TW202241494A - 治療腫瘤的方法和組合 - Google Patents

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志宏 陳
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Abstract

本申請係關於一種藥物組合，其包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和第二治療劑，其中該第二治療劑為免疫檢查點的抑制劑，TGFβ抑制劑，雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑或其組合。本申請還提供了包括施用組合的治療方法，和藥物組合用於治療腫瘤的用途。

Description

治療腫瘤的方法和組合
本申請係關於生物醫藥領域，具體的係關於一種治療腫瘤的方法和組合。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號轉導途徑是人類癌症中最高度突變的系統之一。PI3K是細胞內脂質激酶的獨特且保守的家族的成員，其使磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基團磷酸化。PI3K家族包括15種激酶，其具有不同的受質特異性、表達模式和調節模式。I類PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常由酪胺酸激酶或G-蛋白偶聯受體活化以產生(3,4,5)-三磷酸磷脂醯肌醇(PIP3)，其接合下游效應子，如AKT/PDK1途徑中的那些，mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II類和III類PI3K藉由合成3-二磷酸磷脂醯肌醇(PI(3)P)和(3,4)-二磷酸磷脂醯肌醇(PI(3,4)P2)，在細胞內運輸中起關鍵作用。PI3K是控制細胞生長(mTORC1)或監測基因組完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。
存在四種I類PI3K的哺乳動物亞型：PI3K-α、β、δ(Ia類PI3K)和PI3K-γ(Ib類PI3K)。這些酶催化PIP3的產生，導致對細胞存活、 分化和功能重要的下游效應途徑的活化。PI3K-α和PI3K-β廣泛表達，是來自細胞表面受體的信號轉導的重要介質。PI3K-α是最常見於癌症中的突變的亞型，並且在胰島素信號轉導和葡萄糖穩態中起作用(Knight等人Cell(2006)125(4)：733-47；Vanhaesebroeck等人Current Topic Microbiol.Immunol.(2010)347：1-19)。PI3K-β在磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)缺失的癌症中被活化。兩種亞型都是研發中的小分子療法的癌症靶標。
PI3K-δ和-γ優先在白細胞中表達，並且在白細胞功能中是重要的。這些亞型也有助於血液學惡性腫瘤的發展和維持(Vanhaesebroeck等人Current Topic Microbiol.Immunol.(2010)347：1-19；Clayton等人J Exp Med.(2002)196(6)：753-63；Fung-Leung Cell Signal.(2011)23(4)：603-8；Okkenhaug等人Science(2002)297(5583)：1031-34)。PI3K-δ藉由與PI3K調節亞基(p85)的Sarc同源2(SH2)結構域的相互作用或藉由與RAS的直接相互作用被細胞受體(例如，受體酪胺酸激酶)活化。
轉化生長因子β(TGFβ)是對免疫系統有顯著影響的強效細胞因子。TGFβ在免疫系統中的主要功能是維持對外來病原體的耐受和初始免疫應答。在哺乳動物中鑑定到TGFβ的三種同種型，即TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，其中TGFβ1是主要的同種型。TGFβ以潛伏形式分泌，分泌的全部TGFβ中只有一小部分在生理條件下活化。TGFβ的生物學作用大部分藉由TGFβ與受體ALK5和TGFβ受體II(TGFβR2)的結合而實現。具體說，活性TGFβ二聚體能結合四聚體ALK5和TGFβR2複合物，以啟動信號轉導。TGFβ的初始結合不需要ALK5，但信號轉導需要它。
程式性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)為CD28超家族成員。PD-1表達於活化的T細胞、B細胞及髓系細胞，其有兩個配體，即程式性死亡配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)和PD-L2。PD-L1與T細胞上的受體PD-1相互作用，在免疫應答的負調控方面發揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達，腫瘤部位的微環境可誘導腫瘤細胞上的PD-L1的表達，表達的PD-L1有利於腫瘤的發生和生長，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。PD-1/PD-L1通路抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答
轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)屬於調節細胞生長和分化的TGF-β超家族。TGF-β藉由異源四聚體受體複合物傳遞信號，這個受體複合物是由兩個I型和兩個II型的跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體組成。
TGFβ能影響許多細胞功能，例如細胞增殖、分化、細胞-細胞和細胞-基質黏附、細胞運動和淋巴細胞的活化。(有關TGFβ在調節免疫應答中的作用的綜述可參見Li等(2006)Annu.Rev.Immunol.24：99-146。)而且，相信TGFβ能誘導或介導許多疾病的進展，例如骨質疏鬆症，高血壓，動脈粥樣硬化，肝硬化，腎、肝和肺的纖維性疾病，以及腫瘤進展。在某些疾病，例如糖尿病性腎病、血管球性腎炎、環孢菌素介導的腎臟損傷和系統性紅斑狼瘡(SLE)的動物模型中，TGFβ可提高慢性炎症引起的末端器官損傷，而TGFβ拮抗劑能有效減輕這種損傷(Border等(1990)Nature346：371-374；Border等(1992)Nature 360：361-364；Isaka 等(1999)KidneyInt.55：465-475；Sharma等(1996)Diabetes 45：522；Xin等(2004)Transplantation 15：1433；Benigni等(2003)J.Am.Soc.Nephrol.14：1816)。在癌症方面，TGFβ對惡性細胞可能有直接抑制作用，並可能提高一系列腫瘤生長因子和血管新生因子的產量或活性。
在腫瘤治療中，人們早已認識到化療所帶來的高毒性及可導致耐藥性癌細胞產生的負面影響。即使是靶向性針對與腫瘤生存生長相關的過度表達或啟動的蛋白的治療手段，仍會有癌細胞藉由變異來減少或逃脫對靶向性治療所針對通路的依賴，並利用其它的通路繼續生存。腫瘤免疫治療主要藉由免疫學原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。降低治療腫瘤藥物毒性、抗性，減少毒副作用仍是腫瘤治療亟待解決的問題。
本申請的目的在於提供了包含PI3K抑制劑與選擇的第二治療劑的組合和方法。在某些實施方式中，已發現PI3K抑制劑與選自以下一種或多種的第二治療劑的組合在治療腫瘤中(例如，在減少癌細胞生長或活力或二者中)具有協同作用：免疫檢查點的抑制劑、TGFβ抑制劑、或其組合。PI3K抑制劑和選擇的第二治療劑的組合可以允許PI3K抑制劑、第二治療劑或二者與單一療法劑量相比在實現相同的治療效果的情況下，以所需的劑量更低的劑量施用。在一些實施方式中，該組合可以允許PI3K抑制劑、第二治療劑或二者比PI3K抑制劑或第二治療劑作為單一療法施用時 以更低的頻率施用。這樣的組合可以提供有利的效果，例如在減少、預防、延遲和/或降低以下一種或多種後果的發生：原本與更高劑量的藥劑的施用相關的副作用、毒性或抗性。
一方面，本申請提供一種藥物組合，包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和第二治療劑，其中該第二治療劑為免疫檢查點的抑制劑，TGFβ抑制劑，雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑或其組合。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑包括能夠阻斷程式性死亡1(PD-1)與程式性死亡配體1(PD-L1)相互作用的試劑。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑包括程式性死亡配體1(PD-L1)和/或程式性死亡1(PD-1)的抑制劑。
在某些實施方式中，其中該雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑包括PD-L1/TGFβ雙重抑制劑，或PD-1/TGFβ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，該藥物組合包括：
1)PD-L1抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
2)TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
3)PD-1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
4)PD-L1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
5)PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑的組合；或
6)PD-1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑的組合。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑包括核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)，多肽(例如，可溶性配體、抗體或其抗原結合片段，免疫黏附素，融合蛋白，寡肽和其它分子)，或化合物。
在某些實施方式中，其中該抗體選自：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體、單株抗體和多株抗體。
在某些實施方式中，其中該抗原結合片段選自：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、雙抗體、Fd、dAb、VHH、大抗體和互補決定區(CDR)片段。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區(VH)。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還包含或不包含CH1結構域。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還包含或不包含CH2和CH3結構域。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還包含抗體重鏈恆定區。
在某些實施方式中，其中該抗體重鏈恆定區為人抗體重鏈恆定區。
在某些實施方式中，其中該人抗體重鏈恆定區選自源自下組的恆定區：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和它們的變體。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還包含含有LCDR1、LCDR2、LCDR3的輕鏈可變區(VL)。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還包含輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，或抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，它們各自分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該重鏈可變區分別與以下分子的重鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈，其中該重鏈分別與以下分子的重鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與以下分子的LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
例如，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3， 其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該輕鏈可變區分別與以下分子的輕鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
例如，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區，它們各自分別與以下分子的重鏈可變區和輕鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈，其中該輕鏈分別與以下分子的輕鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
例如，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈和輕鏈，它們各自分別與以下分子的重鏈和輕鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包括：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗，或其抗原結合片段，或其變體或生物類似物，或其組合。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包括一個或多個選自下組的重鏈可變區CDRs(HCDRs)：(a)具有與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少70%序列同一性的HCDR1；(b)具有與SEQ ID NO：2至少70%序列同一性的HCDR2；和(c)具有與SEQ ID NO：3至少70%序列同一性的HCDR3。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包括一個或多個選自下組的HCDRs：(a)具有SEQ ID NO：1所示胺基酸序列的HCDR1或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR1；(b)具有SEQ ID NO：2所示胺基酸序列的HCDR2或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR2；和(c)具有SEQ ID NO：3所示胺基酸序列的HCDR3或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR3。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR2包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列 至少70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR3包含與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列至少70%序列同一性的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR2包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR3包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；(b)與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列至少85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβ1、TGFβ2或TGFβ3。
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβ或轉化生長因子β受體(TGFβR)。
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβI型受體(TGFβRI)、TGFβII型受體(TGFβRII)或TGFβIII型受體(TGFβRIII)。
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑包括：1)抗TGFβ抗體或其抗原結合片段；2)抗TGFβR抗體或其抗原結合片段；3)小分子TGFβ抑制劑；4)包含轉化生長因子β受體II(TGFβRII)或其功能活性片段、或其變體或生物類似物的蛋白質，或它們的組合。
在某些實施方式中，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，它們各自分別與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該重鏈可變區與弗雷索木單抗分子的重鏈可變區具有至少約80%的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該重鏈與弗雷索木單抗分子的重鏈具有至少約80%的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與弗雷索木單抗分子的LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該輕鏈可變區與弗雷索木單抗分子的輕鏈可變區具有至少約80%的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該輕鏈與弗雷索木單抗分子的輕鏈具有至少約80%的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段可以包括：弗雷索木單抗，或其抗原結合片段，或其變體或生物類似物。
在某些實施方式中，其中該小分子TGFβ抑制劑包括以下化合物：SB525334、SD-208、SB431542、LY2109761、LY2157299、GW788388、RepSox、SIS3、LDN-193189、EW-7197、LY364947、或其組合。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII具有野生型人TGFβ受體2型同種型A序列(例如，NCBI參照序列(Ref Seq)登錄號NP_001020018的胺基酸序列)的多肽，或具有野生型人TGFβ受體2型同種型B序列(例如，NCBI Ref Seq登錄號NP_003233的胺基酸序列)的多肽，或與其胺基酸序列具有基本相同的序列的多肽。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII或其功能活性片段包括：人TGFβRII胞外域(ECD)，NCBI Ref Seq登錄號NP_001020018或NCBI Ref Seq登錄號NP_003233的任何部分，或者與其胺基酸序列基本相同的序列。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII或其功能活性片段包含：
(a)SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列；
(b)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列至少約85%序列同一性的胺基酸序列；或
(c)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列相比，添加、缺失和/或取代一個或多個胺基酸的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑為融合蛋白。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑或PD-1/TGFβ雙重抑制劑為融合蛋白。
在某些實施方式中，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含PD-L1靶向部分和TGFβ受體結構域，該TGFβ受體結構域包含轉化生長因子β受體II(TGFβRII)或其功能活性片段。
在某些實施方式中，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含多肽，其中該多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗體的重鏈可變區；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3；其中該HCDR1包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR2包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR3包含與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列；或
其中該HCDR1、HCDR2、HCDR3分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%、約85%、90%、95%或者99%的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI-4736)。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含SEQ ID NO：1所示的胺基 酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR2包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR3包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；(b)與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列；和(d)與以下分子的重鏈可變區具有至少約80%的序列同一性的胺基酸序列：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII或其功能活性片段包含：
(a)SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列；
(b)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列至少約85%序列同一性的胺基酸序列；或
(c)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列相比，添加、缺失和/或取代一個或多個胺基酸的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該多肽還包含連接子，該連接子將該抗PD-L1的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段的N末端相連接。
在某些實施方式中，該多肽還包括CH2、CH3結構域，該多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH2、CH3結構域和TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接。
在某些實施方式中，其中該CH2、CH3結構域源自IgG。例如，該CH2、CH3結構域均源自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
在某些實施方式中，其中該連接子為肽連接子。
在某些實施方式中，其中該肽連接子的胺基酸序列為(G4S)x，其中x為3-6中的任意整數。
在某些實施方式中，其中該肽連接子包含選自下組胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該多肽包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含兩條前述多肽。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中該第一多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗體的重鏈可變區；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段；其中該第二多肽至少包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區；其中該第一多肽的重鏈可變區和該第二多肽的輕鏈可變區在組合時能夠特異性結合PD-L1。
在某些實施方式中，其中該第一多肽還包含連接子，該連接子將該抗PD-L1的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段的N末端相連接。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中，
