano等人, J. Immunol.150:880-887 (1993)；Clarkson等人, Nature352:624-628 (1991)。

如本文所用，術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳送其所連接之另一核酸。該術語包括作為自我複製核酸結構之載體以及併入至已引入其之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠導引與其可操作地連接之核酸之表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。表現載體可藉由使用病毒之方法、電穿孔方法或其類似者引入宿主細胞中，但引入表現載體不限於活體外引入，且亦可將載體直接引入身體中。

除非另外陳述，否則用於本說明書中之術語「偶聯」或「連接」意欲涵蓋直接連接或經由一或多個中間構件連接兩者。

術語「及/或」 (例如「X及/或Y」)應理解為意謂「X及Y」或「X或Y」，且應視為提供對兩種含義或任一含義的明確支持。

此外，在本文中之描述中，詞語「實質上」不論何時使用均應理解為包括但不限於「全」或「完全」及其類似者。另外，諸如「包含(comprising/comprise)」及其類似者之術語不論何時使用均意欲為非限定性描述語言，因為除了未明確地敍述之其他組分之外，其亦廣泛地包括在此類術語之後敍述之要素/組分。舉例而言，當使用「包含」時，提及「一個」特徵亦意欲提及「至少一個」該特徵。諸如「組成(consisting/consist)」及其類似者之術語在適當上下文中可視為諸如「包含(comprising/comprise)」及其類似者之術語的子集。因此，在本文揭示之使用諸如「包含(comprising/comprise)」及其類似者之術語之實施例中，應瞭解，此等實施例提供使用諸如「組成(consisting/consist)」及其類似者之術語的對應實施例的教示。此外，諸如「約」、「大致」及其類似者之術語不論何時使用通常均意味合理的變化，例如所揭示值的+/- 5%之變化，或所揭示值的4%之偏差，或所揭示值的3%之偏差，所揭示值的2%之偏差或所揭示值的1%之偏差。

此外，在本文中之描述中，可在一範圍中揭示某些值。顯示一範圍之端點的值意欲說明較佳範圍。不論何時描述範圍，意欲該範圍涵蓋且教示所有可能的子範圍以及在彼範圍內之個別數值。亦即，範圍之端點不應解釋為不靈活限制。舉例而言，範圍1%至5%之描述意欲已特定地揭示子範圍1%至2%、1%至3%、1%至4%、2%至3%等，以及在彼範圍內之個別值，諸如1%、2%、3%、4%及5%。應瞭解，該範圍內之個體數值亦包括整數、分數及小數。此外，不論何時描述範圍，亦意欲該範圍涵蓋且教示自所顯示數值端點之至多2個額外小數位或有效數字(在適當時)的值。舉例而言，範圍1%至5%之描述意欲特別地揭示範圍1.00%至5.00%以及1.0%至5.0%，及其跨越該等範圍之所有中間值(諸如1.01%、1.02%…4.98%、4.99%、5.00%，及1.1%、1.2%…4.8%、4.9%、5.0%等)。上述特定揭示內容之目的適用於範圍之任何深度/寬度。

另外，當描述一些實施例時，本發明可能已將方法及/或程序揭示為特定步驟順序。然而，除非另外需要，應瞭解，方法或過程不應限於所揭示之特定步驟順序。其他步驟順序可為可能的。本文中所揭示之特定步驟次序應被認作不當限制。除非另外需要，否則本文中所揭示之方法及/或程序不應限於以書寫次序進行之步驟。步驟順序可改變，且仍保留在本發明之範疇內。

此外，應瞭解，儘管本發明提供具有本文所論述之特徵(feature/characteristic)中之一或多者的實施例，但其他替代實施例亦可否認此等特徵中之一或多者，且本發明為此類放棄聲明及此等相關替代實施例提供支持。

II.組合物及方法在一個態樣中，本發明部分地基於SARS-CoV-2結合分子及其用途。在一個態樣中，本發明部分地基於抗SARS-CoV-2抗體及其用途。本發明之抗體適用於例如診斷或治療冠狀病毒感染，尤其2019冠狀病毒疾病(COVID-19)。SARS-CoV-2結合分子、SARS-CoV-2抗體及用途之例示性非限制性實施例揭示於下文中。

A.例示性抗SARS-CoV-2抗體在一個態樣中，本發明提供與SARS-CoV-2及/或SARS-CoV-2刺突蛋白及/或SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合域(receptor binding domain；RBD)結合之經分離之抗體。

在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體阻斷SARS-CoV-2與宿主細胞受體之結合。在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體抑制SARS-CoV-2進入宿主細胞。在其他實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體抑制SARS-CoV-2之刺突蛋白之受體結合域(RBD)與血管收縮素轉化酶2 (ACE2)之間的相互作用。

在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2之刺突蛋白結合。在其他實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2之刺突蛋白之S1域結合。在其他實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2之刺突蛋白之受體結合域(RBD)結合。

在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體針對目標病毒(例如SARS-CoV-2)發揮補體依賴性細胞毒性(CDC)。在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體發揮對目標病毒(例如SARS-CoV2)之溶解(病毒溶解(virolysis))或藉由補體減少病毒感染細胞之能力。

在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體抑制使用習知抗SARS-CoV-2抗體觀測到之抗體依賴性增強(antibody-dependent enhancement；ADE)。

在某些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2之刺突蛋白之受體結合域(RBD)結合及/或將其中和。在一些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與在SARS-CoV-2之刺突蛋白之RBD中具有突變的一或多種變體結合及/或將其中和。舉例而言，刺突蛋白變體已在Nelson-Sathi等人之初步報導(預印本)中提及(「Mutational landscape and in silico structure models of SARS-CoV-2 Spike Receptor Binding Domain reveal key molecular determinants for virus-host interaction」; Cold Spring Harbor Laboratory, bioRxiv (生物學之預印本伺服器); https://doi.org/10.1101/2020.05.02.071811)。SARS-CoV-2刺突蛋白之RBD變體(突變體)可包括但不限於相對於Wuhan株之SARS-CoV-2 S蛋白(參考序列：YP_009724390.1)在以下胺基酸位置處之突變：P322、T323、P330、F338、V341、A344、R346、A348、N354、S359、V367、N370、P384、A411、Q414、K417、A435、N439、K444、G446、L452、Y453、L455、I468、E471、A475、G476、S477、T478、P479、N481、G482、V483、E484、G485、F486、N487、F490、Q493、S494、N501、Y508、E516、H519、A520、P521及A522。此類突變體可包括但不限於：P322A、T323I、P330S、F338L、V341I、A344S、R346K、A348S、N354D、N354S、S359N、V367F、N370S、P384L、P384S、A411S、Q414K、Q414R、K417N、A435S、N439K、K444R、G446V、L452R、Y453F、L455F、I468T、I468V、E471Q、A475V、G476S、S477G、S477I、S477N、T478I、P479S、N481D、G482S、V483A、V483F、V483I、E484D、E484K、E484Q、G485S、F486S、N487R、F490L、F490S、Q493L、S494P、N501Y、Y508H、E516Q、H519Q、A520S、A520V、P521R、P521S、A522S及A522V。以上突變體及突變可單獨或組合使用。突變體及突變可與RBD內或外之任何胺基酸修飾(諸如添加、***、缺失及取代)組合。此類組合之實例包括但不限於K417N/E484K/D614G (本文中稱為南非三重突變(South Africa triple mutation))及del69-70/del144-145/N501Y/A570D/D614G/P681H/T716I/ S982A/D1118H (本文中稱為UK變體)。

本發明之抗SARS-CoV-2抗體可與具有任何胺基酸突變(諸如取代)之任何刺突蛋白突變體(包括上文突變體)結合及/或將其中和。在一些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2 S蛋白RBD突變體(諸如V483A及F490S)結合及/或將其中和。在一些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體與具有非RBD突變(諸如D614G)之SARS-CoV-2 S蛋白突變體結合及/或將其中和。

本發明之抗SARS-CoV-2抗體可具有有利的物理化學特性。在一些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體呈現高溶解性。在一些實施例中，當濃縮至約5 mg/mL時，本發明之抗SARS-CoV-2抗體實質上可溶，例如在該濃度下藉由視覺檢查很少或未觀測到可見顆粒。

本發明之抗SARS-CoV-2抗體可具有有利的藥物動力學特性。在一些實施例中，本發明之抗SARS-CoV-2抗體呈現有利的暴露、清除及/或半衰期特性。在一些實施例中，在投與28天之後，暴露為約100至約800 µg/mL或約200至600 µg/mL。在一些實施例中，清除為約0.5至約15 mL/天/kg或約2至約10mL/天/kg。在一些實施例中，半衰期為約1至約30天、約5至約20天或約8至約18天。

在一個態樣中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個HVR：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列。

在一個態樣中，本發明提供一種抗體，其包含選自以下之至少一個、至少兩個或所有三個VH HVR序列：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列；及(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列。在一個實施例中，抗體包含HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含：HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列；及HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含：HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列；HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列；及HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列；及(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列。

在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含選自以下之至少一個、至少兩個或所有三個VL HVR序列：(a) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列；及(c) HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列。在一個實施例中，抗體包含：(a) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列；及(c) HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列。

在另一態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH域，其包含選自以下之至少一個、至少兩個或所有三個VH HVR序列：(i) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列；及(iii) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列；及(b) VL域，其包含選自以下之至少一個、至少兩個或所有三個VL HVR序列：(i) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列；(ii) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列；及(c) HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列。

在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 90之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 93之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 87之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 96之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 90之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 93之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 87之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 96之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 90之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 93之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 87之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 96之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 99之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 84之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 84之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 84之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 84之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 102之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 99之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 105之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 81之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 81之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列；及(f) HVR-L3，其包含選自SEQ ID NO: 102之胺基酸序列。

在另一態樣中，本發明提供一種與SARS-CoV-2結合之抗體，其中該抗體包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個HVR： (i)包含胺基酸序列X ₁YEMN之HVR-H1，其中X ₁為L、I或S (SEQ ID NO: 109)，(ii)包含胺基酸序列VISYX ₁GSNKYYADSVKG之HVR-H2，其中X ₁為E或D (SEQ ID NO: 110)，(iii)包含胺基酸序列LITMX ₁RGX ₂X ₃X ₄之HVR-H3，其中X ₁為T或V，X ₂為P或A，X ₃為D或Q，X ₄為Y或G (SEQ ID NO: 111)，(iv)包含胺基酸序列RASQX ₁IX ₂X ₃YLN之HVR-L1，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為S或D (SEQ ID NO: 112)，(v)包含胺基酸序列AAX ₁X ₂LQX ₃之HVR-L2，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為I或G (SEQ ID NO: 113)，及(vi)包含胺基酸序列QX ₁SYNLPRT之HVR-L3，其中X ₁為E或Q (SEQ ID NO: 114)。

在另一態樣中，本發明提供一種與SARS-CoV-2結合之抗體，其中該抗體包含： (i)包含胺基酸序列X ₁YEMN之HVR-H1，其中X ₁為L、I或S (SEQ ID NO: 109)，(ii)包含胺基酸序列VISYX ₁GSNKYYADSVKG之HVR-H2，其中X ₁為E或D (SEQ ID NO: 110)，(iii)包含胺基酸序列LITMX ₁RGX ₂X ₃X ₄之HVR-H3，其中X ₁為T或V，X ₂為P或A，X ₃為D或Q，X ₄為Y或G (SEQ ID NO: 111)，(iv)包含胺基酸序列RASQX ₁IX ₂X ₃YLN之HVR-L1，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為S或D (SEQ ID NO: 112)，(v)包含胺基酸序列AAX ₁X ₂LQX ₃之HVR-L2，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為I或G (SEQ ID NO: 113)，及(vi)包含胺基酸序列QX ₁SYNLPRT之HVR-L3，其中X ₁為E或Q (SEQ ID NO: 114)。

在另一態樣中，本發明提供一種與SARS-CoV-2結合之抗體，其中該抗體包含選自以下之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個HVR： (i)包含胺基酸序列X ₁YEMN之HVR-H1，其中X ₁為S、A、I、L、M、P、V、H、F、W或Y (SEQ ID NO: 115)， (ii)包含胺基酸序列VISYX ₁X ₂SNKX ₃YADSVKG之HVR-H2，其中X1為D、S、T或E，X ₂為G或A，X ₃為Y或F (SEQ ID NO: 116)， (iii)包含胺基酸序列LITMX ₁RGX ₂X ₃X ₄之HVR-H3，其中X ₁為V或T，X ₂為E、A、P,V、G、H、K或R，X ₃為D或Q，X ₄為Y、P、G或R (SEQ ID NO: 117)， (i)包含胺基酸序列RASQSISSYLN之HVR-L1 (SEQ ID NO:118)， (ii)包含胺基酸序列AASSLQX ₁之HVR-L2，其中X ₁為S、I、L、M、G、或 F (SEQ ID NO: 119)，及 (iii)包含胺基酸序列QX ₁SYNLPRT之HVR-L3，其中X ₁為Q、N或E (SEQ ID NO: 120)；其限制條件為該抗體不為包含以下之抗體：SEQ ID NO: 1之H鏈可變區中所包含之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3；及SEQ ID NO: 43之L鏈可變區中所包含之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。

在以上實施例中之任一者中，抗SARS-CoV-2抗體可為人源化抗體或人類抗體。在一個實施例中，抗SARS-CoV-2抗體包含如以上實施例中之任一者中之HVR，且進一步包含受體人類構架，例如人類免疫球蛋白構架或人類共同構架。在一些實施例中，本發明之經分離之抗SARS-CoV-2抗體進一步包含：重鏈可變域構架FR1，其包含SEQ ID NO: 121、122、123或124之胺基酸序列；FR2，其包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列；FR3，其包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列；FR4，其包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列。在一些實施例中，本發明之經分離之抗SARS-CoV-2抗體進一步包含：輕鏈可變域構架FR1，其包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列；FR2，其包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列；FR3，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列；FR4，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列。

在另一態樣中，抗SARS-CoV-2抗體包含與SEQ ID NO: 2至7之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之重鏈可變域(VH)序列。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、***或缺失，但包含彼序列之抗SARS-CoV-2抗體仍能夠與SARS-CoV-2結合。在某些實施例中，SEQ ID NO: 2至7中已取代、***及/或缺失總計1至10個胺基酸。在某些實施例中，取代、***或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗SARS-CoV-2抗體包含SEQ ID NO: 2至7中之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在某些實施例中，上文所提及之抗體不為包含SEQ ID NO: 1之H鏈可變區中所包含之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3的抗體。在一特定實施例中，VH包含選自以下之一個、兩個或三個HVR：(a) HVR-H1，其包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列；及(c) HVR-H3，其包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其中該抗體包含與SEQ ID NO: 42、44至52之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之輕鏈可變域(VL)。在某些實施例中，具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列相對於參考序列含有取代(例如保守取代)、***或缺失，但包含彼序列之抗PRO抗體仍能夠與SARS-CoV-2結合。在某些實施例中，SEQ ID NO: 42、44 52中已取代、***及/或缺失總計1至10個胺基酸。在某些實施例中，取代、***或缺失發生在HVR外部之區域中(亦即，在FR中)。視情況，抗SARS-CoV-2抗體包含SEQ ID NO: 42、44至52中之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在某些實施例中，上文所提及之抗體不為包含SEQ ID NO: 43之L鏈可變區中所包含之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3的抗體。在一特定實施例中，VL包含選自以下之一個、兩個或三個HVR：(a) HVR-L1，其包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列；(b) HVR-L2，其包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列；及(c) HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其中該抗體包含如上文所提供之實施例中之任一者中之VH及如上文所提供之實施例中之任一者中之VL。在一個實施例中，抗體分別包含SEQ ID NO: 2至7及SEQ ID NO: 42、44至52中之VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其中該抗體與SARS-CoV-2結合，其中該抗體包含：(a) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列，(b) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列，(c) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列，(d) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列，(e) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列，(f) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列，(g) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列，(h) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列，(i) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列，(j) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列，(k) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列，(l) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列，(m) SEQ ID NO: 2之VH序列及SEQ ID NO: 49之VL序列，(n) SEQ ID NO: 3之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列，(o) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列，(p) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列，(q) SEQ ID NO: 4之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列，(r) SEQ ID NO: 4之VH序列及SEQ ID NO: 50之VL序列，(s) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 49之VL序列，(t) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 51之VL序列，(u) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 52之VL序列，(v) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 42之VL序列，(w) SEQ ID NO: 2之VH序列及SEQ ID NO: 42之VL序列，或(x) SEQ ID NO: 3之VH序列及SEQ ID NO: 50之VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。轉譯後修飾包括但不限於重鏈或輕鏈之N端中之麩醯胺酸或麩胺酸藉由焦麩胺酸化修飾為焦麩胺酸。

在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。

在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其包含：(a) VH序列，其包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列；(b) CH序列，其包含SEQ ID NO: 40或41之胺基酸序列；c) VL序列，其包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列；及d) CL序列，其包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。

在另一態樣中，本發明提供一種抗體，其與本文提供之抗SARS-CoV-2抗體結合相同的抗原決定基。舉例而言，在某些實施例中，提供一種抗體，其與上文描述之任何抗體結合相同的抗原決定基。在某些實施例中，提供一種抗體，其與SARS-CoV-2之片段內之抗原決定基(尤其SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合域(RBD))結合。在某些實施例中，提供一種抗體，其與上文描述之任一種抗體結合相同的抗原決定基，其中該抗體包含變異Fc區，該變異Fc區在親本Fc區中包含至少一個胺基酸改變，其中當相較於親本Fc區時，該變異Fc區具有實質上降低的FcγR結合活性且具有維持或增加的C1q結合活性。

在一個態樣中，本發明提供一種SARS-CoV-2結合分子，其包含： (i)與SARS-CoV-2特異性結合之抗原結合部分；及(ii)變異Fc區，其包含相對於親本Fc區之至少一個胺基酸改變，其中當相較於親本Fc區時，該變異Fc區具有實質上降低的FcγR結合活性且具有維持或增加的C1q結合活性，且其中該抗原結合分子與上文描述之任一種抗體特異性結合相同的抗原決定基。

在本發明之另一態樣中，根據以上實施例中之任一者之抗SARS-CoV-2抗體為單株抗體，包括嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體。在一個實施例中，抗SARS-CoV-2抗體為抗體片段，例如Fv、Fab、Fab'、scFv、雙功能抗體或F(ab') ₂片段。在另一實施例中，抗體可為全長抗體，例如完整抗體(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)或如本文所定義之其他抗體類別或同型。

在另一態樣中，根據以上實施例中之任一者之抗SARS-CoV-2抗體可單一或組合地併入如以下部分1至7中所描述之特徵中任一者。

1.抗體親和力在某些實施例中，本文提供之抗體之解離常數(Kd)為1 μM或更小、100 nM或更小、10 nM或更小、1 nM或更小、0.1 nM或更小、0.01 nM或更小或0.001 nM或更小(例如10 ^-8M或更小，10 ^-8M至10 ^-13M，例如10 ^-9M至10 ^-13M)。

