CN114452403A - 一种含有双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种药物组合，其包含选自双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的第一治疗剂以及选自紫杉醇的第二治疗剂。本申请还提供了包括施用组合的治疗方法，和药物组合用于***的用途。

Description

一种含有双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的药物组合
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种***的方法和组合。
背景技术
转化生长因子β(TGFβ)是对免疫***有显著影响的强效细胞因子。TGFβ在免疫***中的主要功能是维持对外来病原体的耐受和初始免疫应答。在哺乳动物中鉴定到TGFβ的三种同种型，即TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，其中TGFβ1是主要的同种型。TGFβ以潜伏形式分泌，分泌的全部TGFβ中只有一小部分在生理条件下活化。TGFβ的生物学作用大部分通过TGFβ与受体ALK5和TGFβ受体II(TGFβR2)的结合而实现。具体说，活性TGFβ二聚体能结合四聚体ALK5和TGFβR2复合物，以启动信号转导。TGFβ的初始结合不需要ALK5，但信号转导需要它。
程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1(programmed deathligand 1，PD-L1)和PD-L2。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-1/PD-L1通路抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答
转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β通过异源四聚体受体复合物传递信号，这个受体复合物是由两个I型和两个II型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体组成。
TGFβ能影响许多细胞功能，例如细胞增殖、分化、细胞-细胞和细胞-基质粘附、细胞运动和淋巴细胞的活化。(有关TGFβ在调节免疫应答中的作用的综述可参见Li等(2006)Annu.Rev.Immunol.24：99-146。)而且，相信TGFβ能诱导或介导许多疾病的进展，例如骨质疏松症，高血压，动脉粥样硬化，肝硬化，肾、肝和肺的纤维性疾病，以及肿瘤进展。在某些疾病，例如糖尿病性肾病、血管球性肾炎、环孢菌素介导的肾脏损伤和***性红斑狼疮(SLE)的动物模型中，TGFβ可提高慢性炎症引起的末端器官损伤，而TGFβ拮抗剂能有效减轻这种损伤(Border等(1990)Nature346：371-374；Border等(1992)Nature 360：361-364；Isaka等(1999)KidneyInt.55：465-475；Sharma等(1996)Diabetes 45：522；Xin等(2004)Transplantation 15：1433；Benigni等(2003)J.Am.Soc.Nephrol.14：1816)。在癌症方面，TGFβ对恶性细胞可能有直接抑制作用，并可能提高一系列肿瘤生长因子和血管新生因子的产量或活性。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号转导途径是人类癌症中最高度突变的***之一。PI3K是细胞内脂质激酶的独特且保守的家族的成员，其使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以产生(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，其接合下游效应子，如AKT/PDK1途径中的那些，mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II类和III类PI3K通过合成3-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3)P)和(3,4)-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2)，在细胞内运输中起关键作用。PI3K是控制细胞生长(mTORC1)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。存在四种I类PI3K的哺乳动物亚型：PI3K-α、β、δ(Ia类PI3K)和PI3K-γ(Ib类PI3K)。这些酶催化PIP3的产生，导致对细胞存活、分化和功能重要的下游效应途径的活化。PI3K-α和PI3K-β广泛表达，是来自细胞表面受体的信号转导的重要介质。PI3K-α是最常见于癌症中的突变的亚型，并且在胰岛素信号转导和葡萄糖稳态中起作用(Knight等人Cell(2006)125(4):733–47；Vanhaesebroeck等人Current Topic Microbiol.Immunol.(2010)347:1–19)。PI3K-β在磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)缺失的癌症中被活化。两种亚型都是研发中的小分子疗法的癌症靶标。
PI3K-δ和-γ优先在白细胞中表达，并且在白细胞功能中是重要的。这些亚型也有助于血液学恶性肿瘤的发展和维持(Vanhaesebroeck等人Current TopicMicrobiol.Immunol.(2010)347:1–19；Clayton等人J Exp Med.(2002)196(6):753–63；Fung-Leung Cell Signal.(2011)23(4):603–8；Okkenhaug等人Science(2002)297(5583):1031–34)。PI3K-δ通过与PI3K调节亚基(p85)的Sarc同源2(SH2)结构域的相互作用或通过与RAS的直接相互作用被细胞受体(例如，受体酪氨酸激酶)活化。
在肿瘤治疗中，人们早已认识到化疗所带来的高毒性及可导致耐药性癌细胞产生的负面影响。即使是靶向性针对与肿瘤生存生长相关的过度表达或激活的蛋白的治疗手段，仍会有癌细胞通过变异来减少或逃脱对靶向性治疗所针对通路的依赖，并利用其它的通路继续生存。肿瘤免疫治疗主要通过免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫***杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。降低***药物毒性、抗性，减少毒副作用仍是肿瘤治疗亟待解决的问题。
发明内容
本申请的目的在于提供了药物组合。本发明的组合可以提供有利的效果，例如在减少、预防、延迟和/或降低以下一种或多种后果的发生：原本与更高剂量的药剂的施用相关的副作用、毒性或抗性。
为了解决本发明的技术问题，本发明的提供了以下技术方案：
一种药物组合，包含选自双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的第一治疗剂以及选自紫杉醇的第二治疗剂。
在本发明的优选技术方案中，其中所述双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂为PD-L1/TGFβ双重抑制剂。
在本发明的优选技术方案中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂为融合蛋白。
在本发明的优选技术方案中，其中所述PD-L1//TGFβ双重抑制剂包含PD-L1靶向部分和TGFβ受体结构域，所述TGFβ受体结构域包含转化生长因子β受体II(TGFβRII)或其功能活性片段。
在本发明的优选技术方案中，其中所述PD-L1//TGFβ双重抑制剂包含多肽，其中所述多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗体的重链可变区；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段。
在本发明的优选技术方案中，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含HCDR1，HCDR2，HCDR3；其中所述HCDR1包含与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列，且所述HCDR3包含与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列；或
其中所述HCDR1，HCDR2，HCDR3分别与以下分子的HCDR1，HCDR2，HCDR3具有至少约80％的序列同一性：Atezolizumab、Avelumab、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或durvalumab(MEDI-4736)。
