TW202200571A - 具有kdm5抑制活性之化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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梅村周平
淺田正樹
安納托利 魯文斯基
張艷
高橋秀典
哥倫 克里洛夫
豬山大吾
凱爾 康茲
麥茲 史文森
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日商小野藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種KDM5抑制劑。本文中所揭示之化合物係由通式(I)表示：

Description

具有KDM5抑制活性之化合物及其醫藥用途
本發明係關於一種下文中描述之具有KDM5抑制活性之由通式(I)表示的化合物，或其鹽，及其醫藥用途。
真核DNA存在於細胞核中作為染色質結構，該染色質結構為具有組織蛋白蛋白質之複合物。組織蛋白蛋白質受制於經由各種酶進行之修改，諸如甲基化、乙醯化及磷酸化，且已知此類修改中之改變誘發染色質重構及轉錄變化。包括組織蛋白甲基化之表觀遺傳修改可逆地調節基因表現而不更改核苷酸序列且在生理過程中起重要作用。
KDM5蛋白為JARID組織蛋白去甲基酶蛋白家族之成員，其使組織蛋白H3蛋白之第四離胺酸殘基之三甲基化(H3K4me3)去甲基化。在包括人類之哺乳動物物種中，存在四個亞家族：KDM5A、KDM5B、KDM5C及KDM5D，其具有五個保留結構域，亦即JmjN、ARID、JmjC、PHDs及C5HC2鋅指。KDM5家族在活體內廣泛地分佈於血細胞及各種器官中，且特定而言，已知為高度表現於癌症組織中。癌細胞中之表觀遺傳畸變已知在細胞增生及轉移中涉及，且KDM5抑制劑已經報告為具有抵抗癌細胞之功效。包括組織蛋白修改之表觀遺傳異常的涉及亦已經報導於諸如神經精神病症及代謝疾病之其他病變中。因此，具有KDM5抑制活性之化合物可改善表觀遺傳異常且對預防及治療此等疾病有用。
在本發明之先前技術中，WO2016057924報告式(A)化合物可用作諸如KDM5之一或多個組織蛋白去甲基酶的抑制劑。 式(A)：
Figure 02_image006
或其鹽，其中： AA 係選自由以下各者組成之群：
Figure 02_image008
R1A 為烷基、環狀基團或其類似者； R2A 視情況經環狀基團、-ORaA 、-C(O)N(RaA )2 或NRaA RbA 取代； RaA 及RbA 各自獨立地選自H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環狀基團等； R3A 為H或烷基； R4A 為H、烷基或環狀基團；且 R5A 為H、鹵基或烷基，且 R6A 為H、烷基或環狀基團； 或R5A 及R6A 連在一起以形成環狀基團(其中基團之定義經摘錄)。
此外，WO2000039089報告由下式(B)表示之化合物可用作鴉片受體配體。 式(B)：
Figure 02_image010
其中ArB 環表示視情況苯并稠合之苯基或5或6員雜芳環； R1B 選自各種取代基； R2B 為H或鹵素； R3B 為H、鹵素、烷基、環狀基團或其類似者， R4B 為視情況經取代之烷基、烯基或炔基， R5B 及R8B 各自獨立地為H或C1-6 烷基， R6B 、R7B 、R9B 及R10B 在分別採用時為H， X為鹵素、烷基、烷氧基或其類似者(其中基團之定義經摘錄)或醫藥學上或獸醫學上可接受之衍生物或其前驅藥。
此外，WO2021010492報告式(C)化合物可用作KDM5抑制劑。 式(C)：
Figure 02_image012
其中ringC 為含有1至4個氮原子、一個氧原子及/或一個硫原子之3至10員單或雙環雜環，其可經1至3個取代基取代； AC 為R1-1C -L1C -或其類似者； BC 為R2-1C -L2C -或其類似者； R1-1C 為可經1至4個取代基取代之C3-8環烷基或其類似者； L1C 為一鍵或羰基(-C(=O)-)； L2C 為一鍵、羰基(-C(=O)-)或其類似者； R2-1C 為可經1至4個取代基取代之5或6員單環雜環或其類似者； R3C 為氫原子或其類似者； rC 表示0至1之整數； 或其鹽。 [引用清單] [專利文獻]
[PTL 1] WO 2016/057924 [PTL 2] WO 2000/039089 [PTL 3] WO 2021/010492
[技術難題]
舉例而言，已需要用於治療或預防諸如癌症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)及其類似者之疾病的具有KDM5抑制活性之化合物。 [問題之解決方案]
本發明之發明者已進行廣泛研究以便實現以上問題，且因此，發現下文中描述的由通式(I)表示之化合物或其鹽可實現以上目的。本發明者已進行進一步研究且完成本發明。
因此本發明係關於： [1]一種由通式(I)表示之化合物：
Figure 02_image014
其中R1 表示Cyc1、-CO-Cyc2或-CONR10 R11 ； Cyc1表示5至9員芳族雜環或5員非芳族雜環，其中各者可經1至5個R12 取代； R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； 複數個R12 可相同或不同； 兩個R12 以及附接至此等R12 之原子可形成C3-5環烷烴，其中C3-5環烷烴之碳原子可經選自1至2個N、O及S之雜原子置換； R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素； 複數個R17 可相同或不同； Cyc2表示C3-12單或雙環碳環或5至9員單或雙環雜環，其中各者可經1至5個R13 取代； R13 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素； 複數個R13 可相同或不同； R10 表示
Figure 02_image016
其中R18 及R19 獨立地表示C1-4烷基； R18 及R19 以及附接至R18 及R19 之碳原子可形成C3-5環烷烴； R20 表示氫原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或腈； (在基團中，箭頭指示結合至-CON＜之氮原子)； R11 表示氫原子、C1-4烷基或1至9個氘化C1-4烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 獨立地表示氫原子、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基； R9 表示可經1至3個R14 取代之咪唑或可經1至3個R15 取代之吡唑； R14 表示(1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基、(3) C1-8鹵烷基、(4)經可經1至3個R16 取代之Cyc3取代的C1-8烷基或(5)經苯氧基取代之C1-8烷基； Cyc3表示苯基、C3-7環烷基、吡啶基、噻唑基或四氫哌喃基； R16 表示C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或氰基； 複數個R14 可相同或不同； 複數個R16 可相同或不同； R15 表示(1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基、(3) C1-8鹵烷基、(4)經可經1至3個R21 取代之Cyc4取代的C1-8烷基或(5)經苯氧基取代之C1-8烷基； Cyc4表示苯基、C3-7環烷基、吡啶基、噻唑基或四氫哌喃基； R21 表示C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或氰基； 複數個R15 可相同或不同； 複數個R21 可相同或不同； 各氫原子可為氘原子或氚原子； 其限制條件為排除((1R,5S,6r)-6-(環丙烷羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮、(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮、(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮、[(1S,5R)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮及(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-(5-甲基-4-苯基-異㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； 或其鹽； [2]如前述項目[1]之化合物，其中R1 表示Cyc1，且Cyc1表示可經1至5個R12 取代之5員非芳族雜環，或其鹽； [3]如前述項目[2]之化合物，其中5員非芳族雜環表示4,5-二氫異㗁唑或4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑，或其鹽； [3-1]如前述項目[3]之化合物，其中由通式(I)表示之化合物由通式(I-01)表示
Figure 02_image018
其中R12-1 及R12-2 獨立地表示C1-4烷基； R12-1 及R12-2 以及鍵結至該R12-1 及R12-2 之原子可形成C3-5環烷烴； 其他符號表示與前述項目[1]中所描述係相同之含義； 或其鹽； [4]如前述項目[1]至[3]及[3-1]中任一項之化合物，其中R9 表示可經1至3個R14 取代之咪唑，或其鹽； [5]如前述項目[1]至[4]及[3-1]中任一項之化合物，其中由通式(I)表示之化合物由通式(I-1)表示
Figure 02_image020
其中R12-1 及R12-2 獨立地表示C1-4烷基； R12-1 及R12-2 以及鍵結至該R12-1 及R12-2 之原子可形成C3-5環烷烴； R14-1 表示可經C1-4烷基取代之C1-4烷基或C3-5環烷基； 其他符號表示與[1]中所描述係相同之含義； 或其鹽； [6]如前述項目[1]至[5]及[3-1]中任一項之化合物，其中化合物為： (1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (2) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮； (3) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (4) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (5) {1-[(2S)-丁-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R, 5S, 6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (6) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (7) (1-異丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (8) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮或 (9) [1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； 或其鹽； [7]如前述項目[1]至[3]及[3-1]中任一項之化合物，其中R9 表示可經1至3個R15 取代之吡唑，或其鹽； [8]如前述項目[1]至[3]、[3-1]及[7]中任一項之化合物，其中由通式(I)表示之化合物由通式(I-2)表示
Figure 02_image022
其中所有符號表示與前述項目[1]或[5]中所描述係相同之含義； 或其鹽； [9]如前述項目[1]至[3]、[3-1]、[7]及[8]中任一項之化合物，其中化合物為： (1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮； (2) (5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (3) [5-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (4) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮或 (5) (5-環丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮 或其鹽； [10]如前述項目[1]之化合物，其中R1 表示-CONR10 R11 或其鹽； [11]如前述項目[1]或[10]之化合物，其中R10 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基或1-氰基環丙基，或其鹽； [11-1]如前述項目[11]之化合物，其中由通式(I)表示之化合物由通式(I-02)表示
Figure 02_image024
其中R10-1 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基或1-氰基環丙基； 其他符號表示與前述項目[1]中所描述係相同之含義； 或其鹽； [12]如前述項目[10]、[11]或[11-1]之化合物，其中R9 表示可經1至3個R14 取代之咪唑，或其鹽； [13]如前述項目[1]、[10]至[12]及[11-1]中任一項之化合物，其中由通式(I)表示之化合物由通式(I-3)表示
Figure 02_image026
其中R10-1 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基或1-氰基環丙基； 其他符號表示與前述項目[1]或[5]中所描述係相同之含義； 或其鹽； [14]如前述項目[1]、[10]至[13]及[11-1]中任一項之化合物，其中化合物為： (1) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-6-甲基-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (2) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (3) (1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺或 (4) (1R,5S,6r)-N-(1-氰基環丙基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺 或其鹽； [15]如前述項目[10]、[11]及[11-1]之化合物，其中R9 表示可經1至3個R15 取代之吡唑，或其鹽； [16]如前述項目[1]、[10]、[11]、[11-1]及[15]中任一項之化合物，其中由通式(I)表示之化合物由通式(I-4)表示
Figure 02_image028
其中所有符號表示與前述項目[1]或[13]中所描述係相同之含義； 或其鹽； [17]如前述項目[1]、[10]、[11]、[11-1]、[15]及[16]中任一項之化合物，其中化合物為： (1) (1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (2) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-6-甲基-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (3) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-N-甲基-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺或 (4) (1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基環丙基)-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺， 或其鹽； [18]一種醫藥組合物，其包含如前述項目[1]之由通式(I)表示之化合物或其鹽，及醫藥學上可接受之載劑； [19]如前述項目[18]之醫藥組合物，其為KDM5抑制劑； [20]如前述項目[18]或[19]之醫藥組合物，其為針對KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑； [21-1]如前述項目[20]之醫藥組合物，其中KDM5相關疾病為過度增生性疾病、癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、多發性硬化症、亨廷頓氏病、阿茲海默症、囊腫纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、哮喘、過敏性病症、炎症、神經病症、激素相關疾病、與器官移植相關聯之病況、免疫缺乏症、破壞性骨症、增生性病症、傳染性疾病、與細胞死亡相關聯之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝臟疾病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、CNS病症、骨髓增生性病症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、路易體疾病(Lewy body disease)、額顳葉退化、輕度認知障礙、認知障礙、腦血管疾病、精神***症、抑鬱、焦慮症、躁鬱症、泛自閉症障礙、注意力缺乏/過動症、學習障礙、運動障礙、強迫症、人格障礙、睡眠障礙、譫妄、肌萎縮性脊髓側索硬化症、發育障礙、智能障礙、創傷後壓力症或肝炎； [21-2]如前述項目[20]之醫藥組合物，其中KDM5相關疾病為癌症或阿茲海默症； [22]一種針對KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑，其包含如項目[1]之由通式(I)表示之化合物或其鹽作為活性組分，其中預防劑及/或治療劑與選自由以下各者組成之群之至少一種藥品一起投與：鹽酸多奈派齊(donepezil hydrochloride)、加蘭他敏氫溴酸鹽(galantamine hydrobromide)、石杉鹼A、艾地苯醌(idebenone)、乙醯左旋肉鹼鹽酸鹽(levacecarnine hydrochloride)、鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)、鹽酸美金剛/鹽酸多奈派齊、來自豬腦蛋白之蛋白水解肽碎片、雷斯替明酒石酸鹽(rivastigmine tartrate)、鹽酸他可林(tacrine hydrochloride)及阿杜卡努單抗(aducanumab)。 [23]一種用於預防及/或治療KDM5相關疾病之方法，其包含向哺乳動物(較佳地，需要其之患者)投與有效量之如前述項目[1]之由通式(I)表示的化合物或其鹽； [24]如前述項目[1]之由通式(I)表示之化合物，或其鹽，其用於預防及/或治療KDM5相關疾病；及 [25]一種如前述項目[1]之由通式(I)表示之化合物或其鹽的用途，其用於製造針對KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑。 [本發明之有利效應]
如本文中所揭示之由通式(I)表示之化合物或其鹽(下文中統稱為本發明化合物)具有KDM5抑制活性。因此，本發明化合物可用作針對諸如以下各者之疾病的治療性及/或預防劑：過度增生性疾病、癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、多發性硬化症、亨廷頓氏病、阿茲海默症、囊腫纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、哮喘、過敏性病症、炎症、神經病症、激素相關疾病、與器官移植相關聯之病況、免疫缺乏症、破壞性骨症、增生性病症、傳染性疾病、與細胞死亡相關聯之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝臟疾病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、CNS病症、骨髓增生性病症、帕金森氏症、路易體疾病、額顳葉退化、輕度認知障礙、認知障礙、腦血管疾病、精神***症、抑鬱、焦慮症、躁鬱症、泛自閉症障礙、注意力缺乏/過動症、學習障礙、運動障礙、強迫症、人格障礙、睡眠障礙、譫妄、肌萎縮性脊髓側索硬化症、發育障礙、智能障礙、創傷後壓力症或肝炎。
如本文中所使用之「鹵素」之實例包括氟、氯、溴及碘原子。
如本文中所使用之「C1-4烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基及異丁基。
如本文中所使用之「1至9個氘化C1-4烷基」包括CH2 D-、CHD2 -、CD3 -、CD3 CD2 -、CD3 CD2 CD2 -、(CD3 )2 CD-、CD3 CD2 CD2 CD2 -、CD3 CD2 CD(CD3 )-、(CD3 )3 C-及(CD3 )2 CDCD2 -及其類似者(D意謂氘)。
如本文中所使用之「C1-8烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,3-二甲基丁基、庚基及辛基。
如本文中所使用之「C1-4烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及異丁氧基。
如本文中所使用之「C1-4鹵烷基」包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟(異丙基)、全氟丁基、全氟(二級丁基)、全氟(三級丁基)及全氟(異丁基)及其類似者。
如本文中所使用之「C1-8鹵烷基」包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟(異丙基)、全氟丁基、全氟(二級丁基)、全氟(三級丁基)、全氟(異丁基)、全氟戊基、全氟己基、全氟庚基及全氟辛基及其類似者。
如本文中所使用之「C3-5環烷基」之實例包括環丙基、環丁基及環戊基。
如本文中所使用之「C3 -5環烷烴」之實例包括環丙烷、環丁烷及環戊烷環。
如本文中所使用之「C3-5環烷烴」之實例(其中C3-5環烷烴之碳原子可經選自1至2個N、O及S之雜原子置換)包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、異㗁唑啶、異噻唑啶、咪唑啶、㗁唑啶、噻唑啶及1,3-二氧雜環戊烷環及其類似者。
如本文中所使用之「C3-7環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.0]己基、雙環[2.1.1]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[3.1.1]庚基及其類似者。
如本文中所使用之「5至9員芳族雜環」之實例包括「含有1至4個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至9員芳族雜環」及其類似者。「含有1至4個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至9員芳族雜環」之實例包括1,2,5-㗁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,4-噻二唑、異噻唑、1,3,4-噻二唑、苯并[d]異噻唑、異㗁唑、1,3,4-㗁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并[d]異㗁唑、[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶或[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶環及其類似者。
如本文中所使用之「5員非芳族雜環」之實例包括「含有1至4個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5員非芳族雜環」及其類似者。「含有1至4個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5員非芳族雜環」之實例包括2,3-二氫-1,2,3-㗁二唑、2,3-二氫-1,2,3-噻二唑、2,3-二氫-1,2,4-㗁二唑、2,3-二氫-1,2,4-噻二唑、2,3-二氫-1,2,5-㗁二唑、2,3-二氫-1,2,5-噻二唑、2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑、2,3-二氫-1,3,4-噻二唑、2,3-二氫-1H-1,2,3-***、2,3-二氫-1H-1,2,4-***、2,3-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫-1H-吡唑、2,3-二氫-1H-吡咯、2,3-二氫-1H-四唑、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫異噻唑、2,3-二氫異㗁唑、2,3-二氫㗁唑、2,3-二氫噻唑、2,3-二氫噻吩、4,5-二氫-1,2,3-㗁二唑、4,5-二氫-1,2,3-噻二唑、4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑、4,5-二氫-1,2,4-噻二唑、4,5-二氫-1H-1,2,3-***、4,5-二氫-1H-1,2,4-***、4,5-二氫-1H-咪唑、4,5-二氫-1H-吡唑、4,5-二氫-1H-四唑、4,5-二氫異噻唑、4,5-二氫異㗁唑、4,5-二氫㗁唑及4,5-二氫噻唑環及其類似者。
如本文中所使用之「C3至12單或雙環碳環」之實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、苯、茚、二氫茚、萘、二氫萘及四氫萘環及其類似者。
如本文中所使用之「5至9員單或雙環雜環」之實例包括「含有1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1個硫原子之5至9員單或雙環雜環」及其類似者。「含有1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1個硫原子之5至9員單或雙環雜環」之實例包括吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、噠𠯤、呋喃、哌喃、噻吩、硫代哌喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、㗁二唑、㗁 𠯤、㗁二𠯤、噻二唑、噻𠯤、噻二𠯤、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡𠯤、四氫吡𠯤、哌𠯤、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠𠯤、四氫噠𠯤、全氫噠𠯤、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫哌喃、四氫哌喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫代哌喃、四氫硫代哌喃、二氫㗁唑、四氫㗁唑(㗁唑啶)、二氫異㗁唑、四氫異㗁唑(異㗁唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫㗁二唑、四氫㗁二唑(㗁二唑啶)、二氫㗁𠯤、四氫㗁 𠯤、二氫㗁二𠯤、四氫㗁二𠯤、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻𠯤、四氫噻𠯤、二氫噻二𠯤、四氫噻二𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉、氧硫𠮿、二氧雜環戊烷、二㗁烷、間二氧雜環戊烯、吲哚、苯并咪唑、苯并***、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并㗁唑、吲哚啉、二氫苯并咪唑、二氫苯并***、二氫吲唑、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩及二氫苯并㗁唑環及其類似者。
在本發明中，除非特定陳述，否則符號：
Figure 02_image030
指示鍵突出於紙之平面以上(亦即，β-組態)，且符號： 在本發明中，除非特定陳述，否則符號：
Figure 02_image032
指示鍵突出於紙之平面以下(亦即，α-組態)，且符號：
Figure 02_image034
指示鍵為α-組態、β-組態或此等組態在任意比例下之混合物，如熟習此項技術者所顯而易見。
在本發明中，R1 為較佳地(例如) Cyc1或-CONR10 R11 ，更佳地(例如) Cyc1，且尤其較佳地(例如) 5員非芳族雜環。
在本發明中，Cyc1為較佳地(例如)可經1至5個R12 取代之5員非芳族雜環，更佳地(例如) 2,3-二氫-1,2,5-㗁二唑、2,3-二氫-1,2,5-噻二唑、4,5-二氫-1,2,3-㗁二唑、4,5-二氫-1,2,3-噻二唑、4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑、4,5-二氫-1,2,4-噻二唑、4,5-二氫-1H-1,2,3-***、4,5-二氫異噻唑或4,5-二氫異㗁唑，其中各者可經1至5個R12 取代；尤其較佳地(例如) 4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑或4,5-二氫異㗁唑，其中各者可經1至5個R12 取代；且特別較佳地(例如)可經1至5個R12 取代之4,5-二氫異㗁唑。
在本發明中，Cyc1亦為較佳地(例如)可經1至5個R12 取代之5至9員芳族雜環；更佳地(例如) 1,2,5-㗁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,4-噻二唑、異噻唑、1,3,4-噻二唑、苯并[d]異噻唑、異㗁唑、1,3,4-㗁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并[d]異㗁唑、[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶或[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶，其中各者可經1至5個R12 取代；且尤其較佳地(例如)異㗁唑、1,3,4-㗁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并[d]異㗁唑、[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶或[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶，其中各者可經1至5個R12 取代。
在本發明中，R12 為較佳地(例如) (1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基，或(10)兩個R12 以及附接至此等R12 之原子可形成C3-5環烷烴；更佳地(例如) (1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3)可經1至3個R17 取代之苯基，或(4)兩個R12 以及附接至此等R12 之原子可形成C3-5環烷烴；且尤其較佳地(例如) C1-4烷基，或兩個R12 以及附接至此等R12 之原子可形成C3-5環烷烴。
在本發明中，R17 為較佳地(例如) C1-4烷基或C1-4烷氧基。 在本發明中，Cyc2為較佳地(例如)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、苯、吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、噠𠯤、呋喃、哌喃、噻吩、硫代哌喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、㗁二唑、㗁 𠯤、㗁二𠯤、噻二唑、噻𠯤、噻二𠯤、吲哚、苯并咪唑、苯并***、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并㗁唑、吲哚啉、二氫苯并咪唑、二氫苯并***、二氫吲唑、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩或二氫苯并㗁唑，其中各者可經1至5個R13 取代；且更佳地(例如)環丙烷、苯、吡啶、噻吩、噻唑或吲哚啉，其中各者可經1至5個R13 取代。
在本發明中，R10 為較佳地(例如)異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基或1-氰基環丙基。
在本發明中，R13 為較佳地(例如) C1-4烷基或C1-4烷氧基。 在本發明中，R11 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R2 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R3 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R4 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R5 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R6 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R7 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R8 為較佳地(例如)氫原子或C1-4烷基。 在本發明中，R9 為較佳地(例如)可經1至3個R14 取代之咪唑。 在本發明中，R9 亦為較佳地(例如)可經1至3個R15 取代之吡唑。
在本發明中，R14 為較佳地(例如) (1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基、(3)經可經1至3個R16 取代之Cyc3取代的C1-8烷基或(4)經苯氧基取代之C1-8烷基，且更佳地(例如) (1) C1-8烷基或(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基。
在本發明中，Cyc3為較佳地(例如)苯基或C3-7環烷基。 在本發明中，R16 為較佳地(例如) C1-4烷基或氰基。
在本發明中，R15 為較佳地(例如) (1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基、(3)經可經1至3個R21 取代之Cyc3取代的C1-8烷基，且更佳地(例如) (1) C1-8烷基或(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基。
在本發明中，Cyc4為較佳地(例如)苯基或C3-7環烷基。 在本發明中，R21 為較佳地(例如) C1-4烷基或氰基。
在本發明中，通式(I)之實例較佳地包括通式(I-1A)：
Figure 02_image036
其中所有符號具有與以上相同之含義，
在本發明中，通式(I)之實例較佳地包括通式(I-1)：
Figure 02_image038
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-1A-1)：
Figure 02_image040
其中R2 表示氫原子或C1-4烷基； R14 表示(1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基或(5)經苯氧基取代之C1-8烷基； 其中R12-1 及R12-2 獨立地表示C1-4烷基；及 R12-1 及R12-2 以及鍵結至該R12-1 及R12-2 之原子可形成C3-5環烷烴；
通式(I-2)：
Figure 02_image042
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-2-1)：
Figure 02_image044
其中R2 表示氫原子、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基； R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； 其中R12-1 及R12-2 獨立地表示C1-4烷基；及 R12-1 及R12-2 以及鍵結至該R12-1 及R12-2 之原子可形成C3-5環烷烴；
通式(I-3A)：
Figure 02_image046
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-3)：
Figure 02_image048
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-4)：
Figure 02_image050
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-5)：
Figure 02_image052
其中R12H 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3 R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基，且其他符號具有與以上相同之含義，
通式(I-6)：
Figure 02_image054
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-7)：
Figure 02_image056
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-7-1)：
Figure 02_image058
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-8)：
Figure 02_image060
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-8-1)：
Figure 02_image062
其中R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-9)：
Figure 02_image064
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-10)：
Figure 02_image066
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-11)：
Figure 02_image068
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-11-1)：
Figure 02_image070
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-12)：
Figure 02_image072
其中所有符號具有與以上相同之含義， 通式(I-12-1)：
Figure 02_image074
其中R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-13)：
Figure 02_image076
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-13-1)：
Figure 02_image078
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3 R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-14)：
Figure 02_image080
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-14-1)：
Figure 02_image082
其中R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3 R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-15)：
Figure 02_image084
其中n表示0至4之整數，且其他符號具有與以上相同之含義，
通式(I-15-1)：
Figure 02_image086
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； n表示0至4之整數，較佳地，n為0； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-16)：
Figure 02_image088
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-16-1)：
Figure 02_image090
其中R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； n表示0至4之整數，較佳地，n為0； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-17)：
Figure 02_image092
其中所有符號具有與以上相同之含義， 通式(I-17-1)：
Figure 02_image094
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； n表示0至4之整數，較佳地，n為0； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素；
通式(I-18)：
Figure 02_image096
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-18-1)：
Figure 02_image098
其中R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基， n表示0至4之整數，較佳地，n為1； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素。
通式(I-19)：
Figure 02_image100
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-20)：
Figure 02_image102
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-21)：
Figure 02_image104
其中m表示0至2之整數，且其他符號具有與以上相同之含義，
通式(I-21-1):
Figure 02_image106
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R13 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素；及 m表示0至2之整數。
通式(I-22)：
Figure 02_image108
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-23)：
Figure 02_image110
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-24)：
Figure 02_image112
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-25)：
Figure 02_image114
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-26)：
Figure 02_image116
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-27)：
Figure 02_image118
其中R13H 表示氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素，且其他符號具有與以上相同之含義，
通式(I-28)：
Figure 02_image120
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-29)：
Figure 02_image122
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-30)：
Figure 02_image124
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-31)：
Figure 02_image126
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-32)：
Figure 02_image128
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-33)：
Figure 02_image130
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-33-1)：
Figure 02_image132
其中R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素；
通式(I-34)：
Figure 02_image134
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-34-1)：
Figure 02_image136
其中R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H1 表示(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(3) C3-7環烷基、(4) C1-4鹵烷基、(5) C1-4烷氧基、(6)可經1至3個R17 取代之苯基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基、(9)吡啶基或(10) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基；較佳地，R12H2 表示(1)氫原子、(2) C1-4烷基、(4) C1-4鹵烷基、(7)經苯基取代之C1-4烷基、(8)二甲基胺基； 且R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素；
通式(I-35)：
Figure 02_image138
其中所有符號具有與以上相同之含義，
通式(I-35-1)：
Figure 02_image140
其中R2 表示氫原子、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基； R14 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R10 表示C1-8烷基或C1-8鹵烷基，較佳地，R10 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基；及 R11 表示氫原子或C1-4烷基；
通式(I-36)：
Figure 02_image142
其中所有符號具有與以上相同之含義；
及通式(I-36-1-1)：
Figure 02_image144
其中R2 表示氫原子、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基； R15 表示(1) C1-8烷基或(3) C1-8鹵烷基； R10 表示C1-8烷基或C1-8鹵烷基，較佳地，R10 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基；及 R11 表示氫原子或C1-4烷基。
在本發明中，通式(I)之實例較佳地包括通式(I-37)：
Figure 02_image146
其中所有符號具有與以上相同之含義。
在本發明中，通式(I)之實例較佳地包括通式(I-01)：
Figure 02_image148
其中所有符號具有與以上相同之含義。
在本發明中，通式(I)之實例較佳地包括通式(I-02)：
Figure 02_image150
其中所有符號具有與以上相同之含義。
在本發明中，通式(I-1)至(I-36)之3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環上之與由R1 、R3 及R4 表示的取代基對應之取代基之立體組態較佳地在相同方向上，如通式(I-37)。
在本發明中，或在通式(I)或(I-1)中，化合物為較佳地(例如)： (1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (2) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮； (3) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (4) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (5) {1-[(2S)-丁-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R, 5S, 6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (6) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (7) (1-異丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (8) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮或 (9) [1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； 或其鹽。
在本發明中，或在通式(I)或(I-2)中，化合物亦為較佳地(例如)： (1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮； (2) (5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (3) [5-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (4) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮或 (5) (5-環丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮 或其鹽。
在本發明中，或在通式(I)或(I-3)中，化合物亦為較佳地(例如)： (1) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-6-甲基-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (2) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (3) (1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺或 (4) (1R,5S,6r)-N-(1-氰基環丙基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺 或其鹽。
在本發明中，或在通式(I)或(I-4)中，化合物亦為較佳地(例如)： (1) (1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (2) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-6-甲基-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (3) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-N-甲基-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺或 (4) (1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基環丙基)-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺， 或其鹽。 [異構體]
除非另外特定陳述，否則本發明涵蓋所有異構體。舉例而言，烷基、烷氧基及其類似者包括線性及分支鏈基團。此外，本發明涵蓋雙鍵、環及稠環之異構體(E形式、Z形式、順式形式及反式形式)、由於不對稱碳原子之異構體(R形式及S形式、α及β組態、對映異構體及非對映異構體)、具有光學旋轉活性之光學活性物質(D、L、d及l形式)、可由層析法分離之極性物質(高極性物質及低極性物質)、平衡化合物、旋轉異構體、其在任意比例下之混合物及外消旋混合物。本發明亦涵蓋互變異構體。 [鹽及溶劑合物]
本文中所揭示之由通式(I)表示之化合物的鹽涵蓋所有藥理學上可接受之鹽。藥理學上可接受之鹽較佳地為具有低毒性之水溶性鹽。適當之鹽之實例包括酸加成鹽(諸如無機酸鹽[實例：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及其類似者]、有機酸鹽[實例：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖酸鹽及其類似者]、具有酸性天然胺基酸之鹽[實例：天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽及其類似者]及其類似者)及其類似者。
鹽亦涵蓋四級銨鹽。四級銨鹽表示由通式(I)表示之化合物，其中其氮原子經R0 基團四級銨化。如本文中所使用之R0 基團表示(例如)可經苯基取代之C1-8烷基。
由通式(I)表示之化合物可根據熟知方法來轉換成鹽、N-氧化物及溶劑合物。
由通式(I)表示之化合物之N-氧化物表示其中氮原子經氧化的由通式(I)表示之化合物。N-氧化物可形成如上文所描述之鹽，諸如酸加成鹽。
由通式(I)表示之化合物、其鹽或其N-氧化物可形成具有(例如)水或醇類溶劑(諸如乙醇)之溶劑合物。溶劑合物較佳地具有低毒性且為水溶性的。
由通式(I)表示之化合物及其鹽可呈不形成溶劑合物之形式或可呈具有醫藥學上可接受之溶劑(諸如水及乙醇)之溶劑合物的形式。溶劑合物較佳地為水合物。由通式(I)表示之化合物或其鹽可根據熟知方法來轉換成溶劑合物。
由通式(I)表示之化合物及其鹽可形成具有適當共結晶體形成劑之共結晶體。共結晶體較佳地為醫藥學上可接受的，如與醫藥學上可接受之共結晶體形成劑一起形成。共結晶體經定義為典型地由2個或更多個分子藉由分子間相互作用(其不為離子鍵結)形成之結晶體。共結晶體可為中性分子與鹽之複合物。共結晶體可根據諸如熔融結晶、自溶劑再結晶或將組分一起實體研磨之熟知方法製備。適當共結晶體形成劑包括揭示於WO 2006/007448中之彼等共結晶體形成劑。
在本發明中，關於本發明化合物之所有敍述涵蓋由通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑合物(諸如水合物)、其N-氧化物或其共結晶體，或由通式(I)表示之化合物之鹽的溶劑合物(諸如水合物)、N-氧化物或共結晶體。
亦即，在本發明中，由通式(I)表示之化合物或其鹽涵蓋由通式(I)表示之化合物的溶劑合物(諸如水合物)、N-氧化物或共結晶體或由通式(I)表示之化合物之鹽的溶劑合物(諸如水合物)、N-氧化物或共結晶體。 [前驅藥]
由通式(I)表示之化合物之前驅藥係指藉由與酶、胃酸及其類似者反應在活體內轉換成由通式(I)表示之化合物的化合物。由通式(I)表示之化合物之前驅藥的實例包括：當由通式(I)表示之化合物具有胺基時，其中胺基醯基化、烷基化或磷酸化之化合物(例如其中其胺基轉換成二十醯基、丙胺醯基、戊基胺基羰基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯啶基甲基、特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、三級丁基或其類似者之由通式(I)表示之化合物)；當由通式(I)表示之化合物具有羥基時，其中羥基醯基化、烷基化、磷酸化或轉換成
Figure 110116409-A0304-12-01
酸酯(borate)之化合物(例如其中其羥基轉換成乙醯基、軟脂醯基、丙醯基、特戊醯基、丁二醯基、反丁烯二醯基、丙胺醯基、二甲基胺基甲基羰基或其類似者之由通式(I)表示之化合物)及其類似者。由通式(I)表示之化合物之前驅藥可為在生理條件下轉換成由通式(I)表示之化合物之一者，諸如揭示於「藥物發展(Iyakuhin no Kaihatsu)」, 第7卷「分子設計(Bunshi Sekkei)」, 第163-198頁, 1990, 廣川書店公司(Hirokawa Shoten Co.)中之彼等者。由通式(I)表示之化合物之前驅藥可藉由本身熟知之方法產生。由通式(I)表示之化合物之前驅藥可與由通式(I)表示之化合物類似地形成(例如)鹽，諸如酸加成鹽，或可形成與水或酒精類溶劑(諸如乙醇)之溶劑合物。 [經標記化合物]
在本發明中，由通式(I)表示之化合物或其鹽涵蓋所謂的經標記化合物，其中構成化合物之一些或所有原子經其同位素取代。經標記化合物可根據本身熟知之方法產生。可用於適合地標記之同位素之實例包括但不限於2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、16 N、17 O、18 O、35 S、36 Cl、77 Br、125 I及其類似者。 [產生方法] [用於產生本發明之化合物之方法]
由通式(I)表示之化合物或其鹽可藉由熟知方法產生，例如但不限於，在方案I至XII中表示之以下方法中所描述之方法、等效於此等方法之方法、在實例中所描述之方法、等效於實例中所描述之彼等者之方法或在綜合有機變換：官能基製備指南(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations), 第2版(Richard C. Larock, 約翰威利公司(John Wiley & Sons Inc.), 1999)中所描述之方法，改編自前述內容之方法或結合前述內容之方法。在下文中所描述之產生方法中，原材料化合物可為形成鹽之彼等者。鹽之實例包括上文所提及之彼等者，如由通式(I)表示之化合物之鹽。
Figure 02_image152
其中由通式(I)表示之化合物可藉由使由通式(III)表示之化合物及由通式(IV)表示之化合物經受醯胺化反應來產生。
醯胺化為已知的。舉例而言，其包括以下方法 (1)    經由醯基鹵化物， (2)    經由混合酸酐， (3)    使用縮合劑。
此等方法解釋如下。 (1)    經由醯基鹵化物之方法可例如藉由使羧酸與醯基鹵化物(例如，乙二醯氯或亞硫醯氯)在有機溶劑(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***或四氫呋喃)中或在無溶劑情況下在約-20℃至回流溫度下反應來進行。且隨後，所獲得醯基鹵化物衍生物可在存在鹼(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺等)之情況下在約0至40℃下在有機溶劑(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***或四氫呋喃)中與胺反應。作為替代方案，所獲得醯基鹵化物衍生物可在使用鹼性水溶液(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鈉)之有機溶劑(例如，二㗁烷、四氫呋喃)中在約-78至40℃下與胺反應。
(2)    經由混合酸酐之方法可例如藉由使羧酸與醯基鹵化物(例如，特戊醯氯、對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)在有機溶劑(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***、四氫呋喃)中或在無溶劑情況下、在存在鹼(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺)之情況下在約0至40℃下反應來進行。且隨後，所獲得混合酸酐衍生物可在有機溶劑(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***或四氫呋喃)中在約0至40℃下與胺反應。
(3)    使用縮合劑之方法可例如藉由使羧酸與胺在有機溶劑(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二***或四氫呋喃)中或在無溶劑情況下、在存在或不存在鹼(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲胺基吡啶)之情況下使用縮合劑(例如，1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物或1-丙烷磷酸環酐(PPA))在存在或不存在1-羥基苯并***(HOBt)之情況下在約0至40℃下反應來進行。
(1)、(2)及(3)中所描述之反應可在惰性氣體(例如，氬氣、氮氣)下進行以避免水以便獲得較佳結果。
由通式(III)表示之化合物可藉由使由通式(II)表示之化合物經受胺基之保護基之去保護反應來產生。 通式(II)中之P表示胺基之保護基。 P包括諸如苯甲氧羰基(Z)、三級丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯二苯)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙醯基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、苯甲氧基甲基(BOM)或2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
胺基之保護基之去保護反應可藉由每一保護基之適合條件進行。 舉例而言，三級丁氧基羰基(Boc)之去保護可利用酸性試劑(例如，HCl/二㗁烷、TFA或MsOH)在溶劑(例如，二㗁烷或二氯甲烷)中在0℃至40℃下進行。 舉例而言，苯甲氧羰基(Z)之去保護可藉由諸如氫及催化Pd-C之氫化條件在溶劑(例如，MeOH或EtOH等)中在20℃至60℃下進行。
胺基之保護基之去保護反應為熟知的且充分描述於T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis , 約翰威利(Wiley), 紐約, 1999中。
Figure 02_image154
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示：
Figure 02_image156
通式(II)可描述為方案II中之通式(II)-1。
由通式(II)-1表示之化合物可藉由使由通式(VII)表示之化合物及由通式(VIII)表示之化合物經受異㗁唑啉環化反應來產生。
異㗁唑啉環化反應可利用鹼(例如，三甲胺或DIPEA)及溶劑(例如，DMF等)在0℃至80℃下進行。 由通式(VII)表示之化合物可藉由使由通式(VI)表示之化合物經受氯化反應來產生。
氯化反應可利用氯化試劑(例如，N-氯丁二醯亞胺)在溶劑(例如，DMF等)中在約0℃至40℃下進行。 由通式(VI)表示之化合物可藉由使由通式(V)表示之化合物經受肟形成反應來產生。
肟形成反應可利用鹽酸羥胺、乙酸鉀及乙酸在溶劑(例如，EtOH等)中在約20℃至40℃下進行。
Figure 02_image158
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image160
通式(II)可描述為方案III中之通式(II)-2。
由通式(II)-2表示之化合物可藉由使由通式(IX)表示之化合物及由通式(X)表示之化合物經受醯胺化反應來產生。
醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。 由通式(II)-2表示之化合物可藉由使由通式(XII)表示之化合物及由通式(XIII)表示之化合物經受烷基化反應來產生。
烷基化反應可利用鹼(例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、丁基鋰、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS等)在溶劑(例如，THF、DMF、DMA、二***等)中在-78℃至40℃下進行。
由通式(XII)表示之化合物可藉由使由通式(IX)表示之化合物及由通式(XI)表示之化合物經受醯胺化反應來產生。
醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。
Figure 02_image162
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image164
通式(II)可描述為方案IV中之通式(II)-3。
由通式(II)-3表示之化合物可藉由使由通式(XV)表示之化合物經受羥基之氧化反應來產生。
羥基之氧化為已知的。舉例而言，其包括以下方法 (1)    戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化 (2)    DMSO氧化 (3)鉻試劑氧化。
此等方法解釋如下。 (1)    戴斯-馬丁氧化之方法可利用戴斯-馬丁高碘烷在溶劑(例如二氯甲烷)中在0℃至40℃下進行。 (2)    DMSO氧化之方法可利用DMSO及其活化劑(例如，乙二醯氯、亞硫醯氯或三氧化硫吡啶鎓複合物等)及鹼(例如三甲胺或DIPEA等)在-78℃至40℃下進行。 (3)    鉻試劑氧化之方法利用鉻氧化劑(例如PCC或PDC)在溶劑(例如二氯甲烷)中在-20℃至40℃下進行。
由通式(XV)表示之化合物可藉由使由通式(V)表示之化合物及由通式(XIV)表示之化合物經受加成反應來產生。 其中通式(XIV)中之M表示金屬(例如，Li、Na或K)或金屬鹵化物(MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、ZnBr或ZnI)。
加成反應可在溶劑(例如，THF)中在-78℃至0℃下在惰性氛圍(例如，乾燥氮氣或氬氣)下進行。
Figure 02_image166
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image168
通式(II)可描述為方案V中之通式(II)-4及(II)-4a。
由通式(II)-4表示之化合物可藉由使由通式(VII)表示之化合物及由通式(XVI)表示之化合物經受異㗁唑環化反應來產生。
異㗁唑環化反應可利用鹼(例如三甲胺等)在溶劑(例如二氯甲烷等)中在-20℃至40℃下進行。
由通式(II)-4a表示之化合物可藉由使由通式(XVII)表示之化合物及由通式(XVIII)表示之化合物經受偶合反應來產生。
偶合反應為熟知的且可藉由例如在有機溶劑(實例：苯、甲苯、二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷、四氫呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮或其混合溶劑)中利用鹼(實例：乙醇化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鉈、磷酸三鉀、氟化銫、氫氧化鋇、氟化四丁銨及其類似者)或其水溶液或其混合物在存在催化劑(實例：雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) ((A-taPhos)2 PdCl2 )、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )、雙(三苯膦)鈀二氯化物(PdCl2 (PPh3 )2 )、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、鈀黑、1,1'-雙(二苯基膦基二茂鐵)二氯鈀(PdCl2 (dppf)2 )、二烯丙基鈀二氯化物(PdCl2 (烯丙基)2 )、碘苯基雙(三苯膦)鈀(PhPdI(PPh3 )2 )及其類似者)之情況下在室溫至150℃下的反應來進行。
由通式(XVII)表示之化合物可藉由使由通式(II)-4表示之化合物經受溴化反應來產生。
溴化反應可利用溴化試劑(例如，NBS或溴等)在溶劑(例如DMF等)中在-20℃至40℃下進行。
Figure 02_image170
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image172
通式(II)可描述為方案VI中之通式(II)-5。
由通式(II)-5表示之化合物可藉由使由通式(VII)表示之化合物及由通式(XIX)表示之化合物經受1,2,4-㗁二唑啉環化反應來產生。
1,2,4-㗁二唑啉環化反應可利用鹼(例如三甲胺等)在溶劑(例如THF、甲苯或DMF等)中在0℃至40℃下進行。
Figure 02_image174
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image176
通式(II)可描述為方案VII中之通式(II)-6。
由通式(II)-6表示之化合物可藉由使由通式(XXII)表示之化合物經受1,3,4-㗁二唑環化反應來產生。
1,3,4-㗁二唑環化反應可利用脫水劑(例如，POCl3 等)在80℃至120℃下進行。 由通式(XXII)表示之化合物可藉由使由通式(XX)表示之化合物及由通式(XXI)-1或(XXI)-2表示之化合物經受醯胺化反應來產生。
醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。 由通式(XX)表示之化合物可藉由使由通式(IX)表示之化合物經受醯胺化反應來產生。 醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。
Figure 02_image178
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image180
通式(II)可描述為方案VIII中之通式(II)-7。
由通式(II)-7表示之化合物可藉由使由通式(II)-6表示之化合物及由通式(XXIII)表示之化合物經受替代反應來產生。
替代反應可利用酸性催化劑(例如，TsOH等)在溶劑(例如，二甲苯等)中在120℃至150℃下進行。 由通式(II)-7表示之化合物可藉由使由通式(XXIV)表示之化合物及由通式(XXIII)表示之化合物經受1,3,4-***環化反應來產生。 1,3,4-***環化反應可利用乙酸在0℃至100℃下進行。 由通式(XXIV)表示之化合物可藉由使由通式(XX)表示之化合物經受亞肼基甲醯胺形成反應來產生。
亞肼基甲醯胺形成反應可利用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺在溶劑(例如，乙腈或DMF等)中在100℃至120℃下進行。
Figure 02_image182
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image184
通式(II)可描述為方案IX中之通式(II)-8。
由通式(II)-8表示之化合物可藉由使由通式(XXVI)表示之化合物經受脫水四唑環化反應來產生。 脫水四唑環化反應可利用Tf2 O及TMSN3 在溶劑(例如，二氯甲烷等)中在0℃至30℃下進行。
由通式(XXVI)表示之化合物可藉由使由通式(IX)表示之化合物及由通式(XXV)表示之化合物經受醯胺化反應來產生。 醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。 其中R12 表示H，由通式(II)-8表示之化合物可藉由使由通式(XXVIII)表示之化合物經受四唑環化反應來產生。 四唑環化反應可利用NaN3 及NH4 Cl在溶劑(例如，DMF等)中在100℃至140℃下進行。
由通式(XXVIII)表示之化合物可藉由使由通式(XXVII)表示之化合物經受腈形成反應來產生。 腈形成反應可利用脫水劑(例如，三聚氯化氰、亞硫醯氯或P2 O5 等)在溶劑(例如，DMF、苯、甲苯或二甲苯等)中在100℃至140℃下進行。
由通式(XXVII)表示之化合物可藉由使由通式(IX)表示之化合物及氨經受醯胺化反應來產生。 醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。
Figure 02_image186
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image188
， 通式(II)可描述如方案X中之一般通式(II)-9。
由通式(II)-9表示之化合物可藉由使由通式(XXX)表示之化合物經受[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶環化反應來產生。 [1,2,4]***并[4,3-a]吡啶環化反應可利用柏傑士(Burgess)試劑在溶劑(例如，乙腈等)中在100℃至140℃下進行。
由通式(XXX)表示之化合物可藉由使由通式(IX)表示之化合物及由通式(XXIX)表示之化合物經受醯胺化反應來產生。 醯胺化可藉由上文針對方案I中之通式(I)之製備所描述之相同方法來進行。
Figure 02_image190
其中方案I中之通式(II)中之R1 表示
Figure 02_image192
通式(II)可描述為方案IX中之通式(II)-10。
由通式(II)-10表示之化合物可藉由使由通式(XXXIII)表示之化合物經受[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶環化反應來產生。 [1,2,4]***并[4,3-a]吡啶環化反應可利用水合肼在50℃至70℃下進行，繼之以乙酸銅在溶劑(例如，乙酸乙酯等)中在20℃至40℃下之處理。
由通式(XXXIII)表示之化合物可藉由使由通式(XXXII)表示之化合物經受羥基之氧化反應來產生。 羥基之氧化反應可藉由上文針對方案IV中之通式(II)-3之製備所描述之相同方法進行。
由通式(XXXII)表示之化合物可藉由使由通式(V)表示之化合物及由通式(XXXI)表示之化合物經受加成反應來產生。 加成反應可藉由上文針對方案IV中之通式(XV)之製備所描述之相同方法進行。
其中由通式(IV)、(VIII)、(X)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)-1、(XXI)-2、(XXIII)、(XXV)、(XXVII)、(XXIX)及(XXXI)表示之化合物可為可商購的，或藉由(例如)綜合有機變換：官能基製備指南, 第2版(Richard C. Larock, 約翰威利公司, 1999)中描述的熟知方法及其類似者由商業化學品容易地製備。
其中由通式(V)表示之化合物可為可商購的或藉由方案XII中描述之方法來製備。
Figure 02_image194
其中由通式(V)表示之化合物可藉由使由通式(XXXIX)表示之化合物經受羥基之氧化反應來產生。
羥基之氧化反應可藉由上文針對方案IV中之通式(II)-3之製備所描述之相同方法進行。
由通式(XXXIX)表示之化合物可藉由使由通式(XXXVIII)表示之化合物經受保護交換反應來產生。 保護交換反應可利用氫氣、Pd催化劑(例如，Pd-C或Pd(OH)2-C 等)及於溶劑(例如，MeOH、EtOH或THF等)中之(Boc)2 O在20℃至40℃下進行。
由通式(XXXVIII)表示之化合物可藉由使由通式(XXXVII)表示之化合物經受酯還原反應來產生。 酯還原反應可利用於溶劑(例如，THF、二***或DME等)中之還原劑(例如，LiAlH4 、DIBAL-H、紅Al等)在-20℃至20℃下進行。
由通式(XXXVII)表示之化合物可藉由使由通式(XXXVIII)表示之化合物經受醯亞胺還原反應來產生。 醯亞胺還原反應可利用於溶劑(例如，THF、二***或DME等)中之硼烷還原劑(例如，BH3 THF、BH3 Me2 S或B2 H6 等)在20℃至80℃下進行。
由通式(XXXVII)表示之化合物可藉由使由通式(XXXV)表示之化合物及由通式(XXXVI)表示之化合物經受環丙烷化反應來產生。 環丙烷化反應可利用於溶劑(例如，二㗁烷等)中之MnO2 在20℃至100℃下進行。
由通式(XXXV)表示之化合物可藉由使由通式(XXXIV)表示之化合物經受腙形成反應來產生。 腙形成反應可利用水合肼及乙酸水溶液在0℃至40℃下進行。
其中由通式(XXXIV)及(XXXVI)表示之化合物可為可商購的，或藉由(例如)綜合有機變換：官能基製備指南, 第2版(Richard C. Larock, 約翰威利公司, 1999)中所描述之熟知方法及其類似者由商業化學品容易地製備。
在本文中所例示之反應中，可使用任何加熱方式，諸如水浴、油浴、砂浴及微波。
在本文中所例示之反應中，若適宜，則可使用支撐於聚合物(諸如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯及聚乙二醇)上之固相支撐試劑。
來自本文中所例示之反應之產品可藉由習知純化方式或藉由洗滌或再結晶來純化，該習知純化方式例如在常壓或減壓下蒸餾、使用矽膠、離子交換樹脂、清除劑樹脂或矽酸鎂之層析法(諸如高效液相層析法、薄層層析法或管柱層析法)。純化可在每一反應步驟之後或在一連串反應之後進行。 [毒性]
本發明化合物具有低毒性且因此可安全地用作藥劑。 [藥劑之應用]
本發明化合物具有KDM5抑制活性，且因此可用作針對哺乳動物中(特定而言，人類中)之KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑。
此類疾病之實例包括過度增生性疾病、癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、多發性硬化症、亨廷頓氏病、阿茲海默症、囊腫纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、哮喘、過敏性病症、炎症、神經病症、激素相關疾病、與器官移植相關聯之病況、免疫缺乏症、破壞性骨症、增生性病症、傳染性疾病、與細胞死亡相關聯之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝臟疾病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、CNS病症、骨髓增生性病症、帕金森氏症、路易體疾病、額顳葉退化、輕度認知障礙、認知障礙、腦血管疾病、精神***症、抑鬱、焦慮症、躁鬱症、泛自閉症障礙、注意力缺乏/過動症、學習障礙、運動障礙、強迫症、人格障礙、睡眠障礙、譫妄、肌萎縮性脊髓側索硬化症、發育障礙、智能障礙、創傷後壓力症及肝炎及其類似者。
尤其，本發明化合物對以下各者之預防及/或治療有用：癌症、亨廷頓氏病、阿茲海默症、帕金森氏症、路易體疾病、額顳葉退化、輕度認知障礙、認知障礙、腦血管疾病、精神***症、抑鬱、焦慮症、躁鬱症、泛自閉症障礙、注意力缺乏/過動症、學習障礙、運動障礙、強迫症、人格障礙、睡眠障礙、譫妄、肌萎縮性脊髓側索硬化症、發育障礙、智能障礙、創傷後壓力症或肝炎。本發明化合物特定適合於預防及/或治療癌症及阿茲海默症。
除了具有強KDM5抑制活性之外，本發明化合物具有極佳代謝穩定性且可在高濃度下存在於大腦中。
用於評估本發明化合物之藥理學活性之測試方法的實例包括小鼠中之認知障礙之改善的評估系統。舉例而言，藉由本發明化合物改善認知障礙可藉由使用以下方法來評估。
使用小鼠(16至23月齡雄性C57BL/6小鼠(日本查爾斯河實驗室公司(Charles River Laboratories Japan, Inc.)))。測試化合物及其媒劑每日一次經口投與歷時2週。此後，將藉由新穎物體識別(NOR)測試使用具有視訊攝影機之塑膠籠(ECON籠，CL-0107，345 mm * 403 mm * 177 mm，日本CLEA公司(CLEA Japan, Inc.))作為實驗設備來評估認知功能。評估執行於暗室中且光強度經調整為在實驗設備附近大致20 lux。為使動物適應評估環境，小鼠在試驗之開始之前至少1小時移動至評估室。研究將進行超過3天。對於在第1天適應實驗設備，小鼠置放於籠中且允許自由地移動10分鐘。在第2天之獲取試驗中，兩個相同物體(熟悉物體)置放於籠上且以相同方式執行10分鐘。兩個物體在平行於一個籠之長邊之線上相隔置放。物體與兩個鄰近表面之內壁之間的距離為10 cm。在第3天之測試試驗中，在獲取試驗中使用之物體中的一者由具有不同顏色及形狀之新穎物體替換，且動物以相同方式表現10分鐘。測試試驗在獲取試驗之後24小時(可接受範圍：23至25小時)開始。自測試試驗中記錄之視訊影像，量測每一物體之探索時間。自熟悉及新穎物體之探索時間，藉由以下等式計算總體探索時間與新穎物體識別比率。
總體探索時間(秒) = 熟悉物體之探索時間 + 新穎物體之探索時間 識別指數(%) = 100 * (新穎物體之探索時間 / 總體探索時間)
用於評估本發明化合物之藥理學活性之測試方法的實例包括細胞群落檢定及癌細胞中之細胞毒性分析。舉例而言，本發明化合物在癌細胞中之功效可藉由使用以下方法來評估。
MCF-7、T47D及MBA-MB231人乳腺癌細胞購自具有認證之ATCC。細胞經培養至多10至12個傳代，隨後由來自早期傳代之細胞替換，自收集以後保持於液氮中。細胞在具有1%青黴素/鏈黴素、2 mM L-麩醯胺酸、10%先前未活化之胎牛血清之高葡萄糖杜貝克改良伊格爾培養基(DMEM)中堅持生長。細胞在37℃及5% CO2 下維持於培養箱中且常規地傳代，移除DMEM、用PBS洗滌及使用適合量之胰蛋白酶/EDTA使其分離。
對於細胞群落檢定，在用化合物處理之後一小時，使用設置為200 V及6 mA之MLG 300/6-D設備(Gilardoni)使細胞曝光於X射線，以便產生1cGy/s之等效吸收劑量。隨後，細胞經採集、計數且隨後稀釋於含有化合物之生長培養基中。根據細胞株之倍增時間及輻射劑量來一式四份接種適當細胞數目。在此接種之後二十四小時，具有化合物之培養基經新的DMEM替換且細胞隨後經培養14天(足夠時間以允許至少六次細胞***)。在此生長時期之後，細胞經PBS洗滌兩次且隨後固定且在室溫下經由0.3%亞甲基藍及80%乙醇所製成的適合量之溶液染色30 min。在用ddH2O洗滌細胞兩次之後，在比色模式中用ChemiDoc XRS+成像系統(伯瑞(Bio-Rad))描繪培養盤。使用存活分數來計算DMSO及化合物樣本之對X射線之輻射-劑量反應曲線。平板培養效率及存活分數計算如下： 平板培養效率 = 所計數集落之數目/所平板培養細胞之數目 存活分數 = 平板培養效率/假樣本之平板培養效率
對於細胞毒性分析，根據製造商說明書來使用細胞計數套組8 (#CK04，DOJINDO)。MCF-7 T47D或MDA-MB231細胞懸浮液(5000個細胞/100µL/孔)經分配於96孔培養盤中。在24小時之後，化合物或DMSO經添加於生長培養基中且隨後細胞經照射。照射後四十八小時，10 μL之CCK-8溶液經添加至培養盤之各孔且再次培養1小時。使用VICTOR2 1420讀取器(珀金埃爾默(Perkin Elmer))來讀取在450 nm下之吸收率。
用於評估本發明化合物之藥理學活性之測試方法的實例包括對B型肝炎病毒抗原(HbsAg)之抑制之原代人肝細胞(PHH)分析。舉例而言，本發明化合物在PHH分析中之功效可藉由使用以下方法來評估。
原代人肝細胞(PHH) (拜歐克萊門IVT (Bioreclamation IVT))使用含有補充有1%青黴素/鏈黴素、4 pg/mL人重組胰島素、2 mM GlutaMAX、15 mM HEPES、1μM***、5%胎牛血清及0.2%抗生素混合物之威廉姆斯培養基E (William's Medium E)之平板培養培養基(生命科技(Life Technologies))來平板培養於塗佈膠原蛋白之燒瓶上。在37℃下之4小時培養之後，細胞經切換至含有補充有0.5%青黴素/鏈黴素、6.25 pg/mL人重組胰島素、6.25 pg/mL人轉鐵蛋白、6.25 ng/mL亞硒酸、1.25mg/mL牛血清白蛋白、5.35 pg/mL亞麻油酸、2 mM GlutaMAX、15 mM HEPES、0.1μM***、2%胎牛血清、2%DMSO及0.2%抗生素混合物之威廉姆斯培養基E之維持液(生命科學)。在次日，PHH在補充有4% PEG 8000 (普洛麥格(Promega))之維持液中經500基因組當量每細胞之基因型D (AD38衍生) HBV感染。在24小時培養之後，細胞經威廉姆斯培養基E洗滌三次且經饋送有新的維持液。在感染之後3天，經感染PHH細胞接種於在125 μΐ之維持液(生命科技)之最終體積中的含有化合物或DMSO之連續稀釋溶液(1%最終濃度)之在65000細胞每孔之密度下的預塗佈有膠原蛋白之96孔培養盤上。具有化合物之培養基每2至3天經補充。在12天之培養時間之後，使用多重化學發光(Mesoscale discovery，MSD)分析使用對HBsAg具有特異性之捕獲及偵測抗體對來量測上清液中之所分泌HBsAg。自劑量反應曲線與四參數方程式之擬合計算EC50值。
用於評估本發明化合物之藥理學活性之測試方法的實例包括社會挫敗應力模型中之抑鬱症狀之改善的評估系統。舉例而言，可藉由使用以下方法來評估社會挫敗模型中之本發明化合物之功效。
八週齡雄性DBA/2小鼠用於研究。社會挫敗應力經給定至小鼠。測試小鼠經置放於高度攻擊性CD-1小鼠籠中5分鐘。此時，CD-1小鼠將單方面地攻擊測試小鼠(身體應力)。在5分鐘之後，CD-1小鼠及測試小鼠藉由透明丙烯酸板分離且維持24小時(精神應力負擔)。此過程歷時5個連續日完成。在每日的社會挫敗應力之前2小時，經口給予該化合物或媒劑。此後，進行社會互動測試及蔗糖偏好測試。
對於社會互動測試，CD-1小鼠作為新穎小鼠經置放於42平方cm之盒子(目標區域)中。將測試小鼠(DBA/2小鼠)置放於該盒子中且藉由視訊追蹤系統(Any-Maze軟體)來量測3分鐘內在目標區域中消耗之時間。與新穎小鼠接觸之時間在憂鬱動物中減少。
對於蔗糖偏好測試，同時給定含有1%蔗糖溶液及普通水之瓶子。量測在4小時內消耗之蔗糖溶液及普通水之量，且所消耗蔗糖水之百分率(蔗糖偏好)用作失樂症之指示符。動物通常偏好甜的蔗糖，但處於失樂症狀態(一種抑鬱病況)之動物具有對蔗糖之降低偏好。
在出於醫藥學上之目的而使用本發明化合物後，本發明化合物可不僅用作單一藥品且亦用作與額外活性組分(例如下文中列出之彼等者)之組合藥品以用於以下目的：例如，(1)補充及/或增強其對預防、治療及/或減輕症狀之效應，(2)改善動力學及吸收，減小其劑量及/或(3)緩解其副作用。
當本發明化合物用於預防及/或治療阿茲海默症時，可與本發明化合物組合使用之藥品的實例包括對症劑，例如已知修改膽鹼能傳遞之彼等者，諸如M1及M3蕈毒鹼受體促效劑或異位調節劑、M2蕈毒鹼拮抗劑、M4促效劑或正向異位調節劑(PAM)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如四氫胺基吖啶、鹽酸多奈派齊及雷斯替明)、菸鹼受體促效劑或異位調節劑(諸如α7促效劑或異位調節劑或α4β2促效劑或異位調節劑)、PPAR促效劑(諸如PPARy促效劑)、5-HT4 受體促效劑或部分促效劑、組胺H3拮抗劑、5-HT6 受體拮抗劑或5HT1A 受體配體及NMDA受體拮抗劑或調節劑、5-HT2A 拮抗劑、5-HT7 拮抗劑、Dl促效劑或PAM、D4促效劑或PAM、D5促效劑或PAM、GABA-A a5反向促效劑或負向異位調節劑(NAM)、GABA-A a2/3促效劑或PAM、mGluR2調節劑(PAM或NAM)、mGluR3 PAM、mGluR5 PAM、PDE 1抑制劑、PDE 2抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDE 9抑制劑、PDE 10抑制劑、GlyTl抑制劑、DAAO抑制劑、ASCI抑制劑、AMPA調節劑、SIRT1活化劑或抑制劑、AT4拮抗劑、GalRl拮抗劑、GalR3配體、腺核苷Al拮抗劑、腺核苷A2a拮抗劑、a2A拮抗劑或促效劑、選擇性及非選擇性正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)或潛在疾病調節劑，諸如伽瑪(gamma)分泌酵素抑制劑或調節劑、阿爾法(alpha)分泌酵素活化劑或調節劑、澱粉狀蛋白凝集抑制劑、澱粉狀蛋白抗體、tau凝集抑制劑或tau磷酸化/激酶抑制劑、tau去磷酸化/磷酸酶活化劑、促***原活化蛋白激酶激酶4 (MKK4/MEK4/MAP2K4)抑制劑、c-Jun N端激酶(JNK)抑制劑、酪蛋白激酶抑制劑、促***原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2 (MK2)抑制劑、微管親和力調節激酶(MARK)抑制劑、週期蛋白依賴型激酶5 (CDK5)抑制劑、肝糖合成酶激酶-3 (GSK-3)抑制劑及tau微管蛋白激酶-1 (TTBK1)抑制劑。此類其他治療劑之進一步實例可為鈣通道阻斷劑、HMG-CoA (3-羥基-3-甲基-戊二醯基-CoA)還原酶抑制劑(斯他汀)及降脂劑、神經生長因子(NGF)模擬物、抗氧化劑、GPR3配體、纖維蛋白溶酶活化劑、腦啡肽酶(NEP)活化劑、胰島素降解酶(IDE)活化劑、褪黑激素MT1及/或MT2促效劑、TLX/NR2E1 (無尾X受體)配體、GluRl配體、晚期糖化最終產物受體(RAGE)拮抗劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、甲醯基肽樣受體-1 (FPRL-1)配體、GABA拮抗劑及分子與casL相互作用(MICAL)抑制劑，例如氧化還原酶(oxoreductase)抑制劑、CB1拮抗劑/反向促效劑、非類固醇抗炎藥(NSAID)、抗炎劑(例如可藉由提高或減少神經發炎來用於處理神經發炎之製劑)、澱粉狀蛋白前驅蛋白(APP)配體、抗澱粉狀蛋白疫苗及/或抗體、促進或提高澱粉狀蛋白流出及/或清除之製劑、組織蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑、EP2拮抗劑、11-貝他HSD1 (11-beta HSD1) (羥基類固醇去氫酶)抑制劑、肝臟X受體(LXR)促效劑或PAM、脂蛋白受體相關蛋白(LRP)模擬物及/或配體及/或增強劑及/或抑制劑、丁醯基膽鹼酯酶抑制劑、犬尿喹啉酸拮抗劑及/或犬尿胺酸轉胺酶抑制劑(KAT)、孤啡肽FQ/孤菲肽(NOP)/類鴉片樣受體1 (ORL1)拮抗劑、刺激性胺基酸轉運蛋白(EAAT)配體(活化劑或抑制劑)及纖維蛋白溶酶原活化抑制劑-1 (PAI-1)抑制劑、與降膽固醇劑及/或HMGCoA還原酶抑制劑(斯他汀)組合之菸酸及/或GPR109促效劑或PAM、地美波林(dimebolin)或類似製劑、抗組織胺、金屬結合/螯合劑、抗生素、生長激素促分泌物、降膽固醇劑、維生素E、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇流出促進劑及/或活化劑及胰島素上調劑，及其類似者。
本發明化合物可替代地與(例如)鹽酸多奈派齊、加蘭他敏氫溴酸鹽、石杉鹼A、艾地苯醌、乙醯左旋肉鹼鹽酸鹽、鹽酸美金剛、鹽酸美金剛/鹽酸多奈派齊、來自豬腦蛋白之蛋白水解肽碎片、雷斯替明酒石酸鹽、鹽酸他可林、阿杜卡努單抗(遺傳重組)或其類似者組合使用。
本發明化合物與額外藥品之組合藥品可以在一種調配物中含有兩種組分之併用藥物的形式投與，或單獨調配物可藉由相同或不同投與途徑投與。單獨調配物沒有必要同時投與且單獨調配物可利用時間差依序投與。當依序投與調配物時，次序或投與不受特定限制且可適當地調整以使得可獲得藥品之所要功效。
與本發明化合物組合使用之額外藥品之劑量可根據其臨床劑量或類似藥品而適當地增加或減小。本發明化合物與額外藥品之間的比率可藉由考慮到受試者之年齡及體重、投與方法、投與時間、目標疾病及病況及其類似者而適當地調整。一般而言，1重量份之本發明化合物可與呈在0.01至100重量份之範圍內之量的額外藥品組合。可使用複數種額外藥品。除了上文所提及之彼等者之外，額外藥品可為具有與上文所提及之彼等者相同之機制的藥品。此類額外藥品不僅包括現已發現之額外藥品且亦包括將來將發現之額外藥品。
本發明化合物之劑量可根據年齡、體重、病況、治療效應、投與方法、處理期及其類似者而改變。本發明化合物可在每次投與0.1 mg至300 mg之量下向成人經口投與每日一次至若干次，在每次投與0.1 mg至150 mg之量下向成人非經腸投與每日一次至若干次或靜脈內及持續地投與每日超過1小時至24小時。
如上文所描述，劑量可根據各種病況而改變，且因此小於上文所描述之劑量的量可在一些情況下足夠且超出以上劑量之量可在其他情況下為所需的。
當本發明化合物作為單一藥品或與額外藥品之組合藥品而用於預防及/或治療以上疾病時，作為活性組分之本發明物質一般與醫藥學上可接受之載劑(諸如各種添加劑或溶劑)一起調配且所獲得調配物全身性地或局部地及經口或非經腸投與。如本文中所使用之醫藥學上可接受之載劑意謂除一般用於醫藥調配物之活性組分以外的物質。醫藥學上可接受之載劑較佳地並不呈現藥理學活性，為無害的且在調配物之劑量下並不阻礙活性組分之治療效應。醫藥學上可接受之載劑亦可經使用以便提高活性組分及調配物之有用性，以促進調配物之產生，以穩定品質或改善可用性。具體而言，描述於「藥物添加劑百科全書(Iyakuhin Tenkabutsu Jiten)」, 2000, 日本化妝品成分標準(Yakuji Nippo Ltd.) (日本IPEC編(Ed.IPEC Japan))中之物質可根據需要而適當地選擇。