該第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH1結構域以及TGFβRII或其功能活性片段，該CH1結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接；和該第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區(VL)和輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中，
該第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH1、CH2、CH3結構域和TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連 接；和該第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區(VL)、輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該連接子為肽連接子。
在某些實施方式中，其中該第一多肽與以下分子的具有相同功能的多肽具有至少約80%序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些實施方式中，其中該第二多肽與以下分子的具有相同功能的多肽具有至少約80%序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包括M7824、SHR-1701，或其變體或生物類似物，或其組合。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑為PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑包括式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、或(IA-IV)所示的化合物：
Figure 111104764-A0202-12-0017-1
或它們的對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、同位素變體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
每次出現的R獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
Cy1為選自經取代或未經取代的C3-8環烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基團、經取代或未經取代的C6-20芳基和經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、0和S的雜原子的5至14員雜芳基的單環基團；
每次出現的Ra可相同或不同且獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代的C1-6烷基；-NRcRd，其中Rc，Rd獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，和-ORc，其中Rc為經取代或未經取代的C1-6烷基；
n為1-4的整數；並且
q為0、1或2；
每次出現的X獨立地選自CR3或N；
並且每次出現的R3獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未 經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、0和S的雜原 子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑包括式(IA-V)所示的化合物：
Figure 111104764-A0202-12-0020-2
或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
每次出現的R獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
每次出現的X獨立地選自CR3或N；並且
每次出現的R3獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代 的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、0和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基；
每次出現的R5為氫、C1-6烷基或鹵素；
n為0、1、2、3或4；並且P為0、1、2、3、4或5。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑包括式(IA-VI)所示的化合物：
Figure 111104764-A0202-12-0022-3
或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
每次出現的R獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
每次出現的X獨立地選自CR3或N；並且
每次出現的R3獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、 -SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、0和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基；
每次出現的R5為氫、C1-6烷基或鹵素；
n為0、1、2、3或4；並且
P為0、1、2、3、4或5。
在某些實施方式中，其中R為氫、鹵素、經取代或未經取代的C1-6烷基或ORa。
在某些實施方式中，其中該Ra為烷基。
在某些實施方式中，其中該Cy1選自：
Figure 111104764-A0202-12-0025-4
在某些實施方式中，其中該R1和R2各自獨立地表示氫或經取代或未經取代的C1-6烷基。
在某些實施方式中，其中該R3為碘代、氰基、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基。
在某些實施方式中，其中X為CR3並且每次出現的R3獨立為氫、鹵素、羥基或NH2。
在某些實施方式中，其中該R3為氫。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑包括：
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(9H-嘌呤-6-基硫基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲氧基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
N-(3-(4-胺基-1-((4-側氧-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙醯胺；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1_(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-2-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氯-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
第三丁基-(5-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)胺基甲酸甲酯；
2-(1-(4-胺基-3-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(4-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙醯胺；
2-(1-(4-胺基-3-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
4-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-甲醛；
2-(1-(4-胺基-3-(5-(羥基甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(+)-2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-氟-5-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜卓-7-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(3-(4-乙醯基苯基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-1-(4-胺基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-羥基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-乙氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
3-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-環丙基苯甲醯胺；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-甲醛；
和/或它們的對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、同位素變體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑包括：2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑為(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，該藥物組合包括：包括PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段和TGFβRII或其功能活性片段。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含兩條多肽，其中該多肽包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列至少85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑為PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑為(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑與該PI3K抑制劑在該藥物組合中不互相混合。
在某些實施方式中，該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑與該PI3K抑制劑各自獨立地存在於單獨的容器中。
在某些實施方式中，該藥物組合還可以進一步地包括第三活性物質。
在某些實施方式中，該第三活性物質可以選自長春新鹼、長春鹼、長春地辛、依託泊苷、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、長春瑞濱、米托蒽醌、長春氟寧、拓撲替康中的任意一種或其任意地組合。
另一方面，本申請提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括前述的PI3K抑制劑和第二治療劑，以及視需要的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在某些實施方式中，其中該第二治療劑為前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑為前述的PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該第二治療劑與該PI3K抑制劑存在於單一或分開的劑型中。
另一方面，本申請提供一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的藥物組合或前述的醫藥組成物。
在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑和前述的TGFβ抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑、前述的TGFβ抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑。
在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑和前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑與該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑同時施用。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑在該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑之後施用。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑在該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑之前施用。
在某些實施方式中，還包括向有需要的受試者施用有效量的前述的小分子TGFβ抑制劑。
在某些實施方式中，其中該腫瘤包括實體瘤和非實體腫瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤包括PI3K表達異常的腫瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤包括PD-L1表達異常的腫瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤包括TGFβ表達異常的腫瘤。
在某些實施方式中，該腫瘤包括消化道腫瘤、黑素瘤或淋巴瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤對該PI3K抑制劑的抗性延遲。
在某些實施方式中，其中該受試者中的腫瘤的緩解延長。
在某些實施方式中，其中該受試者經歷腫瘤的完全緩解。
在某些實施方式中，其中最小殘留疾病(MRD)的水準降低。
另一方面，本申請提供了前述的藥物組合或前述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
例如，前述的PI3K抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。例如，前述的PI3K抑制劑和前述的TGFβ抑制劑在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。例 如，前述的PI3K抑制劑、前述的免疫檢查點的抑制劑和前述的TGFβ抑制劑在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
另一方面，本申請提供了前述的藥物組合或前述的醫藥組成物用於治療和/或預防腫瘤。
另一方面，本申請提供了一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括使腫瘤接觸前述的藥物組合或前述的醫藥組成物。
在某些實施方式中，該接觸處於體外或離體環境中。
在某些實施方式中，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑和前述的TGFβ抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑、前述的免疫檢查點的抑制劑和前述的TGFβ抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑和前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種藥盒，其包括：(1)第一容器，以及位於該第一容器中的前述的PI3K抑制劑；(2)第二容器，以及位於該第二容器中的前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種藥盒，其可以包括：(1)第一容器，以及位於該第一容器中的前述的PI3K抑制劑；(2)第二容器，以及位於該第二容器中的前述的免疫檢查點的抑制劑或前述的TGFβ抑制劑。
在某些實施方式中，該藥盒還包括(3)第三容器，以及位於第三容器中的前述的免疫檢查點的抑制劑或前述的TGFβ抑制劑，該第三容器中的藥劑與第二容器中的藥劑不同。
在某些實施方式中，該藥盒中藥物的劑型為口服劑型或注射劑型。
在某些實施方式中，該藥盒還含有說明書。
所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本申請的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本申請的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本申請的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的實施方式進行改動而不脫離本申請所係關於發明的精神和範圍。相應地，本申請的圖式和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。
本申請所係關於的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本申請所係關於發明的特點和優勢。對圖式簡要說明如下：
圖1A至圖1F顯示了CN401(Tenalisib)(150mg/kg)與CN202(WBP1126)(5mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤動物模型中聯合用藥結果。
圖2A至圖2F顯示了CN401(Tenalisib)(150mg/kg)與CN202(WBP1126)(15mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤動物模型中聯合用藥結果。
圖3A及圖3B顯示了CN401(Tenalisib)(150mg/kg)與CN202(WBP1126)(5mg/kg)/(15mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤動物模型中聯合用藥結果。
圖4A至圖4F顯示了CN202(WBP1126)(5mg/kg)與CN401(Tenalisib)(150mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤動物模型中聯合用藥結果。
圖5A至圖5F顯示了CN202(WBP1126)(5mg/kg)與Alpelisib(50mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤動物模型中聯合用藥結果。
圖6A至圖6F顯示了CN401(Tenalisib)(150mg/kg)與抗PD-L1抗體(阿特利珠單抗)(5mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤動物模型中聯合用藥結果。
圖7A及圖7B顯示了CN401(Tenalisib)(150mg/kg)、CN202(WBP1126)(15mg/kg)與白蛋白紫杉醇(nab-pac)(10mg/kg)在小鼠EMT-60(小鼠乳腺癌細胞)的腫瘤生長曲線和體重生長曲線。
圖8A至圖8G顯示了不同給藥組中小鼠EMT-60(小鼠乳腺癌細胞)的腫瘤生長曲線。
以下由特定的具體實施例說明本申請發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本申請發明的其他優點及效果。
術語定義
在本申請中，“磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑”或“PI3K抑制劑”通常是指任何PI3K的抑制劑。PI3K是細胞內脂質激酶的獨特且保守的家族的成員，其使磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基團磷酸化。PI3K家族包括具有不同受質特異性、表達模式和調節模式的激酶(參見，例如，Katso等人，2001,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-675；Foster,F.M.等人，2003,J Cell Sci 116,3037-3040)。I類PI3K(例如，p110α、p110β、p110γ和p110δ通常由酪胺酸激酶或G-蛋白偶聯受體活化以產生PIP3，PIP3結合下游介質，如Akt/PDK1途徑中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II類PI3K(例如，PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ)和III類PI3K(例如，Vps34)藉由合成PI(3)P和PI(3,4)P2在細胞內運輸中起關鍵作用。本申請公開了具體的示例性PI3K抑制劑。例如，PI3K抑制劑抑制PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ和PI3K-δ亞型或其組合。
例如，PI3K抑制劑可以是PI3Kδ/γ雙重抑制劑Tenalisib，2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，其結構式如下：
Figure 111104764-A0202-12-0047-5
例如，PI3K抑制劑可以是PI3K抑制劑Alpelisib，(2S)-1-N-[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯烷-1,2-二甲醯胺，其結構式如下：
Figure 111104764-A0202-12-0048-6
在一些實施方式中，PI3K抑制劑通常是指抑制一種或多種PI3K亞型的化合物，其IC50小於約1000nM、小於約900nM、小於約800nM、小於約700nM、小於約600nM、小於約500nM、小於約400nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約75nM、小於約50nM、小於約25nM、小於約20nM、小於約15nM、小於約10nM、小於約10nM、小於約5nM或小於約1nM。
在本申請中，術語“烷基”通常是指僅由碳原子和氫原子組成，不含不飽和度，具有1-8個碳原子並且與分子剩餘部分經單鍵連接的直鏈或支鏈烴鏈基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(第三丁基)。術語“(C1-6)烷基”指以上定義的具有多達6個碳原子的烷基基團。
在本申請中，術語“烯基”通常是指含有碳-碳雙鍵並且可能為具有約2至約10個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪烴基團，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。術語“(C2-6)烯基”指如以上定義具有多達6個碳原子的烯基基團。
在本申請中，術語“炔基”通常是指具有至少一個碳-碳三鍵並且具有2至12個碳原子的直鏈或支鏈烴基(當前較佳的是具有2至10個碳原子的基團)，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。術語“(C2-6)炔基”指如以上定義具有多達6個碳原子的炔基基團。
在本申請中，術語“烷氧基”通常是指如以上定義藉由氧鍵與分子的其餘部分連接的烷基、環烷基、環烷基烷基基團。術語“經取代的烷氧基”指其中烷基組成經取代(即，-O-(經取代的烷基))的烷氧基基團，其中術語“經取代的烷基”與以上對於“烷基”定義的相同。例如，“烷氧基”指基團-O-烷基，包括為直鏈、支鏈、環狀構型的1-8個碳原子及其藉由氧與母結構連接的組合。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。
在本申請中，術語“環烷基”通常是指約3-12個碳原子的非芳香族單環或多環環系，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基的實例包括全氫萘基、金剛烷基和降莰烷基基團、橋環基團和螺環基團，例如螺(4,4)壬烷-2-基。術語“(C3-8)環烷基”指如以上定義具有多達8個碳原子的環烷基基團。
在本申請中，術語“環烷基烷基”通常是指含有約3至8個與烷基基團直接連接的碳原子，烷基基團再在來自烷基基團的導致穩定結構形成的任何碳原子處與主要結構連接的含環基團，例如環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。
在本申請中，術語“環烯基”通常是指含有約3至8個具有至少一個碳-碳雙鍵的碳原子的含環基團，例如環丙烯基、環丁烯基和環戊烯 基。術語“環烯基烷基”指直接與烷基基團連接，烷基基團再在來自烷基基團的導致穩定結構形成的任何碳原子處與主要結構連接的含環基團。
在本申請中，術語“芳基”通常是指具有6-20個碳原子的芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。