在本发明的优选技术方案中，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含HCDR1，HCDR2，HCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列。
在本发明的优选技术方案中，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含选自下组的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；(b)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列；和(d)与以下分子的重链可变区具有至少约80％的序列同一性的氨基酸序列：Atezolizumab、Avelumab、BMS-936559、MPDL3280A或durvalumab。
在本发明的优选技术方案中，其中所述TGFβRII或其功能活性片段包含：
(a)SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；
(b)具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列至少约85％序列同一性的氨基酸序列；或
(c)具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列相比，添加，缺失和/或取代一个或多个氨基酸的氨基酸序列。
在本发明的优选技术方案中，其中所述多肽还包含连接子，所述连接子将所述抗PD-L1的抗体或其抗原结合片段的重链可变区的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段的N末端相连接。
在本发明的优选技术方案中，所述多肽还包括CH2、CH3结构域，所述多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗体的重链可变区(VH)、CH2、CH3结构域和TGFβRII或其功能活性片段，所述CH3结构域的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段N末端通过连接子相连接。
在本发明的优选技术方案中，其中所述CH2、CH3结构域源自IgG。
在本发明的优选技术方案中，其中所述连接子为肽连接子。
在本发明的优选技术方案中，其中所述肽连接子的氨基酸序列为(G4S)x，其中x为3-6中的任意整数。
在本发明的优选技术方案中，其中所述肽连接子包含选自下组氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；(b)具有与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；和(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列。
在本发明的优选技术方案中，其中所述多肽包含选自下组的氨基酸序列：(a)SEQID NO:7所示的氨基酸序列；(b)具有与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的紫杉醇为白蛋白结合紫杉醇。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂和紫杉醇可以同时、分开、顺序施用。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂以消化道外途径施用，例如可以是静脉内、腹膜内、皮内、皮下、肌肉、瘤内、经皮渗透、经黏膜给药。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂每天施用1次或2次，或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10天施用或每1、2、3、4周施用或每1、2、3、4、5、6月施用。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂以约0.5mg至约250mg/kg成人、约1mg至约100mg/kg成人、约5mg至约50mg/kg成人、约10mg至约50mg/kg成人、约15mg至约50mg/kg成人、约20mg至约50mg/kg成人、约30mg至约50mg/kg成人向有需要的对象施用。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的紫杉醇以消化道外途径施用，例如可以是静脉内、腹膜内、皮内、皮下、肌肉、瘤内、经皮渗透、经黏膜给药。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的紫杉醇每天施用1次或2次，或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10天施用或每1、2、3、4周施用或每1、2、3、4、5、6月施用。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的紫杉醇以约0.5mg至约250mg/kg成人、约1mg至约100mg/kg成人、约5mg至约50mg/kg成人、约10mg至约50mg/kg成人、约15mg至约50mg/kg成人、约20mg至约50mg/kg成人、约30mg至约50mg/kg成人向有需要的对象施用。
在本发明的优选技术方案中，其中进一步包含选自PI3K抑制剂的第三治疗剂。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的PI3K抑制剂为PI3Kδ/γ双重抑制剂。
在本发明的优选技术方案中，其中所述PI3K抑制剂包括：2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在本发明的优选技术方案中，其中所述PI3K抑制剂包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在本发明的优选技术方案中，所述PI3K抑制剂以口服、***、或经消化道外途径施用，例如所述口服剂型可以是片剂、胶囊、粉末、丸剂、颗粒、悬浮液、溶液、乳液，所述的消化道外途径可以是静脉内、腹膜内、皮内、皮下、肌肉、瘤内、经皮渗透、经黏膜给药。
在本发明的优选技术方案中，其中所述的PI3K抑制剂以约0.5mg至约250mg/kg成人、约1mg至约100mg/kg成人、约5mg至约50mg/kg成人、约10mg至约50mg/kg成人、约15mg至约50mg/kg成人、约20mg至约50mg/kg成人、约30mg至约50mg/kg成人向有需要的对象施用。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明如下：
图1A-1B至图2A-2G显示了本申请所述CN401(Tenalisib)(150mg/kg)、CN202(WBP1126)(15mg/kg)与白蛋白紫杉醇(nab-pac)(10mg/kg)在小鼠EMT-60(小鼠乳腺癌细胞)的肿瘤生长曲线和体重生长曲线。
术语定义
在本申请中，“磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂”或“PI3K抑制剂”通常是指任何PI3K的抑制剂。PI3K是细胞内脂质激酶的独特且保守的家族的成员，其使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化。PI3K家族包括具有不同底物特异性、表达模式和调节模式的激酶(参见，例如，Katso等人,2001,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.17,615-675；Foster,F.M.等人,2003,J Cell Sci 116,3037-3040)。I类PI3K(例如，p110α、p110β、p110γ和p110δ通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以产生PIP3，PIP3结合下游介质，如Akt/PDK1途径中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II类PI3K(例如，PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ)和III类PI3K(例如，Vps34)通过合成PI(3)P和PI(3,4)P2在细胞内运输中起关键作用。本申请公开了具体的示例性PI3K抑制剂。例如，PI3K抑制剂抑制PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ和PI3K-δ亚型或其组合。
