TW202221001A - 吡咯並雜環類衍生物的晶型及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種吡咯並雜環類衍生物的晶型及其製備方法。具體而言，本發明關於式(I)所示化合物藥學上可接受的鹽的晶型及其製備方法，本發明提供的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽的晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。
Description
本發明要求申請日為2020年9月29日的中國專利申請2020110494022的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種新的吡咯並雜環類衍生物的晶型及其製備方法，屬於製藥領域。
正常細胞的增殖、分化、代謝、凋亡受到體內細胞訊號傳遞路徑的嚴格調節。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)在訊號傳遞路徑中起著極為重要的作用，胞外訊號調節激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)是MAPK家族的一員。通過RAS-RAF-MEK-ERK步驟，外源的刺激訊號被傳遞給ERK，活化後的ERK轉移進入細胞核，調節轉錄因子活性，從而調節細胞的增殖分化凋亡等生物學功能，或者通過磷酸化胞漿中細胞骨架成分參與細胞形態的調節及細胞骨架的重新分佈。
RAS和RAF基因突變造成MAPK-ERK訊號傳遞路徑的持續活化，促使細胞惡性轉化、異常增殖，最終產生腫瘤（Roberts PJ等，Oncogene，2007，26(22)，3291-3310）。MEK抑制劑跟B-RAF抑制劑聯用可以進一步提高B-RAF抑制劑抑制腫瘤生長的效果，可以顯著提高攜帶BRAFV600E和V600K突變的黑色素瘤病人的無病進展期和總體生存率（Frederick DT 等，Clinical Cancer Research，2013.19(5)，1225-1231）。雖然B-RAF/MEK抑制劑聯用可以起到抑制腫瘤的效果，但是他們的療效是短暫的，在2-18個月內絕大多數患者會產生耐藥，腫瘤會進一步惡化。B-RAF/MEK抑制劑耐藥性的產生機制非常複雜，大多與ERK訊號傳遞路徑的重新活化有著直接關係（Smalley I等，Cancer Discovery，2018，8(2)，140-142）。所以，開發新的ERK抑制劑，不僅對MAPK訊號傳遞路徑產生突變的病人有效，對於B-RAF/MEK抑制劑產生耐藥的病人也同樣有效。
B-RAF/MEK抑制劑在抑制腫瘤生長的同時，對腫瘤的免疫微環境起到了調控作用。B-RAF/MEK抑制劑可以增強腫瘤特異性抗原的表現，提高抗原特異性T細胞對腫瘤的識別和殺傷，促進免疫細胞的遷移和浸潤。動物模型中，經過B-RAF/MEK抑制劑處理後，腫瘤組織中PD-L1表現增強，與檢查點(checkpoint)分子的抗體（例如PD-1抗體、CTLA4抗體）聯用時，更顯示出優於B-RAF/MEK抑制劑單用時的抑制腫瘤生長的效果（Boni A等，Cancer Research，2010，70(13)，5213-5219）。研究表明，ERK抑制劑與B-RAF/MEK抑制劑類似，與檢查點抗體聯用可以起到調節腫瘤微環境的作用，提高細胞毒性T細胞的功能，達到抑制腫瘤生長的效果。
目前已有多個化合物被開發。其中BioMed Valley Discoveries公司的BVD-523在臨床二期，默克公司的MK-8353以及Astex的Astex-029在臨床一期。相關的專利有WO1999061440A1、WO2001056557A2、WO2001056993A2、WO2001057022A2、WO2002022601A1、WO2012118850A1、WO2013018733A1、WO2014179154A2、WO2015103133A1、WO2016192063A1、WO2017180817A1、WO2018049127A1。
本發明提供一種式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽選自富馬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽，
。
本發明提供進一步提供一種式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式(I)所示化合物與富馬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽反應的步驟。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1或2:1。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的方法，包括式(I)所示化合物與富馬酸反應的步驟。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的I晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在10.671、22.735、28.681、29.302處有特徵峰。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的I晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在10.671、16.228、19.832、22.735、23.526、28.681、29.302處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的I晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1，所述方法包括以下步驟：
1)將式(I)所示化合物、富馬酸溶於選自乙酸乙酯溶劑中，
2)結晶析出，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比選自1:1~1.5。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的物質的量比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.783、9.151、12.378、14.808、18.574、25.755、26.802處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的物質的量比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.783、9.151、10.292、12.378、14.808、18.574、19.632、20.677、22.305、23.394、25.755、26.802、27.684處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的物質的量比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.783、9.151、10.292、12.378、14.808、16.386、18.574、19.632、20.677、22.305、23.394、24.053、24.495、25.755、26.802、27.684、28.877、29.681、31.851處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1，所述方法包括以下步驟：
1)將式(I)所示化合物、富馬酸溶於乙醇或乙腈溶液中，
2)結晶析出，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比選自1:1~1.5。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的III晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.877、10.601、13.827、14.867、16.272、18.874、23.921、26.367處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的III晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.877、9.664、10.601、11.745、13.827、14.867、16.272、17.885、18.874、20.695、21.320、22.204、23.921、26.367處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.854、10.613、13.692、23.523、24.252、25.925處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.854、9.785、10.613、13.692、14.794、18.424、19.107、20.409、23.523、24.252、25.925處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的富馬酸鹽的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.854、8.650、9.785、10.613、11.658、12.449、13.692、14.794、15.393、16.257、17.864、18.424、19.107、20.409、21.322、22.510、23.523、24.252、25.925、28.382處有特徵峰。
一種製備式(I)所示化合物的富馬酸鹽的IV晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，將式(I)所示化合物的富馬酸鹽的III晶型置於濕度大於50%環境中。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的草酸鹽。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的草酸鹽的a晶型，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在14.235、15.983、17.882、26.923處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽的a晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.510、18.170、23.973、24.864、26.306、28.209處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的a晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.510、18.170、19.959、21.842、23.973、24.864、26.306、28.209、31.995處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種製備式(I)所示化合物的馬來酸鹽的a晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，所述方法包括以下步驟：1)將式(I)所示化合物與馬來酸溶於異丙醇溶液中，2)結晶析出，所述式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比選自1:1~1.5。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽的b晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.744、10.024、11.931、15.969、19.171、25.291、28.006處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的b晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.744、10.024、11.931、14.420、15.185、15.969、17.249、19.171、20.405、24.110、25.291、28.006、30.216、32.380處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種製備式(I)所示化合物的馬來酸鹽的b晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，所述方法包括以下步驟：1)將式(I)所示化合物與馬來酸溶於乙酸乙酯溶液中，2)結晶析出，所述式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比選自1:1~1.5。