TW202228689A - 泛ｊａｋ抑制劑的調配物 - Google Patents

Abstract

本發明係有關包含(3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)丙腈)之醫藥組成物、其使用方法及製備方法。

Description

泛JAK抑制劑的調配物

參考相關申請案

本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張美國臨時專利申請號63/089,928於2020年10月9日提申之優先權，其全部揭示內容在此以引用方式併入本案。

發炎性腸道疾病(inflammatory bowel diseases，IBDs)，如潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)與克隆氏症(Crohn’s disease，CD)，對患者的生活質量產生不良影響。彼等疾病與直腸出血、腹瀉、腹痛、體重減輕、噁心及嘔吐有關，還會導致胃腸道癌症的發病率增加。IBD的直接與間接社會成本巨大。

由於抑制詹納斯激酶(Janus kinase，「JAK」)家族的酵素可抑制許多關鍵促發炎性細胞激素的傳訊，因此JAK抑制劑可用於治療UC及其他發炎性疾病，如CD、過敏性鼻炎、氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。然而，由於JAK/STAT途徑在免疫系統上的調控作用，全身性暴露於JAK抑制劑可能產生不良的全身性免疫抑制作用。因此，需要提供在作用部位局部起作用且無明顯全身性影響的新穎JAK抑制劑。特別的是，用於治療胃腸發炎性疾病(如UC與CD)，需要提供包含JAK抑制劑的新穎醫藥組成物，其可口服投予，並以最小的全身性暴露，在胃腸道中達到治療上相關的暴露。

如美國專利號9,725,470與10,072,026中所論及，(3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)丙腈)為有效的泛JAK抑制劑，其在發炎性腸道疾病(如UC與CD)中可能具有臨床潛力。此化合物在本文中稱作化合物I。

如上所述，由於治療UC與其他發炎性疾病(如克隆氏症)的持續需求，加上化合物I的有效泛JAK抑制劑活性，證實需要化學上穩定的化合物I調配物，使其在商業規模上適用。本文揭示之化合物I調配物符合此類及其他需求。

本發明提供了特別是醫藥組成物，其包含化合物I：

， 或其醫藥上可接受之鹽；微晶狀纖維素；乳糖；二氧化矽；硬脂酸鎂；崩散劑；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，本發明提供了特別是醫藥組成物，其包含化合物I：

， 或其醫藥上可接受之鹽；微晶狀纖維素；乳糖單水合物；二氧化矽；硬脂酸鎂；崩散劑；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，崩散劑為低取代之羥丙基纖維素(low-substituted hydroxypropyl cellulose，L-HPC)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素；約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖；約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性膠態二氧化矽；約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂；約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；約41.5重量%之微晶狀纖維素；約30.5重量%之乳糖；約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；約3.0重量%之硬脂酸鎂；約4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；41.5重量%之微晶狀纖維素；30.5重量%之乳糖；1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；3.0重量%之硬脂酸鎂；4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素；約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖單水合物；約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性膠態二氧化矽；約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂；約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；約41.5重量%之微晶狀纖維素；約30.5重量%之乳糖單水合物；約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；約3.0重量%之硬脂酸鎂；約4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；41.5重量%之微晶狀纖維素；30.5重量%之乳糖單水合物；1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；3.0重量%之硬脂酸鎂；4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，化合物I呈現純度為至少97%，如藉由UHPLC試驗之測量。在一些具體實施例中，化合物I呈現純度為至少99%，如藉由HPLC試驗之測量。

在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.82、12.82、15.76及20.51之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87及23.73之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.88、12.85、15.80及20.41之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93及23.65之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.87、12.78、15.78及20.41之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.87、10.80、12.78、13.47、13.64、14.66、15.11、15.54、15.78、17.75、20.41、21.00、22.22、22.93及23.65之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I以晶形存在，其特徵為實質上粒徑均勻。在一些具體實施例中，Dv50粒徑為約20 µm至約26 µm，如藉由靜態影像分析之測量。在一些具體實施例中，Dv50粒徑為約13 µm至約15 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測量。

在一些具體實施例中，微晶狀纖維素為部分解聚之α纖維素。在一些具體實施例中，乳糖為晶狀乳糖單水合物與非晶形乳糖之噴乾混合物。

在一些具體實施例中，二氧化矽為疏水性膠態二氧化矽。在一些具體實施例中，二氧化矽為以二甲基二氯矽烷後處理之氣相式矽石(二氧化矽)。在一些具體實施例中，疏水性膠態二氧化矽為Aerosil ^®R972。

在一些具體實施例中，硬脂酸鎂之比表面積(specific surface area)為介於6與10 m ²/g之間且中值粒徑(median particle size)為介於7與11 µm之間。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約7.0%至約16.0%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約7.0%至約9.9%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約10.0%至約12.9%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約13.0%至約15.9%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約5.0%至約16.0%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約7.0%至約15.9%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約10.0%至約12.9%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。

在一些具體實施例中，醫藥組成物進一步包含包衣。在一些具體實施例中，包衣為聚乙烯醇基薄膜包衣。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型（glycerol monocaprylocaprate type I）、二氧化鈦及滑石。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型、二氧化鈦、滑石及硫酸月桂酯鈉。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣進一步包含氧化鐵。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣為Opadry ^®AMB II (如Opadry ^®AMB II 88A620004 Yellow、Opadry ^®AMB II 88A220061 Yellow、Opadry ^®AMB II 88A170010 Beige)。

在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、聚乙烯二醇(macrogol)(亦稱作聚乙二醇(PEG))、二氧化鈦及滑石。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣進一步包含氧化鐵。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣為Opadry ^®II 85F。

在一些具體實施例中，包衣為羥丙基甲基纖維素(hypromellose)基薄膜包衣。在一些具體實施例中，羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯二醇(亦稱作聚乙二醇，PEG)及滑石。在一些具體實施例中，羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣進一步包含氧化鐵。在一些具體實施例中，羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣為Opadry ^®32F。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含化合物II，其具有下列結構：

(II)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含化合物III，其具有下列結構：

(III)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含化合物IV，其具有下列結構：

(IV)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含丙烯腈。

在一些具體實施例中，醫藥組成物成物在pH值為1至5.5之水溶液中45分鐘後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，水溶液之pH值為1至5。在一些具體實施例中，水溶液之pH值為1至4.5。在一些具體實施例中，醫藥組成物在水溶液中30分鐘後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在水溶液中15分鐘後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在水溶液中15分鐘後呈現至少85%之溶解。在一些具體實施例中，水溶液之溫度為約37°C。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在75 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在需要沉錘之75 RPM下評估。

在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在需要或不需要沉錘之50 RPM至75 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在不需要沉錘之50 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在不需要沉錘之60 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在不需要沉錘之75 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在需要沉錘之50 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在需要沉錘之60 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在需要沉錘之75 RPM下評估。

在一些具體實施例中，化合物I係以約20 mg之量存在。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20 mg之化合物I；約41.5 mg之微晶狀纖維素；約30.5 mg之乳糖；約1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；約3.0 mg之硬脂酸鎂；約4.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20 mg之化合物I；41.5 mg之微晶狀纖維素；30.5 mg之乳糖；1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；3.0 mg之硬脂酸鎂；4.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20 mg之化合物I；約41.5 mg之微晶狀纖維素；約30.5 mg之乳糖單水合物；約1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；約3.0 mg之硬脂酸鎂；約4.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20 mg之化合物I；41.5 mg之微晶狀纖維素；30.5 mg之乳糖單水合物；1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；3.0 mg之硬脂酸鎂；4.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。

在一些具體實施例中，化合物I 係以約80 mg之量存在。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約80 mg之化合物I；約166 mg之微晶狀纖維素；約122 mg之乳糖；約4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；約12.0 mg之硬脂酸鎂；約16.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含80 mg之化合物I；166 mg之微晶狀纖維素；122 mg之乳糖；4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；12.0 mg之硬脂酸鎂；16.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約80 mg之化合物I；約166 mg之微晶狀纖維素；約122 mg之乳糖單水合物；約4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；約12.0 mg之硬脂酸鎂；約16.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含80 mg之化合物I；166 mg之微晶狀纖維素；122 mg之乳糖單水合物；4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；12.0 mg之硬脂酸鎂；16.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。

在一些具體實施例中，化合物I係以約200 mg之量存在。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約200 mg之化合物I；約415 mg之微晶狀纖維素；約305 mg之乳糖；約10 mg之疏水性膠態二氧化矽；約30 mg之硬脂酸鎂；約40 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含200 mg之化合物I；415 mg之微晶狀纖維素；305 mg之乳糖；10 mg之疏水性膠態二氧化矽；30 mg之硬脂酸鎂；40 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約200 mg之化合物I；約415 mg之微晶狀纖維素；約305 mg之乳糖單水合物；約10 mg之疏水性膠態二氧化矽；約30 mg之硬脂酸鎂；約40 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含200 mg之化合物I；415 mg之微晶狀纖維素；305 mg之乳糖單水合物；10 mg之疏水性膠態二氧化矽；30 mg之硬脂酸鎂；40 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。

在一些具體實施例中，化合物I係局部作用在胃腸道中。

在一些具體實施例中，醫藥組成物為錠劑或膠囊劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物為錠劑。在一些具體實施例中，錠劑為即釋型錠劑。

本發明亦提供一治療胃腸發炎性疾病之方法，其包含投予有需求之哺乳類動物一治療上有效量之本文中所揭示醫藥組成物。

在一些具體實施例中，胃腸發炎性疾病為發炎性腸道疾病。在一些具體實施例中，胃腸發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。在一些具體實施例中，胃腸發炎性疾病為克隆氏症。在一些具體實施例中，醫藥組成物係每日投予一次。在一些具體實施例中，哺乳類動物為人類。

本發明亦提供一製備本發明醫藥組成物之方法，本方法包含：(a)將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起摻合，以形成第一混合物；(b)將微晶狀纖維素、乳糖單水合物及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物；(c)將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物；以及(d)將第三混合物壓製，以形成錠劑。在一些具體實施例中，疏水性膠態二氧化矽與化合物I係經由高切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，疏水性膠態二氧化矽與化合物I係經由低切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，本方法進一步包含以包含包衣與水之第四混合物噴灑錠劑。

本文揭示了調配物，其包含3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)丙腈(化合物I)：

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在一些具體實施例中，調配物包含：約20重量%之化合物I；約41.5重量%之微晶狀纖維素；約30.5重量%之乳糖；約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；約3.0重量%之硬脂酸鎂；約4.0重量%之低取代之羥丙基纖維素；以及視情況存在的包衣。在一些具體實施例中，調配物包含：約20重量%之化合物I；約41.5重量%之微晶狀纖維素；約30.5重量%之乳糖單水合物；約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；約3.0重量%之硬脂酸鎂；約4.0重量%之低取代之羥丙基纖維素；以及視情況存在的包衣。在一些具體實施例中，化合物I呈現純度為至少99%，如藉由UHPLC試驗之測量。 定義

應理解到，本文所用術語僅為描述特定具體實施例之目的，且非旨在侷限本發明。如本說明書與所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一」、「一者」及「該」包括複數形式，除非上下文中另有明確規定。因此，例如，提及「一賦形劑」時包括二或多個此類賦形劑之組合，提及「一助滑劑」時包括一或多個助滑劑，或助滑劑之混合物，提及 「一填充劑」時包括一或多個填充劑，或填充劑之混合物等。除非有特別說明或從上下文中明顯看出，如本文中所用，術語「或」係理解為包括性，並涵蓋「或」與「及」。

除非有特別說明或從上下文中明顯看出，如本文中所用，術語「約」係理解為在本領域之正常容差範圍內，例如，在平均值的2個標準偏差內。約可理解為在所述數值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或 0.01%以內。

如本文中所用，字詞「包括」及其變化形係旨在非侷限性的，使得列表中舉列之項目不排除其他在此技術之材料、組成物、裝置及方法中亦可能適用之類似項目。同樣地，術語「可」與「可能」以及其等之變化形係旨在非侷限性的，使得其中具體實施例可或可能包含特定元件或特徵之列舉不排除本技術之其他不含該等元件或特徵之具體實施例。儘管開放式術語「包含」，作為諸如包括、含有或具有等術語之同義詞，在本文中用於描述及主張本發明、本技術或其具體實施例，但可另外以更侷限性之術語諸如「由所列舉之成分組成」或「基本上由所列舉之成分組成」描述。

