CN114867469A - 包含氨基甲酸酯化合物的口服药物组合物及其制备方法 - Google Patents
包含氨基甲酸酯化合物的口服药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种包含化学式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的口服药物组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含以下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的用于口服给予的药物组合物及其制备方法：
[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2与本文定义的相同。
背景技术
由以下式1表示的氨基甲酸酯化合物(氨基甲酸芳基-2-四唑基乙酯)及其制备方法在国际专利公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/ 046380 A2中详细描述，其通过引用结合至本文中：
[式1]
其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；A1和A2中的一个为CH，而另一个为N。
式1的氨基甲酸酯化合物的一个具体实例可为以下式2的氨基甲酸酯化合物(氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯)：
[式2]
式2的氨基甲酸酯化合物被认为是用于中枢神经***疾病的有效的抗癫痫药物，但是关于将其应用于人体的口服给予的具体制剂的研究尚未公开。为使药物应用于人体，制剂设计为必不可少的。为了能够作为药物有效，需要具体的制剂，比如片剂、胶囊剂、注射剂和软膏剂。
在通过给予所述化合物而获得药理活性的情况下，需要效果必须迅速显现，并且其必须适合于通过在延长的治疗期内重复给予来确保血液中活性成分的浓度均匀。为了获得迅速的效果，注射剂可为合适的，但是因为给予途径所致而存在使用受限的缺点。因此，对开发用于实现这一目的的新型口服固体剂型的需求增加。
发明内容
技术问题
式1的氨基甲酸酯化合物在体内pH范围(pH 1.2-6.8)内的溶解度(1.8-2.0 mg/mL)不限制活性成分为12.5-400 mg的片剂的吸收(BCS; Amidon, G.L.等人,Pharmaceutical research, 12: 413-420 (1995))。另外，基于以上剂量，预计化合物的粒度对剂量单位的均匀性不具有显著影响。相反，为了剂量单位的均匀性，不推荐微粉化，因为其直接影响活性药物成分的流动性和稳定性，从而影响含量均匀性和含量。
然而，本发明人已发现式1的氨基甲酸酯化合物的溶解速度为可变的，尽管其溶解度高。制剂的溶解速度为快速且一致的治疗效果和质量控制的必要条件。另外，如果溶解速度为可变的，则其可能会导致制剂的质量控制出现问题。因此，本发明人已进行反复研究以解决这种问题。
同时，通常不采用颗粒的微粉化，因为其可能直接影响药物的流动性和稳定性，从而影响剂型的含量均匀性和含量。然而，通过反复研究，本发明人已想到通过经微粉化控制其中包含的式1的氨基甲酸酯化合物的颗粒的平均粒度可始终实现优异溶解速度的剂型。即，本发明出人意料的是本领域的技术人员不会易于想到式1的氨基甲酸酯化合物的溶解速度可通过微粉化来调节。
因此，本发明的一个目的为提供一种包含以下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的用于口服给予的药物组合物及其制备方法。
问题的解决方案
根据本发明的一个方面，提供一种包含以下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的颗粒以及药学上可接受的载体的用于口服给予的药物组合物；其中活性成分颗粒的粒径d(0.9)小于300 μm：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个为CH，而另一个为N。
根据本发明的另一方面，提供一种制备用于口服给予的药物组合物的方法，其包括将以上式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的颗粒与药学上可接受的载体混合，以及压片的步骤；其中活性成分颗粒的粒径d(0.9)小于300 μm。
发明效果
根据本发明，可提供一种通过实现优异的崩解和快速溶解而显示出快速且一致的治疗效果的口服固体剂型。
附图说明
图1为显示实施例1-5和比较实施例1-3的溶解测试结果的图表。
具体实施方式
下文详细描述本发明。
本发明中使用的所有技术术语，除非另外定义，均具有与本发明领域的技术人员通常理解的相同含义。另外，尽管本文描述了优选的方法和样品，但相似或等效的方法和样品也包括在本发明的范围内。
应当理解，贯穿本说明书使用的所有数字标识—例如pH、温度、时间、浓度、d(0.9)和d(0.5)—在所有情况下均可用术语“约”来修饰。当在本发明的描述中使用术语“约”时，其可意指以百分比表示的±10%、±5%、±2%或±1%。在一个实施方案中，其可意指±5%、±2%或±1%。例如，“约5”意指包括4.5-5.5之间、4.75-5.25之间、4.9-5.1之间或4.95-5.05之间的任何值。
如本文使用的术语“颗粒”是指单一药物物质颗粒，无论颗粒单独还是聚集存在。即，包含式1的氨基甲酸酯化合物的本发明药物组合物可含有粒径d(0.9)为300 μm或更大的聚集体。然而，在其中构成聚集体的主要药物颗粒的粒径d(0.9)为小于300 μm、250 μm或更小、200 μm或更小、150 μm或更小、130 μm或更小或100 μm或更小的情况下，认为聚集体本身满足本文定义的粒度限制，并且这一组合物在本发明的范围内。