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽的c晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.610、9.840、10.708、11.414、12.329、18.485、18.883、19.328、26.160處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的c晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.610、9.840、10.708、11.414、12.329、14.346、15.262、16.655、17.298、18.485、18.883、19.328、23.928、26.160、28.389處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的c晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.610、9.840、10.708、11.414 、12.329、12.395、14.346、15.262、15.962、16.655、17.298、18.485、18.883、19.328、22.250、23.928、26.160、28.389、31.162處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種製備式(I)所示化合物的馬來酸鹽的c晶型的方法，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，所述方法包括以下步驟：1)將式(I)所示化合物與馬來酸溶於乙腈溶液中，2)結晶析出，所述式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比選自10~2:1。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽的d晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.679、9.346、13.476、14.076、15.388、19.183處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的d晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.679、8.405、9.346、10.170、13.476、14.076、15.388、19.183、21.228、26.247處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的d晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.679、8.405、9.346、10.170、10.876、13.476、14.076、15.388、16.993、19.183、20.286、21.228、22.286、23.894、24.639、26.247、27.070、28.403處有特徵峰。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的馬來酸鹽的e晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.193、10.009、13.646、17.582、17.996、18.758、22.733、24.766處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的e晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.193、10.009、13.646、16.375、17.582、17.996、18.758、19.306、20.181、22.733、24.766處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的馬來酸鹽的e晶型，所述的式(I)所示化合物的馬來酸鹽，其中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.193、10.009、11.591、13.646、16.375、17.582、17.996、18.758、19.306、20.181、22.733、24.766、25.332、26.601、27.303、28.859、31.447處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的琥珀酸鹽。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的琥珀酸鹽的α晶型，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.640、10.720、13.384、15.208、16.244、19.992、21.669、23.839、24.826處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的琥珀酸鹽的α晶型，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.640、10.720、13.384、15.208、16.244、17.280、18.020、18.907、19.992、21.669、23.839、24.826處有特徵峰。
本發明進一步提供一種式(I)所示化合物的琥珀酸鹽的β晶型，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.160、17.951、20.618、25.557、26.545處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的α晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.656、9.552、14.110、19.095、20.092、25.220、27.119處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的α晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.656、9.552、13.778、14.110、19.095、19.522、20.092、21.422、25.220、25.837、27.119處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的α晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.656、9.552、13.778、14.110、19.095、19.522、20.092、21.422、22.276、22.988、23.653、25.220、25.837、26.217、27.119、31.107、31.867、32.769、34.810處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2。
本發明提供一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的方法，包括將式(I)所示化合物與氫溴酸鹽反應的步驟。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的β晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.363、12.914、15.392、16.865、17.217、19.704、21.999、22.515、24.769、27.056、28.236處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的β晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.363、12.914、14.351、15.392、16.865、17.217、19.704、21.999、22.515、24.769、27.056、28.236、29.234處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的β晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.363、12.914、14.351、15.392、16.865、17.217、19.452、19.704、21.999、22.515、23.275、24.213、24.769、27.056、28.236、29.234、29.764、31.251、32.887處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的γ晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.463、16.567、21.227、25.784、26.643、28.321、33.788處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的γ晶型，所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.463、16.567、19.733、21.227、22.332、25.014、25.784、26.643、28.321、30.298、32.170、33.788、36.211、37.939處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的鹽酸鹽的I晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.187、9.407、9.848、10.388、17.354、18.041、26.234處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的I晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.187、8.131、9.407、9.848、10.388、17.354、18.041、18.924、23.830、25.449、26.234、26.724、27.362、27.902、29.275、31.581處有特徵峰。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的鹽酸鹽的II晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在13.728、17.948、22.678、25.525、27.356、29.543處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的II晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在13.728、17.948、20.593、22.678、25.525、27.356、29.543處有特徵峰。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的鹽酸鹽的III晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.854、8.983、11.902、13.181、18.159、20.071、21.371、24.180、25.066、26.469、27.086、27.729、28.615處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的III晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.854、8.983、11.902、13.181、16.876、18.159、20.071、21.371、22.799、24.180、25.066、26.469、27.086、27.729、28.615、29.827、30.904、31.935、33.571、34.905、37.265處有特徵峰。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的鹽酸鹽的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.693、12.474、14.474、17.840、22.231、23.938、26.866、29.207處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在5.693、12.474、14.474、17.352、17.840、19.596、22.231、23.109、23.938、24.573、26.866、27.841、29.207、33.452、34.915處有特徵峰。