如本文中所用，「膠態二氧化矽」為藉由氫氧焰(flame hydrolysis)產生的氣相式二氧化矽(亦參見CAS編號7631-86-9)。

如本文中所用，Aerosil ^®200 (亦參見CAS編號112945-52-5)意指親水性膠態二氧化矽。Aerosil ^®200係購自Evonik Corporation。根據USP/NF，Aerosil ^®200之藥典名稱為膠態二氧化矽。Aerosil ^®200所使用之同義詞為氣相式矽石與膠態矽石。在一些具體實施例中，Aerosil ^®200之比表面積(BET)為175 m ²/g至225 m ²/g。在一些具體實施例中，Aerosil ^®200之比表面積(BET)為200 m ²/g。

如本文中所用，Aerosil ^®R 972 (亦參見CAS編號68611-44-9)意指疏水性膠態二氧化矽。Aerosil ^®R 972係購自Evonik Corporation。根據USP/NF，Aerosil ^®R 972之藥典名稱為疏水性膠態矽石。Aerosil ^®R 972所使用之同義詞為疏水性氣相式矽石、以二甲基二氯矽烷後處理之膠態二氧化矽及以二甲基二氯矽烷(DDS)後處理之氣相式矽石。在一些具體實施例中，Aerosil ^®R 972之比表面積(BET)為90 m ²/g至130 m ²/g。

如本文中所用，矽石與二氧化矽可互換使用。

如本文中所用，布厄特(Brunauer-Emmett-Teller，BET)表面積分析基於氣體吸附反應測量固體或多孔性材料之比表面積。BET方程式為本領域中已知。

除非有特別說明或從上下文中明顯看出，如本文中所用，術語「實質上」係理解為在狹窄的變化範圍內或本領域中的正常容差範圍內。實質上可理解為在所述數值之5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%或0.001%以內。

如本文中所用，「實質上不含」意指本發明之化合物或包含本發明化合物之組成物不含顯著量之本文中確定之此類其他晶狀或非晶形固體形式。舉例而言，當本發明組成物構成不超過約5重量%之雜質，或不超過約4%、3%、2%、1%，或不超過約0.5重量%之雜質時，該組成物可實質上不含給定之雜質。

如本文中所用，當用於參考一認定之圖中的圖形數據時，片語「實質上如～中所述」意指該認定之圖任意地具有一或多個小的變化，如下述或本領域技術人員已知之一或多個變化。此類數據可包括但不侷限於，X射線粉末繞射圖、微差掃描熱量法曲線及熱重分析法曲線等。如本領域中已知，此類圖形數據可提供額外的技術資訊，以進一步定義晶體多形體、非晶形固體形式或其他組成物。如本領域技術人員所理解，由於諸如儀器響應之變化及樣品濃度與純度之變化等因素，此類數據之圖形表示(如尖峰相對強度與尖峰位置)可進行小的變化。儘管如此，本領域技術人員將容易地能比較本文圖示中之圖形數據與晶體多形體、非晶形固體形式或其他組成物產生的圖形數據，並確認此兩組圖形數據是否表徵相同的材料或兩種不同的材料。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術性及科學性術語與本發明所屬技術領域之普通技術人員具有通常理解的相同意義。儘管與本文所述之該等類似或等效的其他方法及材料可用於實踐本發明，但本文描述了較佳之材料及方法。

「包衣」意指在劑型外表面塗上一層材料。包衣可包含糖或聚合物材料，如糖包衣、薄膜包衣或腸溶包衣。包衣可賦予優於未包覆劑型的特定益處。舉例而言，包衣可用於劑型，以實現遮掩氣味、遮掩味道、物理與化學保護，如保護胃中的藥物，並控制其釋放曲線。或者，包衣亦可用於控制劑型外觀(如用於行銷或患者依從性目的)。

「結腸」意指小腸之後的腸道部分，且包括上行性結腸、橫結腸、下行性結腸及乙狀結腸。

「胃腸發炎性疾病」、「發炎性腸道疾病」及「IBD」可互換使用，以描述結腸與小腸的發炎性疾病。彼等發炎性疾病包括潰瘍性結腸炎(包括直腸乙狀結腸炎(proctosigmoiditis)、潰瘍性直腸炎(ulcerative proctitis)、左側結腸炎、全結腸炎(pancolitis)、廣泛性結腸炎)、克隆氏症、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、分流性結腸炎(diversion colitis)、貝賽特氏病(Behcet’s disease)、乳糜瀉(celiac disease)、檢查點癌症治療誘發性結腸炎(如CTLA-4抑制劑誘發性結腸炎)、迴腸炎、移植物抗宿主疾病相關之結腸炎、感染性結腸炎及其他以腸道與結腸發炎為特徵之胃腸道疾病。

「受試者」意指任何動物，如哺乳類動物，包括人類。如本文中所用，術語「哺乳類動物」涵蓋任何哺乳類動物。哺乳類動物之實例包括但不侷限於，牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、非人類靈長類動物(non-human primates，NHPs)，如猴或猿、人類等，包括人類。

「治療上有效量」或「有效量」意指有效引發所需生物學或醫學反應的量，包括在投予受試者以治療疾病時足以實現疾病之此類治療的化合物量。有效量將根據欲治療之受試者的化合物、疾病、及其嚴重性與年齡、體重等而變。有效量可包括一定範圍的量。如本領域所理解，有效量可為一或多個劑量，亦即，可能需要單一劑量或多個劑量，以達到所需之治​​療終點。在投予一或多個治療劑之情況下可考量有效量，且若與一或多個其他藥劑結合時，則可考量以有效量給予單一藥劑，可能或會達到所需或有益的結果。由於化合物的組合作用(如加成或協同作用)，可任意調降任何共同投予之化合物的合適劑量。

如本文中所用，術語「治療」或「處理」 係定義為施加或投予患者治療劑或醫藥組成物，或施加或投予患者之分離組織或細胞株(如用於診斷或離體應用)，該患者患有胃腸發炎性疾病。根據從藥物基因體學領域取得的知識，可專門定製或改良此類治療。

如本文中所用，術語「預防」或「防止」意指若未發生不良或疾病，則不會發展成不良或疾病，或者若已發展成不良或疾病，則不良或疾病不會進一步發展。亦考量的是，一個預防一些或所有與不良或疾病相關的能力。

如本文中所用，術語「D10」或「Dv10」意指粒徑相當於10體積%之篩下物累計分佈。

如本文中所用，術語「D50」或「Dv50」 意指粒徑相當於50體積%之篩下物累計分佈。

如本文中所用，術語「D90」或「Dv90」 意指粒徑相當於90體積%之篩下物累計分佈。

本發明亦包括本文所述化合物之鹽形式。鹽(或鹽形式)之實例包括但不侷限於，鹼性殘基(如胺)之礦物鹽或有機酸鹽、酸性殘基(如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽等。可在Remington's Pharmaceutical Sciences，第 17 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p. 1418中找到合適之鹽列表，其揭示內容在此以引用方式全部併入本案。 調配物

如美國專利號9,725,470與10,072,026中所論及，(3-((1 R,3 s,5 S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-㖠啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)丙腈)為有效的泛JAK抑制劑，其在發炎性腸道疾病(如潰瘍性結腸炎與克隆氏症)中可能具有臨床潛力。此化合物具有下式(參見例如美國專利號9,725,470)，且在本文中亦稱作化合物I：

。

本文揭示了包含化合物I之醫藥組成物，其具有改進之性質。舉例而言，儘管化合物I在特定賦形劑存在下容易出現分解，本文所述之醫藥組成物呈現高的化學穩定性及活性藥物成分(即化合物I)的最小降解。此改進之穩定性對該醫藥組成物之製造具有潛在的有益影響，例如，提供長期儲存過程中間物與成品的能力。此外，本文所述之醫藥組成物為即釋型調配物，其在胃pH值中高度可溶，且局部作用在胃腸道上。據此，本文所述之調配物呈現低的全身性暴露。在一些具體實施例中，本文所述之調配物亦可潛在造成化合物I品質的改進。在一些具體實施例中，本文所述之調配物亦可呈現改進之藥物動力學性質及/或潛在改進之生體可用率(bioavailability)。

在一些具體實施例中，本發明提供一醫藥組成物，其包含化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；一或多個填充劑；一或多個助滑劑；一或多個潤滑劑；一或多個崩散劑；以及視情況存在的包衣。

化合物I可呈現至少93%之純度，或至少94%、95%、96%、97%、98%之純度，或至少99%之純度，如藉由超高效能液體層析術(UPLC或UHPLC)試驗之測量。在一些具體實施例中，化合物I可呈現至少97%之純度，如藉由超高效能液體層析術(UHPLC)試驗之測量。

化合物I可呈現至少99%之純度，或至少99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%之純度，或至少99.9%之純度，如藉由UHPLC試驗之測量。在一些具體實施例中，化合物I可呈現至少99.5%之純度，如藉由UHPLC試驗之測量。

醫藥組成物可包括任何合適固體形式之化合物I，包括非晶形、晶狀或其組合。舉例而言，化合物I可呈現任何合適之晶形。代表性晶形包括美國專利號9,725,470與10,072,026中所述之一或多個晶形，出於所有目的，其之每一者在此全部併入本案。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖在7.82、12.82、15.76及20.51之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖在7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87及23.73之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖包含實質上如圖1所述之尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖在7.88、12.85、15.80及20.41之角度(±0.20)處包含以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖在7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93及23.65之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖包含實質上如圖4所述之尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖在7.87、12.78、15.78及20.41之角度(±0.20)處包含以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I之特徵為X射線粉末繞射(XRPD)圖在7.87、10.80、12.78、13.47、13.64、14.66、15.11、15.54、15.78、17.75、20.41、21.00、22.22、22.93及23.65之角度(±0.20)處包含以2θ (度)表示的尖峰。

在一些具體實施例中，化合物I為晶形，其特徵為實質上粒徑均勻。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約18 µm至約28 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約20 µm至約26 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約11 µm至約17 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約13 µm至約15 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測定。

在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約59 µm至約69 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約61 µm至約67 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約63 µm至約65 µm，如藉由靜態影像分析之測定。

在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約110 µm至約120 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約112 µm至約118 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約115 µm至約117 µm，如藉由靜態影像分析之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約70 µm至約80 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測定。在一些具體實施例中，化合物I之晶形之Dv50粒徑為約72 µm至約78 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測定。在一些具體實施例中，式(VIII)化合物之晶形之粒徑(Dv50)為約75 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測定。

在一些具體實施例中，化合物I係局部作用在胃腸道中。

用於本發明調配物之填充劑或稀釋劑包括通常用於醫藥調配物之填充劑或稀釋劑。本發明適用之填充劑或稀釋劑之實例包括但不侷限於，糖類，如乳糖(如無水乳糖、直接可壓製無水乳糖、乳糖單水合物、改質乳糖單水合物)、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、澱粉及碳水化合物衍生物、多醣類(包括右旋糖酐與麥芽糊精)、多元醇類(包括甘露醇、木糖醇及山梨糖醇)、環糊精、碳酸鈣、碳酸鎂、微晶狀纖維素、其組合等。在一些具體實施例中，填充劑或稀釋劑為乳糖、微晶狀纖維素或其組合。

用於本發明調配物之助滑劑或抗黏著劑包括通常用於醫藥調配物之助滑劑或抗黏著劑。本發明適用之助滑劑或抗黏著劑之實例包括但不侷限於，滑石、二氧化矽及硬脂酸鎂。在一些具體實施例中，助滑劑或抗黏著劑為疏水性膠態二氧化矽。

用於本發明調配物之潤滑劑包括通常用於醫藥調配物之潤滑劑。本發明適用之潤滑劑之實例包括但不侷限於，碳酸鎂、矽酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、苯甲酸鈉、膠態二氧化矽、氣相式二氧化矽、氧化鎂、礦物油、蠟、甘油二十二酸酯(glyceryl behenate)、聚乙二醇、其組合等。在一些具體實施例中，潤滑劑為硬脂富馬酸鈉（sodium stearyl fumarate）。在一些具體實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。

