KR102392441B1 - 만성 신장 질환 환자의 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률 감소를 위한 시트르산 제2철 - Google Patents

만성 신장 질환 환자의 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률 감소를 위한 시트르산 제2철 Download PDF

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Abstract

만성 신장 질환 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어, 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소, 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소 및/또는 유해한 심장 사건 관련 사망률 및 이환률 감소를 위해 시트르산 제2철을 투여하는 방법이 개시된다.

Description

만성 신장 질환 환자의 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률 감소를 위한 시트르산 제2철 {FERRIC CITRATE FOR REDUCING MORTALITY AND MORBIDITY RELATED TO ADVERSE CARDIAC EVENTS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS}
본 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는, 2013년 11월 4일에 출원된 미국 가출원번호 제61/899,866호의 우선권을 주장한다.
본 명세서에 개시되는 방법 및 조성물은 일반적으로 만성 신장 질환(CKD) 환자 및 관련 합병증을 치료하기 위한 시트르산 제2철의 용도에 관한 것이다.
만성 신장 질환(CKD)은 노폐물을 배설하고, 소변을 농축하고, 전해질을 보존하는 신장의 능력이 점차적이고 진행성으로 상실하는 것이다. 미국 국립 신장 재단(U.S. National Kidney Foundation)은 신장 질환의 타입(임상 진단)에 관계없이, 신장 손상의 유무 및 신장 기능의 수준에 따라 만성 신장 질환을 정의하고 있다. 신장 기능의 주요한 척도는 사구체 여과율(GFR)이며, 이것은 종종 혈청으로부터 크레아티닌 클리어런스 및 소변 크레아티닌 농도로서 추정된다. 만성 신장 질환 또는 만성 신부전은 3개월 이상 동안 60ml/분 미만의 GFR을 갖는 것으로 정의된다. 미국 국립 신장 재단은 GRF에 근거하여 신장 기능장애를 5 단계 분류를 제안하였다:
신장 기능장애의 단계 (국립 신장 재단-K/ DOQI 로부터 발췌)
Figure 112016050643481-pct00001
상기 표에 나타낸 바와 같이, 단계 1은 가장 낮은 중증도이고, 단계 5, 또는 ESRD가 가장 높은 중증도이다. CKD의 초기 단계, 예를 들어 단계 1 내지 4에서, 투석은 통상적으로 필요하지 않다. 따라서, CKD의 보다 초기 단계들을 경험하고 있는 환자들은 비-투석 의존성 만성 신장 질환을 갖는 것으로 기술된다. 이러한 환자들은 또한 일반적으로 비투석 만성 신장 질환(ND-CKD) 환자로 지칭한다. 빈혈은 통상적으로 투석이 필요하기 오래전인, GFR이 60cc/분 미만인 CKD 단계 3에서 처음으로 나타나지만, 빈혈은 CKD의 어느 단계에서도 나타날 수 있다. 단계 5에서, 환자는 주마다 수회의 투석 치료가 필요할 수 있다. 신장의 변성 과정이 시작되면, CKD에서의 신장 기능은 말기 신장 질환(ESRD, 단계 5)을 향해 비가역적으로 악화된다. ESRD를 앓고 있는 환자들은 투석이나 신장 이식 없이는 생존할 수 없다.
미국 국립 신장 재단에 따르면, 대략 2600만명의 미국 성인이 CKD를 갖고 있으며, 다른 수 백만명의 사람이 높은 위험성이 있다. CKD의 초기 단계를 경험하고 있는 환자들은 통상적으로 연령이 일치하는 비-CKD 일반 집단과 비교하여, 환자 1인당 매년 미화 14,000 내지 22,000달러의 의료비 증가를 부담하고 있다. 그러나, CKD와 관련된 비용 증가 및 불리한 결과의 일부는 예방 대책, 조기 검출 및 조기 치료에 의해 예방되거나 지연될 수 있다는 증거가 증가하고 있다.
철 결핍 및 빈혈은 ESRD를 포함하는 CKD의 일반적인 합병증이다. 빈혈은 순환 적혈구 질량의 감소의 임상 증상이며, 통상 낮은 혈중 헤모글로빈 농도에 의해 검출된다. 적합하게 기능하는 신장은 적혈구 전구체의 증식 및 분화를 자극하는 호르몬인 에리쓰로포이에틴을 생산하고, 이것은 최종적으로 적혈구 생성(적혈구 생산)을 초래한다. CKD의 신장에서, 에리쓰로포이에틴 생산이 종종 훼손되어, 에리쓰로포이에틴 결핍 및 부수적인 적혈구 형성의 결핍을 초래한다. 빈혈은 유해한 심혈관 결과, ESRD, 사망 및 생활의 질 저하와 관련된다(Macdougall, Curr Med Res Opin (2010) 26:473-482). 신장 기능이 감소함에 따라 CKD에서 빈혈의 유병률은 증가한다. 비-투석 만성 신장 질환 환자의 대략 50%가 빈혈이며, CKD 환자가 투석을 시작할 때까지, 최대 70%가 빈혈이다(Macdougall, supra, and McClellan et al., Curr Med Res Opin (2004) 20:1501-1510). 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자의 주요 사망 원인은 심혈관 질환(사망의 대략 50%를 차지함)이다(US Renal Data System. Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, (2000)).
철 결핍은 CKD 환자의 빈혈에 중요한 한가지 요인이다. 추정되는 유병률은 25 내지 70%의 범위이다(Hsu, et al., J Am Soc Nephrol (2002) 13: 2783-2786; Gotloib et al., J Nephrol (2006) 19: 161-167; Mafra, et al., J Ren Nutr (2002) 12: 38-41; Kalantar-Zadeh, et al., Am J Kidney Dis (1995) 26: 292-299; and Post, et al., Int Urol Nephrol (2006) 38: 719-723). 원인으로서는, 철의 섭취 또는 흡수 감소, 염증의 결과로서 철 포착, 혈액 손실, 및 적혈구 생성 자극제(ESA)에 반응한 적혈구 생산을 위한 철 사용의 증가를 들 수 있다(Fishbane, et al., Am J Kidney Dis (1997) 29: 319-333; Kooistra, et al., Nephrol Dial Transplant (1998) 13: 82-88; and Akmal, et al., Clin Nephrol (1994) 42: 198-202). CKD 단계에 따라, CKD 환자의 20 내지 70%는 낮은 철 지수를 나타낸다(Quinbi et al., Nephrol Dial Transplant (2011) 26:1599-1607). 미국에서 100만 명을 초과하는 CKD 단계 3 또는 4의 환자는 철 결핍을 앓고 있는 것으로 추정된다. 낮은 철 저장("절대적" 철 결핍) 또는 적혈구 생성의 요구를 총족시키기 위해 이용가능한 철의 부족("기능적" 철 결핍) 중 어느 하나의 존재는 CKD 환자에서 헤모글로빈 수준의 감소와 현저하게 상관관계가 있다. 철 결핍은 예를 들어 음식물 섭취로부터 철의 부족, 철 이용의 증가, 위장에 의한 철 흡수의 불량, 및 신부전 및 세균 과잉증식으로 인한 광범위한 흡수 불량, 및 위장 출혈을 포함하는 임의의 하나 이상의 인자들로부터 발생할 수 있다(Macdougall, 상기 문헌).
CKD 환자의 빈혈 및/또는 철 결핍에 대한 현행 의료 표준은 적혈구 생성 자극제(ESA)의 투여 및/또는 철 보충이다. 국립 신장 재단 신장 질환 결과 품질 지침 가이드라인은, CKD 단계 1 내지 5을 가지며, 또한 투석을 받지 않는 환자에 대하여 경구용 또는 정맥내 주사용 철의 어느 하나를 권장하고 있다(참조 "Using iron agents: KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease," Am J Kidney Dis (2006) 47: S58-S70). 제2철 형태의 철(또한 철(III) 또는 Fe3 +로 알려짐)는 경구로 투여되었을 때 생물학적 이용도(bioavailability)가 낮은 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 따라서, CKD 환자에서 철 보충을 위한 경구 제형은 통상적으로 제1철 형태의 철(또한 철(II) 또는 Fe2 +로 알려짐)를 함유한다. 글루콘산 제1철, 푸마르산 제1철, 및 황산 제1철을 포함한 여러 제1철의 경구 철 제제를 치료에 이용할 수 있다. 가장 일반적인 경구 철 보충제는 황산 제1철이며, 이것은 철-결핍의 CKD 환자의 치료에 적합한 용량을 제공하기 위해서 하루에 3회까지 투여할 수 있다. 그러나, 일부 CKD 환자에서, 경구용 철은 유해한 부작용으로 인해 허용성이 낮거나, 또는 철의 충분한 체내 저장을 유지하는 효과가 없다. 부작용으로는 일반적으로 위장 장애, 예컨대 설사, 오심, 팽만 및 복부 불쾌감을 들 수 있다. 또한, 이들이 통상 투여되는 빈도 때문에, 경구 제1철 형태는 환자에게 정제 부담을 주며, 현저한 마이너스의 위장 부작용을 가지며, 이것은 경구 치료 요법에 대한 불순응성(non-compliance)을 초래한다(Mehdi et al.의 문헌, 상기).
대안은 CKD 환자에게 정맥내 철을 투여하는 것이다. 일부 연구에 의해, 정맥내 철 제형은 경구 제2철 보충제 또는 경구 제1철 보충제보다 CKD 환자에서 철 결핍 및/또는 빈혈을 치료하기에 효과적이다는 것이 입증되었다(Mehdi et al.의 문헌, 상기). CKD 환자의 치료에 유효한 정맥내 제형으로서는 카복시말토스 제2철, 페루목시톨, 글루콘산 제2철, 철 수크로스 및 철 덱스트란을 들 수 있다. 그러나, 정맥내 철은 과민증 및 사망과 같은 단기적 위험뿐만 아니라 죽상동맥경화증, 감염증 및 사망의 증가를 포함하는 장기 독성과 관련된다 (Quinibi Arzneimittelforschung (2010) 60:399-412). 또한, 많은 CKD 진료소, 특히 커뮤니티 사이트는 투석 센터의 기반시설이 부족하기 때문에 정맥내 철을 투여하기 위한 설비가 불충분하다. 이 때문에, CKD 철-결핍증 환자의 대부분은 정맥내 철 치료 없이 방치하게 된다.
따라서, CKD 환자의 치료를 위한 개선된 방법을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 특정 양태들은 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자 및 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하는 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어, 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(transferrin saturation, TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소, 및/또는 적혈구 형성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해 사용될 수 있는 임상적으로 안전하고 유효한 포스페이트 결합제를 제공한다. 특정의 양태에서, 상기 포스페이트 결합제는 CKD 환자에 대한 장기 투여, 예를 들어 적어도 56 주 (56주를 포함)의 연속 투여에 임상적으로 안전하고 유효하다.
본 발명의 특정 구현예에 따라, 포스페이트 결합제로서 행정상 판매 승인된 후보는 본 명세서에 개시된 시트르산 제2철 (또한 KRX-0502(시트르산 제2철)로 알려짐, 실시예 1 참조)이다. 전임상 연구에 의해, 식이성 인에 결합하고, 식이성 인의 장내 흡수를 감소시키고, 또한 혈청 인 수준을 감소시키는, 본 명세서에 개시된 시트르산 제2철의 능력이 입증되었다(Mathew, et al., J Am Soc Nephrol (2006) 17: 357A; Voormolen, et al., Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 2909-2916; and Tonelli et al., Circulation (2005) 112: 2627-2633). ESRD 환자에서 본 명세서에 개시된 시트르산 제2철(예를 들어, KRX-0502(시트르산 제2철))에 관한 4 개의 임상 연구가 수행되었으며, KRX-0502(시트르산 제2철) 연구 신약(IND) 신청의 일부로서 미국 식품 의약품 안전청에 보고되었다. 이들 연구 중 하나인 3상 장기 연구(본 명세서에 개시됨)는 본 명세서에 개시된 시트르산 제2철(또한 KRX-0502로 알려짐)이 4주간의 유효성 평가 기간에 걸쳐, 플라세보와 비교한 혈청 인의 극히 통계학적으로 유의한 수준의 변화를 나타내고, 52주간의 안전성 평가 기간에 걸쳐, 활성 대조 작용제와 비교했을 때 ESRD 환자에서 페리틴 및 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시키고, 정맥내 철 및 적혈구 생성 자극제의 사용을 감소시킬 수 있다는 것이 확인되었다.
본 발명에 따라, 본 명세서에 개시된 시트르산 제2철을 임상적으로 안전하고 유효한 포스페이트 결합제로서 사용하여, 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자 및 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하는 CKD 환자에서, 혈청 인 수준 제어 및/또는 감소, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가, 철 흡수 증가), 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철의 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성 자극제(ESA)의 필요성 감소를 달성할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
일 양태에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 혈청 인을 감소 및/또는 제어하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.50㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 각각의 제형이 210㎎의 제2철을 포함하는, 1g 정제 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일당 최대 18개의 정제 투여 형태가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태가 투여된다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회의 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률(dissolution rate)을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 혈청 인을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 12주의 기간 동안 투여하였을 때 1.90, 1.91, 1.92, 1.93, 1.94, 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09 및 2.10㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소; 24주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24 및 2.25㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소; 36주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소; 48주의 기간 동안 투여하였을 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14 및 2.15㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소; 52주의 기간 동안 투여하였을 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.26, 2.27, 2.28, 2.29 및 2.30㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12주의 기간 동안 투여하였을 때 2.00㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24주의 기간 동안 투여하였을 때 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 36주의 기간 동안 투여하였을 때 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 48주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 시트르산 제2철을 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계; (b) 혈청 인 수준의 변화 및 하나 이상의 철 저장 매개변수, 예컨대 혈청 페리틴 수준, TSAT 값 및 헤모글로빈 농도의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (c) 환자의 하나 이상의 철 저장 매개변수에 기초하여, 환자가 제공받는 정맥 내 철을 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95%로 감소시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 환자에서의 하나 이상의 철 저장 매개변수가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에서 확인된 수준을 초과하는 경우 환자의 정맥 내 철이 감소된다. 예를 들어, TSAT 값이 50% 또는 그 이상 및/또는 혈청 페리틴 수준이 대략 1000㎍/L 또는 그 이상, 대략 1200㎍/L 또는 그 이상, 대략 1500㎍/L 또는 그 이상, 대략 1800㎍/L 또는 그 이상, 또는 2000㎍/L 또는 그 이상인 경우, 환자가 제공받는 시트르산 제2철의 양은 감소될 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 시트르산 제2철을 투여하기 전에 환자에 대해 평가된다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정의 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및/또는 트랜스페린 포화도(transferring saturation, TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 500㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및/또는 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계 (일부 구현예에서, 환자는 500㎍/L 내지 300㎍/L, 450㎍/L 내지 350㎍/L, 또는 400㎍/L 내지 300㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30%, 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 가짐); (c) 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준, 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 상기 환자의 혈청 페리틴 수준 및/또는 TSAT 값에 기초하여 환자가 제공받는 정맥 내 철을 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95%로 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 환자의 혈청 페리틴 수준이 500㎍/L 이상 및/또는 TSAT 값이 대략 50% 또는 그 이상(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 또는 그 이상)인 경우, 환자의 정맥 내 철을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 시트르산 제2철을 투여하기 전에 환자에 대해 평가된다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정의 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정의 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및/또는 트랜스페린 포화도(TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 800㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및/또는 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계(일부 구현예에서, 환자는 800㎍/L 내지 500㎍/L, 600㎍/L 내지 350㎍/L 또는 500㎍/L 내지 300㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30% 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 가짐); (c) 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준, 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 환자의 혈청 페리틴 수준 및/또는 TSAT 값에 기초하여 환자가 제공받는 정맥 내 철을 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95%로 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 환자의 혈청 페리틴 수준이 800㎍/L 이상 및/또는 TSAT 값이 대략 50% 또는 그 이상(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 또는 그 이상)인 경우, 환자의 정맥 내 철을 감소시킨다. 특정의 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 시트르산 제2철을 투여하기 전에 환자에 대해 평가된다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정의 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정의 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및/또는 트랜스페린 포화도(TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 1000㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및/또는 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계(일부 구현예에서, 환자는 1000㎍/L 내지 500㎍/L, 1000㎍/L 내지 800㎍/L 또는 1000㎍/L 내지 300㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30% 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 가짐); (c) 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준, 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 환자의 혈청 페리틴 수준 및/또는 TSAT 값에 기초하여 환자가 제공받는 정맥 내 철을 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95%로 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 환자의 혈청 페리틴 수준이 1000㎍/L 이상 및/또는 TSAT 값이 대략 50% 또는 그 이상(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 또는 그 이상)인 경우, 환자의 정맥 내 철이 감소된다. 특정의 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 시트르산 제2철을 투여하기 전에 환자에 대해 평가된다. 특정 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정의 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계; (b) 혈청 인 수준의 변화 및 하나 이상의 철 저장 매개변수, 예컨대 혈청 페리틴 수준, 헤모글로빈 농도, 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (c) 3.5mg/dL 내지 5.5mg/dL의 혈청 인 수준을 유지하기 위해 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 정제의 수를 증가시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 시트르산 제2철을 투여하기 전에 환자에 대해 평가한다. 특정의 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에서 확인된 수준을 초과하는 경우, 환자가 제공받는 시트르산 제2철의 양이 감소된다. 예를 들어, 만일 TSAT 값이 50% 또는 그 이상 및/또는 혈청 페리틴 수준이 대략 1000㎍/L 또는 그 이상, 대략 1200㎍/L 또는 그 이상, 대략 1500㎍/L 또는 그 이상, 대략 1800㎍/L 또는 그 이상, 또는 2000㎍/L 또는 그 이상이면, 환자가 제공 받은 시트르산 제2철의 양이 감소할 수 있다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210 mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정의 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정의 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및 트랜스페린 포화(TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 2000㎍/L 미만, 1800㎍/L 미만, 1500㎍/L 미만, 1000㎍/L 미만, 800㎍/L 미만, 또는 500㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계; (c) 시트르산 제2철 정제를 제공받는 동안 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 3.5mg/dL 내지 5.5mg/dL의 혈청 인 수준을 유지하기 위해 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 정제의 수를 증가시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철이 투여되는 환자는 2000㎍/L 내지 1500㎍/L, 1500㎍/L 내지 1000㎍/L, 1000㎍/L 내지 800㎍/L, 800㎍/L 내지 500㎍/L, 1500㎍/L 내지 500㎍/L, 또는 1000㎍/L 내지 500㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30% 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 갖는다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철이 투여되는 환자는 정맥 내 철 및/또는 적혈구 형성-자극제를 투여받지 않는다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및 트랜스페린 포화(TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 800㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및/또는 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구 투여하는 단계(일부 구현예에서, 환자는 800㎍/L 내지 500㎍/L, 600㎍/L 내지 350㎍/L 또는 500㎍/L 내지 300㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30% 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 가짐); (c) 시트르산 제2철 정제를 제공받는 동안 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 환자의 혈청 페리틴 수준이 800㎍/L 이상이 아니고/아니거나 TSAT 값이 50% 이상이 아닌 경우(예를 들어, TSAT 값이 25%, 30%, 35%, 40% 또는 45%임), 3.5mg/dL 내지 5.5mg/dL의 혈청 인 수준을 유지하기 위해 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 정제의 수를 증가시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 상기 방법에 따라, 만성 신장 질환 환자가 제공받는 정맥 내 철을, 환자의 혈청 페리틴 수준 및/또는 TSAT 값에 기초하여 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95%로 감소시킨다. 구체적인 구현예에서, 환자의 혈청 페리틴 수준이 800㎍/L 이상 및/또는 환자의 TSAT 값이 대략 50% 또는 그 이상인 경우(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 또는 그 이상), 환자의 정맥 내 철이 감소된다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210 mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정 구현예에서, 환자에게 일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및 트랜스페린 포화(TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 500㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및/또는 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계(일부 구현예에서, 환자는 500㎍/L 내지 300㎍/L, 450㎍/L 내지 350㎍/L, 또는 400㎍/L 내지 300㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30% 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 가짐); (c) 시트르산 제2철 정제를 제공받는 동안 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 환자의 혈청 페리틴 수준이 500㎍/L 이상이 아니고/아니거나 TSAT 값이 50% 이상이 아닌 경우, 3.5 mg/dL 내지 5.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 유지하기 위해 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 정제의 수를 증가시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 상기 방법에 따라, 만성 신장 질환 환자가 제공받는 정맥 내 철을, 환자의 혈청 페리틴 수준 및/또는 TSAT 값에 기초하여 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95%로 감소시킨다. 구체적인 구현예에서, 환자의 혈청 페리틴 수준이 800㎍/L 이상 및/또는 환자의 TSAT 값이 대략 50% 또는 그 이상인 경우(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 또는 그 이상), 환자의 정맥 내 철을 감소시킨다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정의 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 철을 제공받는 만성 신장 질환 환자의 혈청 인 수준을 제어하는 방법으로서, (a) 상기 환자에서 혈청 페리틴 수준 및 트랜스페린 포화도(TSAT) 값을 평가하는 단계; (b) 1000㎍/L 미만의 혈청 페리틴 수준 및/또는 50% 미만의 TSAT 값을 갖는 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계(일부 구현예에서, 환자는 1000㎍/L 내지 500㎍/L, 800㎍/L 내지 500㎍/L, 또는 500㎍/L 내지 300㎍/L의 혈청 페리틴 수준, 및/또는 25% 내지 50%, 25% 내지 50%, 20% 내지 30%, 15% 내지 30% 또는 25% 내지 15%의 TSAT 값을 가짐); (c) 시트르산 제2철 정제를 제공받는 동안 혈청 인 수준, 혈청 페리틴 수준 및 TSAT 값의 변화에 대해 환자를 평가하는 단계; 및 (d) 환자의 혈청 페리틴 수준이 1000㎍/L 이상이 아니고/아니거나 TSAT 값이 50% 이상이 아닌 경우, 3.5mg/dL 내지 5.5mg/dL의 혈청 인 수준을 유지하기 위해 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 정제의 수를 증가시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 상기 방법에 따라, 만성 신장 질환 환자가 제공받는 정맥 내 철을, 환자의 혈청 페리틴 수준 및/또는 TSAT 값에 기초하여 1-100%, 10-50%, 10-25%, 30-60%, 25-50%, 50-75%, 75-100%, 80-95%, 또는 90-95% 로 감소시킨다. 구체적인 구현예에서, 환자의 혈청 페리틴 수준이 1000㎍/L 이상이고(예를 들어, 1200㎍/L, 1500㎍/L, 1800㎍/L 또는 2000㎍/L) 및/또는 환자의 TSAT 값이 대략 50% 또는 그 이상인 경우(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 또는 그 이상), 환자의 정맥 내 철을 감소시킨다. 특정의 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여한다. 구체적인 구현예에서, 시트르산 제2철은 정제로서 환자에게 투여하며, 여기에서 각각의 정제는 대략 210mg의 제2철을 함유한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 12개의 정제를 투여한다. 특정 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제를 투여한다. 구체적인 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있다. 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석을 받고 있지 않다. 특정 구현예에서, 환자는 단계 1, 2, 또는 3의 만성 신장 질환으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 환자는 단계 4 또는 5의 만성 신장 질환으로 진단되었다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 혈청 중탄산염을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 적어도 52주의 기간 동안 투여하였 때 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79 및 0.80mEq/L로부터 선택된 혈청 중탄산염의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.71mEq/L의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1g 정제 투여 형태로 투여되며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12 개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 철 저장을 유지하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 1일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30 ㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 1일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 페리틴 수준, 트랜스페린 포화도(TSAT), 헤모글로빈 농도, 헤마토크리트, 총 철-결합 능력, 철 흡수 수준, 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트이며, 개선하는 것은 환자의 헤마토크리트를 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 헤모글로빈 농도이며, 개선하는 것은 환자의 헤모글로빈 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 총 철-결합 능력이며, 개선하는 것은 환자의 상기 총 철-결합 능력을 감소시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 트랜스페린 포화이며, 개선하는 것은 환자의 트랜스페린 포화를 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 혈청 철 수준이며, 개선하는 것은 환자의 혈청 철 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 간 철 수준이며, 개선하는 것은 환자의 간 철 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 비장 철 수준이며, 개선하는 것은 환자의 비장 철 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준이며, 개선하는 것은 환자의 혈청 페리틴 수준을 증가시키는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준이며, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 적어도 52주의 기간 동안 투여하였을 때 150-310, 151-309, 152-308, 153-307, 154-306, 155-306, 155-305, 155-304, 155-303 및 155-302ng/㎖로부터 선택된 환자의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 150-305ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1g 정제 투여 형태로 투여되며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용해율을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 트랜스페린 포화도(TSAT)이며, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 적어도 52주의 기간 동안 투여하였을 때 5-10%의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 6-9%의 상기 환자에서의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 8%의 환자에서의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여하며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 헤모글로빈 농도이며, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 헤모글로핀 농도를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 적어도 52주의 기간 동안 투여하였을 때 0.3 내지 0.6g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3 내지 0.5g/㎗의 환자의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.4g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여하며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 1일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12 개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 철 결핍을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 철 결핍은 빈혈이다. 일부 구현예에서, 상기 치료는 12.0g/㎗ 및 7.4mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 치료는 13.0g/㎗ 및 8.1mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 치료는 6.8mmol/L, 7.1mmol/L, 7.4mmol/L 및 8.1mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 치료는 11.0g/㎗, 11.5g/㎗, 12.0g/㎗ 및 13.0g/㎗로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 치료는 피로, 현기증, 창백, 탈모, 흥분성, 과민성, 허약, 이식증, 부서지기 쉽거나 패인 손톱, 플러머-빈슨 증후군, 손상된 면역 기능, 냉식증, 하지불안 증후군 및 이들의 조합으로부터 선택된 철 결핍의 적어도 하나의 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 상기 BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 적어도 52주의 기간 동안 투여하였을 때 상기 말기 신장 질환 환자에게 IV 철을 투여할 필요성을 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60%로부터 선택된 양만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 51.0, 51.1, 51.2, 51.3, 51.4, 51.5, 51.6, 51.7, 51.9 및 52.0 %로부터 선택된, 평균 누적 IV 철 복용의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 51.6%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여하며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 발명은 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자에서 적혈구 생성-자극제(ESA)의 사용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 적어도 52주의 기간 동안 투여하였을 때 상기 환자에게 하나 이상의 ESA를 투여할 필요성을 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30%로부터 선택된 양만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27.0, 27.1, 27.2, 27.3, 27.4, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9 및 28.0%로부터 선택된 중앙치 ESA 복용의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27.1%의 평균 누적 IV 철 복용의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여하며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99 ㎡/g, 28.87 ㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건을 치료하거나, 또는 이의 발병률 또는 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 입원의 발생률 또는 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 CKD를 갖는 대상, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 1일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 경구투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 헤모글로빈 수준을 예를 들어, 10g/dL 이상, 11g/dL 이상, 12g/dL 이상 또는 13g/dL 이상의 수준으로 상승시키는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 대상의 FGF-23 수준을 예를 들어, 적어도 30%, 적어도 32%, 적어도 35%, 적어도 37%까지 감소시키는 단계를 포함한다.
