TW202228665A - γ－羥基丁酸衍生物之修飾釋放組合物 - Google Patents

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Abstract

揭示醫藥顆粒，其具有包圍含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之核心的功能性包衣。該等功能性包衣提供4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之直接釋放或修飾釋放。該等醫藥顆粒可用於口服醫藥組合物中。

Description

γ-羥基丁酸衍生物之修飾釋放組合物
本揭示案係關於具有功能性包衣的含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥顆粒。該等經包衣包覆之醫藥顆粒可用於修飾釋放口服組合物中。
某些治療方法中，需要投與較高劑量之醫藥活性成分。為了最大限度地減少此類治療中投與患者之口服醫藥組合物的量，需要該醫藥組合物含有較高含量之醫藥活性成分且需要最大限度地減少醫藥賦形劑之量。
口服修飾釋放劑型可含有經功能性包衣包覆之小粒，以便在胃腸道中提供所希望之釋放概況。
需要修飾釋放組合物，該等組合物包含具有高容積密度之活性醫藥成分的醫藥顆粒，適合於一天給藥一次或兩次。為改善適口性，需要醫藥顆粒具有低平均粒度，諸如200 µm至400 µm。
根據本發明，修飾釋放醫藥顆粒包含複數個經包衣包覆之小粒，其中該等小粒包含核心及包圍該核心之修飾釋放包衣，其中該修飾釋放包衣包含：50 wt%至85 wt%之基質聚合物；及10 wt%至20 wt%之抗靜電劑；其中wt%係基於該修飾釋放包衣之總重量。該醫藥顆粒係以200 µm至400 µm之粒度分佈（PSD）（D50）為特徵，其中PSD係藉由篩分析測定；且該核心包含超過90 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該核心之總重量。
根據本發明，醫藥組合物包含根據本發明之醫藥顆粒。
根據本發明，用包衣包覆顆粒之方法包含將包衣組合物施加至醫藥顆粒，該醫藥顆粒包含複數個包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒，其中該包衣組合物包含：6 wt%至14 wt%之固體；0 wt%至20 wt%之水；及70 wt%至95 wt%之乙醇，其中wt%係基於包衣調配物之總重量。
根據本發明，醫藥組合物包含：直接釋放（IR）組分，其中該直接釋放組分包含1.2克當量之γ-羥基丁酸酯至4.0克當量之γ-羥基丁酸酯；及修飾釋放（MR）組分，其中該修飾釋放組分包含：3克當量之γ-羥基丁酸酯至9克當量之γ-羥基丁酸酯；及根據本發明之修飾釋放顆粒。
根據本發明，治療患者之疲勞或與發作性睡病相關之日間過度嗜睡的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。
根據本發明，治療患者之發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病（Parkinson's disease）相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化相關之疲勞或纖維肌痛的方法包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的根據本發明之醫藥組合物。
根據本發明，套組包含根據本發明之醫藥組合物。
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年10月5日申請之美國臨時申請案第63/087,515號的權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
除非明確地作相反說明，否則出於以下詳細描述之目的，應理解，本揭示案所提供之實施例可採用各種替代性變化形式及步驟順序。此外，除在任何操作實例中外或在另外指示情況下，說明書及申請專利範圍中用於表達例如成分數量之所有數字應理解為在所有情況下以術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及隨附申請專利範圍中所闡述之數字參數為近似值，其可取決於擬由本發明獲得之所希望特性而變化。在最低限度上，且不試圖將等同原則之應用侷限於申請專利範圍之範圍，各數字參數至少應根據所報導之有效數位之個數且藉由應用普通捨入技術來解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範圍的數字範圍及參數係近似值，但具體實例中所闡述之數字值應儘可能精確地報導。然而，任何數字值均固有地含有某些必然由其各別測試量測值中發現之標凖偏差造成的誤差。
還應理解，本文中所描述之任何數字範圍意欲包括其中包含之所有子範圍。舉例而言，「1至10」之範圍意欲包括在所列舉之最小值1與所列舉之最大值10之間（且包括1及10在內）的所有子範圍，亦即，最小值等於或大於1且最大值等於或小於10。
「功能性包衣」包括直接釋放包衣、控制釋放包衣、修飾釋放包衣、持續釋放包衣、pH釋放包衣、脈衝式釋放包衣、定時釋放包衣及延緩釋放包衣。功能性包衣經組態以使包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之顆粒具有所需特性，諸如經口投與後在胃腸道中所需之釋放概況。
「直接釋放」係指醫藥組合物在經口投與後不到1小時內，諸如在經口投與後不到50分鐘內、不到40分鐘內、不到30分鐘內、不到20分鐘內或不到10分鐘內將實質上所有醫藥活性成分釋放至患者之胃腸道中。舉例而言，直接釋放劑型可在經口投與後不到1小時內，諸如不到50分鐘、不到40分鐘、不到30分鐘、不到20分鐘或不到10分鐘內，將醫藥組合物中超過90%、超過95%或超過98%之醫藥活性成分釋放至胃腸道中。直接釋放醫藥組合物可適合於投與自胃腸道之上部吸收至全身循環中之醫藥活性成分。
「修飾釋放」醫藥組合物包括控制釋放組合物、延緩釋放組合物、延長釋放組合物、持續釋放組合物、定時釋放組合物、脈衝式釋放組合物及pH依賴性釋放組合物。此等組合物意欲在向患者經口投與之後及/或在胃腸道內某一個或多個位置處及/或在胃腸道內一定pH值下以所需速率及/或在所需時間自醫藥組合物釋放醫藥活性成分。USP將修飾釋放系統定義為選擇藥物釋放之時程或位置或兩者以實現藉由直接釋放劑型無法滿足之治療效力或便利性之目標的系統。修飾釋放口服劑型可包括延長釋放組分及延緩釋放組分。延緩釋放劑型係在投與後一定時間而非立刻一次性釋放全部藥物之劑型。修飾釋放組合物可包括使用腸溶包衣實現之延緩釋放；諸如用於結腸遞送之部位特異性或定時釋放；包括例如能夠提供零級、一級或雙相釋放概況之組合物的延長釋放；及諸如脈衝式及延緩之延長釋放的程控釋放。
「持續釋放」醫藥組合物及包衣提供在經口投與後經較長時段釋放之溶離速率。包含具有持續釋放包衣之小粒的顆粒可稱為持續釋放顆粒。包含持續釋放顆粒之醫藥組合物可稱為持續釋放醫藥組合物。
「pH釋放」醫藥組合物及包衣在預定pH值下提供增加之溶離速率。
「脈衝式釋放」醫藥組合物及包衣在一定時間間隔內展現增加之溶離速率，其中釋放時間間隔可由時間、暴露於內部刺激或暴露於外部刺激來確定。脈衝式釋放系統之實例包括膠囊系統、滲透系統、具有可侵蝕膜之系統及具有可破裂包衣之系統。刺激之實例包括溫度、化學物質、電刺激及磁刺激。
「定時釋放」醫藥組合物及包衣具有隨時間變化之溶離速率。定時釋放醫藥組合物或包衣包括例如延緩釋放、持續釋放及延長釋放醫藥組合物及包衣。
「延緩釋放」醫藥組合物及包衣提供在投與之後於預定時間增加之溶離速率。
「直接釋放組分」係指包含本揭示案所提供之直接釋放微粒的醫藥組合物之組分。
「修飾釋放組分」係指包含本揭示案所提供之修飾釋放微粒的醫藥組合物之組分。
「控制釋放醫藥組合物」係指包含本揭示案所提供之直接釋放微粒及本揭示案所提供之修飾釋放微粒的醫藥組合物。
術語小粒與微粒可互換使用。
「患者」係指哺乳動物，例如人類。
「醫藥學上可接受」係指被或可被聯邦管理機構或州政府批准，或在美國藥典（U.S. Pharmacopeia）或其他一般公認之藥典中列出可用於動物且更特定言之可用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括由無機酸與一或多個可質子化官能基形成的酸加成鹽，該等官能基諸如母體化合物內之一級、二級或三級胺。適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。鹽可由諸如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸。當母體化合物中存在之一或多個酸性質子經金屬離子，例如經鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合置換；或與有機鹼，諸如與乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似物配位時，可形成鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有兩個或多於兩個可電離基團之化合物中，醫藥學上可接受之鹽可包含一或多個相對離子，諸如雙鹽，例如二鹽酸鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物，以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解，該特定鹽（例如鹽酸鹽）係鹽的一個實例，且可使用熟習此項技術者已知之技術形成其他鹽。此外，熟習此項技術者將能夠使用此項技術中一般已知之技術，將醫藥學上可接受之鹽轉化為相應的化合物、游離鹼及/或游離酸。
「重量增加百分比」或「%wg」，諸如在「35%wg」包衣中，係指經包衣包覆之小粒或顆粒，其中經包衣包覆之小粒或顆粒的重量比無包衣之小粒或顆粒的重量要大指定百分比（%）。舉例而言，35%wg粒子具有使未經包衣包覆之粒子之重量增加35%的包衣。舉例而言，對於初始重量為100 gm之顆粒，添加35%wg包衣將該顆粒之重量增加至135 gm。該包衣佔該顆粒之總重量的25.9 wt%。
溶離曲線係使用2型USP溶離裝置及pH 4.5之乙酸鈉緩衝溶液在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下量測。
「生體相等」值係指展現實質上類似之藥物動力學概況及/或治療作用的藥物動力學值，諸如C max或AUC。生體相等性可藉由若干活體內及活體外方法展示。此等方法可包括例如藥物動力學、藥效學、臨床及活體外研究。生體相等性可使用此項技術中已知之任何適合之藥物動力學量測法或藥物動力學量測法之組合展示，包括負載劑量、穩態劑量、初始或穩態藥物濃度、生物半衰期、消除速率、曲線下面積（AUC）、清除率、峰值血液或血漿濃度（C max）、達到峰值濃度之時間（T max）、生體可用率及效力。當AUC及/或C max之幾何平均值在參考藥物動力學值之80%與125%之間（例如在90%信賴區間下）時，值可與參考藥物動力學值生體相等。
相似或生體相等之藥物動力學概況係指這樣一種藥物動力學概況，其中在適當設計之交叉試驗中醫藥組合物之平均AUC 0-inf係參考組合物之平均AUC 0-inf的80%至125%，醫藥組合物之8小時平均血漿濃度C 8h係參考組合物之8小時平均血漿濃度C 8h的40%至130%，及/或醫藥組合物之最大血漿濃度（C max）係參考組合物之C max的50%至140%。
「進食狀態」係指剛剛消費完食物直至消費後兩小時的時段。進食狀態可包括進食後不到兩小時的時段。
「空腹狀態」係指食物消費後8小時之後的時段。
「前藥」係指藥物分子之衍生物，其需要在體內轉化以提供活性藥物。前藥在轉化為母體藥物之前通常但未必為無藥理活性的。前藥可藉由將前體部分（promoiety）典型地經由官能基鍵接至母體藥物來獲得。
「治癒」疾病係指消除疾病或病症，或消除疾病或病症之症狀。
疾病或病症之「治療（Treating）」或「治療（treatment）」係指降低該疾病或病症之一或多種臨床症狀的嚴重程度，延緩該疾病或病症之一或多種臨床症狀的發作，及/或緩解該疾病或病症之一或多種臨床症狀。
疾病或病症之「治療（Treating）」或「治療（treatment）」係指抑制該疾病或病症或者該疾病或病症之一或多種臨床症狀；停滯該疾病或病症或者該疾病或病症之一或多種臨床症狀的發展；減輕該疾病或病症或者該疾病或病症之一或多種臨床症狀；使該疾病或病症或者該疾病或病症之一或多種臨床症狀消退；及/或使該疾病或病症或者該疾病或病症之一或多種臨床症狀穩定，疾病或病症之「治療（treating）」或「治療（treatment）」係指產生臨床上有益的作用，無需治癒潛在疾病或病症。
「治療有效量」係指當投與患者以治療疾病或疾病之至少一種臨床症狀時足以影響此類對疾病或其症狀之治療的化合物，諸如醫藥活性成分之量。「治療有效量」可取決於例如以下而變化：化合物；疾病及/或疾病之症狀；疾病及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度；待治療患者之年齡、體重及/或健康狀況；及開處方醫師之判斷。在任何給定情況中之治療有效量可由熟習此項技術者確定或能夠藉由常規實驗確定。
「治療有效劑量」係指提供對患者之疾病或病症之有效治療的劑量。治療有效劑量可隨化合物及患者而變化，且可取決於諸如患者之狀況及遞送途徑之類因素。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知之常規藥理學程序確定。
「媒劑」係指用來向患者投與化合物之稀釋劑、賦形劑或載劑。媒劑可為醫藥學上可接受之媒劑。醫藥學上可接受之媒劑係此項技術中已知的。
現提及具有功能性包衣之醫藥顆粒、製備經包衣包覆之醫藥顆粒的方法及包含經包衣包覆之醫藥顆粒的醫藥組合物。所揭示的經包衣包覆之醫藥顆粒、包含經包衣包覆之醫藥顆粒的組合物及製備經包衣包覆之醫藥顆粒的方法不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸係γ-羥基丁酸之前藥。當經口投與時，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸自胃腸道吸收且在全身循環中代謝以釋放γ-羥基丁酸。γ-羥基丁酸可用於治療疾病及病症，諸如發作性睡病、猝倒、日間過度嗜睡、纖維肌痛、慢性疲勞及遲發性運動不能。
本揭示案所提供的經包衣包覆之醫藥顆粒可用於在向患者經口投與之後提供4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之修飾釋放。經包衣包覆之醫藥顆粒含有4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其係具有吸濕性、高水溶性且易於水解的醫藥活性成分。該等經包衣包覆之醫藥顆粒可用於提供修飾釋放口服醫藥組合物。該等經包衣包覆之醫藥顆粒可用於經口投與高劑量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供之修飾釋放顆粒可藉由用包衣包覆包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒來製備。包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒可未經包衣包覆或可包含密封包衣。
本揭示案所提供的未經包衣包覆之醫藥顆粒可包含複數個小粒，其中該等小粒可包含超過90 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該等小粒之總重量；且未經包衣包覆之醫藥顆粒的特徵可在於150 µm至400 µm、150 µm至350 µm、150 µm至300 µm、200 µm至400 µm、200 µm至300 µm、250 µm至350 µm或225 µm至275 µm之粒度分佈（PSD）（D50），其中PSD係藉由篩分析測定；且wt%係基於該醫藥顆粒之總重量。
未經包衣包覆之小粒可包含高負載量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。舉例而言，小粒可包含超過90 wt%、超過93 wt%、超過96 wt%、超過97 wt%、超過98 wt%或超過99 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於未經包衣包覆之小粒的總重量。未經包衣包覆之小粒可包含例如90 wt%至99.5 wt%、95 wt%至99.5 wt%之γ-羥基丁酸衍生物、96 wt%至99 wt%、97 wt%至99 wt%或98 wt%至99 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於未經包衣包覆之小粒的總重量。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸具有式(1)之結構：
Figure 02_image001
(1)。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸係具有式(2)之結構的γ-羥基丁酸（GHB）之前藥：
Figure 02_image003
(2)。
在投與，諸如經口投與後，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在全身循環中代謝而在患者之血漿中釋放γ-羥基丁酸。4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在患者體內提供超過60%F之γ-羥基丁酸的口服生體可用率。
本揭示案所提供之醫藥組合物包含醫藥顆粒，該等醫藥顆粒包含包覆功能性包衣之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸的小粒。