用於本發明調配物之崩散劑包括通常用於醫藥調配物之崩散劑。本發明適用之崩散劑之實例包括但不侷限於，澱粉、黏土、纖維素、藻酸鹽與樹膠以及交聯澱粉、纖維素與聚合物、其組合等。代表性崩散劑包括低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶狀纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉、交聯聚維酮、纖維素、瓊脂及相關樹膠、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、Veegum ^®HV (矽酸鋁鎂)、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、羧基甲基纖維素、海藻酸、瓜爾膠、其組合等。在一些具體實施例中，崩散劑為低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)。

當存在時，本文所述之醫藥組成物可使用任何適用之包衣。在一些具體實施例中，包衣提供醫藥組成物美容效益。在一些具體實施例中，包衣有助於保護醫藥組成物。包衣可包含多個組分，包括但不侷限於，塑化劑、蠟、遮光劑及著色劑。在一些具體實施例中，包衣包含一或多個來自下列之組分：聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型與硫酸月桂酯鈉、滑石、二氧化鈦、聚乙烯二醇(亦稱作聚乙二醇)、卵磷脂、亮藍FCF、靛卡紅、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、黑色氧化鐵、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、棕櫚蠟、甘油鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯及檸檬酸三乙酯。適用於本文所揭示醫藥組成物之特定包衣包含聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型及硫酸月桂酯鈉，且任意地進一步包含滑石、二氧化鈦、聚乙二醇、卵磷脂、亮藍FCF、靛卡紅、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵或黑色氧化鐵。

本發明之醫藥組成物亦可包括保護性外層(如包衣)。醫藥組成物之保護性外層可包括約10%至約95%之聚合物，其以包衣之重量為基準，並可採用常規程序製備。舉例而言，醫藥組成物之保護性外層可包括約20%至約90%之聚合物，其以包衣之重量為基準。調配物可含有至少一包衣聚合物與包衣溶劑(如水)，其用於加工並利用乾燥去除。用於包衣之聚合物之適用實例包括但不侷限於，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物、羥丙基纖維素及澱粉。

本發明之醫藥組成物亦可包含額外的賦形劑，包括界面活性劑、聚合物、黏合劑、抗氧化劑及螯合劑。適用於本發明調配物之界面活性劑包括通常用於醫藥調配物之界面活性劑。界面活性劑之實例包括但不侷限於，通常用於醫藥調配物之離子性與非離子性界面活性劑或潤濕劑，如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙醯化單甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、其單甘油酯或乙氧基化衍生物、二甘油酯或其聚氧乙烯衍生物、多庫酯鈉(sodium docusate)、月桂基硫酸鈉、膽酸或其衍生物、卵磷脂、磷脂、其組合等。

用於本發明調配物之黏合劑包括通常用於醫藥調配物之黏合劑。黏合劑之實例包括但不侷限於，纖維素衍生物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉)、乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多醣類(包括***膠、黃蓍膠、 瓜爾膠、藻酸鹽及澱粉)、玉米澱粉、預膠化澱粉、改質玉米澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚乙二醇、其組合等。

適用於本發明調配物之抗氧化劑與螯合劑包括丁基化羥基苯甲醚(butylated hydroxyanisole，BHA)、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、沒食子酸丙酯(propyl gallate，PG)、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鉀、二鈉EDTA (乙烯二胺四乙酸；亦稱作依地酸二鈉)、EDTA、酒石酸、檸檬酸、檸檬酸單水合物及亞硫酸鈉。

在一些具體實施例中，本發明提供醫藥組成物，其包含化合物I：

， 或其醫藥上可接受之鹽；微晶狀纖維素；乳糖；二氧化矽(如疏水性膠態二氧化矽)；硬脂酸鎂；崩散劑(如低取代之羥丙基纖維素(L-HPC))；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，本發明提供一醫藥組成物，其包含化合物I：

， 或其醫藥上可接受之鹽；微晶狀纖維素；乳糖單水合物；二氧化矽(如疏水性膠態二氧化矽)；硬脂酸鎂；崩散劑(如低取代之羥丙基纖維素(L-HPC))；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約15重量%至約25重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約36.5重量%至約46.5重量%之微晶狀纖維素。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約41.5重量%之微晶狀纖維素。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含41.5重量%之微晶狀纖維素。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約25.5重量%至約35.5重量%之乳糖。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約30.5重量%之乳糖。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含30.5重量%之乳糖。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖單水合物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約25.5重量%至約35.5重量%之乳糖單水合物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約30.5重量%之乳糖單水合物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含30.5重量%之乳糖單水合物。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性膠態二氧化矽。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約2重量%至約4重量%之硬脂酸鎂。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約3重量%之硬脂酸鎂。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含3重量%之硬脂酸鎂。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約4.0重量%之L-HPC。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含4.0重量%之L-HPC。

在一些具體實施例中，包衣係以醫藥組成物之約0%至約10重量%之量存在。在一些具體實施例中，包衣係以醫藥組成物之約0%至約6重量%之量存在。在一些具體實施例中，包衣係以醫藥組成物之約3%至約5重量%之量存在。在一些具體實施例中，包衣係以醫藥組成物之約4重量%之量存在。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素；約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖；約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性膠態二氧化矽；約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂；約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20重量%之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；約41.5重量%之微晶狀纖維素；約30.5重量%之乳糖；約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；約3.0重量%之硬脂酸鎂；約4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20重量%之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；41.5重量%之微晶狀纖維素；30.5重量%之乳糖；1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；3.0重量%之硬脂酸鎂；4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽；約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素；約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖單水合物；約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性膠態二氧化矽；約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂；約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含約20重量%之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；約41.5重量%之微晶狀纖維素；約30.5重量%之乳糖單水合物；約1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；約3.0重量%之硬脂酸鎂；約4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20重量%之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；41.5重量%之微晶狀纖維素；30.5重量%之乳糖單水合物；1.0重量%之疏水性膠態二氧化矽；3.0重量%之硬脂酸鎂；4.0重量%之L-HPC；以及視情況存在的包衣。

本文所述醫藥組成物可使用任何合適形式之微晶狀纖維素。特定形式之微晶狀纖維素包括部分解聚之α纖維素與矽化之微晶狀纖維素。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素為部分解聚之α纖維素。不同等級之微晶狀纖維素皆適用於本文所述之醫藥組成物。據此，本發明之醫藥組成物可包含不同標稱粒徑、不同裝填密度、不同聚合度(degrees of polymerization，DP)及不同乾燥失重(loss on drying，LOD)百分比的微晶狀纖維素。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素之標稱粒徑為約90 µm至約110 µm。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素之標稱粒徑為約100 µm。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素之裝填密度範圍為約0.28 g/mL至約0.33 g/mL。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素之聚合度(DP)範圍為約180至約285。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素之乾燥失重百分比(LOD)範圍為約3.0%至約5.0%。適用於本發明醫藥組成物之微晶狀纖維素之實例包括Avicel™類PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-301。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素為Avicel ^®微晶狀纖維素。在一些具體實施例中，微晶狀纖維素為Avicel ^®PH-102。

本文所述醫藥組成物可使用任何合適形式之乳糖。舉例而言，本文所述之醫藥組成物可使用任何合適形式之乳糖單水合物。此外，晶狀乳糖、非晶形乳糖及其混合物係適用於本發明之醫藥組成物。在一些具體實施例中，乳糖單水合物為晶狀乳糖單水合物與非晶形乳糖之噴乾混合物。在一些具體實施例中，乳糖為乳糖316 Fast-Flo ^®(如晶狀乳糖單水合物與非晶形乳糖之噴乾混合物)。在一些具體實施例中，乳糖為SuperTab ^®SD11 (如晶狀乳糖單水合物與非晶形乳糖之噴乾混合物)。

本文所述調配物可使用任何合適形式之二氧化矽(即矽石)。適用於本文所述醫藥組成物之特定形式之二氧化矽包括疏水性二氧化矽、膠態二氧化矽、疏水性膠態二氧化矽、親水性膠態二氧化矽、氣相式二氧化矽等。在一些具體實施例中，二氧化矽為疏水性二氧化矽。在一些具體實施例中，二氧化矽為疏水性膠態二氧化矽。在一些具體實施例中，二氧化矽為以二甲基二氯矽烷後處理之膠態二氧化矽。在一些具體實施例中，二氧化矽為Aerosil ^®二氧化矽。在一些具體實施例中，二氧化矽為Aerosil ^®R972。

本文所述醫藥組成物可使用任何合適形式之硬脂酸鎂。數種與數個等級之硬脂酸鎂係適用於所揭示之醫藥組成物。據此，本文所揭示醫藥組成物可使用不同比表面積與不同中值粒徑之硬脂酸鎂。在一些具體實施例中，硬脂酸鎂之比表面積為介於約6 m ²/g與約10 m ²/g之間。在一些具體實施例中，硬脂酸鎂之中值粒徑為介於約7 µm與約11 µm之間。在一些具體實施例中，硬脂酸鎂之比表面積為介於6與10 m ²/g之間且中值粒徑為介於7與11 µm之間。在一些具體實施例中，硬脂酸鎂為Ligamed ^®MF-2-V。

較佳地，醫藥組成物之崩散劑為低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)。數種與數個等級之L-HPC係適用於本發明之醫藥組成物。舉例而言，可使用不同羥基丙氧基含量與不同粒徑之L-HPC。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約7.0%至約16.0%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約7.0%至約9.9%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約10.0%至約12.9%。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約13.0 %至約15.9%。

在一些具體實施例中，L-HPC之Dv50粒徑為約17 µm至約65 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv50粒徑為約17 µm至約23 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv50粒徑為約45 µm至約65 µm。

在一些具體實施例中，L-HPC之Dv90粒徑為約40 µm至約200 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv90粒徑為約70 µm至約200 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv90粒徑為約150 µm至約200 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv90粒徑為約100 µm至約150 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv90粒徑為約70 µm至約130 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之Dv90粒徑為約40 µm至約100 µm。

在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約5.0%至約16.0%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約7.0%至約15.9%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約10.0%至約12.9%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。在一些具體實施例中，L-HPC之羥基丙氧基含量為約10.0%至約12.9%；Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm；以及Dv90粒徑為約100 µm至約150 µm。在一些具體實施例中，L-HPC為L-HPC LH-21。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含包衣。

當存在時，任何適用之包衣皆可用於本文所述之醫藥組成物。適用之包衣可包含多個組分，包括但不侷限於，塑化劑、蠟、遮光劑及著色劑。在一些具體實施例中，包衣包含下列之一或多個組分：聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型與硫酸月桂酯鈉、滑石、二氧化鈦、聚乙二醇、卵磷脂、亮藍FCF、靛卡紅、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、黑色氧化鐵、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖、甘油三乙酸酯、巴西棕櫚蠟、甘油鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯及檸檬酸三乙酯。

在一些具體實施例中，包衣為聚乙烯醇基薄膜包衣。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型、二氧化鈦及滑石。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型、二氧化鈦、滑石及硫酸月桂酯鈉。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣進一步包含氧化鐵。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣為Opadry ^®AMB II (如Opadry ^®AMB II 88A620004 Yellow、Opadry ^®AMB II 88A220061 Yellow、Opadry ^®AMB II 88A170010 Beige)。在一些具體實施例中，包衣為Opadry ^®AMB II 88A620004 Yellow。在一些具體實施例中，包衣為Opadry ^®AMB II 88A220061 Yellow。在一些具體實施例中，包衣為Opadry ^®AMB II 88A170010 Beige。

在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、滑石、二氧化鈦、黃色氧化鐵、單癸醯基癸酸甘油酯I型、硫酸月桂酯鈉及紅色氧化鐵(即Opadry ^®AMB II 88A170010 Beige)。

在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、滑石、二氧化鈦、黃色氧化鐵、單癸醯基癸酸甘油酯I型及硫酸月桂酯鈉(即Opadry ^®AMB II 88A220061 Yellow)。

在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣包含聚(乙烯醇)、聚乙烯二醇 (macrogol，亦稱作聚乙二醇)、二氧化鈦及滑石。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣進一步包含氧化鐵。在一些具體實施例中，聚乙烯醇基薄膜包衣為Opadry ^®II 85F。