進一步的，本發明提供一種上述式(I)所示化合物的鹽酸鹽的V晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.476、14.346、15.181、17.185、21.606、22.770、24.279、24.952、28.336處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的V晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.476、9.536、13.447、14.346、15.181、17.185、18.422、21.606、22.770、24.279、24.952、28.336、29.773處有特徵峰。
可選的實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的V晶型，所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.476、9.536、12.349、13.447、14.346、15.181、15.639、16.694、17.185、18.422、18.859、21.606、22.770、23.425、24.279、24.952、26.990、28.336、28.772、29.773、30.846處有特徵峰。
可選的實施方案中，前述的式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.3。
可選的實施方案中，前述的式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
在某些實施方式中，本發明所述的晶型的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本發明還提供了由前述式(I)所示化合物藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的鹽的晶型製備得到的藥物組合物。
本發明還提供了一種藥物組合物，包含如下組分：i)前述式(I)所示化合物藥學上可接受的鹽，或者藥學上可接受的鹽的晶型，和ii)任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述組分i)和組分ii)混合的步驟。
本發明還提供了前述式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，或者前述式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，優選癌症；所述的癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、***癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤，星形細胞瘤和膠質瘤。
本發明所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，
θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2
θ的誤差範圍為±0.20，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本發明所述的「結晶析出」包括但不限於攪拌結晶、打漿結晶和揮發結晶。
本發明中所述乾燥溫度一般為25℃-100℃，優選40℃-70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
本發明中式(I)所示化合物與富馬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽反應的步驟，任選在適當的溶劑中進行，例如酯類溶劑，具體可選乙酸乙酯；例如醇類溶劑，具體可選甲醇、乙醇或異丙醇；例如腈類溶劑，具體可選乙腈、丙腈；例如酮類溶劑，具體可選丙酮；例如醚類溶劑，具體可選四氫呋喃、二氧六環、***、異丙醚；例如烷烴類溶劑，具體可選正己烷、正庚烷，或者水，或者上述溶劑的混合溶劑。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。
NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-
d
6 )、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀（生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS）。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD（生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector）。
THERMO Ultimate 3000 - Q Exactive（生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive）。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Thermo U3000 DAD高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
離子色譜使用Thermo Scientific Dionex Intergrion，色譜柱型號：DionexIonPacTM AS11-HC(4μm，4×250cm)。XRPD為X光粉末繞射檢測：測定使用BRUKER D8 Discovery型X光繞射儀進行，具體採集訊息：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα射線(λ=1.5418Å)。掃描方式：
θ/2
θ，掃描範圍(2q範圍)：5~50°。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300或25-350℃），氮氣吹掃速度50mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300℃），氮氣吹掃速度50mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%（最後一步為5%）（濕度具體範圍以相應圖譜為準，此處所列為大多使用方法），判斷標準為dm/dt不大於0.002%。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
(
S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3
H-吡咯並[1,2-
c]咪唑-3-酮1
第一步
(
S)-2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺1b
將(
S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇1a(4g，23.3mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，咪唑(3.2g，46.6mmol)溶於80mL二氯甲烷中，冰浴下加入叔丁基二甲基氯矽烷(5.2g，35mmol)，攪拌反應14小時。加水，二氯甲烷萃取(80mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1b(6.5g)，產率：97%。
MS m/z (ESI): 286.1[M+1]。
第二步
(
S)-
N-((4-溴-1
H-吡咯-2-基)甲基)-2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙胺1d
將4-溴-1
H-吡咯-2-甲醛1c(2.37g，13.62mmol，上海畢得)，化合物1b(3.9g，13.64mmol)攪拌反應3小時。加100mL甲醇稀釋，降溫至0℃，加入硼氫化鈉(516mg，13.64 mmol)攪拌反應2小時。加水，反應液減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1d(4.8g)，產率：79%。
MS m/z (ESI): 444.2[M+1]。
第三步
(
S)-6-溴-2-(2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1
H-吡咯並[1,2-
c]咪唑-3(2
H)-酮1e
將化合物1d(4.8g，10.81mmol)溶於100mL四氫呋喃中，冰浴下加入
N,
N'-羰基二咪唑(2.45g，15.11mmol)攪拌0.5小時，加入氫化鈉(60%，621mg，16.22µmol)室溫攪拌反應14小時。加飽和氯化銨。反應液減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1e(4.0g)，產率：78%。
MS m/z (ESI): 469.1[M+1]。
第四步
(
S)-2-(2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1
H-吡咯並[1,2-
c]咪唑-3(2
H)-酮1f
在氬氣氛下，將化合物1e(4.0g，8.51mmol)溶於50mL的1,4-二氧六環中，依次加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(3.24g，12.76mmol)、乙酸鉀(3.34g，34.04mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.24g，1.70mmol)，在90℃攪拌2小時。冷卻，通過矽藻土過濾，將濾液濃縮，用柱層析以洗脫劑體系C純化得到標題化合物1f(2.0g)，產率：45%。
MS m/z (ESI):517.2[M+1]。
第五步
4-氯-
N-(1-甲基-1
H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1i
將
N-(1-甲基-1
H-吡唑-5-基)甲醯胺1h(324.82mg，2.60mmol，採用專利申請「WO2017/80979」公開的方法製備而得)，溶於1mL的
N,N-二甲基甲醯胺中，0℃下加入氫化鈉(60%，311.47mg，7.79mmol)，攪拌反應0.5小時，加入4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶1g(500mg，2.60mmol)，繼續反應2小時。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物1i(270mg)，產率：49.6%。
MS m/z (ESI):210.3[M+1]。
第六步
(
S)-2-(2-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(2-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3
H-吡咯並[1,2-
c]咪唑-3(2
H)-酮1j
在氬氣氛下，將化合物1f(98.6mg，0.19mmol)，預製4-氯-
N-(1-甲基-1
H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺1i、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(28mg，0.02mmol)、碳酸銫(124mg，0.2mmol)混合物懸浮於20mL的1,4-二氧六環和4mL水中，加熱至80℃攪拌反應14小時。冷卻，通過矽藻土過濾，收集濾液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系A純化得到標題化合物1j(100mg)，產率：92%。
MS m/z (ESI):564.3[M+1]。
第七步
(
S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-6-(2-((1-甲基-1
H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1,2-二氫-3
H-吡咯並[1,2-
c]咪唑-3-酮1
將化合物1j(100mg，0.17mmol)溶於20mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至7，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用柱層析以洗脫劑體系A純化得到標題化合物1(15mg)，產率：18%。產品經X光粉末繞射檢測，為無定型，XRPD譜圖如圖1。
MS m/z (ESI): 450.1[M+1]。
1H NMR(400 MHz ，CDCl