在本申請中，術語“芳基烷基”通常是指如以上定義直接與以上定義的烷基基團連接的芳基基團，例如-CH2C6H5和-C2H5C6H5。
在本申請中，術語“雜環”通常是指由碳原子和至少一個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的非芳香族3-15員環基。為了本申請的目的，雜環基可為單、雙、三或四環環系，其可包括稠環、橋環或螺環環系，並且雜環基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可被視需要氧化為各種氧化態。另外，氮原子可被視需要地季銨化。雜環基可在導致穩定結構形成的任何雜原子或碳原子處與主要結構連接。術語“雜環基”通常是指如以上定義的雜環型環基。雜環型環基可在導致穩定結構形成的任何雜原子或碳原子處與主要結構連接。
在本申請中，術語“雜環基烷基”通常是指如以上定義與烷基基團直接結合雜環型環基。雜環基烷基可在烷基基團中導致穩定結構形成的碳原子處與主要結構連接。這種雜環烷基的實例包括但不限於二氧雜環戊基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧哌嗪基、2-側氧哌啶基、2-側氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四 氫吡喃基、硫嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-側氧-硫嗎啉基和1,1-二側氧-硫嗎啉基。
在本申請中，術語“雜芳基”通常是指具有一個或多個選自N、O和S的雜原子作為環原子的經視需要取代的5-14員芳香環。雜芳基可為單、雙或三環環系。這種“雜環”或“雜芳基”基團的實例包括但不限於噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、哢唑基、喹啉基、異喹啉基、吖丁啶基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、哢唑基、噌啉基、二氧雜環戊基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮雜卓基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧哌嗪基、2-側氧哌啶基、2-側氧吡咯烷基、2-側氧氮雜卓基、氮雜卓基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、***基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞碸、硫雜嗎啉基碸、二氧雜磷雜環戊烷基、噁二唑基、色滿基和異色滿基。雜芳基環基可在導致穩定結構形成的任何雜原子或碳原子處與主要結構連接。術語“經取代的雜芳基”還包括經一個或多個氧化物(-O-)取代基(例如吡啶基N-氧化物)取代的環系。術語“雜芳基烷基”通常是指如以上定義與烷基基團直接結合的雜芳基環 基。雜芳基烷基可在來自烷基基團的導致穩定結構形成的任何碳原子處與主要結構連接。
在本申請中，術語“環”通常是指含有3-10個碳原子的環。
在本申請中，術語“免疫檢查點”通常是指在CD4細胞和CD8T細胞的細胞表面上的一組分子。這些分子可以有效地充當下調或抑制抗腫瘤免疫反應的“刹車”。免疫檢查點分子包括但不限於程式性細胞死亡1(PD-1)、程式性細胞死亡配體1(PD-L1)、程式性細胞死亡配體2(PD-L2)、淋巴細胞活化基因-3(LAG-3；也稱為CD223)、半乳糖凝集素-3、B和T淋巴細胞衰減子(BTLA)、T-細胞膜蛋白3(TIM3)、半乳糖凝集素-9(GAL9)、B7-H1、B7-H3、B7-H4、具有Ig和ITIM結構域的T-細胞免疫受體(TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9)、T-細胞活化的V-結構域Ig抑制物(VISTA)、糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體相關(GITR)蛋白、皰疹病毒進入介質(HVEM)、OX40、CD27、CD28、CD80、CD86、CD137、CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15027、CGEN-15049、CGEN-15052和CGEN-15092。
在本申請中，術語“免疫檢查點的抑制劑”通常是指抑制、降低或干擾抑制性檢查點分子的活性的分子。不受特定理論的束縛，抑制性檢查點分子藉由其被配體或反受體結合後向T細胞遞送負信號來下調免疫應答(例如，T-細胞活化)。在某些實施方式中，與本申請提供的方法和組成物一起使用的檢查點抑制劑可以直接抑制抑制性檢查點分子的活性或降低抑制性檢查點分子的表達或干擾抑制性檢查點分子和結合伴侶(例如，配體)的相互作用。
在本申請中，“免疫檢查點的抑制劑”包括但不限於，蛋白、多肽、肽、反義寡核苷酸、抗體、抗體片段或RNA分子(例如，靶向抑制性檢查點分子的表達的抑制性RNA分子)。其抑制作用可以在DNA、RNA或蛋白水準進行。例如，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用於抑制抑制性分子的表達。在其他實施方式中，抑制信號的抑制劑是與免疫檢查點結合的多肽，例如，可溶性配體(例如，PD-1-Ig)，抗體或其抗原結合片段；例如，與PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ或其組合結合的抗體或其片段。
在本申請中，術語“TGFβRII”或“TGFβ受體II”通常是指具有野生型人2型TGFβ受體同種型A序列(如NCBI參考序列(Ref Seq)登記號NP_001020018的胺基酸序列)的多肽，或具有野生型人2型TGFβ受體同種型B序列(如NCBI Ref Seq登記號NP_003233的胺基酸序列)或具有與它們的胺基酸序列基本相同序列的多肽。TGFβRII可保留野生型序列TGFβ結合活性的至少0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90%、95%或99%。
在本申請中，術語“能夠結合TGFβ的TGFβRII片段”通常是指NCBI Ref Seq登記NP_001020018或NCBI Ref Seq登記號NP_003233或與它們基本相同序列的任意部分，片段長度至少20(例如至少30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、175或200)個胺基酸且保留野生型受體或其野生型片段的至少部分TGFβ結合活性(例如至少0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90 %、95%或99%)。通常，這些片段是可溶性片段。示例性片段之一是具有SEQ ID NO：6序列的TGFβRII胞外域。
在本申請中，“基本相同”通常是指多肽與參照胺基酸序列顯示至少50%，較佳60%、70%、75%或80%，更較佳85%、90%或95%，且最較佳99%的胺基酸序列相同性(同一性)。比較序列的長度一般至少10個胺基酸，較佳至少15個連續胺基酸，至少20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350個連續胺基酸更好，最好是全長胺基酸序列。例如，適合測定序列相同性百分數和序列相似性百分數的演算法可以是BLAST和BLAST 2.0演算法，分別可參見Altschul等(1977)NucleicAcids Res.25：3389和Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403。
在本申請中，術語“TGFβ抑制劑”通常是指抑制TGFβ信號分子產生和信號轉導的物質，該抑制劑可以是小分子化合物，也可以是大分子化合物(如抗體)。示例性的小分子TGFβ抑制劑包括SB525334、SD-208、SB431542、LY2109761、LY2157299(Galunisertib)、GW788388、RepSox、SIS3、LDN-193189、EW-7197和LY364947等。
Figure 111104764-A0202-12-0054-51
Figure 111104764-A0202-12-0055-8
Figure 111104764-A0202-12-0056-9
在本申請中，術語“抗體”通常是指對指定蛋白質或肽或其片段有反應性的免疫球蛋白。抗體可以是來自任何類的抗體，包括但不限於IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，及來自任何亞類(例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4)的抗體。抗體可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的重鏈恆定區。抗體還可具有選自例如kappa(κ)或lambda(λ)的輕鏈。本申請的抗體可衍生自任何物種。
在本申請中，術語“抗原結合片段”通常是指抗體分子的一部分，其包含負責抗體與抗原之間的特異性結合的胺基酸。抗原中由抗體特異性地識別和結合的部分是稱作如上文所述的“表位”。如上文所述，抗原結合結構域可典型地包含抗體輕鏈可變區(VL)和抗體重鏈可變區(VH)；然而，其並非必須包含兩者。Fd片段例如具有兩個VH區並且通常保留完整抗原結合結構域的一些抗原結合功能。抗體的抗原結合片段的實例包括(1)Fab片段，具有VL、VH、恆定輕鏈(CL)和CH1結構域的單價片段；(2)F(ab')2片段，具有由鉸鏈區的二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(3)具有兩個VH和CH1結構域的Fd片段；(4)具有抗體單臂的VL和VH結構域的Fv片段，(5)dAb片段(Ward等人，“Binding Activities of a Repertoire of Single Immunoglobulin Variable DomainsSecreted From Escherichia coli,”Nature 341：544-546(1989)，其以引用的方式整體併入本申請)，其具有VH結構域；(6)分離的互補決定區(CDR)；(7)單鏈 Fv(scFv)，例如源於scFV-文庫。儘管Fv片段的兩個結構域VL和VH是由獨立基因編碼，但其可藉由合成連接子使用重組方法接合，合成連接子使得其被製備為其中VL和VH區配對以形成單價分子的單一蛋白鏈(稱為單鏈Fv(scFv))(可參見例如Huston等人，“Protein Engineering of AntibodyBinding Sites：Recovery of Specific Activity in an Anti-Digoxin Single-ChainFv Analogue Produced in Escherichia coli,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883(1988))；(8)“VHH”係關於來自駱駝科(駱駝、單峰駱駝、美洲駝、羊駝等)重鏈抗體的可變抗原結合結構域(參見Nguyen V.K.等人，2000,The EMBO Journal,19,921-930；Muyldermans S.,2001,J Biotechnol.,74,277-302以及綜述Vanlandschoot P.等人，2011,Antiviral Research 92,389-407)。VHH也可稱為奈米抗體(Nanobody)(Nb)。
在本申請中，術語“可變區”或“可變結構域”通常是指參與抗體與抗原的結合的抗體重鏈或輕鏈的結構域。在本申請中，術語“可變”通常是指，抗體的可變結構域的序列的某些部分變化強烈，形成各種特定抗體對其特定抗原的結合和特異性。變異性並非均勻地分佈在抗體的整個可變區中。它集中在輕鏈可變區和重鏈可變區中的三個區段，被稱為互補決定區(CDR)或高變區(HVR)，分別為LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3。可變域中更高度保守的部分被稱為框架區(FR)。天然重鏈和輕鏈的可變結構域各自包含四個FR區(H-FR1、H-FR2、H-FR3、H-FR4、L-FR1、L-FR2、L-FR3、L-FR4)，大部分採用β-折疊構型，藉 由三個CDR結構環區連接。每條鏈中的CDR藉由FR區緊密靠近在一起，並與來自另一條鏈的CDR一起形成抗體的抗原結合位點。
在本領域中，可以藉由多種方法來編碼抗體的可變區或劃分抗體的CDR，例如基於序列可變性的Kabat編號方案和定義規則(參見，Kabat等人，免疫學的蛋白質序列，第五版，美國國立衛生研究院，貝塞斯達，馬里蘭州(1991))，基於結構環區域位置的Chothia編號方案和定義規則(參見，A1-Lazikani等人，JMol Biol 273：927-48,1997)，efranc等人的基於種系V基因的胺基酸序列比對的IMGT編號方案和定義規則，還有Honneger’s編號方案(AHo’s)，Martin編號方案，Gelfand編號方案等，可參見Mathieu Dondelinger等人，Understanding the Significance and Implications of Antibody Numbering and Antigen-Binding Surface/Residue Definition,Front.Immunol.,16 October 2018.
在本申請中，“肽連接子”通常是指這樣的胺基酸序列：藉由該胺基酸序列，將本申請PD-Ll/TGFβ雙重抑制劑中的不同結構域的胺基酸序列彼此相連。這種肽連接子的必要技術特徵在於該肽連接子不包含任何的聚合活性。對肽連接子較佳的胺基酸殘基包括Gly、Ser和Thr，特徵在於長度為5至25個胺基酸殘基。合適的肽連接子包括在美國專利4,751,180和4,935,233或WO88/09344中描述的那些。肽連接子的較佳實施方案的特徵在於胺基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser，即Gly4Ser，或其聚合物，即(Gly4Ser)x，其中x是整數1或更大。該肽連接子的特徵，包括不促進二級結構，是本領域中已知的並且例如描述於Dall'Acqua等人(Biochem.(1998)37,9266-9273)、Cheadle等人(MolImmunol(1992)29, 21-30)以及Raag和Whitlow(FASEB(1995)9(1),73-80)。還不促進任何二級結構的肽連接子是較佳的。如實施例中所述，例如藉由基因工程提供該結構域與彼此的連接。用於製備融合和可操作地連接雙特異性單鏈構建體和在哺乳動物細胞或細菌中表達它們的方法在本領域中是公知的(例如WO99/54440或Sambrook等人，Molecular Cloning：ALaboratoryManual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NewYork,2001)。
在本申請中，術語“拮抗劑”和“抑制劑”可互換使用，通常是指能夠降低或抑制靶蛋白或多肽的生物功能，如降低或抑制靶蛋白或多肽的活性或表達的化合物或藥劑。抑制劑不需要完全消除靶蛋白或多肽的生物學功能，並且在一些實施方式中，使活性降低至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。雖然本申請的一些拮抗劑特異性地與目標相互作用(例如，結合於目標)，但藉由與包括靶蛋白或多肽的信號轉導通路中的其他成員相互作用而抑制靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也具體地包括在該定義中。被拮抗劑抑制的生物活性的非限定性實例包括與腫瘤的發展、生長或擴散或在自身免疫疾病中表現的不希望的免疫應答相關的那些活性。
在本申請中，術語“有效量”或“治療有效量”通常是指足以實現下文說明的預期應用的本申請所述的化合物或醫藥組成物的量，該預期應用包括但不限於疾病治療。治療有效量可根據以下變化：預期應用(體內或體外)；或所治療的對象及疾病狀況，例如，物件的體重和年齡、疾病狀況的嚴重程度；給藥方式等，其可以由所屬技術領域具有通常知識者容易地 確定。術語還適用於將在靶細胞中誘導特定應答的劑量，該應答為例如血小板黏附和/或細胞遷移。具體劑量將根據例如以下變化：選擇的具體化合物、遵循的給藥方案、是否與其他藥劑組合施用、施用時間、施用的組織，和運送其的實體遞送系統。
在本申請中，術語“體內”通常是指發生在物件體內的事件。
在本申請中，術語“體外”通常是指在物件體外發生的事件。例如，體外分析包括任何在物件外部進行的分析。體外分析包括基於細胞的分析，其中採用活細胞或死細胞。體外分析還包括無細胞分析，其中不採用完整的細胞。
在本申請中，“組合療法”或“組合”通常是指使用多於一種化合物或藥劑來治療特定的障礙或病症。例如，PI3K抑制劑可以與至少一種另外的治療劑組合施用。“組合”不是旨在暗示其他療法和PI3K抑制劑必須同時施用和/或配製用於一起遞送，但這些遞送方法在本申請的範圍內。PI3K抑制劑可以與一種或多種另外的藥劑同時施用，在其之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週前)施用或在其之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週後)施用。一般地，每種治療劑將以針對該具體藥劑確定的劑量和/或按針對該具體藥劑確定的時間表施用。其他治療劑可以與本申請提供的 PI3K抑制劑在單一組成物或分別在不同組成物中施用。本申請也考慮更高的組合，例如PI3K抑制劑+PD-L1抑制劑+TGFβ抑制劑的三聯療法。
組合療法術語“施用”通常是指藉由任意引入或遞送途徑將該藥物組合引入受試者的身體中。可以採用所屬技術領域具有通常知識者已知的用於使細胞、器官或組織與該藥物組合接觸的任何方法。包括而不限於動脈內、鼻內、腹內、靜脈內、肌內、皮下透皮或口服。每日劑量可以劃分成一個、兩個或更多個合適形式的劑量以在某個時間段期間的一個、兩個或更多個時間施用。
在某些實施方式中，術語“施用”包括向受試者施用兩種或多種藥劑以使藥劑和/或其代謝物同時或基本同時存在於物件中。在某些實施方式中，PI3K抑制劑與另外的抗癌劑的共同施用(兩種組分在下文中稱為“兩種活性劑”)是指兩種活性劑的任何施用，分開或一起施用，其中兩種活性劑作為旨在獲得組合治療的益處的適宜劑量方案的部分施用。因此，兩種活性劑可以作為相同醫藥組成物的部分施用或在分開的醫藥組成物中施用。另外的藥劑可以在施用PI3K抑制劑之前、同時或之後施用，或者以其某些組合施用。當PI3K抑制劑例如在標準療程期間以重複的間隔向患者施用時，另外的藥劑可以在每次施用PI3K抑制劑之前、同時或之後施用，或者以其某些組合施用，或以相對於PI3K抑制劑治療不同的間隔施用，或在使用PI3K抑制劑的療程之前、在使用PI3K抑制劑的療程期間的任何時間或在使用PI3K抑制劑的療程之後以單劑量施用。在某些實施方式中，第一藥劑可以在施用第二治療劑之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小 時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)，基本上同時或之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)施用。
在本申請中，“單一療法”是指單獨(本申請也稱為單獨地(alone))使用藥劑(例如，作為單一化合物或藥劑)，例如在沒有第二活性成分的情況下治療相同的適應症，例如癌症。例如，在上下文中，術語單一療法包括單獨使用PI3K抑制劑或第二藥劑治療癌症。
在本申請中，術語“協同作用”或“協同的”包括與兩種或多種藥劑的單獨作用相比更高的兩種或多種藥劑的組合的累加作用。在某些實施方式中，協同或協同作用是指，例如在醫藥組成物中或在治療方法中組合使用兩種或更多種藥劑的有利作用。在某些實施方式中，藉由使用與本申請所述的第二治療劑(例如，一種或多種第二治療劑)組合的PI3K抑制劑實現一種或多種有利作用。
在一些實施方式中，協同作用是指實現作用需要更低劑量的一種或兩種藥劑。例如，當至少一種藥劑在比當該藥劑作為單一療法施用時實現相同的治療效果所需的藥劑的劑量更低的劑量下施用時，組合可以提供選擇的效果，例如治療效果。在某些實施方式中，PI3K抑制劑(例如，PI3K抑制劑)和第二藥劑(如本申請所述)的組合允許PI3K抑制劑在比當PI3K抑制劑作為單一療法施用時實現相同的治療效果所需的更低的劑量下施用。
在一些實施方式中，協同作用減少、預防、延遲或降低原本與施用藥劑中的至少一種相關的一種或多種副作用、毒性、抗性的發生或發生的可能性。
在一些實施方式中，協同作用減少對藥劑中的至少一種的抗性(例如，抗性的測量值降低或產生抗性的可能性降低)或延遲對藥劑中的至少一種的抗性的產生。
在一些實施方式中，協同作用是最小殘留疾病(MRD)的降低。在某些實施方式中，PI3K抑制劑(例如，本申請所述的PI3K抑制劑)和第二藥劑(例如，本申請所述的第二藥劑)的組合有效降低物件中的MRD，例如，低於先前在物件中測量的水準(例如，在施用組合之前測量的水準)。在某些實施方式中，PI3K抑制劑和第二藥劑的組合有效使物件中的MRD降低到在施用單一療法治療期間或之後觀察到的水準以下，該單一療法例如包含PI3K抑制劑或第二藥劑中任一種的單一療法。在某些實施方式中，MRD降低到在使用包含PI3K抑制劑的單一療法治療期間觀察到的水準以下。在某些實施方式中，MRD降低到在使用包含第二藥劑的單一療法治療期間觀察到的水準以下。在某些實施方式中，組合有效使MRD的水準降低到預選的截止值(例如，100個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞，1000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞，或10,000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞，或100,000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞)以下。在某些實施方式中，預選的截止值是1000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞。在某些實施方式中，預選的截止值是100,000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞。
在一些實施方式中，協同作用是指PI3K抑制劑(例如，PI3K抑制劑或其藥學上可接受的形式)和第二治療劑(例如，一種或多種另外的治療劑或其藥學上可接受的形式)的組合產生比PI3K抑制劑和第二藥劑的累加作用更高的治療作用。
在本申請中，術語“藥學上可接受的”通常是指不干擾活性成分生物學活性的有效性的一種或多種無毒物質。這類製劑通常可含有鹽、緩衝劑、防腐劑、相容性載體和視需要的其它治療劑。
在本申請中，化合物的“藥學上可接受的形式”包括但不限於，公開的化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構體、前藥及同位素標記的衍生物。在某些實施方式中，“藥學上可接受的形式”包括但不限於，公開的化合物的藥學上可接受的鹽、異構體、前藥及同位素標記的衍生物。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”通常是指在合理醫學判斷的範圍內適合用於與物件的組織接觸而無過度的毒性、刺激性、過敏反應等，且與合理的效益/風險比相符的那些鹽。藥學上可接受的鹽在本領域是熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽。本申請提供的化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自適合的無機和有機酸和鹼的鹽。藥學上可接受的無毒的酸加成鹽的實例是與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的胺基的鹽，或藉由使用在本領域使用的其他方法如離子交換形成的胺基的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸 鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。在一些實施方式中，可以衍生出鹽的有機酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
衍生自適合的鹼的藥學上可接受的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。代表性的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。適宜時，另外的藥學上可接受的鹽包括，無毒銨、季銨和使用抗衡離子形成的胺陽離子，該抗衡離子如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些實施方式中，藥學上可接受的鹼加成鹽選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
在本申請中，術語“溶劑化物”通常是指還包括化學計量的或非化學計量的量的藉由非共價分子間力結合的溶劑的化合物。溶劑化物可以是所公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。當溶劑為水時，溶劑化物為“水合物”。藥學上可接受的溶劑和水合物是例如可以包括1個至約100個、或1個至約10個、或1個至約2個、約3個或約4個溶劑或水分子的複合物。應理解的是，在本申請中的術語“化合物”包括化合物和化合物的溶劑化物，以及其混合物。