劑量形式之實例包括經口投與調配物(實例：錠劑、膠囊、顆粒、粉劑、口服液體、糖漿、口服膠狀物調配物及其類似者)、口腔調配物(實例：用於口腔之錠劑、用於口腔之噴霧調配物、用於口腔之半固體調配物、漱口水及其類似者)、用於注射之調配物(實例：注射劑及其類似者)、用於透析之調配物(實例：用於透析之製劑及其類似者)、用於吸入之調配物(實例：用於吸入之製劑及其類似者)、經眼調配物(實例：經眼溶液、經眼軟膏及其類似者)、經耳調配物(實例：滴耳劑及其類似者)、經鼻(nasologic)調配物(實例：鼻滴劑及其類似者)、經直腸調配物(實例：栓劑、用於直腸投與之半固體調配物、灌腸調配物及其類似者)、經***調配物(實例：經***錠劑、經***栓劑及其類似者)、皮膚調配物(實例：外用固體調配物、外用液體、噴霧調配物、軟膏、乳膏、凝膠、硬膏劑及壓敏黏著劑及其類似者)及其類似者。 [經口投與調配物]
經口投與調配物之實例包括錠劑、膠囊、顆粒、粉劑、口服液體、糖漿、口服膠狀物調配物及其類似者。經口投與調配物可分類為快速崩散調配物及釋放控制調配物，諸如腸道調配物及持續釋放調配物，在該等快速崩散調配物中活性組分自調配物之釋放不受特定控制，在該等釋放控制調配物中釋放根據目的藉由調整劑量設計及產生方法而控制。腸道調配物係指設計成主要在小腸中而非在胃中釋放活性組分之調配物，其目的在於避免活性組分在胃中分解或減小活性組分對胃之刺激。腸道調配物可一般藉由提供酸不溶性腸道基質(base)之包衣來產生。持續釋放調配物係指其中活性組分自調配物之釋放速率、釋放時間及釋放位點受控制之調配物，其目的在於降低投與頻率或減小副作用。持續釋放調配物可一般藉由使用用於持續釋放之適當製劑來產生。在經口投與調配物當中，膠囊、顆粒、錠劑可具備糖、糖醇、聚合物化合物及其類似者之適當塗膜，其目的在於易於攝入或避免活性組分之分解。 (1)錠劑
錠劑為具有某一形狀之經口投與固體調配物。其實例包括一般稱作錠劑之彼等者，諸如普通錠劑、膜衣錠劑、糖衣錠劑、多層錠劑及乾包衣錠劑以及經口崩散錠劑、咀嚼錠劑、起泡錠劑、可分散錠劑、可溶性錠劑及其類似者。普通錠劑可一般根據以下程序(a)、(b)或(c)來產生： (a)活性組分與諸如媒劑、結合劑及崩散劑之添加劑混合以獲得均質混合物，該均質混合物藉由適當方法使用水或含有結合劑之溶液來粒化，與潤滑劑及其類似者混合，經壓縮及模製； (b)活性組分與諸如媒劑、結合劑及崩散劑之添加劑混合以獲得隨後直接經壓縮及模製之均質混合物，或與添加劑一起製備之顆粒與活性組分、潤滑劑及其類似者混合以獲得隨後經壓縮及模製之均質混合物； (c)活性組分與諸如媒劑及結合劑之添加劑混合以獲得均質混合物，該均質混合物隨後潤濕及與溶劑一起捏合、在某一模具中模製及藉由適當方法乾燥。膜衣錠劑可一般藉由向普通錠劑提供聚合物及其類似者之適當薄塗膜來產生。糖衣錠劑可一般藉由向普通錠劑提供含有糖或糖醇之塗膜來產生。多層錠劑可根據適當方法藉由堆疊具有不同組合物之粉末顆粒層及壓縮及模製產品來產生。乾包衣錠劑可藉由用具有不同組合物之外部層包覆內部核心錠劑來產生。錠劑可根據適當熟知方法來形成為腸道錠劑或持續釋放錠劑。經口崩散錠劑、咀嚼錠劑、起泡錠劑、可分散錠劑及可溶性錠劑為藉由適當地選擇添加劑來向其賦予唯一功能之錠劑，且可根據上文針對錠劑所描述之產生程序來產生。經口崩散錠劑係指藉由在口腔中快速溶解或崩散攝入之錠劑；咀嚼錠劑係指藉由咀嚼攝入之錠劑；起泡錠劑係指在水中藉由快速起泡溶解或分散之錠劑；可分散錠劑係指在分散於水中之後攝入之錠劑；且可溶性錠劑係指在溶解於水中之後攝入之錠劑。起泡錠劑可藉由使用添加劑來產生，該添加劑為適當酸性物質、碳酸鹽、碳酸氫鹽及其類似者。 (2)膠囊
膠囊為含有膠囊殼層之調配物，該膠囊殼層填充有活性組分或包覆有膠囊基質之活性組分。其實例包括硬膠囊、軟膠囊及其類似者。硬膠囊可藉由以下各者來產生：使活性組分與諸如媒劑之添加劑混合以獲得均質混合物，或藉由適當方法獲得顆粒或模製物質，其隨後直接或在適當地模製之後添加至膠囊殼層。軟膠囊可藉由將活性組分與添加劑之混合物包裹於膠囊內及模製為具有諸如明膠之適當膠囊基質之某一形狀來產生，該適當膠囊基質藉由添加甘油、D-山梨醇或其類似者而具有提高之可塑性。膠囊可根據適當熟知方法來形成為腸道膠囊或持續釋放膠囊。膠囊基質可添加有著色劑、防腐劑或其類似者。 (3)顆粒
顆粒為粒化調配物。其實例包括一般稱作顆粒以及起泡顆粒之彼等者。顆粒可一般根據以下程序(a)、(b)或(c)來產生： (a)粉末活性組分與諸如媒劑、結合劑或崩散劑之添加劑混合以獲得隨後藉由適當方法粒化之均質混合物； (b)粒化活性組分與諸如媒劑之添加劑混合以獲得均質混合物； (c)粒化活性組分與諸如媒劑之添加劑混合以獲得隨後藉由適當方法粒化之均質混合物；顆粒可視情況具備膜或可使用適當熟知方法來形成為腸道顆粒或持續釋放顆粒。起泡顆粒可藉由使用添加劑來產生，該添加劑為適當酸性物質、碳酸鹽、碳酸氫鹽及其類似者。起泡顆粒係指藉由快速起泡在水中溶解或分散之顆粒。顆粒亦可藉由控制粒度來形成為精細顆粒。 (4)粉劑
粉劑為粉末調配物且可一般藉由將活性組分與諸如媒劑之添加劑混合以獲得均質混合物來產生。 (5)口服液體
口服液體為呈溶液或可流動及黏性凝膠之形式之調配物。其實例包括一般稱作口服液體以及酏劑、懸浮液、乳液、檸檬水(lemonade)及其類似者之彼等者。口服液體可一般藉由將活性組分與添加劑及純化水混合以均質地溶解、乳化或懸浮活性組分且視情況過濾產品來產生。酏劑係指含有具有甜味及香氣之乙醇之澄清口服液體。酏劑可一般藉由將固體活性組分或其浸液溶解在乙醇、純化水、調味劑及蔗糖、額外醣或甜味劑中且藉由過濾或其他方法獲得澄清液體來產生。懸浮液係指其中活性組分精細地及均質地懸浮之口服液體。懸浮液可一般藉由使固體活性組分懸浮在懸浮劑或額外添加劑及純化水或油中且根據適當方法使整個產品均質化來產生。乳液係指其中活性組分精細地及均質地乳化之口服液體。乳液可一般藉由將乳化劑及純化水添加至液體活性組分且根據適當方法使整個產品乳化及均質化來產生。檸檬水係指具有甜味及酸味之澄清口服液體。 (6)糖漿
糖漿為含有醣或甜味劑之黏稠液體或固體調配物。其實例包括用於糖漿之製劑。糖漿可一般藉由將活性組分溶解、混合、懸浮或乳化於蔗糖、其他醣或甜味劑之溶液或僅糖漿中且視情況煮沸產品繼之以在加熱同時過濾來產生。用於糖漿之調配物係指向其添加水以提供糖漿之顆粒狀或粉狀調配物且可有時稱為無水糖漿。用於糖漿之調配物可一般根據上文針對顆粒或粉劑所描述之產生程序藉由使用醣或甜味劑作為添加劑來產生。 (7)口服膠狀物調配物
口服膠狀物調配物為不具有可流動性之成形凝膠調配物。口服膠狀物調配物可一般藉由以下各者來產生：將活性組分與添加劑及聚合物凝膠基質混合，從而允許凝膠之形成且根據適當方法來塑形為某一形狀。 [口腔調配物] (1)用於口腔之錠劑
用於口腔之錠劑為向口腔投與之具有某一形狀之調配物。其實例包括糖衣錠、舌下錠劑、口頰錠、黏附錠劑、口嚼錠及其類似者。用於口腔之錠劑可一般根據針對錠劑所描述之產生程序來產生。糖衣錠係指在口腔中逐步地溶解或崩散且局部地應用於口腔或咽之用於口腔之錠劑；舌下錠劑係指在舌頭下快速溶解以允許經由口腔黏膜吸收活性組分之用於口腔之錠劑；口頰錠係指在臼齒與面頰之間逐步地溶解以允許經由口腔黏膜吸收活性組分之用於口腔之錠劑；黏附錠劑係指黏附於口腔黏膜之用於口腔之錠劑；且口嚼錠係指待經咀嚼以釋放活性組分之用於口腔之錠劑。 (2)用於口腔之噴霧調配物
用於口腔之噴霧調配物為噴灑呈霧狀物、粉末、發泡體或糊狀物之形式之活性組分的調配物。用於口腔之噴霧調配物可一般藉由以下各者產生：將活性組分及添加劑溶解或懸浮於溶劑或其類似者中，視情況將其過濾且將產品與液化氣體或壓縮氣體一起包裝至容器中，或藉由製備具有活性組分及添加劑之溶液或懸浮液且將產品包裝至噴灑泵附接至之容器中。 (3)用於口腔之半固體調配物
用於口腔之半固體調配物為待應用於口腔黏膜之調配物。其實例包括乳膏、凝膠、軟膏及其類似者。用於口腔之半固體調配物可一般藉由以下各者產生：將活性組分以及添加劑乳化於純化水及諸如凡士林之油組分中，或藉由將活性組分及添加劑與諸如聚合物凝膠或油或脂肪之基質混合且獲得均質混合物。乳膏係指呈水包油或油包水乳液之形式之半固體調配物且呈油包水乳液之形式的親油性調配物亦可稱為油基乳膏。乳膏可一般藉由以下各者產生：自凡士林或高級醇或其與諸如乳化劑之添加劑之混合物製備油相，單獨自純化水或其與諸如乳化劑之添加劑之混合物製備水相，將活性組分添加至油相或水相，加熱兩種相且將油相與水相混合直至均質以獲得乳液。凝膠係指凝膠調配物且其實例包括水基凝膠、油基凝膠及其類似者。水基凝膠可藉由將活性組分溶解或懸浮於諸如聚合物化合物之添加劑及純化水中且藉由加熱及冷卻或添加膠凝劑實現交聯來產生。油基凝膠可藉由將活性組分與諸如二醇或高級醇之液體油基質及添加劑混合來產生。軟膏係指含有溶解或分散於基質中之活性組分之半固體調配物。其實例包括基於油或脂肪之軟膏、水溶性軟膏及其類似者。基於油或脂肪之軟膏可一般藉由以下各者來產生：藉由將活性組分加熱、溶解或分散於其中來熔融基於油或脂肪之基質，諸如油或脂肪、包括石蠟之蠟及烴類，且混合及捏合以獲得均質混合物。水溶性軟膏可一般藉由以下各者來產生：藉由將活性組分加熱及混合及捏合於其中來熔融諸如聚乙二醇之水溶性基質以獲得均質混合物。 (4)漱口水
漱口水為局部地應用於口腔或咽之液體調配物且可包括在使用後溶解之固體調配物。漱口水可一般藉由將活性組分均質地溶解於溶劑及添加劑中且視情況過濾溶液來產生。在使用後溶解之固體調配物可一般根據針對錠劑及顆粒所描述之產生程序來產生。 [用於注射之調配物] (1)注射劑
注射劑為呈溶液、懸浮液或乳液或待在使用後溶解或懸浮之固體之形式的無菌調配物，其直接向身體組織及器官投與，諸如在皮膚下、在肌肉中或至血管。其實例包括一般稱作注射劑之彼等者以及凍乾注射劑、粉末注射劑、預填充注射器、藥筒、輸血劑、可植入注射劑、持續釋放注射劑及其類似者。注射劑可一般根據以下程序(a)或(b)來產生： (a)活性組分或活性組分與添加劑之混合物經溶解、懸浮或乳化於注射用水或另一水性溶劑或非水性溶劑中且產品經包裝至隨後經滅菌之注射用容器中； (b)活性組分或活性組分與添加劑之混合物經溶解、懸浮或乳化於注射用水或另一水性溶劑或非水性溶劑中且產品經受無菌過濾或產品以無菌方式均質地製備且裝入隨後經密封之注射用容器中。凍乾注射劑可一般藉由以下各者產生：將活性組分或活性組分與諸如媒劑之添加劑一起溶解於注射用水中，使溶液經受無菌過濾，將溶液裝入注射用容器中，繼之以凍乾或在專用於凍乾之容器中凍乾溶液，繼之以將產品包裝在注射用容器中。粉末注射劑可一般藉由無菌過濾及結晶以獲得粉末來產生，其直接或其與滅菌添加劑之混合物裝入注射用容器中。預填充注射器可一般藉由將活性組分或活性組分與添加劑之溶液、懸浮液或乳液裝入注射器中來產生。藥筒係指呈待置放於專用注射器中之含有藥品溶液之藥筒之形式的注射劑。含有藥品溶液之藥筒可一般藉由將活性組分或活性組分與添加劑之溶液、懸浮液或乳液裝入藥筒中來產生。輸注係指靜脈內投與100 mL或更多之注射劑。可植入注射劑係指呈固體或凝膠形式之注射劑，其待使用可植入工具或藉由手術應用於皮膚下或肌肉中以便經由長時段釋放活性組分。可植入注射劑可一般藉由與可生物降解聚合物化合物形成丸劑、微球體或凝膠來產生。持續釋放注射劑係指應用於肌肉中以便經由長時段釋放活性組分之注射劑且可一般藉由將活性組分溶解或懸浮於植物油中或獲得與可生物降解聚合物化合物之微球體懸浮液來產生。 [用於透析之調配物] (1)用於透析之製劑
用於透析之製劑為在使用後溶解之待用於腹膜透析或血液透析之液體調配物或固體調配物。其實例包括用於腹膜透析之製劑、用於血液透析之製劑及其類似者。用於腹膜透析之製劑係指用於腹膜透析的用於滲析之無菌劑且可一般藉由以下各者來產生：將活性組分及添加劑在某一量下於溶劑中之溶液或活性組分與添加劑之混合物裝入容器中，將其密封且視情況將其滅菌。待在使用後溶解之固體調配物可一般根據上文針對錠劑及顆粒所描述之產生程序來產生。用於血液透析之製劑係指用於血液透析的用於透析之製劑且可一般藉由將活性組分及添加劑在某一量下於溶劑中之溶液或活性組分與添加劑之混合物裝入容器中產生。待在使用後溶解之固體調配物可一般根據上文針對錠劑及顆粒所描述之產生程序來產生。 [用於吸入之調配物] (1)用於吸入之製劑
用於吸入之製劑為藉由吸入活性組分之噴霧劑來應用於支氣管或肺之調配物。其實例包括用於吸入之粉末製劑、用於吸入之液體製劑、用於吸入之噴霧劑及其類似者。用於吸入之粉末製劑係指待在預定量下作為固體顆粒之噴霧劑吸入之調配物，且可一般藉由製備活性組分之精細顆粒且視情況將其與諸如乳糖之添加劑混合以獲得均質混合物來產生。用於吸入之液體製劑係指待藉由噴霧器及其類似者應用的用於吸入之液體製劑且可一般藉由將活性組分均質地溶解或懸浮於溶劑、適當張力劑、pH控制劑及其類似者中且視情況過濾產品來產生。用於吸入之噴霧劑係指噴灑預定量之與推進劑一起包裝於容器中之活性組分的用於吸入之定量製劑。用於吸入之噴霧劑可一般藉由自活性組分、溶劑、適當分散劑、穩定劑及其類似者製備溶液或懸浮液且將產品與液體推進劑一起裝入與節流閥附接之耐壓容器中來產生。 [經眼調配物] (1)經眼溶液
經眼溶液為待在使用後溶解或懸浮之液體無菌調配物或固體無菌調配物，其應用於眼組織，諸如結膜囊。經眼溶液可一般藉由將活性組分及添加劑在某一量下於溶劑或其類似者中之溶液或懸浮液或活性組分與添加劑之混合物裝入容器中來產生。 (2)經眼軟膏
經眼軟膏為待應用於諸如結膜囊之眼組織之半固體無菌調配物，且可一般藉由將諸如凡士林之基質與活性組分之溶液或精細粉末之均質混合物裝入容器中來產生。 [經耳調配物] (1)滴耳劑
滴耳劑為液體或半固體調配物或待在使用後溶解或懸浮之固體調配物，其向外耳或中耳投與。滴耳劑一般藉由將活性組分及添加劑在某一量下於溶劑或類似者中之溶液或懸浮液或活性組分與添加劑之混合物裝入容器中來產生。 [經鼻調配物] (1)鼻滴劑
鼻滴劑為待向鼻腔或鼻黏膜投與之調配物且其實例包括鼻用粉劑、鼻用液體及其類似者。鼻粉劑係指待向鼻腔投與之精細粉末鼻滴劑且可一般藉由適當地製得活性組分之精細粉末且視情況將活性組分與添加劑混合以獲得均質混合物來產生。鼻用液體係指作為待在使用後溶解或懸浮之液體或固體且向鼻腔投與之鼻滴劑。鼻用液體可一般藉由將活性組分溶解或懸浮於溶劑及添加劑中且視情況過濾產品來產生。用於可使用之鼻用液體之添加劑包括張力劑、pH控制劑及其類似者。 [經直腸調配物] (1)栓劑
栓劑為具有某一形狀之半固體調配物，其應用於直腸中且藉由在體溫下熔融或在水中逐步地溶解或分散來釋放活性組分。栓劑可一般藉由以下各者來產生：將活性組分與諸如分散劑及乳化劑之添加劑之均質混合物溶解或均質地分散於藉由加熱及其類似者液化之基質中，將預定量之產品裝入容器中且將其固化/模製。用於可一般使用之栓劑之基質包括基於油或脂肪之基質及親水性基質。 (2)用於直腸投與之半固體調配物
用於直腸投與之半固體調配物為在肛門周圍或肛門中應用之調配物且其實例包括直腸乳膏、直腸凝膠、直腸軟膏及其類似者。用於直腸投與之半固體調配物可一般藉由以下各者產生：將活性組分以及添加劑乳化於純化水及諸如凡士林之油組分中，或藉由將活性組分及添加劑與作為聚合物凝膠或油或脂肪之基質均質地混合。經直腸乳膏可一般藉由以下各者產生：自凡士林或高級醇或其與諸如乳化劑之添加劑之混合物製備油相，單獨自純化水或其與諸如乳化劑之添加劑之混合物製備水相，將活性組分添加至油相或水相，加熱兩種相且將油相與水相混合直至均質以獲得乳液。經直腸凝膠係指凝膠調配物且其實例包括水基凝膠、油基凝膠及其類似者。水基凝膠可藉由將活性組分溶解或懸浮於諸如聚合物化合物之添加劑及純化水中且藉由加熱及冷卻或添加膠凝劑實現交聯來產生。油基凝膠可藉由將活性組分與諸如二醇或高級醇之液體油基質及添加劑混合來產生。經直腸軟膏係指含有溶解或懸浮於基質中之活性組分之半固體調配物且其實例包括基於油或脂肪之軟膏、水溶性軟膏及其類似者。基於油或脂肪之軟膏可一般藉由以下各者來產生：藉由將活性組分加熱、溶解或懸浮於其中來熔融基於油或脂肪之基質，諸如油或脂肪、包括石蠟之蠟及烴類，且混合及捏合以獲得均質混合物。水溶性軟膏可一般藉由以下各者來產生：藉由將活性組分加熱及混合及捏合於其中來熔融諸如聚乙二醇之水溶性基質以獲得均質混合物。 (3)灌腸調配物
灌腸調配物為待經由肛門應用之液體或黏性凝膠調配物。灌腸調配物一般藉由使用純化水或適當水性溶劑在某一量下將活性組分溶解或懸浮於溶劑或其類似者中且將產品裝入容器中來產生。可用於灌腸調配物之添加劑包括分散劑、穩定劑、pH控制劑及其類似者。 [經***調配物] (1)經***錠劑
經***錠劑為具有某一形狀之固體調配物，其應用於***中且藉由在水中逐步地溶解或分散來釋放活性組分。經***錠劑可一般根據上文針對錠劑所描述之產生程序來產生。 (2)經***栓劑
經道陰栓劑為具有某一形狀之半固體調配物，其應用於***中且藉由在體溫下熔融或在水中逐步地溶解或分散來釋放活性組分。經***栓劑可一般根據上文針對經直腸栓劑及其類似者所描述之產生程序來產生。 [皮膚調配物] (1)外用固體調配物
外用固體調配物為待應用或塗敷於包括頭皮或指甲之皮膚上之固體調配物且其實例包括外用粉劑。外用粉劑係指外用固體粉末調配物且可一般藉由將活性組分與諸如媒劑之添加劑混合以獲得隨後形成為粉劑之均質混合物來產生。 (2)外用液體
外用液體為待應用於包括頭皮或指甲之皮膚上之液體調配物且其實例包括擦劑、洗劑及其類似者。外用液體可一般藉由將活性組分溶解、乳化或懸浮於溶劑、添加劑及其類似者中且視情況過濾產品來產生。擦劑係指待擦進皮膚中之液體或混濁外用液體。洗劑係指含有溶解、乳化或細分散於水性液體中之活性組分之外用液體。洗劑可一般藉由製備活性組分、添加劑及純化水之溶液、懸浮液或乳液以獲得均質產品來產生。 (3)噴霧調配物
噴霧調配物為將呈霧狀物、粉末、發泡體或糊狀物之形式之活性組分噴灑在皮膚上的調配物且其實例包括外用噴霧劑、泵噴霧調配物及其類似者。噴霧調配物可一般藉由製備活性組分之溶液或懸浮液、視情況過濾產品且將產品裝入容器中來產生。外用噴霧劑係指噴灑活性組分以及包裝在容器中之液化氣體或壓縮氣體之噴霧調配物。外用噴霧劑可一般藉由製備活性組分之溶液或懸浮液且將產品與液體推進劑一起包裝至與連續噴射閥附接之耐壓容器中來產生。諸如分散劑及穩定劑之添加劑可視情況添加至外用噴霧劑。泵噴霧調配物係指藉助於泵噴灑容器中之活性組分之噴霧調配物。泵噴霧調配物可一般藉由溶解或懸浮活性組分及添加劑且將產品裝入泵附接至之容器中來產生。 (4)軟膏
軟膏為含有溶解或分散於基質中之活性組分之待應用於皮膚上的半固體調配物。其實例包括基於油或脂肪之軟膏、水溶性軟膏及其類似者。基於油或脂肪之軟膏可一般藉由以下各者來產生：藉由將活性組分加熱、溶解或懸浮於其中來熔融基於油或脂肪之基質，諸如油或脂肪、包括石蠟之蠟及烴類，且混合及捏合以獲得均質混合物。水溶性軟膏可一般藉由以下各者來產生：藉由將活性組分加熱及混合及捏合於其中來熔融諸如聚乙二醇之水溶性基質以獲得均質混合物。 (5)乳膏
乳膏為呈水包油或油包水乳液之形式之待應用於皮膚上的半固體調配物且呈油包水乳液之形式之親油性調配物亦可稱為油基乳膏。乳膏可一般藉由以下各者產生：自凡士林或高級醇或其與諸如乳化劑之添加劑之混合物製備油相，單獨自純化水或其與諸如乳化劑之添加劑之混合物製備水相，將活性組分添加至油相或水相，加熱兩種相且將油相與水相混合直至均質以獲得乳液。 (6)凝膠
凝膠為待應用於皮膚上之凝膠調配物且其實例包括水基凝膠及油基凝膠。水基凝膠可一般藉由將活性組分溶解或懸浮於諸如聚合物化合物之添加劑及純化水中且藉由加熱及冷卻或添加膠凝劑實現交聯來產生。油基凝膠可藉由將活性組分與諸如二醇或高級醇之液體油基質及添加劑混合來產生。 (7)硬膏劑及壓敏黏著劑
硬膏劑及壓敏黏著劑為待黏附於皮膚上之調配物且其實例包括膠帶及泥罨劑。硬膏劑及壓敏黏著劑可一般藉由將活性組分與作為聚合物化合物或其混合物之基質均質地混合、將混合物塗敷於支撐物或襯裡(釋放材料)上且將其塑形來產生。硬膏劑及壓敏黏著劑可形成為藉由使用釋放控制膜之經皮吸收調配物。諸如黏著劑或吸收促進劑之添加劑可視情況用於硬膏劑及壓敏黏著劑。膠帶係指含有包含極少水之基質之硬膏劑及壓感黏著劑且其實例包括硬膏劑及其類似者。膠帶可一般利用作為諸如樹脂、塑膠、橡膠或其類似者之不可溶於水之自然或合成聚合物化合物的基質藉由將活性組分或活性組分與添加劑之均質混合物塗敷於織物上或塗敷於塑膠膜上或併入塑膠膜中且將產品塑形來產生。膠帶亦可藉由將活性組分與基質或另一添加劑之混合物併入由釋放控制膜、支撐物及襯裡(釋放材料)製成之釋放材料中且將其塑形來產生。泥罨劑係指含有包含水之基質之硬膏劑及壓感黏著劑且可一般藉由將活性組分與諸如純化水或甘油之液體物質均質地混合或將諸如水溶性聚合物或吸水性聚合物之自然或合成聚合物化合物及純化水以及活性組分均質地混合及捏合、將混合物塗敷於織物或其類似者上且將其塑形來產生。
除非另外定義，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之熟習此項技術者通常所理解之含義相同的含義。
本文中明確地所引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考之內容可併入本文中作為本說明書之一部分。 [實例]
本發明藉助於並不限制本發明之實例及生物實例在下文中特別加以描述。本發明化合物及實例中所描述之化合物根據IUPAC命名法來命名。根據IUPAC命名法之定名可使用例如ACD/Name (版本2019.2.0，可自高級化學發展公司(Advanced Chemistry Development Inc.)獲得)、ACD/Name Batch (版本12.02.45356，可自高級化學發展公司獲得)或ChemDraw Professional (版本17.1.0.105或18.0.0.231，可自珀金埃爾默公司(PerkinElmer Inc.)獲得)來完成。在以下實例中之每一者中，實例之目標化合物之名稱隨後經描述為實例之數目，且化合物有時稱為「標題化合物」。分析方法
1 H NMR光譜經記錄於布魯克(Bruker) DRX-400儀器上且使用殘餘非氘化溶劑(分別在用於1 H NMR之7.26、2.50及3.31 ppm下之CHCl3 、DMSO、MeOH)。化學位移(δ)以百萬分率為單位給出且參考適當NMR溶劑峰值且根據編號圖來指定；其中共振經描述為s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、其組合(亦即td指示二重峰之三重峰)或m (多重峰)及br s (寬單峰)。
所使用之液相層析質譜(LCMS)系統為：通用 LCMS 程序 方法 1 島津(Simadzu) LC20-MS2010，安捷倫盆斯特(Agilent Pursit) 5 C18 20 × 2.0 mm，在50℃下。溶離用A：於4 L水中之1.5 mL TFA；B：於乙腈中之0.75 mL TFA。梯度： 梯度 - 時間       流速mL/min   %A          %B 0.00                      1.5            95           5 0.70                      1.5            5             95 1.10                      1.5            5             95 1.11                      1.5            95           5 1.50                      1.5            95           5 偵測 - MS，UV 220，254nm。MS電離方法 - 電噴射(陽離子)。方法 2 ： 島津LC20-MS2010，X橋盾(Xbridge Shield) RP-18，5 um，2.1 × 50mm，在50℃下。溶離用A：於4 L水中之0.8 mL NH3 -H2O；B：乙腈。梯度： 梯度 - 時間       流速mL/min   %A           %B 0.00                      1.0            50           50 2.00                      1.0            0             100 2.48                      1.0            0             100 2.49                      1.0            5             50 3.00                      1.0            50           50 偵測 - MS，UV 220，254nm。MS電離方法 - 電噴射(陽離子)。 管柱：X橋(XBridge) C18 3.5um 2.1 × 50mm；
所使用高效液相層析(HPLC)系統為：通用 HPLC 程序 方法 1 島津20A，終極(Ultimate) C18 3.0 × 50 mm，3um，在40℃下。溶離用A：於4 L水中之2.75 mL TFA；B：於乙腈中之2.5 mL TFA。梯度： 梯度 - 時間       流速mL/min   %A           %B 0.00                      1.2            70           30 6.00                      1.2            10           90 8.00                      1.2            10           90 8.01                      1.2            70           30 10.00                    1.2            70           30 偵測 - MS，UV 220，254nm。MS電離方法 - 電噴射(陽離子)。方法 2 島津20A，終極C18 3.0 × 50 mm，3um，在40℃下。溶離用A：於4 L水中之2.75 mL TFA；B：於乙腈中之2.5 mL TFA。梯度： 梯度 - 時間       流速mL/min   %A           %B 0.00                      1.2            90           10 6.00                      1.2            20           80 8.00                      1.2            20           80 8.01                      1.2            90           10 10.00                    1.2            90           10 偵測 - MS，UV 220，254nm。MS電離方法 - 電噴射(陽離子)。方法 3 ： 島津LC20-MS2020，X橋盾RP-18，5 um，2.1 × 50 mm，在50℃下。溶離用A：於4 L水中之0.8 mL NH3 ·H2 O；B：乙腈。梯度： 梯度 - 時間       流速mL/min   %A           %B 0.00                      0.8            90           10 6.00                      0.8            20           80 6.50                      0.8            20           80 6.51                      0.8            90           10 7.00                      0.8            90           10 偵測 - MS，UV 220，254nm。MS電離方法 - 電噴射(陽離子)。
所使用對掌性超臨界流體層析(SFC)系統為:對掌性 SFC 程序 方法 1 ： 管柱：ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um 行動相：A: CO2 B:IPA (0.05% DEA) 等度：40% B 流速：2.5 mL/min 管柱溫度：40℃ 背壓：100 bar方法 2 ： 管柱：Chiralcel OJ-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um 行動相：A: CO2 B: EtOH (0.05% DEA) 梯度：B在5 min內自5 %至40 %且B在0.5 min內自40 %至5 %，B在1.5 min內保持5 % 流速：2.5 mL/min 管柱溫度：35℃ ABPR：1500 psi方法 3 ： 管柱：Chiralcel OD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3 um 行動相：A: CO2 B: EtOH (0.05 % DEA) 梯度：B在5 min內自5 %至40 %且B在0.5 min內自40 %至5 %，B在1.5 min內保持5 % 流速：2.5 mL/min 管柱溫度：35℃ ABPR：1500 psi
縮寫 2-MeTHF = 2-甲基四氫呋喃； 4A MS = 分子篩，4A； DAST = N,N-二乙基胺基硫三氟化物； DCM = 二氯甲烷； DE = 二***； DEA = 二乙胺； DIPEA = 二異丙基乙胺； DMF = N,N-二甲基甲醯胺； DMP = 戴斯-馬丁高碘烷； DMSO = 二甲亞碸； dppf = 1,1'-二茂鐵雙(二苯基膦)； EA = 乙酸乙酯； EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺； HATU =1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯； MTBE = 甲基三級丁基醚； NBS = N-溴丁二醯亞胺； NCS = N-氯丁二醯亞胺； PE = 石油醚； TBHP = 三級丁基氫過氧化物； TEA = 三乙胺； TFA = 三氟乙酸； THF = 四氫呋喃； TLC = 薄層層析法且 X-Phos = 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯。
實例 1 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮
Figure 02_image196
(1R,5S,6r)-6-[(E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向 (1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(藥石公司(Pharmablock Inc.)，目錄號PBG0012) (2 g，9.47 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液添加AcOH (0.54 mL，9.47 mmol，1.0當量)、KOAc (0.93 g，9.47 mmol，1.0當量)。隨後向混合物添加NH2 OH·HCl (0.47 mL，11.36 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，得到白色懸浮液。將反應混合物傾入H2 O (40 mL)中且用EtOAc (40 mL × 3)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。 TLC：Rf=0.4，PE:EtOAc = 3 : 1； LC-MS方法1 0.694 min，MS (m/z) 170.8 (M -tBu, + H+ )；1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.13 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 0.5H), 2.10 (s, 1.5H), 1.80 (brs, 1H), 1.44 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-[(Z)- 氯基 ( 羥亞胺基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(2.2g，9.72 mmol)於DMF (18.4 mL)中之溶液添加N-氯丁二醯亞胺(1363 mg，10.21 mmol)，將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物傾入H2 O (90 mL)中，由EtOAc (50 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL × 3)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS方法1 0.780 min，MS (m/z) 245.9 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.42 (s, 1H), 3.75 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.76 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.38 mmol)及Et3 N (0.19 mL，1.15 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液添加2-甲基丙-1-烯(0.72 mL，1.15 mmol) (於異丙基醚中15%)，且將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL × 3)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，0.356 mmol，92.9 %產率)。 LC-MS方法1 0.852 min，MS (m/z): 281 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d6) δ ppm 3.50 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.91 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (s, 6H)。
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷氫氯化物 在20℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.36 mmol)於HCl/二㗁烷(2.0 mL，8.0 mmol，4.0 M)中之混合物0.5小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，0.46 mmol，129 %產率，粗物質)。 LC-MS方法1 0.232 min，MS (m/z): 181 (M -HCl+ H+ )。1 H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d6) δ ppm 9.53 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 3.40-3.26 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.12 (brs, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.23 (s, 6H)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向 (1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(100 mg，0.46 mmol)、1-異丙基咪唑-4-羧酸(92 mg，0.6 mmol)及DIPEA (0.38 mL，2.31 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液添加HATU (194 mg，0.51 mmol)，且在20℃下攪拌混合物16小時。將混合物傾入H2 O (30 mL)中，由EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4 mg，0.012 mmol，2.7 %產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) : δ ppm 1.38 (s, 6 H) 1.46 (t,J =3.5 Hz, 1 H) 1.51 (d,J =6.8 Hz, 6 H) 1.98 (br d,J =3.5 Hz, 1 H) 2.08 (br d,J =3.0 Hz, 1 H) 2.64 (s, 2 H) 3.62 (dd,J =12.5, 4.5 Hz, 1 H) 3.95 (dd,J =11.9, 3.6 Hz, 1 H) 4.20 (d,J =12.5 Hz, 1 H) 4.36 (dt,J =13.5, 6.7 Hz, 1 H) 4.75 (d,J =12.0 Hz, 1 H) 7.47 (d,J =1.3 Hz, 1 H) 7.67 (d,J =1.5 Hz, 1 H) LCMS 方法1 0.65 min MS (m/z) 317.0 [M+H+ ]
實例 2 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 - 4,5- 二氫 - 1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 - 3- 基 ](1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(52.47 mg，0.42 mmol)、EDCI (79.76 mg，0.42 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(91 mg，0.42 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液8小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物且凍乾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(17.45 mg，21.8 %產率)。 LC-MS方法1：0.691 min，MS (m/z): 289.2 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.56 (d,J =1.25 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.70 (d,J =12.05 Hz, 1 H), 4.19 (d,J =12.30 Hz, 1 H), 3.94 (dd,J =12.05, 4.02 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.61 (dd,J =12.55, 4.27 Hz, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.46 (t,J =3.39 Hz, 1 H), 1.38 (s, 6 H)
實例 3 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在40℃下攪拌(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯及乙胺(1608.2 mg，35.67 mmol，1.60mL，20eq )之混合物16小時。隨後真空濃縮溶液。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=0:1，Rf=0.2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(126 mg，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.259 min，MS (m/z): 168.8(M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-乙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯於H2 O (0.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (47.16 mg，1.12 mmol，1.5eq )。在40 ℃下攪拌懸浮液6小時。用H2 O (1 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (5mL × 4)萃取。用1 N HCl水溶液將所獲得H2 O層鹼化至pH=5，濃縮合併之有機層，且隨後凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 乙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-乙基-1H-咪唑-4-羧酸於吡啶(1 mL)中之混合物添加EDCI (95.54 mg，0.50 mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(72 mg，0.33mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。藉由製備型HPLC (NH3 )純化溶液且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(23.69 mg，23.58%產率)。 LC-MS方法1: 2.045min，MS (m/z): 303.2 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.54 (d,J =1.25 Hz, 1 H) 7.35 (d,J =1.25 Hz, 1 H) 4.65 (d,J =12.05 Hz, 1 H) 4.12 (d,J =12.30 Hz, 1 H) 3.94 (q,J =7.28 Hz, 2 H) 3.87 (dd,J =12.05, 4.02 Hz, 1 H) 3.54 (dd,J =12.55, 4.27 Hz, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.00 (dt,J =7.47, 3.92 Hz, 1 H) 1.91 (br d,J =3.76 Hz, 1 H) 1.37 - 1.44 (m, 4 H) 1.30 (s, 7 H)
實例 4    (1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 甲 酯 向於DCE (30 mL)中之2,2'-聯吡啶(618.79 mg，3.96 mmol)、Cu(OAc)2 (720.01 mg，3.96 mmol)、Na2 CO3 (840.54 mg，7.93 mmol)之懸浮液添加1H-咪唑-4-羧酸甲酯(500 mg，3.96 mmol)及環丙基
Figure 110116409-A0304-12-01
酸(cyclopropylboronic acid) (681.15 mg，7.93 mmol)。在70 ℃下在O2 下攪拌混合物16小時。TLC (PE:EtOAc = 1:4)顯示反應完成。將反應混合物冷卻至23 ℃。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液。藉由快速柱純化殘餘物(PE至20% EtOAc/PE)。在減壓下濃縮合併之有機層，得到呈褐色油狀之標題化合物(140 mg，0.8425 mmol，21.249%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 1.10-0.90 (m, 4H)。
1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-環丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(140 mg，0.84 mmol)於THF (3 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (0.06 mL，1.1 mmol)。在20至25 ℃下攪拌所得混合物2小時，得到白色懸浮液。TLC (PE:EtOAc = 1:4)展示反應完成(Rf = 0)。直接濃縮反應混合物。用1 M HCl水溶液將殘餘物酸化至pH = 6，隨後凍乾合併之有機層，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，0.7887 mmol，93.618%產率)。
(1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-環丙基-1H-咪唑-4-羧酸(120 mg，0.79 mmol)於DMF (3mL)中之溶液添加HATU (361.82 mg，0.95 mmol)、Et3 N (0.51 mL，3.94mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(142.16 mg，0.79 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。濃縮合併之有機層且隨後凍乾，得到呈淺黃色膠質之標題化合物(4.8 mg，0.0137 mmol，1.7347%產率)。 LC-MS方法1: 315.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ = 8.68 - 8.33 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 3H), 3.60 (br d,J =4.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.44 (br s, 1H), 1.24 (s, 7H), 1.07 (d,J =6.5 Hz, 4H)。
實例 5    (1- 環丁基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1- 環丁基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在50℃下加熱(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(400 mg，2.38mmol)及環丁胺(1.02mL，11.89mmol)之混合物16小時。真空濃縮混合物，隨後藉由快速柱純化殘餘物(0至100% EA/PE，0.5% NH3 -H2 O)，得到呈黃色油狀物之標題化合物(420mg，2.1624mmol，90.923%產率)。 LC-MS方法1 0.568 min，MS (M/Z) 194.9 (M + H+ )。
1- 環丁基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-環丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(100 mg，0.5100mmol)於THF (0.8578mL)及H2 O (1.0722mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.09mL，1.54mmol)。隨後在20℃下攪拌所得懸浮液3.5小時。TLC (100%EA)展示新樣點(Rf=0)且反應物完全耗盡。用DCM (3mL×2)洗滌水相且用1N HCl酸化至pH=2。凍乾殘餘水溶液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(160mg，0.9628mmol，187.01%產率)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H)。
(1- 環丁基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-環丁基-1H-咪唑-4-羧酸(110 mg，0.5400mmol)於DMF (0.9736mL)中之混合物添加HATU (247.8mg，0.6500mmol)、DIPEA (0.45mL，2.7mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(97.36mg，0.5400mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (5mL×2)萃取。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (EA/MeOH=10/1)、隨後製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(12.15mg，0.0370mmol，6.8494%產率)。 LC-MS方法1: 328.91 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.03 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.75 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.12 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.99 (br d,J =9.0 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.57 (t,J =8.7 Hz, 4H), 2.25 (br d,J =11.3 Hz, 1H), 2.17 (br s, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 6H)
實例 6    [1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(100 mg，0.5900mmol)於1-丁醇(0.40 mL)中之混合物添加雙環[1.1.1]戊-1-胺(284.42mg，2.38mmol)及Et3 N (0.58mL，4.46mmol)。在76℃下加熱所得混合物16小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5mL×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，粗產物)。
1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(100 mg，0.4800mmol)於H2 O (1mL)及MeOH (0.80 mL)中之混合物添加LiOH.H2 O (0.06mL，0.9700mmol)。在25℃下攪拌反應物16小時。用DCM (3mL×2)洗滌水相且用1N HCl酸化至pH = 2。凍乾水溶液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50mg，0.2806mmol，粗產物)。
[1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-羧酸(59.54mg，0.2800mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物添加HATU (137.86mg，0.3600mmol)、DIPEA (0.18mL，1.11mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(50mg，0.2800mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5mL×2)萃取，分離合併之有機層，用鹽水(8mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.4mg，0.0071mmol，2.5416%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.76 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.71 (d,J =1.3 Hz, 1H), 4.53 (br d,J =11.8 Hz, 1H), 3.93 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 3.81 (br dd,J =3.6, 11.9 Hz, 1H), 3.47 (br dd,J =3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.40 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.25 (m, 1H), 1.25 (s, 5H)。
實例 7    (1- 環戊基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1- 環戊基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在50℃下加熱(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(200 mg，1.19mmol)及環戊基胺(0.58mL，5.95mmol)之混合物16小時。真空濃縮混合物。藉由快速柱(0至100% EA/PE，0.5% NH3 H2 O)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(240mg，1.1524mmol，96.912%產率)。 LC-MS方法1 0.668 min，MS (M/Z) 209.1 (M + H+ )。
1- 環戊基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-環戊基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(100 mg，0.4800mmol)於THF (0.80 mL)及H2 O (1mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.08mL，1.44mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3.5小時。用DCM (3mL × 2)洗滌水相且用1N HCl酸化至pH=2。凍乾殘餘水溶液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150mg，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H)。
(1- 環戊基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-環戊基-1H-咪唑-4-羧酸(60.38mg，0.2800mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物添加HATU (137.86mg，0.3600mmol)、DIPEA (0.18mL，1.11mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(50mg，0.2800mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5mL×2)萃取。分離合併之有機層，用鹽水(8mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (EA/MeOH=10/1)、隨後製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(11mg，0.0321mmol，4.6614%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.78 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.73 (d,J =1.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 3.93 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.81 (br d,J =6.5 Hz, 1H), 3.47 (br d,J =11.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (br d,J =6.0 Hz, 1H), 1.79 (br s, 4H), 1.64 (br s, 2H), 1.25 (s, 7H)
實例 8    (1- 環己基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1- 環己基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在50℃下加熱(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(200 mg，1.19mmol)及環己基胺(0.68mL，5.95mmol)之混合物16小時。真空濃縮混合物。藉由快速柱(0至100% EA/PE，0.5% NH3 H2 O)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(280mg，1.2597mmol，105.93%產率)。 LC-MS方法1 0.719 min，MS (m/z) 223.1 (M + H+ )。
1- 環己基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-環己基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(110 mg，0.4900mmol)於THF (0.80 mL)及H2 O (1mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.09mL，1.48mmol)，隨後在25℃下攪拌5小時。TLC (100%EA)展示新樣點(Rf=0)且反應物完全耗盡。用DCM (3mL×2)洗滌水相且用1N HCl酸化至pH=2。凍乾殘餘水溶液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(190mg，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 1H)。
(1- 環己基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-環己基-1H-咪唑-4-羧酸(64.27mg，0.2800mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物添加HATU (106.05mg，0.2800mmol)、DIPEA (0.18mL，1.11mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(50mg，0.2800mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5mL×2)萃取。分離合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (EA/MeOH=10/1)純化粗物質油隨後凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(9.5mg，0.0267mmol，9.6077%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.77 (d,J =5.5 Hz, 2H), 4.58 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.93 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 3.80 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.05 (br s, 1H), 1.95 (br d,J =12.3 Hz, 3H), 1.80 (br d,J =13.3 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.25 (s, 7H)
實例 9    [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 1-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在-78℃向1,1,1-三氟-2-丙胺(403.4mg，3.57mmol)於2-MeTHF (3 mL，1.19mmol)中之溶液添加n-BuLi (1.43mL，3.57mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15 min。隨後添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(200 mg，1.19mmol)。將反應混合物升溫至25℃歷時0.5小時，得到黑色溶液。將反應混合物傾入EtOH (5 mL)中且濃縮。藉由快速柱(PE至100% EtOAc/PE)純化粗產物。藉由製備型TLC (EtOAc)純化所獲得殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(50mg，0.2117mmol，17.802%產率)。
1-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(50 mg，0.2100mmol)於THF (1.5mL)及H2 O (0.3mL，16.67mmol)中之溶液添加羥基鋰水合物(26.65mg，0.6400mmol)。在20℃下攪拌混合物3小時，得到黑色溶液。LCMS展示起始材料(50 mg，0.2100mmol)剩餘。在40℃下攪拌混合物12小時，得到黑色溶液。直接濃縮反應混合物。用1 N HCl水溶液將所獲得H2 O層酸化至pH=5至6且凍乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物(30mg，0.1441mmol，68.086%產率)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 向1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸(30 mg，0.1400mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加HATU (66.12mg，0.1700mmol)、DIPEA (0.12mL，0.7200mmol)。攪拌混合物30 min。隨後向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(36.48mg，0.1400mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(16.87mg，0.0455mmol，17.802%產率)。 LC-MS方法1: 371.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.72 (1 H, s) 7.53 (1 H, s) 4.59 - 4.78 (2 H, m) 4.19 (1 H, dd,J =12.80, 5.77 Hz) 3.95 (1 H, dd,J =12.05, 7.91, 4.14 Hz) 3.63 (1 H, br d,J =12.30 Hz) 2.65 (2 H, s) 2.09 (1 H, m d,J =3.76 Hz) 2.01 (1 H, m d,J =6.53 Hz) 1.76 (3 H, d,J =7.28 Hz) 1.44 - 1.50 (1 H, m) 1.38 (6 H, s)
實例 10 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-3- 甲基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (R)-2- 甲基 -N-[(1E)-2- 甲基亞丙基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 在20℃下向 (R)-三級BuS(O)NH2 (8403.83mg，69.34mmol)於THF (36.369mL)中之溶液添加2-甲基丙醛(6.3mL，69.34mmol)及Ti(OEt)4 (21.57mL，104.01mmol)。在60℃下攪拌所得混合物0.5小時，得到黃色溶液。逐滴添加H2 O (3 mL)且在20℃下將其攪拌5 min，隨後經由矽藻土墊過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(8330mg，47.521mmol，68.535%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.825 min，MS (m/z) 176.2 (M + H+ )。
(R)-2- 甲基 -N-[(2S)-3- 甲基 -2- 丁基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 向冷卻至-40℃之 (R)-2-甲基-N-[(1E)-2-甲基亞丙基]-2-丙烷亞磺醯胺(2500 mg，14.26mmol)於THF (30mL)中之經攪拌溶液逐滴添加MeMgBr (5.7mL，17.11mmol)。在-40℃下攪拌反應物3小時且在13小時內緩慢地升溫直至20℃。TLC (DCM/EA=6/1，RF=0.3)展示兩個新樣點。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(2200 mg，11.498mmol，80.623%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 3.35-3.10 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.886 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.871 (d, J = 6.8 Hz, H)。
(2S)-3- 甲基 -2- 丁胺 在20℃下攪拌(R)-2-甲基-N-[(2S)-3-甲基-2-丁基]-2-丙烷亞磺醯胺(2200 mg，11.5mmol)於HCl/MeOH (10 mL，40mmol)中之溶液4小時，得到無色溶液。真空蒸發反應混合物，得到白色固體。其用甲苯/PE=1/6濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(1350 mg，10.921 mmol)。
1-[(2S)-3- 甲基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向5 mL微波小瓶添加(2S)-3-甲基-2-丁胺(500 mg，4.04mmol)、(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(680.27mg，4.04mmol)、1-丁醇(3mL)及Et3 N (0.84mL，6.07mmol)。在130℃下用微波照射反應混合物1小時，得到褐色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/2)來純化粗物質，得到呈褐色油狀之標題化合物(161mg，0.7657mmol，18.931%產率)。 LC-MS方法1 0.691 min，MS (m/z) 211.2 (M + H+ )。
1-[(2S)-3- 甲基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(150.0 mg，0.7600mmol)於1,4-二㗁烷(3mL)中之經攪拌溶液添加LiOH·H2 O (48.11mg，1.15mmol)之溶液。在20℃下攪拌反應混合物4小時，得到黃色溶液。添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL×2)對其進行萃取。用1M HCl水溶液將H2 O相調整為5且凍乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物(110mg，0.6037mmol，78.98%產率)。 LC-MS方法1 0.306 min，MS (m/z) 183.0 (M + H+ )。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-3- 甲基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(100 mg，0.5500mmol)及HATU (251.76mg，0.6600mmol)於DMF (3mL)中之經攪拌溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.47mL，2.74mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(138.94mg，0.5500mmol)且在20℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(108.71mg，0.3156mmol，57.509%產率)。 LC-MS方法1: 345.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.25 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=12.05 Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.55 Hz, 1H), 3.94 (br dd, J=4.02, 11.80 Hz, 1H), 3.84 (quin, J=7.09 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=4.27, 12.55 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.07 (br dd, J=3.51, 7.28 Hz, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.78 Hz, 4H), 1.36 (s, 6H), 0.96 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.53 Hz, 3H)
實例 11 {1-[(2R)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1-[(2R)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在50℃下攪拌(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(300 mg，1.78mmol)及(2R)-2-丁胺(0.54mL，5.35mmol)之混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (PE:EA=1:1)展示偵測到新樣點(Rf = 0.2)。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EA=1:0至1:4)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(240mg，1.2229mmol，68.562%產率)。 LC-MS方法1 0.586 min，MS (m/z) 196.9 (M + H+ )。
1-[(2R )- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2R)-丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(240 mg，1.22mmol)於THF (3mL)及H2 O (1.5mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.11mL，1.83mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示大部分起始物料耗盡。用H2 O (15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (8 mL × 5)萃取。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 4。真空乾燥所得水相，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，1.1891mmol，97.236%產率) (粗物質)。
{1-[(2R)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向 (1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(70 mg，0.3900mmol)於DMF (1mL)中之混合物添加1-[(2R )-丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(65.32mg，0.3900mmol)、DIPEA (0.26mL，1.55mmol)及HATU (178.16mg，0.4700mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.09mg，0.0108mmol，2.7864%產率)。 LC-MS方法1: 331.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (br s, 1 H), 8.19 (br s, 1 H), 4.31 - 4.44 (m, 1 H), 4.15 (br d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.96 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.90 (br d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 2.65 (s, 2 H), 2.16 (br d, J=3.3 Hz, 1 H), 2.07 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.82 (quin, J=7.2 Hz, 2 H), 1.55 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.26 (s, 6 H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 3 H)
實例 12 {1-[(2S)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮
Figure 02_image198
1-[(2S)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在50℃下攪拌(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(300 mg，1.78mmol)及(S)-丁-2-胺(0.54mL，5.35mmol)之混合物12小時，得到褐色混合物。TLC (PE:EA=1:1)展示偵測到新樣點(Rf = 0.2)。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EA=1:0至1:4)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160mg，0.8153mmol，45.708%產率)。 LC-MS方法1 0.580 min，MS (m/z) 196.1 (M + H+ )。
1-[(2S)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2S)-丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(160 mg，0.8200mmol)於THF (4mL)及H2 O (2mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.07mL，1.22mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。用H2 O (15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (8 mL × 5)萃取。用1N HCl水溶液將水相酸化至pH =4。真空乾燥所得水相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，0.8918mmol，109.39%產率) (粗物質)。
{1-[(2S)- 丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向 (1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(70 mg，0.3900mmol)於DMF (1.5mL)中之混合物添加1-[(2S)-丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(65.32mg，0.3900mmol)、DIPEA (0.26mL，1.55mmol)及HATU (178.16mg，0.4700mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料耗盡。過濾反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化濾液。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(34.59mg，0.1002mmol，25.797%產率)。 LC-MS方法2 1.516 min，MS (m/z) 331.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.76 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.19 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 3.95 (br d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.58 - 3.65 (m, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 2.08 (br s, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.47 (br s, 1 H), 1.37 (s, 6 H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H)
實例 13 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-4- 甲基戊 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (R)-2- 甲基 -N-[(2E)-1,3- 二甲基亞丁基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 向4-甲基-2-戊酮(1.25mL，9.98mmol)於THF (10mL)中之混合物添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1210.06mg，9.98mmol)及Ti(OEt)4 (3414.54mg，14.98mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時，得到無色混合物。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物。將混合物添加至H2 O (10 mL)且攪拌1 min，得到黃色懸浮液。過濾懸浮液。用H2 O (20 mL × 3)洗滌濾液，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(900 mg，4.4261mmol，44.332%產率)。 LC-MS方法1 0.778 min，MS (m/z) 204.0 (M + H+ )。
(R)-2- 甲基 -N-[(2S)-4- 甲基戊 -2- 基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 在0℃下向(R)-2-甲基-N-[(2E)-1,3-二甲基亞丁基]-2-丙烷亞磺醯胺(900 mg，4.43mmol)於THF (9mL)中之混合物添加三二級丁基硼氫化鋰(13.28mL，13.28mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時，得到無色混合物。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.2)。藉由H2 O (3 mL)淬滅反應。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(260mg，1.026mmol，45.252%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 3.50-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(2S )-4- 甲基 -2- 戊胺氫氯化物 在25℃下攪拌 (R)-2-甲基-N-[(2S)-4-甲基戊-2-基]-2-丙烷亞磺醯胺(610 mg，2.97mmol)於MeOH/HCl (10 mL，2.97mmol)中之溶液2小時，得到無色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用PE (20 mL)濕磨殘餘物且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(240mg，1.7436mmol，58.698%產率)。
1-[(2S)-4- 甲基戊 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2S)-4-甲基-2-戊胺氫氯化物(240 mg，1.74mmol)於1-丁醇(2.5mL)中之混合物添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(293.25mg，1.74mmol)及Et3 N (0.34mL，2.62mmol)。用微波系統在130℃下攪拌反應混合物1小時，得到褐色混合物。TLC (PE: EtOAc = 1: 1)展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.2)。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg，0.2675mmol，15.342%產率)。 LC-MS方法1 0.681 min，MS (m/z) 225.0 (M + H+ )。
1-[(2S )-4- 甲基戊 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2S)-4-甲基戊-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(60 mg，0.2700mmol)於THF (1.5mL)及H2 O (0.50 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.02mL，0.4000mmol)。在40℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc =1:1)展示起始物質完全耗盡。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 mL × 2)萃取。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 5且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50mg，0.2548mmol，95.244%產率)。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-4- 甲基戊 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(2S )-4-甲基戊-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(50 mg，0.2500mmol)於吡啶(2.5mL)中之混合物添加EDCI (58.61mg，0.3100mmol)。在25℃下攪拌混合物10 min且繼之以添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(55.21mg，0.2500mmol)。允許在25℃下攪拌混合物16小時，得到黃色混合物。LCMS展示起始材料完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16.26mg，0.0449mmol，17.643%產率)。 LC-MS方法1: 359.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.76 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.13 - 4.33 (m, 2 H), 3.95 (dd, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=12.3, 4.0 Hz, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 2.08 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.98 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.50 - 1.57 (m, 2 H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 4 H), 1.38 (s, 6 H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3 H)
實例 14 (1-((S)-1- 環丙基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )((1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲酮 1-[(1S )-1- 環丙基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向圓底燒瓶中裝入(S)-1-環丙基乙胺氫氯化物(903.81mg，7.43mmol)、Et3 N (1.57mL，11.15mmol)、(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(250 mg，1.49mmol)及1-丁醇(0.50 mL)。在70℃下攪拌所得混合物36小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入H2 O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。藉由快速柱(PE至100% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，0.4802mmol，32.304%產率)。 LC-MS方法1 0.652 min，MS (m/z) 209.2 (M + H+ )。
1-[(1S )-1- 環丙基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-環丙基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(150 mg，0.7200mmol)於H2 O (0.50 mL)、THF (0.50 mL)、MeOH (0.50 mL)中之溶液添加羥基鋰水合物(60.44mg，1.44mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到白色懸浮液。將反應混合物傾入H2 O中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(20 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(150mg，粗產物)。 LC-MS方法1 0.227 min，MS (m/z) 180.9 (M + H+ )。
(1-((S)-1- 環丙基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )((1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲酮 在20℃下向1-[(1S)-1-環丙基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(70 mg，0.3900mmol)於DMF (3mL)中之溶液添加HATU (193.06mg，0.5000mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.33mL，1.94mmol)歷時30 min。添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(98.35mg，0.3900mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.65mg，0.0311mmol，8.0061%產率)。 LC-MS方法1: 343.1 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.63 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 4.19 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 3.95 (br dd,J =3.4, 11.2 Hz, 1H), 3.63 (br d,J =11.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.58 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.47 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.75 - 0.61 (m, 2H), 0.36 (q,J =4.9 Hz, 2H)
實例 15 {1-[(1R)-1- 環丙基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1-[(1R )-1- 環丙基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在20℃下向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(500 mg，2.97mmol)於1-丁醇(1 mL)中之溶液添加(1R)-1-環丙基乙胺(253.14mg，2.97mmol)。在130℃下用微波照射反應混合物40 min，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 4)萃取。用飽和水溶液(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱(PE至PE:EtOAc=1:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(190 mg，0.9123mmol，30.689%產率)。 LC-MS方法1 0.608 min，MS (m/z) 209.0 (M + H+ )
1-[(1R )-1- 環丙基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 在20℃下向1-[(1R)-1-環丙基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(190 mg，0.9100mmol)於H2 O (1.9mL)、THF (1.9mL)、MeOH (1.9mL)中之溶液添加羥基鋰水合物(76.56mg，1.82mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時，得到白色懸浮液。將反應混合物傾入H2 O中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用飽和水溶液(20 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(180mg，0.9989mmol，109.49%產率)。 LC-MS方法1 0.214 min，MS (m/z) 180.0 (M + H+ )。
