TW202203910A - 檸檬酸鐵用於製備治療慢性腎病患者之貧血的藥劑之用途 - Google Patents

檸檬酸鐵用於製備治療慢性腎病患者之貧血的藥劑之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202203910A
TW202203910A TW110136784A TW110136784A TW202203910A TW 202203910 A TW202203910 A TW 202203910A TW 110136784 A TW110136784 A TW 110136784A TW 110136784 A TW110136784 A TW 110136784A TW 202203910 A TW202203910 A TW 202203910A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ferric citrate
iron
patient
average
ckd
Prior art date
Application number
TW110136784A
Other languages
English (en)
Inventor
安立奎 波拉多蘇
榮恩 班瑟爾
詹姆士 F 三世 奧利維羅
Original Assignee
凱克斯生物製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 凱克斯生物製藥公司 filed Critical 凱克斯生物製藥公司
Publication of TW202203910A publication Critical patent/TW202203910A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本發明揭示在慢性腎病患者中投與檸檬酸鐵以降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，減少對IV鐵之需求，減少對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求及/或降低與不良心臟事件有關之死亡率及發病率的方法。

Description

檸檬酸鐵用於製備治療慢性腎病患者之貧血的藥劑之用途
本申請案主張2013年11月4日提交之美國臨時申請案第61/899,866號之優先權，該案整體併入本文中。
本文揭示之方法及組合物大體上係關於檸檬酸鐵用於治療慢性腎病(CKD)患者及相關併發症之用途。
慢性腎病(CKD)為腎臟***廢物、濃縮尿液及保存電解質之能力的逐步及進行性喪失。美國國立腎臟基金會(U.S. National Kidney Foundation)根據腎臟損害之存在或不存在及腎功能水準來定義慢性腎病，而不管腎病之類型(臨床診斷)如何。腎功能之主要量度為腎小球濾過率(GFR)，通常以血清中之肌酸酐清除率及尿液肌酸酐濃度估算。慢性腎病或腎衰竭定義為在三個月或更長時間內GFR低於60 ml/min。美國國立腎臟基金會已提出基於GFR之腎功能不全五期分類：
腎功能不全之分期 (改編自國立腎臟基金會—K/DOQI)
分期 說明 肌酸酐清除率 ( 近似 GFR ： ml/min/1.73 m2 ) 代謝結果
1  GFR正常或增加—人早期腎損害風險增加或出現早期腎損害 ＞90 -
2 早期腎機能不全 60-89  副甲狀腺激素濃度開始上升(GFR為約60-80)
3 中度腎衰竭(慢性腎衰竭) 30-59  鈣吸收減少(GFR＜50) 脂蛋白活性下降 營養不良 左心室肥大發病 貧血發病
4 重度腎衰竭 15-29 三酸甘油酯濃度開始上升 高磷酸鹽血症 代謝性酸中毒 高鉀血症傾向
5 末期腎病(***) ＜15 發展氮質血症
如上表中所指示，第1期最不嚴重且第5期或ESRD最嚴重。在CKD之早期，例如在第1-4期，通常不需要透析。因此，經歷較早期CKD之患者被描述為患有非透析依賴性慢性腎病。該等患者通常亦稱為非透析慢性腎病(ND-CKD)患者。貧血通常最先在CKD第3期出現，此時GFR低於60 cc/min，需要長期透析，不過貧血可能在CKD之任何分期出現。在第5期，患者可能需要每週透析治療若干次。一旦腎臟退化過程開始，CKD之腎臟功能即不可逆地朝向末期腎病(ESRD，第5期)惡化。罹患ESRD之患者在不進行透析或腎臟移植情況下無法存活。
根據美國國立腎臟基金會，有約2600萬美國成年人患有CKD且亦有數百萬人面臨較高風險。與年齡相配之非CKD普通群體相比較，經歷較早期CKD之患者通常導致每年每位患者醫療成本增加14,000美元到22,000美元。然而，越來越多的證據證實，可藉由預防性措施、早期偵測及早期治療預防或延遲一些與CKD相關之成本增加及不良結果。
鐵缺乏及貧血為CKD (包括ESRD)之常見併發症。貧血為循環紅血球群減少之臨床表現且通常藉由較低之血液血紅蛋白濃度偵測。功能正常之腎臟產生紅血球生成素，該激素刺激紅血球前驅體之增殖及分化，最終引起紅血球生成(產生紅血球)。在CKD腎臟中，紅血球生成素之產生常常減少，導致紅血球生成素缺乏且伴隨紅血球生成之缺乏。貧血伴隨有不良心血管結果、ESRD、死亡及生活品質降低(Macdougall, Curr Med Res Opin (2010)26:473-482)。CKD中貧血之發病率隨腎功能降低而增加。約50%之非透析慢性腎病患者患有貧血，且到CKD患者開始透析時，高達70%患有貧血(Macdougall, 前述，及McClellan等人, Curr Med Res Opin (2004) 20:1501-1510)。慢性腎病(CKD)患者死亡之主導原因為心血管疾病(佔死亡人數約50%)。(US Renal Data System. Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, (2000))。
鐵缺乏為引起CKD患者貧血之重要原因。估計發病率在25至70%範圍內(Hsu等人, J Am Soc Nephrol (2002) 13: 2783-2786；Gotloib等人, J Nephrol (2006) 19: 161-167；Mafra等人, J Ren Nutr (2002) 12: 38-41；Kalantar-Zadeh等人, Am J Kidney Dis (1995) 26: 292-299；及Post等人, Int Urol Nephrol (2006) 38: 719-723)。原因包括因炎症、失血引起之鐵攝入或吸收、鐵螯合作用減少，及響應於紅血球生成刺激劑(ESA)而用於產生紅血球之鐵增加 (Fishbane等人, Am J Kidney Dis (1997) 29: 319-333；Kooistra等人, Nephrol Dial Transplant (1998) 13: 82-88；及Akmal等人, Clin Nephrol (1994) 42: 198-202)。取決於CKD分期，20-70%之CKD患者呈現較低之血鐵指數 (Quinbi等人, Nephrol Dial Transplant (2011) 26:1599-1607)。在美國，估計有超過一百萬第3或4期CKD患者患有鐵缺乏。低鐵儲量(「絕對」鐵缺乏)或可用於滿足紅血球生成要求之鐵不足(「功能性」鐵缺乏)的存在與CKD患者之血紅蛋白含量減少明顯相關。鐵缺乏可由任何一種或多種因素引起，包括例如，自食物攝入之鐵不足、鐵利用率增加、胃腸鐵吸收不良，及由腎衰竭及細菌過度生長引起之全身性吸收障礙，以及胃腸出血(Macdougall, 前述)。
當前針對CKD患者之貧血及/或鐵缺乏的護理標準係投與紅血球生成刺激劑(ESA)及/或鐵補充劑。國立腎臟基金會腎病結果品質初步調查(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)指南推薦患有第1至5期CKD之患者口服或靜脈內投與鐵且不進行透析(參見「Using iron agents:KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease」,Am J Kidney Dis (2006) 47:S58-S70)。早就已知鐵之三價鐵形式(亦稱為鐵(III)或Fe3+ )當經口投與時具有不良之生物可用性。因此，用於CKD患者鐵補充之口服調配物通常含有鐵之二價鐵形式(亦稱為鐵(II)或Fe2+ )。有若干二價鐵口服鐵製劑可用於治療，包括葡糖酸亞鐵、反丁烯二酸亞鐵及硫酸亞鐵。最常見之口服鐵補充劑為硫酸亞鐵，其可每日給與至多3次，以便提供足以治療鐵缺乏之CKD患者的劑量。然而，在一些CKD患者中，口服鐵因不良副作用而具有較差耐受性，或不能有效維持身體之足夠鐵儲量。副作用通常包括胃腸問題，諸如腹瀉、噁心、腹脹及腹部不適。此外，歸因於通常給與之頻率，口服二價鐵形式會給患者造成錠劑負擔且具有明顯的負面胃腸副作用，由此導致與口服治療方案之不順應性(Mehdi等人, 前述)。
一種替代方案為向CKD患者靜脈內投與鐵。一些研究已顯示，對於治療CKD患者之鐵缺乏及/或貧血，靜脈內鐵調配物比口服三價鐵之鐵補充劑或口服二價鐵之鐵補充劑有效(Mehdi等人, 前述)。用於治療CKD患者之有效靜脈內調配物包括羧基麥芽糖鐵、費魯莫托(ferumoxytol)、葡糖酸鐵、蔗糖鐵及葡聚糖鐵。然而，靜脈內鐵伴隨有諸如全身性過敏反應及死亡之短期風險，以及長期毒性，包括動脈粥樣硬化、感染之發生及死亡率之增加(QuinibiArzneimittelforschung (2010) 60:399-412)。此外，許多CKD診所，特別是社區站點由於缺乏透析中心之基礎建設而無法投與靜脈內鐵。這使得大部分CKD鐵缺乏患者不能進行靜脈內鐵治療。
因此，需要開發用於治療CKD患者之改良方法。
本發明之某些方面提供在臨床上安全且有效之磷酸鹽結合劑，其可用於在CKD患者(包括非透析CKD (ND-CKD)患者及末期腎病(ESRD)患者)中降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。在某些態樣中，該磷酸鹽結合劑對於向CKD患者長期投與，例如長達且包括至少56週之持續投與為臨床上安全且有效的。
根據本發明某些實施例，管理營銷批准作為磷酸鹽結合劑之候選物為本文揭示之檸檬酸鐵(亦稱為KRX-0502(檸檬酸鐵)，參見實例1)。臨床前研究已證實本文揭示之檸檬酸鐵結合膳食磷、減少膳食磷之腸吸收及降低血清磷酸鹽含量的能力(Mathew等人,J Am Soc Nephrol (2006) 17:357A；Voormolen等人,Nephrol Dial Transplant (2007) 22:2909-2916；以及Tonelli等人,Circulation (2005) 112:2627-2633)。已經在ESRD患者中進行四項有關本文揭示之檸檬酸鐵(例如，KRX-0502 (檸檬酸鐵))之臨床研究且將其作為KRX-0502 (檸檬酸鐵)試驗用新藥(IND)意見之一部分報導給美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)。作為該等研究之一的3階段長期研究(如本文所述)已確定，本文揭示之檸檬酸鐵(亦稱為KRX 0502)在四週之功效評估期內展現出血清磷相對於安慰劑的統計學上極為顯著之變化，且在52週之安全性評估期內，當與活性對照劑相比較時，其可在ESRD患者中增加鐵蛋白及運鐵蛋白飽和度(TSAT)且減少靜脈內鐵及紅血球生成刺激劑之使用。
根據本發明，已發現本文揭示之檸檬酸鐵可用作臨床上安全且有效之磷酸鹽結合劑，用以在CKD患者(包括非透析CKD (ND-CKD)患者及末期腎病(ESRD)患者)中控制及/或降低血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度、增加鐵吸收)，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。
在一個態樣中，本發明提供了降低及/或控制有需要之患者之血清磷的方法。在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者)經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵使血清磷平均減少2.00-2.50 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在另一態樣中，本發明提供了減少有需要之患者體內之血清磷的方法。在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者)經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵提供：當投與12週時間時選自1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09及2.10 mg/dl之血清磷平均降少；當投與24週時間時選自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24及2.25 mg/dl之血清磷平均減少；當投與36週時間時選自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19及2.20 mg/dl之血清磷平均減少；當投與48週時間時選自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14及2.15 mg/dl之血清磷平均減少；以及當投與52週時間時選自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29及2.30 mg/dl的血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與12週時間時使血清磷平均減少2.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與24週時間時使血清磷平均減少2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與36週時間時使血清磷平均減少2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與48週時間時使血清磷平均減少2.10 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清磷平均減少2.10 mg/dl。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者之血清磷含量的方法，其包含(a)向該患者經口投與檸檬酸鐵；(b)評估該患者之血清磷含量之變化及一或多個鐵儲存參數(諸如血清鐵蛋白含量、TSAT值及血紅蛋白濃度)之變化；以及(c)基於該患者體內該一或多個鐵儲存參數，使該患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者體內之一或多個鐵儲存參數超過在非CKD患者(例如健康人類)中發現之水準，則減少該患者接收之靜脈內鐵。舉例而言，若TSAT值為50%或更高及/或血清鐵蛋白含量為約1000微克/公升或更高、約1200微克/公升或更高、約1500微克/公升或更高、約1800或更高，或2000微克/公升或更高，則可減少該患者接受之檸檬酸鐵之量。在某些實施例中，一或多個鐵儲存參數係在投與該檸檬酸鐵之前在該患者中評估。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者體內之血清磷含量的方法，其包含(a)評估該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於500微克/公升及/或TSAT值低於50%之患者(在一些實施例中，該患者具有的血清鐵蛋白含量在500微克/公升與300微克/公升之間、450微克/公升與350微克/公升之間或在400微克/公升至300微克/公升之間，及/或TSAT值在25%與50%之間、25%與50%之間、20%與30%之間、15%與30%之間或25%與15%之間)經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值之變化；以及(d)基於該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或TSAT值，使該患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者之血清鐵蛋白含量超過500微克/公升及/或TSAT值為約50%或更高(例如55%、60%、65%或更高)，則減少該患者之靜脈內鐵。在某些實施例中，一或多個鐵儲存參數係在投與該檸檬酸鐵之前在該患者中評估。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者體內之血清磷含量的方法，其包含(a)評估該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於800微克/公升及/或TSAT值低於50%之患者(在一些實施例中，該患者具有的血清鐵蛋白含量在800微克/公升與500微克/公升之間、600微克/公升與350微克/公升之間或500微克/公升至300微克/公升之間，及/或TSAT值在25%與50%之間、20%與30%之間、15%與30%之間或25%與15%之間)經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值之變化；以及(d)基於該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或TSAT值，使該患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者之血清鐵蛋白含量超過800微克/公升及/或TSAT值為約50%或更高(例如55%、60%、65%或更高)，則減少該患者之靜脈內鐵。在某些實施例中，一或多個鐵儲存參數係在投與該檸檬酸鐵之前在該患者中評估。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者中之血清磷含量的方法，其包含(a)評估該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於1000微克/公升及/或TSAT值低於50%之患者(在一些實施例中，該患者具有的血清鐵蛋白含量在1000微克/公升與500微克/公升之間、1000微克/公升與800微克/公升之間或為1000微克/公升至300微克/公升，及/或TSAT值在25%與50%之間、20%與30%之間、15%與30%之間或25%與15%之間)經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值之變化；以及(d)基於該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或TSAT值，使該患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者之血清鐵蛋白含量超過1000微克/公升及/或TSAT值為約50%或更高(例如55%、60%、65%或更高)，則減少該患者之靜脈內鐵。在某些實施例中，一或多個鐵儲存參數係在投與該檸檬酸鐵之前在該患者中評估。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制慢性腎病患者中之血清磷含量的方法，其包含：(a)向該患者經口投與檸檬酸鐵；(b)評估該患者之血清磷含量之變化及一或多個鐵儲存參數(諸如血清鐵蛋白含量、血紅蛋白濃度及TSAT值)之變化；以及(c)增加投與該患者之檸檬酸鐵錠劑之數量以維持血清磷含量為3.5 mg/dL至5.5 mg/dL。在某些實施例中，一或多個鐵儲存參數係在投與該檸檬酸鐵之前在該患者中評估。在一些實施例中，若一或多個鐵儲存參數超過在非CKD患者(例如健康人類)中所見之水準，則減少該患者接受之檸檬酸鐵的量。舉例而言，若TSAT值為50%或更高及/或血清鐵蛋白含量為約1000微克/公升或更高、約1200微克/公升或更高、約1500微克/公升或更高、約1800或更高，或2000微克/公升或更高，則可減少該患者接受之檸檬酸鐵之量。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制慢性腎病患者中之血清磷含量的方法，其包含：(a)評估該患者中之血清鐵蛋白含量及運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於2000微克/公升、低於1800微克/公升、低於1500微克/公升、低於1000微克/公升、低於800微克/公升或低於500微克/公升且TSAT值低於50%之慢性腎病患者經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者在接受檸檬酸鐵錠劑時之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值變化；以及(d)增加投與該患者之檸檬酸鐵錠劑之數量以維持血清磷含量在3.5 mg/dL至5.5 mg/dL。在一些實施例中，投與檸檬酸鐵之患者具有的血清鐵蛋白含量在2000微克/公升與1500微克/公升之間，在1500微克/公升與1000微克/公升之間，在1000微克/公升與800微克/公升之間，在800微克/公升與500微克/公升之間，在1500微克/公升與500微克/公升之間，或在1000微克/公升與500微克/公升之間，及/或TSAT值在25%與50%之間，在20%與30%之間，在15%與30%之間或在25%與15%之間。在一些實施例中，投與檸檬酸鐵之患者未接受靜脈內鐵及/或紅血球生成刺激劑。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者中之血清磷含量的方法，其包含：(a)評估該患者中之血清鐵蛋白含量及運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於800微克/公升及/或TSAT值低於50%之慢性腎病患者(在一些實施例中，該患者具有的血清鐵蛋白含量在800微克/公升與500微克/公升之間、在600微克/公升與350微克/公升之間或為500微克/公升至300微克/公升，及/或TSAT值在25%與50%之間、在20%與30%之間、在15%與30%之間或在25%與15%之間)經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者在接受該檸檬酸鐵錠劑時之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值變化；以及(d)若該患者之血清鐵蛋白含量未超過800微克/公升及/或TSAT值未超過50%(例如，該TSAT值為25%、30%、35%、40%或45%)，則增加投與該患者之檸檬酸鐵錠劑之數量以維持血清磷含量為3.5 mg/dL至5.5 mg/dL。在具體實施例中，根據該等方法，基於該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或TSAT值，使該慢性腎病患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者之血清鐵蛋白含量超過800微克/公升及/或該患者之TSAT值為約50%或更高(例如55%、60%、65%或更高)，則減少該患者之靜脈內鐵。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者中之血清磷含量的方法，其包含：(a)評估該患者中之血清鐵蛋白含量及運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於500微克/公升及/或TSAT值低於50%之慢性腎病患者(在一些實施例中，該患者具有的血清鐵蛋白含量在500微克/公升與300微克/公升之間、在450微克/公升與350微克/公升之間或400微克/公升至300微克/公升之間，及/或TSAT值在25%與50%之間、在25%與50%之間、在20%與30%之間、在15%與30%之間或在25%與15%之間)經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者在接受該檸檬酸鐵錠劑時之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值變化；以及(d)若該患者之血清鐵蛋白含量未超過500微克/公升及/或TSAT值未超過50%，則增加投與該患者之檸檬酸鐵錠劑之數量以維持血清磷含量為3.5 mg/dL至5.5 mg/dL。在具體實施例中，根據該等方法，基於該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或TSAT值，使該慢性腎病患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者之血清鐵蛋白含量超過800微克/公升及/或該患者之TSAT值為約50%或更高(例如55%、60%、65%或更高)，則減少該患者之靜脈內鐵。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於控制接受靜脈內鐵之慢性腎病患者中之血清磷含量的方法，其包含：(a)評估該患者中之血清鐵蛋白含量及運鐵蛋白飽和度(TSAT)值；(b)向血清鐵蛋白含量低於1000微克/公升及/或TSAT值低於50%之慢性腎病患者(在一些實施例中，該患者具有的血清鐵蛋白含量在1000微克/公升與500微克/公升之間、在800微克/公升與500微克/公升之間或為500微克/公升至300微克/公升，及/或TSAT值在25%與50%之間、在25%與50%之間、在20%與30%之間、在15%與30%之間或在25%與15%之間)經口投與檸檬酸鐵；(c)評估該患者在接受該檸檬酸鐵錠劑時之血清磷含量、血清鐵蛋白含量及TSAT值變化；以及(d)若該患者之血清鐵蛋白含量未超過1000微克/公升及/或TSAT值未超過50%，則增加投與該患者之檸檬酸鐵錠劑之數量以維持血清磷含量為3.5 mg/dL至5.5 mg/dL。在具體實施例中，根據該等方法，基於該患者體內之血清鐵蛋白含量及/或TSAT值，使該慢性腎病患者接受之靜脈內鐵減少1-100%、10-50%、10-25%、30-60%、25-50%、50-75%、75-100%、80-95%或90-95%。在一個具體實施例中，若該患者體內之血清鐵蛋白含量超過1000微克/公升(例如1200微克/公升、1500微克/公升、1800微克/公升或2000微克/公升)及/或該患者之TSAT值為約50%或更高(例如55%、60%、65%或更高)，則減少該患者之靜脈內鐵。在某些實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者。在具體實施例中，檸檬酸鐵係以錠劑形式投與該患者，其中每個錠劑含有約210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒錠劑。在某些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑。在具體實施例中，該慢性腎病患者正接受透析。在一些實施例中，該慢性腎病患者未接受透析。在某些實施例中，該患者經診斷患有第1、2或3期慢性腎病。在其他實施例中，該患者經診斷患有第4或5期慢性腎病。
在又一態樣中，本發明提供增加有需要之患者體內之血清碳酸氫鹽的方法。在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者)經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵當投與至少52週時間時提供選自0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79及0.80 mEq/L之血清碳酸氫鹽增加。在一些實施例中，該檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加0.71 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積為約30 m2 /g至約40 m2 /g。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供維持有需要之患者體內之鐵儲量的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向CKD患者(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該檸檬酸鐵係以1公克錠劑劑型投與。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供改良有需要之患者中之一或多個鐵儲存參數的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向CKD患者(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，至少一個鐵儲存參數可選自血清鐵蛋白含量、運鐵蛋白飽和度(TSAT)、血紅蛋白濃度、血容比、總鐵結合能力、鐵吸收量、血清鐵含量、肝鐵含量、脾鐵含量及其組合。在一些實施例中，該檸檬酸鐵係以1公克錠劑劑型投與。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在另一個實施例中，至少一個鐵儲存參數為血容比，且改良包含增加該患者之血容比。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為血紅蛋白濃度，且改良包含增加該患者之血紅蛋白濃度。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為總鐵結合能力，且改良包含減少該患者之總鐵結合能力。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為運鐵蛋白飽和度，且改良包含增加該患者之運鐵蛋白飽和度。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為血清鐵含量，且改良包含增加該患者之血清鐵含量。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為肝鐵含量，且改良包含增加該患者之肝鐵含量。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為脾鐵含量，且改良包含增加該患者之脾鐵含量。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為血清鐵蛋白含量，且改良包含增加該患者之血清鐵蛋白含量。
在又一實施例中，至少一個鐵儲存參數為血清鐵蛋白含量，且本發明提供增加有需要之患者體內之血清鐵蛋白的方法。在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者)經口投與三價鐵劑量在210 mg -2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵當投與至少52週時間時在該患者體內提供選自150-310 ng/ml、151-309 ng/ml、152-308 ng/ml、153-307 ng/ml、154-306 ng/ml、155-306 ng/ml、155-305 ng/ml、155-304 ng/ml、155-303 ng/ml及155-302 ng/ml之血清鐵蛋白平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加150-305 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一實施例中，至少一個鐵儲存參數為運鐵蛋白飽和度(TSAT)，且本發明提供增加有需要之患者體內之運鐵蛋白飽和度(TSAT)的方法。在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者)經口投與三價鐵劑量在210 mg -2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵當投與至少52週時間時使TSAT平均增加5-10%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使該患者體內之運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加6-9%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使該患者體內之運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加8%。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一實施例中，至少一個鐵儲存參數為血紅蛋白濃度，且本發明提供增加有需要之患者體內之血紅蛋白濃度的方法。在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者)經口投與三價鐵劑量在210 mg -2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵當投與至少52週時間時使該患者體內之血紅蛋白濃度平均增加0.3-0.6 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使該患者體內之血紅蛋白濃度平均增加0.3-0.5 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.4 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供增加有需要之患者體內之鐵吸收的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向CKD患者(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該檸檬酸鐵係以1公克錠劑劑型投與。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供治療有需要之患者之鐵缺乏的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向CKD患者(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該鐵缺乏為貧血。在一些實施例中，該治療使該患者體內之血紅蛋白含量處於或高於選自12.0 g/dl及7.4 mmol/L之水準。在其他實施例中，該治療使該患者體內之血紅蛋白含量處於或高於選自13.0 g/dl及8.1 mmol/L之水準。在其他實施例中，該治療使該患者體內之血紅蛋白含量處於或高於選自6.8 mmol/L、7.1 mmol/L、7.4 mmol/L及8.1 mmol/L之水準。在其他實施例中，該治療使該患者體內之血紅蛋白含量處於或高於選自11.0 g/dl、11.5 g/dl、12.0 g/dl及13.0 g/dl之水準。在一些實施例中，該治療減少至少一種選自以下之鐵缺乏症狀：疲勞、眩暈、臉色蒼白、脫髮、興奮、虛弱、異食癖、易脆或指甲凹陷、普魯默-文森症候群(Plummer-Vinson syndrome)、免疫功能減弱、食冰癖、腿不寧症候群及其組合。在一些實施例中，該檸檬酸鐵係以1公克錠劑劑型投與。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供降低CKD患者(例如，末期腎病患者)之靜脈內(IV)鐵用量的方法。在一些實施例中，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg -2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵當投與至少52週時間時使需要投與末期腎病患者之IV鐵減少選自50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%及60%之量。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自51.0%、51.1%、51.2%、51.3%、51.4%、51.5%、51.6%、51.7%、51.9%及52.0%之平均累積IV鐵攝入量平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少51.6%。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供降低CKD患者(例如，末期腎病患者)之紅血球生成刺激劑(ESA)之用量的方法。在一些實施例中，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵當投與至少52週時間時使需要投與該患者之一或多種ESA減少選自20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%及30%之量。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自27.0%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.9%及28.0%之中值ESA攝入量減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少27.1%。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
在又一態樣中，本發明提供用於治療或降低患有慢性腎病之個體之不良心臟事件之發生率或風險的方法。在其他實施例中，本發明提供降低患有慢性腎病之個體之與不良心臟事件有關之死亡率及發病率的方法。在其他實施例中，本發明提供用於降低患有慢性腎病之個體之與不良心臟事件有關之住院發生率或風險的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向患有CKD之個體(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等方法包含將該個體之血紅蛋白含量升高至例如超過10 g/dL、超過11 g/dL、超過12 g/dL或超過13 g/dL之水準。在其他實施例中，該等方法包含使該個體之FGF-23含量降低例如至少30%、至少32%、至少35%、至少37%。
不良心臟事件可包括心臟衰竭、室性心律不齊、心肌梗塞(MI)、左心室(LV)射血分數減少、心因性猝死、主動脈根部擴張、腦血管事件(中風)、左心室肥大(LVH)，如例如藉由心動回聲圖或ECG標準(諸如索洛科夫-萊昂振幅(Sokolow-Lyon Amplitude)、康奈爾振幅(Cornell Amplitude)、索洛科夫-萊昂乘積或康奈爾乘積)所量測。
此外，在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者至多12粒且包括12粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約30 m2 /g至約40 m2 /g範圍內。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
無
在一些態樣中，本發明提供在慢性腎病(CKD)患者中使用檸檬酸鐵降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求的方法。在其他態樣中，本發明提供在患有慢性腎病之個體中使用檸檬酸鐵治療或降低不良心臟事件之發生率或風險，降低與不良心臟事件有關之死亡率及發病率，及降低與不良心臟事件有關之住院之發生率或風險的方法。
在每種情形中，該等方法包含向CKD患者(包括非透析CKD(ND-CKD)患者以及末期腎病(ESRD)患者)投與檸檬酸鐵。在一些態樣中，檸檬酸鐵之投與係在一段較長時間內發生，包括例如長達52週並且包括52週。在一些實施例中，檸檬酸鐵之投與係在長達56週並且包括56週之時間內發生。
在該等所揭示之方法之每一種中，檸檬酸鐵可經至少52週且在一些實施例中長達56週且包括56週或更長的時間段投與該等CKD患者。此外，在該等方法之每一種中，檸檬酸鐵可以含有210 mg三價鐵之1 g錠劑或囊片劑型經口投與該等CKD患者。在某些實施例中，可經一日之過程投與至多18粒錠劑或囊片。在其他實施例中，可經一日之過程投與至多12粒且包括12粒錠劑或囊片。
本發明亦提供醫藥組合物，其亦可為鐵補充劑，可投與CKD患者。該等組合物/鐵補充劑包含檸檬酸鐵以及其他醫藥學上可接受之成分(如下所述)。該等組合物/鐵補充劑經調配以向CKD患者提供鐵，且由該等組合物/鐵補充劑所提供之鐵量足以在CKD患者中增加鐵吸收，改良一或多個鐵儲存參數，治療鐵缺乏及/或治療貧血。該等組合物/鐵補充劑可以多種形式提供，如下所述。詳言之，該等組合物/鐵補充劑可以口服錠劑劑型提供。
現詳細提及檸檬酸鐵、劑型、組合物、合成方法及使用方法之某些實施例。所揭示之實施例並不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物。
檸檬酸鐵之治療性使用
如以下更詳細地陳述，本文揭示了可用於在CKD患者(包括非透析CKD(ND-CKD)患者及末期腎病(ESRD)患者)中降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激因子(ESA)之需求的方法及劑型。