在某些實施例中，本文提供之親和力成熟抗體相較於其親本抗體(例如具有SEQ ID NO: 1中所闡述之H鏈可變區及SEQ ID NO: 43中所闡述之L鏈可變區的抗體)對於SARS-CoV-2具有改善的親和力(或更低Kd)及/或中和能力/效能。在某些實施例中，本文提供之親和力成熟抗體針對SARS-CoV-2之親和力比其親本抗體針對SARS-CoV-2之親和力高至少約2倍、約5倍、約10倍、約50倍、約100倍、約500倍或約1000倍。

在某些實施例中，本文提供之抗體針對SARS-CoV-2之不同變體呈現類似的結合/結合親和力。在某些實施例中，本文提供之抗體針對SARS-CoV-2之至少約2、至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9、至少約10、至少約11、至少約12、至少約13、至少約14、至少約15、至少約16或至少約17種變體呈現類似的結合/結合親和力。在某些實施例中，本文提供之抗體對於RBD野生型及RBD突變體呈現類似的結合。舉例而言，本文提供之抗體針對RBD突變體可顯示超過0.5個相對於RBD野生型之相對結合。在某些實施例中，本文提供之抗體針對至少約1、至少約2、至少約3、至少約4、至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9、至少約10、至少約11、至少約12、至少約13、至少約14、至少約15或至少約16種RBD突變體呈現與RBD野生型類似的結合。在某些實施例中，本文提供之抗體能夠中和各種相關變體(Variant of Concern；VOC)及/或所關注變體(Variant of Interest；VOI)。在某些實施例中，本文提供之抗體能夠中和SARS-CoV-2之β、γ、κ、δ及/或ε變體。

在一個實施例中，藉由放射性標記之抗原結合分析( RIA)量測Kd。在一個實施例中，用所關注之抗體之Fab形式及其抗原進行RIA。舉例而言，藉由以下來量測Fab對抗原之溶液結合親和力：在滴定系列之未標記抗原存在下，使Fab與最低濃度之( ¹²⁵I)標記抗原平衡，接著用經抗Fab抗體塗佈之培養盤捕獲結合抗原(參見例如，Chen等人, J. Mol. Biol.293:865-881(1999))。為了確立用於分析之條件，MICROTITER (註冊商標)多孔盤(Thermo Scientific)用含5微克(μg)/ml之捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)之50 mM碳酸鈉(pH 9.6)塗佈隔夜，且隨後在室溫(大致23℃)下用含2% (w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷兩至五小時。在無吸附劑培養盤(Nunc #269620)中，將100 pM或26 pM [ ¹²⁵I]抗原與所關注Fab之連續稀釋液混合(例如與Presta等人, Cancer Res.57:4593-4599 (1997)中對抗VEGF抗體Fab-12之評定一致)。接著將所關注Fab培育隔夜；然而，培育可持續較長時段(例如，約65小時)以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲培養盤中以用於在室溫下培育(例如持續一小時)。接著移除溶液，且用含0.1%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20 (註冊商標))之PBS洗滌培養盤八次。當培養盤已乾燥時，添加150微升/孔之閃爍體(MICROSCINT-20 ^TM；Packard)，且在TOPCOUNT ^TMγ計數器(Packard)上對培養盤計數十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合之各Fab的濃度以用於競爭性結合分析。

根據另一實施例，使用BIACORE (註冊商標)表面電漿子共振分析量測Kd。舉例而言，在25℃下，用在~10反應單位(RU)下之固定的抗原CM5晶片進行使用BIACORE (註冊商標)-2000或BIACORE (註冊商標)-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)之分析。在一個實施例中，根據供應商之說明書，用 N-乙基- N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及 N-羥基丁二醯亞胺(NHS)來活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM5, BIACORE, Inc.)。抗原用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)稀釋至5 μg/ml (~0.2 μM)，之後以5微升/分鐘之流速注射以達到大致10個反應單位(RU)之偶聯蛋白質。在注射抗原後，注射1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。對於動力學量測，在25℃下以大致25μl/min之流速注射Fab於具有0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20 ^TM)界面活性劑之PBS (PBST)中之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)。使用簡單的一比一朗格繆爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model) (BIACORE (註冊商標)評估軟體3.2版)、藉由同時擬合結合及解離感測圖譜來計算結合速率(k _on)及解離速率(k _off)。平衡解離常數(Kd)計算為比率k _off/k _on。參見例如Chen等人, J. Mol. Biol.293:865-881 (1999)。若藉由上文之表面電漿子共振分析來測定的結合速率超過10 ⁶M ^-1s ^-1，則結合速率可藉由使用螢光淬滅技術來測定，該技術在如光譜儀(諸如具有攪拌式光析槽的止流裝備型光譜光度計(Aviv Instruments)或8000-系列SLM-AMINCO ^TM光譜光度計(ThermoSpectronic))中所量測，在增加濃度之抗原存在下、在25℃下量測PBS (pH 7.2)中之20 nM抗-抗原抗體(Fab形式)之螢光發射強度(激發= 295 nm；發射= 340 nm，16 nm帶通)的增加或減少。

2.抗體片段在某些實施例中，本文所提供之抗體為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') ₂、Fv、及scFv片段、VHH、VL、VH、單域抗體及下文描述之其他片段。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人, Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於scFv片段之綜述，參見例如Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York),第269-315頁(1994)；亦參見WO 93/16185；及美國專利案第5,571,894號及第5,587,458號。對於包含救助受體結合抗原決定基殘基且具有延長之活體內半衰期之Fab及F(ab') ₂片段的論述，參見美國專利第5,869,046號。

雙功能抗體為可為二價或雙特異性之具有兩個抗原結合位點之抗體片段。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人, Nat. Med.9:129-134 (2003)；及Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人, Nat. Med.9:129-134 (2003)中。

單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體(Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。

抗體片段可藉由各種技術來製備，包括但不限於如本文所描述之對完整抗體之蛋白水解消化以及藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌( E. coli)或噬菌體)產生。

3.嵌合抗體及人源化抗體在某些實施例中，本文提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如，源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物(諸如猴)之可變區)及人類恆定區。在另一實施例中，嵌合抗體為「類別切換」抗體，其中類別或子類別已自親本抗體之類別或子類別改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。典型地，對非人類抗體進行人源化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一或多個可變域，其中HVR (例如CDR (或其一部分))源於非人類抗體，且FR (或其一部分)源於人類抗體序列。人源化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如HVR殘基所來源之抗體)之對應殘基取代以例如恢復或提高抗體特異性或親和力。

人源化抗體及其製備方法綜述於例如Almagro及Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008)中，且進一步描述於例如Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人, Methods36:25-34 (2005) (描述特異性決定區(SDR)移植)；Padlan, Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述「表面再塑」)；Dall'Acqua等人, Methods36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；及Osbourn等人, Methods36:61-68 (2005)及Klimka等人, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (描述FR改組之「導引選擇」方法)。

可用於人源化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合(best-fit)」法選擇之構架區(參見例如Sims等人, J. Immunol.151:2296 (1993))；源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共同序列之構架區(參見例如Carter等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人, J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008))；及源於篩選FR庫之構架區(參見例如Baca等人, J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997)及Rosok等人, J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。

4.人類抗體在某些實施例中，本文提供之抗體為人類抗體。可使用此項技術中已知之各種技術產生人類抗體。人類抗體一般描述於van Dijk及van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)及Lonberg, Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)中。

人類抗體可藉由將免疫原投與已經修飾以回應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的基因轉殖動物來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類基因轉殖小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。對於自基因轉殖動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg, Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。亦參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號，其描述XENOMOUSE ^TM技術；美國專利第5,770,429號，其描述HUMAB (註冊商標)技術；美國專利第7,041,870號，其描述K-M MOUSE (註冊商標)技術；及美國專利申請公開案第US 2007/0061900號，其描述VELOCIMOUSE (註冊商標)技術)。由此類動物產生之完整抗體的人類可變區可例如藉由與不同的人類恆定區組合而經進一步修飾。

人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製得。用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤(heteromyeloma)細胞株已有描述。(參見例如Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63頁(Marcel Dekker, Inc.，New York，1987)；及Boerner等人, J. Immunol., 147: 86 (1991))。經由人類B細胞融合瘤技術產生的人類抗體亦描述於Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括例如美國專利第7,189,826號(描述自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni, Xiandai Mianyixue26(4):265-268 (2006) (描述人類-人類融合瘤)中所描述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術(Trioma technology))亦描述於Vollmers及Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005)以及Vollmers及Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)中。

人類抗體亦可藉由分離選自人類衍生噬菌體呈現庫之Fv純系可變域序列產生。此類可變域序列接著可與所需人類恆定域組合。下文描述用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術。

5.文庫來源之抗體本發明之抗體可藉由針對具有一或多種所需活性之抗體篩選組合庫來分離。舉例而言，此項技術中已知多種方法用於產生噬菌體呈現庫及針對具有所需結合特徵之抗體篩選此等文庫。此類方法綜述於例如Hoogenboom等人 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001) 中，且進一步描述於例如McCafferty等人, Nature 348:552-554；Clackson等人, Nature352: 624-628 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury, Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人, J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee等人, J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人, J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)中。

在某些噬菌體呈現方法中，VH及VL基因之譜系分別藉由聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction；PCR)選殖且在噬菌體庫中隨機重組，其接著可如Winter等人, Ann. Rev. Immunol.12:433-455 (1994)中所描述，針對抗原結合噬菌體進行篩選。噬菌體通常以單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段形式呈現抗體片段。來自經免疫來源之文庫提供對於免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。替代地，可選殖(例如自人類)原生譜系以提供對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原之單一抗體來源而無需任何免疫接種，如Griffiths等人之 EMBO J12: 725-734 (1993)中所描述。最後，原始文庫亦可以合成方式如下製備：自幹細胞選殖未重排V基因區段，且使用含有隨機序列以編碼高度可變CDR3區及實現活體外重排之PCR引子，如Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。

自人類抗體文庫分離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。

6.多特異性抗體在某些實施例中，本文提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，結合特異性中之一者係針對SARS-CoV-2且另一者是針對任何其他抗原。在某些實施例中，雙特異性抗體可與SARS-CoV-2之兩個不同抗原決定基結合。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒性劑定位於表現SARS-CoV-2之細胞上。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段。

用於製備多特異性抗體之技術包括但不限於：具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之重組共表現(參見Milstein及Cuello, Nature305: 537 (1983))、WO 93/08829及Traunecker等人, EMBO J.10: 3655 (1991))，及「杵-臼」工程改造(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可如下製備：用於製備抗體Fc-雜二聚分子之工程改造靜電導向效應(WO 2009/089004A1)；使兩種或更多種抗體或片段交聯(參見例如美國專利第4,676,980號及Brennan等人, Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用用於製備雙特異性抗體片段之「雙功能抗體」技術(參見例如Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；及使用單鏈Fv (scFv)二聚體(參見例如Gruber等人, J. Immunol., 152:5368 (1994))；及如例如Tutt等人, J. Immunol.147: 60 (1991)中所描述製備三特異性抗體。

本文亦包括經工程改造的具有三個或更多個功能性抗原結合位點的抗體(包括「章魚抗體」) (參見例如US 2006/0025576A1)。

本文中之抗體或片段亦包括「雙重作用Fab」或「DAF」，其包含與SARS-CoV-2以及另外不同抗原結合之抗原結合位點(參見例如US 2008/0069820)。

7.抗體變體在某些實施例中，考慮本文所提供之抗體之胺基酸序列變體。舉例而言，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變體可藉由將適當修飾引入編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如抗體之胺基酸序列內的殘基缺失及/或***及/或取代。可產生缺失、***及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為該最終構築體擁有所需特徵，例如抗原結合。

a)取代、***及缺失變體在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變體。用於取代型誘變之所關注位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表1中「較佳取代」標題下。更多實質性變化提供於表1中標題「例示性取代」下，且如下文參考胺基酸側鏈類別進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注之抗體中，且針對所需活性篩選產物，該所需活性例如保留/改良的抗原結合、降低的免疫原性或改良的ADCC或CDC。 [表1]

初始殘基	例示性取代	較佳取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg (R)	Lys；Gln；Asn	Lys
Asn (N)	Gln；His；Asp, Lys；Arg	Gln
Asp (D)	Glu；Asn	Glu
Cys (C)	Ser；Ala	Ser
Gln (Q)	Asn；Glu	Asn
Glu (E)	Asp；Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile (I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸	Leu
Leu (L)	正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys (K)	Arg；Gln；Asn	Arg
Met (M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe (F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val；Ser	Ser
Trp (W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸	Leu

胺基酸可根據常見側鏈特性進行分組： (1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性：Asp、Glu； (4)鹼性：His、Lys、Arg； (5)影響鏈定向之殘基：Gly、Pro； (6)芳族性：Trp、Tyr、Phe。

非保守取代將引起此等類別中之一者之成員換成另一個類別。

一種類型之取代型變體涉及取代親本抗體(例如人源化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇用於進一步研究之所得變體相對於親本抗體將在某些生物特性方面具有修飾(例如改善) (例如親和力增加、免疫原性降低)及/或將實質上保留親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代型變體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所描述之彼等技術)便利地產生。簡言之，使一或多個HVR殘基突變，且在噬菌體上呈現變異抗體且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩選。

改變(例如取代)可於HVR中進行以例如提高抗體親和力。可在HVR「熱點」 (亦即由在體細胞成熟過程期間經歷高頻率突變之密碼子所編碼之殘基(參見例如Chowdhury, Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008))，及/或接觸抗原之殘基)中用待測試結合親和力之所得變異VH或VL進行此類改變。藉由構築二級文庫及自二級文庫再選擇來達成親和力成熟已描述於Hoogenboom等人之 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001))。在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變)中之任一種將多樣性引入為了成熟所選擇之可變基因中。接著產生二級文庫。接著篩選該文庫以鑑別具有所需親和力之任何抗體變體。另一種引入多樣性之方法涉及將若干HVR殘基(例如，一次4至6個殘基)隨機分組之HVR引導方法。涉及抗原結合之HVR殘基可特定鑑別，例如使用丙胺酸掃描誘變或模型化來鑑別。特定言之，常常靶向CDR-H3及CDR-L3。

在某些實施例中，取代、***或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此類改變不實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，不實質上降低結合親和力之保守改變(例如，如本文所提供之保守取代)可以在HVR中進行。此類改變例如可在HVR中接觸抗原之殘基之外。在上文所提供之變異VH及VL序列之某些實施例中，各HVR未改變或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。

一種適用於鑑別可作為誘變之目標之抗體之殘基或區域的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」，如Cunningham及Wells (1989) Science, 244:1081-1085所描述。在此方法中，鑑別一個或一組目標殘基(例如，帶電殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)，且用中性或帶負電胺基酸(例如，丙胺酸或聚丙胺酸)置換以測定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在對初始取代展現功能敏感性之胺基酸位置處引入另外取代。可替代地或另外，可分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及鄰近殘基可作為取代候選物之目標或排除在取代候選物之外。可篩選變體以判定其是否含有所需特性。

胺基酸序列***包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽範圍內的胺基端及/或羧基端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內***。末端***之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他***變體包括增加抗體之血漿半衰期之酶(例如ADEPT)或多肽與抗體之N端或C端的融合物。

b)醣基化變體在某些實施例中，對本文提供之抗體進行改變以增加或降低抗體醣基化之程度。在抗體上添加醣基化位點或使抗體缺失醣基化位點可藉由改變胺基酸序列以使得產生或移除一或多個醣基化位點來便利地實現。

在抗體包含Fc區之情況下，可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣，其一般藉由N鍵與Fc區之CH2域的Asn297連接。參見例如Wright等人 TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明抗體中之寡醣進行修飾以便產生具有某些改良特性之抗體變體。

在一個實施例中，提供無岩藻醣連接(直接或間接)至Fc區之碳水化合物結構的抗體變體。舉例而言，此類抗體中之岩藻醣之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻醣之量係藉由計算糖鏈內Asn297處之岩藻醣之平均量來測定，此平均量係相對於如藉由MALDI-TOF質譜所量測之連接至Asn 297之所有醣結構(例如複合、雜交及高甘露糖結構)的總和而言，如例如WO 2008/077546中所描述。Asn297係指位於Fc區中約位置297 (Fc區殘基之EU編號)處的天冬醯胺殘基；然而，歸因於抗體之輕微序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游約+/- 3個胺基酸處，亦即位置294與300之間。此類岩藻醣基化變體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。關於「去岩藻醣基化」或「缺乏岩藻醣」抗體變體之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人 J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人 Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人, Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其實例11)，及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因FUT8基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人, Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。

抗體變體進一步具備平分寡醣，例如其中與抗體之Fc區連接的雙觸角寡醣藉由GlcNAc平分。此類抗體變體可具有降低的岩藻醣基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基與Fc區連接之抗體變體。此類抗體變體可具有改良之CDC功能。此類抗體變體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。

c) Fc區變體在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文提供之抗體之Fc區中，從而產生Fc區變體(在本文中亦被稱作「變異Fc區」)。Fc區變體可包含在一或多個胺基酸位置處含有胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。

C1q「C1q」為包括針對免疫球蛋白之Fc區之結合位點的多肽。C1q與兩個絲胺酸蛋白酶C1r及C1s一起形成複合物C1：補體依賴性細胞毒性(CDC)路徑之第一組分。人類C1q可商購自例如Quidel, San Diego, CA。

「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在補體存在下溶解目標細胞。經典補體路徑之活化係藉由補體系統(C1q)之第一組分與(適當子類別之)抗體結合起始，該等抗體與其同源抗原結合。為了評定補體活化，可進行CDC分析，例如如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)中所描述。Fc區胺基酸序列改變(具有Fc區變體之多肽)且C1q結合能力增加或降低之多肽變體例如描述於美國專利案第6,194,551 B1號及WO 1999/51642中。亦參見Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)。本文中之「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」可進一步係指藉由補體溶解目標病毒(lysis of a target virus/virolysis)或病毒感染細胞之能力降低。用於評定補體依賴性溶解或病毒感染力之補體依賴性降低之方法為此項技術中廣泛已知的，諸如使用熱滅活血清或血清耗乏之補體組分。補體依賴性病毒溶解或失活之實例詳述於Springer Semin Immunopathol. 1983; 6(4): 327-347中。

「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區之彼等生物活性，其隨抗體同型變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)下調；及B細胞活化。

如本文所用，片語「實質上降低」、「實質上增加」或「實質上不同」係指兩個數值(通常，一者與一種分子相關且另一者與參考/比較分子相關)之間的差異程度足夠大，使得熟習此項技術者認為在依據該等值(例如Kd值)所量測之生物學特徵之背景下，該兩個值之間的差異具有統計學顯著性。