유해한 심장 사건은 예를 들어, 심장 초음파 검사 또는 ECG 기준, 예컨대 소콜로우-리옹 진폭(Sokolow-Lyon Amplitude), 코넬 진폭(Cornell Amplitude), 소콜로우-리옹 프러덕트(Sokolow-Lyon Product) 또는 코넬 프러덕트(Cornell Product)에 의해 측정된 바와 같은, 심부전, 심실 부정맥, 심근경색(MI), 감소된 좌심실(LV) 박출률, 급성 심장사, 대동맥근부 확장, 뇌혈관 사건(뇌졸중), 좌심실 비대(LVH)를 포함할 수 있다.
다시 한 번, 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여하며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 30㎡/g 내지 약 40㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
일부 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위한 시트르산 제2철의 사용 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건을 치료 또는 이의 발병률 또는 위험성을 감소시키고, 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키고, 유해한 심장 사건과 관련된 입원의 발생률 또는 위험성을 감소시키기 위한 시트르산 제2철의 사용 방법을 제공한다.
각각의 경우에, 상기 방법은 비-투석 CKD(ND-CKD) 환자뿐만 아니라 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하여, CKD 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 시트르산 제2철의 투여는 예를 들어 52주를 포함하여 최대 52주의 장기간에 걸쳐 발생한다. 일부 구현예에서, 상기 시트르산 제2철의 투여는 56주를 포함하여 최대 56주의 기간에 걸쳐 발생한다.
각각의 이들 개시된 방법들에서, 시트르산 제2철을 적어도 52주, 및 일부 구현예에서 56주를 포함하여 최대 56 주 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 CDK 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 각각의 이들 방법에서, 상기 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 210㎎의 제2철을 함유하는 1g 정제 또는 캐플릿 투여 형태로 경구로 투여할 수 있다. 특정의 구현예에서, 최대 18개의 정제 또는 캐플릿을 하루의 과정에 걸쳐 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 12개를 포함하여 최대 12개의 정제 또는 캐플릿을 하루의 과정에 걸쳐 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 CKD 환자에게 투여될 수 있는, 또한 철 보충제일 수도 있는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물/철 보충제는 시트르산 제2철 뿐만 아니라 하기에 개시하는 바와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 성분들을 포함한다. 상기 조성물/철 보충제를 CKD 환자에게 철을 제공하도록 제형화되며, 상기 조성물/철 보충제에 의해 제공되는 철의 양은 CKD 환자에서 철 흡수 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수 개선, 철 결핍 치료 및/또는 빈혈 치료를 위해 충분하다. 상기 조성물/철 보충제를 하기에 개시하는 바와 같이, 임의의 수의 형태로 제공할 수 있다. 특히, 상기 조성물/철 보충제를 경구 정제 투여 형태으로 제공할 수 있다.
이하에서 시트르산 제2철, 제형, 조성물, 합성 방법 및 사용 방법의 특정 구현예들을 상세하게 언급한다. 개시된 구현예들은 특허청구범위의 제한을 의도하지 않는다. 이와 반대로, 특허청구범위는 모든 대체물, 변형물 및 등가물을 포함하는 것을 의도한다.
시트르산 제2철의 치료학적 용도
하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명은 비투석 CKD(ND-CKD) 환자 및 말기 신장 질환(ESRD) 환자를 포함하는 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어, 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해 사용될 수 있는 방법 및 제형이다.
따라서, 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을, 혈청 인 감소 및/또는 제어를 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 혈청 중탄산염을 증가시키기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 혈청 페리틴을 증가시키고, 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시키고, 헤모글로빈 농도를 증가시키는 것을 포함하여, 하나 이상의 철 저장 매개변수들을 개선하기 위해서 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 철 흡수를 증가시키기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 철 저장을 유지하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 철 결핍을 치료하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 빈혈을 치료하기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 IV 철 및/또는 적혈구 형성-자극제(ESA)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 CKD 환자에게 투여할 수 있다.
CKD 환자를 치료하는 방법도 또한 개시한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 혈청 인을 감소 및/또는 제어하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 인의 감소를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 혈청 중탄산염을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 중탄산염의 증가를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 하나 이상의 철 저장 매개변수의 개선을 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 TSAT의 증가를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 헤모글로빈 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 철 흡수의 증가를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 철 저장을 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 철 저장의 유지를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 철 결핍을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 철 결핍의 치료를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 빈혈을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 빈혈의 치료를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 CKD 환자에게서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 CKD에게 IV 철을 투여할 필요성을 감소시킨다. 다양한 양태에서, 본 발명은 CKD 환자에서 적혈구 생성 자극제(ESA)의 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 투여되는 경우 CKD 환자에게 하나 이상의 ESA를 투여할 필요성을 감소시킨다. 각각의 방법들에서, 시트르산 제2철을 56주를 포함하여 최대 52주의 기간 동안 투여할 수 있다.
만성 신장 질환 환자
다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 임의의 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 투여하여, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 CKD와 관련된 상태 및 장애를 치료한다. 3개월 동안 < 60㎖/분/1.73㎡의 사구체 여과율(GFR)을 갖는 모든 개체는 신장 손상의 유무에 상관없이, CKD를 갖는 것으로 분류된다. 투석이나 신장 이식을 필요로 하는 CKD를 갖는 개체는 통상적으로는 말기 신장 질환(ESRD) 환자라 지칭한다. 따라서 환자가 CKD의 투석 비의존적인 초기 단계의 최후에 도달한 경우 이 환자는 전통적으로 ESRD 환자로서 분류된다. 그 이전에는 이들 환자는 투석 비의존적 CKD 환자라 지칭한다. 그러나 아직 투석을 개시하지 않았거나 또는 이식이 권고되지 않은 진행 단계, 예를 들어 단계 5의 CKD를 갖는 환자도 또한 통상적으로 투석 비의존적 CKD 환자라 지칭된다.
비투석 CKD(ND-CKD) 환자는 초기의 만성 신장 질환로 진단된 환자 및 투석을 받도록 의학적으로 아직 지시되지 않은 환자이다. 상기에 나타낸 바와 같이, 미국 국립 신장 재단은 만성 신장 질환의 5단계를 정의하였다. 통상적으로, 환자는 투석이 의학적으로 필요하기 전에 단계 1 내지 4로 진행한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, ND-CKD는 만성 신장 질환으로 진단되었지만, 시트르산 제2철의 투여 중에는 투석을 받지 않은 모든 환자들을 포함하는 것으로 의도된다. 상기와 같은 환자는 예를 들어 지금까지 투석을 받는 적이 없는 환자, 및 일부 구현예에서 투석을 받는 적이 있지만 시트르산 제2철의 투여 중에는 투석을 받지 않는 환자를 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, ESRD 환자는 통상적으로 말기의 만성 신장 질환으로 진단된 환자이다. 일부 예에서 "말기 신장 질환"이란 어구는 제5단계의 CKD를 나타내기 위해 사용된다. 따라서 본 발명에 사용된 바와 같이, ESRD 환자는 진행 단계, 예를 들면 단계 5의 CKD를 가진 환자, 및 혈액투석 또는 복막 투석을 시작하였거나 및/또는 의료 제공자에 의해 신장 이식이 권고된 환자이다.
일부 구현예에서, CKD 환자는 하기의 특징들 중 하나 이상을 나타낸다: 2.5㎎/㎗ 내지 8.0㎎/㎗의 혈청 인 수준; 포스페이트 결합제로부터 제거할 때 6.0㎎/㎗보다 크거나 이와 동일한 혈청 인 수준; 3 내지 18 알약/일(day)의 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 란타늄 카보네이트, 세벨라머(카보네이트 또는 하이드로클로라이드 또는 등가의 세벨라머 분말), 포스페이트 결합제로서 제공되는 임의의 다른 작용제, 또는 상기 중 임의의 것들의 조합 복용; 1000㎎/L 미만의 혈청 페리틴 수준을 가짐; 선별시 50% 미만의 트랜스페린 포화 수준(TSAT)을 가짐; 1년이 넘는 기대 수명을 가짐; 및 상기 중 임의의 것들의 조합.
또한, CKD 환자는 시트르산 제2철 이외의 인 결합제를 복용할 수 있지만, 이것은 필요한 것은 아니다. 상기 CKD 환자는 포유동물일 수 있으며, 일부 구현예에서 인간이다. 일부 구현예에서, CKD 환자는 임의의 연령 및/또는 체중의 여성 또는 남성이다. 일부 구현예에서, CKD 환자는 적어도 18세이고 또한 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액 투석 및/또는 복막 투석을 받고 있는 남성 또는 비-임신, 비-모유수유 여성이다.
혈청 인
포스페이트는 광범위한 세포 과정들에 중요하다. 이것은 골격의 주요한 구성성분 중 하나이며, 또한 DNA 및 RNA를 구성하는 핵산들의 필수 성분이다. 또한, 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 포스페이트 결합은 모든 세포 기능에 필요한 에너지를 담지한다. 포스페이트는 뼈, 혈청 및 소변에서 완충제로서 작용하며, 효소 및 단백질로의/로부터의 포스페이트기의 첨가 및/또는 결실은 이들의 활성 조절을 위해 공통적인 메커니즘이다. 포스페이트의 영향의 크기를 고려하면, 그의 항상성은 당연히 고도로 조절되는 과정이다.
CKD 환자는 통상적으로 혈청 포스페이트 수준의 증가를 나타낸다. 비-CKD 환자에서, 정상인 혈청 포스페이트 수준은 0.81mmol/L 내지 1.45mmol/L이어야 한다. 그러나 CKD 환자에서는 신장기능이 상실되고 신체가 소변을 통해 포스페이트를 배출하는 능력을 상실하기 때문에, 혈청 포스페이트 수준은 통상적으로 현저하게 증가한다. 이것은 CKD 환자가 통상적으로 고인산혈증을 경험함을 의미하며, 고인산혈증은 혈액중의 포스페이트의 수준이 비정상적으로 상승하는 전해질 평형이상이다. 고인산혈증은 대다수의 CKD 환자에서 발생하며, 통상적으로는 2차성 부갑상선 항진증 및 신장성 골형성장애의 진행과 관련된다. 또한, 고인산혈증은 최근에 투석 환자들에서의 심혈관성 사망률의 증가와 연관된다. 혈청 인의 적절한 제어는, 2차성 부갑상선 항진증의 진행을 약화시키기 위해, 및 혈관 석회화 및 심혈관성 사망의 위험성을 감소시키기 위해서, CKD 환자의 임상관리에서 중요하다. CKD 환자에서 혈청 포스페이트 수준을 제어하기 위해 취해지는 전형적인 대책은 음식물의 인 제한, 투석, 및 경구 포스페이트 결합제를 포함한다. 불행하게도, 음식물의 제한은 진행단계의 CKD, 예를 들어 ESRD에서는 효과에 한계가 있다. 따라서, CKD 환자에서 음식물의 인 흡수를 제한하기 위해서는 경구 포스페이트 결합제가 필요하다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 포스페이트 수준의 개선을 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 포스페이트 수준의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 혈청 인을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자 또는 비투석 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서의 혈청 인의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에게서 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 CKD 환자, 예를 들어 말기 신장 질환 환자 또는 비투석 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서의 혈청 인의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 혈청 인을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 시트르산 제2철을 말기 신장 질환 환자에게 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서의 혈청 인의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 24주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 48주의 기간 동안, 일부 구현예에서 52주의 기간 동안, 및 일부 구현예에서 56주를 포함하여 56주까지의 기간 동안 투여한다. 일부 구현예에서 53주의 기간 동안 투여한다. 일부 구현예에서 54주의 기간 동안, 일부 구현예에서 55주의 기간 동안 투여한다. 일부 구현예에서 56주의 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 3.00㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.10 내지 2.90㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.20 내지 2.80㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.30 내지 2.70㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.40 내지 2.60㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.50 내지 2.50㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.60 내지 2.40㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.70 내지 2.30㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.80 내지 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.90 내지 2.10㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 상기 범위들은 효율성의 목적을 위해 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 범위들을 임의의 방법, 제제 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 1.25㎎/㎗, 1.00 내지 1.50㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 1.75㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.00㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.25㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.50㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.75㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00 내지 3.00㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.25㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.50㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 2.75㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00 내지 3.00㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00 내지 2.50㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 상기 범위들은 효율성의 목적을 위해 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 범위들을 임의의 방법, 제제 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.00보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.10보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.20보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.30보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.40보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.50보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.60보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.70보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.80보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.90보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.10보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.20보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.30보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.40보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.50보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.60보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.70보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.80보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.90㎎/㎗보다 큰 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 상기 경계는 효율성의 목적을 위해 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 3.00㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.90㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.80㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.70㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.60㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.50㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.40㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.30㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.20㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.10㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2.00㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.90㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.80㎎/㎗ 미만의 혈청 인 의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.70㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.60㎎/㎗ 미만의 혈청 인 의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.50㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.40㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.30㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.20㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.10㎎/㎗ 미만의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12주의 기간 동안 투여하였을 때 약 1.90, 1.91, 1.92, 1.93, 1.94, 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09 및 2.10㎎/㎗ 중 어느 하나의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.00㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24 및 2.25㎎/㎗ 중 어느 하나의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 36주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20㎎/㎗ 중 어느 하나의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 36주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 48주의 기간 동안 투여하였을 때 1.95mg/㎗, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14 및 2.15mg/㎗ 중 하나의 평균 혈청 인 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 48주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.10㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 약 1.95mg/㎗, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.26, 2.27, 2.28, 2.29 및 2.30mg/㎗ 중 어느 하나의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 약 2.10 ㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 56주의 기간 동안 투여하였을 때 52주의 기준선으로부터 측정 시, 약 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34 및 0.35㎎/㎗ 중 어느 하나의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 56주의 기간 동안 투여하였을 때 52주의 기준선으로부터 측정 시, 0.30 ㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20-35%로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20-35%, 22-35% 및 25-30%로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27-28.5%의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27-28.4%의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20 초과, 21 초과, 22 초과, 23 초과, 24 초과, 25 초과, 26 초과, 27 초과, 28 초과, 29 초과, 30 초과, 31 초과, 32 초과, 33 초과 및 34% 초과로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 35 미만, 34 미만, 33 미만, 32 미만, 33 미만, 32 미만, 31 미만, 30 미만, 29 미만, 28 미만, 27 미만, 26 미만, 25 미만, 24 미만, 23 미만, 22 미만 및 21% 미만으로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12주의 기간 동안 투여하였을 때 1.90, 1.91, 1.92, 1.93, 1.94, 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09 및 2.10㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12주의 기간 동안 투여하였을 때 2.00㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24 및 2.25㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24주의 기간 동안 투여하였을 때 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 36주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인 의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 36주의 기간 동안 투여하였을 때 2.20㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 48주의 기간 동안 투여하였을 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14 및 2.15㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 48주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 1.95, 1.96, 1.97, 1.98, 1.99, 2.00, 2.01, 2.02, 2.03, 2.04, 2.05, 2.06, 2.07, 2.08, 2.09, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23, 2.24, 2.25, 2.26, 2.27, 2.28, 2.29 및 2.30㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 2.10㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 56주의 기간 동안 투여하였을 때 52주의 기준선으로부터 측정 시, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34 및 0.35㎎/㎗로부터 선택된 혈청 인의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 56주의 기간 동안 투여하였을 때 52주의 기준선으로부터 측정 시, 0.30㎎/㎗의 혈청 인의 평균 감소를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 표 A에 나타낸 바와 같은 혈청 인의 평균 감소를 제공한다:
표 A:
Figure 112016050643481-pct00002
1 최종 관찰 이월법(Last observation carried forward)을 누락 데이터에 사용하였다.
2 LS 평균 치료 차이 및 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 구한다.
일부 구현예에서, 상기 시트르산 제2철은 표 B에 나타낸 바와 같은 혈청 인의 평균 감소를 제공한다:
표 B:
Figure 112016050643481-pct00003
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 혈청 인 수준의 유지를 경험하며, 그 결과 그의 혈청 인 수준은 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
혈청 중탄산염
대사성 아시도시스는 신체가 너무 많은 산을 생산할 때 및/또는 신장이 신체로부터 충분한 산을 제거하고 있지 않을 때에 CKD 환자에게서 발생하는 상태이다. 억제되지 않으면, 대사성 아시도시스는 산혈증을 초래하며, 이때 혈중 pH는 신체에 의한 수소의 생산 증가 및/또는 신체에 의한 신장에서의 중탄산염(HCO3-) 형성 불능이 원인으로, 7.35 미만까지 떨어진다. CKD 환자에서 대사성 아시도시스의 결과는 혼수상태 및 사망을 포함하여 심각할 수 있다. 따라서 CKD 환자는 그의 혈류 중의 정상적인 중탄산염 수준을 유지하는 것이 중요하다. 비-CKD 환자의 경우, 혈청 중탄산염의 전형적인 크기는 각각 22mEq/L-28mEq/L, 또는 22mmol/L 내지 28mmol/L의 범위이다. 그러나 CKD 환자에서는, 신장이 중탄산염을 생산하는 그의 능력을 상실하기 때문에 혈청 중탄산염 농도가 크게 감소할 수 있다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 중탄산염 농도의 증가를 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 중탄산염 농도의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자, 예컨대 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에서 혈청 중탄산염 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 시트르산 제2철은 환자의 혈청 중탄산염 농도의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 혈청 중탄산염 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 시트르산 제2철은 환자의 혈청 중탄산염 농도의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 환자에게 일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 52주의 기간 동안, 및 일부 구현예에서 56주를 포함하여 최대 56주의 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1-1.0mEq/L의 환자의 평균 혈청 중탄산염 농도의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79 및 0.80mEq/L로부터 선택된 환자의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.71mEq/L의 환자의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.70mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.71mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.72mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.73mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.74mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.75mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.76mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.77mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.78mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.79mEq/L보다 큰 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 바와 같은 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.80mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.79mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.78mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.77mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.76mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.75mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.74mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.73mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.72mEq/L 미만의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 0.71mEq/L의 혈청 중탄산염 농도의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예컨대 ESRD 환자는 그의 혈청 중탄산염 농도의 유지를 경험하며, 그 결과 그의 혈청 중탄산염 수준은 시트르산 제2철의 투여 동안 실질적으로 변하지 않고 유지된다.
철 저장 매개변수
CKD 환자는 전신 철 상태의 마커의 저하 또는 부족을 나타낼 수 있다. 이것은, CKD 환자가 적절한 철 수준을 유지하기에 충분한 철을 그의 체내에 저장하지 않을 가능성이 있다는 것을 의미한다. 선진 공업국에 살고 있는 영양상태가 양호한 대부분의 비-CKD 사람들은 대략 4 내지 5g의 철을 그의 체내에 저장하고 있다. 이러한 철중의 약 2.5g은 혈액을 통해 산소를 운반하는 헤모글로빈에 함유된다. 대부분의 나머지 대략 1.5 내지 2.5g의 철은, 모든 세포에 존재하는 철 결합 착체에 함유되지만, 이것은 골수 및 간 및 비장 등의 장기에 더욱 고도로 농축된다. 철의 간 저장은 비-CKD 신체에서 철의 주요한 생리적 비축이다. 신체의 총 철 함량 중에서, 약 400㎎이 산소 저장(마이오글로빈) 또는 에너지를 생산하는 산화환원 반응을 행하는 것(시토크롬 단백질)등의 세포 과정에 철을 사용하는 단백질들에 사용된다. 저장된 철 외에, 통상적으로 약 3 내지 4㎎의 소량의 철이 트랜스페린이라 지칭하는 단백질에 결합한 혈액 혈장을 통해 순환한다. 이의 독성 때문에, 유리 가용성 제1철(철(II) 또는 Fe2+)은 통상적으로 체내에서 낮은 농도로 유지된다.
철 결핍에 의해 체내 저장된 철이 먼저 고갈한다. 신체에 의해 이용되는 철의 대부분은 헤모글로빈에 필요하기 때문에, 철 결핍성 빈혈은 철 결핍의 주요한 임상 증상이다. 조직으로의 산소 운반은 인간의 생명에 중요하기 때문에, 중증 빈혈은 그의 장기로부터 산소를 빼앗음으로써 ND-CKD 환자 및 ESRD 환자를 포함하는 CKD의 사람들을 해치거나 죽일 수 있다. 철 결핍증의 CKD 환자는 세포가 세포내 과정에 필요한 철을 다 고갈시키기 전에 산소 고갈이 원인으로 생기는 장기 손상을 당하거나 또는 경우에 따라서는 그 때문에 죽을 수도 있다.
CKD 환자가 적합한 건강을 유지하기에 충분한 철 저장을 갖는지 여부를 결정하기 위해서 측정할 수 있는 전신 철 상태의 여러 마커들이 있다. 이들 마커는 순환 철 저장, 철 결합 착체에 저장되는 철, 또는 그의 둘 모두에 관할 것일 수 있으며, 일반적으로는 철 저장 매개변수로도 지칭된다. 철 저장 매개변수는 예를 들어 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화도(TSAT), 혈청 철 수준, 간 철 수준, 비장 철 수준 및 혈청 페리틴 수준을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철-결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화도(TSAT) 및 혈청 철 수준이 순환하는 철 저장으로서 통상적으로 알려져 있다. 간 철 수준, 비장 철 수준 및 혈청 페리틴 수준은 저장된 철 또는 철 결합 착체 중에 저장된 철로서 통상적으로 지칭된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 1일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준, 트랜스페린 포화도(TSAT), 헤모글로빈 농도, 헤마토크리트, 총 철 결합 능력, 철 흡수 수준, 혈청 철 수준, 간장 철 수준, 비장 철 수준, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 52주의 기간 동안, 및 일부 구현예에서 56주를 포함하여 최대 56주의 기간 동안 투여한다.
