CN115461338A

CN115461338A - 具有kdm5抑制活性的3-氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物及其用途

Info

Publication number: CN115461338A
Application number: CN202180032139.2A
Authority: CN
Inventors: 角内章人; 梅村周平; 浅田正树; 安纳托利.鲁文斯基; 张艳; 高桥秀典; 哥伦.克里洛夫; 猪山大吾; 凯尔.康兹; 麦兹.史文森
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-05-07
Filing date: 2021-05-06
Publication date: 2022-12-09
Anticipated expiration: 2041-05-06
Also published as: US20230109293A1; BR112022022005A2; US20230271952A1; CN115461338B; US11691968B2; CA3181604A1; JP2023524547A; WO2021223699A1; IL297900A; MX2022013692A; AU2021268223A1; KR20230007352A; TW202200571A; EP4146645A1

Abstract

本发明提供了KDM5抑制剂。本文公开的通式(I)表示的化合物或其盐可用作癌症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病等的预防和/或治疗剂，

Description

具有KDM5抑制活性的3-氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及具有KDM5抑制活性的下述通式(I)表示的化合物或其盐，及其医药用途。

背景技术

真核DNA作为与组蛋白复合的染色质结构存在于细胞核中。组蛋白通过各种酶进行甲基化、乙酰化和磷酸化等修饰，已知此类修饰中的变化会诱导染色质重塑和转录改变。包括组蛋白甲基化在内的表观遗传修饰在不改变核苷酸序列的情况下可逆地调节基因表达，并在生理过程中发挥重要作用。

KDM5蛋白是JARID组蛋白去甲基化酶蛋白家族的成员，其将组蛋白H3蛋白(H3K4me3)的第四个赖氨酸残基的三甲基化去甲基化。在包括人类在内的哺乳动物物种中，有四个亚科：KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D，它们具有五个保守结构域，即JmjN、ARID、JmjC、PHD和C5HC2锌指。KDM5家族在体内广泛分布于血细胞和各种器官中，特别是已知在癌组织中高度表达。已知癌细胞中的表观遗传畸变与细胞增殖和转移有关，据报道KDM5抑制剂对癌细胞有效。表观遗传异常的参与，包括组蛋白修饰，也在其他病理学中被报道，例如神经精神障碍和代谢疾病。因此，具有KDM5抑制活性的化合物可能会改善表观遗传异常，并有助于预防和治疗这些疾病。

在本发明的相关领域中，WO2016057924报道了式(A)化合物可用作一种或多种组蛋白去甲基化酶如KDM5的抑制剂。

式(A)：

或其盐，其中：

A^A选自：

R^1A是烷基、环状基团等；

R^2A是任选取代的环状基团、-OR^aA、-C(O)N(R^aA)₂或NR^aAR^bA；

R^aA和R^bA各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环状基团等；

R^3A是H或烷基；

R^4A是H、烷基或环状基团；并且

R^5A是H、卤素或烷基，并且

R^6A是H、烷基或环状基团；

或R^5A和R^6A一起形成环状基团(其中所述基团的定义被摘录)。

此外，WO2000039089报道了由下式(B)表示的化合物可用作阿片受体配体。

式(B):

其中Ar^B环表示任选苯并稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；

R^1B选自各种取代基；

R^2B是H或卤素；

R^3B是H、卤素、烷基、环状基团等，

R^4B是任选取代的烷基、烯基或炔基，

R^5B和R^8B各自独立地是H或C_1-6烷基，

R^6B、R^7B、R^9B和R^10B当各自独立时是H，

X是卤素、烷基、烷氧基等(其中所述基团的定义被摘录)或其药学或兽医学上可接受的衍生物或前药。

此外，WO2021010492报道了式(C)化合物可用作KDM5抑制剂。

式(C):

其中环^C是3-10元单环或双环杂环，其含有1至4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子，其可以被1至3个取代基取代；

A^C为R^1-1C-L^1C-等；

B^C为R^2-1C-L^2C-等；

R^1-1C是可以被1至4个取代基取代的C3-8环烷基等；

L^1C是键，或羰基(-C(＝O)-)；

L^2C是键、羰基(-C(＝O)-)等；

R^2-1C是可以被1至4个取代基取代的5-或6-元单环杂环等；

R^3C是氢原子等；

r^C表示0到1的整数；

或其盐。

[引文清单]

[专利文献]

[PTL 1]WO 2016/057924

[PTL 2]WO 2000/039089

[PTL 3]WO 2021/010492

发明内容

[技术问题]

例如，需要用于治疗或预防疾病如癌症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病等的具有KDM5抑制活性的化合物。

[问题的解决方案]

本发明的发明人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物或其盐能够达到上述目的。发明人进行了进一步研究，并完成了本发明。

因此，本发明涉及：

[1]由通式(I)表示的化合物或其盐：

其中R¹表示Cyc1、-CO-Cyc2或-CONR¹⁰R¹¹；

Cyc1表示5至9元芳族杂环或5元非芳族杂环，其中每一者可以被1至5个R¹²取代；

R¹²表示(1)C1-4烷基、(2)C3-7环烷基、(3)C1-4卤代烷基、(4)C1-4烷氧基、(5)可以被1至3个R¹⁷取代的苯基、(6)被苯基取代的C1-4烷基、(7)二甲氨基、(8)吡啶基或(9)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基；

多个R¹²可以相同或不同；

两个R¹²与这些R¹²所连接的原子一起可以形成C3-5环烷烃，其中C3-5环烷烃的碳原子可以被选自1至2个N、O和S的杂原子替代；

R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

多个R¹⁷可以相同或不同；

Cyc2表示C3-12单环或双环碳环或5至9元单环或双环杂环，其中每一者可以被1至5个R¹³取代；

R¹³表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

多个R¹³可以相同或不同；

R¹⁰表示

其中R¹⁸和R¹⁹独立地表示C1-4烷基；

R¹⁸和R¹⁹与R¹⁸和R¹⁹所连接的碳原子一起可以形成C3-5环烷烃；

R²⁰表示氢原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或腈；

(在该基团中，箭头表示与-CON<的氮原子的结合)；

R¹¹表示氢原子、C1-4烷基或1至9氘代的C1-4烷基；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地表示氢原子、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；

R⁹表示可以被1至3个R¹⁴取代的咪唑或可以被1至3个R¹⁵取代的吡唑；

R¹⁴表示(1)C1-8烷基、(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基、(3)C1-8卤代烷基、(4)被Cyc3取代的C1-8烷基，所述Cyc3可以被1至3个R¹⁶取代，或(5)被苯氧基取代的C1-8烷基；

Cyc3表示苯基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；

R¹⁶表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基；

多个R¹⁴可以相同或不同；

多个R¹⁶可以相同或不同；

R¹⁵表示(1)C1-8烷基、(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基、(3)C1-8卤代烷基、(4)被Cyc4取代的C1-8烷基，所述Cyc4可以被1至3个R²¹取代，或(5)被苯氧基取代的C1-8烷基；