本文中之術語「Fc區」或「Fc域」用於定義含有恆定區之至少一部分之免疫球蛋白重鏈的C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異Fc區。在一個實施例中，術語「Fc區」或「Fc域」包含由抗體分子中之鉸鏈或其部分以及CH2及CH3域組成之片段。IgG類別之Fc區意謂但不限於自例如半胱胺酸226 (EU編號(本文中亦稱為EU索引))至C端或脯胺酸230 (EU編號)至C端之區域。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)或甘胺酸-離胺酸(殘基446-447)可能存在或可能不存在。除非本文另外規定，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所描述。

Fc區可較佳藉由以下來獲得：用蛋白水解酶，諸如胃蛋白酶對例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4單株抗體進行部分消化，隨後將吸附在蛋白A管柱或蛋白G管柱上之級分進行再溶離。此類蛋白水解酶不受特別限制，只要該酶能夠消化全抗體以在酶之適當設定的反應條件(例如pH)下限制性地形成Fab或F(ab')2即可。其實例可包括胃蛋白酶及番木瓜蛋白酶。

源於例如天然存在之(野生型) IgG之Fc區可用作抗原結合分子之「Fc區」。在此背景下，天然存在之IgG意謂含有與自然界中發現之IgG之胺基酸序列相同的胺基酸序列的多肽，且屬於實質上由免疫球蛋白γ基因編碼之抗體類別。天然存在之人類IgG意謂例如天然存在之人類IgG1、天然存在之人類IgG2、天然存在之人類IgG3或天然存在之人類IgG4。天然存在之IgG亦包括變體或自發地自其衍生之其類似者。基於基因多形性之複數個同種異型序列在Sequences of proteins of immunological interest, NIH公開案第91-3242號中描述為人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3及人類IgG4抗體之恆定區，其中之任一者可用於本發明中。特定言之，人類IgG1之序列可具有DEL或EEM作為EU編號位置356至358之胺基酸序列。

Fc 受體術語「Fc受體」或「FcR」係指與抗體之Fc區結合之受體。在一些實施例中，FcR為原生人類FcR。在一些實施例中，FcR為結合IgG抗體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII子類之受體，包括彼等受體之等位基因變體及交替剪接形式的一者。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有主要在其細胞質域上不同的類似胺基酸序列。活化受體FcγRIIA在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(ITIM)。(參見例如Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997))。FcR綜述於例如Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capel等人, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及de Haas等人, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)中。其他FcR，包括將來鑑別之FcR，由本文中之術語「FcR」涵蓋。

術語「Fc受體」或「FcR」亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))且調節免疫球蛋白之穩態。與FcRn結合之量測方法為已知的(參見例如Ghetie及Ward., Immunol. Today 18(12):592-598 (1997)；Ghetie等人, Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997)；Hinton等人, J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004)；WO 2004/92219 (Hinton等人))。

可例如在基因轉殖小鼠或表現人類FcRn之經轉染人類細胞株中或在投與具有Fc區變體之多肽的靈長類動物中分析人類FcRn高親和力結合多肽對人類FcRn的活體內結合及血清半衰期。WO 2000/42072 (Presta)描述與FcR之結合增加或降低的抗體變體。亦參見例如Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001)。

Fc γ 受體Fcγ受體係指能夠與單株IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體之Fc域結合的受體，且包括屬於實質上由Fcγ受體基因編碼之蛋白質家族的所有成員。在人類中，該家族包括：FcγRI (CD64)，其包括同功型FcγRIa、FcγRIb及FcγRIc；FcγRII (CD32)，其包括同功型FcγRIIa (包括同種異型H131及R131)、FcγRIIb (包括FcγRIIb-1及FcγRIIb-2)及FcγRIIc；及FcγRIII (CD16)，其包括同功型Fcγ RIIIA (包括同種異型V158及F158)及FcγRIIIb (包括同種異型FcγRIIIb-NA1及FcγRIIIb-NA2)；以及所有未鑑別的人類Fcγ受體、Fcγ受體同功型及其同種異型。然而，Fcγ受體不限於此等實例。Fcγ受體包括但不限於源於人類、小鼠、大鼠、兔及猴之彼等Fcγ受體。Fcγ受體可源於任何生物體。小鼠Fcγ受體包括但不限於FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)、FcγRIII (CD16)及FcγRIII-2 (CD16-2)，以及所有未鑑別的小鼠Fcγ受體、Fcγ受體同功型及其同種異型。此類較佳的Fcγ受體包括例如人類FcγRI (CD64)、FcγRIIA (CD32)、FcγRIIB (CD32)、FcγRIIIA (CD16)及/或FcγRIIIB (CD16)。FcγRI之多核苷酸序列及胺基酸序列分別顯示於RefSeq寄存編號NM_000566.3及RefSeq寄存編號NP_000557.1中；FcγRIIA之多核苷酸序列及胺基酸序列分別顯示於RefSeq寄存編號BC020823.1及RefSeq寄存編號AAH20823.1中；FcγRIIB之多核苷酸序列及胺基酸序列分別顯示於RefSeq寄存編號BC146678.1及RefSeq寄存編號AAI46679.1中；FcγRIIIA之多核苷酸序列及胺基酸序列分別顯示於RefSeq寄存編號BC033678.1及RefSeq寄存編號AAH33678.1中；及FcγRIIIB之多核苷酸序列及胺基酸序列分別顯示於RefSeq寄存編號BC128562.1及RefSeq寄存編號AAI28563.1中。除上述FACS及ELISA型式以外，Fcγ受體對於單株IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體之Fc域是否具有結合活性可藉由以下來評定：ALPHA篩選(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay；放大發光接近性均相分析)、基於表面電漿子共振(SPR)之BIACORE方法及其他方法(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006) 103(11), 4005-4010)。

同時，「Fc配體」或「效應配體」係指與抗體Fc域結合從而形成Fc/Fc配體複合物之分子，且較佳多肽。分子可源於任何生物體。Fc配體與Fc之結合較佳地誘導一或多個效應功能。此類Fc配體包括但不限於Fc受體、Fcγ受體、Fcα受體、Fcβ受體、FcRn、C1q及C3、甘露聚糖結合凝集素、甘露糖受體、葡萄球菌蛋白A、葡萄球菌蛋白G及病毒Fcγ受體。Fc配體亦包括Fc受體同源物(FcRH) (Davis等人, (2002) Immunological Reviews 190, 123-136)，其為與Fcγ受體同源之Fc受體家族。Fc配體亦包括未鑑別的與Fc結合之分子。

Fc γ 受體結合活性Fc域對於Fcγ受體FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA及/或FcγRIIIB中之任一者之結合活性減弱可藉由使用以下來評定：上文所描述之FACS及ELISA型式，以及ALPHA篩選(放大發光接近性均相分析)及表面電漿子共振基於(SPR)之BIACORE方法(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006) 103(11), 4005-4010)。

ALPHA篩選係藉由ALPHA技術，基於下文描述之原理，使用兩種類型之珠粒：供體及受體珠粒進行。僅在與供體珠粒連接之分子與同受體珠粒連接之分子生物相互作用時及在兩種珠粒緊密接近時偵測到發光訊號。藉由雷射光束激發，供體珠粒中之感光劑將珠粒周圍之氧氣轉化為激發的單態氧。當單態氧在供體珠粒周圍擴散且到達緊密鄰近定位之受體珠粒時，誘導受體珠粒內之化學發光反應。此反應最終引起光發射。若與供體珠粒連接之分子並不與同受體珠粒連接之分子相互作用，則由供體珠粒產生之單態氧不會到達受體珠粒且不會出現化學發光反應。

舉例而言，將經生物素標記之抗原結合分子或抗體固定至供體珠粒，且將經麩胱甘肽S-轉移酶(GST)標記之Fcγ受體固定至受體珠粒。在不存在包含競爭性突變Fc域之抗原結合分子或抗體下，Fcγ受體與包含野生型Fc域之抗原結合分子或抗體相互作用，從而誘導520至620 nm之訊號。具有未經標記之突變Fc域之抗原結合分子或抗體與包含野生型Fc域之抗原結合分子或抗體競爭與Fcγ受體相互作用。相對結合親和力可藉由定量作為競爭結果之螢光降低測定。使用磺基-NHS-生物素或其類似者以將抗原結合分子或抗體(抗體)生物素化之方法為已知的。用於將GST標籤添加至Fcγ受體之適當方法包括涉及以下之方法：將編碼Fcγ受體及GST之多肽融合在框內、使用引入有攜帶該基因之載體之細胞表現融合基因及接著使用麩胱甘肽管柱純化。可較佳地例如藉由擬合至一位點競爭模型，基於非線性回歸分析，使用諸如GRAPHPAD PRISM (GraphPad; San Diego)之軟體來分析誘導訊號。

將用於觀測其相互作用之物質中之一者作為配體固定至感測器晶片之金薄層上。當光照射在感測器晶片之背面上以使得在金薄層與玻璃之間的界面處發生全反射時，反射光之強度在某一位點處部分地降低(SPR訊號)。將用於觀測其相互作用之其他物質作為分析物注射至感測器晶片之表面上。當分析物與配體結合時，固定的配體分子之質量增加。此改變感測器晶片表面上之溶劑的折射指數。折射率之變化引起SPR訊號之位置偏移(相反，解離使訊號移回初始位置)。在Biacore系統中，將上文描述之偏移之量(亦即，感測器晶片表面上之質量變化)繪製於豎軸上，且因此質量隨著時間推移之變化顯示為量測資料(感測器圖譜)。根據感測器圖譜曲線判定動力學參數(結合速率常數(ka)及解離速率常數(kd))，且根據此等兩種常數之間的比率判定親和力(KD)。抑制分析較佳地用於BIACORE方法中。此類抑制分析之實例描述於Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006) 103(11), 4005-4010中。

Fc 區變體 ( 或變異 Fc 區 /Fc 域變體 / 變異 Fc 域 )在一個態樣中，本發明之Fc區包含Fc區變體該Fc區變體相對於親本Fc區包含至少一個胺基酸改變(或突變或修飾，包括取代)。此類Fc區變體在本發明中亦可稱為「變異Fc區」、「Fc域變體」或「變異Fc域」。

在某些實施例中，可將一或多個胺基酸改變(突變或修飾，包括胺基酸取代、缺失及***)引入抗體之Fc區(親本Fc區)中，從而產生Fc區變體。Fc區變體可包含在一或多個胺基酸位置處含有胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。舉例而言，人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3及人類IgG4之重鏈恆定區分別顯示於SEQ ID NO: 132至135中。舉例而言，人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3及人類IgG4之Fc區顯示為SEQ ID NO: 132至135之部分序列。

在某些實施例中，本發明考慮具有一些但並非所有效應功能之抗原結合分子，此使得其為應用之所需候選物，其中活體內抗體半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如ADCC)為不必要的或不利的。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以量測CDC及/或ADCC活性。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確認抗體是否具有FcγR結合(因此可能具有ADCC活性)及/或FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁之表3中。用以評定所關注分子之ADCC活性之活體外分析之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))中。替代地，可採用非放射性分析方法(參見例如流動式細胞測量術用的ACT1TM非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CytoTox 96 (註冊商標)非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI))。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外，可例如在動物模型中，諸如Clynes等人Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95: 652-656 (1998)中所揭示之動物模型中，活體內評定所關注分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以確認抗體是否能夠結合C1q且因此具有CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評定補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人, Blood 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004))。用於評定補體依賴性溶解或病毒感染力之補體依賴性降低之已知方法，諸如使用熱滅活血清或血清耗乏之補體組分，亦可用於評定C1q結合/補體活化。亦可使用此項技術中已知之方法測定FcRn結合及活體內清除/半衰期(參見例如Petkova, S.B.等人, Int. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。

在某些實施例中，相較於原生或參考變體序列之Fc區(有時在本文中統稱為「親本」Fc區)中之對應序列，Fc區變體(或變異Fc區)包含至少一個胺基酸殘基改變(例如取代)。本文中之變異Fc區將較佳與原生序列Fc區及/或親本Fc區及/或親本多肽之Fc區具有至少約80%同源性，且最佳與其具有至少約90%同源性，更佳與其具有至少約95%同源性。

「原生序列Fc區」包含與自然界中發現之Fc區之胺基酸序列相同之胺基酸序列。原生序列人類Fc區包括原生序列人類IgG1 Fc區(非A及A同種異型)；原生序列人類IgG2 Fc區；原生序列人類IgG3 Fc區；及原生序列人類IgG4 Fc區以及其天然存在之變體。

如本文所用，「親本Fc區」係指在引入本文所描述之胺基酸改變之前的Fc區。親本Fc區之較佳實例包括源於原生抗體之Fc區。抗體包括例如IgA (IgA1、IgA2)、IgD、IgE、IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)及IgM等。抗體可源於人類或猴(例如石蟹獼猴、恆河猴、狨猴、黑猩猩或狒狒)。原生抗體亦可包括天然存在之突變。歸因於基因多形性之IgG之複數個同種異型序列描述於「Sequences of proteins of immunological interest」, NIH公開案第91-3242號中，且其中之任一者可用於本發明中。特定言之，對於人類IgG1而言，位置356至358 (EU編號)處之胺基酸序列可為DEL或EEM。親本Fc區之較佳實例包括源於人類IgG1 (SEQ ID NO: 132)、人類IgG2 (SEQ ID NO: 133)、人類IgG3 (SEQ ID NO: 134)及人類IgG4 (SEQ ID NO: 135)之重鏈恆定區之Fc區。親本Fc區之另外較佳實例為源於重鏈恆定區SG1 (SEQ ID NO: 136)之Fc區。親本Fc區之另外較佳實例為源於重鏈恆定區SG182 (SEQ ID NO: 137)之Fc區。此外，親本Fc區可為藉由將除本文所描述之胺基酸改變外之胺基酸改變添加至源於原生抗體之Fc區而產生的Fc區。

在某些實施例中，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區具有實質上降低的Fcγ受體結合活性。在某些實施例中，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區具有維持(不具有實質上降低)的C1q結合活性或增加的C1q結合活性。在某些實施例中，Fcγ受體為人類Fcγ受體、猴Fcγ受體(例如石蟹獼猴、恆河猴、狨猴、黑猩猩或狒狒Fcγ受體)或小鼠Fcγ受體。

在針對一或多種人類Fcγ受體之結合活性實質上降低之本發明之變異Fc區(或包含變異Fc區之抗原結合分子)中，通常一或多個胺基酸突變存在於Fc區中。在某些實施例中，相較於原生IgG1 Fc區，本文所描述之變異Fc區對於Fcγ受體呈現降低的結合親和力。在本文中，人類Fcγ受體(FcγR)包括但不限於FcγRIa、FcγRIIa (包括等位基因變體167H及167R)、FcγRIIb、Fcγ RIIIA (包括等位基因變體158F及158V)及FcγRIIIb (包括等位基因變體NA1及NA2)。在另一態樣中，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區針對人類FcγRIa、FcγRIIa (包括等位基因變體167H及167R)、FcγRIIb、Fcγ RIIIA (包括等位基因變體158F及158V)及FcγRIIIb (包括等位基因變體NA1及NA2)具有實質上降低的結合活性。

在一個態樣中，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區針對一或多種小鼠FcγR，包括但不限於FcγRI、FcγRIIb、FcγRIII及FcγRIV，具有實質上降低的結合活性。在另一態樣中，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區針對小鼠FcγRI、FcγRIIb、FcγRIII及FcγRIV具有實質上降低的結合活性。

「Fcγ受體」 (本文中稱為Fcγ受體、FcγR或FcgR)係指可與IgG1、IgG2、IgG3及IgG4單株抗體之Fc區結合之受體，且幾乎意謂由Fcγ受體基因編碼之蛋白質家族的任何成員。在人類中，此家族包括：FcγRI (CD64)，其包括同功型FcγRIa、FcγRIb及FcγRIc；FcγRII (CD32)，其包括同功型FcγRIIa (包括同種異型H131 (H類型)及R131 (R類型))、FcγRIIb (包括FcγRIIb-1及FcγRIIb-2)及FcγRIIc；及FcγRIII (CD16)，其包括同功型FcγRIIIA (包括同種異型V158及F158)及FcγRIIIb (包括同種異型FcγRIIIb-NA1及FcγRIIIb-NA2)；及任何尚待發現之人類FcγR、FcγR同功型或同種異型，但不限於此。FcγRIIb1及FcγRIIb2已作為人類FcγRIIb之剪接變體報導。另外，已報導稱為FcγRIIb3之剪接變體(J Exp Med, 1989, 170: 1369-1385)。除此等剪接變體以外，人類FcγRIIb包括NCBI中寄存之所有剪接變體，其為NP_001002273.1、NP_001002274.1、NP_001002275.1、NP_001177757.1及NP_003992.3。此外，人類FcγRIIb包括每一種先前報導的基因多形性以及FcγRIIb (Arthritis Rheum. 48:3242-3252 (2003)；Kono等人, Hum. Mol. Genet. 14:2881-2892 (2005)；及Kyogoju等人, Arthritis Rheum. 46:1242-1254 (2002))，及將來報導之每一種基因多形性。

在FcγRIIa中，存在兩種同種異型，一種之FcγRIIa之位置167處之胺基酸為組胺酸(H類型)，且另一種之位置167處之胺基酸經精胺酸(R類型)取代(Warrmerdam, J. Exp. Med. 172:19-25 (1990))。

FcγR包括人類、小鼠、大鼠、兔及猴來源的FcγR，但不限於此，且可源於任何生物體。小鼠FcγR包括FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)、FcγRIII (CD16)及FcγRIV (CD16-2)，及任何小鼠FcγR或FcγR同功型，但不限於此。

人類FcγRIa之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 138中；人類FcγRIIa (167H)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 139中；人類FcγRIIa (167R)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 140中；人類FcγRIIb之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 141中；人類FcγRIIIA (158F)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 142中；人類FcγRIIIA (158V)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 143中；人類FcγRIIIb (NA1)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 144中；及人類FcγRIIIb (NA2)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 145中。

小鼠FcγRI之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 146中；小鼠FcγRIIb之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO:147中；小鼠FcγRIII之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 148中；及小鼠FcγRIV之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 149中。

在一個態樣中，本發明之變異Fc區(或包含該變異Fc區之抗原結合分子)具有實質上降低的FcγR結合活性，依據針對親本Fc區(或包含該親本Fc區之抗原結合分子)之FcγR結合活性，其小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%、小於2%、小於1%、小於0.5%、小於0.2%或小於0.1%。在一個態樣中，本發明之變異Fc區具有實質上降低的FcγR結合活性，其意謂比率[FcγR與變異Fc區相互作用前後變化之感測器圖譜之RU值的差異]/[將FcγR捕獲至感測器晶片前後變化之感測器圖譜之RU值的差異]小於1、小於0.8、小於0.5、小於0.3、小於0.2、小於0.1、小於0.08、小於0.05、小於0.03、小於0.02、小於0.01、小於0.008、小於0.005、小於0.003、小於0.002或小於0.001。在一個實施例中，變異Fc區(或包含該變異Fc區之抗原結合分子)不會實質上與Fcγ受體結合。

