JP2022541178A - （ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド製剤 - Google Patents
（ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド製剤 Download PDFInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
ａ．（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、ｂ．デンプングリコール酸ナトリウム、及びｃ．フマル酸ステアリルナトリウムを含む医薬組成物。ａ．（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、ｂ．クロスポビドン、及びｃ．フマル酸ステアリルナトリウムを含む医薬組成物。気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための前記組成物。（ａ）（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドをデンプングリコール酸ナトリウムと一緒にブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）顆粒をフマル酸ステアリルナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムとブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、前記組成物を製造するための方法。（ａ）（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドをデンプングリコール酸ナトリウムと一緒にブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）顆粒をフマル酸ステアリルナトリウム及びクロスポビドンとブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、前記組成物を製造するための方法。
Description
関連出願の相互参照
本出願は２０２０年６月３日に出願されたインド国仮特許出願第２０２０１１０２３３２９号、及び２０１９年７月１５日に出願されたインド国仮特許出願第２０１９１１０２８４３５号の優先権を主張するものであり、これらの各々の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は２０２０年６月３日に出願されたインド国仮特許出願第２０２０１１０２３３２９号、及び２０１９年７月１５日に出願されたインド国仮特許出願第２０１９１１０２８４３５号の優先権を主張するものであり、これらの各々の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、化合物（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、デンプングリコール酸ナトリウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、それらの調製方法、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症、慢性気管支炎、原発性線毛運動不全症、気道感染症又は喘息の治療用薬剤としてのそれらの使用に関する。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、肺を含む多臓器における塩及び体液輸送に関与するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）活性化上皮性陰イオンチャネルであるＣＦ膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な遺伝病である。ほとんどのＣＦ変異は細胞表面におけるＣＦＴＲチャネルの数を減少させるか（例えば、合成又はプロセシング変異）か、又はチャネル機能を損なうか（例えば、ゲーティング又はコンダクタンス変異）、又はその両方である。本発明は、ＣＯＰＤ、ＣＦ、慢性気管支炎、原発性線毛運動不全症、気道感染症又は喘息を治療するための変異型及び／又は野生型ＣＦＴＲの機能を回復又は増強する化合物を含む医薬組成物を開示する。
気管支拡張症は、慢性の咳、痰の産生、及び気道の再発性細菌感染を生じる気管支の異常且つ永続的な拡張を特徴とする慢性疾患である（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ．２００５ Ａｕｇ；１２８（２）：７３９－４５；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．１９９７ Ａｕｇ；１０（８）：１７５４－６０）。気管支拡張症は一般に、嚢胞性線維症を伴う気管支拡張症又は嚢胞性線維症を伴わない気管支拡張症に分類される（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ．２００６ ３６（１１）：７２９－７３７）。気管支拡張症の患者は、クオリティ・オブ・ライフを損ない、抗生物質に対する耐性を促進して肺機能の低下につながる頻繁な増悪のせいで、高い罹患率に悩まされている。また、ＣＯＰＤに類似すると推定される経済的負担を伴うプライマリ及びセカンダリヘルスケの頻繁な使用による高い社会経済的影響もある（Ｐｏｌｖｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１７ Ｓｅｐ ９；５０（３））。一般集団と比較した気管支拡張症患者の年齢調整死亡率は約２倍高い（Ｑｕｉｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０１６ Ｊａｎ；４７（１）：１８６－９３）。気管支拡張症の患者は、気道の放射線学的拡張、気管支壁の肥厚、粘液栓、過膨張など、ＣＦの患者といくつかの類似点がある。
国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットには、ＣＦ、原発性線毛運動不全症、気管支拡張症、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、喘息、及び他のＣＦＴＲ関連疾患の治療のための変異型及び／又は野生型ＣＦＴＲの機能を回復又は増強する特定の化合物が記載されており、この開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この文献に記載されている化合物には、化学名（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを有し、以下の構造：
を有する化合物１、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶が含まれる（国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットの実施例５を参照）。化合物１及びその中間体の調製方法は、国際公開第２０１８／１１６１３９号パンフレットに記載されており、この文献の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
を有する化合物１、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶が含まれる（国際公開第２０１１／１１３８９４号パンフレットの実施例５を参照）。化合物１及びその中間体の調製方法は、国際公開第２０１８／１１６１３９号パンフレットに記載されており、この文献の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
経口経路による医薬品の投与は、医師、看護師又は医療従事者による投与の代わりに患者による自己投与を可能にするので、他の投与経路（例えば、非経口）より有利である。
しかしながら、化合物１、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶は、その物理化学的特性、例えば、乏しい流動性、乏しい湿潤性、低い嵩密度、低い融点、乏しい圧縮性、及び乏しい溶解性のために、医薬組成物に製剤化することが困難である。例えば、一般的な滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び崩壊剤を、化合物１を含む医薬組成物を製剤化する際に使用すると、化合物１が打錠機に粘着し、錠剤の高い摩損度、クラッキング、及び膨潤を生じた。したがって、化合物１、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶の劣った物理化学的性質に関連する上記の問題を克服する、適切で且つ堅牢な医薬組成物を開発する必要がある。
驚くべきことに、化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶を含む医薬組成物は、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用し、フマル酸ステアリルナトリウムを滑沢剤として使用して、高剪断湿式造粒を行った場合に、都合よく調製することができることがわかった。これらの医薬組成物は前述の問題を克服し、化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶の信頼できる送達を行うのに十分な圧縮性及び硬さを有し、脆弱性、粘着性、クラッキング又は膨潤を示さない。
特定の実施形態では、以下の構造を有する（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、
デンプングリコール酸ナトリウム、及び
フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、
デンプングリコール酸ナトリウム、及び
フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
特定の実施形態では、以下の構造を有する（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、
クロスポビドン、及び
フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、
クロスポビドン、及び
フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
組成物の特定の実施形態では、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、その遊離塩基に基づく算出値で、組成物の全重量に対して約４０重量％～約５０重量％の範囲の量で存在する。
組成物の特定の実施形態では、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、その遊離塩基に基づく算出値で、組成物の全重量に対して約４４重量％～約４５重量％の範囲の量で存在する。
組成物の特定の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、組成物の全重量に対して約８重量％～約１３重量％の範囲の量で存在する。
組成物の特定の実施形態では、クロスポビドンは、組成物の全重量に対して約６重量％～約１０重量％の範囲の量で存在する。
組成物の特定の実施形態では、フマル酸ステアリルナトリウムは、組成物の全重量に対して約１重量％～約３重量％の範囲の量で存在する。
組成物の特定の実施形態では、組成物は少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含み、その担体は希釈剤、流動促進剤、又はこれらの組み合わせである。
組成物の特定の実施形態では、組成物は希釈剤をさらに含む。
組成物の特定の実施形態では、希釈剤はマンニトール、微結晶セルロース、又はこれらの組み合わせである。
組成物の特定の実施形態では、希釈剤はマンニトールである。
組成物の特定の実施形態では、希釈剤は微結晶セルロースである。
組成物の特定の実施形態では、希釈剤は、組成物の全重量に対して約２２重量％～約３０重量％の範囲の量で粒内相に存在する。
組成物の特定の実施形態では、希釈剤は、組成物の全重量に対して約７重量％～約１２重量％の範囲の量で粒外相に存在する。
組成物の特定の実施形態では、組成物は流動促進剤をさらに含む。
組成物の特定の実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
組成物の特定の実施形態では、流動促進剤は、組成物の全重量に対して約１重量％～約５重量％の範囲の量で存在する。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、約１、約５、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、又は約４５０ｍｇに等しい量の化合物（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、各々が粒内相及び粒外相を含む複数の顆粒を含み、前記顆粒の粒内相及び粒外相は、各々、デンプングリコール酸ナトリウムを含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、各々が粒内相及び顆粒外相を含む複数の顆粒を含み、前記顆粒の粒内相及び粒外相は、各々、クロスポビドンを含む。
組成物の特定の実施形態では、組成物は、任意選択によりＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）で測定したとき、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶の８０％、８５％、９０％、９５％又はそれ以上が６０分以内にインビトロ溶解を示す。
組成物の特定の実施形態では、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、ベシル酸塩として存在する。
組成物の特定の実施形態では、組成物は錠剤である。
組成物の特定の実施形態では、組成物はフィルムコート錠である。
組成物の特定の実施形態では、組成物は高剪断湿式造粒工程を含むプロセスによって製造される。
組成物の特定の実施形態では、組成物は即放性剤形である。
組成物の特定の実施形態では、医薬組成物は、１４．４、１５．８、１７．５、１９．４、２０．１、２０．７、２１．５、２５．２、２５．８、３３．７±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの結晶形態を含む。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療のための方法であって、本明細書で開示される医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を有する対象における粘液クリアランスを促進するための方法であって、本明細書に開示される医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含み、このような組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含み、このような組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含み、このような組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、対象への組成物の投与前の約３０分、高脂肪食は摂取されていない。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を治療するための方法であって、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、それを必要としている対象に投与することを含み、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、高脂肪食なしで対象に投与される方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を有する対象における粘液クリアランスを促進する方法であって、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、それを必要としている対象に投与することを含み、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、高脂肪食なしで対象に投与される方法が、本明細書において提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、対象への組成物の投与前の約３０分、高脂肪食は摂取されていない。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、医薬組成物として投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含み、このような組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は、１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）－ピコリンアミドを投与されている対象における（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの経口バイオアベイラビリティを低下させる方法であって、治療有効量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを高脂肪食なしでその対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、組成物は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加療法は、ａ）長時間作用型ベータ刺激薬（ＬＡＢＡ）、ｂ）長時間作用型抗コリン薬（ＬＡＭＡ）、ｃ）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、ｄ）マクロライド、ｅ）抗生物質、ｆ）短時間作用型抗コリン薬（ＳＡＭＡ）、又はｇ）これらの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療のための、本明細書で提供される医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療用薬剤の製造のための、本明細書で提供される医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための、本明細書で提供される医薬組成物が、本明細書において提供される。
本明細書で提供される医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。
本明細書で提供される医薬組成物の特定の実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。
本明細書で提供される医薬組成物の特定の実施形態では、対象への組成物の投与前の約３０分、高脂肪食は摂取されていない。
本明細書で提供される医薬組成物の特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす。
本明細書で提供される医薬組成物の特定の実施形態では、組成物は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加療法は、ａ）長時間作用型ベータ刺激薬（ＬＡＢＡ）、ｂ）長時間作用型抗コリン薬（ＬＡＭＡ）、ｃ）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、ｄ）マクロライド、ｅ）抗生物質、ｆ）短時間作用型抗コリン薬（ＳＡＭＡ）、又はｇ）これらの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための化合物（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶（ここで、化合物は高脂肪食なしで投与される）が、本明細書において提供される。
化合物の特定の実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。
化合物の特定の実施形態では、対象への組成物の投与前の約３０分、高脂肪食は摂取されていない。
化合物の特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす。
