TW202210452A - 含氮螯合劑的製備 - Google Patents

Abstract

本公開描述用於製備含氮螯合劑、例如甘氨酸衍生物的反應路徑和條件。特別是，本公開描述製備腈中間體的方法，其中使四氨基化合物與醛和氰化氫反應以形成腈中間體。腈中間體可以然後進一步加工，從而以高產率和/或高純度製備所述螯合劑。

Description

含氮螯合劑的製備

＜ 優先權 ＞

本申請要求2020年6月30日提交的美國臨時申請No. 63/046,213的優先權，其經此引用併入本文。＜ 領域 ＞

公開總體涉及含氮螯合劑的製備。特別是，本公開涉及用於以高產率和/或高純度製備含氮螯合劑的反應路徑和條件。

螯合劑也稱為螯合試劑，是具有能與金屬原子形成鍵連的結構的有機化合物。因為螯合劑通常與單個中心金屬原子形成兩個或更多個單獨的配位鍵，所以螯合劑可以稱為多齒配體。螯合劑通常包含硫、氮和/或氧原子，這些原子在與金屬原子的鍵連中用作給電子原子。

螯合劑可以用於各種應用中，其中它們與金屬原子形成螯合配合物的傾向是重要的。螯合劑的常規用途包括用於營養補劑中，用於醫用處理中（例如螯合治療以從體內去除有毒的金屬），用作造影劑（例如在MRI掃描中），用於家用和/或工業清潔劑和/或洗滌劑中，用於催化劑的生產中，用於在水處理期間去除金屬，以及用於肥料中。例如，因為螯合劑可以選擇性地與金屬結合並促進***，所以螯合劑在處理鎘或汞中毒方面起到重要作用。

常規的螯合劑包括例如氨基多膦酸鹽、多羧酸鹽、乙二胺四乙酸(EDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和次氮基三乙酸(NTA)。但是，這些和其它常規螯合劑顯示許多不期望的性能。一些常規的螯合劑不具有在寬的pH和/或溫度範圍內的充足活性或穩定性。一些常規的螯合劑顯示不可接受的高毒性。一些常規的螯合劑不具有在水性溶劑和/或有機溶劑中的充足溶解性。一些常規的螯合劑具有低的生物降解性並存在高的環境風險。因此，仍然需要顯示所需性能的螯合劑，例如在寬的pH和/或溫度範圍內的活性和/或穩定性、低的毒性、充足的溶解性和/或高的生物降解性。

甘氨酸衍生物，例如丙氨酸-N,N-二乙腈，是一類可顯示這些所需性能的螯合劑。這些螯合劑可以是屬於氨基酸的甘氨酸的結構衍生物，顯示充足的活性、合適的活性穩定性和生物降解性。不利的是，用於製備甘氨酸衍生物螯合劑的常規方法、例如斯特雷克爾(Strecker)氨基酸合成法一般是低效的。

因此，仍然需要改進的製備腈螯合劑的方法以及用於製備腈螯合劑的中間體的方法，此方法同時實現改進的效率和成本有效性。特別是，仍然需要使用協同組合的工藝條件製備甘氨酸衍生物腈螯合劑，且不需要單獨的結晶步驟。所得的腈螯合劑和中間體應當具有在寬的pH和/或溫度範圍內合適的(或改進的)穩定性和活性、低的毒性和合適的生物降解性。

一方面，本公開描述製備腈中間體的方法，此方法包括：在第一個反應步驟中使四氨基化合物與氰化氫反應以形成反應中間體；和在第二個反應步驟中使所述反應中間體與氰化氫和式R-CHO的醛在水溶液中反應以形成腈中間體，其中R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團。在一些情況下，以大於75%的產率形成腈中間體。在一些情況下，四氨基化合物具有下式：

，

其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₅ )烷基或(C₁ -C₅ )鏈烯基，優選(C₁ -C₃ )烷基或(C₂ -C₅ )鏈烯基。在一些情況下，腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。在一些情況下，第一個反應步驟的反應包括: 提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液，將四氨基化合物溶液的pH調節到在3.0至7.0範圍內的pH；將氰化氫加入四氨基化合物溶液以形成第一個中間溶液；將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第一個溫度；使第一個中間溶液在第一個溫度下保持至多60分鐘；將經加熱的第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第二個溫度；並使第一個中間溶液在第二個溫度下保持至多60分鐘。在一些情況下，第二個反應步驟的反應包括：將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第三個溫度；將第一個中間溶液的pH調節到在1.5至7.0範圍內的pH；將氰化氫和醛在第二個溫度下加入第一個中間溶液以形成第二個中間溶液；並使第二個中間溶液在第三個溫度下保持15至250分鐘的時間以形成腈中間體。在一些情況下，第一個反應步驟和第二個反應步驟是在相同的容器進行，即在同一個容器中進行。在一些情況下，第二個反應步驟包括將腈中間體種子加入反應混合物中。在一些情況下，腈中間體種子的添加量是基於腈中間體的理論產率計為小於1%。在一些情況下，反應混合物的pH降低至少2.0，這任選地通過加入硫酸進行。在一些情況下，第一個反應步驟是在3.0至7.0範圍內的pH下進行。在一些情況下，第二個反應步驟是在小於5.0的pH下進行。在一些情況下，第一個溫度是在35°C至75°C的範圍內；和/或其中第二個溫度是在50°C至100°C的範圍內。在一些情況下，第二個溫度高於第一個溫度。在一些情況下，第三個溫度是在35°C至75°C的範圍內。在一些情況下，四氨基化合物是1,3,5,7-四氮雜金剛烷。在一些情況下，R是(C₁ -C₅ )烷基，且其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₃ )烷基。

在一些方面，本文所述的方法也包括從腈中間體形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。在一些情況下，甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物具有下式：

， 其中：R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團，X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨，a是0至5，且b是0至5。在一些情況下，用於形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的操作包括使腈中間體進行水解。在一些情況下，水解操作包括使腈中間體與無機氫氧化物反應，所述無機氫氧化物是選自氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其組合。在一些情況下，甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物是丙氨酸-N,N-二乙酸衍生物。在一些情況下，以至少60%的產率形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。

＜ 簡介 ＞

如上所述，本公開描述用於製備含氮螯合劑中間體的特定反應路徑和條件，以及由該中間體製備的螯合劑，例如甘氨酸衍生物。特別是，本公開描述新的用於以高產率和/或高純度有效地製備腈中間體的反應路徑和多個指令引數的協同組合。本發明人開發了反應路徑，包括多個指令引數的協同組合，由此提供以高產率和/或高純度製備腈中間體的合成路徑。腈中間體可以然後進一步加工，從而以高產率和/或高純度製備螯合劑。

本公開描述從四氨基化合物製備腈中間體的新方法。特別是，在本文所述的方法中，通過四氨基化合物與氰化氫和醛(在水溶液中)的兩步反應形成腈中間體。所述四氨基化合物可以具有以下結構：