在一個態樣中，本發明之變異Fc區具有維持(不具有實質上降低)的C1q結合活性或增加的C1q結合活性。「維持」或「不實質上降低」的C1q結合活性意謂依據針對親本Fc區之C1q結合活性，本發明之變異Fc區與親本Fc區之間的C1q結合活性之差異小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%或小於5%。在變異Fc區具有「增加」的C1q結合活性之情況下，本發明之變異Fc區與親本Fc區之間的C1q結合活性之差異可超過50%，且本發明之變異Fc區可具有依據針對親本Fc區之C1q結合活性之100%或更多、150%或更多、200%或更多、400%或更多、800%或更多或1600%或更多的C1q結合活性。比較可在任何濃度之抗原結合分子下進行，但較佳的是，比較在存高濃度之抗原結合分子下進行，此允許抗原結合分子包含變異Fc區或親本Fc區(對照)以組裝成六聚體。抗原結合分子對於C1q之結合活性可使用習知C1q結合分析(例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA)或藉由使用CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人, Blood 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004))來評估。用於評定補體依賴性溶解或病毒感染力之補體依賴性降低之已知方法，諸如使用熱滅活血清或血清耗乏之補體組分，亦可用於評定C1q結合。

六聚抗原結合分子與C1q之間的結合可使用已知方法，諸如基於ELISA之方法、基於表面電漿子共振(SPR)之方法等。(參見例如Biologicals 2019年9月;61:76-79)評估。此類分析可尤其在允許包含變異Fc區或親本Fc區(對照)之抗原結合分子組裝成六聚體之條件下進行。

舉例而言，為了測定含有變異Fc區之多肽對於C1q之結合活性，可進行C1q結合ELISA。簡言之，分析盤可在塗佈緩衝液中在4℃下用含有變異Fc區之多肽或含有親本Fc區(對照)之多肽塗佈隔夜。接著可洗滌且阻斷培養盤。在洗滌之後，可將一等分試樣之人類C1q添加至各孔且在室溫下培育2小時。在進一步洗滌之後，可將100微升綿羊抗補體C1q過氧化酶結合的抗體添加至各孔且在室溫下培育1小時。可再次用洗滌緩衝液洗滌培養盤，且可將100微升含有鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD (Sigma))之受質緩衝液添加至各孔。可允許藉由黃色外觀觀測到之氧化反應進行30分鐘，且藉由添加100微升4.5 N H ₂SO ₄終止。可接著讀取在(492-405) nm下之吸光度。Fc區針對C1q之結合活性可藉由WO2018/052375中描述之方法測定。

對於另一實例，抗原結合分子對於C1q之結合活性可使用CDC分析評估，因為藉由CDC進行目標溶解之出現指示出現C1q與抗體Fc結合，此觸發經典補體路徑。可適當地使用Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人, Blood 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)中描述之CDC分析。舉例而言，可如本發明之實例中所詳述來分析C1q結合。簡言之，將經穩定轉染以過度表現抗原之細胞以合適的濃度懸浮，且接種至分析盤上。將合適濃度之人類血清添加至各孔。將抗體稀釋在合適的範圍且添加至各孔。在充分混合組分之後，將培養盤置放於培育箱中且在37℃與5% CO ₂下培育約1小時。細胞用緩衝液洗滌且用活性染料(例如7AAD)染色，且藉由流式細胞測量術分析以測定經抗體介導之CDC溶解之細胞的百分比。

在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含ADCC活性實質上降低之變異Fc區。在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含CDC活性維持(無實質上降低)或CDC活性增加之變異Fc區。在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含ADCC活性實質上降低且CDC活性維持(無實質上降低)或CDC活性增加之變異Fc區。

在一個態樣中，本發明之變異Fc區賦予包含變異Fc區之抗原結合分子實質上降低的ADCC活性，依據針對包含親本Fc區之抗原結合分子之ADCC活性，其小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於5%、小於2%、小於1%、小於0.5%、小於0.2%或小於0.1%。

在一個態樣中，本發明之變異Fc區賦予包含變異Fc區之抗原結合分子維持(亦即，不實質上降低)的CDC活性或增加的CDC活性。「維持」或「不實質上降低」的CDC活性意謂，包含變異Fc區之抗原結合分子與包含親本Fc區之抗原結合分子之間的CDC活性之差異小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%或小於5%。在一個態樣中，本發明之變異Fc區賦予包含變異Fc區之抗原結合分子增加的CDC活性，其針對包含親本Fc區之抗原結合分子超過100%、超過200%、超過400%、超過800%或超過1600%，其中CDC活性測定為達成目標細胞之50%最大補體依賴性溶解所需之抗體之濃度。

在其他態樣中，本發明之變異Fc區包含選自由以下組成之群之至少一個位置之至少一個胺基酸改變：234、235、236、267、268、324、326、332及333，根據EU編號(參見例如WO2018/052375)。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含位置234處之Ala、位置235處之Ala及選自由以下組成之群之至少一個位置的至少一個胺基酸改變：236、267、268、324、326、332及333，根據EU編號。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含位置234處之Ala、位置235處之Ala及以下(a)至(c)中之任一者之另外ia胺基酸改變：(a)位置267、268及324；(b)位置236、267、268、324及332；及(c)位置326及333，根據EU編號。

在另一態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含選自由以下組成之群之胺基酸：(a)位置267處之Glu；(b)位置268處之Phe；(c)位置324處之Thr；(d)位置236處之Ala；(e)位置332處之Glu；(f)位置326處之Ala、Asp、Glu、Met或Trp；及(g)位置333處之Ser，根據EU編號。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Ala及位置333處之Ser，根據EU編號。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Asp及位置333處之Ser，根據EU編號。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Glu及位置333處之Ser，根據EU編號。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Met及位置333處之Ser，根據EU編號。

在一個態樣中，具有實質上降低的Fcγ受體結合活性及維持(無實質上降低)或增加的C1q結合活性之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Trp及位置333處之Ser，根據EU編號。

在一個態樣中，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區在酸性pH下具有增加的FcRn結合活性。

在一個態樣中，較佳的是，相較於親本Fc區，本發明之變異Fc區不會具有實質上增加的FcRn結合活性，尤其在pH7.4下。

「FcRn」結構上類似於I類主要組織相容複合體(MHC)之多肽，且與I類MHC分子展現22%至29%序列一致性。FcRn表現為由可溶β鏈或輕鏈(β2微球蛋白)與跨膜α鏈或重鏈複合組成之雜二聚體。如MHC，FcRn之α鏈含有三個胞外域(α1、α2及α3)，且其短細胞質域將其繫栓至細胞表面。α1及α2域與抗體Fc區之FcRn結合域相互作用。人類FcRn之多核苷酸及胺基酸序列可例如分別衍生於NM_004107.4及NP_004098.1 (含有訊號序列)中顯示之前驅物。

人類FcRn (α鏈)之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 150中；及人類β2微球蛋白之胺基酸序列闡述於SEQ ID NO: 151中。

在一個態樣中，較佳的是，本發明之變異Fc區不具有實質上增加的FcRn結合活性，尤其在pH7.4下，相較於親本Fc區之FcRn結合活性，其小於1000倍、小於500倍、小於200倍、小於100倍、小於90倍、小於80倍、小於70倍、小於60倍、小於50倍、小於40倍、小於30倍、小於20倍、小於10倍、小於5倍、小於3倍或小於2倍。在一個態樣中，本發明之變異Fc區不具有實質上增加的FcRn結合活性，尤其在pH7.4下，其意謂，比率[FcRn與變異Fc區相互作用前後變化之感測器圖譜之RU值的差異]/[將FcRn捕獲至感測器晶片前後變化之感測器圖譜之RU值的差異]小於0.5、小於0.3、小於0.2、小於0.1、小於0.08、小於0.05、小於0.03、小於0.02、小於0.01、小於0.008、小於0.005、小於0.003、小於0.002或小於0.001。

在另一態樣中，本發明之變異Fc區可進一步包含選自由以下組成之群之至少一個位置之至少一個胺基酸改變：428、434、436、438及440，根據EU編號。

在另一態樣中，變異Fc區可進一步包含選自由以下組成之群之胺基酸：(a)位置434處之Ala；(b)位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu；(c)位置428處之Leu、位置434處之Ala及位置436處之Thr；(d)位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu；(e)位置428處之Leu及位置434處之Ala；及(f)位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置438處之Arg及位置440處之Glu，根據EU編號(亦參見WO2016/125495，其描述胺基酸改變與變異Fc區之結合活性之間的關係)。

在另一態樣中，本發明之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Ala、位置333處之Ser、位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu，根據EU編號。在另一態樣中，本發明之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Ala、位置333處之Ser、位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置438處之Arg及位置440處之Glu，根據EU編號。在另一態樣中，本發明之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Ala、位置333處之Ser、位置428處之Leu及位置434處之Ala，根據EU編號。在另一態樣中，本發明之變異Fc區包含以下之胺基酸：位置234處之Ala、位置235處之Ala、位置326處之Ala、位置333處之Ser、位置428處之Leu、位置434處之Ala及位置436處之Thr，根據EU編號。

在另一態樣中，本發明之變異Fc區包含下表2中描述之胺基酸改變中之任一者(單獨或組合地) (亦參見例如WO2018/052375)。在另一態樣中，本發明之變異Fc區包含表2中描述之胺基酸改變中之至少任一者。 [表2]

變體名稱	ID	突變	SEQ ID NO:
WT	SG182	-	137
LALA	SG192	L234A、L235A	152
KWES	SG1085	K326W、E333S	153
EFT + AE	SG1086	G236A、S267E、H268F、S324T、I332E	154
EFT	SG1087	S267E、H268F、S324T	155
LALA + KWES	SG1088	L234A、L235A、K326W、E333S	156
LALA + EFT + AE	SG1089	L234A、L235A、G236A、S267E、H268F、S324T、I332E	157
LALA +EFT	SG1090	L234A、L235A、S267E、H268F、S324T	158
LALA + KAES	SG1095	L234A、L235A、K326A、E333S	159
LALA +KDES	SG1096	L234A、L235A、K326D、E333S	160
LALA + KEES	SG1097	L234A、L235A、K326E、E333S	161
LALA + KMES	SG1098	L234A、L235A、K326M、E333S	162
LALA + ACT3 + KAES	SG1105	L234A、L235A、K326A、E333S、M428L、N434A、Y436T、Q438R、S440E	163
LALA + ACT5 + KAES	SG1106	L234A、L235A、K326A、E333S、M428L、N434A、Q438R、S440E	164
KAES	SG1109	K326A、E333S	165
LALA + ACT3	SG1044	L234A、L235A、M428L、N434A、Y436T、Q438R、S440E	166
LALA + ACT5	SG1045	L234A、L235A、M428L、N434A、Q438R、S440E	167

在一個態樣中，本發明之抗原結合分子具有實質上降低的FcγR結合活性。在一個態樣中，本發明之抗原結合分子具有維持(不實質上降低)或增加的C1q結合活性。

在一個態樣中，本發明之抗原結合分子具有實質上降低的FcγR結合活性且具有維持(不實質上降低)或增加的C1q結合活性。

在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含如下Fc區： (i)相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，對於人類Fcγ受體呈現降低的結合親和力的Fc區，其中Fc區變體包含以下(f1)或(f2)： (f1)位置234處之Ala及位置235處之Ala；(f2)位置234處之Ala、位置235處之Ala及位置297處之Ala；其中胺基酸位置係根據EU索引編號。

在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含如下Fc區： (i)相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，對於人類Fcγ受體呈現降低的結合親和力的Fc區，其中相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，該Fc區進一步呈現維持(不實質上降低)或增加的C1q結合活性，其中Fc區變體包含以下(f1)或(f2)： (f1)位置234處之Ala及位置235處之Ala；(f2)位置234處之Ala、位置235處之Ala及位置297處之Ala；且其中Fc區變體進一步包含選自由以下(f3)至(f9)組成之群之胺基酸： (f3)位置267處之Glu；(f4)位置268處之Phe；(f5)位置324處之Thr；(f6)位置236處之Ala；(f7)位置332處之Glu；(f8)位置326處之Ala、Asp、Glu、Met或Trp；及 (f9)位置333處之Ser；其中胺基酸位置係根據EU索引編號。

在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含如下Fc區： (i)相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，對於人類Fcγ受體呈現降低的結合親和力的Fc區，其中相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，該Fc區進一步呈現維持(不實質上降低)或增加的C1q結合活性，且其中相較於親本Fc區，該Fc區在酸性條件下對於人類FcRn進一步呈現更強的FcRn結合親和力。

在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含如下Fc區： (i)相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，對於人類Fcγ受體呈現降低的結合親和力的Fc區，其中相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，該Fc區進一步呈現維持(不實質上降低)或增加的C1q結合活性，其中相較於親本Fc區，該Fc區在酸性條件下對於人類FcRn進一步呈現更強的FcRn結合親和力，其中除上文(f1)或(f2)及選自由上文(f3)至(f9)組成之群之胺基酸以外，Fc區變體包含位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及/或位置440處之Glu，及其中胺基酸位置係根據EU索引編號。

在一個態樣中，本發明提供一種抗原結合分子，其包含如下Fc區： (i)相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，對於人類Fcγ受體呈現降低的結合親和力的Fc區，其中相較於親本Fc區(其可為親本原生人類IgG1 Fc區)，該Fc區進一步呈現維持(不實質上降低)或增加的C1q結合活性，其中相較於親本Fc區，該Fc區在酸性條件下對於人類FcRn進一步呈現更強的FcRn結合親和力，其中除上文(f1)或(f2)及選自由上文(f3)至(f9)組成之群之胺基酸以外，Fc區變體包含位置428處之Leu、位置434處之Ala及/或位置436處之Thr，及其中胺基酸位置係根據EU索引編號。

另外，為將出於其他目的進行之胺基酸改變組合在本文所描述之變異Fc區中。

舉例而言，除位置234及235處之胺基酸改變以外，可引入選自E233、N297、P331及P329之群之位置處的胺基酸取代以降低Fc區對於Fcγ受體的結合親和力。在一個實施例中，變異Fc區包含位置P329處之胺基酸取代。在一更特定實施例中，胺基酸取代為P329A或P329G，特定言之P329G。在一個實施例中，變異Fc區包含位置P329處之胺基酸取代及在選自E233、L234、L235、N297及P331之位置處之另一胺基酸取代。在一更特定實施例中，另一胺基酸取代為E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S。在特定實施例中，Fc區包含位置P329、L234及L235處之胺基酸取代。在更特定實施例中，Fc區包含胺基酸突變L234A、L235A及P329G (「P329G LALA」)。在一個此類實施例中，Fc區為IgG1 Fc區，特定言之人類IgG1 Fc區。胺基酸取代之「P329G LALA」組合幾乎完全破壞人類IgG1 Fc區之Fcγ受體(以及補體)結合，如PCT公開案第WO 2012/130831號中所描述。WO 2012/130831亦描述製備此類突變型Fc區的方法及測定其特性(諸如Fc受體結合或效應功能)的方法。

在某些實施例中，已消除Fc區之N-醣基化。在一個此類實施例中，Fc區包含位置N297處之胺基酸突變，特定言之用丙胺酸(N297A)或天冬胺酸(N297D)置換天冬醯胺的胺基酸取代。

在一特定實施例中，相較於原生IgG1 Fc域，對於Fc受體呈現降低的結合親和力的變異Fc區為包含胺基酸取代L234A、L235A及N297A的人類IgG1 Fc區。

舉例而言，可添加改良FcRn結合活性之胺基酸取代(Hinton等人, J. Immunol. 176(1):346-356 (2006)；Dall'Acqua等人, J. Biol. Chem. 281(33):23514-23524 (2006)；Petkova等人, Intl. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)；Zalevsky等人, Nat. Biotechnol. 28(2):157-159 (2010)；WO 2006/019447；WO 2006/053301；及WO 2009/086320)及改良抗體不均勻性或穩定性之胺基酸取代(WO 2009/041613)。替代地，可將以下各者與本文所描述之變異Fc區組合：具有促進抗原清除特性之多肽，其描述於WO 2011/122011、WO 2012/132067、WO 2013/046704或WO 2013/180201中；具有與目標組織特異性結合特性之多肽，其描述於WO 2013/180200中；具有反覆與複數個抗原分子結合特性之多肽，其描述於WO 2009/125825、WO 2012/073992或WO 2013/047752中。替代地，在目的為對其他抗原賦予結合能力之情況下，可將EP1752471及EP1772465中揭示之胺基酸改變組合在本文所描述之變異Fc區之CH3中。替代地，在目的為增加血漿滯留之情況下，可將降低恆定區之pI之胺基酸改變(WO 2012/016227)組合在本文所描述之變異Fc區中。替代地，在目的為促進吸收至細胞中之情況下，可將增加恆定區之pI之胺基酸改變(WO 2014/145159)組合在本文所描述之變異Fc區中。替代地，在目的為促進目標分子自血漿消除之情況下，可將增加恆定區之pI之胺基酸改變(WO2016/125495及WO2016/098357)組合在本文所描述之變異Fc區中。

亦可將在酸性pH下增強人類FcRn結合活性之胺基酸改變組合在本文所描述之變異Fc區中。具體言之，此類改變可包括例如：位置428處用Leu取代Met及位置434處用Ser取代Asn，根據EU編號(Nat Biotechnol, 2010, 28: 157-159)；位置434處用Ala取代Asn (Drug Metab Dispos, 2010年4月; 38(4): 600-605)；位置252處用Tyr取代Met、位置254處用Thr取代Ser及位置256處用Glu取代Thr (J Biol Chem, 2006, 281: 23514-23524)；位置250處用Gln取代Thr及位置428處用Leu取代Met (J Immunol, 2006, 176(1): 346-356)；位置434處用His取代Asn (Clin Pharmacol Ther, 2011, 89(2): 283-290)，及WO2010/106180、WO2010/045193、WO2009/058492、WO2008/022152、WO2006/050166、WO2006/053301、WO2006/031370、WO2005/123780、WO2005/047327、WO2005/037867、WO2004/035752、WO2002/060919中描述之改變等。在另一實施例中，此類改變可包括例如至少一個選自由以下組成之群之改變：位置428處用Leu取代Met、位置434處用Ala取代Asn及位置436處用Thr取代Tyr。彼等改變可進一步包括位置438處用Arg取代Gln及/或位置440處用Glu取代Ser (WO2016/125495)。

在一個實施例中，包含具有經修飾之效應功能之變異Fc區之本發明之抗原結合分子包括具有以下Fc區殘基中之一或多者之取代的抗原結合分子：238、265、269、270、297、327及329 (美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括具有胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者處之取代的Fc突變體，包括具有殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」 Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。