在形成小粒之前，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸可具有低容積密度。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸可具有例如小於0.20 g/mL、小於0.30 g/mL、小於0.40 g/mL或小於0.50 g/mL之容積密度。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸可具有例如0.15 g/mL至0.33 g/mL、0.16 g/mL至0.32 g/mL、0.17 g/mL至0.31 g/mL、0.18 g/mL至0.30 g/mL、0.19 g/mL至0.29 g/mL或0.20 g/mL至0.28 g/mL之容積密度。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸可具有例如以1 µm至3 µm之D10、6.5 µm至8.5 µm之D50及15 µm至17 µm之D90為特徵之粒度分佈，其中粒度分佈係藉由雷射繞射量測。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸可具有例如以5 µm至15 µm、6 µm至14 µm、7 µm至13 µm、8 µm至12 µm或9 µm至11 µm之D50為特徵之粒度分佈，其中粒度分佈係藉由雷射繞射量測。
4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸可經噴射研磨以減小粒度。
包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸的未經包衣包覆之顆粒可使用MicroPX®微造粒技術（Glatt GmbH）製備。
對於含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之高劑量醫藥組合物，尤其是當在投與之前復原為懸浮液形式時，為改善適口性，未經包衣包覆之小粒及經包衣包覆之小粒具有較小平均直徑可為有用的。
含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸的未經包衣包覆之醫藥顆粒的特徵可在於例如75 µm至450 µm、100 µm至400 µm、150 µm至350 µm、200 µm至350 µm、200 µm至300 µm、250 µm至350 µm或225 µm至275 µm之PSD（D50），其中PSD係藉由篩分析或藉由雷射繞射測定。
未經包衣包覆之小粒可包含高負載量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。舉例而言，未經包衣包覆之小粒可包含超過80 wt%、超過85 wt%、超過90 wt%、超過95 wt%、超過96 wt%、超過97 wt%、超過98 wt%或超過99 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於未經包衣包覆之小粒的總重量。未經包衣包覆之小粒可包含例如95 wt%至99.5 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸、96 wt%至99 wt%、97 wt%至99 wt%或98 wt%至99 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於未經包衣包覆之小粒的總重量。
本揭示案所提供的未經包衣包覆之小粒可以例如0.90至1，諸如0.91至0.99或0.92至0.98之球度為特徵，其中球度係使用濕分散粒子形狀法或藉由動態圖像分析測定。本揭示案所提供的未經包衣包覆之小粒可以例如大於0.90、大於0.91、大於0.92、大於0.93、大於0.94或大於0.95之球度為特徵。
本揭示案所提供的未經包衣包覆之顆粒可包含複數個小粒，該等小粒係以例如0.90至1，諸如0.91至0.99或0.92至0.98之模式球度（mode sphericity）為特徵，其中球度係使用濕分散粒子形狀法或藉由動態圖像分析測定。本揭示案所提供的未經包衣包覆之顆粒可包含複數個小粒，該等小粒係以例如大於0.94、大於0.95、大於0.96、大於0.97、大於0.98或大於0.99之平均球度為特徵。
本揭示案所提供的未經包衣包覆之小粒係固體且以整個小粒中實質上均質之組成為特徵。
本揭示案所提供之醫藥顆粒可包含密封包衣。包含密封包衣之醫藥顆粒可用作直接釋放醫藥顆粒。
本揭示案所提供之醫藥顆粒可包含覆蓋包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒的密封包衣。
密封包衣可包含水溶性聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或本文所揭示之水溶性聚合物中之任一種。
密封包衣可包含抗靜電劑，諸如滑石、硬脂酸鎂或其組合。
密封包衣可包含例如65 wt%至95 wt%之水溶性聚合物，諸如70 wt%至90 wt%或75 wt%至85 wt%之水溶性聚合物；及5 wt%至35 wt%之抗靜電劑，諸如10 wt%至30 wt%或15 wt%至25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於密封包衣之總重量。
密封包衣可具有例如0.5 µm至4 µm、1 µm至3.5 µm、1 µm至3 µm或1 µm至2.5 µm之厚度。
用密封包衣包覆包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒之方法的實例提供於實例1及2中。
圖1及3顯示經密封包衣包覆之顆粒的粒度分佈。
圖2A-2D顯示在各種放大率下含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸且具有1.3 µm（+/-0.27 µm）厚的含羥丙基甲基纖維素及滑石之密封包衣的小粒。圖2E顯示含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸且具有含羥丙基甲基纖維素及滑石之密封包衣之小粒的截面圖。
圖4A-4D顯示在各種放大率下含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸且具有2.23 µm（+/-0.34 µm）厚的含羥丙基纖維素及滑石之密封包衣的小粒。圖4E顯示具有含羥丙基甲基纖維素及滑石之密封包衣的4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸小粒之截面圖。
本揭示案所提供的經包衣包覆之醫藥顆粒可包含複數個經功能性包衣包覆之小粒。功能性包衣可包含例如修飾釋放包衣，諸如控制釋放包衣、持續釋放包衣、pH釋放包衣、脈衝式釋放包衣、定時釋放包衣或延緩釋放包衣。功能性包衣可經組態以例如在攝入之後的預定時段內及/或在胃腸道之預定區域內自經包衣包覆之小粒釋放4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供的經包衣包覆之醫藥小粒可包含一或多種功能性包衣。
該一或多種功能性包衣各自可獨立地具有例如小於50 µm、小於40 µm、小於30 µm、小於20 µm、小於15 µm、小於10 µm或小於5 µm之平均厚度。該一或多種功能性包衣各自可獨立地具有例如5 µm至50 µm、5 µm至40 µm、5 µm至30 µm、5 µm至20 µm、5 µm至15 µm或5 µm至10 µm之平均厚度。
經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒可包含例如超過50 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸、超過55 wt%、超過60 wt%、超過70 wt%、超過80 wt%或超過85 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒的總重量。
經包衣包覆之小粒或包含複數個經包衣包覆之小粒的經包衣包覆之顆粒可包含例如50 wt%至85 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸、55 wt%至80 wt%、60 wt%至80 wt%、65 wt%至80 wt%或70 wt%至75 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒的總重量。
經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒可包含例如小於50 wt%之功能性包衣、小於40 wt%之功能性包衣、小於30 wt%、小於20 wt%%或小於10 wt%之功能性包衣，其中wt%係基於經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒的總重量。經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒可包含例如10 wt%至50 wt%之功能性包衣、10 wt%至45 wt%、15 wt%至40 wt%或15 wt%至35 wt%之功能性包衣，其中wt%係基於經包衣包覆之顆粒之總重量。含有4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸的經包衣包覆之顆粒可具有較厚的包衣以藉由最大限度地減少或防止水分之進入來降低4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之釋放速率及/或增加4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之儲存穩定性。
經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒可包含例如超過50 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸、超過55 wt%、超過60 wt%、超過70 wt%、超過80 wt%或超過85 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒的總重量。
經包衣包覆之小粒或包含複數個經包衣包覆之小粒的經包衣包覆之顆粒可包含例如50 wt%至90 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸、55 wt%至85 wt%、60 wt%至85 wt%、65 wt%至85 wt%或70 wt%至80 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於經包衣包覆之小粒或經包衣包覆之顆粒的總重量。
功能性包衣可包含基質聚合物或基質聚合物之組合。基質聚合物及/或成孔聚合物之組合可經選擇以在胃腸道中提供所需的4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸釋放概況。
功能性包衣可包含例如55 wt%至95 wt%之基質聚合物、60 wt%至90 wt%、65 wt%至90 wt%、70 wt%至85 wt%或75 wt%至85 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
功能性包衣可包含基質聚合物或基質聚合物之組合。基質聚合物之組合可經選擇以在胃腸道中提供所需的4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸釋放概況。
功能性包衣可包含例如55 wt%至95 wt%之基質聚合物、60 wt%至90 wt%、65 wt%至90 wt%、70 wt%至85 wt%或75 wt%至85 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
功能性包衣可包含例如小於95 wt%之基質聚合物、小於90 wt%、小於85 wt%、小於80 wt%、小於75 wt%、小於70 wt%或小於60 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
功能性包衣可包含例如超過50%之基質聚合物，超過55 wt%、超過60 wt%、超過65 wt%、超過70 wt%、超過75 wt%、超過80 wt%、超過85 wt%或超過90 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
基質聚合物可包含不溶於水之聚合物或不溶於水之聚合物的組合。
適合的不溶於水之聚合物的實例包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯。
不溶於水之聚合物，諸如乙基纖維素可具有例如25,000道爾頓至300,000道爾頓，諸如50,000道爾頓至200,000道爾頓、50,000道爾頓至150,000道爾頓或50,000道爾頓至100,000道爾頓之平均分子量。
如使用布氏黏度計（Brookfield viscometer）在甲苯/乙醇之80:20混合物中所測定，不溶於水之聚合物，諸如乙基纖維素可具有例如小於100 mPa×sec、小於75 mPa×sec、小於50 mPa×sec、小於25 mPa×sec、小於20 mPa×sec或小於15 mPa×sec之黏度。
適合乙基纖維素聚合物之實例包括可得自Ashland之Aqualon® T10 Pharm、N7 Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm及N100 Pharm聚合物。適合乙基纖維素聚合物之其他實例包括可得自DuPont之Ethocel® Standard 7、Standard 10、Standard 14、Standard 20聚合物。
基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之不溶於水之聚合物、91 wt%至99 wt%或82 wt%至98 wt%或93 wt%至97 wt%之不溶於水之聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如超過90 wt%之不溶於水之聚合物、超過92 wt%、超過94 wt%、超過96 wt%或超過98 wt%之不溶於水之聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於100 wt%之不溶於水之聚合物、小於98 wt%、小於96 wt%、小於94 wt%或小於92 wt%之不溶於水之聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。
基質聚合物可包含成孔聚合物。成孔聚合物之實例包括水溶性聚合物；溶脹或膨脹之聚合物，諸如卡波姆（carbomer）；及可溶於胃液中之聚合物，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯。成孔聚合物可在預定條件下增加功能性包衣之滲透性。
基質聚合物可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物之組合。
適合水溶性聚合物之實例包括羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、交聯聚維酮及泊洛沙姆（poloxamer）。
水溶性聚合物，諸如羥丙基纖維素可具有例如小於1,000,000道爾頓、小於800,000道爾頓、小於600,000道爾頓、小於400,000道爾頓、小於200,000道爾頓、小於100,000道爾頓或小於50,0000道爾頓之平均分子量。
如使用布氏黏度計在甲苯/乙醇之80:20混合物中所測定，水溶性聚合物，諸如羥丙基纖維素可具有例如小於7,000 mPa×sec、小於5,000 mPa×sec、小於3,000 mPa×sec或小於1,000 mPa×sec之黏度。
適合羥丙基纖維素聚合物之實例包括可得自Ashland之Klucel® HF Pharm、MF Pharm、GF Pharm、JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm及ELF Pharm聚合物。
適合羥丙基甲基纖維素聚合物之實例包括可得自Shin-Etsu Chemical Co之Pharmacoat® 603、645、606及615聚合物。
基質聚合物可包含例如0 wt%至15 wt%之水溶性聚合物、0 wt%至10 wt%、1 wt%至8 wt%或2 wt%至6 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如超過0 wt%之水溶性聚合物、超過2 wt%、超過4 wt%、超過6 wt%或超過8 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於10 wt%之水溶性聚合物、小於8 wt%、小於6 wt%、小於4 wt%或小於2 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。
基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之不溶於水之聚合物及0 wt%至10 wt%之水溶性聚合物；92 wt%至98 wt%之不溶於水之聚合物及2 wt%至8 wt%之水溶性聚合物；或94 wt%至96 wt%之不溶於水之聚合物及4 wt%至6 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。
功能性包衣可藉由任何適合方法施加至本揭示案所提供之小粒上，諸如藉由在流體化床裝置中將功能性包衣之溶液、懸浮液或分散液噴灑至小粒上。
除基質聚合物或基質聚合物之組合外，功能性包衣還可包含例如塑化劑、抗靜電劑、防黏劑、著色劑或顏料、助流劑、黏度調節劑或前述任一種之組合。
功能性包衣可包含抗靜電劑或抗靜電劑之組合。
在施加功能性包衣期間，可使用抗靜電劑最大限度地減少或防止小粒聚結。
適合抗靜電劑之實例包括滑石、硬脂酸鎂及二氧化矽。
功能性包衣可包含例如5 wt%至25 wt%之抗靜電劑，諸如8 wt%至22 wt%或10 wt%至20 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如小於25 wt%之抗靜電劑，小於23 wt%、小於18 wt%或小於15 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。功能性包衣可包含例如超過5 wt%之抗靜電劑、超過8 wt%、超過12 wt%、超過16 wt%或超過20 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
本揭示案所提供之功能性包衣不包括塑化劑，諸如癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三醋精及檸檬酸三乙酯。