例如，PI3K抑制剂可以是PI3Kδ/γ双重抑制剂Tenalisib，2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，其结构式如下：
Figure BDA0003498506610000071
例如，PI3K抑制剂可以是PI3K抑制剂Alpelisib，(2S)-1-N-[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯烷-1,2-二甲酰胺，其结构式如下：
Figure BDA0003498506610000072
在本申请中，术语“免疫检查点”通常是指在CD4细胞和CD8T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可以有效地充当下调或抑制抗肿瘤免疫反应的“刹车”。免疫检查点分子包括但不限于程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡配体2(PD-L2)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3；也称为CD223)、半乳糖凝集素-3、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、T-细胞膜蛋白3(TIM3)、半乳糖凝集素-9(GAL9)、B7-H1、B7-H3、B7-H4、具有Ig和ITIM结构域的T-细胞免疫受体(TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9)、T-细胞活化的V-结构域Ig抑制物(VISTA)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关(GITR)蛋白、疱疹病毒进入介质(HVEM)、OX40、CD27、CD28、CD80、CD86、CD137、CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15027、CGEN-15049、CGEN-15052和CGEN-15092。
在本申请中，术语“免疫检查点的抑制剂”通常是指抑制、降低或干扰抑制性检查点分子的活性的分子。不受特定理论的束缚，抑制性检查点分子通过其被配体或反受体结合后向T细胞递送负信号来下调免疫应答(例如，T-细胞活化)。在某些实施方式中，与本申请提供的方法和组合物一起使用的检查点抑制剂可以直接抑制抑制性检查点分子的活性或降低抑制性检查点分子的表达或干扰抑制性检查点分子和结合伴侣(例如，配体)的相互作用。
在本申请中，“免疫检查点的抑制剂”包括但不限于，蛋白、多肽、肽、反义寡核苷酸、抗体、抗体片段或RNA分子(例如，靶向抑制性检查点分子的表达的抑制性RNA分子)。其抑制作用可以在DNA、RNA或蛋白水平进行。例如，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制性分子的表达。在其他实施方式中，抑制信号的抑制剂是与免疫检查点结合的多肽，例如，可溶性配体(例如，PD-1-Ig)，抗体或其抗原结合片段；例如，与PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ或其组合结合的抗体或其片段。
在本申请中，术语“TGFβRII”或“TGFβ受体II”通常是指具有野生型人2型TGFβ受体同种型A序列(如NCBI参考序列(Ref Seq)登记号NP_001020018的氨基酸序列)的多肽，或具有野生型人2型TGFβ受体同种型B序列(如NCBI Ref Seq登记号NP_003233的氨基酸序列)或具有与它们的氨基酸序列基本相同序列的多肽。TGFβRII可保留野生型序列TGFβ结合活性的至少0.1％、0.5％、1％、5％、10％、25％、35％、50％、75％、90％、95％或99％。
在本申请中，术语“能够结合TGFβ的TGFβRII片段”通常是指NCBI Ref Seq登记NP_001020018或NCBI Ref Seq登记号NP_003233或与它们基本相同序列的任意部分，片段长度至少20(例如至少30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、175或200)个氨基酸且保留野生型受体或其野生型片段的至少部分TGFβ结合活性(例如至少0.1％、0.5％、1％、5％、10％、25％、35％、50％、75％、90％、95％或99％)。通常，这些片段是可溶性片段。示例性片段之一是具有SEQ ID NO:6序列的TGFβRII胞外域。
在本申请中，“基本相同”通常是指多肽与参照氨基酸序列显示至少50％，优选60％、70％、75％或80％，更优选85％、90％或95％，且最优选99％的氨基酸序列相同性(同一性)。比较序列的长度一般至少10个氨基酸，优选至少15个连续氨基酸，至少20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350个连续氨基酸更好，最好是全长氨基酸序列。例如，适合测定序列相同性百分数和序列相似性百分数的算法可以是BLAST和BLAST2.0算法，分别可参见Altschul等(1977)NucleicAcids Res.25：3389和Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403。
在本申请中，术语“抗体”通常是指对指定蛋白质或肽或其片段有反应性的免疫球蛋白。抗体可以是来自任何类的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，及来自任何亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4)的抗体。抗体可具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的重链恒定区。抗体还可具有选自例如kappa(κ)或lambda(λ)的轻链。本申请的抗体可衍生自任何物种。
在本申请中，术语“抗原结合片段”通常是指抗体分子的一部分，其包含负责抗体与抗原之间的特异性结合的氨基酸。抗原中由抗体特异性地识别和结合的部分是称作如上文所述的“表位”。如上文所述，抗原结合结构域可典型地包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)；然而，其并非必须包含两者。Fd片段例如具有两个VH区并且通常保留完整抗原结合结构域的一些抗原结合功能。抗体的抗原结合片段的实例包括(1)Fab片段，具有VL、VH、恒定轻链(CL)和CH1结构域的单价片段；(2)F(ab′)2片段，具有由铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(3)具有两个VH和CH1结构域的Fd片段；(4)具有抗体单臂的VL和VH结构域的Fv片段，(5)dAb片段(Ward等人,“Binding Activities of a Repertoireof Single Immunoglobulin Variable DomainsSecreted From Escherichia coli,”Nature 341:544-546(1989)，其以引用的方式整体并入本申请)，其具有VH结构域；(6)分离的互补决定区(CDR)；(7)单链Fv(scFv)，例如源于scFV-文库。尽管Fv片段的两个结构域VL和VH是由独立基因编码，但其可通过合成连接子使用重组方法接合，合成连接子使得其被制备为其中VL和VH区配对以形成单价分子的单一蛋白链(称为单链Fv(scFv))(可参见例如Huston等人,“Protein Engineering of AntibodyBinding Sites:Recovery of SpecificActivity in an Anti-Digoxin Single-ChainFv Analogue Produced in Escherichiacoli,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883(1988))；(8)“VHH”涉及来自骆驼科(骆驼、单峰骆驼、美洲驼、羊驼等)重链抗体的可变抗原结合结构域(参见Nguyen V.K.等人，2000，The EMBO Journal，19，921-930；Muyldermans S.，2001，J Biotechnol.，74，277-302以及综述Vanlandschoot P.等人，2011，Antiviral Research 92，389-407)。VHH也可称为纳米抗体(Nanobody)(Nb)。
