TW202241435A - 作為Wee-1抑制劑的嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了作為Wee-1抑制劑的嘧啶化合物。具體的，本發明涉及一種通式(1)所示的化合物及其製備方法，及通式(1)化合物及其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為Wee-1抑制劑在抗腫瘤藥物製備中的用途。

Description

作為Wee-1抑制劑的嘧啶化合物
本發明屬涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類及具有Wee-1激酶抑制作用的嘧啶化合物，及其製備方法和該類化合物用於製備抗腫瘤藥物中的應用。
本申請要求申請日為2021/2/19的中國專利申請2021101922745、2021/7/19的中國專利申請2021108156003和2022/2/11的中國專利申請2022101294609的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
Wee-1 蛋白激酶是細胞週期檢查點中重要的負調控蛋白。細胞週期檢查點包括G1（細胞靜息期) 到S期（DNA合成期）轉變的G1期檢查點，G2（細胞***準備期）到M（細胞***期）期轉變的G2期檢查點以及M期metaphase（細胞***期中期）到anaphase（細胞***期後期）轉變的紡錘體檢查點。Wee-1 蛋白激酶在G2期檢查點中發揮了重要的作用。細胞進入M期依賴於CDK1 激酶活性，Wee-1 通過磷酸化CDK1蛋白的Tyr 15，抑制CDK1 的活性，阻止細胞進入M期（細胞***期）。而Polo kinase 激酶磷酸化Wee-1，激活Wee-1蛋白的降解，促進細胞進入M期。由此可見，Wee-1激酶活性決定了G2檢查點的活性，進而調節細胞G2到M期的轉變[Cell Cycle, 2013. 12(19): p. 3159-64.]。
細胞週期檢查點主要在DNA損傷後激活，對細胞中DNA的修復發揮了重要作用。細胞週期檢查點的正常激活阻滯細胞週期促進DNA修復。抑制檢查點的功能，DNA損傷無法修復，細胞發生凋亡。與正常細胞相比，多種腫瘤細胞由於G1期檢查點重要蛋白p53蛋白的功能受損，主要依賴於G2 期檢查點的激活修復DNA損傷，規避凋亡。因此，抑制G2期檢查點，可以選擇性的殺傷腫瘤細胞。而Wee-1激酶活性在G2期檢查點中的重要作用，提示Wee-1激酶決定了DNA損傷後腫瘤細胞的修復或死亡，抑制Wee-1活性可以促進DNA損傷後未修復的腫瘤細胞進入M期，誘發凋亡[Curr Clin Pharmacol, 2010. 5(3): p. 186-91.]。
研究表明，除了在G2檢查點中的作用以外，Wee-1 還參與了DNA合成，DNA同源修復，染色體組蛋白翻譯後修飾等與腫瘤發生和發展密切相關的功能[J Cell Biol, 2011. 194(4): p. 567-79.]。在大量包括肝癌，乳腺癌，宮頸癌，黑色素瘤和肺癌等腫瘤中[PLoS One, 2009. 4(4): p. e5120.; Hepatology, 2003. 37(3): p. 534-43.; Mol Cancer, 2014. 13: p. 72.]，Wee-1表達大大升高。而Wee-1的高表達與腫瘤的發展和預後較差成正相關，提示Wee-1激酶可能參與了腫瘤的發生和發展。體外細胞模型和體內動物模型的研究表明在誘發DNA損傷的同時抑制Wee-1活性能夠顯著抑制多種腫瘤的生長[Cancer Biol Ther, 2010. 9(7): p. 514-22.; Mol Cancer Ther, 2009. 8(11): p. 2992-3000.]。
因此，開發特異性的高活性Wee-1激酶的小分子抑制劑對於腫瘤治療，尤其是靶向諸如P53缺失的G1檢查點受損的腫瘤具有重要的臨床價值。
本發明提供了一種通式(1)所示的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image003
通式(1)中： X為CH或N； Y為-H、鹵素、-CN、-S(O) 2R 5、-P(O)(R 6) 2、-C(O)NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8-、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； Z為化學鍵、-CH 2-、-O-或-NH-； 環A為(C6-C14)芳基、(5-14元)雜芳基或(3-14元)雜環烷基； R 1和R 2各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 1和R 2與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； 每個R 3獨立地為-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或相鄰的2個R 3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基，其中所述(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； B環為(C6-C14)芳基或(5-11元)雜芳基； 每個R 4獨立地為-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-OR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-NR 8R 9、-CN、-O(CH 2) mNR 8R 9、-N(R 9)(CH 2) mNR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(3-15元)雜環烷基、(3-15元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(C6-C10)芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(3-15元)雜環烷基、(3-15元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(C6-C10)芳基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-OR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-NR 8R 9、-CN、-O(CH 2) mNR 8R 9、-N(R 9)(CH 2) mNR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(3-15元)雜環烷基、(3-15元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基、(C6-C10)芳基和-R 7；或兩個相鄰的R 4與他們所連接的原子能共同組成一個(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基，其中所述(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-OR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-NR 8R 9、-CN、-O(CH 2) mNR 8R 9、-N(R 9)(CH 2) mNR 8R 9、-C(O)R 8、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、
Figure 02_image005
、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(4-9元)雜環烷基、(4-9元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基和(C6-C10)芳基； R 5為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 6為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 7為(3-11元)雜環烷基，其中所述雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、R 8、-OR 8和-NR 8R 9； R 8和R 9各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基，或同一個氮原子上的R 8和R 9與他們所連接的N原子能夠共同組成(3-11元)雜環烷基，其中所述(3-11元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 10和-OR 10； R 10為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 11和R 12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R 11和R 12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基；和 p為0、1或2的整數，q為1、2、3或4的整數，r為1、2或3的整數，s為1、2、3或4的整數，n為0、1、2或3的整數，m為1、2或3的整數。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，Y為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-CN、-CH 3和-OCH 3。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，Y為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-CH 3、-CF 3、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
；Y優選為-H、-F、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-CF 3、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image013
或
Figure 02_image017
；Y更優選為-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，環A為(C6-C10)芳基、(5-10元)雜芳基或(5-10元)雜環烷基。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，環A為：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
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、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
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、
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、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
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、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
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、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
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、
Figure 02_image069
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image083
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
；環A優選為
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image115
或
Figure 02_image119
；環A優選為
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image115
或
Figure 02_image119
；環A優選為
Figure 02_image035
；環A優選為
Figure 02_image023
；環A優選為
Figure 02_image021
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，其中R 1和R 2各自獨立地為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 1和R 2與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元
Figure 02_image129
為：
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
或
Figure 02_image177
；優選為
Figure 02_image131
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image173
或
Figure 02_image175
；更優選為
Figure 02_image131
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image173
或
Figure 02_image175
；更優選為
Figure 02_image131
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 3獨立地為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OR 11、-CH 2NR 11R 12、-OR 11、-NR 11R 12、-CN、-C(O)NR 11R 12、-NR 12C(O)R 11、-NR 12S(O) 2R 11、-SR 11、-S(O) 2R 11、-S(O) 2NR 11R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或相鄰的2個R 3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 3獨立地為：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-NHC(O)CH 3、-N(CH 3)-C(O)CH 3、-NHS(O) 2CH 3、-NCH 3S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
或
Figure 02_image272
；R 3優選為-H、-D、-F、-Cl、-OCH 3、-CN、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image007
、；R 3更優選為-H、-F、OCH 3、
Figure 02_image189
或
Figure 02_image201
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元
Figure 02_image276
為：
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
或
Figure 02_image432
；優選為
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
或
Figure 02_image432
；更優選為
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
Figure 02_image344
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
Figure 02_image422
或
Figure 02_image432
；更優選為
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
Figure 02_image344
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image360
或
Figure 02_image432
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，B環為(C6-C10)芳基或(5-10元)雜芳基。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，B環為：
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
或
Figure 02_image514
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 4獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OR 11、-(CH 2) 2OR 11、-(CH 2) 3OR 11、-OR 11、-CH 2NR 11R 12、-(CH 2) 2NR 11R 12、-(CH 2) 3NR 11R 12、-NR 11R 12、-CN、-O(CH 2) 2NR 11R 12、-N(R 12)(CH 2) 2NR 11R 12、-C(O)NR 11R 12、-NR 12C(O)R 11、-NR 12S(O) 2R 11、-S(O) 2R 11、-SR 11、-S(O) 2NR 11R 12、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、-CH 2-(4-11元)雜環烷基、(4-11元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(C6-C10)芳基，其中所述(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、-CH 2-(4-11元)雜環烷基、(4-11元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(C6-C10)芳基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
和
Figure 02_image548
；或B環上相鄰的兩個R 4與其各自相連的原子能共同組成一個(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基，其中所述雜環烷基和環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-C(O)CH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image550
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
和
Figure 02_image574
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 4獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 3OCH 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 3OH、-CH 2NH 2、-(CH 2) 2NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-OCF 2H、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
或
Figure 02_image639
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 4獨立地為
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，R 4優選為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 3OCH 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 3OH、-CH 2NH 2、-(CH 2) 2NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-OCF 2H、-CH 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-SCH 3、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image015
Figure 02_image228
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image627
或
Figure 02_image629
；R 4更優選為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 3OCH 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 3OH、-CH 2NH 2、-(CH 2) 2NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image586
Figure 02_image590
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image236
或
Figure 02_image627
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，B環上相鄰的兩個R 4與他們所連接的原子能共同組成一個(5-7元)雜環烷基，其中所述雜環烷基為：
Figure 02_image665
、
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
、
Figure 02_image673
、
Figure 02_image675
或
Figure 02_image677
；或B環上相鄰的兩個R 4與他們所連接的原子能共同組成一個(C5-C7)環烷基，其中所述(C5-C7)環烷基為：
Figure 02_image679
、
Figure 02_image681
或
Figure 02_image683
；和其中所述(5-7元)雜環烷基和(C5-C7)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-C(O)CH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image550
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
和
Figure 02_image574
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元
Figure 02_image692
為：
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
、
Figure 02_image730
、
Figure 02_image732
、
Figure 02_image734
、
Figure 02_image736
、
Figure 02_image738
、
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
Figure 02_image744
、
Figure 02_image746
、
Figure 02_image748
、
Figure 02_image750
、
Figure 02_image752
、
Figure 02_image754
、
Figure 02_image756
、
Figure 02_image758
、
Figure 02_image760
、
Figure 02_image762
、
Figure 02_image764
、
Figure 02_image766
、
Figure 02_image768
、
Figure 02_image770
、
Figure 02_image772
、
Figure 02_image774
、
Figure 02_image776
、
Figure 02_image778
、
Figure 02_image780
、
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
、
Figure 02_image786
、
Figure 02_image788
、
Figure 02_image790
、
Figure 02_image792
、
Figure 02_image794
、
Figure 02_image796
、