在本申請中，術語“前藥”通常是指在體內轉化得到所公開的化合物或化合物的藥學上可接受的形式的化合物。前藥在向物件施用時可以是非活性的，但是在體內例如藉由水解(例如，在血液中水解)轉化為活性化合物。在某些情況下，前藥具有比母體化合物改善的物理和/或遞送性質。前藥通常被設計成提高與母體化合物相關的基於藥學和/或藥物動力學的性質。前藥化合物通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動物有機體內延遲釋放的優點(參見，例如，Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前藥的討論提供於Higuchi,T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14,Chp 1,pp1-12和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，將兩者的全部內容以引用方式併入本申請。前藥的示例性的優點可以包括但不限於其物理性質，如對於在生理pH下的腸胃外施用比母體化合物水溶性提高，或其增強來自消化道的吸收，或其可以增強長期儲存的藥物穩定性。
在本申請中，術語“前藥”還旨在包括任何共價鍵合的載體，當向物件施用該前藥時，該載體在體內釋放活性化合物。如本申請所述的活性化合物的前藥可以藉由以如下的方式修飾存在於活性化合物中的基團來製備，即使該修飾在常規操作中或在體內裂解成母體活性化合物。前藥包括其中的羥基、胺基或巰基鍵合於任意基團的化合物，當向對象施用活性化合物的前藥時，該任意基團裂解以分別形成游離的羥基、游離的胺基或游離的巰基。前藥的實例包括但不限於，活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能團的乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物等。前藥的其他實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前藥通常可以使用熟知方法製備，如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed.,1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,Elsevier,New York,1985)中描述的那些。
例如，如果所公開的化合物或化合物的藥學上可接受的形式含有羧酸官能團，則前藥可以包含藉由用以下基團代替酸基的氫原子而形成的藥學上可接受的酯，該基團如(C1-C8)烷基、(C2-C12)醯氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆醯內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(如β-二甲 基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基，和哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基(C2-C3)烷基。
類似地，如果所公開的化合物或該化合物的藥學上可接受的形式含有醇官能團，則前藥可以藉由用以下基團代替醇基的氫原子而形成，該基團如(C1-C6)醯氧基甲基、1-((C1-C6)醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)醯基、α-胺基(C1-C4)醯基、芳基醯基和α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每個α-胺基醯基獨立地選自天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2和糖基(藉由將糖的半縮醛形式的羥基去除而產生的基團)。
如果所公開的化合物或該化合物的藥學上可接受的形式包括胺官能團，則前藥可以藉由用以下基團代替胺基團中的氫原子而形成，該基團如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苄基、天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基-天然α-胺基醯基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基和Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基和Y5為單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基、嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在本申請中，“異構體”通常是指具有相同分子式的不同的化合物。“立體異構體”通常是指僅原子的空間排列方式不同的異構體。在本申請中，術語“異構體”包括任何以及所有幾何異構體和立體異構體。例如， “異構體”包括幾何雙鍵順式和反式異構體，也稱為E-和Z-異構體；R-和S-對映異構體；非對映異構體、(d)-異構體和(l)-異構體、其外消旋混合物；及其落入本揭露範圍內的其他混合物。
在本申請中，“對映異構體”通常是指一對彼此的不可重疊的鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1：1混合物為“外消旋”混合物。適宜時，術語“(±)”用於表示外消旋混合物。“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱原子，但不為彼此的鏡像的立體異構體。絕對立體化學是根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統規定的。當化合物為純對映異構體時，每個手性碳處的立體化學可以由R或S來指定。絕對構型未知的拆分的化合物可以根據其在鈉D線的波長下使平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)來指定為(+)或(-)。本申請描述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可產生對映異構體、非對映異構體和其他可以根據絕對立體化學定義的立體異構形式，如(R)-或(S)-。本申請的化學實體、醫藥組成物和方法旨在包括所有這樣的可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間混合物。光學活性的(R)-和(S)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。當本申請所述的化合物包含烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，並且除非另有說明，否則該化合物旨在包括E和Z幾何異構體二者。
在本申請中，術語“對映異構體純度”通常是指特定對映異構體相對於另一種對映異構體的存在的相對量，以百分比表示。例如，如果可能具有(R)-或(S)-異構構型的化合物作為外消旋混合物存在，則就(R)-或(S)-異構體中的任一種而言，對映異構體純度為約50%。如果該化合物的一種構形式優於另一種，例如，80%(S)-和20%(R)-，則該化合物就(S)-異 構形式而言的對映體純度為80%。化合物的對映異構體純度可以藉由本領域已知的多種方式測定，包括但不限於使用手性載體的色譜法，偏振光旋轉的偏振測量，使用手性位移試劑(包括但不限於含有鑭系元素的手性配合物或Pirkle醇)的核磁共振光譜法，或使用手性化合物如Mosher酸對化合物進行衍生化，然後進行色譜或核磁共振光譜。
在本申請中，術語“互變異構體”通常是指一種類型的異構體，其包括由氫原子的至少一種形式遷移及化合價的至少一種變化(例如，單鍵到雙鍵、三鍵到雙鍵或三鍵到單鍵，反之亦然)產生的兩種或多種可相互轉化的化合物。“互變異構”包括質子移變或質子移動互變異構，其視為酸鹼化學的一個子集。“質子移變互變異構”或“質子移動互變異構”係關於質子的遷移，伴隨鍵級的變化。互變異構體的確切比例取決於多種因素，包括溫度、溶劑和pH。當互變異構化可能存在(例如，在溶液中)時，可以達到互變異構體的化學平衡。互變異構(即，提供互變異構體對的反應)可以由酸或鹼催化，或可以在沒有外部試劑的作用或存在下發生。示例性的互變異構包括但不限於，酮-烯醇；醯胺-醯亞胺；內醯胺-內醯亞胺；烯胺-亞胺；和烯胺-(不同的)烯胺互變異構。酮-烯醇互變異構的具體的實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的相互轉化。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的具體實例為吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的相互轉化。
除非另有規定，本申請描繪的結構還旨在包括區別僅在於存在一個或多個同位素富集的原子的化合物。例如，除了氫在分子中的一個或多個原子處被氘或氚代替或富集氘或氚，或碳在分子中的一個或多個原 子處被13C或14C代替或富集13C或14C以外，具有本申請的結構的化合物在本揭露的範圍內。
在本申請中，本申請的化合物還包括同位素標記的化合物，其與本申請所述的那些相同，但一個或多個原子被原子品質或質量數與通常在自然界中發現的原子品質或質量數不同的原子代替。可以加入所公開的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素標記的所公開的化合物(例如，被3H和/或14C標記的那些)在化合物和/或基質組織分佈分析中是有用的。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可以使得製備容易且可檢測。此外，使用較重的同位素如氘(即，2H)取代可以由於更高的代謝穩定性而提供某些治療優點(例如，體內半衰期延長或劑量需求降低)。同位素標記的所公開的化合物一般可以藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。在一些實施方式中，本申請提供了在構成該化合物的一個或多個原子處還含有非天然比例的原子同位素的化合物。本申請公開的所有同位素變化，無論是否具有放射性，均包括在本揭露的範圍內。
在本申請中，“藥學上可接受的載體”或“藥學上可接受的賦形劑”包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。針對藥物活性物質使用這樣的介質和試劑在本領域中是熟知的。除非任何常規的介質或試劑與活性成分不相容，考慮其在本申請公開的實驗組成物中的使用。補充的活性成分也可以加入到醫藥組成物中。
在本申請中，術語“腫瘤”通常是指惡性或良性的任何贅生性細胞生長和增殖，以及任何癌前和癌細胞和組織。在本申請中，術語“贅生的”是指惡性或良性的任何形式的異常調節或未經調節的細胞生長，導致異常的組織生長。因此，“贅生性細胞”包括具有異常調節或未經調節的細胞生長的惡性和良性細胞。術語“癌症”、“癌性”、“細胞增殖性病症”、“增殖性病症”和“腫瘤”在本申請中提到時並不互相排斥。在一些實施方案中，腫瘤可以指含有多數癌細胞，例如顯示本申請中描述的任何癌症的特徵細胞的肉體塊。在本申請中，腫瘤可以是實體瘤或非實體瘤(例如，血液瘤、淋巴瘤)。術語“實體瘤”通常指代異常的組織生長或團塊，其通常不含有囊腫或液性區。實體瘤可以是良性(非癌性)或惡性(癌性)的。在本申請中，該腫瘤可以為細胞和組織的PD-1或PD-L1表達異常的腫瘤。在本申請中，該腫瘤可以為細胞和組織的TGFβ或TGFβR表達異常或活性異常的腫瘤。在本申請中，該腫瘤可以為細胞和組織的PI3K表達異常或活性異常的腫瘤。
在本申請中，術語“抗性”通常是指當癌症對治療具有降低的回應，例如，直至癌症不回應治療的程度。癌症在治療開始時可以是抗性的或其在治療期間產生抗性。癌症物件可以具有導致其對治療產生抗性的一種或多種突變，或物件可以在治療期間產生這樣的突變。術語“難治性”可以指已經證明治療(例如化療藥物、生物製劑和/或放射療法)無效的癌症。難治性癌症腫瘤可以縮小，但尚未達到確定治療有效的程度。然而，通常，腫瘤保持與治療前相同的尺寸(穩定的疾病)，或者生長(進行性疾病)。
在本申請中，術語“治療(treatment)”和“治療(treating)”通常是指獲得有益或希望的結果的方法，該有益或希望的結果包括但不限於治療益處。治療益處包括但不限於根除、抑制、減少或改善所治療的潛在障礙。另外，治療益處是藉由根除抑制、減少或改善與潛在的障礙相關的一種或多種生理症狀實現的，從而在患者中觀察到改善，但是患者仍然可能患有潛在障礙。
在本申請中，術語“預防(prevention)”和“預防(preventing)”通常是指獲得有益或希望的結果的方法，該有益或希望的結果包括但不限於預防益處。為了預防益處，可以向處於患上特定疾病的風險的患者或向報告具有疾病的一種或多種生理症狀的患者施用醫藥組成物，即使尚未診斷出該疾病。
在本申請中，術語“受試者”或“患者”通常是指人類(即，任何年齡組的男性或女性，例如，小兒對象(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人對象(例如，年輕人、中年人或老年人))和/或其他靈長類動物(例如，食蟹猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關的哺乳動物，如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和/或犬；和/或鳥類，包括商業上相關的鳥類，如雞、鴨、鵝、鵪鶉和/或火雞。
在本申請中，術語“約”或“大約”通常是指所屬技術領域具有通常知識者測定的具體值的可接受的誤差，其部分取決於測量或測定值的方式。在某些實施方式中，術語“約”或“大約”通常是指1、2、3或4個標準差。在某些實施方式中，術語“約”或“大約”通常是指在給定值或範圍50%、 20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
在本申請中，術語“包含”或者“包括”通常是指開放式形式，應當理解為還可以含有沒有述及的其他物質。例如，一種藥物組合，包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和第二治療劑，其中該第二治療劑為免疫檢查點的抑制劑，TGFβ抑制劑，雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑或它們的組合。其中“包含”應當理解為除含有磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和第二治療劑之外，還可以含有其他物質。
發明詳述
藥物組合
一方面，本申請提供一種藥物組合，包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和第二治療劑，其中該第二治療劑為免疫檢查點的抑制劑，TGFβ抑制劑，雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑或其組合。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑可以包括能夠阻斷程式性死亡1(PD-1)與程式性死亡配體1(PD-L1)相互作用的試劑。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑可以包括程式性死亡配體1(PD-L1)和/或程式性死亡1(PD-1)的抑制劑。例如，人PD-1的抑制劑，例如人PD-L1的抑制劑。又例如，免疫檢查點的抑制劑可以包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，或抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在某些實施方式中，PD-1或PD-L1的抑制劑可以是針對PD-1或PD-L1的抗體分子。PD-1或PD-L1抑制劑可以單獨或與其他免疫檢查點調節劑組合施用，例如，與LAG-3、TIM-3或CTLA-4的抑制劑組合。
在某些實施方式中，該藥物組合可以包括：
1)PD-L1抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
2)TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
3)PD-1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
4)PD-L1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
5)PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑的組合；或
6)PD-1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑的組合。
在某些實施方式中，其中該免疫檢查點的抑制劑可以包括核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)，多肽(例如，可溶性配體，抗體或其抗原結合片段，免疫黏附素，融合蛋白，寡肽和其它分子)，或化合物。例如，抗體可以選自：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體、單株抗體和多株抗體。例如，抗原結合片段可以選自：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、雙抗體、Fd、dAb、VHH、大抗體和互補決定區(CDR)片段。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段可以包含含有HCDR1，HCDR2和HCDR3的重鏈可變區(VH)。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還可以包含或不包含CH1結構域。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還可以包含或不包含CH2和CH3結構域。例如，該抗體或其抗原結合片段包含VH-CH2-CH3的結構域。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還可以包含抗體重鏈恆定區。
在某些實施方式中，其中該抗體重鏈恆定區可以為人抗體重鏈恆定區。例如，該人抗體重鏈恆定區可以選自源自下組的恆定區：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和它們的變體。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還可以包含含有LCDR1，LCDR2，LCDR3的輕鏈可變區。
例如，該抗體或其抗原結合片段可以包含可以含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區(VH)，和含有LCDR1、LCDR2、LCDR3的輕鏈可變區。
在某些實施方式中，其中該抗體或其抗原結合片段還可以包含輕鏈恆定區(CL)。例如，該抗體或其抗原結合片段可以包含含有VH和CH1的重鏈，和含有VL和CL的抗體輕鏈。又例如，該抗體或其抗原結合片段可以包含含有VH、CH1、CH2和CH3的重鏈，和含有VL和CL的抗體輕鏈。
PD-1/PD-L1抑制劑
在某些實施方式中，免疫檢查點的抑制劑可以是PD-1/PD-L1抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑的實例包括但不限於US 7,488,802、US 7,943,743、US 8,008,449、US 8,168,757、US 8,217,149、US 8,609,089、US 2010/028330、US 2012/0114649、WO 2003/042402、WO 2008/156712、WO 2010/089411、WO 2010/036959、WO 2011/066342、WO 2011/159877、WO 2011/082400和WO 2011/161699中描述的那些，將其所有的全部內容藉由引用併入本申請。
在某些實施方式中，檢查點調節劑可以是PD-1抑制劑。例如，檢查點調節劑可以是抗PD-1抗體。
例如，抗PD-1抗體可以是納武單抗。納武單抗的供選擇的名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558，並且CAS登記號為：946414-94-4。納武單抗是特異性阻斷PD-1的全長人IgG4單株抗體。納武單抗(純株5C4)和特異性與PD-1結合的其他人單株抗體公開於US 8,008,449和WO 2006/121168中。
例如，抗PD-1抗體可以是帕姆單抗。帕姆單抗(商品名KEYTRUDA，原名蘭利珠單抗(Lambrolizumab)，也稱為Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是與PD-1結合的人源化IgG4單株抗體。帕姆單抗公開於例如，Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44，WO 2009/114335，和US 8,354,509中。
例如，抗PD-1抗體可以是皮地利珠單抗。皮地利珠單抗(CT-011；CureTech)是與PD-1結合的人源化IgG1k單株抗體。皮地利珠單抗和其他人源化抗PD-1單株抗體公開於WO 2009/101611中。其他抗PD1抗體公開於US 8,609,089、US 2010/028330和/或US 2012/0114649中。
例如，抗PD-1抗體可以是AMP-514(Amplimmune)。
例如，PD-1抑制劑可以是免疫黏附素(例如，包含與恆定區(例如，免疫球蛋白序列的Fc區)融合的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。
在某些實施方式中，檢查點調節劑是PD-L1抑制劑。例如，檢查點調節劑可以是抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。“PD-L1抗體或其 抗原結合片段”可包括本領域中所述的任何抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，它們各自分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該重鏈可變區分別與以下分子的重鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈，其中該重鏈分別與以下分子的重鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含LCDRI、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與以下分子的LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
例如，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3， 其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該輕鏈可變區分別與以下分子的輕鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
例如，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區，它們各自分別與以下分子的重鏈可變區和輕鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈，其中該輕鏈分別與以下分子的輕鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗。
例如，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈和輕鏈，它們各自分別與以下分子的重鏈和輕鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(MEDI4736)。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包括：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗，或其抗原結合片段，或其變體或生物類似物，或其組合。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體還可以是市售可得的或已藉由文獻公開的PD-L1抗體。包括但不限於，如PD-L1抗體BMS-936559，MPDL3280A，MEDI4736，MSB0010718C(參見US2014341917、US20130034559、US8779108)等。