在一個實施例中，如所描述，包含變異Fc區之本發明之抗原結合分子與FcR之結合可改變(例如增加或降低)。(參見例如，美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001))。

在某些實施例中，本發明之抗原結合分子包含具有改變ADCC之一或多個胺基酸取代之Fc區，例如Fc區之位置298、333及/或334 (對殘基進行EU編號)處的取代。

在一些實施例中，在Fc區中製備引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即，增加或降低)的改變，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642、WO2011/091078及Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述。

在一個實施例中，半衰期增加且與新生兒Fc受體(FcRn) (其負責將母體IgG轉移至胎兒) ((Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))之結合增加的本發明之抗原結合分子描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有一或多個取代之Fc區，該一或多個取代增加Fc區與FcRn的結合。此類Fc變體包括具有以下Fc區殘基中之一或多者處之取代之彼等變體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434之取代(美國專利第7,371,826號)。

關於Fc區變體之其他實例，亦參見Duncan及Winter, Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。

在另一實施例中，抗原結合分子可包含本文下文詳細描述之本發明之Fc區變體。

在本文所描述之一個實施例中，本發明之抗原結合分子之Fc區為IgG Fc區。在一特定實施例中，Fc區為IgG1 Fc區。在另一特定實施例中，Fc區為人類IgG1 Fc區。

在一個非限制性實施例中，當投與抗原結合分子時，本發明之抗原結合分子與可導致抗體依賴性增強(ADE)風險之病毒特異性結合。

在本發明中，胺基酸改變意謂取代、缺失、添加、***及修飾中之任一者，或其組合。在本發明中，胺基酸改變可重新表述為胺基酸突變。

胺基酸改變藉由熟習此項技術者已知之各種方法產生。此類方法包括：定點誘變方法(Hashimoto-Gotoh等人, Gene 152:271-275 (1995)；Zoller, Meth. Enzymol. 100:468-500 (1983)；Kramer等人, Nucleic Acids Res. 12: 9441-9456 (1984))；Kramer及Fritz, Methods Enzymol. 154: 350-367 (1987)；及Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488-492 (1985))、PCR突變方法及卡匣突變方法。但不限於此。

引入Fc區中之胺基酸改變之數目不受限制。在某些實施例中，其可為1、2或更小、3或更小、4或更小、5或更小、6或更小、8或更小、10或更小、12或更小、14或更小、16或更小、18或更小或20或更小。

此外，包含本發明之變異Fc區之抗原結合分子可用諸如聚乙二醇(PEG)及細胞毒性物質之各種分子進行化學修飾。用於此類化學修飾多肽之方法此項技術中已確立。

當相較於包含親本Fc區之抗原結合分子時，包含Fc區變體之本發明之抗原結合分子具有實質上降低的Fcγ受體結合活性，及/或具有維持(不具有實質上降低)的C1q結合活性或增加的C1q結合活性，及/或在酸性pH下具有增加的FcRn結合活性，及/或在中性pH下不具有實質上增加的FcRn結合活性。

在某些實施例中，抗體變體包含具有改良ADCC之一或多個胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (對殘基進行EU編號)處之取代的Fc區。

d)經半胱胺酸工程改造之抗體變體在某些實施例中，可能需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基出現在抗體之可達位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，從而將反應性硫醇基置於抗體之可達位點處，且可用於使抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合以產生免疫結合物，如本文中進一步描述。在某些實施例中，以下殘基中之任一者或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所描述產生經半胱胺酸工程改造之抗體。

e)抗體衍生物在某些實施例中，本文提供之抗體可進一步經修飾以含有此項技術中已知且可容易獲得之額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或未分支鏈。與抗體連接之聚合物的數目可變化，且若連接超過一個聚合物，則聚合物可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生化之聚合物之數目及/或類型可基於包括但不限於待改良抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將用於限定條件下之療法等考慮因素來判定。

在另一實施例中，提供抗體與可藉由暴露於輻射而選擇性地加熱之非蛋白質部分的結合物。在一個實施例中，非蛋白質部分為碳奈米管(Kam等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA102: 11600-11605 (2005))。輻射可具有任何波長，且包括但不限於不損害普通細胞但將非蛋白質部分加熱至殺死靠近抗體-非蛋白質部分之細胞之溫度的波長。

本文中本發明之抗原結合分子可與多種現存技術組合。作為此類技術組合之非限制性實施例，例示利用本發明之抗原結合分子產生表現嵌合抗原受體(CAR)之細胞。本文中之細胞包括例如T細胞、γδT細胞、NK細胞、NKT細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞及巨噬細胞(Int J Mol Sci. (2019) 20(11), 2839, Nat Rev Drug Discov. (2020) 19(5), 308)。用於產生表現CAR之T細胞(CAR-T)之非限制性方法中之一者涉及例如如下一種方法：其中藉由基因改造技術，將包含與SARS-CoV-2特異性結合之本發明的抗原結合分子、TCR之跨膜域及用於增強T細胞活化之共刺激分子(諸如CD28)的胞內訊號域的CAR引入效應細胞(諸如T細胞)中。

作為可與本文中本發明之抗原結合分子組合之技術之非限制性實例，例示利用本發明之抗原結合分子產生再導向抗原結合分子的T細胞(Nature (1985) 314 (6012), 628-31, Int J Cancer (1988) 41 (4), 609-15, Proc Natl Acad Sci USA (1986) 83 (5), 1453-7)。再導向抗原結合分子之T細胞為雙特異性抗原結合分子，其包含次單元中之任一者在T細胞上形成T細胞受體(TCR)複合物的結合域，特定言之CD3中之CD3ε鏈的結合域及目標抗原被本發明之抗原結合分子結合的結合域。

B.重組方法及組合物可使用(例如)如美國專利第4,816,567號中所描述之重組方法及組合物來產生抗體。在一個實施例中，提供經分離之核酸，其編碼本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體。此類核酸可編碼包含VL之胺基酸序列及/或包含抗體之VH之胺基酸序列(例如抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一或多種包含此類核酸的載體(例如表現載體)。在另一實施例中，提供一種包含此類核酸之宿主細胞。在一個此類實施例中，宿主細胞包含(例如已經以下轉化)：(1)包含核酸之載體，該核酸編碼包含抗體之VL的胺基酸序列及包含抗體之VH的胺基酸序列；或(2)第一載體及第二載體，該第一載體包含編碼含有抗體之VL的胺基酸序列的核酸，該第二載體包含編碼含有抗體之VH的胺基酸序列的核酸。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴細胞(例如Y0、NS0、Sp2/0細胞)。在一個實施例中，提供一種製備抗SARS-CoV-2抗體之方法，其中該方法包含在適合於表現抗體及視情況自宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收抗體之條件下培養宿主細胞，該宿主細胞包含編碼如如上文所提供之抗體的核酸。

為了重組產生抗SARS-CoV-2抗體，分離例如如上文所描述之編碼抗體之核酸且將其***用於進一步於宿主細胞中選殖及/或在宿主細胞中表現之一或多個載體中。此類核酸可以使用習知程序(例如藉由使用能夠與編碼抗體重鏈及輕鏈之基因特異性結合的寡核苷酸探針)容易地分離及定序。

適合用於選殖或表現編碼抗體之載體之宿主細胞包括本文所描述之原核或真核細胞。舉例而言，抗體可在細菌中產生，尤其在不需要醣基化及Fc效應功能時。關於抗體片段及多肽在細菌中之表現，參見例如美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見Charlton, Methods in Molecular Biology,第 248 卷(B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ, 2003),第245-254頁，其描述抗體片段在大腸桿菌中之表現)。在表現之後，可自可溶性部分中之細菌細胞糊狀物分離出抗體且可進行進一步純化。

除原核生物外，諸如絲狀真菌或酵母菌之真核微生物為適用於編碼抗體之載體的選殖或表現宿主，包括醣基化路徑已經「人源化」，從而生產具有部分或完全人類醣基化模式之抗體的真菌及酵母菌株。參見Gerngross, Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)及Li等人, Nat. Biotech.24:210-215 (2006)。

用於表現醣基化抗體之適合宿主細胞亦源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出眾多可與昆蟲細胞結合使用，尤其用於轉染草地夜蛾( Spodoptera frugiperda)細胞之桿狀病毒株。

植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如美國專利案第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(其描述用於在基因轉殖植物中產生抗體的PLANTIBODIES ^TM技術)。

脊椎動物細胞亦可用作宿主。舉例而言，適合於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可為適用的。適用哺乳動物宿主細胞株之其他實例為經SV40 (COS-7)轉化之猴腎CV1株；人類胚腎細胞株(如例如在Graham等人, J. Gen Virol.36:59 (1977)中所描述之293或293細胞)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cell) (如例如在Mather, Biol. Reprod.23:243-251 (1980)中所描述之TM4細胞)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK)；水牛鼠肝細胞(BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠***腫瘤細胞(MMT 060562)；如例如在Mather等人, Annals N.Y. Acad. Sci.383:44-68 (1982)中所描述之TRI細胞；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他適用哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR ^-CHO細胞(Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適合於產生抗體之某些哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如Yazaki及Wu, Methods in Molecular Biology, 第 248 卷(B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ),第255-268頁(2003)。

C.分析可藉由此項技術中已知之各種分析，針對其物理/化學特性及/或生物活性鑑別、篩選或表徵本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體。

1.結合分析及其他分析在一個態樣中，例如藉由已知方法(諸如ELISA、西方墨點法等)針對本發明抗體之抗原結合活性對其進行測試。

在另一態樣中，競爭分析可用於鑑別與本文所描述之任何抗SARS-CoV-2抗體競爭與SARS-CoV-2結合的抗體。在某些實施例中，當此類競爭性抗體以過量存在時，其阻斷(例如降低)參考抗體與SARS-CoV-2之結合至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或更多。在一些情況下，抑制結合至少80%、85%、90%、95%或更多。在某些實施例中，此類競爭性抗體結合之抗原決定基(例如直鏈或構形抗原決定基)與本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體結合之抗原決定基(例如SARS-CoV-2之片段內之抗原決定基，尤其對於SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合域(RBD))相同。用於與抗體結合之抗原決定基進行定位的詳細例示性方法提供於Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols」, Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press, Totowa, NJ)中。

在例示性競爭分析中，在包含與SARS-CoV-2結合之第一經標記抗體及第二未經標記抗體之溶液中培育固定的SARS-CoV-2，其中測試該第二未經標記抗體與第一抗體競爭與SARS-CoV-2結合之能力。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，在包含第一經標記抗體而非第二未經標記抗體的溶液中培育固定的SARS-CoV-2。在允許第一抗體與SARS-CoV-2結合之條件下培育之後，移除過量的未結合之抗體，且量測與固定的SARS-CoV-2結合的標記的量。若測試樣本中與固定的SARS-CoV-2結合之標記的量相對於對照樣本中實質上減少，則其指示第二抗體與第一抗體競爭與SARS-CoV-2結合。參見Harlow及Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。

2.活性分析在一個態樣中，提供用於鑑別具有生物活性之抗SARS-CoV-2抗體之分析。生物活性可包括例如阻斷SARS-CoV-2與宿主細胞受體之結合、抑制SARS-CoV-2進入宿主細胞、抑制及/或防止及/或降低宿主細胞感染SARS-CoV-2之發病率、補體介導之SARS-CoV-2病毒之調理素化及/或失活。亦提供在活體內及/或活體外具有此生物活性之抗體。

在某些實施例中，測試本發明之抗體之此類生物活性。

視分析而定，可能需要細胞及/或組織培養。可使用多種不同生理分析中之任一者檢查細胞。替代地或另外，可進行分子分析，包括但不限於：西方墨點法，以監測表現及/或測試蛋白質-蛋白質相互作用；質譜，以監測其他化學修飾；等。在一些實施例中，此類方法利用動物宿主。舉例而言，適合於本發明之動物宿主可為任何哺乳動物宿主，包括靈長類動物、雪貂、貓、狗、牛、馬及嚙齒動物(諸如小鼠、倉鼠、兔及大鼠)。在一些實施例中，在投與測試抗體之前或同時，動物宿主接種有病毒、感染病毒或以其他方式暴露於病毒。未處理及/或接種動物可用於多種研究中之任一者。舉例而言，此類動物模型可用於如此項技術中已知之病毒傳播研究。可在病毒傳播研究之前、期間或之後，向合適的動物宿主投與測試抗體，以便測定測試抗體在動物宿主中阻斷病毒結合及/或感染力方面之功效。

在某些實施例中，測試本發明之抗體在阻斷SARS-CoV-2刺突蛋白與宿主細胞受體(包括但不限於ACE2)之間的結合相互作用方面的生物活性。刺突蛋白與宿主細胞受體之間的結合相互作用可藉由ELISA或BIACORE®進行。

在某些實施例中，在SARS-CoV-2刺突蛋白假型化慢病毒中和分析中，測試本發明之抗體之生物活性。此方法由Crawford等人Viruses. 2020年5月; 12(5)詳細描述。簡言之，將抗體與SARS-CoV-2刺突蛋白假型化慢病毒一起預培育，且其後將其添加至表現SARS-CoV2病毒進入受體(諸如ACE2)目標細胞中。假病毒經工程改造以攜帶報導基因，諸如螢光素酶或螢光蛋白，其在成功進入及感染目標細胞後表現。抗體之中和活性藉由其抑制假病毒感染目標細胞之能力測定。

在某些實施例中，測試本發明之抗體在抑制目標細胞被活SARS-CoV-2病毒殺滅方面之生物活性。類似於假型化慢病毒分析，首先將抗體與活SARS-CoV-2病毒一起預培育，且其後將其添加至目標細胞中。在此分析中，目標細胞不僅表現SARS-CoV2病毒進入受體用於感染，且亦對感染敏感且被病毒殺滅。一種此類候選目標細胞為Vero E6細胞。使用列舉在暴露於病毒後剩餘活細胞之百分比之細胞存活力分析，來分析抗體抑制病毒感染目標細胞之能力。替代地，可在感染之後不久將目標細胞固定，且針對存在之病毒抗原進行染色以定量病毒感染灶之數目。此方法將允許待評定之抗體阻斷早期病毒進入之能力。

在某些實施例中，針對其預防或降低容許感染SARS-CoV-2之動物(諸如但不限於基因轉殖小鼠、倉鼠及非人類靈長類動物)中之感染的能力，測試抗體的生物活性。因為SARS-CoV-2刺突蛋白不與小鼠ACE2很好地結合，所以可使用過度表現人類ACE2之基因轉殖小鼠，諸如K18-hACE2小鼠。倉鼠為適合用於感染之小動物模型，因為其易受SARS-CoV-2病毒感染影響且肺病灶與COVID-19患者中觀測到之肺病灶類似。可在用SARS-CoV-2病毒感染之前或之後，向動物投與抗體。抗體預防或降低動物感染之能力可藉由以下測定：體重減輕的減少、藉由qPCR量測之肺病毒效價的降低、藉由ELISA或qPCR量測之細胞激素產生的降低及/或肺病理組織學變化。

D.免疫結合物本發明亦提供包含與一或多種細胞毒性劑結合之本文中之抗SARS-CoV-2抗體的免疫結合物，該一或多種細胞毒性劑諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素，細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素。

在一個實施例中，免疫結合物為抗體-藥物結合物(ADC)，其中抗體與一或多種藥物結合，該一或多種藥物包括但不限於類美登素(maytansinoid) (參見美國專利案第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利案EP 0 425 235 B1)；奧瑞他汀(auristatin)，諸如單甲基阿瑞他汀藥物部分DE及DF (MMAE及MMAF) (參見美國專利案第5,635,483號及第5,780,588號及第7,498,298號)；海兔毒素(dolastatin)；卡奇黴素(calicheamicin)或其衍生物(參見美國專利案第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號；Hinman等人, Cancer Res.53:3336-3342 (1993)；及Lode等人, Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)；蒽環黴素(anthracycline)，諸如道諾黴素(daunomycin)或小紅莓(doxorubicin) (參見Kratz等人, Current Med. Chem.13:477-523 (2006)；Jeffrey等人, Bioorganic & Med. Chem. Letters16:358-362 (2006)；Torgov等人, Bioconj. Chem.16:717-721 (2005)；Nagy等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA97:829-834 (2000)；Dubowchik等人, Bioorg. & Med. Chem. Letters12:1529-1532 (2002)；King等人, J. Med. Chem.45:4336-4343 (2002)；美國專利案第6,630,579號)；甲胺喋呤(methotrexate)；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)，諸如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、替司他賽(tesetaxel)及奧他賽(ortataxel)；單端孢黴烯族毒素(trichothecene)；以及CC1065。

在另一個實施例中，免疫結合物包含與酶活性毒素或其片段結合之如本文所描述的抗體，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉A鏈(diphtheria A chain)、白喉毒素(diphtheria toxin)之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈(ricin A chain)、相思子毒素A鏈(abrin A chain)、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、康乃馨(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytolacca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(saponaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲***素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯族毒素(tricothecene)。

在另一實施例中，免疫結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的如本文所描述之抗體。各種放射性同位素可用於製造放射性結合物。實例包括 ²¹¹At、 ¹³¹I、 ¹²⁵I、 ⁹⁰Y、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁵³Sm、 ²¹²Bi、 ³²P、 ²¹²Pb及Lu之放射性同位素。當放射性結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如Tc-99m或 ¹²³I；或用於核磁共振(NMR)成像(nuclear magnetic resonance imaging) (亦稱磁共振成像(magnetic resonance imaging)，MRI)之自旋標記，又諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。

可使用多種雙功能蛋白質偶聯劑製得抗體與細胞毒性劑之結合物，該等雙功能蛋白質偶聯劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、亞胺基酯之雙功能衍生物(諸如鹽酸二亞胺代己二酸二甲酯)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺基酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人, Science238: 1098 (1987)中所描述來製備。碳-14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於放射性核種與抗體結合之例示性螯合劑。參見WO94/11026。連接子可為有助於細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言，可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感性連接子、光不穩定連接子、二甲基連接子或含有二硫鍵之連接子(Chari等人, Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國專利案第5,208,020號)。

本文中之免疫結合物或ADC明確涵蓋但不限於用交聯劑製備之此類結合物，該等交聯劑包括但不限於BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB及SVSB (丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)，該等交聯劑為可商購的(例如購自Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A)。

E.用於診斷及偵測之方法及組合物在某些實施例中，本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體中之任一者適用於偵測樣本中SARS-CoV-2之存在。樣本可獲自任何來源。舉例而言，樣本可為生物樣本、醫藥樣本、環境樣本、食物樣本等。在一些實施例中，樣本包含生物樣本。如本文所用，術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。在某些實施例中，生物樣本包含細胞或組織，諸如血清、全血、血漿、活檢樣本、組織樣本、細胞懸浮液、唾液、痰、口腔液、腦脊髓液、羊膜液、腹水液、乳汁、初乳、乳腺分泌物、淋巴液、尿液、汗水、淚液、胃液、滑液、腹膜液、視覺晶狀體液、鼻液、前鼻孔液、鼻中鼻甲液、咽部液、鼻咽液、口咽液、黏液或其處理的部分。