Figure 02_image798
、
Figure 02_image800
、
Figure 02_image802
、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image808
、
Figure 02_image810
、
Figure 02_image812
、
Figure 02_image814
、
Figure 02_image816
、
Figure 02_image818
、
Figure 02_image820
、
Figure 02_image822
、
Figure 02_image824
、
Figure 02_image826
、
Figure 02_image828
、
Figure 02_image830
、
Figure 02_image832
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image836
、
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、
Figure 02_image840
、
Figure 02_image842
、
Figure 02_image844
、
Figure 02_image846
、
Figure 02_image848
、
Figure 02_image850
、
Figure 02_image852
、
Figure 02_image854
、
Figure 02_image856
、
Figure 02_image858
、
Figure 02_image860
、
Figure 02_image862
、
Figure 02_image864
、
Figure 02_image866
、
Figure 02_image868
、
Figure 02_image870
、
Figure 02_image872
、
Figure 02_image874
、
Figure 02_image876
、
Figure 02_image878
、
Figure 02_image880
、
Figure 02_image882
、
Figure 02_image884
、
Figure 02_image886
、
Figure 02_image888
、
Figure 02_image890
、
Figure 02_image892
、
Figure 02_image894
、
Figure 02_image896
、
Figure 02_image898
、
Figure 02_image900
、
Figure 02_image902
、
Figure 02_image904
、
Figure 02_image906
、
Figure 02_image908
、
Figure 02_image910
、
Figure 02_image912
、
Figure 02_image914
、
Figure 02_image916
、
Figure 02_image918
、
Figure 02_image920
、
Figure 02_image922
、
Figure 02_image924
、
Figure 02_image926
、
Figure 02_image928
、
Figure 02_image930
或
Figure 02_image932
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元
Figure 02_image692
為：
Figure 02_image935
、
Figure 02_image937
、
Figure 02_image939
或
Figure 02_image941
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元
Figure 02_image692
為：
Figure 02_image943
、
Figure 02_image945
、
Figure 02_image947
、
Figure 02_image949
、
Figure 02_image951
、
Figure 02_image953
、
Figure 02_image955
、
Figure 02_image957
、
Figure 02_image959
、
Figure 02_image961
或
Figure 02_image963
。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元
Figure 02_image692
優選為：
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
、
Figure 02_image730
、
Figure 02_image732
、
Figure 02_image734
、
Figure 02_image736
、
Figure 02_image738
、
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
Figure 02_image744
、
Figure 02_image748
、
Figure 02_image750
、
Figure 02_image752
、
Figure 02_image754
、
Figure 02_image756
、
Figure 02_image758
、
Figure 02_image762
、
Figure 02_image764
、
Figure 02_image766
、
Figure 02_image768
、
Figure 02_image935
、
Figure 02_image937
、
Figure 02_image939
、
Figure 02_image941
、
Figure 02_image943
、
Figure 02_image945
、
Figure 02_image947
、
Figure 02_image949
、
Figure 02_image951
、
Figure 02_image953
、
Figure 02_image955
、
Figure 02_image957
、
Figure 02_image959
、
Figure 02_image961
、
Figure 02_image963
、
Figure 02_image774
、
Figure 02_image776
、
Figure 02_image778
、
Figure 02_image780
、
Figure 02_image782
、
Figure 02_image784
、
Figure 02_image786
、
Figure 02_image788
、
Figure 02_image790
、
Figure 02_image792
、
Figure 02_image794
、
Figure 02_image796
、
Figure 02_image798
、
Figure 02_image800
、
Figure 02_image802
、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
Figure 02_image808
、
Figure 02_image810
、
Figure 02_image812
、
Figure 02_image814
、
Figure 02_image816
、
Figure 02_image818
、
Figure 02_image820
、
Figure 02_image822
、
Figure 02_image832
、
Figure 02_image834
、
Figure 02_image836
、
Figure 02_image838
、
Figure 02_image858
、
Figure 02_image870
、
Figure 02_image872
、
Figure 02_image874
、
Figure 02_image876
、
Figure 02_image878
、
Figure 02_image880
、
Figure 02_image882
、
Figure 02_image884
、
Figure 02_image888
、
Figure 02_image890
、
Figure 02_image892
、
Figure 02_image894
、
Figure 02_image896
、
Figure 02_image898
、
Figure 02_image900
、
Figure 02_image902
、
Figure 02_image904
、
Figure 02_image906
、
Figure 02_image910
或
Figure 02_image920
；更優選為：
Figure 02_image694
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image718
、\、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image728
、
Figure 02_image730
、
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、
Figure 02_image738
、
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
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、
Figure 02_image748
、
Figure 02_image752
、
Figure 02_image754
、
Figure 02_image756
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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Figure 02_image778
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image788
、
Figure 02_image798
、
Figure 02_image800
、
Figure 02_image802
、
Figure 02_image804
、
Figure 02_image806
、
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、
Figure 02_image810
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Figure 02_image812
、
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、
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、
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、
Figure 02_image890
、
Figure 02_image894
、
Figure 02_image896
、
Figure 02_image906
、
Figure 02_image910
或
Figure 02_image920
。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(2)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1001
其中A、B、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(3a)或通式(3b)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1003
其中A、B、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(4)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1005
其中A、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(5a)或通式(5b)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1007
其中A、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(6)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1009
其中B、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(7a)、通式(7b)、通式(7c)、通式(7d)、通式(7e)、通式(7f)或通式(7g)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1011
Figure 02_image1013
Figure 02_image1015
其中B、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(8a)、通式(8b)、通式(8c)、通式(8d)、通式(8e)、通式(8f)或通式(8g)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
Figure 02_image1017
Figure 02_image1019
Figure 02_image1021
其中Y、R 1、R 2、R 3、R 4、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的各種不同實施方式中，通式(1)化合物具有以下結構之一：
Figure 02_image1023
Figure 02_image1025
Figure 02_image1027
Figure 02_image1029
Figure 02_image1031
Figure 02_image1033
Figure 02_image1035
Figure 02_image1037
Figure 02_image1039
Figure 02_image1041
Figure 02_image1043
Figure 02_image1045
。
本發明的另一個目的是提供了一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑，以及本發明通式(1)化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性成分。
本發明的再一個目的提供了本發明的通式（1）所示的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或上述藥物組合物用於製備治療、調節或預防與Wee-1蛋白激酶相關疾病的藥物中的應用。
本發明的再一個目的還提供治療、調節或預防與Wee-1蛋白激酶介導的相關疾病的方法，包括對受試者給與治療有效量的本發明的通式（1）所示的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或上述藥物組合物。
通過合成和仔細研究了多類涉及具有Wee-1蛋白激酶抑制作用的新化合物，發明人發現在通式(1)化合物中，化合物意外地具有很強的Wee-1蛋白激酶抑制活性。
應理解，本發明的前述一般性描述和以下詳細描述都是示例性和說明性的，旨在提供對所要求保護的本發明的進一步說明。
化合物的合成
下面具體地描述本發明通式(1)化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。
以上說明的通式(1)化合物可使用標準的合成技術或公知的技術與文中結合的方法來合成。此外，在此提到的溶劑，溫度和其他反應條件可以改變。用於化合物的合成的起始物料可以由合成或從商業來源上獲得。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有關化合物可使用公知的技術和原料來合成，包括發現於March，Advanced Organic Chemistry 4 thEd.，(Wiley 1992); Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4 thEd.，Vols. A和B (Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 rdEd.，(Wiley 1999)中的方法。化合物製備的一般方法可通過使用適當的試劑和在此提供的分子式中引入不同基團的條件來改變。
一方面，本文所述的化合物根據工藝中公知的方法。然而方法的條件，例如反應物、溶劑、堿、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等不限於下面的解釋。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的具通常知識者容易的進行。一方面，本發明還提供了一種所述的通式(1)所示化合物的製備方法，其中通式(1)化合物可採用下列一般反應流程1、2、3或4製備：
一般反應流程1
Figure 02_image1047
Figure 02_image1049
通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程1製備，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧。如一般反應流程1所示, 化合物1-1和1-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物1-3，化合物1-3與m-CPBA反應生成化合物1-4，化合物1-4和1-5發生取代反應生成目標化合物1-6。
一般反應流程2
Figure 02_image1051
通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程2製備，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧。如一般反應流程2所示, 化合物2-1和2-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物2-3，化合物2-3與m-CPBA反應生成化合物2-4，化合物2-4和2-5發生取代反應生成目標化合物2-6。
一般反應流程3
Figure 02_image1053
Figure 02_image1055
通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程3製備，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y、Z、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧，B表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽，L 1表示溴或碘。如一般反應流程3所示, 化合物3-1和3-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物3-3，化合物3-3和Y-B發生偶聯反應生成目標化合物3-4，化合物3-4與m-CPBA反應生成化合物3-5，化合物3-5和3-6發生取代反應生成目標化合物3-7。
一般反應流程4
Figure 02_image1057
Figure 02_image1059
通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程4製備，其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、Y、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧，L 2表示溴或氯。如一般反應流程4所示, 化合物4-1和4-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物4-3，化合物4-3與m-CPBA反應生成化合物4-4，化合物4-4和4-5發生取代反應生成目標化合物4-6。
化合物的進一步形式
“藥學上可接受”這裡指一種物質，如載體或稀釋液，不會使化合物的生物活性或性質消失，且相對無毒，如，給予個體某物質，不會引起不想要的生物影響或以有害的方式與任何其含有的組分相互作用。
術語“藥學上可接受的鹽”指一種化合物的存在形式，該形式不會引起對給藥有機體的重要的刺激，且不會使化合物的生物活性和性質消失。在某些具體方面，藥學上可接受的鹽是通過通式(1)化合物與酸反應獲得，如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸以及天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸。
應理解藥學上可接受的鹽的參考包括溶劑添加形式或結晶形式，尤其是溶劑化物或多晶型。溶劑化物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且是在與藥學上可接受溶劑如水，乙醇等，結晶化過程中選擇性形成的。當溶劑是水時形成水合物，或當溶劑是乙醇時形成醇化物。通式(1)化合物的溶劑化物按照本文所述的方法，很方便的製得或形成。舉例說明，通式(1)化合物的水合物從水/有機溶劑的混合溶劑中重結晶而方便的製得，使用的有機溶劑包括但不限於，四氫呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能夠以非溶劑化和溶劑化形式存在。總之，對於在此提供的化合物和方法為目的，溶劑化形式被認為相當於非溶劑化形式。
在其他具體實施例中，通式(1)化合物被製備成不同的形式，包括但不限於，無定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括結晶型，也可以作為多晶型。多晶型包括化合物的相同元素組成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射線衍射光譜、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶型、光和電的性質、穩定性和溶解性。不同的因素如重結晶溶劑，結晶速率和貯存溫度可能引起單一晶型為主導。
在另一個方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或軸手性，並因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體化合物和單一非對映體的形式、和順反異構體的形式出現。每個手性中心或軸手性將獨立地產生兩個旋光異構體，並且所有可能的旋光異構體和非對映體混合物以及純或部分純的化合物包括在本發明的範圍之內。本發明意味著包括這些化合物的所有這種異構形式。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚( 3H) 、碘-125( 125I)和C-14( 14C)。又例如，可用重氫取代氫原子形成氘代化合物，氘與碳構成的鍵比普通氫和碳構成的鍵更堅固，相比於未氘代藥物，通常氘代藥物具有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物體內半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包含在本發明的範圍之內。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本申請中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
除非另有規定，“烷基”指飽和的脂肪烴基團，包括1至6個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一個或多個鹵素所取代的烷基。優選的烷基選自CH 3、CH 3CH 2、CF 3、CHF 2、CF 3CH 2、CF 3(CH 3)CH、 iPr、 nPr、 iBu、 nBu或 tBu。
除非另有規定，“烯基”指含有碳-碳雙鍵的不飽和脂肪烴基團，包括1至14個碳原子的直鏈或支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。
除非另有規定，“炔基”指含有碳-碳三鍵的不飽和脂肪烴基團，包括1至14個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
除非另有規定，“環烷基”是指非芳香族烴環系統(單環、雙環或多環)，如果碳環含有至少一個雙鍵，那麼部分不飽和環烷基可被稱為“環烯基”，或如果碳環含有至少一個三鍵，那麼部分不飽和環烷基可被稱為“環炔基”。環烷基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團和螺環。在一些實施方案中，環烷基為單環的。在一些實施方案中，環烷基為單環的或雙環的。環烷基的成環碳原子可以任選地被氧化以形成氧代或硫離子基。環烷基還包括亞環烷基。在一些實施方案中，環烷基含有0、1或2個雙鍵。在一些實施方案中，環烷基含有1或2個雙鍵（部分不飽和環烷基）。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基稠合。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基、環烷基和雜環烷基稠合。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基和雜環烷基稠合。一些實施方案中，環烷基可以與芳基和環烷基稠合。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基等等。