因此，在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以減少及/或控制血清磷。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以增加血清碳酸氫鹽。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以改良一或多個鐵儲存參數，包括增加血清鐵蛋白、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)及增加血紅蛋白濃度。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以增加鐵吸收。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以維持鐵儲量。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以治療鐵缺乏。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以治療貧血。在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以減少對於鐵及/或紅血球生成刺激劑(ESA)的需求。
亦揭示治療CKD患者之方法。在各種態樣中，本發明提供減少及/或控制血清磷之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使血清磷減少。在各種態樣中，本發明提供增加血清碳酸氫鹽之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽增加。在各種態樣中，本發明提供改良一或多個鐵儲存參數之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使一或多個鐵儲存參數改良。在各種態樣中，本發明提供增加血清鐵蛋白之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使血清鐵蛋白增加。在各種態樣中，本發明提供增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使TSAT增加。在各種態樣中，本發明提供增加血紅蛋白濃度之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度增加。在各種態樣中，本發明提供增加鐵吸收之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使鐵吸收增加。在各種態樣中，本發明提供維持鐵儲量之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使鐵儲量維持。在各種態樣中，本發明提供治療鐵缺乏之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵提供鐵缺乏之治療。在各種態樣中，本發明提供治療貧血之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵提供貧血之治療。在各種態樣中，本發明提供減少CKD患者之靜脈內(IV)鐵用量之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使需要投與該CKD患者之IV鐵減少。在各種態樣中，本發明提供減少CKD患者之紅血球生成刺激劑(ESA)之用量的方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵當投與時使需要投與CKD患者之一或多種ESA減少。在該等方法之每一種中，檸檬酸鐵可投與長達52週且包括52週(包括長達56週且包括56週)之時間段。
慢性腎病患者
在各種態樣中，本文揭示之檸檬酸鐵係投與任何慢性腎病(CKD)患者以治療與CKD相關之任何病況及病症，諸如本文所述。在3個月內腎小球濾過率(GFR)＜60 ml/min/1.73 m2 之所有個體被歸類為患有CKD，不管存在或不存在腎臟損害。需要透析或腎臟移植的患有CKD之該等個體通常稱為末期腎病(ESRD)患者。因此，當一個患者達到有關非透析依賴性、較早期CKD之結論時，傳統地將其歸類為ESRD患者。在此之前，該等患者稱為非透析依賴性CKD患者。然而，患有晚期CKD (第5期)且尚未開始透析或尚未推薦進行移植的患者亦通常稱為非透析依賴性CKD患者。
非透析CKD (ND-CKD)患者為已經診斷患有早期慢性腎病且尚未在醫療上指導進行透析的該等患者。如上所述，美國國立腎臟基金會已定義慢性腎病之5個階段。通常，在醫療上需要透析之前，患者自第1期進展至第4期。
如本文所用，ND-CKD意欲涵蓋已經診斷患有慢性腎病但在投與檸檬酸鐵期間未進行透析之所有患者。該等患者可包括例如從未經歷透析之患者，及在一些實施例中，已經經歷透析但在投與檸檬酸鐵期間未進行透析之患者。
在各種態樣中，ESRD患者通常為已經診斷患有晚期慢性腎病之該等患者。在一些情況下，短語「末期腎病」用於指示第五期CKD。因此，如本文所用，ESRD患者為患有晚期CKD(諸如第5期)及已開始血液透析或腹膜透析及/或健康護理提供者已推薦進行腎臟移植的患者。
在一些實施例中，CKD患者呈現以下一或多種特徵：血清磷含量在2.5 mg/dL與8.0 mg/dL之間；當自磷酸鹽結合劑移除時血清磷含量大於或等於6.0 mg/dL；每日服用3至18丸乙酸鈣、碳酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆(sevelamer)(碳酸鹽或鹽酸鹽或相當的司維拉姆粉末)、任何其他充當磷酸鹽結合劑之藥劑，或任何前述之組合；血清鐵蛋白含量低於1000 mg/L；運鐵蛋白飽和度水準(TSAT)在篩查時低於50%；預期壽命超過1年；或任何前述之組合。
此外，CKD患者可服用除檸檬酸鐵外之結合劑，不過此非必需的。CKD患者可為哺乳動物且在一些實施例中為人類。在一些實施例中，CKD患者為任何年齡及/或體重之女性或男性。在一些實施例中，CKD患者為男性或非妊娠期、非哺乳期女性，其為至少18歲且已進行每週三次之血液透析及/或腹膜透析至少3個月。
血清磷
磷酸鹽對於許多細胞過程很重要。其為骨架之主要組分且為構成DNA及RNA之核酸的完整組分。此外，腺苷三磷酸(ATP)之磷酸酯鍵攜帶所有細胞功能必需之能量。磷酸鹽在骨骼、血清及尿液中充當一種緩衝劑且酶及蛋白質中磷酸基團之添加及/或缺失為調控其活性之常見機制。鑒於磷酸鹽所具有之影響寬度，其體內平衡可理解地為一種受到特別調控之過程。
CKD患者通常展現較高的血清磷酸鹽含量。在非CKD患者中，正常血清磷酸鹽含量應在0.81 mmol/L與1.45 mmol/L之間。然而，在CKD患者中，血清磷酸鹽含量通常因腎功能喪失及身體喪失其經由尿液***磷酸鹽之能力而顯著地增加。此意謂CKD患者通常經歷高磷酸鹽血症，此為一種電解質紊亂，其中血液中存在異常升高之磷酸鹽含量。高磷酸鹽血症在大部分CKD患者中發生且通常伴隨有繼發性副甲狀腺高能症及腎性骨營養不良之發展。此外，近期在透析患者中高磷酸鹽血症已伴隨有心血管死亡率之增加。血清磷之適當控制在CKD患者之臨床管理中至關重要，用以減少繼發性副甲狀腺高能症之發展及降低血管鈣化及心血管死亡率之風險。控制CKD患者中之血清磷酸鹽含量所採取的典型措施包括膳食磷限制、透析及口服磷酸鹽結合劑。不幸的是，膳食限制在晚期CKD(諸如ESRD)中具有有限之作用。因此，口服磷酸鹽結合劑為限制CKD患者之膳食磷吸收必需的。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷血清磷酸鹽含量之改良。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清磷酸鹽含量之減少。在一些實施例中，本發明提供減少CKD患者體內之血清磷的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者或非透析慢性腎病患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血清磷減少。在一些實施例中，本發明提供用於治療CKD患者之高磷酸鹽血症的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，末期腎病患者或非透析慢性腎病患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血清磷減少。在一些實施例中，本發明提供減少血清磷之方法，該等方法包含向末期腎病患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血清磷減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間。在一些實施例中投與24週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中48週時間，在一些實施例中52週時間，且在一些實施例中長達56週且包括56週時間。在一些實施例中投與53週時間。在一些實施例中投與54週時間，在一些實施例中55週時間。在一些實施例中投與56週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.00-3.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.10-2.90 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.20-2.80 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.30-2.70 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.40-2.60 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.50-2.50 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.60-2.40 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.70-2.30 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.80-2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.90-2.10 mg/dl。以上範圍係出於效率之目的以此格式揭示，且以上範圍中之任一者可與任何方法、調配物或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.00-1.25 mg/dl、1.00-1.50 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.00-1.75 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少1.00-2.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自2.00-2.25 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自2.00-2.50 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自2.00-2.75 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自2.00-3.00 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自1.00-2.25 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自1.00-2.50 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自1.00-2.75 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自1.00-3.00 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少2.00-2.50 mg/dl。以上範圍係出於效率之目的以此格式揭示，且以上範圍中之任一者可與任何方法、調配物或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.00。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.10。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自超過1.20之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.30。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.40。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.50。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.60。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.70。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.80。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過1.90。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.00。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.10。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.20。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.30。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.40。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.50。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.60。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.70。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.80。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少超過2.90 mg/dl。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於3.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.90 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.80 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.70 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.60 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.50 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.40 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.30 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.10 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於2.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.90 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.80 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.70 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.60 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.50 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.40 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.30 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少低於1.10 mg/dl。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與12週時間時使血清磷平均減少約1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09及2.10 mg/dl之一。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與12週時間時使血清磷平均減少約2.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與24週時間時使血清磷平均減少約2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24及2.25 mg/dl之一。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與24週時間時使血清磷平均減少約2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與36週時間時使血清磷平均減少約2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19及2.20 mg/dl之一。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與36週時間時使血清磷平均減少約2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與48週時間時使血清磷平均減少1.95 mg/dl、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14及2.15 mg/dl之一。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與48週時間時使血清磷平均減少約2.10 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清磷平均減少約1.95 mg/dl、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29及2.30 mg/dl之一。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清磷平均減少約2.10 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與56週時間時，如由52週之基線值所量測使血清磷平均減少約0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34及0.35 mg/dl之一。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與56週時間時，如由52週之基線值所量測使血清磷平均減少0.30 mg/dl。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自20-35%之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自20-35%、22-33%及25-30%之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少27-28.5%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清磷平均減少27-28.4%。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自超過20%、超過21%、超過22%、超過23%、超過24%、超過25%、超過26%、超過27%、超過28%、超過29%、超過30%、超過31%、超過32%、超過33%及超過34%之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自低於35%、低於34%、低於33%、低於32%、低於33%、低於32%、低於31%、低於30%、低於29%、低於28%、低於27%、低於26%、低於25%、低於24%、低於23%、低於22%及低於21%之血清磷平均減少。
在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與12週時間時提供選自1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09及2.10 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與12週時間時使血清磷平均減少2.00 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與24週時間時提供選自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24及2.25 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與24週時間時使血清磷平均減少2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與36週時間時提供選自2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19及2.20 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與36週時間時使血清磷平均減少2.20 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與48週時間時提供選自1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14及2.15 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與48週時間時使血清磷平均減少2.10 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時提供選自約1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29及2.30 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清磷平均減少2.10 mg/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與56週時間時，如由52週之基線值所量測，提供選自0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34及0.35 mg/dl之血清磷平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與56週時間時，如由52週之基線值所量測使血清磷平均減少0.30 mg/dl。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供如表A中所陳述之血清磷平均減少：
表 A：
平均血清磷 (mg/dL) 安慰劑 (n=91) 檸檬酸鐵 (n=92)
基線(第52週) 5.3 5.2
治療結束時1 (第56週) 7.2 4.9
第56週自基線之變化 1.9 -0.3
與安慰劑之最小二乘(LS)平均差異2 p值2   -2.3 p＜0.0001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。2 LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供如表B中所陳述之血清磷平均減少：
表 B ：
 N=277  基線 週數
12 24 36 48 52
檸檬酸鐵平均血清磷 (mg/dL)1 7.4 5.4 5.2 5.2 5.3 5.3
自基線之變化   -2.0 -2.2 -2.2 -2.1 -2.1
自基線之變化%   -27% -30% -30% -28% -28%
p值   ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷其血清磷之維持，由此其血清磷含量在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
血清碳酸氫鹽
代謝性酸中毒為CKD患者當身體產生過多酸時及/或當腎臟無法自身體移除足夠酸時出現的一種病況。若不經檢查，則代謝性酸中毒會導致酸血症，其中血液pH值由於身體產生之氫增加及/或身體無法在腎臟中形成碳酸氫根(HCO3 -)而下降至低於7.35。CKD患者發生代謝性酸中毒之後果可能很嚴重，包括昏迷及死亡。因此CKD患者在其血流中維持正常碳酸氫鹽含量至關重要。對於非CKD患者，血清碳酸氫鹽之典型量測值分別在22 mEq/L-28 mEq/L或22 mmol/L至28 mmol/L範圍內。然而，在CKD患者中，由於腎臟喪失其產生碳酸氫鹽之能力，會使血清碳酸氫鹽濃度大大減少。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷血清碳酸氫鹽濃度之增加。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清碳酸氫鹽濃度之增加。在一些實施例中，本發明提供增加CKD患者(諸如ESRD患者或ND-CKD患者)體內之血清碳酸氫鹽濃度的方法，該等方法包含向CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血清碳酸氫鹽濃度增加。在一些實施例中，本發明提供增加血清碳酸氫鹽濃度之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血清碳酸氫鹽濃度增加。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中52週時間，且在一些實施例中長達56週且包括56週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使該患者體內之血清碳酸氫鹽濃度平均增加0.1-1.0 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵在該患者體內提供選自0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79及0.80 mEq/L之血清碳酸氫鹽濃度平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵使該患者體內之血清碳酸氫鹽濃度平均增加0.71 mEq/L。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.70 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.71 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.72 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.73 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.74 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.75 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.76 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.77 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.78 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加超過0.79 mEq/L。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.80 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.79 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.78 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.77 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.76 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.75 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.74 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.73 mEq/L。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清碳酸氫鹽濃度平均增加低於0.72 mEq/L。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清碳酸氫鹽濃度平均增加0.71 mEq/L。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷其血清碳酸氫鹽濃度之維持，由此其血清碳酸氫鹽含量在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
鐵儲存參數
CKD患者可能展現全身鐵狀況之較低或不充分之標記物。此意謂CKD患者可能在其體內未儲存足以維持適當鐵含量之鐵。在工業化國家中生活的大多數營養良好的非CKD人群在其體內儲存有約4至5公克鐵。該鐵中有約2.5 g包含在血紅蛋白中，其經由血液載運氧。剩餘的約1.5至2.5公克鐵中大部分包含在鐵結合錯合物中，其存在於所有細胞中，而且在骨髓及諸如肝及脾之器官中濃度更高。肝之鐵儲量為非CKD人體中鐵之主要生理性儲備。在人體之總鐵含量中，約400 mg用於蛋白質中，該等蛋白質使用鐵進行細胞過程，諸如氧儲存(肌血球素)或進行產生能量之氧化還原反應(細胞色素蛋白質)。除儲存之鐵之外，亦有少量鐵(通常約3至4 mg)結合於稱為運鐵蛋白之蛋白質經由血漿循環。因為存在毒性，所以游離的可溶性二價鐵(鐵(II)或Fe2+ )通常在體內保持較低濃度。
鐵缺乏首先耗盡體內儲存之鐵。由於身體所利用之大部分鐵為血紅蛋白所需，故缺鐵性貧血為鐵缺乏之主要臨床表現。氧轉運至組織對於人類生活如此重要，以致重度貧血會因剝奪其器官中之氧而危害或殺死患有CKD的人，包括ND-CKD患者及ESRD患者在內。鐵缺乏性CKD患者在細胞用完細胞內過程所需之鐵之前會經歷由氧耗盡引起之器官損害，且在一些情況下可能因此而死亡。
存在若干全身鐵狀況之標記物，其可經量測以確定CKD患者是否具有足夠的鐵儲量來維持適當健康。該等標記物可為循環之鐵儲量、儲存在鐵結合錯合物中之鐵或二者，且亦通常稱為鐵儲存參數。鐵儲存參數可包括例如血容比、血紅蛋白濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、運鐵蛋白飽和度(TSAT)、血清鐵含量、肝鐵含量、脾鐵含量及血清鐵蛋白含量。其中，血容比、血紅蛋白濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、運鐵蛋白飽和度(TSAT)及血清鐵含量通常被稱為循環鐵儲量。肝鐵含量、脾鐵含量及血清鐵蛋白含量通常稱為儲存鐵或儲存在鐵結合錯合物中之鐵。
在一些實施例中，本發明提供有需要之患者中之一或多個鐵儲存參數的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向CKD患者(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，至少一個鐵儲存參數可選自血清鐵蛋白含量、運鐵蛋白飽和度(TSAT)、血紅蛋白濃度、血容比、總鐵結合能力、鐵吸收量、血清鐵含量、肝鐵含量、脾鐵含量及其組合。在一些實施例中，該檸檬酸鐵係以1公克錠劑劑型投與。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中52週時間，且在一些實施例中長達56週且包括56週時間。
在另一個實施例中，至少一個鐵儲存參數為血容比，且改良包含增加該患者之血容比。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為血紅蛋白濃度，且改良包含增加該患者之血紅蛋白濃度。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為總鐵結合能力，且改良包含減少該患者之總鐵結合能力。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為運鐵蛋白飽和度，且改良包含增加該患者之運鐵蛋白飽和度。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為血清鐵含量，且改良包含增加該患者之血清鐵含量。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為肝鐵含量，且改良包含增加該患者之肝鐵含量。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為脾鐵含量，且改良包含增加該患者之脾鐵含量。在其他實施例中，至少一個鐵儲存參數為血清鐵蛋白含量，且改良包含增加該患者之血清鐵蛋白含量。
血清鐵蛋白
肝之鐵蛋白儲量為體內儲存鐵之主要來源。鐵蛋白為儲存鐵且以受控制方式釋放鐵之細胞內蛋白質。在醫學上，存在於血液樣品中及/或肝組織樣品中之鐵蛋白的量反映儲存在肝中之鐵量(不過鐵蛋白普遍存在的且可在體內除肝以外之許多其他組織中發現)。鐵蛋白用於在肝中以一種無毒形式儲存鐵且將其轉運至需要鐵的區域。在非CKD患者中，正常鐵蛋白血清含量(有時稱為參考區間)通常對於男性在30-300 ng/ml之間且對於女性在15-200 ng/ml之間。然而，在CKD患者中，由於可供鐵蛋白結合且儲存在肝中之鐵量因身體喪失其吸收並儲存鐵之能力而減少，故血清鐵蛋白含量通常顯著地減少。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清鐵蛋白含量之增加。在一些實施例中，本發明提供增加有需要之患者體內之血清鐵蛋白的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，ESRD患者或ND-CKD患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使血清鐵蛋白增加。在一些實施例中，本發明提供增加血清鐵蛋白之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血清鐵蛋白增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間，在一些實施例中24週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中48週時間，且在一些實施例中52週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-400 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加110-390 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加120-380 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加130-370 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加約140-360 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加150-350 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加160-340 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加170-330 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加180-320 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加190-310 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加200-300 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加210-290 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加220-280 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加230-270 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加240-260 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-400 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-375 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-350 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-325 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-300 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加100-275 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加150-310 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加151-309 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加152-308 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加153-307 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加154-306 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加155-306 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加155-305 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加155-304 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加155-303 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加155-302 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加150-305 ng/ml。以上範圍係出於效率之目的以此格式揭示，且以上範圍中之任一者可與任何方法、調配物或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清鐵蛋白平均增加302 ng/ml。