또 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트이며, 개선하는 것은 환자의 헤마토크리트를 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 헤모글로빈 농도이며, 개선하는 것은 환자의 헤모글로빈 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 더욱 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 총 철 결합 능력이며, 개선하는 것은 환자의 총 철 결합 능력을 감소시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 트랜스페린 포화도이며, 개선하는 것은 상기 환자의 트랜스페린 포화도를 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 혈청 철 수준이며, 개선하는 것은 환자의 혈청 철 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 간장 철 수준이며, 개선하는 것은 환자의 간장 철 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 비장 철 수준이며, 개선하는 것은 환자의 비장 철 수준을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 적어도 하나의 철 저장 매개변수는 혈청 페리틴 수준이며, 개선하는 것은 환자의 혈청 페리틴 수준을 증가시키는 것을 포함한다.
혈청 페리틴
페리틴의 간 저장은 체내에 저장된 철의 주요한 공급원이다. 페리틴은 철을 저장하고 이를 제어된 형태로 방출하는 세포내 단백질이다. 의학적으로, 혈액 샘플 중 및/또는 간 조직의 샘플 중에 존재하는 페리틴의 양은 간장에 저장되는 철의 양을 반영한다(비록 페리틴은 편재성이며, 간장 외에 체내의 많은 다른 조직에서 발견될 수 있지만). 페리틴은 철을 간장에 무독한 형태로 저장하고, 그것을 각각 필요로 하는 부위에 운송하는 역할을 한다. 비-CDK 환자에서는, 때때로 기준 구간으로 불리우는 정상 페리틴 혈액 혈청 수준은 통상 남성에서 30-300ng/㎖이고, 여성에서 15 내지 200ng/㎖이다. 그러나, CKD 환자에서는, 페리틴에 의해 결합되며,간장에 저장될 수 있는 철의 양이 감소하고 있기 때문에(이것은 신체가 철을 흡수하고 저장하는 그의 능력을 상실함에 따라 발생함), 혈청 페리틴 수준은 통상적으로 현저하게 감소한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 처리되는 CKD 환자는 혈청 페리틴 수준의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 혈청 페리틴을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자의 혈청 페리틴의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안, 일부 구현예에서, 24주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 48주의 기간 동안, 및 일부 구현예에서 52주의 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-400ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 110-390ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 120-380ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 130-370ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 140-360ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 150-350ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 160-340ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 170-330ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 180-320ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 190-310ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 200-300ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 210-290ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 220-280ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 230-270ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 240-260ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-400ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-375ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-350ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-325ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-300ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100-275ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 150-310ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 151-309ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 152-308ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 153-307ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 154-306ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 155-306ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 155-305ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 155-304ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 155-303ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 155-302ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 150-305ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 상기 범위들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 상기 범위중 어느 것을 임의의 방법, 제제 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간에 걸쳐 투여하였을 때 302ng/㎖의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 110ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 120ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 130ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 140ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 150ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 160ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 170ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 180ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 190ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 시트르산 제2철은 200ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 210ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 220ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 230ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 240ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 250ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 260ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 270ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 280ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 290ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 300ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 310ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 320ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 330ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 340ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 350ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 360ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 370ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 380ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 390ng/㎖보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 400ng/㎖ 미만에서 선택된 혈청 페리틴 의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 390ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 380ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 370ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 360ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 350ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 340ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 330ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 320ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 310ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 300ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 290ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 280ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 270ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 260ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 250ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 240ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 230ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 220ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 210ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 200ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 190ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 180ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 170ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 160ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 150ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 140ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 130ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 120ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 110ng/㎖ 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 약 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309 및 310㎎/㎗로부터 선택된 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 302㎎/㎗의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 1-100%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 10-90%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 20-80%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 30-70%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 40-60%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60%로부터 선택되는 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 48.0, 48.1, 48.2, 48.3, 48.4, 48.5, 48.6, 48.7, 48.9, 49.0, 49.1, 49.2, 49.3, 49.4, 49.5, 49.6, 49.7, 49.8, 49.9, 50.0, 50.1, 50.2, 50.3, 50.4, 50.5, 50.6, 50.7, 50.8, 50.9 및 50.8%로부터 선택되는 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 50.8%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간에 걸쳐 투여하였을 때 50.8%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 30%보다 큰 혈청 페리틴 의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 40%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 50%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 60%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 70%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 80%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 90%보다 큰 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 90% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 80% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 70% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 60% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 50% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 40% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 30% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10% 미만의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 49.0, 49.1, 49.2, 49.3, 49.4, 49.5, 49.6, 39.7, 49.8, 49.9 및 50.0%로부터 선택되는혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 49.2%의 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 표 C에 나타내는 혈청 페리틴의 평균 증가를 제공한다:
표 C:
Figure 112016050643481-pct00004
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 LS 평균 치료 차이 및 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 및 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예컨대 ESRD 환자는 그의 혈청 페리틴 수준의 유지를 경험하며, 따라서 그의 혈청 페리틴 수준은 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
트랜스페린 포화도( TSAT )
저장 철 외에, 통상적으로 약 3 내지 4㎎의 소량의 철이 트랜스페린이라 불리는 단백질에 결합한 혈장을 통해 순환한다. 따라서 혈청 철 수준은, 단백질 트랜스페린에 결합하고 있는, 혈액 중에 순환하는 철의 양으로 나타낼 수 있다. 트랜스페린은 1개 또는 2개의 제2철(철(III) 또는 Fe3+) 이온에 결합할 수 있는, 간에 의해 생산되는 당단백질이다. 이것은 가장 일반적이고 동적인 혈액중의 철의 담체이며, 따라서 신체 전체에 사용하기 위해 저장 철을 운반하는 신체 능력의 필수 성분이다. 트랜스페린 포화도(또는 TSAT)는 백분율로서 측정되며, 혈청 철 및 총 철결합 능력의 비에 100을 곱한 것으로 계산된다. 이러한 값은 철에 결합할 수 있는 트랜스페린의 총량에 대하여, 어느 정도의 혈청 철이 실제로 결합하고 있는가를 임상의에게 알려준다. 예를 들어, 35%의 TSAT 값은 혈액 샘플 중 트랜스페린의 이용 가능한 철 결합 부위의 35%가 철에 의해 차지하고 있다는 것을 의미한다. 비-CKD 환자에서, 전형적인 TSAT 값은 남성에서 대략 15-50%, 여성에서 12-45%이다. 그러나, CKD 환자에서 TSAT 값은 전형적으로는 트랜스페린에 의해 결합할 수 있는 철의 양이 감소하기 때문에 (이것은 신체가 철을 흡수 및 저장하는 그의 능력을 상실함에 따라 발생함), TSAT 값은 통상 현저하게 감소한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 TSAT 값의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 트랜스페린 포화도(TSAT)를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 말기 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 210 ㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 상기 환자에서 TSAT의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안, 일부 구현예에서, 24주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 48주의 기간 동안, 및 일부 구현예에서 52주의 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1-20%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1-15%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1-12%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 5-12%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 5-10%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 6-9%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 8%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 3%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 4%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 5%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 6%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 7%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 8%보다 큰 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 9%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 11%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 13%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 14%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 15%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 16%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 17%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 18%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 19%보다 큰 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20% 미만의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 19% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 18% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 17% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 16% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 15% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 14% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 13% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 11% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 9% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 8% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 7% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 6% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 5% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 4% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 3% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2% 미만의 TSAT의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17% 및 18%로부터 선택된 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간 동안 투여하였을 때 8%의 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 표 D에 나타내는 트랜스페린 포화도(TSAT)의 평균 증가를 제공한다:
표 D:
Figure 112016050643481-pct00005
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 LS 평균 치료 차이 및 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 및 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 구한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 TSAT 값의 유지를 경험하며, 따라서 그의 트랜스페린 포화도(TSAT) 값은 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
헤마토크리트
충전 세포 부피(packed cell volume) 또는 적혈구 부피율이라고도 언급되는, 헤마토크리트 값은 혈액 중 적혈구의 부피 백분율이다. 비-CKD 환자의 경우, 헤마토크리트 값은 통상적으로 남성에서 혈액 부피의 약 45%, 여성에서 혈액 부피의 약 40%이다. 그러나, CKD 환자에서, 헤마토크리트 값은 철 흡수의 부족 및/또는 철 저장 능력의 부족으로 인해 현저하게 감소하는 경우가 많다.
본 발명에 개시되는 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 투여하여 헤마토크리트값을 증가시킬 수 있다. 투여의 정확한 타이밍은 예를 들어 CKD 환자에 의해 경험되는 CKD의 중증도, 환자가 경험하거나 경험하지 않은 철 흡수의 수준, 및 치료를 실시하는 전문 의료인의 판단에 따라, 필연적으로 환자마다 다르다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 헤마토크리트 값을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자의 헤마토크리트 값의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자의 헤마토크리트 값을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자의 헤마토크리트 값의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 52주의 기간 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 30%이다. 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 20%이다. 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 15%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 12%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 10%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 9%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 8%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 7%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 6%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 5%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 4%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 3%이고, 일부 구현예에서, 상기 증가는 1% 내지 2%이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 헤마토크리트 값 수준의 유지를 경험하며, 따라서 그의 혈중 적혈구의 전체 부피는 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
헤모글로빈 농도
평균 미립자 헤모글로빈 농도 또는 MCHC라고도 언급되는, 헤모글로빈 농도는 소정 부피의 충전 적혈구 중 헤모글로빈 단백질의 농도의 척도이다. 이것은 통상적으로 헤모글로빈 단백질의 총량을 헤마토크리트로 나누어 계산된다. 헤모글로빈 농도를 또한 질량 또는 중량 분율로서 측정하고 백분율(%)로 나타낼 수 있다. 그러나, 혈액 혈장 중 1g/㎖의 적혈구 밀도 및 무시할 정도의 헤모글로빈 손실을 가정하면, 수치적으로, 헤모글로빈 농도의 질량 또는 몰농도 측정치와 질량 또는 중량 분율(%)은 동일하다. 비-CKD 환자의 경우, 헤모글로빈 농도의 전형적인 질량 또는 몰농도 측정치는 각각 32g/㎗-36g/㎗, 또는 4.9mmol/L 내지 5.5mmol/L의 범위이다. 그러나, CKD 환자에서는, 신체가 철을 흡수하고 저장하는 능력을 상실하기 때문에 헤모글로빈 농도는 크게 감소할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 헤모글로빈 농도의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 헤모글로빈 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자의 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 헤모글로빈 농도를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자의 헤모글로빈 농도의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안, 일부 구현예에서, 24주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 48주의 기간 동안, 및 일부 구현예에서 52주의 기간 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1-5.0g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1-4.0g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1-3.0g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1-2.0g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1-1.0g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.2-0.9g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3-0.8g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3-0.7g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3-0.6g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3-0.5g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.4g/㎗의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.1g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.2g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.4g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.5g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.6g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.7g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.8g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.9g/㎗보다 큰 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.0g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.9g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.8g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.7g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.6g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.5g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.4g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.3g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 0.2g/㎗ 미만의 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 표 E에 나타내는 헤모글로빈 농도의 평균 증가를 제공한다:
표 E:
Figure 112016050643481-pct00006
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 LS 평균 치료 차이 및 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 및 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 구한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 헤모글로빈 농도의 유지를 경험하며, 따라서 그의 헤모글로빈 수준이 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
총 철 결합 능력(TIBC)
총 철 결합 능력(TIBC)은 철을 단백질 트랜스페린과 결합시키는 혈액의 능력의 척도이다. TIBC는 통상적으로 혈액 샘플을 채취하여 상기 샘플이 담지할 수 있는 철의 최대량을 측정함으로써 측정된다. 따라서, TIBC는, 혈액 중에서 철을 운송하는 단백질인 트랜스페린을 간접적으로 측정하는 것이다. 비-CKD 환자의 경우, TIBC의 전형적인 질량 또는 몰 농도 측정치는 각각 250-370㎍/㎗ 또는 45-66μmol/L의 범위이다. 그러나, CKD 환자에서, 신체가 헤모글로빈을 생산하도록 철을 적혈구 전구세포로 전달하기 위해서, 더 많은 트랜스페린을 생산해야 하기 때문에, TIBC는 통상적으로 이들 수준 이상으로 증가한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 TIBC의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 TIBC를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 TIBC의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 TIBC를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 TIBC의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 52주의 기간 동안 투여한다. 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 30%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 28%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 26%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 25%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 24%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 23%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 22%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 21%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 20%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 15%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 10%이고, 일부 구현예에서, 상기 감소는 0.1% 내지 5%이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 그의 TIBC의 유지를 경험하며, 따라서 그의 TIBC 수준은 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
철 흡수
CKD 환자는 철 고갈 및 빈혈과 같은 다른 건강 문제를 야기할 수 있는 철 흡수의 감소 또는 부족으로 고통받을 수 있다. 인간의 경우, 식품 또는 보조식품으부터 흡수되는 철의 대부분은 소장, 특히 십이지장 내막에 존재하는 특수한 장세포에 의해 십이지장으로 흡수된다. 이들 세포는 상기 세포가 철을 장 관강으로부터 체내로 이동시키는 것을 가능하게 하는 특수한 전달 분자를 갖는다. 흡수되기 위해서, 음식물의 철은 헵 등의 단백질의 일부로서 존재해야 하거나, 또는 그것은 제1철(철(II) 또는 Fe2+)의 형태이어야 한다. 장세포는 제2철(철(III) 또는 Fe3+)을 제1철로 환원하는 제2철 리덕타제 효소, Dcytb를 발현한다. 그 후, 2가 금속 전달체 단백질은 장세포의 세포막을 가로질러 세포내로 철을 전달한다.
비-CKD 사람에서, 신체는 이들 단계중의 하나 또는 그 이상과 관련하는 단백질의 발현 수준을 변화시킴으로써 철 수준을 조절한다. 예를 들어, 철-결핍성 빈혈에 반응하여, 세포는 장 관강으로부터 흡수되는 철의 양을 증가시키기 위해서 더 많은 Dcytb 효소 및 더 많은 금속 전달체 단백질을 생산할 수 있다. CKD 환자에서, 이들 단계중의 하나 또는 그 이상을 조절하는 신체의 능력이 손상되며, 이것이 추가로 철 흡수의 감소 또는 부족을 초래한다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 철 흡수의 증가를 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 흡수되는 철은 CKD 환자에게 투여되는 시트르산 제2철에 의해 제공되며; 장 관강으로부터 체내로 흡수되는 것은 제2철이다. 시트르산 제2철은 경구로 투여되기 때문에, 철 흡수의 증가는 장을 통해서 발생한다. 임의의 이론으로 구속되는 것을 바라지 않지만, 철 흡수의 증가는 CKD 환자에게 투여되는 시트르산 제2철 중의 시트레이트의 존재에 기인할 수 있는 것으로 여겨진다. 일부의 연구에 의해, 시트레이트와 조합시킨 철(시트르산의 컨쥬게이트 염기)을 투여하는 것이 음식물 공급원으로부터 흡수되는 철의 양을 현저하게 (예를 들어 수배까지) 증가시키는 역할을 하는 것이 입증되었다(예를 들어 Ballot, et al., Br. J. Nutr. (1987) 57, 331-343; Gillooly, et al., Br. J. Nutr. (1983) 49, 331-342; Zhang, et al., Eur. J. Nutr. (2007) 46, 95-102; and Salovaara, et al., J. Agric. Food Chem. (2002) 50, 6233-6238 참조).
본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 CKD 환자에게 투여하여 철 흡수를 증가시킬 수 있다. 투여의 정확한 타이밍은 예를 들어 CKD 환자에 의해 경험되는 CKD의 단계, 환자가 경험하거나 또는 경험하지 않은 철 흡수의 수준, 및 치료를 수행하는 의료전문가의 판단에 따라, 필연적으로 환자마다, 다르다. 일부 구현예에서, 본 발명은 말기 신장 질환 환자에서 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에 의해 흡수되는 철의 양의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 말기 신장 질환 환자에서 철 흡수를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에 의해 흡수되는 철의 양의 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 52주의 기간 동안 투여한다.
철 결핍 및 빈혈
상술한 바와 같이, 선진공업국에 살고 있는 영양상태가 양호한 대부분의 비-CKD 사람들은 대략 4 내지 5g의 철을 어떠한 방법으로 (예를 들어 순환 철 또는 저장 철 또는 이 둘 모두로서), 그의 체내에 저장하고 있다. 이러한 양의 감소는 철 결핍을 나타내며, 이것은 CKD 환자에서 흔히 나타난다. 철 결핍의 증상은 상기 상태가 철-결핍성 빈혈로 진행하기 전에 CKD 환자에서 발생할 수 있다. 철 결핍의 증상은 예를 들어, 특히 피로, 현기증, 창백, 탈모, 흥분, 쇄약, 이식증, 부서지기 쉽거나 패인 손톱, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 면역 기능 손상, 냉식증, 및 하지불안 증후군을 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 철 결핍의 개선을 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 철 결핍의 감소를 경험한다. 이러한 감소는 CKD 환자의 체내의 철의 총량이 본 발명에 개시되는 시트르산 제2철의 투여를 통해 증가함에 따라 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 철 결핍의 하나 이상의 증상의 감소를 경험하며, 여기에서 상기 증상은 피로, 현기증, 창백, 탈모, 흥분, 쇄약, 이식증, 부서지기 쉽거나 패인 손톱, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 면역 기능 손상, 냉식증, 하지불안 증후군 및 상술한 것들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 철 결핍의 하나 이상의 증상의 제거를 경험하며, 여기에서 상기 증상은 피로, 현기증, 창백, 탈모, 흥분, 쇄약, 이식증, 부서지기 쉽거나 패인 손톱, 플러머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 면역 기능 손상, 냉식증, 하지불안 증후군 및 상술한 것들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 철 결핍은 빈혈이다. 일부 구현예에서, 철 결핍은 철 결핍성 빈혈이다. 철 결핍성 빈혈은 낮은 수준의 순환하는 적혈구를 특징으로 하며, CKD 환자에서 불충분한 음식물 섭취, 철의 흡수 및/또는 저장에 의해 야기될 수 있다. 적혈구는 헤모글로빈 단백질에 결합된 철을 함유하고, 전형적으로는 체내 철의 양이 부족한 경우 형성되지 않는다.
철 결핍성 빈혈은 통상적으로는 창백(피부 및 점막내의 옥시헤모글로빈의 감소에 의해 생기는 혈색의 나쁨), 피로, 몽롱함, 및 쇄약을 특징으로 한다. 그러나, 철 결핍성 빈혈의 징후는 CKD 환자마다 다를 수 있다. CKD 환자에서의 철 결핍은 서서히 발전하는 경향이 있기 때문에, 상기 질병에 대한 적응이 일어날 수 있고, 일정 시간 동안은 인지되지 않은 채 지낼 수 있다. 경우에 따라, CKD 환자는 특히, 호흡장애(호흡 곤란), 이식증(이상한 강박적 식품 갈망), OCD형의 충동 강박 및 강박관념을 초래하는 것이 많은 불안증, 흥분 또는 비탄, 협심증, 변비, 졸음, 이명, 구강내 궤양, 심계항진, 탈모, 졸도 또는 졸도할 것 같은 느낌, 우울증, 운동시 헐떡임, 근육의 경련, 담황색 피부, 아린감(저림) 또는 작열감, 생리 주기(들)의 정지, 과다한 생리 기간(들), 사회성 발달의 느림, 설염(혀의 염증 또는 감염), 구순구각염(구각의 염증성 병변), 스푼형 손톱(스푼-모양 손톱) 또는 약하거나 부서지기 쉬운 손톱, 식욕 부진, 소양증(전신 가려움), 플루머-빈슨 증후군(혀, 인두 및 식도를 덮고 있는 점막의 통증성 위축), 및 하지불안 증후군을 나타낼 수 있다.
빈혈은 통상적으로 환자의 혈액 샘플로부터 측정되는 전혈구 계수에 기초하여 진단된다. 통상적으로, 샘플 중 적혈구의 총 수, 헤모글로빈 수준, 및 적혈구의 크기를 유세포분석기에 의해 보고하는 자동 계수기가 사용된다. 그러나, 샘플 중 적혈구의 총 수를 계산하고, 빈혈을 진단하기 위해서 현미경 슬라이드상의 염색된 혈액 도말 표본을, 현미경을 사용하여 검사할 수 있다. 다수의 국가들에서, 빈혈의 존재를 결정하기 위해서 4개의 매개변수(적혈구 계수, 헤모글로빈 농도, 평균 적혈구 부피 및 적혈구 분포 폭)이 측정된다. 세계 보건 기구는 헤모글로빈 수준(Hb)에 대하여 일정한 한계값을 설정하였으며, 이에 따라 CKD 환자의 헤모글로빈 수준이 이들 값 아래에 있을 때, 빈혈의 진단을 행할 수 있다. 이들 값은 0.5-5.0세 아동의 경우, Hb = 11.0g/㎗ 또는 6.8mmol/L이고; 5-12세 아동의 경우, Hb = 11.5g/㎗ 또는 7.1mmol/L이고; 12-15세 청소년의 경우, Hb = 12.0g/㎗ 또는 7.4mmol/L이고; 15세 이상의 비-임신 여성의 경우, Hb = 12.0g/㎗ 또는 7.4mmol/L이고; 임신한 여성의 경우, Hb = 11.0g/㎗ 또는 6.8mmol/L이고; 15세를 넘는 남성의 경우, Hb = 13.0g/㎗ 또는 8.1mmol/L이다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 빈혈의 개선을 경험할 수 있다. 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 철 결핍성 빈혈의 개선을 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 빈혈 또는 철 결핍성 빈혈의 하나 이상의 증상의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 빈혈 또는 철결핍성 빈혈의 하나 이상의 증상의 제거를 경험한다. 일부 구현예에서, 빈혈 또는 철-결핍성 빈혈의 하나 이상의 증상은 창백, 피로, 몽롱함, 쇄약, 호흡장애, 이식증, 불안증, 흥분 또는 슬픔, 협심증, 변비, 졸음, 이명, 구강내 궤양, 심계항진, 탈모, 졸도 또는 졸도할 것 같은 느낌, 우울증, 운동시 헐떡임, 근육의 경련, 담황색 피부, 아린감(저림) 또는 작열감, 생리 주기(들)의 정지, 과다한 생리 기간(들), 사회성 발달의 느림, 설염, 구순구각염, 스푼형 손톱, 식욕 부진, 소양증, 플루머-빈슨 증후군, 하지불안 증후군 및 상술한 것들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 헤모글로빈 수준이 한계값 이상으로 상승 및/또는 상기 한계값 이상에서 유지되기 때문에 빈혈 및/또는 철 결핍성 빈혈의 개선을 경험할 수 있다. 일부 구현예에서는, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법을 개시하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 CKD 환자에서 11.0g/㎗, 11.5g/㎗, 12.0g/㎗, 및 13.0g/㎗로부터 선택된 수준을 포함하여, 11.0g/㎗-13.0g/㎗ 범위의 수준 또는 그 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서는, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법을 개시하며, 상기 방법은 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 CKD 환자에서 6.8mmol/L, 7.1mmol/L, 7.4mmol/L 및 8.1mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서는, 남성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 남성 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 남성 CKD 환자에서 13.0g/㎗ 및 8.1mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서는, 여성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 여성 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 여성 CKD 환자에서 12.0g/㎗ 및 7.4mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상의 헤모글로빈 수준을 제공한다.
일부 구현예에서는, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 11.0g/㎗, 11.5g/㎗, 12.0g/㎗, 및 13.0g/㎗로부터 선택된 수준을 포함하여, 11.0g/㎗-13.0g/㎗ 범위의 수준 또는 그 이상인 CKD 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서는, CKD 환자에서 빈혈의 치료 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 6.8mmol/L, 7.1mmol/L, 7.4mmol/L 및 8.1mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상인 CKD 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서는, 남성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 시트르산 제2철은 13.0g/㎗ 및 8.1mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상인 남성 CKD 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다. 일부 구현예에서는, 여성 CKD 환자에서 빈혈을 치료하는 방법에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 개시하며, 여기에서 시트르산 제2철은 12.0g/㎗ 및 7.4mmol/L로부터 선택된 수준 또는 그 이상인 여성 CKD 환자의 헤모글로빈 수준을 제공한다.
정맥내 철
CKD 환자는 철 결핍의 위험이 있거나 또는 철 결핍을 앓을 수도 있다. 철 결핍증 또는 저철혈증이라고도 불리는 철 결핍은 흔한 유형의 영양 결핍이며, 신체가 장 관강으로부터 철을 흡수하는 능력 및/또는 장기간 사용을 위하여 철을 저장하는 능력을 상실함에 따라 CKD 환자에서 발생할 수 있다. 체내의 철의 상실 또는 감소가 예를 들어 음식물로부터 철의 충분한 흡수에 의해 보상되지 않는 경우, 철 결핍이 시간이 지남에 따라 발생할 수 있다. 철 결핍 상태가 보정되지 않은 채로 있으면, 이것은 철 결핍성 빈혈에 이를 수 있다. 따라서, 치료되지 않은, 장기간 철 결핍의 직접적인 결과는 철 결핍성 빈혈, 및 경우에 따라서는 빈혈일 수 있다.