除非另有規定，“烷氧基”指通過醚氧原子鍵合到分子其餘部分的烷基。代表性的烷氧基為具有1-6個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和第三丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一個或多個鹵素所取代的烷氧基。優選的烷氧基選自OCH 3、OCF 3、CHF 2O、CF 3CH 2O、 i-PrO、 n-PrO、 i-BuO、 n-BuO或 t-BuO。
除非另有規定，“芳基”指碳氫芳香基團，芳基是單環或多環的，例如單環芳基環與一個或多個碳環芳香基團稠和。芳基的例子包括但不限於，苯基、萘基和菲基。
除非另有規定，“芳氧基”指通過醚氧原子鍵合到分子其餘部分的芳基。芳氧基的例子包括但不限於苯氧基和萘氧基。
除非另有規定，“亞芳基”指二價的如上所定義的芳基。亞芳基的例子包括但不限於，亞苯基、亞萘基和亞菲基。
除非另有規定，“雜芳基”指含有一個或多個雜原子(O、S或N)的芳香基團，雜芳基是單環或多環的。例如單環雜芳基環與一個或多個碳環芳香基團或其它單環雜環烷基基團稠和。雜芳基的例子包括但不限於，吡啶基、嗒𠯤基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡𠯤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並㗁唑基、苯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、1H-吡咯[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯[2,3-c] 吡啶基、1H-吡咯[3,2-c] 吡啶基、1H-吡咯[2,3-b]吡啶基、
Figure 02_image1061
、
Figure 02_image1063
、
Figure 02_image1065
和
Figure 02_image1067
。
除非另有規定，“亞雜芳基”指二價的如上所定義的雜芳基。
除非另有規定，“雜環烷基”指非芳香族環或環系統，其可以任選地含有一個或多個亞烯基作為環結構的一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、磷、氮、硫、氧和磷的雜原子環成員。如果雜環烷基含有至少一個雙鍵，那麼部分不飽和雜環烷基可被稱為“雜環烯基”，或如果雜環烷基含有至少一個三鍵，那麼部分不飽和雜環烷基可被稱為“雜環炔基”。雜環烷基可以包括單環、雙環、螺環或多環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的單環基團。雜環烷基的成環碳原子和雜原子可以任選地氧化以形成氧代或硫離子基或其他氧化鍵(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可以季銨化。雜環烷基可以經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基的定義中還包括具有一個或多個與雜環烷基環稠合(即，與其共用鍵)的芳香族環的部分，例如哌啶、嗎福林、氮雜環庚三烯或噻吩基等的苯並衍生物。含有稠合芳香族環的雜環烷基可以經由任何成環原子，包括稠合芳香族環的成環原子而連接。雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯並呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、N-嗎福林基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧代哌𠯤基、吡喃基、吡咯烷基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氫噻唑並[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶、N-甲基哌啶基、四氫咪唑基、吡唑烷基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、咪唑啉酮基、乙內醯脲基、二氧戊環基、鄰苯二甲醯亞胺基、嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮基、1,4-二氧六環基、嗎福林基、硫代嗎福林基、硫代嗎福林-S-氧化物基、硫代嗎福林-S,S-氧化物基、哌𠯤基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氫噻吩基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、
Figure 02_image1069
、
Figure 02_image1071
、
Figure 02_image1073
、
Figure 02_image1075
、
Figure 02_image1077
、
Figure 02_image1079
和
Figure 02_image1081
。
除非另有規定，“亞雜環烷基”指二價的如上所定義的雜環烷基。
除非另有規定，“鹵素”(或鹵代基)是指氟、氯、溴或碘。在基團名前面出現的術語“鹵代”(或“鹵素取代”)表示該基團是部分或全部鹵代，也就是說，以任意組合的方式被F，Cl，Br或I取代，優選被F或Cl取代。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
取代基“-O-CH 2-O-”指該取代基中二個氧原子和雜環烷基、芳基或雜芳基二個相鄰的碳原子連接，比如：
Figure 02_image1083
。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH 2) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自化學鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如X-L-Y中L代表化學鍵時表示該結構實際上是X-Y。
術語“元環”包括任何環狀結構。術語“元”意為表示構成環的骨架原子的數量。例如，環己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元環，環戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元環。
術語“片斷”指分子的具體部分或官能團。化學片斷通常被認為是包含在或附在分子中的化學實體。
除非另有說明，用楔形實線鍵(
Figure 02_image1085
)和楔形虛線鍵(
Figure 02_image1087
)表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵(
Figure 02_image1089
)和直形虛線鍵(
Figure 02_image1091
)表示立體中心的相對構型，用波浪線(
Figure 02_image1093
)表示楔形實線鍵(
Figure 02_image1085
)或楔形虛線鍵(
Figure 02_image1087
)，或用波浪線(
Figure 02_image1093
)表示直形實線鍵(
Figure 02_image1089
)或直形虛線鍵(
Figure 02_image1091
)。
除非另有說明，用
Figure 02_image1095
表示單鍵或雙鍵。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防或治療由疾病或症狀引起的徵兆。如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或間歇給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
“活性成分”指通式(1)所示化合物，以及通式(1)化合物的藥學上可接受的無機或有機鹽。本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(手性中心或軸手性)，並因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體化合物和單一非對映體的形式出現。可以存在的不對稱中心，取決於分子上各種取代基的性質。每個這種不對稱中心將獨立地產生兩個旋光異構體，並且所有可能的旋光異構體和非對映體混合物以及純或部分純的化合物包括在本發明的範圍之內。本發明意味著包括這些化合物的所有這種異構形式。
“化合物(compound)”、“組合物(composition)”、“藥劑(agent)”或“醫藥品(medicine or medicament)”等詞在此可交替使用，且都是指當施用於個體(人類或動物)時，能夠透過局部和/或全身性作用而誘發所亟求的藥學和/或生理反應的一種化合物或組合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一詞在此是指直接施用所述的化合物或組合物，或施用活性化合物的前驅藥(prodrug)、衍生物(derivative)、或類似物(analog)等。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標准偏差。在此處，“約”通常是指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，“約”一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本領域具通常知識者的考慮而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其它相似者）均經過“約”的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與採用一般進位法所得到的數值。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞匯的含義與本領域具通常知識者所理解的慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
治療用途
本發明提供了使用本發明通式(1)化合物或藥物組合物通常可用於抑制Wee1激酶，因此可用於治療與Wee1激酶活性相關的一種或多種病症。因此，在某些實施方式中，本發明提供了用於治療Wee1激酶介導的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本發明化合物、或其藥學上可接受的組合物的步驟。
在一些實施例中，提供了用於癌症治療的方法，該方法包括給予有需要的個體有效量的任何前述的包括結構通式(1)化合物的藥物組合物。在一些實施例中，通式(1)化合物可與其它癌症治療藥物聯合應用。在一些實施例中，通式(1)化合物可與吉西他濱（Gemcitabine）聯合應用。在一些實施例中，癌症由Wee1激酶介導。在其它實施例中，該癌症是血液癌和實體瘤，包括但不限於，血液惡性腫瘤（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤包括多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症和骨髓增生姓綜合症）和實體瘤（癌例如***、乳腺、肺、結腸、胰腺、腎、卵巢以及軟組織癌和骨肉瘤，以及間質瘤）等。
給藥途徑
本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽可製成各種製劑，其中包含安全、有效量範圍內的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。化合物的安全、有效量根據治療對象的年齡、病情、療程等具體情況來確定。
“藥學上可以接受的賦形劑或載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能與本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥理上可以接受的賦形劑或載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
施用本發明化合物時，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000 mg，優選50～1000 mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
在下面的說明中將會詳細闡述上述化合物、方法、藥物組合物的各個具體方面、特性和優勢，使本發明的內容變得十分明瞭。在此應理解，下述的詳細說明及實例描述了具體的實施例，僅用於參考。在閱讀了本發明的說明內容後，本領域的具通常知識者可對本發明作各種改動或修改，這些等價形勢同樣落於本申請所限定的範圍。
所有實施例中， 1H-NMR用Vian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學位移以δ(ppm)表示；分離用矽膠未說明均為200-300目，洗脫液的配比均為體積比。
本發明採用下述縮略詞：(Boc) 2O代表二碳酸二第三丁酯；CDCl 3代表氘代氯仿；CSA代表樟腦-10-磺酸(β)；EtOAc代表乙酸乙酯；Hexane代表正己烷；HPLC代表高效液相色譜；MeCN代表乙腈；DCE代表1,2-二氯乙烷；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表二異丙基乙基胺；1,4-Dioxane代表1,4-二氧六環；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMAP代表4-(二甲氨基)吡啶；DMSO代表二甲亞碸；hr代表小時；IPA代表異丙醇；min代表分鐘；K 2CO 3代表碳酸鉀；KOAc代表醋酸鉀；K 3PO 4代表磷酸鉀；min 代表分鐘；MeOH代表甲醇；MS代表質譜；MsOH代表甲磺酸；m-CPBA代表間氯過氧苯甲酸； n-BuLi代表正丁基鋰；NMR代表核磁共振；NIS代表碘代丁二醯亞胺； Pd/C代表鈀碳；Pd(PPh 3) 4代表四三苯基膦鈀；Pd 2(dba) 3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；PE代表石油醚；RuPhos Pd G 3代表(2-二環己基膦基-2′6′-二異丙氧基-11′-聯苯)[2-(2′-氨基-11′-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽；SEMCl代表2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯；TBAB代表四丁基溴化銨；TBAB代表四丁基氟化銨；TFA 代表三氟乙酸；TfOH代表三氟甲磺酸；T 3P代表1-丙基磷酸酐；XantPhos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；TLC代表薄層色譜；XPhos代表2-二環己基磷-2′,4′,6′-三異丙基聯苯；LC-MS代表液相色譜-質譜聯用儀；RT代表保留時間。
實施例1 化合物1的合成
Figure 02_image1097
步驟1：化合物int_1-2的合成:
Figure 02_image1099
將int_1-1 (3.46 g, 20 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入DIPEA (5.2 g, 40 mmol)，DMAP (1.22 g, 10 mmol)，(Boc) 2O (4.8 g, 22 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為淺棕色膠狀物(4.0g, 收率：73%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 273 [M+H] +。
步驟2：化合物int_1-4的合成:
Figure 02_image1101
將int_1-2 (4 g, 14.6 mmol)，int_1-3 (1.36 g, 14.6 mmol)，碳酸銫 (7.14 g, 161 mmol)，Pd 2(dba) 3(668 mg, 0.73 mmol)，Xantphos (845 mg, 1.46 mmol)溶於1,4-二氧六環中(120 mL)，混合液在氮氣保護下85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物 (2.7 g, 收率：65%)。 ESI-MS m/z: 286 [M+H] +.
步驟3：化合物int_1-5的合成:
Figure 02_image1103
將int_1-4 (2.4 g, 8.41 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(1.6 g, 收率：100%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 186 [M+H] +.
步驟4：化合物int_1-7的合成:
Figure 02_image1105
將int_1-6 (2 g, 10.8 mmol)，int_1-5 (3.2 g, 10.8 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (5.57 g, 43.1 mmol, 7.51 mL)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，得到產物。將產物乾燥，得到白色固體(1.2 g, 收率：33%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335 [M+H] +.
步驟5：化合物int_1-8的合成:
Figure 02_image1107
將int_1-7 (334 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 ml)，室溫下加入m-CPBA (85%, 240 mg, 1.2 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 351 [M+H] +.
步驟6：化合物int_1-10的合成:
Figure 02_image1109
將int_1-8 (335 mg, 0.95 mmol)溶於DMF(20 mL)，加入int_1-9 (298 mg, 1.2 mmol)和三氟乙酸(115 mg, 1 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得白色固體(160 mg, 收率：31%)。 ESI-MS m/z: 535 [M+H] +.
步驟7：化合物int_1-11的合成:
Figure 02_image1111
將int_1-10 (800 mg, 1.5 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)中，加入三氟乙酸 (4.2 g, 37.4 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(800 mg,粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 435 [M+H] +.
步驟8：化合物1的合成:
Figure 02_image1113
將int_1-11 (800 mg, 1.84 mmol)和DIPEA (4.8 g, 37.4 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)和甲醇(10 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 1 mL)和醋酸硼氫化鈉 (3.2 g, 15 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應結束。向反應液中加入水(100 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)得到淡黃色固體產物(500 mg, 收率：60%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.33 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.89 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ESI-MS m/z: 449 [M+H] +.
實施例2 化合物3的合成
Figure 02_image1115
步驟1：化合物int_3-2的合成:
Figure 02_image1117
將int_3-1 (2 g, 8.35 mmol)，int_1-5 (1.55 g, 8.35 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (4.32 g, 33.4 mmol, 5.83 mL)，反應液升溫至80 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，將反應液旋乾，柱層析純化得淡黃色固體(1.5 g, 收率：46.3%)。 ESI-MS m/z: 388 [M+H] +.
步驟2：化合物int_3-3的合成:
Figure 02_image1119
將int_3-2 (100 mg, 0.26 mmol)，環丙基硼酸 (45 mg, 0.52 mmol)，磷酸鉀 (166 mg, 0.78 mmol)溶解在甲苯(7.5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶劑中，氬氣置換三次，加入醋酸鈀 (7 mg, 0.03 mmol)和三環己基膦 (17 mg, 0.06 mmol)，氬氣保護下，加熱到100 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，將反應液旋乾，柱層析純化得淡黃色固體(61 g, 收率：67.1%)。 ESI-MS m/z: 350 [M+H] +.
步驟3：化合物int_3-4的合成:
Figure 02_image1121
將int_3-3 (500 mg, 1.43 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 348.6 mg, 1.72 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 366 [M+H] +.
步驟4：化合物3的合成:
Figure 02_image1123
將int_3-4 (100 mg, 0.273 mmol)溶於DMF(5 mL)，加入int_3-5 (45 mg, 0.28 mmol)和三氟乙酸 (456 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相製備純化得白色固體(80 mg, 產率：63%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.87 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (td, J= 7.9, 4.0 Hz, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.64-0.54 (m, 2H). ESI-MS m/z: 464 [M+H] +.
實施例3 化合物6的合成
Figure 02_image1125
Figure 02_image1127
Figure 02_image1129
步驟1：化合物int_6-3的合成:
Figure 02_image1131
將int_6-1 (1.6 g, 6.4 mmol)，int_6-2 (1.37 g, 6.4 mmol)，碳酸銫 (4.17 g，12.8 mmol)，Pd 2(dba) 3(586 mg，0.64 mmol)，Xantphos (741 mg，1.28 mmol)溶於1,4-二氧六環中(100 ml)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物(1.2 g, 收率：49%)。 ESI-MS m/z: 382 [M+H] +.
步驟2：化合物int_6-4的合成:
Figure 02_image1133
將int_6-4 (1.2 g, 3.15 mmol)溶於二氯甲烷(80 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 893.3 mg, 4.4 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液用碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL*2)，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物(1.1 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 398 [M+H] +.
步驟3：化合物int_6-5的合成:
Figure 02_image1135
將int_6-4 (1.3 g, 3.15 mmol)溶於DMF (50 mL)，加入int_3-5 (767.4 mg, 4.73 mmol)和三氟乙酸 (718 mg, 6.3 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)得白色固體(1.1 g, 產率：70%)。 LC-MS: 496 [M+H] +.