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過100 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過110 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過120 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過130 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過140 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過150 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過160 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過170 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過180 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過190 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過200 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過210 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過220 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過230 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過240 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過250 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過260 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過270 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過280 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過290 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過300 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過310 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過320 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過330 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過340 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過350 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過360 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過370 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過380 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過390 ng/ml。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自低於400 ng/ml之血清鐵蛋白平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於390 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於380 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於370 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於360 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於350 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於340 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於330 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於320 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於310 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於300 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於290 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於280 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於270 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於260 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於250 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於240 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於230 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於220 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於210 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於200 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於190 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於180 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於170 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於160 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於150 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於140 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於130 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於120 ng/ml。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於110 ng/ml。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時提供選自約280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309及310 mg/dl之血清鐵蛋白平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清鐵蛋白平均增加302 mg/ml。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加約1-100%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加約10-90%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加約20-80%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加約30-70%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加約40-60%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%及60%之血清鐵蛋白平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自48.0%、48.1%、48.2%、48.3%、48.4%、48.5%、48.6%、48.7%、48.9%、49.0%、49.1%、49.2%、49.3%、49.4%、49.5%、49.6%、49.7%、49.8%、49.9%、50.0%、50.1%、50.2%、50.3%、50.4%、50.5%、50.6%、50.7%、50.8%、50.9%及50.8%之血清鐵蛋白平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加50.8%。在一些實施例中，當投與檸檬酸鐵歷時52週時，可使血清鐵蛋白平均增加50.8%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過1%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過10%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過30%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過40%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過50%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過60%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過70%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過80%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加超過90%。該等以上邊界值係出於效率之目的而以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於100%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於90%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於80%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於70%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於60%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於50%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於40%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於30%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血清鐵蛋白平均增加低於10%。該等以上邊界值係出於效率之目的而以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時提供選自49.0%、49.1%、49.2%、49.3%、49.4%、49.5%、49.6%、39.7%、49.8%、49.9%及50.0%之血清鐵蛋白平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使血清鐵蛋白平均增加49.2%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供表C中所示之血清鐵蛋白平均增加：
表 C ：
平均鐵蛋白 (ng/mL) 1 活性對照物 (n=134) 檸檬酸鐵 (n=249)
基線(第0天) 616 595
第12週 657 751
第24週 658 847
第36週 636 863
第48週 627 882
第52週 625 897
第52週時自基線之變化自基線之變化 % 91.5% 30250.8%
在第52週相對於活性對照組之LS平均差異2   286
p值2   p＜0.0001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。2 LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷其血清鐵蛋白含量之維持，由此其血清鐵蛋白含量在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
運鐵蛋白飽和度 (TSAT)
除儲存之鐵之外，亦有少量鐵(通常約3至4 mg)結合於稱為運鐵蛋白之蛋白質經由血漿循環。因此，血清鐵含量可由在血液中循環的結合於蛋白質運鐵蛋白之鐵之量表示。運鐵蛋白為由肝產生的可結合一個或兩個三價鐵(鐵(III)或Fe3+ )離子之醣蛋白。其為血液中之鐵之最普遍的動態載體，且因此為身體能夠轉運儲存之鐵供全身使用的一種必需組分。運鐵蛋白飽和度(或TSAT)係以百分比量測且以血清鐵與總鐵結合能力之比率乘以100來計算。此值告知臨床醫師與可用於結合鐵之全部量之運鐵蛋白實際結合的血清鐵有多少。舉例而言，TSAT值為35%意謂在血液樣品中運鐵蛋白之可用鐵結合位點有35%由鐵佔據。在非CKD患者中，典型TSAT值對於男性為約15-50%且對於女性為12-45%。然而，在CKD患者中，由於可供運鐵蛋白結合之鐵的量因身體喪失其吸收及儲存鐵之能力而減少，故TSAT值通常顯著地減少。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷TSAT值之增加。在一些實施例中，本發明提供增加有需要之患者體內之運鐵蛋白飽和度(TSAT)的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，ESRD患者或ND-CKD患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之TSAT增加。在一些實施例中，本發明提供增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)之方法，該等方法包含向末期腎病患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之TSAT增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間，在一些實施例中24週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中48週時間，且在一些實施例中52週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加1-20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加1-15%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加1-12%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加5-12%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加5-10%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加6-9%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加8%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過1%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過2%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過3%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過4%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過5%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過6%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過7%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加超過8%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過9%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過10%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過11%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過12%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過13%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過14%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過15%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過16%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過17%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過18%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加超過19%。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且該等以上範圍中之任一者可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加低於20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於19%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於18%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於17%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於16%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於15%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於14%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於13%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於12%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於11%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於10%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於9%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於8%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於7%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於6%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於5%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於4%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於3%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使TSAT平均增加低於2%。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且該等以上範圍中之任一者可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中檸檬酸鐵當投與52週時間時提供選自5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%及18%之運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加8%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供表D中所示之運鐵蛋白飽和度(TSAT)平均增加：
表 D ：
平均TSAT (%) 1 活性對照物 (n=131) 檸檬酸鐵 (n=244)
 基線(第0天) 31 31
第12週 31 40
第24週 32 40
第36週 30 40
第48週 29 41
第52週 30 39
第52週時自基線之變化自基線之變化% -1-3.2% 825.8%
在第52週相對於活性對照組之LS平均差異2   10
p值2   p＜0.0001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷其TSAT值之維持，由此其運鐵蛋白飽和度(TSAT)值在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
血容比
血容比，亦稱為血球容積比或紅血球體積分數，為血液中紅血球之體積百分比。對於非CKD患者，血容比通常對於男性為血容量之約45%且對於女性為血容量之約40%。然而，在CKD患者中，血容比常常由於不良鐵吸收及/或不良鐵儲存能力而明顯耗乏。
本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以增加血容比。取決於例如CKD患者所經歷之CKD之嚴重程度、患者正經歷或未經歷之鐵吸收之量及治療健康護理專業人員之判斷，投藥之確切時間安排必定會隨患者而不同。在一些實施例中，本發明提供增加有需要之患者體內之血容比的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，ESRD患者或ND-CKD患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血容比增加。在一些實施例中，本發明提供增加CKD患者體內之血容比之方法，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血容比增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與52週時間。在一些實施例中，該增加為1%至30%。在一些實施例中，該增加為1%至20%。在一些實施例中，該增加為1%至15%，在一些實施例中該增加為1%至12%，在一些實施例中該增加為1%至10%，在一些實施例中該增加為1%至9%，在一些實施例中該增加為1%至8%，在一些實施例中該增加為1%至7%，在一些實施例中該增加為1%至6%，在一些實施例中該增加為1%至5%，在一些實施例中該增加為1%至4%，在一些實施例中該增加為1%至3%，且在一些實施例中該增加為1%至2%。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷其血容比水準之維持，由此其血液中之紅血球總體積在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
血紅蛋白濃度
血紅蛋白濃度，亦稱為紅血球血紅蛋白平均濃度或MCHC，為給定體積之濃縮紅血球中血紅蛋白蛋白質之濃度的一種量度。其通常藉由用血紅蛋白蛋白質總量除以血容比來計算。血紅蛋白濃度亦可以質量或重量分率量測且以百分比(%)呈現。然而，假定紅血球密度為1 g/ml且血漿中血紅蛋白之損失為可忽略的，則血紅蛋白濃度之質量或莫耳濃度量測值與質量或重量分率(%)在數值上係相同的。對於非CKD患者，血紅蛋白濃度之典型質量或莫耳濃度量測值分別在32 g/dl-36 g/dl範圍內或在4.9 mmol/L至5.5 mmol/L範圍內。然而，在CKD患者中，由於身體喪失其吸收及儲存鐵之能力，故血紅蛋白濃度可大大降低。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血紅蛋白濃度之增加。在一些實施例中，本發明提供增加有需要之患者體內之血紅蛋白濃度的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，ESRD患者或ND-CKD患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血紅蛋白濃度增加。在一些實施例中，本發明提供增加血紅蛋白濃度之方法，該等方法包含向CKD患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之血紅蛋白濃度增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間，在一些實施例中24週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中48週時間，且在一些實施例中52週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.1-5.0 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.1-4.0 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.1-3.0 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.1-2.0 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.1-1.0 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.2-0.9 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.3-0.8 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.3-0.7 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.3-0.6 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.3-0.5 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加0.4 g/dl。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.1 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.2 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.3 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.4 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.5 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.6 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.7 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.8 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加超過0.9 g/dl。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於1.0 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.9 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.8 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.7 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.6 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.5 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.4 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.3 g/dl。在一些實施例中，檸檬酸鐵使血紅蛋白濃度平均增加低於0.2 g/dl。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供表E中所示之血紅蛋白濃度平均增加：
表 E ：
平均血紅蛋白 (g/dL) 1 活性對照物 (n=130) 檸檬酸鐵 (n=244)
基線(第0天) 11.7 11.6
第52週 11.1 11.4
第52週時自基線之變化 -0.6 -0.2
在第52週相對於活性對照組之LS平均差異2   0.4
p值2   p=0.0105
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷其血紅蛋白濃度之維持，由此其血紅蛋白含量在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
總鐵結合能力 (TIBC)
總鐵結合能力(TIBC)為血液利用蛋白質運鐵蛋白結合鐵之能力的一種量度。TIBC通常係藉由抽取血液樣品且量測該樣品可攜帶之鐵之最大量來量測。因此，TIBC間接量測運鐵蛋白，運鐵蛋白為在血液中轉運鐵之蛋白質。對於非CKD患者，TIBC之典型質量或莫耳濃度量測值分別在250-370 μg/dL或45-66 μmol/L範圍內。然而，在CKD患者中，TIBC通常增加超過該等水準，因為身體必須產生更多運鐵蛋白以試圖傳遞鐵至紅血球前驅體細胞，從而產生血紅蛋白。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷TIBC之降低。在一些實施例中，本發明提供降低有需要之患者體內之TIBC的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，ESRD患者或ND-CKD患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之TIBC降低。在一些實施例中，本發明提供降低CKD患者體內之TIBC之方法，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者體內之TIBC降低。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與52週時間。在一些實施例中，該降低為0.1%至30%，在一些實施例中該降低為0.1%至28%，在一些實施例中該降低為0.1%至26%，在一些實施例中該降低為0.1%至25%，在一些實施例中該降低為0.1%至24%，在一些實施例中該降低為0.1%至23%，在一些實施例中該降低為0.1%至22%，在一些實施例中該降低為0.1%至21%，在一些實施例中該降低為0.1%至20%，在一些實施例中該降低為0.1%至15%，在一些實施例中該降低為0.1%至10%，且在一些實施例中該降低為0.1%至5%。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之患者(諸如ESRD患者)經歷其TIBC之維持，由此其TIBC水準在投與檸檬酸鐵期間實質上保持不變。
鐵吸收
CKD患者可能出現較低或不充分之鐵吸收，此可引起其他健康問題，諸如鐵耗盡及貧血。對於人類而言，由食物或補充劑吸收之鐵有大部分係在小腸中，特定言之在十二指腸中由存在於十二指腸內層中特化之腸上皮細胞吸收。該等細胞具有特化之轉運體分子，允許其將鐵自腸內腔移至體內。為了能被吸收，膳食鐵必須作為蛋白質(諸如血紅素)之一部分存在，或其必須呈二價鐵(鐵(II)或Fe2+ )形式。腸上皮細胞表現三價鐵還原酶Dcytb，其將三價鐵(鐵(III)或Fe3+ )還原成二價鐵。二價金屬轉運蛋白接著將鐵橫過轉運腸上皮細胞之細胞膜且轉運至細胞中。
在非CKD個人中，身體藉由改變與一或多個該等步驟相關的蛋白質之表現量來調控鐵含量。舉例而言，響應於缺鐵性貧血，細胞可能產生較多Dcytb酶及較多金屬轉運蛋白以便增加由腸內腔吸收之鐵量。在CKD患者中，身體調控一或多個該等步驟之能力減弱，此又引起鐵吸收之減少或不充分。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷鐵吸收增加。在一些實施例中，所吸收之鐵係由投與CKD患者之檸檬酸鐵提供；其為由腸內腔吸收至體內之三價鐵離子。由於檸檬酸鐵係經口投與，故鐵吸收之增加經由腸發生。在不希望受任何理論束縛時，咸信鐵吸收之增加可可歸因於投與CKD患者之檸檬酸鐵中檸檬酸鹽之存在。一些研究已顯示，鐵與檸檬酸鹽之組合(檸檬酸之共軛鹼)的投與用以顯著增加(例如增加若干倍)由膳食來源吸收之鐵的量(參見例如，Ballot等人,Br. J. Nutr. (1987) 57, 331-343；Gillooly等人,Br. J. Nutr. (1983) 49, 331-342；Zhang等人,Eur. J. Nutr. (2007) 46, 95-102；及Salovaara等人,J. Agric. Food Chem. (2002) 50, 6233-6238)。
本文揭示之檸檬酸鐵可投與CKD患者以增加鐵吸收。取決於例如CKD患者所經歷之CKD之階段、患者正經歷或未經歷之鐵吸收之量及治療健康護理專業人員之判斷，投藥之確切時間安排必定會隨患者而不同。在一些實施例中，本發明提供增加末期腎病患者體內之鐵吸收的方法，該等方法包含向該患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該等患者所吸收之鐵的量增加。在一些實施例中，本發明提供增加末期腎病患者體內之鐵吸收之方法，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者所吸收之鐵的量增加。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與52週時間。
鐵缺乏及貧血
如上所述，在工業化國家中生活的大部分營養良好之非CKD人群之體內以某種方式儲存有約4至5公克鐵(例如，呈循環鐵或儲存鐵或二者形式)。此量之減少表示鐵缺乏，這在CKD患者中常常見到。在病況已進展至缺鐵性貧血之前，CKD患者中可出現鐵缺乏之症狀。鐵缺乏之症狀可包括例如疲勞、眩暈、臉色蒼白、脫髮、興奮興奮、虛弱、異食癖、易脆或指甲凹陷、普魯默-文森症候群(覆蓋舌、咽及食道之黏膜疼痛性萎縮)、免疫功能減弱、食冰癖及腿不寧症候群等等。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷鐵缺乏之改良。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷鐵缺乏之減少。該減少可能在CKD患者體內之鐵總量經由投與本文揭示之檸檬酸鐵而增加時發生。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷鐵缺乏之一或多種症狀的減少，其中該等症狀係選自疲勞、眩暈、臉色蒼白、脫髮、興奮、虛弱、異食癖、易脆或指甲凹陷、普魯默-文森症候群(覆蓋舌、咽及食道之黏膜疼痛性萎縮)、免疫功能減弱、食冰癖、腿不寧症候群及前述之組合。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷鐵缺乏之一或多種症狀之消除，其中該等症狀係選自疲勞、眩暈、臉色蒼白、脫髮、興奮、虛弱、異食癖、易脆或指甲凹陷、普魯默-文森症候群(覆蓋舌、咽及食道之黏膜疼痛性萎縮)、免疫功能減弱、食冰癖、腿不寧症候群及前述之組合。
在一些實施例中，該鐵缺乏為貧血。在一些實施例中，該鐵缺乏為缺鐵性貧血。缺鐵性貧血以較低的循環紅血球含量為特徵，且在CKD患者中可由鐵之膳食攝入、吸收及/或儲存不足所引起。當體內之鐵量不足時，通常不會形成紅血球，其含有結合於血紅蛋白中之鐵。
缺鐵性貧血通常以臉色蒼白(由皮膚及黏膜中氧血紅素減少引起之蒼白顏色)、疲勞、頭昏眼花及虛弱為特徵。然而，缺鐵性貧血之病徵可在CKD患者間變化。由於CKD患者之鐵缺乏往往會緩慢發展，故可能出現對該疾病之適應且其可能在一段時間內未意識到。在一些情況下，CKD患者可出現呼吸困難(難以呼吸)、異食癖(反常的強迫性進食)、常常導致OCD型強迫症之焦慮、興奮或悲傷、心絞痛、便秘、嗜睡、耳鳴、口腔潰瘍、心悸、脫髮、昏厥或感覺頭暈、抑鬱、施力時呼吸困難、肌肉抽搐、淺黃色皮膚、發麻(麻痹)或燒灼感、月經週期不至、經期出血過多、社交能力發育減慢、舌炎(舌部炎症或感染)、口角炎(口角處之發炎性病變)、凹甲(勺形指甲)或指甲較弱或易脆、食慾不良、搔癢病(廣泛性瘙癢)、普魯默-文森症候群(覆蓋舌、咽及食道之黏膜之疼痛性萎縮)及腿不寧症候群等。
貧血通常係基於由來自患者之血液樣品量測之全血球計數來診斷。通常，利用自動計數器、藉由流動式細胞測量術報導樣品中之紅血球總數、血紅蛋白含量及紅血球大小。然而，可使用顯微鏡檢驗顯微鏡載片上染色之血液塗片以便對樣品中之紅血球總數進行計數且診斷貧血。在許多國家中，量測四個參數(紅血球計數、血紅蛋白濃度、平均紅血球體積及紅血球分佈寬度)來確定貧血之存在。世界衛生組織(World Health Organization)已設定血紅蛋白含量(Hb)之某些臨限值，由此當CKD患者之血紅蛋白含量降至低於彼等值時，可診斷為貧血。該等值為：對於0.5-5.0歲之兒童，Hb=11.0 g/dL或6.8 mmol/L；對於5-12歲之兒童，Hb=11.5 g/dL或7.1 mmol/L；對於12-15歲之青少年，Hb=12.0 g/dL或7.4 mmol/L；對於15歲及更大年齡之非懷孕女性，Hb=12.0 g/dL或7.4 mmol/L；對於懷孕女性，Hb=11.0 g/dL或6.8 mmol/L；以及對於超過15歲之男性，Hb 13.0 g/dL或8.1 mmol/L。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷貧血之改良。根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷缺鐵性貧血之改良。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷貧血或缺鐵性貧血之一或多種症狀之減少。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷貧血或缺鐵性貧血之一或多種症狀之消除。在一些實施例中，貧血缺鐵性貧血之一或多種症狀係選自臉色蒼白、疲勞、頭昏眼花、虛弱、呼吸困難、異食癖、焦慮、興奮或悲傷、心絞痛、便秘、嗜睡、耳鳴、口腔潰瘍、心悸、脫髮、昏厥或感覺頭暈、抑鬱、施力時呼吸困難、肌肉抽搐、淺黃色皮膚、發麻(麻痹)或燒灼感、月經週期不至、經期出血過多、社交能力發育減慢、舌炎、口角炎、凹甲、食慾不良、搔癢病、普魯默-文森症候群、腿不寧症候群及前述之組合。
