TW202214561A - 磺醯脲類衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

磺醯脲類衍生物及其醫藥用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202214561A
TW202214561A TW110126273A TW110126273A TW202214561A TW 202214561 A TW202214561 A TW 202214561A TW 110126273 A TW110126273 A TW 110126273A TW 110126273 A TW110126273 A TW 110126273A TW 202214561 A TW202214561 A TW 202214561A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
aryl
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
TW110126273A
Other languages
English (en)
Inventor
黃建
祝令建
于秀招
孫飄揚
Original Assignee
大陸商上海森輝醫藥有限公司
大陸商上海盛迪醫藥有限公司
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海森輝醫藥有限公司, 大陸商上海盛迪醫藥有限公司, 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 filed Critical 大陸商上海森輝醫藥有限公司
Publication of TW202214561A publication Critical patent/TW202214561A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本公開涉及磺醯脲類衍生物及其醫藥用途。具體而言，本公開涉及通式(I)所示的磺醯脲類衍生物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其在治療受神經元損傷影響的疾病和病症中的用途，例如腦卒中、腦損傷、神經性疼痛、偏頭痛、炎症痛、慢性疼痛或抑鬱症。通式(I)中各基團的定義與說明書中相同。

Description

磺醯脲類衍生物及其醫藥用途
本公開屬於醫藥領域，具體涉及一類磺醯脲類衍生物、其製備方法、及其作為藥物的用途。
腦卒中(cerebral stroke)又稱“中風”、“腦血管意外”(cerebralvascular accident，CVA)，是一種急性腦血管疾病，是由於腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的發病率高於出血性卒中，占腦卒中總數的60%~70%。頸內動脈和椎動脈閉塞和狹窄可引起缺血性腦卒中，年齡多在40歲以上，男性較女性多，嚴重者可引起死亡。出血性卒中的死亡率較高。調查顯示，城鄉合計腦卒中已成為我國第一位死亡原因，也是中國成年人殘疾的首要原因，腦卒中具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點。
腦卒中發生的最常見原因是腦部供血血管內壁上有小栓子，脫落後導致動脈栓塞，即缺血性卒中。也可能由於腦血管或血栓出血造成，為出血性卒中。冠心病伴有房顫患者的心臟瓣膜容易發生附壁血栓，栓子 脫落後可以堵塞腦血管，也可導致缺血性卒中，其他因素有高血壓、糖尿病、高血脂等。
2018年，生物製藥公司百健(Biogen)評估了BIIB093(靜脈注射格列苯脲)用於大面積腦梗死(LHI)患者預防和治療重度腦水腫的III期臨床研究(CN103108637B)。LHI是最嚴重的腦卒中類型之一，在美國、歐盟、日本三大主要醫藥市場，估計每年發生大約170萬例缺血性卒中，其中大約15%被歸類為LHI。格列苯脲是一種磺脲類降糖藥，作用於β細胞的ATP敏感性鉀通道，直接刺激胰島β細胞分泌胰島素，降糖作用強，是目前臨床應用最廣泛的口服降糖藥類別之一。BIIB093是SUR1-TRPM4(磺醯脲類受體1-瞬時受體電位離子通道蛋白4)通道的高親和抑制劑，該通道在缺血和創傷後上調，這些通道的開放可導致腦水腫、中線偏移、顱內壓增加和腦疝，導致永久性殘疾或死亡(Drug Des Devel Ther.2018,15,2539-2552.)。BIIB093是一種實驗性藥物，目前正開發用於預防和治療由LHI引起的重症腦水腫。
本公開的目的在於提供一類磺醯脲類衍生物，其入腦率較高，能夠對腦卒中等中樞神經系統疾病產生抑制或治療效果。
本公開提供通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110126273-A0202-12-0002-4
其中，
每一個R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、任選被鹵素取代的烷氧基、烷硫基；
R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
R3各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基；
Ri和Rj各自獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基任選進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
m選自0-5的整數；
n選自0-10的整數；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0003-92
。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
每個R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的C1-6烷基烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；
R2選自C1-20烷基、C1-20烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、3-15員環烷基、3-20員雜環基：
該C1-20烷基較佳C1-12烷基，更佳C1-6烷基，
該C1-20烷氧基較佳C1-12烷氧基，更佳C1-6烷氧基，
該C2-12烯基較佳C2-6烯基，
該6-14員芳基較佳6-12員芳基，更佳苯基或萘基，
該5-14員雜芳基較佳6-12員雜芳基，更佳5員或6員雜芳基，
該3-15員環烷基較佳3-10員環烷基，更佳5-7員環烷基，
該3-20員雜環基較佳3-12員雜環基，更佳3-8員雜環基，
該C1-20烷基、C1-20烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、3-15員環烷基、3-20員雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
R3各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的C1-6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；
Ri和Rj各自獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基任選進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
m選自0-5的整數；
n選自0-10的整數；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0005-93
。
在一些實施方案中，式(I)化合物中R1選自鹵素、C1-6烷氧基、任選被鹵素取代的C1-6烷基或氰基，R2、R3、m、n的定義如上所述。
在一些實施方案中，式(I)化合物中R1選自Cl、OCH3、OCD3、CN、OH、OCF3，R2、R3、m、n的定義如上所述。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