步驟4：化合物int_6-6的合成:
Figure 02_image1137
將int_6-5 (580 mg, 1.07 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，加入氫氧化鋰 (675 mg, 16.06 mmol)，室溫反應5小時，LC-MS監測顯示反應結束。用稀鹽酸調pH至5-6，減壓濃縮除去溶劑得到粗產物。粗產物經過反相柱純化，得到黃色粉末(500 mg，收率：91%)。 ESI-MS m/z: 468 [M+H] +.
步驟5：化合物6的合成:
Figure 02_image1139
將int_6-6 (93 mg, 0.2 mmol)溶於DMF (10 mL)中，加入氯化銨 (22 mg, 0.4 mmol)，TEA (0.2 mL)，HATU (152 mg, 0.4 mmol)，室溫攪拌反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。減壓濃縮除去溶劑得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化，得到類白色固體(40 mg，收率：43%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J= 72.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.73 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS m/z: 467 [M+H] +.
實施例4 化合物7的合成
Figure 02_image1141
步驟1：化合物7的合成:
Figure 02_image1143
將int_6-6 (80 mg, 0.17 mmol)溶於DMF (10 mL)中，加入甲胺鹽酸鹽 (12 mg, 0.17 mmol)，TEA (34 mg, 0.34 mmol)，HATU (129 mg, 0.34 mmol)，室溫攪拌反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。減壓濃縮除去溶劑得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化，得到類白色固體(8 mg，收率：7%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 11.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.47 (dd, J= 7.9, 0.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.98 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.88 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). ESI-MS m/z: 481 [M+H] +.
實施例5 化合物8的合成
Figure 02_image1145
步驟1：化合物8的合成:
Figure 02_image1147
將int_6-6 (80 mg, 0.17 mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入二甲胺的四氫呋喃溶液(2.0 M, 0.09 mL, 0.17 mmol)，TEA (34 mg, 0.34 mmol)，HATU (129 mg, 0.34 mmol)，室溫攪拌反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。減壓濃縮除去溶劑得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化，得到類白色固體(61 mg，收率：56%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 9.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.10 (s, 6H), 2.88 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). ESI-MS m/z: 495 [M+H] +.
實施例6 化合物9的合成
Figure 02_image1149
Figure 02_image1151
步驟1：化合物int_9-2的合成:
Figure 02_image1153
將int_9-1 (1.48 g, 5.4 mmol)，int_1-5 (1.0 g, 4 mmol)和DIPEA (2.82 ml, 16.2 mmol）溶於異丙醇(15 mL)中，加熱到60 oC攪拌過夜。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過反相製備HPLC純化得淡黃色固體(300 mg，收率：13%)。 ESI-MS m/z: 424 [M+H] +.
步驟2：化合物int_9-3的合成:
Figure 02_image1155
將int_9-2 (84 mg, 0.2 mmol)，2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷 (46 mg, 0.24 mmol)，碳酸鉀 (56 mg, 0.4 mmol)和Pd(dppf)Cl 2(14 mg, 0.02 mmol)溶解在1,4-二氧六環(4 mL)和水(0.4 mL)的混合溶劑中，氬氣保護下，加熱到80 oC攪拌反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過反相製備HPLC純化得橘黃色固體(40 mg，收率：55%)。 ESI-MS m/z: 364 [M+H] +.
步驟3：化合物9的合成:
Figure 02_image1157
將int_9-2 (40 mg, 0.11 mmol)溶於DMF (50 mL)，加入int_3-5 (18 mg, 0.11 mmol)和CSA (51 mg, 0.22 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(50 mg, 產率：93%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.32 (d, J= 21.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 16.8, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 3H), 3.57 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 2.91 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 4H). ESI-MS m/z: 490 [M+H] +.
實施例7 化合物11的合成
Figure 02_image1159
步驟1：化合物int_11-2的合成:
Figure 02_image1161
將int_11-1 (1.45 g, 6.4 mmol)，int_1-5 (1.3 g, 7 mmol)和DIPEA (2.82 mL, 16.2 mmol）溶於異丙醇(30 mL)中，加熱到80 oC攪拌過夜。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過反相製備HPLC純化得淡黃色固體(1.7 g，收率：71%)。 ESI-MS m/z: 376 [M+H] +.
步驟2：化合物11的合成:
Figure 02_image1163
將int_11-2 (600 mg, 1.59 mmol)溶於DMF (30 mL)，加入int_3-5 (258 mg, 1.59 mmol)和CSA (743 mg, 3.2 mmol)，反應液加熱至85 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(510 mg, 產率：64%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.88 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). ESI-MS m/z: 502 [M+H] +.
實施例8 化合物12的合成
Figure 02_image1165
步驟1：化合物int_12-1-2的合成:
Figure 02_image1167
將int_12-1-1鹽酸鹽 (10.0 g, 46.10 mmol)溶於TfOH (50.0 mL)， 在0 °C氮氣保護下加入NIS (15.7 g, 69.88 mmol)。反應液在室溫下攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，用稀NaOH溶液調pH值至8-9，過濾得到黑色固體int_12-1-2 (14 g, 46.0 mmol, 粗產物)，粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 305 [M+H] +.
步驟2：化合物int_12-1-3的合成:
Figure 02_image1169
將int_12-1-2 (14.0 g, 46.0 mmol)，(Boc) 2O (25.1 g, 115 mmol, 26.4 mL)溶於DCM (200 mL)，室溫下加入TEA (14.0 g, 138 mmol, 19.2 mL)。反應液在室溫下攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(100 mL)，水相用二氯甲烷萃取(150 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物(1.1 mg, 粗產物)。粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(10 g, 產率：53.7%)。 ESI-MS m/z: 349 [M+H] +.
步驟3：化合物int_12-1-4的合成:
Figure 02_image1171
將int_12-1-3 (6.00 g, 14.8 mmol)，甲基硼酸 (8.90 g, 148.4 mmol)，碳酸銫水溶液 (2 M, 14.8 mL)和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.2 g, 1.5 mmol)溶解在1,4-二氧六環(100 ml)的混合溶劑中，氬氣保護下，加熱到100 oC攪拌反應5小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(2.5 g，收率：57.6%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.61 (br s, 2H), 3.61 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48-1.37 (m, 9H). ESI-MS m/z: 237 [M+H] +.
步驟4：化合物int_12-1的合成:
Figure 02_image1173
將int_12-1-4 (2.30 g, 7.80 mmol)溶於甲醇 (40.0 mL)，加入10%Pd/C (230 mg)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，濾液減壓濃縮得到黃色膠狀物(2.00 g, 收率：96.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 6.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). ESI-MS m/z: 207 [M+H] +.
步驟5：化合物int_12-2的合成:
Figure 02_image1175
將int_1-8 (1.05 g, 3 mmol)溶於DMF (100 mL)，加入int_12-1 (787 mg, 3 mmol)和三氟乙酸 (342 mg, 3 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得黃色固體(1.2 g, 收率：87%)。 ESI-MS m/z: 549 [M+H] +.
步驟6：化合物int_12-3的合成:
Figure 02_image1177
將int_12-2 (1.2 g, 2.19 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入三氟乙酸 (6.24 g, 54.7 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(1 g,粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 449 [M+H] +.
步驟7：化合物12的合成:
Figure 02_image1179
將int_12-3 (1 g, 2.23 mmol)和DIPEA (6.5 g, 50 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)和甲醇(20 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 2 mL)和醋酸硼氫化鈉 (3.4 g, 16 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測，反應結束。向反應液中加入水(100 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)得到淡黃色固體產物(700 mg, 收率：92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.96 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 6.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.35 (s, 9H), 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H). ESI-MS m/z: 463 [M+H] +.
實施例9 化合物13的合成
Figure 02_image1181
Figure 02_image1183
Figure 02_image1185
步驟1：化合物int_13-1-2的合成:
Figure 02_image1187
將int_12-1-3 (3.00 g, 7.42 mmol)，int_13-1-1 (4.97 g, 37.1 mmol)，碳酸銫水溶液 (2.00 M, 7.42 mL)和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(606 mg, 742 umol)溶解在1,4-二氧六環(40 mL)中，氬氣保護下，加熱到100 oC攪拌反應5小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(1.2 g，收率：53.1%)。 ESI-MS m/z: 249 [M+H] +.
步驟2：化合物int_13-1的合成:
Figure 02_image1189
將int_13-1-2 (1.00 g, 3.29 mmol)溶於甲醇 (40.0 mL)，加入10% Pd/C (100 mg)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，濾液減壓濃縮得到黃色膠狀物(600 mg, 收率：61%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 6.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.49 (br t, J =5.9 Hz, 2H), 2.41 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 221 [M+H] +.
步驟3：化合物int_13-2的合成:
Figure 02_image1191
將int_1-8 (100 mg, 0.281 mmol)溶於DMF(5 mL)，加入int_13-1 (79 mg, 0.281 mmol)和三氟乙酸 (63.9 mg, 0.56 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得黃色固體(34 mg, 收率：21.5%)。 ESI-MS m/z: 563 [M+H] +.
步驟4：化合物int_13-3的合成:
Figure 02_image1193
將int_13-2 (34 mg, 0.06 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，室溫反應2小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(31 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 463 [M+H] +.
步驟5：化合物13的合成:
Figure 02_image1195
將int_13-3 (500 mg, 1.08 mmol)和DIPEA (3.2 g, 25 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)和甲醇(10 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 1 mL)和醋酸硼氫化鈉 (1.7 g, 8 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測，反應結束。向反應液中加入水(100 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)得到白色固體產物(129 mg, 收率：25%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J= 27.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.83 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.58 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 477 [M+H] +.
實施例10 化合物16的合成
Figure 02_image1197
步驟1：化合物int_16-1-2的合成:
Figure 02_image1199
將int_12-1-3 (3.00 g, 7.42 mmol)，int_16-1-1 (3.19 g, 37.1 mmol)，碳酸銫 (4.84 g, 14.8 mmol)和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(606 mg, 742 umol)溶解在1,4-二氧六環(40 ml)和水(4 ml)中，氬氣保護下，加熱到100 oC攪拌反應5小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(1.4 g，收率：59.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.63 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 9H), 1.05-0.93 (m, 2H), 0.74-0.62 (m, 2H).
步驟2：化合物int_16-1的合成:
Figure 02_image1201
將int_16-1-2 (1.20 g, 3.77 mmol)溶於甲醇(20.0 mL)和水(20.0 mL)，加入NH 4Cl (2.02 g, 37.7 mmol)和Fe粉 (2.10 g, 37.7 mmol)。反應液加熱到80 oC反應5小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，濾液減壓濃縮得到白色固體(470 mg, 收率：43.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.18-6.08 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 3.53 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.69 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 10H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.49 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z: 233 [M+H] +.
步驟3：化合物int_16-2的合成:
Figure 02_image1203
將int_1-8 (100 mg, 0.28 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_16-1 (81 mg, 0.28mmol)和三氟乙酸(63.9 mg, 0.56 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得黃色固體(60 mg, 收率：37%)。 ESI-MS m/z: 575 [M+H] +.
步驟4：化合物int_16-3的合成:
Figure 02_image1205
將int_16-2 (60 mg，0.10 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(0.5 ml)，室溫反應2小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(55 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 475 [M+H] +.
步驟5：化合物16的合成:
Figure 02_image1207
將int_16-3 (55 mg, 0.116 mmol)和DIPEA (298 mg, 2.3 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)和甲醇(2 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 1 mL)和醋酸硼氫化鈉 (600 mg, 2.83 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測，反應結束。反應液經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析製備HPLC純化得到白色固體產物(40 mg, 收率：70%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 35.5 Hz, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (d, J= 1.7 Hz, 6H), 2.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 0.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.56 (d, J= 5.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 489 [M+H] +.
實施例11 化合物19的合成
Figure 02_image1209
Figure 02_image1211
Figure 02_image1213
步驟1：化合物int_19-1-2的合成:
Figure 02_image1215
將int_12-1-3 (5.00 g, 12.4 mmol)，int_19-1-1 (2.64 g, 37.1 mmol)，碳酸銫 (8.06 g, 24.7 mmol)和RuPhos Pd G 3(606 mg, 742 umol)溶解在1,4-二氧六環(50 mL)中，氬氣保護下，加熱到100 oC攪拌反應5小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(1.7 g，收率：39.6%)。 ESI-MS m/z: 348 [M+H] +.
步驟2：化合物int_19-1的合成:
Figure 02_image1217
將int_19-1-2 (0.70 g, 2.01 mmol)溶於甲醇(40.0 mL)，加入10% Pd/C (100 mg)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，濾液減壓濃縮得到白色固體(410 mg, 收率：63.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.99 (br t, J= 6.2 Hz, 4H), 2.42 (br s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.65 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H). ESI-MS m/z: 318 [M+H] +.