在一些具體實施例中，包衣為羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣。在一些具體實施例中，羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯二醇(亦稱作聚乙二醇)及滑石。在一些具體實施例中，羥丙基甲基纖維素基薄膜包衣進一步包含氧化鐵。在一些具體實施例中，羥丙基甲基纖維素基 薄膜包衣為Opadry ^®32F。

本文所述之醫藥組成物呈現高的化學穩定性，特別是關於化合物I。值得注意的是，化合物I易受丙腈基團之反向麥可加成(Michael addition)，以得未經取代之降莨菪鹼(nortropane)化合物II與丙烯腈：

然而，本發明之醫藥組成物呈現最小的化合物I分解。據此，在一些具體實施例中，本發明提供實質上不含雜質及/或降解產物的醫藥組成物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約5%之總降解產物。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含化合物II，其具有下列結構：

(II)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約5重量%之化合物II。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約4重量%之化合物II。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約3重量%之化合物II。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約2重量%之化合物II。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含化合物III，其具有下列結構：

(III)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約5重量%之化合物III。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約4重量%之化合物III。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約3重量%之化合物III。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約2重量%之化合物III。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含化合物IV，其具有下列結構：

(IV)。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約5重量%之化合物IV。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約4重量%之化合物IV。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約3重量%之化合物IV。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約2重量%之化合物IV。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含任何未指定之降解產物(如化合物I之任何降解產物不為化合物II、化合物III或化合物IV)。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約3重量%之任何未指定之降解產物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約2重量%之任何未指定之降解產物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約1重量%之任何未指定之降解產物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約0.5重量%之任何未指定之降解產物。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約0.3重量%之任何未指定之降解產物。

在一些具體實施例中，醫藥組成物實質上不含丙烯腈，如藉由頂隙氣相層析術(head space gas chromatography)之測量。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約400 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約350 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約300 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約250 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約200 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約150 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約75 ppm之丙烯腈。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含小於約30 ppm之丙烯腈。

本文所述之醫藥組成物呈現一致且快速之溶解曲線。特別的是，本發明之醫藥組成物在酸性水溶液中培養至少45分鐘、至少40分鐘、至少35分鐘、至少30分鐘、至少25分鐘、至少20分鐘或至少15分鐘之後能呈現至少50%之溶解、60%之溶解、至少65%之溶解、至少70%之溶解、至少75%之溶解、至少80%之溶解或至少85%之溶解。

在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至5.5之水溶液中45分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至5.5之水溶液中30分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，水溶液之溫度為約37°C。

在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至5之水溶液中45分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至5之水溶液中30分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至5之水溶液中15分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，水溶液之溫度為約37°C。

在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至4.5之水溶液中45分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至4.5之水溶液中30分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至4.5之水溶液中15分鐘之後呈現至少75%之溶解。在一些具體實施例中，醫藥組成物在pH值為約1至4.5之水溶液中15分鐘之後呈現至少85%之溶解。在一些具體實施例中，水溶液之溫度為約37°C。

醫藥組成物之溶解曲線可採用美國藥典(USP)槳式法評估。USP槳式法之適用參數將容易由本領域技術人員確定。在一些具體實施例中，醫藥組成物之溶解係採用USP槳式法在75 RPM下評估。在一些具體實施例中，醫藥組成物之溶解係採用USP槳式法在需要沉錘之75 RPM下評估。

在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在需要或不需要沉錘之50 RPM至75 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在需要沉錘之50 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在需要沉錘之60 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在需要沉錘之75 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在不需要沉錘之50 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在不需要沉錘之60 RPM下評估。在一些具體實施例中，溶解係採用(USP)槳式法在不需要沉錘之75 RPM下評估。

在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成口服投予(如錠劑或膠囊劑)。據此，在一些具體實施例中，醫藥組成物為口服劑型。在一些具體實施例中，醫藥組成物為口服單位劑型。

在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成錠劑或膠囊劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成錠劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成即釋型錠劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成膠囊劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成即釋型膠囊劑。

本文所述之醫藥組成物可呈現增強的溶解性質。當調配成即釋型錠劑或即釋型膠囊劑時，醫藥組成物在受試者(如人類)中呈現口服遞輸的快速溶解。此類溶解性質可利用標準程序進行測量，如美國藥典(USP)所述之該等。本發明之即釋型錠劑可在任何指定之時間間隔內溶解至少25%，或在任何指定之時間間隔內溶解至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或至少95%。指定之時間間隔可以分鐘或小時進行測量。舉例而言，指定之時間間隔可小於5分鐘，或小於6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55或小於60分鐘。溶解曲線可在具有任何合適pH值之水溶液中測定。舉例而言，水溶液可具有pH值為1至7，或1至6.5、1至6.0、1至5.5、1至5.0、1至4.5、1至4.0、1至3.5、1至3.0，或pH值為1至2.5。溶解量、特定時間間隔及水溶液pH值之任意組合可適用於確定本發明之即釋型錠劑的溶解速率。

在一些具體實施例中，包含化合物I之醫藥組成物係局部作用在胃腸道中。

在一些具體實施例中，醫藥組成物係經調配，使得化合物I係以範圍為約5 mg至約270 mg之量存在。在一些具體實施例中，化合物I係以約5 mg、約10 mg、約20 mg、約40 mg、約80 mg、約200 mg或約270 mg之量存在。在一些具體實施例中，化合物I係以約20 mg、約80 mg或約200 mg之量存在。在一些具體實施例中，化合物I係以約20 mg之量存在。在一些具體實施例中，化合物I係以約80 mg之量存在。在一些具體實施例中，化合物I 係以約200 mg之量存在。在一些具體實施例中，化合物I係以約270 mg之量存在。

在一些具體實施例中，醫藥組成物係經調配，使得化合物I係以約20 mg之量存在。據此，在一些具體實施例中，調配物包含約20 mg之化合物I；約41.5 mg之微晶狀纖維素；約30.5 mg之乳糖；約1.0 mg之二氧化矽；約3.0 mg之硬脂酸鎂；約4.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20 mg之化合物I；41.5 mg之微晶狀纖維素；30.5 mg之乳糖；1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；3.0 mg之硬脂酸鎂；4.0 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，調配物包含約20 mg之化合物I；約41.5 mg之微晶狀纖維素；約30.5 mg之乳糖單水合物；約1.0 mg之二氧化矽；約3.0 mg之硬脂酸鎂；約4.0 mg之L-HPC (如LH-21)；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含20 mg之化合物I；41.5 mg之微晶狀纖維素；30.5 mg之乳糖單水合物；1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；3.0 mg之硬脂酸鎂；4.0 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成20毫克強度錠劑或膠囊劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成20毫克強度錠劑。

在一些具體實施例中，醫藥組成物係經調配，使得化合物I係以約80 mg之量存在。據此，在一些具體實施例中，調配物包含約80 mg之化合物I；約166 mg之微晶狀纖維素；約122 mg之乳糖；約4.0 mg之二氧化矽；約12.0 mg之硬脂酸鎂；約16.0 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含80 mg之化合物I；166 mg之微晶狀纖維素；122 mg之乳糖；4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；12.0 mg之硬脂酸鎂；16.0 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，調配物包含約80 mg之化合物I；約166 mg之微晶狀纖維素；約122 mg之乳糖單水合物；約4.0 mg之二氧化矽；約12.0 mg之硬脂酸鎂；約16.0 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含80 mg之化合物I；166 mg之微晶狀纖維素；122 mg之乳糖單水合物；4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽；12.0 mg之硬脂酸鎂；16.0 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成80毫克強度錠劑或膠囊劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成80毫克強度錠劑。

在一些具體實施例中，醫藥組成物係經調配，使得化合物I係以約200 mg之量存在。據此，在一些具體實施例中，調配物包含約200 mg之化合物I；約415 mg之微晶狀纖維素；約305 mg之乳糖；約10 mg之二氧化矽；約30 mg之硬脂酸鎂；約40 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含200 mg之化合物I；415 mg之微晶狀纖維素；305 mg之乳糖；10 mg之疏水性膠態二氧化矽；30 mg之硬脂酸鎂；40 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，調配物包含約200 mg之化合物I；約415 mg之微晶狀纖維素；約305 mg之乳糖單水合物；約10 mg之二氧化矽；約30 mg之硬脂酸鎂；約40 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含200 mg之化合物I；415 mg之微晶狀纖維素；305 mg之乳糖單水合物；10 mg之疏水性膠態二氧化矽；30 mg之硬脂酸鎂；40 mg之L-HPC LH-21；以及包衣。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成200毫克強度錠劑或膠囊劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係調配成200毫克強度錠劑。 使用方法

化合物I已顯示為JAK酵素家族(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)的有效抑制劑。抑制JAK酵素家族可抑制許多關鍵促發炎性細胞激素的傳訊。因此，本發明之醫藥組成物係適用於治療發炎性疾病(包括胃腸發炎性疾病)，如潰瘍性結腸炎、克隆氏症、過敏性鼻炎、氣喘及慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。

已發現，化合物I在投予胃腸道時具有最小的全身性暴露。如前面美國專利號9,725,470中所述，化合物I之吸收與分佈已在臨床前試驗中進行廣泛分析。在經套管***之大鼠中測試化合物I顯示，門靜脈處血漿的吸收率低。此外，化合物I係經設計以在胃腸道之作用部位發揮作用。化合物I顯示在大鼠之結腸中暴露量與血漿中暴露量的比率為大於約450。特別的是，臨床前物種在口服投劑後證實，化合物I在整個胃腸道中之暴露量顯著高於血漿中之暴露量。此外，評估了健康人類受試者中之化合物I，發現在糞便樣品中呈現高的藥物濃度，顯示在胃腸道中有顯著的暴露。

㗁唑啉酮誘發之結腸炎為一實驗模型，其與人類潰瘍性結腸炎之組織學類似。化合物I證實在小鼠之㗁唑啉酮誘發之結腸炎模型中具有活性。此外，當在小鼠免疫抑制模型中測試時(其探測全身功能活性)，在與證實㗁唑啉酮模型之功效所需之相同劑量下，化合物證實有最小的免疫抑制效果。因此，化合物I在臨床前模型中證實了抗結腸炎活性，而未顯示出全身性作用。

化合物I以及包含化合物I之醫藥組成物係適用於多種胃腸道發炎性適應症，包括但不侷限於，潰瘍性結腸炎(直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左側結腸炎)、克隆氏症、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、貝賽特氏病、乳糜瀉、檢查點癌症治療誘發性結腸炎(如CTLA-4抑制劑誘發性結腸炎)、迴腸炎、嗜酸性食道炎(eosinophilic esophagitis)、移植物抗宿主疾病相關之結腸炎及感染性結腸炎。潰瘍性結腸炎、克隆氏症、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、嗜酸性食道炎、移植物抗宿主疾病相關之結腸炎、感染性結腸炎、貝賽特氏病、乳糜瀉、檢查點癌症治療誘發性結腸炎及迴腸炎之特徵為特定促發炎性細胞激素水平的升高。由於許多促發炎性細胞激素經由JAK活化而傳訊，本文所述之醫藥組成物可能減輕發炎反應及緩解症狀。

特別的是，本發明之醫藥組成物預期適用於誘發及維持潰瘍性結腸炎的緩解，並用於治療克隆氏症、CTLA-4抑制劑誘發性結腸炎及移植物抗宿主疾病之胃腸道不良作用。

在一態樣中，本發明提供一治療有需求之哺乳類動物(如人類)之胃腸發炎性疾病的方法，本方法包含投予哺乳類動物一治療上有效量之本發明醫藥組成物。

在一些具體實施例中，本發明提供一治療哺乳類動物之發炎性腸道疾病之方法，本方法包含投予哺乳類動物一治療上有效量之本發明醫藥組成物。在一些具體實施例中，本發明提供一治療哺乳類動物之潰瘍性結腸炎之方法，本方法包含投予哺乳類動物一治療上有效量之本發明醫藥組成物。在一些具體實施例中，本發明提供一治療哺乳類動物之克隆氏症之方法，本方法包含投予哺乳類動物一治療上有效量之本發明醫藥組成物。在一些具體實施例中，本發明提供一治療哺乳類動物之乳糜瀉之方法，本方法包含投予哺乳類動物一治療上有效量之本發明醫藥組成物。