CKD 환자에서는, 통상적으로 철 결핍성 빈혈을 치료할 수 있는 수단이 3 가지이다. 첫 번째 접근법은 철을 풍부하게 포함하는 식품을 먹는 것이다. 이것으로 불충분하다면, 임상의는 경구 철 보충제를 처방할 수 있다. 그러나 많은 경구 철 보충제들은 CKD 환자들에서 다수의 부작용을 야기하고, 이것은 환자 불순응을 초래한다. CKD 환자가 경구 철 보조식품을 섭취할 수 없는 경우, 환자는 정맥내 철 보충을 해야만 할 수 있다.
정맥내(IV) 철 보충은 근육 또는 정맥내로, 바늘에 의한 주사에 의해 철을 전달하는 방법이다. IV 철을 받고 있는 CKD 환자는 경구 철을 복용할 수 없기 때문에 통상 그렇게 한다. 특히, ESRD 환자는 투석을 받고 있으며, 투석 중에 혈액을 상실하는 경우가 많다. 이들 환자는 통상 적혈구 생성 자극제(ESA-하기 참조)도 또한 복용하고 있으며, 이로 인해 여분의 철이 필요할 수도 있다. 정맥내 철은 철 용액을 함유하는 IV 백에 부착된 바늘을 통해서 CKD 환자의 정맥내로 전달된다. 상기 과정은 병원이나 진료소에서 행해지며, 의사가 어떠한 치료를 처방하는 지에 따라 수 시간까지 걸릴 수 있다. CKD 환자는 통상 그의 철 수준이 정확할 때까지 수 회의 병원 방문의 과정에 걸쳐 철 주사를 받는다. 경우에 따라서는, CKD 환자는 영구적인 IV 철 보충을 필요로 할 수 있다.
IV 철 보충의 부작용으로는 특히, 오심 및 경련을 포함한 위장통; 호흡 곤란; 발진을 포함한 피부의 문제; 흉통; 저혈압; 및 아나필락시스를 포함한다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 IV 철 보충의 필요성의 감소를 경험할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 누적 IV 철 보충의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이것을 필요로 하는 환자에서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 특히 ESRD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 IV 철 사용의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 말기 신장 질환 환자에서 정맥내(IV) 철 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 IV 철 사용의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 52주의 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1-100%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10-90%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20-80%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 30-70%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 상기 범위들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 범위들을 임의의 방법, 제제, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 40-60%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60 %로부터 선택된 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 51.0, 51.1, 51.2, 51.3, 51.4, 51.5, 51.6, 51.7, 51.9 및 52.0 %로부터 선택된 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 51.6%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간에 걸쳐 투여하였을 때 51.6%의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 30%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 40%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 50%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 100% 미만으로부터 선택되는 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 90% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 80% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 70% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 60% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 50% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 40% 미만의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 30% 미만의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20% 미만의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10% 미만의 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 60%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 70%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 %보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 90%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 필요로 하는 IV 철 보충량의 유지를 경험하며, 그 결과 상기 CKD 환자에 의해 수용되는 IV 철 보충의 총량은 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
적혈구 생성-자극제
상기에서 설명한 CKD 환자에서의 철 결핍성 빈혈을 제어하는 수단 외에도, CKD 환자, 특히 ESRD 환자는 또한 빈혈을 제어하기 위해서, 하나 이상의 적혈구 생성-자극제(ESA)를 복용할 수 있다. ESA는 신체가 적혈구를 생산하는 것을 보조함으로써 작용한다. 그 후 이들 적혈구는 골수로부터 혈류중에 방출되고, 여기에서 이들은 혈액 철 수준을 유지하는 것을 돕는다. 흔히 ESA라 약기되는, 적혈구 생성-자극제는 체내 적혈구 생산(적혈구 형성)을 자극하는 사이토카인 에리쓰로포이에틴과 구조 및/또는 기능이 유사한 약제이다. 전형적인 ESA는 구조적으로 및 생물학적으로, 천연 발생 단백질 에리쓰로포이에틴과 유사하다. 상업적으로 시판중인 ESA의 예로는 에리쓰로포이에틴(Epo), 에포에틴 알파(프로크리트/에포젠(Procrit/Epogen)), 에포에틴 베타(네오레코폰(NeoRecormon)), 다베포에틴 알파(아라네스프(Aranesp)), 및 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타(미르세라(Mircera))를 포함한다. 미국에서 시판이 현재 승인된 2 개의 ESA는 에포에틴 알파(프로크리트, 에포젠) 및 다베포이에틴 알파(아라네스프)이다.
ESA는 일반적으로 ESRD 환자에게 투여된다. 이들 환자는 대개 충분한 에리쓰로포이에틴을 생산할 수 없기 때문에 통상 헤모글로빈 수준이 더 낮다. ESA 사용으로 가장 흔히 발생하는 부작용으로는 특히 고혈압; 팽만; 발열; 현기증; 오심; 및 주사부위의 통증을 포함한다. 이들 부작용 외에도, ESA 사용으로부터 발생하는 몇몇의 안전성 문제들이 있다. ESA는 정맥 혈전색전증(정맥내 혈병)의 위험을 증가시킨다. ESA는 또한 헤모글로빈을 너무 높게 상승시키게 할 수 있으며, 이에 따라 환자의 심장마미, 뇌졸중, 심부전 및 사망의 위험성이 높아진다.
본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 헤모글로빈 수준의 유지를 위해서 필요한 ESA의 양의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 ESA 사용의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자, 특히 ESRD 환자에서 ESA 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 ESA 사용의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 말기 신장 질환 환자에서 ESA 사용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 시트르산 제2철을 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철의 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 시트르산 제2철은 환자에서 ESA 사용의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1-50%의 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10-40%의 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20-30%의 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 %로부터 선택된 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27.0, 27.1, 27.2, 27.3, 27.4, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9 및 28.0%로부터 선택되는 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27.1%의 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 52주의 기간에 걸쳐 투여하였을 때 27.1%의 ESA 섭취 중간량의 감소를 제공한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 20%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 21%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 22%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 23%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 25%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 26%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 28%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 29%보다 큰 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 상기 경계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 경계들을 임의의 방법, 제제, 하기에 개시되는 하한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 30% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 29% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 28% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 27% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 26% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 25% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 24% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 23% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 22% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 21% 미만인 평균 누적 IV 철 섭취의 평균 감소를 제공한다. 상기 한계들은 효율성의 목적을 위해서 이러한 형식으로 개시되며, 임의의 상기 한계들을 임의의 방법, 제제, 상기에 개시되는 상한, 또는 이들의 조합과 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자는 헤모글로빈 수준을 유지시키기에 필요한 ESA의 양의 유지를 경험하며, 따라서 환자에 의한 ESA 사용의 총량은 시트르산 제2철의 투여 중에 실질적으로 변화하지 않고 잔류한다.
유해한 심장 사건
심혈관 질환은 만성 신장 질환(CKD) 환자의 사망의 흔한 원인이다. CKD 환자에서 죽상동맥경화증에 대한 전통적인 위험 인자의 높은 유병률에도 불구하고, 심부전, 부정맥, 및 급성 심장사는 관상 동맥 질환(CAD) 대비 CKD 환자의 심혈관 관련 사망률의 불균형하게 더욱 큰 부담을 구성한다. 좌심실 비대(LVH) 및 좌심실 기능장애는 CKD의 심혈관 손상의 흔한 비-죽상동맥경화증의 메커니즘이다. 관상 동맥 질환, 좌심실 비대(LVH) 및 심부전(HF)을 포함하여, 심장 질환은 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 흔하다. LVH는 사구체 여과율(GFR) 감소 및 투석 기간(dialysis vintage) 증가에 따라 점점 더 널리 퍼지는 것으로 보인다. LVH는, 점점 더 더욱 낮은 정도의 신장 기능을 갖는 이들에서 더욱 높은 유병률 및 더욱 중증의 LVH가 나타나면서, 아직 투석 중이지 않은 만성 신장 질환(CKD) 환자의 47%만큼의 환자에서 발견되었다(Elias MF, Sullivan LM, Elias PK, et al. Left ventricular mass, blood pressure, and lowered cognitive performance in the Framingham offspring. Hypertension 2007; 49:439; Barrios V, Escobar C, Calderon A, et al. Prevalence of left ventricular hypertrophy detected by Cornell voltage-duration product in a hypertensive population. Blood Press 2008; 17:110; Ang D, Lang C. The prognostic value of the ECG in hypertension: where are we now? J Hum Hypertens 2008; 22:460; Levy D, Garrison RJ, Savage DD, et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322:1561). 동심 LVH는 투석을 개시한 환자의 42%에서(Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991; 114:345), 그리고 10년 동안 혈액 투석 중이었던 환자의 75%만큼의 환자에서(Verdecchia P, Carini G, Circo A, et al. Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study. J Am Coll Cardiol 2001; 38:1829) 심장초음파검사에 의해 입증되었다.
LVH는 CKD 환자의 사망률의 중요한 전조(predictor)이고, 빈혈은 CKD에서의 LVH 및 HF의 발달과 진행, 및 사망률을 포함하는 유해한 심혈관 결과의 중요하고 독립적인 위험 인자로서 부각되어 왔다(Verdecchia P, Carini G, Circo A, et al. Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study. J Am Coll Cardiol 2001; 38:1829; Beache GM, Herzka DA, Boxerman JL, et al. Attenuated myocardial vasodilator response in patients with hypertensive hypertrophy revealed by oxygenation-dependent magnetic resonance imaging. Circulation 2001; 104:1214; Carluccio E, Tommasi S, Bentivoglio M, et al. Prognostic value of left ventricular hypertrophy and geometry in patients with a first, uncomplicated myocardial infarction. Int J Cardiol 2000; 74:177).
LVH의 존재는, 심부전, 심실 부정맥, 심근 경색에 따른 사망, LV 박출 분율감소, 급성 심장사, 대동맥근부 확장, 및 뇌혈관 사건의 발생 증가와 연관이 있기 때문에 임상적으로 중요하다. 일반적으로, LVH를 갖는 심부전의 발달은 낮아진 좌심실 수축 기능 및/또는 확장 기능장애에서 비롯된다. 좌심실 개조의 해로운 영향은 명백한 심부전으로의 진행의 중요한 결정인자일 수 있다.
이론으로 구속받는 것을 바라지 않지만, 빈혈과 LVH의 발달 간의 관계를 설명할 수 있는 잠재적인 메커니즘으로는, 아마도 증가된 근세포 괴사 및 아폽토시스로 이어지는 심근으로의 산소 전달의 효과 감소, 빈혈-관련 심장 박출량 증가 및 전신성 혈관 저항 감소, 산화적 스트레스 증가, 및 교감신경계의 활성화를 포함한다(Burke AP, Farb A, Liang YH, et al. Effect of hypertension and cardiac hypertrophy on coronary artery morphology in sudden cardiac death. Circulation 1996; 94:3138; Norton GR, Woodiwiss AJ, Gaasch WH, et al. Heart failure in pressure overload hypertrophy. The relative roles of ventricular remodeling and myocardial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2002; 39:664; Gardin JM, McClelland R, Kitzman D, et al. M-mode echocardiographic predictors of six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure, and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 2001; 87:1051).
CKD에서, 점진적인 중증의 빈혈은 더욱 빈번하고 중증인 LVH, LV 확장, HF, 및 CKD 및 심장 질환 환자의 더욱 불량한 모든 원인 및 심장 예후와 연관이 있다. CKD에서 증가하는 빈혈이 LVH 및 심부전의 점진적인 중증 정도와 연관이 있다는 점에서, 본 발명의 양태에 따라, 빈혈 관련 결핍을 보정하는 것이 HF 및 LVH의 임상적인 특징에 유리한 영향을 준다. 이는 HF의 임상적인 징후 및 LVH의 이후의 발달 및 진행을 포함한다.
몇몇의 대부분 제어되지 않은 단기 연구가, HF 및 CKD 환자에서 에리쓰로포이에틴을 사용하여 약 10 내지 12g/dL의 Hgb 수준으로 빈혈을 개선시키는 것이 HF의 임상적인 징후를 개선시키고 입원율을 감소시킨다는 점을 시사하였다(Pierdomenico SD, Lapenna D, Cuccurullo F. Regression of echocardiographic left ventricular hypertrophy after 2 years of therapy reduces cardiovascular risk in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2008; 21:464). 그러나, 에리쓰로포이에틴의 사용과 관련된 다소 예기치않은 유해한 결과를 감안하면, 정상 또는 정상에 가까운 Hgb 수준 충족시 목표로 하는 에리쓰로포이에틴 치료에 따른 이환률 및/또는 사망률의 환자 위험성 증가의 가능성이 있다.
CKD 환자에서 그 자체로 유해한 심혈관 결과에 대한 강력한 예후 마커인 LVH는, 일부 환자에서 10g/dL 미만으로부터 10g/dL 이상까지의 수준으로의 Hgb 수준의 향상과 함께, 소멸하는 것으로 보인다. 다시, 제한하고자 하지는 않지만, 더욱 정상적인 수준으로 Hgb를 더욱 상승시키는 것은 LVH의 추가적인 경감 또는 임상적인 개선을 초래하는 것으로는 보이지 않는다. LVH의 기준선 배열(baseline geometry)은 LVH 환자에서 빈혈 보정에 대한 그 후의 임상적 반응을 결정함에 있어 중요한 인자일 수 있다.
섬유아세포 성장 인자 23(FGF-23)의 상승된 수준은 심혈관 질환의 새로운 위험 인자로서 이해되게 되었다. FGF-23 수준 증가는 널리 퍼지고 흔히 있는 LVH, 심혈관 질환 사건, 및 CKD 및 비-CKD 집단의 사망률과 독립적으로 연관이 있다. 더욱이, 최근의 연구는 FGF-23이 LVH를 직접적으로 유도함을 입증하였으며, 이는 FGF-23이 단순히 심혈관 위험의 바이오마커가 아님을 시사한다. (Faul C, Amaral AP, Oskouei B, et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest. 2011;121(11):4393-4408)
FGF23 수준의 증가는 CKD에서 정상적인 범위로 혈청 포스페이트를 유지하는 것을 돕고, FGF-23 농도는 예상 사구체 여과율(eGFR)이 감소함에 따라 증가하고, 네프론 당 포스페이트 배출을 더욱 크게 자극하고 1,25-디하이드록시비타민 D 수준을 감소시킴으로써 감소된 신장 질량에도 불구하고 정상적인 포스페이트 항상성을 유지하는 것을 돕는다. 비경구적인 철은 신장 세관 포스페이트 재흡수를 억제하고 비타민 D의 1-알파-하이드록시화는 저인산혈증으로 이어진다. 데이터는 저인산혈증이 FGF23 증가에 의해 조정된다는 것을 나타낸다.
전-투석 CKD, 흔히 있는 널리 퍼진 ESRD, 및 신장 이식 수용자의 집단에서의 예비적인 연구는 FGF23 수준 상승이 CKD의 진행 및 심혈관 사건의 발달 및 사망률과 독립적으로 연관이 있음을 입증한다. 이들 관찰이 포스페이트로 인한 독성의 고도로 민감한 바이오마커로서 작용하는 FGF23 수준 상승에 의해 이루어졌다는 점이 최초로 추론되었다. 그러나, FGF23은 그 자체로 이제 심장에서 '오프-타깃'의 직접적인 말초 기관 독성을 조정하는 것으로 밝혀졌으며, 이것은 FGF23 수준 증가가 CKD에서 유해한 결과의 새로운 메커니즘일 수 있다는 점을 시사한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건을 치료, 또는 이의 발생률 또는 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 이환률 및 사망률을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 입원의 발생률 또는 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 시트르산 제2철을 1일 당 약 1g 내지 약 18g 범위의 양으로 CKD를 갖는 대상, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 시트르산 제2철을 1일 당 약 6g 내지 약 12g 범위의 양으로 CKD를 갖는 대상, 예를 들어 비-투석 만성 신장 질환 환자 또는 말기 신장 질환 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 헤모글로빈 수준을 예를 들어, 10g/dL 이상, 11g/dL 이상, 12g/dL 이상 또는 13g/dL 이상의 수준으로 상승시키는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 대상의 FGF-23 수준을 예를 들어, 적어도 30%, 적어도 32%, 적어도 35%, 적어도 37%까지 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 무손상 FGF-23 수준은 혈청 또는 혈장에서 측정한다. 다른 구현예에서, C-말단 FGF-23 단편은 CKD 환자 유래 혈청 또는 혈장에서 측정한다. 일부 구현예에서, 무손상 FGF-23 및 C-말단 FGF-23 단편은 CKD 환자 유래 혈청 또는 혈장에서 측정한다. 웨스턴 블롯, ELISA 및 다른 면역분석법과 같은, 당업자에게 알려져 있거나 본 발명에 개시된 기술들은 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편을 측정하기 위해 사용할 수 있다. 특정의 방법에서, 상기 방법은 혈청 포스페이트 농도를 감소시키는 단계를 포함한다.
유해한 심장 사건은, 예를 들어, 심장초음파검사 또는 ECG 기준, 예컨대 소콜로우-리옹 진폭(Sokolow-Lyon Amplitude), 코넬 진폭(Cornell Amplitude), 소콜로우-리옹 프러덕트(Sokolow-Lyon Product) 또는 코넬 프러덕트(Cornell Product)에 의해 측정된 바와 같은, 심부전, 심실 부정맥, 심근경색(MI), 감소된 좌심실(LV) 박출률, 급성 심장사, 대동맥근부 확장, 뇌혈관 사건(뇌졸중), 좌심실 비대(LVH)를 포함할 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계를 포함하는, CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 본 발명은 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계를 포함하는, CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 수 및/또는 개시를 감소시키는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 본 발명은 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계를 포함하는, CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건을 예방하거나 또는 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 개시를 예방하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심부전이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심실 부정맥이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심근경색(MI)이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실(LV) 박출률 감소이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 급성 심장사이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 대동맥근부 확장이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 뇌혈관 사건(뇌졸중)이다. 구체적인 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실 비대(LVH)이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 유해한 심장 사건에 대해 CKD 환자를 평가하는 단계; 및 (b) 하나 이상의 유해한 심장 사건으로 진단된 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계를 포함하는 CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 (a) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)에 대해 하나 이상의 유해한 심장 사건으로 진단된 CKD 환자를 평가하는 단계; 및 (b) FGF-23 수준 상승(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)을 갖는 하나 이상의 유해한 심장 사건으로 진단된 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계를 포함하는 CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건의 치료 방법은 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 증상의 수를 감소하고/감소하거나 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 개시를 예방한다. 일 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, 1일 당 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 용량은 (i) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되는 경우 감소 또는 유지, 또는 (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되지 않은 경우 증가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 용량은 (i) 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하는 경우 감소; (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되고 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 및/또는 트랜스페린 포화도)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하는 경우 감소; 및 (iii) CKD 환자에서 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)의 정상적인 건강한 사람 범위 대비 여전히 상승되어 있거나 또는 CKD 환자에서 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 적어도 15%, 20%, 또는 30%까지 감소되지 않은 경우 증가; 또는 (iv) 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화도)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하지 않고 CKD 환자의 FGF-23 수준이 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)의 정상적인 건강한 사람 범위 대비 여전히 상승되어 있거나 CKD 환자의 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 적어도 15%, 20%, 또는 30%까지 감소되지 않은 경우 증가될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, CKD 환자를 또한 하나 이상의 유해한 심장 사건의 진행에 대해 모니터한다. 일 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심부전이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심실 부정맥이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심근경색(MI)이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실(LV) 박출률 감소이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 급성 심장사이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 대동맥근부 확장이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 뇌혈관 사건(뇌졸중)이다. 구체적인 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실 비대(LVH)이다.
특정의 구현예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 유해한 심장 사건에 대해 CKD 환자를 평가하는 단계; (b) 하나 이상의 유해한 심장 사건으로 진단된 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계; 및 (c) (i) 하나 이상의 철 저장 매개변수, (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편), 및/또는 (iii) 혈청 인 수준 중 하나, 둘, 또는 모두에 대해 CKD 환자를 모니터하는 단계를 포함하는 CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 (a) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)에 대해 하나 이상의 유해한 심장 사건으로 진단된 환자를 평가하는 단계; (b) 상승된 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)을 갖는 하나 이상의 유해한 심장 사건으로 진단된 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계; 및 (c) (i) 하나 이상의 철 저장 매개변수, (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편), 및/또는 (iii) 포스페이트 수준 중 하나, 둘, 또는 모두에 대해 CKD 환자를 모니터하는 단계를 포함하는 CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 치료하는 방법은 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 증상의 수를 감소시키고/감소시키거나 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 개시를 예방한다. 일 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, 1일 당 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 용량은 (i) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되는 경우 감소 또는 유지, 또는 (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되지 않은 경우 증가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 용량은 (i) 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화도)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하는 경우 감소; (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되고, 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 및/또는 트랜스페린 포화)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하는 경우 감소; 및 (iii) CKD 환자에서 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)의 정상적인 건강한 사람 범위 대비 여전히 상승되어 있거나 또는 CKD 환자에서 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 적어도 15%, 20%, 또는 30%까지 감소되지 않은 경우 증가; 또는 (iv) 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하지 않고 CKD 환자의 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)의 정상적인 건강한 사람 범위 대비 여전히 상승되어 있거나 CKD 환자의 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 적어도 15%, 20%, 또는 30%까지 감소되지 않은 경우 증가될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, CKD 환자를 또한 하나 이상의 유해한 심장 사건의 진행에 대해 모니터한다. 일 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심부전이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심실 부정맥이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심근경색(MI)이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실(LV) 박출률 감소이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 급성 심장사이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 대동맥근부 확장이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 뇌혈관 사건(뇌졸중)이다. 구체적인 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실 비대(LVH)이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 (a) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)에 대해 CKD 환자를 평가하는 단계; (b) 상승된 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)을 갖는 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 투여하는 단계; 및 (c) (i) 하나 이상의 철 저장 매개변수, (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편), 및/또는 (iii) 혈청 인 수준 중 하나, 둘, 또는 모두에 대해 CKD 환자를 모니터하는 단계를 포함하는 CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건을 예방하거나 또는 CKD 환자에서 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 개시를 예방하는 방법을 제공한다. 구체적인 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건의 치료 방법은 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 증상의 수를 감소시키고/감소시키거나 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 개시를 예방한다. 특정의 구현예에서, CKD 환자의 혈청 또는 혈장 중 무손상 FGF-23 수준은 50pg/mL, 75pg/mL, 100pg/mL, 125pg/mL, 150pg/mL, 175pg/mL, 200pg/mL, 250pg/mL, 300pg/mL, 325pg/mL 또는 350pg/mL이다. 일부 구현예에서, CKD 환자의 혈청 또는 혈장 중 무손상 FGF-23 수준은 50pg/mL 내지 100pg/mL, 100pg/mL 내지 200pg/mL, 200pg/mL 내지 300pg/mL, 150pg/mL 내지 250pg/mL, 250pg/mL 내지 350pg/mL, 또는 300pg/mL 내지 375pg/mL이다. 특정의 구현예에서, CKD 환자의 혈청 또는 혈장 중 C-말단 FGF-23 단편 수준은 60RU/mL, 75RU/mL, 100RUg/mL, 125RU/mL, 150RU/mL, 175RU/mL, 200RU/mL, 250RU/mL, 300RU/mL, 325RU/mL 또는 350RU/mL이다. 일부 구현예에서, CKD 환자의 혈청 또는 혈장 중 C-말단 FGF-23 단편 수준은 60 내지 100RU/mL, 100RU/mL 내지 200RU/mL, 200RU/mL 내지 300RU/mL, 150RU/mL 내지 250RU/mL, 250RU/mL 내지 350RU/mL, 또는 300RU/mL 내지 375RU/mL이다. 일 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, 1일 당 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 용량은 (i) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되는 경우 감소 또는 유지, 또는 (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되지 않은 경우 증가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 용량은 (i) 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화도)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하는 경우 감소; (ii) FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 CKD 환자에서 감소되고 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 및/또는 트랜스페린 포화도)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하는 경우 감소; 및 (iii) CKD 환자에서 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)의 정상적인 건강한 사람 범위 대비 여전히 상승되어 있거나 또는 CKD 환자에서 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 적어도 15%, 20%, 또는 30%까지 감소되지 않은 경우 증가; 또는 (iv) 하나, 둘 또는 그 이상의 철 저장 매개변수(예를 들어, 헤모글로빈 농도, 혈청 페리틴 수준, 및/또는 트랜스페린 포화)가 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에 대한 정상적인 범위 이내의 수준을 초과하지 않고 CKD 환자의 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)의 정상적인 건강한 사람 범위 대비 여전히 상승되어 있거나 CKD 환자의 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)이 적어도 15%, 20%, 또는 30%까지 감소되지 않은 경우 증가될 수 있다. 특정의 구현예에서, 본 단락에 개시된 방법에 따라, CKD 환자를 또한 하나 이상의 유해한 심장 사건에 대해 모니터한다. 일 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심부전이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심실 부정맥이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 심장 사건은 심근경색(MI)이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실(LV) 박출률 감소이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 급성 심장사이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 대동맥근부 확장이다. 또 다른 구현예에서, 유해한 사건은 뇌혈관 사건(뇌졸중)이다. 구체적인 구현예에서, 유해한 사건은 좌심실 비대(LVH)이다.