3):δ 8.33(d, 1H)，7.72(s, 1H)，7.48(d, 1H)，7.41-7.33(m, 3H)，7.28-7.24(m, 1H)，7.18(s, 1H)，6.92(d, 1H)，6.51(s, 1H)，6.32(d, 1H)，5.17(dd, 1H)，4.46(d, 1H)，4.32(dd, 1H)，4.27-4.17(m, 3H)，3.82(s, 3H)。
生物學評價
測試例1：ERK1酶學活性測試
一、測試目的
本實驗的目的是為了檢測化合物對ERK1酶活性的抑制能力，根據IC
50大小評價化合物的體外活性。本實驗使用ADP-Glo™激酶測試試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，底物被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑(Kinase detection reagent)檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，通過測量訊號值算出化合物的抑制率。
二、實驗方法
酶和底物配置：將ERK1(1879-KS-010，R&D)和底物(AS-61777，anaspec)在緩衝液中分別配置成0.75ng/μL和100μM，然後將酶溶液和底物溶液以2：1的體積比配製成混合溶液，待用。用緩衝液將ATP稀釋至300μM，用DMSO（二甲基亞碸，上海泰坦科技股份有限公司）溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液，然後用Bravo配製化合物。最後在384孔板每孔中依次加入3μL酶和底物的混合液溶液，1μL不同濃度的化合物（起始濃度為50μM，4倍稀釋），30℃孵育10分鐘，最後每孔再加入1μL 300μM的ATP溶液，在30℃孵育2小時。然後加入5μL的ADP-Glo，30℃孵育40分鐘，接著加入10μL的Kinase detection buffer，30℃孵育40分鐘。取出384孔板，置於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的IC
50值，結果見下表1。
表1.本發明化合物對ERK1酶活性抑制的IC
50值
| 實施例編號 | IC 50(nM) |
| 1 | 5 |
結論：本發明化合物對ERK1酶活性有明顯的抑制作用。
測試例2：ERK2酶學活性測試
一、測試目的
本實驗的目的是為了檢測化合物對ERK2酶活性的抑制能力，根據IC
50大小評價化合物的體外活性。本實驗使用ADP-Glo™激酶測試試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，底物被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑(Kinase detection reagent)檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，通過測量訊號值算出化合物的抑制率。
二、實驗方法
酶和底物配置：將ERK2(1230-KS-010，R&D)和底物（定制多肽，吉爾生化）在緩衝液(40mM Tris，20mM MgCl
2，0.1mg/ml BSA，50μM DTT)中配置成0.75ng/μL和1500μM，然後將酶溶液和底物溶液以2：1的體積比配製成混合溶液，待用。用緩衝液將ATP稀釋至500μM，用DMSO（二甲基亞碸，上海泰坦科技股份有限公司）溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液，然後用Bravo配製化合物。最後在384孔板每孔中依次加入3μL酶和底物的混合液溶液，1μL不同濃度的化合物（起始濃度為50μM，4倍稀釋），30℃孵育10分鐘，最後每孔再加入1μL 500μM的ATP溶液，在30℃孵育2小時。然後加入5μL的ADP-Glo，30℃孵育40分鐘，接著加入10μL的Kinase detection buffer，30℃孵育40分鐘。取出384孔板，置於酶標儀(BMG labtech ，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的IC
50值，結果見下表2。
表2.本發明化合物對ERK2酶活性抑制的IC
50值
| 實施例編號 | IC 50(nM) |
| 1 | 7 |
結論：本發明化合物對ERK2酶活性有明顯的抑制作用。
測試例3：化合物對Colo205腫瘤細胞體外增殖抑制測試
一、測試目的
本實驗的目的是為了檢測化合物對Colo205細胞(CCL-222，ATCC)體外增殖的抑制活性。以不同濃度的化合物體外處理細胞，經3天培養後，採用CTG（CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay，Promega，貨號：G7573）試劑對細胞的增值進行檢測，根據IC
50值評價該化合物的體外活性。
二、實驗方法
下面以對Colo205細胞體外增殖抑制測試方法為例，用於舉例說明本發明中測試本發明化合物對腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試的方法。本方法同樣適用於，但不限於對其它腫瘤細胞進行體外增殖抑制活性測試。
將Colo205消化，離心後重懸，單細胞懸液混勻，用細胞培養液(RPMI1640+2%FBS)調整活細胞密度至5.0×10
4cells/ml，以95µl/孔加入96孔細胞培養板。96孔板外周孔只加入100μL培養基。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO
2)。
用DMSO（二甲基亞碸，上海泰坦科技股份有限公司）溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液。小分子化合物的起始濃度為2mM，4倍稀釋，稀釋9個點，第十個點為DMSO.另取一塊96孔板，每孔加入90μL的細胞培養液(RPMI1640+2%FBS)，然後每孔加入10μL不同濃度的待測樣品，混勻，接著向細胞培養板中加入5μl的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩複孔。將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO
2)。取出96孔細胞培養板，向每孔加入50μl CTG溶液，室溫孵育10分鐘。於酶標儀(BMG labtech，PHERAstar FS)中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。實施例結果見下表3。
表3.本發明化合物對Colo205腫瘤細胞體外增殖抑制的IC
50值
| 實施例編號 | IC 50(nM) |
| 1 | 62 |
藥代動力學評價
測試例4、本發明化合物的小鼠藥代動力學測試
1、摘要
以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例3、實施例10、實施例15和實施例20化合物後，不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1試驗藥品
實施例1 化合物。
2.2試驗動物
C57小鼠36隻，雌性，平均分為4組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3藥物配製
秤取一定量化合物，加5%體積的DMSO和5%吐溫80使其溶解，然後加90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄明溶液。
2.4給藥
C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1ml，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘後，分離血漿，於-20℃保存。
測定不同濃度的藥物注射給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μl，加入內標溶液喜樹鹼（中國生物製品檢定所）50μl(100ng/mL)，乙腈200μl，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘（4000轉/分鐘），血漿樣品取上清液4μl進行LC/MS/MS分析。
4、藥代動力學參數結果
表4.本發明化合物的藥代動力學參數如下：
| 實施例編號 | 小鼠藥代實驗 | |||||
| 血藥濃度 | 曲線面積 | 半衰期 | 滯留時間 | 清除率 | 表觀分佈容積 | |
| Cmax (ng/mL) | AUC (ng/mL*h) | T1/2 (h) | MRT (h) | CLz/F (ml/min/kg) | Vz/F (ml/kg) | |
| 實施例1 | 1023 | 3441 | 3.66 | 3.47 | 9.69 | 3067 |
結論：本發明化合物的藥代吸收較好，具有藥代動力學優勢。
實施例2、富馬酸鹽I晶型的製備
將式(I)所示化合物無定形(100mg，222.28µmol)加入到2mL乙酸乙酯中，升溫至60℃，加入富馬酸29mg，攪拌30分鐘，逐漸冷卻至室溫，並在室溫下攪拌2小時。逐漸析出固體，抽濾，收集濾餅，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，40℃真空乾燥，得固體(101.1mg，產率：80.4%)，所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為：1:1.26。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 13.13 (br, 2H), 9.32 (s, 1H) 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.17 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型I，XRPD譜圖如圖2，峰位置如表5所示。
表5.富馬酸鹽I晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I% |
| 1 | 10.671 | 8.28425 | 37.4 |
| 2 | 16.228 | 5.45762 | 8.2 |
| 3 | 19.832 | 4.47310 | 11.3 |
| 4 | 22.735 | 3.90809 | 42.9 |
| 5 | 23.526 | 3.77853 | 18.2 |
| 6 | 28.681 | 3.11002 | 100.0 |
| 7 | 29.302 | 3.04553 | 35.0 |
實施例3、富馬酸鹽II晶型的製備
將式(I)所示化合物無定形(100mg，222.28µµmol)加入到2mL乙醇中，升溫至60℃，加入富馬酸29mg，攪拌30min，冷卻至室溫，繼續攪拌2小時。逐漸析出固體，抽濾，收集濾餅，並用少量乙醇洗滌濾餅，40℃真空乾燥。得固體(80mg，產率：63.6%)。所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為：1:0.93。
1H NMR (400 MHz ,DMSO-
d
6 ): δ 13.13 (br,2H), 9.32 (s,1H) 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.17 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型II，XRPD譜圖如圖3，峰位置如表6所示。
表6.富馬酸鹽II晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 7.783 | 11.34974 | 100.00% |
| 2 | 9.151 | 9.65566 | 74.50% |
| 3 | 10.292 | 8.58777 | 18.80% |
| 4 | 12.378 | 7.14527 | 21.90% |
| 5 | 14.808 | 5.97759 | 13.40% |
| 6 | 16.386 | 5.40528 | 13.50% |
| 7 | 18.574 | 4.77319 | 53.80% |
| 8 | 19.632 | 4.51839 | 15.60% |
| 9 | 20.677 | 4.29231 | 12.20% |
| 10 | 22.305 | 3.98243 | 16.30% |
| 11 | 23.394 | 3.79950 | 16.90% |
| 12 | 24.053 | 3.69687 | 9.50% |
| 13 | 24.495 | 3.63113 | 2.80% |
| 14 | 25.755 | 3.45636 | 48.90% |
| 15 | 26.802 | 3.32358 | 35.00% |
| 16 | 27.684 | 3.21974 | 13.80% |
| 17 | 28.877 | 3.08937 | 5.20% |
| 18 | 29.681 | 3.00750 | 2.50% |