在本申请中，术语“可变区”或“可变结构域”通常是指参与抗体与抗原的结合的抗体重链或轻链的结构域。在本申请中，术语“可变”通常是指，抗体的可变结构域的序列的某些部分变化强烈，形成各种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。变异性并非均匀地分布在抗体的整个可变区中。它集中在轻链可变区和重链可变区中的三个区段，被称为互补决定区(CDR)或高变区(HVR)，分别为LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3。可变域中更高度保守的部分被称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区(H-FR1，H-FR2，H-FR3，H-FR4，L-FR1，L-FR2，L-FR3，L-FR4)，大部分采用β-折叠构型，通过三个CDR结构环区连接。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近在一起，并与来自另一条链的CDR一起形成抗体的抗原结合位点。
在本领域中，可以通过多种方法来编码抗体的可变区或划分抗体的CDR，例如基于序列可变性的Kabat编号方案和定义规则(参见，Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，第五版，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1991))，基于结构环区域位置的Chothia编号方案和定义规则(参见，A1-Lazikani等人，JMol Biol 273:927-48,1997)，efranc等人的基于种系V基因的氨基酸序列比对的IMGT编号方案和定义规则，还有Honneger’s编号方案(AHo’s)，Martin编号方案，Gelfand编号方案等，可参见Mathieu Dondelinger等人，Understanding the Significance and Implications of Antibody Numbering andAntigen-Binding Surface/Residue Definition,Front.Immunol.,16October 2018.
在本申请中，“肽连接子”通常是指这样的氨基酸序列：通过所述氨基酸序列，将本申请PD-L1/TGFβ双重抑制剂中的不同结构域的氨基酸序列彼此相连。这种肽连接子的必要技术特征在于所述肽连接子不包含任何的聚合活性。对肽连接子优选的氨基酸残基包括Gly、Ser和Thr，特征在于长度为5至25个氨基酸残基。合适的肽连接子包括在美国专利4,751,180和4,935,233或WO88/09344中描述的那些。肽连接子的优选实施方案的特征在于氨基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser，即Gly4Ser，或其聚合物，即(Gly4Ser)x，其中x是整数1或更大。所述肽连接子的特征，包括不促进二级结构，是本领域中已知的并且例如描述于Dall'Acqua等人(Biochem.(1998)37,9266-9273)、Cheadle等人(MolImmunol(1992)29,21-30)以及Raag和Whitlow(FASEB(1995)9(1),73-80)。还不促进任何二级结构的肽连接子是优选的。如实施例中所述，例如通过基因工程提供所述结构域与彼此的连接。用于制备融合和可操作地连接双特异性单链构建体和在哺乳动物细胞或细菌中表达它们的方法在本领域中是公知的(例如WO99/54440或Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratoryManual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NewYork,2001)。
在本申请中，术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，通常是指能够降低或抑制靶蛋白或多肽的生物功能，如降低或抑制靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。抑制剂不需要完全消除靶蛋白或多肽的生物学功能，并且在一些实施方式中，使活性降低至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。虽然本申请的一些拮抗剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与包括靶蛋白或多肽的信号转导通路中的其他成员相互作用而抑制靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也具体地包括在该定义中。被拮抗剂抑制的生物活性的非限定性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散或在自身免疫疾病中表现的不希望的免疫应答相关的那些活性。
在本申请中，术语“有效量”或“治疗有效量”通常是指足以实现下文说明的预期应用的本申请所述的化合物或药物组合物的量，所述预期应用包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可根据以下变化：预期应用(体内或体外)；或所治疗的对象及疾病状况，例如，对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度；给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答的剂量，所述应答为例如血小板粘附和/或细胞迁移。具体剂量将根据例如以下变化：选择的具体化合物、遵循的给药方案、是否与其他药剂组合施用、施用时间、施用的组织，和运送其的实体递送***。
在本申请中，术语“体内”通常是指发生在对象体内的事件。
在本申请中，术语“体外”通常是指在对象体外发生的事件。例如，体外分析包括任何在对象外部进行的分析。体外分析包括基于细胞的分析，其中采用活细胞或死细胞。体外分析还包括无细胞分析，其中不采用完整的细胞。
在本申请中，“组合疗法”或“组合”通常是指使用多于一种化合物或药剂来治疗特定的障碍或病症。例如，第一治疗剂可以与至少一种另外的治疗剂组合施用。“组合”不是旨在暗示其他疗法和第一治疗剂必须同时施用和/或配制用于一起递送，但这些递送方法在本申请的范围内。第一治疗剂可以与一种或多种另外的药剂同时施用，在其之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周前)施用或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周后)施用。一般地，每种治疗剂将以针对该具体药剂确定的剂量和/或按针对该具体药剂确定的时间表施用。其他治疗剂可以与本申请提供的第一治疗剂在单一组合物或分别在不同组合物中施用。
组合疗法术语“施用”通常是指通过任意引入或递送途径将所述药物组合引入受试者的身体中。可以采用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与所述药物组合接触的任何方法。包括而不限于动脉内、鼻内、腹内、静脉内、肌内、皮下透皮或口服。每日剂量可以划分成一个、两个或更多个合适形式的剂量以在某个时间段期间的一个、两个或更多个时间施用。
在某些实施方式中，术语“施用”包括向受试者施用两种或多种药剂以使药剂和/或其代谢物同时或基本同时存在于对象中。在某些实施方式中，PI3K抑制剂与另外的抗癌剂的共同施用(两种组分在下文中称为“两种活性剂”)是指两种活性剂的任何施用，分开或一起施用，其中两种活性剂作为旨在获得组合治疗的益处的适宜剂量方案的部分施用。因此，两种活性剂可以作为相同药物组合物的部分施用或在分开的药物组合物中施用。另外的药剂可以在施用第一治疗剂之前、同时或之后施用，或者以其某些组合施用。当第一治疗剂例如在标准疗程期间以重复的间隔向患者施用时，另外的药剂可以在每次施用PI3K抑制剂之前、同时或之后施用，或者以其某些组合施用，或以相对于第一治疗剂治疗不同的间隔施用，或在使用第一治疗剂的疗程之前、在使用第一治疗剂的疗程期间的任何时间或在使用第一治疗剂的疗程之后以单剂量施用。在某些实施方式中，第一药剂可以在施用第二治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，基本上同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用。
在本申请中，“单一疗法”是指单独(本申请也称为单独地(alone))使用药剂(例如，作为单一化合物或药剂)，例如在没有第二活性成分的情况下治疗相同的适应症，例如癌症。例如，在上下文中，术语单一疗法包括单独使用PI3K抑制剂或第二药剂治疗癌症。
在本申请中，术语“协同作用”或“协同的”包括与两种或多种药剂的单独作用相比更高的两种或多种药剂的组合的累加作用。在某些实施方式中，协同或协同作用是指，例如在药物组合物中或在治疗方法中组合使用两种或更多种药剂的有利作用。在某些实施方式中，通过使用与本申请所述的第二治疗剂(例如，一种或多种第二治疗剂)组合的PI3K抑制剂实现一种或多种有利作用。