在本文中，对于式1的氨基甲酸酯化合物的颗粒，提及粒度比如粒径d(0.9)和粒径d(0.5)意指基于颗粒形状为球形的假设，样品中式1的氨基甲酸酯化合物的颗粒的平均值，具有这样估计的体积，其小于或等于对于直径等于给定直径的球形颗粒计算的体积。粒度分布为本领域技术人员众所周知的，并且可通过激光光散射技术比如以下公开和讨论的来测量。在本发明的一个实施方案中，式1的氨基甲酸酯化合物的粒度通过使用马尔文粒度分析仪来测量。
如本文使用的“d(0.9)”意指90%的颗粒体积具有在特定直径d范围内的直径。具体地讲，其意指其中体积分布的累积频率(通过从较小粒径的颗粒积累)达到90%的点的粒径d(0.9)在特定直径d的范围内。
如本文使用的“d(0.5)”意指50%的颗粒体积具有在特定直径d范围内的直径。具体地讲，其意指其中体积分布的累积频率(通过从较小粒径的颗粒积累)达到50%的点的粒径d(0.5)在特定直径d的范围内。
本发明提供一种含有式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的口服药物组合物及其制备方法。
以下描述的与本发明相关的所有具体细节可清楚地应用于本发明用于口服给予的药物组合物以及其制备方法。
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个为CH，而另一个为N。
在本发明中，式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物可具有一种粒度分布，其中体积分布的累积频率(通过从较小粒径的颗粒积累)达到90%的点的粒径d(0.9)小于300 μm，并且更具体地讲可具有其中粒径d(0.9)为250 μm或更小、200 μm或更小、150 μm或更小、130 μm或更小或者100 μm或更小的粒径分布。粒径d(0.9)的下限没有特别限制，并且可为例如大于0 μm、30 μm或更大或者50 μm或更大，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，在式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物中，其中体积分布的累积频率(通过从较小粒径的颗粒积累)达到50%的点的粒径d(0.5)可在5-80 μm的范围内，并且更具体地讲，粒径d(0.5)可在7-70 μm、10-60 μm或15-50 μm的范围内。
本发明的药物组合物可为本技术领域已知的任何固体剂型。具体地讲，固体剂型可呈片剂或胶囊剂的形式，并且更具体地讲，可呈压制片剂、多重压制片剂、糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂的形式。优选地，固体剂型可呈片剂的形式，特别是呈压制片剂或薄膜包衣片剂的形式，但不限于此。
根据本发明的口服固体剂型在进行体外溶解测试时优选地显示出以下溶解标准。即，口服固体剂型显示出按重量计超过81%的药物量在30分钟内溶解的溶解特性。优选地，口服固体剂型显示出其中按重量计85%或更多、更优选地按重量计90%或更多、并且甚至更优选地按重量计91%或更多的药物在30分钟内溶解的溶解特性。
常规地，溶解测试的结果被确定为给定数量的平均值—通常为六(6)种给予形式(例如片剂、胶囊、悬浮剂或其他给予形式)。溶解测试一般地在缓冲至胃肠道中观察到的pH范围(pH 1-7.4)并调节至37℃(±1℃)以维持生理相关条件的水性介质中进行。当被测试的给予形式为片剂时，一般地使用以50-75 rpm旋转的桨叶来测试片剂的溶解速度。溶解的式1的氨基甲酸酯化合物的量可通过HPLC常规测定。溶解测试用作质量控制工具。
在一个实施方案中，本发明用于口服给予的药物组合物可包含剂量范围为5 mg-400 mg的活性成分(即式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物)。更具体地讲，可以12.5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg或200 mg的剂量包含活性成分。
在一个实施方案中，当本发明用于口服给予的药物组合物为片剂时，片剂可通过将式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与药学上可接受的载体直接混合，或者通过干法/湿法制粒压片来制备。
在一个实施方案中，药学上可接受的载体可选自稀释剂、崩解剂、润滑剂及其任何组合，但不限于此。
在一个实施方案中，药学上可接受的载体可进一步包含表面活性剂。
在一个实施方案中，稀释剂可为选自以下的一种或多种：玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、小麦粉淀粉、糯米淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、大米淀粉、蜂蜡玉米淀粉、蔗糖、无水乳糖、乳糖水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、合成硅酸铝、羟丙基淀粉、微晶纤维素和结晶纤维素。具体地讲，稀释剂可为选自以下的一种或多种：乳糖水合物、合成硅酸铝、羟丙基淀粉、微晶纤维素和结晶纤维素。更具体地讲，稀释剂可为选自以下的一种或多种：乳糖水合物和微晶纤维素，但不限于此。另外，在一个实施方案中，微晶纤维素可用作第一稀释剂，而乳糖可用作第二稀释剂。
在一个实施方案中，崩解剂可为选自以下的一种或多种：低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水乳糖、乳糖水合物、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐、羟丙基纤维素、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐。具体地讲，崩解剂可为选自以下的一种或多种：淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐、羟丙基纤维素、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐。更具体地讲，崩解剂可为淀粉乙醇酸钠，但不限于此。