例如，抗PD-L1抗體是MDX-1105。MDX-1105，也稱為BMS-936559，是抗PD-L1抗體，如WO 2007/005874中所述。例如，抗PD-L1抗體是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗體是抗PD-L1抗體，如WO 2010/077634中所述。YW243.55.S70的重鏈和輕鏈可變區序列也描述於WO2010/077634中。例如，抗PD-L1抗體是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是與PD-L1結合的人Fc優化的IgG1單株抗體。MDPL3280A和其他PD-L1的人單株抗體描述於US 7,943,743和US 2012/0039906中。例如，抗PD-L1抗體是阿維魯單抗(MSB0010718C)。MSB0010718C(也稱為A09-246-2；Merck Serono)是與PD-L1結合的單株抗體。其他人源化抗-PD-L1抗體公開於WO 2013/079174中。例如，抗PD-L1抗體是度伐魯單抗(CAS Number：1428935-60-7)。例如，抗PD-L1抗體是阿特利珠單抗(CAS Number：1380723-44-3)。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包括一個或多個選自下組的重 鏈可變區CDRs(HCDRs)：(a)具有與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的HCDR1；(b)具有與SEQ ID NO：2至少約70%序列同一性的HCDR2；和(c)具有與SEQ ID NO：3至少約70%序列同一性的HCDR3。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包括一個或多個選自下組的HCDRs：(a)具有SEQ ID NO：1所示胺基酸序列的HCDR1或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR1；(b)具有SEQ ID NO：2所示胺基酸序列的HCDR2或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR2；和(c)具有SEQ ID NO：3所示胺基酸序列的HCDR3或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR3。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR2包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR3包含與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、 HCDR3，該HCDR1包含SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR2包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR3包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；(b)與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
TGFβ抑制劑
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβ1、TGFβ2或TGFβ3。
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβ或轉化生長因子β受體(TGFβR)。例如，該TGFβ抑制劑可以結合TGFβI型受體(TGFβRI)，TGFβII型受體(TGFβRII)或TGFβIII型受體(TGFβRIII)。
在某些實施方式中，其中該TGFβ抑制劑包括：1)抗TGFβ抗體或其抗原結合片段；2)抗TGFβR抗體或其抗原結合片段；3)小分子TGFβ 抑制劑；4)包含轉化生長因子β受體II(TGFβRII)或其功能活性片段、或其變體或生物類似物的蛋白質，或它們的組合。
在某些實施方式中，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，它們各自分別與弗雷索木單抗分子(CAS Number：948564-73-6)的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該重鏈可變區可以與弗雷索木單抗分子的重鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該重鏈可以與弗雷索木單抗分子的重鏈具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與弗雷索木單抗分子的LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%(例如，85%、90%或95%)的序列同一性。
例如，該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別可以與弗雷索木單抗分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%(例如，85%、90%或95%)的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該輕鏈可變區可以與弗雷索木單抗分子的輕鏈可變區具有至少約80%的序列同一性。
例如，該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區和輕鏈可變區，它們各自分別可以與弗雷索木單抗分子的重鏈可變區和輕鏈可變區具有至少約80%(例如，約85%、90%或95%)的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該輕鏈與弗雷索木單抗分子的輕鏈具有至少約80%的序列同一性。
例如，該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈和輕鏈，它們各自分別可以與弗雷索木單抗分子的重鏈和輕鏈具有至少約80%(例如，85%、90%或95%)的序列同一性。
在某些實施方式中，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段可以包括：弗雷索木單抗，或其抗原結合片段，或其變體或生物類似物。
在某些實施方式中，其中該小分子TGFβ抑制劑可以包括以下化合物：SB525334、SD-208、SB431542、LY2109761、LY2157299、GW788388、RepSox、SIS3、LDN-193189、EW-7197、LY364947、或其組合。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII可以具有野生型人TGFβ受體2型同種型A序列(例如，NCBI參照序列(Ref Seq)登錄號NP_001020018的胺基酸序列)的多肽，或具有野生型人TGFβ受體2型同種型B序列(例如，NCBI Ref Seq登錄號NP_003233的胺基酸序列) 的多肽，或與其胺基酸序列具有基本相同(例如，約80%、85%、90%或95%相同性)的多肽。
在某些實施方式中，其中該功能活性片段可以包括：人TGFβRII胞外域(ECD)，NCBI Ref Seq登錄號NP_001020018或NCBI Ref Seq登錄號NP_003233的任何部分，或者與其胺基酸序列具有基本相同(例如，約80%、85%、90%或95%相同性)的序列。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII或其功能活性片段可以包含：
(a)SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列；
(b)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列至少約85%序列同一性的胺基酸序列；或
(c)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列相比，添加、缺失和/或取代一個或多個胺基酸的胺基酸序列。
PD-L1/TGFβ雙重抑制劑
在某些實施方式中，其中該雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑為融合蛋白。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑或PD-1/TGFβ雙重抑制劑為融合蛋白。
在某些實施方式中，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含PD-L1靶向部分和TGFβ受體結構域，該TGFβ受體結構域包含轉化生長因子β受體II(TGFβRII)或其功能活性片段。
在某些實施方式中，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含多肽，其中該多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗體的重鏈可變區；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR2包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列至少70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR3包含與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列至少70%序列同一性的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR2包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR3包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；(b)與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列至少85%，90%，95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該TGFβRII或其功能活性片段包含：
(a)SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列；
(b)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列至少約85%序列同一性的胺基酸序列；或
(c)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列相比，添加、缺失和/或取代一個或多個胺基酸的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該多肽還包含連接子，該連接子將該抗PD-L1的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段的N末端相連接。
在某些實施方式中，該多肽還包括CH2、CH3結構域，該多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH2、CH3結構域和TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接。
在某些實施方式中，其中該CH2、CH3結構域源自IgG。
在某些實施方式中，其中該連接子為肽連接子。
在某些實施方式中，其中該肽連接子的胺基酸序列為G(G4S)x，其中x為3-6。
在某些實施方式中，其中該肽連接子包含選自下組胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列至少85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該多肽包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列至少85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
在某些實施方式中，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含兩條前述多肽。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中該第一多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗體的重鏈可變區；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段；其中該第二多肽至少包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區；其中該第一多肽的重鏈可變區和該第二多肽的輕鏈可變區在組合時能夠特異性結合PD-L1。
在某些實施方式中，其中該第一多肽還包含連接子，該連接子將該抗PD-L1的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段的N末端相連接。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中，
該第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH1結構域以及TGFβRII或其功能活性片段，該CH1結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接；和該第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區(VL)和輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中，
該第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH1、CH2、CH3結構域以及TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接；和該第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區(VL)、輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該連接子為肽連接子。
在某些實施方式中，其中該第一多肽與以下分子的具有相同功能的多肽具有至少約80%序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些實施方式中，其中該第二多肽與以下分子的具有相同功能的多肽具有至少約80%序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包括M7824、SHR-1701，或其變體或生物類似物，或其組合。
PI3K抑制劑
在某些實施方式中，PI3K抑制劑可以是抑制一種或多種PI3K亞型，例如α、β、δ或γ亞型的化合物。在一個實施方式中，PI3K抑制劑可以是抑制PI3K的α、β、δ和γ亞型的化合物。在另一個實施方式中，PI3K抑制劑可以是抑制PI3K的β、δ和γ亞型的化合物。在另一個實施方式中，PI3K抑制劑可以是抑制PI3K的δ和γ亞型的化合物，即PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以包括式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、或(IA-IV)所示的化合物：
Figure 111104764-A0202-12-0090-10
或它們的對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、同位素變體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
每次出現的R可以獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
Cy1可以為選自經取代或未經取代的C3-8環烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基團、經取代或未經取代的C6-20芳基和經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基的單環基團；
每次出現的Ra可相同或不同且獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代的C1-6烷基；-NRcRd，其中Rc，Rd獨立地選自氫、鹵素、 羥基、氰基、經取代或未經取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，和-ORc，其中Rc為經取代或未經取代的C1-6烷基；
n可以為1-4的整數；並且
q可以為0、1或2；
每次出現的X可以獨立地選自CR3或N；
並且每次出現的R3可以獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2， 其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、0和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基。
在本申請中，術語“經取代”通常是指用以下可相同或不同且獨立地選自以下的取代基的任一個或任何組合取代：氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、=O基、=S基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C10烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C6-C20芳基(C1-C8烷基)、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基(C1-C8烷基)、C3-C8環烯基、C3-C8環烯基(C1-C8烷基)；5-14員雜芳基，其中該雜原子選自N、O和S；5-14員雜芳基(C1-C8烷基)，其中該雜原子選自N、O和S；3-15員雜環，其中該雜原子選自N、O和S；以及3-15員雜環基(C1-C8烷基)，其中該雜原子選自N、O和S。
在某些實施方式中，胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C10烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C6-C20芳基(C1-C8烷基)、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基(C1-C8烷基)、C3-C8環烯基、胺基；5-14員雜芳基，其中該雜原子選自N、O和S；5-14員雜芳基(C1-C8烷基)，其中該雜原子選自N、O和S；3-15員雜環，其中該雜原子選自N、O和S；3-15員雜環基(C1-C8烷基)，或者Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或C1-6烷基。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以包括式(IA-V)所示的化合物：
Figure 111104764-A0202-12-0093-11
或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
每次出現的R可以獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
每次出現的X可以獨立地選自CR3或N；並且
每次出現的R3可以獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代 的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、0和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基；
每次出現的R5可以為氫、C1-6烷基或鹵素；
n可以為0、1、2、3或4；並且P可以為0、1、2、3、4或5。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以包括式(IA-VI)所示的化合物：
Figure 111104764-A0202-12-0096-12
或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
每次出現的R可以獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
每次出現的X可以獨立地選自CR3或N；並且
每次出現的R3可以獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未 經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、0和S的 雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基；
每次出現的R5可以為氫、C1-6烷基或鹵素；
n可以為0、1、2、3或4；並且
P可以為0、1、2、3、4或5。
例如，其中R可以為氫、鹵素、經取代或未經取代的C1-6烷基或ORa，又例如，其中該Ra可以為烷基。
例如，其中該Cy1可以選自：
Figure 111104764-A0202-12-0098-13
例如，其中該R1和R2可以各自獨立地表示氫或經取代或未經取代的C1-6烷基。
例如，其中該R3可以為碘代、氰基、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基。
例如，其中X可以為CR3並且每次出現的R3獨立為氫、鹵素、羥基或NH2，又例如，其中該R3可以為氫。
又例如，其中該PI3K抑制劑可以包括：
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(9H-嘌呤-6-基硫基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲氧基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
N-(3-(4-胺基-1-((4-側氧-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙醯胺；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-2-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-氯-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
第三丁基-(5-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)胺基甲酸甲酯；
2-(1-(4-胺基-3-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
N-(4-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙醯胺；
2-(1-(4-胺基-3-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
4-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-甲醛；
2-(1-(4-胺基-3-(5-(羥基甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-((4-胺基-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(+)-2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
(-)-2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-氟-5-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜卓-7-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(3-(4-乙醯基苯基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-1-(4-胺基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-羥基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(6-乙氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
3-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-環丙基苯甲醯胺；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
2-(1-(4-胺基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-甲醛；
和/或它們的對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、同位素變體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在一個實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以包括：2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在一個實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以為(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(Tenalisib，又稱為CN401)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在一個實施方式中，該藥物組合可以包括抗PD-L1抗體或其抗原結合片段和PI3K抑制劑。
例如，該藥物組合可以包括：(i)抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包括阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗或其抗原結合片段；(ii)PI3Kδ/γ雙重抑制劑，該PI3Kδ/γ雙重抑制劑包括2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