， 其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₅ )烷基或(C₁ -C₅ )鏈烯基。醛可以具有式R-CHO，其中R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團。

如本文所述且由實施例證明，發現兩步反應(任選地如本文所述進行)能提供出人意料的在整體產率和/或轉化率方面的改進效果。

在一些情況下，所述反應包括控制反應物的添加以及反應條件。例如，在一些實施方案中，各種反應物可以按照特定的順序加入和/或組合，和可以在整個反應路徑中的特定時刻加入腈中間體種子。根據本發明控制反應可以提供提高的腈中間體的產率和/或純度。

除了在轉化率和/或產率方面的改進，本文所述的反應路徑和條件也可以有利地制得結晶形式的腈中間體，例如不需要單獨的結晶步驟。相比之下，常規方法例如斯特雷克爾氨基酸合成法是低效的，並且制得非晶形式的腈中間體(例如作為乳液)，其隨後需要進行低效的結晶步驟。這一般通過複雜的機械措施來完成，例如複雜的攪拌工藝。結晶步驟降低了整個反應的效率，並進一步提供損失產物和/或形成雜質的機會。省去結晶操作能有益地提高反應效率。例如，在不需要單獨結晶步驟的情況下，可以更快速地製備和收集腈中間體。結晶的腈中間體也更好地促進向含氮螯合劑的轉化。另外，省去結晶步驟能降低與製備含氮螯合劑相關的成本。

在一些情況下，可以在反應期間使用腈中間體種子(例如將種子加入反應步驟的一種或多種(中間)反應混合物中)。發現腈中間體種子能有益地促進形成結晶形式的腈中間體。結果，驚人地以高純度和/或高產率制得(結晶的)腈中間體。常規方法不使用腈中間體種子，因此需要重要的額外加工以實現結晶(例如進行受控攪拌以獲得晶體)。

如下文詳述，四氨基化合物、氰化氫和醛進行反應以形成腈中間體的操作可以採取許多形式。此反應可以包括使這些反應物在水溶液中組合並允許進行反應。在一些情況下，這些反應物基本上同時進行組合。在一些情況下，這些反應物按照特定的順序進行組合。＜ 反應物 ＞ 四氨基化合物

根據本發明，從四氨基化合物(作為反應物)製備腈中間體。對於四氨基化合物的結構沒有特別的限制，可以使用任何具有至少4個氨基官能團的有機化合物。例如，四氨基化合物可以包含具有4個或更多個氨基官能團的飽和或不飽和的碳鏈。在一些實施方案中，氨基官能團可以是含有一個或多個雜原子例如氧、硫或磷的碳鏈的結構部分。四氨基化合物可以是脂族或芳族的，和可以是開鏈的(例如支鏈、直鏈)或環狀的(例如多環的)。

在一些實施方案中，四氨基化合物是具有4個氨基官能團的脂族多環化合物。例如，四氨基化合物可以具有以下化學結構：

， 其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₅ )烷基或(C₁ -C₅ )鏈烯基，優選(C₁ -C₃ )烷基或(C₂ -C₅ )鏈烯基。在一些實施方案中，四氨基化合物可以具有以上化學結構，其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₃ )烷基。例如，R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 可以獨立地選自亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞異丙基。在一些實施方案中，四氨基化合物可以具有以上化學結構，其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 中的至少一個是亞甲基，例如R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 中的至少2個、至少3個或至少4個是亞甲基。根據以上化學結構的示例性的四氨基化合物包括：四氮雜金剛烷(例如1,3,5,7-四氮雜金剛烷)，甲基-四氮雜金剛烷，二甲基-四氮雜金剛烷，三甲基-四氮雜金剛烷，四甲基-四氮雜金剛烷，乙基-四氮雜金剛烷，二乙基-四氮雜金剛烷，三乙基-四氮雜金剛烷，四乙基-四氮雜金剛烷，乙基-甲基-四氮雜金剛烷，丙基-四氮雜金剛烷，二丙基-四氮雜金剛烷，三丙基-四氮雜金剛烷，四丙基-四氮雜金剛烷，以及甲基-丙基-四氮雜金剛烷。

在一些實施方案中，四氨基化合物可以溶解在溶液中，例如四氨基化合物可以是四氨基化合物溶液中的組分(如下文詳述)。例如，四氨基化合物可以與溶劑混合和/或溶解在溶劑中。對於四氨基化合物溶液的組成沒有特別的限制，其可以是四氨基化合物的任何溶液。在一些實施方案中，例如，四氨基化合物溶液可以包含溶解在水性溶劑例如水中、溶解在有機溶劑中、或溶解在水性和有機溶劑二者的溶劑體系中的四氨基化合物。醛

醛可以在寬範圍內變化，許多合適的醛是已知的。特別是，醛可以具有化學式R-CHO，其中R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團。在一些實施方案中，在醛中的R基團是(C₁ -C₁₀ )烷基，例如(C₁ -C₉ )烷基、(C₁ -C₈ )烷基、(C₁ -C₇ )烷基、(C₁ -C₆ )烷基或(C₁ -C₅ )烷基。在一些實施方案中，在醛中的R基團是(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基，例如(C₁ -C₉ )鹵代烷基、(C₁ -C₈ )鹵代烷基、(C₁ -C₇ )鹵代烷基、(C₁ -C₆ )鹵代烷基或(C₁ -C₅ )鹵代烷基。在一些實施方案中，在醛中的R基團是(C₁ -C₁₀ )鏈烯基，例如(C₂ -C₁₀ )鏈烯基、(C₁ -C₉ )鏈烯基、(C₂ -C₉ )鏈烯基、(C₁ -C₈ )鏈烯基、(C₂ -C₈ )鏈烯基、(C₁ -C₇ )鏈烯基、(C₂ -C₇ )鏈烯基、(C₁ -C₆ )鏈烯基、(C₂ -C₆ )鏈烯基、(C₁ -C₅ )鏈烯基或(C₂ -C₅ )鏈烯基。在一些實施方案中，在醛中的R基團是(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團，例如(C₁ -C₉ )烷基羧酸酯、(C₁ -C₈ )烷基羧酸酯、(C₁ -C₇ )烷基羧酸酯、(C₁ -C₆ )烷基羧酸酯或(C₁ -C₅ )烷基羧酸酯基團。例如，醛可以包含飽和或不飽和的、直鏈或支化的碳鏈，例如末端羰基官能團。示例性的醛包括乙醛，丙醛，丁醛，戊醛，丙烯醛，丁烯醛，甲醯基乙酸，甲醯基丙酸，以及甲醯基丁酸。

如上所述，醛向其它反應物中的添加順序可以在寬範圍內變化。在一些情況下，將醛加入和/或與四氨基化合物(任選地在經加熱的四氨基化合物溶液中)反應以形成第一個中間溶液。例如，可以將醛加入四氨基化合物溶液，和/或可以將四氨基化合物加入醛。在一些情況下，可以將醛加入包含四氨基化合物和氰化氫的溶液中。