每個R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的C1-6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；
R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基：
該烷基任選被C6-C10芳基或-NRiRj取代，Ri和Rj可獨立地選自氫或-C(=NH)-NH2，
該C6-C10芳基任選被羥基和/或C1-C6烷氧基取代，或者該芳基任選被5-7員雜環基取代，該5-7員雜環基任選被側氧和/或C1-C6烷基取代；
該C2-C6烯基任選被C6-C10芳基取代，該C6-C10芳基任選被羥基和/或C1-C6烷氧基取代；
R3各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的C1-6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-6烷氧基、烷硫基；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基所取代；
m選自0-5的整數；
n選自0-10的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自鹵素、C1-6烷氧基、任選被鹵素取代的C1-6烷基或氰基，
R2選自C1-6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基：
該烷基任選被芳基或-NRiRj取代，Ri和Rj可獨立地選自氫或-C(=NH)-NH2，該芳基任選的被羥基和/或烷氧基取代，
該烯基任選被芳基取代，該芳基任選被羥基和/或烷氧基取代，
該芳基任選被雜環基取代，該雜環基任選被側氧和/或烷基取代；
n為0；
m選自0-5的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
每個R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基；
R3各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基所取代；
m選自0-5的整數；
n選自0-10的整數；
R2選自
Figure 110126273-A0202-12-0007-8
、
Figure 110126273-A0202-12-0007-94
或
Figure 110126273-A0202-12-0007-10
。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，n為0，
R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基；
R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
m選自0-5的整數；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0007-95
。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
n為0，
R1選自鹵素、烷氧基、任選被鹵素取代的烷基、或氰基，
R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的亞烯基、任選被取代的亞炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
m選自0-5的整數；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0008-11
。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
n為0，
R1選自Cl、OCH3、CN、OH、OCF3，
R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取 代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的亞烯基、任選被取代的亞炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基所取代；
m選自0-5的整數；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0009-12
。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
n為0，
每一個R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基；
R2選自
Figure 110126273-A0202-12-0009-15
、
Figure 110126273-A0202-12-0009-96
或
Figure 110126273-A0202-12-0009-13
；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
m選自0-5的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自鹵素、烷氧基、任選被鹵素取代的烷基或氰基，
R2選自
Figure 110126273-A0202-12-0010-16
、
Figure 110126273-A0202-12-0010-17
或
Figure 110126273-A0202-12-0010-18
，
n為0；
m選自0-5的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自Cl、OCH3、CN、OH、OCF3，
R2選自
Figure 110126273-A0202-12-0010-19
、
Figure 110126273-A0202-12-0010-20
或
Figure 110126273-A0202-12-0010-21
，
n為0，
m選自0-5的整數。
式(I-1)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110126273-A0202-12-0010-22
其中，
R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基和/或烷氧基取代的芳基、任選被側氧和/或烷基取代的雜芳基、任選被側氧和/或烷基取代的雜環基、任選被側氧和/或烷基取代的環烷基、任選被取代的亞烯基、任選被取代的亞炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0011-23
。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中，R2選自烷基、烯基、芳基，
該烷基任選被芳基或-NRiRj取代，Ri和Rj可獨立地選自氫或-C(=NH)-NH2，
該芳基任選被羥基和/或烷氧基取代；或者該芳基任選被雜環基取代，該雜環基任選被側氧和/或烷基取代，
該烯基任選被芳基取代，該芳基任選被羥基和/或烷氧基取代。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中，R2選自C1-20烷基、C1-20烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、3-15員環烷基、3-20員雜環基，
該C1-20烷基較佳C1-12烷基，更佳C1-6烷基，
該C1-20烷氧基較佳C1-12烷氧基，更佳C1-6烷氧基，
該C2-12烯基較佳C2-6烯基，
該6-14員芳基較佳6-12員芳基，更佳苯基或萘基，
該5-14員雜芳基較佳6-12員雜芳基，更佳5員或6員雜芳基，
該3-15員環烷基較佳3-10員環烷基，更佳5-7員環烷基，
該3-20員雜環基較佳3-12員雜環基，更佳3-8員雜環基，