在一些实施方式中，协同作用是指实现作用需要更低剂量的一种或两种药剂。例如，当至少一种药剂在比当该药剂作为单一疗法施用时实现相同的治疗效果所需的药剂的剂量更低的剂量下施用时，组合可以提供选择的效果，例如治疗效果。在某些实施方式中，PI3K抑制剂(例如，PI3K抑制剂)和第二药剂(如本申请所述)的组合允许PI3K抑制剂在比当PI3K抑制剂作为单一疗法施用时实现相同的治疗效果所需的更低的剂量下施用。
在一些实施方式中，协同作用减少、预防、延迟或降低原本与施用药剂中的至少一种相关的一种或多种副作用、毒性、抗性的发生或发生的可能性。
在一些实施方式中，协同作用减少对药剂中的至少一种的抗性(例如，抗性的测量值降低或产生抗性的可能性降低)或延迟对药剂中的至少一种的抗性的产生。
在一些实施方式中，协同作用是最小残留疾病(MRD)的降低。在某些实施方式中，(例如，本申请所述的第一治疗剂和本申请所述的第二治疗剂)的组合有效降低对象中的MRD，例如，低于先前在对象中测量的水平(例如，在施用组合之前测量的水平)。在某些实施方式中，PI3K抑制剂和第二药剂的组合有效使对象中的MRD降低到在施用单一疗法治疗期间或之后观察到的水平以下，所述单一疗法例如包含第一治疗剂或第二治疗剂中任一种的单一疗法。在某些实施方式中，MRD降低到在使用包含第一治疗剂的单一疗法治疗期间观察到的水平以下。在某些实施方式中，MRD降低到在使用包含第二治疗剂的单一疗法治疗期间观察到的水平以下。在某些实施方式中，组合有效使MRD的水平降低到预选的截止值(例如，100个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞，1000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞，或10,000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞，或100,000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞)以下。在某些实施方式中，预选的截止值是1000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞。在某些实施方式中，预选的截止值是100,000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞。
在一些实施方式中，协同作用是指第一治疗剂和第二治疗剂的组合产生比第一治疗剂和第二治疗剂的累加作用更高的治疗作用。
在本申请中，术语“抗性”通常是指当癌症对治疗具有降低的响应，例如，直至癌症不响应治疗的程度。癌症在治疗开始时可以是抗性的或其在治疗期间产生抗性。癌症对象可以具有导致其对治疗产生抗性的一种或多种突变，或对象可以在治疗期间产生这样的突变。术语“难治性”可以指已经证明治疗(例如化疗药物、生物制剂和/或放射疗法)无效的癌症。难治性癌症肿瘤可以缩小，但尚未达到确定治疗有效的程度。然而，通常，肿瘤保持与治疗前相同的尺寸(稳定的疾病)，或者生长(进行性疾病)。
在本申请中，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”通常是指获得有益或希望的结果的方法，所述有益或希望的结果包括但不限于治疗益处。治疗益处包括但不限于根除、抑制、减少或改善所治疗的潜在障碍。另外，治疗益处是通过根除抑制、减少或改善与潜在的障碍相关的一种或多种生理症状实现的，从而在患者中观察到改善，但是患者仍然可能患有潜在障碍。
在本申请中，术语“预防(prevention)”和“预防(preventing)”通常是指获得有益或希望的结果的方法，所述有益或希望的结果包括但不限于预防益处。为了预防益处，可以向处于患上特定疾病的风险的患者或向报告具有疾病的一种或多种生理症状的患者施用药物组合物，即使尚未诊断出该疾病。
在本申请中，术语“受试者”或“患者”通常是指人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，小儿对象(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人对象(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或犬；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
在本申请中，术语“约”或“大约”通常是指本领域普通技术人员测定的具体值的可接受的误差，其部分取决于测量或测定值的方式。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”通常是指1、2、3或4个标准偏差。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”通常是指在给定值或范围50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
在本申请中，术语“包含”或者“包括”通常是指开放式形式，应当理解为还可以含有没有述及的其他物质。例如，一种药物组合，包含第一治疗剂和第二治疗剂。其中“包含”应当理解为除含有第一治疗剂和第二治疗剂之外，还可以含有其他物质。
发明详述
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂可以是PCT/CN2019124535描述的那些，将其所有的全部内容通过引用并入本申请。例如，所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂可以是WBP1126(又称为CN202)，或其变体或生物类似物。所述WBP1126可以包含两条多肽，所述多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗体的重链可变区(VH)、CH2、CH3结构域以及TGFβRII或其功能活性片段，所述CH3结构域的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段N末端通过连接子相连接；例如，所述多肽可以具有表1所示的氨基酸序列：
表1
Figure BDA0003498506610000141
Figure BDA0003498506610000151
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗体的重链可变区；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段；其中所述第二多肽至少包含抗PD-L1抗体的轻链可变区；其中所述第一多肽的重链可变区和所述第二多肽的轻链可变区在组合时能够特异性结合PD-L1。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂还包含连接子，所述连接子将所述抗PD-L1的抗体或其抗原结合片段的重链可变区的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段的N末端相连接。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂包含第一多肽和第二多肽，其中：
所述第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗体的重链可变区(VH)、CH1结构域以及TGFβRII或其功能活性片段，所述CH1结构域的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段N末端通过连接子相连接；和所述第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗体的轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂包含第一多肽和第二多肽，其中：
所述第一多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗体的重链可变区(VH)、CH1、CH2、CH3结构域以及TGFβRII或其功能活性片段，所述CH3结构域的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段N末端通过连接子相连接；和所述第二多肽自N末端至C末端包含抗PD-L1抗体的轻链可变区(VL)、轻链恒定区(CL)。
在某些实施方式中，其中所述连接子为肽连接子。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂的第一多肽可以与以下分子的具有相同功能的多肽具有至少约80％序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂的第二多肽可以与以下分子的具有相同功能的多肽具有至少约80％序列同一性：M7824或SHR-1701。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂可以是PCT/EP2015052781，PCT/CN2018086451描述的那些，将其所有的全部内容通过引用并入本申请。