{1-[(1R)-1- 環丙基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 在20℃下向1-[(1R)-1-環丙基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(70 mg，0.3900mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (193.06mg，0.5000mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.33mL，1.94mmol)。攪拌反應混合物30 min。添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(98.35mg，0.3900mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 4)萃取。用飽和水溶液(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(14.08mg，0.0411mmol，10.585%產率)。 LC-MS方法1: 343.3 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.70 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.65 (br d,J =11.5 Hz, 1H), 4.19 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.94 (br dd,J =3.8, 11.8 Hz, 1H), 3.62 (br dd,J =4.1, 12.4 Hz, 1H), 3.45 (dd,J =6.8, 8.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.58 (d,J =6.8 Hz, 3H), 1.46 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 1H), 0.36 (q,J =5.4 Hz, 2H)
實例 16 (1-((S)-1- 環丁基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )((1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲酮 (R)-N-[(E)- 環丁基亞甲基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 向環丁烷醛(1.07mL，11.89mmol)於THF (15mL)中之混合物添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.44g，11.89mmol)及Ti(OEt)4 (4065.62mg，17.83mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc = 10:1)展示起始材料完全耗盡，偵測到之一個新樣點為(Rf = 0.2)。用EtOAc (40 mL)稀釋反應混合物。將混合物添加至H2 O (10 mL)且攪拌1 min，得到白色懸浮液。過濾懸浮液。用H2 O (20 mL × 3)洗滌濾液，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.77g，9.4501mmol，79.494%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。
(R)-N-[(1S)-1- 環丁基乙基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 在-40℃下向於THF (6mL)中之(R)-N-[(E)-環丁基亞甲基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.5g，2.67mmol)溶液添加氯基(甲基)鎂(2.67mL，8.01mmol)。在-40℃下攪拌反應混合物2小時，得到黃色混合物。TLC (DCM:EtOAc = 1:1)展示起始材料完全耗盡，偵測到一個新樣點(Rf = 0.3)。用NH4 Cl (當量，25 mL)淬滅反應混合物且隨後用EtOAc (15 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(DCM至20% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(360mg，1.7704mmol，66.32%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.35-3.15 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(1S )-1- 環丁基乙胺 氫氯化物 在25℃下攪拌 (R)-N-[(1S)-1-環丁基乙基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(360 mg，1.77mmol)於MeOH/HCl (0.44mL，1.77mmol)中之溶液2小時，得到無色混合物。TLC (DCM:EtOAc = 1:1)展示起始材料完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(330mg，2.4329mmol，137.42%產率)。
1-[(1S )-1- 環丁基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(1S)-1-環丁基乙胺氫氯化物(240 mg，1.77mmol)於1-丁醇(2mL)中之混合物添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(297.59mg，1.77mmol)及Et3 N (0.37mL，2.65mmol)。在130℃下使用MW攪拌反應混合物1小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料完全耗盡。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.2)。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(36mg，0.1620mmol，9.1533%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
1-[(1S )-1- 環丁基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S )-1-環丁基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(36 mg，0.1600mmol)於THF (1.5mL)及H2 O (0.50 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.01mL，0.2400mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示起始材料完全耗盡。用H2 O (4 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 mL × 2)萃取。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 4且凍乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物(31mg，0.1596mmol，98.547%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(1-((S)-1- 環丁基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )((1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲酮 向1-[(1S )-1-環丁基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(30 mg，0.1500mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加HATU (70.86mg，0.1900mmol)、DIPEA (99.81mg，0.7700mmol)。攪拌混合物10 min。隨後向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(39.1mg，0.1500mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(25.52mg，0.0716mmol，46.352%產率)。 LC-MS方法1: 357.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.61 (1 H, d, J=1.25 Hz), 7.42 (1 H, d, J=1.25 Hz), 4.76 (1 H, d, J=12.05 Hz), 4.19 (1 H, d, J=12.55 Hz), 3.99 - 4.08 (1 H, m), 3.94 (1 H,  dd, J=12.17, 4.14 Hz), 3.61 (1 H, dd, J=12.55, 4.27 Hz), 2.64 (2 H, s), 2.53 - 2.63 (1 H, m), 2.05 - 2.18 (2 H, m), 1.94 - 2.01 (1 H, m), 1.85 - 1.94 (2 H, m), 1.67 - 1.84 (3 H, m), 1.46 (1 H, br s), 1.36 - 1.41 (9 H, m)
實例 17 {1-[(1R)-1- 環丁基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 1-[(1R)-1- 環丁基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(100 mg，0.5900mmol)於Et3 N (0.58mL，4.46mmol)中之溶液添加(1R)-1-環丁基乙胺氫氯化物(241.94mg，1.78mmol)於1-丁醇(0.30 mL)中之混合物。在70℃下攪拌所得混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.3)。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(25mg，0.1125mmol，18.916%產率)。 LC-MS方法1 0.667 min，MS (m/z) 222.9 (M + H+ )。
1-[(1R)-1- 環丁基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1R)-1-環丁基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(25 mg，0.1100mmol)於THF (0.75 mL)及H2 O (0.25 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.01mL，0.1700mmol)。在40℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc =1:1)展示起始材料完全耗盡。用H2 O (6 mL)稀釋反應混合物且濃縮以移除大部分THF。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 5且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(21mg，0.1081mmol，96.131%產率)。 LC-MS方法1 0.414 min，MS (m/z) 194.9 (M + H+ )。
{1-[(1R)-1- 環丁基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-[(1R)-1-環丁基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(21 mg，0.1100mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物添加HATU (49.6mg，0.1300mmol)及DIPEA (0.09mL，0.5400mmol)。在50℃下攪拌混合物30 min且繼之以添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(29.23mg，0.1600mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時，得到黃色混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.64mg，0.0046mmol，4.2553%產率)。 LC-MS方法1: 357.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.73 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 4.42 (br d, J=11.3 Hz, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.11 (br d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.94 (br dd, J=12.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.60 (br dd, J=12.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.73 (s, 2 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.78 - 1.94 (m, 4 H), 1.72 (br t, J=8.5 Hz, 1 H), 1.49 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 1.40 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.34 (s, 6 H), 0.89 (br d, J=9.8 Hz, 1 H)
實例 18 (1-((S)-1- 環戊基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )((1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲酮 (1-((S)-1- 環戊基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )((1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫異㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 甲酮 向1-[(1S)-1-環戊基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(50 mg，0.2400mmol，利用實例19中所描述之相同方案使用(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺而製備)於DMF (5mL)中之溶液添加HATU (137.68mg，0.3600mmol)及Et3 N (0.12mL，0.9600mmol)。在25℃下攪拌混合物30min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(43.28mg，0.2400mmol)。在25℃下攪拌所得混合物3小時，得到褐色溶液。真空濃縮反應混合物以移除大部分DMF。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(70mg，0.1889mmol，78.697%產率)。 LC-MS方法1: 371.3 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.65 (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J =0.9 Hz, 1H), 4.76 (br d,J =11.9 Hz, 1H), 4.19 (br d,J =12.6 Hz, 1H), 3.95 (br dd,J =3.9, 11.9 Hz, 1H), 3.87 (qd,J =6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.62 (br dd,J =4.1, 12.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dtd,J =3.9, 7.6, 11.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 3H), 1.49 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (qd,J =8.8, 12.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 1H)
實例 19 {1-[(1R)-1- 環戊基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (S)-N-[(E)- 環戊基亞甲基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 向環戊基醛於THF (20 mL)中之混合物添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.47 g，20.38 mmol)、鈦(IV)乙醇化物(6.97 g，30.57 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用EtOAc (60 mL)稀釋反應混合物。將混合物添加至H2 O (10 mL)且攪拌1 min，得到白色懸浮液。過濾懸浮液。用H2 O (30 mL×3)洗滌濾液，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈黃色液體狀之標題化合物(3.6 g，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.833 min，MS (m/z): 201.9 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.92 (t, d = 4.8 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.15 (s, 9H)。
(S)-N-[(1R)-1- 環戊基乙基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 在-40℃下於N2 下向(S)-N-[(E)-環戊基亞甲基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺於THF (20 mL)中之混合物逐滴添加MeMgCl (742.96 mg，9.93 mmol，3.31 mL)歷時10 min。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用NH4 Cl (15 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (30 mL×4)萃取，用飽和NaCl (30 mL×2)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化溶液，得到呈黃色液體狀之標題化合物(595 mg，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.827 min，MS (m/z): 218 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 3.20-3.05 (m, 1H), 2.82 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 1.90-1.40 (m, 8H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H)。
(1R)-1- 環戊基乙胺 氫氯化物 向(S)-N-[(1R)-1-環戊基乙基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺之混合物添加MeOH/HCl (5 mL)。在25℃下攪拌懸浮液1小時。真空濃縮殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(257 mg，粗物質)。
1-[(1R)-1- 環戊基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(1R)-1-環戊基乙胺氫氯化物(52.0 mg，0.35 mmol)之混合物添加1-丁醇(0.5 mL)。隨後向溶液中添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(58.44 mg，0.35 mmol)、Et3 N (52.64 mg，0.52 mmol，0.07 mL)。懸浮液在微波反應器中經受反應(時間：1小時，溫度：130℃)。真空濃縮殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(77 mg，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.690 min，MS (m/z): 237.0 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), (q, J = 7.2  Hz, 2H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1-[(1R)-1- 環戊基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1R)-1-環戊基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯於H2 O (0.5 mL)及THF (1.5 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (20.5 mg，0.49 mmol，1.5當量)。在20℃下攪拌懸浮液2小時。用H2 O (1 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (5mL × 4)萃取。用1 N HCl水溶液將所獲得H2 O層鹼化至pH=5。濃縮合併之有機層且隨後凍乾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(39 mg，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.571 min，MS (m/z): 209 (M + H+ )。
{1-[(1R)-1- 環戊基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 }[(1R,5S,6R)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-[(1R)-1-環戊基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(30.0 mg，0.14 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物添加EDCI (27.6 mg，0.14 mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(26.0 mg，0.14mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (20 mL×3)稀釋殘餘物，用飽和NaCl (5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (NH3 )純化溶液且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.88 mg，3.5%產率)。 LC-MS方法1: 3.486min，MS (m/z): 371.3 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.58 (d,J =1.25 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.70 (br d,J =12.30 Hz, 1 H), 4.12 (d,J =12.30 Hz, 1 H), 3.87 (br d,J =12.30 Hz, 1 H), 3.79 (dd,J =9.41, 6.65 Hz, 1 H), 3.54 (br d,J =8.53 Hz, 1 H), 2.57 (s, 2 H), 1.80 - 2.10 (m, 4 H), 1.51 - 1.60 (m, 2 H), 1.41 (br d,J =6.78 Hz, 9 H), 1.30 (s, 7 H), 1.18 (s, 7 H)。
實例 20 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (R)-2- 甲基 -N-[(E)- 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基亞甲基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 向100 mL圓底燒瓶裝入四氫-2H-哌喃-4-甲醛(5000 mg，43.81mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5309.27mg，43.81mmol)、Ti(OEt)4 (13.5mL，65.71mmol)及THF (25mL)。在60℃下於N2 保護下加熱反應30 min，得到黃色溶液。TLC (PE/EA= 3/1，Rf =0.4)展示偵測到新樣點。逐滴添加H2 O (3 mL)且在20℃下將其攪拌5 min，隨後經由矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(8700 mg，40.031mmol，91.383%產率)。 LC-MS方法1 0.745 min，MS (m/z) 218.1 (M + H+ )。
(R)-2- 甲基 -N-[(1S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 將裝有(R)-2-甲基-N-[(E)-四氫-2H-哌喃-4-基亞甲基]-2-丙烷亞磺醯胺(3000 mg，13.8mmol)及THF (30mL)之圓底燒瓶冷卻至-48℃，向混合物逐滴添加MeMgBr (5.06mL，15.18mmol)。在此溫度下攪拌反應物2小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(DCM/EA=3/1至1/1)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(1700 mg，7.2846mmol，52.772%產率)。 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 4.05-3.95 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 4.0, 1.6 Hz, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H)。
(1S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙胺氫氯化物 向100ml圓底燒瓶裝入(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-2-丙烷亞磺醯胺(1700 mg，7.28 mmol)及HCl/MeOH (10 mL，7.28mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時，得到無色油狀物。在真空中蒸發，得到呈無色油狀之標題化合物(1250mg，7.5456mmol，103.58%產率)。
1-[(1S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向微波管裝入(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(400.29mg，2.38mmol)、(1S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙胺氫氯化物(394.27mg，2.38mmol)、三乙胺(0.5 mL，3.57mmol)及1-丁醇(0.6004mL)。在130℃下用微波照射1小時，得到褐色溶液。添加H2 O (15 mL)且用EtOAc (15mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA= 1/1至0/1)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(135mg，0.5351mmol，22.481%產率)。 LC-MS方法1 0.638, MS (m/z) 253.2 (M + H+ )。
1-[(1S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向100 mL圓底燒瓶裝入1-[(1S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(130 mg，0.5200mmol)、羥基鋰水合物(43.24mg，1.03mmol)、THF (3mL)。在20℃下攪拌3小時，得到黃色溶液。添加H2 O (15 mL)且用EtOAc (15 mL×2)對其進行萃取。凍乾水相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110mg，0.4905mmol，95.199%產率)。其直接用於下一步驟。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(1S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(110 mg，0.4900mmol)及HATU (243.77mg，0.6400mmol)於DMF (5mL)中之混合物添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.59mL，3.43mmol)。在攪拌30min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(384.3mg，0.7400mmol)。攪拌反應混合物另16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.57mg，0.0248mmol，5.0482%產率)。 LC-MS方法1: 387.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 1.12 - 1.17 (m, 1 H) 1.23 (dd,J =12.30, 4.02 Hz, 1 H) 1.37 (s, 6 H) 1.46 (br d,J =3.01 Hz, 1 H) 1.50 (d,J =6.78 Hz, 3 H) 1.68 (br d,J =13.05 Hz, 1 H) 1.78 (br d,J =8.78 Hz, 1 H) 1.94 - 1.99 (m, 1 H) 2.04 - 2.11 (m, 1 H) 2.63 (s, 2 H) 3.25 (td,J =11.80, 2.26 Hz, 1 H) 3.36 (td,J =11.92, 2.01 Hz, 1 H) 3.61 (dd,J =12.42, 3.89 Hz, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.92 (br t,J =11.80 Hz, 2 H) 4.02 (br dd,J =11.54, 3.76 Hz, 1 H) 4.18 (br d,J =13.05 Hz, 1 H) 4.75 (dd,J =12.05, 4.27 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H)
實例 21 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1- 苯基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 1-[(1S)-1- 苯基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在0℃下攪拌異氰基乙酸乙酯(1.0 g，8.84mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.53mL，11.49mmol)之混合物3小時。TLC (PE:EA=3:1)展示2-異氰基乙酸乙酯(1.g，8.84mmol) (Rf=0.6)完全耗盡且偵測到新樣點(Rf=0.4)。向混合物添加(S)-1-苯乙胺(4.5mL，35.36mmol)。在50℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (PE:EA=1:1)展示偵測到新樣點(Rf = 0.1)。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EA=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(0.9300g，3.807mmol，43.06%產率) (PE:EA=1:1，Rf=0.1)。 LC-MS方法1 0.685 min，MS (m/z) 244.9 (M + H+ )。
1-[(1S)-1- 苯基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(930 mg，3.81mmol)於THF (6mL)及H2 O (3mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.33mL，5.71mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示起始材料完全耗盡。用H2 O (15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (8 mL × 5)萃取。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 4。真空乾燥所得水相，得到呈褐色固體狀之標題化合物(900mg，4.162mmol，109.33%產率) (粗物質)。 LC-MS方法1 0.539 min，MS (m/z) 216.9 (M + H+ )。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1- 苯基乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(100 mg，0.5500mmol)於DMF (2mL)中之混合物添加1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(143.96mg，0.6700mmol)、DIPEA (0.37mL，2.22mmol)及HATU (254.51mg，0.6700mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (DCM:MeOH = 40:1，一滴Et3 N)展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.5)。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (5 mL×4)萃取所得混合物。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 40: 1，1% Et3 N於溶劑中)純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.85mg，0.0102mmol，1.8336%產率)。 LC-MS方法1: 379.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.67 (br s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.18 (br d, J=6.5 Hz, 2 H), 5.35 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.75 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.18 (br d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 3.61 (br d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.64 (s, 2 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.98 (br s, 1 H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.46 (br s, 1 H), 1.38 (s, 6 H), 1.26 (s, 1 H)
實例 22 2-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 羰基 }-1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲腈 (R)-N-[(E)-(2- 溴苯基 ) 亞甲基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 向100 mL圓底燒瓶裝入2-溴苯甲醛(2000 mg，10.81mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1310.13mg，10.81mmol)、Ti(OEt)4 (3.33mL，16.21mmol)及THF (9.2536mL)。在60℃下於N2 保護下加熱反應30min，得到黃色溶液。TLC (PE/EA=3/1，Rf =0.4)展示偵測到新樣點。逐滴添加H2 O (3 mL)且在20℃下將其攪拌5 min，隨後經由矽藻土墊過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3050mg，10.583mmol，97.903%產率)。
(R)-N-[(1S)-1-(2- 溴苯基 ) 乙基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 將裝有(R)-N-[(E)-(2-溴苯基)亞甲基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(3000 mg，10.41mmol)及THF (25mL)之圓底燒瓶冷卻至-48℃，且向混合物逐滴添加氯基(甲基)鎂(4.16mL，12.49mmol)。在此溫度下攪拌反應物2小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(DCM/EA= 10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(960mg，3.1553mmol，30.312%產率)。 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 3.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H)。
(1S)-1-(2- 溴苯基 ) 乙胺氫氯化物 在30℃下攪拌(R)-N-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(900 mg，2.96 mmol)於HCl/MeOH (105.31mg，2.96 mmol)中之溶液16小時，得到無色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(700 mg，2.95 mmol，100.04%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS 方法 1 0.592 min，MS (m/z) 202.1 (M + H+ )。
1-[(1S)-1-(2- 溴苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向8 mL微波小瓶裝入(1S)-1-(2-溴苯基)乙胺氫氯化物(780 mg，3.3mmol)、(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(554.61mg，3.3mmol)、Et3 N (0.69mL，4.95mmol)及1-丁醇(3mL)。在130℃下用微波照射反應物1小時，得到紅褐色溶液。用飽和Na2 CO3 水溶液(10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20mL ×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(DCM/EA= 10/1至6/1)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(230mg，0.7117mmol，21.581%產率)。 LC-MS方法1 0.726 min，MS (m/z) 324.9 (M + H+ )。
1-[(1S)-1-(2- 氰基苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向50mL圓底燒瓶裝入1-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(180 mg，0.5600mmol)、Zn(CN)2 (130.78mg，1.11mmol)、Pd2 (dba)3 (25.5mg，0.0300mmol)、P(t-Bu)3 .HBF4 (32.32mg，0.1100mmol)、Zn (14.57mg，0.2200mmol)及DMF (2mL)。在120℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (15 mL)且用EtOAc (20 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg，0.2228mmol，40.004%產率)。其直接用於下一步驟。
1-[(1S)-1-(2- 氰基苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(150 mg，0.5600mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (46.74mg，1.11mmol)於H2 O (1.5mL，0.5600mmol)中之溶液。在20℃下反應物16小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(160mg，0.6632mmol，119.07%產率)。 LC-MS方法1 0.688 min，MS (m/z) 242.2 (M + H+ )。
2-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 羰基 }-1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲腈 在20℃下向1-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(50 mg，0.2100mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.18mL，1.04mmol)及HATU (118.85mg，0.3100mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(52.47mg，0.21mmol)並攪拌歷時16小時，得到黑色懸浮液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(37.35 mg，0.0926 mmol)。 LC-MS方法1: 404.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (dd, J=1.00, 7.53 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.03 Hz, 1H), 5.78 (q, J=7.03 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=2.89, 12.17 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.55 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=10.29 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=4.14, 12.42 Hz, 1H), 2.63 (d, J=2.26 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 1.94 (d, J=7.03 Hz, 3H), 1.45 (br d, J=3.26 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H)
實例 23 3-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 羰基 }-1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲腈 (R)-N-[(E)-(3- 氰基苯基 ) 亞甲基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 在60℃下向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4621.37mg，38.13mmol)於THF (20mL)中之溶液添加3-甲醯基苯甲腈(5000 mg，38.13mmol)及四乙氧基鈦(11.86mL，57.2mmol)。在60℃下攪拌所得混合物0.5小時，得到黃色溶液。逐滴添加H2 O (3 mL)且將其攪拌5 min。隨後經由矽藻土墊過濾固體且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(7630mg，32.562mmol，85.398%產率)。其直接用於下一步驟而無需進一步純化。 LC-MS方法1 0.858 min，MS (m/z) 235.2 (M + H+ )。
(R)-N-[(1S)-1-(3- 氰基苯基 ) 乙基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 在-48℃下向(R)-N-[(E)-(3-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(3000 mg，12.8mmol)於THF (32.054mL)中之溶液添加氯基(甲基)鎂(4.69mL，14.08mmol)。在-40℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)中且用EtOAc (30 mL × 4)萃取。用鹽水(30 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(960mg，3.8345mmol，29.95%產率)。 LC-MS方法1 0.845 min，MS (m/z) 251.2 (M + H+ )。
3-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯甲腈氫氯化物 在20℃下向(R)-N-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(960 mg，3.83mmol)添加HCl/MeOH (10 mL，3.83mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物0.5小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(643 mg，粗產物)。 LC-MS方法1 0.258 min，MS (m/z) 147. (M -HCl + H+ )。
1-[(1S)-1-(3- 氰基苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向3-[(1S)-1-胺基乙基]苯甲腈氫氯化物(250 mg，1.49mmol)於1-丁醇(2.5mL)中之溶液添加Et3 N (0.31mL，2.23mmol)及(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(271.49mg，1.49mmol)。在130℃下用微波照射反應混合物60 min，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)中，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(90mg，0.3342mmol，22.484%產率)。 LC-MS方法1 0.732 min，MS (m/z) 270.2 (M + H+ )。
1-[(1S)-1-(3- 氰基苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 在20℃下向1-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(90 mg，0.3300mmol)之溶液添加於THF (0.90 mL)、H2 O (0.90 mL)及MeOH (0.90 mL)中之羥基鋰水合物(28.05mg，0.6700mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入H2 O中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。濃縮水層且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(132 mg，粗產物)。 LC-MS方法1 0.468 min，MS (m/z) 241.9 (M + H+ )。
3-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 羰基 }-1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲腈 在20℃下向1-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(60 mg，0.2500mmol)於DMF (1.8mL)中之溶液添加HATU (123.6mg，0.3200mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.3mL，1.74mmol)。在20℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(62.96mg，0.2500mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(80 mL)中且用EtOAc (50 mL × 4)萃取。用飽和水溶液(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10mg，0.0248mmol，9.9654%產率)。 LC-MS方法1: 404.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.63 (br d,J =7.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 5.40 (q,J =6.9 Hz, 1H), 4.73 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 4.17 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.08 (br s, 1H), 1.98 (br d,J =3.3 Hz, 1H), 1.90 (d,J =7.0 Hz, 3H), 1.46 (t,J =3.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H)
實例 24 4-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 羰基 }-1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲腈 (R)-N-[(E)-(4- 氰基苯基 ) 亞甲基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 在60℃下向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4621.37mg，38.13mmol)於THF (20mL)中之溶液添加4-甲醯基苯甲腈(5000 mg，38.13mmol)及四乙氧基鈦(13.05g，57.2mmol)。在60℃下攪拌所得混合物0.5小時，得到黃色溶液。逐滴添加H2 O (3 mL)且將其攪拌5 min。隨後藉由經由矽藻土墊過濾移除固體且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(8340mg，35.592mmol，93.345%產率)。 LC-MS方法1 0.858 min，MS (m/z) 234.8 (M + H+ )。
(R)-N-[(1S)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-2- 甲基 -2- 丙烷亞磺醯胺 在-48℃下向(R)-N-[(E)-(4-氰基苯基)亞甲基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(2340 mg，9.99mmol)於THF (30mL)中之溶液添加氯基(甲基)鎂(4.99mL，14.98mmol)。在-40℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。用NH4 Cl淬滅混合物且用EA (30 mL × 3)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且隨後真空濃縮。藉由二氧化矽管柱(PE至PE:EtOAc=1:1)純化粗產物。用EtOAc/己烷(20 mL/10 mL)濕磨所獲得固體且在空氣中乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1310mg，5.2325mmol，52.396%產率)。 LC-MS方法1 0.732 min，MS (m/z) 250.9 (M + H+ )。
4-[(1S)-1- 胺基乙基 ] 苯甲腈氫氯化物 在20℃下向(R)-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1310 mg，5.23mmol)添加HCl/MeOH (10 mL，5.23mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物0.5小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1 g，粗產物)。 LC-MS方法1 0.302 min，MS (m/z) 146.8 (M + H+ )。
1-[(1S)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(300 mg，1.78mmol)於1-丁醇(3mL)中之溶液添加Et3 N (0.38mL，2.68mmol)及4-[(1S)-1-胺基乙基]苯甲腈氫氯化物(300 mg，1.78mmol)。在130℃下用微波照射反應混合物60 min，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)中，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用飽和水溶液(30 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(110mg，0.4085mmol，22.9%產率)。 LC-MS方法1 0.732 min，MS (m/z) 270.2 (M + H+ )。
1-[(1S)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 在20℃下向1-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(110 mg，0.4100mmol)於THF (1.1mL)、H2 O (1.1mL)及MeOH (1.1mL)中之溶液添加羥基鋰水合物(34.28mg，0.8200mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入H2 O中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。濃縮水層且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，粗產物)。 LC-MS方法1 0.443 min，MS (m/z) 241.9 (M + H+ )。
4-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 羰基 }-1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲腈 在20℃下向1-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(100 mg，0.4100mmol)於DMF (3mL)中之溶液添加HATU (206.01mg，0.5400mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.5 mL，2.9mmol)。攪拌反應混合物30 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(104.94mg，0.4100mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物14小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)中，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。藉由製備型HPLC (FA)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2mg，0.0050mmol，1.1958%產率)。 LC-MS方法1: 404.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.66 (br d,J =8.0 Hz, 3H), 7.51 (br d,J =9.0 Hz, 1H), 7.23 (br s, 2H), 5.42 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.17 (br d,J =12.8 Hz, 1H), 3.93 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 3.61 (br d,J =14.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.08 (br s, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.90 (br d,J =7.0 Hz, 3H), 1.47 (br s, 1H), 1.37 (s, 6H)
實例 25 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 1-[(1S)-1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在50℃下攪拌(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺(500 mg，4.09mmol)及(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(137.67mg，0.8200mmol)之混合物16小時。直接濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=0:1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 4.36 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
1-[(1S)-1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(160 mg，0.6500mmol)於THF (5mL)及H2 O (1 mL，55.56mmol)中之溶液添加LiOH·H2 O (0.11mL，1.96mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色懸浮液。LCMS展示起始材料消耗完。濃縮反應混合物。用1 N HCl水溶液將所獲得H2 O層酸化至pH=5至7且凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(130mg，0.5985mmol，91.746%產率)。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(2- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(130 mg，0.6000mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (274.55mg，0.7200mmol)、DIPEA (0.49mL，2.99mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(108 mg，0.6000mmol)。在30℃下攪拌混合物3小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物且合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(48.15mg，0.1269mmol，21.202%產率)。 LC-MS方法1: 380.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 8.60 (1 H, d,J =4.63 Hz), 7.74 (1 H, br d,J =2.38 Hz), 7.67 (1 H, td,J =7.75, 1.50 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.24 (1 H, dd,J =7.44, 4.82 Hz), 7.03 (1 H, d,J =7.88 Hz), 5.43 (1 H, q,J =7.00 Hz), 4.74 (1 H, dd,J =12.07, 3.69 Hz), 4.18 (1 H, d,J =12.51 Hz), 3.90 - 4.01 (1 H, m), 3.61 (1 H, dd,J =12.51, 4.13 Hz), 2.64 (2 H, s), 2.07 (1 H, br d,J =3.38 Hz), 1.97 (1 H, br dd,J =7.13, 3.50 Hz), 1.92 (3 H, d,J =7.00 Hz), 1.45 (1 H, t,J =3.31 Hz), 1.31 - 1.43 (6 H, m)
實例 26 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(4- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (1R)-1-(4- 吡啶基 ) 乙基 4- 甲基苯磺酸酯 在0℃下向(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇於THF (5 mL)中之溶液添加NaH (148.11 mg，6.17mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。添加4-甲基苯-1-磺醯基氯化物(0.29 mL，1.95mmol)且在20至25℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(330 mg，1.1899 mmol，73.267%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.54 - 8.48 (m, 2H), 7.69 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.25 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 5.54 (q,J =6.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.59 (d,J =6.8 Hz, 3H)
1-[(1S)-1-(4- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(1R)-1-(4-吡啶基)乙基4-甲基苯磺酸酯(280 mg，1.01 mmol)於DMF (11.2 mL)中之溶液添加1H-咪唑-5-羧酸甲酯(127.32 mg，1.01 mmol)及Cs2 CO3 (164.47 mg，0.50 mmol)。在40℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (15 mL × 4)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(28 mg，0.1211 mmol，11.993%產率)。 LC-MS方法1: 232.1 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.64 - 8.60 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.39 (q,J =7.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 1.91 (d,J =7.3 Hz, 3H)
1-[(1S)-1-(4- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(50 mg，0.22 mmol)於THF (2 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (13.61 mg，0.32 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物2小時。直接濃縮反應混合物。用1 N HCl水溶液將反應混合物酸化至pH = 6且隨後凍乾，得到呈黃色油狀之標題化合物(40 mg，0.1841 mmol，85.167%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.59 - 8.50 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.25 (d,J =6.3 Hz, 2H), 5.66 (q,J =7.1 Hz, 1H), 1.81 (d,J =7.3 Hz, 3H)
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(4- 吡啶基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(20 mg，0.09 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液添加EDCI (26.48 mg，0.14 mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(19.95 mg，0.0900mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物16小時。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(24.99 mg，0.0659 mmol，71.527%產率)。 LC-MS方法1: 380.1 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.61 (d,J =5.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d,J =5.8 Hz, 2H), 5.36 (q,J =6.9 Hz, 1H), 4.76 (dd,J =2.9, 12.2 Hz, 1H), 4.19 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.62 (dd,J =4.1, 12.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (d,J =7.3 Hz, 3H), 1.48 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H)
實例 27 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在25℃下向(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙胺(131.19mg，0.7800mmol)於1-丁醇(1.4mL)中之溶液添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(100 mg，0.7800mmol)及Et3 N (0.16mL，1.17mmol)。所得混合物在微波反應器中經受反應(時間：1小時，溫度：130℃)。將反應混合物傾入H2 O (5 mL)中且用EA (5 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (EA)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(50mg，0.1990mmol，25.507%產率)。
1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(50mg，0.2000mmol)於THF (3mL)及H2 O (1mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (41.75mg，0.9900mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。真空濃縮反應混合物以移除大部分THF。用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物且用0.5 M HCl水溶液酸化至pH = 6。隨後凍乾溶液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(44mg，0.2000mmol)於吡啶(2mL)中之溶液添加EDCI (56.67mg，0.3000mmol)。在25℃下於N2 下攪拌混合物10min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(42.71mg，0.2000mmol)。在25℃下攪拌所得混合物2小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入H2 O (5 mL)中且用EA (5 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60mg，0.1557mmol，78.975%產率)。 LC-MS方法1: 386.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.79 (d,J =3.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d,J =3.3 Hz, 1H), 5.70 (q,J =6.9 Hz, 1H), 4.73 (dd,J =8.8, 11.9 Hz, 1H), 4.18 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.61 (dd,J =4.2, 12.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.03 (d,J =7.0 Hz, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 6H)
實例 28 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (R)-2- 甲基 -N-[(E)-1,3- 噻唑 -5- 基亞甲基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 向5-甲醯基噻唑(2.14mL，17.68mmol)於THF (20mL)中之混合物添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2142.48mg，17.68mmol)及Ti(OEt)4 (6045.61mg，26.52mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示起始材料完全耗盡，且偵測到之一個新樣點為(Rf = 0.5)。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物。向混合物添加H2 O (10 mL)且攪拌1 min，得到黃色懸浮液。過濾懸浮液。用H2 O (20 mL × 3)洗滌濾液，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.77g，17.428mmol，98.59%產率)。
(R)-2- 甲基 -N-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 在-40℃下向(R)-2-甲基-N-[(E)-1,3-噻唑-5-基亞甲基]-2-丙烷亞磺醯胺(3.77g，17.43mmol)於THF (37mL)中之混合物添加氯基(甲基)鎂(9.88mL，29.63mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到黑褐色混合物。TLC (100% EtOAc)展示起始材料完全耗盡，且偵測到一個新樣點(Rf = 0.3)。用NH4 Cl (60 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (40 mL × 4)萃取所得混合物。用鹽水(80 mL × 2)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(10% EtOAc/PE至100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(1.7g，7.3159mmol，41.978%產率)。 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.00-4.60 (m, 1H), 3.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H)。
(1S)-1-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙胺 在25℃下攪拌(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-2-丙烷亞磺醯胺(500 mg，2.15mmol)於MeOH/HCl (8 mL，2.15mmol)中之溶液2小時，得到褐色混合物。TLC (100% EtOAc)展示起始材料完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用MTBE (20 mL)濕磨殘餘物且真空乾燥，得到呈褐色固體狀之標題化合物(504mg，3.0609mmol，142.25%產率) (粗物質)。
1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙胺(350 mg，2.13mmol)於1-丁醇(3.5mL)中之混合物添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(357.5mg，2.13mmol)及Et3 N (0.41mL，3.19mmol)。在130℃下使用MW攪拌反應混合物1小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(46mg，0.1830mmol，8.6116%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.75-5.60 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(46 mg，0.1800mmol)於THF (1.5mL)及H2 O (0.50 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.02mL，0.2700mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。用H2 O (4 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 mL × 3)萃取。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 5且凍乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物(40mg，0.1792mmol，97.882%產率)。 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 1.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(1S)-1-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 乙基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-羧酸(40 mg，0.1800mmol)於DMF (0.8286mL)中之混合物添加HATU (82.2mg，0.2200mmol)及DIPEA (0.15mL，0.9000mmol)。在50℃下攪拌混合物30 min且繼之以添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(48.44mg，0.2700mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時，得到黃色混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14.11mg，0.0366 mmol，20.34%產率)。 LC-MS方法1: 386.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.52 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 5.68 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.71 (t, J=11.3 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J=12.6, 1.9 Hz, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 3.60 (dd, J=12.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 2 H), 2.08 (dt, J=7.3, 3.7 Hz, 1 H), 1.98 (d, J=7.0 Hz, 4 H), 1.45 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 1.37 (s, 6 H)。
實例 29 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (2R)-1- 苯基 -2- 丙基 4- 甲基苯磺酸酯 向(2R)-1-苯基-2-丙醇(400 mg，2.94mmol)於DCM (5mL)中之溶液添加Et3 N (0.45mL，3.23mmol)及4-甲基苯-1-磺醯基氯化物(0.44mL，2.94mmol)。在20℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。TLC (PE/EA=10/1，rf = 0.3)展示新的主樣點。添加H2 O (30 mL)且用DCM (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA= 1/0至10/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(680mg，2.3418mmol，79.731%產率)。
1-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 甲 酯 在80℃下攪拌1H-咪唑-4-羧酸甲酯(300 mg，2.38mmol)及(2R)-1-苯基-2-丙基4-甲基苯磺酸酯(690.78mg，2.38mmol)於DMF (4mL)中之溶液16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(DCM/EA= 10/1至3/1)來純化粗物質，得到標題化合物(120mg，0.4912mmol，20.649%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
1-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(120 mg，0.4900mmol)於1,4-二㗁烷(3mL)中之經攪拌溶液添加LiOH·H2 O (41.22mg，0.9800mmol)於H2 O (1 mL，0.4900mmol)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到無色油狀物。TLC (PE/EA =1/1，Rf=0)展示新樣點。在真空中蒸發反應混合物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(110mg，0.4777mmol，97.252%產率)。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-1- 苯基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(100 mg，0.4300mmol)及HATU (199.24mg，0.5200mmol)於DMF (3mL)中之經攪拌溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.37mL，2.17mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(109.95mg，0.4300mmol)且在20℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(104.7mg，0.2668mmol，61.424%產率)。 LC-MS方法1: 393.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.64 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.17 (br s, 1H), 6.96 (br d, J=7.03 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=12.05 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.18 (br d, J=10.54 Hz, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.60 (br dd, J=3.89, 12.42 Hz, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.06 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 1.97 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.46 (br d, J=11.29 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H)
實例 30 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-4- 苯基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 (R)-2- 甲基 -N-[(1E)-1- 甲基 -3- 苯基亞丙基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 向4-苯基-2-丁酮(1.01mL，6.75mmol)於THF (10mL)中之混合物添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(817.81mg，6.75mmol)及Ti(OEt)4 (2307.69mg，10.12mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物。將混合物添加至H2 O (10 mL)且攪拌1 min，得到黃色懸浮液。過濾懸浮液。用H2 O (20 mL×3)洗滌濾液，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(570mg，2.2674mmol，33.603%產率)。 LC-MS方法1 0.823 min，MS (m/z) 252 (M + H+ )。
(R)-2- 甲基 -N-[(2S)-4- 苯基丁 -2- 基 ]-2- 丙烷亞磺醯胺 在0℃下向(R)-2-甲基-N-[(1E)-1-甲基-3-苯基亞丙基]-2-丙烷亞磺醯胺(570 mg，2.27mmol)於THF (6mL)中之混合物添加三二級丁基硼氫化鋰(6.8mL，6.8mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到無色混合物。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.3)。用H2 O (3 mL)淬滅反應物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(260mg，1.026mmol，45.252%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.40-7.25 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 3H), 3.41 (qn, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.80-2.55 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H)。
(2S)-4- 苯基 -2- 丁胺 在25℃下攪拌(R)-2-甲基-N-[(2S)-4-苯基丁-2-基]-2-丙烷亞磺醯胺(260 mg，1.03mmol)於MeOH/HCl (5 mL，1.03mmol)中之溶液1小時，得到黃色混合物。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190mg，1.0232mmol，99.724%產率) (粗物質)。
1-[(2S)-4- 苯基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2S)-4-苯基-2-丁胺(190 mg，1.02mmol)於1-丁醇(2mL)中之混合物添加(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(172.09mg，1.02mmol)及Et3 N (0.2mL，1.53mmol)。反應混合物在微波系統中在130℃下加熱1小時，得到褐色混合物。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示大部分起始物料耗盡。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE: EtOAc=1: 1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(40mg，0.1469mmol，14.354%產率)。 LC-MS方法1 0.718 min，MS (m/z) 273 (M + H+ )。