特定の実施形態では、（ａ）（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を、デンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒にブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）顆粒をフマル酸ステアリルナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、本明細書で提供される医薬組成物を製造するためのプロセスが、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、（ａ）（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を、デンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒にブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）顆粒をフマル酸ステアリルナトリウム及びクロスポビドン及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、本明細書で提供される医薬組成物を製造するためのプロセスが、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるプロセスによって製造される医薬組成物が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための医薬組成物（ここで、医薬組成物は本明細書で提供されるプロセスによって製造される）が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、１４．４、１５．８、１７．５、１９．４、２０．１、２０．７、２１．５、２５．２、２５．８、３３．７±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの結晶形態が、本明細書において提供される。
化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶の医薬組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象への経口投与に好適である。
５．１．定義
一般に、本明細書で使用される命名法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬化学、及び薬理学における実験手順は、当該分野でよく知られ、且つ一般に使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
一般に、本明細書で使用される命名法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬化学、及び薬理学における実験手順は、当該分野でよく知られ、且つ一般に使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明を説明する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」並びに本発明を説明する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における同様の言及は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。複数形が化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものとする。
「約」及び「およそ」という用語は、所与の値が、異なる機器、試料、及び試料調製での測定で見られ得る変動を説明するエンドポイントより「わずかに上」又は「わずかに下」であり得ることを提供することによって、数値範囲エンドポイントに柔軟性を提供するために使用される。「約」及び「約」という用語は、通常、所与の値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内、最も好ましくはさらに１％以内を意味する。吸熱、発熱、ベースラインシフトなどの特徴に関して、それらの値は±２℃変化し得る。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の場合、観察される温度の変化は、温度変化の速度、並びに試料調製技術及び使用する特定の機器に依存する。したがって、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルに関連して本明細書中で報告される吸熱／融点値は、±４℃変化し得る（そしてさらに、それらの値は参照する化合物１の特定の結晶形態の特徴であると考えられる）。
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」及び「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」という用語は、本明細書に記載される化合物（例えば、化合物１）が対象に提供される方法を指す。
「化合物１」という用語は、以下の構造を有する（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
及びその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶を指す。
及びその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、多形体、又は共結晶を指す。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、特に断りのない限り、制約及び制限がないという意味で本明細書において使用され、明示された整数若しくは工程、又は整数群若しくは工程群を包含するが、任意の他の整数若しくは工程、又は整数群若しくは工程群を排除するものではないことを意味するものとして理解されるべきである。
用語「粒外相」は、粒内相に加えられ、粒内相と共に最終ブレンド物を構成する医薬組成物の部分を指す。
用語「粒内相」は、（例えば、湿式造粒法によって）造粒される医薬組成物の部分を指す。
用語「最終ブレンド物」は、錠剤に圧縮されるか、又はカプセルに充填される状態になっている、組み合わされた状態の粒内相及び粒外相を指す。
「食物なし」又は「絶食状態」又は「絶食している」という用語は、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前のある時間から、化合物１又は化合物１を含む組成物の投与後のある時間までの間、食物を摂取していない状態を意味すると定義される。いくつかの実施形態では、食物は、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分間摂取されていない。好ましい実施形態では、食物は、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約１０時間摂取されていない。
「摂食した状態」又は「摂食した」という用語は、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前の特定の時間から化合物１又は化合物１を含む組成物の投与後の特定の時間までの間に、食物を摂取した状態を意味すると定義される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分間の間に食物を摂取している。好ましい実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約５分以内に食物を摂取している。
「高脂肪食」という用語は、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のＩＮＤ及びＮＤＡにおける医薬品に対する食品の影響の評価に関するガイダンス案（ＦＤＡ ２０１９）（Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｏｏｄ ｏｎ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ；Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ；Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，８４ Ｆｅｄ．Ｒｅｇ．６１５１（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２６，２０１９）もまた参照されたい）及び対応するＥＭＡガイドライン（ＥＭＡ ２０１２）における定義を指し、高脂肪食は少なくとも１０００ｋｃａｌ（４１８４ｋＪ）を含み、そのエネルギー含量の少なくとも５０％は脂肪に由来する。高脂肪食の例は以下の通りである：
総栄養エネルギー量：１０００ｋｃａｌ
・そのうちタンパク質から：１５０ｋｃａｌ
・そのうち炭水化物から：２５０ｋｃａｌ
・そのうち脂肪から：６００ｋｃａｌ。
総栄養エネルギー量：１０００ｋｃａｌ
・そのうちタンパク質から：１５０ｋｃａｌ
・そのうち炭水化物から：２５０ｋｃａｌ
・そのうち脂肪から：６００ｋｃａｌ。
用語「高脂肪食なし」は、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与と一緒に高脂肪食を摂取しなかった状態、或いは本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前の特定の時間から本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与後の特定の時間までの間に、高脂肪食を摂取しなかった状態を意味すると定義される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分、又は約１分間の間に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与後、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分、又は約１分間の間に高脂肪食は摂取されていない。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。
用語「高脂肪食あり」は、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与と一緒に高脂肪食を摂取した状態、或いは本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前の特定の時間から本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与後の特定の時間までの間に、高脂肪食を摂取した状態を意味すると定義される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分、又は約１分間の間に高脂肪食が摂取されている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与後、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分、又は約１分間の間に高脂肪食が摂取されている。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与と一緒に高脂肪食が摂取されている。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物１又は化合物１を含む医薬組成物の投与前、約３０分の間に高脂肪食が摂取されている。
「経口投与剤形」又は「経口調剤」という用語は、経口投与経路を介して対象に投与するために調製される医薬組成物を指す。既知の経口投与剤形の例としては、錠剤、カプセル、カプレット、粉末、ペレット、顆粒、溶液、懸濁液、溶液及び溶液予備濃縮物、エマルション及びエマルション予備濃縮物などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、粉末、ペレット、顆粒及び錠剤は、例えば、消化管における安定性を高めるために、又は所望の放出速度を達成するために、好適なポリマー又は従来のコーティング材料を含むフィルムでコーティングされ得る。さらに、粉末、ペレット又は顆粒を含有するカプセルをさらにコーティングしてもよい。錠剤は、投与の分割を容易にするために割線を入れてもよい。或いは、本発明の剤形は、剤形が１回の投与当たり１治療用量を送達することが意図された単位剤形であってもよい。
用語「経口投与」は、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）が、経口投与剤形を嚥下、咀嚼、又は吸引することによって経口経路を通して投与され得る、任意の投与方法を表す。このような固体又は液体の経口投与剤形は、伝統的に口及び／又は口腔から消化管内へ活性薬剤を実質的に放出及び／又は送達することが意図されている。固体剤形の例としては、従来の錠剤、カプセル、カプレット、カプセル、顆粒などが挙げられる。
「医薬組成物」又は「製剤」という用語は、対象に影響を及ぼす特定の疾患又は病態を予防、治療又は制御するために、対象、例えばヒトに投与される、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）を含有する物理的混合物を意味する。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」又は「製剤」という用語は、例えば、高温及び高圧で形成される密接した物理的混合物も包含する。特定の例示的な実施態様では、医薬組成物は、粒内相及び粒外相を含む。
「薬学的に許容される」という用語は、正当な医学的又は規制上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の複雑な問題を伴わず、合理的なリスク・ベネフィット比を有する、対象、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「賦形剤」という用語は、生物学的活性を実質的に有さず、且つ製剤の実質的な部分を構成する、不活性で且つ薬学的に許容される物質を指す。
用語「薬学的に許容される塩」という用語は、その用語が言及する化合物（例えば、化合物１）の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ一般的には生物学的であるか否かにかかわらず望ましくないことはない、薬学的に許容される酸又は塩基付加塩をいう。化合物１の薬学的に許容される塩は、化合物１の最終的な単離及び精製中にインサイチューで、又は塩基若しくは酸官能基をそれぞれ好適な有機若しくは無機の酸若しくは塩基と別に反応させることにより調製することができる。化合物１の好適な塩としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファスルホン酸塩、塩酸塩、クロルテオフィルロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、レクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メチル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、硫酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸、トシル酸及びトリフルオロ酢酸塩。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用され得る無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用され得る有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びスルホサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩基付加塩を形成するために使用され得る無機塩基の例としては、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ欄の金属が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導される。薬学的に許容される塩基付加塩を形成するために使用され得る有機塩基の例としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンから誘導される。さらなる好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）、及びＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出すことができる。
用語「アモルファス」は、結晶性でない分子、原子、及び／又はイオンの固体形態を指す。アモルファス固体は明確なＸ線回折パターンを示さない。
Ｘ線回析ピーク位置に関する「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者であれば、ピーク位置（°２θ）が、通常±０．２°２θ程度の装置間の変動性を示すことは理解していよう。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間の変動性、並びに結晶化度、好ましい配向、調製されたサンプル表面、及び当業者に知られる他の因子に起因する変動性を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解していよう。
「実質的に純粋である」という用語は、形態に関して使用される場合、化合物の重量に基づいて９０重量％を超える純度、例えば、化合物１の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び９９重量％超、さらに約１００重量％に等しい純度を有する化合物を意味する。残りの物質は、化合物の他の形態、並びに／又はその調製から生じる反応不純物及び／若しくは処理不純物を含む。例えば、化合物１の結晶形態はこの時点で知られており、当該技術分野で一般に認められている手段で測定して９０重量％を超える純度を有し、残りの１０重量％未満の物質が、化合物１の他の形態並びに／又は反応不純物及び／若しくは処理不純物を含むという点で、実質的に純粋であると見なすことができる。
用語「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び／又はイオンの異なる空間的配置が異なる結晶形態を指す。
「治療有効量」という用語は、このような量又は濃度を受けていない対応する対象と比較して、対象に影響を及ぼす疾患、障害又は病態の症状を低減、排除、治療、治癒、予防又は制御するのに有効である量又は濃度を指す。したがって、本明細書に記載される医薬組成物の「治療有効量」の投与は、対象に影響を及ぼす疾患、障害又は病態の症状を低減、排除、治療、治癒、予防又は制御するのに有効な、そのような組成物の量又は濃度の投与を指す。「制御する」という用語は、対象に影響を及ぼす疾患、障害又は病態の進行を遅らせる、中断させる、阻む又は止めることができる全てのプロセスを指すことが意図される。しかし、「制御する」とは、必ずしも全ての疾患、障害又は病態の症状を完全に排除することを意味するわけではない。
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））治療及び治療的治療、並びに本明細書に記載される疾患又は障害（例えば、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症（ＣＦ及び非ＣＦ）、慢性気管支炎、原発性線毛運動不全症、気道感染症又は喘息）の進行の遅延を含む。本明細書で使用される場合、「進行の遅延」という用語は、治療すべき本明細書に記載される疾患又は障害（例えば、ＣＯＰＤ、ＣＦ、慢性気管支炎、原発性線毛運動不全症、気道感染症又は喘息）の前段階又は初期段階にある患者へ医薬組成物を投与することを意味し、ここで、患者（例えば、対応する疾患のプレフォーム）は診断されるか、又は患者は、例えば医学的治療中に、対応する疾患が発症する可能性がある状態にある。
「立体異性体的に純粋である」という用語は、本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体約８０重量パーセント超、化合物の他の立体異性体約２０重量パーセント未満、より好ましくは化合物の１つの立体異性体約９０重量パーセント超、化合物の他の立体異性体約１０重量パーセント未満、より一層好ましくは化合物の１つの立体異性体約９５重量パーセント超、化合物の他の立体異性体約５重量パーセント未満、最も好ましくは化合物の１つの立体異性体約９７重量パーセント超、化合物の他の立体異性体約３重量パーセント未満を含む。
「エナンチオマー的に純粋である」という用語は、１つのキラル中心を有する本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１）の立体異性的に純粋な成分を意味する。
「対象」という用語は、本明細書に記載の医薬組成物の投与によって治療することができる、本明細書に記載の疾患又は障害（例えば、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症（ＣＦ及び非ＣＦ）、慢性気管支炎、原発性線毛運動不全症、気道感染症又は喘息）の１つ以上に罹患している生命有機体を指す。対象の例としては、哺乳動物（例えば、ヒト、並びに動物、例えば、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物）が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、本明細書に記載の疾患（例えば、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症（ＣＦ及び非ＣＦ）、慢性気管支炎、原発性線毛運動不全症、気道感染症又は喘息）に罹患しているか、罹患するリスクがあるか、又は罹患する可能性があるヒトである。
用語「代謝産物」は、対象における親化合物（例えば、化合物１）の代謝によって形成される化合物又は中間体を指す。代謝産物の例としては、図１１及び図１２に示すような、Ｍ１、Ｍ３、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１４、Ｍ１７、Ｍ２２、Ｍ２４、Ｍ２７、Ｍ２８、Ｍ２９、Ｍ３１、Ｍ３２、及びＭ３３が挙げられる。