특정의 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)의 정상적인 범위 이내의 혈청 포스페이트 수준을 갖는다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 포스페이트 수준 상승을 갖는다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)에서 확인된 혈청 포스페이트의 수준의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 그 이상의 혈청 포스페이트 수준을 갖는다. 구체적인 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 FGF-23 수준 상승을 갖는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 비-CKD 환자(예를 들어, 건강한 사람)의 정상적인 범위 이내의 혈청 포스페이트 수준 및 상승된 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편 수준)을 갖는다. 건강한 사람의 혈청 중 무손상 FGF-23의 정상적인 수준은 대략 26.1 pg/mL이고 건강한 사람의 혈청 중 C-말단 FGF-23 단편의 정상적인 수준은 대략 49.0 RU/mL이다. 특정 구현예에서, CKD 환자의 FGF-23 수준(예를 들어, 무손상 FGF-23 및/또는 C-말단 FGF-23 단편)은 건강한 사람의 정상 범위 대비 상승되어 있다. 일부 구현예에서, 혈청 중 CKD 환자의 무손상 FGF-23 수준은 250pg/mL 내지 350pg/mL, 200pg/mL 내지 300pg/mL, 200pg/mL 내지 350pg/mL, 300pg/mL 내지 350pg/mL, 300pg/mL 내지 400pg/mL, 또는 250pg/mL 내지 500pg/mL이다. 특정 구현예에서, 혈청 중 CKD 환자의 무손상 FGF-23 수준은 200pg/mL, 225pg/mL, 250pg/mL, 275pg/mL, 300pg/mL, 325pg/mL, 또는 350pg/mL 이상이다. 일부 구현예에서, 혈청 중 CKD 환자의 C-말단 FGF-23 단편 수준은 60RU/mL 내지 100RU/mL, 100RU/mL 내지 200RU/mL, 200RU/mL 내지 300RU/mL, 또는 250RU/mL 내지 400RU/mL이다. 특정 구현예에서, 혈청 중 CKD 환자의 C-말단 FGF-23 단편 수준은 60RU/mL, 100RU/mL, 125RU/mL, 150RU/mL, 175RU/mL, 200RU/mL, 225RU/mL, 250RU/mL, 275RU/mL, 또는 300RU/mL 이상이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 정맥내 철을 제공받지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 정맥내 철을 제공받는다. 특정 구현예에서, CKD 환자가 제공받는 정맥내 철의 양은 시트르산 제2철의 투여 후에 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상까지 감소한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 EPO를 제공받지 않는다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 유해한 심장 사건을 위하여 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 EPO를 제공받는다. 특정 구현예에서, CKD 환자가 제공받는 EPO의 양은 시트르산 제2철의 투여 후에 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상까지 감소한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 헤모글로빈 농도의 증가 및/또는 FGF23의 감소를 경험한다. 구체적인 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 10g/dL 이상, 11g/dL 이상, 12g/dL 이상, 13g/dL 이상, 또는 15g/dL 이상의 수준까지 대상의 헤모글로빈 수준의 증가를 경험한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 10g/dL 내지 11g/dL, 11g/dL 내지 12g/dL, 10g/dL 내지 13g/dL, 11g/dL 내지 13g/dL, 11g/dL 내지 15g/dL, 또는 12g/dL 내지 15g/dL의 수준까지 대상의 헤모글로빈 수준의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 또는 혈장 중 무손상 FGF-23 수준의 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%의 감소를 경험한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 또는 혈장 중 무손상 FGF-23 수준의 15% 내지 30%, 20% 내지 30%, 25% 내지 50%, 30% 내지 60% 또는 15% 내지 60%의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 또는 혈장 중 C-말단 FGF-23 단편 수준의 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 또는 혈장 중 C-말단 FGF-23 단편 수준의 15% 내지 30%, 20% 내지 30%, 25% 내지 50%, 30% 내지 60% 또는 15% 내지 60%의 감소를 경험한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 인 수준의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 인 수준의 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 혈청 인 수준의 15% 내지 30%, 20% 내지 30%, 25% 내지 50%, 30% 내지 60% 또는 15% 내지 60%의 감소를 경험한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 하나 이상의 철 저장 매개변수, 예컨대 혈청 페리틴 수준, TSAT 값 및/또는 헤모글로빈 농도의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 하나 이상의 철 저장 매개변수, 예컨대 혈청 페리틴 수준, TSAT 값 및/또는 헤모글로빈 농도의 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%의 증가를 경험한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 하나 이상의 철 저장 매개변수, 예컨대 혈청 페리틴 수준, TSAT 값 및/또는 헤모글로빈 농도의 15% 내지 30%, 20% 내지 30%, 25% 내지 50%, 30% 내지 60% 또는 15% 내지 60%의 증가를 경험한다. 구체적인 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 하나 이상의 심장 기능의 개선을 경험한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 따라 치료되는 CKD 환자는 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 증상의 수 및/또는 하나 이상의 유해한 심장 사건과 관련된 하나 이상의 증상의 개시의 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 이환률 및 사망률을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CKD 환자, 예를 들어 ESRD 환자 또는 ND-CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건의 발생률 또는 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이는 1g 내지 18g, 6g 내지 12g, 또는 3g 내지 12g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 입원의 발생률 또는 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이는 1g 내지 18g, 6g 내지 12g, 또는 3g 내지 12g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 더욱 다른 구현예는 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 급성 심장사의 발생률 또는 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이는 1g 내지 18g, 6g 내지 12g, 또는 3g 내지 12g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 더욱 다른 구현예는 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 좌심실 비대(LVH)를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 1g 내지 18g, 6g 내지 12g, 또는 3g 내지 12g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 210mg 내지 2,520mg 범위의 제2철 용량으로 CKD 환자에게 시트르산 제2철을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 12주의 기간 동안, 일부 구현예에서 24주의 기간 동안, 일부 구현예에서 36주의 기간 동안, 일부 구현예에서 48주의 기간 동안, 일부 구현예에서 52주의 기간 동안 투여한다.
다시 한번, 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 1g 정제 투여 형태로 투여하며, 각각의 투여 형태는 210㎎의 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 최대 18개의 정제 투여 형태를 투여한다. 특정 구현예에서, 환자에게 1일 당 3개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 1일 당 6개의 정제 투여 형태를 투여한다. 특정 구현예에서, 환자에게 1일 당 3 내지 12개의 정제 투여 형태를 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 환자의 식사 또는 간식 섭취 후 1시간 이내에 투여한다. 일부 구현예에서, 환자를 시트르산 제2철의 투여 전에 적어도 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석으로 치료하였다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 약 16㎡/g보다 큰 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 16㎡/g 내지 약 20㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 약 27.99㎡/g 내지 약 32.34㎡/g의 범위이다. 일부 구현예에서, BET 활성 표면적은 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1.88 내지 4.0㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다.
경구 철 보충제
일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 철 흡수를 증가시키기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 철 저장을 유지하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철 결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화도(TSAT), 혈청 철 수준, 간장 철 수준, 비장 철 수준, 및 혈청 페리틴 수준으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 철 결핍을 치료하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 빈혈을 치료하기에 유효한 양의 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 210㎎의 용량의 제2철을 갖는 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를 제공한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 포함하는 경구 철 보충제를, 제2철의 용량이 210㎎ 내지 2,520㎎의 범위가 되도록 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 철 흡수를 증가시키기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 철 저장을 유지하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 하나 이상의 철 저장 매개변수를 개선하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 철 저장 매개변수는 헤마토크리트, 헤모글로빈 농도(Hb), 총 철 결합 능력(TIBC), 트랜스페린 포화도(TSAT), 혈청 철 수준, 간장 철 수준, 비장 철 수준, 및 혈청 페리틴 수준으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 철 결핍을 치료하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 CKD 환자에서 빈혈을 치료하기 위한 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 210㎎의 용량의 제2철을 포함하는 경구 철 보충제의 제조에 사용하기 위한 시트르산 제2철을 제공한다.
시트르산 제2철
다양한 양태에서, 본 발명은 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생생-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위한 시트르산 제2철의 용도에 관한 것이다. 다양한 양태에서, 본 발명은 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위한, 시트르산 제2철 및 약학적으로 허용 가능한 결합제를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 유해한 심장 사건, LVH, 좌심실 기능장애, 및/또는 심부전을 치료하기 위한, 시트르산 제2철 및 약학적으로 허용 가능한 결합제를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 시트르산 제2철의 제제 및 시트르산 제2철을 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 다양한 구현예에서, 시트르산 제2철 제제, 및 시트르산 제2철 제제를 포함하는 약학 조성물은 특정의 용출, 정제화 및 붕해 기준을 충족한다. 다양한 양태에서, 약학 조성물은 활성 성분으로서 시트르산 제2철 및 결합제를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 윤활제 및/또는 붕해제 (이것은 일부 구현예에서 결합제와 동일할 수 있음)를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위해 개시된 시트르산 제2철 제제의 특정 구현예들은 미국 특허 제7,767,851호, 제8,093,423호, 제8,299,298호, 제8,338,642호, 제8,754,258호, 제8,846,976호, 및 제8,754,257호, 및 PCT 공보 제WO 2004/074444호, 제WO 2007/022435호, 제WO 2007/089571호, 제WO 2007/089577호 및 제WO 2011/011541호에도 개시되어 있다. 그러나, 시트르산 제2철 제제의 특정 구현예들은 본 발명에서 독특하다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 화학 등급 형태의 시트르산 제2철에 비해 증대된 BET 활성 표면적을 나타낸다. BET 이론은 고체 표면으로의 기체 분자의 물리적인 흡착을 설명하는 것이다. 상기 이론은 물질의 비표면적의 측정 근거로서 역할을 한다. 이러한 이론은 물질의 표면적의 계산을 매우 정확한 방식으로 허용하며, 이에 따라 달리 동일한 물질인 것으로 보이는 것들의 개별적인 제제 간의 차이를 구별할 수 있다. 예를 들어, 활성탄은, 그것이 극도로 다공성으로 되고, 이에 따라 매우 큰 표면적을 갖도록 가공되어 있는 탄소의 형태이다. 활성탄은 BET 이론으로부터 유래된 계산을 사용하여, 대략 3000㎡g-1의 표면적을 갖는 것으로 실험적으로 측정되었다. 이러한 표면적은, 동일한 물질로 제조된다고 하더라도 탄소의 다른 제제들의 활성 표면적보다 현저하게 더 높다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 16㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 20㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 25㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 30㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 35㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 40㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 45㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 고순도 시트르산 제2철 제제는 50㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 구체적인 구현예에서, 고순도 시트르산 제2철 제제는 6중량% 미만, 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량% 미만 또는 2중량% 미만의 불순물, 예컨대 베타-철 하이드록사이드 옥사이드를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 16.17㎡/g 내지 19.85㎡/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 16.17㎡/g 및 19.85㎡/g으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 27㎡/g을 초과하는 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 27.99㎡/g 내지 32.34㎡/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 28.5㎡/g 내지 31.5㎡/g 범위의 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 27.99㎡/g, 28.87㎡/g 및 32.34㎡/g으로부터 선택된 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 28.5㎡/g, 29.1㎡/g, 30.6㎡/g 및 31.5㎡/g으로부터 선택된 BET 활성 표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 30㎡/g 내지 40㎡/g의 BET 활성 표면적을 갖는다. 이는 본 발명의 출원일 현재 공지되고 상업적으로 입수할 수 있는 시트르산 제2철의 다른 제제, 예를 들어 화학 등급 제제와 현저한 차이가 있다. 시트르산 제2철의 상업적인 등급 제제는 본 발명의 시트르산 제2철 제제보다 실질적으로 더 낮은 BET 활성 표면적을 갖는다. 따라서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 흡수 또는 화학 반응에 이용가능한 유의적으로 더 큰 표면적을 가지며, 이는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 제제를 상업적인 제제보다 실질적으로 더 반응성으로 만든다.
PCT 공보 제WO2004/074444호에 개시된 방법에 의해 제조된 5개의 시트르산 제2철 제제에 대해 측정된 BET 활성 표면적이 측정되었다. 이들 BET 활성 표면적을, 시트르산 제2철의 상업적인 등급 제제의 BET 활성 표면적과 비교하여, 하기 표 1에 나타내었다:
표 1. 시트르산 제2철의 다양한 형태의 BET 활성 표면적
Figure 112016050643481-pct00007
PCT 공보 제WO2011/011541호에 개시된 방법에 의해 제조된 5개의 시트르산 제2철 제제에 대해서 측정된 BET 활성 표면적이 측정되었다. 이들 BET 활성 표면적을, 시트르산 제2철의 시판 등급 제제의 BET 활성 표면적과 비교하여, 하기 표 2에 나타내었다:
표 2. BET 활성 표면적
Figure 112016050643481-pct00008
1 PCT 공보 제WO2011/011541호의 실시예 10으로부터 인용.
2 PCT 공보 제WO2011/011541호의 실시예 10으로부터 인용.
3 PCT 공보 제WO2011/011541호의 실시예 11로부터 인용.
4 PCT 공보 제WO2011/011541호의 실시예 11로부터 인용.
5 PCT 공보 제WO2011/011541호의 실시예 11로부터 인용.
본 발명에 개시된 방법에 의해 제조된 4개의 추가적인 시트르산 제2철 제제에 대한 BET 활성 표면적이 또한 측정되었다. 이들 BET 활성 표면적을, 시트르산 제2철의 시판 등급 제제의 BET 활성 표면적과 비교하여, 하기 표 3에 나타내었다:
표 3. BET 활성 표면적
Figure 112016050643481-pct00009
따라서, 표 1, 2 및 3에 개시된 시트르산 제2철 제제의 구현예들의 BET 표면적은 시판 등급의 시트르산 제2철보다 현저하게 더 높다.
표 4는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 제2철 분석 함량을 나타낸다. 제2철의 분석 함량은 표 4에 나타낸 시트르산 제2철의 각각의 제제 중 제2철의 양을 나타낸다. 일부 구현예에서, 제2철의 분석 함량은 약 20% w/w 보다 더욱 크거나 이를 초과한다. 일부 구현예에서, 제2철의 분석 함량은 21.2% w/w이다. 일부 구현예에서, 제2철의 분석 함량은 22.1% w/w이다. 일부 구현예에서, 제2철의 분석 함량은 22.4% w/w이다. 일부 구현예에서, 제2철의 분석 함량은 21% w/w 내지 23% w/w이다.
표 4: 시트르산 제2철 함량
Figure 112016050643481-pct00010
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 철(III)과 시트르산의 착체이다. 구체적인 양태에서, 철(III)과 시트르산의 착체는 물을 포함한다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.70 내지 1:0.78이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.69 내지 1:0.87이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.75 내지 1:1.10이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.78 내지 1:0.95이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.80 내지 1:0.92이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.81 내지 1:0.91이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.75 내지 1:1.15이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 시트르산의 몰비는 1:0.80 내지 1:1.10이다.
일부 양태에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:0.32 내지 1:0.42이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:0.32 내지 1:0.46이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.2이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.2이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:2.4 내지 1:3.1이다. 일부 양태에서, 철(III) 대 물의 몰비는 1:2.7 내지 1:3.1이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 화학적으로 철(+3), x (1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 2-히드록시-), y (H2O)로 알려져 있다.
Figure 112016050643481-pct00011
구체적인 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 테트라페릭 트리시트레이트 데카하이드레이트이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 실질적으로 불순물, 예컨대 베타-철 하이드록사이드 옥사이드를 함유하지 않는다. 특별한 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 시트르산 제2철 제제의 총 중량을 기준으로, 6중량% 미만의 불순물, 예컨대 베타-철 하이드록사이드 옥사이드를 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 시트르산 제2철 제제의 총 중량을 기준으로, 5중량% 미만의 불순물, 예컨대 베타-철 하이드록사이드 옥사이드를 함유한다. 특정한 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 시트르산 제2철 제제의 총 중량을 기준으로, 4중량% 미만의 불순물, 예컨대 베타-철 하이드록사이드 옥사이드를 함유한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 시트르산 제2철 제제의 총 중량을 기준으로, 3중량% 미만의 불순물, 예컨대 베타-철 하이드록사이드 옥사이드를 함유한다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 화학 등급 형태의 시트르산 제2철에 비해 더 가용성이다. 용출 시험에서, 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 시트르산 제2철 제제에 대해 수행된 용출 시험에서 5분 이내에 용출된 본 발명의 시트르산 제2철의 백분율은 91% 또는 그 이상이고, 15분 이내에는 96% 또는 그 이상이고, 30분 이내에는 96% 또는 그 이상이고, 60분 이내에는 95% 또는 그 이상이다. 표 5는 본 발명에 따른 시트르산 제2철의 4 개의 예시적인 배치들에 대한 용출 시험 데이터를 나타낸다. 용출 시험에 사용된 특정의 표준은 100이라는 기준값을 설정하는 것이며, 따라서 배치가 100% 이상으로 용출하는 정도까지, 이것은 상기 표준 대비 용출률이다.
표 5. 용출 테스트 데이터
Figure 112016050643481-pct00012
따라서, 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 80% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 85% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 90% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 91% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 95% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 96% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 97% 이상이다. 일부 구현예에서, 15분 이내에 용출되는 시트르산 제2철의 백분율은 장치 II를 사용하여 USP<711> 용기에서 수행된 용출 시험에서 100% 이상이다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 화학 등급 형태의 시트르산 제2철에 비해 더 가용성이다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제의 이러한 용해도의 증가는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제의 독특한, 현저하게 큰 활성 표면적의 결과인 것으로 여겨진다. 고유 용출률은 일정한 표면적의 조건하에서 순수한 물질의 용출률로서 정의된다. 약물 물질의 고유 용출률 및 생물학적 이용도는 결정성, 비결정성, 다형성, 수화, 용매화, 입자 크기 및 입자 표면적을 포함한 이의 고체 상태 특성에 의해 영향을 받는다. 측정된 고유 용출률은 이들 고체 상태 특성에 의존적이며 전형적으로는 일정한 온도, 교반 속도 및 pH를 유지하면서 물질의 일정한 표면적을 적합한 용출 매체에 노출시킴으로써 측정된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 1.88㎎/㎠/분 내지 4㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28㎎/㎠/분보다 큰 고유 용출률을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28㎎/㎠/분을 초과하는 고유 용출률을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.99㎎/㎠/분의 고유 용출률을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28㎎/㎠/분 내지 2.99㎎/㎠/분 범위의 고유 용출률을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 2.28㎎/㎠/분 및 2.99㎎/㎠/분으로부터 선택된 고유 용출률을 갖는다. 이것은 시트르산 제2철의 다른 제제, 예컨대 공지되고 상업적으로 입수할 수 있는 화학 등급 제제와 현저한 차이가 있다. 시트르산 제2철의 시판등급 제제는 본 발명의 시트르산 제2철 제제보다 실질적으로 더 낮은 고유 용출률을 갖는다. 따라서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제는 현저하게 더 높은 고유 용출률을 가지며, 이는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 제제를 시판 제제보다 실질적으로 가용성이 더 높게 된다.
고유 용출률을 본 발명에 따라 생산된 시트르산 제2철의 제제에 대해 측정하였다. 평균 고유 용출률을, 시트르산 제2철의 시판 등급 제제의 용출률과 비교하여 하기 표 6에 나타내었다:
표 6. 고유 용출률
Figure 112016050643481-pct00013
따라서, 표 6에 개시된 시트르산 제2철 제제의 고유 용출률은 시판 등의 시트르산 제2철의 고유 용출률보다 현저하게 더 높다.
제조 방법
본 발명에 의해 제공된 시트르산 제2철 제제의 예시적인 제조 방법은 미국 특허 제7,767,851호, 제8,093,423호, 제8,299,298호, 제8,338,642호, 제8,754,258호, 제8,846,976호 및 제8,754,257호, 및 PCT 공보 제WO 2004/074444호, 제WO 2007/022435호, 제WO 2007/089571호, 제WO 2007/089577호 및 제WO 2011/011541호에 개시되어 있다.
투여 방식
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 인간 약물에 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같이, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 억제, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해 유용하다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 철 보충제로서도 유리하게 사용할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 경구로 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 경구 제형으로 투여한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 경구 정제 투여 형태로 투여한다. 일부 구현예에서, 정제는 캐플릿의 형태이다.
상기 질환 및/또는 상태의 치료에 사용되거나, 또는 철 보충제로서 사용되는 경우, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 단독으로 또는 다른 약제와 함께 투여되거나 적용할 수 있다. 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 단독으로, 또는 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 억제, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위한 것으로 공지된 다른 작용제를 포함하여, 다른 약학적 활성 작용제와 함께 투여하거나 적용할 수 있다.
또한, 시트르산 제2철은 고혈압을 포함하여, 유해한 심장 사건을 치료하는 데에 알려져 있는 약학적 활성 작용제와 함께 투여할 수 있다. 적합한 고혈압 약제로는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 카프토프릴(카포텐), 리시노프릴(프리니빌, 제스트릴) 및 라미프릴(알타세); 안지오텐신 II 수용체 차단제, 예컨대 로사탄(코자아르), 올메사탄(베니카르) 및 발사탄(디오반); 베타 차단제, 예컨대 메토프로롤(로프레쏘르, 토프롤 XL), 나도롤(코르가드) 및 펜부토롤(레바톨); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀(노바스크), 딜티아젬(카르디젬, 딜라코르 XR) 및 니페디핀(아달라트, 프로카르디아); 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌(테크투르나); 및 이뇨제, 예컨대 티아지드를 포함한다.
시트르산 제2철 및 추가적인 약학적 활성 작용제는 당업계에 알려진 임의의 방식, 예컨대 단일 제형, 또는 치료가 필요한 대상에게 동시 또는 순차적으로 투여하기 위한 개별적인 제형으로 결합될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 결합물은 둘 또는 그 이상의 투여로 투여할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 다른 경로에 의한 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 투여하는 것이 가능하다.
본 발명의 방법에 따라, 활성 성분의 결합물은 (1) 화합된 제형으로 함께 제형화되고 동시에 투여되거나 전달될 수 있거나; (2) 개별적인 제형으로서 교대로 또는 병렬로 전달할 수 있거나; 또는 (3) 당업계에 알려진 임의의 다른 조합 치료 섭생법에 의할 수 있다. 교대 치료법으로 전달되는 경우, 본 발명의 방법은 활성 성분을 순차적으로, 예를 들어 개별적인 제형으로 투여 또는 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 치료법 중에는, 각각의 활성 성분의 유효 용량을 순차적으로, 즉 연속적으로 투여하는데 비해, 동시 치료법에서는, 둘 또는 그 이상의 활성 성분의 유효 용량을 함께 투여한다. 다양한 순서의 간헐적인 조합 치료법이 또한 사용될 수 있다.
치료 방법은 상기에 개시되어 있으며, 시트르산 제2철을 환자에게 210㎎ 내지 2,520㎎ 범위의 제2철 용량으로 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 경구로 투여될 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 1g의 시트르산 제2철 및 약 210㎎의 제2철의 용량을 포함하는 경구 정제 투여 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은 장 관강으로부터 철의 흡수를 증대시키고 흡수 후 철의 저장을 증대/유지하는 역할을 한다. 철의 증대된 흡수 및 저장은 CKD 환자에게 투여된 시트르산 제2철 중의 시트레이트의 존재로 인한 것일 수 있는 것으로 여겨진다. 임의의 이론에 구속되는 것을 바라지 않지만, 일부 연구에 의해 철을 시트레이트(시트르산의 컨쥬게이트 염기)와 함께 투여하는 것이 음식물 공급원으로부터 흡수되는 철의 양을 유의적으로 증가시키는(예를 들어 수배까지) 역할을 한다는 것이 입증되었다(예를 들어 Ballot, et al., Br. J. Nutr . (1987) 57, 331-343; Gillooly, et al., Br. J. Nutr . (1983) 49, 331-342; Zhang, et al., Eur . J. Nutr . (2007) 46, 95-102; and Salovaara, et al., J. Agric . Food Chem . (2002) 50, 6233-6238 참조).