該C1-20烷基、C1-20烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、3-15員環烷基、3-20員雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的亞烯基、任選被取代的亞炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
Ri和Rj可獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基可進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
並且R2不是
Figure 110126273-A0202-12-0012-24
。
本公開還提供如下化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110126273-A0202-12-0012-25
本公開還提供如下化合物、或其可藥用鹽、或其異構體在製備預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病症的藥物中的用途，
Figure 110126273-A0202-12-0013-26
本公開還提供如下化合物、或其可藥用鹽、或其異構體在製備治療患者急性腦卒中、創傷性腦損傷、脊髓損傷、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性損傷、缺氧/缺血或其他損傷病症和障礙的藥物中的用途，
Figure 110126273-A0202-12-0013-27
Figure 110126273-A0202-12-0014-28
本公開還提供如下化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括：
Figure 110126273-A0202-12-0014-29
本公開還提供如下化合物或其可藥用鹽的製備方法，包括：
Figure 110126273-A0202-12-0014-30
本公開還提供式(I-1)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體的製備方法，包括：
Figure 110126273-A0202-12-0014-32
其中R2的定義同式(I-1)中所述。
本公開還涉及一種醫藥組成物，包含本公開所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體。一般來說，該組成物還包含至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
在某些實施方式中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物在製備預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病症的藥物中的用途。
在一些實施方案中，該受神經元損傷影響的疾病和病症選自腦卒中、腦損傷、神經性疼痛、偏頭痛、炎症痛、慢性疼痛或抑鬱症。在一些實施方案中，該受神經元損傷影響的疾病和病症為缺血性腦卒中。在一些實施方案中，該受神經元損傷影響的疾病和病症為大腦半球梗塞。在 一些實施方案中，該受神經元損傷影響的疾病和病症為急性蛛網膜下腔出血。
本公開還提供所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物在製備治療患者急性腦卒中、創傷性腦損傷、脊髓損傷、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性損傷、缺氧/缺血或其他損傷病症和障礙的藥物中的用途。
本公開還提供所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物在製備治療腦卒中等中樞神經系統疾病的藥物中的用途。
本公開的化合物或其可藥用鹽、或其異構體可製成適合口服、頰面、***、直腸、經由吸入、經由吹入、鼻內、舌下、局部或腸胃外(例如肌內、皮下、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、側腦室內或藉由注射到關節內)施用的劑型。
術語“治療”指為預防和/或治療目的而給予醫藥組成物。對於“預防疾病”指預防性治療尚未得病，但對特定疾病易感，或者面臨特定疾病風險的受試者。對於“治療疾病”指對已經罹患疾病的患者進行治療以改善或穩定患者的病症。
本公開所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的(或“放射性標記的”)衍生物都被本公開所覆蓋。這種衍生物是其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現的原子質量或質量數的原子置換。可以被摻入的放射性核素的實例包括2H(也被寫成“D”，即氘)、3H(也被寫成“T”，即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、31P、32P、35S、以及131I。所使用的放射性核素將取決於該放射性標記的衍生物的具 體應用。舉例來說，對於體外受體標記和競爭測定，3H或14C常常是有用的。對於放射成像應用，11C或18F常常是有用的。在一些實施方案中，放射性核素是3H。在一些實施方案中，放射性核素是14C。在一些實施方案中，放射性核素是11C。並且在一些實施方案中，放射性核素是18F。
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
術語“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素所取代。
術語“烯基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
術語“炔基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈炔基或含有脂族烴基的烯烴，或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“雜環基”非限制性實例包括：
Figure 110126273-A0202-12-0019-34
Figure 110126273-A0202-12-0019-104
和
Figure 110126273-A0202-12-0019-40
等。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110126273-A0202-12-0019-41
和
Figure 110126273-A0202-12-0019-42
等。
雜環烷基的環碳原子可以被側氧(官能化為羰基)。這種雜環烷基的示例性實例是：
Figure 110126273-A0202-12-0019-43
。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110126273-A0202-12-0020-44
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪，噻二唑
Figure 110126273-A0202-12-0020-46
、
Figure 110126273-A0202-12-0020-47
、
Figure 110126273-A0202-12-0020-48
，等等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110126273-A0202-12-0020-45
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、側氧、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵芳基”指被鹵素取代的芳基，其中芳基如上所定義。
術語“鹵雜芳基”指被鹵素取代的雜芳基，其中雜芳基如上所定義。
術語“鹵雜環基”指被鹵素取代的雜環基，其中雜環基如上所定義。
術語“鹵環烷基”指被鹵素取代的環基，其中環烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“巰基”指-SH基團。