本揭示案所提供之功能性包衣可包含例如70 wt%至95 wt%之基質聚合物及5 wt%至30 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
本揭示案所提供之功能性包衣可包含例如75 wt%至90 wt%之基質聚合物及10 wt%至25 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
本揭示案所提供之功能性包衣可包含例如80 wt%至90 wt%之基質聚合物及10 wt%至120 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能性包衣之總重量。
在本揭示案所提供之功能性包衣中，基質聚合物可包含羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素，且抗靜電劑可包含硬脂酸鎂、滑石或其組合。
本揭示案所提供之修飾釋放顆粒可經組態以提供一夜一次給藥、一天一次給藥（QD）、一天兩次給藥（BID）、一天三次給藥（TID）或一天四次給藥（QID）。舉例而言，修飾釋放顆粒可在24小時之持續時間、12小時之持續時間、8小時之持續時間或4小時之持續時間內釋放實質上100%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
舉例而言，修飾釋放顆粒可展現實質上如例如圖6、9、12及16中所示之溶離曲線。舉例而言，修飾釋放顆粒可展現與例如圖6、9、12及16中所示之溶離曲線中的任一個生體相等的溶離曲線。
修飾釋放顆粒可展現這樣一種溶離曲線，例如，其中如使用2型USP溶離裝置，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測定，小於80%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在2小時內自該修飾釋放顆粒釋放，小於70 wt%、小於60 wt%、小於50 wt%或小於40 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在2小時內自該修飾釋放顆粒釋放；且超過60 wt%、超過70 wt%或超過80 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在6小時內自該修飾釋放顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
修飾釋放顆粒可展現這樣一種溶離曲線，其中如使用2型USP溶離裝置，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測定，30 wt%至80 wt%，諸如35 wt%至75 wt%或40 wt%至70 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在2小時內自修飾釋放顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
修飾釋放顆粒可展現這樣一種溶離曲線，其中如使用2型USP溶離裝置，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測定，50 wt%至90 wt%，諸如65 wt%至85 wt%或70 wt%至80 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在4小時內自修飾釋放顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
修飾釋放顆粒可展現這樣一種溶離曲線，其中如使用2型USP溶離裝置，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測定，60 wt%至100 wt%，諸如65 wt%至95 wt%或70 wt%至90 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在6小時內自修飾釋放顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
修飾釋放顆粒可展現這樣一種溶離曲線，其中如使用2型USP溶離裝置，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測定，30%至80%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在2小時內自該修飾釋放顆粒釋放，50 wt%至90 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在4小時內自該修飾釋放顆粒釋放且60 wt%至100 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在6小時內自組合物釋放，其中wt%係基於該顆粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
修飾釋放顆粒可展現這樣一種溶離曲線，其中如使用2型USP溶離裝置，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測定，25 wt%至70 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在2小時內自該修飾釋放顆粒釋放，50 wt%至85 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在4小時內自該修飾釋放顆粒釋放且60 wt%至85 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸在6小時內自該修飾釋放顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
修飾釋放顆粒可展現與圖9及12中所示溶離曲線中之任一個生體相等的溶離曲線。
本揭示案所提供的經包衣包覆之顆粒可具有例如小於2 wt%、小於1.5 wt%、小於1 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%之含水量，其中wt%係基於經包衣包覆之顆粒的總重量。
本揭示案所提供的經包衣包覆之顆粒可具有例如0.1 wt%至2 wt%、0.1 wt%至1 wt%或0.2 wt%至0.6 wt%之含水量，其中wt%係基於經包衣包覆之顆粒的總重量。
經包衣包覆之醫藥顆粒可具有例如大於0.55 g/mL、大於0.60 g/mL、大於0.65 g/mL、大於0.70 g/mL或大於0.75 g/mL之容積密度。
經包衣包覆之醫藥顆粒可具有例如0.55 g/mL至0.80 g/mL、0.60 g/mL至75 g/mL、0.60 g/mL至0.70 g/mL之容積密度。
容積密度可使用容積密度量筒來測定。
本揭示案所提供的經包衣包覆之醫藥顆粒的特徵可在於例如150 µm至400 µm，諸如150 µm至350 µm、175 µm至325 µm、200 µm至300 µm、250 µm至350 µm或225 µm至275 µm之PSD（D50）。
本揭示案所提供的經包衣包覆之顆粒的粒度分佈之實例示於圖5、8、11及15中。
粒度分佈可藉由雷射繞射或藉由篩分析測定。
本揭示案所提供之功能性包衣可使用任何適合之設備及方法包覆至顆粒上。適合包覆方法之實例包括Wurster流化床薄膜包覆法、壓縮包覆法及相轉化法。
功能性包衣可施加至未經包衣包覆之顆粒或包含本揭示案所提供之密封包衣的顆粒。
包衣組合物之實例提供於實驗性實例中。包衣組合物係指施加至未經包衣包覆之顆粒或包含之經密封包衣包覆之顆粒上以提供經包衣包覆之顆粒的組合物。
功能性包衣組合物可包含超過70 wt%、超過75 wt%、超過80 wt%、超過85 wt%或超過90 wt%之非水性溶劑，諸如乙醇或丙酮，其中wt%係基於用於包覆顆粒之功能性包衣溶液/懸浮液組合物之總重量。
功能性包衣組合物可包含例如小於20 wt%之水、小於15 wt%、小於10 wt%或小於5 wt%之水，其中wt%係基於用於包覆顆粒之功能性包衣溶液/懸浮液組合物。
對於高水溶性及吸濕性之醫藥活性成分，諸如4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，最大限度地減少功能性包衣組合物中之水量可為有用的。減少功能性包衣溶液/懸浮液組合物中之水含量可產生靜電，由此可使包覆程序出現問題。
功能性包衣溶液/懸浮液組合物可包含例如小於20 wt%、小於18 wt%、小於16 wt%、小於14 wt%、小於12 wt%、小於10 wt%、小於8 wt%或小於6 wt%之固體含量，其中wt%係基於功能性包衣溶液/懸浮液組合物。
功能性包衣組合物可包含例如2 wt%至20 wt%、4 wt%至16 wt%、4 wt%至12 wt%、6 w%至14 wt%或6 wt%至10 wt%之固體含量，其中wt%係基於功能性包衣組合物。
使用***流化床包覆設備中之Wurster管柱之包覆程序條件的實例提供於實驗性實例中。
本揭示案所提供之顆粒可包含直接釋放顆粒。
直接釋放顆粒可包含複數個未經包衣包覆之小粒或複數個包含密封包衣之小粒。
包含複數個未經包衣包覆之小粒或經密封包衣包覆之小粒的直接釋放顆粒可包含超過90 wt%的本揭示案所提供之4-((L-纈胺醯基氧基)丁酸，諸如4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。當在2型USP溶離裝置中，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，包含未經包衣包覆之小粒或經密封包衣包覆之小粒的直接釋放顆粒可在例如不到10分鐘、不到8分鐘、不到6分鐘、不到5分鐘或不到4分鐘內完全溶解。
直接釋放顆粒可包含複數個具有直接釋放功能性包衣的經包衣包覆或經密封包衣包覆之小粒。包含複數個經包衣包覆之小粒的直接釋放顆粒可包含超過80 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。當在2型USP溶離裝置中，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，包含經包衣包覆之小粒的直接釋放顆粒可例如在不到25分鐘、不到20分鐘、不到18分鐘、不到16分鐘、不到14分鐘或不到12分鐘內完全溶解。當在2型USP溶離裝置中，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，包含經包衣包覆之小粒的直接釋放顆粒可在例如不到10分鐘、不到8分鐘、不到6分鐘或不到4分鐘內釋放超過80%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。經包衣包覆之直接釋放顆粒可包含包衣，該包衣包含水溶性聚合物，諸如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。經包衣包覆之直接釋放顆粒可包含包衣，該包衣包含抗靜電劑，諸如滑石、硬脂酸鎂或二氧化矽。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含直接釋放顆粒與修飾釋放顆粒之組合。醫藥組合物可包含wt%比率為例如1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2或1:2至1:3的作為直接釋放顆粒之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸及作為修飾釋放顆粒之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含本揭示案所提供的經包衣包覆之顆粒。
醫藥組合物可包含任何適合經口投與之劑型。
適合口服劑型之實例包括錠劑、膠囊、囊片、藥囊、瓶、條狀包裝（stick pack）、分散液及懸浮液。
本揭示案所提供之口服劑型可包含例如0.1 g至20 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸、0.1 g至15 g、0.1 g至12 g、0.1 g至10 g、0.2 g至8 g、0.5 g至5 g、1 g至4.5 g或1.5 g至4 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。口服劑型可包含例如超過0.5 g、超過1 g、超過2 g、超過3 g、超過4 g、超過6 g、或超過8 g、超過10 g、超過14 g或超過18 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供之口服調配物可包含具有本揭示案所提供之修飾釋放功能性包衣的經包衣包覆之小粒的口服懸浮液。口服組合物可包含本揭示案所提供之修飾釋放顆粒及直接釋放顆粒。
口服組合物可包含直接釋放顆粒與本揭示案所提供之修飾釋放顆粒之組合。
本揭示案所提供之口服組合物可經一定時段提供治療有效量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
舉例而言，本揭示案所提供之口服組合物可經3小時、6小時、8小時或10小時之時段提供治療有效量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供之口服組合物可經4小時至12小時、4小時至10小時或4小時至8小時之時段提供治療有效量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供之口服組合物可在經口投與後1小時至12小時、經口投與後2小時至10小時或4小時至8小時之持續時間內提供治療有效量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
本揭示案所提供之口服組合物可為每夜一次組合物。對於每夜一次組合物，患者可在就寢及諸如6小時或8小時之整夜睡眠之前投與一定劑量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，而不必在夜間投與第二次劑量。
本揭示案所提供之口服組合物可在患者之血漿中提供治療有效量之γ-羥基丁酸。
本揭示案所提供之口服組合物可在經口投與修飾釋放口服組合物之後4小時、6小時、8小時或10小時之時段內在患者之血漿中提供治療有效量之γ-羥基丁酸。
本揭示案所提供之口服組合物可在經口投與修飾釋放口服組合物之後超過4小時、超過6小時、超過8小時或超過10小時內提供超過10 µg/mL之γ-羥基丁酸血漿濃度。
本揭示案所提供之口服組合物可在經口投與修飾釋放口服組合物之後超過4小時、超過6小時、超過8小時或超過10小時內提供超過15 µg/mL之γ-羥基丁酸血漿濃度。
本揭示案所提供之口服組合物可在經口投與修飾釋放口服組合物之後4小時、6小時、8小時或10小時之持續時間內在患者之血漿中提供治療有效量的C max比C min比率小於3或小於2的γ-羥基丁酸。
本揭示案所提供之口服組合物可包含式(2)之γ-羥基丁酸衍生物，且可包含例如0.5克當量之γ-羥基丁酸、1克當量、2克當量、3克當量、4克當量、5克當量、6克當量、7克當量、8克當量、9克當量、10克當量、11克當量或12克當量之γ-羥基丁酸。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包括在套組中，該套組可用於將化合物投與患者以實現治療目的。套組可包括適於投與患者的包含直接釋放組分及修飾釋放組分之醫藥組合物，以及有關將該醫藥組合物投與該患者之說明書。該套組可例如用於治療睡眠障礙。套組可包含直接釋放組分及修飾釋放組分、用於投與該直接釋放組分及修飾釋放組分的醫藥學上可接受之媒劑，以及有關將該醫藥組合物投與患者之說明書。
本揭示案所提供之口服組合物可例如以含有本揭示案所提供的經包衣包覆之顆粒的藥囊形式提供。藥囊可提供不同劑量之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，諸如0.5 g、1 g、2 g、3 g、4 g、5 g、6 g、7 g、8 g、9 g、10 g、11 g、10 g、12 g、15 g或20 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。經包衣包覆之顆粒可例如與水組合以提供可經口攝入之劑型。
醫藥組合物可與投與說明書一起包括在容器、包裝或施配器中。