Cyc4表示苯基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；

R²¹表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基；

多个R¹⁵可以相同或不同；

多个R²¹可以相同或不同；

每个氢原子可以是氘原子或氚原子；

条件是((1R,5S,6r)-6-(环丙烷羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮、(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]甲酮、(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]甲酮、[(1S,5R)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮和(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-(5-甲基-4-苯基-异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]甲酮除外；

[2]前项[1]所述的化合物或其盐，其中R¹表示Cyc1，且所述Cyc1表示可以被1至5个R¹²取代的5元非芳族杂环；

[3]前项[2]所述的化合物或其盐，其中5元非芳族杂环表示4,5-二氢异噁唑或4,5-二氢-1,2,4-噁二唑；

[3-1]前项[3]所述的化合物或其盐，其中由通式(I)表示的化合物由通式(I-01)表示

其中R^12-1和R^12-2独立地表示C1-4烷基；

R^12-1和R^12-2与R^12-1和R^12-2所结合的原子一起可以形成C3-5环烷烃；

其他符号表示与前项[1]中所述相同的含义；

[4]前项[1]至[3]和[3-1]中任一项所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁴取代的咪唑；

[5]前项[1]至[4]和[3-1]中任一项所述的化合物或其盐，其中由通式(I)表示的化合物由通式(I-1)表示

其中R^12-1和R^12-2独立地表示C1-4烷基；

R^14-1表示C1-4烷基或可以被C1-4烷基取代的C3-5环烷基；

其他符号表示与[1]中所述相同的含义；

[6]前项[1]至[5]和[3-1]中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮；

(2)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮；

(3)(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

(4)(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

(5){1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

(6)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮；

(7)(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

(8)(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮或

(9)[1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

[7]前项[1]至[3]和[3-1]中任一项所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁵取代的吡唑；

[8]前项[1]至[3]、[3-1]和[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中由通式(I)表示的化合物由通式(I-2)表示

其中所有符号表示与前项[1]或[5]中所述相同的含义；

[9]前项[1]至[3]、[3-1]、[7]和[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物是：

(1)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮；

(2)(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

(3)[5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

(4)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮或

(5)(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；

[10]前项[1]所述的化合物或其盐，其中R¹表示-CONR¹⁰R¹¹；

[11]前项[1]或[10]所述的化合物或其盐，其中R¹⁰表示异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲基环丙基、1-(三氟甲基)环丙基或1-氰基环丙基；

[11-1]前项[11]所述的化合物或其盐，其中由通式(I)表示的化合物由通式(I-02)表示

其中R^10-1表示异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲基环丙基、1-(三氟甲基)环丙基或1-氰基环丙基；

其他符号表示与前项[1]中所述相同的含义；

[12]前项[10]、[11]或[11-1]所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁴取代的咪唑；

[13]前项[1]、[10]至[12]和[11-1]中任一项所述的化合物或其盐，其中由通式(I)表示的化合物由通式(I-3)表示

其他符号表示与前项[1]或[5]中所述相同的含义；

[14]前项[1]、[10]至[13]和[11-1]中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；或

(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

[15]前项[10]、[11]和[11-1]所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁵取代的吡唑；

[16]前项[1]、[10]、[11]、[11-1]和[15]中任一项所述的化合物或其盐，其中由通式(I)表示的化合物由通式(I-4)表示

其中所有符号表示与前项[1]或[13]中所述相同的含义；

[17]前项[1]、[10]、[11]、[11-1]、[15]和[16]中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-N-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；或

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

[18]药物组合物，其包含前项[1]所述的由通式(I)表示的化合物或其盐和药学上可接受的载体；

[19]前项[18]所述的药物组合物，其为KDM5抑制剂；

[20]前项[18]或[19]所述的药物组合物，其是KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂；

[21-1]前项[20]所述的药物组合物，其中所述KDM5相关疾病为过度增殖性疾病、癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘、过敏性病症、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关联的病症、免疫缺乏障碍、破坏性骨障碍、增殖性障碍、传染性疾病、与细胞死亡相关联的病症、凝血酶诱发的血小板凝集、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、CNS障碍、骨髓增殖性疾病、帕金森氏病、路易体疾病(Lewy body disease)、额颞叶变性、轻度认知障碍、认知障碍、脑血管疾病、精神***症、抑郁、焦虑症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍、学习障碍、运动障碍、强迫性障碍、人格障碍、睡眠障碍、谵妄、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、发育障碍、智力障碍、创伤后应激障碍或肝炎；

[21-2]前项[20]所述的药物组合物，其中所述KDM5相关疾病是癌症或阿尔茨海默病；

[22]用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂，其包含前项[1]所述的由通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防和/或治疗剂与选自以下的至少一种药物一起施用：盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、艾地苯醌、盐酸乙酰左旋肉碱、盐酸美金刚、盐酸美金刚/盐酸多奈哌齐、来自猪脑蛋白的蛋白水解肽部分、酒石酸利伐斯的明、盐酸他克林和阿杜那单抗；

[23]用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗方法，其包括向哺乳动物(优选有需要的患者)施用有效量的前项[1]所述的由通式(I)表示的化合物或其盐；

[24]前项[1]所述的由通式(I)表示的化合物或其盐，其用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗；和

[25]前项[1]所述的由通式(I)表示的化合物或其盐在制备用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途。

本发明的有利效果

本文公开的由通式(I)表示的化合物或其盐(下文中统称为本发明化合物)具有KDM5抑制活性。因此，本发明化合物可用作针对诸如以下疾病的治疗和/或预防剂：过度增殖性疾病、癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘、过敏性病症、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关联的病症、免疫缺乏障碍、破坏性骨障碍、增殖性障碍、传染性疾病、与细胞死亡相关联的病症、凝血酶诱发的血小板凝集、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、CNS障碍、骨髓增殖性疾病、帕金森氏病、路易体疾病、额颞叶变性、轻度认知障碍、认知障碍、脑血管疾病、精神***症、抑郁、焦虑症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍、学习障碍、运动障碍、强迫性障碍、人格障碍、睡眠障碍、谵妄、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、发育障碍、智力障碍、创伤后应激障碍或肝炎。

具体实施方式

如本文中所用的“卤素”的实例包括氟、氯、溴及碘原子。

如本文中所用的“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

如本文中所用的“1至9氘代的C1-4烷基”包括CH₂D-、CHD₂-、CD₃-、CD₃CD₂-、CD₃CD₂CD₂-、(CD₃)₂CD-、CD₃CD₂CD₂CD₂-、CD₃CD₂CD(CD₃)-、(CD₃)₃C-和(CD₃)₂CDCD₂-等(D表示氘)。

如本文中所用的“C1-8烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,3-二甲基丁基、庚基和辛基。

如本文中所用的“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

如本文中所用的“C1-4卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟(异丙基)、全氟丁基、全氟(仲丁基)、全氟(叔丁基)和全氟(异丁基)等。