術語“烷硫基”是指-S-烷基，例如-S-CH3、-S-CH2-CH3等。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“任選的”或“任選”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“任選的被鹵素或者氰基取代的C1-C6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110126273-A0202-12-0022-102
”並未指定構型，即鍵“
Figure 110126273-A0202-12-0022-103
”可以為“
Figure 110126273-A0202-12-0022-97
”或“
Figure 110126273-A0202-12-0022-98
”，或者同時包含“
Figure 110126273-A0202-12-0022-99
”和“
Figure 110126273-A0202-12-0022-100
”兩種構型。本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110126273-A0202-12-0022-101
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本公開可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
互變異構體是有機化合物的結構異構體，藉由被稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化。這種反應常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨著單鍵和鄰近的雙鍵的轉換。一些常見的互變異構對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110126273-A0202-12-0022-105
本公開中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本公開的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本公開所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本公開所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻人)。
圖1顯示靜脈注射後10min本公開化合物在腦組織濃度分佈。
圖2顯示靜脈注射後10min本公開化合物在腦脊液濃度分佈。
圖3顯示靜脈注射後10min本公開化合物的腦-血漿比。
圖4顯示靜脈注射後10min本公開化合物的腦脊液-血漿比。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
本公開實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。
高效液相色譜法(HPLC)的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用的色譜管柱：Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um，Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um，Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um，Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um，Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm，ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um，Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm，ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um，Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5um)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系， C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
下述實驗中所用縮寫代表的含義如下：
EtOAc：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；PPTS：對甲基苯磺酸吡啶鹽；Boc：第三丁氧羰基，MeOH：甲醇。
實施例1：5-氯-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-羥基苯甲醯胺的製備
Figure 110126273-A0202-12-0026-50
在50mL反應瓶中，氮氣氛下加入化合物1-1(986mg，2mmol，購自Cadila pharmaceuticals limited)和DCM(10mL)。將混合物攪拌並冰浴冷卻至0℃，緩慢滴加BBr3的DCM(3mL，3mmol)溶液，滴加時間約10分鐘。保持冰浴下攪拌30分鐘。撤去冰浴，自然升至室溫，攪拌過夜。冰浴下滴加入甲醇(2mL)淬滅反應。減壓濃縮溶劑。殘餘物經管柱層析色譜法純化，得到化合物1(560mg，純度99.08%)，收率為58.4%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ1.06~1.30(m,5H),1.47~1.65(m,5H),2.96(t,J=6.4Hz,2H),3.32(bs,1H),3.55~3.58(m,2H),6.33(d, J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.42~7.49(m,3H),7.81~7.89(m,3H),8.96(s,1H),10.31(bs,1H),12.46(bs,1H)。
實施例2：5-氯-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-(甲氧基-d3)苯甲醯胺(2)的製備
Figure 110126273-A0202-12-0027-51
步驟1：甲基-d3 5-氯-2-(甲氧基-d3)苯甲酸酯(2-2)的製備
室溫，氮氣氛下，在100mL反應瓶中，加入5-氯-2-羥基苯甲酸(2-1)(5.18g，30.0mmol)、碘甲烷(7.5mL，75.0mmol)、碳酸鉀(8.4g，61.0mmol)、DMF(15mL)。升至60℃，攪拌約20小時。LCMS監控顯示反應完全。向反應液中加入水(50mL)和甲基第三丁基醚(100mL)，水相用甲基第三丁基醚萃取(2×100mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物溶於甲苯(50mL)中，用5%的氫氧化鈉溶液洗滌(30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得6.20g粗品2-2，直接用於下一步反應。
步驟2：5-氯-2-(甲氧基-d3)苯甲酸(2-3)的製備
於室溫，在100mL燒瓶中，加入化合物2-2(6.20g，30mmol)、乙醇(30mL)和30mL的10%的氫氧化鈉溶液。將混合物升溫 至回流並攪拌2小時。監控到反應基本完全，冷卻至室溫。減壓濃縮除去乙醇。向所得水溶液中加入5%的稀鹽酸(60mL)形成懸濁液，攪拌1小時，過濾，固體真空乾燥得5.5g類白色固體粗產品2-3，兩步收率為96.7%，純度：97%。
步驟3：5-氯-2-(甲氧基-d3)-N-(4-胺磺醯基苯乙基)苯甲醯胺(2-5)的製備