與套組一起供應之說明書可為印刷的及/或例如以電子可讀媒體、卡式錄影帶、錄音帶、快閃記憶體裝置形式供應，或可公開於網際網路網站上或以電子通信形式發至患者及/或健康照護提供者。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.4小時之平均t 1/2、0.9小時之平均T max、16 µg/mL之平均C max、16 h×µg/mL之平均AUC 0-6、16 h×µg/mL之AUC 0-inf及48 L/h之CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.3小時至0.5小時之平均t 1/2、0.8小時至1.0小時之平均T max、14 µg/mL至18 µg/mL之平均C max、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL之平均AUC 0-6、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL之AUC 0-inf及44 L/h至52 L/h之CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.35小時至0.45小時之平均t 1/2、0.85小時至0.95小時之平均T max、15 µg/mL至17 µg/mL之平均C max、15 h×µg/mL至17 h×µg/mL之平均AUC 0-6、15 h×µg/mL至17 h×µg/mL之AUC 0-inf及446 L/h至50 L/h之CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.7小時之平均t 1/2、1.6小時之平均T max、4 µg/mL之平均C max、9 h×µg/mL之平均AUC 0-6、9 h×µg/mL之AUC 0-inf及838 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.5小時至9小時之平均t 1/2、1.4小時至1.8小時之平均T max、2 µg/mL至6 µg/mL之平均C max、7 h×µg/mL至11 h×µg/mL之平均AUC 0-6、7 h×µg/mL至11 h×µg/mL之AUC 0-inf及818 L/h至858 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.6小時至0.8小時之平均t 1/2、1.5小時至1.7小時之平均T max、3 µg/mL至5 µg/mL之平均C max、8 h×µg/mL至10 h×µg/mL之平均AUC 0-6、8 h×µg/mL至10 h×µg/mL之AUC 0-inf及828 L/h至848 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.7小時之平均t 1/2、1.4小時之平均T max、6 µg/mL之平均C max、10 h×µg/mL之平均AUC 0-6、10 h×µg/mL之AUC 0-inf及762 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.5小時至0.9小時之平均t 1/2、1.2小時至1.6小時之平均T max、4 µg/mL至8 µg/mL之平均C max、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之平均AUC 0-6、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之AUC 0-inf及720 L/h至800 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.4小時至0.8小時之平均t 1/2、1.3小時至1.5小時之平均T max、5 µg/mL至7 µg/mL之平均C max、9 h×µg/mL至11 h×µg/mL之平均AUC 0-6、9 h×µg/mL至11 h×µg/mL之AUC 0-inf及740 L/h至780 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.8小時之平均t 1/2、1.1小時之平均T max、5 µg/mL之平均C max、10 h×µg/mL之平均AUC 0-6、10 h×µg/mL之AUC 0-inf及801 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.6小時至1.0小時之平均t 1/2、0.9小時至1.3小時之平均T max、3 µg/mL至7 µg/mL之平均C max、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之平均AUC 0-6、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之AUC 0-inf及760 L/h至840 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.7小時至0.9小時之平均t 1/2、1.0小時至1.2小時之平均T max、4 µg/mL至6 µg/mL之平均C max、9 h×µg/mL至11 h×µg/mL之平均AUC 0-6、9 h×µg/mL至11 h×µg/mL之AUC 0-inf及780 L/h至820 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.6小時之平均t 1/2、1.3小時之平均T max、86 µg/mL之平均C max、239 h×µg/mL之平均AUC 0-6、246 h×µg/mL之AUC 0-inf及31 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.4小時至0.8小時之平均t 1/2、1.1小時至1.5小時之平均T max、76 µg/mL至96 µg/mL之平均C max、219 h×µg/mL至259 h×µg/mL之平均AUC 0-6、226 h×µg/mL至266 h×µg/mL之AUC 0-inf及21 L/h至41 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.5小時至0.7小時之平均t 1/2、1.2小時至1.4小時之平均T max、81 µg/mL至91 µg/mL之平均C max、229 h×µg/mL至249 h×µg/mL之平均AUC 0-6、236 h×µg/mL至256 h×µg/mL之AUC 0-inf及26 L/h至36 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：1.1小時之平均t 1/2、2.4小時之平均T max、27 µg/mL之平均C max、86 h×µg/mL之平均AUC 0-6、95 h×µg/mL之AUC 0-inf及95 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.9小時至1.3小時之平均t 1/2、2.2小時至2.6小時之平均T max、17 µg/mL至37 µg/mL之平均C max、76 h×µg/mL至96 h×µg/mL之平均AUC 0-6、75 h×µg/mL至115 h×µg/mL之AUC 0-inf及85 L/h至105 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：1.0小時至1.2小時之平均t 1/2、2.3小時至2.5小時之平均T max、22 µg/mL至32 µg/mL之平均C max、81 h×µg/mL至91 h×µg/mL之平均AUC 0-6、85 h×µg/mL至105 h×µg/mL之AUC 0-inf及90 L/h至100 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.9小時之平均t 1/2、2.4小時之平均T max、36 µg/mL之平均C max、112 h×µg/mL之平均AUC 0-6、120 h×µg/mL之AUC 0-inf及72 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.8小時至1.0小時之平均t 1/2、2.2小時至2.6小時之平均T max、34 µg/mL至38 µg/mL之平均C max、102 h×µg/mL至122 h×µg/mL之平均AUC 0-6、110 h×µg/mL至130 h×µg/mL之AUC 0-inf及62 L/h至82 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.85小時至0.95小時之平均t 1/2、2.3小時至2.5小時之平均T max、35 µg/mL至37 µg/mL之平均C max、107 h×µg/mL至117 h×µg/mL之平均AUC 0-6、125 h×µg/mL至135 h×µg/mL之AUC 0-inf及67 L/h至77 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：1.0小時之平均t 1/2、1.9小時之平均T max、30 µg/mL之平均C max、102 h×µg/mL之平均AUC 0-6、110 h×µg/mL之AUC 0-inf及79 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.9小時至1.1小時之平均t 1/2、1.7小時至2.1小時平均T max、26 µg/mL至34 µg/mL之平均C max、82 h×µg/mL至122 h×µg/mL之平均AUC 0-6、90 h×µg/mL至130 h×µg/mL之AUC 0-inf及69 L/h至89 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.95小時至1.05小時之平均t 1/2、1.8小時至2.0小時之平均T max、28 µg/mL至32 µg/mL之平均C max、92 h×µg/mL至112 h×µg/mL之平均AUC 0-6、100 h×µg/mL至120 h×µg/mL之AUC 0-inf及74 L/h至84 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：5.9之平均C max比率、15.0之平均AUC 0-inf比率及16.2之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，藥物動力學概況之特徵可在於：4.9至6.9之平均C max比率、14.0至16.0之平均AUC 0-inf比率及15.2至17.2之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之IR組合物之後，藥物動力學概況之特徵可在於：5.4至6.4之平均C max比率、14.5至15.5之平均AUC 0-inf比率及15.7至16.7之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.6之平均C max比率、10.0之平均AUC 0-inf比率及9.8之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.2至7.0之平均C max比率、9.0至11.0之平均AUC 0-inf比率及9.4至10.2之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR1組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.4至6.8之平均C max比率、9.5至10.5之平均AUC 0-inf比率及9.6至10.0之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.3之平均C max比率、11.9之平均AUC 0-inf比率及11.5之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：5.9至6.7之平均C max比率、11.5至12.3之平均AUC 0-inf比率及11.1至11.9之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR2組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.1至6.5之平均C max比率、11.7至12.1之平均AUC 0-inf比率及11.3至11.7之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.5之平均C max比率、11.4之平均AUC 0-inf比率及11.4之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.1至6.9之平均C max比率、11.0至11.8之平均AUC 0-inf比率及11.0至11.8之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g化合物(1)之MR3組合物之後，藥物動力學概況之特徵在於：6.3至6.7之平均C max比率、11.2至11.6之平均AUC 0-inf比率及11.2至11.6之平均AUC 0-6比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。
醫藥組合物可包含直接釋放組分及修飾組分。
直接釋放組分可包含本文所揭示之直接釋放微粒中的任一種。
修飾組分可包含本文所揭示之修飾微粒或修飾微粒之組合中的任一種。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如IR組分中10 wt%至50 wt%之化合物(1)及MR組分中50 wt%至90 wt%、IR組分中20 wt%至40 wt%之化合物(1)及MR組分中60 wt%至80 wt%之γ-羥基丁酸酯，或IR組分中25 wt%至35 wt%之化合物(1)及MR組分中65 wt%至75 wt%之化合物(1)，其中wt%係基於醫藥組合物中化合物(1)之總重量。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如IR組分中超過10 wt%之化合物(1)及MR組分中小於90%之化合物(1)、IR組分中超過20 wt%之化合物(1)及MR組分中小於80%之化合物(1)、IR組分中超過30 wt%之化合物(1)及MR組分中小於70%之化合物(1)，或IR組分中超過40 wt%之化合物(1)及MR組分中小於60%之化合物(1)，其中wt%係基於醫藥組合物中化合物(1)之總重量。
本揭示案所提供之醫藥組合物中的IR組分中之化合物(1)與MR組分中之化合物(1)的重量比可為例如1:1.4至1:3.4、1:1.6至1.3.2、1.1.8至1:3.0、1:2.0至1:2.8或1.22至1:2.6。
本揭示案所提供之醫藥組合物中的IR組分中之化合物(1)與MR組分中之化合物(1)的重量比可例如超過1:1.4、超過1:1.6、超過1:1.8、超過1:2.0、超過1:2.2、超過1:2.4或超過1:2.6。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如IR組分中2.0 g至6.0 g之化合物(1)、IR組分中2.25 g至5.75 g、2.5 g至5.5 g、2.75 g至5.25 g、3.0 g至5.0 g、3.25 g至4.75 g或3.5 g至4.5 g之化合物(1)。
醫藥組合物可包含例如MR組分中8 g至12 g之化合物(1)、MR組分中8.5 g至11.5 g、9 g至11 g、9.25 g至10.75 g或9.5 g至10.5 g之化合物(1)。
醫藥組合物可包含例如IR組分中2.0 g至6.0 g之化合物(1)、IR組分中2.25 g至5.75 g、2.5 g至5.5 g、2.75 g至5.25 g、3.0 g至5.0 g、3.25 g至4.75 g或3.5 g至4.5 g之化合物(1)；及MR組分中8 g至12 g之化合物(1)、MR組分中8.5 g至11.5 g、9 g至11 g、9.25 g至10.75 g或9.5 g至10.5 g之化合物(1)。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如9.5 g至22 g之化合物(1)、10 g至20 g之化合物(1)、12 g至18 g之化合物(1)或14 g至16 g之化合物(1)。本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如超過9 g之化合物(1)、超過10 g、超過12 g、超過14 g、超過16 g、超過18 g或超過20 g之化合物(1)。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如IR組分中10 wt%至50 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中50 wt%至90 wt%、IR組分中20 wt%至40 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中60 wt%至80 wt%之γ-羥基丁酸酯，或IR組分中25 wt%至35 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中65 wt%至75 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物，其中wt%等效物係基於醫藥組合物中γ-羥基丁酸酯等效物之總重量百分比。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如IR組分中超過10 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中小於90%之γ-羥基丁酸酯等效物、IR組分中超過20 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中小於80 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物、IR組分中超過30 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中小於70 wt%之γ-羥基丁酸酯等效物，或IR組分中超過40 wt%之γ-羥基丁酸酯及MR組分中小於60 wt%之γ-羥基丁酸酯，其中wt%等效物係基於醫藥組合物中之總γ-羥基丁酸酯等效物。
本揭示案所提供之醫藥組合物中的IR組分中之γ-羥基丁酸酯等效物與MR組分中之γ-羥基丁酸酯的重量比可為例如1:1.5至1:3.5、1:1.7至1.3.3、1.1.9至1:3.1、1:2.1至1:2.9或1.23至1:2.7。
本揭示案所提供之醫藥組合物中的IR組分中之γ-羥基丁酸酯等效物與MR組分中之γ-羥基丁酸酯等效物的重量比可例如超過1:1.5、超過1:1.7、超過1:1.9、超過1:2.1、超過1:2.3、超過1:2.5或超過1:2.7。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如IR組分中1.1 g至3.1 g之γ-羥基丁酸酯等效物、IR組分中1.2 g至3.0 g、1.3 g至2.9 g或1.4 g至2.8 g之γ-羥基丁酸酯等效物。
醫藥組合物可包含例如MR組分中4.1 g至6.1 g之γ-羥基丁酸酯等效物、MR組分中4.2 g至6.0 g、4.3 g至5.9 g、4.4 g至6.8 g或4.5 g至6.7 g之γ-羥基丁酸酯等效物。
醫藥組合物可包含例如IR組分中1.1 g至3.1 g之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中4.1 g至6.1 g之γ-羥基丁酸酯等效物；IR組分中1.4 g至2.8 g之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中4.3 g至5.9 g之γ-羥基丁酸酯等效物；IR組分中1.6 g至2.6 g之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中4.5 g至5.7 g之γ-羥基丁酸酯等效物；或IR組分中1.8 g至2.2 g之γ-羥基丁酸酯等效物及MR組分中4.7 g至5.5 g之γ-羥基丁酸酯等效物。