在某些实施方式中，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂可以选自M7824、SHR-1701，或其变体或生物类似物，或其组合。
在某些实施方式中，其中所述肿瘤可以包括实体瘤和非实体肿瘤。
在某些实施方式中，其中所述肿瘤可以包括PD-L1表达异常的肿瘤。
在某些实施方式中，其中所述肿瘤可以包括TGFβ表达异常的肿瘤。
在某些实施方式中，所述肿瘤可以包括消化道肿瘤、黑素瘤或淋巴瘤、乳腺癌。
在一些实施方案中，本申请的方法与单独使用药剂或抑制剂中的任一种作为单一疗法治疗对象时通常产生抗性的时间相比，抗性延迟。在一些实施方案中，抗性延迟至少2周，例如，至少2周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、10个月、12个月、1年、2年、4年、6年、8年或更长。在一些实施方案中，根据该方法，与单独使用药剂或抑制剂中的任一种作为单一疗法治疗对象时缓解通常持续的时间相比，缓解(例如，完全缓解或部分缓解)延长。在一些实施方案中，缓解(例如，完全缓解或部分缓解)延长至少2周、例如，至少2周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、10个月、12个月、1年、2年、4年、6年、8年或更长。
在某些实施方式中，其中所述受试者中的癌症的缓解延长。
在某些实施方式中，其中所述受试者经历癌症的完全缓解。
在某些实施方式中，其中最小残留疾病(MRD)的水平降低。
在一些实施方案中，本申请所述的方法包括选择用第一治疗剂和第二治疗剂的组合治疗的对象。在某些实施方案中，基于对象中的MRD选择用组合治疗的对象(例如，患有癌症，例如本申请所述的癌症的患者)。在某些实施方案中，选择基于存在的MRD在预选水平以上(例如，100个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞，1000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞或10,000个正常细胞中有1个恶性肿瘤细胞)。用于监测最小残留疾病阴性(MRD)的方法是本领域已知的。See，例如，Zhou,J.等人,Blood,2007,110:1607-1611。这样的方法包括基于DNA的测试或基于RNA的测试。在某些实施方案中，使用流式细胞术、测序或PCR监测MRD。
在一个实施方式中，其中所述PI3K抑制剂可以为(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(Tenalisib，又称为CN401)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
实施例
材料和方法
本动物实验按照AAALAC要求进行，并经过必凯动物实验中心IACUC批准进行此动物实验。从北京维通利华实验动物技术有限公司采购6-8周龄的Balb/c小鼠(16-20克)，每只老鼠皮下接种50万个A20细胞，接种在老鼠的背部右后侧。当肿瘤的体积生长到约60mm3左右开始随机分配至对照组和实验组。
当观察到病态或体重减轻≥20％时，使小鼠安乐死。用卡尺每周两次测量肿瘤直至最终处死。当肿瘤大小达到约2000mm3或存在动物健康问题(肿瘤面积的20％溃疡)时，动物将被安乐死并记录死亡日期。从二维肿瘤测量结果估计实体肿瘤体积并根据以下等式进行计算：
TV:Tumor Volume.肿瘤体积。TV(mm3)＝[长度(mm)x宽度2(mm2)]/2
然后给定日的组的百分比中值消退(regression)通过取得针对该组中每只动物在该日计算的个体百分比消退的中值来获得。计算的日期是在计算ΔT/ΔC(即，实验组和实验组之间的肿瘤体积从基线变化的中值的比例)的那天确定的，除非中值百分比消退不代表该组的活性。在那种情况下，当中值百分比消退最大时的第一天确定为这一天。如果肿瘤体积降至在治疗开始时肿瘤体积的50％，则将消退定义为部分的(PR)。当肿瘤体积低于14mm3或无法记录时，认为已经实现了完全消退(CR)。
RTV:Relative Tumor Volume.相对肿瘤体积。RTV＝Vt/V0。Vt：一个实验周期结束时的(treatment组)肿瘤体积。V0：实验开始时的肿瘤体积
TGI：Tumor Growth Inhibition value.TGI＝[1-RTV(实验组)/RTV(对照组)]*100％
统计学分析
对与基线相比的肿瘤体积变化进行具有因子治疗和天数(重复)的双向ANOVA类型。在显著治疗*天数相互作用或治疗效果的情况下，随后进行带有Bonferroni-Holm校正多重性的对比分析以在第8天至第27天的每一天比较所有的实验组与对照组。针对每只动物并且在每天计算肿瘤体积相对于基线的变化，其通过从指定的观察日的肿瘤体积中减去第一次治疗当天的肿瘤体积计算。因为在组之间观察到差异的异质性，所以对于ANOVA类型模型(SAS Institute Inc.(2008)SAS/STAT 9.2用户指南，Cary NC)选择了具有组＝选项的复合对称(CS)协方差结构。所有统计分析均使用SAS版本v9.2软件进行。小于5％的概率(p<0.05)被认为是显著的。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
实施例1 CN202与白蛋白紫杉醇(nab-pac)联合用药以及CN401、CN202与白蛋白紫杉醇(nab-pac)联合用药在EMT-6肿瘤模型中联合用药研究(试验设计见表1)
6-8周龄的balb/c小鼠(18-20g)购自北京维通利华实验动物技术有限公司，每只小鼠接种50万个EMT-6细胞(小鼠三阴性乳腺癌细胞)，接种于小鼠的胸部左侧从上往下数第2-3对乳腺脂肪垫。当肿瘤的体积生长到约87mm3时开始分组给药治疗。CN401以150毫克/千克每天两次口服给药，持续4周。CN202和白蛋白紫杉醇通过腹腔注射给药。CN202每周给药3次，剂量为15毫克/千克，持续2周；同样的剂量，CN202每周1次，持续2周。白蛋白紫杉醇每周给药2次，剂量为10毫克/千克，持续2周。对照组接受不含活性产品的载体(0.5％MC和PBS)。每周测量三次肿瘤大小和体重。本动物实验按照AAALAC要求进行，并经过必凯动物实验中心IACUC批准进行此动物实验。
表1
Figure BDA0003498506610000181
Figure BDA0003498506610000191
肿瘤生长曲线和体重生长曲线的结果见图1-2。
结果：本研究发现在EMT-6小鼠三阴性乳腺癌原位模型中，CN202与白蛋白紫杉醇联合用药对肿瘤抑制有一定的协同作用(p＝0.06,TGI＝48％(在14天)，CR＝3/8(在80天))；CN401,CN202与白蛋白紫杉醇联合用药对肿瘤抑制有很好的协同作用(p＝0.02,TGI＝56％(在14天)，CR＝4/8_(在80天))。小鼠对给药方案表现出良好的耐受性。肿瘤生长曲线和体重生长曲线的结果见图1，根据必凯动物实验中心IACUC规定，个体肿瘤体积≥2000mm3需实施安乐死，结果见图2；在第14天与空白组相比，治疗组的TGI、p值和完全反应小鼠的数量(观察至80天)显示在表2中。
表2
Figure BDA0003498506610000192
Figure BDA0003498506610000201
序列表
<110> 同润生物医药（上海）有限公司
<120> 一种含有双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的药物组合
<130> 0232-PA-008
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR1
<400> 1
Gly His Phe Ser Asn Leu Ala Val Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR2
<400> 2
Gly Ile Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR3
<400> 3
Gly Thr Asn
1
<210> 4
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> VHH
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly His Phe Ser Asn Leu Ala
20 25 30
Val Asn Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val Ala
35 40 45
Gly Ile Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ala Glu Asn Met Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Thr Gly Thr Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 5