如本文中所用的“C1-8卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、全氟丙基、全氟(异丙基)、全氟丁基、全氟(仲丁基)、全氟(叔丁基)、全氟(异丁基)、全氟戊基、全氟己基、全氟庚基和全氟辛基等。

如本文中所用的“C3-5环烷基”的实例包括环丙基、环丁基及环戊基。

如本文中所用的“C3-5环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷及环戊烷环。

如本文中所用的“C3-5环烷烃，其中C3-5环烷烃的碳原子可以被选自1至2个N、O和S的杂原子替代”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷及1,3-二氧杂环戊烷环等。

如本文中所用的“C3-7环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.0]己基、双环[2.1.1]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.2.0]庚基、双环[2.2.1]庚基及双环[3.1.1]庚基等。

如本文中所用的“5至9元芳族杂环”的实例包括“含有1至4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5至9元芳族杂环”等。“含有1至4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5至9元芳族杂环”的实例包括1,2,5-噁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、异噻唑、1,3,4-噻二唑、苯并[d]异噻唑、异噁唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并[d]异噁唑、[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶或[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶环等。

如本文中所用的“5元非芳族杂环”的实例包括“含有1至4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5元非芳族杂环”等。“含有1至4个氮原子、1个氧原子和/或1个硫原子的5元非芳族杂环”的实例包括2,3-二氢-1,2,3-噁二唑、2,3-二氢-1,2,3-噻二唑、2,3-二氢-1,2,4-噁二唑、2,3-二氢-1,2,4-噻二唑、2,3-二氢-1,2,5-噁二唑、2,3-二氢-1,2,5-噻二唑、2,3-二氢-1,3,4-噁二唑、2,3-二氢-1,3,4-噻二唑、2,3-二氢-1H-1,2,3-***、2,3-二氢-1H-1,2,4-***、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-吡唑、2,3-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-四唑、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢异噻唑、2,3-二氢异噁唑、2,3-二氢噁唑、2,3-二氢噻唑、2,3-二氢噻吩、4,5-二氢-1,2,3-噁二唑、4,5-二氢-1,2,3-噻二唑、4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、4,5-二氢-1,2,4-噻二唑、4,5-二氢-1H-1,2,3-***、4,5-二氢-1H-1,2,4-***、4,5-二氢-1H-咪唑、4,5-二氢-1H-吡唑、4,5-二氢-1H-四唑、4,5-二氢异噻唑、4,5-二氢异噁唑、4,5-二氢噁唑和4,5-二氢噻唑环等。

如本文中所用的“C3至12单环或双环碳环”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、茚、二氢茚、萘、二氢萘和四氢萘环等。

本文所用的“5-至9-元单环或双环杂环”的实例包括“包含1至4个氮原子、1至2个氧原子和/或1个硫原子的5-至9-元单环或双环杂环”等。“包含1至4个氮原子、1至2个氧原子和/或1个硫原子的5-至9-元单环或双环杂环”的实例包括吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢化嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢化哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二噁烷、间二氧杂环戊烯、吲哚、苯并咪唑、苯并***、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、二氢吲哚、二氢苯并咪唑、二氢苯并***、二氢吲唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩和二氢苯并噁唑环等。

在本发明中，除非特别说明，符号：

表明该键在纸张平面上方(即β-构型)，

在本发明中，除非特别说明，符号：

表明该键在纸张平面下方(即α-构型)，且符号：

表明该键是α-构型、β-构型或以任意比例的这些构型的混合物，这对本领域技术人员来说是显而易见的。

在本发明中，R¹优选为，例如，Cyc1或-CONR¹⁰R¹¹，更优选地，例如，Cyc1，且特别优选地，例如，5元非芳族杂环。

在本发明中，Cyc1优选为，例如，可以被1至5个R¹²取代的5元非芳族杂环，更优选地，例如，2,3-二氢-1,2,5-噁二唑、2,3-二氢-1,2,5-噻二唑、4,5-二氢-1,2,3-噁二唑、4,5-二氢-1,2,3-噻二唑、4,5-二氢-1,2,4-噁二唑、4,5-二氢-1,2,4-噻二唑、4,5-二氢-1H-1,2,3-***、4,5-二氢异噻唑或4,5-二氢异噁唑，其中每一者可以被1至5个R¹²取代，特别优选地，例如，4,5-二氢-1,2,4-噁二唑或4,5-二氢异噁唑，其中每一者可以被1至5个R¹²取代，并且尤其优选地，例如，可以被1至5个R¹²取代的4,5-二氢异噁唑。

在本发明中，Cyc1还优选为，例如，可以被1至5个R¹²取代的5至9元芳族杂环；更优选地，例如，1,2,5-噁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、异噻唑、1,3,4-噻二唑、苯并[d]异噻唑、异噁唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并[d]异噁唑、[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶或[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶，其中每一者可以被1至5个R¹²取代；且特别优选地，例如，异噁唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-***、四唑、苯并[d]异噁唑、[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶或[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶，其中每一者可以被1至5个R¹²取代。

在本发明中，R¹²优选为，例如，(1)C1-4烷基、(2)C3-7环烷基、(3)C1-4卤代烷基、(4)C1-4烷氧基、(5)可以被1至3个R¹⁷取代的苯基、(6)被苯基取代的C1-4烷基、(7)二甲氨基、(8)吡啶基或(9)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基，或(10)两个R¹²与这些R¹²所连接的原子一起可以形成C3-5环烷烃，更优选地，例如，(1)C1-4烷基、(2)C3-7环烷基、(3)可以被1至3个R¹⁷取代的苯基，或(4)两个R¹²与这些R¹²所连接的原子一起可以形成C3-5环烷烃，且特别优选地，例如，C1-4烷基，或两个R¹²与这些R¹²所连接的原子一起可以形成C3-5环烷烃。

在本发明中，R¹⁷优选为，例如，C1-4烷基或C1-4烷氧基。

在本发明中，Cyc2优选为，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯、吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、硫代吡喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吲哚、苯并咪唑、苯并***、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并***、二氢吲唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩或二氢苯并噁唑，其中每一者可以被1至5个R¹³取代；且更优选地，例如，环丙烷、苯、吡啶、噻吩、噻唑或吲哚啉，其中每一者可以被1至5个R¹³取代。

在本发明中，R¹⁰优选为，例如，异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲基环丙基、1-(三氟甲基)环丙基或1-氰基环丙基.