本明細書で使用される場合、複数の製品、構造要素、組成要素、及び／又は材料は、便宜上、共通のリストで提示されてもよい。しかしながら、これらのリストは、あたかもリストの各メンバーが個別の固有のメンバーとして個別に識別されるかのように解釈されるべきである。したがって、そのようなリストの個々のメンバーは、反対の指示なしに、共通のグループにおけるそれらの提示のみに基づいて、同じリストの任意の他のメンバーの事実上の等価物であると解釈されるべきではない。
示された構造と、その構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、示された構造により多くの重みが与えられる。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、構造の一部の構造の全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
５．２．化合物１の医薬組成物
一実施形態では、遊離塩基の形態で存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。特定の実施形態では、その薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体の形態で存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。特定の実施形態では、ベシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、塩酸塩、又は硫酸塩として存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。特定の好ましい実施形態では、ベシル酸塩として存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態では、遊離塩基の形態で存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。特定の実施形態では、その薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体の形態で存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。特定の実施形態では、ベシル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、塩酸塩、又は硫酸塩として存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。特定の好ましい実施形態では、ベシル酸塩として存在する化合物１を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態では、１、５、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、又は４５０ｍｇ以上の量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む、対象への経口投与に好適な医薬組成物が本明細書において提供される。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は７５ｍｇ以上の量である。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は１５０ｍｇ以上の量である。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は３００ｍｇ以上の量である。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は４００ｍｇ以上の量である。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は４５０ｍｇ以上の量である。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は７５ｍｇである。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は１５０ｍｇである。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は３００ｍｇである。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は４００ｍｇである。特定の好ましい実施形態では、活性成分の量は４５０ｍｇである。特定の好ましい実施形態では、対象はヒトである。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物が１日あたり１～４用量投与されてもよく、隔日、又は投与の間に複数日経過して投与されてもよい。好ましい実施形態では、投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口投与される。別の好ましい実施形態では、投与は、１日１回、経口投与される。
特に明記しない限り、本開示の特定の化合物（例えば、化合物１）又はその結晶形態について本明細書中で言及する重量又は投与量は、化合物自体の重量又は投与量であって、その塩又は溶媒和物の重量又は用量ではなく、それは意図する治療効果を達成するために異なり得る。例えば、本明細書に開示される方法、組成物、又は組み合わせに好適な化合物の対応する塩の重量は、塩及び化合物自体の分子量の比に基づいて計算され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ある量の化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体を含有する、粉末、カプセル、又は錠剤の形態であり得る。好ましい実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤の形態である。別の好ましい実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、フィルムコート錠又は腸溶錠の形態である。特定の実施形態では、フィルムは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、及び任意選択で少なくとも１つの顔料（例えば、ＣｏｌｏｒｃｏｎによるＯｐａｄｒｙ ＩＩ）を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。好ましい実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセルなどの経口投与用に調製され、任意選択で、医薬製品の単位用量を貯蔵及び／又は分配するのに好適な複数用量形式で包装される。好適な包装の例としては、密封されたホイル、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書で提供される医薬組成物は、固体形態（カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、粉末又は坐剤を含むが、これらに限定されない）、又は液体形態（溶液、懸濁液又はエマルションを含むが、これらに限定されない）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供することができ、且つ／又は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、担体又は緩衝剤、並びに溶媒、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び増量剤などのアジュバントを含有することができる。
特定の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、各々が粒内相及び粒外相を有する複数の顆粒を含み、顆粒の前記粒内相及び粒外相は各々デンプングリコール酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される医薬組成物の粒内相及び粒外相におけるデンプングリコール酸ナトリウムの使用は、迅速な崩壊、多孔性の向上、安定性の向上、並びに粗い表面、膨潤及びクラッキングの減少を含む多くの利点を提供する。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体の経口投与に適した任意の形状であり得、例えば、回転楕円形、卵形、立方形、ダイヤモンド形、長円形、又は楕円形が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、以下の寸法を有する錠剤である：長さ約２０ｍｍ～２５ｍｍ、長さ約１５ｍｍ～１９ｍｍ、長さ約１０ｍｍ～１４ｍｍ、長さ約５ｍｍ～９ｍｍ、及び長さ約１ｍｍ～４ｍｍ。
活性又は治療成分に加えて、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、それらが最終医薬組成物において果たす役割に従って分類することができる。例えば、錠剤の組成物には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、及び流動促進剤が含まれるが、これらに限定されない。これらの薬学的に許容される賦形剤は、本明細書で提供される医薬組成物に、流動特性及び圧縮特性などの特定の望ましい物理化学的特性を提供するために添加される。他の薬学的に許容される賦形剤は、本明細書で提供される医薬組成物に、着色剤及び香味剤などのさらなる物理的特性を提供するために添加され得る。薬学的に許容される賦形剤の選択は、活性又は治療成分の化学的及び物理的特性、加工中の混合物の挙動、並びに最終医薬組成物の特性に依存する。
本明細書に提供される医薬組成物に使用するのに適した充填剤の例としては、糖（例えば、グルコース、ラクトース、スクロース）、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム（例えば、顆粒、粉末）、及び様々な形態のセルロース（例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース）とその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、アルファ化デンプン、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物に使用するのに適した結合剤の例としては、糖（例えば、グルコース、ラクトース、スクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、又はその他のデンプン）、ゼラチン、天然ゴム及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、アルギン酸）、ソルビトール、マルトデキストリン、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸塩誘導体、ポリビニルピロリドン、並びに様々な形態のセルロース（例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース）及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（セルロースＨＰ Ｍ６０３としても知られる）、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本明細書中に提供される医薬組成物で使用するのに適した崩壊剤の例としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、又はその他のデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、様々な形態のセルロース（例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース）及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、アルギン酸塩、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、アルギン酸）、架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られる）、架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、大豆多糖類、グアーガム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。他の好ましい実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。
本明細書で提供される医薬組成物で使用するのに適した滑沢剤の例としては、コロイダルシリカ、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、又はその他のデンプン）、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、様々な形態のセルロース（例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース）及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
本明細書で提供される医薬組成物に使用するのに適した希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖、糖（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース）、デキストレート、デキストリン、マンニトール、様々な形態のセルロース（例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース）及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ソルビトール、タルク、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、希釈剤はコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）である。
本明細書で提供される医薬組成物で使用するのに適した流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、又はその他のデンプン）、マンニトール、三ケイ酸マグネシウム、様々な形態のセルロース（例えば、微結晶セルロース、粉末セルロース）及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、流動促進剤は、マンニトール、微結晶セルロース、又はこれらの組み合わせである。より好ましい実施形態では、流動促進剤はマンニトールである。
本明細書で提供される医薬組成物に任意選択で加えることができる有用な薬学的に許容される賦形剤のさらなる例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ及びＭａｒｉａｎ Ｅ．Ｑｕｉｎｎにより編集、ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，ＩＳＢＮ：９７８ １ ５８２１２ １３５ ２（ＵＳＡ）により発行）に記載されており、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体、（ｂ）崩壊剤、（ｃ）滑沢剤、及び（ｄ）任意選択による少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の好ましい実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。他の好ましい実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。特定の実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体、（ｂ）デンプングリコール酸ナトリウム、（ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、及び（ｄ）任意選択による少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体、（ｂ）クロスポビドン、（ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム、及び（ｄ）任意選択による少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（ａ）化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体、（ｂ）崩壊剤、（ｃ）滑沢剤、（ｄ）少なくとも１つの希釈剤、（ｅ）流動促進剤、（ｆ）結合剤、（ｇ）少なくとも１つの顔料、及び（ｈ）任意選択により少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は第２の希釈剤をさらに含む。
特定の実施形態では、化合物１は、その遊離塩基に基づいて計算して、組成物の全重量に対して約４０～５０重量％の範囲の量で存在する。特に好ましい実施形態では、化合物１は、その遊離塩基に基づいて計算して、組成物の全重量に対して４４重量％～４５重量％の量で存在する。
好ましい実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。特定の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、組成物の全重量に対して約８重量％～１３重量％の範囲の量で存在する。特定の実施形態では、デンプングリコール酸ナトリウムは、組成物の全重量に対して約１１重量％～１２重量％の範囲の量で存在する。他の好ましい実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。特定の実施形態では、クロスポビドンは、組成物の全重量に対して約６重量％～約１０重量％の範囲の量で存在する。好ましい実施形態では、クロスポビドンは、組成物の全重量に対して８重量％～９重量％の範囲の量で存在する。
好ましい実施形態では、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。特定の実施形態では、フマル酸ステアリルナトリウムは、組成物の全重量に対して約１重量％～約３重量％の範囲の量で存在する。好ましい実施形態では、フマル酸ステアリルナトリウムは、組成物の全重量に対して約１重量％～２重量％の範囲の量で存在する。
好ましい実施形態では、希釈剤はマンニトールである。他の好ましい実施形態では、希釈剤は微結晶セルロースである。特定の実施形態では、希釈剤は、組成物の全重量に対して約２２重量％～３０重量％の範囲の量で存在する。他の実施形態では、第１の希釈剤は粒内相に存在し、第２の希釈剤は粒外相に存在する。好ましい実施形態では、第１の希釈剤はマンニトールであり、第２の希釈剤は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、マンニトールは、組成物の全重量に対して約１８重量％～２５重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、組成物の全重量に対して約２２重量％～２４重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、組成物の全重量に対して約７重量％～１２重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、組成物の全重量に対して約９重量％～１０重量％の範囲の量で存在する。
特定の実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、組成物の全重量に対して約１重量％～５重量％の範囲の量で存在する。好ましい実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、組成物の全重量に対して約２重量％～４重量％の範囲の量で存在する。
特定の実施形態では、顔料は、組成物の全重量に対して約３重量％～約５重量％の範囲の量で存在する。
好ましい実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、賦形剤は希釈剤、流動促進剤又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は希釈剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、希釈剤はマンニトール、微結晶セルロース又はこれらの組み合わせである。好ましい実施形態では、希釈剤はマンニトールである。他の好ましい実施形態では、希釈剤は微結晶セルロースである。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は流動促進剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、化合物１の結晶形態を含む。本明細書で提供される化合物１の結晶形態の実施形態は、フォームＡと称する形態を含む。特定の形態、例えば「フォームＡ」などを識別するために本明細書で使用される名称は、類似の又は同一の物理的及び化学的特性を有する任意の他の物質に関して限定するものと見なされるべきではなく、むしろこれらの名称は本明細書でも提示される特徴付け情報に従って解釈されるべき単なる識別子であることを理解されたい。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、図３に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と実質的に同じＸＲＰＤスペクトルを有するフォームＡを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、１４．４、１５．８、１７．５、１９．４、２０．１、２０．７、２１．５、２５．２、２５．８、３３．７±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とするフォームＡを含む。したがって、フォームＡのＸＲＰＤパターンは、１つ、２つ、３つ、又は４つの代表的なピークを含み得る。他の実施形態では、医薬組成物は、以下の実施例１中の表１に示すように、図３から選択される１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とするフォームＡを含む。