步驟3：化合物int_19-2的合成:
Figure 02_image1219
將int_1-8 (56 mg, 0.158 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_19-1 (50 mg, 0.158 mmol)和三氟乙酸 (64 mg, 0.631 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得橙黃色固體(50 mg, 收率：52.6%)。 ESI-MS m/z: 604 [M+H] +.
步驟4：化合物int_19-3的合成:
Figure 02_image1221
將int_19-2 (50 mg, 0.083 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，室溫反應2小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(50 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 504 [M+H] +.
步驟5：化合物19的合成:
Figure 02_image1223
將int_19-3 (30 mg, 0.060 mmol)和DIPEA (298 mg, 2.3 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)和甲醇(2 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 1 mL)和醋酸硼氫化鈉 (200 mg, 0.95 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測，反應結束。反應液經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析製備HPLC純化得到白色固體產物(5 mg, 收率：16.2%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.30 (s, 2H), 7.56 (d, J= 18.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.06 (d, J= 12.4 Hz, 6H), 2.94 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.83 (d, J= 6.3 Hz, 4H). ESI-MS m/z: 518 [M+H] +.
實施例12 化合物22的合成
Figure 02_image1225
步驟1：化合物int_22-1-1的合成:
Figure 02_image1227
將int_12-1-3 (500 mg, 1.24 mmol)，甲醇 (39.6 mg, 1.24 mmol)，CuI (236 mg, 1.24 mmol)，Cs 2CO 3(806 mg, 2.47 mmol)和(1R,2R)- N1, N2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (175.96 mg, 1.24 mmol)溶解在甲醇(8 ml)中，氮氣保護下，微波加熱到110 oC攪拌反應1小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液旋乾，粗產物經過柱層析製備純化(SiO 2, EtOAc/PE = 1/10)得白色固體(420 mg，收率：27.5%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.82 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
步驟2：化合物int_22-1的合成:
Figure 02_image1229
將int_22-1-1 (420 mg 1.36 mmol)溶於甲醇(10.0 mL)，加入10%Pd/C (100 mg)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，濾液減壓濃縮得到白色膠狀物(370 mg, 收率：97.5%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.10 (br d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 2.65 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H). ESI-MS m/z: 223 [M+H] +.
步驟3：化合物int_22-2的合成:
Figure 02_image1231
將int_1-8 (179 mg, 0.51 mmol)溶於DMF (10 mL)，加入int_22-1 (212 mg, 0.76 mmol)和三氟乙酸 (114 mg, 1 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得淡黃色固體(250 mg, 收率：87%)。 ESI-MS m/z: 565 [M+H] +.
步驟4：化合物int_22-3的合成:
Figure 02_image1233
將int_22-2 (100 mg, 0.18 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，室溫反應2小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(100 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 465 [M+H] +
步驟5：化合物22的合成:
Figure 02_image1235
將int_22-3 (84 mg, 0.18 mmol)和DIPEA (298 mg, 2.3 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)和甲醇(2 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 0.5 mL)和醋酸硼氫化鈉 (500 mg, 2.36 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析製備HPLC純化得到白色固體產物(45 mg, 收率：52%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J= 18.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.38(s, 3H). ESI-MS m/z: 479 [M+H] +.
實施例13 化合物29的合成
Figure 02_image1237
步驟1：化合物int_29-2的合成:
Figure 02_image1239
將int_1-8 (105 mg, 0.3 mmol)溶於DMF(5 mL)，加入int_29-1 (81 mg, 0.3 mmol)和三氟乙酸(34 mg, 0.3 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得淡黃色固體(56 mg, 收率：33.5%)。 ESI-MS m/z: 557 [M+H] +.
步驟2：化合物int_29-3的合成:
Figure 02_image1241
將int_29-2 (190 mg, 0.341 mmol)溶於甲醇和THF混合溶液(v/v = 1:1, 15 mL)中，加入碳酸鉀(48 mg, 0.341 mmol)，室溫反應2小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(190 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 461 [M+H] +.
步驟3：化合物29的合成:
Figure 02_image1243
將int_29-3 (190 mg，0.412 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)和甲醇(5 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 1 mL)和醋酸硼氫化鈉 (212 mg, 1 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析製備HPLC純化得到黃色固體產物(106 mg, 收率：55%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.32 (s, 1H), 7.79-7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.99 (s, 2H), 0.91 (s, 2H). ESI-MS m/z: 475 [M+H] +.
實施例14 化合物42的合成
Figure 02_image1245
步驟1：化合物int_42-1-1的合成:
Figure 02_image1247
將int_13-1-2 (5.50 g, 18.1 mmol)溶於1,4-二氧六環(50 mL)，加入HCl/dioxane溶液 (4 M, 55.0 mL)，反應液在室溫下攪拌2小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物(4 g, 收率：91.9%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 205 [M+H] +.
步驟2：化合物int_42-1-2的合成:
Figure 02_image1249
將int_42-1-1 (3.80 g, 18.6 mmol)溶於甲醇(40 mL)，加入NaOAc (3.05 g, 37.2 mmol)，NaBH 3CN (1.75 g, 27.9 mmol)和(HCHO) n(838 mg)，反應液升至50 °C反應4小時，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(ISCO®; 40 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluent of 0~50% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @ 60 mL/min)得白色固體(3.2 g, 收率：78.8%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.43 ppm (s, 3H).
步驟3：化合物int_42-1的合成:
Figure 02_image1251
將int_42-1-2 (3.00 g, 13.7 mmol)溶於乙醇(30.0 mL)和水(30.0 mL)，氮氣保護下加入NH 4Cl (4.41 g, 82.5 mmol)和Fe粉 (4.61 g, 82.4 mmol)。反應液加熱到70 oC反應6小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，將濾液濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(ISCO®; 40 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluent of 0~60% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @ 60 mL/min)得黃色固體(2.43 g, 收率：93.9%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.82 (dd, J= 17.3, 10.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 10.9, 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.90 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.80 ppm (s, 3H). ESI-MS m/z: 189 [M+H] +.
步驟4：化合物42的合成:
Figure 02_image1253
v 將int_1-8 (100mg, 0.281 mmol)溶於DMF (30 mL)，加入int_42-1 (54mg, 0.281mmol)和三氟乙酸 (113mg, 1.1mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(3 mg, 產率：2.3%)。 ESI-MS m/z: 475 [M+H] +.
實施例15 化合物43的合成
Figure 02_image1255
步驟1：化合物int_43-1-2的合成:
Figure 02_image1257
將int_12-1-3 (5.00 g, 12.4 mmol)，int_43-1-1 (1.64 g, 16.7 mmol, 2.31 mL)，CuI (141 mg, 742 umol)，TEA (5.01 g, 49.5 mmol, 6.89 mL)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(434 mg, 618 umol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，氬氣保護下，加熱到70 oC攪拌反應1小時。LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(30 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得黃色固體(3.5 g，收率：75.6%)。 ESI-MS m/z: 319 [M+H] +.
步驟2：化合物int_43-1-3的合成:
Figure 02_image1259
將int_43-1-2 (3.50 g, 9.35 mmol)溶於甲醇(50.0 mL)，在10 oC下加入K 2CO 3(645 mg, 4.67 mmol)。反應液升至室溫反應5小時。LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(30 mL)，水相用二氯甲烷萃取(50 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(2.6 g, 收率：92%)。 1H NMR (400MHz, Chloroform- d) δ 8.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.98 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). ESI-MS m/z: 247 [M+H] +.
步驟3：化合物int_43-1的合成:
Figure 02_image1261
將int_43-1-3 (2.10 g, 6.95 mmol)溶於乙醇(30.0 mL)和水(30.0 mL)，加入NH 4Cl (3.72 g, 69.46 mmol)和Fe粉 (3.88 g, 69.5 mmol)。反應液加熱到70 oC反應2小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，將濾液濃縮，水相用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, EtOAc/PE = 0/1 - 1/9)得白色固體(1 g, 收率：52.9%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 6.58 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.51 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). ESI-MS m/z: 217 [M+H] +.
步驟4：化合物int_43-2的合成:
Figure 02_image1263
將int_1-8 (105 mg, 0.3 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_43-1 (82 mg, 0.299 mmol)和三氟乙酸 (34 mg, 0.3 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)純化得黃色固體(65 mg, 收率：62%)。 ESI-MS m/z: 559 [M+H] +.
步驟5：化合物int_43-3的合成:
Figure 02_image1265
將int_43-2 (65 mg, 0.116 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，室溫反應2小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到黃色固體(60 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 459 [M+H] +.
步驟6：化合物43的合成:
Figure 02_image1267
將int_43-3 (53 mg，0.116 mmol)和DIPEA (298 mg, 2.3 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)和甲醇(2 mL)，加入甲醛水溶液 (37-40%, 0.5 mL)和醋酸硼氫化鈉 (50 mg, 0.24 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析製備HPLC純化得到黃色固體產物(32 mg, 收率：58.6%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.44 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (dd, J= 7.9, 0.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.22 (s, 1H),2.94 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). ESI-MS m/z: 473 [M+H] +.
實施例16 化合物52的合成
Figure 02_image1269
步驟1：化合物int_52-1-3的合成:
Figure 02_image1271
將int_52-1-1 (50 g, 189 mmol, 25.5 mL)和int_52-1-2 (49.5 g, 284 mmol, 40.9 mL)溶於二氯甲烷(400 mL)，加入TBAB (36.6 g, 113 mmol) and NaHCO 3(1 M, 1000 mL)，反應液升至40 °C反應16小時，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(300 mL)，水相用二氯甲烷萃取(500 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物(52 g, 收率：99%)為棕色油狀物。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.28-7.26 (m, 3H), 7.24 (s, 4H), 4.13 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J= 3.4, 8.9 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.77- 3.75 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 9H), 3.29-3.21 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 4H).
步驟2：化合物int_52-1-4的合成:
Figure 02_image1273
將int_52-1-3 (52 g, 188 mmol)溶於乙腈(50 mL)，加入H 2SO 4(3 M, 240.00 mL)，反應液升至100 °C反應16小時，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(50 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(300 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(ISCO®; 220 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluent of 0~30% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @ 80 mL/min)純化得白色固體(25 g, 收率：82.9%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.20 - 7.09 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 4H).
步驟3：化合物int_52-1-5的合成:
Figure 02_image1275
將int_52-1-4 (13 g, 81.1 mmol)溶於H 2SO 4(100 mL)，在-10 °C下加入KNO 3(9.02 g, 89.3 mmol)，反應液在-10 °C下反應5分鐘，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液中倒入冰水中(500 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(500 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(ISCO®; 120 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluent of 0~30% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @ 60 mL/min)純化得黃色固體(9 g, 收率：54.1%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.19-8.03 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H).
步驟4：化合物int_52-1-6的合成:
Figure 02_image1277
將int_52-1-5 (5 g, 24.4 mmol)和二甲胺 (2 M, 36.5 mL)溶於DCE (50 mL)，在室溫下加入HOAc (146 mg, 2.44 mmol, 139.4 uL)，NaBH(OAc) 3(15.5 g, 73.1 mmol)，反應液在室溫下反應16小時，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入飽和NaHCO 3溶液(150 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(300 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(ISCO®; 80 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluent of 0~10% MeOH (10%NH 3.H 2O)/DCM gradient @ 60 mL/min)純化得白色固體(3.7 g, 收率：64.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.00 (dt, J= 7.7, 13.4 Hz, 2H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H)
步驟5：化合物int_52-1的合成:
Figure 02_image1279
將int_52-1-6 (3.60 g, 15.4 mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，加入10% Pd/C (3 g, 15.4 mmol)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到濾液，濾液減壓濃縮得到白色固體(2.5 g, 收率：79.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J= 2.4, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 6H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.33-1.07 (m, 2H). ESI-MS m/z: 205 [M+H] +.
步驟6：化合物52的合成:
Figure 02_image1281
將int_1-8 (200 mg, 0.562 mmol)溶於DMF (10 mL)，加入int_52-1 (115 mg, 0.562 mmol)和三氟乙酸 (226 mg, 2.2 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(71 mg, 產率：15%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.34 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.90-2.55 (m, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.36 (dd, J= 12.4, 7.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 491 [M+H] +.
實施例17 化合物55的合成
Figure 02_image1283
步驟1：化合物int_55-1-2的合成:
Figure 02_image1285
將int_55-1-1 (40.0 g, 205 mmol)溶於H 2SO 4(160 mL)，0 °C下加入HNO 3(20.9 g, 216 mmol, 14.9 mL, 65% purity)，反應液保持在0 °C反應4小時，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液中倒入冰水中(300 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(500 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物(32 g, 收率：65%)為黃色固體。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (br s, 2H), 8.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77 ppm (s, 2H).