在本发明中，R¹³优选为，例如，C1-4烷基或C1-4烷氧基。

在本发明中，R¹¹优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R²优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R³优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R⁴优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R⁵优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R⁶优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R⁷优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R⁸优选为，例如，氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，R⁹优选为，例如，可以被1至3个R¹⁴取代的咪唑。

在本发明中，R⁹还优选为，例如，可以被1至3个R¹⁵取代的吡唑。

在本发明中，R¹⁴优选为，例如，(1)C1-8烷基、(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基、(3)被Cyc3取代的C1-8烷基，所述Cyc3可以被1至3个R¹⁶取代，或者(4)被苯氧基取代的C1-8烷基，且更优选地，例如，(1)C1-8烷基或(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基。

在本发明中，Cyc3优选为，例如，苯基或C3-7环烷基。

在本发明中，R¹⁶优选为，例如，C1-4烷基或氰基。

在本发明中，R¹⁵优选为，例如，(1)C1-8烷基、(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基、(3)被Cyc3取代的C1-8烷基，所述Cyc3可以被1至3个R²¹取代，且更优选地，例如，(1)C1-8烷基或(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基。

在本发明中，Cyc4优选为，例如，苯基或C3-7环烷基。

在本发明中，R²¹优选为，例如，C1-4烷基或氰基。

在本发明中，通式(I)的实例优选地包括通式(I-1A)：

其中所有符号具有与上述相同的含义，

在本发明中，通式(I)的实例优选地包括通式(I-1):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-1A-1):

其中R²表示氢原子或C1-4烷基；

R¹⁴表示(1)C1-8烷基、(2)可以被C1-4烷基取代的C3-7环烷基，或(5)被苯氧基取代的C1-8烷基；

其中R^12-1和R^12-2独立地表示C1-4烷基；且

R^12-1和R^12-2与R^12-1和R^12-2所结合的原子一起可以形成C3-5环烷烃；通式(I-2):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-2-1):

其中R²表示氢原子、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；

R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

其中R^12-1和R^12-2独立地表示C1-4烷基；且

R^12-1和R^12-2与R^12-1和R^12-2所结合的原子一起可以形成C3-5环烷烃；通式(I-3A):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-3):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-4):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-5):

其中R^12H表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C3-7环烷基，(4)C1-4卤代烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)苯基，其可以被1至3个R¹⁷取代，(7)被苯基取代的C1-4烷基，(8)二甲基氨基，(9)吡啶基或(10)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基，且其他符号具有与上述相同的含义，

通式(I-6):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-7):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-7-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

R^12H1表示(2)C1-4烷基，(3)C3-7环烷基，(4)C1-4卤代烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)苯基，其可以被1至3个R¹⁷取代，(7)被苯基取代的C1-4烷基，(8)二甲基氨基，(9)吡啶基或(10)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基；优选地，R^12H1表示(2)C1-4烷基，(3)C3-7环烷基，(4)C1-4卤代烷基，(6)苯基，其可以被1至3个R¹⁷取代，(7)被苯基取代的C1-4烷基，(9)吡啶基或(10)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基；

R^12H2表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C3-7环烷基，(4)C1-4卤代烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)苯基，其可以被1至3个R¹⁷取代，(7)被苯基取代的C1-4烷基，(8)二甲基氨基，(9)吡啶基或(10)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基；优选地，R^12H2表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(4)C1-4卤代烷基，(7)被苯基取代的C1-4烷基，(8)二甲基氨基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-8):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-8-1):

其中R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-9):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-10):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-11):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-11-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-12):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-12-1):

其中R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-13):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-13-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

R^12H表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C3-7环烷基，(4)C1-4卤代烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)苯基，其可以被1至3个R¹⁷取代，(7)被苯基取代的C1-4烷基，(8)二甲基氨基，(9)吡啶基或(10)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基；优选地，R^12H表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(4)C1-4卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-14):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-14-1):

其中R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-15):

其中n表示0到4的整数，且其他符号具有与上述相同的含义，

通式(I-15-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

n表示0到4的整数，优选地，n为0；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-16):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-16-1):

其中R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

n表示0到4的整数，优选地，n为0；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-17):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-17-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

n表示0到4的整数，优选地，n为0；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

通式(I-18):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-18-1):

其中R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

R¹²表示(1)C1-4烷基、(2)C3-7环烷基、(3)C1-4卤代烷基、(4)C1-4烷氧基、(5)可以被1至3个R¹⁷取代的苯基、(6)被苯基取代的C1-4烷基、(7)二甲氨基、(8)吡啶基或(9)1-(环丙基甲基)吡唑-3-基；优选地，R¹²表示(1)C1-4烷基，(2)C3-7环烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)C1-4烷氧基,

n表示0到4的整数，优选地，n为1；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素。

通式(I-19):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-20):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-21):

其中m表示0到2的整数，且其他符号具有与上述相同的含义，通式(I-21-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

R¹³表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；且

m表示0到2的整数。

通式(I-22):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-23):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-24):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-25):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-26):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-27):

其中R^13H表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素，且其他符号具有与上述相同的含义，

通式(I-28):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-29):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-30):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-31):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-32):

其中所有符号具有与上述相同的含义，通式(I-33):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-33-1):

其中R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

通式(I-34):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-34-1):

其中R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

且R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

通式(I-35):

其中所有符号具有与上述相同的含义，

通式(I-35-1):

其中R²表示氢原子、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；

R¹⁴表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

R¹⁰表示C1-8烷基或C1-8卤代烷基，优选地，R¹⁰表示异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基；且

R¹¹表示氢原子或C1-4烷基；

通式(I-36):

其中所有符号具有与上述相同的含义；

和通式(I-36-1-1):

其中R²表示氢原子、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；

R¹⁵表示(1)C1-8烷基或(3)C1-8卤代烷基；

R¹¹表示氢原子或C1-4烷基。

在本发明中，通式(I)的实例优选地包括通式(I-37):

其中所有符号具有与上述相同的含义.

在本发明中，通式(I)的实例优选地包括通式(I-01):

其中所有符号具有与上述相同的含义.

在本发明中，通式(I)的实例优选地包括通式(I-02):

其中所有符号具有与上述相同的含义.

在本发明中，与通式(I-1)至(I-36)的3-氮杂双环[3.1.0]己烷环上的由R¹、R³和R⁴表示的取代基对应的取代基的立体构型优选地在相同方向上，如通式(I-37)。

在本发明中，或在通式(I)或(I-1)中，化合物优选为，例如：

(8)(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮；或

或其盐。

在本发明中，或在通式(I)或(I-2)中，化合物优选为，例如：

(4)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮；或

或其盐。

在本发明中，或在通式(I)或(I-3)，化合物优选为，例如：

(1)(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(2)(1R,5S,6r)-N-叔丁基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(3)(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；或

(4)(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

或其盐。

在本发明中，或在通式(I)或(I-4)，化合物优选为，例如：

(1)(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(2)(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(3)(1R,5S,6r)-N-叔丁基-N-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；或

(4)(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

或其盐。

[异构体]

除非另外特别提及，本发明涵盖所有的异构体。例如，烷基或烷氧基等包括直链和支链基团。此外，本发明涵盖双键、环和稠环(E-型、Z-型、顺式形式和反式形式)的异构体、由于不对称碳原子导致的异构体(R和S型，α和β构型、对映异构体和非对映异构体)、具有旋光活性的光学活性物质(D、L、d和l形式)、可通过色谱分离的极性物质(高极性物质和低极性物质)、平衡化合物、旋转异构体、其任意比例的混合物和外消旋混合物。本发明还涵盖了互变异构体。

[盐和溶剂合物]