| 19 | 31.851 | 2.80732 | 4.80% |
DSC譜圖如圖4，吸熱峰峰值為58.80℃，161.41℃；TGA譜圖如圖5，25℃-130℃失重1.52%，130℃-280℃，失重14.54%。
DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為2.38%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為2.75%；在極端條件下(90%RH)，吸濕增重約為3.85%。在0%-95%RH濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程不重合（見圖6）。DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變（見圖7）。
實施例4、富馬酸鹽III晶型的製備
將式(I)所示化合物無定形(100mg，222.28µmol)加入到5ml乙腈中，再加入27.0mg富馬酸，50℃攪拌12-36h，抽濾，40℃真空乾燥，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型III，XRPD譜圖如圖8，峰位置如表7所示。核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為：2:1。
表7.富馬酸鹽III晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 4.877 | 18.10485 | 47.10% |
| 2 | 9.664 | 9.14464 | 14.40% |
| 3 | 10.601 | 8.33869 | 62.00% |
| 4 | 11.745 | 7.52842 | 12.10% |
| 5 | 13.827 | 6.39948 | 18.00% |
| 6 | 14.867 | 5.95380 | 17.70% |
| 7 | 16.272 | 5.44278 | 15.50% |
| 8 | 17.885 | 4.95538 | 8.50% |
| 9 | 18.874 | 4.69798 | 16.00% |
| 10 | 20.695 | 4.28849 | 6.90% |
| 11 | 21.320 | 4.16428 | 8.00% |
| 12 | 22.204 | 4.00034 | 8.90% |
| 13 | 23.921 | 3.71693 | 100.00% |
| 14 | 26.367 | 3.37746 | 25.80% |
實施例5、富馬酸鹽IV晶型的製備
將富馬酸鹽III晶型樣品100mg放置於93%RH過夜，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型IV，XRPD譜圖如圖9，峰位置如表8所示。TGA譜圖顯示該晶型在30-100℃之間失重0.73%，在120-200℃失重10.89%；DSC譜圖顯示該晶型具有一個吸熱峰，峰值為148.3℃。核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為：2:1。
表8.富馬酸鹽晶型IV峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 4.854 | 18.18903 | 57.10% |
| 2 | 8.650 | 10.21482 | 10.10% |
| 3 | 9.785 | 9.03188 | 18.40% |
| 4 | 10.613 | 8.32887 | 48.70% |
| 5 | 11.658 | 7.58494 | 11.20% |
| 6 | 12.449 | 7.10432 | 10.60% |
| 7 | 13.692 | 6.46226 | 23.70% |
| 8 | 14.794 | 5.98320 | 19.50% |
| 9 | 15.393 | 5.75165 | 5.50% |
| 10 | 16.257 | 5.44796 | 15.00% |
| 11 | 17.864 | 4.96136 | 9.90% |
| 12 | 18.424 | 4.81168 | 16.30% |
| 13 | 19.107 | 4.64128 | 18.00% |
| 14 | 20.409 | 4.34794 | 19.50% |
| 15 | 21.322 | 4.16387 | 9.40% |
| 16 | 22.510 | 3.94672 | 12.10% |
| 17 | 23.523 | 3.77893 | 100.00% |
| 18 | 24.252 | 3.66707 | 27.50% |
| 19 | 25.925 | 3.43408 | 49.80% |
| 20 | 28.382 | 3.14209 | 10.50% |
實施例6、草酸鹽的a晶型的製備
秤量100mg將式(I)所示化合物無定形，加入10.5mg的草酸與5ml正己烷，50℃攪拌24-36h，抽濾，40℃真空乾燥，得固體，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型a，XRPD譜圖如圖10，峰位置如表9所示。
表9.草酸鹽的a晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 14.235 | 6.21682 | 69.60% |
| 2 | 15.983 | 5.54054 | 36.60% |
| 3 | 17.882 | 4.95646 | 100.00% |
| 4 | 26.923 | 3.30901 | 89.70% |
實施例7、馬來酸鹽a晶型的製備
將式(I)所示化合物無定形(100mg，222.28µmol)加入到2mL異丙醇中，升溫至60℃，加入馬來酸29mg，在60℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，在室溫下攪拌2小時。逐漸析出少量固體，繼續在室溫下攪拌過夜，析出較多固體，抽濾，收集濾餅，並用少量異丙醇洗滌濾餅，40℃真空乾燥得產物90.1mg，所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為：1:0.95。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): 9.33 (s,1H) 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型a，XRPD譜圖如圖11，峰位置如表10所示。
表10.馬來酸鹽a晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 4.510 | 19.5785 | 70.90% |
| 2 | 18.170 | 4.87846 | 54.00% |
| 3 | 19.959 | 4.44501 | 17.10% |
| 4 | 21.842 | 4.06581 | 8.80% |
| 5 | 23.973 | 3.70899 | 22.10% |
| 6 | 24.864 | 3.57811 | 42.40% |
| 7 | 26.306 | 3.38517 | 100.00% |
| 8 | 28.209 | 3.16096 | 39.90% |
| 9 | 31.995 | 2.79505 | 18.40% |
實施例8、馬來酸鹽b晶型的製備
將式(I)所示化合物無定形(100mg，222.28µmol)加入到2mL乙酸乙酯中，升溫至60℃，加入馬來酸29mg，在60℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，在室溫下攪拌2小時。逐漸析出固體，繼續在室溫下攪拌過夜，抽濾，收集濾餅，並用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，40℃真空乾燥得產物125.1mg，所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為：1:0.97。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): 9.33 (s,1H), 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型b，XRPD譜圖如圖12，峰位置如表11所示。
表11.馬來酸鹽b晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 4.744 | 18.61048 | 100.00% |
| 2 | 10.024 | 8.81670 | 44.50% |
| 3 | 11.931 | 7.41168 | 42.80% |
| 4 | 14.420 | 6.13735 | 10.30% |
| 5 | 15.185 | 5.82993 | 25.90% |
| 6 | 15.969 | 5.54536 | 39.60% |
| 7 | 17.249 | 5.13667 | 24.20% |
| 8 | 19.171 | 4.62586 | 77.40% |
| 9 | 20.405 | 4.34883 | 20.10% |
| 10 | 24.110 | 3.68827 | 29.90% |
| 11 | 25.291 | 3.51869 | 83.10% |
| 12 | 28.006 | 3.18345 | 38.40% |
| 13 | 30.216 | 2.95538 | 7.20% |
| 14 | 32.380 | 2.76265 | 10.10% |
實施例9、馬來酸鹽c晶型的製備
將式(I)所示化合物無定形100mg，加入13.5mg的馬來酸與2ml乙腈，於50℃攪拌3h，抽濾，40℃真空乾燥得固體，所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為：1:1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): 9.33 (s,1H), 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型c，XRPD譜圖如圖13，峰位置如表12所示。
表12.馬來酸鹽c晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 4.610 | 19.15107 | 100.00% |
| 2 | 9.840 | 8.98151 | 44.20% |
| 3 | 10.708 | 8.25568 | 63.20% |
| 4 | 11.414 | 7.74636 | 45.80% |
| 5 | 12.329 | 7.17343 | 54.10% |
| 6 | 12.395 | 7.13547 | 42.70% |
| 7 | 14.346 | 6.16912 | 20.40% |
| 8 | 15.262 | 5.80091 | 25.20% |
| 9 | 15.962 | 5.54808 | 16.20% |
| 10 | 16.655 | 5.31869 | 22.60% |
| 11 | 17.298 | 5.12221 | 20.20% |
| 12 | 18.485 | 4.79590 | 61.10% |
| 13 | 18.883 | 4.69577 | 42.90% |
| 14 | 19.328 | 4.58858 | 42.50% |
| 15 | 22.250 | 3.99230 | 5.60% |
| 16 | 23.928 | 3.71594 | 23.80% |
| 17 | 26.160 | 3.40370 | 69.20% |
| 18 | 28.389 | 3.14134 | 23.80% |
| 19 | 31.162 | 2.86786 | 4.20% |
實施例10、馬來酸鹽無定型的製備
將式(I)所示化合物游離鹼(500mg，1.11mmol)加入到10mL甲醇中，加入馬來酸129mg，升溫至60℃，攪拌30min，旋轉蒸發，得到標題產物(605mg，產率：96.2%)。
所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為：1:1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): 9.33 (s,1H) 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，該產物為無定型，XRPD譜圖如圖14。
實施例11、馬來酸鹽d晶型的製備
將式(I)所示化合物馬來酸鹽無定型（實施例10）(36mg，63.6µmol)加入到0.4mL甲苯中，室溫打漿攪拌72小時，過濾，收集濾餅，40℃真空乾燥，得到標題產物（26.0mg，產率：73.4%）。
所得產物