又例如，該藥物組合可以包括：(i)選自下組的抗PD-L1抗體：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A，度伐魯單抗或其組合；(ii)(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在一個實施方式中，該藥物組合可以包括TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑。
例如，該藥物組合可以包括：(i)TGFβ抑制劑，該TGFβ抑制劑包括：抗TGFβ抗體或其抗原結合片段，小分子TGFβ抑制劑或其組合，該TGFβ抗體或其抗原結合片段包括弗雷索木單抗或其抗原結合片段，該小分子TGFβ抑制劑包括SB525334、SD-208、SB431542、LY2109761、LY2157299(Galunisertib)、GW788388、RepSox、SIS3、LDN-193189、EW-7197，LY364947或其組合；(ii)PI3Kδ/γ雙重抑制劑，該PI3Kδ/γ雙重抑制劑包括2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
又例如，該藥物組合可以包括：弗雷索木單抗或其抗原結合片段和(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
又例如，該藥物組合可以包括：弗雷索木單抗或其抗原結合片段、SB431542和(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在一個實施方式中，該藥物組合可以包括該PD-1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑。
例如，該藥物組合可以包括：(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包括納武單抗、帕姆單抗、皮地利珠單抗或AMP-514或其抗原結合片段；(ii)PI3Kδ/γ雙重抑制劑，該PT3Kδ/γ雙重抑制劑包括2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H- 色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；(iii)抗TGFβ抗體或其抗原結合片段，小分子TGFβ抑制劑或其組合，該TGFβ抗體或其抗原結合片段包括弗雷索木單抗或其抗原結合片段，該小分子TGFβ抑制劑包括SB525334、SD-208、SB431542、LY2 109761、LY2157299(Galunisertib)、GW788388、RepSox、SIS3、LDN-193189、EW-7197，LY364947或其組合。
又例如，該藥物組合可以包括：(i)選自下組的抗PD-1抗體：納武單抗、帕姆單抗、皮地利珠單抗或AMP-514或其組合；(ii)(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；(iii)弗雷索木單抗或其抗原結合片段和/或SB431542。
在一個實施方式中，該藥物組合可以包括該PD-L1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑。
例如，該藥物組合可以包括：(i)抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包括阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗或其抗原結合片段；(ii)PI3Kδ/γ雙重抑制劑，該PI3Kδ/γ雙重抑制劑包括2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；(iii)抗TGFβ抗體或其抗原結合片段，該TGFβ抗體或其抗原結合片段包括弗雷索木單抗或其抗原結合片段。
又例如，該藥物組合可以包括：(i)選自下組的抗PD-L1抗體：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗或其組合；(ii)(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥；(iii)弗雷索木單抗或其抗原結合片段。
在一個實施方式中，該藥物組合可以包括該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑可以是PCT/CN2019124535描述的那些，將其所有的全部內容藉由引用併入本申請。例如，該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑可以是WBP1126(又稱為CN202)，或其變體或生物類似物。該WBP1126可以包含兩條多肽，該多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH2、CH3結構域以及TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接；例如，該多肽可以具有表1所示的胺基酸序列：
Figure 111104764-A0202-12-0118-14
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中該第一多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗體的重鏈可變區；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段；其中該第二多肽至少包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區；其中該第一多肽的重鏈可變區和該第二多肽的輕鏈可變區在組合時能夠特異性結合PD-L1。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑還包含連接子，該連接子將該抗PD-L1的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段的N末端相連接。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中，
該第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH1結構域以及TGFβRII或其功能活性片段，該CH1結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接；和該第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區(VL)和輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含第一多肽和第二多肽，其中，
該第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH1、CH2、CH3結構域以及TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與該TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接；和該第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗體的輕鏈可變區(VL)、輕鏈恆定區(CL)。
在某些實施方式中，其中該連接子為肽連接子。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑的第一多肽可以與以下分子的具有相同功能的多肽具有至少約80%序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑的第二多肽可以與以下分子的具有相同功能的多肽具有至少約80%序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑可以是PCT/EP2015052781，PCT/CN2018086451描述的那些，將其所有的全部內容藉由引用併入本申請。
在某些實施方式中，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑可以選自M7824、SHR-1701，或其變體或生物類似物，或其組合。
在某些實施方式中，該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑與該PI3K抑制劑可以在該藥物組合中不互相混合。
在某些實施方式中，該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑與該PI3K抑制劑可以各自獨立地存在於單獨的容器中。
醫藥組成物及用途
另一方面，本申請提供一種醫藥組成物，該藥物組合包括前述的PI3K抑制劑和第二治療劑，以及視需要的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在某些實施方式中，其中該第二治療劑為前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑為前述的PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
在某些實施方式中該醫藥組成物包括PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
例如，該醫藥組成物可以包括：i)WBP1126或其變體或生物類似物；和
ii)Tenalisib或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，其中該第二治療劑為前述的抗PD-L1抗體，該PI3K抑制劑為前述的PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
例如，該醫藥組成物可以包括：i)納武單抗、帕姆單抗、皮地利珠單抗或它們的組合；和ii)Tenalisib或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，其中該第二治療劑為前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑，該PI3K抑制劑為PI3Kα抑制劑。
例如，該醫藥組成物可以包括：i)WBP1126或其變體或生物類似物；和
ii)Alplisib或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
在某些實施方式中，其中該第二治療劑與該PI3K抑制劑存在於單一或分開的劑型中。
在某些實施方式中，其中該醫藥組成物包括，每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的第一治療劑，例如PI3K抑制劑活性 物質(例如CN401(Tenalisib))，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值；以及，每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的第二治療劑，例如PD-L1抑制劑、TGFβ抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-L1/TGFβ雙重抑制劑(例如CN202(WBP1126))或PD-1/TGFβ雙重抑制劑中的任意一種或其組合，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。
另外的聯合療法
在某些實施方式中，本申請的藥物組合可以與可用於治療、預防或改善增生性病症、疾病或病況的一種或多種第三活性物質或療法聯合或組合使用。如果需要，將本申請的藥物組合與任何常規的抗腫瘤療法組合施用，這些常規的抗腫瘤療法包括但不限於免疫療法、治療性抗體、靶向治療、手術、放射治療，或化療。
活性物質可以是化學治療藥物，例如，烷化劑、抗代謝物、蒽環黴素、植物生物鹼、拓撲異構酶抑制劑、抗瘤抗生素、激素類藥、抗血管生成劑、分化誘導劑、細胞生長停滯誘導劑、細胞凋亡誘導劑、細胞毒性類藥物和其他抗腫瘤藥物。這些藥物會以某種方式影響細胞***或DNA 合成和功能。代表性的化療藥包括但不限於烷化劑(如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、達卡巴嗪、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、苯丁酸氮芥和異環磷醯胺)，抗代謝類(如氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、甲胺蝶呤、阿糖胞苷、氟達拉濱和氟尿嘧啶)，抗有絲***類(包括紫杉烷類(如紫杉醇和多西他賽(decetaxel))和長春花生物鹼類(如長春鹼、長春新鹼、長春花鹼、長春瑞濱和長春地辛)，蒽環類(包括多柔比星、柔紅黴素、戊柔比星(valrubicin)、伊達比星和表柔比星，以及放線菌素D等放線菌素類)，細胞毒性抗生素(包括絲裂黴素、普魯卡黴素和博來黴素)和拓撲異構酶抑制劑(包括喜樹鹼類(如伊立替康和拓撲替康)和表鬼臼毒素衍生物(如安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷和替尼泊苷)。
在一些實施方式中，該第三活性物質可以選自長春新鹼、長春鹼、長春地辛、依託泊苷、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、長春瑞濱、米托蒽醌、長春氟寧、拓撲替康中的任意一種或其任意地組合。
在某些實施方案中，可以與本文提供的方法聯合使用的第三療法包括但不限於手術、放射療法、內分泌療法、生物反應調節劑(例如，干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF))、過熱和冷凍療法，和減弱任何不良反應的藥物(例如，止吐藥)。
治療方法和用途
另一方面，本申請提供一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的藥物組合，或前述的醫藥組成物。
在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑和前述的TGFβ抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑、前述的TGFβ抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑。
例如，該方法可以包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑，例如前述的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽和前述的抗PD-L1抗體，例如，阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、度伐魯單抗，或它們的組合。
例如，該方法可以包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑，例如前述的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽和前述的TGFβ抑制劑，例如，弗雷索木單抗，SB525334或它們的組合。
例如，該方法可以包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑，例如前述的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽；前述的TGFβ抑制劑，例如，弗雷索木單抗，SB525334或它們的組合；前述的抗PD-L1抗體，例如，阿特利珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、度伐魯單抗，或它們的組合。
例如，該方法可以包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑，例如前述的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽；前述的TGFβ抑制劑，例如，弗雷索木單抗，SB525334或它們的組合；前述的抗PD-1抗體，例如，納武單抗、帕姆單抗、皮地利珠單抗，或它們的組合。
在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑和前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
例如，該方法可以包括向有需要的受試者施用：有效量的前述的PI3K抑制劑，例如前述的(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；以及前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑，例如WBP1126，M7824、SHR-1701，或其變體或生物類似物，或其組合。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以與該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑同時施用。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以在該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑之後施用。
在某些實施方式中，其中該PI3K抑制劑可以在該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑之前施用。
在某些實施方式中，還包括向有需要的受試者施用有效量的前述的小分子TGFβ抑制劑。
在某些實施方式中，其中該腫瘤可以包括實體瘤和非實體腫瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤可以包括PI3K表達異常的腫瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤可以包括PD-L1表達異常的腫瘤。
在某些實施方式中，其中該腫瘤可以包括TGFβ表達異常的腫瘤。
在某些實施方式中，該腫瘤可以包括消化道腫瘤、黑素瘤或淋巴瘤。
在一些實施方案中，本申請的方法與單獨使用藥劑或抑制劑中的任一種作為單一療法治療物件時通常產生抗性的時間相比，抗性延遲。在一些實施方案中，抗性延遲至少2週，例如，至少2週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月、12個月、1年、2年、4年、6年、8年或更長。在一些實施方案中，根據該方法，與單獨使用藥劑或抑制劑中的任一種作為單一療法治療物件時緩解通常持續的時間相比，緩解(例如，完全緩解或部分緩解)延長。在一些實施方案中，緩解(例如，完全緩解或部分緩解)延長至少2週、例如，至少2週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月、12個月、1年、2年、4年、6年、8年或更長。
在一些實施方案中，向治療方案中添加PI3K抑制劑或第二藥劑增加或恢復對癌症抗性的藥劑的敏感性。例如，在一些實施方案中，向治療方案中添加第二藥劑增加或恢復對癌症抗性的PI3K抑制劑的敏感性。
在某些實施方式中，其中該受試者中的癌症的緩解延長。
在某些實施方式中，其中該受試者經歷癌症的完全緩解。
在某些實施方式中，其中最小殘留疾病(MRD)的水準降低。
在一些實施方案中，本申請所述的方法包括選擇用PI3K抑制劑和第二藥劑的組合治療的物件。在某些實施方案中，基於物件中的MRD選擇用組合治療的物件(例如，患有癌症，例如本申請所述的癌症的患者)。在某些實施方案中，選擇基於存在的MRD在預選水準以上(例如，100個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞，1000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞或10,000個正常細胞中有1個惡性腫瘤細胞)。用於監測最小殘留疾病陰性(MRD)的方法是本領域已知的。See，例如，Zhou,J.等人，Blood,2007,110：1607-1611。這樣的方法包括基於DNA的測試或基於RNA的測試。在某些實施方案中，使用流式細胞術、測序或PCR監測MRD。
另一方面，本申請提供了前述的藥物組合或前述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
例如，前述的PI3K抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。例如，前述的PI3K抑制劑和前述的TGFβ抑制劑在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。例如，前述的PI3K抑制劑、前述的免疫檢查點的抑制劑和前述的TGFβ抑制劑在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
另一方面，本申請提供了前述的藥物組合或前述的醫藥組成物用於治療和/或預防腫瘤。
另一方面，本申請提供了一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括使腫瘤接觸前述的藥物組合或前述的醫藥組成物。
在某些實施方式中，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑和前述的免疫檢查點的抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑和前述的TGFβ抑制劑。在某些實施方式中，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑、前述的免疫檢查點的抑制劑和前述的TGFβ抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括使腫瘤接觸前述的PI3K抑制劑與前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種藥盒，其包括：(1)第一容器，以及位於該第一容器中的前述的PI3K抑制劑；(2)第二容器，以及位於該第二容器中的前述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種藥盒，其可以包括：(1)第一容器，以及位於該第一容器中的前述的PI3K抑制劑；(2)第二容器，以及位於該第二容器中的前述的免疫檢查點的抑制劑或前述的TGFβ抑制劑。
在某些實施方式中，該藥盒還包括(3)第三容器，以及位於第三容器中的前述的免疫檢查點的抑制劑或前述的TGFβ抑制劑，該第三容器中的藥劑與第二容器中的藥劑不同。
在某些實施方式中，該藥盒中藥物的劑型可以為口服劑型或注射劑型。
在某些實施方式中，該藥盒還可以含有說明書。
不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本申請的藥物組合、製備方法和用途等，而不用於限制本申請發明的範圍。
實施例
材料和方法
本動物實驗按照AAALAC要求進行，並經過必凱動物實驗中心IACUC批准進行此動物實驗。從北京維通利華實驗動物技術有限公司採購6-8週齡的Balb/c小鼠(16-20克)，每隻老鼠皮下接種50萬個A20細胞，接種在老鼠的背部右後側。當腫瘤的體積生長到約60mm3左右開始隨機分配至對照組和實驗組。
當觀察到病態或體重減輕
Figure 111104764-A0202-12-0129-49
20%時，使小鼠安樂死。用卡尺每週兩次測量腫瘤直至最終處死。當腫瘤大小達到約2000mm3或存在動物健康問題(腫瘤面積的20%潰瘍)時，動物將被安樂死並記錄死亡日期。從二維腫瘤測量結果估計實體腫瘤體積並根據以下等式進行計算：
TV：Tumor Volume.腫瘤體積。TV(mm3)=[長度(mm)x寬度2(mm2)]/2
然後給定日的組的百分比中值消退(regression)藉由取得針對該組中每隻動物在該日計算的個體百分比消退的中值來獲得。計算的日期是在計算ΔT/ΔC(即，實驗組和實驗組之間的腫瘤體積從基線變化的中值的比例)的那天確定的，除非中值百分比消退不代表該組的活性。在那種情況下，當中值百分比消退最大時的第一天確定為這一天。如果腫瘤體積降至在治療開始時腫瘤體積的50%，則將消退定義為部分的(PR)。當腫瘤體積低於14mm3或無法記錄時，認為已經實現了完全消退(CR)。
RTV：Relative Tumor Volume.相對腫瘤體積。RTV=Vt/V0。Vt：一個實驗週期結束時的(treatment組)腫瘤體積。V0：實驗開始時的腫瘤體積
TGI：Tumor Growth Inhibition value.TGI=[1-RTV(實驗組)/RTV(對照組)]*100%
統計學分析
對與基線相比的腫瘤體積變化進行具有因子治療和天數(重複)的雙向ANOVA類型。在顯著治療*天數相互作用或治療效果的情況下，隨後進行帶有Bonferroni-Holm校正多重性的對比分析以在第8天至第27天的每一天比較所有的實驗組與對照組。針對每隻動物並且在每天計算腫瘤體積相對於基線的變化，其藉由從指定的觀察日的腫瘤體積中減去第一次治療當天的腫瘤體積計算。因為在組之間觀察到差異的異質性，所以對於ANOVA類型模型(SAS Institute Inc.(2008)SAS/STAT 9.2使用者指南，Cary NC)選擇了具有組=選項的複合對稱(CS)協方差結構。所有統計分析均使用SAS版本v9.2軟體進行。小於5%的概率(p<0.05)被認為是顯著的。
實施例1 PI3K抑制劑與不同劑量的TGFβ/PDL1雙特異性抗體的聯合用藥研究