步驟2：化合物int_55-1-3的合成:
Figure 02_image1287
將int_55-1-2 (32.0 g, 133 mmol)溶於THF (500 mL)，0 °C下加入BH 3·THF溶液 (1 M, 267 mL)，反應液保持在0 °C反應4小時，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(600 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(500 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(ISCO®; 220 g Sepa Flash® Silica Flash Column, Eluent of 0~10% MeOH/DCM gradient @ 80 mL/min)純化得黃色固體(17 g, 收率：60.1%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.59-3.68 (m, 4H), 2.89 ppm (t, J= 6.8 Hz, 4H).
步驟3：化合物int_55-1-4的合成:
Figure 02_image1289
將int_55-1-3 (15 g, 71.0 mmol)和TEA (35.9 g, 355 mmol, 49.4 mL)溶於DCM (400 mL)，0 °C下加入MsCl (23.6 g, 206 mmol, 16 mL)，反應液保持在0 °C反應3小時，TLC監測顯示反應結束。向反應液中加入冰水(200 mL)，水相用二氯甲烷萃取(300 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物 (20 g, 收率：76.7%)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.18-8.10 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 6.7 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.01 (d, J= 5.5 Hz, 6H).
步驟4：化合物int_55-1-5的合成:
Figure 02_image1291
將int_55-1-4 (1 g, 2.72 mmol)，甲胺 (338 mg, 3.27 mmol, 30% purity)和DIPEA (879 mg, 6.80 mmol, 1.19 mL)溶於乙醇 (15 mL)，反應液升至50 °C反應16小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析純化(SiO 2, DCM/MeOH = 10/1)得到紅色油狀物(20 g, 收率：76.7%)。 1H NMR (400MHz, Chloroform- d) δ 8.04-7.98 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.13 (br s, 4H), 2.73 (br s, 4H), 2.48 (s, 3H).
步驟5：化合物int_55-1的合成:
Figure 02_image1293
將int_55-1-5 (1 g, 4.85 mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，加入10%Pd/C (500 mg, 4.85 mmol)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到白色固體(800 mg, 收率：93.6%)。 1H NMR (400MHz, Methanol- d4) δ 6.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 2.82 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 177 [M+H] +
步驟6：化合物55的合成:
Figure 02_image1295
將int_1-8 (200 mg, 0.57 mmol)溶於DMF (10 mL)，加入int_55-1 (99 mg, 0.562 mmol)和三氟乙酸 (226 mg, 2.2 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(42 mg, 產率：16.2%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.13 (s, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.60 (s, 3H). ESI-MS m/z: 463 [M+H] +.
實施例18 化合物60的合成
Figure 02_image1297
步驟1：化合物int_60-1-2的合成:
Figure 02_image1299
將int_60-1-1 (1.9 g, 10.7 mmol)溶解在乙腈(8 mL)中，加入二甲胺的四氫呋喃溶液(2.0 M, 5.9 mL)和三乙胺 (3.25 g, 32.1 mmol)，反應10分鐘後，加入醋酸硼氫化鈉 (6.8 g, 32.1 mmol)，攪拌反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(100 mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)得白色固體(1.2 g，收率：55%)。 ESI-MS m/z: 207 [M+H] +.
步驟2：化合物int_60-1的合成:
Figure 02_image1301
將int_60-1-2 (900 mg 4.36 mmol)溶於甲醇(20.0 mL)，加入10%Pd/C (150 mg)。反應液在氫氣氛圍下(15.0 Psi.)室溫反應16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾得到白色固體(700 mg, 收率：91%)。 ESI-MS m/z: 177 [M+H] +.
步驟3：化合物60的合成:
Figure 02_image1303
將int_1-8 (600 mg, 1.59 mmol)溶於DMF (30 mL)，加入int_60-1 (258 mg, 1.46 mmol)和三氟乙酸 (365 mg, 3.2 mmol)，反應液加熱至85 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(530 mg, 產率：72%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS m/z: 463 [M+H] +.
實施例19 化合物61的合成
Figure 02_image1305
步驟1：化合物61的合成:
Figure 02_image1307
將int_1-8 (67 mg, 0.2 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_61-1 (57 mg, 0.3 mmol)和三氟乙酸 (92 mg, 0.8 mmol)，反應液加熱至85 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(38 mg, 產率：39%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.24-3.16 (m, 4H), 2.58 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). ESI-MS m/z: 478 [M+H] +.
實施例20 化合物62的合成
Figure 02_image1309
步驟1：化合物62的合成:
Figure 02_image1311
將int_1-8 (67 mg, 0.2 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_62-1 (55 mg, 0.2 mmol)和三氟乙酸 (115 mg, 1 mmol)，反應液加熱至85 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(40 mg, 產率：35%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.31 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.66 (qd, J= 12.1, 4.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 561 [M+H] +.
實施例21 化合物63的合成
Figure 02_image1313
步驟1：化合物63的合成:
Figure 02_image1315
將int_1-8 (67 mg, 0.2 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_63-1 (39 mg, 0.2 mmol)和三氟乙酸 (92 mg, 0.8 mmol)，反應液加熱至85 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(10 mg, 產率：17%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.27 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.44 (s, 3H). ESI-MS m/z: 478 [M+H] +.
實施例22 化合物64的合成
Figure 02_image1317
Figure 02_image1319
步驟1：化合物int_64-3的合成:
Figure 02_image1321
將int_64-1 (298 mg, 1.2 mmol)，int_64-2 (200 mg, 1.2 mmol)，碳酸銫 (782 mg, 2.4 mmol)，Pd 2(dba) 3(110 mg, 0.12 mmol)，Xantphos (138 mg, 0.24 mmol)溶於1,4-二氧六環中(20 mL)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到橘黃色固體產物(130 mg, 收率：33%)。 ESI-MS m/z: 334 [M+H] +.
步驟2：化合物int_64-4的合成:
Figure 02_image1323
將int_64-3 (130 mg, 0.39 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 92 mg, 0.45 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液用碳酸氫鈉水溶液洗(50 mL*2)，水相用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物(120 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 350 [M+H] +.
步驟3：化合物64的合成:
Figure 02_image1325
將int_64-4 (120 mg, 0.34 mmol)溶於DMF(10 mL)，加入int_3-5 (95 mg, 0.59 mmol)和三氟乙酸 (158 mg, 1.56 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得橘黃色固體(1.1 g, 產率：70%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.27 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 3.63-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). LC-MS: 448 [M+H] +.
實施例23 化合物77的合成
Figure 02_image1327
步驟1：化合物int_77-2的合成:
Figure 02_image1329
將int_77-1 (350 mg, 1.174 mmol)，int_1-3 (110 mg, 1.174 mmol)，碳酸銫 (574 mg, 1.761 mmol)，Pd 2(dba) 3(54 mg, 0.059 mmol)，Xantphos (68 mg, 0.117 mmol)溶於1,4-二氧六環中(15 mL)，反應液在80 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過製備HPLC純化，得到淡黃色固體產物 (374 mg, 收率：89%)。 ESI-MS m/z: 311 [M+H] +.
步驟3：化合物int_77-3的合成:
Figure 02_image1331
將int_77-2 (374 mg, 1.174 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入三氟乙酸(8 mL)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(252 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 211 [M+H] +.
步驟4：化合物int_77-5的合成:
Figure 02_image1333
將int_77-3 (252 mg, 1.2 mmol)，int_77-4 (209 mg, 1.2 mmol)溶於DMF (12 mL)中，加入DIPEA (3.1 g, 24 mmol)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過製備HPLC純化，得到產物(133 mg, 收率：31.9%)。 ESI-MS m/z: 348 [M+H] +.
步驟5：化合物77的合成:
Figure 02_image1335
將int_77-5 (330 mg, 0.95 mmol)溶於DMF (20 mL)，加入int_3-5 (162 mg, 1 mmol)和三氟乙酸 (342 mg, 3 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(150 mg, 收率：33%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.16 (m, 8H), 2.90 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). ESI-MS m/z: 474 [M+H] +.
實施例24 化合物78的合成
Figure 02_image1337
步驟1：化合物int_78-2的合成:
Figure 02_image1339
將int_78-1 (2.7 g, 13.77 mmol)溶於DCE (60 mL)中，氮氣保護下，於0 oC加入甲基溴化鎂的THF溶液(3.0 M, 4.6 mL)，加畢，攪拌30 分鐘，加入int_1-6 (2.56 g, 13.77 mmol)，反應液升至室溫攪拌過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液倒入冰水中，析出固體，過濾得到粗產物(1.6 g, 收率：34%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 345 [M+H] +.
步驟2：化合物int_78-3的合成:
Figure 02_image1341
將int_78-2 (1 g, 2.9 mmol)溶於DMF(50 mL)中，氮氣保護下，於0 oC加入NaH (60% in oil, 140 mg, 3.5 mmol)，加畢，攪拌30分鐘，加入SEMCl (584 mg, 3.5 mmol)，反應液升至室溫攪拌過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)純化得淡黃色固體(500 mg, 收率：36%)。 ESI-MS m/z: 475 [M+H] +.
步驟3：化合物int_78-4的合成:
Figure 02_image1343
將int_78-3 (500 mg, 1.05 mmol)，int_1-3 (587 mg, 6.32 mmol)，碳酸銫 (855 mg, 2.63 mmol)，Pd 2(dba) 3(96 mg, 0.105 mmol)，Xantphos (73 mg, 0.126 mmol)溶於DMF(20 mL)，混合液在氮氣保護下85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)，得到淡黃色固體產物 (500 mg, 收率：97%)。 ESI-MS m/z: 488 [M+H] +.
步驟4：化合物int_78-5的合成:
Figure 02_image1345
將int_78-3 (250 mg, 0.5 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 153 mg，0.75 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。向反應液中加入水(100 mL)，水相用二氯甲烷萃取(100 mL*3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相經過減壓濃縮得到粗產物(200 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 504 [M+H] +.
步驟5：化合物int_78-6的合成:
Figure 02_image1347
將int_78-5 (252 mg, 0.5 mmol)溶於DMF(10 mL)，加入int_3-5 (81 mg, 0.5 mmol)和三氟乙酸 (57 mg, 0.5 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 20 : 1)純化得淡黃色固體(100 mg, 收率：33%)。 ESI-MS m/z: 602 [M+H] +.
步驟6：化合物78的合成:
Figure 02_image1349
將int_78-6 (100 mg, 0.17 mmol)溶於THF(5 mL)，加入TBAF (536 mg, 1.7 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得淡黃色固體(2 mg, 收率：2.5%)。 ESI-MS m/z: 472 [M+H] +.
實施例25 化合物79的合成
Figure 02_image1351
步驟1：化合物int_79-1的合成:
Figure 02_image1353
將int_78-2 (220 mg, 0.637 mmol)溶於DMF(10 mL)中，氮氣保護下，於0 oC加入NaH (60% in oil, 40 mg, 1 mmol)，加畢，攪拌10分鐘，加入碘甲烷 (117 mg, 0.828 mmol)，反應液升至室溫攪拌過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液倒入冰水中，析出固體，過濾得到粗產物(160 mg, 收率：70%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 359 [M+H] +. 步驟2：化合物int_79-2的合成:
Figure 02_image1355
將int_79-1 (160 mg, 0.445 mmol)，int_1-3 (84 mg, 0.9 mmol)，碳酸銫 (362 mg, 1.11 mmol)，Pd 2(dba) 3(4 mg, 0.0445 mmol)，Xantphos (3 mg, 0.0534 mmol)溶於DMF(10 ml)，混合液在氮氣保護下85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液倒入冰水中，析出固體，過濾得到粗產物(100 mg, 收率：60%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 372 [M+H] +.
步驟3：化合物int_79-3的合成:
Figure 02_image1357
將int_79-2 (100 mg, 0.27 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)和DMF (10 mL)，室溫下加入m-CPBA (70 mg，0.4 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 388 [M+H] +.
步驟5：化合物79的合成:
Figure 02_image1359
將int_79-3 (100 mg, 0.26 mmol)溶於DMF (10 mL)，加入int_3-5 (65 mg, 0.4 mmol)和三氟乙酸 (62 mg, 0.54 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得淡黃色固體(2 mg, 收率：15.8%)。 ESI-MS m/z: 486 [M+H] +.
實施例26 化合物80的合成
Figure 02_image1361
步驟1：化合物int_80-2的合成:
Figure 02_image1363
將int_80-1 (250 mg, 1.269 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入DIPEA (655 mg, 5.075 mmol)，DMAP (50 mg, 0.41 mmol)，(Boc) 2O (325 mg, 2.538 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL*1)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, PE: EA=10: 1)得到產物 (320 mg, 收率：85%)。 ESI-MS m/z: 197 [M+H] +。
步驟2：化合物int_80-3的合成:
Figure 02_image1365
將int_80-2 (1.03 g, 3.468 mmol)，int_1-3 (323 mg, 3.468 mmol)，碳酸銫 (1.677 g, 5.202 mmol)，Pd 2(dba) 3(160 mg, 0.173 mmol)，Xantphos (201.6 mg, 0.346 mmol)溶於1,4-二氧六環中(50 mL)，混合液在氮氣保護下85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過製備HPLC得到固體產物(640 mg, 收率：60%)。 ESI-MS m/z: 310 [M+H] +.