在一個實施例中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於診斷或偵測方之法中。在另一態樣中，提供一種偵測樣本中SARS-CoV-2之存在的方法。在某些實施例中，方法包含使樣本與如本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體在容許抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2結合條件下接觸，及偵測抗SARS-CoV-2抗體與SARS-CoV-2之間是否形成複合物。在各種實施例中，複合物之形成指示樣本中存在SARS-CoV-2。在各種實施例中，不存在複合物之形成指示樣本中不存在SARS-CoV-2。此類方法可為活體外或活體內方法。在一個實施例中，抗SARS-CoV-2抗體用於選擇適合用抗SARS-CoV-2抗體治療之個體，例如其中SARS-CoV-2為用於選擇患者之生物標記。

可使用本發明之抗體診斷之例示性病症包括SARS-CoV-2感染及由SARS-CoV-2感染引起或與其相關之疾病及/或症狀。

在某些實施例中，提供經標記之抗SARS-CoV-2抗體。標記包括但不限於直接偵測之標記或部分(諸如螢光、發色、電子緻密、化學發光及放射性標記)，以及例如經由酶反應或分子相互作用間接偵測之部分(諸如酶或配體)。例示性標記包括但不限於放射性同位素 ³²P、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³H及 ¹³¹I；螢光團，諸如稀土螯合物或螢光素及其衍生物；玫瑰紅及其衍生物；丹醯基；傘酮；螢光素酶，例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶(美國專利第4,737,456號)；螢光素；2,3-二氫呔𠯤二酮；辣根過氧化酶(HRP)；鹼性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖澱粉酶；溶菌酶；醣氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶；雜環氧化酶，諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶，其與採用過氧化氫氧化染料前驅物之酶(諸如HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶)偶聯；生物素/抗生物素蛋白；自旋標記；噬菌體標記；穩定自由基及其類似標記。

F.醫藥調配物如本文所描述之抗SARS-CoV-2抗體之醫藥調配物(本文中亦稱為「醫藥組合物」)藉由如下來製備：將具有所需純度之此類抗體與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑( Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980))混合，呈凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者一般為無毒性的，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、氯化苯索銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質性藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX (註冊商標), Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP (包括rHuPH20)及使用方法描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，sHASEGP與一或多種其他葡萄糖胺聚糖酶(諸如軟骨素酶)組合。

例示性凍乾抗體調配物描述於美國專利案第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利案第6,171,586號及WO 2006/044908中所描述之彼等調配物，後者中之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。

活性成分可包覆於微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合法所製備之微膠囊，例如分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊；包覆於膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或***液中。此類技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中。

可以製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。

待用於活體內投與之調配物一般為無菌的。無菌性可藉由例如經由無菌過濾膜過濾來容易地實現。

G.治療方法及組合物本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體中之任一者可用於治療方法中。

在一個態樣中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於療法中。在一個態樣中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用作藥物。在其他態樣中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率。在某些實施例中，提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率之方法中。在某些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於治療及/或預防患有SARS-CoV-2感染之個體感染SARS-CoV-2及/或降低其發病率之方法中，其包含向該個體投與有效量之抗SARS-CoV-2抗體。

在其他實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞中。在某些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與個體之宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞的方法中，其包含向該個體投與有效的抗SARS-CoV-2抗體以阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。根據以上實施例中之任一者之「個體」較佳為人類。

在其他實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於發揮針對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之補體依賴性細胞毒性(CDC)。在其他實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於發揮對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之溶解(病毒溶解)或降低病毒藉由補體感染細胞之能力。在其他實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體，其用於抑制在習知抗SARS-CoV-2抗體之情況下觀測到之抗體依賴性增強(ADE)。

在另一態樣中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體之用途，其用於製造或製備藥物。在一個實施例中，藥物用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率。在另一實施例中，藥物用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率之方法中，其包含向患有SARS-CoV-2感染之個體投與有效量之藥物。在另一實施例中，藥物用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。在另一實施例中，藥物用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與個體之宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞之方法中，其包含向個體投與有效量之藥物以阻斷SARS-CoV-2蛋白與宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。根據以上實施例中之任一者的「個體」可為人類。

在另一實施例中，藥物用於發揮針對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之補體依賴性細胞毒性(CDC)。在另一實施例中，藥物用於發揮對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之溶解(病毒溶解)或降低病毒藉由補體感染細胞之能力。在另一實施例中，藥物用於抑制在習知抗SARS-CoV-2抗體之情況下觀測到之抗體依賴性增強(ADE)。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率之方法。在一個實施例中，該方法包含向患有此類SARS-CoV-2感染之個體投與有效量之抗SARS-CoV-2抗體。根據以上實施例中之任一者的「個體」可為人類。在一些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體之用途，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率。

在另一態樣中，本發明提供一種用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與個體之宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞之方法。在一個實施例中，該方法包含向個體投與有效量之抗SARS-CoV-2抗體，以阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。在一些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體之用途，其用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與個體之宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。在一個實施例中，「個體」為人類。

在其他實施例中，本發明提供一種用於發揮針對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之補體依賴性細胞毒性(CDC)之方法。在一個實施例中，該方法包含向個體投與有效量之抗SARS-CoV-2抗體，以發揮針對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體之用途，其用於發揮針對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之補體依賴性細胞毒性(CDC)。

在其他實施例中，本發明提供一種用於發揮對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之溶解(病毒溶解)或降低病毒藉由補體感染細胞之能力的方法。在一個實施例中，該方法包含向個體投與有效量之抗SARS-CoV-2抗體，以發揮對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之溶解(病毒溶解)或降低病毒藉由補體感染細胞之能力。在一些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體之用途，其用於發揮對目標病毒(例如SARS-CoV-2)之溶解(病毒溶解)或降低病毒藉由補體感染細胞之能力。

在其他實施例中，本發明提供一種用於抑制在習知抗SARS-CoV-2抗體之情況下觀測到之抗體依賴性增強(ADE)之方法。在一個實施例中，該方法包含向個體投與有效量之抗SARS-CoV-2抗體，以抑制在習知抗SARS-CoV-2抗體之情況下觀測到之抗體依賴性增強(ADE)。在一些實施例中，本發明提供一種抗SARS-CoV-2抗體之用途，其用於抑制在習知抗SARS-CoV-2抗體之情況下觀測到之抗體依賴性增強(ADE)。

在另一態樣中，本發明提供包含本文所提供之抗SARS-CoV-2抗體中之任一者的醫藥調配物，其例如用於上述治療方法中之任一者中。在一個實施例中，醫藥調配物包含本文所提供之任一種抗SARS-CoV-2及醫藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中，醫藥調配物用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染及/或降低其發病率。在另一實施例中，醫藥調配物用於阻斷SARS-CoV-2之受體結合域與宿主細胞結合及/或阻斷SARS-CoV-2進入宿主細胞。在一個實施例中，向患有SARS-CoV-2感染之個體投與醫藥調配物。根據以上實施例中之任一者之「個體」較佳為人類。在某些實施例中，SARS-CoV-2感染可包括由SARS-CoV-2感染引起或與其相關之疾病及/或症狀，諸如急性呼吸窘迫、肺炎、呼吸困難、發熱、鼻炎、鼻充血、嗅覺喪失、疲勞、腹瀉等。

在一個實施例中，包含本發明之變異Fc區之抗SARS-CoV-2抗體可抑制在習知抗SARS-CoV-2抗體之情況下觀測到之抗體依賴性增強(ADE)。ADE為其中與抗體結合之病毒經由活化性FcγR被吞噬，以使得病毒對細胞之感染增強的現象。降低與活化性FcγR之相互作用之Fc修飾可減少ADE之風險。已經顯示位置234及235處自白胺酸突變為丙胺酸以形成LALA突變體降低活體內登革熱感染之ADE風險(Cell Host Microbe (2010) 8, 271-283)。

然而，此類修飾降低由抗體介導之其他效應免疫功能，諸如ADCC及CDC。尤其地，可預期CDC在抑制ADE方面起重要作用，因此為了治療功效，Fc區之補體組分C1q結合不應降低。此外，抗體半衰期可藉由工程改造Fc區，改變對於其救助受體FcRn之結合親和力而延長，其可導致抗體之防治性用途以用於保護病毒感染。

本發明之抗體可藉由任何合適的手段投與，包括非經腸、肺內及鼻內，及必要時用於局部治療之病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。部分地視投與之短期或長期性而定，給藥可藉由任何適合之途徑(例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射)來進行。本文中考慮各種給藥時程，包括但不限於單次投藥或經多個時間點多次投藥、彈丸注射投藥(bolus administration)及脈衝式輸注。

本發明之抗體將以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此情形中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。抗體不必但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論之病症或降低其發病率之藥劑一起調配(例如呈醫藥組合物形式)。此類其他藥劑之有效量視存在於調配物中之抗體之量、病症或治療之類型及上文所論述之其他因素而定。此等藥劑一般以相同劑量且以如本文所描述之投與途徑使用，或以約1%至99%之本文所描述之劑量使用，或以任何劑量且以憑經驗/臨床上判定為適當之任何途徑使用。

為了預防或治療疾病或降低其發病率，本發明之抗體之適當劑量將視以下而定：待治療之疾病的類型、抗體類型、疾病之嚴重程度及病程、抗體是用於預防性還是治療性目的投與、先前療法、患者之臨床病史及對於抗體之反應，及主治醫師之判斷。一次性或歷經一系列治療適合地向患者投與該抗體。視疾病之類型及嚴重程度而定，約1 µg/kg至15 mg/kg (例如0.1 mg/kg-10 mg/kg)之抗體可為用於向患者投與之初始候選劑量，無論例如藉由一或多次獨立投與或藉由連續輸注。視上文所提及之因素而定，一個典型的日劑量可在約1 μg/kg至100 mg/kg之範圍內或更高。對於歷經數日或更長時間之重複投與，治療一般將視病狀而定持續直至發生疾病症狀之所需抑制為止。抗體之一種例示性劑量將在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。因此，可向患者投與約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg或10 mg/kg (或其任何組合)中之一或多個劑量。此類劑量可間歇地投與，例如每週或每三週(例如以使得患者接受約二至約二十或例如約六個劑量的抗體)。可投與初始較高負載劑量，隨後可投與一或多個較低劑量。例示性給藥方案包含投與[[添加例示性給藥方案，若已知，則例如「約4 mg/kg之初始負載劑量，隨後約2 mg/kg抗體之每週維持劑量」]]。然而，其他給藥方案可為適用的。此療法之進展易於藉由習知技術及分析來監測。

應理解，替代抗SARS-CoV-2抗體或除其以外，可使用本發明之免疫結合物進行上述調配或治療方法中之任一者。

本文中本發明之抗原結合分子可藉由如下方法投與：其中使用載體或其類似者向身體投與或併入編碼本發明之抗原結合分子的核酸，且在身體中直接表現抗原結合分子，但可在不使用載體之情況下投與。作為載體，例示病毒載體、質體載體，且甚至例示腺病毒載體。可將編碼本發明之抗原結合分子之核酸直接投與身體或藉由電穿孔直接投與身體。舉例而言，本發明之抗原結合分子可藉由如下方法投與：其中可使編碼本發明之抗原結合分子之mRNA經受化學修飾以增強活體內mRNA之穩定性，且可直接向人類投與mRNA，且可在活體內表現本發明之抗原結合分子(參見EP2101823B、WO2013/120629)。此外，可投與引入有本發明之抗原結合分子之B細胞(Sci Immunol. (2019), 4(35), eaax0644)。亦可投與引入有本發明之抗原結合分子之細菌(Nature Reviews Cancer (2018) 18, 727-743)。

作為可與本文中本發明之抗原結合分子組合之技術之非限制性實例，例示利用本發明之抗原結合分子產生再導向抗原結合分子之T細胞分泌性T細胞(Trends Immunol.(2019) 40(3) 243-257)。非限制性技術中之一者為藉由基因改造技術將雙特異性抗原結合分子引入效應細胞(諸如T細胞)中，該雙特異性抗原結合分子包含在T細胞上形成T細胞受體(TCR)複合物之次單元中之任一者的結合域，特定言之CD3中之CD3ε鏈的結合域及由本發明之抗原結合分子結合之目標抗原的結合域。

H.製品在本發明之另一態樣中，提供一種製品，其含有適用於治療、預防上文描述之病症、降低其發病率及/或診斷該等病症之材料。製品包含容器及容器上或容器隨附之標記或藥品說明書。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納單獨或與有效治療、預防病狀、降低其發病率及/或診斷其之另一組合物組合之組合物，且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性成分為本發明之抗體。標記或藥品說明書指示，使用組合物來治療或預防所選病狀或降低其發病率。本發明之此實施例中之製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定病狀之藥品說明書。可替代地或另外，該製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝劑，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。

應理解，替代抗SARS-CoV-2抗體或除其以外，上述製品中之任一者可包括本發明之免疫結合物。

III.實例根據以下論述且(若適用)結合圖式，本發明之實例實施例將得到更好的理解且對於一般熟習此項技術者顯而易見。以下為本發明之方法及組合物之實例。應瞭解，考慮到上文提供之一般描述，可實踐各種其他實施例。亦應瞭解，熟習此項技術者之範圍內之其他修飾可在不背離本發明之範疇之情況下進行。實例實施例未必互斥，因為一些可與一或多個實施例組合以形成新的例示性實施例。實例實施例不應視為限制本發明之範疇。

實例 1.1 ： 鑑別用於改良結合親和力之突變可變區中之胺基酸殘基係根據Kabat編號(Kabat等人, Sequence of proteins of immunological interest,第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。重鏈恆定區中之胺基酸殘基係根據「EU編號系統」編號。(Kabat等人, Sequence of proteins of immunological interest,第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。

抗SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合域(RBD)抗體，稱為5A6 (H鏈及L鏈可變區分別闡述於SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 43中)係使用相呈現技術作為前導抗體自人類Fab文庫分離。5A6阻斷病毒刺突蛋白之RBD與宿主受體血管收縮素轉化酶2受體(ACE2)結合。5A6之重鏈及輕鏈之可變區分別稱為5A6H.GS及5A6L.GS。合成編碼重鏈及輕鏈之可變區之多核苷酸，且將其選殖至分別含有編碼重鏈恆定區SG1序列或輕鏈恆定區SK1序列之多核苷酸的表現載體中。根據製造商說明書，使用Expi293表現系統(Thermo Fisher)短暫表現重組抗體。其被稱為親本抗體或野生型且稱作5A6-SG1或5A6H.GS-SG1/5A6L.GS-SK1。重組抗體用蛋白A (GE Healthcare)自短暫表現之上清液純化出，且經純化抗體之調配物為D-PBS或His緩衝液(20 mM組胺酸，150 mM NaCl，pH 6.0)。必要時，進一步進行尺寸排阻層析以移除高分子量及/或低分子量組分。

為了鑑別改良親和力之突變，自親本抗體(5A6-SG1或5A6H.GS-SG1/5A6L.GS-SK1)產生超過1000種變體。此等變體在CDR中之各位置中經18個其他胺基酸(不包括初始胺基酸及半胱胺酸)取代。構架中之一些位置亦經取代。純系5A6及變體之結合親和力係在25℃或37℃下使用Biacore 8K儀(GE Healthcare)量測。使用胺偶聯套組(GE Healthcare)，將抗人類Fc (GE Healthcare)固定至CM4感測器晶片之所有流槽上。將抗體捕獲至抗人類Fc感測器表面上至約200 RU捕獲含量。以兩個濃度12.5 nM及50 nM注射重組SARS-CoV-2 S蛋白RBD。所有抗體及分析物均製備於含有20 mM ACES、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、0.005% NaN ₃之ACES pH 7.4中。分析溫度設定在25℃。感測器表面在各循環用3M MgCl ₂再生。結合親和力藉由以下來測定：使用Biacore Insight評估軟體3.0.12.15655版(GE Healthcare)處理資料且將其擬合於1:1結合模型。

選擇親和力改良之變體，且所選擇變體之動力學列於表3中。 [表3]

實例 1.2 ： 親和力成熟抗體之產生源於人類Fab文庫之5A6之構架不為人類生殖系構架序列。重鏈及輕鏈之5A6之構架用人類生殖系構架序列置換。在評定若干人類生殖系序列之後，產生5A602H及5A605L分別作為重鏈及輕鏈之可變區。所選擇人類生殖系構架列於表4中。 [表4]

	構架1	構架2	構架3	構架4
5A602H	IGHV3-64*04	IGHV3-30*01	IGHV3-48*03	JH1
5A605L	IGKV1D-39*01	IGKV3-20*01	IGKV1D-39*01	JK4

將表3中鑑別之突變組合，且此組合產生針對SARS-CoV-2 S蛋白RBD之親和力增加之若干變體。將CDR及/或構架中之此等突變引入5A602H及5A605L中，且最後選擇一種變體。可變區之所選擇變體之名稱稱為5A6AM1，由分別作為重鏈及輕鏈之可變區的5A602H0835 (SEQ ID NO: 2)及5A605L0494 (SEQ ID NO: 42)組成。

實例 2.1 ： 進一步工程改造以改良 5A6AM1 抗體之各種特性當濃縮5A6AM1-SG1之溶液時，觀測到可見/不可溶顆粒。蛋白質調配物中之可見/不可見不可溶顆粒被視為指示所關注蛋白質之低溶解性。治療蛋白之低溶解性會限制調配物中之濃度，且使藥物研發困難，尤其在藥物需要在調配物/溶液中為高濃度時。

已報導各種分析來評估抗體特徵，諸如抗體自我相互作用、交叉相互作用、熔融溫度、疏水性、聚集物種、低分子物種、單體含量、非特異性結合。(PNAS 2017年1月31日114 (5) 944-949., PLoS ONE 8(2): e57479., MAbs. 2020年1月-12月; 12(1): 1683432.)。在若干分析中評定5A6AM1-SG1且發現相較於陰性對照抗體(抗體A，如表6中所示)之不利物理化學特性。

為了克服此等挑戰，藉由將突變引入5A6AM1-SG1中進行進一步工程改造。在若干回合之組合之後，成功產生物理化學特性改良之若干變體，如表6中所示。為了比較各抗體之溶解性，進行視覺檢查評定。所有變體使用Amicon Ultra 0.5 mL過濾器(Merck)濃縮至5 mg/mL，且轉移至去活化的透明玻璃***物(Waters)。檢查員檢查小瓶中之樣本，且使用下表5中顯示之評分系統對可見顆粒(visible particle；VP)之程度進行評分。視覺檢查評分計算為來自至少三個檢查員之平均值，如表6中所示。相較於5A6AM1-SG1，所有變體均顯示在溶液中具有更少的可見顆粒。除可見顆粒減少以外，相較於5A6AM1，若干變體顯示針對SARS-CoV-2 S蛋白RBD域之結合親和力改良。 [表5]