在一些實施方案中，將腈中間體種子加入和/或與第一個中間溶液反應以形成第二個中間溶液。如上所述，腈中間體種子可以在反應路徑中的其它時刻加入，這種情況的例子如下文詳述。

對於醛在反應中的用量、例如醛在第一個中間溶液或第二個中間溶液中的存在量沒有特別的限制。醛的用量可以基於四氨基化合物的量計。在一些實施方案中，例如，醛的添加量使得醛與四氨基化合物之間的摩爾比率是0.1:1至10:1，例如0.1:1至8:1，0.1:1至6:1，0.1:1至4:1，0.1:1至3:1，0.2:1至10:1，0.2:1至8:1，0.2:1至6:1，0.2:1至4:1，0.2:1至3:1，0.4:1至10:1，0.4:1至8:1，0.4:1至6:1，0.4:1至4:1，0.4:1至3:1，0.5:1至10:1，0.5:1至8:1，0.5:1至6:1，0.5:1至4:1，0.5:1至3:1，0.8:1至10:1，0.8:1至8:1，0.8:1至6:1，0.8:1至4:1，或0.8:1至3:1。就下限而言，醛與四氨基化合物之間的摩爾比率可以大於0.1:1，例如大於0.2:1，大於0.4:1，大於0.5:1，或大於0.8:1。就上限而言，醛與四氨基化合物之間的摩爾比率可以小於10:1，例如小於8:1，小於6:1，小於4:1，或小於3:1。氰化氫

將氰化氫(HCN)加入一種或多種其它反應物和/或與一種或多種其它反應物反應。氰化氫可以在加入醛之前或之後與四氨基化合物組合。在一些實施方案中，醛和氰化氫基本上同時與四氨基化合物組合，例如同時組合或在相對於彼此的數分鐘內組合。在一些實施方案中，將氰化氫加入四氨基化合物溶液和/或與四氨基化合物溶液反應。

在一些情況下，HCN可以包含HCN的溶液的形式使用，並且此溶液可以與本文所述的四氨基化合物(和醛)反應。

對於氰化氫在反應中的用量、例如加入四氨基化合物溶液中的氰化氫的量沒有特別的限制。氰化氫的用量可以是基於四氨基化合物的量計。在一些實施方案中，例如，氰化氫的添加量使得氰化氫與四氨基化合物之間的摩爾比率是0.1:1至10:1，例如0.1:1至8:1，0.1:1至6:1，0.1:1至4:1，0.1:1至3:1，0.2:1至10:1，0.2:1至8:1，0.2:1至6:1，0.2:1至4:1，0.2:1至3:1，0.4:1至10:1，0.4:1至8:1，0.4:1至6:1，0.4:1至4:1，0.4:1至3:1，0.5:1至10:1，0.5:1至8:1，0.5:1至6:1，0.5:1至4:1，0.5:1至3:1，0.8:1至10:1，0.8:1至8:1，0.8:1至6:1，0.8:1至4:1，或0.8:1至3:1。就下限而言，氰化氫與四氨基化合物之間的摩爾比率可以大於0.1:1，例如大於0.2:1，大於0.4:1，大於0.5:1，或大於0.8:1。就上限而言，氰化氫與四氨基化合物之間的可以小於10:1，例如小於8:1，小於6:1，小於4:1，或小於3:1。腈中間體種子

在一些實施方案中，本文公開的方法可以在反應期間使用腈中間體種子。向一種或多種反應混合物添加腈中間體種子的時刻可以變化。驚人地發現，腈中間體種子的添加顯著改進腈中間體、和隨後甘氨酸衍生物的製備。特別是，腈中間體種子的添加支持形成結晶形式的腈中間體(例如通過二腈化合物、醛和氰化氫的反應)。換句話說，在一些情況下，由於在反應期間添加腈中間體種子，本文所述的方法制得結晶的腈中間體。此外, 在反應期間在現場形成晶體對改進由該反應得到的腈中間體的產率和純度做出貢獻。

一般而言，腈中間體種子是具有至少兩個腈或氰基官能團和至少一個羧基官能團的有機化合物。示例性的腈中間體包括：丙氨酸-N,N-二乙腈，丙氨酸-N,N-二丙腈，丙氨酸-N,N-二丁腈，丙氨酸-N-乙腈-N-丙腈，丙氨酸-N-乙腈-N-丁腈，乙基甘氨酸-N,N-二乙腈，乙基甘氨酸-N,N-二丙腈，乙基甘氨酸-N,N-二丁腈，乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈，乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈，丙基甘氨酸-N,N-二乙腈，丙基甘氨酸-N,N-二丙腈，丙基甘氨酸-N,N-二丁腈，丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈，以及丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈。

在一些實施方案中，腈中間體種子的化學組成可以根據要通過該反應形成的腈中間體來限定。例如，腈中間體種子可以包含與腈中間體基本上相同的化學結構(例如相同或稍微改變的化學結構)。因此，腈中間體的任何組合物(如下文詳述)可以用作腈中間體種子。腈中間體種子可以是腈中間體的固體，或可以是包含腈中間體的液體溶液。在一些實施方案中，例如，腈中間體種子是腈中間體的固體晶體。

在本文所述的方法中，在第一個反應步驟或第二個反應步驟之前和/或期間，將腈中間體種子加入反應混合物中。在一些實施方案中，腈中間體種子可以與二腈化合物組合(例如在添加醛和氰化氫之前可以將腈中間體種子加入二腈化合物溶液中)。在一些實施方案中，在添加醛之後(且在添加氰化氫之前)，將腈中間體種子加入反應混合物中。例如，腈中間體種子可以與第一個中間溶液(例如包含二腈化合物和醛)組合以製備第二個中間溶液。在一些實施方案中，在添加氰化氫之後，將腈中間體種子加入反應混合物中。在一些實施方案中，將腈中間體種子基本上與醛和/或氰化氫同時加入反應混合物中。

在一些情況下，僅僅需要少量的腈中間體種子以獲得本文所述的效果，但是可以考慮使用較大的量。加入反應混合物中的腈中間體種子的量可以參照由該反應得到腈中間體的理論產率來描述。在一些實施方案中，加入反應混合物中的腈中間體種子的量是基於由該反應得到腈中間體的理論產率計為小於1%，例如小於0.8%，小於0.5%，小於0.2%，小於0.1%，或小於0.08%。就下限而言，加入反應混合物中的腈中間體種子的量是基於由該反應得到腈中間體的理論產率計為大於0.0001%，例如大於0.0005%，大於0.001%，大於0.005%，或大於0.008%。