1-[(2S)-4- 苯基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2S)-4-苯基丁-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(40 mg，0.1500mmol)於THF (1.5mL)及H2 O (0.50 mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.01mL，0.2200mmol)。在40℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示起始材料完全耗盡。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 mL × 2)萃取。用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH = 5且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30mg，0.1228mmol，83.612%產率)。 LC-MS方法1 0.677 min，MS (m/z) 245 (M + H+ )。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-4- 苯基丁 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(2S)-4-苯基丁-2-基]1H-咪唑-4-羧酸(30 mg，0.1200mmol)於吡啶(1.5mL)中之混合物添加EDCI (28.25mg，0.1500mmol)。在25℃下攪拌混合物10 min且繼之以添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(26.61mg，0.1200mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時，得到黃色混合物。LCMS展示起始材料完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16.26mg，0.0449mmol，17.643%產率)。LC-MS 方法 1 : 407.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.68 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 4.78 (dd, J=11.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.21 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 3.97 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 2 H), 2.39 - 2.60 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 3 H), 1.99 (br d, J=3.5 Hz, 1 H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.46 - 1.49 (m, 1 H), 1.38 (s, 6 H)
實例 31 [(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-1- 苯氧基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 [(2S)-1- 苯氧基丙 -2- 基 ] 胺基羧酸三級丁酯 向苯酚(0.51mL，5.84mmol)、[(2S)-1-羥基丙-2-基]胺基羧酸三級丁酯(1024.08mg，5.84mmol)、PPh3 (2299.32mg，8.77mmol)於甲苯(12mL)中之溶液緩慢添加DIAD (1.73mL，8.77mmol)。在20℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。TLC (PE/EA =10/1，Rf =0.8)展示新樣點。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA= 10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，2.3874mmol，40.85%產率)。
(2S)-1- 苯氧基 -2- 丙胺氫氯化物 向[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]胺基羧酸三級丁酯(1100 mg，4.38mmol)於MeOH (1mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(5 mL，20mmol)且在20℃下攪拌反應混合物3小時，得到無色溶液。LCMS展示新峰值給出所要ms。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，4.2628mmol，97.393%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.498 min，MS (m/z) 151.8 (M + H+ )。
1-[(2S)-1- 苯氧基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向5 mL MW小瓶添加(2S)-1-苯氧基-2-丙胺氫氯化物(1100 mg，5.86mmol)、(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(985.82mg，5.86mmol)、1-丁醇(3mL)及Et3 N (1.22mL，8.79mmol)。在130℃下用微波照射反應物1小時，得到褐色溶液。LCMS展示新峰值給出所要ms。用飽和Na2 CO3 水溶液(20 mL)稀釋反應物. 添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA= 10/1至1/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(310mg，1.1301mmol，19.28%產率)。 LC-MS方法1 0.765 min，MS (m/z) 275.2 (M + H+ )。
1-[(2S)-1- 苯氧基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(310 mg，1.13mmol)於1,4-二㗁烷(3mL)中之經攪拌溶液添加LiOH·H2 O (61.64mg，1.47mmol)於H2 O中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。LCMS展示新峰值給出所要ms。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL)對其進行萃取。隨後藉由1M HCl水溶液酸化水層且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240mg，0.9746mmol，86.241%產率)。 LC-MS方法1 0.645 min，MS (m/z) 247.2 (M + H+ )。
[(1R,5S,6S)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ]{1-[(2S)-1- 苯氧基丙 -2- 基 ]-1H- 咪唑 -4- 基 } 甲酮 向1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(130 mg，0.5300mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.45mL，2.64mmol)於DMF (2mL)中之經攪拌溶液添加HATU (300.9mg，0.7900mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(114.4mg，0.5300mmol)，得到褐色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(51.22mg，0.1254mmol，23.752%產率)。 LC-MS方法1: 409.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 1.47 (br s, 1 H) 1.64 (d,J =7.03 Hz, 3 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 2.72 (s, 2 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 3.92 (br d,J =8.53 Hz, 1 H) 4.10 (br d,J =12.30 Hz, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 2 H) 4.37 (br d,J =10.79 Hz, 1 H) 4.75 (br dd,J =11.04, 6.78 Hz, 1 H) 6.88 (br d,J =8.03 Hz, 2 H) 6.92 (br t,J =7.53 Hz, 1 H) 7.24 (br t,J =7.65 Hz, 2 H) 7.82 (br d,J =6.78 Hz, 2 H)
實例 32 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-( 戊 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 1-( 戊 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 在80℃下攪拌戊-3-胺(1.73mL，14.86mmol)及(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(500 mg，2.97mmol)之混合物16小時。藉由快速柱(PE:EA=2:1)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(500 mg，2.3779mmol，79.988%產率)。
1-( 戊 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-(戊-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯於THF (15mL)及H2 O (5 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (0.41mL，7.13mmol)。在40℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。真空濃縮反應混合物以移除大部分THF。用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物且用0.5 M HCl水溶液酸化至pH = 6。隨後凍乾溶液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-( 戊 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 向1-(戊-3-基)-1H-咪唑-4-羧酸(50mg，0.2700mmol)於DMF (5mL)中之溶液添加HATU (157.35mg，0.4100mmol)及Et3 N (0.14mL，1.1mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物15 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(49.46mg，0.2700mmol)。在25℃下攪拌所得混合物2小時，得到褐色溶液，且隨後真空濃縮以移除大部分DMF，得到粗產物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。 LC-MS方法1: 345.3 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.61 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.40 (d,J =1.3 Hz, 1H), 4.80 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.20 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.95 (dd,J =4.0, 11.8 Hz, 1H), 3.74 (tt,J =4.8, 9.5 Hz, 1H), 3.62 (dd,J =4.3, 12.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.48 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 6H)
實例 33 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮
Figure 02_image200
1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(469.02 mg，2.79 mmol)於1-丁醇(5.5 mL)中之溶液添加1-甲基環丙胺(300 mg，2.79 mmol)及Et3 N (0.54 mL，4.18 mmol)。所得混合物在微波反應器中經受反應(時間：1小時，溫度：130℃)。TLC (PE:EtOAc = 0:1)展示反應完成(Rf = 0.5)。直接濃縮反應混合物。藉由快速柱(PE至40% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(118 mg，0.6075 mmol，21.786%產率)。 LC-MS方法1: 0.568 min，MS (m/z) 194.9 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.36 (q,J =7.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)
1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(118 mg，0.61 mmol)於THF (1.5 mL)及H2 O (0.50 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (0.05 mL，0.79 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。直接濃縮反應混合物。用1 M HCl水溶液將殘餘物酸化至pH = 6且隨後凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，0.6018 mmol，99.05%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.81 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H)
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 向1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-羧酸(100 mg，0.60 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (276.06 mg，0.72 mmol)及Et3 N (0.39 mL，3.01 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物0.5小時。向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(108.47 mg，0.60 mmol)。在20至25℃下攪拌反應混合物1小時。LCMS展示所要MS (作為主峰)。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.45 mg，0.1841 mmol，30.589%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=4.1, 12.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.07 (br dd, J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (t, J=3.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H) LC-MS方法1 0.606 min，MS (m/z) 329.0 [M+H+ ]
實例 34 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1- 甲基環丁基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 1-(1- 甲基環丁基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(200 mg，1.19mmol)於1-丁醇(0.50 mL)中之混合物添加1-甲基環丁胺(583.25mg，4.76mmol)及Et3 N (1.15mL，8.92mmol)。在76℃下加熱所得混合物16小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5mL × 3)萃取。分離合併之有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (100% EA)純化粗物質油，得到呈黃色油狀之標題化合物(50mg，0.2401mmol，20.19%產率)。 LC-MS方法1 0.665 min，MS (m/z) 209.2 (M + H+ )。
1-(1- 甲基環丁基 )-1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-(1-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(50 mg，0.2400mmol)於H2 O (0.4952mL)及MeOH (0.3961mL)中之混合物添加LiOH·H2 O (0.04mL，0.7200mmol)。在25℃下攪拌所得混合物5小時。用DCM (3mL × 2)洗滌水相且用1N HCl酸化至pH = 2。凍乾水溶液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50mg，0.2775mmol，115.57%產率)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1- 甲基環丁基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 向1-(1-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-羧酸(48.08mg，0.2200mmol)於DMF (0.40 mL)中之混合物添加HATU (137.86mg，0.3600mmol)、DIPEA (0.18mL，1.11mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(40 mg，0.2200mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5mL×2)萃取，隨後用鹽水(8mL)洗滌。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油且隨後凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3mg，0.0088mmol，3.9478%產率)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ = 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.41 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.09 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.93 (br dd,J =3.8, 11.8 Hz, 1H), 3.59 (br dd,J =3.9, 12.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.30 (tt,J =3.0, 8.9 Hz, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.48 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H)。
實例 35 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 1- 丙基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(500 mg，2.97 mmol)於1-丁醇(0.5 M，64.98 mmol)中之溶液添加丙-1-胺(2.97 mL，1.78 mmol，1.0當量)及Et3 N (0.25 mL，1.78 mmol，0.6當量)。在130℃下攪拌混合物6小時且隨後濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(正己烷/EtOAc = 60/40至0/100且隨後MeOH/EtOAc = 5/95)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(214 mg，1.17 mmol，39.5%產率)。 LC-MS方法1 0.662 min，MS (m/z) 183.0 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 9.6 Hz, 3H)。
1- 丙基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-丙基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(214 mg，1.17 mmol)於THF (1.7 mL，660 mM)中之經攪拌溶液添加LiOH (70.3 mg，2.94 mmol，2.5當量)於H2 O (0.6 mL)中之溶液。在40℃下攪拌反應混合物12小時。用H2 O稀釋反應混合物且用DCM萃取。用1 N HCl (水性)將水相酸化至pH = 5。真空乾燥所得水相，得到呈米色固體狀之標題化合物(133 mg，0.86 mmol，73.4%產率) (粗物質)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-丙基-1H-咪唑-4-羧酸(45.0 mg，0.14 mmol)及HATU (53.2 mg，0.14 mmol，1.0當量)於THF (0.7mL，200 mM)中之經攪拌溶液添加DIPEA (0.12 mL，0.7 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(33.4 mg，0.154 mmol，1.1當量)且在20℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O且用DCM對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(EtOAc/DCM = 99/1至70/30)來純化粗物質，得到呈米色粉末狀之標題化合物(23 mg，0.072 mmol，51.9%產率)。 LC-MS方法1 0.757 min，MS (m/z) 317.0 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 36 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丁基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 1- 異丁基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 乙 酯 向(2Z)-3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(1.50 g，8.92 mmol)於1-丁醇(17.8 mL，0.5 M)中之溶液添加2-甲基丙-1-胺(1.0 mL，9.8 mmol，1.1當量)及Et3 N (0.74 mL，5.35 mmol，0.6當量)。在130℃下攪拌混合物6小時且隨後濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(正己烷/EtOAc = 60/40至0/100且隨後MeOH/EtOAc = 5/95)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(455 mg，2.3 mmol，26.0%產率)。 LC-MS方法1 0.743 min，MS (m/z) 197.0 (M + H+ )。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
1- 異丁基 -1H- 咪唑 -4- 羧酸 向1-異丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(450 mg，2.3 mmol)於THF (3.5 mL，660 mM)中之經攪拌溶液添加LiOH (137 mg，5.7 mmol，2.5當量)於H2 O (1.2 mL)中之溶液。在40℃下攪拌反應混合物12小時，且隨後用H2 O稀釋且用DCM萃取。用1 N HCl (水性)將水相酸化至pH = 5。真空乾燥所得水相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(440 mg，2.15 mmol，93.8%產率) (粗物質)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.50 brs, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丁基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-異丁基-1H-咪唑-4-羧酸(65.0 mg，0.15 mmol)及HATU (56.8 mg，0.15 mmol，1.0當量)於THF (0.7 mL，200 mM)中之經攪拌溶液添加DIPEA (0.13 mL，0.75 mmol，5.0當量)。在50℃下攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(35.6 mg，0.164 mmol，1.1當量)且在50℃下攪拌反應物1小時，得到黃色溶液。添加H2 O且用DCM對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(EtOAc/DCM = 99/1至80/20)來純化粗物質，得到呈白色粉末狀之標題化合物(36.2 mg，0.11 mmol，73.4%產率)。 LC-MS方法1 0.800 min，MS (m/z) 331.1 (M + H+ )。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 37 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.77 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物添加丙-1-烯(4.6 mL，2.3 mmol)及Et3 N (0.38 mL，2.3 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到淡黃色混合物。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物，隨後用EtOAc (10 mL×2)萃取。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(130 mg，粗物質)。 LC-MS方法1 0.825 min，MS (m/z) 267.0 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷氫氯化物 向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(130 mg，0.49 mmol)添加HCl/二㗁烷(3 mL，0.49 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，得到淡黃色混合物。直接將反應混合物濃縮至乾燥，得到標題化合物(90mg，粗物質)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(50 mg，0.30 mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物添加DIPEA (0.2 mL，1.2 mmol)、1-異丙基咪唑-4-羧酸(46.38mg，0.30 mmol)及HATU (148.6mg，0.39 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (PE/EtOAc = 0/1)展示一連串新樣點且1-異丙基咪唑-4-羧酸(46.38mg，0.30 mmol)完全耗盡。LCMS偵測到所要MS。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5 mL×2)萃取，隨後用H2 O (5 mL)及鹽水(5 mL×2)洗滌。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5mg，0.0165 mmol，5.4972%產率)。1 H NMR (400MHz, MeOH) δ = 7.69 (br d,J =14.6 Hz, 2H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.74 - 4.73 (m, 1H), 4.42 (td,J =6.6, 13.4 Hz, 1H), 4.26 (br d,J =11.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (br dd,J =3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.54 (br d,J =9.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.44 (dd,J =8.1, 16.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.42 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.18 (d,J =6.3 Hz, 3H)
實例 38 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(0.24 mL，24.32 mmol)之溶液添加於THF (15 mL)及Et3 N (0.51 mL，3.65 mmol)中之亞甲基環丙烷(300 mg，1.22 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。LCMS展示新峰值給出所要MS。用H2 O (30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL ×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(260mg，0.9341 mmol，76.809%產率)。 LC-MS方法1 0.845min，MS (m/z) 279 (M + H+ )。
6-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(260 mg，0.93 mmol)於DCM (16.25 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.07 mL，0.93 mmol)。在10℃下攪拌反應混合物3小時，得到黃色溶液。LCMS展示新峰值給出所要MS。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(272mg，0.9307 mmol，99.64%產率)。產物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.178 min，MS (m/z) 179.1 (M + H+ )。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 ml圓底燒瓶裝入1-異丙基咪唑-4-羧酸(143.49mg，0.93 mmol)、HATU (426.97mg，1.12 mmol)、DMF (4.5916 mL)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.48 mL，2.79 mmol)。在攪拌30min之後，添加6-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯TFA鹽(272 mg，0.93 mmol)。在10℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。LCMS展示反應物完全耗盡及所要MS。用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(14.67mg，0.0467 mmol，5.0137%產率)。 LC-MS方法1: 315.1 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.73 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (br d,J =12.4 Hz, 1H), 3.95 (br dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.62 (br dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.12 (br d,J =3.0 Hz, 1H), 2.03 (br d,J =3.5 Hz, 1H), 1.50 (d,J =6.4 Hz, 6H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H)
實例 39 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 烯 -7- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(5- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 烯 -7- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯於DMF (1.5 mL)中之混合物添加亞甲基環丁烷(78.4 mg，1.15 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (20 mL×3)稀釋殘餘物，用飽和NaCl (5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(46 mg，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.818 min，MS (m/z): 237.0 (M-56 + H+ )。
7-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-5- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 烯 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(46.0 mg，0.16 mmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物添加2,2,2-三氟乙酸(17.9 mg，0.16 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物。 LC-MS方法1: 0.822 min，MS (m/z): 193.0 (M + H+ )。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 烯 -7- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向7-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯TFA鹽(30.0 mg，0.16 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物添加EDCI (29.9 mg，0.16 mmol)及1-異丙基咪唑-4-羧酸(24.1 mg，0.16 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (20 mL×3)稀釋殘餘物，用飽和NaCl (5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (NH3 )純化溶液且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.49 mg，12.7%產率)。 LC-MS方法1: 2.386 min，MS (m/z): 329.2 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.69 (d,J =1.51 Hz, 1 H), 7.49 (d,J =1.51 Hz, 1 H), 4.75 (d,J =12.05 Hz, 1 H), 4.37 (dt,J =13.43, 6.84 Hz, 1 H), 4.20 (d,J =12.80 Hz, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 3.63 (dd,J =12.92, 3.89 Hz, 1 H), 2.96 (s, 2 H), 2.48 (dt,J =12.55, 9.66 Hz, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 4 H), 2.02 (br d,J =9.03 Hz, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.52 (d,J =6.78 Hz, 7 H), 1.49 (t,J =3.51 Hz, 1 H)。
實例 40 {(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[5-( 二羥甲基 )-5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.77 mmol)及甲基丙烯醛(0.32 mL，3.84 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加Et3 N (0.22 mL，1.53 mmol)。在20℃下攪拌反應物12小時，得到淡黃色溶液。用EtOAc (15 mL)稀釋反應物，用飽和NaHCO3 (10 mL)攪拌5min。用EtOAc (10 mL × 2)萃取水層。合併之DCM層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(240mg，0.7683 mmol，粗物質)。
(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向(1R,5S,6r)-6-[5-(二羥甲基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(240 mg，0.77 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DAST (371.11mg，2.31 mmol)。將反應物升溫至20℃且攪拌另外12小時，得到淡褐色溶液。將反應物再冷卻至-78℃，用額外DAST (300 mg)處理且隨後升溫至20℃且攪拌另外12小時，得到淡褐色溶液。將反應物冷卻至0℃，用DCM (20 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3 (8 mL)淬滅。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，得到粗物質油，藉由製備型HPLC (HCl)純化該粗物質油。用飽和NaHCO3 (2 mL)處理所獲得溶離劑且濃縮以移除MeCN。用EtOAc (10 mL × 2)萃取殘餘物。合併之EtOAc層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡褐色膠質之標題化合物(55mg，0.1739 mmol，22.628%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.58 (t,J =56 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). 1.37 (s, 3H)。
{(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(55 mg，0.17 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加MeSO3 H (33.38mg，0.35 mmol)。在20℃下攪拌反應物1h，得到淡黃色溶液。添加DMF (1 mL)，繼之以1-異丙基咪唑-4-羧酸(32.17mg，0.21 mmol)、HATU (66.47mg，0.17 mmol)及Et3 N (0.12 mL，0.87 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物12小時，得到黃色混合物。濃縮反應物且藉由製備型HPLC (NH3 )純化。濃縮所獲得溶離劑且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(7.01mg，0.0199 mmol，11.442%產率)。 LC-MS方法1: 353.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.60 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J =1.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 1H), 4.70 (d,J =12.1 Hz, 1H), 4.28 (quin,J =6.7 Hz, 1H), 4.13 (d,J =12.4 Hz, 1H), 3.87 (br d,J =10.0 Hz, 1H), 3.54 (dd,J =3.9, 12.4 Hz, 1H), 3.05 (d,J =17.4 Hz, 1H), 2.61 (br dd,J =7.8, 17.6 Hz, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.43 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.38 (m, 3H)
實例 41 [(1R,5S,6r)-6-(5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯於DMF (1.5 mL)中之溶液添加2-甲基丁-1-烯(403.48 mg，5.75 mmol)、Et3 N (116.4 mg，1.15 mmol，0.16 mL)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (20 mL × 3)萃取殘餘物。用飽和NaCl (5 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=2:1，Rf=0.5)純化殘餘物，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(76 mg，粗物質)。 LC-MS方法1: 0.833 min，MS (m/z): 239.0 (M - 56 + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-(5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 在20℃下攪拌化合物(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(76.0 mg，0.26 mmol)、2,2,2-三氟乙酸(29.4mg，0.16 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈褐色油狀之標題化合物。 LC-MS方法1: 0.357min，MS (m/z): 195.0 (M + H+ )。
[(1R,5S,6r)-6-(5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(50.0 mg，0.26 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (49.3 mg，0.26 mmol)、1-異丙基咪唑-4-羧酸(39.7 mg，0.26 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (20 mL × 3)萃取殘餘物，用飽和NaCl (5 mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物且凍乾，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(5.77 mg，6.8 %產率)。 LC-MS方法1: 2.693 min，MS (m/z): 331.2 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.59 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.12 (br d,J =12.63 Hz, 1 H), 3.86 (br d,J =12.38 Hz, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 2.44 - 2.51 (m, 1 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.90 (br s, 1 H), 1.54 - 1.61 (m, 3 H), 1.46 - 1.50 (m, 7 H), 1.43 (d,J =6.63 Hz, 7 H), 1.38 (t,J =3.25 Hz, 1 H), 1.25 (s, 4 H), 1.18 (s, 3 H), 0.85 (t,J =7.44 Hz, 4 H)。
實例 42 {(1R,5S,6r)-6-[(5R)-5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 實例 43 {(1R,5S,6r)-6-[(5S)-5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 在實例41中之製備之過程期間分別獲得實例42及43中之化合物。其藉由SFC純化與實例41之最終步驟隔離，該等化合物為{(1R,5S,6r)-6-[(5R)-5-乙基-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮(63.41 mg，0.19 mmol，9.3%產率)及呈白色固體狀之{(1R,5S,6r)-6-[(5S)-5-乙基-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮(69.78 mg，0.21 mmol，10.2%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.74 (br d,J =11.8 Hz, 1H), 4.36 (spt,J =6.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.94 (dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.61 (dd,J =4.1, 12.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.45 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.92 (t,J =7.5 Hz, 3H)
實例 44 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯氫氯化物 向6-乙基3-(三級丁基)(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(3.5g，13.71 mmol)添加HCl/二㗁烷(50.mL，3 mmol)。在30℃下攪拌混合物2小時，得到褐色溶液。TLC (PE:EtOAc=5:1)展示新樣點。直接濃縮反應混合物，得到呈黑色固體狀之標題化合物(2.5g，13.044 mmol，95.15%產率)。6- 乙基 3-[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 ](1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3,6- 二羧酸酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯氫氯化物(2.5g，13.04 mmol)於DCM (20.27 mL)中之溶液添加DIPEA (10.78 mL，65.22 mmol)。隨後向混合物添加於DCM (20.27 mL)中之2,5-二側氧基吡咯啶-1-基(2-(三甲基矽烷基)乙基)碳酸酯(4.06g，15.65 mmol)，在30℃下攪拌12小時，得到褐色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=3:1)展示新樣點。直接濃縮反應混合物。藉由快速柱(PE至20% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.5g，11.688 mmol，89.609%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.20-4.10 (m, 4H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 2 H), 1.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.90 (, 2H), 0.03 (s, 9H)。
2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 (1R,5S,6r)-6-( 羥甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯 在0℃下向6-乙基3-[2-(三甲基矽烷基)乙基](1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(3.5g，11.69 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加LiAlH4 (0.67g，17.53 mmol)。在0℃下攪拌混合物20 min，得到白色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (0.6 mL)、1N NaOH水溶液(0.6 mL)、H2 O (1.8 ml)中且過濾。濃縮濾液，得到黃色油狀物。藉由快速柱(PE至40% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.2g，4.662 mmol，39.885%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.15 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 8.0, 4.0 H, 2H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 3H), 0.03 (s, 9H)。
2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 (1R,5S,6r)-6- 甲醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯 在0℃下向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.2g，4.66 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液添加DMP (2.97g，6.99 mmol)、NaHCO3 (979.14mg，11.66 mmol)。在30℃下攪拌混合物2小時。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (40 mL)中且用EtOAc (30 mL × 4)萃取。用NaHCO3 水溶液(50 mL)及Na2 SO3 水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(0.8200g，3.2108 mmol，68.871%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.24 S, 2H), 1.83 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H)。
2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 (1R,5S,6r)-6-[(E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯 向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(820 mg，3.21 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液添加KOAc (315.11mg，3.21 mmol)、HOAc (0.18 mL，3.21 mmol)、NH2 OH·HCl (0.17 mL，4.17 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到白色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=2:1)展示反應完成。在減壓下移除反應混合物。向殘餘物添加H2 O (40 mL)且用EtOAc (30 mL × 4)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉(30 mL × 2)及飽和鹽水(40 mL×2)洗滌合併之有機相且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈褐色油狀之標題化合物(850mg，3.1435 mmol，97.904%產率)。
2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 (1R,5S,6r)-6-[(Z)- 氯基 ( 羥亞胺基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯 向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(850 mg，3.14 mmol)於DMF (9 mL)中之溶液添加NCS (503.7mg，3.77 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到褐色溶液。TLC (PE:EtOAc=2:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (40 mL)中且用EtOAc (30 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(750mg，2.4602 mmol，78.264%產率)。
2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 (1R,5S,6r)-6-[5-( 氯甲基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯 向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(400 mg，1.31 mmol)於DMF (5.3333 mL)中之溶液添加3-氯丙-1-烯(0.54 mL，6.56 mmol)及Et3 N (0.51 mL，3.94 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。TLC (PE:EtOAc=3:1)展示反應完成。向混合物添加H2 O (40 mL)，用EtOAc (30 mL × 4)萃取。用飽和鹽水(40 mL×2)洗滌合併之有機相且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。藉由快速柱(PE至20% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(160mg，0.4639 mmol，35.354%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.85-4.75 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 52.00 (brs, 2H), 1.50 (brs, 1H), 1.00 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H)。
4-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-[5-(氯甲基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(20 mg，0.06 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液添加t-BuOK (13.01mg，0.12 mmol)。在20℃下攪拌混合物30 min，得到褐色溶液。直接凍乾反應混合物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(8mg，0.0487 mmol，84.022%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.90-4.80 (m, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.00-0.85 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H)。
(1- 異丙基 - 1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 - 3- 烯 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 - 3- 基 ] 甲酮 向4-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯(30 mg，0.18 mmol)及1-異丙基咪唑-4-羧酸(27.75mg，0.18 mmol)於吡啶(2.9557 mL)中之溶液添加EDCI (44.86mg，0.23 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到黃色溶液。LCMS展示所要MS作為主峰。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.58mg，0.0252 mmol，14.02%產率)。 LC-MS方法1: 301.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.68 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.48 (1 H, d, J=1.25 Hz), 4.85 (1 H, td, J=5.33, 2.13 Hz), 4.78 (1 H, br d, J=10.79 Hz), 4.36 (1 H, m, J=13.49, 6.68 Hz), 4.23 (1 H, br d, J=11.80 Hz), 3.98 (1 H, br dd, J=12.05, 4.52 Hz), 3.60 - 3.70 (1 H, m), 2.36 (1 H, dt, J=8.85, 4.49 Hz), 1.98 - 2.15 (2 H, m), 1.66 (1 H, br d, J=3.51 Hz), 1.51 (6 H, d, J=6.78 Hz), 0.85 - 0.89 (1 H, m), 0.31 (1 H, br s)
實例 45 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 2-( 三甲基矽烷基 ) 乙基 (1R,5S,6r)-6-[5- ( 氯甲基 )-5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸酯 向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(150 mg，0.49 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.24 mL，2.46 mmol)及Et3 N (0.19 mL，1.48 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時，得到褐色混合物。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (15 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(150 mg，0.4179 mmol，84.931%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.25-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。
4-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 向2-(三甲基矽烷基)乙基(1R,5S,6r)-6-[5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(130 mg，0.36 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液添加t-BuOK (81.28mg，0.72 mmol)。在20℃下攪拌混合物30 min，得到褐色溶液。直接凍乾反應混合物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(60mg，0.3366 mmol，92.95%產率)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向4-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1-甲基-2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯(60 mg，0.34 mmol)及1-異丙基咪唑-4-羧酸(51.9mg，0.34 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加EDCI (129.07mg，0.67 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到黃色溶液。直接濃縮混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH =15:1)純化所獲得固體，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(11.96mg，0.0380 mmol，11.301%產率)。 LC-MS方法1: 315.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.67 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 4.75 (1 H, br d, J=12.05 Hz), 4.36 (1 H, m, J=13.43, 6.84 Hz), 4.22 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 3.97 (1 H, br d, J=12.05 Hz), 3.64 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 2.08 (2 H, br d, J=3.76 Hz), 2.01 (1 H, br s), 1.67 (3 H, s), 1.51 (6 H, d, J=6.78 Hz), 0.90 (1 H, dd, J=9.41, 5.14 Hz), 0.33 - 0.43 (1 H, m)
實例 46 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向Et3 N (0.36 mL，2.18 mmol)及2-甲基丁-2-烯(1.16 mL，10.92 mmol)於THF中之溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.73 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。用H2 O (15 mL)稀釋混合物且用EtOAc (15 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EtOAc=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，0.3397 mmol，46.663%產率)。
(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 在20℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(160 mg，0.54 mmol)於TFA (0.5 mL，0.54 mmol)及DCM (2 mL)中之混合物40 min。真空濃縮反應混合物且隨後凍乾，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，粗產物)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.60-3.40 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(39.68mg，0.26 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物添加HATU (127.91mg，0.33 mmol)及DIPEA (0.21 mL，1.29 mmol)。在50℃下加熱混合物30 min。向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(50 mg，0.26 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (10 mL×2)萃取，隨後用鹽水(10 mL)洗滌。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(6mg，0.0182 mmol，7.0554%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO) δ = 7.98 (d,J =2.8 Hz, 2H), 4.79 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 4.65 (td,J =6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (br d,J =13.1 Hz, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.02 (br d,J =6.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.60 (d,J =6.5 Hz, 6H), 1.47 (br s, 1H), 1.48 - 1.45 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (d,J =7.5 Hz, 3H)
實例 47 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4S)-4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 實例 48 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4R)-4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(476.15 mg，3.09mmol)於吡啶(8 mL)中之溶液添加EDCI (592.06 mg，3.09 mmol)及(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(400 mg，2.06 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。LCMS展示所要MS (作為主峰)。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾。藉由SFC對掌性地分離產物且凍乾，獲得均呈黃色膠質之(1-異丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4S)-4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}甲酮(48.84 mg，0.15 mmol，7.2%產率)及(1-異丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4R)-4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}甲酮(52.66 mg，0.1594 mmol，7.7403%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.85 - 4.64 (m, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 2.78 (quin,J =7.2 Hz, 1H), 2.30 - 1.95 (m, 2H), 1.65 (br s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (d,J =2.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 1.10 (br d,J =7.3 Hz, 3H)
實例 49 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6s)-6- 乙炔基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(2000 mg，9.47 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加K2 CO3 (2616.87mg，18.93 mmol)及1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(1818.71mg，9.47 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到淺黃色混合物。TLC (PE/EtOAc=3:1)展示新樣點。用H2 O (300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用鹽水(100 mL × 2)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1800 mg，8.6843 mmol，91.733%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.09 (m, 1H)。
(1R,5S,6s)-6-(3- 羥基 -3- 甲基 -1- 丁炔 -1- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(1800 mg，8.68 mmol)於THF (90 mL)中之溶液添加n-BuLi (0.2 mL，9.55 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30 min。向反應混合物添加丙酮(1109.65mg，19.11 mmol)。隨後在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。用H2 O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層且經無水硫酸鈉乾燥，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.10-1.09 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -2- 氧離子基 -4- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6s)-6-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(900 mg，3.39 mmol)於MeCN (36 mL)中之溶液添加三級BuONO (699.11mg，6.78 mmol)及Pd(OAc)2 (152.3mg，0.68 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色混合物。TLC (PE/EtOAc=3:1)展示新樣點。用H2 O (200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機層，過濾且經無水硫酸鈉乾燥，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，1.9333 mmol，57%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.44 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 羥基 -5,5- 二甲基 -2- 氧離子基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-2-氧離子基-4-側氧基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(650 mg，2.09 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加NaBH4 (87.15mg，2.3 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2小時，得到白色混合物。用H2 O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，得到呈無色油狀之標題化合物(570mg，1.8248 mmol，87.128%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -2- 氧離子基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-(4-羥基-5,5-二甲基-2-氧離子基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(400 mg，1.28 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加NaH (36.88mg，1.54 mmol)且在0℃下攪拌0.5小時，得到黃色混合物。向反應混合物添加MeI (0.11 mL，1.79 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到淺黃色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。用H2 O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮有機層，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(380mg，1.1643 mmol，90.916%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在110℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-2-氧離子基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(380 mg，1.16 mmol)於P(MeO)3 (1. mL，1.16 mmol)中之溶液16小時，得到黃色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物且用H2O (100 mL × 3)洗滌。濃縮有機層，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(320mg，1.031 mmol，88.551%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.64 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (0.8 mL，0.64 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時，得到無色混合物。移除反應混合物溶劑，得到殘餘物。殘餘物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.323 min，MS (m/z) 211.0 (M + H+ )。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(49.12mg，0.32 mmol)、HATU (91.62mg，0.48 mmol)於DMF (2.393 mL)中之溶液添加DIPEA (0.16 mL，0.96 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(67 mg，0.32 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(65.26mg，0.1884 mmol，59.122%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.75 (dd,J =12.0, 16.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (d,J =4.4 Hz, 3H)
實例 50 [(1R,5S,6r)-6-(4- 異丁基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(4- 異丁基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.77 mmol)及Et3 N (0.3 mL，2.3 mmol)於DMF (2.8571 mL)中之溶液添加2,5-二甲基己-2-烯(258.23mg，2.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。LCMS展示偵測到所要質量。將反應混合物傾入H2 O (50 mL)中，用EtOAc (40 mL × 3)萃取。用H2 O (30 mL × 3)及鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(150 mg，58.1%產率)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 異丁基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 在15℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(4-異丁基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(150 mg，0.45 mmol)於HCl/二㗁烷(10. mL，0.45 mmol)中之溶液1小時。TLC (PE:EtOAc=3/1)展示起始材料(Rf=0.3)完全耗盡且發現新樣點(Rf=0)。LCMS展示所要MS。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(105mg，0.3110 mmol，69.757%產率，粗物質)。粗產物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.725, MS (m/z) 237.1 (M + H+ )。
[(1R,5S,6r)-6-(4- 異丁基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(4-異丁基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(105 mg，0.44 mmol)及DIPEA (0.22 mL，1.33 mmol)於DMF (3mL)中之溶液添加HATU (202.58mg，0.53 mmol)及1-異丙基咪唑-4-羧酸(68.49mg，0.44 mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時。LCMS展示偵測到所要質量。將反應混合物傾入H2 O (30 mL)中，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.86mg，0.0130 mmol，2.9368%產率)。 LC-MS方法1: 372.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ = 9.11 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 3H), 3.72 (br dd,J =4.4, 12.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.63 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.36 (d,J =2.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (br d,J =6.5 Hz, 6H), 0.90 - 0.87 (m, 3H)
實例 51 (1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮
Figure 02_image202
(1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向6-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯氫氯化物(49.0 mg，0.27 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之混合物添加EDCI (52.7 mg，0.27 mmol)及1-環丙基咪唑-4-羧酸(41.83 mg，0.27 mmol)。在20℃下攪拌懸浮液16小時。藉由製備型HPLC (NH3 )純化溶液且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.79mg，7.9%產率)。 LC-MS方法1: 2.058 min，MS (m/z): 313.2 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.56 (d,J =1.38 Hz, 1 H) 7.43 (d,J =1.25 Hz, 1 H) 4.63 (d,J =12.01 Hz, 1 H) 4.12 (d,J =12.38 Hz, 1 H) 3.87 (dd,J =11.82, 3.94 Hz, 1 H) 3.55 (dd,J =12.88, 4.38 Hz, 1 H) 3.26 - 3.33 (m, 1 H) 2.89 (s, 2 H) 2.05 (br d,J =3.50 Hz, 1 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 1.45 (br d,J =3.63 Hz, 1 H) 1.18 (s, 3 H) 1.02 - 1.07 (m, 2 H) 0.95 - 0.99 (m, 3 H) 0.90 - 0.94 (m, 2 H) 0.61 - 0.66 (m, 2 H)
實例 52 [1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 [1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-羧酸(37.3 mg，0.22 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HATU (110.87 mg，0.29 mmol)及Et3 N (0.09 mL，0.67 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物0.5小時。向混合物添加6-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯氫氯化物(40 mg，0.22 mmol)。攪拌所得混合物2小時。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.21 mg，0.0343 mmol，15.303%產率)。 LC-MS方法1: 327.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.69 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J =1.3 Hz, 1H), 4.73 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.21 (br d,J =12.3 Hz, 1H), 3.95 (br dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.62 (br dd,J =4.0, 12.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.13 (br d,J =3.5 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 4H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H)
實例 53 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 實例 54 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 實例45中產生之化合物應用於SFC對掌性分離，獲得(1-異丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-甲基-2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}甲酮(22.30 mg)及呈白色固體狀之(1-異丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-甲基-2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基}甲酮(21.47 mg)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 LC-MS 方法 1 : 315.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.67 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 4.75 (1 H, br d, J=12.05 Hz), 4.36 (1 H, m, J=13.43, 6.84 Hz), 4.22 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 3.97 (1 H, br d, J=12.05 Hz), 3.64 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 2.08 (2 H, br d, J=3.76 Hz), 2.01 (1 H, br s), 1.67 (3 H, s), 1.51 (6 H, d, J=6.78 Hz), 0.90 (1 H, dd, J=9.41, 5.14 Hz), 0.33 - 0.43 (1 H, m)
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1- 甲基 -2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 LS-MS method1: 315.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.67 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 4.75 (1 H, br d, J=12.05 Hz), 4.36 (1 H, m, J=13.43, 6.84 Hz), 4.22 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 3.97 (1 H, br d, J=12.05 Hz), 3.64 (1 H, br d, J=12.30 Hz), 2.08 (2 H, br d, J=3.76 Hz), 2.01 (1 H, br s), 1.67 (3 H, s), 1.51 (6 H, d, J=6.78 Hz), 0.90 (1 H, dd, J=9.41, 5.14 Hz), 0.33 - 0.43 (1 H, m)
實例 55 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6- (5- 甲基 -4- 苯基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(4- 溴 -5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0至5℃下向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(2.46g，9.31mmol，來自實例56)於DMF (25mL)中之溶液添加NBS (1.66g，9.31mmol)。在15℃下攪拌反應物5小時，得到黃色溶液。LCMS展示反應完成。用H2 O (150 mL)稀釋反應物且用EA (40 mL × 3)萃取。用NH4 Cl水溶液(40 mL ×2)、NaHCO3 水溶液(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.9g，90.786%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.75-3.60 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4- 苯基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 用N2 吹掃(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.29 mmol)、苯基
Figure 110116409-A0304-12-01