在一些實施例中，由於血紅蛋白含量升高及/或保持高於臨限水準，故根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷貧血及/或缺鐵性貧血之改良。在一些實施例中，揭示一種治療CKD患者之貧血的方法，該方法包含向該CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於在11.0 g/dL-13.0 g/dL範圍內之含量，包括選自11.0 g/dL、11.5 g/dL、12.0 g/dL及13.0 g/dL之含量。在一些實施例中，揭示一種治療CKD患者之貧血的方法，該方法包含向該CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於選自6.8 mmol/L、7.1 mmol/L、7.4 mmol/L及8.1 mmol/L之含量。在一些實施例中，揭示一種治療男性CKD患者之貧血的方法，該方法包含向該男性CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該男性CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於選自13.0 mmol/L及8.1 mmol/L之含量。在一些實施例中，揭示一種治療女性CKD患者之貧血的方法，該方法包含向該女性CKD患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該女性CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於選自12.0 mmol/L及7.4 mmol/L之含量。
在一些實施例中，揭示用於治療CKD患者之貧血之方法中的檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵使該CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於在11.0 g/dL-13.0 g/dL範圍內之含量，包括選自11.0 g/dL、11.5 g/dL、12.0 g/dL及13.0 g/dL之含量。在一些實施例中，揭示用於治療CKD患者之貧血之方法中的檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵使該CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於選自6.8 mmol/L、7.1 mmol/L、7.4 mmol/L及8.1 mmol/L之含量。在一些實施例中，揭示用於治療男性CKD患者之貧血之方法中的檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵使該男性CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於選自13.0 g/dL及8.1 mmol/L之含量。在一些實施例中，揭示用於治療女性CKD患者之貧血之方法中的檸檬酸鐵，其中該檸檬酸鐵使該女性CKD患者之血紅蛋白含量處於或高於選自12.0 g/dL及7.4 mmol/L之含量。
靜脈內鐵
CKD患者可能有鐵缺乏之風險或可能罹患鐵缺乏。鐵缺乏，亦稱為鐵質缺乏或血鐵過少，為一種常見類型的營養缺乏，且可在CKD患者中由於身體喪失其由腸內腔吸收鐵及/或儲存鐵供長期使用之能力而發生。當體內鐵缺失或減少未藉由例如自膳食攝入充足鐵而得到補償時，可隨時間發展鐵缺乏。當鐵缺乏之狀態保持未校正時，其可引起缺鐵性貧血。因此，未經治療之長期鐵缺乏地一個直接後果可為缺鐵性貧血且在一些情況下為貧血。
在CKD患者中，通常存在三種可用於治療缺鐵性貧血之手段。第一種方法為食用高鐵食物。若該方式不足，則臨床醫師可開具口服鐵補充劑。然而，許多口服鐵補充劑會在CKD患者中造成眾多不良副作用，從而導致患者之不順應性。在CKD患者無法服用口服鐵補充劑之彼等情況下，其可能需要靜脈內鐵補充。
靜脈內(IV)鐵補充為藉由用針經肌肉或在靜脈中注射來傳遞鐵的一種方法。接受IV鐵之CKD患者通常由於無法服用口服鐵而採取此方式。詳言之，ESRD患者已開始透析且在透析期間常常會失血。該等患者通常亦採用紅血球生成刺激劑(ESA-參見下文)且可能同樣因此而需要額外的鐵。靜脈內鐵係經由附接至含鐵溶液之IV袋的針傳遞至CKD患者之靜脈中。該程序係在醫生辦公室或診所中發生，且取決於醫師所指定之治療，可能耗費若干小時。CKD患者通常在若干次就醫過程中接受鐵注射，直至其鐵含量為適當的。在一些情況下，CKD患者可能需要持久的IV鐵補充。
IV鐵補充之副作用包括：胃腸疼痛，包括噁心及痙攣；呼吸問題；皮膚問題，包括皮疹；胸痛；低血壓；以及全身性過敏反應等等。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷對於IV鐵補充之需求減少。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷累積IV鐵補充之減少。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之靜脈內(IV)鐵用量的方法，該等方法包含向CKD患者(特別是ESRD患者)經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者之IV鐵用量減少。在一些實施例中，本發明提供減少末期腎病患者之靜脈內(IV)鐵用量之方法，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者之IV鐵用量減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與52週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少1-100%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少10-90%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少20-80%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少30-70%。以上範圍係出於效率之目的以此格式揭示，且以上範圍中之任一者可與任何方法、調配物或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少40-60%。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%及60%之平均累積IV鐵攝入量之平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自51.0%、51.1%、51.2%、51.3%、51.4%、51.5%、51.6%、51.7%、51.9%及52.0%之平均累積IV鐵攝入量之平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少51.6%。在一些實施例中，檸檬酸鐵當經52週時間投與時使平均累積IV鐵攝入量平均減少51.6%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過10%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過30%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過40%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過50%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自低於100%之平均累積IV鐵攝入量之平均減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於90%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於80%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於70%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於60%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於50%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於40%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於30%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於10%。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過60%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過70%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過80%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過90%。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(諸如ESRD患者)經歷所需IV鐵補充量之維持，由此該CKD患者所接受之IV鐵補充之總量在檸檬酸鐵投與期間實質上保持不變。
紅血球生成刺激劑
除以上闡述的控制CKD患者之缺鐵性貧血之手段外，CKD患者，特別是ESRD患者亦可採用一或多種紅血球生成刺激劑(ESA)嘗試控制貧血。ESA藉由幫助身體產生紅血球來起作用。該等紅血球隨後由骨髓釋放至血流中，在血流中其幫助維持血液鐵含量。紅血球生成刺激劑，通常縮寫為ESA，為結構及/或功能類似於細胞因子紅血球生成素(其刺激體內紅血球產生(紅血球生成))的藥劑。典型的ESA在結構上及生物學上類似於天然存在之蛋白質紅血球生成素。市售ESA之實例包括紅血球生成素(Epo)、依伯汀α (Epoetin alfa)(Procrit/Epogen)、依伯汀β(NeoRecormon)、達貝泊汀α (Darbepoetin alfa)(Aranesp)及甲氧基聚乙二醇-依伯汀β(Mircera)。目前在美國被批准進行銷售的兩種ESA為依伯汀α(Procrit,Epogen)及達貝泊汀α(Aranesp)。
通常將ESA給與ESRD患者。該等患者通常由於其無法產生足夠紅血球生成素而具有較低血紅蛋白含量。使用ESA最常發生之副作用包括：高血壓；腫脹；發熱；眩暈；噁心；以及注射部位疼痛等等。除該等副作用以外，亦存在若干由使用ESA引起之安全問題。ESA使靜脈血栓栓塞(靜脈中血液凝結)之風險增加。ESA亦可使血紅蛋白升高過高，由此使患者有較高的心臟病發作、中風、心臟衰竭及死亡風險。
根據本文揭示之方法治療之CKD患者可能經歷維持血紅蛋白含量所需之ESA量減少。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷ESA用量之減少。在一些實施例中，本發明提供減少CKD患者(特別是ESRD患者)之ESA用量的方法，該等方法包含向該患者經口投與檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者之ESA用量減少。在一些實施例中，本發明提供減少末期腎病患者之ESA用量之方法，該等方法包含向該患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵，其中檸檬酸鐵使該患者之ESA用量減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與52週時間。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使中值ESA攝入量減少1-50%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使中值ESA攝入量減少10-40%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使中值ESA攝入量減少20-30%。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%及30%之中值ESA攝入量減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵提供選自27.0%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.9%及28.0%之中值ESA攝入量減少。在一些實施例中，檸檬酸鐵使中值ESA攝入量減少27.1%。在一些實施例中，檸檬酸鐵當投與52週時間時使中值ESA攝入量減少27.1%。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過20%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過21%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過22%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過23%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過24%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過25%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過26%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過27%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過28%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少超過29%。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、如以下所揭示之下邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於30%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於29%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於28%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於27%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於26%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於25%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於24%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於23%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於22%。在一些實施例中，檸檬酸鐵使平均累積IV鐵攝入量平均減少低於21%。該等以上邊界值係出於效率之目的以此格式揭示，且以上任何邊界值均可與任何方法、調配物、以上所揭示之上邊界值或其組合相組合。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者(特別是ESRD患者)經歷維持血紅蛋白含量所需之ESA量之維持，由此該患者使用之ESA之總量在檸檬酸鐵投與期間實質上保持不變。
不良心臟事件
心血管疾病為引起慢性腎病(CKD)患者死亡之常見原因。儘管在CKD患者中傳統動脈粥樣硬化風險因素之發生率較高，但與冠狀動脈疾病(CAD)相比較，心臟衰竭、心律不整及心因性猝死在CKD患者之心血管相關死亡率中佔更高比例。左心室肥大(LVH)及左心室功能不全為CKD中常見的引起非動脈粥樣硬化性心血管損傷之機制。心臟病，包括冠狀動脈疾病、左心室肥大(LVH)及心臟衰竭(HF)，在慢性腎病(CKD)患者中很常見。隨著腎小球濾過率(GFR)降低及透析時間增加，LVH似乎愈來愈普遍。已在多達47%的尚未進行透析之慢性腎病(CKD)患者中發現LVH，且腎功能程度愈來愈低之該等患者的LVH發病率更高且更嚴重(Elias MF, Sullivan LM, Elias PK等人, Left ventricular mass, blood pressure, and lowered cognitive performance in the Framingham offspring.Hypertension 2007; 49:439；Barrios V, Escobar C, Calderon A等人, Prevalence of left ventricular hypertrophy detected by Cornell voltage-duration product in a hypertensive population.Blood Press 2008; 17:110；Ang D, Lang C. The prognostic value of the ECG in hypertension: where are we now?J Hum Hypertens 2008; 22:460；Levy D, Garrison RJ, Savage DD等人, Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study.N Engl J Med 1990; 322:1561)。在開始透析之患者中有42%(Koren MJ, Devereux RB, Casale PN等人, Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension.Ann Intern Med 1991; 114:345)及在已經進行血液透析10年之患者中有多達75%(Verdecchia P, Carini G, Circo A等人, Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study.J Am Coll Cardiol 2001; 38:1829)藉由心動回聲圖記錄同心性LVH。
LVH為引起CKD患者死亡之一種重要預測因子，且貧血之出現已作為CKD中LVH及HF以及包括死亡在內之不良心血管結果發生及進展的重要獨立風險因素(Verdecchia P, Carini G, Circo A等人, Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study.J Am Coll Cardiol 2001; 38:1829；Beache GM, Herzka DA, Boxerman JL等人, Attenuated myocardial vasodilator response in patients with hypertensive hypertrophy revealed by oxygenation-dependent magnetic resonance imaging.Circulation 2001; 104:1214；Carluccio E, Tommasi S, Bentivoglio M等人, Prognostic value of left ventricular hypertrophy and geometry in patients with a first, uncomplicated myocardial infarction.Int J Cardiol 2000; 74:177)。
LVH之存在對於臨床上至關重要，因為其伴隨心臟衰竭、室性心律不齊、心肌梗塞後死亡、左心室射血分數減少、心因性猝死、主動脈根部擴張及腦血管事件之發生率增加。一般而言，伴隨LVH之心臟衰竭的發生係由左心室收縮功能降低及/或舒張功能不全引起。左心室重塑之不利影響可為進展至明顯心臟衰竭之重要決定因素。
不意欲受理論限制，可解釋貧血與LVH發生之間之關係的潛在機制包括：傳遞至心肌之氧減少的影響，可能導致肌細胞壞死及細胞凋亡增加，貧血相關性心輸出量增加及全身血管阻力減小、氧化應激增加及交感神經系統活化(Burke AP, Farb A, Liang YH等人, Effect of hypertension and cardiac hypertrophy on coronary artery morphology in sudden cardiac death.Circulation 1996; 94:3138；Norton GR, Woodiwiss AJ, Gaasch WH等人, Heart failure in pressure overload hypertrophy. The relative roles of ventricular remodeling and myocardial dysfunction.J Am Coll Cardiol 2002; 39:664；Gardin JM, McClelland R, Kitzman D等人, M-mode echocardiographic predictors of six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure, and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study).Am J Cardiol 2001; 87:1051)。
在CKD中，患有CKD及心臟病之患者的愈來愈嚴重之貧血伴隨有更頻繁且更嚴重之LVH、左心室擴張、HF及更差的各種原因及心臟預後。鑒於CKD中逐漸加重之貧血伴隨程度愈來愈嚴重之LVH及心臟衰竭，故根據本發明之態樣，校正與貧血有關之不足對HF及LVH之臨床特徵具有一種有益影響。此包括HF之臨床表現及LVH之後續發展及進展。
若干通常不加控制之短期研究已表明，在HF及CKD患者中以紅血球生成素改良貧血達到約10至12 g/dL之Hgb含量可改良HF之臨床表現且降低住院率(Pierdomenico SD, Lapenna D, Cuccurullo F. Regression of echocardiographic left ventricular hypertrophy after 2 years of therapy reduces cardiovascular risk in patients with essential hypertension.Am J Hypertens 2008; 21:464)。然而，鑒於與紅血球生成素之使用相關的相當出人意料之不良結果，有可能使患者因旨在滿足正常或接近正常之Hgb含量進行的紅血球生成素治療而具有增加的發病及/或死亡風險。
LVH自身為CKD患者中不良心血管結果之一種有效預後標誌，在一些患者中其消退伴隨Hgb含量自低於10 g/dL提高至高達10 g/dL以上之含量。此外，不意欲受限制，將Hgb進一步升高至更高的正常水準似乎不會進一步引起LVH之消退或臨床改良。LVH之基線幾何形狀可為確定LVH患者對貧血校正之後續臨床反應的重要因素。
纖維母細胞生長因子23(FGF-23)含量之升高應理解為心血管疾病之一種新穎風險因素。FGF-23含量升高與CKD及非CKD群體之LVH、心血管疾病事件及死亡之發病及發生不相關。此外，近期之研究證實，FGF-23直接誘發LVH，表明FGF-23不僅僅為心血管風險之生物標記物。(Faul C, Amaral AP, Oskouei B等人, FGF23 induces left ventricular hypertrophy.J Clin Invest . 2011;121(11):4393-4408)
增加FGF23含量有助於使CKD中之血清磷酸鹽維持在正常範圍內，FGF-23之濃度隨著估算腎小球濾過率(eGFR)之減少而增加且有助於維持正常的磷酸鹽體內平衡，不過其藉由刺激更多的泛腎元磷酸鹽***且降低1,25-二羥維生素D含量使腎質量減輕。非經腸鐵抑制腎小管之磷酸鹽再吸收及維生素D之1-α-羥基化，導致低磷酸鹽血症。資料表明，低磷酸鹽血症係由FGF23增加介導的。
在透析前CKD、偶發及正發ESRD及腎臟移植接受者群體中進行之前瞻性研究證實，FGF23含量升高與CKD之進展及心血管事件及死亡之發生無關。最初認為該等觀察結果係由充當毒性之高敏感性生物標記物的FGF23含量因磷酸鹽而升高所驅使。然而，現已顯示FGF23自身可介導『脫靶』，引導心臟中之末梢器官毒性，此表明FGF23含量升高可為CKD中不良結果之一種新穎機制。
在又一態樣中，本發明提供用於治療或降低患有慢性腎病之個體之不良心臟事件之發生率或風險的方法。在其他實施例中，本發明提供降低患有慢性腎病之個體之與不良心臟事件有關之死亡率及發病率的方法。在其他實施例中，本發明提供用於降低患有慢性腎病之個體之與不良心臟事件有關之住院發生率或風險的方法。在一些實施例中，該等方法包含每日向患有CKD之個體(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約1 g至約18 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等方法包含每日向患有CKD之個體(例如，非透析慢性腎病患者或末期腎病患者)經口投與在約6 g至約12 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等方法包含將該個體之血紅蛋白含量升高至例如超過10 g/dL、超過11 g/dL、超過12 g/dL或超過13 g/dL之水準。在其他實施例中，該等方法包含使該個體之FGF-23含量降低例如至少30%、至少32%、至少35%、至少37%。在某些實施例中，完整FGF-23含量係在血清或血漿中量測。在其他實施例中，C末端FGF-23片段係在來自CKD患者之血清或血漿中量測。在一些實施例中，完整FGF-23及C末端FGF-23片段係在來自CKD患者之血清或血漿中量測。熟習此項技術者已知或本文所述之技術可用於量測完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段，諸如西方墨點法(Western blot)、ELISA及其他免疫分析。在某些方法中，該方法包含降低血清磷酸鹽濃度。
不良心臟事件可包括心臟衰竭、室性心律不齊、心肌梗塞(MI)、左心室(LV)射血分數減少、心因性猝死、主動脈根部擴張、腦血管事件(中風)、左心室肥大(LVH)，如例如藉由心動回聲圖或ECG標準(諸如索洛科夫-萊昂振幅、康奈爾振幅、索洛科夫-萊昂乘積或康奈爾乘積)所量測。
在某些實施例中，本文提供用於降低CKD患者之一或多種不良心臟事件之發生率的方法，其包含向該患者投與檸檬酸鐵。在某些實施例中，本文提供用於減少CKD患者之與一或多種不良心臟事件相關之一或多種症狀之數量及/或發作的方法，其包含向該患者投與檸檬酸鐵。在某些實施例中，本文提供用於在CKD患者中預防一或多種不良心臟事件，或預防與一或多種不良心臟事件相關之一或多種症狀之發作的方法，其包含向該患者投與檸檬酸鐵。在一個實施例中，該不良心臟事件為心臟衰竭。在另一個實施例中，該不良心臟事件為室性心律不齊。在另一個實施例中，該不良心臟事件為心肌梗塞(MI)。在另一個實施例中，該不良事件為左心室(LV)射血分數減小。在另一個實施例中，該不良事件為心因性猝死。在另一個實施例中，該不良事件為主動脈根部擴張。在另一個實施例中，該不良事件為腦血管事件(中風)。在一個具體實施例中，該不良事件為左心室肥大(LVH)。
在具體實施例中，本文提供用於治療CKD患者之一或多種不良心臟事件的方法，其包含：(a)評估CKD患者之一或多種不良心臟事件；以及(b)向診斷患有一或多種不良心臟事件之CKD患者投與檸檬酸鐵。在一些實施例中，本文提供用於治療CKD患者之一或多種不良心臟事件的方法，其包含：(a)評估診斷患有一或多種不良心臟事件之CKD患者的FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)；以及(b)向診斷患有一或多種不良心臟事件且具有升高之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)之CKD患者投與檸檬酸鐵。在一個具體實施例中，該治療一或多種不良心臟事件之方法使與該一或多種不良心臟事件相關之症狀數量減少及/或預防與該一或多種不良心臟事件相關之一或多種症狀發作。在一個實施例中，根據此段中所揭示之方法，每日投與該患者之檸檬酸鐵的劑量可：(i)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)降低的情況下得以減少或維持，或(ii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低的情況下增加。在另一個實施例中，根據此段中所揭示之方法，投與該患者之檸檬酸鐵的劑量可：(i)在該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白濃度、血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量情況下減少；(ii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)降低且該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白、血清鐵蛋白及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量情況下減少；以及(iii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)相對於正常健康人類之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)範圍仍較高或CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低至少15%、20%或30%的情況下增加；或(iv)在該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白濃度、血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上未超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內的含量且CKD患者體內之FGF-23含量相對於正常健康人類之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)範圍仍較高或CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低至少15%、20%或30%的情況下增加。在某些實施例中，根據此段中所揭示之方法，亦監測該CKD患者之一或多種不良心臟事件之進展。在一個實施例中，該不良心臟事件為心臟衰竭。在另一個實施例中，該不良心臟事件為室性心律不齊。在另一個實施例中，該不良心臟事件為心肌梗塞(MI)。在另一個實施例中，該不良事件為左心室(LV)射血分數減小。在另一個實施例中，該不良事件為心因性猝死。在另一個實施例中，該不良事件為主動脈根部擴張。在另一個實施例中，該不良事件為腦血管事件(中風)。在一個具體實施例中，該不良事件為左心室肥大(LVH)。
在某些實施例中，本文提供治療CKD患者之一或多種不良心臟事件的方法，其包含：(a)評估CKD患者之一或多種不良心臟事件；(b)向診斷患有一或多種心臟事件之CKD患者投與檸檬酸鐵；以及(c)監測該CKD患者之以下一種、兩種或全部：(i)一或多個鐵儲存參數、(ii)FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)及/或(iii)血清磷含量。在一些實施例中，本文提供用於治療CKD患者之一或多種不良心臟事件之方法，其包含：(a)評估診斷患有一或多種不良心臟事件之CKD患者之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)；(b)向診斷患有一或多種不良心臟事件且具有升高之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)的CKD患者投與檸檬酸鐵；以及(c)監測該CKD患者之以下一種、兩種或全部：(i)一或多個鐵儲存參數、(ii)FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)及/或(iii)磷酸鹽含量。在一個具體實施例中，該治療一或多種不良心臟事件之方法使與該一或多種不良心臟事件相關之症狀數量減少及/或預防與該一或多種不良心臟事件相關之一或多種症狀發作。在一個實施例中，根據此段中所揭示之方法，每日投與該患者之檸檬酸鐵的劑量可：(i)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)降低的情況下得以減少或維持，或(ii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低的情況下增加。在另一個實施例中，根據此段中所揭示之方法，投與該患者之檸檬酸鐵之劑量可：(i)在該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白濃度、血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量情況下減少；(ii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)減少且該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白、血清鐵蛋白及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量情況下減少；以及(iii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)相對於正常健康人類之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端-23片段)範圍仍較高，或CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低至少15%、20%或30%情況下增加；或(iv)在該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白濃度、血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上未超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量且CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)相對於正常健康人類之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端-23片段)範圍仍較高，或CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低至少15%、20%或30%情況下增加。在某些實施例中，根據此段中所揭示之方法，亦監測該CKD患者之一或多種不良心臟事件之進展。在一個實施例中，該不良心臟事件為心臟衰竭。在另一個實施例中，該不良心臟事件為室性心律不齊。在另一個實施例中，該不良心臟事件為心肌梗塞(MI)。在另一個實施例中，該不良事件為左心室(LV)射血分數減小。在另一個實施例中，該不良事件為心因性猝死。在另一個實施例中，該不良事件為主動脈根部擴張。在另一個實施例中，該不良事件為腦血管事件(中風)。在一個具體實施例中，該不良事件為左心室肥大(LVH)。
在一些實施例中，本文提供預防CKD患者之一或多種不良心臟事件，或預防CKD患者之與一或多種不良心臟事件相關之一或多種症狀之發作的方法，其包含：(a)評估CKD患者之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)；(b)向具有升高之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)的CKD患者投與檸檬酸鐵；以及(c)監測該CKD患者之以下一種、兩種或全部：(i)一或多個鐵儲存參數、(ii)FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)及/或(iii)血清磷含量。在一個具體實施例中，該治療一或多種不良心臟事件之方法使與該一或多種不良心臟事件相關之症狀數量減少及/或預防與該一或多種不良心臟事件相關之一或多種症狀發作。在某些實施例中，該CKD患者之血清或血漿中的完整FGF-23含量為50 pg/mL、75 pg/mL、100 pg/mL、125 pg/mL、150 pg/mL、175 pg/mL、200 pg/mL、250 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL或350 pg/mL。在一些實施例中，該CKD患者之血清或血漿中的完整FGF-23含量在50 pg/mL至100 pg/mL之間、100 pg/mL至200 pg/mL之間、200 pg/mL至300 pg/mL之間、150 pg/mL至250 pg/mL之間、250 pg/mL至350 pg/mL之間或300 pg/mL至375 pg/mL之間。在某些實施例中，該CKD患者之血清或血漿中之C末端FGF-23片段為60 RU/mL、75 RU/mL、100 RUg/mL、125 RU/mL、150 RU/mL、175 RU/mL、200 RU/mL、250 RU/mL、300 RU/mL、325 RU/mL或350 RU/mL。在一些實施例中，該CKD患者之血清或血漿中之C末端FGF-23片段含量在60至100 RU/mL之間、100 RU/mL至200 RU/mL之間、200 RU/mL至300 RU/mL之間、150至250 RU/mL之間、250 RU/mL至350 RU/mL之間或300 RU/mL至375 RU/mL之間。在一個實施例中，根據此段中所揭示之方法，每日投與該患者之檸檬酸鐵的劑量可：(i)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)降低的情況下得以減少或維持，或(ii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低的情況下增加。在另一個實施例中，根據此段中所揭示之方法，投與該患者之檸檬酸鐵之劑量可：(i)在該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白濃度、血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量情況下減少；(ii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)減少且該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白、血清鐵蛋白及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量情況下減少；以及(iii)在CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)相對於正常健康人類之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端-23片段)範圍仍較高，或CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低至少15%、20%或30%情況下增加；或(iv)在該等鐵儲存參數(例如，血紅蛋白濃度、血清鐵蛋白含量及/或運鐵蛋白飽和度)中之一個、兩個或兩個以上未超出非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之含量且CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)相對於正常健康人類之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端-23片段)範圍仍較高，或CKD患者體內之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)未降低至少15%、20%或30%情況下增加。在某些實施例中，根據此段中所揭示之方法，亦監測該CKD患者之一或多種不良心臟事件。在一個實施例中，該不良心臟事件為心臟衰竭。在另一個實施例中，該不良心臟事件為室性心律不齊。在另一個實施例中，該不良心臟事件為心肌梗塞(MI)。在另一個實施例中，該不良事件為左心室(LV)射血分數減小。在另一個實施例中，該不良事件為心因性猝死。在另一個實施例中，該不良事件為主動脈根部擴張。在另一個實施例中，該不良事件為腦血管事件(中風)。在一個具體實施例中，該不良事件為左心室肥大(LVH)。