1H-NMR如下所示，核磁數據表明該鹽中式(I)所示化合物與馬來酸的莫耳比為：1:1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): 9.31 (s,1H) 8.35 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)。
經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型d，XRPD譜圖如圖15，峰位置如表13所示。
表13.馬來酸鹽d晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 6.679 | 13.22322 | 100.0% |
| 2 | 8.405 | 10.51102 | 19.70% |
| 3 | 9.346 | 9.45469 | 23.30% |
| 4 | 10.170 | 8.69093 | 21.10% |
| 5 | 10.876 | 8.12845 | 15.10% |
| 6 | 13.476 | 6.56514 | 47.70% |
| 7 | 14.076 | 6.28693 | 71.20% |
| 8 | 15.388 | 5.75338 | 41.60% |
| 9 | 16.993 | 5.21367 | 9.00% |
| 10 | 19.183 | 4.62300 | 22.60% |
| 11 | 20.286 | 4.37398 | 7.10% |
| 12 | 21.228 | 4.18215 | 10.50% |
| 13 | 22.286 | 3.98581 | 9.70% |
| 14 | 23.894 | 3.72115 | 10.70% |
| 15 | 24.639 | 3.61029 | 11.70% |
| 16 | 26.247 | 3.39268 | 18.10% |
| 17 | 27.070 | 3.29132 | 11.80% |
| 18 | 28.403 | 3.13979 | 12.20% |
實施例12、馬來酸鹽e晶型的製備
馬來酸鹽c晶型放置於60℃條件下烘乾過夜，得固體，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型e，XRPD譜圖如圖16，峰位置如表14所示。
表14.馬來酸鹽e晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 6.193 | 14.25955 | 20.10% |
| 2 | 10.009 | 8.83064 | 34.40% |
| 3 | 11.591 | 7.62821 | 10.10% |
| 4 | 13.646 | 6.48371 | 32.50% |
| 5 | 16.375 | 5.40878 | 23.60% |
| 6 | 17.582 | 5.04031 | 66.00% |
| 7 | 17.996 | 4.92509 | 40.70% |
| 8 | 18.758 | 4.72669 | 39.20% |
| 9 | 19.306 | 4.59395 | 24.50% |
| 10 | 20.181 | 4.39656 | 24.60% |
| 11 | 22.733 | 3.90842 | 26.70% |
| 12 | 24.766 | 3.59202 | 100.00% |
| 13 | 25.332 | 3.51301 | 6.60% |
| 14 | 26.601 | 3.34827 | 11.20% |
| 15 | 27.303 | 3.26381 | 15.10% |
| 16 | 28.859 | 3.09127 | 19.70% |
| 17 | 31.447 | 2.84248 | 5.10% |
實施例13、琥珀酸鹽的α晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入13.8mg琥珀酸與5ml異丙醚，50℃攪12-36h，抽濾，40℃真空乾燥，將該產物定義為晶型α，XRPD譜圖如圖17，峰位置如表15所示。
表15.琥珀酸鹽α晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 5.640 | 15.65567 | 28.80% |
| 2 | 10.720 | 8.24589 | 84.20% |
| 3 | 13.384 | 6.61041 | 27.10% |
| 4 | 15.208 | 5.82111 | 28.20% |
| 5 | 16.244 | 5.45222 | 24.50% |
| 6 | 17.280 | 5.12769 | 11.70% |
| 7 | 18.020 | 4.91881 | 9.00% |
| 8 | 18.907 | 4.68981 | 10.20% |
| 9 | 19.992 | 4.43767 | 42.00% |
| 10 | 21.669 | 4.09791 | 17.80% |
| 11 | 23.839 | 3.72956 | 100.00% |
| 12 | 24.826 | 3.58357 | 33.10% |
實施例14、琥珀酸鹽的β晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入13.8mg琥珀酸與5ml乙腈，50℃攪拌12-36h，抽濾，40℃真空乾燥，將該產物定義為晶型β，XRPD譜圖如圖18，峰位置如表16所示。
表16.琥珀酸鹽β晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 5.160 | 17.11116 | 100.00% |
| 2 | 17.951 | 4.93733 | 23.90% |
| 3 | 20.618 | 4.30434 | 17.40% |
| 4 | 25.557 | 3.48266 | 68.70% |
| 5 | 26.545 | 3.35527 | 75.90% |
實施例15、氫溴酸鹽的α晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入7μL氫溴酸與5ml乙腈，50℃攪拌2-36h，抽濾，40℃真空乾燥，產物經離子色譜檢測，溴離子含量為7.6%，該鹽中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，將該產物定義為晶型α，XRPD譜圖如圖19，峰位置如表17所示。TGA譜圖顯示該晶型在30-170℃之間失重0.27%，在190-290℃失重14.47%；DSC譜圖顯示該晶型具有一個吸熱峰，峰值為175.85℃。
表17.氫溴酸鹽α晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 6.656 | 13.26907 | 20.20% |
| 2 | 9.552 | 9.25152 | 14.60% |
| 3 | 13.778 | 6.42219 | 19.50% |
| 4 | 14.110 | 6.27166 | 49.90% |
| 5 | 19.095 | 4.64409 | 43.20% |
| 6 | 19.522 | 4.54340 | 14.50% |
| 7 | 20.092 | 4.41583 | 46.40% |
| 8 | 21.422 | 4.14470 | 12.30% |
| 9 | 22.276 | 3.98759 | 10.60% |
| 10 | 22.988 | 3.86564 | 6.70% |
| 11 | 23.653 | 3.75850 | 9.70% |
| 12 | 25.220 | 3.52844 | 100.00% |
| 13 | 25.837 | 3.44553 | 14.50% |
| 14 | 26.217 | 3.39647 | 7.60% |
| 15 | 27.119 | 3.28551 | 40.40% |
| 16 | 31.107 | 2.87277 | 8.60% |
| 17 | 31.867 | 2.80600 | 6.90% |
| 18 | 32.769 | 2.73079 | 8.20% |
| 19 | 34.810 | 2.57517 | 6.40% |
實施例16、氫溴酸鹽的β晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入14µl氫溴酸與5ml乙腈，50℃攪拌2h，抽濾，40℃真空乾燥，產物經離子色譜檢測，溴離子含量為14.3%，該鹽中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，將該產物定義為晶型β，XRPD譜圖如圖20，峰位置如表18所示。TGA譜圖顯示該晶型在30-130℃之間失重0.58%，在150-290℃失重17.26%；DSC譜圖顯示該晶型具有一個吸熱峰，峰值為213.86℃。
表18.氫溴酸鹽β晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 7.363 | 11.99692 | 23.00% |
| 2 | 12.914 | 6.84991 | 21.30% |
| 3 | 14.351 | 6.16695 | 17.90% |
| 4 | 15.392 | 5.75220 | 23.60% |
| 5 | 16.865 | 5.25297 | 40.50% |
| 6 | 17.217 | 5.14629 | 28.60% |
| 7 | 19.452 | 4.55974 | 19.40% |
| 8 | 19.704 | 4.50185 | 32.40% |
| 9 | 21.999 | 4.03719 | 51.50% |
| 10 | 22.515 | 3.94590 | 31.70% |
| 11 | 23.275 | 3.81865 | 22.60% |
| 12 | 24.213 | 3.67275 | 8.60% |
| 13 | 24.769 | 3.59161 | 100.00% |
| 14 | 27.056 | 3.29296 | 36.40% |
| 15 | 28.236 | 3.15797 | 32.70% |
| 16 | 29.234 | 3.05243 | 26.80% |
| 17 | 29.764 | 2.99924 | 15.00% |
| 18 | 31.251 | 2.85985 | 19.60% |
| 19 | 32.887 | 2.72127 | 9.30% |
實施例17、氫溴酸鹽的γ晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入14µl氫溴酸與5ml乙腈，50℃攪拌36h，抽濾，40℃真空乾燥1h，將該產物定義為晶型γ，XRPD譜圖如圖21，峰位置如表19所示。
表19.氫溴酸鹽的γ晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 5.463 | 16.16374 | 41.70% |
| 2 | 16.567 | 5.34670 | 100.00% |
| 3 | 19.733 | 4.49534 | 9.50% |
| 4 | 21.227 | 4.18229 | 66.70% |
| 5 | 22.332 | 3.97776 | 7.70% |
| 6 | 25.014 | 3.55697 | 14.10% |
| 7 | 25.784 | 3.45244 | 28.00% |
| 8 | 26.643 | 3.34307 | 56.10% |
| 9 | 28.321 | 3.14868 | 38.50% |
| 10 | 30.298 | 2.94759 | 11.60% |
| 11 | 32.170 | 2.78026 | 12.50% |
| 12 | 33.788 | 2.65074 | 30.00% |
| 13 | 36.211 | 2.47872 | 8.10% |
| 14 | 37.939 | 2.36970 | 14.30% |
實施例18、鹽酸鹽的I晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入20μL鹽酸與5mL乙腈，50℃攪拌36h，抽濾，40℃真空乾燥，該產物經離子色譜檢測，氯離子含量為6.52%，說明該鹽中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，定義為晶型I，XRPD譜圖如圖22，峰位置如表20所示。
表20.鹽酸鹽I晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 5.187 | 17.02196 | 26.50% |
| 2 | 8.131 | 10.86513 | 15.70% |
| 3 | 9.407 | 9.39446 | 55.90% |
| 4 | 9.848 | 8.97424 | 100.00% |
| 5 | 10.388 | 8.50920 | 33.80% |
| 6 | 17.354 | 5.10590 | 42.80% |
| 7 | 18.041 | 4.91303 | 67.20% |