在一个实施方案中，润滑剂可为选自以下的一种或多种：二氧化硅、胶体无水二氧化硅、三硅酸镁、磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、粉状纤维素、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、矿物油、氢化植物油、硬脂酸锌和硬脂酸。更具体地讲，润滑剂可为胶体二氧化硅、硬脂酸镁或其组合，但不限于此。
在一个实施方案中，表面活性剂可为选自以下的一种或多种：聚山梨醇酯80、油酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰、辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧甘油酯(polyoxylglyceride)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、油酸钠和磺基琥珀酸二辛酯钠。具体地讲，表面活性剂可为选自以下的一种或多种：月桂基硫酸钠、油酸钠和磺基琥珀酸二辛酯钠。更具体地讲，表面活性剂可为月桂基硫酸钠，但不限于此。
在一个实施方案中，当其通过直接压制法制备时，本发明用于口服给予的药物组合物可包含以下组分：
基于药物组合物的总重量，按重量计5-35%的活性成分、按重量计55-90%的稀释剂、按重量计2-6%的崩解剂和按重量计0.1-4%的润滑剂。
在另一个实施方案中，当其通过直接压制法制备时，本发明用于口服给予的药物组合物可包含以下组分：
基于药物组合物的总重量，按重量计10-30%的活性成分、按重量计65-85%的稀释剂、按重量计3-5%的崩解剂和按重量计0.3-1%的润滑剂。
除上述组分之外，本发明的药物组合物可在不损害本发明目的的范围内进一步包含其他组分比如粘合剂、薄膜包衣剂、着色剂、香精、甜味剂、矫味剂和防腐剂。
在一个实施方案中，当根据本发明的药物组合物呈薄膜包衣片剂的形式时，药物组合物可包含薄膜包衣剂。一般地，基于药物组合物的总重量，可以按重量计2-4%的量包含薄膜包衣剂，并且其包括成膜剂、增塑剂、润滑剂和任选地一种或多种颜料。如下所述，薄膜包衣片剂可通过在直接压制之后另外进行包衣步骤来制备。作为薄膜包衣剂，可使用常规薄膜包衣剂比如欧巴代(Opadry)。
在本发明中，优选的活性成分为以下式2的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式2]
另外，本发明提供一种制备用于口服给予的药物组合物的方法，其包括将式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的颗粒与药学上可接受的载体混合，以及压片的步骤；其中下方90%的活性成分颗粒的平均粒度(d(0.9))小于300 μm。
压片可根据本技术领域已知的任何方法进行，并且优选地可直接压制。
通过以上方法制备的用于口服给予的药物组合物可为这样的形状—例如圆形、椭圆形、长方形、矩形、圆柱形或其他合适的形状。另外，可根据活性成分的浓度改变大小。
在一个实施方案中，当根据本发明的药物组合物呈包衣片剂的形式时，可进一步包括压片之后的包衣步骤。具体地讲，包衣片剂可为薄膜包衣片剂。一般地，基于药物组合物的总重量，可以按重量计2%-按重量计4%的量包含薄膜包衣剂。薄膜包衣剂可包括成膜剂、增塑剂、润滑剂和任选地一种或多种颜料。作为薄膜包衣剂，可使用常规薄膜包衣剂比如欧巴代。
根据本发明提供的药物组合物可用于预防或治疗中枢神经***的疾病。
在一个实施方案中，中枢神经***疾病可选自焦虑、抑郁、惊厥、癫痫、偏头痛、双相情感障碍、药物滥用、吸烟、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、睡眠障碍、中风、神经病理性疼痛、认知障碍、神经变性和肌肉痉挛，但不限于此。
如本文使用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指减少或消除疾病的可能性。
如本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指完全或部分消除疾病和/或其伴随症状。
在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在说明一个或多个实施方案，并且不旨在限制本发明的范围。
制备实施例：测试化合物(氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯)的合成
根据PCT公开号WO 2010/150946的制备实施例50所述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙酯(式2的氨基甲酸酯化合物)。
实施例1-5和比较实施例1-3：通过直接压制制备包含测试化合物的口服剂型
根据表1所示的组成和含量，将各组分混合并压片(直接压制)。之后，根据用于片剂的常规包衣方法用包衣剂对片剂进行薄膜包衣。
[表1]
实验实施例：溶解测试
根据美国药典在以下条件下对实施例1-5和比较实施例1-3中制备的固体剂型进行溶解测试。
<溶解条件>
溶解介质：0.01 N盐酸水溶液，900 mL
设备：装置II (桨叶法)，75 rpm
温度：37℃
溶解速度结果示于表2和图1。
从测试开始10、20、30、45和60分钟之后，取出样品并通过HPLC在215 nm下分析测试化合物。
[表2]