在某些實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者具有在非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內的血清磷酸鹽含量。在其他實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者具有升高之血清磷酸鹽含量。在某些實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者具有的血清磷酸鹽含量超過在非CKD患者(例如，健康人類)中所見之血清磷酸鹽含量約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或更多。在具體實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者具有升高之FGF-23含量。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者具有在非CKD患者(例如，健康人類)之正常範圍內之血清磷酸鹽含量及升高之FGF-23含量(例如，完整FGF-23含量及/或C末端FGF-23片段含量)。健康人類之血清中之完整FGF-23的正常含量為約26.1 pg/mL且健康人類之血清中之C末端FGF-23片段的正常含量為約49.0 RU/mL。在某些實施例中，CKD患者之FGF-23含量(例如，完整FGF-23及/或C末端FGF-23片段)相對於健康人類之正常範圍有所升高。在一些實施例中，CKD患者之血清中之完整FGF-23含量在250 pg/mL與350 pg/mL之間、200 pg/mL與300 pg/mL之間、200 pg/mL與350 pg/mL之間、300 pg/mL與350 pg/mL之間、300 pg/mL與400 pg/mL之間或250 pg/mL與500 pg/mL之間。在某些實施例中，CKD患者之血清中之完整FGF-23含量超過200 pg/mL、225 pg/mL、250 pg/mL、275 pg/mL、300 pg/mL、325 pg/mL或350 pg/mL。在一些實施例中，CKD患者之血清中之C末端FGF-23片段含量在60 RU/mL與100 RU/mL之間、100 RU/mL與200 RU/mL之間，200 RU/mL與300 RU/mL之間或250 RU/mL與400 RU/mL之間。在某些實施例中，CKD患者之血清中之C末端FGF-23片段含量超過60 RU/mL、100 RU/mL、125 RU/mL、150 RU/mL、175 RU/mL、200 RU/mL、225 RU/mL、250 RU/mL、275 RU/mL或300 RU/mL。
在一些實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者未接受靜脈內鐵。在其他實施例中，根據本文所述之方法治療之CKD患者正接受靜脈內鐵。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵之後，CKD患者接受之靜脈內鐵的量減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更高。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者未接受EPO。在其他實施例中，根據本文所述之方法治療一或多種不良心臟事件之CKD患者正接受EPO。在某些實施例中，在投與檸檬酸鐵之後，CKD患者接受之EPO的量減少至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更高。
在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血紅蛋白濃度之增加及/或FGF23之減少。在具體實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷個體之血紅蛋白含量增加至超過10 g/dL、超過11 g/dL、超過12 g/dL、超過13 g/dL或超過15 g/dL之含量。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷個體之血紅蛋白含量增加至在10 g/dL至11 g/dL之間、11g/dL至12 g/dL之間、10 g/dL至13 g/dL之間、11 g/dL至13 g/dL之間、11 g/dL至15 g/dL之間或12 g/dL至15 g/dL之間的含量。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清或血漿中之完整FGF-23含量減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清或血漿中之完整FGF-23含量減少15%至30%、20%至30%、25%至50%、30%至60%或15%至60%。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清或血漿中之C末端FGF-23片段含量減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清或血漿中之C末端FGF-23片段含量減少15%至30%、20%至30%、25%至50%、30%至60%或15%至60%。
在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清磷含量之減少。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清磷含量減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷血清磷含量減少15%至30%、20%至30%、25%至50%、30%至60%或15%至60%。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷一或多個鐵儲存參數(諸如血清鐵蛋白含量、TSAT值及/或血紅蛋白濃度)之增加。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷一或多個鐵儲存參數(諸如血清鐵蛋白含量、TSAT值及/或血紅蛋白濃度)增加至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在一些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷一或多個鐵儲存參數(諸如血清鐵蛋白含量、TSAT值及/或血紅蛋白濃度)增加15%至30%、20%至30%、25%至50%、30%至60%或15%至60%。在具體實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷一或多種心臟功能之改良。在某些實施例中，根據本文揭示之方法治療之CKD患者經歷與一或多種不良心臟事件有關之症狀數量減少及/或與一或多種不良心臟事件有關之一或多種症狀之發作減少。
在一些實施例中，本發明提供降低患有慢性腎病之個體之與不良心臟事件有關之死亡率及發病率的方法，該等方法包含向CKD患者(例如，ESRD患者或ND-CKD患者)經口投與檸檬酸鐵。在某些實施例中，本發明係關於一種降低患有慢性腎病之個體之不良心臟事件之發生率或風險的方法，其包含向慢性腎病患者經口投與在1 g至18 g、6 g至12 g或3 g至12 g範圍內之量的檸檬酸鐵。在其他實施例中，本發明係關於一種降低患有慢性腎病個體之與不良心臟事件有關之住院之發生率或風險的方法，其包含向慢性腎病患者經口投與在1 g至18 g、6 g至12 g或3 g至12 g範圍內之量的檸檬酸鐵。又其他實施例係關於一種降低患有慢性腎病之個體之心因性猝死之發生率或風險的方法，其包含向慢性腎病患者經口投與在1 g至18 g、6 g至12 g或3 g至12 g範圍內之量的檸檬酸鐵。又其他實施例係關於一種治療患有慢性腎病之個體之左心室肥大(LVH)的方法，其包含向慢性腎病患者經口投與在1 g至18 g、6 g至12 g或3 g至12 g範圍內之量的檸檬酸鐵。
在一些實施例中，該等方法包含向CKD患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係投與12週時間，在一些實施例中24週時間，在一些實施例中36週時間，在一些實施例中48週時間，且在一些實施例中52週時間。
此外，在一些實施例中，檸檬酸鐵係以1公克之錠劑劑型投與，每個劑型包含210 mg三價鐵。在一些實施例中，每日投與該患者至多18粒錠劑劑型。在某些實施例中，每日投與該患者3粒錠劑劑型。在一些實施例中，每日投與該患者6粒錠劑劑型。在某些實施例中，每日投與該患者3至12粒錠劑劑型。在一些實施例中，檸檬酸鐵係在該患者攝取餐食或點心之1小時內投與。在一些實施例中，該患者在投與檸檬酸鐵之前，用每週三次之血液透析或用腹膜透析治療，持續至少3個月。在一些實施例中，檸檬酸鐵之BET活性表面積大於約16 m2 /g。在一些實施例中，該BET活性表面積在約16 m2 /g至約20 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積在約27.99 m2 /g至約32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，該BET活性表面積係選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，檸檬酸鐵之固有溶解速率為1.88-4.0 mg/cm2 /min。
口服鐵補充劑
在一些實施例中，本發明提供一種口服鐵補充劑，其包含有效增加CKD患者之鐵吸收之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，本發明提供一種口服鐵補充劑，其包含有效維持CKD患者之鐵儲量之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，本發明提供一種口服鐵補充劑，其包含有效改良CKD患者之一或多個鐵儲存參數之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該一或多個鐵儲存參數係選自血容比、血紅蛋白濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、運鐵蛋白飽和度(TSAT)、血清鐵含量、肝鐵含量、脾鐵含量及血清鐵蛋白含量。在一些實施例中，本發明提供一種口服鐵補充劑，其包含有效治療CKD患者之鐵缺乏之量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，本發明提供一種口服鐵補充劑，其包含有效治療CKD患者之貧血之量的檸檬酸鐵。
在一些實施例中，本發明提供一種口服鐵補充劑，其包含具有210 mg之三價鐵劑量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，可投與包含檸檬酸鐵之該等口服鐵補充劑以使得三價鐵之劑量在210 mg-2,520 mg範圍內。
在一些實施例中，本發明提供用於製造口服鐵補充劑以增加CKD患者之鐵吸收的檸檬酸鐵。在一些實施例中，本發明提供用於製造口服鐵補充劑以維持CKD患者之鐵儲量的檸檬酸鐵。在一些實施例中，本發明提供用於製造口服鐵補充劑以改良CKD患者之一或多個鐵儲存參數的檸檬酸鐵。在一些實施例中，該一或多個鐵儲存參數係選自血容比、血紅蛋白濃度(Hb)、總鐵結合能力(TIBC)、運鐵蛋白飽和度(TSAT)、血清鐵含量、肝鐵含量、脾鐵含量及血清鐵蛋白含量。在一些實施例中，本發明提供用於製造口服鐵補充劑以治療CKD患者之鐵缺乏的檸檬酸鐵。在一些實施例中，本發明提供用於製造口服鐵補充劑以治療CKD患者之貧血的檸檬酸鐵。
在一些實施例中，本發明提供用於製造口服鐵補充劑之檸檬酸鐵，其包含210 mg之三價鐵劑量。
檸檬酸鐵
在各種態樣中，本發明係關於檸檬酸鐵在CKD患者中之用途，其係用於降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。在各種態樣中，本發明係關於包含檸檬酸鐵及醫藥學上可接受之結合劑之醫藥組合物在CKD患者中之用途，其係用於降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。在某些態樣中，本發明係關於包含檸檬酸鐵及醫藥學上可接受之結合劑之醫藥組合物的用途，其係用於治療一或多種不良心臟事件、LVH、左心室功能不全及/或心臟衰竭。
因此，本文揭示檸檬酸鐵製劑及包含檸檬酸鐵之醫藥組合物。在各種實施例中，檸檬酸鐵製劑及包含檸檬酸鐵製劑之醫藥組合物符合某些溶解、壓片及崩解標準。在各種態樣中，該等醫藥組合物可包括作為活性成份之檸檬酸鐵及黏合劑。該等醫藥組合物亦可包括潤滑劑及/或崩解劑(在一些實施例中，其可與該黏合劑相同)。
所揭示的用於本文中之檸檬酸鐵製劑的某些實施例亦揭示於以下中：美國專利第7,767,851號、第8,093,423號、第8,299,298號、第8,338,642號、第8,754,258號、第8,846,976號及第8,754,257號，及PCT公開案第WO 2004/074444號、第WO 2007/022435號、第WO 2007/089571號、第WO 2007/089577號及第WO 2011/011541號。然而，檸檬酸鐵製劑之某些實施例為本發明所特有的。與市售檸檬酸鐵或化學級形式之檸檬酸鐵相比，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑呈現增大之BET活性表面積。BET理論解釋了氣體分子在固體表面上之物理吸附作用。該理論用作量測一種材料之比表面積的基礎。此理論允許以一種極準確之方式計算材料之表面積且因此能夠區別由另外看起來為相同之材料構成之各別製劑之間的差異。舉例而言，活性碳為碳的一種形式，其已經處理以使其極其多孔且因此具有極大表面積。已使用自BET理論導出之計算以實驗方式確定活性碳具有的表面積為大約3000 m² g-1 。此表面積明顯高於其他碳製劑之活性表面積，即使其係由相同材料組成。
在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過16 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過20 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過25 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過30 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過35 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過40 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過45 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之高純度檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過50 m2 /g。在具體實施例中，該等高純度檸檬酸鐵製劑具有按重量計低於6%、低於5%、低於4%、低於3%或低於2%之雜質，諸如β-氫氧化氧鐵。
在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積在16.17 m2 /g至19.85 m2 /g範圍內。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積選自16.17 m2 /g及19.85 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積超過27 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積在27.99 m2 /g至32.34 m2 /g範圍內。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積在28.5 m2 /g至31.5 m2 /g範圍內。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積選自27.99 m2 /g、28.87 m2 /g及32.34 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積選自28.5 m2 /g、29.1 m2 /g、30.6 m2 /g及31.5 m2 /g。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積為30 m2 /g至40 m2 /g。此與其他檸檬酸鐵製劑(諸如截至本發明之申請日期時已知及市售之化學級製劑)形成鮮明對比。商品級檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積實質上低於本發明之檸檬酸鐵製劑。因此，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑具有明顯較大之表面積可用於吸附或化學反應，使本文所揭示之該等檸檬酸鐵製劑實質上具有比商業製劑更高的反應性。
已經測定由PCT公開案第WO2004/074444號中所揭示之方法製造的五種檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積。該等BET活性表面積展示於下表1中，以與商品級檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積相比較：
表 1 . 各種形式檸檬酸鐵之 BET 活性表面積
樣品 平均溶解速率 (mg/cm2 /min) BET 活性表面積
RFS-12-1 (sigma/市售) 0.76 0.61
RFS-12-2 (sigma/市售)
STM-134-1 (參考材料1) 2.47 16.17
STM-134-2 (參考材料2)
STM-182-1 (實驗室級500 g，第1批) 2.61 19.85
STM-182-2 (實驗室級500 g，第2批)
已經測定由PCT公開案第WO2011/011541號中所揭示之方法製造的五種檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積。該等BET活性表面積展示於下表2中，以與商品級檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積相比較：
表 2 . BET 活性表面積
樣品 BET 活性表面積 (m2 /g)
RFS-12-1 (sigma/市售) 0.61
RFS-12-2 (sigma/市售)
樣品#10-1 (預先造粒 (API+ProSolv))[1] 27.99
樣品#10-2 (預先造粒 (API+ProSolv))[2] 32.34
樣品#11-1 (預先造粒 (API+ProSolv))[3] 28.87
樣品#11-2 (預先造粒 (API+ProSolv))[4]
樣品#11-3 (預先造粒 (API+ProSolv))[5]
亦已測定由本文所揭示之方法製造之四個另外的檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積。該等BET活性表面積展示於下表3中，以與商品級檸檬酸鐵製劑之BET活性表面積相比較：
表 3 . BET 活性表面積
樣品 BET 活性表面積 (m2 /g)
RFS-12-1 (sigma/市售) 0.61
RFS-12-2 (sigma/市售)
批號35102 30.6
批號35103 29.1
批號35105 31.5
批號35106 28.5
因此，表1、2及3中所揭示之檸檬酸鐵製劑之實施例的BET活性表面積明顯高於商品級檸檬酸鐵之BET活性表面積。
表4說明了本文所揭示之檸檬酸鐵之三價鐵的分析含量。三價鐵之分析含量表示表4中顯示之檸檬酸鐵製劑各自的三價鐵量。在一些實施例中，三價鐵之分析含量高於或超過約20% w/w。在一些實施例中，三價鐵之分析含量為21.2%w/w。在一些實施例中，三價鐵之分析含量為22.1%w/w。在一些實施例中，三價鐵之分析含量為22.4%w/w。在一些實施例中，三價鐵之分析含量在21%w/w與23%w/w之間。
表 4 ： 三價鐵含量
批次 物料平衡 + 水 修訂之物料平衡 ( 物料平衡 + 水 ) 雜質含量 % Fe(III)
A 94.60 1.9 96.50 3.5 21.2
B 94.40 2.1 96.50 3.5 21.2
C 93.40 2.0 95.40 4.6 22.4
D 92.90 2.2 95.10 4.9 22.1
本文所揭示之檸檬酸鐵為鐵(III)與檸檬酸之錯合物。在特定態樣中，該鐵(III)與檸檬酸之錯合物包含水。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.70至1:0.78。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.69至1:0.87。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.75至1:1.10。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.78至1:0.95。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.80至1:0.92。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.81至1:0.91。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.75至1:1.15。在一些態樣中，鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.80至1:1.10。
在一些態樣中，鐵(III)與水之莫耳比為1:0.32至1:0.42。在一些態樣中，鐵(III)與水之莫耳比為1:0.32至1:0.46。在一些態樣中，鐵(III)與水之莫耳比為1:1.8至1:3.2。在一些態樣中，鐵(III)與水之莫耳比為1:1.8至1:3.2。在一些態樣中，鐵(III)與水之莫耳比為1:2.4至1:3.1。在一些態樣中，鐵(III)與水之莫耳比為1:2.7至1:3.1。
在一個具體實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵之化學名稱為x (2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)鐵(+3),y (H2 O)。
Figure 02_image001
x=0.70 - 0.87，y = 1.9 - 3.3
在具體實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵為十水合三檸檬酸四鐵。
在具體實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑實質上不含雜質，諸如β-氫氧化氧鐵。在具體實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑含有以該等檸檬酸鐵製劑之總重量計低於6重量%之雜質，諸如β-氫氧化氧鐵。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑含有以該等檸檬酸鐵製劑之總重量計低於5重量%之雜質，諸如β-氫氧化氧鐵。在某些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑含有以該等檸檬酸鐵製劑之總重量計低於4重量%之雜質，諸如β-氫氧化氧鐵。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑含有以該等檸檬酸鐵製劑之總重量計低於3重量%之雜質，諸如β-氫氧化氧鐵。
本文所揭示之檸檬酸鐵製劑比市售檸檬酸鐵或化學級形式之檸檬酸鐵更易溶。在溶解測試中，在使用設備II之USP＜711＞容器中對該等檸檬酸鐵製劑進行的溶解測試中，在5分鐘內溶解的本發明之檸檬酸鐵之百分比為91%或更高，在15分鐘內溶解的為96%或更高，在30分鐘內溶解的為96%或更高且在60分鐘內溶解的為95%或更高。表5說明了四批根據本發明之例示性檸檬酸鐵的溶解測試資料。用於該溶解測試之具體標準確定基線為100，因此若一個批次可能具有超過100%之溶解，則其為相對於該標準之溶解速率。
表 5 . 溶解測試資料
批次 5分鐘 15分鐘 30分鐘 60分鐘
A 101% 102% 101% 101%
B 101% 102% 102% 102%
C 97% 97% 97% 97%
D 91% 96% 96% 95%
因此，在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為80%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為85%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為90%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為91%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為95%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為96%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為97%或更高。在一些實施例中，在使用設備II之USP＜711＞容器中進行之溶解測試中，在15分鐘內溶解之檸檬酸鐵的百分比為100%或更高。
本文所揭示之檸檬酸鐵製劑比市售檸檬酸鐵或化學級形式之檸檬酸鐵更易溶。咸信本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之溶解性增加係由本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之獨特的明顯較大之活性表面積所引起。固有溶解速率定義為在恆定表面積條件下純物質之溶解速率。一種原料藥之固有溶解速率及生物可用性受固態特性影響，包括：結晶度、非晶性、多形現象、水合作用、溶合作用、粒度及粒子表面積。固有溶解速率之量測值取決於該等固態特性且通常係藉由在維持恆定溫度、攪拌速率及pH之同時，使材料之恆定表面積暴露於適當溶解介質來測定。
在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率在1.88 mg/cm2 /min至4 mg/cm2 /min之間。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率高於2.28 mg/cm2 /min。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率超過2.28 mg/cm2 /min。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率為2.99 mg/cm2 /min。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率在2.28 mg/cm2 /min至2.99 mg/cm2 /min範圍內。在一些實施例中，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率選自2.28 mg/cm2 /min及2.99 mg/cm2 /min。此與其他檸檬酸鐵製劑(諸如已知及市售之化學級製劑)形成鮮明對比。商品級檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率實質上低於本發明之檸檬酸鐵製劑。因此，本文所揭示之檸檬酸鐵製劑具有明顯更高之固有溶解速率，使本文所揭示之檸檬酸鐵製劑實質上比商業製劑更易溶。
測定根據本發明製造之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率。平均固有溶解速率展示於下表6中，以與商品級檸檬酸鐵製劑之溶解速率相比較。
表 6. 固有溶解速率
樣品 平均固有溶解速率 (mg/cm2 /min)
RFS-12 (sigma/市售) 0.83
高純度檸檬酸鐵 2.64
因此，表6中所揭示之檸檬酸鐵製劑之固有溶解速率明顯高於商品級檸檬酸鐵之固有溶解速率。
製造方法
本發明所提供之製造檸檬酸鐵製劑的例示性方法揭示於以下中：美國專利第7,767,851號、第8,093,423號、第8,299,298號、第8,338,642號、第8,754,258號、第8,846,976號及第8,754,257號，及PCT公開案第WO 2004/074444號、第WO 2007/022435號、第WO 2007/089571號、第WO 2007/089577號及第WO 2011/011541號。
投藥模式
本文所揭示之檸檬酸鐵可有利地用於人類藥品中。如本文所揭示，本文所揭示之檸檬酸鐵適用於在CKD患者中降低和/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。本文所揭示之檸檬酸鐵亦可有利地用作鐵補充劑。在各種態樣中，本文所揭示之檸檬酸鐵可經口投與。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以口服劑型投與。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以口服錠劑劑型投與。在一些實施例中，錠劑係呈囊片形式。
本文所揭示之檸檬酸鐵當用於治療以上疾病及/或病狀時，或當用作鐵補充劑時，可單獨或與其他藥劑組合投與或施用。本文所揭示之檸檬酸鐵亦可單獨或與其他醫藥活性劑組合投與或施用，該等醫藥活性劑包括已知可在CKD患者中降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個一或多個儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求的其他藥劑。
此外，檸檬酸鐵可與已知可治療不良心臟事件(包括高血壓)之醫藥活性劑組合投與。適合的高血壓藥劑包括血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如卡托普利(captopril)(Capoten)、賴諾普利(lisinopril)(Prinivil，Zestril)及雷米普利(ramipril)(Altace)；血管緊張素II受體阻斷劑，諸如洛沙坦(losartan)(Cozaar)、奧美沙坦(olmesartan)(Benicar)及纈沙坦(valsartan)(Diovan)；β阻斷劑，諸如美托洛爾(metoprolol)(Lopressor，Toprol XL)、納多洛爾(nadolol)(Corgard)及噴布洛爾(penbutolol)(Levatol)；鈣離子通道阻斷劑，諸如胺氯地平(amlodipine)(Norvasc)、地爾硫卓(diltiazem)(Cardizem，Dilacor XR)及硝苯地平(nifedipine)(Adalat，Procardia)；腎素抑制劑，諸如阿力克倫(Aliskiren)(Tekturna)；以及利尿劑，諸如噻嗪。
檸檬酸鐵及另外的醫藥活性劑可以此項技術中已知之任何方式組合，諸如單式劑型，或意欲同時或依序投與需要治療之個體的各別劑型。當依序投與時，該組合可分兩次或兩次以上投藥投與。在替代實施例中，有可能藉由不同途徑投與一或多種本發明化合物及一或多種另外的活性成分。
根據本發明之方法，活性成分之組合可：(1)共調配且以組合調配物同時投與或遞送；(2)以各別調配物交替或並行遞送；或(3)藉由此項技術中已知之任何其他組合療法方案遞送。當以交替療法遞送時，本發明之方法可包含例如以各別劑型依序投與或遞送活性成分。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即，連續)投與每種活性成份之有效劑量，而在同時療法中，一起投與兩種或兩種以上活性成分之有效劑量。亦可使用間歇性組合療法之各種程序。
治療方法於上文揭示且包括向患者經口投與三價鐵劑量在210 mg-2,520 mg範圍內之檸檬酸鐵。本文所揭示之檸檬酸鐵因此可經口投與。在各種態樣中，本文所揭示之檸檬酸鐵可以口服錠劑劑型投與，其包含1公克檸檬酸鐵及約210 mg之三價鐵劑量。
本文所揭示之檸檬酸鐵用以增強自腸內腔之鐵吸收且在吸收之後增進/維持鐵儲存。咸信鐵吸收及儲存之增強可歸因於投與CKD患者之檸檬酸鐵中檸檬酸鹽的存在。儘管不希望受任何理論束縛，一些研究已顯示，投與鐵與檸檬酸鹽之組合(檸檬酸之共軛鹼)可用以顯著增加(例如，若干倍)自膳食來源吸收之鐵量(參看例如，Ballot等人,Br. J. Nutr. (1987) 57, 331-343；Gillooly等人,Br. J. Nutr. (1983) 49, 331-342；Zhang等人,Eur. J. Nutr. (2007) 46, 95-102；及Salovaara等人,J. Agric. Food Chem. (2002) 50, 6233-6238)。
本文所揭示之檸檬酸鐵在一些實施例中可每天一次投與，在一些實施例中每日兩次投與，在一些實施例中每日三次投與，且在一些實施例中每日投與超過兩次。在各種態樣中，檸檬酸鐵可以日劑量形式，在一天期間分開投與。舉例而言，檸檬酸鐵之單日劑量可為6公克且該6公克可在該日內分散投與，因此對於經一天時間總計6公克而言，在早晨服用2公克，在下午服用2公克且在晚上服用最後2公克。
本文所揭示之檸檬酸鐵可用於在CKD患者中降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求，同時亦減少已知形式之口服鐵補充劑(諸如含二價鐵之補充劑)及/或IV鐵補充劑所伴隨的不良藥物影響。
醫藥組合物及鐵補充劑
本文揭示含檸檬酸鐵之醫藥組合物，其包含本文所揭示之檸檬酸鐵製劑及黏合劑。在一些實施例中，該等醫藥組合物可作為鐵補充劑提供給CKD患者。在一些實施例中，該等醫藥組合物可作為磷酸鹽結合劑提供給CKD患者及/或在CKD患者中降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。在各種實施例中，該等醫藥組合物符合某些溶解、製錠及/或崩解標準。在各種態樣中，該等醫藥組合物可包括作為活性成份之檸檬酸鐵及黏合劑。該等醫藥組合物亦可包括潤滑劑及/或崩解劑(在一些實施例中，其可與該黏合劑相同)。在一些實施例中，該等醫藥組合物為口服錠劑劑型。
本發明所提供的醫藥組合物及口服錠劑劑型之某些實施例揭示於PCT公開案第WO 2011/011541號中。然而，其他實施例為本發明所特有。
口服錠劑劑型及口服鐵補充劑
在一態樣中，該等醫藥組合物為錠劑，其包括檸檬酸鐵及結合劑。如本文所使用，「錠劑」為諸如用製錠機藉由壓縮力製造的一種材料。在其他實施例中，錠劑可包括檸檬酸鐵、黏合劑、潤滑劑及崩解劑。在一些實施例中，單個錠劑包含1公克檸檬酸鐵，其具有210 mg劑量之三價鐵。在一些實施例中，該等錠劑可用於在CKD患者中降低和/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。在一些實施例中，該等錠劑可作為口服鐵補充劑投與CKD患者。
在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之特徵在於該等錠劑及/或口服鐵補充劑中存在檸檬酸鐵的較高藥物負載，其值按重量計佔該調配物超過約65%，按重量計佔該調配物超過於約70%，按重量計佔該調配物超過約75%，按重量計佔該調配物超過約80%，按重量計佔該調配物超過約85%，按重量計佔該調配物超過約90%及佔該調配物高達約92%。中間值，諸如按重量計約80%之檸檬酸鐵、按重量計約85%之檸檬酸鐵及按重量計約90%之檸檬酸鐵亦可用於檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑中。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之特徵可為該等錠劑及/或口服鐵補充劑中存在之檸檬酸鐵之較高藥物負載，其值為約75%至約92%，約80%至約92%，約85%至約92%，及約90%至約92%。以該等高負載重量百分比製造的該等錠劑及/或口服鐵補充劑之特徵係由諸如黏合劑、黏合劑之量、崩解劑、崩解劑之量、所用調配方法(例如，造粒、直接壓縮)、製錠參數等變數控制。由此若製備一種錠劑及/或口服鐵補充劑且其具有微小量之疊層或覆蓋，則根據以上一或多個變數，可校正該疊層或覆蓋。
在各種實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑含有一種或多種選自以下之組分：一或多種黏合劑、一或多種潤滑劑及一或多種崩解劑。
該黏合劑可為此項技術中已知之任何黏合劑。該黏合劑之實例可包括(但不限於)以下一或多種：羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、褐藻酸、瓜爾豆膠、***膠、三仙膠、卡波莫(carbolpol)、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、澱粉、部分或完全預膠凝化之澱粉及甲基纖維素。麥芽糊精、PVP/VA及甲基纖維素當用於檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑中時充當立即釋放之黏合劑。在一個具體實施例中，用於錠劑及/或鐵補充劑中之黏合劑包含預膠凝化澱粉。
亦應理解，可使用黏合劑之組合控制且改變該黏合劑之作用。舉例而言，黏合劑系統可由羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)製成，其中添加或不添加微晶纖維素。羥丙基纖維素及聚維酮中之一者或兩者可用預膠凝化澱粉替代。
在各種態樣中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑可包括潤滑劑。可使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及組合作為用於檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑之潤滑劑的實例。其他適合潤滑劑包括以下一或多種：聚乙二醇(分子量高於3350)、月桂基硫酸鈉、滑石、礦物油、白胺酸及泊洛沙姆(poloxamer)。
在各種態樣中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑可包括崩解劑。該崩解劑可包括在錠劑及/或口服鐵補充劑中。崩解劑可與黏合劑相同或不同。舉例而言(且非限制)，微晶纖維素同時具有黏合劑及崩解劑之特性且微晶纖維素可在錠劑及/或口服鐵補充劑中用作唯一黏合劑/崩解劑。其他適合崩解劑之實例包括交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉。
該等錠劑及/或口服鐵補充劑中黏合劑之存在量可在按重量計約4.5%至按重量計約30%範圍內。在某些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑中黏合劑之存在量在按重量計約5%至按重量計約15%範圍內。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑中黏合劑之存在量在按重量計約10%至按重量計約15%範圍內。錠劑及/或口服鐵補充劑中崩解劑之存在量在按重量計約1.5%至按重量計約15%範圍內。在各種實施例中，常常使用較低重量百分比(例如，低至0.25%)的一些非澱粉崩解劑，且因此錠劑及/或口服鐵補充劑中存在之崩解劑在一些情況下可低至0.25%。
錠劑及/或口服鐵補充劑中潤滑劑之存在量可在按重量計約0.5%至按重量計約3%範圍內。在某些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑中潤滑劑之存在量在按重量計約0.5%至按重量計約2%範圍內。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑中潤滑劑之存在量在按重量計約0.5%至按重量計約1%範圍內。應理解，一些組分(諸如微晶纖維素)可同時具有崩解劑及黏合劑特性。
個別錠劑及/或口服鐵補充劑之重量可取決於欲製造之最終劑量；例如125 mg、250 mg、500 mg、667 mg、750 mg及1,000 mg檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等錠劑包含1公克檸檬酸鐵且因此包含210 mg劑量之三價鐵。
在各種實施例中，在有孔盤狀包衣機中使用Opadry懸浮液或等效物包覆錠劑及/或口服鐵補充劑達到約2%至5%之重量增量。硬脂酸鈣及Opadry purple可分別用不同潤滑劑或包覆系統替代或用於不同潤滑劑或包覆系統。
在其他變化型式中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑具有減少之含水量。在一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於20%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於19%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於18%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於17%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於16%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於15%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於14%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於13%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於12%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，含水量低於11%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，含水量低於10%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於9%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於8%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於7%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於6%。在另一個實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量低於5%。