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 肽连接子
<400> 5
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 6
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> TGFβRII 胞外结构域
<400> 6
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 7
<211> 497
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 多肽
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly His Phe Ser Asn Leu Ala
20 25 30
Val Asn Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val Ala
35 40 45
Gly Ile Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ala Glu Asn Met Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Thr Gly Thr Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu
100 105 110
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
115 120 125
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
130 135 140
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
145 150 155 160
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
165 170 175
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
180 185 190
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
195 200 205
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
210 215 220
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
225 230 235 240
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
245 250 255
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
260 265 270
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
275 280 285
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
290 295 300
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
305 310 315 320
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
325 330 335
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
340 345 350
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys
355 360 365
Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys
370 375 380
Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp
385 390 395 400
Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu
405 410 415
Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn
420 425 430
Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp
435 440 445
Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys
450 455 460
Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu
465 470 475 480
Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro
485 490 495
Asp

Claims (14)

1.一种药物组合，包含选自双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂的第一治疗剂以及选自紫杉醇的第二治疗剂；优选地，所述双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂为PD-L1/TGFβ双重抑制剂，更优选地，所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂融合蛋白；特别优选地，所述PD-L1//TGFβ双重抑制剂包含PD-L1靶向部分和TGFβ受体结构域，所述TGFβ受体结构域包含转化生长因子β受体II(TGFβRII)或其功能活性片段。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述PD-L1//TGFβ双重抑制剂包含多肽，其中所述多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗体的重链可变区；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含HCDR1，HCDR2，HCDR3；其中所述HCDR1包含与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列，且所述HCDR3包含与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列；或
其中所述HCDR1，HCDR2，HCDR3分别与以下分子的HCDR1，HCDR2，HCDR3具有至少约80％的序列同一性：Atezolizumab、Avelumab、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或durvalumab(MEDI-4736)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含HCDR1，HCDR2，HCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含选自下组的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；(b)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列；和(d)与以下分子的重链可变区具有至少约80％的序列同一性的氨基酸序列：Atezolizumab、Avelumab、BMS-936559、MPDL3280A或durvalumab。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中所述TGFβRII或其功能活性片段包含：
SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；
具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列至少约85％序列同一性的氨基酸序列；或