本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如6.5 g至18 g之化合物(1)、8 g至16 g之γ-羥基丁酸酯等效物、10 g至14 g之化合物(1)或11 g至13 g之γ-羥基丁酸酯等效物。本揭示案所提供之醫藥組合物可包含例如超過9 g之γ-羥基丁酸酯等效物、超過6.5 g、超過8 g、超過10 g、超過12 g、超過14 g或超過16 g之γ-羥基丁酸酯等效物。
在向空腹健康個體投與4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之後測定γ-羥基丁酸酯及4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之藥物動力學概況的方法提供於實驗性實例中。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：1.1小時之平均t 1/2、1.4小時之平均T max、15 µg/mL之平均C max、25 h×µg/mL之平均AUC 0-6、27 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及556 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：1.0小時至1.2小時之平均t 1/2、1.3小時至1.5小時之平均T max、12 µg/mL至18 µg/mL之平均C max、20 h×µg/mL至30 h×µg/mL之平均AUC 0-6、22 h×µg/mL至32 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及536 L/h至576 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：1.05小時至1.15小時之平均t 1/2、1.35小時至1.45小時之平均T max、14 µg/mL至16 µg/mL之平均C max、22 h×µg/mL至28 h×µg/mL之平均AUC 0-6、24 h×µg/mL至30 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及546 L/h至566 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：1.1小時之平均t 1/2、2.7小時之平均T max、108 µg/mL之平均C max、400 h×µg/mL之平均AUC 0-6、534 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及32 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：1.0小時至1.2小時之平均t 1/2、2.5小時至2.9小時之平均T max、88 µg/mL至128 µg/mL之平均C max、380 h×µg/mL至420 h×µg/mL之平均AUC 0-6、514 h×µg/mL至554 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及22 L/h至42 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：1.05小時至1.15小時之平均t 1/2、2.6小時至2.8小時之平均T max、98 µg/mL至118 µg/mL之平均C max、390 h×µg/mL至410 h×µg/mL之平均AUC 0-6、524 h×µg/mL至544 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及27 L/h至37 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，藥物動力學概況之特徵可在於：8.0之平均C max比率及19.3之平均AUC 0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，藥物動力學概況之特徵可在於：7.0至9.0之平均C max比率及18.3至20.3之平均AUC 0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與相應化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR1組合物的組合釋放組合物（CR1）之後，藥物動力學概況之特徵可在於：7.5至8.5之平均C max比率及18.8至19.8之平均AUC 0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與相應化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：1.0小時之平均t 1/2、1.3小時之平均T max、12 µg/mL之平均C max、20 h×µg/mL之平均AUC 0-6、21 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及700 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.9小時至1.1小時之平均t 1/2、1.1小時至1.5小時之平均T max、10 µg/mL至14 µg /mL之平均C max、16 h×µg/mL至24 h×µg/mL之平均AUC 0-6、11 h×µg/mL至31 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及660 L/h至740 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，化合物(1)之藥物動力學概況的特徵可在於：0.95小時至1.05小時之平均t 1/2、1.2小時至1.4小時之平均T max、11 µg/mL至13 µg/mL之平均C max、18 h×µg/mL至22 h×µg/mL之平均AUC 0-6、16 h×µg/mL至26 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及680 L/h至720 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.9小時之平均t 1/2、2.2小時之平均T max、83 µg/mL之平均C max、322 h×µg/mL之平均AUC 0-6、386 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及43 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.8小時至1.0小時之平均t 1/2、2.0小時至2.4小時之平均T max、73 µg/mL至93 µg/mL之平均C max、302 h×µg/mL至342 h×µg/mL之平均AUC 0-6、366 h×µg/mL至406 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及33 L/h至53 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況的特徵可在於：0.85小時至0.95小時之平均t 1/2、2.1小時至2.3小時之平均T max、78 µg/mL至88 µg/mL之平均C max、312 h×µg/mL至332 h×µg/mL之平均AUC 0-6、376 h×µg/mL至396 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及38 L/h至48 L/h之平均CL/F。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，藥物動力學概況的特徵可在於：7.8之平均C max比率及18.3之平均AUC 0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，藥物動力學概況之特徵可在於：6.8至8.8之平均C max比率及17.3至19.3之平均AUC 0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與相應化合物(1)值之比率。
在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之IR組合物及含10 g化合物(1)之MR2組合物的組合釋放組合物（CR2）之後，藥物動力學概況之特徵可在於：7.3至8.3之平均C max比率及17.8至18.8之平均AUC 0-inf比率，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與相應化合物(1)值之比率。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群空腹健康個體經口投與包含10 g至20 g之化合物(1)的組合釋放組合物之後8小時，個體之血漿中γ-羥基丁酸酯之濃度小於40 µg/mL、小於30 µg/mL或小於20 µg/mL。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群空腹健康個體經口投與包含10 g至20 g之化合物(1)的組合釋放組合物之後，個體之血漿中γ-羥基丁酸酯之AUC inf大於以下之總和：(a)在經口投與直接釋放組分之後γ-羥基丁酸酯之AUC inf；及(b)在向該群空腹健康個體經口投與修飾釋放組分之後γ-羥基丁酸酯之AUC inf。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群空腹健康個體經口投與包含10 g至20 g之化合物(1)的組合釋放組合物之後6小時與8小時之間的時間，個體之血漿中之γ-羥基丁酸酯濃度大於以下之總和：(a)在經口投與直接釋放組分之後6小時與8小時之間之時間的γ-羥基丁酸酯濃度；及(b)在向該群空腹健康個體經口投與修飾釋放組分之後6小時與8小時之間之時間的γ-羥基丁酸酯濃度。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群健康空腹個體經口投與包含10 g至20 g之化合物(1)的組合釋放組合物之後，在投與後6小時至8小時的濃度大於在僅投與修飾釋放組分後個體之血漿中γ-羥基丁酸酯之濃度。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群空腹健康個體經口投與直接釋放組分及修飾釋放組分之後的平均γ-羥基丁酸酯AUC 0-inf大於在僅經口投與直接釋放組分之後平均γ-羥基丁酸酯AUC 0-inf及在僅經口投與修飾釋放組分之後平均γ-羥基丁酸酯AUC 0-inf之和之和。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群個體經口投與直接釋放組分及修飾釋放組分之後的平均化合物(1) AUC 0-inf與在僅經口投與直接釋放組分之後的平均化合物(1) AUC 0-inf及在僅經口投與修飾釋放組分之後的平均化合物(1) AUC 0-inf之和之和實質上相同。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.11 g化合物(1)之直接釋放組分及含10 g化合物(1)之修飾釋放組分之後的平均γ-羥基丁酸酯AUC 0-inf大於在僅經口投與含7.25 g化合物(1)之直接釋放組分之後的平均γ-羥基丁酸酯AUC 0-inf及在僅經口投與含7.25 g化合物(1)之修飾釋放組分之後的平均γ-羥基丁酸酯AUC 0-inf之和。
對於本揭示案所提供之組合釋放組合物，在向一群空腹健康個體經口投與包括含4.52 g化合物(1)之直接釋放組分及含10 g化合物(1)之修飾釋放組分之後的平均化合物(1) AUC 0-inf與在僅經口投與含7.25 g化合物(1)之直接釋放組分之後的平均化合物(1) AUC 0-inf及在僅經口投與含7.25 g化合物(1)之修飾釋放組分之後的平均化合物(1) AUC 0-inf之和實質上相同。
本揭示案所提供之直接釋放組分可展現與如圖17中所示化合物(1)或如圖18中所示γ-羥基丁酸酯的藥物動力學概況生體相等的藥物動力學概況。本揭示案所提供之直接釋放組分可展現與如表6中所提供之化合物(1)或如表7中所提供之γ-羥基丁酸酯的藥物動力學概況生體相等的藥物動力學概況。
本揭示案所提供之修飾釋放組分可展現與如圖17中所示化合物(1)或如圖18中所示γ-羥基丁酸酯的藥物動力學概況生體相等的藥物動力學概況。本揭示案所提供之修飾釋放組分可展現與如表6中如所提供之化合物(1)或如表7中如所提供之γ-羥基丁酸酯的藥物動力學概況生體相等的藥物動力學概況。
本揭示案所提供之醫藥組合物，諸如組合釋放組合物，可展現與如圖19中所示化合物(1)或如圖20中所示γ-羥基丁酸酯的藥物動力學概況生體相等的藥物動力學概況。本揭示案所提供之醫藥組合物，諸如組合釋放組合物，可展現與如表10中所提供之化合物(1)或如表11中所提供之γ-羥基丁酸酯的藥物動力學概況生體相等的藥物動力學概況。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於例如治療發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化相關之疲勞及纖維肌痛。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於例如治療REM睡眠行為障礙、痙攣性肌張力障礙、精神***症、失眠、與精神***症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠及焦慮症。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於例如增強神經退化性病症中之認知功能。舉例而言，本揭示案所提供之醫藥組合物可用於增強患有帕金森氏病之患者或患有阿茲海默氏病之患者的認知功能。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於治療發作性睡病，諸如1型或2型發作性睡病。發作性睡病之治療定義為減少日間過度嗜睡或減小猝倒發作之頻率。在各個實施例中，該組合物足以每天投與一次。舉例而言，該組合物可足以在早晨或夜晚進食之後不到2小時投與。醫藥組合物亦可有效誘導睡眠持續至少連續6至8小時。在進食之後不到兩小時投與醫藥組合物將有效誘導睡眠持續至少連續8小時。醫藥組合物可有效誘導睡眠持續至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少9小時或至少10小時。醫藥組合物可有效誘導睡眠持續至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時或至多10小時。
本揭示案所提供之醫藥組合物及組合物可用於治療睡眠障礙、藥物濫用、酒精及鴉片劑戒斷、生長激素含量減小、焦慮症、痛覺喪失、與諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病及抑鬱症之類神經病症相關的症狀、內分泌紊亂、由諸如中風或心肌梗塞引起之組織低氧或缺氧症，或顱內壓水準增加。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於治療能夠藉由投與γ-羥基丁酸治療之疾病或病況，諸如纖維肌痛及睡眠障礙，諸如呼吸暫停、睡眠時間紊亂、發作性睡病、猝倒、日間過度嗜睡（EDS）、睡眠麻痹、入睡前幻覺、睡眠喚醒、失眠及夜間肌陣攣。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於治療與諸如COVID-19感染之類病毒性疾病相關的睡眠障礙。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於減輕患有纖維肌痛症候群之患者的疼痛且改善其功能，及緩解患有帕金森氏病之患者的日間過度嗜睡及疲勞、改善肌陣攣及自發性震顫，以及減少遲發性運動不能及躁鬱症。
本揭示案所提供之醫藥組合物可用於改善患有諸如帕金森氏病及阿茲海默氏病之類神經病症之患者的認知功能。
本揭示案所提供之醫藥組合物及組合物可用於治療患者之與神經營養性疾病相關之神經退化性疾病或病況或病症，其中該等神經退化性疾病選自例如阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化、弗里德希氏共濟失調（Friedrich's ataxia）、亨廷頓氏病（Huntington's diseases）、路易體疾病（Lewy body disease）、帕金森氏病、脊髓性肌萎縮、運動神經元疾病、克雅二氏病、原發性進行性失語、進行性核上麻痹。神經退化性疾病之其他實例包括亞爾培氏病（Alper's disease）、巴藤氏病（Batten disease）、腦-眼-面-骨骼症候群、皮質基底核退化症、格-斯-施三氏疾病（Gerstmann-Straussler-Scheinker disease）、庫魯病（kuru）、雷氏病（Leigh's disease）、單肢肌萎縮症、多系統萎縮、眼陣攣-肌陣攣、普里昂疾病、進行性多病灶腦白質病、腦白質病紋狀體黑質變性及傳染性海綿狀腦病。
4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸在投與後於全身循環中代謝而提供γ-羥基丁酸，可用於例如治療發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化相關之疲勞及纖維肌痛。
4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸可用於治療REM睡眠行為障礙、痙攣性肌張力障礙、精神***症之症狀、失眠、與精神***症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病之症狀、帕金森氏病之症狀、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠及焦慮症。