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物が図４に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルと実質的に同じＤＳＣプロファイルを有するフォームＡを含む。特定の実施形態では、ＤＳＣプロファイルは、１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度で約９８．５℃での融解開始を伴う化合物の融解を表す単一の吸熱事象を特徴とする。
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、図５に示す熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルと実質的に同じＴＧＡプロファイルを有するフォームＡを含む。特定の実施形態では、温度が約３０℃から約１００℃に変化すると、重量損失は試料の約０．００２５％の損失を示す。特定の実施形態では、温度が約３０℃から約１００℃に変化すると、重量損失は試料の約０．００２５％未満の損失を示す。
他の実施形態では、フォームＡは、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのベシル酸塩である。特定の実施形態では、フォームＡは実質的に純粋である。
ＸＲＰＤスペクトル又はパターンでは、例えば、機器の変動（機器間の差を含む）の結果として、度２θ（°２θ）で測定された値に固有の変動があることを理解されたい。したがって、ＸＲＰＤピーク測定値には±０．２°２θまでの変動があり、それでも、そのようなピーク値は、本明細書に記載の結晶性材料の特定の固体形態を代表すると考えられることを理解されたい。ＸＲＰＤ実験及びカールフィッシャー分析からの他の測定値、例えば相対強度及び含水量は、例えば、試料の調製及び／又は貯蔵及び／又は環境条件の結果として変化し得るが、それでもなお測定値は本明細書に記載される結晶性材料の特定の固体形態を代表すると考えられることも理解されたい。
他の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの非晶質形態を含む。他の実施形態では、非晶質形態は、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのベシル酸塩である。
５．３．化合物１の医薬組成物の調製
本明細書で提供される医薬組成物は、高剪断造粒機を使用する湿式造粒の工程を含むプロセスによって製造され得る。湿式造粒は、バインダー液を用いて医薬組成物の種々の成分を結合させる製造プロセスである。バインダー液の例としては、水、アルコール、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、バインダー液は水である。
本明細書で提供される医薬組成物は、高剪断造粒機を使用する湿式造粒の工程を含むプロセスによって製造され得る。湿式造粒は、バインダー液を用いて医薬組成物の種々の成分を結合させる製造プロセスである。バインダー液の例としては、水、アルコール、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、バインダー液は水である。
特定の実施形態では、（ａ）化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体を、崩壊剤及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）その材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）それらの顆粒を滑沢剤及び崩壊剤並びに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｃ）その最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、化合物１を含む医薬組成物の製造方法が、本明細書において提供される。特定の好ましい実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。他の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
特定の実施形態では、（ａ）化合物１、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、共結晶、クラスレート、又は多形体を、デンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）その材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）それらの顆粒をフマル酸ステアリルナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウム並びに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）その最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、化合物１を含む医薬組成物の製造方法が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される方法によって製造される。他の実施形態では、呼吸器疾患又は障害の治療に使用するための本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される方法によって製造される。特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害は、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息である。好ましい実施形態では、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される方法によって製造される。
結晶形態は、例えば、好適な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、溶融物からの成長、別の相からの固体変換、超臨界流体からの結晶化、及びジェット噴霧を含む、種々の方法によって調製され得る。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化又は再結晶化のための手法としては、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子及び／又は塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング晶、溶媒混合物の凍結乾燥、並びに溶媒混合物への逆溶媒（対溶媒）の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技術を用いて、多形体を含む結晶形態を調製することができる。多形体を含む薬物の結晶、調製方法、及び薬物結晶の特徴付けは、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ，Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，ａｎｄ Ｊ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ（１９９９）に記載されている。試料中の２つ以上の多形体の存在は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）又は固体核磁気共鳴分光法などの技術によって決定することができる。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンとシミュレートしたＸＲＰＤパターンとの比較における余分なピークの存在は、試料中の２つ以上の多形体を示し得る。シミュレートしたＸＲＰＤは単結晶Ｘ線データから計算することができる。Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｋ．，“Ａ ＦＯＲＴＲＡＮ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ，”Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＣＲＬ－７１９６（Ａｐｒｉｌ １９６３）又はＴＯＰＡＳプログラム（Ｔｏｔａｌ Ｐａｔｔｅｒｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ．を通じて入手可能）を参照されたい。
５．４．治療方法
特定の実施形態では、治療を必要としている対象を治療する方法であって、本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
特定の実施形態では、治療を必要としている対象を治療する方法であって、本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書で提供される医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害は、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息である。好ましい実施形態では、呼吸器疾患又は障害はＣＯＰＤである。他の好ましい実施形態では、呼吸器疾患又は障害は気管支拡張症である。特定の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。好ましい実施形態では、組成物の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。他の実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。特定の実施形態では、組成物は１日２回、経口投与される。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶の対象への投与は、代謝産物の形成につながる。いくつかの実施形態では、代謝産物を形成する代謝反応は、アセチル化、カルボン酸の形成、Ｃ－ヒドロキシル化、グルクロン酸抱合、Ｎ－脱アルキル化、Ｎ－グルクロン酸抱合、Ｎ－酸化、Ｏ－脱メチル化、Ｏ－グルクロン酸抱合、酸素化、硫酸化、又はこれらの組み合わせである。他の実施形態では、代謝反応は、Ｃ－ヒドロキシル化、グルクロン酸抱合、Ｎ－脱アルキル化、Ｎ－グルクロン酸抱合、Ｏ－脱メチル化、Ｏ－グルクロン酸抱合、又はこれらの組み合わせであった。
いかなる理論にも束縛されるものではないが、対象における生体内変換経路を図１１及び図１２に示す。本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、代謝産物は、Ｍ１、Ｍ３、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１４、Ｍ１７、Ｍ２２、Ｍ２４、Ｍ２７、Ｍ２８、Ｍ２９、Ｍ３１、Ｍ３２、Ｍ３３、又はこれらの組み合わせである。他の実施形態では、代謝産物は、Ｍ５、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１４、Ｍ１７、又はこれらの組み合わせである。
特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害を有する対象における粘液クリアランスを促進する方法であって、本明細書で提供される医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害は、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息である。好ましい実施形態では、呼吸器疾患又は障害はＣＯＰＤである。他の好ましい実施形態では、呼吸器疾患又は障害は気管支拡張症である。特定の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。好ましい実施形態では、組成物の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。他の実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。特定の実施形態では、組成物は１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を有する対象における粘液クリアランスを促進する方法であって、本明細書に開示される医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。好ましい実施形態では、組成物の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。特定の実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。他の実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。特定の実施形態では、組成物は１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、化合物１を、それを必要としている対象に投与することを含む、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療方法であって、化合物１は高脂肪食なしで対象に投与される方法が、本明細書において提供される。好ましい実施形態では、化合物１の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への化合物１の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつか他の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。特定の実施形態では、組成物は１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、化合物１を、それを必要としている対象に投与することを含む、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の対象における粘液クリアランスを促進する方法であって、化合物１は高脂肪食なしで対象に投与される方法が、本明細書において提供される。好ましい実施形態では、化合物１の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への化合物１の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつか他の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。特定の実施形態では、組成物は１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、本明細書では、化合物１を受ける対象における化合物１の経口バイオアベイラビリティを低下させる方法であって、高脂肪食なしで治療有効量の化合物１を対象に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。好ましい実施形態では、化合物１の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への化合物１の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。他の実施形態では、組成物は、約４００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約３００ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。いくつか他の実施形態では、組成物は、約７５ｍｇに等しい量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む。特定の実施形態では、組成物は１日２回、経口投与される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の、呼吸器疾患又は障害の治療のための使用が、本明細書において提供される。特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害は、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息である。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息の治療のための使用が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の、呼吸器疾患又は障害の治療用薬剤の製造のための使用が、本明細書において提供される。特定の実施形態では、呼吸器疾患又は障害は、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息である。特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の、ＣＯＰＤ、ＣＦ、気管支拡張症、慢性気管支炎又は喘息の治療用薬剤の製造のための使用が、本明細書において提供される。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための本明細書で開示される医薬組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。好ましい実施形態では、組成物の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。
特定の実施形態では、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶が本明細書において提供され、ここで化合物１は高脂肪食なしで投与される。好ましい実施形態では、化合物１の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への化合物１の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、投与は、高脂肪食と共に投与する場合と比較して、化合物１の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をより低下させる。
特定の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与される。他の実施形態では、組成物は高脂肪食なしで対象に投与され、組成物の対象への投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分又は約１分の間に高脂肪食は摂取されていない。好ましい実施形態では、組成物の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への組成物の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。他の実施形態では、化合物１は高脂肪食なしで対象に投与され、化合物１の対象への投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分又は約１分の間に高脂肪食は摂取されていない。好ましい実施形態では、化合物１の対象への投与前、約３０分の間に高脂肪食は摂取されていない。他の好ましい実施形態では、対象への化合物１の投与と一緒に高脂肪食は摂取されていない。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は絶食状態の対象に投与される。他の実施形態では、組成物は、組成物の対象への投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分の間に食物が摂取されていない絶食状態の対象に投与される。好ましい実施形態では、食物は、組成物の対象への投与前、約１０時間の間に摂取されていない。他の実施形態では、化合物１は、化合物１の対象への投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分の間に食物が摂取されていない絶食状態の対象に投与される。好ましい実施形態では、食物は、化合物１の対象への投与前、約１０時間の間に摂取されていない。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は摂食状態の対象に投与される。他の実施形態では、組成物は、組成物の対象への投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分以内に食物を摂取している摂食状態の対象に投与される。他の実施形態では、化合物１は、化合物１の対象への投与前、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、又は約３０分以内に食物を摂取している摂食状態の対象に投与される。特定の実施形態では、化合物１は、化合物１の対象への投与前、約３０分以内に食物を摂取している摂食状態の対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は医薬組成物で投与される。