本文公开的通式(I)表示的化合物的盐包括所有的药理学上可接受的盐。所述药理学上可接受的盐优选为具有低毒性的水溶性盐。适当的盐的实例包括酸加成盐(例如无机酸盐[例如：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等]、有机酸盐[例如：乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等]、与酸性天然氨基酸的盐等[例如：天冬氨酸盐、谷氨酸盐等])等。

盐还包括季铵盐。所述季铵盐表示通式(I)表示的化合物，其中其氮原子被R⁰基团季铵化。本文所用的R⁰基团表示，例如，可被苯基取代的C1-8烷基。

通式(I)表示的化合物可根据熟知的方法转换为盐、N-氧化物和溶剂合物。

通式(I)表示的化合物的N-氧化物表示其中氮原子被氧化的通式(I)化合物。所述N-氧化物可形成盐，例如上文所述的酸加成盐。

通式(I)表示的化合物、其盐或其N-氧化物可与，例如水或醇溶剂(例如乙醇)形成溶剂合物。所述溶剂合物优选地具有低毒性且是水溶性的。

通式(I)表示的化合物和其盐可以为未形成溶剂合物的形式或者与药学上可接受的溶剂例如水和乙醇形成溶剂合物的形式。所述溶剂合物优选水合物。通式(I)表示的化合物或其盐可根据熟知的方法转换为溶剂合物。

通式(I)表示的化合物和其盐可能与适当的共晶形成剂(former)形成共晶。共晶优选是药学上可接受的，其与药学上可接受的共晶形成剂形成。共晶定义为通常由两个以上分子通过非离子键的分子间相互作用形成的晶体。共晶可以是中性分子和盐的复合物。共晶可根据熟知的方法例如熔融结晶、从溶剂中重结晶或者将组分物理研磨在一起等制备。适当的共晶形成剂包括WO2006/007448中所述的那些。

在本发明中，所有关于本发明化合物的陈述都涵盖通式(I)表示的化合物、其盐、其溶剂合物(例如水合物)、其N-氧化物或者其共晶，或者通式(I)表示的化合物的盐的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物或者共晶。

即，在本发明中，通式(I)表示的化合物或其盐涵盖通式(I)表示的化合物的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物或共晶，或者通式(I)表示的化合物的盐的溶剂合物(例如水合物)、N-氧化物或共晶。

[前药]

通式(I)表示的化合物的前药是指这样的化合物，其在体内通过与酶、胃酸等的反应转化成通式(I)表示的化合物。通式(I)表示的化合物的前药的实例包括，当所述通式(I)表示的化合物具有氨基时，其中所述氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其氨基被转化成二十烷酰基、丙氨酰基、苯基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、特戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、叔丁基等)；当通式(I)表示的化合物具有羟基时，其中所述羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸酯的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其羟基被转化成乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等)等。通式(I)表示的化合物的前药可为在生理条件下转化成通式(I)表示的化合物的那些，例如公开于"Iyakuhin no Kaihatsu"，第7卷"Bunshi Sekkei"，第163-198页，1990，Hirokawa Shoten Co的那些。通式(I)表示的化合物的前药可通过本身熟知的方法制备。通式(I)表示的化合物的前药可类似于通式(I)表示的化合物那样形成例如酸加成盐，或可与水或醇溶剂(例如乙醇)形成溶剂合物。

[标记化合物]

在本发明中，通式(I)表示的化合物或其盐包括所谓的标记化合物，其中构成该化合物的一些或全部原子被其同位素替代。该标记化合物可根据本身熟知的方法制备。可用于适当标记的同位素的实例包括，但不限于，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、³⁶Cl、⁷⁷Br、¹²⁵I等。

[制备方法]

[制备本发明化合物的方法]

通式(I)表示的化合物或其盐可通过熟知的方法制备，例如，在下文方案I至XII中表示的方法中所述的方法、与这些方法等效的方法、实施例中所述的方法、与实施例中所述的那些等效的方法，或在Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations，第2版(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc.，1999)中所述的方法，对前述方法进行修改得到的方法或组合前述方法得到的方法。在下述制备方法中，原料化合物可为形成盐的那些。该盐的实例包括作为通式(I)表示的化合物的盐而提及的那些。

方案I

其中由通式(I)表示的化合物可通过使由通式(III)表示的化合物和由通式(IV)表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

酰胺化为已知的。例如，其包括以下方法：

(1)经由酰基卤化物，

(2)经由混合酸酐，

(3)使用缩合剂。

这些方法解释如下。

(1)经由酰基卤化物的方法可例如通过使羧酸与酰基卤化物(例如，乙二酰氯或亚硫酰氯)在有机溶剂(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***或四氢呋喃)中或在无溶剂情况下在约-20℃至回流温度反应来进行。且随后，所获得酰基卤化物衍生物可在存在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺等)的情况下在约0至40℃在有机溶剂(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***或四氢呋喃)中与胺反应。作为替代方案，所获得酰基卤化物衍生物可在有机溶剂(例如，二噁烷、四氢呋喃)中使用碱性水溶液(例如，碳酸氢钠、氢氧化钠)在约-78至40℃与胺反应。

(2)经由混合酸酐的方法可例如通过使羧酸与酰基卤化物(例如，特戊酰氯、对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)在有机溶剂(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***、四氢呋喃)中或在无溶剂情况下，在存在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺)的情况下在约0至40℃反应来进行。且随后，所获得混合酸酐衍生物可在有机溶剂(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二***或四氢呋喃)中在约0至40℃与胺反应。

(3)使用缩合剂的方法可例如通过使羧酸与胺在有机溶剂(例如，三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二***或四氢呋喃)中或在无溶剂情况下，在存在或不存在碱(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲氨基吡啶)的情况下使用缩合剂(例如，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物或1-丙烷磷酸环酐(PPA))在存在或不存在1-羟基苯并***(HOBt)的情况下在约0至40℃反应来进行。

(1)、(2)及(3)中所描述的反应可在惰性气体(例如，氩气、氮气)下进行以避免水以获得优选结果。

由通式(III)表示的化合物可通过使由通式(II)表示的化合物经历氨基的保护基的去保护反应来产生。

通式(II)中的P表示氨基的保护基。

P包括诸如苯甲氧羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基、苯甲氧基甲基(BOM)或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。