在一些具體實施例中，哺乳類動物為人類。

當用於治療胃腸發炎性疾病時，本文所揭示之醫藥組成物通常以每日一劑或每日多劑之口服方式投予，儘管亦可使用其他投予形式。據此，在一些具體實施例中，醫藥組成物係每日投予一次。在一些具體實施例中，醫藥組成物係每日投予二次。每劑投予之活性藥劑的量或每天投予之總量通常由醫師根據相關情況決定，包括欲治療之病況、所選之投予途徑、所投予之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度等。

針對平均70 kg的人類，用於治療潰瘍性結腸炎及其他胃腸道發炎病症之適用劑量預期範圍為每日約1至約400 mg之化合物I，包括每日約5至約300 mg及每日約20至約70 mg之活性藥劑。適用之劑量包括至少約0.1 mg/kg，或0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10 mg/kg。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為至少約0.1 mg/kg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為約10 mg/kg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為至少約1 mg/kg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為約1 mg/kg至約10 mg/kg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為約0.1 mg/kg至約1 mg/kg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、80 mg、200 mg或270 mg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為20 mg、80 mg或200 mg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為20 mg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為80 mg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為200 mg之化合物I的醫藥組成物。在一些具體實施例中，受試者係投予一包含劑量為270 mg之化合物I的醫藥組成物。 組合療法

本文所揭示之醫藥組成物亦可與一或多個作用機制相同或作用機制不同之藥劑組合使用，以達到治療胃腸道發炎病症的效果。用於組合療法之適用藥劑類別包括但不侷限於，胺基水楊酸鹽、類固醇、全身性免疫抑制劑、抗TNFα抗體、抗VLA-4抗體、抗整合素α4β7抗體、抗細菌劑及抗腹瀉藥品。

在一些具體實施例中，本方法進一步包含投予一或多個額外之治療劑。在一些具體實施例中，一或多個額外之治療劑為胺基水楊酸鹽、類固醇、全身性免疫抑制劑、抗TNFα抗體、抗VLA-4抗體、抗整合素a4137抗體、抗細菌劑或抗腹瀉藥品。

可用於與本文所揭示之醫藥組成物組合之胺基水楊酸鹽包括但不侷限於，馬沙拉嗪(mesalamine)、奧沙拉嗪(osalazine)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。

類固醇之實例包括但不侷限於，潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、氫化皮質酮(hydrocortisone)、布***(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)及氟替卡松(fluticasone)。適用於治療發炎病症之全身性免疫抑制劑包括但不侷限於，環孢素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)及他克莫司(tacrolimus)。

此外，在組合療法中可使用抗TNFα抗體，其包括但不侷限於，英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)及賽妥珠單抗(certolizumab)。藉由其他機制發揮作用之適用化合物包括抗VLA-4抗體(如那他珠單抗(natalizumab))、抗整合素α4β7抗體(如維多珠單抗(vedolizumab))、抗細菌劑(如利福昔明(rifaximin))及抗腹瀉藥品(如洛哌丁胺(loperamide))。

在一些具體實施例中，本發明提供一用於治療胃腸發炎病症之治療組合，該組合包含本文所揭示之醫藥組成物及一或多個適用於治療胃腸道發炎病症之其他治療劑。舉例而言，本發明提供一組合，其包含本發明之醫藥組成物及一或多個選自於下列之藥劑：胺基水楊酸鹽、類固醇、全身性免疫抑制劑、抗TNFα抗體、抗VLA-4抗體、抗整合素α4β7抗體、抗細菌劑及抗腹瀉藥品。 當包括時，二級藥劑以治療上有效量，亦即以當與本發明醫藥組成物共同投予時產生治療上有益之效果的任何量存在。

因此，亦提供一本發明醫藥組成物，其進一步包含一或多個適用於治療胃腸道發炎病症之其他治療劑。

在一些具體實施例中，本發明提供一治療胃腸道發炎病症之方法，本方法包含投予哺乳類動物本文所揭示醫藥組成物及一或多個適用於治療胃腸道發炎病症之其他治療劑。

當用於組合療法時，本文所揭示醫藥組成物可進一步包含一或多個其他治療劑(即調配成單一醫藥組成物)。或者，本發明之醫藥組成物可與一或多個治療劑分開調配，且分開之調配物可同時或在不同時間藉由相同或藉由不同投予途徑投予。當分開投予時，調配物之投予在時間上足夠接近，以便提供所需之治療效果。

此類調配物可分開封裝或可作為套組共同封裝。套組中之二或多個調配物可藉由相同投予途徑或藉由不同投予途徑投予。 製品與套組

本文所述之醫藥組成物可經製備，置於合適之容器中，並標示以治療所指病況。據此，亦考量一製品，例如，包含本文所述醫藥組成物之容器及包含組成物使用說明之標籤。

在一些具體實施例中，製品為包含本文所述醫藥組成物之容器。在本文所述製品之一些具體實施例中，醫藥組成物為錠劑。在本文所述製品之其他具體實施例中，醫藥組成物為即釋型錠劑。在本文所述製品之又其他具體實施例中，醫藥組成物為膠囊劑。在本文所述製品之另外其他具體實施例中，醫藥組成物為即釋型膠囊劑。

亦考量套組。舉例而言，套組可包含本發明之醫藥組成物及包含組成物在治療醫學病況之使用說明的藥品仿單。在一些具體實施例中，套組可包含本文所述之多個醫藥組成物，其各包含一治療上有效量之化合物I，以及將其投予有需要之人類的說明。 製備方法

適用於本文所述調配物之晶狀化合物I顆粒發現較黏稠且難以壓製成錠劑。具體而言，當與化合物I共同調配時，本領域中正常使用之硬脂酸鎂的量所提供的助滑劑性質不足。此類調配物在製備幾劑錠劑之後，在錠劑沖頭上形成API薄膜。增加硬脂酸鎂的比例，解決了與API黏性相關的特殊挑戰；然而，僅此適應就導致所得錠劑之溶解曲線更慢、更不均勻。為了達到本文所揭示調配物之快速、一致的溶解曲線，製程係經調整，使得API之顆粒在與剩餘之賦形劑摻合之前首先與疏水性膠態二氧化矽混合。因此，調配物本身與製程兩者係經優化，以提供所揭示之調配物與劑型，其係穩定且易於大規模製造。特別的是，本文所揭示之調配物發現適用於連續製程，其中運行時間為至少約2小時，其通量為至少約15 kg/h，且在錠劑沖頭中未觀察到任何黏附。據此，本發明亦提供一用於製備本發明醫藥組成物之流程。

在一些具體實施例中，本發明醫藥組成物在壓製成錠劑之前，藉由將組成成分結合而形成，其係利用已知之混合技術，如高切力混合、低切力混合及/或摻合(如槽摻合，bin blending)，以及視情況地將錠劑包覆。

在一些具體實施例中，製備本發明醫藥組成物之方法包含： (a) 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起摻合，以形成第一混合物； (b) 將微晶狀纖維素、乳糖及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物； (c) 將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物；以及 (d) 將第三混合物壓製，以形成錠劑。

在一些具體實施例中，製備本發明醫藥組成物之方法包含： (a) 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起組合，以形成第一混合物； (b) 將微晶狀纖維素、乳糖單水合物及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物； (c) 將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物；以及 (d) 將第三混合物壓製，以形成錠劑。

在一些具體實施例中，化合物I與疏水性膠態二氧化矽係經由高切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，化合物I與疏水性膠態二氧化矽係經由低切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，摻合為槽摻合。在一些具體實施例中，本方法進一步包含以包含包衣與水之第四混合物噴灑錠劑。

在一些具體實施例中，製備本發明醫藥組成物之方法包含： (a) 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起組合，以形成第一混合物； (b) 將微晶狀纖維素、乳糖及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物； (c) 將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物； (d) 將第三混合物壓製，以形成錠劑；以及 (e) 以包含包衣與水之第四混合物噴灑錠劑。

在一些具體實施例中，製備本發明醫藥組成物之方法包含： (a) 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起組合，以形成第一混合物； (b) 將微晶狀纖維素、乳糖單水合物及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物； (c) 將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物； (d) 將第三混合物壓製，以形成錠劑；以及 (e) 以包含包衣與水之第四混合物噴灑錠劑。

在一些具體實施例中，化合物I與疏水性膠態二氧化矽係經由高切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，化合物I與疏水性膠態二氧化矽係經由低切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，摻合為槽摻合。

在一些具體實施例中，製備本發明醫藥組成物之方法包含： (a) 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起組合，以形成第一混合物； (b) 將微晶狀纖維素、乳糖及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物；以及 (c) 將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物。

在一些具體實施例中，製備本發明醫藥組成物之方法包含： (a) 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起組合，以形成第一混合物； (b) 將微晶狀纖維素、乳糖單水合物及L-HPC與第一混合物一起摻合，以形成第二混合物；以及 (c) 將硬脂酸鎂與第二混合物一起摻合，以形成第三混合物。

在一些具體實施例中，化合物I與疏水性膠態二氧化矽係經由高切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，化合物I與疏水性膠態二氧化矽係經由低切力混合法一起摻合。在一些具體實施例中，摻合為槽摻合。 實例

本文中所使用之縮寫具有下列對應含義：

ACN	乙腈
API	活性藥學成分
aq.	水溶液
CD	克隆氏症
CPV	交聯聚維酮
CCS	交聯羧甲基纖維素鈉
DMF	二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
DSC	微差掃描熱量法
equiv.或eq.	當量
g	公克
h	小時
HPLC	高壓液相層析術
HPC	羥丙基纖維素
Hz	赫茲
ifo	在函數上
kg	公斤
L	公升
L-HPC	低取代之羥丙基纖維素
M	莫耳
MCC	微晶狀纖維素
mg	毫克
MGST或MgSt	硬脂酸鎂
min	分鐘
mL	毫升
mmol	毫莫耳
mol	莫耳
mo	月
mos	月
MP	熔點
MS	質譜
NMR	核磁共振
RH	相對濕度
RT	室溫
t-Bu	三級丁基
TGA	熱重分析法
vol	體積
wt	重量
XRPD	X射線粉末繞射
μL	微升
UC	潰瘍性結腸炎
UHPLC	超高效能液相層析術

實例 1 ：晶狀化合物 I 之製備與確認晶狀化合物I (I型)之代表性合成

用於製備晶狀化合物I (I型)之流程係揭示於美國臨時專利申請號63/089,919中，其之內容在此全部併入本案以作為參考資料。

在燒瓶中裝入5,7-二氯-1,6-㖠啶(50.0 g，251.2 mmol，1.00當量)、三級丁基(1 R,3 s,5 S)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯•乙酸(1:1)(79.1 g，276.3 mmol，1.10當量)及K ₂CO ₃(52.1 g，376.81 mmol，1.50當量)，隨後添加水(250 g)與1-丙醇(80 g)。將反應混合物加熱至80°C並在此溫度下攪拌24小時，隨後冷卻至20°C。濾出產物，以1-丙醇與水之1:2混合物洗滌，並在真空下以50°C乾燥，以得 91.8 g (236 mmol)之中間物A，為淡黃棕色固體，產率為94%。純度(UHPLC)：99.9%。MS：389 [M+H] ⁺。熔點：226°C。

在燒瓶中裝入中間物A (40.0 g，102.85 mmol，1.00當量)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(11.0 g，113.14 mmol，1.10當量)、碳酸鉀(17.1 g，123.4 mmol，1.20當量)及1-丙醇(433 g)。隨後，添加含有[(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)(tBuBrettPhos Pd G3；0.44 g，0.5143 mmol，0.005當量)之1-丙醇(48 g)溶液，並將反應混合物加熱至90°C且在此溫度下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至20°C，並在此溫度下攪拌1小時。隨後，添加水(300 g)並將反應混合物攪拌2小時。濾出產物，首先以1-丙醇與水之1:1混合物洗滌，隨後以水洗滌。濕濾餅在真空下以50°C乾燥，以得46.35 g之中間物B，為黃色、淺棕色固體，產率為88%。純度(UHPLC)：99.8%。MS：450 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：257°C。