Claims (20)
1.一种用于口服给予的药物组合物，其包含以下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的颗粒；和药学上可接受的载体；
其中所述活性成分颗粒的粒径d(0.9)小于300 μm：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个为CH，而另一个为N。
2. 权利要求1的用于口服给予的药物组合物，其中所述活性成分颗粒的粒径d(0.9)为250 μm或更小。
3. 权利要求1的用于口服给予的药物组合物，其中所述活性成分颗粒的粒径d(0.9)为150 μm或更小。
4. 权利要求1-3中任何一项的用于口服给予的药物组合物，其中以5 mg-400 mg的量包含所述活性成分。
5.权利要求1-4中任何一项的用于口服给予的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的一种或多种。
6.权利要求5的用于口服给予的药物组合物，其进一步包含表面活性剂。
7.权利要求5或6的用于口服给予的药物组合物，其中所述稀释剂为选自以下的一种或多种：玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、小麦粉淀粉、糯米淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、大米淀粉、蜂蜡玉米淀粉、蔗糖、无水乳糖、乳糖水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、合成硅酸铝、羟丙基淀粉、微晶纤维素和结晶纤维素。
8.权利要求5-7中任何一项的用于口服给予的药物组合物，其中所述崩解剂为选自以下的一种或多种：低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水乳糖、乳糖水合物、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐、羟丙基纤维素、玉米淀粉和交联羧甲基纤维素及其药学上可接受的盐。
9.权利要求5-8中任何一项的用于口服给予的药物组合物，其中所述润滑剂为选自以下的一种或多种：二氧化硅、胶体无水二氧化硅、三硅酸镁、磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、粉状纤维素、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、矿物油、氢化植物油、硬脂酸锌和硬脂酸。
10.权利要求5-9中任何一项的用于口服给予的药物组合物，基于所述药物组合物的总重量，其包含按重量计5-35%的所述活性成分、按重量计55-90%的所述稀释剂、按重量计2-6%的所述崩解剂和按重量计0.1-4%的所述润滑剂。
11. 权利要求1-10中任何一项的用于口服给予的药物组合物，其中所述活性成分为以下式2的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式2]
12.权利要求1-11中任何一项的用于口服给予的药物组合物，其呈压制片剂、多重压制片剂、糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂的形式。
13.一种制备用于口服给予的药物组合物的方法，其包括将以下式1的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物作为活性成分的颗粒与药学上可接受的载体混合，以及压片的步骤；
其中所述活性成分颗粒的粒径d(0.9)小于300 μm：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8全氟烷基、C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；且
A1和A2中的一个为CH，而另一个为N。
14.权利要求13的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述活性成分与所述药学上可接受的载体的混合通过直接压制进行。
15. 权利要求13或14的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述活性成分颗粒的粒径d(0.9)为250 μm或更小。
16. 权利要求13-15中任何一项的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述药物组合物以5 mg-400 mg的量包含所述活性成分。
17.权利要求13-16中任何一项的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述药学上可接受的载体为选自稀释剂、崩解剂和润滑剂的一种或多种。
18.权利要求17的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述药学上可接受的载体进一步包含表面活性剂。
19. 权利要求13-18中任何一项的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述活性成分为以下式2的氨基甲酸酯化合物、其异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式2]
20.权利要求13-18中任何一项的制备用于口服给予的药物组合物的方法，其中所述药物组合物呈压制片剂、多重压制片剂、糖包衣片剂、薄膜包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂的形式。
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