定義	評分
觀測到大量VP	4
觀測到少量VP	3
觀測到極少VP	2
幾乎未觀測到VP	1.5
未觀測到VP	1

[表6]

實例 2.2 ： 工程改造抗體之表徵選擇若干變體且產生具有人類重鏈恆定區或人類經修飾之重鏈恆定區。抗體之名稱及序列顯示於表7中。 [表7]

使用Biacore 8K儀(GE Healthcare)來量測純系5A6及變體針對重組SARS-CoV-2 S蛋白RBD及突變體(V483A及F490S)之結合親和力。使用胺偶聯套組(GE Healthcare)，將蛋白A/G固定至CM4感測器晶片之所有流槽上。將抗體捕獲至蛋白A/G感測器表面上至約200 RU捕獲含量。以不同濃度(6.25 nM-100 nm，兩倍連續稀釋)注射重組SARS-CoV-2 S蛋白RBD及突變體(V483A及F490S)。所有抗體及分析物均製備於含有20 mM ACES、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、0.005% NaN ₃之ACES pH 7.4中。分析溫度設定在37℃。感測器表面在各循環用10 mM甘胺酸-HCl pH 1.5再生。結合親和力藉由以下來測定：使用Biacore Insight評估軟體3.0.12.15655版(GE Healthcare)處理資料且將其擬合於1:1結合模型。使用Biacore T200儀(GE Healthcare)，在37℃測定與三聚SARS-CoV-2 S蛋白結合之純系5A6及變體之結合親和力。使用胺偶聯套組(GE Healthcare)，將抗組胺酸抗體(GE Healthcare)固定至CM5感測器晶片之所有流槽上。將在C端處具有聚組胺酸標籤之三聚SARS-CoV-2 S蛋白(D614G)及在C端處具有聚組胺酸標籤之三聚SARS-CoV-2 S蛋白捕獲至抗組胺酸感測器表面上，在200-300 RU捕獲含量之間。接著，以不同濃度(6.25 nM-100 nM，兩倍連續稀釋)注射純系5A6及變體。所有抗體及分析物均製備於含有20 mM ACES、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、0.005% NaN ₃之ACES pH 7.4中。感測器表面在各循環用10 mM Gly-HCl pH 1.5再生。結合動力學及親和力藉由以下來測定：使用Biacore T200評估軟體2.0版(GE Healthcare)處理資料且將其擬合於1:1結合模型。與SARS-CoV-2 S蛋白RBD及突變體(V483A及F490S)、三聚SARS-CoV-2 S蛋白及三聚SARS-CoV-2 (D614G)結合之純系5A6及親和力改良變體之結合動力學參數顯示於表8中。針對與SARS-CoV-2 S蛋白RBD的結合及與SARS-CoV-2 S蛋白RBD突變體(V483A及F490S)之結合的恢復，純系5A6之親和力成熟獲得超過1000倍親和力改良。在親和力成熟之後，純系5A6亦顯示對於三聚SARS-CoV-2 S蛋白及三聚SARS-CoV-2 (D614G)之結合改良。 [表8]

注意： n.d. KD歸因於微弱結合反應無法測定。 # 動力學常數kd接近可藉由儀器量測之極限 * 雙相結合，KD無法唯一判定 ^a將抗體捕獲於蛋白質AG感測器表面上，且注射不同濃度之特定抗原。 ^b將抗原捕獲於抗His標籤感測器表面上，且注射不同濃度之各抗體。

進行尺寸排阻層析(SEC)分析以量測高分子量物種(HWM)及低分子量物種(LWM)。短暫表現所選擇抗體中之每一者兩次且單獨地純化，且進行SEC分析。計算HWM峰、主峰及LWM峰之平均值，如表9中所示。相較於親本抗體，經工程改造之抗體顯示更少量之HMW。 [表9]

抗體名稱	HMW(%)	主峰(%)	LMW(%)
CV_5A6H.GS-SG1/5A6L.GS-SK1	24.1	75.9	0.0
CV_5A602H0835-SG1/5A605L0494-SK1	1.4	97.4	1.2
CV_5A602H0874-SG1/5A605L0522-SK1	1.6	98.3	0.1
CV_5A602H0872-SG1/5A605L0535-SK1	1.6	98.4	0.0

N=2之平均值

抗體可變區之全長胺基酸序列顯示於表10中。 [表10]抗體可變區之全長胺基酸序列

SEQ名稱	SEQ ID NO:	胺基酸序列 Kabat CDR呈粗體且加底線
5A6H.GS	1	QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMVRGEDY WGQGTLVTVSS
5A602H0835	2	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGWTFS LYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYEGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMTRGPDY WGQGTLVTVSS
5A602H0845	3	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFS SYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYEGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMVRGAQG WGQGTLVTVSS
5A602H0874	4	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASEWTFS IYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMTRGPDY WGQGTLVTVSS
5A602H0872	5	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASEWTFS IYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYEGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMTRGPDY WGQGTLVTVSS
5A602H0880	6	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASEFTFS IYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMVRGAQG WGQGTLVTVSS
5A602H0877	7	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASEFTFS SYEMN WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR LITMVRGAQG WGQGTLVTVSS
5A605L0494	42	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN WYQQKPGQAPRLLIY AASSLQI GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QESYNLPRT FGGGTKLEIK
5A6L.GS	43	DIQLTQSPSSLSASVGHRVTITC RASQSISSYLN WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYNLPRT FGGGTKLEVL
5A605L0522	44	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQEIESYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQI GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QESYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0535	45	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQEISDYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQG GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0531	46	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQEIESYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQG GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QESYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0534	47	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQEIESYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQG GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0536	48	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSIEDYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQG GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0315	49	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN WYQQKPGQAPRLLIY AASSLQG GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0523	50	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQEISDYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQI GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QESYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0505	51	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQEISDYLN WYQQKPGQAPRLLIY AASSLQI GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QESYNLPRT FGGGTKLEIK
5A605L0512	52	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN WYQQKPGQAPRLLIY AAEELQI GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QESYNLPRT FGGGTKLEIK

實例 3 ： 評估人類 FcRn 基因轉殖小鼠中之 PK 概況評估人類FcRn基因轉殖小鼠中之藥物動力學概況。結果顯示於圖1中。

圖1說明在靜脈內投與之後，投與IVIG之人類FcRn基因轉殖小鼠中5A6CCS1-SG1095ACT3及5A6CCS1-SG1095 (其列於表7中)之血漿濃度-時間曲線。藉由ECLIA，用來自Acro Biosystems之SARS-CoV-2 S蛋白RBD塗佈在培養盤上，且識別所投與抗體之特定突變之經磺基標籤標記之抗人類IgG作為偵測抗體，來定量抗體濃度。

在28天投與之後，5A6CCS1-SG1095ACT3之濃度顯示高於5A6CCS1-SG1095。如表11中所示，5A6CCS1-SG1095ACT3中之AUC為564天*μg/mL，且5A6CCS1-SG1095中之AUC為245天*μg/mL。5A6CCS1-SG1095ACT3中之半衰期為16.7天，且5A6CCS1-SG1095中之半衰期為10.8天。5A6CCS1-SG1095ACT3中之清除率為3.57 mL/天/kg，且5A6CCS1-SG1095中之清除率為8.25 mL/天/kg。相比於5A6CCS1-SG1095，5A6CCS1-SG1095ACT3顯示更高暴露、更長半衰期及更低清除率。 [表11]

	AUCINF	CL	T _1/2
	天*μg/mL	mL/天/kg	天
5A6CCS1-SG1095ACT3	564	3.57	16.7
5A6CCS1-SG1095	245	8.25	10.8

表11顯示在靜脈內投與之後，5A6CCS1-SG1095ACT3及5A6CCS1-SG1095在投與IVIG之人類FcRn基因轉殖小鼠中之曲線下面積(AUC)、半衰期(T _1/2)及總清除率。

實例 4.1 ： 5A6CCS1 對於 RBD 突變體之 Biacore 結合分析使用Biacore 8K儀(GE Healthcare)，測試循環中報導之一系列RBD突變體與5A6CCS1的結合。將5A6及5A6CCS1捕獲至蛋白A/G感測器表面上至約300 RU捕獲含量。以100 nM濃度注射重組SARS-CoV-2 S蛋白RBD及突變體(K417N、N439K、K444R、G446V、Y453F、N481D、G482S、V483A、E484K、E484Q、G485S、F486S、N487R、F490S、N501Y，及三重RBD突變K417N/E484K/N501Y)。將5A6及5A6CCS1對於重組RBD野生型或突變體之結合反應標準化為捕獲含量。

圖2說明針對5A6及5A6CCS1，RBD突變體相對於RBD野生型之相對結合。5A6顯示針對RBD突變體V483A、E484K、F486S、F490S，及三重RBD突變K417N/E484K/N501Y，小於0.5個相對於RBD野生型之相對結合。針對所有突變體，5A6CCS1顯示與RBD野生型類似的結合，但與E484K及三重RBD突變K417N/E484K/N501Y之結合略微較低，而相對於RBD野生型之相對結合高於0.5。

實例 4-2 ：用 SARS-CoV-2 刺突醣蛋白假病毒之抗體中和分析

方法

用 SARS-CoV-2 刺突醣蛋白假病毒之抗體中和分析以3.2 × 10 ⁴個細胞之密度，將CHO-ACE2細胞接種在96孔平坦透明底黑色聚苯乙烯TC處理之微量盤(Corning, #3904)中之無遺傳黴素之100 µL完全培養基中。將連續稀釋的IgG與等體積之假病毒(6 ng之p24)一起，以50 μL之最終體積，在37攝氏度(℃)，在96孔平底細胞培養盤(Costar, #3596)中培育一小時，且將混合物添加至單層預接種的CHO ACE2細胞，重複兩次。在37℃進行假病毒感染一小時之後，將150 µl培養基添加至各孔，且進一步另外培育細胞48小時。在移除培養基後，細胞用無菌PBS洗滌兩次，且接著在以400 rpm平緩振盪下在37℃溶解於20 µL之1×被動溶解緩衝液(Promega, E1941)中持續30分鐘。接著，使用螢光素酶分析系統(Promega, E1510)，在Promega GloMax光度計上評定螢光素酶活性。將相對螢光素酶單位(RLU)轉化為中和百分比，且使用PRISM (Graphpad)在非線性回歸曲線擬合下進行繪製。

為了評估抗體之中和潛能，產生表現野生型或用螢光素酶報導子標記之突變SARS-CoV-2刺突醣蛋白之假病毒。使用穩定表現作為目標之人類ACE2 (CHO-ACE2)之CHO細胞評估假病毒之中和。產生以下具有單一突變之突變假病毒：K417N、V483A、E484K、N501Y及D614G。另外，亦產生攜帶多個突變之假病毒：K417N/E484K/D614G (下文稱為南非三重突變)及del69-70/del144-145/N501Y/A570D/D614G/P681H/ T716I/S982A/D1118H (下文稱為UK變體)。

圖3說明親本5A6及經工程改造之5A6CCS1抗體對SARS-CoV-2假病毒之中和。

如圖3中所示，親本5A6抗體不能夠中和V483A及E484K單一突變假病毒，以及含有E484K突變之南非三重突變。相比之下，親和力改良之5A6CCS1能夠中和V483A、E484K及南非三重突變病毒。

實例 4-3 ：感染 SARS-CoV-2 之敍利亞金色倉鼠 (Golden Syrian Hamster) 之抗體治療

方法

感染 SARS-CoV-2 之敍利亞金色倉鼠之抗體治療將6-8週齡雌性敍利亞金色倉鼠(Janvier labs, France)麻醉，且用70 μL含有1 × 10 ⁵pfu SARS-CoV-2 (D614G)病毒(病毒株Slovakia/SK-BMC5/2020) (歐洲病毒全球檔案)之病毒懸浮液進行鼻內感染。在感染之後六小時，倉鼠接受在指示劑量下之抗體腹膜內注射。將左肺置放於RNAlater中4℃下隔夜，接著儲存在-80度℃下，直至進行RNA提取以藉由qRT-PCR進行病毒負荷定量。將上、中、後腔靜脈及右下葉速凍於液氮中，接著儲存在-80℃下，直至進行處理以用於感染性粒子偵測(TCID ₅₀)。

藉由 qRT-PCR 進行之 肺中之病毒負荷測定使用QIAamp病毒RNA迷你套組(Qiagen)進行病毒RNA提取，且使用SuperScript III一步qRT-PCR套組1 (Life Technologies, #11732)進行RT-PCR。使用偵測RNA依賴性RNA聚合酶基因(RdRp)之IP2及IP4引子以及ORF1ab基因偵測引子，對SARS-CoV-2 RNA進行定量。正向引子、反向引子及對照探針之序列提供於表12中。 [表12]用於偵測SARS-CoV-2 RNA之引子

RdRp基因/nCoV_IP
nCoV_IP2-12669Fw	ATGAGCTTAGTCCTGTTG
nCoV_IP2-12759Rv	CTCCCTTTGTTGTGTTGT
nCoV_IP2-12696b探針(+)	AGATGTCTTGTGCTGCCGGTA [5']Hex [3']BHQ-1

RdRp基因/nCoV_IP4
nCoV_IP4-14059Fw	GGTAACTGGTATGATTTCG
nCoV_IP4-14146Rv	CTGGTCAAGGTTAATATAGG
nCoV_IP4-14084探針(+)	TCATACAAACCACGCCAGG [5']Fam [3']BHQ-1

ORF1ab基因/nCoV
ORF1ab_Fw	CCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAG
ORF1ab_Rv	TGCTATGTTTAGTGTTCCAGTTTTC
ORF1ab_探針	AAGGATCAGTGCCAAGCTCGTCGCC [5']Hex [3'] BHQ-1

圖4說明用5A6CCS1抗體治療後，感染活SARS-CoV-2病毒之倉鼠之肺病毒效價。

為了確認經工程改造之5A6CCS1抗體針對活SARS-CoV-2病毒是否具有中和效能，在SARS-CoV-2感染之倉鼠模型中測試抗體之功效。倉鼠用1 × 10 ⁵pfu SARS-CoV-2 (D614G)病毒(病毒株Slovakia/SK-BMC5/2020)進行鼻內感染，且6小時後，腹膜內投與5A6CCS1抗體。對於對照抗體而言，投與同不相關抗原(KLH)結合之IC17-hIgG1。在4天後將倉鼠處死，且收集肺以測定病毒負荷。如圖4中所示，5A6CCS1以劑量依賴型方式顯著降低肺病毒負荷，如藉由SARS-CoV-2 RNA依賴性RNA聚合酶基因及ORF1ab基因之qRT-PCR所測定。

實例 5 ：親本 5A6 及經工程改造之 5A6CCS1 抗體對各種相關變體 (VOC) 及所關注變體 (VOI) 之 SARS-CoV-2 假病毒之中和圖5說明親本5A6及經工程改造之5A6CCS1抗體對各種VOC及VOI (β、γ、κ、δ及ε)之SARS-CoV-2假病毒之中和。

如圖5中所示，親本5A6抗體不能夠中和均含有E484K突變之β (B.1.351)或γ (P.1)變體、或含有E484Q突變之κ (B.1.617.1)變體。相比之下，親和力改良之5A6CCS1能夠中和此等三種突變假病毒。此外，親和力改良之5A6CCS1亦顯示在中和δ (B.1.617.2)變體及ε (B.1.429)變體假病毒方面之效能增強。

儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述揭示內容，但描述及實例不應視為限制本發明之範疇。本文所引用之全部專利及科學文獻之揭示內容均以全文引用之方式明確併入。

[應用] 本發明提供物理化學特性改良之親和力成熟SARS-CoV-2結合分子、可增加所關注冠狀病毒之清除率同時降低ADE風險之SARS-CoV-2結合分子、用於製備該等抗原結合分子之方法、包含此類SARS-CoV-2結合分子作為活性成分之醫藥組合物及使用該等醫藥組合物之治療方法。

如實例中所證實，為了鑑別改良對於SARS-CoV-2之親和力之突變，自親本抗體5A6 (其為抗SARS-CoV-2刺突(S)蛋白受體結合域(RBD)抗體)產生變體。此外，為了降低抗體之不溶性，藉由引入改良物理化學特性之突變進行進一步工程改造。所得變體顯示適用特徵，諸如對於SARS-CoV-2 S蛋白RBD、三聚SARS-CoV-2 S蛋白及若干SARS-CoV-2 S蛋白突變體之親和力增強，以及溶解性增加。

[圖1] 圖1說明在靜脈內投與後，投與IVIG之人類FcRn基因轉殖小鼠中5A6CCS1-SG1095ACT3及5A6CCS1-SG1095之血漿濃度-時間曲線。 [圖2] 圖2說明針對5A6及5A6CCS1，RBD突變體相對於RBD野生型之相對結合。 [圖3-1] 圖3-1說明親本5A6及經工程改造之5A6CCS1抗體對SARS-CoV-2假病毒之中和。 [圖3-2] 圖3-2說明親本5A6及經工程改造之5A6CCS1抗體對SARS-CoV-2假病毒之中和。 [圖4] 圖4說明用5A6CCS1抗體治療後，感染活SARS-CoV-2病毒之倉鼠之肺病毒效價。 [圖5] 圖5說明親本5A6及經工程改造之5A6CCS1抗體對各種VOC及VOI (β、γ、κ、δ及ε)之SARS-CoV-2假病毒之中和。