加入反應混合物中的腈中間體種子的量也可以通過參照腈中間體種子在反應混合物中的重量百分比來描述(例如腈中間體種子在第二個中間溶液中的重量百分比)。在一些實施方案中，第二個中間溶液包含0.001重量%至1重量%的腈中間體種子，例如0.001重量%至0.5重量%，0.001重量%至0.1重量%，0.001重量%至0.08重量%，0.005重量%至1重量%，0.005重量%至0.5重量%，0.005重量%至0.1重量%，0.005重量%至0.08重量%，0.008重量%至1重量%，0.008重量%至0.5重量%，0.008重量%至0.1重量%，0.008重量%至0.08重量%，0.01重量%至1重量%，0.01重量%至0.5重量%，0.01重量%至0.1重量%，或0.01重量%至0.08重量%。就上限而言，第二個中間溶液可以包含小於1重量%的腈中間體種子，例如小於0.5重量%，小於0.1重量%，或小於0.08重量%。兩步反應

如上所述，本文所述方法的反應是按兩個步驟進行。採用兩步法機理能提供本文所述的出人意料的益處。特別是，包括本文所述指令引數的兩步反應路徑以高產率和/或高純度獲得腈中間體。在第一個反應步驟中，使四氨基化合物與氰化氫反應。第一個反應步驟得到反應中間體，其可以進行或不進行分離或提純。在第二個反應步驟中，使所述反應中間體與醛和氰化氫反應以製備腈中間體。如本文所述按兩個步驟進行反應能有效地(至少部分地)在添加醛之前得到反應中間體。這改進了最終腈中間體的產率。

每個反應步驟可以包括控制反應物的添加以及反應條件。例如，在一些實施方案中，各反應物可以按照特定的順序添加和/或組合，並且可以在整個反應路徑中的特定時刻加入腈中間體種子。本文所述的反應條件可以進一步改進腈中間體的製備，例如腈中間體的純度和/或產率。特別是，本發明人驚人地發現，在本文提供的溫度和pH條件下能通過該反應以本文所述的純度和/或產率獲得腈中間體。

根據本發明控制反應可以提供提高的腈中間體的產率和/或純度。第一個反應步驟

本文所述的方法包括在第一個反應步驟中使四氨基化合物與氰化氫 反應以形成反應中間體。在一個實施方案中，氰化氫在第一個溫度下反應，並加熱到高於第一個溫度的第二個溫度。

在一些實施方案中，第一個反應步驟包括提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液。例如，此方法可以包括使四氨基化合物溶解在溶劑中以製備四氨基化合物溶液。對於四氨基化合物溶液的組成沒有特別的限制，可以使用四氨基化合物的任何溶液。在一些實施方案中，例如，四氨基化合物溶液可以包含溶解在水性溶劑、例如水中的四氨基化合物。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液可以包含溶解在有機溶劑中的四氨基化合物。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液是四氨基化合物溶解在水性溶劑和有機溶劑二者的溶劑體系中的溶液。

對於四氨基化合物溶液的濃度沒有特別的限制。在一些實施方案中，四氨基化合物溶液包含1重量%至50重量%的四氨基化合物，例如1重量%至45重量%，1重量%至40重量%，1重量%至35重量%，1重量%至30重量%，4重量%至50重量%，4重量%至45重量%，4重量%至40重量%，4重量%至35重量%，4重量%至30重量%，8重量%至50重量%，8重量%至45重量%，8重量%至40重量%，8重量%至35重量%，8重量%至30重量%，10重量%至50重量%，10重量%至45重量%，10重量%至40重量%，10重量%至35重量%，或10重量%至30重量%。就下限而言，四氨基化合物溶液可以包含大於1重量%的四氨基化合物，例如大於4重量%，大於8重量%，或大於10重量%。就上限而言，四氨基化合物溶液可以包含小於40重量%的四氨基化合物，例如小於45重量%，小於40重量%，小於35重量%，或小於30重量%。

不受限於任何理論，可以在任何溫度下提供四氨基化合物溶液以進行反應，或可以將四氨基化合物溶液加熱到目標溫度。在一些實施方案中，在室溫下提供四氨基化合物溶液。在一些實施方案中，四氨基化合物是在約10°C至約30°C的範圍內，例如約10°C至約29°C，約10°C至約28°C，約10°C至約27°C，約10°C至約26°C，約10°C至約25°C，約12°C至約30°C，約12°C至約29°C，約12°C至約28°C，約12°C至約27°C，約12°C至約26°C，約12°C至約25°C，約14°C至約30°C，約14°C至約29°C，約14°C至約28°C，約14°C至約27°C，約14°C至約26°C，約14°C至約25°C，約18°C至約30°C，約18°C至約29°C，約18°C至約28°C，約18°C至約27°C，約18°C至約26°C，約18°C至約25°C，約20°C至約30°C，約20°C至約29°C，約20°C至約28°C，約20°C至約27°C，約20°C至約26°C，約20°C至約25°C，約22°C至約30°C，約22°C至約29°C，約22°C至約28°C，約22°C至約27°C，約22°C至約26°C，或約22°C至約25°C。

在一些實施方案中，第一個反應步驟包括調節四氨基化合物溶液的pH值。反應物(和/或反應混合物和/或各種中間混合物)的酸度和/或鹼度酸可以顯著影響本文所述反應的進程。特別是，本文所述的反應可以需要酸性環境 (例如pH小於7)，所以可以優選在添加該溶液和/或該溶液與其它反應物的混合物之前調節四氨基化合物溶液的pH值。在一些實施方案中，在大約中性pH下提供四氨基化合物溶液，例如pH為3.0至9，例如6至8，6.5至7.5，或6.75至7.25。因此，在一些情況下，該反應包括調節二腈化合物溶液的pH。在一些實施方案中，pH可以通過添加無機酸來改進，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸或氫碘酸。

在一些實施方案中，將四氨基化合物溶液調節到在3.0至7.0範圍內的pH，例如3.0至6.8，3.0至6.6，3.0至6.4，3.0至6.2，3.0至6.0，3.8至7.0，3.8至6.8，3.8至6.6，3.8至6.4，3.8至6.2，3.8至6.0，4.0至7.0，4.0至6.8，4.0至6.6，4.0至6.4，4.0至6.2，4.0至6.0，4.2至7.0，4.2至6.8，4.2至6.6，4.2至6.4，4.2至6.2，4.2至6.0，4.5至7.0，4.5至6.8，4.5至6.6，4.5至6.4，4.5至6.2，或4.5至6.3。

在一些實施方案中，第一個反應步驟包括將氰化氫加入四氨基化合物溶液以形成第一個中間溶液。對於添加氰化氫的方法沒有特別的限制。在一些情況下，例如，可以用注射器、例如液面下(sub-surface)注射器將氰化氫加入四氨基化合物溶液中。在一個實施方案中，氰化氫的添加速率是0.01g/min至1g/min，例如0.02g/min至0.8g/min，0.05g/min至0.6g/min，或0.08g/min至0.4g/min。就下限而言，添加速率可以大於0.01g/min，例如大於0.02g/min，大於0.05g/min，或大於0.08g/min。就上限而言，添加速率可以小於1g/min，例如小於0.8g/min，小於0.6g/min，或小於0.4g/min。