在燒瓶中裝入中間物B (55.5 g，108.91 mmol，1.00當量)、水(134 g)及1-丙醇(11133 g)。隨後，在15分鐘內滴加37%之鹽酸(43.5 g，436 mmol，4.0當量)。所得反應混合物在20°C下攪拌15分鐘，加熱至55°C，隨後在此溫度下攪拌3小時。添加水(250 g)，將反應溫度調整至45°C，並添加鈀清除劑 QuadraSil™(2.5 g)。混合物在45°C下攪拌1小時，隨後冷卻至20°C。隨後，濾出鈀清除劑，並以水(25 g)洗滌。將所得溶液加熱至45°C，並添加50% NaOH (26.1 g，327 mmol，3當量)，直到pH值7-8。反應混合物變得混濁。在45°C下攪拌1小時後，在2小時內添加50% NaOH (8.71 g，109 mmol，1當量)，直到pH值12-13 (此pH值範圍提供二水合物產物—可另外添加NaOH，直到達到pH值8-10，以提供二水合物/0.5鹽酸鹽產物)。懸浮液在45°C下攪拌1小時，隨後冷卻至20°C，並在此溫度下攪拌1-2小時。濾出產物，濕濾餅以1-丙醇與水之1:3混合物洗滌，隨後以水洗滌。產物在真空下以50°C乾燥，以得38.28 g之中間物C，為黃橙色固體，產率為91%。純度(UHPLC)：99.9%。MS：350 [M+H]+ (游離鹼)。熔點：281°C。

在反應燒瓶中添加1-丁醇(51.6 g)、中間物C (7.02 g，18.21 mmol，1.00當量)及1,1,3,3-四甲基胍(3.15 g，27.07 mmol，1.52當量)。隨後，在3小時內投劑3‑溴丙腈(3.24 g，23.94 mmol，1.32當量)，同時反應溫度保持在低於30°C。以1-丁醇(5.72 g)潤洗微量之3-溴丙腈。所得懸浮液在25°C下攪拌18小時。隨後，反應混合物以中間物D (0.180 g) 種晶，並在25°C下攪拌1小時。隨後，在30分鐘內添加水(14.0 g)，並將懸浮液攪拌18-24小時。濾出產物，所得濕濾餅以 1-丁醇與水之6:1混合物洗滌，隨後以水洗滌。濕濾餅在真空下以50°C乾燥，以得8.79 g之化合物中間物D，為黃橙色粉末，產率為99%。純度(UHPLC)：99.8%。MS：403 [M+H] ⁺(游離鹼)。熔點：246°C。

再結晶方法1：在燒瓶中添加中間物D (280.6 g)與二甲亞碸(1253.8 g)，且混合物在60°C下加熱25分鐘。將混合物冷卻至40°C，並在最短1小時內添加乙腈(284 mL)。溶液以晶狀化合物I (1.18 g；0.5莫耳%之微粉化晶種)種晶，隨後攪拌至少12小時。隨後，在12小時內添加乙腈(2400 mL)，且懸浮液額外攪拌6小時，在5小時內冷卻至10°C，並在此溫度下保持至少4小時。濾出產物，濕濾餅以丙酮(3 x 880 mL)洗滌。濕濾餅在真空下以45°C乾燥，以得211 g之黃色粉末，產率為89.1%。純度(UHPLC)：99.9%。MS：403 [M+H] ⁺。熔點：249°C。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.75 - 1.78 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.63 (s, 4 H) 4.54 (br d, J=5.09 Hz, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.95 (br dd, J=7.72, 3.91 Hz, 1 H) 7.13 (br d, J=4.00 Hz, 1 H) 8.40 (br d, J=8.17 Hz, 1 H) 8.57 (br d, J=3.45 Hz, 1 H) 8.73 (br s, 1 H) 11.73 (s, 1 H)。

再結晶方法2：或者，在燒瓶中添加中間物D與二甲基乙醯胺(40.14 g)，且混合物在60°C下加熱30分鐘。將混合物冷卻至50°C，並在最短30分鐘內添加乙腈(10.8 mL)。溶液以晶狀化合物I (0.010 g；0.5莫耳%之微粉化晶種)種晶，隨後攪拌至少12小時。隨後，添加三份乙腈(18.0 mL、22.0 mL及49.2 mL)，每次持續2小時，且每一投劑步驟之間中間暫停1小時。隨後，懸浮液額外攪拌6小時，在8小時內冷卻至5°C，並在此溫度下保持至少4小時。濾出產物，濕濾餅以丙酮(3 x 30 mL)洗滌。濕濾餅在真空下以45°C乾燥，以得5.35 g之黃色粉末，產率為92%。純度(UHPLC)：99.9%。MS、熔點及 ¹HNMR與上面報導的化合物I數據一致。 晶狀化合物 I 之確認

如圖1所示，經由二甲亞碸與乙腈之再結晶所得之晶狀化合物I係藉由XRPD圖確認。如圖2所示，晶狀化合物係進一步藉由熱重分析熱譜圖確認。如圖3所示，晶狀化合物仍可藉由微差掃描熱量法熱譜圖進一步確認。

如圖4所示，經由二甲基乙醯胺與乙腈之再結晶所得之晶狀化合物I係藉由XRPD圖確認。如圖5所示，晶狀化合物係進一步藉由熱重分析熱譜圖確認。如圖6所示，晶狀化合物仍可藉由微差掃描熱量法熱譜圖進一步確認。 X 射線粉末繞射 (XRPD) ：

X射線粉末繞射(XRPD)圖係以PANalytical X’PertPRO MPD繞射儀取得，其使用Cu-Kα輻射(λ = 1.54051 Å)，其中輸出電壓為45 kV且電流為40 mA。儀器配備了Cu LFF X射線管，並以布拉格-布倫塔諾(Bragg-Brentano)幾何學運作，其中將入射狹縫、發散狹縫及散射狹縫設定為最大化樣品的強度。在測量方面，將少量粉末(約20 mg)散佈在零背景樣品架上，以形成光滑表面，並進行X射線曝光。樣品以連續模式掃描3°至50°之2θ，其中步距(step size)為0.02°，且掃描速度為每步30秒(旋轉解析時間為1秒)。數據擷取係由PANanalytical數據收集軟體(第4.4a版)控制，並由PANanalytical數據觀察器1.9a軟體(第1.9a版)分析。儀器以矽粉參考盤在±0.02°之2θ角範圍內校準。 熱重分析 (TGA) ：

圖2與圖5中之TGA數據係於Mettler Toledo TGA/SDTA 851熱重儀上收集。使用下表所述之儀器參數：

參數	數值
溫度：	30°C
掃描速率	5°C/min
最終條件	350°C
氮氣流(N 2)	是

通常，將3至14 mg之各樣品裝載至預先稱重的鋁樣品盤上。

儀器控制軟體為STARe軟體(V16.10)(Mettler Toledo)。 微差掃描熱量法 (DSC)

在配備RCS90冷卻單元之TA儀器Q2000或Discovery 2500上收集DSC數據。儀器以銦參考品進行熱流校準(±2%)，並以金剛烷、十八烷、銦及鉛參考品進行溫度校準(±0.5°C)。通常，在標準鋁樣品盤中測量約3 mg之化合物，並以10°C/min之速率從25°C加熱至300°C。使用下列參數：

初始溫度	25°C
加熱速率	10°C/min
最終溫度	300°C
氮氣流：	50 ml/min

用於本發明醫藥組成物之晶狀化合物I的粒徑分佈係經由兩個不同的方法測定：靜態影像分析(SIA)與乾分散雷射繞射(LD)。表1與表2中描述了每一方法所使用的儀器參數： 表 1 ：靜態影像分析參數

參數	數值
儀器	Malvern Morphologi G3
分散式	乾燥
分散壓力	1巴
鏡片	5x (6.5 – 420 µm)
閾值	手動
Z-堆疊	否
後過濾	手動
掃描區域	40 mm直徑

表 2 ：乾分散雷射繞射參數

參數	數值
儀器	Malvern Morphologi G3
模組	Aero S
分散式	乾燥
分散壓力	1巴
文土里式(Venturi type)	標准文土里分散器
托盤	微型托盤
進料速率	30% (在流量函數上可變)
顆粒類型	夫朗和斐(Fraunhofer)
遮蔽率	0.2 – 15%
自動開啟	是(無平衡時間)
啟用濾膜	是(3秒超時)
分析	一般目的
靈敏度	增強
保持單一結果模式	否
細粉模式	否

利用製備1 (以下)製備之微粉化晶種取得特定批次之晶狀化合物I (I型)細顆粒；表3之第1至3項提供彼等批次之粒徑分佈。或者，以化合物I之晶形I之細晶種進行再結晶反應(根據以下製備2製備) 將產生化合物I之晶形I粗顆粒，其具有表3之第4項中提供的粒徑分佈。 表 3 ：晶狀化合物 I 之粒徑

輸入/批次	靜態影像分析(SIA)	雷射繞射(LD)
Dv10 (µm)	Dv50 (µm)	Dv90 (µm)	Dv10 (µm)	Dv50 (µm)	Dv90 (µm)
1 (細顆粒)	12	20	32	4	13	27
2 (細顆粒)	15	26	39	4	15	30
3 (細顆粒)	13	23	35	4	14	28
4 (粗顆粒)	85	115	143	19	75	136
5 (中等顆粒)	40	64	87	/	/	/

所觀測到之各技術間的絕對值差異為測量原理及所選儀器參數之固有差異的結果。SIA分析係以5x鏡片進行，其造成對細顆粒的敏感性較低。或者，在適度分散壓力下進行LD實驗，使材料完全分散，但無法排除顆粒的碎裂（fragmentation）。 製備 1 ( 微粉化晶種 ) ：製備噴磨 ( 微粉化 ) 晶種以合成化合物 I 之晶形 I 細顆粒：

藉由噴磨機(Hosokawa 50 AS螺旋噴磨機)，將上述實例1之再結晶程序(再結晶方法1或2)取得的化合物I之晶形I加工，其係於2巴之研磨/文氏(venture)壓力下操作。以手動方式或經由振動進料器(Retsch vibratory feeder DR100)添加產物。與進料操作無關的是，取得粒徑(Dv50)為約4至6微米的黃色細粉末。利用噴磨(微粉化)晶種進行再結晶方法1或方法2所述之再結晶程序，產生化合物I之晶形I細顆粒。一般而言，化合物I之晶形I細顆粒之粒徑(Dv50)為約18 µm至約28 µm (如約20 µm至約26 µm)，如藉由靜態影像分析之測定，及/或粒徑(Dv50)為約11 µm至約17 µm (如13 µm至約15 µm)，如藉由乾分散雷射繞射之測定。 製備 2 ( 細晶種 ) ：製備細晶種以合成化合物 I 之晶形 I 粗顆粒：

藉由以實例1所述之化合物I之微粉化晶種進行再結晶，取得化合物I之細晶種(晶形I)。彼等細晶種之粒徑範圍如表3所示(參見第1至3項)。利用細晶種進行再結晶方法1或方法2所述之再結晶程序，產生化合物I之晶形I粗顆粒。一般而言，彼等粗顆粒具有粒徑(Dv50)為約110 µm至約120 µm (如約115 µm至約117 µm)，如藉由靜態影像分析之測定，及/或粒徑(Dv50)為約70 µm至約80 µm (如約72 µm至約77 µm)，如藉由乾分散雷射繞射之測定。

藉由改變結晶條件，可進一步操控晶種粒徑。更具體而言，種晶時之反溶劑（antisolvent）(乙腈)用量及種晶溫度可影響最終之粒徑。 實例 2 ：包含化合物 I 之醫藥組成物的調配物

藉由10分鐘的高切力混合，將化合物I (1600 g)與疏水性膠態二氧化矽(Aerosil ^®R 972；80 g)混合。添加微晶狀纖維素 (3320 g)、乳糖單水合物 (2440 g)及低取代之羥丙基纖維素(LH-21；320 g)，並槽混合15分鐘。隨後，添加硬脂酸鎂(240 g)，並槽混合5分鐘。隨後，將所得混合物壓製成錠劑。在搭配乾燥劑裝瓶之前，所形成之錠劑各以含有聚乙烯醇基薄膜包衣(如Opadry AMB II (320 g))之懸浮水溶液噴塗。