          <![CDATA[<110>  日商中外製藥股份有限公司(CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA)]]>
                 新加坡科技研究局(Agency for Science, Technology and Research)
          <![CDATA[<120>  SARS-COV-2結合分子及其用途]]>
          <![CDATA[<130>  2101807]]>
          <![CDATA[<160>  167   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Trp Thr Phe Ser Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Gln Gly Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Glu Trp Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Glu Trp Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Gln Gly Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Gln Gly Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Trp Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Trp Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Val Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Lys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Gln Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Pro Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Gly Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Glu Asp Arg Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Glu Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Glu Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Glu Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Glu Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Glu Glu Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Met Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Phe Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          His Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Leu Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Pro Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Ser Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Gln Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Ile Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Pro Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Ile Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Val Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Leu Ile Thr Met Thr Arg Gly Pro Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Ile Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Gln Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Ser Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Leu Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Gln Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Glu Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Glu Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Glu Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Glu Asp Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Gln Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Ala Ala Glu Glu Leu Gln Ile 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Gln Glu Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-H1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Leu、Ile或Ser]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Xaa Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-H2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu或Asp]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Val Ile Ser Tyr Xaa Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-H3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Thr或Val]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Pro或Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asp或Gln]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Tyr或Gly]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Leu Ile Thr Met Xaa Arg Gly Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-L1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或Asp]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Arg Ala Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-L2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ile或Gly]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Ala Ala Xaa Xaa Leu Gln Xaa 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-L3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu或Gln]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Gln Xaa Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-H1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser、Ala、Ile、Leu、Met、Pro、Val、His、Phe、Trp或Tyr]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Xaa Tyr Glu Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-H2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asp、Ser、Thr或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Gly或Ala]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Tyr或Phe]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Val Ile Ser Tyr Xaa Xaa Ser Asn Lys Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-H3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Val或Thr]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Glu、Ala、Pro、Val、Gly、His、Lys或Arg]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Asp或Gln]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Tyr、Pro、Gly或Arg]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Leu Ile Thr Met Xaa Arg Gly Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-L2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Ser、Ile、Leu、Met、Gly或Phe]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Xaa 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HVR-L3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa為Gln、Asn或Glu]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Gln Xaa Ser Tyr Asn Leu Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Trp Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Glu Trp Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  377]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro 
                      100                 105                 110         
          Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      180                 185                 190         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          245                 250                 255     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              290                 295                 300                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          325                 330                 335     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile 
                      340                 345                 350         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln 
                  355                 360                 365             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              370                 375         
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  327]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  374]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Met Trp Phe Leu Thr Thr Leu Leu Leu Trp Val Pro Val Asp Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His Leu 
                  35                  40                  45              
          Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr Gln 
              50                  55                  60                  
          Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro Ile 
                          85                  90                  95      
          Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser Arg 
                      100                 105                 110         
          Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala Phe 
              130                 135                 140                 
          Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg Tyr 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala Pro 
                      180                 185                 190         
          Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly 
                          245                 250                 255     
          Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg 
                      260                 265                 270         
          Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu 
              290                 295                 300                 
          Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Lys Glu Leu Lys Arg Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Lys Trp Asp Leu Glu Ile Ser Leu Asp Ser Gly His Glu Lys Lys 
                          325                 330                 335     
          Val Ile Ser Ser Leu Gln Glu Asp Arg His Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Cys Gln Glu Gln Lys Glu Glu Gln Leu Gln Glu Gly Val His Arg Lys 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Gln Gly Ala Thr 
              370                 
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  316]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Gln Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His Ser 
              130                 135                 140                 
          Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Lys Phe Ser His Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln Ala 
                          165                 170                 175     
          Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Val Ile Val Ala Val Val Ile Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala 
                          245                 250                 255     
          Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln 
                      260                 265                 270         
          Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met 
                  275                 280                 285             
          Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn Ser Asn Asn 
          305                 310                 315     
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  316]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Ser Gln Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp 
                      100                 105                 110         
          Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His Ser 
              130                 135                 140                 
          Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Lys Phe Ser Arg Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln Ala 
                          165                 170                 175     
          Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Val Ile Val Ala Val Val Ile Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala 
                          245                 250                 255     
          Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln 
                      260                 265                 270         
          Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met 
                  275                 280                 285             
          Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn Ser Asn Asn 
          305                 310                 315     
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  291]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Met Gly Ile Leu Ser Phe Leu Pro Val Leu Ala Thr Glu Ser Asp Trp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Cys Lys Ser Pro Gln Pro Trp Gly His Met Leu Leu Trp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Leu Phe Leu Ala Pro Val Ala Gly Thr Pro Ala Ala Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Gln Trp Ile Asn Val Leu Gln Glu 
              50                  55                  60                  
          Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Arg Gly Thr His Ser Pro Glu Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu Ile Pro Thr His Thr Gln 
                          85                  90                  95      
          Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Thr 
                      100                 105                 110         
          Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp Pro Val His Leu Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro His Leu Glu Phe Gln Glu 
              130                 135                 140                 
          Gly Glu Thr Ile Val Leu Arg Cys His Ser Trp Lys Asp Lys Pro Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys Ser Lys Lys Phe Ser Arg 
                          165                 170                 175     
          Ser Asp Pro Asn Phe Ser Ile Pro Gln Ala Asn His Ser His Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr Thr Leu Tyr Ser Ser Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Ala Pro Ser Ser Ser Pro Met Gly Ile 
              210                 215                 220                 
          Ile Val Ala Val Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Pro 
                          245                 250                 255     
          Thr Asn Pro Asp Glu Ala Asp Lys Val Gly Ala Glu Asn Thr Ile Thr 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ser Leu Leu Met His Pro Asp Ala Leu Glu Glu Pro Asp Asp Gln 
                  275                 280                 285             
          Asn Arg Ile 
              290     
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  254]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys 
                  115                 120                 125             
          His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn 
              130                 135                 140                 
          Gly Lys Gly Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe Tyr Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Phe 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ser Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln 
                  195                 200                 205             
          Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp His Lys Phe Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  254]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys 
                  115                 120                 125             
          His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn 
              130                 135                 140                 
          Gly Lys Gly Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe Tyr Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ser Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln 
                  195                 200                 205             
          Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp His Lys Phe Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  233]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Val Gly Trp Leu Leu Leu Gln 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys 
                  115                 120                 125             
          His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn 
              130                 135                 140                 
          Gly Lys Asp Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe His Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Ser Pro Pro Gly Tyr Gln 
                  195                 200                 205             
          Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile 
          225                 230             
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  233]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Gln Trp Tyr Ser Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys 
                  115                 120                 125             
          His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn 
              130                 135                 140                 
          Gly Lys Asp Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe His Ile Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val 
                          165                 170                 175     
          Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Ser Pro Pro Gly Tyr Gln 
                  195                 200                 205             
          Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile 
          225                 230             
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  404]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  家鼷鼠]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Met Ile Leu Thr Ser Phe Gly Asp Asp Met Trp Leu Leu Thr Thr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Trp Val Pro Val Gly Gly Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn 
                  35                  40                  45              
          Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr 
              50                  55                  60                  
          Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn 
                      100                 105                 110         
          Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His 
                          165                 170                 175     
          Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln 
                  275                 280                 285             
          Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala Pro Val Trp Phe His Ile Leu Phe 
              290                 295                 300                 
          Tyr Leu Ser Val Gly Ile Met Phe Ser Leu Asn Thr Val Leu Tyr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Ile His Arg Leu Gln Arg Glu Lys Lys Tyr Asn Leu Glu Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Leu Val Ser Glu Gln Gly Lys Lys Ala Asn Ser Phe Gln Gln Val Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Asp Gly Val Tyr Glu Glu Val Thr Ala Thr Ala Ser Gln Thr Thr 
                  355                 360                 365             
          Pro Lys Glu Ala Pro Asp Gly Pro Arg Ser Ser Val Gly Asp Cys Gly 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Gln Pro Glu Pro Leu Pro Pro Ser Asp Ser Thr Gly Ala Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ser Gln Ser 
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  293]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  家鼷鼠]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Met Gly Ile Leu Pro Phe Leu Leu Ile Pro Met Glu Ser Asn Trp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Val His Val Phe Ser Arg Thr Leu Cys His Met Leu Leu Trp Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Asn Leu Ala Ala Gly Thr His Asp Leu Pro Lys Ala Val Val 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Glu Pro Pro Trp Ile Gln Val Leu Lys Glu Asp Thr Val Thr 
              50                  55                  60                  
          Leu Thr Cys Glu Gly Thr His Asn Pro Gly Asn Ser Ser Thr Gln Trp 
          65                  70                  75                  80  
          Phe His Asn Gly Arg Ser Ile Arg Ser Gln Val Gln Ala Ser Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Lys Ala Thr Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Met Glu 
                      100                 105                 110         
          Gln Thr Arg Leu Ser Asp Pro Val Asp Leu Gly Val Ile Ser Asp Trp 
                  115                 120                 125             
          Leu Leu Leu Gln Thr Pro Gln Leu Val Phe Leu Glu Gly Glu Thr Ile 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Arg Cys His Ser Trp Arg Asn Lys Leu Leu Asn Arg Ile Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Phe His Asn Glu Lys Ser Val Arg Tyr His His Tyr Ser Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Phe Ser Ile Pro Lys Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr Tyr Cys 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ser Leu Gly Arg Thr Leu His Gln Ser Lys Pro Val Thr Ile 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Gln Gly Pro Lys Ser Ser Arg Ser Leu Pro Val Leu Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Ala Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ile Ile Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Leu Val Tyr Leu Lys Lys Lys Gln Val Pro Asp Asn Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Asp Leu Glu Glu Ala Ala Lys Thr Glu Ala Glu Asn Thr Ile Thr Tyr 
                      260                 265                 270         
          Ser Leu Leu Lys His Pro Glu Ala Leu Asp Glu Glu Thr Glu His Asp 
                  275                 280                 285             
          Tyr Gln Asn His Ile 
              290             
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  267]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  家鼷鼠]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Met Thr Leu Asp Thr Gln Met Phe Gln Asn Ala His Ser Gly Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Trp Leu Leu Pro Pro Leu Thr Ile Leu Leu Leu Phe Ala Phe Ala Asp 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Ser Ala Ala Leu Pro Lys Ala Val Val Lys Leu Asp Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gln Val Leu Lys Glu Asp Met Val Thr Leu Met Cys Glu Gly 
              50                  55                  60                  
          Thr His Asn Pro Gly Asn Ser Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Trp Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ile Arg Ser Gln Val Gln Ser Ser Tyr Thr Phe Lys Ala Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Met Glu Gln Thr Arg Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Val Asp Leu Gly Val Ile Ser Asp Trp Leu Leu Leu Gln Thr 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Arg Val Phe Leu Glu Gly Glu Thr Ile Thr Leu Arg Cys His 
              130                 135                 140                 
          Ser Trp Arg Asn Lys Leu Leu Asn Arg Ile Ser Phe Phe His Asn Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Val Arg Tyr His His Tyr Lys Ser Asn Phe Ser Ile Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr Tyr Cys Lys Gly Ser Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Gln His Gln Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Asp Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Thr Thr Ser Ser Ile Ser Leu Val Trp Tyr His Thr Ala Phe Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Val Met Cys Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Phe Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Arg Arg Asn Leu Gln Thr Pro Arg Asp Tyr Trp Arg Lys Ser Leu 
                          245                 250                 255     
          Ser Ile Arg Lys His Gln Ala Pro Gln Asp Lys 
                      260                 265         
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  249]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  家鼷鼠]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Val Leu Thr Ala Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ile Gln Ala Gly Leu Gln Lys Ala Val Val Asn Leu Asp Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Arg Val Leu Glu Glu Asp Ser Val Thr Leu Arg Cys Gln Gly 
                  35                  40                  45              
          Thr Phe Ser Pro Glu Asp Asn Ser Ile Lys Trp Phe His Asn Glu Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile Pro His Gln Asp Ala Asn Tyr Val Ile Gln Ser Ala Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asp Ser Gly Met Tyr Arg Cys Gln Thr Ala Leu Ser Thr Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Met Gly Trp Leu Leu Leu Gln Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Lys Trp Leu Phe Gln Glu Gly Asp Pro Ile His Leu Arg Cys His 
                  115                 120                 125             
          Ser Trp Gln Asn Arg Pro Val Arg Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn Gly 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Lys Lys Tyr Phe His Glu Asn Ser Glu Leu Leu Ile Pro Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Thr His Asn Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Ile Gly 
                          165                 170                 175     
          His Asn Asn Lys Ser Ser Ala Ser Phe Arg Ile Ser Leu Gly Asp Pro 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Pro Ser Met Phe Pro Pro Trp His Gln Ile Thr Phe Cys Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Ile Gly Leu Leu Phe Ala Ile Asp Thr Val Leu Tyr Phe Ser Val 
              210                 215                 220                 
          Arg Arg Gly Leu Gln Ser Pro Val Ala Asp Tyr Glu Glu Pro Lys Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Trp Ser Lys Glu Pro Gln Asp Lys 
                          245                 
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  365]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          Met Gly Val Pro Arg Pro Gln Pro Trp Ala Leu Gly Leu Leu Leu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Pro Gly Ser Leu Gly Ala Glu Ser His Leu Ser Leu Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Leu Thr Ala Val Ser Ser Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys 
                          85                  90                  95      
          Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp 
              130                 135                 140                 
          Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg 
                      180                 185                 190         
          Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys 
                  195                 200                 205             
          Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe 
              210                 215                 220                 
          Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Phe His Ala Ser Ser Ser Leu Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Cys Cys Ile Val Gln His Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys Ser Ser Val Leu Val Val Gly Ile Val 
              290                 295                 300                 
          Ile Gly Val Leu Leu Leu Thr Ala Ala Ala Val Gly Gly Ala Leu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Ile Ser Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Gly Asp Asp Thr Gly Val Leu Leu Pro Thr Pro Gly Glu Ala Gln Asp 
                      340                 345                 350         
          Ala Asp Leu Lys Asp Val Asn Val Ile Pro Ala Thr Ala 
                  355                 360                 365 
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu 
              50                  55                  60                  
          Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp 
                          85                  90                  95      
          Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Trp Asp Arg Asp Met 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Trp Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Trp Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Asp Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Glu Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Met Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325             
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  328]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成之序列]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro 
                          325

Claims

一種與SARS-CoV-2結合之經分離之抗體，其中該抗體包含： (i)包含胺基酸序列X ₁YEMN之HVR-H1，其中X ₁為L、I或S (SEQ ID NO: 109)， (ii)包含胺基酸序列VISYX ₁GSNKYYADSVKG之HVR-H2，其中X ₁為E或D (SEQ ID NO: 110)， (iii)包含胺基酸序列LITMX ₁RGX ₂X ₃X ₄之HVR-H3，其中X ₁為T或V，X ₂為P或A，X ₃為D或Q，X ₄為Y或G (SEQ ID NO: 111)， (iv)包含胺基酸序列RASQX ₁IX ₂X ₃YLN之HVR-L1，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為S或D (SEQ ID NO: 112)， (v)包含胺基酸序列AAX ₁X ₂LQX ₃之HVR-L2，其中X ₁為S或E，X ₂為S或E，X ₃為I或G (SEQ ID NO: 113)，及 (vi)包含胺基酸序列QX ₁SYNLPRT之HVR-L3，其中X ₁為E或Q (SEQ ID NO: 114)。
如請求項1之抗體，其中該抗體包含： (i)包含SEQ ID NO: 61、64、67、70、73或76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 62、65、68、71、74或77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 63、66、69、72、75或78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO: 79、82、85、88、91、94、97、100、103或106之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 80、83、86、89、92、95、98、101、104或107之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 81、84、87、90、93、96、99、102、105或108之胺基酸序列的HVR-L3。
一種與SARS-CoV-2結合之經分離之抗體，其中該抗體包含： (a) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-L3； (b) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-L3； (c) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-L3； (d) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-L3； (e) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-L3； (f) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-L3； (g) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-L3； (h) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-L3； (i) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-L3； (j) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:91之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-L3； (k) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-L3； (l) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:94之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-L3； (m) (i)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:97之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HVR-L3； (n) (i)包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (o) (i)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (p) (i)包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (q) (i)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:82之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-L3； (r) (i)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的HVR-L3； (s) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:97之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HVR-L3； (t) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:103之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的HVR-L3； (u) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:106之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HVR-L3； (v) (i)包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的HVR-L3； (w) (i)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:79之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的HVR-L3；或 (x) (i)包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的HVR-H1，(ii)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的HVR-H2，(iii)包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的HVR-H3，(iv)包含SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HVR-L1，(v)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的HVR-L2，及(vi)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的HVR-L3。
如請求項1至3中任一項之抗體，其包含(a)與SEQ ID NO: 2至7中之任一者之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的VH序列；(b)與SEQ ID NO: 42及44至52中之任一者之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的VL序列；或(c)如(a)中之VH序列及如(b)中之VL序列。
如請求項4之抗體，其包含SEQ ID NO: 2至7中之任一者之VH序列。
如請求項4或5之抗體，其包含SEQ ID NO: 42及44至52中之任一者之VL序列。
一種與SARS-CoV-2結合之經分離之抗體，其中該抗體包含： (a) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列， (b) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列， (c) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列， (d) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列， (e) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列， (f) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列， (g) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列， (h) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列， (i) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 46之VL序列， (j) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 47之VL序列， (k) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 45之VL序列， (l) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 48之VL序列， (m) SEQ ID NO: 2之VH序列及SEQ ID NO: 49之VL序列， (n) SEQ ID NO: 3之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (o) SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (p) SEQ ID NO: 6之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (q) SEQ ID NO: 4之VH序列及SEQ ID NO: 44之VL序列， (r) SEQ ID NO: 4之VH序列及SEQ ID NO: 50之VL序列， (s) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 49之VL序列， (t) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 51之VL序列， (u) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 52之VL序列， (v) SEQ ID NO: 5之VH序列及SEQ ID NO: 42之VL序列， (w) SEQ ID NO: 2之VH序列及SEQ ID NO: 42之VL序列，或 (x) SEQ ID NO: 3之VH序列及SEQ ID NO: 50之VL序列。
如請求項1至7中任一項之抗體，其中該抗體進一步包含變異Fc區，其包含至少一個相對於親本Fc區之胺基酸改變，其中當相較於該親本Fc區時，該變異Fc區具有實質上降低的FcγR結合活性且具有維持或增加的C1q結合活性。
如請求項8之抗體，其中該變異Fc區包含根據EU編號之位置234處的Ala及根據EU編號之位置235處的Ala。
如請求項8或9之抗體，其中該變異Fc區包含以下(a)至(c)中之任一者之位置處之胺基酸改變： (a)位置267、268及324； (b)位置236、267、268、324及332；及 (c)位置326及333，其中該等位置係根據EU編號。
如請求項10之抗體，其中該變異Fc區包含選自由以下(a)至(g)組成之群之胺基酸： (a)位置267處之Glu； (b)位置268處之Phe； (c)位置324處之Thr； (d)位置236處之Ala； (e)位置332處之Glu； (f)位置326處之Ala、Asp、Glu、Met或Trp；及 (g)位置333處之Ser，其中該等位置係根據EU編號。
如請求項8至11中任一項之抗體，其中該變異Fc區包含選自由以下(a)至(f)組成之群之胺基酸： (a)位置434處之Ala； (b)位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu； (c)位置428處之Leu、位置434處之Ala及位置436處之Thr (d)位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置436處之Thr、位置438處之Arg及位置440處之Glu； (e)位置428處之Leu及位置434處之Ala；及 (f)位置428處之Leu、位置434處之Ala、位置438處之Arg及位置440處之Glu；其中該等位置係根據EU編號。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項13之醫藥組合物，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染。
一種用於治療SARS-CoV-2感染之方法，其包含向患有該SARS-CoV-2感染之個體投與有效量之如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項13之醫藥組合物。
一種如請求項1至12中任一項之抗體或如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染的藥物。
一種經分離之核酸，其編碼如請求項1至12中任一項之抗體。
一種宿主細胞或載體，其包含如請求項17之核酸。
一種製備如請求項1至12中任一項之抗體之方法，其包含培養如請求項18之宿主細胞。
一種偵測樣本中SARS-CoV-2之存在之方法，該方法包含：使該樣本與如請求項1至12中任一項之抗體在容許該抗體與SARS-CoV-2結合之條件下接觸；偵測在該抗體與SARS-CoV-2之間是否形成複合物；其中該複合物形成指示在該樣本中存在SARS-CoV-2。