본 발명에 개시된 시트르산 제2철을 일부 구현예에서는 1일 당 1회, 일부 구현예에서는 1일 당 2회, 일부 구현예에서는 1일 당 3회, 및 일부 구현예에서는 일 1 당 2회 이상으로 투여할 수 있다. 다양한 양태에서, 시트르산 제2철을 하루 동안 분할되는 1일 용량의 형태로 투여할 수 있다. 예로서, 시트르산 제2철의 단일의 1일 용량은 6g일 수 있으며 상기 6g을, 하루에 걸쳐 총 6g에 대해서 2g은 아침에, 2g은 오후에, 마지막 2g은 저녁에 복용하도록 당일에 걸쳐 분산할 수 있다.
본 발명에 개시된 시트르산 제2철은, 공지된 형태의 경구 철 보충제(예를 들어 제1철-함유 보충제) 및/또는 IV 철 보충제와 관련된 약물 부작용을 또한 감소시키면서, CKD 환자에서의, 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해서 사용될 수 있다.
약학 조성물 및 철 보충제
본 발명은 본 발명에 개시된 시트르산 제2철 제제 및 결합제를 포함하는 시트르산 제2철 함유 약학 조성물을 개시한다. 일부 구현예에서, 상기 약학 조성물은 CKD 환자에게 철 보충제로서 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약학 조성물은 CKD 환자에게 포스페이트 결합제로서 제공할 수 있고 및/또는 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해서 제공할 수 있다. 다양한 구현예에서, 약학 조성물은 특정의 용출, 정제화 및/또는 붕해 기준을 충족시킨다. 다양한 양태에서, 약학 조성물은 활성 성분으로서 시트르산 제2철 및 결합제를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 윤활제 및/또는 붕해제(일부 구현예에서 결합제와 동일할 수 있음)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 경구 정제 투여 형태이다.
본 발명에 의해 제공되는 약학 조성물 및 경구 정제 투여 형태의 특정 구현예들은 PCT 공보 제WO 2011/011541호에 개시되어 있다. 그러나, 다른 구현예들은 본 발명에 유일하다.
경구 정제 투여 형태 및 경구 철 보충제
하나의 양태에서, 약학 조성물은 시트르산 제2철 및 결합제를 포함하는 정제이다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "정제"는 예컨대 타정기를 사용하여 압축력에 의해 제조되는 물질이다. 다른 구현예에서, 정제는 시트르산 제2철, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 정제는 210㎎ 용량의 제2철을 갖는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 생성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 CKD 환자에게 경구 철 보충제로서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는, 시트르산 제2철이 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에, 제제의 대략 65중량%보다 큰, 제제의 대략 70중량%보다 큰, 제제의 대략 75중량%보다 큰, 제제의 대략 80중량%보다 큰, 제제의 대략 85중량%보다 큰, 제제의 대략 90중량%보다 큰, 및 제제의 대략 92%에도 도달하는 값으로 존재하는, 고도로 약물 부하된 것을 특징으로 할 수 있다. 대략 80중량%의 시트르산 제2철, 대략 85중량%의 시트르산 제2철, 및 대략 90중량%의 시트르산 제2철과 같은 중간값들도 또한 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는, 시트르산 제2철이 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에, 대략 75% 내지 대략 92%, 대략 80% 내지 대략 92%, 대략 85% 내지 대략 92%, 대략 90% 내지 대략 92%의 값으로 존재하는, 고도로 약물 부하된 것을 특징으로 할 수 있다. 이러한 고도로 부하된 중량 퍼센트로 생산된 정제 및/또는 경구 철 보충제의 특징을 결합제, 결합제 양, 붕해제, 붕해제 양, 사용되는 제형화 방법(예를 들어 과립화, 직접 압축), 정제화 매개변수 등과 같은 변수에 의해 조절한다. 따라서 정제 및/또는 경구 철 보충제가 제조되고 이것이 하나 이상의 상기 변수들을 변화시킴으로써 약간의 양의 라미네이션 또는 캡핑을 갖는 경우, 상기 라미네이션 또는 캡핑은 보정될 수 있다.
다양한 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 윤활제 및 하나 이상의 붕해제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유한다.
결합제는 당업계에 공지된 임의의 결합제일 수 있다. 제한 없이, 결합제의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아검, 아카시아검, 잔탄검, 카보폴, 셀룰로스검(카복시 메틸 셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미정질 셀룰로스, 전분, 부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 전분, 및 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 말토덱스트린, PVP/VA, 및 메틸 셀룰로스는 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제에 사용되는 경우 즉시 방출성 결합제로서 작용한다. 구체적인 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제에 사용된 결합제는 예비 젤라틴화된 전분을 포함한다.
결합제들의 조합을 결합제의 효과를 조절하고 변화시키기 위해 사용할 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 예를 들어, 결합제 계는 미정질 셀룰로스의 존재 또는 부재하의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈(포비돈)으로 구성될 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 포비돈 중 하나 또는 둘 다를 예비 젤라틴화된 전분으로 대체할 수 있다.
다양한 양태에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 윤활제를 포함할 수 있다. 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제를 위한 윤활제의 예로서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 조합을 사용할 수 있다. 다른 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(3350 이상의 분자량), 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 무기 오일, 류신 및 폴록사머 중 하나 이상을 포함한다.
다양한 양태에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 붕해제를 포함할 수 있다. 붕해제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 포함될 수 있다. 붕해제는 결합제와 동일하거나 상이할 수 있다. 예로서, 그리고 제한 없이, 미정질 셀룰로스는 결합제 및 붕해 특성을 모두 가지며 미정질 셀룰로스를 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 유일한 결합제/붕해제로서 사용할 수 있다. 다른 적합한 붕해제의 예는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함한다.
결합제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 4.5중량% 내지 대략 30중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 결합제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 5중량% 내지 대략 15중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 결합제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 10중량% 내지 대략 15중량% 범위의 양으로 존재한다. 붕해제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 1.5중량% 내지 대략 15중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 다양한 구현예에서, 일부 비-전분 붕해제가 종종 더욱 적은 중량 퍼센트, 예를 들어 0.25% 정도로 낮은 중량 퍼센트로 사용되며, 따라서 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 존재하는 붕해제는 일부 조건에서 0.25% 정도로 낮을 수 있다.
윤활제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 0.5중량% 내지 대략 3중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 윤활제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 0.5중량% 내지 대략 2중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 정제 및/또는 경구 철 보충제 중에 대략 0.5중량% 내지 대략 1중량% 범위의 양으로 존재한다. 미정질 셀룰로스와 같은 일부 성분이 붕해제 및 결합제 특성 모두로 작용을 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
개별적인 정제 및/또는 경구 철 보충제의 중량은 생산되는 최종 용량에 의존할 수 있다; 예를 들어 125㎎, 250㎎, 500㎎, 667㎎, 750㎎ 및 1,000㎎의 시트르산 제2철. 일부 구현예에서, 정제는 1g의 시트르산 제2철을 포함하고, 따라서 210㎎ 용량의 제2철을 포함한다.
다양한 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제를 천공된 팬 코터에서 오파드라이(Opadry) 현탁액 또는 등가물을 사용하여 대략 2% 내지 5%의 중량 증가로 코팅한다. 칼슘 스테아레이트 및 오파드라이 퍼플(Opadry Purple)을 각각 상이한 윤활제 또는 코팅계로 대체하거나 이들과 함께 사용할 수 있다.
다른 변형에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 감소된 물(water) 함량을 가졌다. 일 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 20% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 19% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 18% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 17% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 16% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 15% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 14% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 13% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 12% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 11% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 10% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 9% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 8% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 7% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 6% 미만이다. 또 다른 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 5% 미만이다.
특정 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 10% 내지 15%이다. 일부 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 5% 내지 10%이다. 특정 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 5% 내지 14%이다. 일부 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 5% 내지 12%이다. 특정 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 10% 내지 14%이다. 일부 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 2% 내지 14%이다. 특정 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 2% 내지 10%이다. 일부 구현예에서, 정제의 물 함량은 LOD%에 의해 측정시 2% 내지 12%이다.
LOD(건조시 손실)는 열중량분석 수분 측정의 방법이다. 열중량측정 과정에서, 물질의 수분은 가온 중에 증발하고, 이에 따라 상기 물질의 질량 손실에 기여하는 물질을 포함한다. 물과 함께 이는 또한 알콜 또는 분해 생성물을 포함할 수 있다. 열중량분석 측정 방법(적외선, 할로겐, 마이크로웨이브 또는 오븐을 사용한 건조)을 사용하는 경우, 물과 다른 휘발성 성분은 구별되지 않는다.
일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1000㎎, 대략 667㎎, 대략 500㎎, 대략 250㎎ 및 대략 125㎎으로부터 선택되는 양의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1g(1000㎎)의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다.
일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1.3g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1.5g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 1.6g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 100mg, 125mg, 150mg, 175mg, 200mg, 225mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475mg, 500mg, 525mg, 550mg, 575mg, 600mg, 625mg, 650mg, 675mg, 700mg, 725mg, 750mg, 775mg, 800mg, 825mg, 850mg, 875mg, 900mg, 925mg, 950mg, 975mg, 1000mg, 1025mg, 1050mg, 1075mg, 1100mg, 1125mg, 1150mg, 1175mg, 1200mg, 1225mg, 1250mg, 1275mg, 1300mg, 1325mg, 1350mg, 1375mg, 1400mg, 1425mg, 1450mg, 1475mg, 1500mg, 1525mg, 1550mg, 1575mg, 1600mg, 1625mg, 1650mg, 1675mg, 1700mg, 1725mg, 1750mg, 1775mg, 1800mg, 1825mg, 1850mg, 1875mg, 1900mg, 1925mg, 1950mg, 1975mg 및 2000mg으로부터 선택된 양의 시트르산 제2철을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 특정 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1000mg 내지 1050mg, 975mg 내지 1050mg, 또는 950mg 내지 1050mg의 시트르산 제2철을 포함한다.
일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 65중량% 내지 92중량%의 시트르산 제2철; 대략 4.5중량% 내지 30중량%의 결합제; 및 0.5중량% 내지 3중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 80중량% 내지 92중량%의 시트르산 제2철; 대략 5중량% 내지 15중량%의 결합제; 및 0.5중량% 내지 2중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 85중량% 내지 92중량%의 시트르산 제2철; 대략 5중량% 내지 15중량%의 결합제; 및 0.5중량% 내지 1중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 중 하나 이상으로부터 선택된다. 구체적인 구현예에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다. 특정 구현예에서, 결합제는 예비젤리틴화 전분이고 윤활제는 칼슘 스테아레이트이다.
일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 65중량% 내지 92중량%의 시트르산 제2철 및 4.5중량% 내지 30중량%의 결합제를 포함하며, 여기에서 상기 정제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 1㎡과 같거나 이보다 크고, 상기 정제의 LOD% 물(water)은 20% 물 w/w 미만이다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 5㎡와 같거나 이보다 클 수 있다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 10㎡과 같거나 이보다 크다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 적어도 70중량%의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 적어도 80중량%의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 적어도 90중량%의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 구아검, 아카시아검, 잔탄검, 카보폴, 셀룰로스검(카복시메틸 셀룰로스), 에틸 셀룰로스, 말토덱스트린, PVP/VA, 포비돈, 미정질 셀룰로스, 전분(부분적으로 또는 완전히 예비젤라틴화된 전분) 및 메틸 셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 LOD% 물은 15% 물 w/w 미만이다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 LOD% 물은 10% 물 w/w 미만이다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분 중 하나 이상으로부터 선택된 붕해제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 중 하나 이상으로부터 선택된 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 0.5% 내지 3%의 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 예비젤라틴화된 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제 중 시트르산 제2철의 적어도 80%가 시험 방법 USP<711>에 의해 측정시 60분 미만 또는 이와 동일한 시간 내에 용해된다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제 중 시트르산 제2철의 적어도 80%가 시험 방법 USP<711>에 의해 측정시 45분 미만 또는 이와 동일한 시간 내에 용해된다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1000㎎의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 667㎎의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 500㎎의 시트르산 제2철을 포함한다.
특정 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 80중량% 내지 대략 92중량%의 시트르산 제2철 및 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 결합제를 포함하고, 여기에서 상기 정제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 1㎡과 같거나 이보다 크고, 여기에서 정제의 LOD% 물은 대략 5% 내지 14%이다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 85중량% 내지 대략 92중량%의 시트르산 제2철 및 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 결합제를 포함하고, 여기에서 상기 정제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 1㎡과 같거나 이보다 크고, 여기에서 정제의 LOD% 물은 대략 5% 내지 14%이다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 5㎡과 같거나 이보다 클 수 있다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 평균 표면적 대 질량비는 그램 당 10㎡과 같거나 이보다 클 수 있다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 0.5% 내지 대략 3%의 윤활제를 포함한다. 특정 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 0.5% 내지 대략 2%의 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 결합제는 예비젤화된 전분을 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 칼슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 적어도 80%의 시트르산 제2철은 시험 방법 USP <711>으로 측정시 60분 미만 또는 이와 동일한 시간 내에 용해된다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제의 적어도 80%의 시트르산 제2철은 시험 방법 USP <711>으로 측정시 45분 미만 또는 이와 동일한 시간 내에 용해된다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 1000mg의 시트르산 제2철을 포함한다.
특정 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 80중량% 내지 대략 92중량%의 시트르산 제2철; 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 결합제; 및 대략 0.5중량% 내지 대략 2중량%의 윤활제를 포함하고, 여기에서 정제 및/또는 경구 철 보충제의 적어도 80%의 시트르산 제2철은 시험 방법 USP <711>으로 측정시 45분 미만 또는 이와 동일한 시간, 60분 미만 또는 이와 동일한 시간 내에 용해된다. 일부 구현예에서, 정제 및/또는 경구 철 보충제는 대략 85중량% 내지 대략 92중량% 의 시트르산 제2철; 대략 5중량% 내지 대략 15중량%의 결합제; 및 대략 0.5중량% 내지 대략 1중량%의 윤활제를 포함하고, 여기에서 정제 및/또는 경구 철 보충제의 적어도 80%의 시트르산 제2철은 시험 방법 USP <711>으로 측정시 45분 미만 또는 이와 동일한 시간, 60분 미만 또는 이와 동일한 시간 내에 용출된다.
표 7은 본 발명의 일 구현예에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제를 위한 제제를 제공한다:
표 7. 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제의 제제
Figure 112016050643481-pct00014
*-정제수는 제조 과정의 건조 단계에서 제거됨
표 8은 본 발명의 일 구현예에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제를 위한 제제를 제공한다:
표 8:
Figure 112016050643481-pct00015
(1)-윤활제로서 칼슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 중 어느 하나를 사용
*-정제수는 제거됨
표 9는 본 발명의 일 구현예에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제를 위한 제제를 제공한다:
표 9:
Figure 112016050643481-pct00016
표 10은 본 발명의 일 구현예에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제를 위한 제제를 제공한다:
표 10:
Figure 112016050643481-pct00017
* 정제수는 제거됨.
표 11은 본 발명의 일 구현예에 따른 시트르산 제2철 정제 및/또는 경구 철 보충제를 위한 제제를 제공한다:
표 11:
Figure 112016050643481-pct00018
* 정제수는 제거됨
투약
본 발명에 개시된 정제 및/또는 경구 철 보충제는 수회 용량의 시트르산 제2철을 수용하도록 만들 수 있다. 개개의 정제 및/또는 경구 철 보충제의 중량은 제조하고자 하는 최종 투약량; 예를 들어 1 정제당 125㎎, 250㎎, 500㎎, 667㎎, 750㎎ 및 1,000㎎의 시트르산 제2철에 의해 결정할 수 있다. 다양한 양태에서, 시트르산 제2철은 대략 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함하는 정제 제형으로 제공된다. 투여되는 정제 및/또는 경구 철 보충제의 수는 투여하려는 시트르산 제2철의 원하는 량과 일치하도록 조정할 수 있다. 예를 들어, CKD 환자에게 단일 용량으로 매일 4g의 시트르산 제2철을 복용하도록 지시되는 경우, 상기 CKD 환자는, 각각 1g의 시트르산 제2철을 포함하는 4개의 정제 및/또는 경구 철 보충제를 복용하거나, 또는 각각 500㎎의 시트르산 제2철을 포함하는 8개의 정제 및/또는 경구 철 보충제를 복용할 수 있다.
일부 구현예에서, CKD 환자에게 투여되는 시트르산 제2철의 1일 용량은, 210㎎ 내지 3,780㎎ 범위의 제2철 용량으로 1g 내지 18g일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 정제가 210㎎의 제2철 용량을 갖는 1g의 시트르산 제2철을 포함하는 하나 이상의 정제는, CKD 환자에서 혈청 인 수준 감소 및/또는 제어, 혈청 중탄산염 수준 증가, 하나 이상의 철 저장 매개변수들 개선(예를 들어 혈청 페리틴 수준 증가, 트랜스페린 포화도(TSAT) 증가, 헤모글로빈 농도 증가), 철 흡수 증가, 철 저장 유지, 철 결핍 치료, 빈혈 치료, IV 철에 대한 필요성 감소 및/또는 적혈구 형성-자극제(ESA)에 대한 필요성 감소를 위해 투여한다.
일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 1g의 시트르산 제2철 및 210㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일당 1개의 정제의 1일 용량으로 투여하며, 상기 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 2g의 시트르산 제2철 및 420㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 2개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철을 3g의 시트르산 제2철 및 630㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 3개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 4g의 시트르산 제2철 및 840㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 4개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 5g의 시트르산 제2철 및 1,050㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 5개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 6g의 시트르산 제2철 및 1,260㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 6개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 7g의 시트르산 제2철 및 1,470㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 7개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 8g의 시트르산 제2철 및 1,680㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 8개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 9g의 시트르산 제2철 및 1,890㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 9개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 10g의 시트르산 제2철 및 2,100㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 10개 정제의 1 일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 11g의 시트르산 제2철 및 2,310㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 11개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 12g의 시트르산 제2철 및 2,520㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 12개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 13g의 시트르산 제2철 및 2,730㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 13개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 14g의 시트르산 제2철 및 2,940㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 14개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 15g의 시트르산 제2철 및 3,150㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 15개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 16g의 시트르산 제2철 및 3,360㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 16개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 17g의 시트르산 제2철 및 3,570㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 17개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다. 일부 구현예에서, 시트르산 제2철은 18g의 시트르산 제2철 및 3,780㎎의 제2철의 총 1일 용량을 위해, 1일 당 18개 정제인 1일 용량으로 투여하며, 각각의 정제는 210㎎의 제2철을 함유하는 1g의 시트르산 제2철을 포함한다.
실시예
이하 실시예는 본 발명에 개시된 시트르산 제2철의 사용을 상세히 설명하는 것이다. 물질 및 방법 모두에 대한 다수의 변형들이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있다는 점이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
투석중인 말기 신장 질환( ESRD ) 환자에서 포스페이트 결합제로서 시트르산 제2철의 3기의 58 주간 시험
본 시험의 제1 목적은 하기와 같았다:
1. 혈액투석 또는 복막 투석을 받고 있는 말기 신장 질환 환자에서 최대 열두(12)개의 캐플릿/일의 KRX-0502(시트르산 제2철)의 52주에 걸친 장기간 안전성을 측정하기 위함.
2. 4주간의, 무작위적이고, 미맹검 플라세보-대조 유효성 평가 기간에서 KRX-0502(시트르산 제2철)의 유효성을 측정하기 위함.
연구의 이유설명
이전의 임상 시험들에 의해, 시트르산 제2철이 매주 3회의 혈액투석을 받고 있는 ESRD 환자에서 혈청 인 수준을 낮출 수 있다는 것이 입증되었다. 이들 시험에서는 최대 대략 12g/일의 시트르산 제2철이 4주 동안 사용되었다.
이러한 임상 시험에 의해, 안전성 평가 기간 중의 52주 동안 활성 대조군, 및 4주간의 무작위적이고 비맹검 플라세보-대조 유효성 평가 기간내의 플라세보와 비교하였을 때, 56주간의 치료 기간에 걸쳐 혈청 인 수준을 제어하고 유지함에 있어서 시트르산 제2철의 장기간 안전성이 밝혀졌다.
연구 설계
본 시험은 3기의 다시설, 안전성 및 유효성 임상 시험이었다. 제1 기간은 2주간 휴약(휴약 기간, washout period)이었고, 제2 기간은 52주간 무작위적, 비맹검 활성 대조 안전성 평가(안전성 평가 기간)이었고, 제3 기간은 상기 안전성 평가 기간 중 시트르산 제2철에 의한 치료에 대해 무작위화된 환자만에서의 4-주간 무작위적, 비맹검 플라세보-대조 유효성 평가(유효성 평가 기간)이었다.
제 1기(휴약 기간). 환자들에서 최대 약 2주 동안 그 시점의 포스페이트 결합제로부터 휴약시켰다. 휴약 기간 동안 ≥ 6.0㎎/㎗의 혈청 인을 달성하는 환자만을 안전성 평가 기간으로 이동시켰다. 휴약 중 ≥ 6.0㎎/㎗의 혈청 인을 달성하지 못한 환자는 스크리닝 부적합자로 하였다.
제 2기(안전성 평가 기간). 휴약 후, 환자들을 PI 및/또는 환자의 판단에 의해, 시트르산 제2철 그룹; 또는 칼슘 아세테이트, 세벨라머 카보네이트, 또는 칼슘 아세테이트와 세벨라머 카보네이트의 임의의 조합의 활성-대조군으로 2:1 무작위화하였다. 시트르산 제2철 및 활성-대조용 약제는 모두 후원자에 의해 제공되었다. 환자들은 52주간에 걸쳐 안전성 평가를 위해 그들의 무작위 할당에 따랐다. 환자들이 적어도 2회 연속 방문에서 진단하여 12캐플릿/일의 시트르산 제2철 또는 12개 알약/일의 칼슘 아세테이트 및/또는 세벨라머 카보네이트에 ≥ 80% 순응하고, 또한 > 8.0㎎/㎗의 혈청 인을 가지고 있는 경우, 상기 환자는 치료 부적격자로 간주하고 연구 약물을 중지하였으나, 계속하여 모든 시험 방문-진찰을 완료하였다. 상기 시트르산 제2철 또는 활성-대조용 약물을 중지하고, 상기 환자들을 그들의 담당 신장 전문의 간호를 받도록 돌려 보냈으나, 계속해서 모든 시험 방문-진찰 및 결과에 대해 추적조사화였다.
제 3기(유효성 평가 기간). 상기 안전성 평가 기간 후에, 시트르산 제2철에 의한 치료에 무작위화된 환자들은 4-주간의 무작위적, 비맹검 플라세보-대조 유효성 평가 기간에 들어갔다. 상기 유효성 평가 기간에 들어간 환자들은 시트르산 제2철 또는 플라세보에 의한 치료에 대해 1:1로 다시 무작위화하였다.
영양사는 연구로 지급되는 비타민 D가 풍부한 음식물의 목록을, 휴약 기간 중 또는 무작위 방문-진찰시 환자에게 제공하고, 상기 환자에게 시험을 통하여 가능하면 비타민 D가 풍부한 음식물에 맞는 식사를 유지하도록 지시하였다. 유효성 평가 기간 시작 전 30일 이내에, 영양사는 비타민 D가 풍부한 음식물의 목록을 환자와 함께 재검토하고, 환자에게 가능하면 시험의 종료시까지 비타민 D가 풍부한 음식물에 맞는 식사를 유지하기 위해 노력하도록 상기시켰다. 영양사는 유효성 평가 기간 동안 시트르산 제2철 또는 플라세보에 대한 할당에 관하여 알려주지 않았다.
안전성 및 유효성을 평가하기 위해서, 연구를 통하여 검사실 측정을 실시하였다. 투여되는 용량 및 구체적인 IV 철 제제(필요한 경우)는 PI의 판단에 맡겼다. 경구 철 요법은 허용되지 않았다. 칼슘-함유 약물은 투여되더라도 식품 섭취의 2 시간 이내에는 허용하지 않았다(칼슘-함유 약물은 혈청 칼슘을 상승시킬 목적으로 식품 섭취의 2시간 이상 전 또는 음식물 섭취 후 또는 취침시에는 허용되었음). 비타민 C 보충제는 허용되지 않았다. 환자들은 소량의 비타민 C를 포함하는 수용성 비타민(예를 들어 센트룸, 네프로캡스, 레나프로)을 매일 복용하는 것이 허용되었지만, 이들 환자들은 이것을 음식물 섭취의 2시간 이상 전 또는 음식물 섭취 후 또는 취침시 섭취하도록 지시되었다. IV 철 요법은 페리틴 수준이 > 1000㎍/L이거나 또는 TSAT가 >30%인 경우 허용되지 않았다. 이들 매개변수 이외의 IV 철을 받는 것이 환자의 최선의 이익인 것으로 생각되는 경우, 임상조정센터(Clinical Coordinating Center, CCC)에 상담하고, 승인 및 문서화된 경우, 프로토콜의 예외로 간주하지 않았다.