實施例1.1 CN401(Tenalisib)與CN202(WBP1126)(5mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中聯合用藥研究(試驗設計見表2)
6-8週齡balb/c小鼠(18-20g)購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，每隻老鼠皮下接種50萬個A20細胞，接種在老鼠的背部 右後側。當腫瘤的體積生長到約62mm3時開始給藥治療。其中，CN401以150mg/kg每天兩次口服給藥，持續3週。
CN202是藉由腹腔注射給藥的，每週3次，劑量為5mg/kg，持續3週。對照組接受不含活性產品的載體(0.5%MC和PBS)。每週測量三次腫瘤大小和體重。本動物實驗按照AAALAC要求進行，並經過必凱動物實驗中心IACUC批准進行此動物實驗。
Figure 111104764-A0202-12-0131-15
腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖1A至圖1F；在第22天與空白組相比，治療組的TGI、p值和完全反應小鼠的數量顯示在表3中。
結果：在本研究中，CN401與CN202聯合在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中對腫瘤抑制有協同作用(p=0.0001，TGI=89%，CR=4/8)，小鼠對給藥方案表現出良好的耐受性。
Figure 111104764-A0202-12-0132-16
實施例1.2 CN401與CN202(15mg/kg)在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中聯合用藥研究(試驗設計見表4)
參照實施例1.1的試驗方法，不同之處在於CN202的給藥劑量由5mg/kg替換為15mg/kg。
Figure 111104764-A0202-12-0132-17
腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖2A至圖2F；在第22天與空白組相比，治療組的TGI、p值和完全反應小鼠的數量顯示在表5中。
結果：在本研究中，CN401與CN202聯合在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中對腫瘤抑制有協同作用(p=0.023，TGI=71%，CR=5/8)，小鼠對給藥方案表現出良好的耐受性。
如圖3A及圖3B所示，CN401與不同劑量的CN202(5mg/kg，15mg/kg)聯合均對腫瘤抑制產生了協同作用，並且對小鼠體重無顯著影響，表現出良好的耐受性。
Figure 111104764-A0202-12-0133-18
實施例2 TGFβ/PDL1雙特異性抗體與不同形式的PI3K抑制的聯合用藥研究
實施例2.1 CN202(WBP1126)與CN401(Tenalisib)的聯合用藥研究(試驗設計見表6)
6-8週齡balb/c小鼠(18-20g)購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，每隻老鼠皮下接種50萬個A20細胞，接種在老鼠的背部右後側。當腫瘤的體積生長到約80mm3時開始給藥治療。其中，CN202是藉由腹腔注射給藥的，每週3次，劑量為5mg/kg，持續3週。CN401以150mg/kg每天兩次口服給藥，持續3週。對照組接受不含活性產品的載體(0.5%MC和PBS)。每週測量三次腫瘤大小和體重。本動物實驗按照 AAALAC要求進行，並經過必凱動物實驗中心IACUC批准進行此動物實驗。
Figure 111104764-A0202-12-0134-19
腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖4A至圖4F；在第21天與空白組相比，治療組的TGI、p值和完全反應小鼠的數量顯示在表7中。
結果：在本研究中，CN202與CN401聯合在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中對腫瘤抑制有協同作用(p=0.0009，TGI=85%，CR=6/7)，小鼠對給藥方案表現出良好的耐受性。
Figure 111104764-A0202-12-0134-20
實施例2.2 CN202(WBP1126)與Alpelisib的聯合用藥研究(試驗設計見表8)
參照實施例2.1的試驗方法，不同之處在於PI3K抑制劑由CN401(Tenalisib)的給藥方式以150mg/kg每天兩次口服給藥，持續3週替換為以50mg/kg每天一次口服給藥Alpelisib，持續3週。
Figure 111104764-A0202-12-0135-21
腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖5A至圖5F；在第21天與空白組相比，治療組的TGI、p值和完全反應小鼠的數量顯示在表9中。
結果：在本研究中，CN202與Alpelisib聯合在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中對腫瘤抑制有協同作用(p=0.0002,TGI=85% and CR=3/7)，小鼠對給藥方案同樣表現出良好的耐受性。
Figure 111104764-A0202-12-0135-22
實施例3 CN401與抗PD-L1抗體在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中聯合用藥研究(試驗設計見表10)
6-8週齡balb/c小鼠(18-20g)購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，每隻老鼠皮下接種50萬個A20細胞，接種在老鼠的背部右後側。當腫瘤的體積生長到約62mm3時開始給藥治療。CN401以150mg/kg每天兩次口服給藥，持續3週。其中，抗PD-L1抗體(阿特利珠單抗)是藉由腹腔注射給藥的，每週2次，劑量為5mg/kg，持續3週。對照組接受不含活性產品的載體(0.5%MC和PBS)。每週測量三次腫瘤大小和體重。本動物實驗按照AAALAC要求進行，並經過必凱動物實驗中心IACUC批准進行此動物實驗。
Figure 111104764-A0202-12-0136-23
腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖6A至圖6F；在第22天與空白組相比，治療組的TGI、p值和完全反應小鼠的數量顯示在表11中。
結果：在本研究中，CN401與抗PD-L1抗體聯合在A20小鼠B細胞淋巴瘤模型中對腫瘤抑制有協同作用(p=0.026,TGI=63%，CR=3/8)，小鼠對給藥方案表現出良好的耐受性。
Figure 111104764-A0202-12-0137-24
實施例4 CN202與白蛋白紫杉醇(nab-pac)聯合用藥以及CN401、CN202與白蛋白紫杉醇(nab-pac)聯合用藥在EMT-6腫瘤模型中聯合用藥研究(試驗設計見表12)
6-8週齡的balb/c小鼠(18-20g)購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，每隻小鼠接種50萬個EMT-6細胞(小鼠三陰性乳腺癌細胞)，接種於小鼠的胸部左側從上往下數第2-3對乳腺脂肪墊。當腫瘤的體積生長到約87mm3時開始分組給藥治療。CN401以150mg/kg每天兩次口服給藥，持續4週。CN202和白蛋白紫杉醇藉由腹腔注射給藥。CN202每週給藥3次，劑量為15mg/kg，持續2週；同樣的劑量，CN202每週1次，持續2週。白蛋白紫杉醇每週給藥2次，劑量為10mg/kg，持續2週。對照組接受不含活性產品的載體(0.5%MC和PBS)。每週測量三次腫瘤大小和體重。本動物實驗按照AAALAC要求進行，並經過必凱動物實驗中心IACUC批准進行此動物實驗。
Figure 111104764-A0202-12-0138-25
腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖7及圖8。
結果：本研究發現在EMT-6小鼠三陰性乳腺癌原位模型中，CN202與白蛋白紫杉醇聯合用藥對腫瘤抑制有一定的協同作用(p=0.06,TGI=48%(在14天)，CR=3/8(在80天))；CN401,CN202與白蛋白紫杉醇聯合用藥對腫瘤抑制有很好的協同作用(p=0.02,TGI=56%(在14天)，CR=4/8(在80天))。小鼠對給藥方案表現出良好的耐受性。腫瘤生長曲線和體重生長曲線的結果見圖7A及7B，根據必凱動物實驗中心IACUC規定，個體腫瘤體積
Figure 111104764-A0202-12-0138-50
2000mm3需實施安樂死，結果見圖8A至圖8G；在 第14天與空白組相比，治療組的TGI、p值和完全反應小鼠的數量(觀察至80天)顯示在表13中。
Figure 111104764-A0202-12-0139-26
<110> 同潤生物醫藥(上海)有限公司(CURON BIOPHARMACEUTICAL(SHANGHAI)CO.,LIMITED)
<120> 治療腫瘤的方法和組合
<130> 0232-PA-006
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> HCDR1
<400> 1
Figure 111104764-A0202-12-0140-27
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> HCDR2
<400> 2
Figure 111104764-A0202-12-0140-28
<210> 3
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> HCDR3
<400> 3
Figure 111104764-A0202-12-0140-29
<210> 4
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> VHH
<400> 4
Figure 111104764-A0202-12-0141-30
<210> 5
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 肽連接子
<400> 5
Figure 111104764-A0202-12-0141-31
<210> 6
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> TGF β RII胞外結構域
<400> 6
Figure 111104764-A0202-12-0142-32
<210> 7
<211> 497
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 多肽
<400> 7
Figure 111104764-A0202-12-0143-33
Figure 111104764-A0202-12-0144-34
Figure 111104764-A0202-12-0145-35

Claims (105)

  1. 一種藥物組合，包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和第二治療劑，其中該第二治療劑為免疫檢查點的抑制劑、TGFβ抑制劑、雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑或它們的組合。
  2. 如請求項1所述的藥物組合，其中該免疫檢查點的抑制劑包括能夠阻斷程式性死亡1(PD-1)與程式性死亡配體1(PD-L1)相互作用的試劑。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合，其中該免疫檢查點的抑制劑包括程式性死亡配體1(PD-L1)和/或程式性死亡1(PD-1)的抑制劑。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的藥物組合，其中該雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑包括PD-L1/TGFβ雙重抑制劑，或PD-1/TGFβ雙重抑制劑。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的藥物組合，該藥物組合包括：
    1)PD-L1抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
    2)TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
    3)PD-1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
    4)PD-L1抑制劑、TGFβ抑制劑和PI3K抑制劑的組合；
    5)PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑的組合；或
    6)PD-1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑的組合。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的藥物組合，其中該免疫檢查點的抑制劑包括核酸，抗體或其抗原結合片段，融合蛋白或化合物。
  7. 如請求項6所述的藥物組合，其中該抗體選自：人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體、單株抗體和多株抗體。
  8. 如請求項6或7所述的藥物組合，其中該抗原結合片段選自：Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、雙抗體、Fd、dAb、VHH、大抗體和互補決定區(CDR)片段。
  9. 如請求項6至8中任一項所述的藥物組合，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3的重鏈可變區(VH)。
  10. 如請求項6至9中任一項所述的藥物組合，其中該抗體或其抗原結合片段還包含或不包含CH1結構域。
  11. 如請求項10所述的藥物組合，其中該抗體或其抗原結合片段還包含或不包含CH2和CH3結構域。
  12. 如請求項6至9中任一項所述的藥物組合，其中該抗體或其抗原結合片段還包含抗體重鏈恆定區。
  13. 如請求項12所述的藥物組合，其中該抗體重鏈恆定區為人抗體重鏈恆定區。
  14. 如請求項13所述的藥物組合，其中該人抗體重鏈恆定區選自源自下組的恆定區：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和它們的變體。
  15. 如請求項6至14中任一項所述的藥物組合，其中該抗體或其抗原結合片段還包含含有LCDR1、LCDR2、LCDR3的輕鏈可變區(VL)。
  16. 如請求項15所述的藥物組合，其中該抗體或其抗原結合片段還包含輕鏈恆定區(CL)。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的藥物組合，其中該免疫檢查點的抑制劑包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段，或抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
  18. 如請求項17所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，它們各自分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(durvalumab)(MEDI-4736)。
  19. 如請求項17或18所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區分別與以下分子的重鏈可變區具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)。
  20. 如請求項17至19中任一項所述的醫藥組成物，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈，其中所述重鏈分別與以下分子的重鏈具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)。
  21. 如請求項17至20中任一項所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與以下分子的LCDR1、 LCDR2、LCDR3具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)。
  22. 如請求項17至21中任一項所述的醫藥組成物，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區分別與以下分子的輕鏈可變區具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)。
  23. 如請求項17至22中任一項所述的醫藥組成物，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段還包含抗體的輕鏈，其中該輕鏈分別與以下分子的輕鏈具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)。
  24. 如請求項17至23中任一項所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包括：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)、或其抗原結合片段、或其變體或生物類似物，或其組合。
  25. 如請求項17所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包括一個或多個選自下組的重鏈可變區CDRs(HCDRs)：(a)具有與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的HCDR1；(b)具有與SEQ ID NO：2至 少約70%序列同一性的HCDR2；和(c)具有與SEQ ID NO：3至少約70%序列同一性的HCDR3。
  26. 如請求項25所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包括一個或多個選自下組的HCDRs：(a)具有SEQ ID NO：1所示胺基酸序列的HCDR1或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR1；(b)具有SEQ ID NO：2所示胺基酸序列的HCDR2或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR2；和(c)具有SEQ ID NO：3所示胺基酸序列的HCDR3或者藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的HCDR3。
  27. 如請求項17所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR2包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR3包含與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列。
  28. 如請求項27所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所 示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列。
  29. 如請求項28所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；(b)與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
  30. 如請求項1至29中任一項所述的藥物組合，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβ1、TGFβ2或TGFβ3。
  31. 如請求項1至30中任一項所述的藥物組合，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβ或轉化生長因子β受體(TGFβR)。
  32. 如請求項1至31中任一項所述的藥物組合，其中該TGFβ抑制劑結合TGFβI型受體(TGFβRI)、TGFβII型受體(TGFβRII)或TGFβIII型受體(TGFβRIII)。
  33. 如請求項1至32中任一項所述的藥物組合，其中該TGFβ抑制劑包括：1)抗TGFβ抗體或其抗原結合片段；2)抗TGFβR抗體或其抗原結合片段；3)小分子TGFβ抑制劑；4)包含轉化生長因子β受體II (TGFβRII)或其功能活性片段、或其變體或生物類似物的蛋白質，或它們的組合。
  34. 如請求項33所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，它們各自分別與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%的序列同一性。
  35. 如請求項33或34所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈可變區，其中該重鏈可變區與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的重鏈可變區具有至少約80%的序列同一性。
  36. 如請求項33至35中任一項所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的重鏈，其中該重鏈與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的重鏈具有至少約80%的序列同一性。
  37. 如請求項33至36中任一項所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含LCDR1、LCDR2、LCDR3，它們各自分別與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的LCDR1、LCDR2、LCDR3具有至少約80%的序列同一性。
  38. 如請求項33至37中任一項所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的輕鏈可變區具有至少約80%的序列同一性。
  39. 如請求項33至38中任一項所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包含抗體的輕鏈，其中該輕鏈與弗雷索木單抗(Fresolimumab)分子的輕鏈具有至少約80%的序列同一性。
  40. 如請求項33至39中任一項所述的藥物組合，其中該抗TGFβ抗體或其抗原結合片段包括：弗雷索木單抗(Fresolimumab)、或其抗原結合片段、或其變體或生物類似物。
  41. 如請求項33至40中任一項所述的藥物組合，其中該小分子TGFβ抑制劑包括以下化合物：SB525334、SD-208、SB431542、LY2109761、LY2157299、GW788388、RepSox、SIS3、LDN-193189、EW-7197、LY364947、或其組合。
  42. 如請求項33至41中任一項所述的藥物組合，其中該TGFβRII包括具有野生型人TGFβ受體2型同種型A序列的多肽，或具有野生型人TGFβ受體2型同種型B序列的多肽，或與其胺基酸序列具有基本相同的序列的多肽。
  43. 如請求項33至42中任一項所述的藥物組合，其中該TGFβRII或其功能活性片段包括人TGFβRII胞外域(ECD)或者與其胺基酸序列基本相同的序列。
  44. 如請求項43所述的藥物組合，其中該TGFβRII或其功能活性片段包含：
    (a)SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列；
    (b)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列至少約85%序列同一性的胺基酸序列；或
    (c)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列相比，添加、缺失和/或取代一個或多個胺基酸的胺基酸序列。
  45. 如請求項1至44中任一項所述的藥物組合，其中該雙功能免疫檢查點/TGFβ抑制劑為融合蛋白。
  46. 如請求項4至45中任一項所述的藥物組合，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑或PD-1/TGFβ雙重抑制劑為融合蛋白。
  47. 如請求項4至46中任一項所述的藥物組合，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含PD-L1靶向部分和TGFβ受體結構域，該TGFβ受體結構域包含轉化生長因子β受體H(TGFβRII)或其功能活性片段。
  48. 如請求項4至47中任一項所述的藥物組合，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含多肽，其中該多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗體的重鏈可變區；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段。