對於將氰化氫加入四氨基化合物溶液時的溫度沒有特別的限制。在一些情況下，第一個反應步驟包括調節氰化氫(或含有氰化氫的溶液)的溫度。在一些實施方案中，將氰化氫加熱或冷卻(例如在將其加入四氨基化合物溶液之前)到0°C至40°C的溫度，例如1°C至35°C，2°C至30°C，或3°C至25°C。相似地，對於氰化氫的pH沒有特別的限制。在一些情況下，第一個反應步驟包括將氰化氫(例如在將其加入四氨基化合物溶液之前)的pH改變(例如控制和/或調節)到0.5至9的pH。

在一些實施方案中，第一個反應步驟包括將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第一個溫度。例如，第一個中間溶液可以在添加氰化氫期間和/或之後進行加熱。在一些實施方案中，第一個溫度是35°C至75°C，例如35°C至72°C，35°C至70°C，35°C至68°C，35°C至65°C，38°C至75°C，38°C至72°C，38°C至70°C，38°C至68°C，38°C至65°C，40°C至75°C，40°C至72°C，40°C至70°C，40°C至68°C，40°C至65°C，42°C至75°C，42°C至72°C，42°C至70°C，42°C至68°C，或42°C至65°C。就上限而言，第一個溫度可以小於75°C，例如小於72°C，小於70°C，小於68°C，或小於65°C。就下限而言，第一個溫度可以大於35°C，例如大於38°C，大於40°C，或大於42°C。在一些實施方案中，第一個反應步驟包括使第一個中間溶液在第一個溫度下保持至多60分鐘，例如至多50分鐘、至多40分鐘或至多30分鐘。

在一些實施方案中，第一個反應步驟包括將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第二個溫度。例如，第一個中間溶液可以在添加氰化氫期間和/或之後進行加熱。在一些實施方案中，第二個溫度是50°C至100°C, 例如50°C至95°C，50°C至90°C，50°C至85°C，50°C至80°C，55°C至100°C，55°C至95°C，55°C至90°C，55°C至85°C，55°C至80°C，60°C至100°C，60°C至95°C，60°C至90°C，60°C至85°C，60°C至80°C，65°C至100°C，65°C至95°C，65°C至90°C，65°C至85°C，或65°C至80°C。就上限而言，第二個溫度可以小於100°C，例如小於95°C，小於90°C，小於85°C，或小於80°C。就下限而言，第二個溫度可以大於50°C，例如大於55°C，大於60°C，或大於65°C。在一些實施方案中，第一個反應步驟包括使第一個中間溶液在第二個溫度下保持至多60分鐘，例如至多50分鐘、至多40分鐘或至多30分鐘。

在一些實施方案中，第一個反應步驟包括上述條件和參數的一些組合。換句話說，第一個反應步驟可以包含上述溫度、pH和混合參數的任何組合。在一些實施方案中，例如，第一個反應步驟可以包括提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液，將四氨基化合物溶液的pH調節到在3.0至7.0範圍內的pH，將氰化氫加入四氨基化合物溶液以形成第一個中間溶液，將第一個中間溶液加熱到第一個溫度，使第一個中間溶液在第一個溫度下保持至多15分鐘，使第一個中間溶液在第一個溫度下保持至多15分鐘，將第一個中間溶液加熱到第二個溫度，和/或使第一個中間溶液在第二個溫度下保持至多60分鐘。反應中間體

第一個反應步驟可以得到反應中間體。對於反應中間體沒有特別的限制，其將根據反應物(例如四氨基化合物)而變化。一般而言，反應中間體是二腈化合物，例如具有至少兩個腈或氰基(–C≡N)官能團的有機化合物。例如，二腈化合物可以包含具有2個或更多個腈官能團的飽和或不飽和的碳鏈。在一些實施方案中，腈官能團可以是含有一個或多個雜原子例如氧、氮、硫或磷的碳鏈的結構部分。在一些實施方案中，反應中間體是具有以下化學結構的化合物：

， 其中a是0至5，且b是0至5。在一些實施方案中，反應中間體是具有以上化學結構的二腈化合物，其中a是1，且b是0、1、2、3、4或5。在一些實施方案中，二腈化合物可以具有以上化學結構，其中a是1或2，且b是0、1、2、3或4。在一些實施方案中，二腈化合物可以具有以上化學結構，其中a是1、2或3，且b是1、2或3。示例性的根據以上化學結構的二腈化合物包括：((氰基甲基)氨基)乙腈，((氰基甲基)氨基)丙腈，((氰基甲基)氨基)丁腈，((氰基甲基)氨基)戊腈，((氰基乙基)氨基)乙腈，((氰基乙基)氨基)丙腈，((氰基乙基)氨基)丁腈，((氰基乙基)氨基)戊腈，((氰基丙基)氨基)乙腈，((氰基丙基)氨基)丙腈，((氰基丙基)氨基)丁腈，((氰基丙基)氨基)戊腈，((氰基丁基)氨基)乙腈，((氰基丁基)氨基)丙腈，((氰基丁基)氨基)丁腈，((氰基丁基)氨基)戊腈，((氰基丙基)氨基)乙腈，((氰基丙基)氨基)丙腈，((氰基丙基)氨基)丁腈，以及((氰基丙基)氨基)戊腈。第二個反應步驟

本文所述的方法包括第二個反應步驟，其中反應中間體與氰化氫和醛在第一個溫度下反應、然後在第二個溫度下反應以形成腈中間體。在一些情況下，所述反應中間體通過斯特雷克爾合成法與醛和/或氰化氫反應以製備腈中間體。因為第一個中間溶液中的各組分(例如四氨基化合物、氰化氫、反應中間體)可以是第二個步驟中的反應物，所以第二個反應步驟可以在與第一個反應步驟相同的容器中進行。

在一些實施方案中，第二個反應步驟包括將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第三個溫度。例如，第一個中間溶液可以在第一個反應步驟期間和/或在完成第一個反應步驟之後進行加熱。在一些實施方案中，第三個溫度是35°C至75°C, 例如35°C至72°C，35°C至70°C，35°C至68°C，35°C至65°C，38°C至75°C，38°C至72°C，38°C至70°C，38°C至68°C，38°C至65°C，40°C至75°C，40°C至72°C，40°C至70°C，40°C至68°C，40°C至65°C，42°C至75°C，42°C至72°C，42°C至70°C，42°C至68°C，或42°C至65°C。就上限而言，第三個溫度可以小於75°C，例如小於72°C，小於70°C、小於68°C或小於65°C。就下限而言，第三個溫度可以大於35°C，例如大於38°C、大於40°C或大於42°C。

在一些實施方案中，第二個反應步驟包括調節第一個中間溶液(例如在第一個反應步驟中制得)的pH。如上所述，pH可以通過添加無機酸來改變，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸、高氯酸或氫碘酸。在一些實施方案中，將第一個中間溶液的pH調節到在1.5至7.0範圍內的pH，例如1.5至6.5，1.5至6.0，1.5至5.5，2.0至7.0，2.0至6.5，2.0至6.0，2.0至5.5，2.5至7.0，2.5至6.5，2.5至6.0，2.5至5.5，3.0至7.0，3.0至6.5，3.0至6.0，3.0至5.5。