酸(phenylboronic acid) (42.63mg，0.35 mmol)及NaHCO3 (73.43mg，0.87 mmol)於DMF (1.5 mL)及H2 O (0.2 mL)中之混合物。隨後，添加Pd(dppf)Cl2 (21.32mg， 0.03mmol)且用N2 吹掃混合物且在N2 氛圍下在90℃下加熱12小時，得到黑色混合物。用EtOAc (20 mL)及H2 O (10 mL)稀釋混合物。濾出固體。用H2 O (10 mL)及鹽水 (10 mL)洗滌有機層，隨後，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc=6/1)純化褐色油狀物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，0.1469 mmol，50.411%產率)。 LC-MS方法1 0.943 min，MS (m/z) 340.9 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4- 苯基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷氫氯化物 在0℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(50 mg，0.15 mmol)於4M HCl/二㗁烷(5. mL，0.15 mmol)中之混合物50 min，得到無色溶液。真空濃縮反應物，得到呈淡黃色膠質之標題化合物(50mg，0.1807 mmol，123%產率)，其直接用於下一步驟。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4- 苯基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 在20℃下向1-異丙基咪唑-4-羧酸(36.21mg，0.23 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (82.88mg，0.22 mmol)、Et3 N (0.06 mL，0.45 mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(50 mg，0.18 mmol)。在20℃下攪拌反應物4小時，得到淡褐色溶液。真空濃縮反應物，得到淡褐色膠質，藉由製備型HPLC (NH3 )將其純化。濃縮液體餾分且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(32.53mg，0.0864 mmol，47.831%產率)。 LC-MS方法1: 377.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.57 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 4.59 (d,J =12.1 Hz, 1H), 4.26 (spt,J =6.8 Hz, 1H), 4.07 (d,J =12.6 Hz, 1H), 3.96 (dd,J =4.4, 11.9 Hz, 1H), 3.62 (dd,J =4.2, 12.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.53 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (d,J =6.6 Hz, 6H)
實例 56 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(0.5g，1.92 mmol)及丙-1-烯-2-基乙酸酯(1.04 mL，9.59 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液逐滴添加Et3 N (0.8 mL，5.75 mmol)。隨後在20℃下攪拌反應物12小時，得到淡黃色溶液。LCMS展示所要MS。用DCM (30 mL)稀釋溶液且用H2 O (15 mL × 2)、飽和NaHCO3 (15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(460mg，1.7403 mmol，90.747%產率)，其直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(235 mg，0.89 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(1. mL，13.06 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物3小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(260mg，0.9345 mmol，105.11%產率)。其直接用於下一步驟。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 mL圓底燒瓶裝入1-異丙基咪唑-4-羧酸(70 mg，0.45 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.24 mL，1.41 mmol)、HATU (190.94mg，0.50 mmol)及DMF (3 mL)。在攪動30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(126.33mg，0.45 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL × 2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.06mg，0.0383 mmol，8.4313%產率)。 LC-MS方法1: 301.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.22 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.66 (td,J =6.64, 13.35 Hz, 1H), 4.11 (br d,J =10.76 Hz, 1H), 4.02 (br d,J =12.63 Hz, 1H), 3.98 (br dd,J =4.06, 10.82 Hz, 1H), 3.63 (br dd,J =4.19, 12.57 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.84 (t,J =3.38 Hz, 1H), 1.51 (d,J =6.63 Hz, 6H)
實例 57 [(1R,5S,6r)-6-(1,2- 苯并㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 N- 苯氧基乙醯胺 在0℃下向(胺氧基)苯(200 mg，1.37 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加Ac2 O (280.49mg，2.75 mmol)。在20℃下攪拌混合物3小時，得到褐色懸浮液。直接濃縮反應混合物。藉由快速柱(PE至20% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(170mg，1.1246 mmol，81.868%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.67 (brs, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 3H), 1.92 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(1,2- 苯并㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向N-苯氧基乙醯胺(50 mg，0.33 mmol)於三級戊醇(1.5 mL，0.33 mmol)中之溶液添加Pd(TFA)2 (9.92mg，0.03 mmol)、6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(139.76mg，0.66 mmol)及TBHP (0.17 mL，0.83 mmol)。在60℃下於N2 下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。將反應混合物傾入NaHSO3 水溶液(20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=6:1)純化殘餘物，得到呈白色膠質之標題化合物(20mg，0.0666 mmol，20.131%產率)。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-1,2- 苯并㗁唑氫氯化物 向(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(20 mg，0.07 mmol)之溶液添加HCl/二㗁烷(2.0 mL，8 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時，得到無色溶液。TLC (PE:EtOAc=5:1)展示反應完成。直接濃縮反應混合物，得到呈褐色膠質之標題化合物(15mg，0.0634 mmol，95.168%產率)。
[(1R,5S,6r)-6-(1,2- 苯并㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(22.08mg ，0.14 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HATU (43.79mg，0.11 mmol)、IEA (0.06 mL，0.38 mmol)及3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并㗁唑氫氯化物(30 mg，0.10 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時，得到褐色溶液。LCMS展示所要MS且剩餘3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并㗁唑氫氯化物之一部分。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。LCMS展示所要MS作為主峰。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由製備型TLC (MeOH:EtOAc=1:11)純化殘餘物且用MTBE (2 mL)濕磨所獲得固體且在空氣中乾燥，得到呈褐色固體。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(10mg，0.0297 mmol，31.14%產率)。 LC-MS方法1: 336.9 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 7.73 (1 H, d,J =1.25 Hz), 7.68 (1 H, d,J =8.03 Hz), 7.47 - 7.57 (3 H, m), 7.31 (1 H, dd,J =7.91, 3.89 Hz), 4.91 (1 H, br d,J =12.05 Hz), 4.34 - 4.40 (2 H, m), 4.08 (1 H, br dd,J =12.05, 3.76 Hz), 3.74 (1 H, br dd,J =12.55, 4.02 Hz), 2.45 - 2.53 (1 H, m), 2.31 - 2.41 (1 H, m), 2.07 (1 H, t,J =3.26 Hz), 1.53 (6 H, d,J =6.53 Hz)
實例 58 [(1R,5S,6r)-6-(4- 環丙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 N- 環丙基 -2- 丙胺 向環丙胺(0.24 mL，3.5 mmol)及丙酮(1017.34mg，17.52 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液添加4A MS(2000 mg，3.5 mmol)。在無監測之情況下在110℃下攪拌混合物4小時。過濾混合物，得到標題化合物(2000 mg，2.0585 mmol，58.759%產率)。粗產物直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-(4- 環丙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向Et3 N (0.36 mL，2.18 mmol)及N-環丙基-2-丙胺(5000 mg，5.15 mmol)之溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.73 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。LCMS展示所要質量。用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EtOAc=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(80mg，0.2489 mmol，34.192%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.67 (brs, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 3H), 1.92 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 環丙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(4-環丙基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(80 mg，0.25 mmol)於DCM (4.4444 mL)中之溶液添加TFA (0.44 mL，5.98 mmol)。在20℃下攪拌混合物4小時。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示偵測到新樣點(Rf=0)。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(55mg，0.2485 mmol，99.851%產率)。粗物質直接用於下一步驟。
[(1R,5S,6r)-6-(4- 環丙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(4-環丙基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(55 mg，0.25 mmol)、1-異丙基咪唑-4-羧酸(42.15mg，0.27 mmol)及DIPEA (0.14 mL，0.87 mmol)於DMF (2.4444 mL)中之溶液添加HATU (142.52mg，0.37 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料耗盡且偵測到所要峰值。用H2 O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (25 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL × 3)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.32mg，0.0205 mmol，8.2398%產率)。 LC-MS方法1: 358.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.75 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.35 (spt,J =6.7 Hz, 1H), 4.16 (d,J =12.6 Hz, 1H), 3.96 (dd,J =4.3, 11.9 Hz, 1H), 3.64 (dd,J =4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.23 (td,J =3.8, 7.3 Hz, 1H), 2.03 (td,J =3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.46 (d,J =6.0 Hz, 6H), 1.43 (t,J =3.6 Hz, 1H), 0.75 - 0.68 (m, 4H)
實例 59 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 N- 甲基 -2- 丙胺 向甲胺(1.3 mL，32.2 mmol)及丙酮(9349.65mg，160.98 mmol)於DMF (22.976 mL)中之溶液添加4A MS (3000 mg，32.2 mmol)。在110℃下攪拌混合物4小時。過濾混合物，得到標題化合物(2000 mg，2.8121 mmol，8.7345%產率)。粗產物直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向Et3 N (0.36 mL，2.18 mmol)及N-甲基-2-丙胺(258.86mg，3.64 mmol)之溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.73 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。LCMS展示所要質量。用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EtOAc=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(140mg，0.4740 mmol，65.109%產率) (PE:EtOAc=1:1，Rf=0.3)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 6H). 1.16-1.14 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(140 mg，0.47 mmol)於DCM (2.8 mL)中之溶液添加TFA (0.56 mL，7.54 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料消耗完。濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物。殘餘物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.214 min，MS (m/z) 195.9 (M + H+ )。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6- (4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(72.64mg，0.47 mmol)於DMF (3.5385 mL)中之溶液添加HATU (135.48mg，0.71 mmol)及DIPEA (182.7 mg，1.41 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(92 mg，0.47 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18.72mg，0.0565 mmol，11.989%產率)。 LC-MS方法1: 331.9 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.67 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.75 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.35 (spt,J =6.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J =12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd,J =4.3, 12.0 Hz, 1H), 3.62 (dd,J =4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (td,J =3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.50 (d,J =6.4 Hz, 6H), 1.40 (d,J =4.0 Hz, 6H), 1.15 (t,J =3.4 Hz, 1H)
實例 60 [(1R,5S,6r)-6-(4- 乙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(4- 乙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向Et3 N (0.36 mL，2.18 mmol)及N-乙基丙-2-亞胺(309.93mg，3.64 mmol)之溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.73 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。LCMS展示所要質量。用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EtOAc=1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(140mg，0.4525 mmol，62.158%產率) (PE:EtOAc=1:1，Rf=0.3)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14-1.13 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 乙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(140 mg，0.45 mmol)於DCM (2.6731 mL)中之溶液添加TFA (0.53 mL，7.2 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料消耗完。濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物。殘餘物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.785 min，MS (m/z) 309.9 (M + H+ )。
[(1R,5S,6r)-6-(4- 乙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(69.24mg，0.45 mmol)於DMF (3.373 mL)中之溶液添加HATU (129.15mg，0.67 mmol)及DIPEA (0.22 mL，1.35 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(94 mg，0.45 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(9.9mg，0.0287 mmol，6.3809%產率)。 LC-MS方法1: 346.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.67 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.73 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (d,J =12.6 Hz, 1H), 3.96 (dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.64 (dd,J =4.0, 12.6 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.42 (d,J =5.6 Hz, 6H), 1.19 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.14 (t,J =3.4 Hz, 1H)
實例 61 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-([1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-{[2-(2- 吡啶基 ) 肼基 ] 羰基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(300 mg，1.32 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物添加2-肼基吡啶(144.06 mg，1.32 mmol)、Et3 N (0.2 mL，1.45 mmol)及HATU (555.13 mg，1.45 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯=6:1至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠質之標題化合物(418 mg，1.3129 mmol，99.459%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.55 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-([1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-{[2-(2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.63 mmol)於MeCN (4 mL)中之混合物添加柏傑士試劑(149.7 mg，0.63 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物12小時，得到黃色混合物。TLC (DCM/MeOH = 10/1)展示起始材料完全耗盡且偵測到新樣點。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(64mg，0.2131 mmol，33.919%產率)。 LC-MS方法1 0.668, MS (m/z) 300.9 (M + H+ )。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ][1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(66.2 mg，0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.2 mL，2.61 mmol)。在25℃攪拌反應混合物2小時，得到黃色混合物。真空濃縮反應混合物，得到標題化合物。粗產物直接用於下一步驟。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-([1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA鹽(40 mg，0.20 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物添加1-異丙基咪唑-4-羧酸(30.8 mg，0.20 mmol)、Et3 N (0.11 mL，0.80 mmol)及HATU (114.55mg，0.30 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時，得到黃色混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物，得到呈黃色膠質之標題化合物(8.6 mg，12.8%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 7.97 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.79 (t,J =6.8 Hz, 1H), 4.90 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 2H), 4.00 (dd,J =4.1, 12.1 Hz, 1H), 3.69 (dd,J =4.1, 12.5 Hz, 1H), 2.50 (td,J =3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (td,J =3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.88 (t,J =3.3 Hz, 1H), 1.45 (d,J =6.8 Hz, 6H)
實例 62 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[ 羥基 (2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在15℃下向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(0.61 mL，1.42 mmol)於THF (6 mL)中之溶液添加溴基(2-吡啶基)鎂(3.2 mL，2.13 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時，得到褐色混合物。LCMS展示所要MS。TLC (PE/EtOAc=1:2)展示新樣點。用H2 O (30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=1:2)純化殘餘物，得到呈淺黃色膠質之標題化合物(200 mg，0.6888 mmol，48.505%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.60-4.25 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.00-0.90 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-(2- 吡啶基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在15℃下向(1R,5S,6r)-6-[羥基(2-吡啶基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.69 mmol)於DCM (4.1931 mL)中之溶液添加DMP (292.15mg，0.69 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物20 min，得到白色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。用NaHCO3 (30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (30 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL × 2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，0.6936 mmol，100.7%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.10-7.90 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-([1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-(2-吡啶基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.35 mmol)於EtOH (2.0973 mL)中之溶液添加水合肼(26.04mg，0.52 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物6小時，得到無色混合物。隨後向反應混合物添加乙酸銅(3.45mg，0.02 mmol)、乙酸乙酯(10 mL)。隨後在20℃下攪拌反應混合物1小時，得到無色混合物。LCMS展示所要MS。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(20mg，0.0666 mmol，19.2%產率)。 LC-MS方法1 0.832 min，MS (m/z) 301.2 (M + H+ )。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.65 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ][1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(30 mg，0.10 mmol)於DCM (3.14 mL)中之溶液添加TFA (0.01 mL，0.10 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到無色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。移除反應混合物溶劑，得到標題化合物。殘餘物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.289 min，MS (m/z) 200.9 (M + H+ )。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(23.1mg，0.15 mmol)於DMF (1.1251 mL)中之溶液添加HATU (43.08mg，0.22 mmol)及DIPEA (0.07 mL，0.45 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基][1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA鹽(30 mg，0.15 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (FA)純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(14.4mg，0.0428 mmol，28.573%產率)。 LC-MS方法1: 337.1 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.94 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.12 - 7.73 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.77 - 4.41 (m, 2H), 4.22 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (br s, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.44 (br d,J =5.6 Hz, 6H)
實例 63 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6- 胺甲醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在10℃下攪拌(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(1000 mg，4.4mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(713.47mg，5.28mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.91mL，5.28mmol)及EDCI (1012.23mg，5.28mmol)於DCM (10mL)中之溶液30 min。隨後將其冷卻至0℃且逐滴添加NH3 /EtOH (5 mL，40mmol)，攪拌16小時，得到白色懸浮液。TLC (DCM/MeOH =10/1 Rf =0.1)展示偵測到新樣點。添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1050mg，4.6405mmol，105.46%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.59 (brs, 1H), 5.29 (brs, 1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.01 (brs, 2H), 1.37 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6- 氰基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-胺甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(620 mg，2.74mmol)於DMF (12.4mL)中之溶液添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.57mL，5.48mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。TLC (PE/EA =3/1 Rf =0.2)展示偵測到新樣點。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(380mg，1.8246mmol，66.591%產率)。
(1R,5S,6r)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在120℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-氰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(330 mg，1.58mmol)、鹽酸氨(169.52mg，3.17mmol)及NaN3 (206.02mg，3.17mmol)於DMF (7.3333mL)中之混合物24小時，得到黃色溶液。TLC (EA，Rf =0.1)展示偵測到新樣點。添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (15 mL×3)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(380mg，1.5123mmol，95.437%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.95 (brs, 1H), 3.70-3.40 (m, 4H), 2.15 (brs, 2H), 1.96 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 將(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(120 mg，0.4800mmol)溶解於HCl/二㗁烷(2 mL，0.4800mmol)中且在15℃下將其攪拌2小時，得到無色溶液。在真空中蒸發反應物，得到呈無色油狀之標題化合物。其直接用於下一步驟。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 mL圓底燒瓶裝入1-異丙基咪唑-4-羧酸(60 mg，0.39 mmol)、HATU (163.66mg，0.43 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.27 mL，1.56 mmol)及DMF (3 mL)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(103.21mg，0.39 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL × 2)對其進行萃取。藉由製備型HPLC (NH3 )純化H2 O層。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(37.35mg，0.13 mmol，33.402%產率)。 LC-MS方法1: 288.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.14 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.65 (td,J =6.64, 13.35 Hz, 1H), 4.17 (br d,J =10.88 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 2.42 (br d,J =3.25 Hz, 1H), 2.32 (br d,J =3.75 Hz, 1H), 2.13 (t,J =3.31 Hz, 1H), 1.50 (d,J =6.63 Hz, 6H)
實例 64 (1R,5S,6r)-N-( 丙 -2- 基 )-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-( 異丙基胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(100 mg，0.44 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HATU (201.87 mg，0.5300 mmol)、Et3 N (0.22 mL，1.32 mmol)及丙-2-胺(52.02 mg，0.8800 mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到黃色溶液。TLC (PE:EtOAc =1:1)展示新樣點(Rf = 0，0.7)。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg 0.4099mmol，93.157%產率) (粗物質)。
(1R,5S,6r)-N- 異丙基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(110 mg，0.4100 mmol)於DCM (2.8947 mL)中之溶液添加TFA (0.58 mL，7.79 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物30 min，得到黃色溶液。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示新樣點(Rf = 0，0.4)。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(110 mg，0.3897 mmol，95.072%產率) (粗物質)。
(1R,5S,6r)-N-( 丙 -2- 基 )-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(120.16 mg，0.78 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (193.68 mg，0.51 mmol)、Et3 N (0.19 mL，1.17 mmol)及(1R,5S,6r)-N-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(110 mg，0.39 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物12小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體且濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(50.32 mg，0.1653 mmol，42.42%產率)。 LC-MS方法1: 305.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.65 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J =1.3 Hz, 1H), 5.41 (br d,J =7.8 Hz, 1H), 4.74 (d,J =11.8 Hz, 1H), 4.35 (spt,J =6.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.61 (dd,J =4.0, 12.5 Hz, 1H), 2.19 (td,J =3.7, 7.2 Hz, 1H), 2.10 (td,J =3.4, 7.3 Hz, 1H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.16 - 1.13 (m, 6H)
實例 65 (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-[( 三級丁基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(200 mg，0.88 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加2-甲基丙-2-胺(0.11 mL，1.06 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到混合物。隨後向反應混合物添加EDCI (337.41mg，1.76 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時，得到褐色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。用H2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL × 2)萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，0.7083 mmol，80.48%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.43 (brs, 1H), 3.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.10-1.05 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-N-( 三級丁基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 THA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(三級丁基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.35 mmol)於DCM (1.3333 mL)中之溶液添加TFA (0.01 mL，0.07 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到無色混合物。LCMS展示所要MS。移除反應混合物溶劑，得到標題化合物。化合物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.293 min，MS (m/z) 182.9 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(54.14mg，0.35 mmol)於吡啶(2.6371 mL)中之溶液添加EDCI (134.63mg，0.70 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-N-(三級丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺THA鹽(64 mg，0.35 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。用H2 O淬滅反應混合物且藉由製備型HPLC (NH3 )純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(37.57mg，0.1180 mmol，33.602%產率)。 LC-MS方法1: 319.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.63 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J =1.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.72 (d,J =11.2 Hz, 1H), 4.34 (spt,J =6.7 Hz, 1H), 4.11 (d,J =12.4 Hz, 1H), 3.87 (dd,J =3.6, 11.8 Hz, 1H), 3.58 (dd,J =4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (td,J =3.5, 7.3 Hz, 1H), 1.49 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.10 (t,J =3.1 Hz, 1H)
實例 66 (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-[ 甲基 ( 三級丁基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在20℃下向(1R,5S,6r)-6-[(三級丁基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(50 mg，0.18 mmol)於DMF (2.4909 mL)中之溶液添加NaH (8.5mg，0.35 mmol)。隨後在20℃下攪拌反應混合物1小時。隨後添加於DMF (2.4909 mL)中之MeI (0.04 mL，0.71 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物2小時，得到淺黃色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。用H2 O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL)萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(52mg，0.1754 mmol，99.077%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)，
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-( 三級丁基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[甲基(三級丁基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(52 mg，0.18 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (0.1 mL，1.35 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物，且其直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(78.54mg，0.51 mmol)於吡啶(3.826 mL)中之溶液添加EDCI (195.32mg，1.02 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(三級丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(100 mg，0.51 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(16.42mg，0.0494 mmol，9.6952%產率)。 LC-MS方法1: 333.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.66 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.11 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.97 (dd,J =4.3, 12.0 Hz, 1H), 3.65 (dd,J =4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (td,J =3.8, 7.5 Hz, 1H), 2.05 (td,J =3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H)
實例 67 (1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-(1- 甲基環丙基 )-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-[(1- 甲基環丙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(500 mg，2.2 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物添加Et3 N (0.73 mL，4.4 mmol)及HATU (1.26g，3.3 mmol)。在10 min之後，添加1-甲基環丙胺氫氯化物(236.69mg，2.2 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物6小時，得到褐色混合物。LCMS展示發現所要峰值。用H2 O (20 mL)稀釋反應物且用EtOAc (30 ml × 3)萃取。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc=1/1)純化粗物質油，得到呈白色固體狀之標題化合物(590mg，2.1044 mmol，95.651%產率)。 LC-MS方法1: 227.0 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.15 - 5.95 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)
(1R,5S,6r)-6-[ 甲基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(1-甲基環丙基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.4000mmol)於THF (5 mL)中之混合物添加NaH (23.78mg，0.5900mmol)。隨後在0℃下攪拌反應混合物15 min。隨後添加MeI (0.03mL，0.4800mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。TLC (PE/EA=1/1)展示新樣點(Rf=0.5)且反應完成。用H2 O (20 mL)稀釋混合物，用EA (10mL×2)萃取，且隨後用H2 O (10mL)及NH4 Cl (10mL)洗滌。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (PE/EA=1/1)純化粗物質油，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，0.3755mmol，94.732%產率)。 LC-MS方法1 0.825 min，MS (m/z) 295 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-(1- 甲基環丙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 在20℃下向(1R,5S,6r)-6-[甲基(1-甲基環丙基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.34 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.15 mL，2.04 mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時。LCMS展示發現所要峰值。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，粗產物)。 LC-MS方法1: 195.0 [M+H+ ]。
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-(1- 甲基環丙基 )-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(75 mg，0.49 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加HATU (278.97mg，0.73 mmol)及Et3 N (0.16 mL，0.97 mmol)。在20℃下於N2 下攪拌混合物10 min。隨後添加於DCM (3 mL)中之(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基環丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(94.51mg，0.49 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。LCMS展示發現所要峰值。用H2 O (20 mL)稀釋反應物且用DCM (20 mL)萃取。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化褐色油狀物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN，添加NH3 H2 O (0.5 mL)且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20mg，0.0605 mmol，12.442%產率)。 LC-MS方法1: 331.1 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.80 (br s, 2H), 4.66 - 4.37 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.50 (br d,J =5.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.40 (d,J =6.6 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.09 - 0.54 (m, 4H)
實例 68 (1R,5S,6r)-N-(1- 氰基環丙基 )-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 TFA 鹽 向6-乙基3-(三級丁基)(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯(600 mg，2.35 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物添加TFA (1 mL，13.46 mmol)。在25℃下攪拌反應物3小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(300 mg，粗物質)。
(1R,5S,6r)-3-[(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯TFA鹽(300 mg，1.18 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加Et3 N (0.81 mL，5.88 mmol)、1-異丙基咪唑-4-羧酸(181.16 mg，1.18 mmol)及HATU (583.98 mg，1.53 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物12小時，得到黃色混合物。濃縮反應混合物且藉由二氧化矽管柱純化，得到呈淺黃色膠質之標題化合物(170 mg，粗物質)。 LC-MS方法1 0.598 min，MS (m/z) 291.9 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-3-[(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 向(1R,5S,6r)-3-[(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(170 mg，0.58 mmol)於THF/H2 O (4 mL，3/1)中之混合物添加羥基鋰水合物(31.83 mg，0.76 mmol)。在25℃下攪拌反應物12小時，得到黃色混合物。TLC展示起始材料消耗完。真空濃縮反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(153 mg，粗物質)。 LC-MS方法1 0.218 min，MS (m/z) 263.9 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-N-(1- 氰基環丙基 )-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向於DMF (2 mL)中之溶液(1R,5S,6r)-3-[(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(153 mg，0.58 mmol)添加HATU (244.37 mg，0.64 mmol)、Et3 N (0.3 mL，2.32 mmol)及1-胺基環丙烷甲腈氫氯化物(82.68mg，0.70 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時，得到黃色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.98 mg)。 LC-MS方法1: 328.1 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 7.56 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J =1.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.63 (d,J =12.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.02 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J =3.9, 11.9 Hz, 1H), 3.52 (dd,J =4.1, 12.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.46 (br d,J =2.5 Hz, 2H), 1.43 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.18 (br d,J =4.1 Hz, 2H), 1.13 (t,J =3.1 Hz, 1H)
實例 69 (1R,5S,6r)-N-(1- 氰基環丙基 )-N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-N-(1- 氰基環丙基 )-N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 在冰冷卻下向(1R,5S,6r)-N-(1-氰基環丙基)-3-[(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(15 mg，0.05 mmol)於DMF (0.50 mL)/THF (0.50 ml)中之混合物添加NaH (2.75mg，0.07 mmol)。攪拌反應混合物0.3小時。隨後添加MeI (19.51mg，0.14 mmol)。在30℃下攪拌混合物3小時。直接濃縮反應混合物。隨後藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.8 mg，0.0176 mmol，38.356%產率)。 LC-MS方法1: 341.9 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.63 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.66 (br s, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.44 (d,J =6.8 Hz, 7H), 1.18 (s, 4H)
實例 70 (1R,5S,6r)-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-{[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺甲醯基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(200 mg，0.88 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加HATU (370.09 mg，0.97 mmol)、Et3 N (0.34 mL，2.64 mmol)及1-(三氟甲基)環丙胺氫氯化物(170.61 mg，1.06 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物12小時。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (10 ml)中且用EtOAc (10 ml×3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至40% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(328 mg，0.9811 mmol，111.48%產率，粗產物)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.47 (s, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.41 (br d,J =11.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.48 - 1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (br s, 2H), 1.19 (t,J =3.1 Hz, 1H), 1.10 (br d,J =5.5 Hz, 2H)
(1R,5S,6r)-N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-{[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(50 mg，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.3 mL，3.92mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示反應完成。藉由用N2 吹掃來濃縮混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，0.1281 mmol，85.645%產率)。
(1R,5S,6r)-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(19.75 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加Et3 N (0.08 mL，0.64 mmol)、HATU (58.76 mg，0.15 mmol)及(1R,5S,6r)-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(30 mg，0.13 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物16小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC (NH3 )純化濾液。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.97 mg，0.0107 mmol，8.3687%產率)。 LC-MS方法1: 371.1 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.77 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (br d,J =12.8 Hz, 1H), 3.90 (dd,J =3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62 (dd,J =3.5, 13.3 Hz, 1H), 2.23 (br d,J =3.8 Hz, 1H), 2.15 (br d,J =3.3 Hz, 1H), 1.52 (d,J =6.6 Hz, 7H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 2H), 1.21 (br s, 2H), 1.13 (br d,J =7.6 Hz, 2H)
實例 71 (1R,5S,6r)-N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-{ 甲基 [1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺甲醯基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在攪拌0.5小時之後在冰冷卻下向(1R,5S,6r)-6-{[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(180 mg，0.54 mmol)於DMF (2.52 mL)中之混合物添加NaH (19.38 mg，0.81 mmol)。隨後添加MeI (382.1 mg，2.69 mmol)。在30℃下攪拌混合物3小時。TLC (PE:EtOAc = 5:1)展示反應完成(Rf = 0.2)。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。用飽和水溶液(10 mL × 4)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(180 mg，0.5167 mmol，95.973%產率)。
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-{甲基[1-(三氟甲基)環丙基]胺甲醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(220 mg，0.63 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.3 mL，3.92 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。TLC (PE:EtOAc = 5:1)展示反應完成。藉由用N2 吹掃來濃縮混合物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(150 mg，0.6043 mmol，95.681%產率)。
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(93.16 mg，0.60 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (277.21 mg，0.73 mmol)及Et3 N (0.39 mL，3.02 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物0.5小時。添加(1R,5S,6r)-N-甲基-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(150 mg，0.60 mmol)且在20至25℃下攪拌反應混合物16小時。隨後過濾混合物且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36.84 mg，0.0958 mmol，15.86%產率)。 LC-MS方法1: 385.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.79 (br d,J =8.3 Hz, 2H), 4.59 - 4.39 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (br s, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (d,J =6.8 Hz, 7H)
實例 72 (1R,5S,6r)-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-[(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(100 mg，0.44 mmol)及HATU (126.53mg，0.66 mmol)於DMF (3.3046 mL)中之溶液添加DIPEA (0.22 mL，1.32 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-胺(55.93mg，0.44 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。用H2 O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，0.2676 mmol，60.81%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.75 (s, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.02 (brs, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-N-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(90 mg，0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (9.53mg，0.27 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到無色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。藉由蒸發移除溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物。
(1R,5S,6r)-3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(41.12mg，0.27 mmol)及HATU (76.69mg，0.40 mmol)於DMF (2.0028 mL)中之溶液添加DIPEA (0.13 mL，0.80 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(63 mg，0.27 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(37.38mg，0.1004 mmol，37.639%產率)。 LC-MS方法1: 373.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.64 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J =1.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.74 (d,J =12.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (d,J =12.3 Hz, 1H), 3.87 (dd,J =3.9, 11.9 Hz, 1H), 3.58 (dd,J =3.9, 12.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.57 (d,J =5.5 Hz, 6H), 1.49 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.20 (t,J =3.0 Hz, 1H)
實例 73 (1R,5S,6r)-N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6-[ 甲基 (1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(160 mg，0.48 mmol)於THF (7.4294 mL)中之溶液添加NaH (13.7mg，0.57 mmol)且在0℃下攪拌0.5小時，得到黃色混合物。向反應混合物添加MeI (0.04 mL，0.67 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到淺黃色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)顯示新樣點。LCMS展示所要MS。用H2 O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮有機層，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(150mg，0.4281 mmol，89.996%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[甲基(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.29 mmol)於DCM (2.1332 mL)中之溶液添加TFA (10.16mg，0.29 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到無色混合物。TLC (PE/EtOAc=1:1)展示新樣點。移除反應混合物溶劑，得到標題化合物。其直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-N- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-N-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(43.74mg，0.28 mmol)、HATU (81.58mg，0.43 mmol)於DMF (2.1306 mL)中之溶液添加DIPEA (0.14 mL，0.85 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(71 mg，0.28 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(72.14mg，0.1867 mmol，65.805%產率)。 LC-MS方法1: 387.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.67 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.71 (d,J =12.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.13 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.96 (dd,J =4.4, 12.2 Hz, 1H), 3.65 (dd,J =4.4, 12.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.56 (t,J =3.1 Hz, 1H), 1.50 (d,J =6.8 Hz, 6H)
實例 74 [(1R,5S,6r)-6-(2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 2,2- 二甲基吲哚啉 在0℃下於N2 下向2,2-二甲基-1,2-二氫-3H-吲哚-3-酮(270 mg，1.67 mmol)及三氯鋁氧烷(223.33 mg，1.67 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加LiAlH4 (95.47 mg，2.51 mmol)。在20℃下於N2 下攪拌反應混合物2小時。TLC (PE:EtOAc = 4:1)展示反應完成。用NaHCO3 水溶液將反應混合物鹼化至pH = 8，用EtOAc (10 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60 mg，0.4076 mmol，24.333%產率) (粗物質)。
(1R,5S,6r)-6-[(2,2- 二甲基 -2,3,3a,7a- 四氫 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(92.62 mg，0.41 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加HATU (233.71 mg，0.61 mmol)及Et3 N (0.11 mL，0.82 mmol)。在20℃下於N2 下攪拌混合物10分鐘。隨後添加2,2-二甲基吲哚啉(60 mg，0.41 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(45 mg，0.1262 mmol，30.975%產率)。
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (2,2- 二甲基 -2,3,3a,7a- 四氫 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 甲酮 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氫-1H-吲哚-1-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(45 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.46 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物1h。用N2 吹掃反應混合物以移除溶劑，得到呈褐色油狀之標題化合物(32 mg，0.1248 mmol，98.884%產率)。
[(1R,5S,6r)-6-(2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(25.02 mg，0.16 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加HATU (57.27 mg，0.15 mmol)、Et3 N (0.07 mL，0.50 mmol)及(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氫-1H-吲哚-1-基)甲酮TFA鹽(32 mg，0.12 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物12小時，得到綠色溶液。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，0.0459 mmol，36.738%產率)。 LC-MS方法1: 393.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 4.78 (d,J =12.4 Hz, 1H), 4.36 (td,J =6.8, 13.5 Hz, 1H), 4.22 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 4.07 (dd,J =4.5, 12.3 Hz, 1H), 3.77 (dd,J =4.2, 13.3 Hz, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.46 (dd,J =3.6, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (br d,J =3.3 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.56 (br s, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 4H), 1.50 (d,J =6.6 Hz, 6H)
實例 75 環丙基 {(1R,5S,6r)-3-[(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 } 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[ 環丙基 ( 羥基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(500 mg，2.37 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加溴基(環丙基)鎂(7.1 mL，3.55 mmol)。在0℃下攪拌混合物45 min。將混合物緩慢傾入H2 O (40 mL)中且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，2.36 mmol)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.75-3.50 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.10-0.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 0.60-0.45 (m, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H)。
(1R,5S,6r)-6-( 環丙基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[環丙基(羥基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(550 mg，2.17 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液添加DMP (1.01 g，2.39 mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時。TLC (PE:EtOAc=3/1)展示起始材料(Rf=0.3)完全耗盡且偵測到新樣點(Rf=0.6)。將混合物緩慢傾入H2 O (30 mL)中，用DCM (25 mL × 3)萃取。用飽和NaHCO3 (30 mL × 2)及鹽水(35 mL × 1)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由SiO2 快速柱(PE:EtOAc=10:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(280 mg，1.11 mmol，51.3%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H)。
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ( 環丙基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(環丙基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(80 mg，0.32 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.4 mmol)。在25℃下攪拌混合物2 小時。TLC (PE:EtOAc=3:1)展示偵測到新樣點(Rf=0)。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(80 mg，0.52 mmol)。粗物質直接用於下一步驟。
環丙基 {(1R,5S,6r)-3-[(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 } 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(環丙基)甲酮(75 mg，0.5 mmol)及DIPEA (0.41 mL，2.48 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (189 mg，0.5 mmol)及1-異丙基咪唑-4-羧酸(76.4 mg，0.5 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。用H2O (50 mL)稀釋混合物，用EtOAc (25 mL × 3)萃取。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7 mg，0.024 mmol，4.91%產率)。 LC-MS方法1: 288.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.68 (d,J =1.5 Hz, 1 H) 7.48 (d,J =1.4 Hz, 1 H) 4.75 (d,J =12.1 Hz, 1 H) 4.36 (dt,J =13.4, 6.7 Hz, 1 H) 4.17 (d,J =12.8 Hz, 1 H) 3.95 (dd,J =12.2, 3.9 Hz, 1 H) 3.63 (dd,J =12.6, 4.1 Hz, 1 H) 2.26 (dt,J =7.1, 3.5 Hz, 1 H) 2.16 (dt,J =7.2, 3.5 Hz, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 1.93 (t,J =3.0 Hz, 1 H) 1.51 (d,J =6.6 Hz, 6 H) 1.02 - 1.08 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 2 H)