| 8 | 18.924 | 4.68572 | 18.90% |
| 9 | 23.830 | 3.73100 | 11.40% |
| 10 | 25.449 | 3.49720 | 8.70% |
| 11 | 26.234 | 3.39431 | 42.80% |
| 12 | 26.724 | 3.33310 | 31.80% |
| 13 | 27.362 | 3.25684 | 19.80% |
| 14 | 27.902 | 3.19507 | 16.10% |
| 15 | 29.275 | 3.04820 | 10.50% |
| 16 | 31.581 | 2.83071 | 6.90% |
實施例19、鹽酸鹽的II晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入20μL鹽酸與5mL乙醇，50℃攪拌1h澄清，室溫冷卻1h，25℃攪拌36h，抽濾，40℃真空乾燥，該產物經離子色譜檢測，氯離子含量為6.88%，說明該鹽中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，定義為晶型II，XRPD譜圖如圖23，峰位置如表21所示。
表21.鹽酸鹽II晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 13.728 | 6.44541 | 49.10% |
| 2 | 17.948 | 4.93813 | 17.30% |
| 3 | 20.593 | 4.30962 | 6.90% |
| 4 | 22.678 | 3.9179 | 18.10% |
| 5 | 25.525 | 3.4869 | 53.70% |
| 6 | 27.356 | 3.25757 | 100.00% |
| 7 | 29.543 | 3.02125 | 13.20% |
實施例20、鹽酸鹽的III晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入10μL鹽酸與5ml乙醇，50℃攪拌1h澄清，室溫冷卻1h，25℃攪拌36h，抽濾，40℃真空乾燥，該產物經離子色譜檢測，氯離子含量為6.82%，說明該鹽中式(I)所示化合物與鹽酸的莫耳比為1:1，定義為晶型III，XRPD譜圖如圖24，峰位置如表22所示。
表22.鹽酸鹽III晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 5.854 | 15.08568 | 86.60% |
| 2 | 8.983 | 9.83680 | 93.70% |
| 3 | 11.902 | 7.42951 | 72.70% |
| 4 | 13.181 | 6.71157 | 36.30% |
| 5 | 16.876 | 5.24937 | 28.10% |
| 6 | 18.159 | 4.88131 | 68.30% |
| 7 | 20.071 | 4.42037 | 100.00% |
| 8 | 21.371 | 4.15444 | 47.30% |
| 9 | 22.799 | 3.89724 | 20.30% |
| 10 | 24.180 | 3.67779 | 43.60% |
| 11 | 25.066 | 3.54969 | 48.30% |
| 12 | 26.469 | 3.36471 | 36.10% |
| 13 | 27.086 | 3.28943 | 53.30% |
| 14 | 27.729 | 3.21454 | 33.70% |
| 15 | 28.615 | 3.11703 | 51.90% |
| 16 | 29.827 | 2.99309 | 15.20% |
| 17 | 30.904 | 2.89118 | 17.50% |
| 18 | 31.935 | 2.80013 | 18.00% |
| 19 | 33.571 | 2.66731 | 9.70% |
| 20 | 34.905 | 2.56839 | 11.60% |
| 21 | 37.265 | 2.41101 | 12.10% |
實施例21、鹽酸鹽的IV晶型的製備
鹽酸鹽I晶型加熱至135℃(10K/min)，將該產物定義為晶型IV，XRPD譜圖如圖25，峰位置如表23所示。
表23.鹽酸鹽IV晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 5.693 | 15.51271 | 51.70% |
| 2 | 12.474 | 7.09045 | 100.00% |
| 3 | 14.474 | 6.11478 | 37.20% |
| 4 | 17.352 | 5.10641 | 38.80% |
| 5 | 17.840 | 4.96786 | 92.80% |
| 6 | 19.596 | 4.52641 | 18.00% |
| 7 | 22.231 | 3.99561 | 29.50% |
| 8 | 23.109 | 3.84572 | 15.70% |
| 9 | 23.938 | 3.71433 | 29.70% |
| 10 | 24.573 | 3.61988 | 12.50% |
| 11 | 26.866 | 3.31591 | 51.00% |
| 12 | 27.841 | 3.20188 | 21.70% |
| 13 | 29.207 | 3.05516 | 25.80% |
| 14 | 33.452 | 2.67658 | 14.10% |
| 15 | 34.915 | 2.56767 | 12.20% |
實施例22、鹽酸鹽的V晶型的製備
秤量100mg式(I)所示化合物游離鹼，加入40μL鹽酸與10mL乙醇，50℃攪拌1h至澄清，放置於25℃攪拌3-12h，抽濾，40℃真空乾燥，將該產物定義為晶型V，XRPD譜圖如圖26，峰位置如表24所示。
表24.鹽酸鹽V晶型峰位置
| 峰編號 | 2θ(°) | d(Å) | I(%) |
| 1 | 7.476 | 11.8152 | 23.9% |
| 2 | 9.536 | 9.26702 | 19.4% |
| 3 | 12.349 | 7.16162 | 16.6% |
| 4 | 13.447 | 6.57921 | 21.5% |
| 5 | 14.346 | 6.16915 | 74.0% |
| 6 | 15.181 | 5.83170 | 72.9% |
| 7 | 15.639 | 5.66169 | 11.6% |
| 8 | 16.694 | 5.30619 | 16.2% |
| 9 | 17.185 | 5.15564 | 17.3% |
| 10 | 17.658 | 5.01861 | 9.6% |
| 11 | 17.877 | 4.95782 | 6.1% |
| 12 | 18.422 | 4.81217 | 24.2% |
| 13 | 18.859 | 4.70175 | 19.9% |
| 14 | 20.769 | 4.27348 | 6.4% |
| 15 | 21.606 | 4.10983 | 35.5% |
| 16 | 22.770 | 3.90227 | 29.4% |
| 17 | 23.425 | 3.79464 | 30.4% |
| 18 | 24.279 | 3.66292 | 100.0% |
| 19 | 24.952 | 3.56563 | 41.2% |
| 20 | 26.239 | 3.39365 | 1.8% |
| 21 | 26.990 | 3.30093 | 11.3% |
| 22 | 27.754 | 3.21178 | 7.7% |
| 23 | 28.336 | 3.14711 | 23.1% |
| 24 | 28.772 | 3.10034 | 13.7% |
| 25 | 29.773 | 2.99840 | 20.9% |
| 26 | 30.846 | 2.89648 | 18.5% |
| 27 | 33.089 | 2.70507 | 5.2% |
| 28 | 34.183 | 2.62095 | 8.4% |
| 29 | 36.039 | 2.49016 | 4.4% |
| 30 | 39.987 | 2.25291 | 2.7% |
實施例23、影響因素穩定性研究
氫溴酸鹽α晶型、氫溴酸鹽β晶型、富馬酸II晶型、富馬酸鹽IV晶型4種晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表25.氫溴酸鹽α晶型影響因素穩定性數據
表26.氫溴酸鹽β晶型影響因素穩定性數據
表27.富馬酸鹽II晶型影響因素30天試驗結果
表28.富馬酸鹽IV晶型影響因素穩定性數據
| 條件 | 時間(天) | 氫溴酸鹽α晶型 | ||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 類白色固體 | 99.43 | α晶型 |
| 40℃ | 7 | 類白色固體 | 99.42 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 99.32 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 99.28 | 未轉變 | |
| 60℃ | 7 | 類白色固體 | 99.38 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 98.99 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 99.02 | 未轉變 | |
| 75% RH | 7 | 類白色固體 | 99.41 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 99.30 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 99.31 | 未轉變 | |
| 92.5% RH | 7 | 類白色固體 | 99.39 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 99.42 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 99.28 | 未轉變 | |
| 4500 Lux | 7 | 類白色固體 | 99.09 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 98.94 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 98.50 | 未轉變 |
| 條件 | 時間(天) | 氫溴酸鹽β晶型 | ||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 類白色固體 | 99.12 | β晶型 |
| 40℃ | 7 | 類白色固體 | 99.13 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 99.07 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 98.96 | 未轉變 | |
| 60℃ | 7 | 類白色固體 | 98.82 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 98.82 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 98.88 | 未轉變 | |
| 75% RH | 7 | 類白色固體 | 99.13 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 99.11 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 99.11 | 未轉變 | |
| 92.5% RH | 7 | 類白色固體 | 99.09 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 99.15 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 98.93 | 未轉變 | |
| 4500 Lux | 7 | 類白色固體 | 98.99 | 未轉變 |
| 14 | 類白色固體 | 98.54 | 未轉變 | |
| 30 | 類白色固體 | 98.28 | 未轉變 |
| 條件 | 時間(天) | 富馬酸鹽II晶型 | ||
| 色澤、性狀 | 純度% | 增重% | ||
| 起始 | 0 | 白色固體 | 99.7 | |
| 4500 Lux | 5 | 白色固體 | 99.6 | |
| 10 | 白色固體 | 99.6 | ||
| 30 | 白色固體 | 98.4 | ||
| 40℃ | 5 | 白色固體 | 99.6 | |
| 10 | 白色固體 | 99.5 | ||