在一些實施方案中，第二個反應步驟包括向第一個中間溶液加入醛(或含有醛的溶液)和額外的氰化氫，例如由此形成第二個中間溶液。

對於添加醛的方法沒有特別的限制。在一些情況下，例如，可以用注射器、例如液面下注射器將醛加入四氨基化合物溶液中。在一個實施方案中，醛的添加速率是0.05mL/min至10mL/min，例如0.1mL/min至8mL/min，0.15mL/min至5mL/min，或0.2mL/min至2mL/min。就下限而言，添加速率可以大於0.05mL/min，例如大於0.1mL/min，大於0.15mL/min，或大於0.2mL/min。就上限而言，添加速率可以小於10mL/min，例如小於8mL/min，小於5mL/min，小於2mL/min，或小於1mL/min。

對於將醛加入第一個中間溶液時的溫度沒有特別的限制。在一些情況下，第二個反應步驟包括在將醛加入第一個中間溶液之前調節醛(或含有醛的溶液)的溫度。在一些實施方案中，將醛加熱或冷卻到1°C至40°C範圍內的溫度，例如2°C至35°C，3°C至30°C，或4°C至25°C。相似地，對於醛的pH沒有特別的限制。在一些情況下，第二個反應包括將醛(例如在其與四氨基化合物溶液組合之前)的pH改變(例如控制和/或調節)到0.5至9的pH。

相似地，對於添加氰化氫的方法沒有特別的限制。在一些情況下，例如，可以用注射器、例如液面下注射器將氰化氫加入第一個中間溶液中。在一個實施方案中，氰化氫的添加速率是0.01g/min至1g/min，例如0.02g/min至0.8g/min，0.05g/min至0.6g/min，或0.08g/min至0.4g/min。就下限而言，添加速率可以大於0.01g/min，例如大於0.02g/min，大於0.05g/min，或大於0.08g/min。就上限而言，添加速率可以小於1g/min，例如小於0.8g/min，小於0.6g/min，或小於0.4g/min。

對於將氰化氫加入第一個中間溶液時的溫度沒有特別的限制。在一些情況下，第一個反應步驟包括調節氰化氫(或含有氰化氫的溶液)的溫度。在一些實施方案中，將氰化氫加熱或冷卻到在0°C至40°C範圍內的溫度，例如1°C至35°C，2°C至30°C，或3°C至25°C。相似地，對於氰化氫的pH沒有特別的限制。在一些情況下，第一個反應步驟包括將氰化氫(例如在將其加入第一個中間溶液之前)的pH改變(例如控制和/或調節)到0.5至9的pH。

在一些情況下，第二個反應步驟可以包括將腈中間體種子加入反應混合物(例如第一個中間溶液和/或第二個中間溶液)中。如上所述，向反應混合物加入較少量的腈中間體種子。在一些實施方案中，加入反應混合物中的腈中間體種子的量是基於由該反應制得腈中間體的理論產率計為小於1%，例如小於0.8%，小於0.5%，小於0.2%，小於0.1%，或小於0.08%。就下限而言，加入反應混合物中的腈中間體種子的量是基於由該反應制得腈中間體的理論產率計為大於0.0001%，例如大於0.0005%，大於0.001%，大於0.005%，或大於0.008%。

在一些實施方案中，如上所述，將醛和氰化氫在第一個溫度下加入第一個中間溶液中。在一些實施方案中，可以在添加醛和/或氰化氫之前、期間和/或之後將第一個中間溶液加熱到第一個溫度。在一些實施方案中，使第二個中間溶液保持在第一個和/或第三個溫度下以允許反應進行。例如，可以使第二個中間溶液在第一個和/或第三個溫度下保持15分鐘至250分鐘的時間，例如15分鐘至240分鐘，15分鐘至220分鐘，30分鐘至250分鐘，30分鐘至240分鐘，30分鐘至220分鐘，45分鐘至250分鐘，45分鐘至240分鐘，45分鐘至220分鐘，60分鐘至250分鐘，60分鐘至240分鐘，60分鐘至220分鐘，75分鐘至250分鐘，75分鐘至240分鐘，或75分鐘至220分鐘。

在一些實施方案中，第二個反應步驟包括上述條件和參數的一些組合。換句話說，第二個反應步驟可以包括上述溫度、pH和混合參數的任何組合。在一些實施方案中，例如，第二個反應步驟可以包括將第一個中間溶液的pH調節到在1.5至7.0範圍內的pH，在第二個溫度下將氰化氫和醛加入第一個中間溶液中以形成第二個中間溶液；並使第二個中間溶液在第二個溫度下保持 30至250分鐘的時間以形成腈中間體。

在一些情況下，第二個反應步驟也包括冷卻第二個中間溶液。這使得由該述方法製備的腈中間體形成晶體，這種晶體可以高產率獲得(例如過濾)。在一些實施方案中，例如，將第二個中間溶液冷卻到小於25°C的溫度，例如小於20°C，小於15°C，或小於10°C。產物、腈中間體

如上文所述，通過第一個反應步驟和第二個反應步驟制得腈中間體。對於腈中間體沒有特別的限制，並將根據四氨基化合物而變化。一般而言，腈中間體是具有至少兩個腈或氰基官能團和至少一個羧基官能團的有機化合物。在一些實施方案中，腈中間體是具有以下化學結構的化合物：

， 其中a是0至5，b是0至5，並且R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團。在一些實施方案中，腈中間體可以具有以上化學結構，其中a是1，且b是0、1、2、3、4或5。在一些實施方案中，腈中間體可以具有以上化學結構，其中a是1或2，且b是0、1、2、3或4。在一些實施方案中，腈中間體可以具有以上化學結構，其中a是1、2或3，且b是1、2或3。在一些實施方案中，在腈中間體中的R基團是(C₁ -C₁₀ )烷基，例如(C₁ -C₉ )烷基、(C₁ -C₈ )烷基、(C₁ -C₇ )烷基、(C₁ -C₆ )烷基或(C₁ -C₅ )烷基。在一些實施方案中，在腈中間體中的R基團是(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基，例如(C₁ -C₉ )鹵代烷基、(C₁ -C₈ )鹵代烷基、(C₁ -C₇ )鹵代烷基、(C₁ -C₆ )鹵代烷基或(C₁ -C₅ )鹵代烷基。在一些實施方案中，在腈中間體中的R基團是(C₁ -C₁₀ )鏈烯基，例如(C₂ -C₁₀ )鏈烯基、(C₁ -C₉ )鏈烯基、(C₂ -C₉ )鏈烯基、(C₁ -C₈ )鏈烯基、(C₂ -C₈ )鏈烯基、(C₁ -C₇ )鏈烯基、(C₂ -C₇ )鏈烯基、(C₁ -C₆ )鏈烯基、(C₂ -C₆ )鏈烯基、(C₁ -C₅ )鏈烯基或(C₂ -C₅ )鏈烯基。在一些實施方案中，在腈中間體中的R基團是(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團，例如(C₁ -C₉ )烷基羧酸酯、(C₁ -C₈ )烷基羧酸酯、(C₁ -C₇ )烷基羧酸酯、(C₁ -C₆ )烷基羧酸酯或(C₁ -C₅ )烷基羧酸酯基團。特別是，a和b可以與它們在四氨基化合物中的相應值對應，並且R可以與其在醛中的相應值對應。