氨基的保护基的去保护反应可通过每一保护基的适合条件进行。

例如，叔丁氧基羰基(Boc)的去保护可用酸性试剂(例如，HCl/二噁烷、TFA或MsOH)在溶剂(例如，二噁烷或二氯甲烷)中在0℃至40℃进行。

例如，苯甲氧羰基(Z)的去保护可通过诸如氢和催化Pd-C的氢化条件在溶剂(例如，MeOH或EtOH等)中在20℃至60℃进行。

氨基的保护基的去保护反应是众所周知的且充分描述于T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中。

方案II

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示：

以及

通式(II)可描述为方案II中的通式(II)-1。

由通式(II)-1表示的化合物可通过使由通式(VII)表示的化合物和由通式(VIII)表示的化合物经历异噁唑啉环化反应来产生。

异噁唑啉环化反应可用碱(例如，三甲胺或DIPEA)和溶剂(例如，DMF等)在0℃至80℃进行。

由通式(VII)表示的化合物可通过使由通式(VI)表示的化合物经历氯化反应来产生。

氯化反应可用氯化试剂(例如，N-氯丁二酰亚胺)在溶剂(例如，DMF等)中在约0℃至40℃进行。

由通式(VI)表示的化合物可通过使由通式(V)表示的化合物经历肟形成反应来产生。

肟形成反应可利用盐酸羟胺、乙酸钾和乙酸在溶剂(例如，EtOH等)中在约20℃至40℃进行。

方案III

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案III中的通式(II)-2。

由通式(II)-2表示的化合物可通过使由通式(IX)表示的化合物和由通式(X)表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

酰胺化可通过上文针对方案I中的通式(I)的制备所描述的相同方法来进行。

由通式(II)-2表示的化合物可通过使由通式(XII)表示的化合物和由通式(XIII)表示的化合物经历烷基化反应来产生。

烷基化反应可用碱(例如，氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、LDA、LHMDS、NaHMDS、KHMDS等)在溶剂(例如，THF、DMF、DMA、二***等)中在-78℃至40℃进行。

由通式(XII)表示的化合物可通过使由通式(IX)表示的化合物和由通式(XI)表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

方案IV

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案IV中的通式(II)-3。

由通式(II)-3表示的化合物可通过使由通式(XV)表示的化合物经历羟基的氧化反应来产生。

羟基的氧化为已知的。例如，其包括以下方法：

(1)戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化

(2)DMSO氧化

(3)铬试剂氧化。

这些方法解释如下。

(1)戴斯-马丁氧化的方法可利用戴斯-马丁高碘烷在溶剂(例如二氯甲烷)中在0℃至40℃进行。

(2)DMSO氧化的方法可利用DMSO及其活化剂(例如，乙二酰氯、亚硫酰氯或三氧化硫吡啶鎓复合物等)和碱(例如三甲胺或DIPEA等)在-78℃至40℃进行。

(3)铬试剂氧化的方法利用铬氧化剂(例如PCC或PDC)在溶剂(例如二氯甲烷)中在-20℃至40℃进行。

由通式(XV)表示的化合物可通过使由通式(V)表示的化合物和由通式(XIV)表示的化合物经历加成反应来产生。

其中通式(XIV)中的M表示金属(例如，Li、Na或K)或金属卤化物(MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、ZnBr或ZnI)。

加成反应可在溶剂(例如，THF)中在-78℃至0℃在惰性氛围(例如，干燥氮气或氩气)下进行。

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案V中的通式(II)-4及(II)-4a。

由通式(II)-4表示的化合物可通过使由通式(VII)表示的化合物和由通式(XVI)表示的化合物经历异噁唑环化反应来产生。

异噁唑环化反应可利用碱(例如三甲胺等)在溶剂(例如二氯甲烷等)中在-20℃至40℃进行。

由通式(II)-4a表示的化合物可通过使由通式(XVII)表示的化合物和由通式(XVIII)表示的化合物经历偶联反应来产生。

偶联反应为众所周知的且可通过例如在有机溶剂(实例：苯、甲苯、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮或其混合溶剂)中利用碱(实例：乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸亚铊(thalliumcarbonate)、磷酸三钾、氟化铯、氢氧化钡、四丁基氟化铵等)或其水溶液或其混合物在存在催化剂(实例：双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)((A-taPhos)₂PdCl₂)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、双(三苯膦)二氯化钯(PdCl₂(PPh₃)₂)、乙酸钯(Pd(OAc)₂)、钯黑、1,1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(PdCl₂(dppf)₂)、二烯丙基二氯化钯(PdCl₂(烯丙基)₂)、苯基双(三苯基膦)碘化钯(PhPdI(PPh₃)₂)等)的情况下在室温至150℃的反应来进行。

由通式(XVII)表示的化合物可通过使由通式(II)-4表示的化合物经历溴化反应来产生。

溴化反应可利用溴化试剂(例如，NBS或溴等)在溶剂(例如DMF等)中在-20℃至40℃进行。

方案VI

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案VI中的通式(II)-5。

由通式(II)-5表示的化合物可通过使由通式(VII)表示的化合物和由通式(XIX)表示的化合物经历1,2,4-噁二唑啉环化反应来产生。

1,2,4-噁二唑啉环化反应可利用碱(例如三甲胺等)在溶剂(例如THF、甲苯或DMF等)中在0℃至40℃进行。

方案VII

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

和

通式(II)可描述为方案VII中的通式(II)-6。

由通式(II)-6表示的化合物可通过使由通式(XXII)表示的化合物经历1,3,4-噁二唑环化反应来产生。

1,3,4-噁二唑环化反应可利用脱水剂(例如，POCl₃等)在80℃至120℃进行。

由通式(XXII)表示的化合物可通过使由通式(XX)表示的化合物和由通式(XXI)-1或(XXI)-2表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

由通式(XX)表示的化合物可通过使由通式(IX)表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

方案VIII

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案VIII中的通式(II)-7。

由通式(II)-7表示的化合物可通过使由通式(II)-6表示的化合物和由通式(XXIII)表示的化合物经历替代反应来产生。

替代反应可利用酸性催化剂(例如，TsOH等)在溶剂(例如，二甲苯等)中在120℃至150℃进行。

由通式(II)-7表示的化合物可通过使由通式(XXIV)表示的化合物和由通式(XXIII)表示的化合物经历1,3,4-***环化反应来产生。

1,3,4-***环化反应可利用乙酸在0℃至100℃进行。

由通式(XXIV)表示的化合物可通过使由通式(XX)表示的化合物经历亚肼代甲酰胺(hydrazonoformamide)形成反应来产生。

亚肼代甲酰胺形成反应可利用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺在溶剂(例如，乙腈或DMF等)中在100℃至120℃进行。

方案IX

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案IX中的通式(II)-8。

由通式(II)-8表示的化合物可通过使由通式(XXVI)表示的化合物经历脱水四唑环化反应来产生。

脱水四唑环化反应可利用Tf₂O及TMSN₃在溶剂(例如，二氯甲烷等)中在0℃至30℃进行。

由通式(XXVI)表示的化合物可通过使由通式(IX)表示的化合物和由通式(XXV)表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

其中R¹²表示H，由通式(II)-8表示的化合物可通过使由通式(XXVIII)表示的化合物经历四唑环化反应来产生。

四唑环化反应可利用NaN₃及NH₄Cl在溶剂(例如，DMF等)中在100℃至140℃进行。

由通式(XXVIII)表示的化合物可通过使由通式(XXVII)表示的化合物经历腈形成反应来产生。

腈形成反应可利用脱水剂(例如，三聚氯化氰、亚硫酰氯或P₂O₅等)在溶剂(例如，DMF、苯、甲苯或二甲苯等)中在100℃至140℃进行。

由通式(XXVII)表示的化合物可通过使由通式(IX)表示的化合物和氨经历酰胺化反应来产生。

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及，

通式(II)可描述为方案X中的通式(II)-9。

由通式(II)-9表示的化合物可通过使由通式(XXX)表示的化合物经历[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶环化反应来产生。