在50mL反應瓶中，氮氣氛下，加入化合物2-3(3.79g，20.0mmol)、4-(2-胺基乙基)苯磺醯胺(2-4)(4.01g，20.0mmol)、MeCN(15mL)。將混合物攪拌並用冰浴冷卻。加入吡啶(2.5mL，40.0mmol)、EDCI(3.84g，20.0mmol)，保持冰浴下攪拌30分鐘，撤去冰浴，自然升至室溫，攪拌過夜。反應液減壓濃縮，室溫加入水(400mL)，攪拌15分鐘。過濾，收集固體，乾燥得到類白色固體2-5(6.2g)，不用純化直接用於下一步反應，收率為83%，純度：99%。
步驟6：5-氯-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-(甲氧基-d3)苯甲醯胺(2)的製備
將化合物2-5(2.23g，6.0mmol)和環己基異氰酸酯(2-6)(1.28g，10.2mmol)加入到16mL的DMF中溶解。然後將該混合物冰水浴冷卻，緩慢滴加第三丁醇鉀溶液(7.8mL，7.8mmol，1M在THF中)約5分鐘。滴加完畢後升至室溫，攪拌過夜。加入水(50mL)，懸濁液繼續攪拌約10分鐘。收集所得物質，經HPLC製備得1.9g化合物2，收率為63.8%，純度：99.6%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ 1.07~1.23(m,5H),1.46~1.65(m,5H),2.93(t,J=6.4Hz,2H),3.28(bs,1H),3.54~3.57(m,2H),6.33(d, J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.45~7.64(m,4H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),8.27(s,1H),10.31(bs,1H)。
實施例3：5-氯-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3)的製備
Figure 110126273-A0202-12-0029-52
步驟1：5-氯-N-(4-胺磺醯基苯乙基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3-2)的製備
在50mL反應瓶中，氮氣氛下，加入5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(3-1)(288.7mg，1.2mmol)、4-(2-胺基乙基)苯磺醯胺(2-4)(240.3mg，1.2mmol)、MeCN(2mL)。將混合物攪拌並用冰浴冷卻；加入吡啶(0.2mL，2.4mmol)和EDCI(230mg，1.2mmol)，保持冰浴下攪拌30分鐘，撤去冰浴，自然升至室溫，攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物經過管柱層析色譜法純化得到類白色固體化合物3-2(280mg)，收率55%，純度98.8%。
步驟2：5-氯-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3)的製備
將化合物3-2(280mg，6.0mmol)和環己基異氰酸酯(2-6)(140mg，1.12mmol)加入到2.5mL的DMF中溶解。然後將該混合物冰水浴冷卻，緩慢滴加第三丁醇鉀溶液(0.86mL，0.86mmol，1M在THF中)約5分鐘。滴加完畢後升至室溫，攪拌過夜。加入水(5mL)，無固體析出，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經HPLC製備得240mg化合物3，收率66.4%，純度：99.69%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ 1.05~1.25(m,5H),1.46~1.66(m,5H),2.91(t,J=6.4Hz,2H),3.32(bs,1H),3.48~3.52(m,2H),6.33(d,J=7.6Hz,1H),7.46~7.55(m,4H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),8.67(s,1H),10.31(bs,1H)。
實施例4：5-氯-N-(4-(N-(((1r,4r)-4-羥基環己基)胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺(4)的製備
Figure 110126273-A0202-12-0030-53
將(1r,4r)-4-胺基環己-1-醇(4-2)(250mg，2.2mmol)和((4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)乙基)苯基)磺醯基)胺基甲酸乙酯(4-1)(880mg，2.0mmol，根據文獻方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，2099-2113)合成得到)加入到30mL甲苯中，然後該混合物 升高溫度至回流，攪拌約3小時。冷卻至室溫，減壓濃縮。殘餘物經HPLC製備得420mg化合物4，收率為41.2%，純度：98.85%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ 1.02~1.24(m,4H),1.66~1.76(m,4H),2.08(s,1H),2.94(t,J=6.4Hz,2H),3.22(bs,1H),3.54~3.57(m,2H),3.80(s,3H),4.52(bs,1H),6.30(d,J=6.0Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.47~7.51(m,3H),7.65(s,1H),7.85(d,J=7.2Hz,2H),8.28(s,1H),10.35(bs,1H)。
實施例5：5-氯-N-(4-(N-((環己基-4,4-d2)胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺(5)的製備
Figure 110126273-A0202-12-0031-54
將((4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)乙基)苯基)磺醯基)胺基甲酸乙酯(4-1)(137mg，1.36mmol)和環己-4,4-d2-1-胺(5-1)(500mg，1.13mmol)加入到30mL甲苯中，然後該混合物升高溫度至回流，攪拌約6小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘餘物經HPLC製備得380mg化合物5，收率為67.9%，HPLC純度：100%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ 1.04~1.23(m,4H),1.54~1.66(m,4H),2.93(t,J=6.4Hz,2H),3.28(bs,1H),3.53~3.56(m,2H),3.79(s,3H),6.33(d,J=6.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.46~7.50(m,3H),7.63(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),8.27(bs,1H),10.31(bs,1H)。
實施例6：5-氯-N-(4-(N-(((1R,2R)-2-氰基環己基)胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺(6)的製備
Figure 110126273-A0202-12-0032-55