在某些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在10%與15%之間。在一些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在5%與10%之間。在某些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在5%與14%之間。在一些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在5%與12%之間。在某些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在10%與14%之間。在一些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在2%與14%之間。在某些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在2%與10%之間。在一些實施例中，如藉由LOD%所量測，錠劑之含水量在2%與12%之間。
LOD(乾燥失重)為熱解重量水分確定之一種方法。在熱解重量方法中，一種材料之水分包括在升溫期間揮發之物質且因此構成該材料之質量損失。除水以外，此亦可包括醇或分解產物。當使用熱解重量量測法(使用紅外線、鹵素、微波或烘箱乾燥)時，水與其他揮發性組分之間不存在區別。
在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含的檸檬酸鐵之量選自約1000 mg、約667 mg、約500 mg、約250 mg、及約125 mg。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含1公克(1000 mg)檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含1公克檸檬酸鐵，其含有約210 mg三價鐵。
在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含1.3公克檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含1.5公克檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含1.6公克檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含的檸檬酸鐵之量選自100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg、1625 mg、1650 mg、1675 mg、1700 mg、1725 mg、1750 mg、1775 mg、1800 mg、1825 mg、1850 mg、1875 mg、1900 mg、1925 mg、1950 mg、1975 mg及2000 mg。在具體實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含約1 g檸檬酸鐵。在某些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含約1000 mg至1050 mg、975 mg至1050 mg或950 mg至1050 mg檸檬酸鐵。
在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約65 wt%與92 wt%之間之檸檬酸鐵、在約4.5 wt%與30 wt%之間之黏合劑；以及在0.5 wt%與3 wt%之間之潤滑劑。在某些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約80 wt%與約92 wt%之間之檸檬酸鐵；在約5 wt%與約15 wt%之間之黏合劑；以及在約0.5 wt%與約2 wt%之間之潤滑劑。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約85 wt%與約92 wt%之間之檸檬酸鐵；在約5 wt%與約15 wt%之間之黏合劑；以及在約0.5 wt%與約1 wt%之間之潤滑劑。在一些實施例中，潤滑劑係選自以下一或多種：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一個具體實施例中，潤滑劑為硬脂酸鈣。在某些實施例中，黏合劑為預膠凝化澱粉且潤滑劑為硬脂酸鈣。
在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含按重量計65%至按重量計92%之檸檬酸鐵及按重量計4.5%至按重量計30%之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積與質量比等於或大於1 m2 /g，且其中該錠劑之LOD%水低於20%水(w/w)。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之平均表面積與質量比可等於或大於5 m2 /g。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之平均表面積與質量比等於或大於10 m2 /g。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含至少70重量%檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含至少80重量%檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含至少90重量%檸檬酸鐵。在一些實施例中，該黏合劑包含以下一或多種：羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、海藻酸鈉、褐藻酸、瓜爾豆膠、***膠、三仙膠、卡波莫、纖維素膠(羧甲基纖維素)、乙基纖維素、麥芽糊精、PVP/VA、聚維酮、微晶纖維素、澱粉(部分或完全預膠凝化之澱粉)及甲基纖維素。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之LOD%水低於15%水(w/w)。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之LOD%水低於10%水(w/w)。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑另外包含崩解劑，其選自微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及澱粉中之一或多種。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑另外包含潤滑劑，其選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉中之一或多種。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在0.5%與3%之間之潤滑劑。在一些實施例中，黏合劑包含預膠凝化澱粉。在一些實施例中，潤滑劑包含硬脂酸鈣及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，如藉由測試方法USP＜711＞所量測，該等錠劑及/或口服鐵補充劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘時間內溶解。在一些實施例中，如藉由測試方法USP＜711＞所量測，該等錠劑及/或口服鐵補充劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘時間內溶解。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含約1000 mg檸檬酸鐵。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含約667 mg檸檬酸鐵。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含約500 mg檸檬酸鐵。
在某些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約80 wt%與約92 wt%之間之檸檬酸鐵及在約5 wt%與約15 wt%之間之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積與質量比等於或大於1 m2 /g，且其中該錠劑之LOD%水在5%至14%之間。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約85 wt%與約92 wt%之間之檸檬酸鐵及在約5 wt%與約15 wt%之間之黏合劑，其中該錠劑之平均表面積與質量比等於或大於1 m2 /g，且其中該錠劑之LOD%水在5%至14%之間。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之平均表面積與質量比可等於或大於5 m2 /g。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑之平均表面積與質量比等於或大於10 m2 /g。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約0.5%與約3%之間之潤滑劑。在某些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約0.5%與約2%之間之潤滑劑。在一些實施例中，黏合劑包含預膠凝化澱粉。在一些實施例中，潤滑劑包含硬脂酸鈣。在一些實施例中，如藉由測試方法USP＜711＞所量測，該等錠劑及/或口服鐵補充劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘時間內溶解。在一些實施例中，如藉由測試方法USP＜711＞所量測，該等錠劑及/或口服鐵補充劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘時間內溶解。在一些實施例中，錠劑及/或口服鐵補充劑包含約1000 mg檸檬酸鐵。
在某些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約80 wt%與約92 wt%之間之檸檬酸鐵；在約5 wt%與約15 wt%之間之黏合劑；以及在約0.5 wt%與約2 wt%之間之潤滑劑，其中如藉由測試方法USP＜711＞所量測，該等錠劑及/或口服鐵補充劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘時間內，或小於或等於60分鐘時間內溶解。在一些實施例中，該等錠劑及/或口服鐵補充劑包含在約85 wt%與約92 wt%之間之檸檬酸鐵；在約5 wt%與約15 wt%之間之黏合劑；以及在約0.5 wt%與約1 wt%之間之潤滑劑，其中如藉由測試方法USP＜711＞所量測，該等錠劑及/或口服鐵補充劑中至少80%的檸檬酸鐵在小於或等於45分鐘時間內，或小於或等於60分鐘時間內溶解。
表7提供了根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑的配方：
表 7. 檸檬酸鐵錠劑及 / 或口服鐵補充劑之配方
材料說明 理論值 千克/ 批料 % w/w
檸檬酸鐵 14.89 87.6
預膠凝化澱粉 1.70 10.0
硬脂酸鈣 0.406 2.4
純化水 15.30* N/A*
核心錠劑總計 17.00 100.0
Opadry Purple 03K100000 0.51 15.0
純化水 2.89* 85.0*
包衣錠劑總計 17.5 100.0
* - 純化水係在製造方法之乾燥階段期間移除
表8提供了根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑的配方：
表 8 ：
材料說明 目標值 千克/ 批料 理論值 100 千克/ 批 個體之% w/w 包衣錠劑% w/w
檸檬酸鐵 14.9 80.0 - 90.0 80.0 - 90.0 76.2 - 88.2
預膠凝化澱粉 1.7 8.0 - 15.0 8.0 - 15.0 7.6 - 14.7
硬脂酸鈣 (1) 0.4 1.0 - 3.0 1.0 - 3.0 0.9 - 2.9
OR - 硬脂醯反丁烯二酸鈉 (1) 0.4 2.0 - 3.0 2.0 - 3.0 1.9 - 2.9
純化水 15.3* 72.0-135.0* * *
核心錠劑總計 17. 0 100.0 100.0 N/A*
Opadry Purple 0.9 5.3 15.0 2.0 - 5.0
純化水 5.1* 30.0* 85.0* N/A*
包衣錠劑總計 17.5至17.9 35.3 100.0 100.0
(1) - 使用硬脂酸鈣或硬脂醯反丁烯二酸鈉作為潤滑劑
* - 移除純化水
表9提供了根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑的配方：
表 9 ：
材料說明 目標值千克/ 批料 個體之% w/w
檸檬酸鐵 14.89 87.6
預膠凝化澱粉 1.70 10.0
硬脂酸鈣 (1) 0.406 2.4
純化水 15.30 N/A
核心錠劑總計 17.00 100.0
Opadry Purple 0.51 15.0
純化水 2.89 85.0
包衣錠劑總計 17.5 100.0
表10提供了根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑的配方：
表 10 ：
材料/ 組分 配方組成 % w/w
檸檬酸鐵 70.0至99.0
澱粉 0.0至30.0
微晶纖維素 0.0至30.0
聚乙烯吡咯啶酮 0.0至30.0
硬脂酸鈣 0.0至3.0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.0至3.0
純化水 N/A*
核心囊片總計 100.0
膜衣 0.0至5.0
純化水 N/A*
包衣囊片總計 100.0
* 移除純化水。
表11提供了根據本發明之一個實施例之檸檬酸鐵錠劑及/或口服鐵補充劑的配方：
表 11 ：
材料 重量 mg ± 10%
檸檬酸鐵 1,500
澱粉 150
微晶纖維素 0
聚乙烯吡咯啶酮 0
硬脂酸鈣 16
硬脂醯反丁烯二酸鈉 0
純化水 N/A*
核心囊片總量- mg 1,666
膜衣 50
純化水 N/A*
包衣囊片總量 - mg 1,766
* 移除純化水。
給藥
本文揭示之錠劑及/或口服鐵補充劑可製成供應多個劑量的檸檬酸鐵。個別錠劑及/或口服鐵補充劑之重量可取決於欲製造之最終劑量；例如每粒錠劑125 mg、250 mg、500 mg、667 mg、750 mg及1,000 mg檸檬酸鐵。在各種態樣中，檸檬酸鐵係以包括含約210 mg三價鐵之1 g檸檬酸鐵之錠劑劑型提供。投與之錠劑及/或口服鐵補充劑之數量可經調節以符合欲投與之檸檬酸鐵之所需量。舉例而言，若指導CKD患者每日以單次劑量服用4公克檸檬酸鐵，則該CKD患者可服用4粒錠劑及/或口服鐵補充劑，其各自包含1 g檸檬酸鐵，或者可服用8粒錠劑及/或口服鐵補充劑，其各自包含500 mg檸檬酸鐵。
在一些實施例中，投與CKD患者之檸檬酸鐵之日劑量可為1公克-18公克，其中三價鐵劑量在210 mg-3,780 mg範圍內。在一些實施例中，投與一或多粒包含1公克檸檬酸鐵之錠劑，每粒錠劑具有的三價鐵劑量為210 mg，用以在CKD患者中降低及/或控制血清磷含量，增加血清碳酸氫鹽含量，改良一或多個鐵儲存參數(例如，增加血清鐵蛋白含量、增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)、增加血紅蛋白濃度)，增加鐵吸收，維持鐵儲量，治療鐵缺乏，治療貧血，降低對IV鐵之需求及/或降低對紅血球生成刺激劑(ESA)之需求。
在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日1粒錠劑之日劑量投與，該錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為1公克檸檬酸鐵及210 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日2粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為2公克檸檬酸鐵及420 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日3粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為3公克檸檬酸鐵及630 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日4粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為4公克檸檬酸鐵及840 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日5粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為5公克檸檬酸鐵及1,050 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日6粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為6公克檸檬酸鐵及1,260 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日7粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為7公克檸檬酸鐵及1,470 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日8粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為8公克檸檬酸鐵及1,680 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日9粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為9公克檸檬酸鐵及1,890 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日10粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為10公克檸檬酸鐵及2,100 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日11粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為11公克檸檬酸鐵及2,310 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日12粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為12公克檸檬酸鐵及2,520 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日13粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為13公克檸檬酸鐵及2,730 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日14粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為14公克檸檬酸鐵及2,940 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日15粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為15公克檸檬酸鐵及3,150 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日16粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為16公克檸檬酸鐵及3,360 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日17粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為17公克檸檬酸鐵及3,570 mg三價鐵。在一些實施例中，檸檬酸鐵係以每日18粒錠劑之日劑量投與，每粒錠劑包含1公克含210 mg三價鐵之檸檬酸鐵，總日劑量為18公克檸檬酸鐵及3,780 mg三價鐵。
實例
以下實例將詳細描述本文所揭示之檸檬酸鐵之用途。熟習此項技術者將顯而易見，在背離本發明之範疇情況下，可對材料與方法作出許多修改。
實例 1
在進行透析之末期腎病 (ESRD) 患者中檸檬酸鐵作為磷酸鹽結合劑之三階段 58 週之試驗
本試驗之主要目標如下：
1.   測定正進行血液透析或腹膜透析之末期腎病患者在52週內每天服用多達十二(12)粒KRX-0502(檸檬酸鐵)囊片的長期安全性。
2.   在隨機分組、開放標記、安慰劑對照之四週功效評估期中測定KRX-0502(檸檬酸鐵)之功效。
研究基本原理
先前的臨床試驗已展現，檸檬酸鐵能夠降低每週三次進行血液透析之ESRD患者之血清磷含量。該等試驗使用了每天最高約12 g之檸檬酸鐵，持續四週。
當在52週之安全性評估期中與活性對照物相比較並且在隨機分組、開放標記、安慰劑對照之四週功效評估期中與安慰劑相比較時，此臨床試驗確定了檸檬酸鐵在56週之治療期內在控制及管理血清磷含量方面之長期安全性。
研究設計
本試驗為一項三階段、多中心的安全性及功效臨床試驗。第一階段為兩週之清除(清除期)，第二階段為52週的隨機分組、開放標記、活性對照之安全性評估(安全性評估期)，且第三階段為僅在安全性評估期內隨機分至檸檬酸鐵治療組中之患者中進行的為期四週之隨機分組、開放標記、安慰劑對照之功效評估(功效評估期)。
第 1 階段 ( 清除期 ) 自患者清除其當前之磷酸鹽結合劑，持續多達約兩週。只有在清除期中達到血清磷≥6.0 mg/dL之患者進入安全性評估期中。在清除期間未達到血清磷≥6.0 mg/dL之患者篩選失敗。
第 2 階段 ( 安全性評估期 ) 在清除期之後，將患者以2:1隨機分入檸檬酸鐵組或者利用乙酸鈣、碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate)或乙酸鈣與碳酸司維拉姆之任何組合(由PI及/或患者酌情處理)之活性對照組中。檸檬酸鐵及活性對照組藥物治療係由委託者提供。患者在52週內保持其安全性評估之隨機分配。若在連續至少2次訪視時，患者對於12粒囊片/天檸檬酸鐵或12丸/天乙酸鈣及/或碳酸司維拉姆的順應性≥80%，且血清磷＞8.0 mg/dL，則認為該患者治療失敗且停止研究藥物，但仍繼續完成所有試驗訪視。停止檸檬酸鐵或活性對照藥物且患者再進行其主要腎科醫師之護理，但仍繼續追蹤所有試驗訪視及結果。
第 3 階段 ( 功效評估期 ) 在安全性評估期之後，隨機分入檸檬酸鐵治療組之該等患者進入隨機分組、開放標記、安慰劑對照之四週功效評估期。進入功效評估期之患者以1:1再隨機分入檸檬酸鐵或安慰劑治療組。
營養學家在清除期間或在隨機化訪視時向患者提供富含維生素D食物之研究供應清單，且指示患者在整個試驗中儘可能地保持其膳食中之富含維生素D之食物。若可能，在開始功效評估期之前的30天內，營養學家再次審查患者之富含維生素D之食物清單且提醒患者嘗試保持其膳食中富含維生素D之食物直至試驗結束。營養學家對於在功效評估期間檸檬酸鐵或安慰劑之分配不知情。
在整個研究中進行實驗室量測以評估安全性及功效。投與之劑量及具體IV鐵製劑(必要時)係由PI酌情處理。口服鐵療法係不容許的。含鈣藥物若在食物攝取之兩小時內給與，則亦為不容許的(在食物攝取之前或之後兩小時或更長時間或在就寢時間時容許服用含該藥物，以達到升高血清鈣之目的)。不容許服用維生素C補充劑。允許患者每日服用包括少量維生素C(例如Centrum、Nephrocaps、Renaphro)之水溶性維生素，但指示該等患者在食物攝取之前或之後兩小時或更長時間或者在就寢時間時服用。若鐵蛋白含量＞1000微克/公升或TSAT＞30%，則不容許進行IV鐵療法。若認為接受超出該等參數之IV鐵對患者最有利，則向臨床協調中心(CCC)商議且在得到批准並記錄時，不被視為方案異常。
研究持續時間
該試驗之持續時間為約18至24個月，其中約6至8個月指定用於患者篩選、清除期及隨機分組，12個月用於安全性評估期，且一(1)個月用於功效評估期。
研究群體
在篩選訪視(第0次訪視)之前至少三個月內進行每週三次之血液透析或進行腹膜透析且當前正服用≥3且≤18丸/天乙酸鈣、碳酸鈣、碳酸鑭及/或司維拉姆(碳酸鹽或鹽酸鹽，或相當於司維拉姆錠劑之司維拉姆粉末)或充當磷酸鹽結合劑之任何其他藥劑，或該等藥劑之任何組合的ESRD患者為符合登記條件的。預期在美國有約20至40個中心且在以色列有約5至10個中心。篩選多達約775位患者，將約350位患者隨機分入檸檬酸鐵組或活性對照組。要求約25至50個站點各自隨機分入不超過約35位患者。
納入標準： l  男性或非妊娠期、非哺乳期女性 l  年齡≥18歲 l  在篩選訪視(第0次訪視)之前至少三個月內進行每週三次之血液透析或進行腹膜透析 l  在篩選訪視(第0次訪視)時血清磷含量≥2.5 mg/dL且≤8.0 mg/dL l  在清除期間(第2或3次訪視)血清磷≥6.0 mg/dL l  在篩選訪視(第0次訪視)時患者報導服用3至18丸/天乙酸鈣、碳酸鈣、碳酸鑭及/或司維拉姆(碳酸鹽或鹽酸鹽，或等效司維拉姆粉末)或充當磷酸鹽結合劑之任何其他藥劑，或該等藥劑之任何組合 l  在篩選訪視(第0次訪視)時血清鐵蛋白＜1000微克/公升及TSAT＜50% l  願意中斷當前之磷酸鹽結合劑且隨機分入檸檬酸鐵組或活性對照組 l  願意且能夠提供知情同意書 l  預期壽命＞1年
排除標準： l  在篩選訪視(第0次訪視)之前6個月內進行副甲狀腺切除術 l  活動性有症狀之胃腸出血或發炎性腸病 l  在篩選訪視(訪視0)之前3個月中每月一次的全部三份實驗室記錄中血清磷含量≥10.0 mg/dL(在透析單元中常規地進行) l  近五年中有惡性疾病史(若CCC批准，則可容許經治療之子宮頸癌或非黑素瘤性皮膚癌) l  絕對要求口服鐵療法 l  絕對要求維生素C(允許多維生素[Nephrocaps、Renaphro等]) l  絕對要求與飲食一起使用含鈣、鎂或鋁之藥物 l  對口服含鐵產品不耐受 l  對經口投與之乙酸鈣及碳酸司維拉姆不耐受
研究藥物
KRX-0502(檸檬酸鐵)為本研究中正在調查之藥物。該藥物係以囊片形式投與，每個囊片包含1公克(1,000 mg)含約210 mg三價鐵之檸檬酸鐵。
研究藥物之投與
關於血清磷之目標為3.5至5.5 mg/dL。
檸檬酸鐵、活性對照物及安慰劑被視為研究藥物。在清除期之後血清磷含量≥6.0 mg/dL的符合條件之患者以2:1比率隨機分入檸檬酸鐵組或活性對照組。對於隨機分入檸檬酸鐵組之患者，起始劑量為6粒囊片/天。對於隨機分入活性對照組之患者，磷酸鹽結合劑之起始劑量為在即將開始清除期之前投與之最後一次劑量(若該患者保持服用相同磷酸鹽結合劑)或由PI根據藥品說明書之指導酌情處理(若該患者改變結合劑)。然而，對於先前磷酸鹽結合劑之劑量超過12丸/天之患者，若隨機分入活性對照組，則其起始活性對照藥物劑量由PI酌情處理，但不會超過12丸/天。在該試驗之持續時間內，使用乙酸鈣667 mg膠囊及碳酸司維拉姆800 mg錠劑且其係由Keryx Biopharmaceuticals,Inc.(Keryx)提供。
在第5次訪視(第1週)，及在第4次訪視(隨機化訪視)之後的前12週期間每兩週，及在安全性評估期的剩餘時間裏每個月檢查血清及鈣。在功效評估期間，每週抽取血清磷及鈣。該等值指導研究藥物之投與。在使用研究藥物同時，不容許使用其他磷酸鹽結合劑。檸檬酸鐵之劑量調整係依據滴定時間表指導。在整個52週之安全性評估期中乙酸鈣及碳酸司維拉姆之滴定係根據當前有關該等藥劑之藥品說明書進行及/或由該站點PI酌情處理。
患者在進餐或食用點心時或在進餐或食用點心之一小時內口服研究藥物。若患者自進食或食用點心起已過去超過一小時，則指示該患者不要服用研究藥物。在每個站點之PI或指定人員將研究藥物分配給患者且教導患者如何投與該藥物。應認識到，一些患者由於食用點心或錯過用餐而需要在指定日進行藥丸之不同分配。若患者在用餐時接受任何分配方案所需的每日藥丸總數，則無需由CCC批准(舉例而言，當起始劑量為檸檬酸鐵6公克/天時，患者可在早餐時服用1粒囊片，在吃點心時服用1粒，在午餐時服用2粒且在晚餐時服用2粒)。
實驗室評估
對於進行血液透析之患者，若可能，則在一週的第二次或第三次透析階段之透析前獲得血液樣品。對於在星期一、星期三或星期五進行血液透析之患者，若可能，則在星期三或星期五透析前抽取血液樣品。對於在星期二、星期四或星期六進行透析之患者，若可能，則在星期四或星期六透析前抽取所有血液樣品。對於在以色列之站點，允許該等收集方法不同。自每位患者收集用於試驗相關分析之血液總量為每次訪視約15毫升。
對於進行腹膜透析之患者，依照研究方案，在透析單元或診所收集血液樣品。
血清磷及鈣係在篩選(第0次訪視)時；在第1次訪視(第-2週)之後在清除期間每週；在第4次訪視(隨機化訪視)時；在52週之安全性評估期的第5次訪視(第1週)、第6次訪視(第2週)、第7次訪視(第4週)、第8次訪視(第6週)、第9次訪視(第8週)、第10次訪視(第10週)、第11次訪視(第12週)、第12次訪視(第16週)、第13次訪視(第20週)、第14次訪視(第24週)、第15次訪視(第28週)、第16次訪視(第32週)、第17次訪視(第36週)、第18次訪視(第40週)、第19次訪視(第44週)、第20次訪視(第48週)及第21次訪視(第52週)時；以及在功效評估期在第22次訪視(第53週)、第23次訪視(第54週)、第24次訪視(第55週)及第25次訪視(第56週)時進行。
全血細胞計數(CBC)(白血球[WBC]計數、白血球類型[WBC分類計數]、紅血球[RBC]計數、血容比[HCT]、血紅蛋白[Hgb]、紅血球指數、血小板[凝血細胞]計數)係在隨機化訪視(第4次訪視)時；在52週安全性評估期在第11次訪視(第12週)、第14次訪視(第24週)、第17次訪視(第36週)、第20次訪視(第48週)及第21次訪視(第52週)時；及在功效評估期在第25次訪視(第56週)時進行。
全套化學檢驗(鈉、鉀、氯化物、血液尿素氮(BUN)、肌酸酐、葡萄糖[隨機]、天冬胺酸轉胺酶[AST]、丙胺酸轉胺酶[ALT]、鹼性磷酸鹽[ALP]、總膽紅素、總蛋白質、白蛋白及白蛋白調節鈣)係在隨機化訪視(第4次訪視)時；在52週之安全性評估期在第11次訪視(第12週)、第14次訪視(第24週)、第17次訪視(第36週)、第20次訪視(第48週)及第21次訪視(第52週)時；及在功效評估期在第25次訪視(第56週)時進行。
鐵研究(包括血清鐵、鐵蛋白、TSAT及總鐵結合能力)係在篩選(第0次訪視)時；在隨機化訪視(第4次訪視)時；在52週之安全性評估期在第7次訪視(第4週)、第9次訪視(第8週)、第11次訪視(第12週)、第12次訪視(第16週)、第13次訪視(第20週)、第14次訪視(第24週)、第15次訪視(第28週)、第16次訪視(第32週)、第17次訪視(第36週)、第18次訪視(第40週)、第19次訪視(第44週)、第20次訪視(第48週)及第21次訪視(第52週)時；及在功效評估期在第25次訪視(第56週)時進行。
全段副甲狀腺激素(iPTH)含量係在隨機化訪視(第4次訪視)時；在安全性評估期間在第11次訪視(第12週)、第17次訪視(第36週)及在第21次訪視(第52週)時；以及在功效評估期在第25次訪視(第56週)時進行。
血清維生素(25-二羥基-維生素D3、維生素A、維生素B-12、維生素E、維生素K及葉酸)係在隨機化訪視(第4次訪視)時；以及在安全性評估期間在第11次訪視(第12週)、第17次訪視(第36週)及第21次訪視(第52週)時進行。
脂質譜(總膽固醇、低密度脂蛋白[LDL]、高密度脂蛋白[HDL]及三酸甘油酯)係在隨機化訪視(第4次訪視)時；以及在安全性評估期間在第11次訪視(第12週)、第17次訪視(第36週)及第21次訪視(第52週)時進行。
血清鋁係在隨機化訪視(第4次訪視)及在第21次訪視(第52週)時進行。
血清碳酸氫鹽係在當地實驗室進行且在隨機化訪視(第4次訪視)時；在安全性評估期間在第11次訪視(第12週)、第14次訪視(第24週)、第17次訪視(第36週)、第20次訪視(第48週)及在第21次訪視(第52週)時；以及在功效評估期在第25次訪視(第56週)時進行。
除血清碳酸氫鹽係在當地收集及量測外，所有實驗室檢驗均係由Spectra Clinical Research (Rockleigh, NJ, USA)進行。
統計考量 ： 功效
除非另外規定，否則所有假設均係在0.05之雙邊顯著性水準下測試且95%信賴區間係雙邊的。所有分析均使用第9版SAS進行。
在資料庫鎖定之前，完成一份詳細的統計分析計劃(SAP)且放在文件上。資料分析計劃包含比下述該統計分析中所使用之方法更全面之說明。資料分析計劃亦包含用於執行該分析之規則及資料處理慣例，及用於說明遺失資料之程序。
彙總列表展示有關連續變數之觀察結果、平均值、標準差、中值、最小值、最大值及適當百分比之數字，及有關類別資料之數值及類別百分比。適當時，彙總提供了治療組及總體之資料。資料清單包括所有可得到的功效及安全性資料。
功效分析係基於由服用至少一劑研究藥物之所有患者組成的全分析(FA)群，且提供基線及至少一種基線後功效評估。安全性分析係基於由服用至少一劑研究藥物之所有患者組成的安全性群。
存在兩種獨特且互不相同之基線評估。安全性評估期之基線係隨機化訪視(第4次訪視)且定義為「第0週基線」。功效評估期之基線係安全性評估期之最後一次訪視(第21次訪視，第52週)且定義為「研究基線」。
本試驗之主要功效結果為檸檬酸鐵相較於安慰劑對自研究基線(第21次訪視，第52週)至功效評估期結束(第25次訪視，第56週)之血清磷變化的影響。主要功效變數係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以研究基線作為共變數進行分析。估計治療之間之差異且對於該等差異呈現雙邊95%信賴區間。
本試驗之次要終點包括以下：
1.   在第52週鐵蛋白相對於基線之變化
如與基線(第4次訪視)相比較，在第52週鐵蛋白自基線之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。靈敏度分析將使用MMRM方法進行。
2.   在第52週TSAT相對於基線之變化
如與基線(第4次訪視)相比較，在第52週TSAT自基線之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。靈敏度分析將使用MMRM方法進行。
3.   在52週內IV鐵之累積用量
將對各治療組之間自隨機取樣至第52週之累積IV鐵攝入量進行比較。該變數將以類似於主要功效變數之方式使用ANCOVA方法分析。對於以上所有比較，將呈現治療差異之雙邊95%信賴區間。
4.   在52週內EPO(ESA)之累積用量
將對各治療組之間自隨機取樣至第52週投與的累積EPO(ESA)進行比較。該變數將以類似於主要功效變數之方式使用ANCOVA方法分析。對於以上所有比較，將呈現治療差異之雙邊95%信賴區間。
將就血清磷、磷乘以鈣之乘積及血清鈣自訪視-4基線之變化，分析在第12週(第11次訪視)時作為單一藥劑的檸檬酸鐵與所有活性對照結合劑之間之治療差異以及檸檬酸鐵與碳酸司維拉姆之間之差異。該等變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及訪視-4基線(共變數)。將進行一種使用MMRM方法之分析作為靈敏度分析。將導出治療效果之最小二乘均值估計以及治療效果之雙邊95%信賴區間(CI)。若治療差異之雙邊95%信賴區間的下限在對照組最小二乘均值之20%內，則將主張非劣性試驗。
5.   達成磷目標之患者的百分比
1.   在第12週、第24週、第36週、第48週、第52週及第56週時達成磷目標(≤5.5 mg/dL)之患者的百分比—該等變數將經由卡方測試分析。將估計治療之間之差異(以百分比表示)且將使用正態近似在不進行連續校正情況下計算該等差異之雙邊95%信賴區間。
2.   在四週之功效評估期間，仍服用研究藥物之患者在第56週時達成磷目標(＜5.5 mg/dL)之患者的百分比-該等變數將經由卡方測試分析。將估計治療之間之差異(以百分比表示)且將使用正態近似在不進行連續校正情況下計算該等差異之雙邊95%信賴區間。
3.   在四週之功效評估期間，在任何時間血清磷≥9.0 mg/dL之患者的百分比—該等變數將經由卡方測試分析。將估計治療之間之差異(以百分比表示)且將使用正態近似在不進行連續校正情況下計算該等差異之雙邊95%信賴區間。
6.   血清磷濃度之變化
1.   在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時血清磷濃度相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
7.   其他實驗室量測值之變化
1.   在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時血清鈣濃度相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
2.   在第12週、第24週、第36週及第48週時鐵蛋白及TSAT相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
3.   在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時血清鐵及TIBC相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
4.   在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時Ca×P乘積相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
5.   在第12週、第36週、第52週及第56週時iPTH相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
6.   在第12週、第36週及第52週時血清25二羥基-維生素D3、維生素A、維生素B-12、維生素E、維生素K及葉酸相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
7.   在第12週、第36週及第52週時血清碳酸氫鹽濃度相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
8.   在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時IV鐵攝入量相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
9.   在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週投與之EPO (ESA)用量相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
10. 在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時維生素D補充(及其類似物)及Sensipar(西那卡塞(cinacalcet))之用量相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
11. 在第12週、第36週及第52週時LDL、HDL及三酸甘油酯相較於基線(第4次訪視)之變化。該變數將使用LOCF方法進行分析。將採用ANCOVA。該模型將包括治療(固定效應)及基線(共變數)。
統計考量：安全性
藉由依據治療分配記錄及監測不良事件、伴隨藥物用量、物理檢查及連續血液來評估安全性。根據治療分配，整體及依據器官系統類別、優先項、嚴重程度及懷疑與研究藥物之關係彙總不良事件比率。分別根據治療分配，彙總清除期、安全性評估期及功效評估期之AE。依據治療分配，彙總實驗室參數隨時間自基線之變化。
統計考量：檢定力
將約434位患者以2:1比率隨機分入檸檬酸鐵組(約288位患者)或活性對照組(約146位患者)中，以在安全性評估期間進行處理。該樣本大小提供至少90%之檢定力以在5%顯著性水準上偵測檸檬酸鐵與安慰劑之間之治療差異，假定該治療差異為1.2且常見標準差為2。
結果
作為單一藥劑的檸檬酸鐵與碳酸司維拉姆之間在血清磷、磷乘以鈣乘積及血清鈣自研究基線(第12週)之變化方面之治療差異的彙總(ANCOVA方法)、全分析群—示於表12中：
表 12
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 碳酸司維拉姆在安全性評估期中 (N=73) 治療差異 [1]
 