| 30 | 白色固體 | 99.2 | ||
| 60℃ | 5 | 白色固體 | 99.5 | |
| 10 | 白色固體 | 99.5 | ||
| 30 | 白色固體 | 98.0 | ||
| RH 75% | 5 | 白色固體 | 99.7 | 0.54 |
| 10 | 白色固體 | 99.7 | 1.03 | |
| 30 | 白色固體 | 99.7 | 1.42 | |
| RH 90% | 5 | 白色固體 | 99.7 | 1.16 |
| 10 | 白色固體 | 99.7 | 2.77 | |
| 30 | 白色固體 | 99.7 | 3.97 |
| 條件 | 時間(天) | 富馬酸鹽IV晶型 | ||
| 色澤、性狀 | 主峰純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 0 | 淺黃色固體 | 99.47 | IV晶型 |
| 40℃ | 7 | 淺黃色固體 | 99.46 | 未轉變 |
| 14 | 淺黃色固體 | 99.47 | 未轉變 | |
| 30 | 淺黃色固體 | 99.26 | 未轉變 | |
| 60℃ | 7 | 淺黃色固體 | 99.45 | 未轉變 |
| 14 | 淺黃色固體 | 99.46 | 未轉變 | |
| 30 | 淺黃色固體 | 99.23 | 未轉變 | |
| 75% RH | 7 | 淺黃色固體 | 99.52 | 未轉變 |
| 14 | 淺黃色固體 | 99.43 | 未轉變 | |
| 30 | 淺黃色固體 | 99.36 | 未轉變 | |
| 92.5% RH | 7 | 淺黃色固體 | 99.47 | 未轉變 |
| 14 | 淺黃色固體 | 99.45 | 未轉變 | |
| 30 | 淺黃色固體 | 99.40 | 未轉變 | |
| 4500 Lux | 7 | 淺黃色固體 | 99.43 | 未轉變 |
| 14 | 淺黃色固體 | 99.29 | 未轉變 | |
| 30 | 淺黃色固體 | 99.19 | 未轉變 |
結論：影響因素實驗表明：在高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下，氫溴酸鹽α晶型、氫溴酸鹽β晶型、富馬酸鹽II晶型、富馬酸鹽IV晶型具有較好的物理、化學穩定性。
實施例24、長期/加速穩定性研究
1、將氫溴酸鹽α晶型，分別放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性
表29
| 樣品 | 放置條件 | 純度% | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 1個月 | |||
| 25℃，60%RH | 99.43 | 99.33 | α | |
| 40℃，75%RH | 99.24 | α |
長期/加速穩定性實驗顯示：氫溴酸鹽α晶型長期加速穩定性條件下放置1個月的物理、化學穩定性好。
2、將氫溴酸鹽β晶型，分別放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性
表30
| 樣品 | 放置條件 | 純度% | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 1個月 | |||
| 25℃，60%RH | 99.17 | 98.99 | β | |
| 40℃，75%RH | 99.00 | β |
長期/加速穩定性實驗顯示氫溴酸鹽β晶型長期加速穩定性條件下放置1個月的物理、化學穩定性好。
3、將富馬酸鹽IV晶型，分別放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性
表31
| 樣品 | 放置條件 | 純度% | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 1個月 | |||
| 25℃，60%RH | 99.46 | 99.40 | IV | |
| 40℃，75%RH | 99.34 | IV |
長期/加速穩定性實驗顯示：富馬酸鹽IV晶型長期加速穩定性條件下放置1個月的物理化學性質穩定性良好。
4、富馬酸鹽晶型II進行6個月的長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性考察，結果如下表。
表32.富馬酸鹽晶型II長期加速穩定性實驗結果：
| 樣品 | 放置條件 | 純度% | 純度% | 純度% | 純度% | 晶型 | |
| 起始 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | 6個月 | |||
| 晶型II | 25℃，60%RH | 99.7 | 99.7 | 99.7 | 99.7 | 99.7 | II |
| 40℃，75%RH | 99.7 | 99.7 | 99.7 | 99.7 | 99.7 | II |
實驗結論：結果表明式1化合物富馬酸鹽晶型II樣品在長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)條件下放置6個月，物理化學穩定性好。
實施例25、富馬酸鹽無定型的製備
將500mg式(I)所示化合物游離鹼溶於10mL甲醇，加入1eq富馬酸，60酸攪拌30min，旋乾得固體，經XRPD檢測為無定型。
圖1.式(I)所示化合物的無定型的XRPD譜圖；
圖2.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的I晶型XRPD譜圖；
圖3.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型XRPD譜圖；
圖4.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型DSC譜圖；
圖5.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型TGA譜圖；
圖6.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型DVS譜圖；
圖7.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型DVS前後XRPD譜圖；
圖8.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的III晶型XRPD譜圖；
圖9.式(I)所示化合物的富馬酸鹽的IV晶型XRPD譜圖；
圖10.式(I)所示化合物的草酸鹽的a晶型XRPD譜圖；
圖11.式(I)所示化合物的馬來酸鹽的a晶型XRPD譜圖；
圖12.式(I)所示化合物的馬來酸鹽的b晶型XRPD譜圖；
圖13.式(I)所示化合物的馬來酸鹽的c晶型XRPD譜圖；
圖14.式(I)所示化合物的馬來酸鹽的無定型XRPD譜圖；
圖15.式(I)所示化合物的馬來酸鹽的d晶型XRPD譜圖；
圖16.式(I)所示化合物的馬來酸鹽的e晶型XRPD譜圖；
圖17.式(I)所示化合物的琥珀酸鹽的α晶型XRPD譜圖；
圖18.式(I)所示化合物的琥珀酸鹽的β晶型XRPD譜圖；
圖19.式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的α晶型XRPD譜圖；
圖20.式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的β晶型XRPD譜圖；
圖21.式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的γ晶型XRPD譜圖；
圖22.式(I)所示化合物的鹽酸鹽的I晶型XRPD譜圖；
圖23.式(I)所示化合物的鹽酸鹽的II晶型XRPD譜圖；
圖24.式(I)所示化合物的鹽酸鹽的III晶型XRPD譜圖；
圖25.式(I)所示化合物的鹽酸鹽的IV晶型XRPD譜圖；
圖26.式(I)所示化合物的鹽酸鹽的V晶型XRPD譜圖。
Claims (14)
- 一種式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽選自富馬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽、蘋果酸鹽或氫溴酸鹽，。
- 一種如請求項1所述之式(I)所示化合物的富馬酸鹽，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1或2:1。
- 一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的I晶型，所述的， 式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在10.671、22.735、28.681、29.302處有特徵峰。
- 一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的II晶型，所述的， 式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的物質的量比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.783、9.151、12.378、14.808、18.574、25.755、26.802處有特徵峰。
- 一種式(I)所示化合物的富馬酸鹽的III晶型，所述的， 式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.877、10.601、13.827、14.867、16.272、18.874、23.921、26.367處有特徵峰。
- 如請求項1所述之式(I)所示化合物的富馬酸鹽的IV晶型，所述的式(I)所示化合物的富馬酸鹽，其中式(I)所示化合物與富馬酸的莫耳比為2:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在4.854、10.613、13.692、23.523、24.252、25.925處有特徵峰。
- 一種如請求項1所述之式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1或1:2。
- 一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的α晶型，所述， 式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:1，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在6.656、9.552、14.110、19.095、20.092、25.220、27.119處有特徵峰。
- 一種式(I)所示化合物的氫溴酸鹽的β晶型，， 所述式(I)所示化合物的氫溴酸鹽，其中式(I)所示化合物與氫溴酸的莫耳比為1:2，以繞射角2θ角度表示的X光粉末繞射圖譜，在7.363、12.914、15.392、16.865、17.217、19.704、21.999、22.515、24.769、27.056、28.236處有特徵峰。
- 如請求項3至6、8至9任一項所述之式(I)所示化合物的富馬酸鹽晶型、氫溴酸鹽的晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.3，優選±0.2。
- 一種藥物組合物，其包含如下組分： i)如請求項1至10任一項所述之式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，或其晶型，或其混合物；和 ii)一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種製備含式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，或其晶型，或其混合物的組合物的方法，包括將式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，或其晶型，或其混合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
- 如請求項1至10任一項所述之式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽，或其晶型，或其混合物或如請求項11所述之藥物組合物在製備治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，優選癌症；所述的癌症選自黑色素瘤、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、***癌、白血病、頭頸鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤，星形細胞瘤和膠質瘤。
- 一種式(I)所示化合物的富馬酸之製備方法，包括式(I)所示化合物與富馬酸反應的步驟。
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