化合物I調配物之示例性具體實施例係如下表4所示。 表 4 ：包含化合物 I 之示例性醫藥組成物

組分	每單位數量 (mg)
20 mg	80 mg	200 mg
核心錠劑
化合物I	20.0	80.0	200.0
纖維素，微晶狀(MCC)	41.5	166.0	415.0
乳糖單水合物	30.5	122.0	305.0
L-HPC	4.0	16.0	40.0
二氧化矽，疏水性膠態	1.0	4.0	10.0
硬脂酸鎂	3.0	12.0	30.0
核心錠劑重量	100.0	400.0	1000.0
薄膜包衣
Opadry ®AMB II 88A620004 Yellow	4.0	16.0	-
Opadry ®AMB II 88A170010 Beige	-	-	40.0
錠劑總重量	104.0	416.0	1040.0

200毫克錠劑之批次分析細節係顯示於上表4中，並摘錄於下表5中，相較於化合物I起始藥物物質，其說明了錠劑的UHPLC曲線。 表 5 ： 200 毫克錠劑之批次分析

測試參數	測試結果
	化合物I	200毫克錠劑
UHPLC試驗
化合物I (%)	99.3	99.6
雜質1 – 化合物II (%)	0.05	0.05
雜質2 – 化合物III (%)	-	＜0.05*
雜質3 – 未鑑定之雜質(%)	0.05	0.05
總降解產物(%)	0.10	0.10
卡耳費雪(Karl Fischer)含水量(% w/w)	0.0	3.6
*＜0.05意指小於0.05%或未檢出

實例 3 ：包含化合物 I 之額外的醫藥組成物

化合物I之額外的20毫克與80毫克錠劑調配物係使用另一包衣製備，如表6所示。 表 6 ：包含化合物 I 之示例性醫藥組成物

組分	每單位數量 (mg)
20 mg	80 mg
核心錠劑
化合物I	20.0	80.0
纖維素，微晶狀(MCC)	41.5	166.0
乳糖單水合物	30.5	122.0
L-HPC	4.0	16.0
二氧化矽，疏水性膠態	1.0	4.0
硬脂酸鎂	3.0	12.0
核心錠劑重量	100.0	400.0
薄膜包衣
Opadry ®AMB II 88A220061 Yellow	4.0	16.0
錠劑總重量	104.0	416.0

實例 4 ：包含化合物 I 之醫藥組成物的穩定性數據

上述實例2中所示之化合物I之200毫克錠劑的穩定性數據係摘錄於下表7與下表8中，其說明了相較於初始曲線，錠劑內之化合物I在30°C/75%相對濕度(RH)(表7)或40°C/75% RH (表8)之條件下保存後的UHPLC曲線。 表 7 ： 200 毫克錠劑在 30°C/75% RH 下之穩定性數據

測試參數	測試結果
	初始	1個月	3個月	6個月	9個月	12個月	18個月
UHPLC試驗
雜質1 – 化合物II (%)	0.05	0.05	0.06	0.06	0.07	0.07	0.08
雜質2 – 化合物III (%)	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*
雜質3 – 未鑑定之雜質(%)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
雜質4 – 化合物IV (%)	＜0.05*	0.05	＜0.05*	＜0.05*	0.05	0.05	0.05
總降解產物(%)	0.10	0.15	0.11	0.11	0.16	0.17	0.17
卡耳費雪含水量(% w/w)	3.6	3.4	3.5	3.3	3.3	3.5	3.6

*＜0.05意指小於0.05%或未檢出 表 8 ： 200 毫克錠劑在 40°C/75% RH 下之穩定性數據

測試參數		測試結果
	初始	1個月	3個月	6個月
UHPLC 試驗
雜質 1 – 化合物 II (%)	0.05	0.06	0.07	0.08
雜質 2 – 化合物 III (%)	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*	＜0.05*
雜質 3 – 未鑑定之雜質 (%)	0.05	0.05	0.05	0.05
雜質 4 – 化合物 IV (%)	＜0.05*	0.05	＜0.05*	0.05
總降解產物 (%)	0.10	0.16	0.12	0.18
卡耳費雪含水量 (% w/w)	3.6	3.5	3.4	3.4
*＜0.05意指小於0.05%或未檢出

在表7與表8所摘錄之穩定性實驗中，將實例2中所述之化合物I之200毫克錠劑置於高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，該瓶以2公克之矽膠進行感應密封，以作為防潮用乾燥劑，並以兒童安全瓶蓋封閉，且暴露在30°C/75% RH (參見表7)與40°C/75% RH (參見表8)的穩定室中。隨後，在時間為0、1、3、6、9、12及18個月(表7)或時間為0、1、3及6個月(表8)時測量錠劑的降解。藉由目視觀察，亦測試實例2之樣品錠劑的目視外觀，且在時間為0、1、3、6、9、12及18個月(表7)或時間為0、1、3及6個月(參見例如表8)時，未觀察到變化。

用於測量表5、表7及表8中之數據的UHPLC條件如下： 移動相：移動相A：水/三氟乙酸，99.6/0.4 v/v 移動相B：乙腈/三氟乙酸，99.6/0.4 v/v 操作參數：

表 9 ： 線性梯度程序
時間(分鐘)	移動相A (體積%)	移動相B (體積%)
0	90	10
23	65	35
25	0	100
27	0	100
28	90	10
32	90	10

•        管柱：Acquity UPLC BEH C18，150 mm 長度 x 2.1 mm內徑，1.7 µm粒徑 •        流速：0.35 mL/min •        檢測：UV •        波長：253 nm •        管柱溫度：40°C •        自動進樣器溫度：5°C •        分析運行時間：32分鐘 實例 5 ：包含化合物 I 之醫藥組成物的溶解數據

用於溶解測試之分析方法係摘錄於表10： 表 10 ：溶解測試參數

參數	數值
設備	槳式(USP第2型，Ph. Eur. JP)
溶解介質	0.05 M之乙酸鈉緩衝液，pH 4.5
介質溫度	37.0 ± 0.5°C
介質體積	900 mL
槳片轉速	75 rpm
樣品濾膜	0.45 µm孔徑之注射濾膜，再生纖維素膜
分析完成	UHPLC，其中UV檢測波長為274 nm

上面實例2中所述之化合物I之200毫克錠劑的溶解測試係根據表10之參數進行。錠劑在45分鐘內呈現100%之溶解。 實例 6 ：賦形劑相容性研究

當與各種賦形劑共同調配時，在60°C之10%與75%相對濕度(RH)下評估化合物I的穩定性。舉例而言，將化合物I (I型)與不同賦形劑粉末摻合物組合之樣品保存在無蓋玻璃瓶之開口盤中，並暴露在60°C與10% RH及60°C與75% RH之環境下。 雙重與多重賦形劑粉末摻合物兩者皆包括固體劑型所典型使用的比率。樣品在保存28天後進行評估，並將結果與未經壓製之化合物I (I型)及在無賦形劑之相同條件下壓製之化合物I (I型)的結果進行比較。藉由UHPLC之化學純度及目視檢查，進行最終分析(參見例如圖7A-B與表11)。

如圖7A-B所示，測定所形成之降解雜質(如化合物II、化合物III及/或未指定之雜質)。舉例而言，圖7A說明了相較於化合物I與疏水性膠態二氧化矽(Aerosil ^®R972)之共同調配物，化合物I與親水性膠態二氧化矽(Aerosil ^®200)之共同調配物造成降解雜質的形成增加。此外，如圖7B所示，在75% RH時，化合物I與微晶狀纖維素(MCC)、硬脂酸鎂(MGST)及交聯聚維酮(CPV)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCS)或親水性膠態二氧化矽(Aerosil ^®200)之一者的共同調配物造成降解雜質的形成增加。然而，化合物I與硬脂酸鎂、微晶狀纖維素及疏水性膠態二氧化矽(Aerosil ^®R972)之共同調配物造成最少雜質的形成。確實，相較於單獨的化合物I，化合物I、硬脂酸鎂、微晶狀纖維素及疏水性膠態二氧化矽之組合呈現降解曲線。

如表11所示，化合物I與單獨的交聯聚維酮(CPV)之組合顯示，在75% RH下有相對較高濃度之降解雜質化合物II。在75% RH下，化合物I與單獨的交聯羧甲基纖維素鈉(CCS)之組合造成有限之降解雜質(化合物II)形成，並顯示明顯變色。最終，相較於單獨的化合物I，化合物I與L-HPC之組合呈現降解曲線，且不顯示任何變色(表11)。 表11：穩定性條件對降解雜質化合物II (%w/w)之形成的影響；在28天後，化合物I參考品與化合物I和崩散劑之雙重混合物之間的絕對差異

崩散劑	60%/10% RH	60%/75% RH	變色
L-HPC	0	0.01	否
CCS	0	0.03	是
CPV	0	0.11	否

實例 7 ：潤滑劑含量與摻合流程之優化

在製造包含0.5-1%硬脂酸鎂之特定錠劑過程中，觀察到在錠劑銃(punch)上形成薄膜。有少數錠劑在壓製後形成薄膜。在廣泛調查之後，藉由將組成物中之硬脂酸鎂含量增至3%以解決問題。儘管增加潤滑劑濃度解決了錠劑銃上的薄膜形成問題，但在將合化合物I顆粒與填充劑摻合時，觀察到化合物I的溶解速率下降(如圖8所示)。

為了達到更快的溶解速率，首先將化合物I與疏水性膠態二氧化矽摻合。在此過程中，疏水性膠態二氧化矽在化合物I之顆粒上形成保護層，從而減少硬脂酸鎂在該等顆粒上分層。隨後，將二氧化矽包覆之顆粒與剩餘之賦形劑摻合，並壓製成錠劑。

使用此製造程序，針對不同粒徑之化合物I，取得一致的快速溶解曲線，且不會造成在錠劑銃上形成不必要的薄膜。圖9描繪了根據此程序製造的含有各種粒徑之化合物I之錠劑的溶解曲線。儘管相較於以更細顆粒(Dv50為約18 µm至約28 µm，如靜態影像分析之測定)之API (從而表示粒徑之上限值)製成之錠劑，以化合物I之粗顆粒(Dv50為約110 µm至約120 µm，如靜態影像分析之測定)製成之錠劑呈現溶解速率略有降低，但所有三種受測錠劑之溶解效能仍符合快速溶解的條件。

儘管為了清楚理解，本發明之醫藥組成物已通過說明與示例之方式進行一些詳盡描述，但本領域普通技術人員將理解到，可在所附申請專利範圍之範疇內實施特定的改變與修改。此外，每一參考資料，包括本說明書中引用的所有美國專利、美國專利申請出版品、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版品，在此皆全部以引用方式併入本案，其程度與本說明不矛盾。當本申請案與本文提供之參考資料存在衝突時，以本申請案為準。

無。

圖1為化合物I之XRPD繞射圖。

圖2為化合物I之TGA熱譜圖。

圖3為化合物I之DSC熱譜圖。

圖4為化合物I之XRPD繞射圖。

圖5為化合物I之TGA熱譜圖。

圖6為化合物I之DSC熱譜圖。

圖7A為一組柱狀圖，說明了當化合物與疏水性膠態二氧化矽(如Aerosil ^®R972)或親水性膠態二氧化矽(如Aerosil ^®200)共同調配時所形成的化合物I降解產物。

圖7B為一組柱狀圖，說明了當化合物與微晶狀纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、疏水性膠態二氧化矽(如Aerosil ^®R972)及親水性膠態二氧化矽(如Aerosil ^®200)之各種組合共同調配時所形成的化合物I降解產物。

圖8為兩種3%之硬脂酸鎂調配物的溶解曲線圖，一者為化合物I顆粒在與其他賦形劑(圓形)摻合之前先與疏水性膠態二氧化矽(如Aerosil ^®R972)摻合，且另一者為未與疏水性膠態二氧化矽發生預摻合(正方形)。

圖9為三種含有3%之硬脂酸鎂錠劑的溶解曲線圖，其係藉由將不同粒徑之化合物I (細顆粒，圓形；中等顆粒，正方形；粗顆粒，交叉形)與疏水性膠態二氧化矽預摻合而製備。藉由靜態影像分析，測定化合物I之粒徑。

無。

Claims (69)

1. 一種醫藥組成物，其包含： 化合物I：

   