將(1R,2R)-2-胺基環己-1-甲腈(6-1)(0.1g，0.80mmol)溶於乾燥的甲苯(4mL)中，加入((4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)乙基)苯基)磺醯基)胺基甲酸乙酯(4-1)(0.44g，0.96mmol)，在120℃回流反應4小時。反應液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘餘物經過pre-HPLC製備得到43mg化合物6，HPLC純度：96.6%，收率10%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ 1.03~1.24(m,3H),1.45~1.58(m,4H),1.95~1.99(m,1H),2.80(t,J=6.4Hz,1H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),3.52~3.56(m,3H),3.79(s,3H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.44~7.51(m,3H),7.64(s,1H),7.84(d,J=7.2Hz,2H),8.26(bs,1H),10.93(bs,1H)。
實施例7：5-氰基-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺(7)的製備
Figure 110126273-A0202-12-0032-56
Figure 110126273-A0202-12-0033-57
步驟1：5-氰基-2-甲氧基-N-(4-胺磺醯基苯乙基)苯甲醯胺(7-2)的製備
在25mL反應瓶中，氮氣氛下，加入5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(7-1)(500mg，2.82mmol)、4-(2-胺基乙基)苯磺醯胺(2-4)(565.8mg，2.82mmol)、MeCN(2.8mL)。將混合物攪拌並用冰浴冷卻，加入吡啶(697mg，8.81mmol)、EDCI(541mg，2.82mmol)，保持冰浴下攪拌30分鐘。撤去冰浴，自然升至室溫，攪拌過夜。反應液減壓濃縮，加入水(2.5mL)，攪拌30分鐘，過濾，收集固體，乾燥，得到類白色固體化合物7-2(934mg)，不用純化直接用於下一步反應，反應收率為92%。
步驟2：5-氰基-N-(4-(N-(環己基胺甲醯基)胺磺醯基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺(7)的製備
於室溫，在25mL燒瓶中，氮氣氛下，加入化合物7-2(567mg，1.578mmol)、環己基異氰酸酯(2-6)(316mg，2.525mmol)、DMF(5mL)。將混合物攪拌溶解並用冰浴冷卻，滴加KOtBu的THF(2.4mL，2.4mmol)溶液，保持冰浴下攪拌10分鐘，撤去冰浴，自然升至室溫，攪拌過夜。向反應體系中加入水(15mL)稀釋，攪拌5分鐘，過濾，殘餘物加入乙酸乙酯稀釋，攪拌30分鐘，過濾，固體用少量乙酸乙酯洗一次，收集固體，室溫下用DCM：MeOH=10：1(4mL)打漿攪拌30分鐘，過濾，收集固體，得到化合物7(220mg，純度95.9%)，收率為28.8%。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ 1.05~1.23(m,5H),1.46~1.65(m,5H),2.93(t,J=6.4Hz,2H),3.28(bs,1H),3.52~3.56(m,2H),3.87(s,3H),6.34(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.92~7.97(m,2H),8.32(bs,1H),10.32(bs,1H)。
生物學測試
測試例1：本公開化合物的SUR1受體結合活性
Figure 110126273-A0202-12-0034-58
Figure 110126273-A0202-12-0035-59
Figure 110126273-A0202-12-0035-60
反應緩衝液
Figure 110126273-A0202-12-0035-61
洗液
Figure 110126273-A0202-12-0036-62
操作步驟：
a)向96深孔板每個孔中加入100μL的反應緩衝液。
b)每個孔加入5μL稀釋後的待測化合物(1% DMSO)到96深孔板中。
c)每個孔中加入30μL SUR1膜蛋白和270μL反應混合液，600rpm震盪5分鐘。
d)加入100μL反應緩衝液和[3H]-Glibenclamide(終濃度為2nM)的混合液到反應體系中，600rpm震盪5分鐘，37℃孵育1小時。
e)0.5% PEI預處理UNIFILTER-96 GF/B板，每孔加入150μL的0.5% PEI，4℃孵育1小時。
f)用Universal Harvester洗UNIFILTER-96 GF/C和UNIFILTER-96 GF/B板2次，每次50mL洗液。
g)用Universal Harvester將SUR1受體反應體系轉移到UNIFILTER-96 GF/B板上，每孔加入900μL洗液洗GF/B板4次，洗後的UNIFILTER-96 GF/B板放55℃烘箱10min烘乾。
h)每孔加入40μL ULTIMA GOLD閃爍液，使用Microbeta讀數。
結果：本公開化合物的SUR1受體結合活性如下表1所示。
表1本公開化合物的SUR1受體結合活性
Figure 110126273-A0202-12-0037-63
測試例2：SD大鼠靜脈注射給予不同化合物的體內藥物代謝動力學及腦組織分佈研究
供試品配製
1、準確稱取適宜量的化合物1、化合物4、化合物7或格列苯脲，加入適宜體積5% DMSO+10%Solutol+85%生理鹽水，攪拌或超聲至完全溶解，得到濃度為1mg/mL的澄清溶液，用於靜脈注射給藥。
2、準確稱取適宜量的化合物3或化合物6，加入適宜體積5% DMSO+20%PG+20%PEG400+55%PBS(pH8.0)，攪拌或超聲至完全溶解，得到濃度為1mg/mL的澄清溶液，用於靜脈注射給藥。
試驗動物
SPF級SD大鼠，來源：動物轉移自實驗機構動物儲備庫(999M-017)，上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。
試驗設計
Figure 110126273-A0202-12-0038-64
採集時間點
3隻/時間點，每組前3隻採集血液樣本，每組後3隻採集腦脊液和腦組織。血液樣本：給藥前及給藥後5min、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h。組織：給藥後10min採集腦脊液和腦組織。
樣品採集和處置
血液樣本：經頸靜脈或其它合適方式採血，每個樣品採集約0.20mL，EDTA-K2抗凝，採集後放置冰上，並於2小時內離心分離血漿(離心條件：離心力6800g，6分鐘，2-8℃)。採集的血漿樣本在分析前存放於-70℃冰箱內，分析後剩餘血漿樣本繼續存放於-70℃冰箱，將根據委託方要求進行後續處理。
組織樣本：用於採集組織的動物給藥後10min採集腦脊液和腦組織，腦組織用生理鹽水分別沖洗，避免交叉污染，濾紙吸乾，稱重。 然後放入標記好的管子中(一個組織一個管子)，樣品在存放入-70℃冰箱之前臨時放置在冰上。
採集的血漿樣本及組織樣本在分析前存放於-70℃冰箱內，分析後剩餘血漿樣本及組織樣本繼續存放於-70℃冰箱，將根據委託方要求進行後續處理。
生物分析和數據處理
檢測血漿及組織樣本中各受試物的濃度，分析樣品的同時進行質控樣品準確度評價，並要求超過66%的質控樣品的準確度在80-120%之間。
藉由不同時間點的血藥濃度數據，運用WinNonlin計算藥物代謝動力學參數，如AUC(0-t)、T1/2、Cmax、Tmax和MRT等。
進行血漿藥物濃度-時間曲線繪製時，BLQ均記為0。進行藥物代謝參數計算時，給藥前的濃度按照0計算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0計算；Cmax之後出現的BLQ(包括“No peak”)一律不參與計算。
表2單次靜脈注射後化合物在血漿中的濃度變化
Figure 110126273-A0202-12-0039-65
Figure 110126273-A0202-12-0040-67
Figure 110126273-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，
    Figure 110126273-A0202-13-0001-68
    其中，
    每一個R1各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、任選被鹵素取代的烷氧基、烷硫基；