本明細書で提供される任意の実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶のバイオアベイラビリティは、高脂肪食と共に投与される場合の同量の化合物１、又はその薬学的に許容される多形体若しくは共結晶のバイオアベイラビリティと比較して低下する。バイオアベイラビリティを低下させることは、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）を低下させることを含む。本明細書で提供される任意の実施形態において、化合物１のバイオアベイラビリティの低下は、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体又は共結晶が絶食状態の間に摂取される場合、高脂肪食と共に摂取される同量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶と比較して、Ｃｍａｘが約２６％～約３４％の範囲低下し、ＡＵＣが約４０％～約４９％の範囲増加することを含む。
６．参照による組み込み
本明細書で引用される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本明細書で引用される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本明細書で提供される医薬組成物を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
７．１．実施例１：化合物１のフォームＡ
化合物１の３００ｍｇ／ｍＬ溶液を、６０℃の１：１トルエン及びヘプタン溶液中で調製した。溶液を氷浴に置き、沈殿が形成されるまで撹拌した。沈殿形成が完了したところで、得られた固体をフィルタを用いて収集し、乾燥させて、フォームＡを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡ技術を用いて、フォームＡの特徴付けを行った。化合物１の構造を、図６に示すように、ＦＴ－ＩＲを用いて確認した。
化合物１の３００ｍｇ／ｍＬ溶液を、６０℃の１：１トルエン及びヘプタン溶液中で調製した。溶液を氷浴に置き、沈殿が形成されるまで撹拌した。沈殿形成が完了したところで、得られた固体をフィルタを用いて収集し、乾燥させて、フォームＡを得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡ技術を用いて、フォームＡの特徴付けを行った。化合物１の構造を、図６に示すように、ＦＴ－ＩＲを用いて確認した。
７．１．１．粉末Ｘ線回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、室温でゲルマニウムモノクロメータによるＣｕＫα１放射（１．５４０５６Å）を用いてＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折器で収集した。データは４～４１．５°２θで収集した。固体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器の検出器スキャンは、１ステップあたり０．０１６°を用いて、３秒／ステップのスキャン速度で行った。試料は、外径０．３ｍｍ、長さ８ｍｍのガラスキャピラリー中で測定した。図３にフォームＡのＸＲＰＤを示す。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを、室温でゲルマニウムモノクロメータによるＣｕＫα１放射（１．５４０５６Å）を用いてＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折器で収集した。データは４～４１．５°２θで収集した。固体ＬｙｎｘＥｙｅ検出器の検出器スキャンは、１ステップあたり０．０１６°を用いて、３秒／ステップのスキャン速度で行った。試料は、外径０．３ｍｍ、長さ８ｍｍのガラスキャピラリー中で測定した。図３にフォームＡのＸＲＰＤを示す。
７．１．２．示差走査熱量測定
フォームＡの融解特性を、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）サーモグラムから得、熱流束ＤＳＣ８２２ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）で記録した。試料を標準的な４０μｌのアルミニウムパンに密封し、ピンホールし、ＤＳＣ中、２５℃から２００℃まで、１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度で加熱した。測定中、乾燥Ｎ２ガスを５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いて、ＤＳＣ装置をパージした。図４に、フォームＡのＤＳＣプロファイルを示す。
フォームＡの融解特性を、示差走査熱量測定（ＤＣＡ）サーモグラムから得、熱流束ＤＳＣ８２２ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）で記録した。試料を標準的な４０μｌのアルミニウムパンに密封し、ピンホールし、ＤＳＣ中、２５℃から２００℃まで、１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度で加熱した。測定中、乾燥Ｎ２ガスを５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で用いて、ＤＳＣ装置をパージした。図４に、フォームＡのＤＳＣプロファイルを示す。
７．１．３．熱分析
フォームＡを、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて分析した。乾燥減量をＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）を用いてＴＧＡ／ＳＤＴＡにより測定し、重量対温度曲線を得た。試料を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールをピンホールし、るつぼをＴＧＡ中、２０℃／ｍｉｎの加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。乾燥Ｎ２ガスを用いてパージした。図５に、フォームＡのＴＧＡプロファイルを示す。
フォームＡを、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて分析した。乾燥減量をＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）を用いてＴＧＡ／ＳＤＴＡにより測定し、重量対温度曲線を得た。試料を１００μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。シールをピンホールし、るつぼをＴＧＡ中、２０℃／ｍｉｎの加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。乾燥Ｎ２ガスを用いてパージした。図５に、フォームＡのＴＧＡプロファイルを示す。
７．１．４．ＦＴＩＲ－ＡＴＲ分析
ＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ－ＩＲ：Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００を用いて４ｃｍ－１の分解能で得た。図５に、フォームＡのＦＴＩＲスペクトルを示す。特徴的なピークを以下の表２に列挙する。
ＦＴＩＲ－ＡＴＲスペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ－ＩＲ：Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００を用いて４ｃｍ－１の分解能で得た。図５に、フォームＡのＦＴＩＲスペクトルを示す。特徴的なピークを以下の表２に列挙する。
７．２．実施例２：７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇのフィルムコート錠の処方
表３に、製剤Ａの７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠（すなわち、組成物の総重量に対する、その遊離塩基に基づいて計算された化合物１：４４．９１重量％）の処方を示す。
表３に、製剤Ａの７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠（すなわち、組成物の総重量に対する、その遊離塩基に基づいて計算された化合物１：４４．９１重量％）の処方を示す。
表４に、製剤Ｂの７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠（すなわち、組成物の総重量に対する、その遊離塩基に基づいて計算された化合物１：４４．９１重量％）の処方を示す。
７．３．実施例３：製造プロセス
本明細書に記載の製造プロセスは、バッチサイズ及び／又は装置特性の相違を補償するために、同じ製造工程を維持しながら、当業者によって合理的に調整することができる。
本明細書に記載の製造プロセスは、バッチサイズ及び／又は装置特性の相違を補償するために、同じ製造工程を維持しながら、当業者によって合理的に調整することができる。
７．３．１．製剤Ａ
図１は、製剤Ａの製造プロセスを示す。化合物１、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサー中で５分間ブレンドして、乾燥ブレンド物を形成した。高剪断造粒機を用いて室温で約５～８分間に亘って乾燥ブレンド物にペリスタルティックポンプにより精製水を加え、得られた混合物を高剪断造粒機を用いて４～８分間混練し、続いてスクリーニングミル中で３．１５ｍｍスクリーンを用いて湿式粉砕して顆粒を形成した。得られた顆粒を、流動層乾燥機（約６０℃の入口温で約１５分間）を用いて、１．６％未満の最終ＬＯＤ（乾燥減量）まで乾燥させた。乾燥した顆粒を０．８ｍｍの丸型スクリーンに通した。
図１は、製剤Ａの製造プロセスを示す。化合物１、マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、及びコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサー中で５分間ブレンドして、乾燥ブレンド物を形成した。高剪断造粒機を用いて室温で約５～８分間に亘って乾燥ブレンド物にペリスタルティックポンプにより精製水を加え、得られた混合物を高剪断造粒機を用いて４～８分間混練し、続いてスクリーニングミル中で３．１５ｍｍスクリーンを用いて湿式粉砕して顆粒を形成した。得られた顆粒を、流動層乾燥機（約６０℃の入口温で約１５分間）を用いて、１．６％未満の最終ＬＯＤ（乾燥減量）まで乾燥させた。乾燥した顆粒を０．８ｍｍの丸型スクリーンに通した。
別に、微結晶セルロース、クロスポビドン、フマル酸ステアリルナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素を合わせて乾燥ブレンド物を形成し、次いで、これを０．８ｍｍの丸型スクリーンに通した。得られたスクリーニング後の乾燥ブレンド物を、化合物１を含む乾燥顆粒を含有する拡散ブレンダーに加えた。乾燥ブレンド物及び乾燥顆粒をブレンドして、最終ブレンド物を得た。次いで、乾燥最終ブレンド物をＦｅｔｔｅ Ｐ１２００ｉ（ＴＰ０９）錠剤プレスに移し、圧縮して、錠剤コアを形成した。
いくつかの市販のコーティングプレミックスを精製水中に分散させることによって、水性フィルムコーティング懸濁液を作製した。次いで、圧縮した錠剤コアをフィルムコーティング懸濁液でコーティングして、完成フィルムコーティング錠剤を製造した。
７．３．２．製剤Ｂ
図２は、製剤Ａの製造プロセスを示す。化合物１、マンニトール、ヒプロメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサー中で５分間ブレンドして、乾燥ブレンド物を形成した。高剪断造粒機を用いて室温で約５～８分間に亘って乾燥ブレンド物にペリスタルティックポンプにより精製水を加え、得られた混合物を高剪断造粒機で混練し、続いてスクリーニングミル中で３．１５ｍｍスクリーンを用いて湿式粉砕して顆粒を形成した。得られた顆粒を、流動層乾燥機を用いて、１．６％未満の最終ＬＯＤ（乾燥減量）まで乾燥させた。乾燥した顆粒を０．８ｍｍの丸型スクリーンに通した。
図２は、製剤Ａの製造プロセスを示す。化合物１、マンニトール、ヒプロメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素を、高剪断ミキサー中で５分間ブレンドして、乾燥ブレンド物を形成した。高剪断造粒機を用いて室温で約５～８分間に亘って乾燥ブレンド物にペリスタルティックポンプにより精製水を加え、得られた混合物を高剪断造粒機で混練し、続いてスクリーニングミル中で３．１５ｍｍスクリーンを用いて湿式粉砕して顆粒を形成した。得られた顆粒を、流動層乾燥機を用いて、１．６％未満の最終ＬＯＤ（乾燥減量）まで乾燥させた。乾燥した顆粒を０．８ｍｍの丸型スクリーンに通した。
別に、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素を合わせて乾燥ブレンド物を形成し、次いで、これを０．８ｍの丸型スクリーンに通した。得られたスクリーニング後の乾燥ブレンド物を、化合物１を含む乾燥顆粒を含有する拡散ブレンダーに加えた。乾燥ブレンド物及び乾燥顆粒をブレンドして、最終ブレンド物を得た。次いで、乾燥最終ブレンド物をＦｅｔｔｅ Ｐ１２００ｉ（ＴＰ０９）錠剤プレスに移し、圧縮して、錠剤コアを形成した。
いくつかの市販のコーティングプレミックスを精製水中に分散させることによって、水性フィルムコーティング懸濁液を作製した。次いで、圧縮した錠剤コアをフィルムコーティング懸濁液でコーティングして、完成フィルムコーティング錠剤を製造した。
７．４．実施例４：安定性試験
２つの臨床バッチのための化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠（製剤Ａ及び製剤Ｂ）の全技術バッチは、ＨＤＰＥ瓶中、５℃／周囲相対湿度（ＲＨ）で６か月まで、及び２５℃／６０％ＲＨで９か月まで保存した場合に、許容できる物理的及び化学的安定性を示した。化学的及び物理的特性に有意な変化は観察されなかった。安定性試験の詳細は、以下にさらに詳述する。
２つの臨床バッチのための化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠（製剤Ａ及び製剤Ｂ）の全技術バッチは、ＨＤＰＥ瓶中、５℃／周囲相対湿度（ＲＨ）で６か月まで、及び２５℃／６０％ＲＨで９か月まで保存した場合に、許容できる物理的及び化学的安定性を示した。化学的及び物理的特性に有意な変化は観察されなかった。安定性試験の詳細は、以下にさらに詳述する。
７．４．１．安定性試験
製剤Ａ及び製剤Ｂの２つの臨床バッチについて、全ての投与強度（すなわち、化合物１の７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ）でフィルムコート錠剤の安定性試験にブラケット設計を適用した。異なる投与強度の定性的組成は同じであり、用量に比例した。フィルムコート錠の中間投与強度（すなわち、１５０ｍｇ及び３００ｍｇの化合物１）は、７５ｍｇ及び４５０ｍｇの投与強度によってブラケットされた。したがって、７５ｍｇ及び４５０ｍｇの投与強度の安定性試験に基づいて、中間投与強度の有効期間が割り当てられた。
製剤Ａ及び製剤Ｂの２つの臨床バッチについて、全ての投与強度（すなわち、化合物１の７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ）でフィルムコート錠剤の安定性試験にブラケット設計を適用した。異なる投与強度の定性的組成は同じであり、用量に比例した。フィルムコート錠の中間投与強度（すなわち、１５０ｍｇ及び３００ｍｇの化合物１）は、７５ｍｇ及び４５０ｍｇの投与強度によってブラケットされた。したがって、７５ｍｇ及び４５０ｍｇの投与強度の安定性試験に基づいて、中間投与強度の有効期間が割り当てられた。
７．４．１．１．有効期間及び貯蔵条件
有効期間は、臨床保存条件でのリアルタイムデータに基づいた。リアルタイムデータは、規格を満たさなければならず、有効期間の終了前に規格外の結果に向かう傾向を示してはならない。有効期間及び保存条件の結果を表５に要約する。
有効期間は、臨床保存条件でのリアルタイムデータに基づいた。リアルタイムデータは、規格を満たさなければならず、有効期間の終了前に規格外の結果に向かう傾向を示してはならない。有効期間及び保存条件の結果を表５に要約する。
７．４．１．２．定期的な安定性試験
化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠の２つの臨床バッチ（すなわち、製剤Ａバッチ１、製剤Ｂバッチ１、製剤Ａバッチ２、及び製剤Ｂバッチ２）は、試験した全ての保存条件で６か月までの間、ＨＤＰＥ瓶中で許容できる物理的及び化学的安定性を示した。化学的及び物理的特性に有意な変化は観察されなかった。定期的な安定性試験の結果を表６～１３に要約する。
化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠の２つの臨床バッチ（すなわち、製剤Ａバッチ１、製剤Ｂバッチ１、製剤Ａバッチ２、及び製剤Ｂバッチ２）は、試験した全ての保存条件で６か月までの間、ＨＤＰＥ瓶中で許容できる物理的及び化学的安定性を示した。化学的及び物理的特性に有意な変化は観察されなかった。定期的な安定性試験の結果を表６～１３に要約する。
７．４．１．３．光安定性
医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）の「新原薬及び新製剤の光安定性試験」（ＩＣＨ Ｑ１Ｂ）についてのガイドラインに従って、１投与強度あたり２バッチ（すなわち、化合物１の７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ）で光安定性試験を実施した。対照として使用するために、光から保護し、暴露試料と並行して実施した試料を試験した。光安定性試験の結果を表１４及び１５に要約する。
光源：ＩＣＨオプション１
試料負荷：１２０万ルクス時以上
総近ＵＶ放射エネルギー：２００ワット時／平方メートル以上
医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ）（ＩＣＨ）の「新原薬及び新製剤の光安定性試験」（ＩＣＨ Ｑ１Ｂ）についてのガイドラインに従って、１投与強度あたり２バッチ（すなわち、化合物１の７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ）で光安定性試験を実施した。対照として使用するために、光から保護し、暴露試料と並行して実施した試料を試験した。光安定性試験の結果を表１４及び１５に要約する。
光源：ＩＣＨオプション１
試料負荷：１２０万ルクス時以上
総近ＵＶ放射エネルギー：２００ワット時／平方メートル以上
化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠では、光暴露試料及び光非暴露試料の間で、外観、アッセイ、分解産物及び溶解速度に有意な変化はなかった。さらに、光に暴露された試料は、光に暴露されていない試料と比較して、水分の有意な取り込みは観察されない。したがって、光への暴露は、フィルムコート錠の品質に影響を及ぼさない。
７．４．１．４．凍結融解サイクル試験
ＨＤＰＥ瓶にパッケージングした７５ｍｇ投与強度（製剤Ａバッチ１及び製剤Ｂバッチ１）及び４５０ｍｇ投与強度（製剤Ａバッチ２及び製剤Ｂバッチ２）のそれぞれの２つの臨床バッチで凍結融解サイクル試験を行った。安定性試料を４回の完全な凍結融解サイクル（－２０℃／周囲ＲＨ、６日間、続いて２５℃／６０％ＲＨ、１日間）の間、保存した。２８日後に試料を採取し、化学的及び物理的特性を分析した。
ＨＤＰＥ瓶にパッケージングした７５ｍｇ投与強度（製剤Ａバッチ１及び製剤Ｂバッチ１）及び４５０ｍｇ投与強度（製剤Ａバッチ２及び製剤Ｂバッチ２）のそれぞれの２つの臨床バッチで凍結融解サイクル試験を行った。安定性試料を４回の完全な凍結融解サイクル（－２０℃／周囲ＲＨ、６日間、続いて２５℃／６０％ＲＨ、１日間）の間、保存した。２８日後に試料を採取し、化学的及び物理的特性を分析した。
化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠は、ＨＤＰＥ瓶において許容できる物理的及び化学的安定性を示した。化学的及び物理的特性に有意な変化は観察されなかった。全ての結果は仕様限界内であった。凍結融解サイクル試験の結果を表１６及び１７に要約する。
７．４．１．５．オープンディッシュ試験（Ｏｐｅｎ ｄｉｓｈ ｓｔｕｄｙ）
オープンＨＤＰＥ瓶中に保存した７５ｍｇの投与強度（製剤Ａバッチ１及び製剤Ｂバッチ１）及び４５０ｍｇの投与強度（製剤Ａバッチ２及び製剤Ｂバッチ２）のそれぞれの２つの臨床バッチでオープンディッシュ試験を実施した。試料を２５℃／６０％ＲＨで１か月までの間、保存した。その後、試料の化学的及び物理的特性を分析した。
オープンＨＤＰＥ瓶中に保存した７５ｍｇの投与強度（製剤Ａバッチ１及び製剤Ｂバッチ１）及び４５０ｍｇの投与強度（製剤Ａバッチ２及び製剤Ｂバッチ２）のそれぞれの２つの臨床バッチでオープンディッシュ試験を実施した。試料を２５℃／６０％ＲＨで１か月までの間、保存した。その後、試料の化学的及び物理的特性を分析した。