實例 76 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 噻吩基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-(2- 噻吩基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向2-溴噻吩(0.28 mL，2.84 mmol)於THF (5 mL)中之混合物逐滴添加n-BuLi (1.42 mL，3.55 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1h。隨後在-78℃下添加(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(500 mg，2.37 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物30 min。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物且隨後用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由快速柱(0至30% EtOAc/PE)純化粗物質油，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(30mg，0.1023 mmol，4.3205%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.23 (brs, 2H), 1.40 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (2- 噻吩基 ) 甲酮 TFA 鹽 在25℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(2-噻吩基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(30 mg，0.10 mmol)於DCM (0.50 mL)及TFA (0.1 mL，0.10 mmol)中之混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(19mg，0.0983 mmol，96.139%產率)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 噻吩基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(2-噻吩基)甲酮TFA鹽(19 mg，0.10 mmol)於吡啶(0.50 mL)中之混合物添加EDCI (22.61mg，0.12 mmol)及1-異丙基咪唑-4-羧酸(15.16mg，0.10 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物且隨後用EtOAc (5 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (EtOAc/MeOH=20/1，0.05 %NH3 .H2 O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5mg，0.0152 mmol，15.439%產率)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ = 8.02 (d,J =3.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.77 (br d,J =7.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.50 (br d,J =8.3 Hz, 2H), 4.14 (br d,J =13.1 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.38 (br d,J =17.8 Hz, 2H), 1.51 (d,J =6.5 Hz, 6H), 1.46 (s, 1H), 1.44 - 1.42 (m, 1H)。
實例 77 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[ 羥基 (4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 ( 化合物 1) 及三級丁基 (1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 甲酮 ( 化合物 2) 在-78℃下向3-甲基噻吩(0.24 mL，2.55 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加於(1.02 mL，2.55 mmol)中之2.5 M n-BuLi。在-78℃下於N2 下攪拌混合物0.5小時。隨後，在-78℃下添加(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(742.43mg，3.51 mmol)。將所得溶液升溫至25℃且攪拌1小時，得到褐色溶液。用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4 Cl溶液小心地淬滅。將所得混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE:EtOAc=30:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物1 (660mg，2.133 mmol，83.76%產率)及呈黃色固體狀之標題化合物2 (100 mg，0.3253 mmol，12.774%產率)。
(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[羥基(4-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(660mg，2.13 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液添加DMP (1357.05mg，3.2 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時，得到白色懸浮液。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用NaHCO3 水溶液(20 mL)及Na2 SO3 水溶液(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析(PE:EtOAc=30:1)純化粗產物，得到標題化合物(500 mg，1.6265 mmol，76.253%產率)。
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 甲酮 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.33 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (0.75 mL，9.76 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物2小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg，0.2894 mmol，88.98%產率)。其直接用於下一步驟。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(4-甲基-2-噻吩基)甲酮TFA鹽(130 mg，0.63 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加HATU (359.63mg，0.94 mmol)及Et3 N (0.16 mL，1.25 mmol)。在25℃下於N2 下攪拌混合物10 min。隨後，添加於DMF (2 mL)中之1-異丙基咪唑-4-羧酸(193.37mg，1.25 mmol)，在25℃下攪拌所得混合物16小時，得到黃色混合物。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，0.5823 mmol，92.857%產率)。 LC-MS方法1: 344.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.72 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J =1.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.79 (d,J =12.3 Hz, 1H), 4.38 (spt,J =6.7 Hz, 1H), 4.23 (d,J =12.8 Hz, 1H), 4.03 (dd,J =4.0, 12.3 Hz, 1H), 3.71 (dd,J =3.8, 12.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (d,J =6.8 Hz, 6H)
實例 78 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲氧基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[ 羥基 (4- 甲氧基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向3-甲氧基噻吩(0.18 mL，2.13 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加於正己烷(0.85 mL，2.13 mmol)中之2.5 M n-BuLi。在-78℃下於N2 下攪拌混合物0.5小時。在-78℃下添加(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，1.42 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(2 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取水層。用飽和水溶液(10 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈黃色膠質之標題化合物(380 mg，1.1677 mmol，82.231%產率)。
(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲氧基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[羥基(4-甲氧基-2-噻吩基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(380 mg，1.17 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加MnO2 (507.61 mg，5.84 mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示新樣點且起始材料剩餘。隨後過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(60 mg，0.1855 mmol，15.888%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.43 (d,J =1.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J =1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (br d,J =11.4 Hz, 1H), 3.65 (br d,J =10.9 Hz, 1H), 3.50 (br d,J =8.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (4- 甲氧基 -2- 噻吩基 ) 甲酮 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲氧基-2-噻吩基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(70 mg，0.22 mmol)於DCM (3.5 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.35 mL，4.57 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物1小時。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示反應完成(Rf = 0)。藉由用N2 吹掃來濃縮混合物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(48 mg，0.2150 mmol，99.318%產率)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲氧基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 在20至25℃下歷時2小時向異丙基咪唑異丙基咪唑-4-羧酸(33.14 mg，0.21 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (61.81 mg，0.32 mmol)及(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(4-甲氧基-2-噻吩基)甲酮TFA鹽(48 mg，0.21 mmol)。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，獲得粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.73 mg，0.0159 mmol，7.4158%產率)。 LC-MS方法1: 360.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.72 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 (d,J =1.5 Hz, 1H), 6.63 (d,J =1.8 Hz, 1H), 4.79 (d,J =12.3 Hz, 1H), 4.38 (td,J =6.9, 13.3 Hz, 1H), 4.23 (d,J =12.5 Hz, 1H), 4.04 (dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd,J =3.8, 12.5 Hz, 1H), 2.46 (br d,J =3.3 Hz, 1H), 2.35 (br d,J =6.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 1.52 (d,J =6.5 Hz, 8H)
實例 79 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[ 羥基 (4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向2-溴-4-甲基-1,3-噻唑(74.48uL，0.71 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加於正己烷(0.34 mL，0.86 mmol)中之2.5 M n-BuLi。在-78℃下於N2下攪拌混合物0.5小時。隨後在-78℃下向反應混合物添加(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(210.89mg，1 mmol)。將所得溶液升溫至25℃且攪拌1小時，得到褐色溶液。LCMS展示所要MS。將反應混合物傾入NH4 Cl水溶液(20 mL)中，且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至20% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈褐色油狀之標題化合物(220mg，0.7087 mmol，99.396%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.68 (s, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.06 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.84 (s, 9H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[羥基(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(220 mg，0.71 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加DMP (450.91mg，1.06 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到白色懸浮液。過濾反應混合物。用NaHCO3 水溶液(50 mL × 2)及Na2 SO3 水溶液(50 mL × 2)洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(220mg，0.7134 mmol，100.65%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.27 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (brs, 2H), 1.48 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲酮 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.32 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1. mL，0.32 mmol)。在25℃下攪拌混合物30 min，得到褐色溶液。TLC (PE:EtOAc=3:1)展示反應完成。直接濃縮反應混合物，得到呈褐色油狀之標題化合物(100 mg，0.3103 mmol，95.687%產率，TFA鹽)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(47.83mg，0.31 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (142.34mg，0.37 mmol)及DIPEA (200.5mg，1.55 mmol)。在25℃下攪拌混合物20 min。隨後添加(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲酮TFA鹽(100 mg，0.31 mmol，TFA鹽)。在25℃下攪拌混合物2小時，得到褐色溶液。在25℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20.22mg，0.0587 mmol，18.921%產率)。1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 7.72 (1 H, d,J =1.51 Hz), 7.48 (1 H, d,J =1.51 Hz), 7.24 (1 H, d,J =0.75 Hz), 4.81 (1 H, d,J =12.30 Hz), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 4.28 (1 H, d,J =13.05 Hz), 4.07 (1 H, dd,J =12.30, 4.02 Hz), 3.72 (1 H, dd,J =12.80, 4.02 Hz), 3.12 (1 H, t,J =3.14 Hz), 2.53 (4 H, d,J =0.75 Hz), 2.40 (1 H, dt,J =7.09, 3.61 Hz), 1.52 (6 H, d,J =6.53 Hz)
實例 80 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 吡啶基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 溴基 (2- 吡啶基 ) 鎂 在15℃下向2-溴吡啶(0.61mL，6.33mmol)於THF (10mL)中之溶液添加氯基(異丙基)鎂(3.2mL，6.33mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時，得到呈混合物之標題化合物。反應混合物在無進一步純化之情況下用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-[ 羥基 (2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在15℃下向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(0.61mL，1.42mmol)於THF (6mL)中之溶液添加溴基(2-吡啶基)鎂(3.2mL，2.13mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時，得到褐色混合物。TLC (PE/EA=1:2)展示新樣點。用H2 O (30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (30mL×2)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=1:2)純化殘餘物，得到呈淺黃色膠質之標題化合物(460mg，1.5842mmol，111.56%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.41(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.62 (brs, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.85-1.75 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-[(2- 吡啶基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在15℃下向(1R,5S,6r)-6-[羥基(2-吡啶基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(460 mg，1.58mmol)於DCM (9.6442mL)中之溶液添加DMP (671.94mg，1.58mmol)。在15℃下攪拌反應混合物20 min，得到白色混合物。TLC (PE/EA=1:1)展示新樣點。用NaHCO3 (30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (30 mL×2)萃取。用鹽水(30mL×2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(340mg，1.1792mmol，74.431%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.50-3.25 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.22 (brs, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.85-1.75 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 (2- 吡啶基 ) 甲酮 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[(2-吡啶基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(58 mg，0.20 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液添加TFA (0.02 mL，0.20 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時，得到無色混合物。在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1: 0.268 min，MS (m/z): 189.0 (M + H+ )。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 吡啶基羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(2-吡啶基)甲酮TFA鹽(37 mg，0.20 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之溶液添加1-異丙基咪唑-4-羧酸(45.46 mg，0.29 mmol)及EDCI (56.52 mg，0.29 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時。藉由製備型HPLC (NH3 )純化溶液且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.52 mg，11.79%產率)。 LC-MS方法1: 0.363 min，MS (m/z): 325.2 (M + H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 8.68 (d,J =4.77 Hz, 1 H), 8.02 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 4.79 (d,J =12.30 Hz, 1 H), 4.37 (dt,J =13.36, 6.74 Hz, 1 H), 4.28 (d,J =12.80 Hz, 1 H), 4.08 (dd,J =12.17, 3.89 Hz, 1 H), 3.73 (dd,J =12.80, 4.02 Hz, 1 H), 3.45 (t,J =3.01 Hz, 1 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.36 (dt,J =7.28, 3.64 Hz, 1 H), 1.52 (d,J =6.53 Hz, 6 H)
實例 81 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮
Figure 02_image204
(2E)-2- 亞肼基丙酸 乙 酯 在0℃下向冰HOAc (1.4mL，24.5mmol)及H2 O (1.4mL，77.78mmol)之混合物緩慢添加水合肼(0.86g，17.22mmol)。隨後在室溫下添加2-側氧基丙酸乙酯(0.95mL，8.61mmol)。添加MeOH (0.5 mL)以便獲得均質溶液。在25℃下攪拌混合物6小時，得到黃色溶液。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。在減壓下移除反應混合物。向殘餘物添加H2 O (40 mL)且用EtOAc (30 mL × 4)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉(30 mL × 2)、飽和鹽水(40 mL×2)洗滌合併之有機相且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析(PE至20% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(930mg，7.1456mmol，82.975%產率)。 LC-MS方法1 0.348 min，MS (m/z) 130.8 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.93 (brs, 2H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
3- 苯甲基 -6- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 向(2E)-2-亞肼基丙酸乙酯(2.5g，19.21mmol)於1,4-二㗁烷(30mL)中之溶液添加MnO2 (10.02g，115.25mmol)。在20℃下攪拌混合物1.5小時且隨後經由矽藻土墊過濾。向濾液添加1-苯甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(3.6g，19.21mmol)。在20℃下攪拌反應物2小時且在100℃下攪拌16小時，得到黃色溶液。TLC (PE:EtOAc=5:1)展示反應完成。直接濃縮反應混合物。藉由快速柱(PE至10% EtOAc/PE)純化粗產物。用EtOAc/ PE (2 mL/20 mL)濕磨所獲得固體且在空氣中乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.28g，4.4551mmol，23.193%產率)。 LC-MS方法1 0.827 min，MS (m/z) 287.9 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.45-7.25 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.15 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H)。
3- 苯甲基 -6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 在25℃下向3-苯甲基-6-甲基-2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2.5g，8.7mmol) (粗物質)於THF (25mL)中之溶液添加硼烷二甲基硫醚複合物(3.48mL，34.81mmol)。在70 ℃下攪拌混合物2小時，得到無色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=5:1)展示反應完成。將反應混合物逐滴添加至MeOH/HCl (12 N) (8:1 = 5mL)中且攪拌混合物30 min。隨後直接濃縮混合物。藉由快速柱(PE至10% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(600 mg，2.3136mmol，26.588%產率)。 LC-MS方法1 0.781 min，MS (m/z) 260.1 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.50-7.30 (m, 5H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.36 (dt, J = 12.0, 1.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.70 (s, 1H)。
[(1R,5S,6r)-3- 苯甲基 -6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 甲醇 在0℃下向3-苯甲基-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(600 mg，2.31mmol)於THF (8mL)中之溶液添加LiAlH4 (131.87mg，3.47mmol)。在0℃下攪拌混合物10 min，得到白色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=5:1)展示反應完成。持續地向反應混合物添加H2 O (0.15 mL)、1N NaOH水溶液(0.15mL)、H2 O (0.5 ml)且過濾。濃縮濾液，得到無色油狀物。藉由急驟管柱層析(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(270mg，1.2425mmol，53.703%產率)。 LC-MS方法1 1.643 min，MS (m/z) 218.2 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.27 (s, 3H)。藉由NoE實驗來判定相對組態。
(1R,5S,6r)-6-( 羥基甲基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向[(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲醇(100 mg，0.4600mmol)於MeOH (3mL)中之溶液添加Pd(OH)2 (30 mg，0.4600mmol)。在20℃下於H2 (15 psi)下攪拌混合物12小時，得到黑色溶液。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。過濾反應混合物且濃縮濾液。用DCM (3 mL)稀釋殘餘物且將二碳酸二-三級丁酯(150.65mg，0.6900mmol)添加至溶液中。在20℃下攪拌混合物30 min，得到無色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35mg，0.1540mmol，33.462%產率)。 LC-MS方法1 0.710 min，MS (m/z) 171.8 [M-tBu+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6- 甲醯基 -6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-(羥基甲基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(70 mg，0.3100mmol)於DCM (2mL)中之溶液添加DMP (143.68mg，0.3400mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時，得到白色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用NaHCO3 水溶液(50 mL)、Na2 SO3 水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色膠質之標題化合物(62mg，0.2752mmol，89.366%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.96 (s, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.72 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-[(E)-( 羥亞胺基 ) 甲基 ]-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(62 mg，0.2800mmol)於EtOH (1.5mL)中之溶液添加HOAc (15.73uL，0.2800mmol)、KOAc (26.97mg，0.2800mmol)及鹽酸羥胺(0.01mL，0.3300mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時，得到黃色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=3:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (15 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(65mg，0.2705mmol，98.286%產率)。 LC-MS方法1 0.727 min，MS (m/z) 185.0 [M-tBu+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.03 (s, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-[(Z)- 氯基 ( 羥亞胺基 ) 甲基 ]-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(65 mg，0.2700mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加NCS (39.73mg，0.3000mmol)。在20℃下攪拌混合物14小時，得到褐色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(70mg，0.2548mmol，94.193%產率)。 LC-MS方法1 0.802 min，MS (m/z) 218.9 [M-tBu+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.55 (s, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(70 mg，0.2500mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加Et3 N (0.13mL，0.7600mmol)及2-甲基丙-1-烯(0.48mL，0.7600mmol，於THF中之2.4 M)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(70mg，0.2378mmol，93.325%產率)。 LC-MS方法1 0.810 min，MS (m/z) 295.1 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.60-3.55 (m, 2H), 3.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 1.16 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(70 mg，0.2400mmol)於DCM (5mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.46mmol)。在20℃下攪拌混合物30 min，得到黃色溶液。直接濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(70 mg粗物質)。 LC-MS方法1 0.268 min，MS (m/z) 194.9 [M+H+ ]。1 H NMR (400 MHz, 二甲亞碸-d6) δ ppm 9.58 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.18 (s, 3H)。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲酮 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(61.11mg，0.4000mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (179.08mg，0.4700mmol)、Et3 N (0.2mL，1.44mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(70 mg，0.3600mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物(11.6mg，0.0351mmol，9.7431%產率)。 LC-MS方法1 0.610 min，MS (m/z) 331.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 7.69 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 4.17 - 4.44 (3 H, m), 3.79 - 3.95 (2 H, m), 2.66 (2 H, d,J =1.63 Hz), 2.12 - 2.19 (1 H, m), 1.99 - 2.05 (1 H, m), 1.51 (6 H, dd,J =6.69, 1.56 Hz), 1.38 (6 H, s), 1.19 (3 H, d,J =1.75 Hz)
實例 82 (1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮
Figure 02_image206
(1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-環丙基-1H-咪唑-4-羧酸(14.81 mg，0.10 mmol)於吡啶(0.75 mL)中之溶液添加EDCI (27.98 mg，0.15mmol)。攪拌混合物20分鐘。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽；(30 mg，0.10 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色膠質之標題化合物(9.93 mg，0.0302 mmol，31.073%產率)。 LC-MS方法2 3.650 min，MS (m/z) 329.2 [M+H]+ 1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.66 (d,J =1.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J =1.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.37 (tt,J =3.8, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.14 (dd,J =4.9, 8.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.38 (s, 7H), 1.18 (s, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 4H)
實例 83 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ] 甲酮 向1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-羧酸(42.77mg，0.2600mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加HATU (127.14mg，0.3300mmol)及DIPEA (0.21mL，1.29mmol)。攪拌混合物30 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(50 mg，0.2600mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(33.31mg，0.0973mmol，37.794%產率)。 LC-MS方法1: 343.3 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.71 (s, 1H), 7.53 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 0.94 - 0.91 (m, 2H)。
實例 84 (1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向亞甲基環丙烷(0.24mL，9.96mmol)於THF (13.469mL)中之溶液逐步地添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，1.09mmol)。隨後，添加Et3 N (0.46mL，3.28mmol)。在0℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。用H2 O (30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由二氧化矽管柱(PE/EA=2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，0.6841mmol，62.647%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.65-3.55 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H)。
6-[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(200 mg，0.6800mmol)於DCM (11.901mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.05mL，0.6800mmol)。在10℃下攪拌反應混合物1小時，得到黃色溶液。TLC (PE/EA=1:1)展示新樣點。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，0.6530mmol，95.458%產率)。
(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 ml圓底燒瓶裝入1-異丙基咪唑-4-羧酸(50.34mg，0.3300mmol)、HATU (149.78mg，0.3900mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.17mL，0.9800mmol)及DMF (1.6108mL)。在攪拌30 min之後，添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯TFA鹽(100 mg，0.3300mmol)。在10℃下攪拌反應混合物1小時，得到黃色溶液。LCMS展示反應物完全耗盡及所要MS。用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(52.53mg，0.1600mmol，48.99%產率)。 LC-MS方法1: 329.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.69 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J =1.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 3H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.50 (d,J =6.4 Hz, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)
實例 85 (1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮
Figure 02_image208
(1- 環丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-環丙基咪唑-4-羧酸(25.12mg，0.1700mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加HATU (71.11mg，0.1900mmol)及DIPEA (100.16mg，0.7800mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後向混合物添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯TFA鹽(50 mg，0.1600mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。LCMS展示所要MS作為主峰。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(11.52mg，0.0353mmol，20%產率)。 LC-MS方法2 1.763 min，MS (m/z) 327.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.66 (1 H, d, J=1.25 Hz), 7.51 (1 H, d, J=1.25 Hz), 4.18 - 4.35 (2 H, m), 3.82 - 3.92 (2 H, m), 3.37 (1 H, tt, J=7.31, 3.73 Hz), 2.99 (2 H, s), 2.20 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 2.01 - 2.12 (1 H, m), 1.19 - 1.24 (3 H, m), 1.09 - 1.17 (2 H, m), 0.96 - 1.08 (4 H, m), 0.67 - 0.76 (2 H, m)
實例 86 [1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ][(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 [1-(1- 甲基環丙基 )-1H- 咪唑 -4- 基 ][(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向1-(1-甲基環丙基)咪唑-4-羧酸(37.98mg，0.2300mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (104.22mg，0.2700mmol)及DIPEA (0.19mL，1.14mmol)。在25℃下攪拌混合物30 min。隨後向混合物添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯TFA鹽(70 mg，0.2300mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(15.64mg，0.0459mmol，20.102%產率)。 LC-MS方法1: 341.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.65 (2 H, br d, J=6.25 Hz) 4.10 - 4.26 (2 H, m) 3.77 - 3.92 (2 H, m) 3.00 (2 H, s) 2.20 - 2.29 (1 H, m) 2.07 - 2.15 (1 H, m) 1.59 (3 H, s) 1.17 - 1.23 (3 H, m) 1.08 - 1.17 (4 H, m) 0.93 - 1.00 (2 H, m) 0.69 - 0.76 (2 H, m)
實例 87 (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -6- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-6- 甲基 -3-{[( 三級丁基 ) 氧基 ] 羰基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.44 mmol)於1-BuOH (1.7 mL，0.44 mmol)、THF (1.7 mL)及H2 O (0.60 mL)中之溶液添加2-甲基丁-2-烯(0.94 mL，8.88  mmol)、NaClO2 (160.58 mg，1.78 mmol)及NaH2 PO4 (490.02 mg，3.55 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物16小時。TLC (PE:EtOAc = 2:1)展示反應完成(Rf = 0.5)。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 4)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(167 mg，0.6921 mmol，155.93%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 9H), 1.17 (s, 3H)
(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-[( 三級丁基 ) 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-甲基-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(100 mg，0.41 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液添加EDCI (119.18 mg，0.62 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後添加2-甲基丙-2-胺(0.04 mL，0.41 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物16小時。TLC (PE:EA=1:1)展示反應完成。藉由快速柱(PE至30% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(50 mg，0.1687 mmol，40.7%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (d,J =11.9 Hz, 1H), 3.28 (d,J =11.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 9H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 9H), 1.13 (s, 3H)
(1R,5S,6r)-6- 甲基 -N-( 三級丁基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 TFA 鹽 在20至25℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-甲基-6-[(三級丁基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(50 mg，0.17 mmol)於DCM (1 mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.1 mL，1.31 mmol)中之溶液1小時。TLC (PE:EtOAc = 1:1)展示反應完成(Rf = 0.3)。藉由用N2 吹掃來濃縮反應混合物，得到呈褐色油狀之標題化合物(30 mg，0.1528 mmol，90.604%產率)。
(1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -6- 甲基 -3-[1-( 丙 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向1-異丙基咪唑-4-羧酸(23.56 mg，0.15 mmol)於DMF (0.50 mL)中之溶液添加HATU (75.96 mg，0.20 mmol)及Et3 N (0.06 mL，0.46 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後向混合物添加(1R,5S,6r)-6-甲基-N-(三級丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(30 mg，0.15 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。LCMS展示所要MS (作為主峰)。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10.28 mg，0.0309 mmol，20.233%產率)。 LC-MS方法1: 333.1 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.36 (td,J =6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.24 (d,J =2.3 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (d,J =13.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (dd,J =5.4, 8.2 Hz, 1H), 1.51 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.15 (s, 3H)
實例 88 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image210
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(21.34mg，0.1400mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加HATU (63.13mg，0.1700mmol)、DIPEA (0.08mL，0.4800mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(30 mg，0.1400mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。TLC (PE:EtOAc=1:3)展示新樣點。將反應混合物傾入H2 O (10 mL)中且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=1:3)純化殘餘物且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18.42mg，0.0570mmol，41.171%產率)。 LC-MS方法1 0.781 min，MS (m/z) 317.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.41 (s, 1 H), 4.13 - 4.28 (m, 2 H), 3.95 (br dd, J=11.17, 4.14 Hz, 1 H), 3.69 (br dd, J=12.92, 4.39 Hz, 1 H), 3.06 (quin, J=6.84 Hz, 1 H), 2.66 (s, 2 H), 2.15 (br dd, J=7.40, 3.39 Hz, 1 H), 2.02 - 2.08 (m, 1 H), 1.47 (t, J=3.26 Hz, 1 H), 1.38 (s, 6 H), 1.27 - 1.31 (m, 6 H)
實例 89 (5- 二級丁基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 5- 甲基 -2,4- 二側氧基庚酸 乙 酯 在0℃下向3-甲基戊-2-酮(0.61mL，4.99mmol)及草酸二乙酯(0.81mL，5.99mmol)於THF (20mL)中之溶液添加NaH (239.62mg，5.99mmol)。將反應物升溫至20℃且攪拌另外6小時，得到淡褐色溶液。將反應物冷卻至0℃，用H2 O (30 mL)處理，用2 M HCl酸化至pH=6且用EA (20 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡褐色液體之標題化合物(1000 mg，4.9943mmol)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 14.60 (brs, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
5- 二級丁基 -1H- 吡唑 -3- 羧酸乙酯 在20℃下向5-甲基-2,4-二側氧基庚酸乙酯(1000 mg，4.99mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液添加水合肼(275.01mg，5.49mmol)。在攪拌20min之後，在60℃下加熱反應物另外4小時，得到黃色混合物。真空濃縮混合物，得到粗物質油。用EA (40 mL)稀釋油狀物，用H2 O (30 mL × 2)及鹽水(30 mL)洗滌，隨後，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(950mg，4.8408mmol，96.927%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.55 (s, 1H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.35 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.4 hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
5- 二級丁基 -1H- 吡唑 -3- 羧酸 向5-二級丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(950 mg，4.84mmol)於MeOH (15mL)及H2 O (5 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (0.42mL，7.26mmol)。在20℃下攪拌反應物12小時，得到黃色混合物。混合物經濃縮以移除MeOH。用H2 O (5 mL)稀釋殘餘物且用DCM (5 mL × 2)洗滌。將水層冷卻至0℃且用2M HCl酸化至pH=6。沈澱物經收集且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(420mg，2.4972mmol，51.586%產率)。
(5- 二級丁基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-二級丁基-1H-吡唑-3-羧酸(50 mg，0.3000mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加HATU (125.02mg，0.3300mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(70.87mg，0.3300mmol)及Et3 N (0.1mL，0.7400mmol)。在20℃下攪拌反應物12小時，得到淡黃色混合物。混合物經真空濃縮且藉由製備型HPLC (HCl)純化。濃縮所獲得溶離劑且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(10.38mg，0.0314mmol，10.567%產率)。LC-MS 方法 1 : 331.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 6.51 - 6.28 (m, 1H), 4.30 (br d,J =11.9 Hz, 1H), 3.94 (d,J =12.3 Hz, 1H), 3.83 (dd,J =4.2, 11.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.08 (td,J =3.7, 7.4 Hz, 1H), 2.00 (td,J =3.8, 7.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.25 (s, 6H), 1.20 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.80 (t,J =7.4 Hz, 3H)
實例 90 [5-(1- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 5- 乙醯基 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 將5-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1500 mg，4.47mmol，四面體(Tetrahedron) 2015, 71(39), 7250)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1938.94mg，5.37mmol)及PdCl2 (dppf) (163.68mg，0.2200mmol)於1,4-二㗁烷(25mL)中之溶液加熱至9℃歷時16小時，得到黃色溶液。添加1 M HCl水溶液(3 mL)，攪拌10 min。隨後用H2 O (20 mL)稀釋反應物且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(580mg，1.9436mmol，43.443%產率)。 LC-MS方法1 0.972 min，MS (m/z) 299.0 (M + H+ )。
5-{(1E)-N-[(4- 甲基苯基 ) 磺醯基 ] 乙烷腙醯基 }-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 向100 mL圓底燒瓶裝入5-乙醯基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(810 mg，2.71mmol)、4-甲基苯磺醯肼(505.5mg，2.71mmol)、4-甲基苯磺酸(0.02mL，0.1400mmol)及MeOH (10mL)。在40℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(1250mg，2.6788mmol，98.688%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 1.012 min，MS (m/z) 467.1 (M + H+ )。
5-(1- 環丙基乙基 )-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 向圓底燒瓶裝入5-{(1E)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]乙烷腙醯基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500 mg，1.07mmol)、環丙基
Figure 110116409-A0304-12-01
酸(138.06mg，1.61mmol)、K2 CO3 (222.14mg，1.61mmol)及1,4-二㗁烷(10mL)。將反應物加熱至110℃歷時2小時，得到白色懸浮液。TLC (PE/EA =10/1，Rf =0.7)展示新樣點。反應混合物經由矽藻土墊過濾且濾液經真空濃縮，得到無色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(230mg，0.6904mmol，64.43%產率)。 LC-MS方法1 1.105 min，MS (m/z) 325.2 (M + H+ )。
5-(1- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 向圓底燒瓶裝入5-(1-環丙基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(230 mg，0.7100mmol)、2,2,2-三氟乙酸(0.05mL，0.7100mmol)及DCM (10mL)。在20℃下攪拌反應混合物2小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(130mg，0.6693mmol，94.428%產率)。 LC-MS方法1 0.785 min，MS (m/z) 195.2 (M + H+ )。
5-(1- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 羧酸 向100 mL圓底燒瓶裝入5-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(130 mg，0.6700mmol)、羥基鋰水合物(84.25mg，2.01mmol)、H2 O (1.3mL)、THF (1.3mL)及MeOH (1.3mL)。在N2 氛圍下攪拌反應混合物3小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用1 M HCl將pH值調整為3。用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(120mg，0.6659mmol，99.495%產率)。 LC-MS方法1 0.732 min，MS (m/z) 181.2 (M + H+ )。
[5-(1- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(80 mg，0.4400mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (203.67mg，0.5300mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.46mL，2.66mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(278.26mg，0.5300mmol)。攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型TLC (DCM/EA=3/1)純化粗物質且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.86mg，0.0459mmol，10.346%產率)。 LC-MS方法1: 343.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.55 (s, 1H), 3.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.30-0.20 (m, 2H)。
實例 91 [5-(1- 環丁基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 N'-[(1E)-1- 環丁基亞乙基 ]-4- 甲基苯磺醯肼 在25℃下攪拌1-環丁基乙酮(350 mg，3.57 mmol)及TsNHNH2 (664.16 mg，3.57 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液4小時。藉由減小壓力來濃縮溶劑，得到粗產物。藉由(PE:EtOAc=10:1，10 mL)濕磨粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(820 mg，3.0785 mmol，86.322%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.86 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 6H), 1.68 (s, 3H)。
3-(1- 環丁基乙烯基 )-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -5- 羧酸 在25℃下於N2 下向3-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(300 mg，0.89 mmol)、N'-[(1E)-1-環丁基亞乙基]-4-甲基苯磺醯肼(238.34 mg，0.89 mmol)及三級BuOLi (214.89 mg，2.68 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液添加XPhos (42.66 mg，0.09 mmol)及Pd2 (dba)3 (40.97 mg，0.04 mmol)。在110℃下攪拌混合物12小時。將混合物傾入H2 O (10 mL)中，且隨後用1 M HCl將pH調整為4至5且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌有機相，隨後經無水Na2 SO4 乾燥且移除溶劑。藉由(SiO2 管柱層析PE:EtOAc=1:0至5:1，0.5%FA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，0.6202mmol，69.313%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.30-1.90 (m, 6H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.03 (s, 9h)。
3-(1- 環丁基乙基 )-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 吡唑 -5- 羧酸 在N2 下向3-(1-環丁基乙烯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸(200 mg，0.62 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液添加Pd/C (100 mg)。在25℃下於H2 (15 psi)下攪拌混合物12小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(200 mg，0.6164 mmol，99.377%產率)。粗物質直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.77 (s, 2H), 5.80-5.70 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
3-(1- 環丁基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯 在25℃下向3-(1-環丁基乙基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸(100 mg，0.310 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液添加TFA (175.69 mg，1.54 mmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。在70 ℃下攪拌混合物6小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(100 mg，0.2881 mmol，93.486%產率)。粗物質直接用於下一步驟。 LC-MS方法1: 0.818 mim, MS (m/z) 209.1 (M + H+ )。
3-(1- 環丁基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 向3-(1-環丁基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(100 mg，0.480 mmol)於THF (1 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液添加LiOH·H2 O (80.59 mg，1.92 mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時。用H2 O (10 mL)稀釋混合物，用1 M HCl將pH調整為4至5且用EA (10mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且溶劑經移除，得到呈黃色油狀之標題化合物(80 mg，0.4119 mmol，85.779%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.66 (s, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
[5-(1- 環丁基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向3-(1-環丁基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸(120 mg，0.62 mmol)及EDCI (130 mg，0.68 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(120 mg，0.67 mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，0.028 mmol)。 LC-MS方法1: 357.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.44 (s, 1 H) 4.32 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.92 (dd, J=11.4, 4.3 Hz, 1 H) 3.65 (dd, J=12.6, 4.3 Hz, 1 H) 3.60 - 3.70 (m, 1 H)2.82- 2.78 (m, 1 H) 2.66 (s, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 1.73 - 2.17 (m, 8 H) 1.44 (t, J=3.4 Hz, 1 H) 1.38 (s, 6 H) 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H)
實例 92 (5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-環丙基-1H-吡唑-3-羧酸(23.0 mg，0.151 mmol)及HATU (57.5 mg，0.151 mmol)於THF (0.76 mL)中之經攪拌溶液添加DIPEA (0.13 mL，0.756 mmol)。在50℃下攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(36.0 mg，0.166 mmol)且在50℃下攪拌反應物1小時，得到黃色溶液。添加H2 O且用DCM對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(EtOAc/DCM = 99/1至80/20)來純化粗物質，得到呈米色粉末狀之標題化合物(14.7 mg，0.047 mmol，47.5%產率)。 LC-MS方法1: 315.0[M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.30 (s, 1H), 4.23 (d. J=11.7 Hz, 1H), 4.18 (d. J=12.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J=11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H),1.42 (t, J=3.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H)
實例 93 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(50 mg，0.3000mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物添加DIPEA (0.2mL，1.2mmol)、5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(46.38mg，0.3000mmol)及HATU (148.6mg，0.3900mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。TLC (PE/EA=0/1)展示新樣點且反應物完全耗盡。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (5mL×2)萃取，且隨後用H2 O (5 mL)及鹽水(5mL×2)洗滌。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.11mg，0.0070mmol，2.3198%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 6.40 (s, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.23 (br d,J =11.3 Hz, 1H), 4.13 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.84 (dd,J =4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.58 (dd,J =4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.08 (br d,J =3.5 Hz, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 12H)
實例 94 {(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(3- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(3- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(220 mg，0.8400mmol)及1-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)苯(246.78mg，1.69mmol)於DCM (5mL)中之溶液添加三乙胺(0.23mL，1.69mmol)。在10℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。TLC (PE/EA =3/1 Rf =0.7)展示偵測到新樣點。添加H2 O (15 mL)且用EtOAc (15 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA=1/0至3/1)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(120mg，0.3239mmol，38.385%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.40-7.30 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.108 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.60-0.50 (m, 2H)。
(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(3- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 在10℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(120 mg，0.3200mmol)於HCl/二㗁烷(2 mL，0.3200mmol)中之溶液3小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發該溶液，得到呈黃色油狀之標題化合物(110mg，0.3585mmol，110.69%產率)。
{(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(3- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(12 mg，0.0800mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.04mL，0.2300mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加HATU (32.73mg，0.0900mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(20.3mg，0.0700mmol)，攪拌16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.25mg，0.0031mmol，3.9505%產率)。LC-MS 方法 1 : 407.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.22 (d,J =7.50 Hz, 1H), 7.11 (br d,J =7.38 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.84 (ddd,J =4.44, 11.29, 19.54 Hz, 1H), 3.70 (d,J =3.00 Hz, 1H), 3.57 (td,J =4.60, 12.57 Hz, 1H), 2.99 (td,J =6.86, 13.91 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (td,J =3.86, 7.41 Hz, 1H), 2.13 (td,J =3.77, 7.35 Hz, 1H), 2.01 (td,J =3.81, 7.13 Hz, 1H), 1.89 (td,J =3.85, 7.32 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (d,J =7.00 Hz, 6H), 0.94 (s, 3H)
實例 95 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 ml圓底燒瓶裝入5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(125 mg，0.8100mmol)、HATU (371.96mg，0.9700mmol)、DMF (4mL)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.42mL，2.43mmol)及DMF (4mL)。在攪拌30 min之後，添加6-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯氫氯化物(236.95mg，0.8100mmol)。在10℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (20 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.35mg，0.1156mmol，14.261%產率)。 LC-MS方法1: 315.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.48 (s, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.21 (d,J =12.55 Hz, 1H), 3.93 (dd,J =4.52, 11.54 Hz, 1H), 3.66 (dd,J =4.39, 12.67 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.19 (td,J =3.58, 7.40 Hz, 1H), 2.08 (td,J =3.89, 7.28 Hz, 1H), 1.50 (t,J =3.39 Hz, 1H), 1.30 (d,J =7.03 Hz, 6H), 1.09-1.14 (m, 2H), 0.65-0.74 (m, 2H)
實例 96 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 將12 mg之(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(實例97)送去用於SFC對掌性分離，得到標題化合物(4.95 mg)。 LC-MS方法1: 301.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 10.27 (1 H, br s), 6.41 (1 H, s), 4.79 (1 H, td, J=5.33, 2.13 Hz), 4.27 (1 H, br d, J=11.04 Hz), 4.16 (1 H, dd, J=12.67, 1.38 Hz), 3.82 - 3.93 (1 H, m), 3.60 (1 H, br dd, J=12.55, 5.02 Hz), 2.95 (1 H, spt, J=6.94 Hz), 2.25 - 2.36 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), 2.08 (1 H, br s), 1.96 - 2.21 (1 H, m), 1.96 - 2.03 (1 H, m), 1.57 (1 H, t, J=3.39 Hz), 1.23 (6 H, d, J=7.03 Hz), 0.81 (1 H, dt, J=9.29, 5.52 Hz), 0.24 (1 H, br d, J=2.51 Hz)
實例 97 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(2- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 烯 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(25.82mg，0.1700mmol)於DMF (2.0833mL)中之溶液添加HATU (75.67mg，0.2000mmol)及DIPEA (0.08mL，0.4600mmol)。在25℃下攪拌混合物30 min。隨後向混合物添加4-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯(25 mg，0.1500mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.39mg，0.0712mmol，46.774%產率)。 LC-MS方法1: 301.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 10.27 (1 H, br s), 6.41 (1 H, s), 4.79 (1 H, td, J=5.33, 2.13 Hz), 4.27 (1 H, br d, J=11.04 Hz), 4.16 (1 H, dd, J=12.67, 1.38 Hz), 3.82 - 3.93 (1 H, m), 3.60 (1 H, br dd, J=12.55, 5.02 Hz), 2.95 (1 H, spt, J=6.94 Hz), 2.25 - 2.36 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), 2.08 (1 H, br s), 1.96 - 2.21 (1 H, m), 1.96 - 2.03 (1 H, m), 1.57 (1 H, t, J=3.39 Hz), 1.23 (6 H, d, J=7.03 Hz), 0.81 (1 H, dt, J=9.29, 5.52 Hz), 0.24 (1 H, br d, J=2.51 Hz)
實例 98 [(1R,5S,6r)-6-(4- 異丁基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(4- 異丁基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(4-異丁基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(300 mg，1.27 mmol)及DIPEA (1.05mL，6.35mmol)於DMF (8.5 mL)中之溶液添加HATU (578 mg，1.52 mmol)及5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(195 mg，1.27 mmol)，且在20℃下攪拌混合物12小時。LCMS展示偵測到所要質量。將反應混合物傾入H2 O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，0.03 mmol，2.53%產率)。 LC-MS方法1: 373.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 6 H) 1.19 (d,J =1.6 Hz, 3 H) 1.30 (d,J =6.9 Hz, 9 H) 1.35 (d,J =2.1 Hz, 3 H) 1.41 - 1.49 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.98 - 2.25 (m, 3 H) 2.95 (br t,J =7.2 Hz, 1 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 1 H) 3.93 (br d,J =12.0 Hz, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 4.37 (br dd,J =11.9, 5.4 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H)