磷 (MG/DL)      
 
基線      
N 277 72  
平均值 (SD) 7.39 (1.557) 7.51 (1.633)  
中值 7.20 7.40  
(Min, Max) (2.7, 12.3) (4.3, 12.9)  
 
第12週      
N 277 72  
平均值(SD) 5.38 (1.374) 5.23 (1.713)  
中值 5.10 5.00  
(Min, Max) (2.4, 9.9) (2.5, 14.1)  
 
第12週自基線之變化      
N 277 72  
平均值(SD) -2.01 (1.887) -2.28 (2.169)  
中值 -2.00 -2.45  
(Min, Max) (-7.6, 4.6) (-8.9, 6.7)  
95% CI (5.21, 5.55) (4.89, 5.55) (-0.21, 0.54)
LS平均值(SE) 5.38 (0.09) 5.22 (0.17) 0.16 (0.19)
p值     0.3900
       
       
鈣與磷之乘積      
       
基線      
N 277 72  
平均值(SD) 65.4075 (15.47697) 68.0872 (16.29263)  
中值 62.7000 66.2700  
(Min, Max) (25.920, 123.210) (36.660, 123.840)  
       
第12週      
N 277 72  
平均值(SD) 48.8440 (12.93765) 48.0251 (14.36518)  
中值 47.5000 46.2800  
(Min, Max) (20.440, 92.650) (22.500, 109.980)  
       
第12週自基線之變化      
N 277 72  
平均值(SD) -16.5635 (16.97535) -20.0621 (19.17393)  
中值 -16.7400 -19.8500  
(Min, Max) (-78.660, 42.700) (-86.200, 46.340)  
95% CI (47.47, 50.48) (44.57, 50.48) (-1.87, 4.77)
LS平均值(SE) 48.97 (0.77) 47.52 (1.50) 1.45 (1.69)
p值     0.3903
       
鈣 (MG/DL)      
基線      
N 278 72  
平均值(SD) 8.843 (0.8048) 9.056 (0.7291)  
中值 8.900 9.150  
(Min, Max) (6.30, 11.10) (6.70, 10.30)  
       
第12週      
N 278 72  
平均值(SD) 9.089 (0.7568) 9.231 (0.7210)  
中值 9.100 9.400  
(Min, Max) (6.30, 12.00) (7.00, 10.60)  
       
第12週自基線之變化      
N 278 72  
平均值(SD) 0.245 (0.7486) 0.175 (0.7509)  
中值 0.200 0.100  
(Min, Max) (-2.80, 3.00) (-1.50, 2.30)  
95% CI (9.04, 9.19) (9.00, 9.29) (-0.20, 0.13)
LS平均值(SE) 9.11 (0.04) 9.15 (0.08) -0.04 (0.08)
p值     0.6765
註解 ：[1].有關血清磷、Ca×P及Ca之變化的LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第0天基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
依據治療進行的在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時之平均血清磷值及自研究基線之變化的彙總(ANCOVA方法)，全分析群—示於表13中：
表 13 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
 
第0天基線      
N 277 144  
平均值(SD) 7.39 (1.557) 7.55 (1.750)  
中值 7.20 7.40  
(Min, Max) (2.7, 12.3) (4.3, 12.9)  
 
第12週      
N 277 144  
平均值(SD) 5.38 (1.374) 5.34 (1.652)  
中值 5.10 5.05  
(Min, Max) (2.4, 9.9) (2.5, 14.1)  
 
第12週自基線之變化      
N 277 144  
平均值(SD) -2.01 (1.887) -2.21 (2.086)  
中值 -2.00 -2.25  
(Min, Max) (-7.6, 4.6) (-8.9, 6.7)  
95% CI (5.22, 5.56) (5.08, 5.56) (-0.23, 0.36)
LS平均值(SE) 5.39 (0.09) 5.32 (0.12) 0.07 (0.15)
p值     0.6594
       
第24週      
N 277 144  
平均值(SD) 5.24 (1.455) 5.49 (1.536)  
中值 5.10 5.30  
(Min, Max) (1.3, 10.7) (2.0, 14.1)  
       
第24週自基線之變化      
N 277 144  
平均值(SD) -2.14 (1.844) -2.06 (2.125)  
中值 -2.10 -2.00  
(Min, Max) (-7.5, 3.9) (-8.4, 6.7)  
95% CI (5.08, 5.43) (5.23, 5.71) (-0.51, 0.08)
LS平均值(SE) 5.26 (0.09) 5.47 (0.12) -0.21 (0.15)
p值     0.1510
       
第36週      
N 277 144  
平均值(SD) 5.22 (1.348) 5.32 (1.557)  
中值 5.10 5.10  
(Min, Max) (1.1, 9.5) (2.2, 14.1)  
       
第36週自基線之變化      
N 277 144  
平均值(SD) -2.16 (1.748) -2.24 (2.037)  
中值 -2.10 -2.10  
(Min, Max) (-7.4, 3.2) (-8.1, 6.7)  
95% CI (5.08, 5.40) (5.07, 5.52) (-0.33, 0.22)
LS平均值(SE) 5.24 (0.08) 5.29 (0.11) -0.05 (0.14)
p值     0.7075
       
第48週      
N 277 144  
平均值(SD) 5.32 (1.468) 5.48 (1.563)  
中值 5.20 5.35  
(Min, Max) (2.2, 10.8) (2.2, 14.1)  
       
第48週自基線之變化      
N 277 144  
平均值(SD) -2.07 (1.828) -2.07 (2.036)  
中值 -2.10 -1.90  
(Min, Max) (-8.4, 4.6) (-7.8, 6.7)  
95% CI (5.16, 5.50) (5.22, 5.69) (-0.42, 0.17)
LS平均值(SE) 5.33 (0.09) 5.46 (0.12) -0.12 (0.15)
p值     0.4086
       
第52週      
N 277 144  
平均值(SD) 5.32 (1.437) 5.36 (1.572)  
中值 5.20 5.10  
(Min, Max) (1.1, 10.7) (2.6, 14.1)  
       
第52週自基線之變化      
N 277 144  
平均值(SD) -2.06 (1.834) -2.19 (2.220)  
中值 -2.20 -2.10  
(Min, Max) (-7.1, 3.7) (-9.8, 6.7)  
95% CI (5.16, 5.51) (5.10, 5.58) (-0.30, 0.29)
LS平均值(SE) 5.33 (0.09) 5.34 (0.12) -0.01 (0.15)
p值     0.9696
註解 ： [1]. 有關鐵蛋白變化之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第0天基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
在功效評估期間依據治療及訪視進行的平均血清磷值及自第52週-基線變化的彙總(ANCOVA方法)，全分析群—示於表14中：
表 14 ：
統計項 KRX-0502 在功效評估期中 (N=92) 安慰劑在功效評估期中 (N=91) 治療差異 [1]
 
第52週基線      
N 85 82  
平均值(SD) 5.16 (1.259) 5.25 (1.475)  
中值 5.10 5.30  
(Min, Max) (2.2, 8.7) (1.1, 8.8)  
 
第53週      
N 76 79  
平均值(SD) 4.90 (1.152) 6.66 (1.611)  
中值 4.95 6.50  
(Min, Max) (2.0, 7.7) (2.4, 10.6)  
 
第53週自基線之變化      
N 76 79  
平均值(SD) -0.31 (1.432) 1.39 (1.626)  
中值 -0.30 1.30  
(Min, Max) (-4.6, 2.9) (-2.1, 5.5)  
95% CI (4.62, 5.21) (6.36, 6.94) (-2.15, -1.32)
LS平均值(SE) 4.92 (0.15) 6.65 (0.15) -1.73 (0.21)
p值     ＜0.0001
       
第54週      
N 84 81  
平均值(SD) 4.78 (1.309) 6.91 (1.724)  
中值 4.70 6.80  
(Min, Max) (2.1, 8.9) (3.4, 10.6)  
       
第54週自基線之變化      
N 84 81  
平均值(SD) -0.36 (1.404) 1.65 (1.847)  
中值 -0.40 1.60  
(Min, Max) (-3.9, 3.8) (-2.3, 6.5)  
95% CI (4.50, 5.11) (6.57, 7.20) (-2.52, -1.64)
LS平均值(SE) 4.80 (0.16) 6.88 (0.16) -2.08 (0.22)
p值     ＜0.0001
       
第55週      
N 85 82  
平均值(SD) 4.75 (1.237) 6.96 (1.808)  
中值 4.60 7.00  
(Min, Max) (2.8, 9.5) (2.7, 10.6)  
       
第55週自基線之變化      
N 85 82  
平均值(SD) -0.41 (1.444) 1.71 (1.967)  
中值 -0.50 1.85  
(Min, Max) (-3.2, 4.6) (-2.6, 6.5)  
95% CI (4.45, 5.08) (6.62, 7.26) (-2.63, -1.73)
LS平均值(SE) 4.76 (0.16) 6.94 (0.16) -2.18 (0.23)
p值     ＜0.0001
       
第56週      
N 85 82  
平均值(SD) 4.92 (1.323) 7.24 (1.812)  
中值 4.60 7.25  
(Min, Max) (2.3, 9.5) (3.0, 10.6)  
       
第56週自基線之變化      
N 85 82  
平均值(SD) -0.23 (1.484) 1.99 (1.979)  
中值 -0.50 2.20  
(Min, Max) (-2.9, 4.6) (-2.7, 6.5)  
95% CI (4.62, 5.26) (6.89, 7.55) (-2.74, -1.82)
LS平均值(SE) 4.94 (0.16) 7.22 (0.17) -2.28 (0.23)
p值     ＜0.0001
註解 ： [1]. 有關血清磷變化之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第52週基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(安慰劑)計算。只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
依據治療進行的在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時之平均鐵蛋白及自研究基線之變化的彙總(ANCOVA方法)，全分析群-示於表15中：
表 15 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
 
第0天基線      
N 249 134  
平均值(SD) 595.00 (293.896) 615.76 (307.842)  
中值 587.00 574.00  
(Min, Max) (22.0, 1612.0) (11.0, 1548.0)  
 
第12週      
N 243 134  
平均值(SD) 751.19 (379.766) 656.68 (321.518)  
中值 718.00 646.50  
(Min, Max) (25.0, 2691.0) (13.0, 1664.0)  
 
第12週自基線之變化      
N 243 134  
平均值(SD) 158.88 (283.314) 40.92 (273.201)  
中值 123.00 26.50  
(Min, Max) (-882.0, 1660.0) (-794.0, 920.0)  
95% CI (723.34, 792.15) (598.46, 691.14) (55.22, 170.68)
LS平均值(SE) 757.75 (17.50) 644.80 (23.57) 112.95 (29.36)
p值     0.0001
       
第24週      
N 247 134  
平均值(SD) 846.90 (414.672) 658.44 (301.698)  
中值 830.00 675.00  
(Min, Max) (91.0, 2413.0) (11.0, 1525.0)  
       
第24週自基線之變化      
N 247 134  
平均值(SD) 252.49 (326.299) 42.68 (291.868)  
中值 220.00 35.50  
(Min, Max) (-628.0, 1594.0) (-997.0, 757.0)  
95% CI (814.24, 890.79) (596.11, 700.06) (139.87, 269.00)
LS平均值(SE) 852.52 (19.47) 648.08 (26.43) 204.43 (32.84)
p值     ＜0.0001
       
第36週      
N 247 134  
平均值(SD) 863.18 (444.094) 635.96 (326.652)  
中值 818.00 612.00  
(Min, Max) (51.0, 3181.0) (13.0, 2080.0)  
       
第36週自基線之變化      
N 247 134  
平均值(SD) 268.77 (391.292) 20.20 (328.820)  
中值 223.00 11.00  
(Min, Max) (-754.0, 2193.0) (-958.0, 1589.0)  
95% CI (823.50, 912.72) (566.30, 687.45) (165.99, 316.49)
LS平均值(SE) 868.11 (22.69) 626.87 (30.81) 241.24 (38.27)
p值     ＜0.0001
       
第48週      
N 247 134  
平均值(SD) 882.10 (461.772) 626.63 (353.836)  
中值 850.00 597.00  
(Min, Max) (44.0, 3188.0) (84.0, 1784.0)  
       
第48週自基線之變化      
N 247 134  
平均值(SD) 287.69 (395.752) 10.87 (352.066)  
中值 233.00 13.50  
(Min, Max) (-667.0, 2032.0) (-1184.0, 1409.0)  
95% CI (840.95, 933.86) (553.76, 679.93) (192.20, 348.93)
LS平均值(SE) 887.41 (23.63) 616.85 (32.08) 270.56 (39.85)
p值     ＜0.0001
       
第52週      
N 249 134  
平均值(SD) 897.12 (485.296) 625.30 (359.018)  
中值 858.00 576.00  
(Min, Max) (44.0, 3144.0) (33.0, 1789.0)  
       
第52週自基線之變化      
N 249 134  
平均值(SD) 302.11 (435.183) 9.54 (360.411)  
中值 224.00 21.50  
(Min, Max) (-785.0, 2032.0) (-1165.0, 1409.0)  
95% CI (852.25, 951.66) (548.54, 684.08) (201.58, 369.71)
LS平均值(SE) 901.95 (25.28) 616.31 (34.47) 285.65 (42.76)
p值     ＜0.0001
註解 ： [1]. 有關鐵蛋白變化之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第0天基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
依據治療進行的在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時之平均TSAT及自研究基線之變化的彙總(ANCOVA方法)，全分析群-示於表16中：
表 16 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
 
第0天基線      
N 244 131  
平均值(SD) 31.0 (10.99) 31.0 (11.75)  
中值 29.5 29.0  
(Min, Max) (10, 83) (10, 73)  
 
第12週      
N 238 131  
平均值(SD) 40.2 (16.00) 31.4 (12.13)  
中值 37.0 29.0  
(Min, Max) (12, 85) (10, 79)  
 
第12週自基線之變化      
N 238 131  
平均值(SD) 9.2 (17.95) 0.5 (15.91)  
中值 7.0 1.0  
(Min, Max) (-61, 62) (-54, 51)  
95% CI (38.31, 42.03) (28.92, 33.94) (5.61, 11.87)
LS平均值(SE) 40.17 (0.95) 31.43 (1.28) 8.74 (1.59)
p值     ＜0.0001
       
第24週      
N 242 131  
平均值(SD) 39.9 (15.52) 31.6 (11.96)  
中值 38.0 29.0  
(Min, Max) (13, 92) (11, 79)  
       
第24週自基線之變化      
N 242 131  
平均值(SD) 8.9 (17.49) 0.6 (15.40)  
中值 7.0 0.0  
(Min, Max) (-43, 63) (-52, 49)  
95% CI (38.11, 41.70) (29.18, 34.06) (5.25, 11.31)
LS平均值(SE) 39.90 (0.91) 31.62 (1.24) 8.28 (1.54)
p值     ＜0.0001
       
第36週      
N 242 131  
平均值(SD) 39.8 (15.66) 30.4 (10.88)  
中值 37.0 28.0  
(Min, Max) (14, 86) (13, 67)  
       
第36週自基線之變化      
N 242 131  
平均值(SD) 8.8 (17.47) -0.6 (14.99)  
中值 7.0 -1.0  
(Min, Max) (-57, 63) (-45, 49)  
95% CI (38.03, 41.57) (27.95, 32.76) (6.45, 12.43)
LS平均值(SE) 39.80 (0.90) 30.36 (1.22) 9.44 (1.52)
p值     ＜0.0001
       
第48週      
N 242 131  
平均值(SD) 40.6 (16.94) 29.4 (10.71)  
中值 38.0 28.0  
(Min, Max) (13, 86) (10, 74)  
       
第48週自基線之變化      
N 242 131  
平均值(SD) 9.6 (19.25) -1.5 (14.48)  
中值 7.0 -2.0  
(Min, Max) (-45, 67) (-48, 42)  
95% CI (38.71, 42.49) (26.85, 32.00) (7.98, 14.37)
LS平均值(SE) 40.60 (0.96) 29.43 (1.31) 11.17 (1.62)
p值     ＜0.0001
       
第52週      
N 244 131  
平均值(SD) 39.4 (16.81) 29.7 (11.49)  
中值 35.0 28.0  
(Min, Max) (7, 88) (10, 72)  
       
第52週自基線之變化      
N 244 131  
平均值(SD) 8.3 (17.97) -1.3 (14.94)  
中值 6.0 0.0  
(Min, Max) (-60, 62) (-53, 43)  
95% CI (37.48, 41.23) (27.14, 32.25) (6.49, 12.83)
LS平均值(SE) 39.35 (0.95) 29.69 (1.30) 9.66 (1.61)
p值     ＜0.0001
註解 ： [1]. 有關鐵蛋白變化之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第0天基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
依據治療進行的在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時之平均血紅蛋白及自研究基線之變化的彙總(ANCOVA方法)，全分析群-示於表17中：
表 17 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
 
第0天基線      
N 244 130  
平均值(SD) 11.61 (1.213) 11.72 (1.265)  
中值 11.45 11.70  
(Min, Max) (8.7, 15.8) (8.7, 15.7)  
 
第12週      
N 231 128  
平均值(SD) 11.82 (1.375) 11.55 (1.268)  
中值 11.70 11.60  
(Min, Max) (7.5, 17.4) (6.7, 14.5)  
 
第12週自基線之變化      
N 231 128  
平均值(SD) 0.19 (1.397) -0.16 (1.522)  
中值 0.10 -0.05  
(Min, Max) (-4.6, 4.0) (-4.3, 3.5)  
95% CI (11.67, 11.99) (11.31, 11.75) (0.03, 0.57)
LS平均值(SE) 11.83 (0.08) 11.53 (0.11) 0.30 (0.14)
p值     0.0291
       
第24週      
N 241 130  
平均值(SD) 11.55 (1.401) 11.47 (1.165)  
中值 11.30 11.40  
(Min, Max) (6.6, 17.3) (9.2, 15.4)  
       
第24週自基線之變化      
N 241 130  
平均值(SD) -0.08 (1.405) -0.25 (1.394)  
中值 -0.10 -0.30  
(Min, Max) (-6.3, 3.8) (-2.9, 3.5)  
95% CI (11.41, 11.72) (11.23, 11.65) (-0.14, 0.38)
LS平均值(SE) 11.56 (0.08) 11.44 (0.11) 0.12 (0.13)
p值     0.3756
       
第36週      
N 241 130  
平均值(SD) 11.54 (1.432) 11.31 (1.205)  
中值 11.20 11.20  
(Min, Max) (8.6, 17.4) (8.9, 14.9)  
       
第36週自基線之變化      
N 241 130  
平均值(SD) -0.08 (1.359) -0.41 (1.577)  
中值 -0.10 -0.50  
(Min, Max) (-5.1, 3.9) (-3.8, 4.6)  
95% CI (11.39, 11.71) (11.06, 11.50) (0.00, 0.54)
LS平均值(SE) 11.55 (0.08) 11.28 (0.11) 0.27 (0.14)
p值     0.0482
       
第48週      
N 241 130  
平均值(SD) 11.50 (1.502) 11.25 (1.296)  
中值 11.20 11.10  
(Min, Max) (6.7, 18.2) (7.9, 16.1)  
       
第48週自基線之變化      
N 241 130  
平均值(SD) -0.12 (1.395) -0.47 (1.498)  
中值 -0.20 -0.30  
(Min, Max) (-4.8, 4.9) (-4.2, 3.5)  
95% CI (11.35, 11.68) (10.99, 11.44) (0.03, 0.58)
LS平均值(SE) 11.52 (0.08) 11.21 (0.11) 0.30 (0.14)
p值     0.0322
       
第52週      
N 244 130  
平均值(SD) 11.42 (1.474) 11.11 (1.403)  
中值 11.20 11.00  
(Min, Max) (8.3, 16.6) (7.1, 15.3)  
       
第52週自基線之變化      
N 244 130  
平均值(SD) -0.20 (1.326) -0.61 (1.581)  
中值 -0.20 -0.60  
(Min, Max) (-3.9, 3.7) (-4.9, 4.6)  
95% CI (11.27, 11.60) (10.85, 11.30) (0.09, 0.64)
LS平均值(SE) 11.44 (0.08) 11.07 (0.11) 0.36 (0.14)
p值     0.0105
註解 ： [1]. 有關鐵蛋白變化之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第0天基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
依據治療進行的在第12週、第24週、第36週、第48週及第52週時之平均血清碳酸氫鹽濃度及自研究基線之變化的彙總(ANCOVA方法)，全分析群-示於表18中：
表 18 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
 
第0天基線      
N 214 117  
平均值(SD) 23.92 (3.408) 23.65 (3.393)  
中值 24.00 23.00  
(Min, Max) (13.0, 34.0) (11.0, 32.0)  
 
第12週      
N 190 101  
平均值(SD) 25.63 (3.358) 26.25 (3.481)  
中值 25.00 26.00  
(Min, Max) (15.0, 36.0) (16.0, 34.0)  
 
第12週自基線之變化      
N 190 101  
平均值(SD) 1.57 (3.364) 2.41 (3.813)  
中值 1.05 2.00  
(Min, Max) (-7.0, 13.0) (-10.0, 14.0)  
95% CI (25.17, 26.03) (25.73, 26.91) (-1.45, 0.01)
LS平均值(SE) 25.60 (0.22) 26.32 (0.30) -0.72 (0.37)
p值     0.0522
       
第24週      
N 200 113  
平均值(SD) 25.39 (3.424) 25.66 (3.953)  
中值 25.45 26.00  
(Min, Max) (16.0, 36.0) (16.0, 34.0)  
       
第24週自基線之變化      
N 200 113  
平均值(SD) 1.48 (3.499) 1.99 (3.854)  
中值 1.00 2.00  
(Min, Max) (-13.0, 13.0) (-6.0, 14.0)  
95% CI (24.90, 25.79) (25.15, 26.33) (-1.13, 0.35)
LS平均值(SE) 25.35 (0.23) 25.74 (0.30) -0.39 (0.38)
p值     0.2974
       
第36週      
N 212 117  
平均值(SD) 25.27 (3.152) 25.29 (3.700)  
中值 25.00 25.00  
(Min, Max) (17.0, 33.0) (17.0, 36.0)  
       
第36週自基線之變化      
N 212 117  
平均值(SD) 1.36 (3.441) 1.64 (3.555)  
中值 1.00 1.00  
(Min, Max) (-10.0, 16.0) (-7.0, 14.0)  
95% CI (24.82, 25.62) (24.83, 25.91) (-0.82, 0.53)
LS平均值(SE) 25.22 (0.20) 25.37 (0.27) -0.15 (0.34)
p值     0.6706
       
第48週      
N 212 117  
平均值(SD) 24.81 (3.177) 25.24 (3.634)  
中值 25.00 25.20  
(Min, Max) (15.0, 33.0) (15.0, 34.0)  
       
第48週自基線之變化      
N 212 117  
平均值(SD) 0.91 (3.614) 1.59 (4.081)  
中值 1.00 1.00  
(Min, Max) (-12.0, 14.0) (-9.0, 14.0)  
95% CI (24.36, 25.20) (24.74, 25.87) (-1.23, 0.18)
LS平均值(SE) 24.78 (0.21) 25.30 (0.29) -0.52 (0.36)
p值     0.1458
       
第52週      
N 214 117  
平均值(SD) 24.63 (4.049) 25.25 (3.871)  
中值 25.00 25.00  
(Min, Max) (-9.0, 33.0) (15.0, 35.0)  
       