示例性的腈中間體包括丙氨酸-N,N-二乙腈，丙氨酸-N,N-二丙腈，丙氨酸-N,N-二丁腈，丙氨酸-N-乙腈-N-丙腈，丙氨酸-N-乙腈-N-丁腈，乙基甘氨酸-N,N-二乙腈，乙基甘氨酸-N,N-二丙腈，乙基甘氨酸-N,N-二丁腈，乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈，乙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈，丙基甘氨酸-N,N-二乙腈，丙基甘氨酸-N,N-二丙腈，丙基甘氨酸-N,N-二丁腈，丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丙腈，以及丙基甘氨酸-N-乙腈-N-丁腈。

如上文所述，本文所述的方法獲得結晶形式的腈中間體。換句話說，通過所述方法獲得腈中間體的晶體，特別是不需要使用單獨的結晶步驟。此外，腈中間體不會形成乳液，所以不需要額外的機械加工(例如攪拌)以進行分離。由於不需要額外的步驟(並省去相關的時間和成本)，所以結晶形式的腈中間體的形成提高了製備方法的效率。

本文所述的兩步反應路徑有利地實現腈中間體的有效製備。換句話說，此方法能以高產率製備腈中間體。在一些實施方案中，腈中間體是以大於70%的產率形成的，例如大於75%，大於80%，大於85%，大於90%。就上限而言，腈中間體可以小於100%的產率形成，例如小於99.9%，小於99.5%，小於99%，或小於98%。

就反應產物的組成而言(例如在第二個反應步驟之後、但在冷卻得到晶體之前形成的溶液)，腈中間體的含量也是較高的。在一些實施方案中，產物包含大於80重量%的腈中間體，例如大於85重量%，大於90重量%，或大於95重量%。

反應產物可以還包含少量的未反應的反應中間體，例如雜質和/或副產物。在一些實施方案中，例如，反應產物包含小於5重量%的反應中間體，例如小於3重量%，小於2重量%，小於1重量%，或小於0.5重量%。＜ 進一步反應 ＞

如上文所述，本公開也提供反應路徑，這包括從由本文所述方法形成的腈中間體、例如丙氨酸-N,N-二腈製備甘氨酸衍生物，例如丙氨酸-N,N-二乙酸。對於甘氨酸衍生物的結構沒有特別的限制。就如其名稱所示，甘氨酸衍生物可以是屬於氨基酸的甘氨酸的結構衍生物。特別是，甘氨酸衍生物可以是任何具有至少一個羧基官能團和至少一個氨基官能團的有機化合物，其中羧基官能團和氨基官能團被1個碳原子分隔開。在一些實施方案中，用於分隔羧基和氨基官能團的碳原子可以被額外的結構部分改性。在一些實施方案中，氨基官能團的氮原子可以被額外的結構部分改性。

在一些實施方案中，甘氨酸衍生物是這樣的有機化合物：其具有兩個含羧基的官能團作為在氨基官能團的氮原子上的結構部分。例如，甘氨酸衍生物可以具有以下化學結構：

， 其中a是0至5，b是0至5，並且R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團。特別是，a和b可以與它們在二腈化合物中的相應值對應，並且R可以與其在醛中的相應值對應。在以上化學結構中，X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨。示例性的腈中間體包括丙氨酸-N,N-二乙酸，丙氨酸-N,N-二丙酸，丙氨酸-N,N-二丁酸，丙氨酸-N-乙酸-N-丙酸，丙氨酸-N-乙酸-N-丁酸，乙基甘氨酸-N,N-二乙酸，乙基甘氨酸-N,N-二丙酸，乙基甘氨酸-N,N-二丁酸，乙基甘氨酸-N-乙酸-N-丙酸，乙基甘氨酸-N-乙酸-N-丁酸，丙基甘氨酸-N,N-二乙酸，丙基甘氨酸-N,N-二丙酸，丙基甘氨酸-N,N-二丁酸，丙基甘氨酸-N-乙酸-N-丙酸，以及丙基甘氨酸-N-乙酸-N-丁酸。

在本文所述的方法中，甘氨酸衍生物可以通過將腈中間體的腈官能團 轉化成羧基官能團來形成。特別是，甘氨酸衍生物可以通過使腈中間體進行水解來形成。

對於腈中間體的水解沒有特別的限制，和可以使用任何已知的方法。在一些實施方案中，水解是在水溶液中使用強酸進行。在一些實施方案中，水解是在水溶液中使用強鹼進行。合適的強鹼包括無機堿，例如氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其組合。

水解以高產率制得甘氨酸衍生物。在一些實施方案中，甘氨酸衍生物是以大於60%的產率形成的，例如大於65%，大於70%，大於85%，大於90%。就上限而言，甘氨酸衍生物可以小於100%的產率形成，例如小於99%，小於98%，或小於95%。

應當理解的是，上文所述的變體以及其它特徵和功能或其替代方案可以組合成許多其它不同的體系或應用。本領域技術人員可以隨後考慮各種目前未預見或預期的替代方案、改進、變化或改善措施，這些也包含在以下請求項或其等同形式的範圍內。＜ 實施方案 ＞

在下文中，對於一系列實施方案的任何引用應當理解為獨立地引用這些實施方案的每一項(例如“實施方案1-4”應理解為表示 “實施方案1、2、3或4”)。

實施方案1是一種製備腈中間體的方法，此方法包括：在第一個反應步驟中使四氨基化合物與氰化氫反應，優選在第一個溫度下、然後在第二個溫度下反應，由此形成反應中間體；和在第二個反應步驟中使所述反應中間體與氰化氫和式R-CHO的醛在水溶液中反應，其中R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團，優選在第三個溫度下反應，由此形成腈中間體。

實施方案2是根據實施方案1所述的方法，其中所述腈中間體是以大於75%的產率形成的。

實施方案3是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中四氨基化合物具有下式：

， 其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₅ )烷基或(C₁ -C₅ )鏈烯基，優選(C₁ -C₃ )烷基或(C₂ -C₅ )鏈烯基。

實施方案4是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。

實施方案5是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第一個反應步驟的反應包括: 提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液，將四氨基化合物溶液的pH調節到在3.0至7.0範圍內的pH；將氰化氫加入四氨基化合物溶液以形成第一個中間溶液；將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第一個溫度；使第一個中間溶液在第一個溫度下保持至多60分鐘； 將經加熱的第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第二個溫度；和使第一個中間溶液在第二個溫度下保持至多60分鐘。