實例 99 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(39.68mg，0.2600mmol)於DMF (0.4639mL)中之混合物添加HATU (127.91mg，0.3300mmol)及DIPEA (0.21mL，1.29mmol)。在50℃下加熱混合物30 min。添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(50 mg，0.2600mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (10mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (10mL×2)萃取，且隨後用鹽水(10mL)洗滌。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.91mg，0.0149mmol，5.7737%產率)。1 H NMR (400MHz, MeOD) δ = 6.47 (s, 1H), 4.39 (br d,J =12.0 Hz, 1H), 4.12 (dd,J =5.4, 12.7 Hz, 1H), 3.95 (br d,J =12.5 Hz, 1H), 3.64 (br d,J =12.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (q,J =7.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.37 (br s, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 12H), 1.22 (s, 3H)
實例 100   [(1R,5S,6r)-6-(5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(5- 乙基 -5- 甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(23.81mg，0.1500mmol)於DMF (0.2783mL)中之混合物添加HATU (76.75mg，0.2000mmol)、DIPEA (0.13mL，0.7700mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(30 mg，0.1500mmol)。在20℃下攪拌所得混合物4小時。用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (5mL×2)萃取，且隨後用鹽水(8mL)洗滌。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質油且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.82mg，0.0055mmol，3.5669%產率)。1 H NMR (400MHz, MeOD) δ = 6.47 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.12 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd,J =3.8, 12.3 Hz, 1H), 3.64 (dd,J =4.4, 12.4 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.30 (m, 9H), 0.94 (t,J =7.5 Hz, 3H)
實例 101   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(49.12mg，0.3200mmol)於DMF (2.393mL)中之溶液添加HATU (91.62mg，0.4800mmol)及DIPEA (0.16mL，0.9600mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後向反應物添加(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(67 mg，0.3200mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(43.85mg，0.1266mmol，39.725%產率)。 LC-MS方法1: 347.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.48 (s, 1H), 4.31 (br d,J =11.0 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (d,J =16.1 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (d,J =7.0 Hz, 9H)
實例 102   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[6a- 甲基 -4,5,6,6a- 四氫 -3aH- 環戊 [d][1,2] 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[6a- 甲基 -4,5,6,6a- 四氫 -3aH- 環戊 [d][1,2] 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.3800mmol)及1-甲基環戊-1-烯(0.61mL，5.75mmol)於三級丁基甲基醚(4 mL)中之混合物逐滴添加於三級丁基甲基醚(1mL)中之Et3 N (0.07mL，0.3800mmol)超過1小時。在20℃下攪拌混合物5小時。TLC (PE/EA=3/1)展示主要新樣點(Rf=0.4)且反應完成。用H2 O (10mL)洗滌混合物且隨後用EtOAc (10mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (PE/EA=3/1)純化粗物質油，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40mg，0.1305mmol，34.037%產率)。 LC-MS方法1 1.077 min，MS (m/z) 307.1 (M + H+ )。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-6a- 甲基 -4,5,6,6a- 四氫 -3aH- 環戊 [d][1,2] 㗁唑氫氯化物 在20℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-[6a-甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊[d][1,2]㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(40 mg，0.1300mmol)於HCl/二㗁烷(5 mL，4 M)中之混合物2小時。直接用EA (15mL)將混合物濃縮至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(26.9mg，粗產物)。 LC-MS方法1 0.535 min，MS (m/z) 207.0 (M + H+ )。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[6a- 甲基 -4,5,6,6a- 四氫 -3aH- 環戊 [d][1,2] 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向(3aR,6aR)-3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-6a-甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊[d][1,2]㗁唑氫氯化物(26.9mg，0.1300mmol)於DMF (1.5mL)中之混合物添加5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(20.1mg，0.1300mmol)、DIPEA (0.06mL，0.3900mmol)及HATU (64.42mg，0.1700mmol)，且在20℃下攪拌混合物16小時。TLC (PE/EA=0/1)展示主要新樣點(Rf=0.6)且反應完成。用H2 O (10 mL)及EA (10mL×2)稀釋混合物。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (PE/EA=0/1)純化粗物質油，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(28mg，0.0818mmol，62.702%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 13.05 - 12.79 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.35 (br dd,J =4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (br d,J =11.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.53 (m, 1H), 3.48 (br d,J =12.8 Hz, 1H), 3.12 (br d,J =3.3 Hz, 1H), 2.97 (td,J =7.1, 13.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 4H), 1.22 (d,J =7.0 Hz, 8H)。
實例 103   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 mL圓底燒瓶裝入5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(70 mg，0.4500mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.24mL，1.41mmol)、HATU (190.94mg，0.5000mmol)及DMF (3mL)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(126.33mg，0.4500mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。LCMS展示新峰值給出所要ms。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.52mg，0.0448mmol，9.8741%產率)。 LC-MS方法1: 301.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.48 (br s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.21-4.33 (m, 2H), 3.96 (br dd,J =3.81, 10.94 Hz, 1H), 3.69 (br dd,J =3.69, 12.44 Hz, 1H), 3.04 (td,J =6.83, 13.73 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (br d,J =3.38 Hz, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.75 (t,J =3.06 Hz, 1H), 1.30 (d,J =6.88 Hz, 6H)
實例 104   {(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[1- 羥丙基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(500 mg，2.37mmol)於THF (10mL)中之溶液逐滴添加溴基(乙基)鎂(1.6mL，4.73mmol，於Et2 O中之3M)。將反應物升溫至0℃且攪拌另外20 min，得到淡黃色混合物。用H2 O (15 mL)淬滅反應物，用EA (30 mL)稀釋且用2 N HCl酸化至pH=5。用EA (20 mL × 2)萃取水層。合併之EA層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(590mg，2.4448mmol，粗物質)。
(1R,5S,6r)-6- 丙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[1-羥丙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(590 mg，2.44mmol)及NaHCO3 (410.77mg，4.89mmol)於DCM (25mL)中之混合物添加戴斯-馬丁試劑(1555.4mg，3.67mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到白色混合物。用DCM (30 mL)及H2 O (20 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3 鹼化至pH=8。用DCM (20 mL)萃取水層。合併之DCM層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗產物，藉由快速柱(PE/EA=1/0至3/1)將該粗產物純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(500 mg，2.0893mmol，85.461%產率)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 乙氧基 -2- 甲基 -3,4- 二側氧基丁醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向(1R,5S,6r)-6-丙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(500 mg，2.09mmol)於THF (10mL)中之溶液添加LHMDS (2.5mL，2.51mmol，於THF中之1 M)。在-78℃下攪拌反應物1小時。隨後，在-78℃下添加草酸二乙酯(0.34mL，2.51mmol)於THF (2mL)中之溶液。將反應物升溫至20℃且攪拌另外12小時，得到淡黃色溶液。將反應物冷卻至0℃，用EA (30 mL)稀釋，用H2 O (15 mL)淬滅且用2 M HCl酸化至pH=6。用EA (20 mL × 2)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到淡黃色油狀物。藉由快速柱(PE/EA=1/0至4/1)純化粗物質油，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300 mg，0.8840mmol，42.308%產率)。同時，回收約160 mg之B76-2a。
(1R,5S,6r)-6-[(1E)-4- 乙氧基 -N- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二側氧基丁醯亞胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向NaOH (42.43mg，1.06mmol)於H2 O (2mL)中之溶液添加鹽酸羥胺(0.04mL，1.06mmol)。在攪拌5min之後，在0℃下將反應物逐滴添加至(1R,5S,6r)-6-(4-乙氧基-2-甲基-3,4-二側氧基丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，0.8800mmol)於THF (2mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應物12小時，得到淡黃色懸浮液。用EA (20 mL)及H2 O (10 mL)稀釋懸浮液且用2 M HCl調整為pH=7。用EA (15 mL × 2)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300 mg，0.8465mmol，95.762%產率)。
(1R,5S,6r)-6-[5-( 乙氧羰基 )-4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[(1E)-4-乙氧基-N-羥基-2-甲基-3,4-二側氧基丁醯亞胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，0.8500mmol)及Et3 N (0.15mL，1.1mmol)於DCM (8mL)中之溶液添加甲磺醯氯(126.06mg，1.1mmol)。在20℃下攪拌反應物4小時，得到淡黃色溶液。將反應物冷卻至0℃且用額外MsCl (60 uL)及Et3 N (0.8 mL)處理。在20℃下攪拌反應物另外1小時，得到淡黃色溶液。真空濃縮反應物。藉由製備型TLC (PE/EA=3/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠質之標題化合物(75mg，0.2230mmol，26.339%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-[5-( 羥甲基 )-4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[5-(乙氧羰基)-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.3000mmol)於THF (4mL)中之溶液添加LiALH4 (20.33mg，0.5400mmol)。在0℃下攪拌反應物20 min，得到白色混合物。用H2 O (3滴)淬滅混合物，用EA (20 mL)稀釋且用Na2 SO4 (10 g)攪拌10min。濾出固體。真空濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(80mg，0.2718mmol，91.423%產率)。
(1R,5S,6r)-6-(5- 甲醯基 -4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[5-(羥甲基)-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(80 mg，0.2700mmol)及NaHCO3 (57.08mg，0.6800mmol)於DCM (4mL)中之混合物添加戴斯-馬丁試劑(172.91mg，0.4100mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到白色混合物。用DCM (15 mL)及H2 O (10 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3 鹼化至pH=8。有機層經收集，濃縮且藉由製備型TLC (PE/EA=3/1，rf=0.5)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(45mg，0.1539mmol，56.639%產率)。
(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在-78℃下向(1R,5S,6r)-6-(5-甲醯基-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(45 mg，0.1500mmol)於DCM (3mL)中之溶液逐滴添加DAST (74.35mg，0.4600mmol)。將反應物升溫至20℃且攪拌另外12小時，得到淡黃色溶液。用DCM (10 mL)稀釋反應物，冷卻至0℃，用H2 O (5 mL)及飽和NaHCO3 (3 mL)處理。用EA (10 mL × 2)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(55mg，0.1750mmol)。
(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 用TFA (0.2mL，0.1700mmol)處理(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(55 mg，0.1700mmol)於DCM (2mL)中之溶液且在20℃下攪拌10 min，得到淡褐色溶液。真空濃縮反應物，得到呈淡褐色油狀之標題化合物(60mg，0.2801mmol，TFA鹽)。
{(1R,5S,6r)-6-[5-( 二氟甲基 )-4- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(60 mg，0.1800mmol)及5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(28.2mg，0.1800mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加HATU (69.93mg，0.1800mmol)及Et3 N (0.05mL，0.3700mmol)。在20℃下攪拌反應物12小時，得到淡黃色溶液。真空濃縮反應物，得到淡黃色油狀物，藉由製備型TLC (PE/EA=1/2)純化該淡黃色油狀物兩次，得到所要產物。凍乾產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.2mg，0.0605mmol，33.078%產率)。LC-MS 方法 1 : 350.9 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.05 (s, 1H), 6.78 - 6.48 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.31 (br d,J =10.3 Hz, 1H), 4.21 (d,J =12.5 Hz, 1H), 3.92 (dd,J =4.4, 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd,J =4.3, 12.8 Hz, 1H), 2.96 (td,J =6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.29 (td,J =3.8, 7.4 Hz, 1H), 2.13 (td,J =3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.06 (t,J =2.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 6H)
實例 105   {(1R,5S,6r)-6-[4-( 二甲胺基 )-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[4-( 乙氧羰基 )-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向圓底燒瓶裝入(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(600 mg，2.3mmol)、3-側氧基丁酸甲酯(0.5 mL，4.6mmol)及三乙胺(0.96mL，6.9mmol)及DMF (12mL)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。LCMS展示主峰給出所要ms。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(950mg，2.947mmol，128.06%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.925, MS (m/z) 308.0 (M - CH2 CH3 + H+ )。
5- 甲基 -3-[(1R,5S,6r)-3-{[( 三級丁基 ) 氧基 ] 羰基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-1,2- 㗁唑 -4- 羧酸 向100 mL圓底燒瓶裝入(1R,5S,6r)-6-[4-(乙氧羰基)-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(380 mg，1.18mmol)、羥基鋰水合物(148.39mg，3.54mmol)及THF (6mL)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。用H2 O (15mL)稀釋反應物。用1 M HCl水溶液將pH調整為3且用EtOAc (30mL ×2)萃取反應混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(330mg，1.0703mmol，90.794%產率)。
(1R,5S,6r)-6-(4-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向圓底燒瓶裝入5-甲基-3-[(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1,2-㗁唑-4-羧酸(300 mg，0.9700mmol)、DPPA (401.65mg，1.46mmol)、Et3 N (0.41mL，2.92mmol)及甲苯(2.7273mL)。在110℃下攪拌反應混合物2小時，且隨後添加苯甲醇(0.4mL，3.89mmol)。在110℃下攪拌反應混合物10 min，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(160mg，0.3870mmol，39.771%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.45-7.20 (m, 5H), 5.12 (brs, 2H), 3.80-3.25 (m, 4H), 2.25 (brs, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 胺基 -5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向圓底燒瓶裝入(1R,5S,6r)-6-(4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(1200 mg，2.9mmol)、Pd/C (120 mg，2.9mmol)及MeOH (10mL)。在分子氫(15 psi)氛圍下攪拌反應混合物，得到黑色懸浮液。經由矽藻土墊過濾懸浮液且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 LC-MS方法1 0.765 min，MS (m/z) 280.1 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-[4-( 二甲胺基 )-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-(4-胺基-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.3600mmol)於MeOH (2.8571mL)中之溶液添加甲醛(1 mL，2.15mmol)。在攪拌15min之後，添加鈉NaBH3 CN (134.98mg，2.15mmol)，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(150 mg，粗物質)。其直接用於下一步驟。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-N,N,5- 三甲基 -1,2- 㗁唑 -4- 胺 TFA 鹽 向圓底燒瓶裝入(1R,5S,6r)-6-[4-(二甲胺基)-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(150 mg，0.4900mmol)、2,2,2-三氟乙酸(0.04mL，0.4900mmol)、DCM (6mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.04mL，0.4900mmol)。在30℃下於N2 保護下攪拌反應混合物，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(220mg，0.5054mmol，103.56%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.443 min，MS (m/z) 207.9 (M + H+ )。
{(1R,5S,6r)-6-[4-( 二甲胺基 )-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(80 mg，0.5200mmol)及HATU (238.05mg，0.6200mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.36 mL，2.08mmol)。在攪拌15 min之後，添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-N,N,5-三甲基-1,2-㗁唑-4-胺TFA鹽(225.89mg，0.5200mmol)且攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.86mg，0.1132mmol，21.807%產率)。 LC-MS方法1: 344.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.49 (s, 1H), 4.19-4.37 (m, 2H), 3.99 (dd,J =4.39, 11.17 Hz, 1H), 3.71 (dd,J =4.52, 12.55 Hz, 1H), 3.03 (td,J =7.00, 13.87 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.14 (td,J =3.83, 7.40 Hz, 1H), 1.68 (t,J =3.51 Hz, 1H), 1.30 (d,J =7.03 Hz, 6H)
實例 106   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[5- 甲基 -4-(2- 吡啶基 )-1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (1R,5S,6r)-6-[5- 甲基 -4-(2- 吡啶基 )-1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在N2 下向(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.29mmol)於1,4-二㗁烷(2mL)中之溶液添加三丁基(2-吡啶基)錫烷(214.52mg，0.58mmol)、X-Phos (27.78mg，0.0600mmol)及X-Phos-Pd-G2 (22.92mg，0.0300mmol)。在110℃下攪拌所得混合物16小時，得到黑褐色溶液。LCMS展示反應完成。用EA (15 mL)稀釋反應物且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由製備型TLC (EA/PE=1/1，Rf=0.5)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(71mg，71.379%產率)。
(1R,5S,6r)-6-[5- 甲基 -4-(2- 吡啶基 )-1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷氫氯化物 在15℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(71 mg，0.2100mmol)於4M HCl中之於MeOH (1 mL，0.2100mmol)中之溶液10 min，得到淺黃色溶液。TLC展示起始材料消耗完且偵測到新樣點。濃縮反應物，得到呈淺黃色膠質之標題化合物(62mg，123.55%產率)。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[5- 甲基 -4-(2- 吡啶基 )-1,2- 㗁唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 在0至5℃下向(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-㗁唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(62 mg，0.26mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(39.61mg，0.26mmol)、DIPEA (0.13mL，0.77mmol)及HATU (146.46mg，0.39mmol)。在15℃下攪拌所得混合物16小時，得到淺褐色溶液。用H2 O (15 mL)稀釋反應物且用EA (5 mL × 3)萃取。用NH4 Cl水溶液(5 mL ×2)及鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型TLC (EA/MeOH=12/1，Rf=0.6)純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg，35.057%產率)。 LC-MS方法1: 378.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 1.29 (d,J =6.88 Hz, 6 H) 1.92 (t,J =3.44 Hz, 1 H) 2.18 (dt,J =7.41, 3.86 Hz, 1 H) 2.46 (dt,J =7.44, 3.91 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.97 - 3.08 (m, 1 H) 3.73 (dd,J =12.69, 4.44 Hz, 1 H) 3.99 (dd,J =11.13, 4.38 Hz, 1 H) 4.20 (d,J =12.76 Hz, 1 H) 4.28 (br d,J =11.13 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.23 (dd,J =7.32, 5.19 Hz, 1 H) 7.38 (d,J =7.88 Hz, 1 H) 7.75 (td,J =7.75, 1.75 Hz, 1 H) 8.66 (d,J =4.63 Hz, 1 H)
實例 107   [(1R,5S,6r)-6-{4-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 3- 溴 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 向3-溴吡唑(1.g，6.8mmol)於DMF (10mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.88g，13.61mmol)及(溴甲基)環丙烷(0.66mL，6.8mmol)。在15℃下攪拌反應物3小時，得到白色懸浮液。LCMS展示剩餘起始材料之約一半且攪拌反應物16小時，得到白色懸浮液。TLC (PE/EA=5/1，Rf=0.7，I2 )展示大部分起始材料耗盡且偵測到新樣點。用H2 O (90 mL)稀釋反應物且用EA (10 mL × 3)萃取。用NH4 Cl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得呈無色油狀之標題化合物及其異構體之混合物(1.36g，99.413%產率)。 異構體a:1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H). 異構體b;1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.40-0.35 (m, 1H)。
1-( 環丙基甲基 )-3-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 在-75至-70℃下向3-溴-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑及其異構體之混合物(1.39g，6.91mmol)於THF (15mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi (3.04mL，7.6mmol)。在-75至-70℃下攪拌1小時之後，在-75至-70℃下向反應物添加於THF (5mL)中之三丁基(氯基)錫烷(2.48g，7.6mmol)。在15℃下攪拌所得混合物16小時，得到淺黃色溶液。用NH4 Cl水溶液(5 mL)淬滅反應物。用H2 O (50 mL)稀釋混合物且用EA (15 mL × 3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由快速柱(用5% EA/PE溶離，EA/PE=1/9)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(525 mg，Rf=0.45)。 LC-MS方法1 1.060 min，MS (m/z) 413.0 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-{4-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在N2 下向(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，0.87mmol)於1,4-二㗁烷(3mL)中之溶液添加1-(環丙基甲基)-3-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(431.31mg，1.05mmol)、X-Phos (83.34mg，0.17mmol)及X-Phos-Pd-G2 (68.77mg，0.09mmol)。在100℃下攪拌所得混合物16小時，得到黑褐色溶液。用EA (30 mL)稀釋反應物且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由快速柱(8% EA/PE，PE/EA=3/1，Rf=0.5)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(205mg，16.47%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H),.70-0.60 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.45-0.35 (m, 2H)。
(1R,5S,6r)-6-{4-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷氫氯化物 在15℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(205 mg，0.5300mmol)於4M HCl中之於MeOH (3 mL，0.5300mmol)中之溶液15 min，得到無色溶液。LCMS展示起始材料消耗完且偵測到具有所要質量之一個新峰值。濃縮反應物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(77.8mg，51.312%產率)。 LC-MS方法1 0.652 min，MS (m/z) 284.9 (M + H+ )。
[(1R,5S,6r)-6-{4-[1-( 環丙基甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-5- 甲基 -1,2- 㗁唑 -3- 基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-㗁唑-3-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(77.8mg，0.27mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(42.18mg，0.27mmol)、DIPEA (0.23mL，1.37mmol)及HATU (155.95mg，0.41mmol)。在15℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色溶液。用H2 O (20 mL)稀釋反應物且用EA (5 mL × 3)萃取。用NH4 Cl水溶液(8 mL)及鹽水(8 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由製備型TLC (EA/MeOH=10/1)純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.33mg，18.54%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 0.35 (q,J =5.02 Hz, 2 H) 0.57 - 0.66 (m, 2 H) 1.21 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 (d,J =7.03 Hz, 7 H) 2.00 (t,J =3.51 Hz, 1 H) 2.18 (dt,J =7.40, 3.83 Hz, 1 H) 2.41 (dt,J =7.40, 3.83 Hz, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 3.02 (dt,J =13.74, 6.81 Hz, 1 H) 3.71 (dd,J =12.67, 4.39 Hz, 1 H) 3.97 (d,J =7.03 Hz, 2 H) 4.21 - 4.34 (m, 2 H) 6.31 (d,J =2.26 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.53 (d,J =2.26 Hz, 1 H)
實例 108   [(1R,5S,6r)-6-(1,2- 苯并㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(1,2- 苯并㗁唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(10.75mg，0.0700mmol)於DMF (1mL)中之溶液添加HATU (33.71mg，0.0900mmol)、DIPEA (0.03mL，0.1900mmol)及3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并㗁唑(15 mg，0.0600mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到黃色溶液。LCMS展示所要MS。將反應混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=1:1)純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.1mg，0.0152mmol，23.924%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br s, 1 H), 7.99 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.56 - 7.75 (m, 2 H), 7.36 (br t, J=7.78 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.50 (br d, J=12.05 Hz, 1 H), 4.10 (br d, J=12.30 Hz, 1 H), 3.96 (br d, J=11.80 Hz, 1 H), 3.61 (br d, J=8.03 Hz, 1 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 2.42 (br s, 1 H), 2.22 (br s, 1 H), 1.23 (br d, J=6.53 Hz, 6 H)
實例 109   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6- (4,5,5- 三甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(72.64mg，0.4700mmol)於DMF (3.5385mL)中之溶液添加HATU (135.48mg，0.7100mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(92 mg，0.4700mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(14.45mg，0.0436mmol，9.254%產率)。 LC-MS方法1: 332.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.62 (br s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (br d,J =10.4 Hz, 1H), 4.22 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.65 (dd,J =4.0, 12.8 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.41 (d,J =7.3 Hz, 6H), 1.30 (d,J =7.0 Hz, 6H), 1.14 (t,J =3.5 Hz, 1H)
實例 110    [(1R,5S,6r)-6-(4- 乙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(4- 乙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(69.24mg，0.4500mmol)於DMF (3.373mL)中之溶液添加HATU (129.15mg，0.6700mmol)及DIPEA (171.4 mg，1.35 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(94 mg，0.4500mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(41.23mg，0.1194mmol，26.574%產率)。 LC-MS方法1: 346.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.80 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.21 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.97 (dd,J =4.3, 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =4.4, 12.8 Hz, 1H), 3.18 (q,J =7.3 Hz, 2H), 3.02 (td,J =6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.41 (td,J =3.9, 7.4 Hz, 1H), 2.05 (td,J =3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d,J =12.8 Hz, 6H), 1.30 (d,J =6.8 Hz, 6H), 1.20 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.14 (t,J =3.4 Hz, 1H)
實例 111    [(1R,5S,6r)-6-(4- 環丙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(4- 環丙基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(4-環丙基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(90 mg，0.41 mmol)、5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(68.9 mg，0.45 mmol)及DIPEA (0.34 mL，2.03 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加HATU (171 mg，0.45 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。用H2 O (50 mL)稀釋反應混合物且用EA (25 mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL × 3)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，0.056 mmol，13.7%產率)。 LC-MS方法1: 358.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 10.39 (br s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 4.14 - 4.39 (m, 2 H) 3.96 (dd,J =11.4, 4.4 Hz, 1 H) 3.69 (dd,J =12.6, 4.4 Hz, 1 H) 3.03 (spt,J =6.9 Hz, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 2.06 (dt,J =7.2, 3.8 Hz, 1 H) 1.48 (d,J =8.9 Hz, 6 H) 1.43 (t,J =3.5 Hz, 1 H) 1.31 (d,J =6.9 Hz, 6 H) 0.67 - 0.77 (m, 4 H)
實例 112    [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 N- 苯基 -2- 丙胺 向苯胺(0.2 mL，2.15 mmol)於甲苯(4.6 mL)中之溶液添加丙酮(374.19 mg，6.44 mmol)，繼之以4A MS (200 mg)。隨後在110℃下攪拌混合物3小時。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，粗物質)，其在無純化之情況下用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在20℃下向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(115.23 mg，粗物質)於DMF (3 mL)中之溶液添加Et3 N (0.3 mL，2.34 mmol)，繼之以N-苯基-2-丙胺(186.64 mg，粗物質)，且隨後在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物傾入H2 O (5 mL)中且用EtOAc (5 mL × 5)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(自0%至50%之EA/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，0.3917 mmol，83.849%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.40-7.20 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 4H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.40 (brs, 3H), 1.37 (brs, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.89 (s, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 在20℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(70 mg，0.20 mmol)於TFA (0.5 mL)/DCM (2.5 mL)中之溶液0.5小時。濃縮混合物，得到標題化合物(73 mg，呈TFA鹽形式之粗物質)，其在無純化之情況下用於下一步驟。
[(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4- 苯基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 在15℃下向3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸(39.4mg，0.26 mmol)及Et3 N (0.17 mL，0.98 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (89.64 mg，0.24 mmol)且隨後在15℃下攪拌混合物20 min。在15℃下向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(73 mg，呈TFA鹽形式之粗物質)且隨後在15℃下攪拌所得混合物16小時。濃縮混合物以移除Et3 N且藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物且隨後凍乾16小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.08 mg，0.1019 mmol，51.816%產率)。 LC-MS方法1: 394.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.32 (brs, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.19 (d,J =7.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.30 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.65 (dd,J =4.4, 12.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (d,J =6.8 Hz, 6H), 0.99 (t,J =3.2 Hz, 1H)。
實例 113    {(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4- (3- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 {(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(3- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(57.61mg，0.3700mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (166.66mg，0.4400mmol)、DIPEA (0.18mL，1.09mmol)及(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(120 mg，0.3100mmol，TFA鹽)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到黃色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(65.74mg，0.1613mmol，51.808%產率)。 LC-MS方法1: 408.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 9.97 - 10.66 (1 H, m), 7.24 - 7.27 (1 H, m), 7.13 (1 H, d,J =7.75 Hz), 6.92 - 7.00 (2 H, m), 6.40 (1 H, s), 4.11 (1 H, br d,J =10.88 Hz), 3.87 - 3.97 (2 H, m), 3.64 (1 H, dd,J =12.69, 4.44 Hz), 2.94 - 3.06 (1 H, m), 2.38 - 2.47 (1 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.18 (1 H, dt,J =7.35, 3.77 Hz), 1.49 (3 H, s), 1.43 (3 H, s), 1.28 (6 H, d,J =6.88 Hz), 0.97 (1 H, t,J =3.50 Hz)
實例 114    {(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4- (4- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 N-(4- 甲基苯基 )-2- 丙胺 向4-胺基甲苯(0.18 mL，1.87 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液添加丙酮(325.23 mg，5.6 mmol)，繼之以4A MS (200 mg)。隨後在110℃下攪拌混合物5小時。不監測。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，粗物質)，其在無純化之情況下用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (brs, 6H), 2.35 (s, 3H)。
(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(4- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在20℃下向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(115.23 mg，來自以上之粗反應物)於DMF (3 mL)中之溶液添加Et3 N (0.3 mL，2.34 mmol)，繼之以N-(4-甲基苯基)-2-丙胺(206.3 mg，粗物質)且隨後在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物傾入H2 O (5 mL)中且用EtOAc (5 mL × 5)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(自0%至50%之EA/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，0.4038mmol，86.448%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 0.95-0.90 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(4- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 在20℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(120 mg，0.3200mmol)於TFA (1 mL)/DCM (5 mL)中之溶液0.5小時。濃縮混合物，得到標題化合物(124.49mg，粗物質)，其在無純化之情況下用於下一步驟。
{(1R,5S,6r)-6-[5,5- 二甲基 -4-(4- 甲基苯基 )-4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 在15℃下向3-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸(64.49 mg，0.420 mmol)及Et3 N (0.28 mL，1.61 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (158.95 mg，0.420 mmol)且隨後在15℃下攪拌混合物20 min。在15℃下向混合物添加(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(124 mg，0.320 mmol，TFA鹽)且隨後在15℃下攪拌所得混合物2小時。濃縮混合物以移除Et3 N (約3 mL之剩餘DMF)。藉由過濾來收集沈澱物固體且用MeCN (0.5 mL × 2)洗滌濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.1 mg，0.0444 mmol，13.804%產率)。藉由製備型HPLC (NH3 )純化濾液且隨後凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(34.44 mg，0.0845 mmol，26.266%產率)。LC-MS 方法 1 : 408.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.75 - 9.95 (m, 1H), 7.20 (br d,J =8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J =8.0 Hz, 2H), 6.62 - 6.17 (m, 1H), 4.40 - 3.55 (m, 4H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.49 - 2.05 (m, 5H), 1.45 (d,J =27.6 Hz, 6H), 1.29 (d,J =7.2 Hz, 6H), 0.96 (t,J =3.2 Hz, 1H)。
實例 115    (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 甲氧苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 N-(4- 甲氧苯基 ) 丙 -2- 亞胺 向4-甲氧基苯胺(0.83mL，8.12mmol)於甲苯(10mL)中之溶液添加丙酮(1.41g，24.36mmol)，繼之以4A MS (1.g，8.12mmol)。隨後在110℃下攪拌混合物5小時，得到褐色懸浮液。過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到呈褐色油狀之標題化合物(1.5g，9.1901mmol，113.18%產率)，其在無純化之情況下用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.15 (s, 6H)。
(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 甲氧苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸 三級丁 酯 在20℃下向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯於DMF (2mL)中之溶液添加Et3 N (0.48mL，2.88mmol)，繼之以N-(4-甲氧苯基)丙-2-亞胺(375.62mg，2.3mmol)且隨後在25℃下攪拌混合物1小時，得到褐色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(自0%至50%之EA/PE)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之標題化合物(140mg，0.3613mmol，62.802%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.95-0.90 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 甲氧苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(140 mg，0.3600mmol)於DCM (5mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.46mmol)。在20℃下攪拌混合物0.5小時，得到黑色溶液。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。直接濃縮反應混合物，得到呈褐色膠質之標題化合物(140mg，0.3488mmol，96.534%產率，TFA，鹽)。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 甲氧苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(64.53mg，0.4200mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (186.68mg，0.4900mmol)、DIPEA (0.2mL，1.22mmol)及(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(140 mg，TFA，鹽0.3500mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈褐色固體狀之標題化合物(59.06mg，0.1395mmol，39.981%產率)。 LC-MS方法1: 404.3 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 7.11 (2 H, d,J =8.76 Hz), 6.91 (2 H, d,J =8.75 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.92 (2 H, br s), 3.96 - 4.06 (1 H, m), 3.84 - 3.95 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.62 (1 H, br dd,J =12.63, 4.25 Hz), 3.06 (1 H, dt,J =13.88, 6.94 Hz), 2.35 - 2.45 (1 H, m), 2.12 - 2.23 (1 H, m), 1.44 (6 H, d,J =15.01 Hz), 1.30 (6 H, d,J =6.88 Hz), 0.97 (1 H, t,J =3.13 Hz)
實例 116    (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[4-(3- 甲氧苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[4-(3- 甲氧苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(64.53mg，0.4200mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (186.68mg，0.4900mmol)、DIPEA (0.2mL，1.22mmol)及(1R,5S,6r)-6-[4-(3-甲氧苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(140 mg，0.3500mmol，TFA鹽)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(62.38mg，0.1473mmol，42.229%產率)。 LC-MS方法1: 424.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 10.34 (1 H, br s), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 6.86 (1 H, dd,J =8.41, 1.88 Hz), 6.75 (1 H, dd,J =7.91, 1.13 Hz), 6.70 (1 H, t,J =2.13 Hz), 6.45 - 6.45 (1 H, m), 6.42 (1 H, br s), 4.14 (1 H, br s), 3.88 - 3.99 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.65 (1 H, dd,J =12.80, 4.27 Hz), 3.00 (1 H, dt,J =13.80, 6.90 Hz), 2.42 (1 H, dt,J =7.47, 3.92 Hz), 2.14 - 2.21 (1 H, m), 1.42 - 1.53 (6 H, m), 1.28 (6 H, d,J =6.78 Hz), 1.02 (1 H, t,J =3.39 Hz)
實例 117    [(1R,5S,6r)-6-(4- 苯甲基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 N- 苯甲基 -2- 丙胺 向苯甲胺(0.5 mL，4.67 mmol )及丙酮(1 mL，14 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液添加4AMS (3 g)，且在無監測之情況下在110℃下攪拌混合物4小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(330 mg，2.24 mmol)。產物直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-(4- 苯甲基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(150 mg，0.58 mmol)及Et3 N (0.29 mL，1.73mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加N-苯甲基-2-丙胺(330 mg，2.24 mmol)。在20℃下攪拌混合物2小時。用H2 O (50 mL)稀釋反應物且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水洗滌有機相三次，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由快速柱(PE:EA=1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50 mg，0.1346 mmol，23.3%產率) (PE:EA=3:1，Rf=0.5)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 苯甲基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(4-苯甲基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(50 mg，0.13 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (0.3 mL，4.04 mmol)，且在20℃下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(50 mg，0.18mmol)。
[(1R,5S,6r)-6-(4- 苯甲基 -5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(4-苯甲基-5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(50 mg，0.1800mmol)、HATU (84.5 mg，0.22 mmol)及DIPEA (0.15 mL，0.92 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸 (34.0 mg，0.22 mmol)，且在20℃下攪拌混合物16小時。用H2 O (30 mL)稀釋混合物且用EA (20 mL × 2)萃取，且用鹽水(30 mL × 3)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.5 mg)。 LC-MS方法1: 357.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.28 - 7.32 (m, 5 H) 6.38 (br s, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 3.88 (br d,J =12.8 Hz, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 3.69 - 3.76 (m, 1 H) 3.49 (br dd,J =12.6, 4.1 Hz, 1 H) 3.04 (dt,J =13.7, 6.8 Hz, 1 H) 2.10 - 2.16 (m, 1 H) 2.03 (dt,J =7.2, 3.7 Hz, 1 H) 1.44 (d,J =6.3 Hz, 6 H) 1.31 (dd,J =6.8, 2.3 Hz, 6 H) 0.97 (t,J =3.3 Hz, 1 H)
實例 118    (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(7a- 甲基 -5,6,7,7a- 四氫吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 5- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 吡咯 在0℃下向4-氯丁腈(1.83mL，19.31mmol)於2-甲氧基-2-甲基-丙烷(20 mL，23.18mmol)中之溶液逐滴添加溴基(甲基)鎂(2763.65mg，23.18mmol)。允許其達到室溫。在15min之後，逐滴添加THF (10mL)超過5min。添加H2 O (30 mL)且用MTBE (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(800 mg，9.6235mmol，49.826%產率)。其直接用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-(7a- 甲基 -5,6,7,7a- 四氫吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向100 mL圓底燒瓶裝入(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯基(羥亞胺基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(250 mg，0.9600mmol)、5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(500 mg，6.01mmol)、三乙胺(0.4mL，2.88mmol)及DMF (12.5mL)。在20℃下攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，0.9760mmol，101.78%產率)。其直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.810 min，MS (m/z) 307.9 (M + H+ )。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-7a- 甲基 -5,6,7,7a- 四氫吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 㗁二唑 TFA 鹽 向100 mL圓底燒瓶裝入(1R,5S,6r)-6-(7a-甲基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-d][1,2,4]㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(250 mg，0.8100mmol)、2,2,2-三氟乙酸(1 mL，13.06mmol)及DCM (10mL)。在20℃下攪拌反應物3小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈紅色油狀之標題化合物(260mg，0.8092mmol，99.498%產率)。其直接用於下一步驟。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(7a- 甲基 -5,6,7,7a- 四氫吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 mL圓底燒瓶裝入5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(130 mg，0.8400mmol)、HATU (354.6mg，0.9300mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.58mL，3.37mmol)及DMF (6.5mL)。在攪拌30 min之後，添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-7a-甲基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-d][1,2,4]㗁二唑TFA鹽(270.93mg，0.8400mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.74mg，0.0950mmol，11.269%產率)。LC-MS 方法 1 : 344.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.36 (br s, 1H), 4.20-4.44 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 2.97 (ddd,J =6.32, 9.01, 11.44 Hz, 2H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.22 (d,J =6.88 Hz, 6H)
實例 119    (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-3-[(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(1.69g，10.96mmol)於DMF (20mL)中之溶液添加HATU (5.41g，14.24mmol)、DIPEA (5.43mL，32.87mmol)及(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2.1g，10.96mmol)。在15℃下攪拌混合物4小時，得到褐色溶液。將反應混合物傾入H2 O (100 mL)中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至40% EtOAc/PE)純化粗產物，得到褐色固體。用EtOAc/ PE (10 mL/20 mL)濕磨所獲得固體且在空氣中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.45g，4.9768mmol，45.422%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm = 10.58 (brs, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.02 (qn, J = 3.6 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
(1R,5S,6r)-3-[(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 碳醯肼 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(450 mg，1.54mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液添加水合肼(236.69mg，4.63mmol)。在80℃下於N2 下攪拌混合物13小時，得到白色懸浮液。LCMS展示所要MS且起始材料之一部分剩餘。隨後向混合物添加水合肼(236.69mg，4.63mmol)。在80℃下於N2 下攪拌混合物13小時，得到白色懸浮液。LCMS展示所要MS且起始材料之一部分剩餘。隨後向混合物添加水合肼(236.69mg，4.63mmol)。在80℃下於N2 下攪拌混合物12小時，得到白色懸浮液。LCMS展示所要MS且起始材料之一部分剩餘。直接濃縮反應混合物。用PE (15 mL)濕磨所獲得固體且在空氣中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(390mg，1.4063mmol，91.051%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.96 (brs, 1H), 9.06 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 4.50-3.80 (m, 6H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.90-0.80 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-N'- 乙醯基 -3-[(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 碳醯肼 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼(270 mg，0.9700mmol)於DCM (10mL)中之混合物添加乙酸酐(119.27mg，1.17mmol)及Et3 N (0.34mL，1.95mmol)。在15℃下攪拌反應混合物12小時，得到白色懸浮液。過濾懸浮液。用DCM (5 mL × 3)洗滌濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(250mg，0.7828mmol，80.404%產率)。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 在90℃下攪拌(1R,5S,6r)-N'-乙醯基-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼(250 mg，0.7800mmol)於POCl3 (5 mL，69.14mmol)中之溶液4小時，得到褐色混合物。TLC展示偵測到一個新樣點(Rf = 0.3)。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。用DCM (15 mL)溶解殘餘物。用NaHCO3 (當量，15 mL×2)洗滌所得混合物。用DCM (10 mL×3)萃取水相。用無水Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物且凍乾，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(120mg，0.3799mmol，48.535%產率)。 LC-MS方法1: 301.9 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 9.99 - 10.47 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.45 (br d, J=10.6 Hz, 1 H), 4.29 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 1.96 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6 H)
實例 120   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 } 羰基 )-N,N- 二甲基亞肼基甲醯胺 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼(390 mg，1.41mmol)於DMF (4mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.2mL，1.48mmol)。在100℃下攪拌混合物15小時，得到黃色溶液。直接濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(450mg，1.3538mmol，96.265%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.94 (brs, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.21 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.25-1.20 (m, 1H)。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}羰基)-N,N-二甲基亞肼基甲醯胺(200 mg，0.6000mmol)於THF (4mL)中之溶液添加甲胺(0.49mL，12.03mmol)。隨後在0℃下向混合物添加HOAc (2 mL，0.6000mmol)。在100℃下攪拌混合物，得到無色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(37.05mg，0.1234mmol，20.501%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (br s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.46 (br d, J=11.88 Hz, 1 H), 4.10 (br d, J=12.51 Hz, 1 H), 3.95 (br dd, J=12.01, 3.88 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.60 (br dd, J=12.44, 4.06 Hz, 1 H), 2.97 (spt, J=6.90 Hz, 1 H), 2.47 (br s, 2 H), 2.16 (t, J=3.25 Hz, 1 H), 1.22 (d, J=6.75 Hz, 6 H)
實例 121   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 苯基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(4- 苯基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼於MeCN (2mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(21.52mg，0.1800mmol)。在50℃下攪拌混合物30 min。隨後向混合物添加苯胺(0.03mL，0.3600mmol)，繼之以AcOH (2 mL)。在120℃下攪拌混合物5小時，得到無色溶液。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.12mg，0.0666mmol，36.912%產率)。 LC-MS方法1: 362.9 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 9.28 - 9.55 (1 H, m), 7.58 - 7.70 (5 H, m), 6.34 (1 H, s), 4.26 (1 H, br d,J =12.01 Hz), 3.81 - 3.92 (2 H, m), 3.54 (1 H, dd,J =12.44, 4.19 Hz), 2.93 (1 H, dt,J =13.85, 6.89 Hz), 2.54 - 2.58 (1 H, m), 2.39 (1 H, dt,J =7.19, 3.66 Hz), 1.68 (1 H, t,J =3.31 Hz), 1.19 (6 H, d,J =7.00 Hz)
實例 122   {(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 氟苯基 )-4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 {(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 氟苯基 )-4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-碳醯肼於MeCN (2mL)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(47.96mg，0.3600mmol)。在80℃下攪拌混合物30 min。隨後添加4-氟苯胺(0.07mL，0.7200mmol)及AcOH (216.36mg，3.61mmol)。在90℃下攪拌混合物5小時，得到無色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(5.67mg，0.0149mmol，4.1333%產率)。 LC-MS方法1: 381.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.92 (1 H, br s), 8.67 (1 H, s), 7.62 (2 H, br dd,J =8.91, 4.89 Hz), 7.35 - 7.51 (2 H, m), 6.33 (1 H, s), 4.28 (1 H, br d,J =12.05 Hz), 3.80 - 3.94 (2 H, m), 3.52 (1 H, br d,J =8.03 Hz), 2.85 - 3.01 (1 H, m), 2.19 (1 H, br s), 1.92 - 2.04 (1 H, m), 1.51 (1 H, br s), 1.13 - 1.27 (6 H, m)
實例 123   [(1R,5S,6r)-6-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(30 mg，0.1000mmol)於二甲苯(2 mL，0.1000mmol)中之溶液添加甲胺(0.74mL，1.99mmol)及TsOH (1.71mg，0.0100mmol)。在140℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(11.82mg，0.0376mmol，37.765%產率)。 LC-MS方法1: 314.9 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 6.41 (1 H, s), 4.44 (1 H, br d,J =11.80 Hz), 4.09 (1 H, d,J =12.30 Hz), 3.94 (1 H, br dd,J =11.92, 4.14 Hz), 3.71 (3 H, s), 3.59 (1 H, br dd,J =12.55, 4.27 Hz), 2.96 (1 H, dt,J =13.80, 6.90 Hz), 2.56 (3 H, s), 2.38 (1 H, br d,J =3.76 Hz), 2.29 - 2.35 (1 H, m), 2.28 (1 H, s), 2.14 (1 H, t,J =3.39 Hz), 1.21 (6 H, dd,J =7.03, 1.00 Hz)