第52週自基線之變化      
N 214 117  
平均值(SD) 0.71 (4.369) 1.59 (4.668)  
中值 1.00 1.00  
(Min, Max) (-37.0, 15.0) (-9.0, 14.0)  
95% CI (24.08, 25.11) (24.60, 26.00) (-1.57, 0.16)
LS平均值(SE) 24.60 (0.26) 25.30 (0.36) -0.70 (0.44)
p值     0.1117
註解 ： [1]. 有關鐵蛋白變化之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以第0天基線作為共變數產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
只有具有所關注參數之基線及基線後觀察結果之個體被納入。
依據治療進行的到第52週時累積IV鐵攝入量之彙總，全分析群，用於處理重疊劑量之方法1—示於表19中：
表 19 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
基於到第52週(第4次-第21次訪視)時之累積IV鐵攝入量的平均每日IV鐵攝入量[2,3]      
N 278 138  
平均值(SD) 2.96 (4.260) 4.86 (4.374)  
中值 1.86 3.84  
(Min, Max) (0.0, 44.3) (0.0, 24.2)  
p值[4]     ＜0.0001
註解 ： [1]. 有關累積IV鐵攝入量之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
註解 ： [2]. 基於到第52週時之累積IV鐵攝入量的平均每日IV鐵攝入量係以總累積IV鐵攝入量除以使用研究藥物之總天數來計算。
註解 ： [3]. 用於處理重疊劑量之方法1如下：重疊劑量將基於天數按比例計算以僅包括在安全性評估期間使用研究藥物的時間段內的劑量。
註解 ： [4]. 在基本假定不滿足ANCOVA的情況下，使用威爾科克森秩和測試(Wilcoxon Rank Sum Test)計算p值及CI且移除LS平均值。
依據治療到第52週時投與的累積EPO(ESA)的彙總，全分析群，用於處理重疊劑量之方法1—示於表20中：
表 20 ：
統計項 KRX-0502 在安全性評估期中 (N=288) 對照物在安全性評估期中 (N=146) 治療差異 [1]
基於到第52週(第4次-第21次訪視)時之累積EPO(ESA)攝入量的平均每日EPO攝入量[2,3]      
n 280 141  
平均值(SD) 1077.67 (1291.384) 1309.85 (1342.258)  
中值 724.24 993.46  
(Min, Max) (0.0, 11015.0) (0.0, 8171.9)  
p值[4]     0.0322
註解 ： [1]. 有關累積EPO(ESA)攝入量之LS平均治療差異及p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應產生。治療之間之差異係以LS平均值(KRX-0502) - LS平均值(對照物)計算。
註解 ： [2]. 基於到第52週時之累積EPO(ESA)攝入量的平均每日IV鐵攝入量係以總累積EPO(ESA)攝入量除以使用研究藥物之總天數來計算。
註解 ： [3]. 用於處理重疊劑量之方法1如下：重疊劑量將基於天數按比例計算以僅包括在安全性評估期間使用研究藥物的時間段內的劑量。
註解： [4]. 在基本假定不滿足ANCOVA的情況下，使用威爾科克森秩和測試計算p值及CI且移除LS平均值。
研究資料亦顯示，與活性對照物相比較，KRX-0502能夠減少與心臟嚴重不良事件有關之住院。
  發生一或多次住院之個體 佔研究個體之 %
活性對照物 (n=149) 68 45.6%
檸檬酸鐵 (n=289) 100 34.6%
相對差異% -24.2% p = 0.024
  總住院數 每位個體之平均住院次數
活性對照物 (n=149) 123 0.83
檸檬酸鐵 (n=289) 181 0.63
差異 (改良%) -0.20 (24.1%)
  檸檬酸鐵 活性對照物
N=289 N=149
n % n %
感染 35 12.1% 24 16.1%
胃腸病症 18 6.2% 18 12.1%
心臟病 14 4.8% 13 8.7%
實例 2
關於 KRX-0502( 檸檬酸鐵 ) 管理患有 III 期至 V 期慢性腎病且未進行透析之貧血個體之血清磷及鐵缺乏的研究
進行2階段、概念驗證、多中心、隨機分組、安慰劑對照、開放標記之臨床試驗。
該研究持續約五至七個月，其中約8至12週指定用於個體篩選，2週用於清除個體當前之磷酸鹽結合劑(若將其納入)，且12週指定用於研究藥物治療，該研究藥物為本文所揭示之檸檬酸鐵或安慰劑。出於本實例之目的，本文所揭示之檸檬酸鐵稱為KRX-0502(檸檬酸鐵)。
研究目標係測定KRX-0502(檸檬酸鐵)在患有非透析依賴性III期至V期慢性腎病(CKD)之貧血個體中管理血清磷及鐵缺乏方面的功效及安全性。
篩選出多達約200位個體，隨機選出約140位個體。將符合條件的個體以1:1比率隨機分入KRX-0502(檸檬酸鐵)組或安慰劑組。每個治療組隨機分入約70位個體。在2週清除期及12週治療期間淘汰率為約20%且因此約110位個體完成12週之研究藥物治療(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)。有約55位個體完成12週之研究藥物治療(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)。
該試驗由三個階段組成：篩選期、2週之清除期及12週之治療期。其花費約8至12週在約10至15個站點篩選出約200位個體。兩週清除期只針對當前正服用磷酸鹽結合劑之個體。
該試驗登記了兩種不同類型的III期至V期貧血CKD個體。該等個體如下：1)血清磷≥4.5 mg/dL且＜6.0 mg/dL並且低磷酸鹽膳食失敗且尚未起始服用任何磷酸鹽結合劑(從頭開始之個體)且有文件記錄之貧血史的個體；或2)當前正服用磷酸鹽結合劑管理其血清磷且有文件記錄之貧血史的個體。從頭開始之個體並不進入清除期且當前正服用磷酸鹽結合劑之個體進入兩週之清除期。在兩週之清除之後，該等個體之血清磷≥4.5 mg/dL且＜6.0 mg/dL，以便進入12週之治療期。
登記未對從頭開始之個體與當前正服用磷酸鹽結合劑之個體分層。
研究設計 / 方法
本試驗係由篩選期、2週之清除期及12週之治療期組成的三階段臨床試驗。在確定個體符合登記條件之後，將該個體隨機分入KRX-0502(檸檬酸鐵)組或安慰劑組。將個體以1:1比率隨機分入KRX-0502(檸檬酸鐵)組或安慰劑組。
當前正服用磷酸鹽結合劑之個體進入兩週之清除期且在完成該兩週清除期之後，隨機分入KRX-0502(檸檬酸鐵)組或安慰劑組。未服用磷酸鹽結合劑之符合條件的個體直接地開始使用研究藥物(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)。在該個體群中無清除期。所有個體之血清磷≥4.5 mg/dL，以便進入12週之治療期。
在開始研究藥物(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)治療之後，對個體進行滴定以達到治療目標(血清磷在3.0至4.0 mg/dL之間)。若在12週之治療期間，個體在連續至少兩次訪視時血清磷≥6.0 mg/dL，則認為該個體治療失敗，停止研究藥物且退出該研究。
在2週之清除期及12週之治療期間不容許使用IV鐵紅血球生成素刺激劑(ESA)。若在2週之清除期間個體之血紅蛋白含量(Hgb)＜9.0 g/dL，則該個體篩選失敗。若在12週之治療期間，個體在連續至少兩次訪視時Hgb＜9.0 g/dL，則認為該個體治療失敗，停止研究藥物且退出該研究。
在篩選時、在清除期間、在第4次訪視(第0週)投與研究藥物(KRX 0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)之前及在12週之治療期間每週測定血清磷、血清鈣、血清肌酸酐(用於估計腎小球濾過率)、完整纖維母細胞生長因子23(FGF23)、全段副甲狀腺激素(iPTH)及若干血液參數(鐵蛋白、TSAT、不飽和鐵結合能力(UIBC)、TIBC、血清鐵、血容比(HCT)及Hgb)。
在第4次訪視(第0週)投與研究藥物(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)之前、在12週之治療期間在第7次訪視(第4週)及第9次訪視(第8週)時及在該12週之治療期結束時(第11次訪視，第12週)測定尿磷。
本試驗之納入標準如下：
1. 男性及非妊娠期、非哺乳期女性；
2. 年齡＞18歲；
3. 未進行透析之III期至V期CKD個體，其低磷酸鹽膳食無法控制血清磷且：(i)當前正服用磷酸鹽結合劑來管理其血清磷且在篩選時血清磷＞2.5 mg/dL且＜6.0 mg/dL，或(ii)未服用磷酸鹽結合劑且在篩選時血清磷含量≥4.5 mg/dL且＜6.0 mg/dL；
4. 有文件記錄的貧血史；
5. 血清鐵蛋白＜200 ng/mL且TSAT為20%；
6. 血紅蛋白＞9.5 g/dL且＜11.5 g/dL；
7. 腎小球濾過率(GFR)＜60 mL/min；
8. 若當前正服用磷酸鹽結合劑，願意中斷當前之磷酸鹽結合劑，則進入清除期且隨機分入KRX-0502(檸檬酸鐵)組或安慰劑組；以及
9. 願意且能夠提供知情同意書。
本試驗之排除標準如下：
1. 在篩選訪視(第0次訪視)之前6個月內進行副甲狀腺切除術；
2. 在篩選訪視(第0次訪視)之前三個月內發生有症狀的胃腸出血及發炎性腸病；
3. 正在進行透析；
4. 在隨機分組(第4次訪視，第0週)之前60天內投與IV鐵；
5. 在隨機分組(第4次訪視，第0週)之前60天內輸血；
6. 預期在隨機分組(第4次訪視，第0週)之三(3)個月內進行腎臟移植或開始透析；
7. 除鐵缺乏外之貧血原因；
8. 血清副甲狀腺激素＞1000 pg/ml；
9. 多種藥物過敏史；
10. 近五年內有惡性疾病史(在批准時，可容許經治療之子宮頸或皮膚癌)；
11. 先前對口服檸檬酸鐵不耐受；
12. 絕對要求口服鐵療法；
13. 絕對要求維生素C；不過，多維生素(亦即，Centrum、Nephrocaps、Renaphro等)係允許的；
14. 絕對要求與飲食一起使用含鈣、鎂或鋁之藥物；
15. 干擾個體遵守研究方案之能力的精神病症；
16. 在研究期間計劃手術或住院(允許門診手術排期)；
17. 使個體無法或不太可能完成研究或會干擾研究之最佳參與或對個體帶來顯著風險的任何其他醫學病況；
18. 在隨機分組(第4次訪視，第0週)之30天內接受任何研究性藥物；以及
19. 不能與研究人員合作或有不服從史。
研究藥物之投與
KRX-0502(檸檬酸鐵)係以含有約210 mg三價鐵之1公克檸檬酸鐵囊片形式供應給隨機分入檸檬酸鐵組之該等個體。
將相配之安慰劑供應給隨機分入安慰劑組之該等個體。
所有個體以每日3粒囊片(約3公克檸檬酸鐵，相當於約630 mg三價鐵)之固定劑量KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑(每日約3粒相配之囊片)起始服用研究藥物。血清磷之目標含量為3.0至4.0 mg/dL。個體滴定如下：
1. 若血清磷在目標範圍(3.0至4.0 mg/dL)內，則無需調整劑量。
2. 若血清磷＜3.0 mg/dL，則KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑之劑量每日減少1粒囊片且在七天內復查該個體之血清磷。
3. 若血清磷＞4.0 mg/dL，則KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑之劑量每日增加1粒囊片且在七天內復查該個體之血清磷。
每日KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑囊片之最大數量為12粒，或每日12 g檸檬酸鐵。若在12週之治療期間，個體在連續至少兩次訪視時血清磷≥6.0 mg/dL，則認為該個體治療失敗，停止研究藥物且退出該研究。
若在兩週之清除期間，個體之Hgb＜9.0 g/dL，則該個體篩選失敗。若在12週之治療期間，個體在連續至少兩次訪視時Hgb＜9.0 g/dL，則認為該個體治療失敗，停止研究藥物且退出該研究。
個體在用餐或食用點心時或在其用餐或食用點心之後一小時內口服KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑。若個體自用餐或食用點心起已過去超過一小時，則指示該等個體不要服用KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑。
統計考量：功效
血清磷、鐵蛋白及TSAT含量自基線至12週之後治療結束時的變化為主要終點。
本研究表明，自基線(第4次訪視，第0週)至終點(第11次訪視，第12週)，KRX-0502(檸檬酸鐵)在管理未進行透析且需要磷酸鹽結合劑之III期至V期貧血CKD個體的血清磷及鐵缺乏方面在統計學上優於安慰劑。
亦評估自基線(第4次訪視，第0週)至治療結束時(第11次訪視，第12週)鈣×磷乘積、血清鈣、估計腎小球濾過率(eGFR)、尿磷、碳酸氫鹽含量、血清鐵、UIBC、TIBC、iPTH及完整纖維母細胞生長因子23(FGF23)的變化作為次要終點。
統計考量：樣本大小
篩選出多達約200位個體，隨機選出約140位個體。將符合條件的個體以1:1比率隨機分入KRX-0502(檸檬酸鐵)組或安慰劑組。每個治療組隨機分入約70位個體。在2週清除期及12週治療期間淘汰率為約20%且因此約110位個體完成12週之研究藥物治療(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)。有約55位個體完成12週之研究藥物治療(KRX-0502(檸檬酸鐵)或安慰劑)。
在第11次訪視(第12週)結束時血清磷在KRX-0502(檸檬酸鐵)組中為約4.3 mg/dL且在安慰劑治療組中為4.6 mg/dL。常見標準差為約0.5 mg/dL。基於該等參數，該試驗有至少80%檢定力偵測出該兩個組之間的差異(α=0.05,雙邊)。
在第11次訪視(第12週)結束時鐵蛋白含量在KRX-0502(檸檬酸鐵)組中為約300 ng/mL且在安慰劑治療組中為150 ng/mL。常見標準差為約75 ng/mL。基於該等參數，該試驗有至少80%檢定力偵測出該兩個組之間的差異(α=0.05,雙邊)。
在第11次訪視(第12週)結束時TSAT含量在KRX-0502(檸檬酸鐵)組中為約25%且在安慰劑治療組中為17%。常見標準差為約5%。基於該等參數，該試驗有至少80%檢定力偵測出該兩個組之間的差異(α=0.05,雙邊)。
共同主要終點及關鍵次要終點
KRX-0502以較高統計學上顯著之結果同時滿足共同主要終點及所有關鍵次要終點。意向治療(ITT)組包括141位個體，代表了服用至少一劑KRX-0502或安慰劑且提供至少一種基線後功效評估之所有個體。
本試驗之共同主要功效終點為在ITT組中自基線至12週治療期結束時血清磷及TSAT相對於安慰劑的平均變化。
平均血清磷 (mg/dL) 安慰劑 (n=69) KRX-0502 (n=72)
基線 4.7 4.5
 治療結束時1 (第12週) 4.4 3.9
治療差異p值2   p＜0.001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
TSAT (%) 安慰劑 (n=69) KRX-0502 (n=72)
基線 21 22
 治療結束時1 (第12週) 20 32
治療差異p值2   p＜0.001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
該研究之關鍵次要終點為在ITT組中自基線至12週治療期結束時鐵蛋白、血紅蛋白及FGF-23相對於安慰劑的平均變化。
平均鐵蛋白 (ng/mL) 安慰劑 (n=69) KRX-0502 (n=72)
基線 110 116
 治療結束時1 (第12週) 106 189
治療差異p值2   p＜0.001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
平均血紅蛋白 (g/dL) 安慰劑 (n=69) KRX-0502 (n=72)
基線 10.6 10.5
 治療結束時1 (第12週) 10.4 11.0
治療差異p值2   p＜0.001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
平均完整FGF-23 (pg/mL) 安慰劑 (n=60) KRX-0502 (n=63)
基線 263 319
 治療結束時1 (第12週) 293 200
治療差異p值2   P=0.017
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
平均C 末端FGF-23 (pg/mL) 安慰劑 (n=60) KRX-0502 (n=63)
基線 511 468
 治療結束時1 (第12週) 579 316
治療差異p值2   p＜0.001
1 結轉之最後一次觀察結果用於缺失資料。
2 p值係經由ANCOVA模型，以治療作為固定效應且以基線作為共變數產生。
對於所有上述共同主要終點及關鍵次要重點，KRX-0502在第12週時相對於基線之平均變化亦具有較高的統計學顯著性。
治療失敗
若在隨機分組之後，患者在連續兩次訪視時血紅蛋白量測值＜9.0 g/dL或在兩次連續訪視時血清磷量測值≥6.0 mg/dL，則其中斷研究。該研究之治療失敗如下：
治療失敗 (n) 安慰劑 (n) KRX-0502 (n)
血紅蛋白＜9.0 g/dL 9 1
血清磷 ≥6.0 mg/dL 2 0
安全性及耐受性型態
該研究中之安全性群包括服用至少一劑研究藥物的所有隨機分組之患者。KRX-0502在該第2階段研究中看來為安全且良好耐受的，其中KRX-0502組及安慰劑組之中斷比率分別為19%及32%，包括治療失敗在內。該研究中不存在因低磷酸鹽血症而中斷研究。
嚴重不良事件見於六位KRX-0502個體(8%)，而見於十位安慰劑個體(14%)。該研究中記錄有兩例死亡，均來自安慰劑組。如藉由丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)所量測，血清鈣含量及肝酶不存在臨床上有意義或統計學上顯著之差異。
實例1及2指示，KRX-0502可治療缺鐵性貧血，同時IV鐵對LVH無有害影響。FGF23之減少及血紅蛋白之校正可協同促進LVH及心臟衰竭之治療，同時無紅血球生成素刺激劑(增加發病率及死亡率風險)及鐵(增加LVH)之負面影響。
最後，應注意存在替代性方式來實施本文揭示之實施例。因此，本發明實施例應視為例示性而非限制性的。此外，申請專利範圍不應侷限於本文提供之細節，且授權其完整範疇及其等效物。
本文中引用之所有參考文獻以全文引用之方式併入本文中且用於所有目的，其引用的程度如同具體地且單獨地指示每一個別出版物或者專利或專利申請案以全文引用之方式併入用於所有目的一般。
無
無
無

Claims (15)

  1. 一種檸檬酸鐵之用途，其係用於製備治療患有慢性腎病之人類患者之貧血的藥劑，該藥劑係經口投與該人類患者，該檸檬酸鐵係以在約1公克至約18公克範圍內之量投與，其中投與該檸檬酸鐵使該人類患者之血紅蛋白相較於投與該檸檬酸鐵之前增加。
  2. 如請求項1之用途，其中，該患有慢性腎病之人類患者為末期腎病人類患者。
  3. 如請求項1之用途，其中，該患有慢性腎病之人類患者為非透析之慢性腎病人類患者。
  4. 如請求項1之用途，其中，該貧血為缺鐵性貧血。
  5. 如請求項1之用途，其中，該藥劑為錠劑劑型，且該錠劑劑型包含約1公克該檸檬酸鐵。
  6. 如請求項1之用途，其中，該檸檬酸鐵使該人類患者之FGF-23含量相較於投與該檸檬酸鐵之前減少至少30%。
  7. 如請求項1之用途，其中，該治療患有慢性腎病之人類患者之貧血，係包括增加血清鐵蛋白含量及/或增加運鐵蛋白飽和度(TSAT)。
  8. 如請求項1之用途，其中，該治療患有慢性腎病之人類患者之貧血，係包括增加鐵吸收。
  9. 如請求項1之用途，其中，該治療患有慢性腎病之人類患者之貧血，係包括維持鐵儲量。
  10. 如請求項1之用途，其中，該治療患有慢性腎病之人類患者之貧血，係包括治療鐵缺乏。
  11. 如請求項1至10中任一項之用途，其中，該藥劑為錠劑劑型，且該錠劑劑型包含約1公克之該檸檬酸鐵，且其中該錠劑劑型包含按重量計約80%至約92%之該檸檬酸鐵，按重量計約5%至約15%之預膠凝化之澱粉，及按重量計約0.5%至約2%之潤滑劑；且其中在藉由測試方法USP＜711＞測量時，該錠劑劑型中至少80%之檸檬酸鐵在小於或等於60分鐘之時間內溶解，且該經由乾燥失重(LOD)計算，該錠劑劑型之含水量係低於11%。
  12. 如請求項1至10中任一項之用途，其中，該檸檬酸鐵係包含鐵(III)與檸檬酸之錯合物，且鐵(III)與檸檬酸之莫耳比為1:0.69至1:0.87。
  13. 如請求項11之用途，其中，經由乾燥失重(LOD)計算，該錠劑之含水量係介於5%及10%之間。
  14. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該人類患者未接受IV鐵及/或其中該人類患者未接受紅血球生成素。
  15. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該檸檬酸鐵為x (2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸)鐵(+3),y (H2 O)
    Figure 03_image001
    x=0.70 - 0.87，y = 1.9 - 3.3。 [1] 來自PCT公開案第WO 2011/011541號之實例10。 [2] 來自PCT公開案第WO 2011/011541號之實例10。 [3] 來自PCT公開案第WO 2011/011541號之實例11。 [4] 來自PCT公開案第WO 2011/011541號之實例11。 [5] 來自PCT公開案第WO 2011/011541號之實例11。
TW110136784A 2013-11-04 2014-11-04 檸檬酸鐵用於製備治療慢性腎病患者之貧血的藥劑之用途 TW202203910A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361899866P 2013-11-04 2013-11-04
US61/899,866 2013-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202203910A true TW202203910A (zh) 2022-02-01

Family

ID=53005244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110136784A TW202203910A (zh) 2013-11-04 2014-11-04 檸檬酸鐵用於製備治療慢性腎病患者之貧血的藥劑之用途
TW103138244A TWI744215B (zh) 2013-11-04 2014-11-04 檸檬酸鐵用於治療及降低慢性腎病患者之與不良心臟事件有關之死亡率及發病率之用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103138244A TWI744215B (zh) 2013-11-04 2014-11-04 檸檬酸鐵用於治療及降低慢性腎病患者之與不良心臟事件有關之死亡率及發病率之用途

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20160256486A1 (zh)
EP (2) EP3065734A4 (zh)
JP (3) JP2016535780A (zh)
KR (1) KR102392441B1 (zh)
CN (1) CN105873583A (zh)
AU (1) AU2014341975A1 (zh)
BR (1) BR112016009901A8 (zh)
CA (1) CA2928200A1 (zh)
EA (1) EA201690926A1 (zh)
HK (1) HK1223031A1 (zh)
IL (1) IL245317A0 (zh)
MX (1) MX2016005734A (zh)
SG (1) SG11201603091QA (zh)
TW (2) TW202203910A (zh)
WO (1) WO2015066593A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2456426A1 (en) 2009-07-21 2012-05-30 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric citrate dosage forms
CA2912911C (en) 2013-06-05 2023-10-03 Tricida, Inc. Proton-binding polymers for oral administration
US10172882B2 (en) 2014-06-22 2019-01-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
EP3229816B1 (en) 2014-12-10 2020-02-05 Tricida Inc. Proton-binding polymers for oral administration
US20200054669A1 (en) 2016-05-06 2020-02-20 Tricida, Inc. Compositions for and methods of treating acid-base disorders
AU2018360867A1 (en) 2017-11-03 2020-04-30 Tricida, Inc. Compositions for and method of treating acid-base disorders
AU2019370677A1 (en) * 2018-10-29 2021-05-27 Pharmacosmos Holding A/S Treating iron deficiency with ferric carboxymaltose
CN114286682A (zh) * 2019-02-09 2022-04-05 法码科思莫斯控股有限公司 治疗具有心血管不良事件风险的个体的铁缺乏以及用于治疗心房颤动的铁
EP4347022A1 (en) * 2021-05-27 2024-04-10 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE351366B (zh) * 1965-06-08 1972-11-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd
US20050203169A1 (en) * 2001-08-06 2005-09-15 Moskowitz David W. Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE
WO2007022435A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Globoasia, Llc Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
US8093423B2 (en) 2003-02-19 2012-01-10 Globoasia, Llc Pharmaceutical-grade ferric organic compounds, uses thereof and method of making same
TWI335218B (en) 2003-02-19 2011-01-01 Panion & Bf Biotech Inc Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
CA2640763C (en) * 2006-01-30 2016-10-11 Globoasia, Llc Method of reversing, preventing, delaying or stabilizing soft tissue calcification
KR20080094013A (ko) * 2006-01-30 2008-10-22 글로보아시아 엘엘씨 연조직의 석회화 역전, 예방, 지연 또는 안정화 방법
EP2456426A1 (en) * 2009-07-21 2012-05-30 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric citrate dosage forms
WO2012006473A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2015535209A (ja) * 2012-06-21 2015-12-10 ケリク バイオファーマシューティカルス， インコーポレーテッド 慢性腎臓病患者の治療におけるクエン酸第二鉄の使用

Also Published As

Publication number Publication date
TW201609088A (zh) 2016-03-16
US20160256486A1 (en) 2016-09-08
MX2016005734A (es) 2016-11-08
JP2019206562A (ja) 2019-12-05
BR112016009901A8 (pt) 2020-04-14
EP3065734A1 (en) 2016-09-14
SG11201603091QA (en) 2016-05-30
JP6828100B2 (ja) 2021-02-10
HK1223031A1 (zh) 2017-07-21
JP2016535780A (ja) 2016-11-17
JP2021073230A (ja) 2021-05-13
KR102392441B1 (ko) 2022-05-02
EA201690926A1 (ru) 2016-09-30
EP3747432A1 (en) 2020-12-09
EP3065734A4 (en) 2017-05-17
KR20160096597A (ko) 2016-08-16
IL245317A0 (en) 2016-06-30
AU2014341975A1 (en) 2016-05-19
US20190307791A1 (en) 2019-10-10
TWI744215B (zh) 2021-11-01
CA2928200A1 (en) 2015-05-07
WO2015066593A1 (en) 2015-05-07
CN105873583A (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018203205B2 (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
JP6828100B2 (ja) 慢性腎臓病患者の心不全を軽減するためのクエン酸第二鉄
US10898459B2 (en) Method of treating chronic kidney disease
CN107115414A (zh) 用于预防及治疗第2型糖尿病的营养品组合
JPH06192105A (ja) ホモシステインのレベルを下げるための医薬製剤
Doshi et al. Past, present, and future of phosphate management
US20180071243A1 (en) Use of ferric citrate in the treatment of iron-deficiency anemia
US20240041816A1 (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
US20190269645A1 (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
JP2019501184A (ja) 鉄化合物及びシトレート化合物を用いる併用療法
NZ742524A (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
NZ742524B2 (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
WO2020242306A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of vitamin deficiencies and mineral deficiencies after pancreaticoduodenectomy
Vickers Managing anaemia in chronic heart failure