化合物１の７５ｍｇ及び４５０ｍｇフィルムコート錠は、オープンＨＤＰＥ瓶において許容できる物理的及び化学的安定性を示した。化学的及び物理的特性に有意な変化は観察されなかった。全ての結果は仕様限界内であった。オープンディッシュ試験の結果を表１８及び１９に要約する。
７．５．実施例５：化合物１の相対的バイオアベイラビリティ試験
７．５．１．試験デザイン
健康志願者を対象に、（ｉ）絶食条件下、臨床サービス形態（ＣＳＦ）製剤（４×１００ｍｇ及び２×２５ｍｇの用量強度）と比較した、製剤Ａ及び製剤Ｂの経口錠剤処方（１×４５０ｍｇの用量強度）を用いた化合物１の相対的バイオアベイラビリティと、（ｉｉ）化合物１の４５０ｍｇを単回投与した後の、製剤Ａ及び製剤Ｂの経口錠剤処方の相対的バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響とを評価するため、無作為化非盲検４期クロスオーバー試験を実施した。１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性及び妊娠の可能性のない健康な女性の被験者約３０例を本試験に組み入れた。
７．５．１．試験デザイン
健康志願者を対象に、（ｉ）絶食条件下、臨床サービス形態（ＣＳＦ）製剤（４×１００ｍｇ及び２×２５ｍｇの用量強度）と比較した、製剤Ａ及び製剤Ｂの経口錠剤処方（１×４５０ｍｇの用量強度）を用いた化合物１の相対的バイオアベイラビリティと、（ｉｉ）化合物１の４５０ｍｇを単回投与した後の、製剤Ａ及び製剤Ｂの経口錠剤処方の相対的バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響とを評価するため、無作為化非盲検４期クロスオーバー試験を実施した。１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性及び妊娠の可能性のない健康な女性の被験者約３０例を本試験に組み入れた。
化合物１の単回投与に続いて、投与後５日まで拡大するサンプリング期間を選択して、試験した製剤の薬物動態（ＰＫ）パラメータの十分な特徴付けを可能にした（約５消失Ｔ１／２）。ＰＫサンプリングのための５日間を含む投与から次の投与前のベースライン日までの投与までの時間を含むウォッシュアウト期間は、次の投与前に体内から化合物１を完全に消失させた。これにより、投与前のＣｍａｘが少なくとも５％以下（且つ、定量下限［ＬＬＯＱ］未満）であることが保証された。試験デザインを図７に示す。試験治療シーケンスを図８に示す。試験の目的及びエンドポイントを表２０に要約する。
本試験は、健康志願者を対象とした４期、５投薬、６順序、単回投与、クロスオーバー試験としてデザインされ、２８日間のスクリーニング期間、４ベースライン（各治療期の前に１つ）、及び各期における４５０ｍｇの化合物１の単回経口投与後、１２０時間の連続したＰＫサンプリングを含む４投薬期間から構成された。試験期間中に提供される投薬には以下が含まれる：
・投薬Ａ：４５０ｍｇ（４×１００ｍｇ及び２×２５ｍｇ）化合物１ ＣＳＦ 絶食（バイオアベイラビリティ解析の参照）
・投薬Ｂ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ａ 絶食
・投薬Ｃ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ｂ 絶食
・投薬Ｄ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ａ 摂食
・投薬Ｅ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ｂ 摂食
・投薬Ａ：４５０ｍｇ（４×１００ｍｇ及び２×２５ｍｇ）化合物１ ＣＳＦ 絶食（バイオアベイラビリティ解析の参照）
・投薬Ｂ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ａ 絶食
・投薬Ｃ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ｂ 絶食
・投薬Ｄ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ａ 摂食
・投薬Ｅ：４５０ｍｇ（１×４５０ｍｇ）化合物１ 製剤Ｂ 摂食
投薬は約２４０ｍＬの水で行った。製剤Ａ及び製剤ＢのＰＫをＣＳＦ製剤のＰＫと比較するため、最初の３投薬期は絶食条件下で投薬が行われた。絶食条件は、前夜の少なくとも１０時間の絶食後の化合物１の投与、続く投与後４時間の絶食を指した。
高脂肪で且つ高カロリーの食事が製剤Ａ及び製剤ＢのＰＫに及ぼす潜在的な食物の影響を評価するため、第４期に摂食条件下で投与を行った。摂食条件は、前夜の少なくとも１０時間の絶食後、３０分以内に標準的なＦＤＡ朝食［高脂肪（食事の総カロリー含有量の約５０％）及び高カロリー（約８００～１０００カロリー）含有量］を被験者が摂取することを指した。食事の終了後、直ちに（±５分）、化合物１を投与した。被験者はＰＫ解析対象集団で検討すべき食事の少なくとも７５％を摂取していなければならない。全ての投薬で、化合物１投与の１時間前までと１時間後再び、水のみ摂取が許容された。ウォッシュアウト期間を含む試験の期間中、被験者は試験センターに居住を続けた。
この試験の計画用量は４５０ｍｇであったが、この用量は、化合物１のさらなる開発における最高予測臨床用量であり、製剤Ａ及び製剤Ｂの最高製造強度である。本研究は、以前使用されたＣＳＦカプセル製剤（化合物１の以前の全ての臨床試験で使用された）と新しい錠剤の製剤Ａ及び製剤Ｂの曝露における同等性の理解を提供することを目的とした。したがって、４５０ｍｇの用量は、最も感度の高い（最高の）用量及び強度であるため、本試験でこの用量を提案した。
試験開始前及び試験期間中に登録基準に定められた期間内に投与又は施行された全ての処方薬、市販薬、及び重要な非薬物療法（理学療法及び輸血を含む）を、症例報告書／記録フォーム（紙又は電子）の併用薬／重要な非薬物療法のセクションに記録した。本治験中の軽微な有害事象（ＡＥ）の治療には、パラセタモール／アセトアミノフェン（単回投与として５００ｍｇまで、且つ１日２０００ｍｇまで）の使用が認められた。ＡＥの治療に必要とされた可能性のある薬剤を除き、試験薬以外の薬剤（ワクチン接種又は免疫療法を含む）は、初回投与から全ての試験完了評価が実施されるまで認められなかった。
被験者に投与前の限定された時間枠内に服用する薬剤の偶発的で且つ限定された必要性がある場合（例えば、頭痛のためのイブプロフェン、歯科手術前の抗生物質の予防的投与など）、併用薬の投与により被験者の離脱が必要となる可能性があるため、治験依頼者に知らせることとした。中止及び置き換えに関する決定は、個別に治験依頼者と協議することとした。
７．５．２．適格／除外基準
本試験への組み入れに適格な被験者は、以下の基準を全て満たしていなければならなかった：
１．１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性被験者及び妊娠の可能性のない女性被験者で、スクリーニング時の既往歴、身体診察、バイタルサイン、ＥＣＧ及び臨床検査により健康状態が良好と判定された被験者。
２．スクリーニング時及び最初のベースライン時に、座位及び立位でバイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧［ＢＰ］、並びに脈拍数）を評価した。座位バイタルサインは以下の範囲内でなければならなかった。
・口腔体温 ３５．０℃～３７．５℃
・収縮期ＢＰ ９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期ＢＰ ５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数 ５０～≦９０ｂｐｍ
３．被験者は試験に参加するために少なくとも５０ｋｇの体重が必要であり、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）は１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲内でなければならなかった。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。
本試験への組み入れに適格な被験者は、以下の基準を全て満たしていなければならなかった：
１．１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性被験者及び妊娠の可能性のない女性被験者で、スクリーニング時の既往歴、身体診察、バイタルサイン、ＥＣＧ及び臨床検査により健康状態が良好と判定された被験者。
２．スクリーニング時及び最初のベースライン時に、座位及び立位でバイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧［ＢＰ］、並びに脈拍数）を評価した。座位バイタルサインは以下の範囲内でなければならなかった。
・口腔体温 ３５．０℃～３７．５℃
・収縮期ＢＰ ９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期ＢＰ ５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数 ５０～≦９０ｂｐｍ
３．被験者は試験に参加するために少なくとも５０ｋｇの体重が必要であり、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）は１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲内でなければならなかった。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。
以下のいずれかの基準を満たす被験者は、本試験への組み入れに適格ではなかった：
１．登録時、又は登録後５半減期以内、又は３０日以内のいずれか長い方、或いは地域の規制で要求されている場合はより長い方の他の被験薬の使用。
２．臨床的に重要なＥＣＧ異常の既往歴、又はスクリーニング時及び各ベースライン時に以下のＥＣＧ異常のいずれか：
・ＰＲ ２００ｍｓｅｃ
・ＱＲＳ群＞１２０ｍｓｅｃ
・ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
・ＱＴｃＦ＞４６０ｍｓｅｃ（女性）
３．ＱＴ延長症候群の既知の家族歴又は既知の存在。
４．過去５年以内に、局所再発又は転移の証拠があるか否かにかかわらず、あらゆる臓器系の治療済み又は治療されていない悪性腫瘍の既往（皮膚の限局性基底細胞癌又は子宮頸部上皮内癌以外）。
５．試験薬又は賦形剤又は類似の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
６．初回投与前２週間以内に治癒していない重大な病気。
７．試験に参加した場合、薬物の吸収、分布、代謝若しくは***を著しく変化させる可能性があるか、又は被験者を危機にさらす可能性がある外科的又は内科的病態。治験責任医師は、被験者の病歴及び／又は以下のいずれかの臨床所見若しくは検査所見を考慮して、この判断をしなければならなかった：
・炎症性腸疾患、消化性潰瘍、直腸を含む消化管の出血
・胃切除術、胃腸吻合術又は腸切除術などの消化管の大手術
・膵損傷又は膵炎
・肝機能検査異常により示される肝疾患又は肝損傷。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及び血清ビリルビンを検査した。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンの単一パラメータはいずれも１．５×正常値上限（ＵＬＮ）を超えない。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンのうちの２つ以上にＵＬＮを超える上昇が認められた場合、被験者を試験への参加から除外した。
・臨床的に有意なクレアチニン若しくは血清尿素窒素（ＢＵＮ）及び／又は尿素値の異常、或いは尿成分の異常（アルブミン尿など）によって示される腎機能障害の既往又は存在
・スクリーニング時の尿路閉塞又は排尿困難の証拠
８．最近（過去３年以内）及び／又は再発性の自律神経機能不全の履歴（失神、動悸などの再発エピソード）。
９．スクリーニング時及び／又は第１ベースライン時のヘモグロビン値が１１．５ｇ／ｄＬ未満（女性）及び１２．０ｍｇ／ｄＬ未満（男性）。
１０．喫煙者（過去３か月の間におけるタバコ／ニコチン製品の使用）。全被験者においてスクリーニング期間中及び初回ベースライン来院時に尿中コチニン濃度を測定した。喫煙を報告した被験者及び／又は尿中コチニンが２００ｎｇ／ｍＬで以上であった被験者を喫煙者と定義した。スクリーニング時及び／又は初回ベースライン時の安全性検査評価が除外基準に規定された範囲外であった場合に、無作為化前に再度評価を実施することが認められた。再度評価した値が特定の範囲外のままである場合、被験者は試験から除外しなければならなかった。
１．登録時、又は登録後５半減期以内、又は３０日以内のいずれか長い方、或いは地域の規制で要求されている場合はより長い方の他の被験薬の使用。
２．臨床的に重要なＥＣＧ異常の既往歴、又はスクリーニング時及び各ベースライン時に以下のＥＣＧ異常のいずれか：
・ＰＲ ２００ｍｓｅｃ
・ＱＲＳ群＞１２０ｍｓｅｃ
・ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
・ＱＴｃＦ＞４６０ｍｓｅｃ（女性）
３．ＱＴ延長症候群の既知の家族歴又は既知の存在。
４．過去５年以内に、局所再発又は転移の証拠があるか否かにかかわらず、あらゆる臓器系の治療済み又は治療されていない悪性腫瘍の既往（皮膚の限局性基底細胞癌又は子宮頸部上皮内癌以外）。
５．試験薬又は賦形剤又は類似の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
６．初回投与前２週間以内に治癒していない重大な病気。
７．試験に参加した場合、薬物の吸収、分布、代謝若しくは***を著しく変化させる可能性があるか、又は被験者を危機にさらす可能性がある外科的又は内科的病態。治験責任医師は、被験者の病歴及び／又は以下のいずれかの臨床所見若しくは検査所見を考慮して、この判断をしなければならなかった：
・炎症性腸疾患、消化性潰瘍、直腸を含む消化管の出血
・胃切除術、胃腸吻合術又は腸切除術などの消化管の大手術
・膵損傷又は膵炎
・肝機能検査異常により示される肝疾患又は肝損傷。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及び血清ビリルビンを検査した。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンの単一パラメータはいずれも１．５×正常値上限（ＵＬＮ）を超えない。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンのうちの２つ以上にＵＬＮを超える上昇が認められた場合、被験者を試験への参加から除外した。
・臨床的に有意なクレアチニン若しくは血清尿素窒素（ＢＵＮ）及び／又は尿素値の異常、或いは尿成分の異常（アルブミン尿など）によって示される腎機能障害の既往又は存在
・スクリーニング時の尿路閉塞又は排尿困難の証拠
８．最近（過去３年以内）及び／又は再発性の自律神経機能不全の履歴（失神、動悸などの再発エピソード）。
９．スクリーニング時及び／又は第１ベースライン時のヘモグロビン値が１１．５ｇ／ｄＬ未満（女性）及び１２．０ｍｇ／ｄＬ未満（男性）。
１０．喫煙者（過去３か月の間におけるタバコ／ニコチン製品の使用）。全被験者においてスクリーニング期間中及び初回ベースライン来院時に尿中コチニン濃度を測定した。喫煙を報告した被験者及び／又は尿中コチニンが２００ｎｇ／ｍＬで以上であった被験者を喫煙者と定義した。スクリーニング時及び／又は初回ベースライン時の安全性検査評価が除外基準に規定された範囲外であった場合に、無作為化前に再度評価を実施することが認められた。再度評価した値が特定の範囲外のままである場合、被験者は試験から除外しなければならなかった。
７．５．３．統計的手法
全被験者から薬物動態用試料を採取し、評価した。化合物１について、タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を用いた有効な液体クロマトグラフィーによって血漿中で測定した。以下に示すＰＫパラメータを可能な限り、実際に記録したサンプリング時間及びＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン８．０）を用いたノンコンパートメント法を用いて測定した。線形台形法をＡＵＣの算出に使用した。Ｔ１／２の測定のための終末血漿消失相の回帰分析には、Ｃｍａｘ後の少なくとも３データポイントが含まれた。終末相の回帰分析の調整済みＲ２値が０．７５未満であった場合、ラムダＺ、Ｔ１／２、Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ、及びＡＵＣｉｎｆについての値は報告しなかった。
全被験者から薬物動態用試料を採取し、評価した。化合物１について、タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を用いた有効な液体クロマトグラフィーによって血漿中で測定した。以下に示すＰＫパラメータを可能な限り、実際に記録したサンプリング時間及びＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン８．０）を用いたノンコンパートメント法を用いて測定した。線形台形法をＡＵＣの算出に使用した。Ｔ１／２の測定のための終末血漿消失相の回帰分析には、Ｃｍａｘ後の少なくとも３データポイントが含まれた。終末相の回帰分析の調整済みＲ２値が０．７５未満であった場合、ラムダＺ、Ｔ１／２、Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ、及びＡＵＣｉｎｆについての値は報告しなかった。
７．５．３．１．絶食条件下でのＢＡ評価
対数変換した化合物１のＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）を線形混合効果モデルを用いて解析した。このモデルでは、最初の３期間を考慮し、順序、期間及び投薬を固定因子とし、順序内でネスト化した被験者をランダム因子とした。２つの試験製剤投薬手段対参照製剤の幾何学的手段の比率についての点推定値及び９０％ＣＩを、元のスケールへの逆変換によって提供した。
対数変換した化合物１のＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）を線形混合効果モデルを用いて解析した。このモデルでは、最初の３期間を考慮し、順序、期間及び投薬を固定因子とし、順序内でネスト化した被験者をランダム因子とした。２つの試験製剤投薬手段対参照製剤の幾何学的手段の比率についての点推定値及び９０％ＣＩを、元のスケールへの逆変換によって提供した。
７．５．３．２．食物効果
各試験製剤について、対数変換した化合物１のＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）を、線形混合効果モデルを用いて解析した。モデルには、固定因子として投約（摂食対絶食）、ランダム因子として被験者を含めた。幾何学的手段（摂食対絶食）の比率についての点推定値及び９０％ＣＩを、元のスケールへの逆変換によって提供した。
各試験製剤について、対数変換した化合物１のＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）を、線形混合効果モデルを用いて解析した。モデルには、固定因子として投約（摂食対絶食）、ランダム因子として被験者を含めた。幾何学的手段（摂食対絶食）の比率についての点推定値及び９０％ＣＩを、元のスケールへの逆変換によって提供した。
７．５．４．試験結果
計３０例が登録され、そのうち２９例が本試験を完了した。１例は、第２期に、頻回の排便、腹痛及び便通異常の軽度の有害事象のために試験を中止した。３事象の全てが解消し、試験薬との因果関係なしと判定された。被験者のＰＫプロファイルは、期間２で完了した。
計３０例が登録され、そのうち２９例が本試験を完了した。１例は、第２期に、頻回の排便、腹痛及び便通異常の軽度の有害事象のために試験を中止した。３事象の全てが解消し、試験薬との因果関係なしと判定された。被験者のＰＫプロファイルは、期間２で完了した。
絶食条件下で４５０ｍｇの化合物１の単回用量の投与後、化合物１の血漿濃度は急速にピークに達し、単一指数関数的に低下した。化合物１の血漿濃度は、ほとんどの被験者で、投与後１２０時間までに定量限界未満となった。摂食条件下での４５０ｍｇの化合物１の投与後、化合物１の血漿濃度は、絶食条件と比較してわずかに遅くピークに達した。化合物１の血漿濃度は、摂食条件下、ほとんどの被験者で、投与後１２０時間までに定量限界未満となった。化合物１の全ての投薬後の化合物１の平均血漿濃度－時間プロファイルは、***相の間、同様であったが、摂食条件下での化合物１の製剤Ｂのピーク血漿濃度はより高く出現した。投与後０～１２０時間の化合物１の平均血漿濃度－時間プロファイルを図９にテキストで示す。
絶食条件下、ＣＳＦカプセル、製剤Ａ及び製剤Ｂとして化合物１を投与した後の、化合物１のＰＫを比較した。メジアン（最小－最大）Ｔｍａｘ値は、化合物１のＣＳＦ及び製剤Ａ及び製剤Ｂで、２．０時間（０．５０時間～８．００時間）であった。化合物１のＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの算術平均値は、ＣＳＦ製剤及びＢ製剤で同等であったが、Ａ製剤の値は比較するとわずかに低かった。ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆの算術平均値もまた、ＣＳＦ及び製剤Ｂで同等であり、製剤Ａではより高い値が観察された。化合物１のｔ１／２の算術平均は、全ての絶食下投薬後、約１６時間であった。化合物１の個々の血漿ＰＫパラメータを表２１に示す。