步驟3：化合物int_80-4的合成:
Figure 02_image1367
將int_80-3 (640 mg, 2.069 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三氟乙酸(5 mL)，室溫反應1小時，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到粗產物(600 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 210 [M+H] +.
步驟4：化合物int_80-5的合成:
Figure 02_image1369
將int_80-4 (600 mg, 2.87 mmol)，int_1-6 (630 mg, 3.4 mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入DIPEA (661 mg, 5.8 mmol)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經過製備HPLC得到固體產物(320 mg, 收率：53%)。 ESI-MS m/z: 359 [M+H] +.
步驟5：化合物int_80-6的合成:
Figure 02_image1371
將int_80-5 (95 mg, 0.265 mmol)溶於二氯甲烷(20 ml)，室溫下加入m-CPBA (85%, 70 mg, 0.345 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(90 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 375 [M+H] +.
步驟6：化合物80的合成:
Figure 02_image1373
將int_80-6 (90 mg, 0.161 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入int_3-5 (298 mg, 1.2 mmol)和三氟乙酸 (91 mg, 0.8 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(37 mg, 收率：48.7%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.73 (d, J= 26.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 22.2, 7.0 Hz, 4H), 3.50 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.92 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 473 [M+H] +.
實施例27-160 化合物2，4-5，10，14-15，17-18，20-21，23-28，30-41，44-51，53-54，56-59，65-76，80-160的合成 使用上述合成方法，採用不同原料，可以得到表1中目標化合物2，4-5，10，14-15，17-18，20-21，23-28，30-41，44-51，53-54，56-59，65-76，80-160。 LC-MS分析方法如下： 儀器：Agilent, LC:1260 InfinityII+MS:G6125B 色譜柱：Welch:Core-shell 2.7 um 4.3*50 mm 柱溫：30 ℃ 波長：254 nm/214 nm 流動相A：H 2O (0.1 %甲酸) 流動相B：乙腈 (0.1 %甲酸) 梯度：
時間(min) 流速(mL/min) 流動相B% 流動相A%
0 2 5 95
0.1 2 5 95
2.2 2 95 5
2.7 2 95 5
2.71 2 5 95
3 2 5 95
表1
化合物 化合物結構 MS (M+H) + LC-MS RT(min) 化合物 化合物結構 MS (M+H) + LC-MS RT(min)
2
Figure 02_image1375
 492 -- 4
Figure 02_image1377
 500 1.236
5
Figure 02_image1379
 502 -- 10
Figure 02_image1381
 490 1.303
14
Figure 02_image1383
 491 1.777 15
Figure 02_image1385
 489 1.405
17
Figure 02_image1387
 515 1.874 18
Figure 02_image1389
 517 1.934
20
Figure 02_image1391
 517 1.611 21
Figure 02_image1393
 499 --
23
Figure 02_image1395
 493 -- 24
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表2. 表1中部分化合物的核磁數據
化合物 核磁
5 1H NMR(400MHz, DMSO- d6) δ = 10.07 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.71 - 7.16 (m, 4H), 7.09 (br s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.38 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (br s, 6H), 3.24 - 2.97 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.62 (br s, 3H), 2.35 (br s, 3H)
10 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.16 (s, 1H), 9.18 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.03 -6.78 (s, 1H), 6.40 -6.14 (m, 1H), 3.37 (m, 8H), 2.71 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
14 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J= 24.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.09 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
15 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.75 -7.57 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 -7.19 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.23 -5.12 (m, 1H), 4.85 (dd, J= 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (s, 5H), 2.85 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
17 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.85-5.67 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.97 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.53 (m, 7.5 Hz, 7H), 1.96-1.90 (m, 2H).
18 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.49 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (d, J= 42.2 Hz, 6H), 3.10 (s, 1H), 2.90 (d, J= 40.4 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.71 (d, J= 45.3 Hz, 4H), 1.50 (s, 2H).
20 1H NMR (400 MHz, Methanol- d4) δ 8.45 (s, 1H), 7.76 (d, J= 25.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.10 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H).
25 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7.57 -7.37 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.59 (dd, J= 7.9, 0.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.85 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
28 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 -7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.58 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (d, J= 1.8 Hz, 6H), 2.78 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.71 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J= 2.0 Hz, 3H).
45 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.34 (s, 1H), 7.81 -7.61 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.61 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.86 -1.71 (m, 1H), 1.21 (q, J= 9.0, 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H).
76 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.63 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.93 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
87 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 20.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.61 -6.51 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (d, J= 0.6 Hz, 6H), 2.84 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J= 11.0 Hz, 5H), 1.89 -1.81 (m, 1H), 0.90 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
97 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.61 -3.49 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.84 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 2.15 -1.90 (m, 3H), 1.78 (d, J= 9.4 Hz, 1H).
101 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.06 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.79 -0.59 (m, 4H).
106 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.50 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 -6.72 (m, 1H), 6.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.83 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
107 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 -7.70 (m, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 -6.99 (m, 2H), 6.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.89 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
111 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 -7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 3H), 6.51 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.80 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
112 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.19 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
113 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.36 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.92 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
115 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.39 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 21.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 22.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.92 (d, J= 11.4 Hz, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.55 (s, 2H).
116 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.38 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 5.5 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (d, J= 2.2 Hz, 6H), 2.87 (d, J= 5.0 Hz, 6H), 2.68 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
117 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.38 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J= 22.4 Hz, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.62 -3.46 (m, 4H), 3.37 (s, 6H), 3.00 -2.84 (m, 3H), 2.73 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.78 -1.62 (m, 4H).
118 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J= 34.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.26 (q, J= 2.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.85 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 2H).
119 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.06 -2.83 (m, 8H), 2.74 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
120 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, J= 52.4 Hz, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.36 (s, 10H), 3.04 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.68 (s, 2H).
122 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 7.67 -7.46 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.89 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (dd, J= 11.4, 5.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
124 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.81 -7.39 (m, 4H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.38 (d, J= 10.9 Hz, 9H), 2.86 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
127 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.54 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.86 -3.76 (m, 3H), 3.65 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.13 -2.95 (m, 4H), 2.89 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
128 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 14.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 -6.52 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 -3.23 (m, 11H), 2.87 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.68 -2.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.82 (q, J= 7.5, 7.0 Hz, 2H).
130 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (s, 5H), 3.23 -3.06 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
131 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 3H), 6.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.65 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H).
137 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.81 -7.61 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.98 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.61 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.86 -1.71 (m, 1H), 1.21 (q, J= 9.0, 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.56 (d, J= 5.6 Hz, 2H).
145 1H NMR (400 MHz, Methanol- d4) δ 7.98 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.19 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).
147 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 -7.56 (m, 3H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
148 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.14 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H), 0.86 (s, 2H), 0.46 (s, 2H).
149 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 34.9 Hz, 3H), 6.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), )3.29 (m, 2H), 2.75 -2.62 (m, 2H), 2.58 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 1.90 (p, J= 7.6 Hz, 1H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
150 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.01 -6.76 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.84 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (tt, J= 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.93 -0.74 (m, 2H), 0.51 (dt, J= 5.6, 2.8 Hz, 2H).
153 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.34 (s, 1H), 7.81-7.51 (m, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.95 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.65 (d, J= 36.5 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
154 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J= 40.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.33 (d, J= 24.5 Hz, 9H).
155 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.33 (s, 1H), 7.63 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.07 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 0.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H).
實施例161  本發明化合物體外抑制重組蛋白Wee-1酶活試驗 運用HTRF方法測定化合物對重組蛋白Wee-1酶活的抑制作用。具體如下。 DMSO或者梯度稀釋的化合物(最高200 nM, 1:5 梯度稀釋)和重組蛋白在激酶緩衝液中37度孵育30分鐘後，加入 Fluorescein-PolyGAT 和 ATP後，加入底物啟動反應。室溫反應90分鐘後，加入抗體和檢測液，室溫繼續孵育60分鐘後，讀取螢光值（激發波長：340 nm，發射波長 495和520 nm。 計算520nm/495nm 螢光強度比值，與DMSO組相比，進而計算化合物抑制百分比和IC 50。結果見下列表3。 表3. 本發明化合物對重組蛋白Wee-1的抑制活性
化合物 (IC 50) 化合物 (IC 50) 化合物 (IC 50) 化合物 (IC 50)
1 +++ 2 + 3 + 4 +
5 + 6 + 7 + 8 +
9 + 10 + 11 +++ 12 +++
13 +++ 14 +++ 15 +++ 16 +++
17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++
21 +++ 22 +++ 23 +++ 24 +++
25 +++ 26 +++ 27 +++ 28 +++
29 +++ 30 +++ 31 +++ 32 +++
33 +++ 34 +++ 35 +++ 36 +++
37 +++ 38 +++ 39 +++ 40 +++
41 ++ 42 +++ 43 +++ 44 +++
45 +++ 46 +++ 47 +++ 48 +++
49 +++ 50 +++ 51 +++ 52 +++
53 +++ 54 +++ 55 +++ 56 +++
57 +++ 58 +++ 59 +++ 60 +++
61 +++ 62 +++ 63 +++ 64 +++
65 +++ 66 +++ 67 +++ 68 +++
69 +++ 70 +++ 71 +++ 72 +++
73 +++ 74 +++ 75 +++ 76 +++
77 +++ 78 +++ 79 +++ 80 ++
81 +++ 82 +++ 83 +++ 84 +++
85 +++ 86 +++ 87 +++ 88 +
89 +++ 90 +++ 91 +++ 92 +++
93 +++ 94 +++ 95 +++ 96 +++
97 +++ 98 +++ 99 +++ 100 +++
101 +++ 102 +++ 103 +++ 104 +++
105 +++ 106 +++ 107 +++ 108 ++
111 +++ 112 +++ 113 +++ 114 +++
115 +++ 116 +++ 117 +++ 118 +++
119 +++ 120 +++ 121 +++ 122 +++
123 +++ 124 +++ 125 +++ 126 +++
127 +++ 128 +++ 129 +++ 130 +++
131 +++ 132 +++ 133 +++ 134 +++
135 +++ 136 +++ 137 +++ 138 +++
139 +++ 140 +++ 141 +++ 142 +++
143 +++ 144 +++ 145 + 146 +++
147 +++ 148 +++ 149 +++ 150 ++
151 +++ 152 +++ 153 +++ 154 +++
155 +++ 156 +++ 157 +++ 158 +++
159 +++ 160 +++            
+++表示IC 50小於或等於10 nM ++表示IC 50為10 nM至50 nM +表示 IC 50大於50 nM。 從表3數據可知，本發明化合物對重組蛋白Wee-1的酶活性有較好的抑制活性。
實施例162 本發明化合物對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性 3000/孔MIA PaCa-2 細胞鋪於384孔板，過夜貼壁後，加入DMSO或者最高濃度為5 μM, 1:5梯度稀釋的化合物。加藥後72小時，通過測定細胞內ATP含量，評價細胞存活。與DMSO組相比計算化合物抑制細胞存活的百分比，計算IC 50值，結果見下列表4。 表4 本發明化合物對MIA PaCa-2細胞的抗增殖活性
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
1 735 2 398 3 879 4 ＞5000
5 ＞5000 6 3720 7 ＞5000 8 ＞5000
9 669 10 1620 11 205 12 222
13 400 14 47 15 198 16 501
17 266 18 116 19 227 20 913
22 296 25 413 28 422 29 285
41 ＞5000 42 368 43 460 52 153
55 185 60 247 61 243 62 203
63 256 64 1840 77 ＞5000 78 ＞5000
79 1040 80 ＞5000 85 ＞5000 87 184
97 137 101 213 105 135 106 ＞5000
107 254 108 1542 111 230 112 1209
113 570 115 256 116 470 117 92
118 134 119 125 120 180 121 204
122 63 123 101 124 193 127 301
128 142 129 216 130 685 131 1038