4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸係γ-羥基丁酸之前藥，其在經口投與後在患者之循環中提供γ-羥基丁酸之口服生體可用率。
4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及其醫藥組合物可用於治療已知或確定可藉由投與γ-羥基丁酸治療之疾病。
4-((纈胺醯基)氧基)丁酸及其醫藥組合物可用於治療已知或確定可藉由投與γ-羥基丁酸及一或多種額外治療劑治療之疾病。
4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及醫藥組合物可用於治療與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、患有帕金森氏病之患者的疲勞、患有多發性硬化之患者之疲勞或纖維肌痛。
本揭示案所提供之方法包括在患者之全身循環中提供治療有效量之γ-羥基丁酸，其包含向患者投與4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
除4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸以外，本揭示案所提供之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥活性化合物。此類化合物可提供用於治療用4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸治療之疾病，或治療除用4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸治療之疾病、病症或病況以外的疾病、病症或病況。
4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或其醫藥組合物可與至少一種其他治療劑組合使用。4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或其醫藥組合物可與另一種用於治療患者之細菌感染的化合物一起投與患者。4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及該至少一種其他治療劑可累加地或協同地起作用。該至少一種額外治療劑可包括在包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在獨立醫藥組合物或媒劑中。因此，除投與4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸以外，本揭示案所提供之方法亦進一步包括投與一或多種有效治療不同於用γ-羥基丁酸治療之疾病的疾病、病症或病況之治療劑。本揭示案所提供之方法包括投與4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或其醫藥組合物及一或多種其他治療劑，只要組合投與不抑制4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸及/或γ-羥基丁酸之治療功效及/或不會產生不良組合效應即可。
包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物可與另一種治療劑之投與並行地投與，該另一種治療劑可為與包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物相同之醫藥組合物的一部分，或在與包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物不同之醫藥組合物中。4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或其醫藥組合物可在投與另一種治療劑之前或之後投與。在組合療法之某些實施例中，該組合療法可包含交替地投與4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸與包含另一種治療劑之醫藥組合物，諸如以最大限度地減少與特定藥物相關之不良藥物作用。當將4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸與可潛在地產生包括例如毒性在內之不良藥物作用之另一種治療劑並行地投與時，可將該另一治療劑之投與劑量降至低於引起不良藥物反應之臨限值。
包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物可與一或多種物質一起投與，例如以增強、調節及/或控制4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之釋放、生體可用率、治療功效、治療效力及/或穩定性。舉例而言，為增強4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物的治療功效可與一或多種活性劑共同投與以增加4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸自胃腸道向全身循環中之吸收或擴散及/或運輸，或抑制患者之血液中4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之降解。包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物可與具有增強4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸或γ-羥基丁酸之治療功效之藥理學作用的活性劑共同投與。 本發明之態樣
以下態樣將進一步界定本發明。
態樣1.  一種醫藥顆粒，其包含複數個經包衣包覆之小粒，其中該等小粒包含核心及包圍該核心之功能性包衣；該醫藥顆粒係以200 µm至400 µm之粒度分佈（PSD）（D50）為特徵，其中PSD係藉由篩分析測定；且該核心包含超過90 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該核心之總重量。
態樣2.  如態樣1之醫藥顆粒，其中該醫藥顆粒包含60 wt%至90 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該醫藥顆粒之總重量。
態樣3.  如態樣1至2中任一項之醫藥顆粒，其中該功能性包衣包含修飾釋放包衣。
態樣4.  如態樣1至3中任一項之醫藥顆粒，其中該功能性包衣包含50 wt%至85 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於該功能性包衣之總重量。
態樣5.  如態樣4之醫藥顆粒，其中該基質聚合物包含不溶於水的聚合物。
態樣6.  如態樣5之醫藥顆粒，其中該不溶於水的聚合物包含乙基纖維素。
態樣7.  如態樣1至6中任一項之醫藥顆粒，其中該功能性包衣包含0 wt%至10 wt%之成孔聚合物，其中wt%係基於該基質聚合物之總重量。
態樣8.  如態樣7之醫藥顆粒，其中該成孔聚合物包含水溶性聚合物。
態樣9.  如態樣8之醫藥顆粒，其中該水溶性聚合物包含羥丙基纖維素。
態樣10.      如態樣1至9中任一項之醫藥顆粒，其中該功能性包衣包含10 wt%至20 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於該功能性包衣之總重量。
態樣11. 如態樣10之醫藥顆粒，其中該抗靜電劑包含滑石、硬脂酸鎂或其組合。
態樣12.      如態樣1至11中任一項之醫藥顆粒，其中該功能性包衣包含：50 wt%至85 wt%之基質聚合物；及10 wt%至20 wt%之抗靜電劑；其中wt%係基於該功能性包衣之總重量。
態樣13.      如態樣1至12中任一項之醫藥顆粒，其中該核心佔該經包衣包覆之顆粒之總重量的65 wt%至85 wt%；且該功能性包衣佔該經包衣包覆之顆粒之總重量的15 wt%至40 wt%。
態樣14.      如態樣1至13中任一項之醫藥顆粒，其中該功能性包衣之厚度為5 µm至30 µm。
態樣15.      如態樣1至14中任一項之醫藥顆粒，其中該醫藥顆粒具有小於2 wt%之含水量，其中wt%係基於該醫藥顆粒之總重量。
態樣16.      如態樣1至15中任一項之醫藥顆粒，其進一步包含包圍該核心之密封包衣，且其中該功能性包衣包圍該密封包衣。
態樣17.      如態樣16之醫藥顆粒，其中該密封包衣包含：羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥丙基纖維素及滑石；或羥丙基甲基纖維素及滑石。
態樣18.      如態樣17之醫藥顆粒，其中該醫藥顆粒包含2 wt%至15 wt%之該密封包衣。
態樣19.      如態樣1至18中任一項之醫藥顆粒，其中當在2型USP溶離裝置中，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，30 wt%至80 wt%之該4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸在2小時內自該顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中該4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
態樣20.      如態樣1至19中任一項之醫藥顆粒，其中當在2型USP溶離裝置中，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，50 wt%至90 wt%之該4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸在4小時內自該顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中該4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
態樣21.      如態樣1至20中任一項之醫藥顆粒，其中當在2型USP溶離裝置中，在pH 4.5之緩衝溶液中，在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，60 wt%至100 wt%之該4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸在6小時內自該顆粒釋放，其中wt%係基於該顆粒中該4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之總重量。
態樣22.      一種醫藥組合物，其包含如態樣1至21中任一項之醫藥顆粒。
態樣23.      如態樣22之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係口服組合物。
態樣24.      如態樣23之醫藥組合物，其中該口服組合物包含修飾釋放組合物。
態樣25.      如態樣23至24中任一項之醫藥組合物，其中該口服組合物包含：修飾釋放部分，其中該修飾釋放部分包含該醫藥顆粒；且該醫藥組合物進一步包含直接釋放部分。
態樣26.      如態樣25之醫藥組合物，其中該直接釋放部分在不到5分鐘內溶解於水中。
態樣27.      如態樣23至26中任一項之醫藥組合物，其中該口服組合物係BID組合物。
態樣28.      如態樣23至27中任一項之醫藥組合物，其中該口服組合物係QD組合物。
態樣29.      如態樣22至28中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含500毫克當量至12克當量之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
態樣30.      如態樣22至29中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含持續釋放口服組合物、延緩釋放組合物、直接釋放組合物或前述任一種之組合。
態樣31.      如態樣22至30中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含治療有效量之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸以治療患者之疾病，其中該疾病選自發作性睡病、猝倒、日間過度嗜睡、纖維肌痛、慢性疲勞及遲發性運動不能。
態樣32.      一種治療患者之疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的如態樣22至31中任一項之醫藥組合物，其中該疾病選自發作性睡病、猝倒、日間過度嗜睡、纖維肌痛、慢性疲勞及遲發性運動不能。
態樣33.      如態樣32之方法，其中該疾病係與發作性睡病相關之猝倒。
態樣34.      如態樣32之方法，其中該疾病係與發作性睡病相關之日間過度嗜睡。
態樣35.      如態樣32之方法，其中該疾病係患有帕金森氏病之患者的日間過度嗜睡。
態樣36.      如態樣32之方法，其中該疾病係患有帕金森氏病之患者的慢性疲勞。
態樣37.      如態樣32至36中任一項之方法，其中投與包含經口投與。
態樣38.      一種用包衣包覆顆粒之方法，其包含將包衣組合物施加至醫藥顆粒，該醫藥顆粒包含複數個包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒，其中該包衣組合物包含：6 wt%至14 wt%之固體；0 wt%至20 wt%之水；及70 wt%至95 wt%之乙醇，其中wt%係基於該包衣組合物之總重量。
態樣39.      如態樣38之方法，其中該等固體包含：選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或其組合之基質聚合物；及選自滑石、硬脂酸鎂或其組合之抗靜電劑。
態樣40.      如態樣38至39中任一項之方法，其中施加包含噴塗。 實例
本揭示案所提供之實施例將參照以下實例進一步說明，該等實例描述包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的經包衣包覆之醫藥顆粒、包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的經包衣包覆之醫藥小粒、口服修飾釋放醫藥組合物以及製備本揭示案所提供的經包衣包覆之醫藥顆粒及小粒的方法。熟習此項技術者將顯而易見，在不背離本揭示案之範圍情況下，可對材料與方法作出許多修改。 一般方法 藥物動力學分析
使用液相層析串聯質譜法量測健康人類個體之血漿中化合物(1)及γ-羥基丁酸酯之血漿濃度且使用Phoenix TMWinNonlin® 8.1版（Pharsight Corporation，USA）及Microsoft® Excel® 2016（Microsoft Corporation，USA）進行評估。 溶離曲線
使用2型USP溶離裝置，利用pH 4.5之乙酸鈉緩衝溶液在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定修飾釋放微粒之溶離曲線。關於化合物(1)自修飾釋放微粒釋放之溶離曲線示於圖1中。 實例1 含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的經水基密封包衣包覆之直接釋放顆粒
藉由噴塗含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸小粒的未經包衣包覆之直接釋放（IR）顆粒來製備經密封包衣包覆之IR顆粒。
使用MicroPX®微造粒技術（Glatt GmbH）製備包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的未經包衣包覆之IR顆粒。未經包衣包覆之IR顆粒具有225 µm至275 µm之平均小粒直徑（D50）。未經包衣包覆之IR顆粒具有超過90 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸含量。
用於提供密封包衣之組合物含有14.2 wt%羥丙基甲基纖維素（Pharmacoat® 603）、2.1 wt%滑石及85.6 wt%水，其中wt%係基於密封包衣組合物之總重量。
將該組合物噴塗至未經包衣包覆之IR顆粒上，以提供厚度為2.23 (+/-0.34) µm之密封包衣。
粒子之粒度分佈示於圖1中，且經密封包衣包覆之顆粒的SEM圖像示於圖2A-2D中，且經密封包衣包覆之小粒之截面圖的SEM圖像示於圖2E中。 實例2 含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的經丙酮基密封包衣包覆之直接釋放顆粒
藉由噴塗含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸小粒的未經包衣包覆之顆粒來製備經密封包衣包覆之IR顆粒。
使用MicroPX®微造粒技術（Glatt GmbH）製備包含4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的未經包衣包覆之IR顆粒。未經包衣包覆之IR顆粒具有225 µm至275 µm之平均小粒直徑（D50）。未經包衣包覆之IR顆粒具有超過90 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸含量。
用於提供密封包衣之組合物含有5.4 wt%羥丙基纖維素（Klucel® EF）、2.1 wt%滑石及92.5 wt%丙酮，其中wt%係基於密封包衣組合物之總重量。
將該組合物噴塗至未經包衣包覆之顆粒上，以提供厚度為1.30 (+/-0.27) µm之密封包衣。
經密封包衣包覆之IR粒子的粒度分佈示於圖3中，且經密封包衣包覆之顆粒的SEM圖像示於圖4A-4D中，且經密封包衣包覆之小粒之截面圖的SEM圖像示於圖4E中。 實例3 具有修飾釋放包衣(1)之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之顆粒
使用含具有98.5 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸的小粒且以225 µm至275 µm之平均小粒直徑（D50）為特徵的顆粒製備具有修飾釋放（MR）包衣之顆粒。
修飾釋放包衣之成分提供於表1中。 表1. 修飾釋放包衣(1).