  49. 如請求項48所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3；其中該HCDR1包含與SEQ ID NO：1所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，該HCDR2包含與SEQ ID NO：2所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列，且該HCDR3包含與SEQ ID NO：3所示胺基酸序列至少約70%序列同一性的胺基酸序列；或
    其中該HCDR1、HCDR2、HCDR3分別與以下分子的HCDR1、HCDR2、HCDR3具有至少約80%的序列同一性：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或度伐魯單抗(durvalumab)(MEDI-4736)。
  50. 如請求項49所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含HCDR1、HCDR2、HCDR3，該HCDR1包含SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR2包含SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：2所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列；該HCDR3包含SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列或藉由胺基酸加成、消除或者取代反應所得到的具有與SEQ ID NO：3所示的胺基酸序列不超過2個胺基酸差異的胺基酸序列。
  51. 如請求項50所述的藥物組合，其中該抗PD-L1抗體重鏈可變區包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列；(b)與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：4所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列；和(d)與以下分子的重鏈可變區具有至少約80%的序列同一性的胺基酸序列：阿特利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、BMS-936559、MPDL3280A或度伐魯單抗(durvalumab)。
  52. 如請求項47所述的藥物組合，其中該TGFβRII或其功能活性片段包含：
    (a)SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列；
    (b)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列至少約85%序列同一性的胺基酸序列；或
    (c)具有與SEQ ID NO：6所示的胺基酸序列相比，添加、缺失和/或取代一個或多個胺基酸的胺基酸序列。
  53. 如請求項47所述的藥物組合，其中該多肽還包含連接子，該連接子將該抗PD-L1的抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的C末端與所述TGFβRII或其功能活性片段的N末端相連接。
  54. 如請求項47所述的藥物組合，該多肽還包括CH2、CH3結構域，該多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗體的重鏈可變區(VH)、CH2、CH3結構域和TGFβRII或其功能活性片段，該CH3結構域的C末端與所述TGFβRII或其功能活性片段N末端藉由連接子相連接。
  55. 如請求項54所述的藥物組合，其中該CH2、CH3結構域源自IgG。
  56. 如請求項53至55中任一項所述的藥物組合，其中該連接子為肽連接子。
  57. 如請求項56所述的藥物組合，其中該肽連接子的胺基酸序列為(G4S)x，其中x為3-6中的任意整數。
  58. 如請求項57所述的藥物組合，其中該肽連接子包含選自下組胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；和(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：5所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
  59. 如請求項48至58所述的藥物組合，其中該多肽包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列至少約85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
  60. 如請求項1至59中任一項所述的藥物組合，其中該PD-L1//TGFβ雙重抑制劑包含兩條如請求項48至59中任一項所述多肽。
  61. 如請求項1至60中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑為PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
  62. 如請求項1至61中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑包括式(IA-I)、(IA-II)、(IA-III)、或(IA-IV)所示的化合物：
    Figure 111104764-A0202-13-0012-36
    或它們的對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、同位素變體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
    每次出現的R獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
    R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代 或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
    Cy1為選自經取代或未經取代的C3-8環烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15元雜環基團、經取代或未經取代的C6-20芳基和經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14元雜芳基的單環基團；
    每次出現的Ra可相同或不同且獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代的C1-6烷基；-NRcRd，其中Rc、Rd獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經取代或未經取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，和-ORc，其中Rc為經取代或未經取代的C1-6烷基；
    n為1-4的整數；並且
    q為0、1或2；
    每次出現的X獨立地選自CR3或N；
    並且每次出現的R3獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O 和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，所述環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基。
  63. 如請求項1至62中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑包括式(IA-V)所示的化合物：
    Figure 111104764-A0202-13-0015-38
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
    每次出現的R獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
    R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
    每次出現的X獨立地選自CR3或N；並且
    每次出現的R3獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取 代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至1S員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的 雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基；
    每次出現的R5為氫、C1-6烷基或鹵素；
    n為0、1、2、3或4；並且
    P為0、1、2、3、4或5。
  64. 如請求項1至63中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑包括式(IA-VI)所示的化合物：
    Figure 111104764-A0202-13-0017-39
    或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中
    每次出現的R獨立地選自氫、鹵素、-ORa、CN、經取代或未經取代的C1-6烷基、經取代或未經取代的C2-6烯基、經取代或未經取代的C2-6炔基、經取代或未經取代的C3-8環烷基和經取代或未經取代的雜環基團；
    R1和R2可相同或不同並且獨立地選自氫、鹵素和經取代或未經取代的C1-6烷基，或與共有原子直接結合的R1和R2可連接形成=O基或經取代 或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，包括與R1和R2結合的碳原子，該環可視需要地包括一個或多個相同或不同且選自O、NRa和S的雜原子；
    每次出現的X獨立地選自CR3或N；並且
    每次出現的R3獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環、經取代或未經取代的胍、-C00Rx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRyRz、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Rx、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中以上每個基團中的Rx、Ry和Rz可為氫、經取代或未經取代的C1-8烷基、經取代或未經取代的C1-8烷氧基、經取代或未經取代的C2-10烯基、經取代或未經 取代的C2-12炔基、經取代或未經取代的C6-20芳基、經取代或未經取代的C6-20芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基、經取代或未經取代的C3-20環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代的C3-8環烯基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基、經取代或未經取代的具有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5至14員雜芳基C1-8烷基、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環、經取代或未經取代的具有至少一個選自N、O和S的雜原子的3至15員雜環基C1-8烷基環或經取代或未經取代的胺基，或Rx、Ry和Rz的任兩個可連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10員環，該環可視需要地包括可能相同或不同且選自O、NRx或S的雜原子，其中Rx為氫或經取代或未經取代的烷基；
    每次出現的R5為氫、C1-6烷基或鹵素；
    n為0、1、2、3或4；並且
    P為0、1、2、3、4或5。
  65. 如請求項1至64中任一項所述的藥物組合，其中該R為氫、鹵素、經取代或未經取代的C1-6烷基或ORa。
  66. 如請求項65所述的藥物組合，其中該Ra為烷基。
  67. 如請求項62至66中任一項所述的藥物組合，其中該Cy1選自：
    Figure 111104764-A0202-13-0019-40
  68. 如請求項62至67中任一項所述的藥物組合，其中該R1和R2各自獨立地表示氫或經取代或未經取代的C1-6烷基。
  69. 如請求項62至68中任一項所述的藥物組合，其中該R3為碘代、氰基、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基。
  70. 如請求項62至69中任一項所述的藥物組合，其中該X為CR3並且每次出現的R3獨立為氫、鹵素、羥基或NH2。
  71. 如請求項62至70中任一項所述的化合物，其中該R3為氫。
  72. 如請求項1至71中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑包括：
    2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基硫基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-[(9H-嘌呤-6-基硫基)甲基]-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-[(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-6-溴-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(9H-嘌呤-6-基硫基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-溴-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲氧基-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-溴-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    (R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    N-(3-(4-胺基-1-((4-側氧-3-苯基-4H-色烯-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙醯胺；
    2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1_(4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-氟-2-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-氯-3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    第三丁基-(5-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)胺基甲酸甲酯；
    2-(1-(4-胺基-3-(5-(胺基甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    N-(4-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)乙醯胺；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    4-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-甲醛；
    2-(1-(4-胺基-3-(5-(羥基甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；2-((6-胺基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((9H-嘌呤-6-基胺基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-((4-胺基-3-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    (+)-2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    (-)-2-(1-(4-胺基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-氟-5-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜卓-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(3-(4-乙醯基苯基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-(二甲基胺基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-1-(4-胺基-3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(6-羥基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(6-乙氧基萘-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    3-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-環丙基苯甲醯胺；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    2-(1-(4-胺基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
    5-(4-胺基-1-(1-(3-(3-氟苯基)-4-側氧-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-甲醛；
    和/或它們的對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、同位素變體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  73. 如請求項1至72中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑包括：2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其對映異構體、對映異構體的混合物、兩種或更多種非對映異構體的混合物、或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  74. 如請求項1至73中任一項所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  75. 如請求項1至74中任一項所述的藥物組合，其包括PD-L1/TGFβ雙重抑制劑和PI3K抑制劑。
  76. 如請求項75所述的藥物組合，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段和TGFβRII或其功能活性片段。
  77. 如請求項76所述的藥物組合，其中該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑包含2條多肽，該多肽包含選自下組的胺基酸序列：(a)SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列；(b)具有與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列至少85%、90%、95%或者99%序列同一性的胺基酸序列；(c)藉由加成、消除或取代反應所得到的與SEQ ID NO：7所示的胺基酸序列具有1個或更多差異的胺基酸序列。
  78. 如請求項75所述的藥物組合，其中該PI3K抑制劑為PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
  79. 如請求項78所述的藥物組合，其中該PI3K-抑制劑為(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥。
  80. 如請求項1至79中任一項所述的藥物組合，其中該第二治療劑與該PI3K抑制劑在所述藥物組合中不互相混合。
  81. 如請求項1至80中任一項所述的藥物組合，其中該第二治療劑與該PI3K抑制劑各自獨立地存在於單獨的容器中。
  82. 如請求項1至81中任一項所述的藥物組合，其中該藥物組合還可以進一步地包括第三活性物質。
  83. 如請求項82所述的藥物組合，其中該第三活性物質可以選自長春新鹼、長春鹼、長春地辛、依託泊苷、多西他賽、紫杉醇、伊立 替康、長春瑞濱、米托蒽醌、長春氟寧、拓撲替康中的任意一種或其任意地組合。
  84. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包括如請求項1至83中任一項所述的PI3K抑制劑和第二治療劑，以及視需要的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  85. 如請求項84所述的醫藥組成物，其中該第二治療劑為如請求項46至60中任一項所述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
  86. 如請求項84或85所述的醫藥組成物，其中該PI3K抑制劑為如請求項61至74中任一項所述的PI3Kδ/γ雙重抑制劑。
  87. 如請求項84至86中任一項所述的醫藥組成物，其中該第二治療劑與該PI3K抑制劑存在於單一或分開的劑型中。
  88. 一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括向有需要的受試者施用：有效量的如請求項1至83中任一項所述的藥物組合，或如請求項84至87中任一項所述的醫藥組成物。
  89. 如請求項88所述的方法，其包括向有需要的受試者施用：有效量的如請求項61至74中任一項所述的PI3K抑制劑；以及如請求項求46至60中任一項所述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
  90. 如請求項89所述的方法，其中該PI3K抑制劑與該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑同時施用。
  91. 如請求項90所述的方法，其中所述PI3K抑制劑在所述PD-L1/TGFβ雙重抑制劑之後施用。
  92. 如請求項89所述的方法，其中該PI3K抑制劑在該PD-L1/TGFβ雙重抑制劑之前施用。
  93. 如請求項89所述的方法，還包括向有需要的受試者施用有效量的如請求項41所述的小分子TGFβ抑制劑。
  94. 如請求項88至93中任一項所述的方法，其中該腫瘤包括實體瘤和非實體瘤。
  95. 如請求項88至94中任一項所述的方法，其中該腫瘤包括PI3K表達異常的腫瘤。
  96. 如請求項88至95中任一項所述的方法，其中該腫瘤包括PD-L1表達異常的腫瘤。
  97. 如請求項88至96中任一項所述的方法，其中該腫瘤包括TGFβ表達異常的腫瘤。
  98. 如請求項88至97中任一項所述的方法，其中該腫瘤包括消化道腫瘤、黑素瘤或淋巴瘤。
  99. 一種如請求項1至83中任一項所述的藥物組合或如請求項84至87中任一項所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
  100. 如如請求項1至83中任一項所述的藥物組合或如請求項84至87中任一項所述的醫藥組成物用於治療和/或預防腫瘤。
  101. 一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括使腫瘤接觸如請求項1至83中任一項所述的藥物組合或如請求項84至87中任一項所述的醫藥組成物。
  102. 一種抑制腫瘤生長的方法，該方法包括使腫瘤接觸如請求項61至74中任一項所述的PI3K抑制劑與如請求項46至60中任一項所述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
  103. 一種藥盒，其包括：(1)第一容器，以及位於該第一容器中的如請求項61至74中任一項所述的PI3K抑制劑；(2)第二容器，以及位於該第二容器中如請求項46至60中任一項所述的PD-L1/TGFβ雙重抑制劑。
  104. 一種藥盒，其可以包括：(1)第一容器，以及位於該第一容器中的如請求項61至74中任一項所述的PI3K抑制劑；(2)第二容器，以及位於該第二容器中的如請求項17至29中任一項所述的免疫檢查點的抑制劑或如請求項30至44中任一項所述的TGFβ抑制劑。
  105. 如請求項104所述的藥盒，其中該藥盒還包括(3)第三容器，以及位於第三容器中的如請求項17至29中任一項所述的免疫檢查點的抑制劑或如請求項30至44中任一項所述的TGFβ抑制劑，該第三容器中的藥劑與第二容器中的藥劑不同。
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