133 14 137 1311 145 ＞5000 146 217
147 2210 148 292 150 460 152 186
153 110 154 123 155 112 156 209
從表4數據可見本發明化合物對MIA PaCa-2細胞都具有較強的抗增殖活性。
實施例163 本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性 3000個/孔 MIA PaCa-2 細胞鋪於384孔板並加入20 nM或200 nM Gemcitabine(GMC)，過夜貼壁後，加入DMSO或者最高濃度為100 nM，1:5 梯度稀釋的化合物。加藥後72小時，通過測定細胞內ATP含量，評價細胞存活。與DMSO組相比，計算化合物抑制細胞存活的百分比，進而計算IC 50值，結果見下列表5。 表5 本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性
化合物 聯合20 nM GMC IC 50(nM) 聯合200 nM GMC IC 50(nM) 化合物 聯合20 nM GMC IC 50(nM) 聯合200 nM GMC IC 50(nM)
1 4.6    2 30   
3    ＞100 4 ＞100   
5 ＞100    6 ＞100   
7 ＞100    8 ＞100   
9 ＞100    10 ＞100   
11 16    12 1.4   
13    1 14 1   
15 1.8    16    1
17 11    18 2.1   
19    640 20 25   
22    1.2 25 18.6   
28 14.5    29 3.7   
41    ＞100 42    10
43 21.2    52 4.5   
55 11.3    60 10.3   
61 7.5    62 12.5   
63 18.4    64 34   
77    ＞100 78 ＞100   
79    ＞100 80    ＞100
85    ＞100 87 1.8   
97 1.6    101 4.4   
105 26.5    106 ＞100   
107 26.6    108 ＞100   
111 6.5    112 ＞100   
113 11.7    115 9.3   
116 1.3    117 1.5   
118 1.1    119 2.6   
120 4.5    121 113   
122 49    123 28   
124 2.7    127 8.2   
128 2.5    129 4.2   
130 10    131 6.7   
133 1.1    137 3.3   
145 ＞100    146 4.8   
147 50    148 2.1   
150 3.5    152 3.8   
153 3.5    154 2.4   
155 5.4    156 6   
從表5數據可見本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞都具有較強的體外抗增殖活性。
實施例164 體內藥效研究 – 小鼠HT29皮下移植瘤模型 HT29為結腸癌細胞。每只裸小鼠皮下接種5X10 6個HT29細胞，待腫瘤長至100-200mm3時，每天經口給藥一次化合物單用或者和腹腔注射15 mg/kg Gemcitabine 一週一次聯用，每週兩次以及給藥終點測量腫瘤體積。按照腫瘤生長率抑制率（TGI）=1-（給藥組第20天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積）/（溶媒對照組第20天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積），計算化合物腫瘤生長抑制率。結果見表6和表7。 表6. 小鼠HT29皮下移植瘤生長抑制率 – 單藥
化合物 劑量 給藥第1天腫瘤體積 (mm 3) 給藥第20天腫瘤體積 (mm 3) TGI
對照 不適用 102 1079 不適用
Gemcitabine 15 mg/kg 102 550 54%
化合物13 30 mg/kg 102 129 97%
化合物16 30 mg/kg 102 307 79%
化合物137 30 mg/kg 102 573 51%
表7. 小鼠HT29皮下移植瘤生長抑制率 – 和15 mg/kg Gemcitabine聯用
化合物 劑量 給藥第1天腫瘤體積 (mm 3) 給藥第20天腫瘤體積 (mm 3) TGI
對照 不適用 102 1079 不適用
Gemcitabine 15 mg/kg 102 550 54%
化合物13 30 mg/kg 102 14 109%
化合物16 30 mg/kg 102 58 104%
化合物137 30 mg/kg 102 97 100%
實施例165 體內藥效研究 – 小鼠HT29皮下移植瘤模型 HT29為結腸癌細胞。每只裸小鼠皮下接種5X10 6個HT29細胞，待腫瘤長至100-200mm3時，每天經口給藥一次化合物聯合一週一次腹腔注射30 mg/kg Gemcitabine ，每週兩次以及給藥終點測量腫瘤體積。按照腫瘤生長率抑制率（TGI）=1-（給藥組第20天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積）/（溶媒對照組第20天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積），計算化合物腫瘤生長抑制率。結果見表8。 表8. 小鼠HT29皮下移植瘤生長抑制率 – 和30 mg/kg Gemcitabine聯用
化合物 劑量 給藥第1天腫瘤體積 (mm 3) 給藥第20天腫瘤體積 (mm 3) TGI
對照 不適用 121 1457 不適用
Gemcitabine 30 mg/kg 121 653 60%
化合物14 30 mg/kg 121 38 106%
化合物18 30 mg/kg 121 218 92%
化合物87 30 mg/kg 121 395 79%
化合物97 30 mg/kg 121 278 88%
化合物101 30 mg/kg 121 95 102%
化合物117 30 mg/kg 121 283 87%
化合物128 30 mg/kg 121 284 87%
由表6、表7和表8可見，本發明化合物作為單藥使用時，在HT29小鼠皮下移植瘤模型中能夠抑制腫瘤生長，本發明化合物與Gemcitabine聯用時，對腫瘤的生長表現出更加顯著的抑制效果。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的具通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
無

Claims (23)

  1. 一種如通式(1)所示的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
    Figure 03_image003
    通式(1)中： X為CH或N； Y為-H、鹵素、-CN、-S(O) 2R 5、-P(O)(R 6) 2、-C(O)NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8-、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； Z為化學鍵、-CH 2-、-O-或-NH-； 環A為(C6-C14)芳基、(5-14元)雜芳基或(3-14元)雜環烷基； R 1和R 2各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 1和R 2與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； 每個R 3獨立地為-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或相鄰的2個R 3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基，其中所述(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； B環為(C6-C14)芳基或(5-11元)雜芳基； 每個R 4獨立地為-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-OR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-NR 8R 9、-CN、-O(CH 2) mNR 8R 9、-N(R 9)(CH 2) mNR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(3-15元)雜環烷基、(3-15元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(C6-C10)芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(3-15元)雜環烷基、(3-15元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(C6-C10)芳基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-OR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-NR 8R 9、-CN、-O(CH 2) mNR 8R 9、-N(R 9)(CH 2) mNR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(3-15元)雜環烷基、(3-15元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基、(C6-C10)芳基和-R 7；或兩個相鄰的R 4與他們所連接的原子能共同組成一個(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基，其中所述(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-OR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-NR 8R 9、-CN、-O(CH 2) mNR 8R 9、-N(R 9)(CH 2) mNR 8R 9、-C(O)R 8、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、
    Figure 03_image005
    、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-CH 2-(4-9元)雜環烷基、(4-9元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基和(C6-C10)芳基； R 5為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 6為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 7為(3-11元)雜環烷基，其中所述雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、R 8、-OR 8和-NR 8R 9； R 8和R 9各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基，或同一個氮原子上的R 8和R 9與他們所連接的N原子能夠共同組成(3-11元)雜環烷基，其中所述(3-11元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 10和-OR 10； R 10為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 11和R 12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R 11和R 12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基；和 p為0、1或2的整數，q為1、2、3或4的整數，r為1、2或3的整數，s為1、2、3或4的整數，n為0、1、2或3的整數，m為1、2或3的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，Y為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-CN、-CH 3和-OCH 3。
  3. 如請求項2所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，Y為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-CH 3、-CF 3、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    或
    Figure 03_image019
    。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，環A為(C6-C10)芳基、(5-10元)雜芳基或(5-10元)雜環烷基。
  5. 如請求項4所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，環A為：
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    或
    Figure 03_image119
    。
  6. 如請求項4所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，環A為：
    Figure 03_image1686
    。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，其中R 1和R 2各自獨立地為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 1和R 2與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
  8. 如請求項7所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 03_image129
    為：
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    或
    Figure 03_image177
    。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，每個R 3獨立地為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OR 11、-CH 2NR 11R 12、-OR 11、-NR 11R 12、-CN、-C(O)NR 11R 12、-NR 12C(O)R 11、-NR 12S(O) 2R 11、-SR 11、-S(O) 2R 11、-S(O) 2NR 11R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或相鄰的2個R 3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基可獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；其中R 11和R 12的定義如請求項1中所述。
  10. 如請求項9所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，每個R 3獨立地為：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-NHC(O)CH 3、-N(CH 3)-C(O)CH 3、-NHS(O) 2CH 3、-NCH 3S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2CH 3和-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    或
    Figure 03_image272
    。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 03_image276
    為：
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
    Figure 03_image296
    、
    Figure 03_image298
    、
    Figure 03_image300
    、
    Figure 03_image302
    、
    Figure 03_image304
    、
    Figure 03_image306
    、
    Figure 03_image308
    、
    Figure 03_image310
    、
    Figure 03_image312
    、
    Figure 03_image314
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image318
    、
    Figure 03_image320
    、
    Figure 03_image322
    、
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    、
    Figure 03_image328
    、
    Figure 03_image330
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    或
    Figure 03_image432
    。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，B環為(C6-C10)芳基或(5-10元)雜芳基。
  13. 如請求項12所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，B環為：
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image512
    或
    Figure 03_image514
    。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，每個R 4獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OR 11、-(CH 2) 2OR 11、-(CH 2) 3OR 11、-OR 11、-CH 2NR 11R 12、-(CH 2) 2NR 11R 12、-(CH 2) 3NR 11R 12、-NR 11R 12、-CN、-O(CH 2) 2NR 11R 12、-N(R 12)(CH 2) 2NR 11R 12、-C(O)NR 11R 12、-NR 12C(O)R 11、-NR 12S(O) 2R 11、-S(O) 2R 11、-SR 11、-S(O) 2NR 11R 12、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、-CH 2-(4-11元)雜環烷基、(4-11元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(5-9元)芳基，其中所述(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、-CH 2-(4-11元)雜環烷基、(4-11元)雜環烷基、(5-9元)雜芳基或(5-9元)芳基可獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    和
    Figure 03_image548
    ；或B環上相鄰的兩個R 4與其各自相連的原子能共同組成一個(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基可獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-C(O)CH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    和
    Figure 03_image574
    。
  15. 如請求項14所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，每個R 4獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 3OCH 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 3OH、-CH 2NH 2、-(CH 2) 2NH 2、-(CH 2) 3NH 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-OCF 2H、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image581
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image583
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image586
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image588
    、
    Figure 03_image590
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image592
    、
    Figure 03_image594
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image599
    、
    Figure 03_image601
    、
    Figure 03_image603
    、
    Figure 03_image605
    、
    Figure 03_image1752
    、
    Figure 03_image1754
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image607
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image623
    、
    Figure 03_image625
    、
    Figure 03_image627
    、
    Figure 03_image629
    、
    Figure 03_image631
    、
    Figure 03_image633
    、
    Figure 03_image635
    、
    Figure 03_image637
    或
    Figure 03_image639
    。
  16. 如請求項14所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，每個R 4獨立地為
    Figure 03_image641
    、
    Figure 03_image643
    。
  17. 如請求項14所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，B環上相鄰的兩個R 4與他們所連接的原子能共同組成一個(5-7元)雜環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基為：
    Figure 03_image665
    、
    Figure 03_image667
    、
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image671
    、
    Figure 03_image673
    、
    Figure 03_image675
    或
    Figure 03_image677
    ；或B環上相鄰的兩個R 4與他們所連接的原子能共同組成一個(C5-7環烷基，其中所述(5-7元)環烷基為：
    Figure 03_image679
    、
    Figure 03_image681
    或
    Figure 03_image683
    ；和其中所述雜環烷基和環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 -CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CN、-O(CH 2) 2N(CH 3) 2、-NH-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3)-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-C(O)CH 3、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image519
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image550
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    和
    Figure 03_image574
    。
  18. 如請求項1-17中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 03_image692
    為：
    Figure 03_image694
    、
    Figure 03_image696
    、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image744
    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image760
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image768
    、
    Figure 03_image770
    、
    Figure 03_image772
    、
    Figure 03_image774
    、
    Figure 03_image776
    、
    Figure 03_image778
    、
    Figure 03_image780
    、
    Figure 03_image782
    、
    Figure 03_image784
    、
    Figure 03_image786
    、
    Figure 03_image788
    、
    Figure 03_image790
    、
    Figure 03_image792
    、
    Figure 03_image794
    、
    Figure 03_image796
    、
    Figure 03_image798
    、
    Figure 03_image800
    、
    Figure 03_image802
    、
    Figure 03_image804
    、
    Figure 03_image806
    、
    Figure 03_image808
    、
    Figure 03_image810
    、
    Figure 03_image812
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image928
    、
    Figure 03_image930
    或
    Figure 03_image932
    。
  19. 如請求項1-17中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 03_image692
    為：
    Figure 03_image935
    、
    Figure 03_image937
    、
    Figure 03_image939
    或
    Figure 03_image941
    。
  20. 如請求項1-17中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 03_image692
    為：
    Figure 03_image943
    、
    Figure 03_image945
    、
    Figure 03_image947
    、
    Figure 03_image949
    、
    Figure 03_image951
    、
    Figure 03_image953
    、
    Figure 03_image959
    、
    Figure 03_image961
    或
    Figure 03_image963
    。
  21. 如請求項1-20中任一項所述的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中所述化合物具有以下結構之一：
    Figure 03_image1771
    Figure 03_image1773
    Figure 03_image1775
    Figure 03_image1777
    Figure 03_image1779
    Figure 03_image1781
    Figure 03_image1783
    Figure 03_image1785
    Figure 03_image1787
    Figure 03_image1789
    Figure 03_image1791
    Figure 03_image1043
    Figure 03_image1794
    Figure 03_image1796
    。
  22. 一種藥物組合物，其特徵在於，其含有藥學上可接受的賦形劑或載體，以及如請求項1-21中任一項所述的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性成分。
  23. 一種如請求項1-21中任一項所述的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或如請求項22所述的藥物組合物在製備治療由Wee-1蛋白激酶介導的相關疾病藥物中的應用。
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