製剤Ａ及び製剤ＢのＰＫ曝露量（平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び総曝露量（ＡＵＣ（ｌａｓｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ））は、表２２に要約した通り、ＣＳＦ製剤と同程度であった。絶食条件下での化合物１の４５０ｍｇ単回投与後の製剤ＡのＣｍａｘ及びＡＵＣ（ＡＵＣ（ｌａｓｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ））は、摂食状態に対して、ＣＳＦ製剤のそれよりそれぞれ２０％及び１２％低かった。製剤ＢのＣｍａｘ及びＡＵＣ（ＡＵＣ（ｌａｓｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ））は、摂食状態に対して、ＣＳＦ製剤のそれよりそれぞれ１５％及び６％高かった。
表２３に要約したように、高脂肪食の摂取により、製剤Ａ及び製剤ＢのＰＫ曝露量（平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び総曝露量（ＡＵＣ（ｌａｓｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ））が中程度増加した。化合物１の製剤ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの摂食対絶食の幾何平均比から、食物と共に投与することにより化合物１のピーク曝露量及び総曝露量が増大することが示唆される。化合物１の製剤Ｂ２のＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの摂食対絶食の幾何平均比から、食物と共に投与することにより化合物１のピーク曝露量及び総曝露量が増大することが示唆される。高脂肪食摂取条件下では、化合物１の製剤Ａの４５０ｍｇ単回投与のＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ）は、絶食状態に比べて、それぞれ３４％、４３％及び３８％増加した。同様に、製剤ＢのＣｍａｘ、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）及びＡＵＣ（ｉｎｆ）は、絶食状態に比べて、それぞれ２６％、４９％及び４９％増加した。
まとめると、これらの結果は、化合物１がプラスの食物効果を有することを示した。
７．６．実施例６：化合物１の吸収、分布、代謝及び***試験
７．６．１．試験デザイン
化合物１の吸収、分布、代謝及び***（ＡＤＭＥ）並びにＰＫを評価するため、［１４Ｃ］化合物１を健康な男性被験者に定常状態で単回経口投与し、単施設、非盲検試験を実施した。本試験には、１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性被験者６例を組み入れた。
７．６．１．試験デザイン
化合物１の吸収、分布、代謝及び***（ＡＤＭＥ）並びにＰＫを評価するため、［１４Ｃ］化合物１を健康な男性被験者に定常状態で単回経口投与し、単施設、非盲検試験を実施した。本試験には、１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性被験者６例を組み入れた。
本試験は、２８日間のスクリーニング期間（１日のベースライン期間を含む）及び１２日間の投薬期間から構成された。この試験デザインを図１０に示す。
投薬期間は以下から構成された：非放射性標識化合物１（Ｃｍｐｄ １）４００ｍｇ（１日２回）を４日間（１日目～４日目）投与し、続いて５日目の朝（午前投与）に４００ｍｇの［１４Ｃ］化合物１ ３．７ＭＢｑ（１００μＣｉ）を単回経口投与し、５日目の夜（午後投与）に非放射性標識化合物１ ４００ｍｇを単回経口投与した。非放射性標識化合物１ ４００ｍｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）の投薬レジメンを、６日目の朝に再開し、その後１２日目の夜（午後投与）まで続けた（６日目～１２日目）。全ての投与（１日目～１２日目）は、標準食の摂取から約３０分後に実施した。投薬は、４×１００ｍｇの硬ゼラチンカプセルとして約２４０ｍＬの水を用いて行った。放射性放出基準が満たされ、１４日目の午後に全ての被験者が試験施設から解放された。試験の目的及びエンドポイントを表２４に要約する。
ＰＫ血液試料の採取スケジュールは、化合物１及び循環主要代謝産物のＰＫを特徴付けるのに適切であった。放射能が完全に排出されるように、尿及び糞便の採取スケジュールを適切に設定した。化合物１の非線形ＰＫのために、試験は定常状態で行った。
４００ｍｇの用量は、試験目的を満たすのに十分な高さの薬物及び代謝産物レベルを提供すると予想され、この用量での化合物１の利用可能な安全性及び忍容性によって支持された（実施例５を参照）。４００ｍｇの［１４Ｃ］化合物１の計画された単回経口用量は、ヒトにおける化合物１のＡＤＭＥ特性を首尾よく特徴付けることができると予想された。
適格基準を満たした被験者は、ベースライン評価のため、投与の約２４時間前に試験施設に入所した。観察及び試料採取期間（血液、尿及び糞便）及び安全性評価を、［１４Ｃ］化合物１投与の２１６時間後まで行った。安全性の評価には、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、標準的な臨床検査（血液学的検査、血液化学的検査及び尿検査）、ＡＥ及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）のモニタリングが含まれた。
有害事象の治療に必要な薬剤を除き、試験薬投与から試験終了の評価が全て実施されるまで、試験薬以外の薬剤は投与されなかった。
７．６．２．適格／除外の基準
本試験への組み入れに適格な被験者は、以下の基準を全て満たしていなければならなかった：
１．１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性被験者で、スクリーニング時の既往歴、身体診察、バイタルサイン、ＥＣＧ及び臨床検査により健康状態が良好と判定された被験者。
２．スクリーニング時及び最初のベースライン時に、仰臥位でのバイタルサイン（仰臥位で３分後）が以下の正常範囲内であると評価された：
・口腔体温 ３５．０℃～３７．５℃
・収縮期ＢＰ ９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期ＢＰ ５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数 ４５～≦９０ｂｐｍ
３．被験者は、試験に参加するために、体重が５５ｋｇ以上１２０ｋｇ以下で、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲内でなければならなかった。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。
本試験への組み入れに適格な被験者は、以下の基準を全て満たしていなければならなかった：
１．１８～５５歳（両端を含む）の健康な男性被験者で、スクリーニング時の既往歴、身体診察、バイタルサイン、ＥＣＧ及び臨床検査により健康状態が良好と判定された被験者。
２．スクリーニング時及び最初のベースライン時に、仰臥位でのバイタルサイン（仰臥位で３分後）が以下の正常範囲内であると評価された：
・口腔体温 ３５．０℃～３７．５℃
・収縮期ＢＰ ９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期ＢＰ ５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数 ４５～≦９０ｂｐｍ
３．被験者は、試験に参加するために、体重が５５ｋｇ以上１２０ｋｇ以下で、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が１８～３０ｋｇ／ｍ２の範囲内でなければならなかった。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。
以下のいずれかの基準を満たす被験者は、本試験への組み入れに適格ではなかった：
１．過去１年間に０．１～１．０ｍＳｖのレベル、また過去２年間に１．１～２．０ｍＳｖ、過去３年間に２．１～３．０ｍＳｖなどの放射線への暴露（放射性物質の全身投与、又は診断、治療、業務関連若しくは研究目的のための外部照射による）。バックグラウンドを超える血液／血漿及び利用可能な***物中の放射能。
２．５半減期以内、又は６か月以内（半減期が長いと予想される治療薬の場合）、又は投与後３０日以内（毎日の投与計画の低分子医薬品の場合）、又は地域の規制により要求される場合より長期間の、他の治験薬の使用。治験責任医師は、ＰＫ又はＰＤのキャリーオーバー、或いは他の治験薬による被験者の安全性への影響を避けるのに十分なウォッシュアウト時間を確保するために、適切なデューディリジェンスを果たすことが期待された。
３．以前に治験薬に曝露した後、ＰＤ作用が残存し、ベースラインまで回復していないことを示す証拠。
４．初回投与前２週間以内に治癒していない重大な病気。
５．最近（過去３年以内）及び／又は再発性の自律神経機能不全の履歴（失神、動悸などの再発エピソード）。
６．本試験で使用した試験化合物／化合物群に対する多発性及び再発性アレルギー又はアレルギーの既往歴。
７．免疫不全疾患の既往歴、又はＨＩＶ（ＥＬＩＳＡ及びウエスタンブロット）検査結果が陽性。
８．臨床的に重要なＥＣＧ異常の既往歴又は存在、及び以下のＥＣＧ間隔：
・ＰＲ間隔 ２００ｍｓｅｃ以上
・安静時ＱＴｃＦ ≧４５０ｍｓｅｃ
・ＱＲＳ群 ＞１２０ｍｓｅｃ
９．被験者の病歴及び／又は以下のいずれかの臨床所見若しくは検査所見を考慮した治験責任医師の判断による、薬物のＡＤＭＥを著しく変化させる外科的又は内科的病態：
・炎症性腸疾患、消化性潰瘍、直腸を含む消化管の出血
・胃切除術、胃腸吻合術、腸切除術などの消化管の大手術
・膵損傷又は膵炎
・肝機能検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及び血清ビリルビン）異常により示される肝疾患又は肝損傷
を検査した。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンの単一パラメータはいずれも１．５×正常値上限（ＵＬＮ）を超える。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンのうちの２つ以上にＵＬＮを超える上昇。
・臨床的に有意なクレアチニン若しくは血清尿素窒素（ＢＵＮ）及び／又は尿素値の異常、或いは尿成分の異常（アルブミン尿など）によって示される腎機能障害の既往又は存在
・スクリーニング時の尿路閉塞又は排尿困難の証拠
・ＭＤＲＤに基づく推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ） ＜８０ｍＬ／分
１０．規則的な排便パターンの欠如（平均排便回数が１日１回未満の被験者又は慢性下痢の被験者）。
１１．投与前の最後の７日間の、セビリアオレンジ、グレープフルーツ、グレープフルーツ雑種、ザボン、スターフルーツ、ザクロ及び外来性カンキツ果実（並びに、それらの果汁）、並びにアブラナ科の野菜（芽キャベツ、ブロッコリー、キャベツ、カリフラワー）の摂取。
１２．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による慢性感染。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性、又は標準的な現地診療の場合、ＨＢＶコア抗原検査陽性。ＨＣＶ抗体検査陽性の被験者は、ＨＣＶ ＲＮＡ量が測定された。ＨＣＶ ＲＮＡ陽性の被験者は除外した。
１３．投与前１２か月以内の薬物乱用歴若しくは不健康な飲酒歴、又はスクリーニング時及びベースライン時に実施された臨床検査で示されたそのような乱用の証拠。
１４．投与前４週間以内の嗜好用***の使用歴、又はスクリーニング時及びベースライン時に実施された臨床検査で示されたそのような使用の証拠。
１５．初回投与前４週間以内の処方薬、ハーブ系サプリメント、***／マリファナの処方薬としての用途、及び／又は初回投与前２週間以内の市販薬（ＯＴＣ）、栄養補助食品（ビタミン類を含む）の使用。
１６．初回投与前２か月以内の４００ｍＬ以上の献血若しくは失血、又は初回投与前１か月以内の２００ｍＬ以上の献血若しくは失血、又は初回投与前２週間以内の血液成分の献血。
１７．喫煙者（過去３か月の間におけるタバコ／ニコチン製品の使用）。スクリーニング時及びベースライン時に測定した尿中コチニン濃度が５００ｎｇ／ｍＬ以上。
１８．薬物曝露に関連した重大な皮膚発疹、又はステロイドを含む長期投薬治療を必要としている重大な薬物アレルギーの既往、アトピー性アレルギー（すなわち、喘息、蕁麻疹、湿疹様皮膚炎）の既往。
１９．ベースライン時のヘモグロビン値が１３．４ｇ／ｄＬ未満。
２０．治験薬服用中、及び治験薬中止後１２週間、***時にコンドームを使用したがらない性的に活発な男性。
２１．試験が完了するまで、投薬前の４日間の激しい身体運動（例えば、ウエイトトレーニング、エアロビクス、フットボール）への参加。
１．過去１年間に０．１～１．０ｍＳｖのレベル、また過去２年間に１．１～２．０ｍＳｖ、過去３年間に２．１～３．０ｍＳｖなどの放射線への暴露（放射性物質の全身投与、又は診断、治療、業務関連若しくは研究目的のための外部照射による）。バックグラウンドを超える血液／血漿及び利用可能な***物中の放射能。
２．５半減期以内、又は６か月以内（半減期が長いと予想される治療薬の場合）、又は投与後３０日以内（毎日の投与計画の低分子医薬品の場合）、又は地域の規制により要求される場合より長期間の、他の治験薬の使用。治験責任医師は、ＰＫ又はＰＤのキャリーオーバー、或いは他の治験薬による被験者の安全性への影響を避けるのに十分なウォッシュアウト時間を確保するために、適切なデューディリジェンスを果たすことが期待された。
３．以前に治験薬に曝露した後、ＰＤ作用が残存し、ベースラインまで回復していないことを示す証拠。
４．初回投与前２週間以内に治癒していない重大な病気。
５．最近（過去３年以内）及び／又は再発性の自律神経機能不全の履歴（失神、動悸などの再発エピソード）。
６．本試験で使用した試験化合物／化合物群に対する多発性及び再発性アレルギー又はアレルギーの既往歴。
７．免疫不全疾患の既往歴、又はＨＩＶ（ＥＬＩＳＡ及びウエスタンブロット）検査結果が陽性。
８．臨床的に重要なＥＣＧ異常の既往歴又は存在、及び以下のＥＣＧ間隔：
・ＰＲ間隔 ２００ｍｓｅｃ以上
・安静時ＱＴｃＦ ≧４５０ｍｓｅｃ
・ＱＲＳ群 ＞１２０ｍｓｅｃ
９．被験者の病歴及び／又は以下のいずれかの臨床所見若しくは検査所見を考慮した治験責任医師の判断による、薬物のＡＤＭＥを著しく変化させる外科的又は内科的病態：
・炎症性腸疾患、消化性潰瘍、直腸を含む消化管の出血
・胃切除術、胃腸吻合術、腸切除術などの消化管の大手術
・膵損傷又は膵炎
・肝機能検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及び血清ビリルビン）異常により示される肝疾患又は肝損傷
を検査した。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンの単一パラメータはいずれも１．５×正常値上限（ＵＬＮ）を超える。
・ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ又は血清ビリルビンのうちの２つ以上にＵＬＮを超える上昇。
・臨床的に有意なクレアチニン若しくは血清尿素窒素（ＢＵＮ）及び／又は尿素値の異常、或いは尿成分の異常（アルブミン尿など）によって示される腎機能障害の既往又は存在
・スクリーニング時の尿路閉塞又は排尿困難の証拠
・ＭＤＲＤに基づく推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ） ＜８０ｍＬ／分
１０．規則的な排便パターンの欠如（平均排便回数が１日１回未満の被験者又は慢性下痢の被験者）。
１１．投与前の最後の７日間の、セビリアオレンジ、グレープフルーツ、グレープフルーツ雑種、ザボン、スターフルーツ、ザクロ及び外来性カンキツ果実（並びに、それらの果汁）、並びにアブラナ科の野菜（芽キャベツ、ブロッコリー、キャベツ、カリフラワー）の摂取。
１２．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による慢性感染。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性、又は標準的な現地診療の場合、ＨＢＶコア抗原検査陽性。ＨＣＶ抗体検査陽性の被験者は、ＨＣＶ ＲＮＡ量が測定された。ＨＣＶ ＲＮＡ陽性の被験者は除外した。
１３．投与前１２か月以内の薬物乱用歴若しくは不健康な飲酒歴、又はスクリーニング時及びベースライン時に実施された臨床検査で示されたそのような乱用の証拠。
１４．投与前４週間以内の嗜好用***の使用歴、又はスクリーニング時及びベースライン時に実施された臨床検査で示されたそのような使用の証拠。
１５．初回投与前４週間以内の処方薬、ハーブ系サプリメント、***／マリファナの処方薬としての用途、及び／又は初回投与前２週間以内の市販薬（ＯＴＣ）、栄養補助食品（ビタミン類を含む）の使用。
１６．初回投与前２か月以内の４００ｍＬ以上の献血若しくは失血、又は初回投与前１か月以内の２００ｍＬ以上の献血若しくは失血、又は初回投与前２週間以内の血液成分の献血。
１７．喫煙者（過去３か月の間におけるタバコ／ニコチン製品の使用）。スクリーニング時及びベースライン時に測定した尿中コチニン濃度が５００ｎｇ／ｍＬ以上。
１８．薬物曝露に関連した重大な皮膚発疹、又はステロイドを含む長期投薬治療を必要としている重大な薬物アレルギーの既往、アトピー性アレルギー（すなわち、喘息、蕁麻疹、湿疹様皮膚炎）の既往。
１９．ベースライン時のヘモグロビン値が１３．４ｇ／ｄＬ未満。
２０．治験薬服用中、及び治験薬中止後１２週間、***時にコンドームを使用したがらない性的に活発な男性。
２１．試験が完了するまで、投薬前の４日間の激しい身体運動（例えば、ウエイトトレーニング、エアロビクス、フットボール）への参加。
７．６．３．総放射能の測定
全被験者から血液、血漿、尿及び糞便試料を採取し、評価した。化合物１及び代謝産物の総濃度を、有効な液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）法及び燃焼分析による全血及び血漿中の［１４Ｃ］濃度によって決定した。反復放射能測定の変動係数が２０％を超える場合、試料を再均質化及び／又は再分析した。
全被験者から血液、血漿、尿及び糞便試料を採取し、評価した。化合物１及び代謝産物の総濃度を、有効な液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）法及び燃焼分析による全血及び血漿中の［１４Ｃ］濃度によって決定した。反復放射能測定の変動係数が２０％を超える場合、試料を再均質化及び／又は再分析した。
化合物１及び代謝物について、以下に示す反復投与時のＰＫパラメータ（定常状態下でのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｖｚ／Ｆ、ＣＬｓｓ／Ｆ）を、血漿中濃度対サンプリング時間データから求めた。
単回投与時の血液及び血漿中ＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）は、総放射能について、血漿中及び血中濃度対サンプリング時間データから算出した。ＰＫパラメータは、総放射能について、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（バージョン６．４）を用いたノンコンパートメント法を用いて決定した。
***物のＬＳＣ分析に基づく［１４Ｃ］－放射能データを用いて、尿又は糞便により***された用量の割合、並びに回収された用量の合計パーセントを算出した。
個々の被験者の採取した***物中の総放射能の９０％以上に相当する尿及び糞便プール中の放射性代謝産物のプロファイルを、代謝産物における用量割合（％）として特定した。
７．６．３．１．放射性標識された［１４Ｃ］化合物１
放射性標識された［１４Ｃ］化合物１は、以下の構造式を有する：
放射性標識された［１４Ｃ］化合物１は、以下の構造式を有する：
［１４Ｃ］化合物１の化学的及び放射化学的純度は＞９９％であった。［１４Ｃ］化合物１の比放射能は９．１５ｋＢｑ／ｍｇ（遊離塩基）であった。
４００ｍｇの［１４Ｃ］化合物１の単回経口用量には、１被験者あたり３．７ＭＢｑの炭素－１４を含有した。３．７ＭＢｑの［１４Ｃ］化合物１の単回経口放射能投与後の推定有効放射線量は０．２２ｍＳｖであった。
７．６．４．化合物１及び代謝産物の分析
全被験者から薬物動態用試料を採取し、評価した。エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法による有効な液体クロマトグラフィーによって血漿中の化合物１を測定した。検証されていない方法を使用して、化合物１の代謝産物を分析した。
全被験者から薬物動態用試料を採取し、評価した。エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法による有効な液体クロマトグラフィーによって血漿中の化合物１を測定した。検証されていない方法を使用して、化合物１の代謝産物を分析した。
ＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（バージョン６．４）により実際に記録したサンプリング時間及びノンコンパートメント法に基づいた。終末速度定数（λｚ）は、ｌｏｇ変換した濃度－時間プロファイルの終末相において非ゼロ濃度を有する少なくとも最後の３点の自動化（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎアルゴリズム）線形回帰から決定した。