연구 기간
시험 기간은 대략 18 내지 24개월로 하고, 대략 6 내지 8개월을 환자 스크리닝, 휴약 기간, 및 무작위 할당하고, 12개월을 안전성 평가 기간으로 할당하고, 1개월을 유효성 평가 기간으로 할당하였다.
연구 집단
스크리닝 방문-진찰(0회째 방문-진찰) 전에 적어도 3개월 동안 매주 3 회의 혈액투석을 받고 있거나 또는 복막투석을 받고 있는 ESRD 환자이며, 그 시점에서 ≥ 3 및 ≤ 18 알약/일의 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 란타늄 카보네이트, 및/또는 세벨라머(카보네이트 또는 하이드로클로라이드 또는 세벨라머 정제 등가의 세벨라머 분말), 또는 포스페이트 결합제로서 제공되는 임의의 다른 작용제, 또는 이들 작용제의 임의의 조합을 복용하고 있는 자에게 등록자격이 있었다. 미국에 대략 20 내지 40개의 시설 및 이스라엘에 대략 5 내지 10개의 시설이 있을 것으로 예상되었다. 최대 약 775명의 환자를 스크리닝하고, 대략 350명의 환자를 시트르산 제2철 그룹 또는 활성-대조군에 무작위 할당하였다. 대략 25 내지 50 개소의 각 사이트는 대략 35명 이하의 환자를 무작위 할당하도록 요청하였다.
포함 기준:
·남성 또는 비-임신, 비-모유수유 여성
·연령 ≥ 18세
·스크리닝 방문-진찰(0번째 방문-진찰) 전 적어도 최근 3개월 동안 매주 3회 혈액투석 또는 복막투석중임
·스크리닝 방문-진찰(0번째 방문-진찰)시에, ≥ 2.5㎎/㎗ 및 ≤ 8.0㎎/㎗의 혈청 인 수준
·휴약 기간(2번째 또는 3번째 방문-진찰)시에, ≥ 6.0㎎/㎗의 혈청 인
·스크리닝 방문-진찰(0번째 방문-진찰)시에 환자에 의해 보고되는 3 내지 18 개 알약/일의 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 란타늄 카보네이트, 및/또는 세벨라머(카보네이트 또는 하이드로클로라이드 또는 등가의 세벨라머 분말), 또는 포스페이트 결합제로서 제공되는 임의의 다른 작용제, 또는 이들 작용제의 임의의 조합 복용
·스크리닝 방문-진찰(0번째 방문-진찰)시에, 혈청 페리틴 < 1000㎍/L 및 TSAT < 50%
·최근의 포스페이트 결합제 복용을 중지하고 시트르산 제2철 또는 활성-대조군으로 무작위 할당하겠다는 것을 받아들일 것
·사전동의를 받아들이고 그것을 제공할 수 있을 것
·기대 수명 >1 년
제외 기준:
·스크리닝 방문-진찰(0번째 방문-진찰) 전 6개월 이내에 부갑상선 적출
·활동 증후성 위장 출혈 또는 염증성 장 질환
·스크리닝 방문-진찰(0번째 방문-진찰) 전 3개월 이내(투석부에서 일상적으로 수행되는) 3회의 매달 실험실 모두에서 보고되는 혈청 인 수준 ≥ 10.0㎎/㎗
·최근 5년 이내의 악성종양 병력(CCC에 의해 승인된 경우 치료된 자궁경부 또는 비-흑색종 피부암은 허용될 수도 있음)
·경구 철 요법의 절대적인 필요
·비타민 C (멀티비타민[네프로캡스, 레나프로 등]은 허용됨)의 절대적인 필요
·식사와 함께 칼슘-, 마그네슘-, 또는 알루미늄-함유 약물의 절대적인 필요
·경구 철-함유 제품에 대한 불내성(intolerance)
·경구 투여되는 칼슘 아세테이트 및 세벨라머 카보네이트에 대한 불내성
연구 약물
KRX-0502(시트르산 제2철)는 본 연구에서 연구중인 약물이었다. 상기 약물은 캐플릿으로 투여하였으며, 각각의 캐플릿은 대략 210㎎의 제2철을 함유하는 1g(1,000 ㎎)의 시트르산 제2철을 포함하였다.
연구 약물 투여
혈청 인의 표적 목표는 3.5 내지 5.5㎎/㎗이었다.
시트르산 제2철, 활성 대조군 및 플라세보를 연구 약물로 간주하였다. 휴약 기간 후에 ≥ 6.0㎎/㎗의 혈청 인 수준을 갖는 적합한 환자를 시트르산 제2철 또는 활성-대조군으로 2:1 비로 무작위 할당하였다. 시트르산 제2철로 무작위화된 환자의 경우, 출발 용량은 6캐플릿/일이었다. 활성-대조군으로 무작위화된 환자의 경우, 포스페이트 결합제의 출발 용량은 (환자가 동일한 포스페이트 결합제를 복용하고 지속하는 경우) 휴약 기간의 개시 직전에 투여된 최종 용량이었거나, 또는 상기 환자가 결합제를 바꾼 경우, 첨부 문서의 지침을 받은 PI의 판단으로 투여된 용량이었다. 그러나 포스페이트 결합제의 이전의 용량이 12 알약/일을 초과한 환자의 경우, 활성-대조군으로 무작위 할당된 경우, 그의 활성-대조용 약물의 출발 용량은 PI의 재량에 맡겼으나, 12 알약/일을 초과하지는 않을 것이다. 시험 기간중, 칼슘 아세테이트 667㎎ 캡슐 및 세벨라머 카보네이트 800㎎ 정제가 사용되었으며, 케릭스 바이오파마슈티칼스 인코포레이티드(Keryx BioPharmaceuticals, Inc.)에 의해 공급되었다.
혈청 포스페이트 및 칼슘을 5회째 방문-진찰(제1주), 및 4회째 방문-진찰(무작위화된 방문-진찰) 후 처음 12주 동안 2주마다, 및 안전성 평가 기간의 나머지 기간 동안 매달 체크하였다. 유효성 평가 기간 중, 혈청 인 및 칼슘을 매주 채취하였다. 이들 값을 연구 약물 투여의 지침으로 하였다. 연구 약물의 복용 중, 다른 포스페이트 결합제의 사용은 허용되지 않았다. 시트르산 제2철의 용량 조절은 용량설정 스케줄에 의해 안내되었다. 52주간 안전성 평가 기간 전체에 걸쳐 칼슘 아세테이트 및 세벨라머 카보네이트의 용량설정은 이들 작용제에 대하여 그 시점의 첨부 문서에 따르고 및/또는 해당 사이트 PI의 재량에 맡겼다.
환자들은 연구 약물을 식사 또는 간식과 함께, 또는 식사 또는 간식의 1시간 이내에 경구로 복용하였다. 환자들에게는 그들의 식사 또는 간식을 섭취한 후 1시간 이상 지나고 있는 경우, 상기 연구 약물을 복용하지 않도록 지시되었다. 각 사이트의 PI 또는 지시자는 연구 약물을 환자에게 분배하고 환자에게 그의 투여 방법을 가르쳐주었다. 일부 환자는, 간식하였기 때문에 또는 식사를 생략했기 때문에, 어느 특정한 날에 다른 알약의 분배를 필요로 한다는 것이 인식되었다. 식사에 맞게 분배가 어떻든 환자가 프로토콜에 의해 요구되는 1일당 알약의 총수를 복용하는 경우, CCC에 의한 승인의 필요가 없었다(예를 들어, 시작 용량인 시트르산 제2철 6g/일을 복용하는 환자는 아침 식사와 함께 1개, 간식과 함께 1개, 점심 식사와 함께 2개, 및 저녁 식사와 함께 2개의 캐플릿을 복용할 수 있음).
실험실 평가
혈액투석을 받고 있는 환자에 대하여, 가능하면 혈액 샘플을 그 주의 제2 또는 제3의 투석기간의 투석 전에 채취하였다. 월요일, 수요일 또는 금요일에 투석되는 혈액투석을 받고 있는 환자에 대해서는, 모든 혈액 샘플을 가능하면 수요일 또는 금요일의 투석 전에 채취하였다. 화요일, 목요일 또는 토요일에 투석되는 환자에 대해서는, 모든 혈액 샘플을 가능하면 목요일 또는 토요일의 투석 전에 채취하였다. 이스라엘에서 이들 채혈 방법은 사이트에 따라 다른 것이 허용되었다. 시험 관련 분석을 위해 각 환자로부터 채혈된 혈액의 총량은 1회의 방문-진찰마다 대략 15 ㎖이었다.
복막투석을 받고 있는 환자에 대해서는, 혈액 샘플을 연구 프로토콜과 같이 투석부 또는 진료소에서 채혈하였다.
혈청 인 및 칼슘은 스크리닝(1번째 방문-진찰)시; 1회째 방문-진찰(제2주)후 휴약 기간 중, 매주; 4회째 방문-진찰(무작위화된 방문-진찰)시; 52주간 안전성 평가 기간의 5회째 방문-진찰(제1주), 6회째 방문-진찰(제2주), 7회째 방문-진찰(제4주), 8회째 방문-진찰(제6주), 9회째 방문-진찰(제8주), 10회째 방문-진찰(제10주), 11회째 방문-진찰(제12주), 12회째 방문-진찰(제16주), 13회째 방문-진찰(제20주), 14회째 방문-진찰(제24주), 15회째 방문-진찰(제28주), 16회째 방문-진찰(제32주), 17회째 방문-진찰(제36주), 18회째 방문-진찰(제40주), 19회째 방문-진찰(제44주), 20회째 방문-진찰(제48주), 및 21회째 방문-진찰(제52주)시; 및 유효성 평가 기간의 22회째 방문-진찰(제53주), 23회째 방문-진찰(제54주), 24회째 방문-진찰(제55주), 및 25회째 방문-진찰(제56주)시에 실시되었다.
전혈구 측정(CBC)(백혈구[WBC]수, 백혈구 형[WBC 감별], 적혈구[RBC]수, 헤마토크리트[HCT], 헤모글로빈[Hgb], 적혈구 지수, 혈소판[트롬보사이트]수)를 무작위화된 방문-진찰(4회째 방문-진찰)시; 52주간 안전성 평가 기간의 11회째 방문-진찰(제12주), 14회째 방문-진찰(제24주), 17회째 방문-진찰(제36주), 20회째 방문-진찰(제48주), 및 21회째 방문-진찰(제52주)시; 및 유효성 평가 기간의 25회째 방문-진찰(제56주)시에 수행하였다.
완전 화학 프로파일(나트륨, 칼륨, 클로라이드, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌, 글루코스[무작위], 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT], 알칼리성 포스페이트[ALP], 총 빌리루빈, 총 단백질, 알부민 및 알부민-조절된 칼슘)을 무작위화된 방문-진찰(4회째 방문-진찰)시; 52주간 안전성 평가 기간의 11회째 방문-진찰(제12주), 14회째 방문-진찰(제24주), 17회째 방문-진찰(제36주), 20회째 방문-진찰(제48주) 및 21회째 방문-진찰(제52주)시; 및 유효성 평가 기간의 25회째 방문-진찰(제56주)시에 수행하였다.
혈청 철, 페리틴, TSAT, 및 총 철 결합 능력을 포함한 철 연구는 스크리닝(0회째의 방문-진찰); 무작위화된 방문-진찰시(4회째 방문-진찰); 52주간 안전성 평가 기간의 7회째 방문-진찰(제4주), 9회째 방문-진찰(제8주), 11회째 방문-진찰(제12주), 12회째 방문-진찰(제16주), 13회째 방문-진찰(제 20주), 14회째 방문-진찰(제 24주), 15회째 방문-진찰(제 28주), 16회째 방문-진찰(제 32주), 17회째 방문-진찰(제36주), 18회째 방문-진찰(제40주), 19회째 방문-진찰(제44주), 20회째 방문-진찰(제48주), 및 21회째 방문-진찰(제52주)시; 및 유효성 평가 기간의 25회째 방문-진찰(제56주)시 수행하였다.
삭제
무손상 부갑상선 호르몬(iPTH) 수준을 무작위화된 방문-진찰시(4회째의 방문-진찰)시; 안전성 평가 기간 중 11회째 방문-진찰(제12주), 17회째 방문-진찰(제36주), 및 21회째 방문-진찰(제52주)시; 및 유효성 평가 기간의 25회째 방문-진찰(제56주)시에 수행하였다.
혈청 비타민(25-디하이드록시-비타민 D3, 비타민 A, 비타민 B-12, 비타민 E, 비타민 K, 및 엽산)을, 무작위화된 방문-진찰시(4회째 방문-진찰); 및 안전성 평가 기간 중 11회째 방문-진찰(제12주), 17회째 방문-진찰(제36주), 및 21회째 방문-진찰(제52주)에 수행하였다.
지질 프로파일(총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질[LDL], 고밀도 지단백질[HDL], 및 트리글리세라이드)을 무작위화된 방문-진찰시(1회째 방문); 안전성 평가 기간 중 11회째 방문-진찰(제12주), 17회째 방문-진찰(제36주), 및 21회째 방문-진찰(제52주)에 수행하였다.
혈청 알루미늄을 무작위화된 방문-진찰시(4회째 방문-진찰) 및 21회째 방문-진찰(제52주)에 수행하였다.
혈청 중탄산염을 지역 실험실에서 수행하였으며 무작위화된 방문-진찰시(4회째 방문-진찰); 안전성 평가 기간중 11회째 방문-진찰(제12주), 14회째 방문-진찰(제24주), 17회째 방문-진찰(제36주), 20회째 방문-진찰(제48주) 및 21회째 방문-진찰(제52주); 및 유효성 평가 기간 중 25회째 방문-진찰(제56주)에 수행하였다.
지역에서 수집되고 측정된 혈청 중탄산염을 제외하고, 모든 실험은 미국 뉴저지주 로클레이 스펙트라 클리니컬 리써치(Spectra Clinical Research)에 의해 수행되었다.
통계학적 고찰: 유효성
달리 언급되지 않는 한, 모든 가설을 0.05의 양측 유의 수준으로 시험하였으며, 95% 신뢰 구간을 양측으로 하였다. 모든 분석을 SAS 버전 9를 사용하여 수행하였다.
상기 데이터베이스 락 전에, 상세한 통계분석계획(SAP)을 완성시켜 파일에 넣었다. 데이터 분석계획은 통계분석에 사용되는 방법에 관해 후술한 것보다도 포괄적인 설명을 포함하고 있었다. 데이터 분석계획은 상기 분석을 수행하기 위해 사용되는 규칙 및 데이터 취급 규약, 및 누락 데이터를 설명하기 위해 사용되는 과정도 포함하고 있었다.
요약 표는 관찰 회수, 평균값, 표준 편차, 중앙치, 최소값, 최대값, 및 연속 변수에 적합한 백분위수, 및 카테고리 데이터에 대한 카테고리별 수 및 퍼센트를 나타내었다. 요약은 치료군별, 및 적합한 경우, 전체적인 데이터가 제시된다. 데이터 목록에는 모든 입수 가능한 유효성 및 안전성 데이터가 포함된다.
유효성 분석은 적어도 1 용량의 연구 약제를 복용한 모든 환자들로 이루어진 전체 분석(FA) 집단에 근거한 것이며, 기준선 유효성 평가 및 적어도 1회의 기준선-후 유효성 평가를 제공하였다. 안전성 분석은 적어도 1 용량의 연구 약제를 복용한 모든 환자들로 이루어진 안전성 집단에 근거한 것이었다.
2개의 독특하고 별개적인 기준선 평가가 있었다. 안전성 평가 기간에 대한 기준선은 무작위화된 방문-진찰(1회째 방문-진찰)이며, "제0주 기준선"으로 정의되었다. 유효성 평가 기간의 기준선은 안전성 평가 기간의 최종 방문-진찰(21회째 방문-진찰, 제52주)이며, "연구-기준선"으로 정의되었다.
이러한 시험의 주요 유효성 결과는 연구-기준선(21회째 방문-진찰, 제52주)으로부터 유효성 평가 기간의 끝(25회째 방문-진찰, 제56주)까지의 혈청 인의 변화에 대한 시트르산 제2철 대 플라세보의 효과였다. 주요 유효성 변수를, 치료를 고정 효과로 하고 연구 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 분석하였다. 치료간 차이를 추정하고, 상기 차이의 양측 95% 신뢰 구간을 제시하였다.
이러한 시험의 2차 종점은 하기를 포함한다:
1. 제52주에서의 기준선으로부터의 페리틴의 변화
기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제52주에서 기준선으로부터 페리틴의 변화. 이러한 변수가 LOCF 방법을 사용하여 분석될 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다. 감도 분석을 MMRM 방법을 사용하여 수행할 것이다.
2. 제52주에서의 기준선으로부터의 TSAT의 변화
기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제52주에서 기준선으로부터의 TSTA의 변화. 이러한 변수가 LOCF 방법을 사용하여 분석될 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다. 감도 분석을 MMRM 방법을 사용하여 수행할 것이다.
3. 52 주간에 걸친 IV 철의 누적 사용
무작위화로부터 제52주까지의 누적 IV 철 섭취를 치료 그룹들간에 비교한다. 이러한 변수는 ANCOVA 방법을 사용하여 상기 1차 효능 변수와 유사하게 분석될 것이다. 상기 모든 비교에 대해서 치료 차이의 양방향 95% 신뢰 구간을 나타낼 것이다.
4. 52 주간에 걸친 EPO(ESA)의 누적 사용
무작위화로부터 제52주까지 투여되는 누적 EPO(ESA)를 치려 그룹들 간에 비교한다. 이러한 변수는 ANCOVA 방법을 사용하여 주요 유효성 변수로서 유사하게 분석될 것이다. 상기 모든 비교에 대해서 치료 차이의 양측 95% 신뢰 구간을 나타낼 것이다.
시트르산 제2철 및 모든 활성 대조 결합제간의 치료 차이, 및 4회째 방문-진찰의 기준선으로부터 혈청 인, 인 x 칼슘의 곱, 및 혈청 칼슘의 변화에 관하여, 제12주(11회째 방문-진찰)에서 단일 작용제로서의 시트르산 제2철 및 세벨라머 카보네이트간의 차이를 분석할 것이다. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석될 것이다. ANCOVA를 이용한다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 4회째 방문-진찰의 기준선(공변량)을 포함할 것이다. MMRM 방법을 사용한 분석을 감도 분석으로서 수행할 것이다. 치료 효과의 최소제곱 평균 추정값 및 치료 효과의 양측 95% 신뢰 구간(CI)을 유도할 것이다. 상기 치료 차이의 양측 95% 신뢰 구간의 하한이 대조군의 최소제곱평균의 20% 이내인 경우, 비열등성(non-inferiority)이 주장될 것이다.
5. 인 목표치를 달성하는 환자의 백분율
1. 제12주, 제24주, 제36주, 제48주, 제52주 및 제56주에서 인 목표치(≤ 5.5㎎/㎗)를 달성하는 환자의 백분율-이들 변수를 카이-제곱 테스트를 통해 분석할 것이다. 상기 백분율의 치료간 차이를 추정하고, 상기 차이의 양측 95% 신뢰 구간을, 연속성 보정 없이 정규 근사를 사용하여 계산할 것이다.
2. 4주간의 유효성 평가 기간 중, 연구 약제를 복용하고 있는 환자에 대하여 제56주에서 인 목표치(≤ 5.5㎎/㎗)를 달성하는 환자의 백분율-이들 변수를 카이-제곱 테스트를 통해 분석할 것이다. 상기 백분율의 치료간 차이가 추정하고, 상기 차이의 양측 95% 신뢰 구간을, 연속성 보정 없이 정규 근사를 사용하여 계산할 것이다.
3. 4주간의 유효성 평가 기간 중 임의의 시점에서 ≥ 9.0㎎/㎗의 혈청 인을 달성하는 환자의 백분율-이들 변수를 카이-제곱 테스트를 통해 분석할 것이다. 상기 백분율의 치료간 차이를 추정하고, 상기 차이의 양측 95% 신뢰 구간을 연속성 보정 없이 정규 근사를 사용하여 계산할 것이다.
6. 혈청 인 농도의 변화
1. 기준선(방문 4)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 혈청 인 농도의 변화. 이러한 변수가 LOCF 방법을 사용하여 분석될 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7. 다른 실험실 측정치의 변화
1. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 혈청 칼슘 농도의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
2. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주 및 제48주에서 페리틴, 및 TSAT의 변화. 이러한 변수가 LOCF 방법을 사용하여 분석될 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
3 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 혈청 철 및 TIBC의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
4. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 Ca x P 곱의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
5. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제36주, 제52주 및 제56주에서 iPTH의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
6. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제36주 및 제52주에서 혈청 25-디히드록시-비타민 D3, 비타민 A, 비타민 B-12, 비타민 E, 비타민 K 및 엽산의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
7. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제36주 및 제52주에서 혈청 중탄산염 농도의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
8. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 IV 철 섭취의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
9. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에 투여되는 EPO(ESA)의 사용의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
10. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 비타민 D 보충제(및 그의 유사체) 및 센시파(Sensipar)(시나칼세트)의 사용의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
11. 기준선(4회째 방문-진찰)에 비해 제12주, 제36주 및 제52주에서 LDL, HDL 및 트리글리세라이드의 변화. 이러한 변수는 LOCF 방법을 사용하여 분석할 것이다. ANCOVA가 사용될 것이다. 상기 모델은 치료(고정 효과) 및 기준선(공변량)을 포함할 것이다.
통계학적 고찰: 안전성
치료 할당별로 유해 사건(adverse event), 동시에 행해지는 약제 사용, 신체 검사, 및 후속 혈액을 기록하고, 이들을 모니터링함으로써 안전성을 평가하였다. 유해 사건의 비율을 전체로서, 및 치료 할당별 장기계 부류, 바람직한 기간, 중증도, 및 연구 약물과의 의심되는 관계별로 정리하였다. AE를 치료 할당 별로 휴약 기간, 안전성 평가 기간 및 유효성 평가 기간에 대해 정리하였다. 기준선으로부터 실험실 매개변수의 경시적 변화를 치료 할당별로 요약하였다.
통계학적 고찰: 검출력
대략 434명의 환자를, 안전성 평가 기간 중 치료되는 시트르산 제2철(대략 288명의 환자) 또는 활성-대조군(대략 146명의 환자)으로 2:1 비로 무작위로 할당하였다. 이러한 샘플 크기는, 치료 차이가 1.2이고 공통의 표준 편차가 2인 것으로 가정했을 때, 5% 유의 수준으로, 시트르산 제2철 및 플라세보 간의 치료 차이를 검출하기 위한 적어도 90%의 검출력을 제공하였다.
결과
단일 작용제로서 시트르산 제2철과 세벨라머 카보네이트 간의, 제12주에서 연구-기준선으로부터 혈청 인, 인 x 칼슘의 곱 및 혈청 칼슘 변화의 치료 차이의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 12에 나타낸다:
표 12:
Figure 112019111290682-pct00043
Figure 112016050643481-pct00020
주: [1]. 혈청 인, Ca치료 차이P 및 Ca의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고, 제0일의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료 간의 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측과 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료별 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 평균 혈청 인 값 및 연구-기준선으로부터의 변화의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 13에 나타낸다:
표 13:
Figure 112016050643481-pct00021
Figure 112016050643481-pct00022
주: [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고 제1일의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산된다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측 및 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
유효성 평가 기간 중 치료 및 방문-진찰별 평균 혈청 인값 및 제52주의 기준선으로부터 변화의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 14에 나타낸다:
표 14:
Figure 112016050643481-pct00023
Figure 112016050643481-pct00024
주: [1]. 혈청 인의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고 제52주의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(플라세보)으로서 계산한다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측 및 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료별로 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 평균 페리틴 및 연구 기준선으로부터의 변화의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 15에 나타낸다.:
표 15:
Figure 112016050643481-pct00025
Figure 112016050643481-pct00026
주: [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고 제0일의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료 간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산한다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측 및 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료별 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 평균 TSAT 및 연구 기준선으로부터의 변화의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 16에 나타낸다:
표 16:
Figure 112016050643481-pct00027
Figure 112016050643481-pct00028
주: [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고 제0일의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산한다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측 및 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료별 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 평균 헤모글로빈 및 연구 기준선으로부터의 변화의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 17에 나타낸다:
표 17:
Figure 112016050643481-pct00029
Figure 112016050643481-pct00030
주: [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고 제0일의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산한다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측 및 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료별 제12주, 제24주, 제36주, 제48주 및 제52주에서 평균 혈청 중탄산염 농도 및 연구 기준선으로부터의 변화의 요약(ANCOVA 방법), 전체 분석 집단을 표 18에 나타낸다:
표 18:
Figure 112016050643481-pct00031
Figure 112016050643481-pct00032
주 : [1]. 페리틴의 변화에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하고 제0일의 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산한다. 관심 대상인 매개변수의 기준선 관측 및 기준선 후 관측, 둘 다를 갖는 환자들만을 포함시켰다.