    R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基或烷氧基取代的芳基、任選被側氧或烷基取代的雜芳基、任選被側氧或烷基取代的雜環基、任選被側氧或烷基取代的環烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
    R3各自獨立地選自氘、任選被鹵素取代的烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
    Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基任選進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
    m選自0-5的整數；
    n選自0-10的整數；
    並且R2不是
    Figure 110126273-A0202-13-0002-69
    。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中R1選自鹵素、C1-C6烷氧基、任選被鹵素取代的C1-C6烷基、或氰基。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中R1選自Cl、OCH3、OCD3、CN、OH、OCF3。
  4. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R2選自
    Figure 110126273-A0202-13-0002-70
    、
    Figure 110126273-A0202-13-0002-71
    或
    Figure 110126273-A0202-13-0002-72
    。
  5. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中n為0。
  6. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中n為0，R1選自鹵素、C1-C6烷氧基、任選被鹵素取代的C1-C6烷基或氰基。
  7. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中n為0，R1選自Cl、OCH3、CN、OH、OCF3。
  8. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中n為0，R2選自
    Figure 110126273-A0202-13-0002-73
    、
    Figure 110126273-A0202-13-0002-74
    或
    Figure 110126273-A0202-13-0002-75
    。
  9. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R1選自鹵素、C1-C6烷氧基、任選被鹵素取代的C1-C6烷基或氰基，
    R2選自
    Figure 110126273-A0202-13-0003-77
    、
    Figure 110126273-A0202-13-0003-106
    或
    Figure 110126273-A0202-13-0003-79
    ，
    n為0。
  10. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R1選自Cl、OCH3、CN、OH、OCF3，
    R2選自
    Figure 110126273-A0202-13-0003-80
    、
    Figure 110126273-A0202-13-0003-81
    或
    Figure 110126273-A0202-13-0003-82
    ，
    n為0。
  11. 一種通式(I-1)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，
    Figure 110126273-A0202-13-0003-76
    其中，
    R2選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基任選進一步被選自氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、側氧、巰基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-SRi、-S(O)Ri、-SO2Ri、硝基、氰基、任選被羥基和/或烷氧基取代的芳基、任選被側氧和/或烷基取代的雜芳基、任選被側氧和/或烷基取代的雜環基、任選被側氧和/或烷基取代的環烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、烷氧基、烷硫基的一個或多個基團所取代；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、-C(=NH)-NH2；
    Rk選自烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基，該烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基任選進一步被選自芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基、烷氧基的一個或多個基團所取代；
    並且R2不是
    Figure 110126273-A0202-13-0004-84
    。
  12. 如請求項11所述的通式(I-1)所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基；該C1-C6烷基任選被C6-C10芳基或-NRiRj取代，Ri和Rj各自獨立地選自氫或-C(=NH)-NH2；該C6-C10芳基任選被羥基和/或C1-C6烷氧基取代，或者該C6-C10芳基任選被5-7員雜環基取代，該5-7員雜環基任選被側氧和/或C1-C6烷基取代；該C2-C6烯基任選被C6-C10芳基取代，該芳基任選被羥基和/或C1-C6烷氧基取代。
  13. 一種如下所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，
    Figure 110126273-A0202-13-0004-83
  14. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體的同位素取代物，較佳該同位素取代為氘原子取代。
  15. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體或如請求項14所述的同位素取代物，以及至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體或者如請求項14所述的同位素取代物或者如請求項15所述的醫藥組成物在製備用於預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病症的藥物中的用途。
  17. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體或者如請求項14所述的同位素取代物或者如請求項15所述的醫藥組成物在製備用於治療急性腦卒中、創傷性腦損傷、脊髓損傷、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性損傷、缺氧/缺血或其他損傷病症和障礙的藥物中的用途。
  18. 一種如下所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體在製備用於預防或治療受神經元損傷影響的疾病和病症的藥物中的用途，
    Figure 110126273-A0202-13-0005-85
    Figure 110126273-A0202-13-0006-86