實例 124   [(1R,5S,6r)-6-(4- 環丁基 -5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(4- 環丁基 -5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(30 mg，0.1000mmol)於鄰二甲苯(1mL)中之混合物添加TsOH (0.17mg，0mmol)及環丁胺(0.02mL，0.2000mmol)。在140℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.71mg，0.0302mmol，30.351%產率)。 LC-MS方法1: 355.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.42 (s, 1 H), 4.85 - 4.98 (m, 1 H), 4.45 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.93 (br dd, J=11.9, 4.1 Hz, 2 H), 3.61 (br s, 1 H), 3.58 (br s, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 1 H), 2.36 (br d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.04 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 1.84 (td, J=10.2, 5.0 Hz, 2 H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 6 H)
實例 125   [(1R,5S,6r)-6-(4- 環己基 -5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 (1R,5S,6r)-6-( 環己基胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(500 mg，2.2mmol)於DMF (6mL)中之溶液添加HATU (1086.86mg，2.86mmol)、環己胺(0.28mL，2.42mmol)及Et3 N (0.91mL，5.5mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到灰色懸浮液。TLC (PE:EtOAc=1:1)展示反應完成。將反應混合物傾入H2 O (15 mL)中且過濾。用H2 O (15 mL × 2)洗滌濾餅且在空氣中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(650mg，2.1075mmol，95.791%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 5.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.04 (brs, 2H), 1.91 (brd, J = 9.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.20 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 4H)。
(1R,5S,6r)-6-( 環己基硫代胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-(環己基胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(600 mg，1.95mmol)於THF (6mL)中之溶液添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(802.59mg，1.98mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。TLC (PE:EtOAc=5:1)展示新樣點。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(PE至10% EtOAc/PE)純化粗產物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(350mg，1.0786mmol，55.446%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.58 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 4H)。
(1R,5S,6r)-6-[(Z)-( 環己基亞胺基 )( 甲硫基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-(環己基硫代胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，0.9200mmol)、1-甲基-4-(甲磺醯基)苯(0.12mL，0.9300mmol)於DMF (6mL)中之溶液添加三級丁醇鉀(124.49mg，1.11mmol)。在20℃下攪拌混合物9小時，得到黃色溶液。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(300 mg，0.8862mmol，95.855%產率)。 LC-MS方法1 0.693 min，MS (m/z) 339.0 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-(4- 環己基 -5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-(環己基亞胺基)(甲硫基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，0.8900mmol)及乙醯肼(98.48mg，1.33mmol)於THF (5mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(0.03mL，0.4400mmol)。在75℃下攪拌混合物16小時，得到無色溶液。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速柱(EtOAc/MeOH=1/0至5/1)純化粗產物，得到呈無色膠質之標題化合物(280mg，0.8082mmol，91.189%產率)。 LC-MS方法1 0.718 min，MS (m/z) 347.1 (M + H+)。
(1R,5S,6r)-6-(4- 環己基 -5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷氫氯化物 在20℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(4-環己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(130 mg，0.3800mmol)於HCl/二㗁烷(0.09mL，0.3800mmol)中之溶液30 min，得到無色溶液。LCMS展示所要MS且起始材料消耗完。直接濃縮反應混合物，得到呈黃色膠質之標題化合物(100 mg，0.3536mmol，94.238%產率)。
[(1R,5S,6r)-6-(4- 環己基 -5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(65.42mg，0.4200mmol)於DMF (1.7422mL)中之溶液添加HATU (188.11mg，0.5000mmol)、Et3 N (0.18mL，1.06mmol)及(1R,5S,6r)-6-(4-環己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯化物(100 mg，0.3500mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到黃色溶液。LCMS展示所要MS且起始材料消耗完。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL × 4)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到黃色固體(粗物質)。藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 10.84 - 11.67 (1 H, m), 6.53 (1 H, s), 4.46 (1 H, br d,J =10.76 Hz), 4.26 (1 H, br d,J =12.76 Hz), 3.96 - 4.12 (2 H, m), 3.76 (1 H, br dd,J =12.88, 4.25 Hz), 3.02 - 3.18 (1 H, m), 2.74 (1 H, br s), 2.51 (3 H, br s), 2.11 (1 H, br s), 1.89 - 2.00 (5 H, m), 1.79 (1 H, br d,J =13.76 Hz), 1.67 - 1.75 (2 H, m), 1.38 - 1.50 (2 H, m), 1.33 (6 H, dd,J =6.88, 1.63 Hz), 1.25 (1 H, br d,J =6.38 Hz)
實例 126   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4- 苯基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 -4- 苯基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(30 mg，0.1000mmol)於鄰二甲苯(1mL)中之混合物添加苯胺(0.02mL，0.2000mmol)及TsOH (0.17mg，0mmol)。在140℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18.55mg，0.0493mmol，49.496%產率)。 LC-MS方法1: 377.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.79 (m, 5 H), 6.32 (s, 1 H), 4.17 (br d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.85 (br dd, J=11.8, 4.1 Hz, 2 H), 3.74 (br d, J=12.4 Hz, 2 H), 2.93 (dt, J=13.9, 7.1 Hz, 1 H), 2.68 (br d, J=1.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.28 (dt, J=7.5, 3.6 Hz, 1 H), 1.45 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H)
實例 127   {(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 {(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(25 mg，0.0800mmol)於對二甲苯(0.50 mL)中之溶液添加4-氟苯胺(0.02mL，0.1700mmol)及TsOH (0.14mg，0mmol)。在140℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.91mg，0.0353mmol，42.506%產率)。 LC-MS方法1: 395.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 7.76 (1 H, dd,J =8.69, 4.82 Hz), 7.73 - 7.80 (1 H, m), 7.55 (2 H, t,J =8.63 Hz), 6.30 - 6.37 (1 H, m), 4.18 (1 H, br d,J =12.01 Hz), 3.86 (1 H, br dd,J =11.94, 4.06 Hz), 3.75 (1 H, br d,J =12.51 Hz), 3.51 (1 H, br dd,J =12.44, 4.06 Hz), 2.88 - 2.99 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.31 - 2.37 (1 H, m), 1.53 (1 H, t,J =3.25 Hz), 1.19 (6 H, d,J =7.00 Hz)
實例 128   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[5- 甲基 -4-(4- 甲基苯基 )-4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[5- 甲基 -4-(4- 甲基苯基 )-4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(20 mg，0.0700mmol)於鄰二甲苯(1mL)中之混合物添加對甲苯胺(0.01mL，0.1300mmol)及TsOH (0.11mg，0mmol)。在140℃下攪拌反應混合物12小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.42mg，0.0278mmol，41.954%產率)。 LC-MS方法1: 391.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 4.20 (br d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.86 (br dd, J=12.0, 4.3 Hz, 2 H), 3.75 (br d, J=12.4 Hz, 1 H), 2.93 (dt, J=13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.46 (br d, J=3.1 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.29 (dt, J=7.4, 3.8 Hz, 1 H), 1.46 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H)
實例 129   {(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 乙基苯基 )-5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 {(1R,5S,6r)-6-[4-(4- 乙基苯基 )-5- 甲基 -4H-1,2,4- *** -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 }(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮(20 mg，0.0700mmol)於鄰二甲苯(0.9535mL)中之混合物添加4-乙基苯胺(0.02mL，0.1300mmol)及TsOH (0.11mg，0mmol)。在140℃下攪拌反應混合物12小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl)純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(9.41mg，0.0229mmol，34.521%產率)。 LC-MS方法1: 405.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 - 7.57 (m, 4 H), 6.25 - 6.40 (m, 1 H), 4.18 (br d, J=11.9 Hz, 1 H), 3.86 (br dd, J=11.9, 4.1 Hz, 2 H), 3.75 (br d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.49 (br s, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.28 - 2.33 (m, 2 H), 1.46 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 1.16 - 1.25 (m, 9 H)
實例 130   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(6- 甲基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-{[2-(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 肼基 ] 羰基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(300 mg，1.32mmol)於DMF (5mL)中之混合物添加2-肼基-5-甲基吡啶(162.58mg，1.32mmol)、Et3 N (0.24mL，1.45mmol)及HATU (551.79mg，1.45mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時，得到褐色混合物。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE/EA=6/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(330mg，0.9928mmol，75.206%產率)。 LC-MS方法1 0.639 min，MS (m/z) 332.9 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-(6- 甲基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-{[2-(5-甲基-2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(270 mg，0.8100mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物添加柏傑士試劑(387.13mg，1.62mmol)。在90℃下攪拌反應混合物12小時。TLC展示起始材料完全耗盡，且偵測到一個新樣點。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130mg，0.4135mmol，50.908%產率)。 LC-MS方法1 0.693 min，MS (m/z) 314.9 (M + H+ )。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-6- 甲基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(130 mg，0.4100mmol)於DCM (4mL)中之溶液添加TFA (1 mL，13.46mmol)。在15℃下攪拌反應混合物2小時，得到黃色混合物。TLC (DCM:MeOH = 10:1)展示起始材料完全耗盡。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(135mg，0.4112mmol，99.446%產率)。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(6- 甲基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA鹽(130 mg，0.4000mmol)於DMF (3.0297mL)中之混合物添加5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(61.05mg，0.4000mmol)、DIPEA (0.2mL，1.19mmol)及HATU (180.57mg，0.4800mmol)。在15℃下攪拌反應混合物12小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料完全耗盡。藉由製備型HPLC (HCl)純化反應混合物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.34mg，0.0698mmol，17.624%產率)。 LC-MS方法1: 350.9 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (dd,J =6.9, 1.2 Hz, 6 H), 2.37 (d,J =3.6 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.44 (br d,J =1.9 Hz, 1 H), 2.47 (dd,J =3.4, 1.6 Hz, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.62 (br s, 1 H), 3.66 (br d,J =3.5 Hz, 1 H), 4.00 (br dd,J =11.9, 4.2 Hz, 1 H), 4.21 (d,J =12.4 Hz, 1 H), 4.53 (br d,J =11.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.78 (d,J =9.5 Hz, 1 H), 7.91 (d,J =9.3 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H)。
實例 131   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(6- 甲氧基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 2- 肼基 -5- 甲氧基吡啶 2-氯-5-甲氧基吡啶(1.5.g，7.98mmol)及水合肼(20.g，379.54mmol)經合併且緩慢地加熱至140℃。在140℃下攪拌反應混合物16小時。LCMS展示發現所要峰值。在減壓下濃縮混合物，獲得殘餘物。藉由孔比快速(Combi Flash)用矽膠(MeOH/DCM=1/10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(650mg，4.6709mmol，58.548%產率)。 LC-MS方法1 0.192min，MS (m/z) 140.0 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-{[2-(5- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 肼基 ] 羰基 }-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(979.85mg，4.31mmol)及HATU (2.46g，6.47mmol)於DCM (20mL)中之混合物添加Et3 N (1.43mL，8.62mmol)，且在20℃下攪拌所得混合物10 min。隨後添加2-肼基-5-甲氧基吡啶(600 mg，4.31mmol)。在20℃下於N2 下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型TLC (PE/EA=1/1)純化粗物質油，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，1.1481mmol，26.628%產率)。 LC-MS方法1: 349.1 [M+H+ ]。
(1R,5S,6r)-6-(6- 甲氧基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-{[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(380 mg，1.09mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液添加柏傑士試劑(649.78mg，2.73mmol)。在95℃下於N2 下攪拌混合物16小時。用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由孔比快速用矽膠(EtOAc/PE=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120mg，0.3133mmol，28.723%產率)。 LC-MS方法1: 331.0 [M+H+ ]。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-6- 甲氧基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 TFA 鹽 在20℃下向(1R,5S,6r)-6-(6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(100 mg，0.30 mmol)於DCM (3mL)中之溶液添加TFA (0.13mL，1.82mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，0.4343mmol，143.48%產率)。 LC-MS方法1: 230.95 [M+H+ ]。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(6- 甲氧基 [1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(65 mg，0.42 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物添加HATU (241.77mg，0.6300mmol)及Et3 N (0.14mL，0.8400mmol)，且在20℃下於N2 下攪拌混合物10 min。隨後，添加於DCM (2 mL)中之3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA鹽(97.08mg，0.4200mmol)。在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到褐色混合物。用H2 O (20 mL)稀釋反應物且用DCM (20 mL)萃取。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化褐色油狀物且凍乾所獲得流體，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40.47mg，0.1054mmol，24.997%產率)。 LC-MS方法1: 367.0 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.11 (s, 1H), 7.65 (d,J =10.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (dd,J =2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.55 (d,J =11.5 Hz, 1H), 4.44 (d,J =12.5 Hz, 1H), 4.10 (dd,J =3.8, 11.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.07 (td,J =7.2, 13.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.31 - 2.29 (m, 1H), 1.89 (br s, 1H), 1.33 (d,J =6.8 Hz, 6H)
實例 132   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(25.64mg，0.1700mmol)於DMF (1.2489mL)中之溶液添加HATU (47.82mg，0.2500mmol)及DIPEA (64.5 mg，0.50 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-l[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA鹽(33.3mg，0.1700mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(18.6mg，0.0553mmol，33.249%產率)。 LC-MS方法1: 336.9 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.64 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd,J =6.8, 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dt,J =1.0, 6.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.42 (br d,J =11.3 Hz, 1H), 4.35 (d,J =12.8 Hz, 1H), 4.05 (dd,J =4.4, 11.1 Hz, 1H), 3.77 (dd,J =4.4, 12.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.49 (td,J =3.8, 7.4 Hz, 1H), 2.30 (td,J =3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.96 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.31 (d,J =6.8 Hz, 6H)。
實例 133   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 [1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 溴基 (4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 鎂 在15℃下向2-溴-4-甲基吡啶(0.67mL，6.33mmol)於THF (10mL)中之溶液添加氯基(異丙基)鎂(3.2mL，6.33mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時，得到呈混合物之標題化合物。反應混合物在無進一步純化之情況下用於下一步驟。
(1R,5S,6r)-6-[ 羥基 (4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在0℃下向(1R,5S,6r)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，1.42mmol)於THF (3mL)中之溶液添加溴基(4-甲基-2-吡啶基)鎂(418.2mg，2.13mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時，得到淺黃色混合物。TLC (EA)展示新樣點。用H2 O (30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EA=1:0至1:2)純化殘餘物，得到呈淺黃色膠質之標題化合物(400mg，1.3141mmol，92.542%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.85-0.80 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在15℃下向(1R,5S,6r)-6-[羥基(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(300 mg，0.9900mmol)於DCM (6mL)中之溶液添加DMP (418.04mg，0.9900mmol)。在15℃下攪拌反應混合物20 min，得到白色混合物。TLC (PE/EA=1:1)展示新樣點。用NaHCO3 (30 mL)淬滅合併之反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。用鹽水(30 mL×2)洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗產物。藉由二氧化矽管柱(PE/EA=1:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，0.9922mmol，100.66%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (brs, 2H), 1.40 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 [1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(150 mg，0.5000mmol)於EtOH (3mL)中之溶液添加水合肼(37.25mg，0.7400mmol)。在60℃下攪拌反應混合物6小時，得到無色混合物。隨後添加乙酸銅(4.94mg，0.0200mmol)及乙酸乙酯(14.304mL)。隨後在20℃下攪拌反應混合物1小時，得到無色混合物。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(50mg，0.1590mmol，32.06%產率)。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.35 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
3-[(1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ]-5- 甲基 [1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 TFA 鹽 向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯於DCM (5mL)中之溶液添加TFA (0.01mL，0.1600mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到無色混合物。LCMS展示所要MS。自反應混合物移除溶劑，得到標題化合物。產物直接用於下一步驟。 LC-MS方法1 0.398 min，MS (m/z) 214.9 (M + H+ )。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(5- 甲基 [1,2,3] ***并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(24.46mg，0.1600mmol)於DMF (1.1917mL)中之溶液添加HATU (45.63mg，0.2400mmol)。在15℃下攪拌反應混合物30 min。隨後添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA鹽(34 mg，0.1600mmol)及DIPEA (61.52 mg，0.476 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時，得到黃色混合物。LCMS展示所要MS。藉由製備型HPLC (NH3 )純化反應混合物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(22.4mg，0.0639mmol，40.285%產率)。 LC-MS方法1: 350.9 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.52 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.76 (dd,J =1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.40 (br d,J =10.8 Hz, 1H), 4.34 (d,J =12.4 Hz, 1H), 4.03 (dd,J =4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.76 (dd,J =4.4, 12.4 Hz, 1H), 3.04 (spt,J =6.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (td,J =3.8, 7.4 Hz, 1H), 1.91 (t,J =3.4 Hz, 1H), 1.31 (d,J =7.2 Hz, 6H)
實例 134   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(90 mg，0.5800mmol)於DMF (6mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.4mL，2.34mmol)及HATU (266.2mg，0.7000mmol)。在攪拌30 min之後，添加(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(79.42mg，0.5300mmol)且在15℃下攪拌反應混合物16小時，得到紅色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (FA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.3mg，0.0463mmol，7.9295%產率)。LC-MS 方法 1 : 288.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.41 (s, 1H), 4.42 (br d,J =12.05 Hz, 1H), 4.05 (d,J =12.30 Hz, 1H), 3.90 (dd,J =3.89, 11.92 Hz, 1H), 3.57 (br dd,J =4.02, 12.30 Hz, 1H), 2.96 (td,J =6.96, 13.68 Hz, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.97 (t,J =3.26 Hz, 1H), 1.22 (d,J =7.03 Hz, 7H)
實例 135   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (1R,5S,6r)-6-( 苯胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸三級丁酯 在10℃下攪拌(1R,5S,6r)-3-{[(三級丁基)氧基]羰基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(500 mg，2.2mmol)、HOBt (356.74mg，2.64mmol)、苯胺(0.45mL，2.64mmol)及EDCI (506.12mg，2.64mmol)於DCM (5mL)中之溶液30 min。隨後將其冷卻至0℃且逐滴添加苯胺(0.3mL，3.3mmol)，攪拌16小時，得到白色懸浮液。TLC (DCM/MeOH =10/1 Rf =0.1)展示偵測到新樣點。添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到白色固體。藉由矽膠層析(PE/EA=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(590mg，1.9513mmol，88.688%產率)。 LC-MS方法1 0.858 min，MS (m/z) 303.0 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-N- 苯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺氫氯化物 在10℃下攪拌(1R,5S,6r)-6-(苯胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸三級丁酯(640 mg，2.12mmol)於HCl/二㗁烷(6 mL，2.12mmol)中之溶液3小時，得到黃色溶液。在真空中蒸發反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，2.0946mmol，98.96%產率)。 LC-MS方法1 0.285 min，MS (m/z) 203.0 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-3- 苯甲基 -N- 苯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向(1R,5S,6r)-N-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺氫氯化物(500 mg，2.09mmol)及苯甲醛(0.25mL，2.51mmol)於DCM (15mL)及MeOH (5mL)中之溶液添加三乙胺(0.29mL，2.09mmol)。在攪拌5 min之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(887.86mg，4.19mmol)。在10℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。TLC (DCM/MeOH =10/1 Rf =0.6)展示偵測到新樣點。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=10/1至3/1)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，2.0522mmol，97.976%產率)。 LC-MS方法1 0.692 min，MS (m/z) 293.2 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-3- 苯甲基 -6-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 向(1R,5S,6r)-3-苯甲基-N-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(330 mg，1.13mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加Tf2 O (0.39mL，2.26mmol)。在攪拌5 min之後，添加TMSN3 (0.59mL，4.51mmol)且攪拌反應物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(298mg，0.9389mmol，83.184%產率)。 LC-MS方法1 0.712 min，MS (m/z) 318.1 (M + H+ )。
(1R,5S,6r)-6-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 向(1R,5S,6r)-3-苯甲基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(500 mg，1.58mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加Pd/C (50.0 mg)。在10℃下於H2 氛圍下將其攪拌3小時，得到黃色固體。經由矽藻土墊將其過濾且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，1.76mmol，111.72%產率)。 LC-MS方法1 0.538 min，MS (m/z) 228.0 (M + H+ )。
(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 在10℃下攪拌5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(50 mg，0.3200mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.17mL，0.9700mmol)及HATU (74.61mg，0.3900mmol)於DMF (2mL)中之溶液30 min。隨後添加(1R,5S,6r)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(66.34mg，0.2900mmol)，且攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。添加H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(DCM/EA=3/1至1/2)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.25mg，0.0584mmol，3.5987%產率)。 LC-MS方法1: 364.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.94 (br s, 1H), 7.64-7.72 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 4.38 (br d,J =12.30 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.58 (br dd,J =4.27, 12.55 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.35 (br dd,J =3.76, 7.78 Hz, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.20 (d,J =6.78 Hz, 6H)
實例 136   (1R,5S,6r)-N-( 丙 -2- 基 )-3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-3-[(5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(400 mg，1.37mmol)於THF (5mL)及H2 O (1 mL，1.37mmol)中之溶液添加LiOH·H2 O (172.82mg，4.12mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時，得到褐色懸浮液。將反應物傾入H2 O (20 mL)中且用1 N HCl酸化至pH=3至4且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(310mg，1.1774mmol，85.76%產率)。
(1R,5S,6r)-N-( 丙 -2- 基 )-3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(50 mg，0.19 mmol)於DMF (1.5mL)中之混合物添加異丙基胺(16.55mg，0.1900mmol)、HATU (86.6mg，0.2300mmol)及DIPEA (0.06mL，0.3800mmol)。在100℃下攪拌混合物16小時，得到褐色混合物。LCMS展示起始材料完全耗盡。過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC (FA)純化濾液。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(6.83mg，0.0205mmol，10.819%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.45 (s, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 3.95 (br dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.69 (br dd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2 H), 3.10 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 1.60 (br s, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6 H)
實例 137   (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -N- 甲基 -3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -N- 甲基 -3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向(1R,5S,6r)-3-[(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸(100 mg，0.3800mmol)於DMF (2mL)中之混合物添加三級丁基甲胺(22.45mg，0.3800mmol)、HATU (173.19mg，0.4600mmol)及DIPEA (0.13mL，0.7600mmol)。在30℃下攪拌混合物16小時，得到黃色懸浮液。LCMS展示起始材料完全耗盡。過濾懸浮液且用EtOAc (3 mL)洗滌濾餅。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(72.08mg，0.2368mmol，62.347%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.07 (s, 1 H), 12.94 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.86 - 3.97 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.85 (dt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1 H), 1.30 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 1.18 - 1.23 (m, 6 H), 1.02 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 6 H)
實例 138   (1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-(1- 甲基環丙基 )-3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-N- 甲基 -N-(1- 甲基環丙基 )-3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基環丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺氫氯化物(80 mg，0.4100mmol)於DMF (3.2mL)中之溶液添加5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(63.49mg，0.4100mmol)、HATU (203.43mg，0.5400mmol)及Et3 N (0.2mL，1.24mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。TLC (PE/EA=0/1)展示新樣點(Rf=0.5)且反應完成。用H2 O (10 mL)稀釋混合物且用EA (10mL×2)萃取。用H2 O (5 mL)及NH4 Cl (5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質油。藉由製備型TLC (PE/EA=0/1)純化粗物質油，得到粗產物。藉由製備型HPLC (FA)純化粗產物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(20.8mg，0.0630mmol，15.287%產率)。 LC-MS方法1: 341.0 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.44 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 4.04 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.94 (dd,J =4.0, 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd,J =4.1, 12.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (d,J =6.9 Hz, 6H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.98 - 0.66 (m, 3H), 0.58 (br s, 1H)
實例 139   [(1R,5S,6r)-6-(2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(2,2- 二甲基 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ][5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸及EDCI (55.95mg，0.2900mmol)於吡啶(3mL)中之溶液添加(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氫-1H-吲哚-1-基)甲酮TFA鹽(49.88mg，0.1900mmol)，且在20℃下於N2 下攪拌反應混合物16小時。LCMS展示發現所要峰值。用H2 O (30mL)稀釋反應物且用EtOAc (20mL×3)萃取。分離合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到褐色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化褐色油狀物且合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.39mg，0.0927mmol，47.647%產率)。 LC-MS方法1: 393.1 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.23 - 6.89 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.34 (br d,J =11.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.05 (dd,J =4.3, 11.6 Hz, 1H), 3.81 (dd,J =4.4, 12.9 Hz, 1H), 3.13 - 2.87 (m, 3H), 2.54 (td,J =3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.32 (td,J =3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 1.30 (d,J =7.0 Hz, 6H)
實例 140   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ){(1R,5S,6r)-6-[(4- 甲基 -2- 噻吩基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 } 甲酮 向(1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基(4-甲基-2-噻吩基)甲酮TFA鹽(60 mg，0.2900mmol)於DMF (2mL)中之溶液添加HATU (165.98mg，0.4300mmol)及Et3 N (0.07mL，0.5800mmol)，且在20℃下於N2 下攪拌混合物10 min。隨後，添加於DMF (1mL)中之5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(44.62mg，0.2900mmol)，且在20℃下攪拌所得混合物16小時，得到黃色混合物。將反應混合物傾入H2 O (5 mL)中且用EA (5 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗產物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(90mg，0.2621mmol，90.535%產率)。 LC-MS方法1: 344.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.33 (br s, 1H), 7.60 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (br d,J =11.5 Hz, 1H), 4.26 (d,J =13.1 Hz, 1H), 4.02 (dd,J =4.1, 11.7 Hz, 1H), 3.74 (dd,J =4.1, 12.9 Hz, 1H), 3.04 (td,J =6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.49 (td,J =3.5, 7.2 Hz, 1H), 2.38 (td,J =3.6, 7.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (d,J =6.8 Hz, 6H)
實例 141   [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 [(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ](5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(38.5mg，0.2500mmol)於DMF (1.5mL)中之溶液添加HATU (112.84mg，0.3000mmol)、DIPEA (0.13mL，0.7900mmol)及(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(70 mg，0.2300mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時，得到褐色溶液。將混合物傾入H2 O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由製備型TLC (PE:EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到白色固體。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.63mg，0.0110mmol，4.8386%產率)。 LC-MS方法1: 331.0 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz,氯仿 -d ) δ ppm 6.50 (1 H, s), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 4.01 (1 H, br d,J =11.54 Hz), 3.81 - 3.95 (2 H, m), 3.03 (1 H, dt,J =13.93, 7.09 Hz), 2.68 (2 H, s), 2.22 (1 H, dd,J =8.16, 5.40 Hz), 2.06 (1 H, dd,J =7.91, 4.14 Hz), 1.38 (6 H, d,J =2.26 Hz), 1.31 (6 H, d,J =7.03 Hz), 1.17 (3 H, s)
實例 142   [5-(1- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 [5-(1- 環丙基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ][(1R,5S,6r)-6-(5,5- 二甲基 -4,5- 二氫 -1,2- 㗁唑 -3- 基 )-6- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷TFA鹽(40 mg，0.2200mmol)及HATU (110.32mg，0.2900mmol)於DMF (1mL)中之經攪拌溶液添加DIPEA (0.23mL，1.33mmol)。在攪拌30 min之後，添加5-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(68.44mg，0.2200mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，得到黃色溶液。LCMS展示新峰值給出所要ms。添加H2 O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)對其進行萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.69mg，0.0468mmol，21.093%產率)。 LC-MS方法1: 357.2 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.58 (s, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.21 (dd, J=5.40, 7.91 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=7.03, 9.03 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=5.02, 7.03 Hz, 1H), 1.36-1.40 (m, 9H), 1.17 (d, J=0.75 Hz, 3H), 0.88-0.97 (m, 1H), 0.58 (br d, J=7.28 Hz, 2H), 0.20-0.31 (m, 2H)
實例 143   (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 異丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向100 mL圓底燒瓶裝入5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(50.34mg，0.3300mmol)、HATU (149.78mg，0.3900mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.17mL，0.9800mmol)及DMF (1.6108mL)。在攪拌30 min之後，添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯TFA鹽(100 mg，0.3300mmol)。在10℃下攪拌反應混合物1小時，得到黃色溶液。用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之殘餘物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化粗物質。真空濃縮所獲得流體以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(48.63mg，0.1481mmol，45.353%產率)。 LC-MS方法1: 329.2 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.50 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (br d,J =11.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.30 (d,J =7.2 Hz, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H)
實例 144   (5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 (5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )[(1R,5S,6r)-6- 甲基 -6-(4- 氧雜 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 烯 -6- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 甲酮 向5-環丙基-1H-吡唑-3-羧酸(21.86mg，0.1400mmol)於吡啶(1.5mL)中之溶液添加EDCI (62.59mg，0.3300mmol)及6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯TFA鹽(40 mg，0.1300mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時，得到黃色溶液。LCMS展示所要MS作為主峰。直接濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.2mg，0.0343mmol，26.275%產率)。 LC-MS方法1: 327.1 [M+H+ ]1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.35 (1 H, s), 4.07 - 4.16 (1 H, m), 3.95 - 4.02 (1 H, m), 3.83 - 3.95 (2 H, m), 3.01 (2 H, s), 2.27 (1 H, dd, J=8.16, 5.40 Hz), 2.12 (1 H, dd, J=7.40, 4.64 Hz), 1.88 - 1.95 (1 H, m), 1.18 - 1.22 (3 H, m), 1.11 - 1.17 (2 H, m), 0.95 - 1.02 (2 H, m), 0.71 - 0.79 (4 H, m)
實例 145   (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -6- 甲基 -3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (1R,5S,6r)-N- 三級丁基 -6- 甲基 -3-[5-( 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 向5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸(15.71 mg，0.10 mmol)於DMF (0.50 mL)中之溶液添加HATU (50.64 mg，0.13 mmol)及Et3 N (0.04 mL，0.31 mmol)。在20至25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後向混合物添加(1R,5S,6r)-6-甲基-N-(三級丁基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺TFA鹽(20 mg，0.10 mmol)。在20至25℃下攪拌所得混合物2小時。LCMS展示所要MS (作為主峰)。藉由製備型HPLC (NH3 )純化殘餘物。合併所獲得流體，濃縮以移除大部分CH3 CN且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.94 mg，0.0209 mmol，20.489%產率)。 LC-MS方法1: 333.3 [M+H+ ]1 H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.49 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 (dd,J =5.7, 11.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.03 (td,J =6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.33 (dd,J =5.4, 8.1 Hz, 1H), 2.18 (dd,J =5.4, 8.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (d,J =6.9 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H)
生物實例 1 ： 生物化學 KDM5A 抑制分析 使用384孔白色格雷內爾784075(格雷內爾(Greiner))，代表性化合物使用HTRF®技術(浠思生物測定(Cisbio Bioassays))表徵其對KDM5A之抑制。簡要地，測試化合物、參考化合物及DMSO控制(典型化合物濃度範圍1pM至10µM，DMSO之最終分析濃度(FAC*) 0.5%)藉由Echo®聲學分配平台(萊伯塞(Labcyte))來添加至384孔培養盤。向孔添加於分析緩衝液(50 mM MES，50 mM NaCl，1 mM TCEP，0.01% v/v 吐溫(Tween) 20，0.03% BSA，pH 6.5)中之五(5) μl之KDM5A蛋白(藉由自然化學生物學(Nat Chem Biol) 12, 531-538 (2016)中所描述之方法產生) (5-20 nM FAC*)且在25攝氏度下將培養盤培養10至20分鐘。隨後，向孔添加於分析緩衝液中之5 μl之α-酮基戊二酸(100 μM FAC*)、生物素標記之H3K4-Me3受質(安肽生技(Anaspec)目錄號#AS-64357-1；200 nM FAC*)、Fe(II)SO4 (100 μM FAC*)及抗壞血酸(2 mM FAC*)且在室溫下將培養盤培養20分鐘。藉由添加於HTRF偵測緩衝液(浠思生物測定目錄號#62SDBRDF)中之10 μl之抗H3K4-Me2-Eu(K) (浠思生物測定目錄號#61KA2KAH；0.75 nM FAC**) + 抗生蛋白鏈菌素XL665 (浠思生物測定目錄號#610SAXLB；25 nM FAC**)來中止反應。在340 nm激勵及在620 nm及665 nm下之雙重發射之量測之前在室溫下培養混合物30分鐘。 *FAC：基於10 μl之分析緩衝液而計算之最終分析濃度 **FAC：基於20 μl之偵測緩衝液而計算之最終分析濃度 分析個別分析培養盤之原始資料(來自各孔之665 nm及620 nm讀數)。使用以下計算來計算發射之比率： 比率 = (665 nm發射 / 620 nm發射) × 10000。 使用DMSO控制(最大回應或0%抑制)及1 μM參考控制化合物(最小回應或100%抑制)，使用最小與最大控制孔之中值及以下計算來計算各孔之百分率抑制值： %抑制 = (孔比率 -最大控制比率) / (最小控制比率 - 最大控制比率) × 100。 使用四參數曲線擬合，自針對化合物濃度繪製之%抑制之曲線圖計算化合物IC50 值。 [結果]
本發明化合物呈現強KDM5抑制活性。在下表中展示代表性本發明化合物之IC50 值(μM)。比較化合物(R)-N-(1-(3-異丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(PTL 1 (國際公開案第WO2016057924號之手冊)中所描述之實例29之化合物)之IC50 值(μM)為0.02 μM。
實例編號 IC50 值(µM)    實例編號 IC50 值(µM)
實例1 0.02    實例82 0.03
實例9 0.4    實例84 0.03
實例12 0.06    實例85 0.02
實例22 0.4    實例87 0.04
實例24 0.2    實例88 0.07
實例27 1.0    實例90 0.05
實例33 0.03    實例93 0.2
實例40 0.2    實例96 0.03
實例51 0.02    實例103 0.2
實例55 0.02    實例104 0.04
實例56 0.2    實例106 0.04
實例59 0.02    實例110 0.05
實例60 0.2    實例119 0.3
實例62 0.01    實例121 0.04
實例63 0.01    實例124 0.04
實例65 0.02    實例131 0.01
實例66 0.03    實例132 0.04
實例69 0.2    實例134 0.004
實例75 0.4    實例136 0.05
實例76 0.06    實例138 0.8
實例77 0.02    實例144 0.02
實例81 0.06    實例145 0.09
生物實例 2 ： 人類肝臟微粒體中之代謝穩定性 在96孔培養盤中一式兩份進行人類肝臟微粒體(BD基因測試公司(BD Gentest Corporation)，目錄號#452161)培養。各孔含有40 μL之0.1 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)、4.125 mM MgCl2 、 0.625 mg/mL肝臟微粒體及測試化合物(1.25 μM)。在37℃下之5-min預培養之後，添加於0.1M磷酸鉀緩衝液中之10 uL之5.0 mM NADPH以引發酶反應。最終組分濃度為0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)、1.0 mM NADPH、3.3 mM MgCl2 、 0.5 mg/mL肝臟微粒體及測試化合物(1.0 μM)。藉由添加含有內標物之200 μL之冰冷乙腈來在0及60 min處終止反應。 LC-MS/MS分析如以下所指定來進行。
LC 系統 ACQUITY UPLC H類加系統(ACQUITY UPLC H-Class PLUS System) (沃特斯(Waters))
管柱 ACQUITY UPLC BEH C18管柱2.1 mm ID × 50 mm (沃特斯)
溶離條件 管柱溫度：25℃ 行動相： A：水(0.1%甲酸) B：乙腈(0.1%甲酸) 梯度程序： 時間 (min)        0     1.20      1.40      1.41      1.50 行動相 B (%)     10   90        90        10        10 流速：0.6mL/min
MS 系統 API4000 (AB Sciex)
條件 電噴霧電離、陽離子模式、多反應監測模式
根據下文描述之公式而自在反應開始之後0及60 min收集之樣本之峰面積比率(測試化合物/內標物)計算測試化合物的在60 min處之剩餘(%)。 在60 min處之剩餘(%) = 在60 min處收集之樣本之峰面積比率 / 在0min處收集之樣本之峰面積比率 × 100
[結果] 本發明化合物為對肝臟代謝穩定的。在下表中展示代表性本發明化合物在人類肝臟微粒體中之代謝穩定性。
實例編號 人類肝臟微粒體中之代謝穩定性(在60 min處之剩餘%)
實例1 95
實例9 93
實例12 100
實例24 101
實例27 97
實例33 103
實例40 103
實例51 95
實例59 100
實例60 102
實例62 83
實例65 93
實例66 89
實例69 89
實例75 102
實例81 100
實例82 104
實例84 92
實例85 98
實例87 99
實例88 95
實例90 100
實例93 86
實例96 83
實例110 85
實例119 102
實例121 114
實例124 97
實例131 84
實例136 97
實例144 101
實例145 99
生物實例 3 ： 小鼠中之大腦濃度 測試化合物在1或3 mg/kg下經口投與至小鼠(C57BL/6)。在投與之後2小時收集大腦樣本且用3倍體積之蒸餾水進行均質化。 LC-MS/MS分析如以下所指定來進行。標準校準樣本使用相同基質(matrix)來製備且以相同方式進行分析。
萃取工序 混合40 µL之樣本與含有內標物的40 µL之乙腈及160 µL之乙腈/乙醇(7:3)，且攪拌混合物。將所有者轉移至去蛋白作用過濾器板以供抽濾且將濾液注入至LC系統。
LC 系統 日珥(Prominence) UFLCXR (島津公司(Shimadzu Corporation))
管柱 Shim-pack XR-ODSII 2.0 mm ID × 75 mm (島津公司)
溶離條件 管柱溫度：40℃ 行動相： A：0.2%甲酸 5 mM乙酸銨水溶液 B：乙腈 梯度程序： 時間 (min)    0    1.5  3.0  3.1  4 行動相 B (%) 10   90   90   10   10 流速：0.5 mL/min
MS 系統 API4000 (AB Sciex)
條件 電噴霧電離、陽離子模式、多反應監測模式
分析標準校準樣本以自峰面積比率(測試化合物/內標物)計算回歸方程式。峰面積比率針對量測樣本而經判定且經指定至回歸方程式以計算分析值。
[結果] 本發明化合物之未結合大腦濃度為高。在下表中展示代表性本發明化合物之在1 mg/kg下在2小時處之未結合大腦濃度。藉由來自3 mg/kg資料之比例計算值來獲得具有*之值。比較化合物(R)-N-(1-(3-異丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)環丙烷甲醯胺(PTL 1(國際公開案第WO2016057924號之手冊)中所描述之實例29之化合物)之在2小時處之未結合大腦濃度為2.5 ng/g。
實例編號 在1 mg/kg下在2小時處之未結合大腦濃度(ng/g)
實例1 93.7*
實例12 10.8
實例33 62.1
實例51 55.3
實例81 21.9
實例82 57.4
實例85 76.7
實例88 39.5*
調配物實例 1 ： 含有5 mg之[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮之錠劑 以下組分可根據標準方法來混合及壓縮為錠劑以獲得各自含有5 mg之活性組分之10,000個錠劑。 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮：50 g 羧甲基纖維素鈣(崩散劑)：20 g 硬脂酸鎂(潤滑劑)：10 g 微晶纖維素：920 g
調配物實例 2 ： 含有5 mg之[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮之錠劑 以下組分可根據標準方法來混合及壓縮為錠劑以獲得各自含有5 mg之活性組分之10,000個錠劑。 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮：50 g 羧甲基纖維素鈣(崩散劑)：20 g 硬脂酸鎂(潤滑劑)：10 g 微晶纖維素：920 g
調配物實例 3 ： 含有20 mg之[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮之注射劑 以下組分可根據標準方法來混合，且溶液可隨後根據標準方法來滅菌，以5-mL等分試樣劃分至安瓿中且根據標準方法來凍乾以獲得各自含有20 mg之活性組分之10,000個安瓿。 [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮：200 g 甘露醇：20 g 蒸餾水：50 L [工業實用性]
本發明化合物具有KDM5抑制活性，且因此可用作對癌症、亨廷頓氏病、阿茲海默症及其類似者之預防劑及/或治療劑。
Figure 110116409-A0101-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種由通式(I)表示之化合物：
    Figure 03_image004
    其中R1 表示Cyc1、-CO-Cyc2或-CONR10 R11 ； Cyc1表示5至9員芳族雜環或5員非芳族雜環，其中各者可經1至5個R12 取代； R12 表示(1) C1-4烷基、(2) C3-7環烷基、(3) C1-4鹵烷基、(4) C1-4烷氧基、(5)可經1至3個R17 取代之苯基、(6)經苯基取代之C1-4烷基、(7)二甲基胺基、(8)吡啶基或(9) 1-(環丙基甲基)吡唑-3-基； 複數個R12 可相同或不同； 兩個R12 以及附接至此等R12 之原子可形成C3-5環烷烴，其中C3-5環烷烴之碳原子可經選自1至2個N、O及S之雜原子置換； R17 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素； 複數個R17 可相同或不同； Cyc2表示C3-12單或雙環碳環或5至9員單或雙環雜環，其中各者可經1至5個R13 取代； R13 表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素； 複數個R13 可相同或不同； R10 表示
    Figure 03_image213
    其中R18 及R19 獨立地表示C1-4烷基； R18 及R19 以及附接至R18 及R19 之碳原子可形成C3-5環烷烴； R20 表示氫原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或腈； (在基團中，箭頭指示結合至-CON＜之氮原子)； R11 表示氫原子、C1-4烷基或1至9個氘化C1-4烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 獨立地表示氫原子、C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基； R9 表示可經1至3個R14 取代之咪唑或可經1至3個R15 取代之吡唑； R14 表示(1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基、(3) C1-8鹵烷基、(4)經可經1至3個R16 取代之Cyc3取代的C1-8烷基或(5)經苯氧基取代之C1-8烷基； Cyc3表示苯基、C3-7環烷基、吡啶基、噻唑基或四氫哌喃基； R16 表示C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或氰基； 複數個R14 可相同或不同； 複數個R16 可相同或不同； R15 表示(1) C1-8烷基、(2)可經C1-4烷基取代之C3-7環烷基、(3) C1-8鹵烷基、(4)經可經1至3個R21 取代之Cyc4取代的C1-8烷基或(5)經苯氧基取代之C1-8烷基； Cyc4表示苯基、C3-7環烷基、吡啶基、噻唑基或四氫哌喃基； R21 表示C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基或氰基； 複數個R15 可相同或不同； 複數個R21 可相同或不同； 各氫原子可為氘原子或氚原子； 其限制條件為排除((1R,5S,6r)-6-(環丙烷羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮、(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮、(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮、[(1S,5R)-6-(2,2-二甲基吡咯啶-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮及(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-(5-甲基-4-苯基-異㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 表示Cyc1，且Cyc1表示可經1至5個R12 取代之5員非芳族雜環，或其鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中5員非芳族雜環表示4,5-二氫異㗁唑或4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑，或其鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9 表示可經1至3個R14 取代之咪唑，或其鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中以通式(I)表示之該化合物係由通式(I-1)表示
    Figure 03_image215
    其中R12-1 及R12-2 獨立地表示C1-4烷基； R12-1 及R12-2 以及鍵結至該R12-1 及R12-2 之原子可形成C3-5環烷烴； R14-1 表示可經C1-4烷基取代之C1-4烷基或C3-5環烷基； 其他符號表示與請求項1中所描述係相同之含義； 或其鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為： (1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (2) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮； (3) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (4) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (5) {1-[(2S)-丁-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R, 5S, 6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (6) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (7) (1-異丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (8) (1-環丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮或 (9) [1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； 或其鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R9 表示可經1至3個R15 取代之吡唑，或其鹽。
  8. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中以通式(I)表示之該化合物係由通式(I-2)表示
    Figure 03_image217
    其中所有符號表示與請求項1或請求項5中所描述係相同之含義； 或其鹽。
  9. 如請求項1至3、7及8中任一項之化合物，其中該化合物為： (1) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮； (2) (5-異丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (3) [5-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮； (4) [(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2-㗁唑-3-基)-6-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基](5-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮或 (5) (5-環丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]甲酮， 或其鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1 表示-CONR10 R11 ，或其鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中R10 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基或1-氰基環丙基，或其鹽。
  12. 如請求項10或11之化合物，其中R9 表示可經1至3個R14 取代之咪唑，或其鹽。
  13. 如請求項1及10至12中任一項之化合物，其中以通式(I)表示之該化合物係由通式(I-3)表示
    Figure 03_image219
    其中R10-1 表示異丙基、三級丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基或1-氰基環丙基； 其他符號表示與請求項1或請求項5中所描述係相同之含義； 或其鹽。
  14. 如請求項1及10至13中任一項之化合物，其中該化合物為： (1) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-6-甲基-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (2) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (3) (1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺或 (4) (1R,5S,6r)-N-(1-氰基環丙基)-3-[1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺， 或其鹽。
  15. 如請求項10或11之化合物，其中R9 表示可經1至3個R15 取代之吡唑，或其鹽。
  16. 10、11及15中任一項之化合物，其中以通式(I)表示之該化合物係由通式(I-4)表示
    Figure 03_image221
    其中所有符號表示與請求項1或請求項13中所描述係相同之含義； 或其鹽。
  17. 10、11、15及16中任一項之化合物，其中該化合物為： (1) (1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (2) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-6-甲基-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺； (3) (1R,5S,6r)-N-三級丁基-N-甲基-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺或 (4) (1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基環丙基)-3-[5-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺， 或其鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之由通式(I)表示之化合物或其鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其為KDM5抑制劑。
  20. 如請求項18或19之醫藥組合物，其為針對KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該KDM5相關疾病為癌症或阿茲海默症(Alzheimer disease)。
  22. 一種針對KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑，其包含作為活性組分之如請求項1之由通式(I)表示之化合物或其鹽，其中該預防劑及/或治療劑與選自由以下各者組成之群之至少一種藥品一起投與：鹽酸多奈派齊(donepezil hydrochloride)、加蘭他敏氫溴酸鹽(galantamine hydrobromide)、石杉鹼A、艾地苯醌(idebenone)、乙醯左旋肉鹼鹽酸鹽(levacecarnine hydrochloride)、鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)、鹽酸美金剛/鹽酸多奈派齊、來自豬腦蛋白之蛋白水解肽碎片、雷斯替明酒石酸鹽(rivastigmine tartrate)、鹽酸他可林(tacrine hydrochloride)及阿杜卡努單抗(aducanumab)。
  23. 一種用於KDM5相關疾病之預防及/或治療之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之如請求項1之由通式(I)表示的化合物或其鹽。
  24. 如請求項1之由通式(I)表示之化合物或其鹽，其用於預防及/或治療KDM5相關疾病。
  25. 一種如請求項1之由通式(I)表示之化合物或其鹽的用途，其用於製造針對KDM5相關疾病之預防劑及/或治療劑。
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