치료별 제52주까지의 누적 IV 철 섭취, 전체 분석 집단, 중복 용량을 취급하기 위한 방법 1의 요약을 표 19에 나타냄:
표 19:
Figure 112019111290682-pct00044
주 : [1]. 누적 IV 철 섭취에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산한다.
주 : [2]. 제52 주까지 누적 IV 철 섭취를 기준으로 평균 1일 IV 철 섭취는, 총 누적 IV 철 섭취를 연구 약물에 대한 총 일수로 나눈 것으로서 계산된다.
주 : [3]. 중복 용량을 취급하는 방법 1은 다음과 같다: 중복 용량은 안전성 평가 기간 동안 연구 약물을 복용하는 기간 중의 용량만을 포함하도록, 일수를 기준으로 배분된다.
주 : [4]. ANCOVA의 기본 전제가 충족되지 않는 경우, 윌콕슨(Wilcoxon) 순위 합계 시험을 사용하여 p-값을 계산하고, CI 및 LS 평균을 삭제한다.
치료별 제52주까지 투여되는 누적 EPO (ESA), 전체 분석 집단, 중복 용량을 취급하기 위한 방법 1의 요약을 표 20에 나타낸다:
표 20:
Figure 112019111290682-pct00045
주 : [1]. 누적 EPO(ESA) 섭취에 대한 LS 평균 치료 차이 및 p-값은 치료를 고정 효과로 하는 ANCOVA 모델을 통해 구한다. 치료간 차이는 LS 평균(KRX-0502)-LS 평균(대조군)으로서 계산한다.
주 : [2]. 제52주까지 누적 EPO(ESA) 섭취를 기준으로 평균 1일 IV 철 섭취는, 총 누적 EPO(ESA) 섭취를 연구 약물에 대한 총 일수로 나눈 것으로서 계산한다.
주 : [3]. 중복 용량을 취급하는 방법 1은 다음과 같다: 중복 용량은 안전성 평가 기간에서 연구 약물을 복용하는 기간 중의 용량만을 포함하도록, 일수를 기준으로 분배된다.
주 : [4]. ANCOVA의 기본 전제가 충족되지 않는 경우, 윌콕슨 순위 합계 시험을 사용하여 p-값을 계산하고, CI 및 LS 평균을 삭제한다.
연구 데이터는 또한 KRX-0502가 활성 대조군 대비 심장의 중증 유해 사건 관련 입원을 감소시킬 수 있음을 보여준다.
Figure 112016050643481-pct00035
실시예 2
투석을 받지 않은 단계 III 내지 V의 만성 신장 질환을 갖는 빈혈 대상에서 혈청 인 및 철 결핍의 관리에 있어서의 KRX-0502(시트르산 제2철)의 연구
제2상(phase), 개념 증명, 다시설, 무작위화, 플라세보-대조, 맹검 임상 시험을 수행한다.
상기 연구는 대략 5 내지 7개월간 계속하고, 대략 8 내지 12주간은 대상의 스크리닝에 할당하고, 2주간은 대상을 그들의 최근 포스페이트 결합제 섭취로부터 휴약시키는 것에 할당하고(만약, 포스페이트 결합제를 섭취하는 경우), 12주는 연구 약물에 의한 치료에 할당하고, 상기 연구 약물은 본 명세서에 개시되는 시트르산 제2철, 또는 플라세보이다. 본 실시예를 위해서, 본 발명에 개시되는 시트르산 제2철은 KRX-0502(시트르산 제2철)로 언급한다.
상기 연구의 목적은 비-투석 의존적인 단계 III 내지 V의 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 빈혈 대상에서의 혈청 인 및 철 결핍의 관리에서의 KRX-0502(시트르산 제2철)의 유효성 및 안전성을 측정하는 것이다.
최대 약 200명의 환자를 스크리닝하여 약 140명의 대상을 무작위 할당한다. 적격인 대상을 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보로 1:1 비로 무작위화한다. 치료군 당 무작위화된 대략 70명의 대상이 있다. 2주간의 휴약 기간 및 12주간의 치료 기간에서 탈락율은 대략 20%이며, 따라서 대략 110명의 대상이 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)에 의한 12주간의 치료를 완료한다. 대략 55명의 대상이 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)에 의한 12주간의 치료를 완료하게 된다.
상기 시험은 3개의 기간: 스크리닝 기간, 2주간의 휴약 기간, 및 12주간의 치료 기간으로 이루어진다. 대략 200명의 대상을 대략 10 내지 15 개의 사이트에서 스크리닝하는 데에는 대략 8 내지 12주간이 걸린다. 2주간의 휴약 기간은 포스페이트 결합제를 최근 섭취하는 대상만을 위한 것이다.
상기 시험에는 2가지 상이한 유형의 빈혈성 III 내지 V 단계 CKD 환자가 등록된다. 이들은 다음과 같다: 1) 저 포스페이트 식이요법에 실패하고, 임의의 포스페이트 결합제의 복용을 개시하고 있지 않으며(드 노보(de novo) 대상), 또한 빈혈 병력의 보고가 있는, ≥4.5㎎/㎗ 및 <6.0㎎/㎗의 혈청 인을 갖는 대상; 또는 2) 그의 혈청 인을 관리하기 위해서 포스페이트 결합제를 최근에 섭취하고 있고, 빈혈 병력의 보고가 있는 대상. 드 노보 대상은 휴약 기간에 들어가지 않고, 포스페이트 결합제를 최근에 섭취하고 있는 대상은 2주간의 휴약 기간에 들어간다. 2주간의 휴약 후, 이들 대상은 12주간의 치료 기간에 들어가기 위해서 ≥4.5㎎/㎗ 및 <6.0㎎/㎗의 혈청 인을 갖는다.
등록은, 드 노보 대상과 포스페이트 결합제를 최근에 섭취하고 있는 대상에 대하여 계층화시키지 않는다.
연구 설계/방법론
본 시험은 스크리닝 기간, 2주간의 휴약 기간, 및 12주간의 치료 기간으로 이루어지는 3기의 임상 시험이다. 대상이 등록에 적격이라고 결정한 후에, 상기 대상을 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보로 무작위화한다. 대상을 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보로 1:1 비로 무작위화한다.
포스페이트 결합제를 최근에 섭취하고 있는 대상은 2주간의 휴약 기간에 들어가고, 상기 2주간의 휴약 기간의 완료 후, KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보로 무작위화된다. 포스페이트 결합제를 섭취하지 않은 적격 대상은 바로 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)의 섭취를 개시한다. 이러한 대상 집단에는 휴약 기간이 없다. 모든 대상은 12주간의 치료 기간에 들어가기 위해 ≥4.5 ㎎/㎗의 혈청 인을 갖는다.
연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)에 의한 치료를 개시한 후, 대상을 치료 목표치(3.0 내지 4.0㎎/㎗의 혈청 인)로 용량설정한다. 대상이 상기 12주간의 치료 기간 중, 적어도 2회의 연속 방문-진찰에서 ≥ 6.0㎎/㎗의 혈청 인을 갖는 경우, 상기 대상을 치료 부적격자로 간주하고, 연구 약물을 중지하고, 상기 연구를 종료한다.
IV 철 및 에리쓰로포이에틴 자극제(ESA)의 사용은 2주간의 휴약 기간 및 12주간의 치료 기간 동안 허용되지 않는다. 대상의 헤모글로빈 수준(Hgb)이 2주간의 휴약 중 < 9.0g/㎗인 경우, 상기 대상은 스크리닝 부적격자가 된다. 대상의 Hgb가 12주간의 치료 기간 중, 적어도 2회 연속 방문-진찰에서 < 9.0g/㎗인 경우, 상기 대상을 치료 부적격자로 간주하고, 연구 약물을 중지하고, 연구를 종료한다.
혈청 인, 혈청 칼슘, 혈청 크레아티닌(사구체 여과량을 추정하기 위해 사용됨), 무손상 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23), 무손상 부갑상선 호르몬(iPTH) 및 다수의 혈액학적 매개변수(페리틴, TSAT, 불포화 철 결합 능력(UIBC), TIBC, 혈청 철, 헤마토크리트(HCT) 및 Hgb)를 스크리닝시, 휴약 기간 중, 4회째 방문-진찰(제0주)시의 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)의 투여 전, 및 12주 간의 치료 기간 동안 매주 측정한다.
뇨중 인을, 12주간의 치료 기간 중 4회째 방문-진찰(제0주)시, 7회째 방문-진찰(제4주), 및 9회째 방문-진찰(제8주)시, 및 12주간의 치료 기간의 끝(11회째 방문-진찰, 제12주)에, 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)의 투여 전에, 측정한다.
본 시험에 대한 포함 기준은 하기와 같다:
1. 남성 및 비-임신, 비-모유수유 여성;
2. 연령 > 18세;
3. 혈청 인을 제어하기 위한 저 포스페이트 식이에 실패하고, (i) 이들의 혈청 인을 관리하기 위해서 포스페이트 결합제를 최근에 섭취하고 있고, 스크리닝 시에 >2.5 ㎎/㎗ 및 < 6.0㎎/㎗의 혈청 인을 갖거나, 또는 (ii) 포스페이트 결합제를 섭취하지 않고 있으며, 스크리닝 시에 ≥ 4.5㎎/㎗ 및 < 6.0㎎/㎗의 혈청 인 수준을 갖는, 투석을 받지 않는 단계 III 내지 V의 CVD 환자;
4. 빈혈 병력의 보고가 있다;
5. 혈청 페리틴 < 200 ng/㎖ 및 TSAT 20%;
6. 헤모글로빈 > 9.5g/㎗ 및 < 11.5g/㎗;
7. 사구체 여과율(GFR) < 60㎖/분;
8. 포스페이트 결합제를 최근에 섭취하고 있는 경우, 현재 포스페이트 결합제(들)를 중단하고 휴약 기간에 들어가고, KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보로 무작위화 하겠다는 의지; 및
9. 사전동의를 받아들이고 이를 제공할 수 있음.
본 시험에 대한 제외 기준은 하기와 같다:
1. 스크리닝 방문-진찰(0회째 방문-진찰) 전 6개월 이내에 부갑상선 적출;
2. 스크리닝 방문-진찰(0회째 방문-진찰) 전 3개월 이내에 증상성 위장 출혈, 및 염증성 장 질환;
3. 투석중;
4. 무작위화(4회째 방문-진찰, 제0주) 전 60일 이내에 IV 철 투여;
5. 무작위화(4회째 방문-진찰, 제0주) 전 60일 이내에 혈액 수혈;
6. 무작위화(4회째 방문-진찰, 제0주)의 3개월 이내에 신장 이식 또는 투석의 개시가 예상됨;
7. 철 결핍 이외에 빈혈의 원인;
8. 혈청 부갑상선 호르몬 > 1000 pg/㎖;
9. 복수의 약물 알러지의 병력;
10. 최근 5년 이내의 악성종양 병력(승인되는 경우, 치료된 자궁경부 또는 피부암은 허용될 수 있음);
11. 경구 시트르산 제2철에 대한 이전의 불내성;
12. 경구 철 요법에 대한 절대적 필요성;
13. 비타민 C의 절대적 필요성; 그러나, 멀티비타민(즉, 센트룸, 네프로캡스, 레나프로 등)은 허용됨;
14. 식사와 함께 칼슘-, 마그네슘-, 또는 알루미늄-함유 약물에 대한 절대적 필요성;
15. 연구 프로토콜에 동의하는 대상의 능력을 방해하는 정신 질환;
16. 연구 중에 수술 또는 입원의 예정이 있음(예정된 외래 내시경하 수술(outpatient access surgery)은 허용됨);
17. 대상이 연구를 완료할 수 없게 하거나 또는 완료할 수 없는 상태에 있거나, 또는 연구에의 최적의 참여를 방해하거나 또는 대상에게 중대한 위험을 발생시키는 임의의 다른 의학적 상태;
18. 무작위화(4회째 방문-진찰, 제0주)로부터 30일 이내에 임의의 연구 약물의 수령; 및
19. 연구 요원과 협력할 수 없거나 불순종의 이력.
연구 약물 투여
KRX-0502(시트르산 제2철)를, 210㎎의 제2철을 함유하는 시트르산 제2철의 1g 캐플릿으로서, 시트르산 제2철로 무작위화된 대상들에게 공급한다.
합치하는 플라세보를, 플라세보로 무작위화된 대상들에게 공급한다.
모든 대상은 1일 당 3개의 캐플릿의 고정 용량의 KRX-0502(시트르산 제2철) (대략 630㎎의 제2철로서 대략 3g의 시트르산 제2철) 또는 플라세보(1일 당 대략 3개의 합치하는 캐플릿)으로 연구 약물의 복용을 시작한다. 혈청 인의 목표 수준은 3.0 내지 4.0㎎/㎗이다. 대상들을 하기와 같이 용량설정한다:
1. 혈청 인이 목표치(3.0 내지 4.0㎎/㎗)에 도달한 경우, 용량을 조절할 필요는 없다.
2. 혈청 인이 < 3.0㎎/㎗인 경우, KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보의 용량을 1일 당 1 캐플릿까지 감소시키고, 대상의 혈청 인을 7일 이내에 재검사한다.
3. 혈청 인이 > 4.0㎎/㎗인 경우, KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보의 용량을 1일 당 1캐플릿까지 증가시키고, 대상의 혈청 인을 7일 이내에 재검사한다.
1일 당 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보의 최대수는 12이거나, 또는 12g/일의 시트르산 제2철이다. 대상이 12주간의 치료 기간 중, 적어도 2회의 연속 방문-진찰에서 혈청 인 ≥ 6.0㎎/㎗을 갖는 경우, 상기 대상은 치료 부적격자로 간주하고, 연구 약물을 중지하고, 연구를 종료한다.
대상의 Hgb가 2주간의 휴약 중 < 9.0g/㎗인 경우, 상기 대상은 스크리닝 부적격자이다. 대상의 Hgb가 12주간의 치료 기간 중, 적어도 2회 연속 방문-진찰에서 < 9.0g/㎗인 경우, 상기 대상은 치료 부적격자로 간주하고, 연구 약물을 중지하고, 연구를 종료한다.
대상은 식사 또는 간식과 함께 또는 그들의 식사 또는 간식 후 1시간 이내에 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보를 경구로 복용한다. 대상에게는 그들의 식사 또는 간식의 섭취 이후 1시간 넘게 경과하는 경우 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보를 복용하지 않도록 지시된다.
통계학적 고찰: 유효성
기준선으로부터 12주간 후 치료의 종료까지의 혈청 인, 페리틴 및 TSAT 수준의 변화를 1차 종점으로 한다.
본 연구는 기준선(4회째 방문-진찰, 제0주)로부터 종점(11회째 방문-진찰, 제12주)까지 포스페이트 결합제를 필요로 하는, 투석을 받지 않고 있는, 빈혈 단계 III 내지 V 의 CKD 대상에서 혈청 인 및 철 결핍을 관리함에 있어서, KRX-0502(시트르산 제2철)가 플라세보보다 통계적으로 우수하다는 것을 입증하고 있다.
기준선(4회째 방문-진찰, 제0주)으로부터 치료의 종점(11회째의 방문-진찰, 제12주)까지 칼슘 x 인의 곱, 혈청 칼슘, 예상 사구체 여과율(eGFR), 뇨중 인, 중탄산염 수준, 혈청 철, UIBC, TIBC, iPTH, 및 무손상 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 변화도 2차 종점으로서 평가한다.
통계학적 고찰: 샘플 크기
최대 약 200명의 대상을 스크리닝하여 약 140명의 대상을 무작위화한다. 적격인 대상을 KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보로 1:1 비로 무작위화한다. 치료 군당 약 70명의 대상이 무작위화된다. 2주간의 휴약 기간 및 12주간의 치료 기간에서 탈락율은 대략 20%이며, 따라서 대략 110명의 대상이 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)를 사용한 12주간의 치료를 완료한다. 대략 55명의 대상이 연구 약물(KRX-0502(시트르산 제2철) 또는 플라세보)를 사용한 12 주간의 치료를 완료하게 된다.
11회째 방문-진찰(제12주)에서 종점 혈청 인은 KRX-0502(시트르산 제2철) 그룹에서 대략 4.3㎎/㎗이고, 플라세보-처리된 그룹에서 4.6㎎/㎗이다. 공통 표준 편차는 대략 0.5㎎/㎗이다. 이들 매개변수를 기준으로, 상기 시험은 2개 그룹간의 차이를 검출하는 데에 적어도 80%의 검출력을 갖는다(알파 = 0.05, 양측).
11회째 방문-진찰(제12주)에서 종점 페리틴 수준은 KRX-0502(시트르산 제2철) 그룹에서 대략 300ng/㎖이고, 플라세보-처리된 그룹에서 150ng/㎖이다. 공통 표준 편차는 대략 75ng/㎖이다. 이들 매개변수를 기준으로, 상기 시험은 2개 그룹간의 차이를 검출하는 데에 적어도 80%의 검출력을 갖는다(알파 = 0.05, 양측).
11회째 방문-진찰(제12주)에서 종점 TSAT 수준은 KRX-0502(시트르산 제2철) 그룹에서 대략 25%이고, 플라세보-처리된 그룹에서 17%이다. 공통 표준 편차는 대략 5%이다. 이들 매개변수를 기준으로, 상기 시험은 2개 그룹간의 차이를 검출하는 데에 적어도 80%의 검출력을 갖는다(알파 = 0.05, 양측).
공동-일차 및 핵심 이차 종점
KRX-0502는 고도로 통계적으로 유의한 결과로 공동-일차 및 모든 핵심 이차 종점 모두를 충족한다. 치료의도(Intent-to Treat, ITT) 그룹은 141명의 대상을 포함하였으며, 이것은 적어도 1 용량의 KRX-0502 또는 플라세보를 섭취하고 적어도 하나의 기준선-후 유효성 평가를 제공한 모든 대상을 나타낸다.
본 시험의 공동-일차 유효성 종점은 ITT 그룹에서 플라세보 대비 기준선으로부터 12주간의 치료 기간의 종점까지의 혈청 인 및 TSAT의 평균 변화이었다.
Figure 112016050643481-pct00036
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
Figure 112019111290682-pct00037
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
연구의 핵심 이차 종점은 ITT 그룹에서 플라세보 대비 기준선으로부터 12주간의 치료 기간의 종점까지의 페리틴, 헤모글로빈 및 FGF-23의 평균 변화이었다.
Figure 112019111290682-pct00038
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
Figure 112019111290682-pct00046
삭제
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
Figure 112019111290682-pct00040
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
Figure 112019111290682-pct00041
1 최종 관찰 이월법을 누락 데이터에 사용하였다.
2 P-값은 치료를 고정 효과로 하고 기준선을 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에 의해 얻는다.
또한 KRX-0502는 상기 언급된 공동-일차 및 핵심 이차 종점 모두에 대해 기준선 대비 제12주에서 이의 평균 변화에 있어 고도로 통계적으로 유의적이었다.
치료 부적격자
환자는 이들이 무작위화 이후 2회 연속 방문-진찰에서 헤모글로빈 측정치 < 9.0g/dL 또는 2회 연속 방문-진찰에서 혈청 인 측정치 ≥ 6.0mg/dL을 갖는 경우, 연구를 중단하였다. 연구의 치료 부적격자는 하기와 같았다:
Figure 112016050643481-pct00042
안전성 및 내약성 프로파일
연구의 안전성 집단은 적어도 하나의 용량의 연구 약물을 복용한 모든 무작위화된 환자를 포함하였다. KRX-0502가 본 2상 연구에서 안전하고 상당히 내성이 있는 것으로 나타났으며, 치료 부적격자를 포함하여, KRX-0502 및 플라세보 그룹에서 각각 19% 및 32%의 중단 비율을 가졌다. 연구 중 저인산혈증으로 인한 연구 중단은 없었다.
심각한 부작용은 10명의 플라세보 대상(14%) 대비 6명의 KRX-0502 대상(8%)에서 발생하였다. 모두 플라세보 그룹으로부터의 2명의 사망이 연구에서 기록되었다. 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 아스파테이트 트랜스아미나제(AST)로 측정시 혈청 칼슘 수준 및 간 효소에서 임상적으로 의미있거나 통계학적으로 유의적인 차이가 없었다.
실시예 1 및 2는 KRX-0502가 LVH에서 IV 철의 해로운 효과 없이 철 결핍성 빈혈을 치료할 수 있음을 나타낸다. FGF23의 감소 및 헤모글로빈의 보정은 상승적으로, 그리고 에리쓰로포이에틴 자극제(이환률 및 사망률의 위험 증가) 및 IV 철(LVH 증가)의 유해한 효과 없이 LVH 및 심부전을 치료하는 데 기여할 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 개시된 구현예들을 실시하는 대체 방법들이 있다는 것을 주의해야 한다. 따라서, 본 구현예들은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로서 간주되어야 한다. 또한, 특허청구범위는 본 명세서에 나타낸 세부사항들로 제한되지 않으며, 그의 전체 범위 및 균등물이 권리로서 인정된다.
본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌들은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 또는 특허출원이 모든 목적을 위하여 전체가 참조로 포함되는 것을 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위하여 그 전제가 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (12)

  1. 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키기 위한, 시트르산 제2철을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 시트르산 제2철을 1g 내지 18g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여하기 위하여 제형화된 것이고,
    상기 시트르산 제2철은 대상의 FGF-23 수준을 시트르산 제2철을 투여하기 이전 대비 적어도 30%까지 감소시키는 것이고,
    상기 유해한 심장 사건은 심부전, 심실 부정맥, 심근경색, 좌심실(LV) 박출률 감소, 급성 심장사, 대동맥근부 확장 및 뇌혈관 사건으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인
    약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 만성 신장 질환 환자는 말기 신장 질환 환자인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 만성 신장 질환 환자는 비-투석 만성 신장 질환 환자인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 시트르산 제2철은 정제 투여 형태로 투여되는, 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 정제 투여 형태는 1g의 시트르산 제2철을 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시트르산 제2철은 10g/dL 이상의 수준까지 대상의 헤모글로빈 수준을 상승시키는, 약학 조성물.
  7. 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건의 발생률 또는 위험성을 감소시키기 위한, 시트르산 제2철을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 시트르산 제2철을 1g 내지 18g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여하기 위하여 제형화된 것이고,
    상기 시트르산 제2철은 대상의 FGF-23 수준을 시트르산 제2철을 투여하기 이전 대비 적어도 30%까지 감소시키는 것이고,
    상기 유해한 심장 사건은 심부전, 심실 부정맥, 심근경색, 좌심실(LV) 박출률 감소, 급성 심장사, 대동맥근부 확장 및 뇌혈관 사건으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인
    약학 조성물
  8. 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 유해한 심장 사건과 관련된 입원의 발생률 또는 위험성을 감소시키기 위한, 시트르산 제2철을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 시트르산 제2철을 1g 내지 18g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여하기 위하여 제형화된 것이고,
    상기 시트르산 제2철은 대상의 FGF-23 수준을 시트르산 제2철을 투여하기 이전 대비 적어도 30%까지 감소시키는 것이고,
    상기 유해한 심장 사건은 심부전, 심실 부정맥, 심근경색, 좌심실(LV) 박출률 감소, 급성 심장사, 대동맥근부 확장 및 뇌혈관 사건으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인
    약학 조성물.
  9. 만성 신장 질환을 갖는 대상에서 좌심실 비대(LVH)를 치료하기 위한, 시트르산 제2철을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물은 시트르산 제2철을 1g 내지 18g 범위의 양으로 만성 신장 질환 환자에게 경구로 투여하기 위하여 제형화된 것이고,
    상기 시트르산 제2철은 대상의 FGF-23 수준을 시트르산 제2철을 투여하기 이전 대비 적어도 30%까지 감소시키는 것인
    약학 조성물.
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