   或其醫藥上可接受之鹽； 微晶狀纖維素； 乳糖； 疏水性二氧化矽； 硬脂酸鎂； 低取代之羥丙基纖維素(low-substituted hydroxypropyl cellulose，L-HPC)；以及 視情況存在的包衣。
2. 一種醫藥組成物，其包含： 化合物I：

   

   ， 或其醫藥上可接受之鹽； 微晶狀纖維素； 乳糖單水合物； 疏水性二氧化矽； 硬脂酸鎂； 低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)；以及 視情況存在的包衣。
3. 如請求項1之醫藥組成物，其包含 約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽； 約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素； 約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖； 約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性二氧化矽； 約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂； 約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC；以及 視情況存在的包衣。
4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其包含 約10重量%至約30重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽； 約31.5重量%至約51.5重量%之微晶狀纖維素； 約20.5重量%至約40.5重量%之乳糖單水合物； 約0.5重量%至約1.5重量%之疏水性二氧化矽； 約0.5重量%至約6.5重量%之硬脂酸鎂； 約0.5重量%至約7.5重量%之L-HPC；以及 視情況存在的包衣。
5. 如請求項1或請求項3之醫藥組成物，其包含： 約20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽； 約41.5重量%之微晶狀纖維素； 約30.5重量%之乳糖； 約1.0重量%之疏水性二氧化矽； 約3.0重量%之硬脂酸鎂； 約4.0重量%之L-HPC；以及 視情況存在的包衣。
6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其包含： 約20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽； 約41.5重量%之微晶狀纖維素； 約30.5重量%之乳糖單水合物； 約1.0重量%之疏水性二氧化矽； 約3.0重量%之硬脂酸鎂； 約4.0重量%之L-HPC；以及 視情況存在的包衣。
7. 如請求項1、3或5中任一項之醫藥組成物，其包含： 20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽； 41.5重量%之微晶狀纖維素； 30.5重量%之乳糖； 1.0重量%之疏水性二氧化矽； 3.0重量%之硬脂酸鎂； 4.0重量%之L-HPC；以及 視情況存在的包衣。
8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其包含： 20重量%之化合物I，或其醫藥上可接受之鹽； 41.5重量%之微晶狀纖維素； 30.5重量%之乳糖單水合物； 1.0重量%之疏水性二氧化矽； 3.0重量%之硬脂酸鎂； 4.0重量%之L-HPC；以及 視情況存在的包衣。
9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中化合物I呈現純度為至少97%，如藉由UHPLC試驗之測量。
10. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中化合物I呈現純度為至少99%，如藉由HPLC試驗之測量。
11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組成物，其中化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.82、12.82、15.76及20.51之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。
12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組成物，其中化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87及23.73之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。
13. 如請求項1至10中任一項之醫藥組成物，其中化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.88、12.85、15.80及20.41之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。
14. 如請求項1至10或13中任一項之醫藥組成物，其中化合物I以晶形存在，其特徵為XRPD繞射圖在7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93及23.65之角度(±0.20)處具有以2θ (度)表示的尖峰。
15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組成物，其中化合物I以晶形存在，其特徵為實質上粒徑均勻。
16. 如請求項15之醫藥組成物，其中Dv50粒徑為約20 µm至約26 µm，如藉由靜態影像分析之測量。
17. 如請求項15之醫藥組成物，其中Dv50粒徑為約13 µm至約15 µm，如藉由乾分散雷射繞射之測量。
18. 如請求項15之醫藥組成物，其中Dv50粒徑為約59 µm至約69 µm，如藉由靜態影像分析之測量。
19. 如請求項15之醫藥組成物，其中Dv50粒徑為約110 µm至約120 µm，如藉由靜態影像分析之測量。
20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組成物，其中該微晶狀纖維素為部分解聚之α纖維素。
21. 如請求項1、3、5、7或9至16中任一項之醫藥組成物，其中該乳糖為晶狀乳糖單水合物與非晶形乳糖之噴乾混合物。
22. 如請求項1至21中任一項之醫藥組成物，其中該疏水性二氧化矽為疏水性膠態二氧化矽。
23. 如請求項22之醫藥組成物，其中該疏水性膠態二氧化矽為以二甲基二氯矽烷後處理之氣相式二氧化矽。
24. 如請求項1至23中任一項之醫藥組成物，其中該硬脂酸鎂之比表面積為介於6與10 m ²/g之間且中值粒徑為介於7與11 µm之間。
25. 如請求項1至24中任一項之醫藥組成物，其中L-HPC之羥基丙氧基含量為約10.0%至約12.9%且Dv50粒徑為約35 µm至約55 µm。
26. 如請求項1至25中任一項之醫藥組成物，其更包含包衣。
27. 如請求項26之醫藥組成物，其中該包衣包含聚(乙烯醇)、單癸醯基癸酸甘油酯I型、二氧化鈦、滑石及硫酸月桂酯鈉。
28. 如請求項1至27中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物實質上不含化合物III，其具有下列結構：

    

    (III)。
29. 如請求項1至28中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物實質上不含化合物II，其具有下列結構：

    

    (II)。
30. 如請求項1至29中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物實質上不含化合物IV，其具有下列結構：

    

    (IV)。
31. 如請求項1至30中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物實質上不含丙烯腈。
32. 如請求項1至31中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在pH值為1至5.5之水溶液中45分鐘後呈現至少75%之溶解。
33. 如請求項32之醫藥組成物，其中該水溶液之pH值為1至5。
34. 如請求項32或請求項33之醫藥組成物，其中該水溶液之pH值為1至4.5。
35. 如請求項32至34中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在水溶液中30分鐘後呈現至少75%之溶解。
36. 如請求項33至35中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在水溶液中15分鐘後呈現至少75%之溶解。
37. 如請求項34至36中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物在水溶液中15分鐘後呈現至少85%之溶解。
38. 如請求項32至37中任一項之醫藥組成物，其中該水溶液之溫度為約37°C。
39. 如請求項32至38中任一項之醫藥組成物，其中溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在75 RPM下評估。
40. 如請求項32至39中任一項之醫藥組成物，其中溶解係採用美國藥典(USP)槳式法在需要沉錘之75 RPM下評估。
41. 如請求項1至40中任一項之醫藥組成物，其中化合物I係以約20 mg之量存在。
42. 如請求項1、3、5、7或9至41中任一項之醫藥組成物，其包含： 約20 mg之化合物I； 約41.5 mg之微晶狀纖維素； 約30.5 mg之乳糖； 約1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 約3.0 mg之硬脂酸鎂； 約4.0 mg之L-HPC；以及 包衣。
43. 如請求項中任一項之醫藥組成物1至42，其包含： 約20 mg之化合物I； 約41.5 mg之微晶狀纖維素； 約30.5 mg之乳糖單水合物； 約1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 約3.0 mg之硬脂酸鎂； 約4.0 mg之L-HPC；以及 包衣。
44. 如請求項1、3、5、7或9至42中任一項之醫藥組成物，其包含： 20 mg之化合物I； 41.5 mg之微晶狀纖維素； 30.5 mg之乳糖； 1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 3.0 mg之硬脂酸鎂； 4.0 mg之L-HPC；以及 包衣。
45. 如請求項1至44中任一項之醫藥組成物，其包含： 20 mg之化合物I； 41.5 mg之微晶狀纖維素； 30.5 mg之乳糖單水合物； 1.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 3.0 mg之硬脂酸鎂； 4.0 mg之L-HPC；以及 包衣。
46. 如請求項1至40中任一項之醫藥組成物，其中化合物I係以約80 mg之量存在。
47. 如請求項1、3、5、7、9至40或46中任一項之醫藥組成物，其包含： 約80 mg之化合物I； 約166 mg之微晶狀纖維素； 約122 mg之乳糖； 約4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 約12.0 mg之硬脂酸鎂； 約16.0 mg之L-HPC；以及 包衣。
48. 如請求項1至40、46或47中任一項之醫藥組成物，其包含： 約80 mg之化合物I； 約166 mg之微晶狀纖維素； 約122 mg之乳糖單水合物； 約4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 約12.0 mg之硬脂酸鎂； 約16.0 mg之L-HPC；以及 包衣。
49. 如請求項1、3、5、7、9至40、46或47中任一項之醫藥組成物，其包含： 80 mg之化合物I； 166 mg之微晶狀纖維素； 122 mg之乳糖； 4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 12.0 mg之硬脂酸鎂； 16.0 mg之L-HPC LH-21；以及 包衣。
50. 如請求項1至40或46至49中任一項之醫藥組成物，其包含： 80 mg之化合物I； 166 mg之微晶狀纖維素； 122 mg之乳糖單水合物； 4.0 mg之疏水性膠態二氧化矽； 12.0 mg之硬脂酸鎂； 16.0 mg之L-HPC LH-21；以及 包衣。
51. 如請求項1至40中任一項之醫藥組成物，其中化合物I係以約200 mg之量存在。
52. 如請求項1、3、5、7、9至40或51中任一項之醫藥組成物，其包含： 約200 mg之化合物I； 約415 mg之微晶狀纖維素； 約305 mg之乳糖； 約10 mg之疏水性膠態二氧化矽； 約30 mg之硬脂酸鎂； 約40 mg之L-HPC LH-21；以及 包衣。
53. 如請求項1至40、51或52中任一項之醫藥組成物，其包含： 約200 mg之化合物I； 約415 mg之微晶狀纖維素； 約305 mg之乳糖單水合物； 約10 mg之疏水性膠態二氧化矽； 約30 mg之硬脂酸鎂； 約40 mg之L-HPC LH-21；以及 包衣。
54. 如請求項1、3、5、7、9至40、51或52中任一項之醫藥組成物，其包含： 200 mg之化合物I； 415 mg之微晶狀纖維素； 305 mg之乳糖； 10 mg之疏水性膠態二氧化矽； 30 mg之硬脂酸鎂； 40 mg之L-HPC LH-21；以及 包衣。
55. 如請求項1至40或51至54中任一項之醫藥組成物，其包含： 200 mg之化合物I； 415 mg之微晶狀纖維素； 305 mg之乳糖單水合物； 10 mg之疏水性膠態二氧化矽； 30 mg之硬脂酸鎂； 40 mg之L-HPC LH-21；以及 包衣。
56. 如請求項1至55中任一項之醫藥組成物，其中化合物I係局部作用在胃腸道中。
57. 如請求項1至56中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為錠劑或膠囊劑。
58. 如請求項57之醫藥組成物，其中該錠劑為即釋型錠劑。
59. 一種治療胃腸發炎性疾病之方法，其包含投予有需求之哺乳類動物一治療上有效量之如請求項1至58中任一項之醫藥組成物。
60. 如請求項59之方法，其中該胃腸發炎性疾病為發炎性腸道疾病。
61. 如請求項59之方法，其中該胃腸發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。
62. 如請求項59之方法，其中該胃腸發炎性疾病為克隆氏症。
63. 如請求項59至62中任一項之方法，其中該醫藥組成物係每日投予一次。
64. 如請求項59至63中任一項之方法，其中該哺乳類動物為人類。
65. 一種製備如請求項1、3、5、7、9至42、44、46、47、49、51、52、54或56至58中任一項之醫藥組成物的方法，其包含： 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起摻合，以形成第一混合物； 將微晶狀纖維素、乳糖及L-HPC與該第一混合物一起摻合，以形成第二混合物； 將硬脂酸鎂與該第二混合物一起摻合，以形成第三混合物； 將該第三混合物壓製，以形成錠劑。
66. 一種製備如請求項1至58中任一項之醫藥組成物的方法，其包含： 將化合物I與疏水性膠態二氧化矽一起摻合，以形成第一混合物； 將微晶狀纖維素、乳糖單水合物及L-HPC與該第一混合物一起摻合，以形成第二混合物； 將硬脂酸鎂與該第二混合物一起摻合，以形成第三混合物； 將該第三混合物壓製，以形成錠劑。
67. 如請求項65或請求項66之方法，其中化合物I與該疏水性膠態二氧化矽係經由高切力混合法一起摻合。
68. 如請求項65或請求項66之方法，其中化合物I與該疏水性膠態二氧化矽係經由低切力混合法一起摻合。
69. 如請求項65至68中任一項之方法，其更包含以包含該包衣與水之第四混合物噴灑該錠劑。

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