實施方案6是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第二個反應步驟的反應包括：將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第三個溫度； 將第一個中間溶液的pH調節到在1.5至7.0範圍內的pH； 在第二個溫度下將氰化氫和醛加入第一個中間溶液以形成第二個中間溶液；和使第二個中間溶液在第三個溫度下保持15至250分鐘的時間以形成腈中間體。

實施方案7是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第一個反應步驟和第二個反應步驟是在相同的容器或單個容器中進行。

實施方案8是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第二個反應步驟包括將腈中間體種子加入反應混合物中。

實施方案9是根據實施方案8所述的方法，其中腈中間體種子的添加量是基於腈中間體的理論產率計為小於1%。

實施方案10是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中使反應混合物的pH降低至少2.0，這任選地通過加入硫酸進行。

實施方案11是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第一個反應步驟是在3.0至7.0範圍內的pH下進行。

實施方案12是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第二個反應步驟是在小於5.0的pH下進行。

實施方案13是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第一個溫度是在35°C至75°C的範圍內；和/或其中第二個溫度是在50°C至100°C的範圍內。

實施方案14是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第二個溫度高於第一個溫度。

實施方案15是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中第三個溫度是在35°C至75°C的範圍內。

實施方案16是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中四氨基化合物是1,3,5,7-四氮雜金剛烷。

實施方案17是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中R是(C₁ -C₅ )烷基，並且其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₃ )烷基。

實施方案18是根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中還包括形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。

實施方案19是根據實施方案18所述的方法，其中從腈中間體形成的甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物具有下式：

， 其中：R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團，X是氫、鹼金屬、鹼土金屬或銨，a是0至5，且b是0至5。

實施方案20是根據實施方案18或19所述的方法，其中甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物的形成包括使腈中間體進行水解。

實施方案21是根據實施方案20所述的方法，其中水解包括使腈中間體與無機氫氧化物反應，所述無機氫氧化物選自氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其組合。

實施方案22是根據實施方案18-21中任一項所述的方法，其中甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物是丙氨酸-N,N-二乙酸衍生物。

實施方案23是根據實施方案18-22中任一項所述的方法，其中以至少60%的產率形成甘氨酸-N,N-二乙酸衍生物。＜ 實施例 ＞

下面參考實施例進一步說明本發明。

在室溫下將四氮雜金剛烷(6.55g)加入 50mL去離子水中以製備四氨基化合物溶液。將硫酸加入四氨基化合物溶液以將pH調節到5.0。然後，在30分鐘內將氰化氫(24mL；約15g)加入四氨基化合物溶液中，由此形成第一個中間溶液。在需要時，通過加入硫酸使第一個中間溶液的pH保持為5.0。在添加氰化氫的同時，將第一個中間溶液加熱到50°C的第一個溫度。使第一個中間溶液在第一個溫度下保持約15分鐘，然後加熱到70°C的第二個溫度。使第一個中間溶液在第二個溫度下保持4分鐘。

使第一個中間溶液冷卻到50°C。然後，將結晶丙氨酸-N,N-二乙腈(0.013g)作為種子加入第一個中間溶液中。通過添加硫酸將第一個中間溶液的pH調節到約3.0-3.5。將第二份的氰化氫(10mL；約5g)和乙醛(7.8g)加入第一個中間溶液中，由此形成第二個中間溶液。在添加氰化氫和乙醛之後，將第二個中間溶液在50°C下攪拌180分鐘。

在180分鐘之後，使第二個中間溶液冷卻到5°C。在該溶液冷卻的同時，形成結晶的反應產物。固體晶體進行過濾並乾燥過夜。對反應產物的樣品進行分析，並顯示該反應產物包含約97.05重量%的結晶丙氨酸-N,N-二腈（腈中間體）和0.20重量%的((氰基甲基)氨基)乙腈（反應中間體）。轉化率是大於99%，並且產率是97%，這兩者都明顯高於預期值。

無

無。

Claims (15)

1. 一種製備腈中間體的方法，此方法包括： 在第一個反應步驟中使四氨基化合物與氰化氫反應以形成反應中間體； 在第二個反應步驟中使所述反應中間體與氰化氫和式R-CHO的醛在水溶液中反應以形成腈中間體，其中R是(C₁ -C₁₀ )烷基、(C₁ -C₁₀ )鹵代烷基、(C₁ -C₁₀ )鏈烯基或(C₁ -C₁₀ )烷基羧酸酯基團。
2. 如請求項1的方法，其中所述腈中間體是以大於75%的產率形成的。
3. 如請求項1或2的方法，其中第一個反應步驟的反應包括： 提供包含四氨基化合物的四氨基化合物溶液； 將四氨基化合物溶液的pH調節到在3.0至7.0範圍內的pH； 將氰化氫加入四氨基化合物溶液以形成第一個中間溶液； 將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第一個溫度； 使第一個中間溶液在第一個溫度下保持至多60分鐘； 將經加熱的第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第二個溫度；和 使第一個中間溶液在第二個溫度下保持至多60分鐘。
4. 如請求項3的方法，其中第一個溫度是在35°C至75°C的範圍內；和/或其中第二個溫度是在50°C至100°C的範圍內。
5. 如請求項3的方法，其中第二個溫度高於第一個溫度。
6. 如請求項1-5中任一項的方法，其中第二個反應步驟的反應包括： 將第一個中間溶液加熱和/或冷卻到第三個溫度； 將第一個中間溶液的pH調節到在1.5至7.0範圍內的pH； 在第二個溫度下將氰化氫和醛加入第一個中間溶液以形成第二個中間溶液；和 使第二個中間溶液在第三個溫度下保持15至250分鐘的時間以形成腈中間體。
7. 如請求項6的方法，其中第三個溫度是在35°C至75°C的範圍內。
8. 如請求項1-7中任一項的方法，其中在同一個容器中進行第一個反應步驟和第二個反應步驟。
9. 如請求項1-8中任一項的方法，其中第二個反應步驟包括將腈中間體種子加入反應混合物中。
10. 如請求項9的方法，其中腈中間體種子的添加量是基於腈中間體的理論產率計為小於1%。
11. 如請求項1-10中任一項的方法，其中四氨基化合物具有下式:

    

    ， 其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 和R₆ 獨立地是(C₁ -C₅ )烷基或(C₁ -C₅ )鏈烯基。
12. 如請求項1-11中任一項的方法，其中腈中間體是丙氨酸-N,N-二腈。
13. 如請求項1-12中任一項的方法，其中第一個反應步驟是在3.0至7.0範圍內的pH下進行。
14. 如請求項1-13中任一項的方法，其中第二個反應步驟是在小於5.0的pH下進行。
15. 如請求項1-14中任一項的方法，其中四氨基化合物是1,3,5,7-四氮雜金剛烷。