[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶环化反应可利用Burgess试剂在溶剂(例如，乙腈等)中在100℃至140℃进行。

由通式(XXX)表示的化合物可通过使由通式(IX)表示的化合物和由通式(XXIX)表示的化合物经历酰胺化反应来产生。

方案XI

其中方案I中的通式(II)中的R¹表示

以及

通式(II)可描述为方案IX中的通式(II)-10。

由通式(II)-10表示的化合物可通过使由通式(XXXIII)表示的化合物经历[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶环化反应来产生。

[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶环化反应可利用水合肼在50℃至70℃进行，然后用乙酸铜在溶剂(例如，乙酸乙酯等)中在20℃至40℃处理。

由通式(XXXIII)表示的化合物可通过使由通式(XXXII)表示的化合物经历羟基的氧化反应来产生。

羟基的氧化反应可通过上文针对方案IV中的通式(II)-3的制备所描述的相同方法进行。

由通式(XXXII)表示的化合物可通过使由通式(V)表示的化合物和由通式(XXXI)表示的化合物经历加成反应来产生。

加成反应可通过上文针对方案IV中的通式(XV)的制备所描述的相同方法进行。

其中由通式(IV)、(VIII)、(X)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)-1、(XXI)-2、(XXIII)、(XXV)、(XXVII)、(XXIX)及(XXXI)表示的化合物可商购获得，或通过描述在例如Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations，第2版(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc.,1999)等中的众所周知的方法由商业化学品容易地制备。

其中由通式(V)表示的化合物为可商购获得的或可通过方案XII中描述的方法来制备。

其中由通式(V)表示的化合物可通过使由通式(XXXIX)表示的化合物经历羟基的氧化反应来产生。

由通式(XXXIX)表示的化合物可通过使由通式(XXXVIII)表示的化合物经历保护交换反应来产生。

保护交换反应可利用氢气、Pd催化剂(例如，Pd-C或Pd(OH)₂-C等)和(Boc)₂O在溶剂(例如，MeOH、EtOH或THF等)中在20℃至40℃进行。

由通式(XXXVIII)表示的化合物可通过使由通式(XXXVII)表示的化合物经历酯还原反应来产生。

酯还原反应可利用还原剂(例如，LiAlH₄、DIBAL-H、红-Al等)在溶剂(例如，THF、二***或DME等)中在-20℃至20℃进行。

由通式(XXXVII)表示的化合物可通过使由通式(XXXVIII)表示的化合物经历酰亚胺还原反应来产生。

酰亚胺还原反应可利用硼烷还原剂(例如，BH₃THF、BH₃Me₂S或B₂H₆等)在溶剂(例如，THF、二***或DME等)中在20℃至80℃进行。

由通式(XXXVII)表示的化合物可通过使由通式(XXXV)表示的化合物和由通式(XXXVI)表示的化合物经历环丙烷化反应来产生。

环丙烷化反应可利用MnO₂在溶剂(例如，二噁烷等)中在20℃至100℃进行。

由通式(XXXV)表示的化合物可通过使由通式(XXXIV)表示的化合物经历腙形成反应来产生。

腙形成反应可利用水合肼和乙酸在水中在0℃至40℃进行。

其中由通式(XXXIV)及(XXXVI)表示的化合物为可商购获得的，或通过描述在例如Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations，第2版(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc.,1999)等中的众所周知的方法由商业化学品容易地制备。

在本文所示例的反应中，可使用任意加热方式，例如水浴、油浴、沙浴和微波。

在本文所示例的反应中，如果合适，可使用支撑于聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和聚乙二醇)上的固相支撑试剂。

由本文例举的反应得到的产物可通过常规纯化方式进行纯化，例如，在常压或减压下的蒸馏、使用硅胶的色谱(例如高效液相色谱、薄层色谱或柱色谱)、离子交换树脂、清除树脂或硅酸镁，或通过洗涤或重结晶。纯化可在各反应步骤后或在一系列反应后进行。

[毒性]

本发明化合物具有低毒性并因此可安全地用作药物。

[药物的应用]

本发明化合物具有KDM5抑制活性，因此可以用作哺乳动物，特别是人类的KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂。

该疾病的实例包括过度增殖性疾病、癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘、过敏性病症、炎症、神经障碍、激素相关疾病、与器官移植相关联的病症、免疫缺乏障碍、破坏性骨障碍、增殖性障碍、传染性疾病、与细胞死亡相关联的病症、凝血酶诱发的血小板凝集、肝脏疾病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、CNS障碍、骨髓增殖性疾病、帕金森氏病、路易体疾病、额颞叶变性、轻度认知障碍、认知障碍、脑血管疾病、精神***症、抑郁、焦虑症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍、学习障碍、运动障碍、强迫性障碍、人格障碍、睡眠障碍、谵妄、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、发育障碍、智力障碍、创伤后应激障碍和肝炎等。

其中，本发明化合物可用于预防和/或治疗癌症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、路易体疾病、额颞叶变性、轻度认知障碍、认知障碍、脑血管疾病、精神***症、抑郁、焦虑症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍、学习障碍、运动障碍、强迫性障碍、人格障碍、睡眠障碍、谵妄、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、发育障碍、智力障碍、创伤后应激障碍或肝炎。本发明化合物特别适用于癌症和阿尔茨海默病的预防和/或治疗。

除了具有强KDM5抑制活性之外，本发明化合物具有优异代谢稳定性且可以以高浓度存在于脑中。

评价本发明化合物的药理活性的试验方法的实例包括小鼠认知障碍改善的评价***。例如，本发明化合物对认知障碍的改善可以使用以下方法进行评价。

使用小鼠(16至23月龄雄性C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.))。测试化合物及其媒介物每日一次经口施用2周。此后，将通过新颖物体识别(NOR)测试使用带有摄像机的塑料笼(ECON笼，CL-0107，345mm*403mm*177mm，CLEA Japan,Inc.)作为实验装置来评估认知功能。评价在暗室中进行且在实验装置附近将光强度调整为约20lux。为使动物适应评价环境，小鼠在试验的开始之前至少1小时移动至评价室。研究将进行历时3天。为了在第1天适应实验装置，将小鼠放置于笼中并允许自由地移动10分钟。在第2天的获取试验中，两个相同物体(熟悉物体)放置于笼上并以相同方式进行10分钟。两个物体在平行于一个笼的长边的线上间隔放置。物体与两个邻近表面的内壁之间的距离为10cm。在第3天的测试试验中，在获取试验中使用的物体中的一者用具有不同颜色和形状的新颖物体替换，动物以相同方式表现10分钟。测试试验在获取试验之后24小时(可接受范围：23至25小时)开始。自测试试验中记录的摄像机影像，测量每一物体的探索时间。从熟悉和新颖物体的探索时间，通过以下等式计算总体探索时间与新颖物体识别比率。