具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列相比，添加，缺失和/或取代一个或多个氨基酸的氨基酸序列。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中所述多肽还包含连接子，所述连接子将所述抗PD-L1的抗体或其抗原结合片段的重链可变区的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段的N末端相连接。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，所述多肽还包括CH2、CH3结构域，所述多肽自N末端至C末端依次包含抗PD-L1抗体的重链可变区(VH)、CH2、CH3结构域和TGFβRII或其功能活性片段，所述CH3结构域的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段N末端通过连接子相连接，优选地，所述CH2、CH3结构域源自IgG。
9.根据权利要求8所述的药物组合，其中所述连接子为肽连接子，优选地，所述肽连接子的氨基酸序列为(G4S)x，其中x为3-6中的任意整数；更优选地，所述肽连接子包含选自下组氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列；(b)具有与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；和(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药物组合，其中所述多肽包含选自下组的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；(b)具有与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-10任一项所述的药物组合，其中所述的紫杉醇为白蛋白结合紫杉醇。
12.根据权利要求1-11任一项所述的药物组合，其中所述的双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂和紫杉醇可以同时、分开、顺序施用。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合，其中进一步包含选自PI3K抑制剂的第三治疗剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合，其中所述的PI3K抑制剂为PI3Kδ/γ双重抑制剂，优选地，其中所述PI3K抑制剂包括：2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；更优选地，所述PI3K抑制剂包括(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180222982A1 (en) * 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CN109923127A (zh) * 2016-11-07 2019-06-21 比奥尤尼沃萨有限责任公司 用于治疗性用途的抗bag3抗体与免疫检查点抑制剂的组合
US20200283520A1 (en) * 2017-10-18 2020-09-10 Forty Seven, Inc. Anti-CD47 Agent-Based Ovarian Cancer Therapy

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
WO1988009344A1 (en) 1987-05-21 1988-12-01 Creative Biomolecules, Inc. Targeted multifunctional proteins
WO1999054440A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh CD19xCD3 SPECIFIC POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
ES2639857T3 (es) 2008-02-11 2017-10-30 Cure Tech Ltd. Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del tumor
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CA2734908A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
CN102264762B (zh) 2008-09-26 2018-03-27 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
BR112014012819B1 (pt) 2011-11-28 2022-08-16 Merck Patent Gmbh Anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e composição
US9737521B2 (en) * 2012-11-08 2017-08-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a PDE4 inhibitor and a PI3 delta or dual PI3 delta-gamma kinase inhibitor
KR20170015508A (ko) * 2014-06-13 2017-02-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 퀴나졸리논 유도체
WO2017007658A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. A combination for immune mediated cancer treatment
US10624968B2 (en) * 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
US20200289520A1 (en) * 2017-12-06 2020-09-17 Rhizen Pharmaceuticals Sa Composition and method for treating peripheral t-cell lymphoma and cutaneous t-cell lymphoma
US20200368205A1 (en) * 2018-01-10 2020-11-26 Array Biopharma Inc. Methods and combination therapy to treat cancer
AU2019326768B2 (en) * 2018-08-24 2024-05-16 Agricultural University Of Athens (Aua) 2,6-bis(((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)methyl)pyridine and N2,N6-dibenzylpyridine-2,6-dicarboxamide derivatives and related compounds as phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors for treating cancer
EP3860609A4 (en) * 2018-10-01 2022-08-03 Secura Bio, Inc. COMBINATION THERAPIES
KR102195221B1 (ko) * 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180222982A1 (en) * 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CN109923127A (zh) * 2016-11-07 2019-06-21 比奥尤尼沃萨有限责任公司 用于治疗性用途的抗bag3抗体与免疫检查点抑制剂的组合
US20200283520A1 (en) * 2017-10-18 2020-09-10 Forty Seven, Inc. Anti-CD47 Agent-Based Ovarian Cancer Therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUSTIN M. DAVID 等: "A novel bifunctional anti-PD-L1/TGF-b Trap fusion protein (M7824) efficiently reverts mesenchymalization of human lung cancer cells", 《ONCOIMMUNOLOGY》, vol. 6, no. 10, pages 1 - 17 *
戴体俊: "合并用药的定量分析", 《中国药理学通报》, vol. 5, no. 14, pages 479 - 480 *

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