７．６．５．試験結果
計６例が登録され、そのうち６例が本試験を完了した。４００ｍｇの化合物１の反復経口投与、並びに４００ｍｇの放射性標識［１４Ｃ］化合物１の単回経口投与は、健康な被験者において安全であり、十分に忍容性があった。ＡＥのために試験を中止した被験者はいなかった。臨床検査（血液学的検査、臨床化学的検査、尿検査）、バイタルサイン及びＥＣＧは安全な薬物プロファイルを示し、臨床的に重大な異常は認められなかった。すなわち、この試験では安全性の懸念は確認されなかった。
計６例が登録され、そのうち６例が本試験を完了した。４００ｍｇの化合物１の反復経口投与、並びに４００ｍｇの放射性標識［１４Ｃ］化合物１の単回経口投与は、健康な被験者において安全であり、十分に忍容性があった。ＡＥのために試験を中止した被験者はいなかった。臨床検査（血液学的検査、臨床化学的検査、尿検査）、バイタルサイン及びＥＣＧは安全な薬物プロファイルを示し、臨床的に重大な異常は認められなかった。すなわち、この試験では安全性の懸念は確認されなかった。
４００ｍｇの［１４Ｃ］化合物１の経口投与後の化合物１及び全放射性標識成分（放射能）のピーク濃度は、化合物１の実質的な全身アベイラビリティを示した。５日目（朝用量）に化合物１の定常状態で［１４Ｃ］化合物１を経口投与したところ、血中及び血漿中にそれぞれ投与後４８時間及び９６時間まで放射能が検出され、その後の放射能レベルは定量限界未満になった。血漿及び血液中の総放射能及び化合物１の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、メジアン（最小－最大）Ｔｍａｘ４．０時間（範囲：１．０時間～４．０時間）で到達した。放射能及び化合物１のＰＫパラメータを表２５に示す。
定常状態の化合物１で４００ｍｇの［１４Ｃ］化合物１を経口投与した後、経口吸収の程度は９３．４％であると推定された（Ｎ＝６、範囲：８９．７％～９７．４％）。親化合物１は血漿中放射能の主な割合を示した（血漿中１４Ｃ－ＡＵＣ０－４８ｈ １８．５％、代謝産物パターン解析）。
化合物１は広範囲に代謝された。代謝反応は主に、Ｎ－グルクロン酸抱合、Ｏ－グルクロン酸抱合及び／又はＯ－脱メチル化を含んだ。さらに、Ｎ－脱アルキル化、Ｎ－酸化、酸素化、カルボン酸の形成、硫酸化及びアセチル化が、化合物１の生体内変換に寄与した。Ｍ８及びＭ９代謝産物（それぞれ、化合物１のＮ－グルクロン酸抱合及びＯ－グルクロン酸抱合によって形成される）は、血漿中で最も顕著な代謝産物であった。代謝産物Ｍ８は血漿中１４Ｃ－ＡＵＣ０－４８ｈの３５．３％、代謝産物Ｍ９は血漿中１４Ｃ－ＡＵＣ０－４８ｈの１４．５％であった。その他の主要代謝物Ｍ５（Ｏ－脱メチル化及びグルクロン酸抱合により生成）は、血漿中１４Ｃ－ＡＵＣ０－４８ｈの１０．７％であった。代謝産物パターン解析に基づく血漿中の化合物１及びその代謝産物を表２６に示す。ヒトにおける化合物１の主要な生体内変換経路のスキームを図１１に示す。ヒトにおける化合物１のマイナーな生体内変換経路を図１２に示す。
化合物１の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は中程度であった（平均：３３５Ｌ及びＣＶ％：４８．１％）。化合物１関連総放射能は、主に血液内の血漿区画に限定されていた（Ｆｐ：９３．３±３．３５％）。血液と血漿との間の化合物関連放射能の比から、化合物１及び／又はその代謝産物の赤血球に対する特別な親和性は結論づけることができなかった。血漿中及び血液中の放射能及び化合物１のＰＫパラメータは、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに関して低～中程度のばらつきを示した。
化合物１の平均定常状態血漿クリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ）は中程度であった（平均：５６．８Ｌ／ｈ及びＣＶ％：４５．１％）。血液及び血漿中の全放射性標識成分（放射能）の平均終末半減期は、それぞれ１５．４時間及び２０．６時間であった。化合物１は、主に代謝、及びその後の腎***のために、全身循環から***された。放射能の腎***は主に代謝物の形であった（投与量の９２．３±４．２％）。微量の化合物１のみが尿中に検出された（０～９６時間で用量の３．３５％）。放射能量の大部分は９６時間以内に糞中及び尿中に回収された（投与量の９５％超）。放射能の***は９日後に完了した（平均：９７．６％及び範囲９３．４％～９９．１％）。［１４Ｃ］化合物１の投与９６時間後に採取された試料に含まれる量は、用量の３％未満であった。尿及び糞便中への放射能の***を表２７に示す。
Claims (76)
- ａ．以下の構造を有する（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、
ｂ．デンプングリコール酸ナトリウム、及び
ｃ．フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物。 - ａ．以下の構造を有する（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶、
ｂ．クロスポビドン、及び
ｃ．フマル酸ステアリルナトリウム
を含む医薬組成物。 - （Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、その遊離塩基に基づく算出値で、前記組成物の全重量に対して約４０重量％～約５０重量％の範囲の量で存在する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- （Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、その遊離塩基に基づく算出値で、前記組成物の全重量に対して約４４重量％～約４５重量％の範囲の量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
- デンプングリコール酸ナトリウムは、前記組成物の全重量に対して約８重量％～約１３重量％の範囲の量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- クロスポビドンは、前記組成物の全重量に対して約６重量％～約１０重量％の範囲の量で存在する、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
- フマル酸ステアリルナトリウムは、前記組成物の全重量に対して約１重量％～約３重量％の範囲の量で存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含み、前記担体は希釈剤、流動促進剤、又はこれらの組み合わせである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 希釈剤をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤はマンニトール、微結晶セルロース、又はこれらの組み合わせである、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤はマンニトールである、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤は微結晶セルロースである、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤は、前記組成物の全重量に対して約２２重量％～約３０重量％の範囲の量で粒内相に存在する、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤は、前記組成物の全重量に対して約７重量％～約１２重量％の範囲の量で粒外相に存在する、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 流動促進剤をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤は、前記組成物の全重量に対して約１重量％～約５重量％の範囲の量で存在する、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
- 約１、約５、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、又は約４５０ｍｇに等しい量の化合物（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約７５ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 約１５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 約４００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 各々が粒内相及び粒外相を含む複数の顆粒を含み、前記顆粒の粒内相及び粒外相は、各々、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１、３～５及び７～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 各々が粒内相及び粒外相を含む複数の顆粒を含み、前記顆粒の粒内相及び粒外相は、各々、クロスポビドンを含む、請求項２、３又は６～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 任意選択によりＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）で測定したとき、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶の８０％、８５％、９０％、９５％又はそれ以上が６０分以内にインビトロ溶解を示す、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、ベシル酸塩として存在する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- フィルムコート錠である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 高剪断湿式造粒工程を含むプロセスによって製造される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 即放性剤形である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- １４．４、１５．８、１７．５、１９．４、２０．１、２０．７、２１．５、２５．２、２５．８、３３．７±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの結晶形態を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療のための方法であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を有する対象における粘液クリアランスを促進するための方法であって、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
- 前記組成物は高脂肪食なしで前記対象に投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。
- 前記組成物は、約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含み、このような組成物は高脂肪食なしで前記対象に投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。
- 前記組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含み、このような組成物は高脂肪食なしで前記対象に投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。
- 前記対象への前記組成物の投与と一緒に前記高脂肪食は摂取されていない、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象への前記組成物の投与前の約３０分、高脂肪食は摂取されていない、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、１日２回、経口投与される、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を治療するための方法であって、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、それを必要としている対象に投与することを含み、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、高脂肪食なしで前記対象に投与される方法。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息を有する対象における粘液クリアランスを促進する方法であって、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、それを必要としている対象に投与することを含み、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、高脂肪食なしで前記対象に投与される方法。
- 前記対象への前記組成物の投与と一緒に前記高脂肪食は摂取されていない、請求項４３に記載の方法。
- 前記対象への前記組成物の投与前の約３０分、前記高脂肪食は摂取されていない、請求項４３に記載の方法。
- 投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
- （Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、医薬組成物として投与される、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項４７に記載の方法。
- 前記組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項４７に記載の方法。
- 前記組成物は、１日２回、経口投与される、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
- （Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）－ピコリンアミドを投与されている対象における（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの経口バイオアベイラビリティを低下させる方法であって、治療有効量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを高脂肪食なしで前記対象に投与することを含む方法。
- 投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす、請求項５１に記載の方法。
- （Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、医薬組成物として投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。
- 前記組成物は、約３００ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項５３に記載の方法。
- 前記組成物は、約４５０ｍｇに等しい量の（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を含む、請求項５３に記載の方法。
- 前記組成物は、１日２回、経口投与される、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は少なくとも１つの追加療法と組み合わせて投与される、請求項３３～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加療法は、
ａ．長時間作用型ベータ刺激薬（ＬＡＢＡ）；
ｂ．長時間作用型抗コリン薬（ＬＡＭＡ）；
ｃ．吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）；
ｄ．マクロライド；
ｅ．抗生物質；
ｆ．短時間作用型抗コリン薬（ＳＡＭＡ）：又は
ｇ．これらの任意の組み合わせ
を含む、請求項５７に記載の方法。 - 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療のための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療用薬剤の製造のための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は高脂肪食なしで対象に投与される、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象への前記組成物の投与と一緒に前記高脂肪食は摂取されていない、請求項６２に記載の医薬組成物。
- 前記対象への前記組成物の投与前の約３０分、前記高脂肪食は摂取されていない、請求項６２に記載の医薬組成物。
- 投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの追加療法と組み合わせて投与される、請求項１～３２又は６１～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記追加療法は、
ａ．長時間作用型ベータ刺激薬（ＬＡＢＡ）；
ｂ．長時間作用型抗コリン薬（ＬＡＭＡ）；
ｃ．吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）；
ｄ．マクロライド；
ｅ．抗生物質；
ｆ．短時間作用型抗コリン薬（ＳＡＭＡ）：又は
ｇ．これらの任意の組み合わせ
を含む、請求項６６に記載の医薬組成物。 - 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための化合物（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶であって、高脂肪食なしで投与される化合物。
- 前記対象への前記組成物の投与と一緒に前記高脂肪食は摂取されていない、請求項６８に記載の医薬組成物。
- 前記対象への前記組成物の投与前の約３０分、前記高脂肪食は摂取されていない、請求項６８に記載の化合物。
- 投与は、高脂肪食と共に投与した場合と比較して、（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドのより低い最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曝露の程度（ＡＵＣｌａｓｔ又はＡＵＣｉｎｆ）をもたらす、請求項６８に記載の化合物。
- （ａ）（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を、デンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒にブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）前記材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）前記顆粒を、フマル酸ステアリルナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）前記最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法。
- （ａ）（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、又はその薬学的に許容される塩、多形体若しくは共結晶を、デンプングリコール酸ナトリウム及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒にブレンドして材料を形成する工程と、（ｂ）前記材料を湿式粉砕して複数の顆粒を形成する工程と、（ｃ）前記顆粒を、フマル酸ステアリルナトリウム、クロスポビドン及び任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体とブレンドして最終ブレンド物を形成する工程と、（ｄ）前記最終ブレンド物を錠剤に圧縮する工程とを含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法。
- 請求項７２又は７３に記載の方法によって製造される医薬組成物。
- 気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、慢性気管支炎又は喘息の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項７２又は７３に記載の方法によって製造される医薬組成物。
- １４．４、１５．８、１７．５、１９．４、２０．１、２０．７、２１．５、２５．２、２５．８、３３．７±０．２°２θから選択される１つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（Ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの結晶形態。
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