成分 總計（wt%） 固體（wt%）
Ethocel® Standard 10 乙基纖維素 8.1 81.2
乙醇，96% 81.0 -
水 9.0 -
Pharmacoat® 603 羥丙基纖維素 0.3 2.7
Parteck® LUB硬脂酸鎂 1.6 16.1
施加20%wg及40%wg之修飾釋放包衣。
對於具有40%wg的經包衣包覆之顆粒，容積密度係0.70 g/mL且（乾燥失重）LOD係0.55%。40 wg%之修飾釋放包衣的厚度係10.26 µm+/-1.46 µm（std）。
粒度分佈示於圖5中且溶離曲線示於圖6中。在不同放大率下40%wg的經包衣包覆之小粒的SEM圖像示於圖7A-7D中，且該包衣之截面圖示於圖7E中。 實例4 具有修飾釋放包衣(2)之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之顆粒
使用含具有98.5 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒且以225 µm至275 µm之小粒直徑為特徵的顆粒。
修飾釋放包衣組合物之成分提供於表2中。 表2.  修飾釋放包衣(2).
成分 總計（wt%） 固體（wt%）
Ethocel® Standard 20 乙基纖維素 8.0 80
硬脂酸鎂 1.6 16
乙醇，96% 81.0 -
水 9.0 -
Pharmacoat® 603 羥丙基纖維素 0.4 4
施加修飾釋放包衣之加工條件提供於表3中。 表3. 程序條件.
參數 值
噴塗時間（min） -
噴塗速率（g/min） 8-13
噴塗壓力（巴） 2.5
排氣溫度（℃） -
進氣溫度（℃） 35-38
霧化氣流（psi） -
程序空氣流量（m 3/h） 110
進氣水分（g/kg） 7.7-8.2
加速器空氣（psi） -
露點（℃） -
施加20%wg及40%wg之修飾釋放包衣。
對於具有40%wg的經包衣包覆之顆粒，容積密度係0.63 g/mL且LOD係0.37%。40%wg之修飾釋放包衣的厚度係10.16 µm+/-2.80 µm（std）。
粒度分佈示於圖8中且溶離曲線示於圖9中。在不同放大率下40%wg的經包衣包覆之小粒的SEM圖像示於圖10A-10D中，且該包衣之截面圖示於圖10E中。 實例5 具有修飾釋放包衣(3)之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之顆粒
使用含具有98.5 wt%之4-(( L-纈胺醯基)氧基)丁酸之小粒且以200 µm至425 µm之小粒直徑為特徵的顆粒。
施加修飾釋放包衣之程序條件與實例3之條件相同。
修飾釋放包衣之成分提供於表4中。 表4.  修飾釋放包衣(3).
成分 總計（wt%） 固體（wt%）
Ethocel® Standard 20 乙基纖維素 7.03 81.71
乙醇，96% 75.8 -
水 15.5 -
Pharmacoat® 603 羥丙基纖維素 0.17 2.04
Parteck® LUB硬脂酸鎂 1.4 16.25
施加20%wg、30 %wg、35 %wg及40%wg之修飾釋放包衣。
對於具有40%wg的經包衣包覆之顆粒，容積密度係0.68 g/mL且LOD係0.69%。40%wg之修飾釋放包衣的厚度係11.58 µm+/-1.45 µm（std）。
粒度分佈示於圖11中且溶離曲線示於圖12中。在不同放大率下40%wg的經包衣包覆之小粒的SEM圖像示於圖13A-13D中，且該包衣之截面圖示於圖13E中。 實例6 經包衣包覆之顆粒(4)
使用實例1的經密封包衣包覆之顆粒作為起始物質。
施加修飾釋放包衣之程序條件與實例3-5之條件相同。
修飾釋放包衣組合物之成分提供於表5中。 表5.  修飾釋放包衣(4).
組分 總計（wt%） 固體（wt%）
Ethocel® Standard 20 乙基纖維素 8.34 83.4   
滑石 1.66 16.6
乙醇，96% 90.00 -
施加20%wg及40%wg之修飾釋放包衣。
對於具有40%wg的經包衣包覆之醫藥顆粒，容積密度係0.64 g/mL且LOD係0.45%。40%wg之功能性包衣的厚度係15.03 µm+/-2.24 µm（std）。
粒度分佈示於圖14中且溶離曲線示於圖15中。在不同放大率下40%wg的經包衣包覆之小粒的SEM圖像示於圖16A-16D中，且該包衣之截面圖示於圖16E中。 實例7 直接釋放組合物及修飾釋放組合物之藥物動力學
測定在向空腹健康個體經口投與直接釋放組分或修飾釋放組分之後化合物(1)及γ-羥基丁酸酯之藥物動力學。
為製備直接釋放組分，將根據實例1製備之直接釋放微粒添加至30 mL水中並輕緩地旋動以溶解該等直接釋放微粒。添加水以使總體積達到250 mL，由此提供直接釋放組分以被個體攝入。
為製備修飾釋放組合物，將根據實例6製備之修飾釋放微粒添加至30 mL水中並輕緩地旋動。添加Ora-Plus®（30 mL），輕緩地旋動內含物，並被個體飲用。再添加水直至250 mL總體積以用於沖洗容器並被個體攝入。MR1顆粒具有60%wg包衣，MR2顆粒具有40 wg%包衣，且MR3顆粒具有50%wg包衣。
各組分含有7.25 g化合物(1)（3.172克當量γ-羥基丁酸酯）。
在向空腹健康個體經口投與直接釋放（IR）組合物或修飾釋放（MR1-MR3）組合物之後化合物(1)及γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況對於化合物(1)示於圖17中且對於γ-羥基丁酸酯示於圖18中。結果表示基於來自7至8名個體之結果的平均值及標準差。
在經口投與包含IR及MR微粒之組合物之後化合物(1)及γ-羥基丁酸酯之藥物動力學參數分別提供於表6及表7中。結果表示基於來自7至8名個體之結果的平均值及標準差。 表6.  在經口投與直接釋放組合物或修飾釋放組合物之後化合物(1)之藥物動力學參數.
組合物    T max C max AUC inf AUC 0-4 AUC 0-6 AUC 0-8 AUC 0-12 CL/F t 1/2
   (hr) (µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (L/hr) (hr)
IR N 8 8 7 8 8 8 8 7 7
平均值 0.9 16 16 15 16 16 16 48 0.4
SD 1.2 7 4 4 4 3 3 107 0.2
MR-1 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 1.6 4 9 8 9 9 9 838 0.7
SD 0.6 2 3 2 3 3 3 226 0.3
MR-2 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 1.4 6 10 9 10 10 10 762 0.7
SD 0.8 2 3 2 3 3 3 197 0.3
MR-3 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 1.1 5 10 9 10 10 10 801 0.8
SD 0.7 2 3 2 3 3 3 220 0.2
表7.  在經口投與直接釋放組合物或修飾釋放組合物之後γ-羥基丁酸酯之藥物動力學參數.
組合物    T max C max AUC inf AUC 0-4 AUC 0-6 AUC 0-8 AUC 0-12 CL/F t 1/2
統計學 (hr) (µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (L/hr) (hr)
IR N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 1.3 86 246 208 239 245 246 31.2 0.6
SD 0.5 15 66 31 55 65 67 7.7 0.2
MR1 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 2.4 27 95 62 86 93 94 94.7 1.1
SD 0.9 12 56 25 44 53 56 39.3 0.3
MR2 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 2.4 36 120 87 112 118 119 71.9 0.9
SD 0.9 15 66 36 56 64 66.4 24.1 0.2
MR3 N 8 8 8 8 8 8 8 8 8
平均值 1.9 30 110 80 102 109 110 78.8 1.0
SD 0.8 11 62 31 53 60 62 28.3 0.3
C max比率、AUC 0-inf比率及AUC 0-8比率示於表8中，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與相應化合物(1)值之比率。 表8.  直接釋放組合物及修飾釋放組合物之藥物動力學比率.
組分 值 C max比率 AUC inf比率 AUC 0-8比率
IR 平均值 5.90 14.99 16.19
SD 2.09 4.80 5.50
MR1 平均值 6.58 9.99 9.84
SD 1.88 3.97 3.87
MR2 平均值 6.34 11.49 11.47
SD 1.76 3.66 3.55
MR3 平均值 6.51 11.45 11.41
SD 2.75 5.14 5.09
實例8 組合釋放組合物之藥物動力學
測定包含直接釋放微粒（IR組分）及修飾釋放微粒（MR組分）之組合釋放（CR）組合物的藥物動力學。
用於製備組合釋放組合物（CR1及CR2）之微粒的量彙總於表9中。 表9. 組合釋放組合物之組成.