  19. 一種如下所示的化合物或其可藥用鹽、或其異構體在製備用於治療患者急性腦卒中、創傷性腦損傷、脊髓損傷、心肌梗塞、休克、器官缺血、室性心律失常、缺血性損傷、缺氧/缺血或其他損傷病症和障礙的藥物中的用途，
    Figure 110126273-A0202-13-0006-87
TW110126273A 2020-07-17 2021-07-16 磺醯脲類衍生物及其醫藥用途 TW202214561A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010690191 2020-07-17
CN202010690191.4 2020-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202214561A true TW202214561A (zh) 2022-04-16

Family

ID=79554487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110126273A TW202214561A (zh) 2020-07-17 2021-07-16 磺醯脲類衍生物及其醫藥用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230348371A1 (zh)
EP (1) EP4183774A4 (zh)
JP (1) JP2023534674A (zh)
CN (1) CN115836050A (zh)
TW (1) TW202214561A (zh)
WO (1) WO2022012666A1 (zh)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341655A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
SI2438913T1 (sl) * 2002-03-20 2020-10-30 University Of Maryland, Baltimore Neselektivni kationski kanal v nevralnih celicah in spojine, ki blokirajo kanal, za uporabo pri zdravljenju otekanja možganov
ITPI20060103A1 (it) * 2006-08-07 2008-02-08 Univ Pisa Ibridi farmacodinamici con attivita' ipoglicemizzante e no-donor ottenuti dalla coniugazione di derivati idrossilati della glibenclamide con acidi carbossilici nitroossi-sostituiti.
WO2008046014A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Remedy Pharmaceuticals, Inc. Treatment of alzheimer's disease using compounds that reduce the activity of non-selective ca++- activated atp-sensitive cation channels regulated by sur1 receptors
US20100130615A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylurea inhibitors of atp-sensitive potassium channels
EP3586850A1 (en) 2010-07-19 2020-01-01 Biogen Chesapeake LLC Methods of intravenous administration of glyburide and other drugs
CN104127424A (zh) * 2014-07-30 2014-11-05 沈阳药科大学 格列本脲衍生物及其制备方法和应用
US20180280325A1 (en) * 2015-10-07 2018-10-04 Biogen Chesapeake Llc Methods of treating injuries or conditions related to cns edema
KR102646250B1 (ko) * 2016-07-29 2024-03-11 레메디 파마슈티칼즈, 인크. Sur1-trpm4 통로 저해제를 이용하는 의학적 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022012666A1 (zh) 2022-01-20
EP4183774A1 (en) 2023-05-24
EP4183774A4 (en) 2024-02-21
CN115836050A (zh) 2023-03-21
US20230348371A1 (en) 2023-11-02
JP2023534674A (ja) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104860941B (zh) 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2020114482A1 (zh) 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
JP6811233B2 (ja) Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用な環状化合物
WO2019134539A1 (zh) 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
CN109641897B (zh) Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
WO2020233641A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2024505732A (ja) ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
WO2021175079A1 (zh) 对苯二胺类lsd1抑制剂及其制备方法
TW202220976A (zh) Cd73抑制劑及其在醫藥上的應用
TW202214626A (zh) ***受體調節劑化合物及其用途
KR20240004495A (ko) 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도
WO2018001332A1 (zh) 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
JP2023511222A (ja) 置換ピリダジノン類化合物とその用途
WO2024022508A1 (zh) Kif18a抑制剂及用途
TW202214561A (zh) 磺醯脲類衍生物及其醫藥用途
CN107312005A (zh) 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用
JP2009516725A (ja) 新規なインドリジン誘導体、この調製方法およびこれを含む治療組成物
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
CN114685532A (zh) 大环类化合物及其医药用途
CN113999148A (zh) 一种n-(4-(取代磺酰基氨基)苯基)磺酰胺类化合物及其应用
CN110776511B (zh) 含喹啉环的btk抑制剂
CN115403483B (zh) 含二苯乙烯或二苯甲酮骨架的ca-4衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
CN116082259B (zh) 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