組合釋放組合物 化合物(1) (g)
IR MR1 MR2
CR1 4.11 10.0 -
CR2 4.11 - 10.0
為製備組合釋放組合物，將指定量之直接釋放微粒溶解於30 mL水中。接著，添加指定劑量之修飾釋放微粒並輕緩地旋動。添加三十（30）毫升作為口服懸浮媒劑之Ora-Plus®，並輕緩地旋動混合物。接著，個體飲用該溶液。個體用至多250 mL水反覆地沖洗杯子，並飲用該溶液。
在向空腹健康個體經口投與組合釋放組合物（CR1及CR2）之後化合物(1)及γ-羥基丁酸酯之藥物動力學概況分別示於圖19及20中。結果表示基於12名個體之平均值及標準差。
在向空腹健康個體經口投與組合釋放組合物之後化合物(1)及γ-羥基丁酸酯之藥物動力學參數的彙總提供於表10及11中。結果反映所獲得的12名個體之平均值。 表10.  在經口投與組合釋放組合物之後化合物(1)之藥物動力學參數.
組合物    T max C max AUC inf AUC 0-4 AUC 0-6 AUC 0-8 AUC 0-12 CL/F t 1/2
   (hr) (µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (L/hr) (hr)
CR1 N 12 12 12 12 12 12 12 12 12
平均值 1.4 15 27 22 25 26 27 556 1.1
SD 1.2 7 6 4 6 6 6 151 0.7
CR2 N 12 12 12 12 12 12 12 12 12
平均值 1.3 12 21 17 20 21 21 700 1.0
SD 1.0 4 5 4 4 4 5 152 0.4
表11.  在經口投與組合釋放組合物之後γ-羥基丁酸酯之藥物動力學參數.
組合物    T max C max AUC inf AUC 0-4 AUC 0-6 AUC 0-8 AUC 0-12 CL/F t 1/2
   (hr) (µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (hr×µg/mL) (L/hr) (hr)
CR1 N 12 12 12 12 12 12 12 12 12
平均值 2.7 108 534 271 400 464 512 32 1.1
SD 0.9 25 268 51 88 142 218 15 0.9
CR2 N 12 12 12 12 12 12 12 12 12
平均值 2.2 83 386 221 322 348 365 43 0.9
SD 0.8 20 165 66.2 103 121 136 20 0.5
組合釋放組合物之C max比率、AUC 0-inf比率及AUC 0-8比率示於表12中，其中該比率係指γ-羥基丁酸酯值與相應化合物(1)值之比率。 表12.  組合釋放組合物之藥物動力學比率.
組合物 值 C max比率 AUC inf比率 AUC 0-8比率
IR 平均值 5.90 14.99 16.19
SD 2.09 4.80 5.50
MR1 平均值 6.58 9.99 9.84
SD 1.88 3.97 3.87
MR2 平均值 6.34 11.49 11.47
SD 1.76 3.66 3.55
MR3 平均值 6.51 11.45 11.41
SD 2.75 5.14 5.09
應注意，存在實施本文揭示之實施例的替代方式。因此，本發明實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不限於本文所提供之細節，而是授權其完整範圍及其等效物。
無
熟習此項技術者應理解，本文所描述之圖式僅用於說明目的。圖式並不意欲限制本揭示案之範圍。
圖1顯示如實例1中所描述的包含羥丙基甲基纖維素密封包衣之小粒的粒度分佈。
圖2A-2E顯示如實例1中所描述的在不同放大率下經密封包衣包覆之小粒的掃描電子顯微鏡檢查（SEM）圖像。
圖3顯示如實例2中所描述的包含羥丙基纖維素密封包衣之小粒的粒度分佈。
圖4A-4E顯示如實例2中所描述的在不同放大率下經密封包衣包覆之小粒的SEM圖像。
圖5顯示如實例3中所描述的包含40%wg乙基纖維素/羥丙基纖維素功能性包衣的經包衣包覆之小粒的粒度分佈。
圖6顯示如實例3中所描述的含有表示不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素功能性包衣的小粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之溶離曲線。
圖7A-7D顯示如實例3中所描述的在不同放大率下40%wg經包衣包覆之小粒的SEM圖像。
圖7E顯示如實例3中所描述的40%wg經包衣包覆之小粒之截面的SEM圖像。
圖8顯示如實例4中所描述的包含40%wg乙基纖維素/羥丙基纖維素功能性包衣的經包衣包覆之小粒的粒度分佈。
圖9顯示如實例4中所描述的含有表示不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素功能性包衣之小粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之溶離曲線。
圖10A-10D顯示如實例4中所描述的在不同放大率下40%wg經包衣包覆之小粒的SEM圖像。
圖10E顯示如實例4中所描述的40%wg經包衣包覆之小粒之截面的SEM圖像。
圖11顯示如實例5中所描述的包含40%wg乙基纖維素/羥丙基纖維素功能性包衣的經包衣包覆之小粒的粒度分佈。
圖12顯示如實例5中所描述的含有表示不同%wg之乙基纖維素/羥丙基纖維素功能性包衣的小粒中4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之溶離曲線。
圖13A-13D顯示如實例5中所描述的在不同放大率下40%wg經包衣包覆之小粒的SEM圖像。
圖13E顯示如實例5中所描述的40%wg經包衣包覆之小粒之截面的SEM圖像。
圖14顯示如實例6中所描述的包含40%wg乙基纖維素功能性包衣之經包衣包覆之小粒的粒度分佈。
圖15顯示如實例6中所描述的含有表示不同%wg之乙基纖維素功能性包衣之小粒中活性醫藥成分的溶離曲線。
圖16A-16D顯示如實例6中所描述的在不同放大率下40%wg經包衣包覆之小粒的SEM圖像。
圖16E顯示如實例8中所描述的40%wg經包衣包覆之小粒之截面的SEM圖像。
圖17顯示在向空腹健康個體經口投與含化合物(1)之直接釋放（IR）組合物或三種修飾釋放（MR1-MR3）組合物之後化合物(1)之平均血漿濃度。
圖18顯示在向空腹健康個體經口投與含化合物(1)之直接釋放（IR）組合物或三種修飾釋放（MR1-MR3）組合物之後的平均血漿γ-羥基丁酸酯濃度。
圖19顯示在向空腹健康個體經口投與含化合物(1)之兩種控制釋放組合物之後化合物(1)之平均血漿濃度。
圖20顯示在向空腹健康個體經口投與含化合物(1)之兩種控制釋放組合物之後的平均血漿γ-羥基丁酸酯濃度。

Claims (25)

  1. 一種醫藥組合物，其包含： 直接釋放（IR）組分，其中該直接釋放組分包含1.2克當量之γ-羥基丁酸酯至4.0克當量之γ-羥基丁酸酯；及 修飾釋放（MR）組分，其中該修飾釋放組分包含： 3克當量之γ-羥基丁酸酯至9克當量之γ-羥基丁酸酯；及 複數個經包衣包覆之小粒，其中該等小粒包含核心及包圍該核心之修飾釋放包衣，其中該修飾釋放包衣包含： 50 wt%至85 wt%之基質聚合物；及 10 wt%至20 wt%之抗靜電劑； 其中wt%係基於該修飾釋放包衣之總重量， 該醫藥顆粒係以200 µm至400 µm之粒度分佈（PSD）（D50）為特徵，其中PSD係藉由篩分析測定；且 該核心包含超過90 wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸，其中wt%係基於該核心之總重量。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中γ-羥基丁酸酯等效物係呈γ-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸形式。
  3. 如請求項1至2中任一項之醫藥顆粒，其中不溶於水的聚合物包含乙基纖維素。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥顆粒，其中該基質聚合物包含0 wt%至10 wt%之成孔聚合物，其中wt%係基於該基質聚合物之總重量。
  5. 如請求項4之醫藥顆粒，其中該成孔聚合物包含水溶性聚合物。
  6. 如請求項5之醫藥顆粒，其中該水溶性聚合物包含羥丙基纖維素。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥顆粒，其中該抗靜電劑包含滑石、硬脂酸鎂或其組合。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥顆粒，其中 該核心佔該經包衣包覆之顆粒之總重量的65 wt%至85 wt%；且 該修飾釋放包衣佔該經包衣包覆之顆粒之總重量的15 wt%至40 wt%。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥顆粒，其中該醫藥顆粒不包含塑化劑。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中 該直接釋放組分包含2 g至7 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸；且 該修飾釋放組分包含7 g至15 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該直接釋放組分包含適於經口投與之溶液。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該修飾釋放組分包含適於經口投與的修飾釋放微粒之懸浮液。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該等修飾釋放微粒包含： 24 wt%至34 wt%之修飾釋放包衣（MR2）； 28 wt%至38 wt%之修飾釋放包衣（MR3）；或 32 wt%至42 wt%之修飾釋放包衣（MR1）； 其中wt%係基於該等修飾釋放微粒之總重量。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g 4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之IR組分之後，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之藥物動力學概況的特徵在於：0.3小時至0.5小時之平均t 1/2、0.8小時至1.0小時之平均T max、14 µg/mL至18 µg/mL之平均C max、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL之平均AUC 0-6、14 h×µg/mL至18 h×µg/mL之AUC 0-inf及44 L/h至52 L/h之CL/F。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g 4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之修飾釋放（MR1）組合物之後，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之藥物動力學概況的特徵在於：0.5小時至0.9小時之平均t 1/2、1.4小時至1.8小時之平均T max、2 µg/mL至6 µg/mL之平均C max、7 h×µg/mL至11 h×µg/mL之平均AUC 0-6、7 h×µg/mL至11 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及818 L/h至858 L/h之平均CL/F。
  16. 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g 4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之修飾釋放（MR2）組合物之後，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之藥物動力學概況的特徵在於：0.5小時至0.9小時之平均t 1/2、1.2小時至1.6小時之平均T max、4 µg/mL至8 µg/mL之平均C max、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之平均AUC 0-6、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及720 L/h至800 L/h之平均CL/F。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中在向一群空腹健康個體經口投與包含7.25 g 4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之修飾釋放（MR3）組合物之後，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之藥物動力學概況的特徵在於：0.6小時至1.0小時之平均t 1/2、0.9小時至1.3小時之平均T max、3 µg/mL至7 µg/mL之平均C max、8 h×µg/mL至12 h×µg/mL之平均AUC 0-6、10 h×µg/mL至12 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及760 L/h至840 L/h之平均CL/F。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥組合物，其中 該直接釋放組分包含2 g至8 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸；且 該修飾釋放組分包含8 g至16 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥組合物，其中在向一群空腹健康個體經口投與包含以下之組合釋放組合物（CR1）之後： 該IR組分包含4.1 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸；且 包含10 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之修飾釋放（MR1）組分； 在向一群患者經口投與該醫藥組合物之後，4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之藥物動力學概況的特徵在於：1.0小時至1.2小時之平均t 1/2、1.3小時至1.5小時之平均T max、12 µg/mL至18 µg/mL之平均C max、20 h×µg/mL至30 h×µg/mL之平均AUC 0-6、22 h×µg/mL至32 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及536 L/h至576 L/h之平均CL/F。
  20. 如請求項1至19中任一項之醫藥組合物，其中在向一群空腹健康個體經口投與包含以下之組合釋放組合物（CR2）之後： 包含4.5 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之IR組分；及 包含10 g之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸之修飾釋放（MR2）組分， 在向一群患者經口投與該醫藥組合物之後，4-((L-纈胺醯基)丁酸之藥物動力學概況的特徵在於：0.9小時至1.1小時之平均t 1/2、1.1小時至1.5小時之平均T max、10 µg/mL至14 µg/mL之平均C max、16 h×µg/mL至24 h×µg/mL之平均AUC 0-6、11 h×µg/mL至31 h×µg/mL之平均AUC 0-inf及660 L/h至740 L/h之平均CL/F。
  21. 一種治療患者的疲勞或與發作性睡病相關之日間過度嗜睡的方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至20中任一項之醫藥組合物。
  22. 一種治療患者之發作性睡病、日間過度嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之日間過度嗜睡、與帕金森氏病相關之日間過度嗜睡、與多發性硬化相關之日間過度嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化相關之疲勞或纖維肌痛的方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至20中任一項之醫藥組合物。
  23. 一種治療患者之REM睡眠行為障礙、痙攣性肌張力障礙、精神***症、失眠、與精神***症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠或焦慮症之方法，其包含向需要此類治療之患者經口投與治療有效量的如請求項1至20中任一項之醫藥組合物。
  24. 如請求項21至23中任一項之方法，其中投與包含QD投與。
  25. 如請求項21至23中任一項之方法，其中投與包含BID投與。
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