总体探索时间(秒)＝熟悉物体的探索时间+新颖物体的探索时间

识别指数(％)＝100*(新颖物体的探索时间/总体探索时间)

用于评价本发明化合物的药理活性的测试方法的实例包括克隆形成测定(clonogenic assay)和癌细胞中的细胞毒性测定法。例如，本发明化合物在癌细胞中的功效可以通过使用以下方法来评价。

MCF-7、T47D和MBA-MB231人乳腺癌细胞购自具有认证的ATCC。细胞最多培养10-12代，然后用早期传代的细胞代替，收集后保存在液氮中。细胞在含有1％青霉素/链霉素、2mML-谷氨酰胺、10％先前灭活胎牛血清的高葡萄糖Dulbecco’s Modified Eagle培养基(DMEM)中贴壁生长。将细胞保持在37℃和5％CO₂的培养箱中，并定期传代去除DMEM，用PBS洗涤并使用适量的胰蛋白酶/EDTA将其分离。

对于克隆形成测定，在用化合物处理一小时后，使用设置为200V和6mA的MLG 300/6-D装置(Gilardoni)将细胞暴露于X射线，以产生1cGy/s的等效吸收剂量。之后，收获细胞，计数，然后在含有该化合物的生长培养基中稀释。根据细胞系的倍增时间和辐射剂量，一式四份接种适当的细胞数量。接种后24小时，用新鲜的DMEM替换含有化合物的培养基，然后将细胞培养14天(足够的时间以允许至少六次细胞***)。在此生长期后，用PBS洗涤细胞两次，然后用适当体积的由0.3％亚甲基蓝和80％乙醇制成的溶液在室温固定和染色30分钟。用ddH2O清洗细胞两次后，用ChemiDoc XRS+成像***(Bio-Rad)在比色模式下对板进行成像。DMSO和化合物样品对X射线的辐射剂量响应曲线是使用存活分数计算的。铺板效率和存活分数计算如下：

铺板效率＝计数的菌落数/铺板的细胞数

存活分数＝铺板效率/假样本铺板效率

对于细胞毒性测定，根据制造商的说明使用细胞计数试剂盒-8(Cell CountingKit-8)(#CK04,DOJINDO)。MCF-7T47D或MDA-MB231细胞悬液(5000个细胞/100μL/孔)分配在96孔板中。24小时后，将化合物或DMSO添加到生长培养基中，然后照射细胞。照射后48小时，将10μL CCK-8溶液添加到板的每个孔中并再次孵育1小时。使用VICTOR2 1420读取器(Perkin Elmer)读取450nm处的吸光度。

评价本发明化合物的药理活性的测试方法的实例包括用于抑制乙肝病毒抗原(HbsAg)的原代人肝细胞(PHH)测定法。例如，本发明化合物在PHH测定中的功效可以通过使用以下方法来评价。

原代人肝细胞(PHH)(Bioreclamation IVT)使用含有补充有1％青霉素/链霉素、4pg/mL人重组胰岛素、2mM GlutaMAX、15mM HEPES、1μM***、5％胎牛血清和0.2％抗生素混合物的William培养基E(William’s Medium E)的铺板培养基(Life Technologies)铺板在胶原蛋白包被的烧瓶上。在37℃孵育4小时后，将细胞切换到含有补充有0.5％青霉素/链霉素、6.25pg/mL人重组胰岛素、6.25pg/mL人转铁蛋白、6.25ng/mL***、1.25mg/mL牛血清白蛋白、5.35pg/mL亚油酸、2mM GlutaMAX、15mM HEPES、0.1μM***、2％胎牛血清、2％DMSO和0.2％抗生素混合物的William培养基E的维持培养基(Life Technologies)。第二天，在补充有4％PEG 8000(Promega)的维持培养基中，PHH用每个细胞500个基因组当量的基因型D(AD38衍生)HBV感染。孵育24小时后，用William培养基E洗涤细胞3次，并用新鲜的维持培养基喂养。在感染后3天，将感染的PHH细胞以每孔65000个细胞的密度接种在预涂有胶原蛋白的96孔板上，所述96孔板含有化合物或DMSO(1％终浓度)在最终体积为125μL的维持培养基(Life Technologies)中的连续稀释溶液。每2-3天补充含有化合物的培养基。在12天的培养时间后，上清液中分泌的HBsAg使用多重化学发光(Mesoscale discovery,MSD)测定法使用对HBsAg具有特异性的捕获和检测抗体对测量。EC50值是根据剂量应答曲线与四参数方程的拟合计算得出的。

评价本发明化合物的药理活性的试验方法的实例包括社会挫败压力模型(socialdefeat stress model)中抑郁症状改善的评价体系。例如，本发明化合物在社会挫败模型中的疗效可以通过使用以下方法进行评价。

八周大的雄性DBA/2小鼠用于研究。社会挫败压力给至小鼠。将测试小鼠置于高攻击性CD-1小鼠笼中5分钟。此时，CD-1小鼠会单方面攻击测试小鼠(物理压力)。5分钟后，CD-1小鼠和试验小鼠用透明丙烯酸板隔开，维持24小时(心理压力负担)。此过程连续进行5天。在每天社会挫败压力前2小时口服给药化合物或媒介物。之后，进行社交互动测试和蔗糖偏好测试。

对于社交互动测试，将作为新小鼠的CD-1小鼠置于42平方厘米的盒子(目标区域)中。将测试小鼠(DBA/2小鼠)放入盒子中，并通过视频跟踪***(Any-Maze软件)测量3分钟内在目标区域花费的时间。在抑郁的动物中，与新小鼠接触的时间减少。

对于蔗糖偏好测试，同时给予装有1％蔗糖溶液和普通水的瓶子。测量历时4小时消耗的蔗糖溶液和正常水的量，消耗蔗糖水的百分比(蔗糖偏好)作为快感缺失的指标。动物通常更喜欢甜蔗糖，但处于快感缺失状态(一种抑郁症)的动物对蔗糖的偏好降低。

当使用本发明化合物用于药物目的时，本发明化合物不仅可作为单一药物使用，还可与额外的活性成分(例如下文所列的那些)一起作为组合药物使用，出于例如下述的目的：(1)补充和/或增强其预防、治疗和/或改善症状的效果，(2)提高动力学和吸收、减少其剂量和/或(3)减轻其副作用。

当本发明化合物用于预防和/或治疗阿尔茨海默病时，可与本发明化合物组合使用的药物的实例包括对症剂，例如已知修改胆碱能传递的那些，诸如M1和M3蕈毒碱受体激动剂或变构调节剂、M2蕈毒碱拮抗剂、M4激动剂或正向变构调节剂(PAM)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如四氢氨基吖啶、盐酸多奈派齐和雷斯替明)、烟碱受体激动剂或变构调节剂(诸如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(诸如PPARy激动剂)、5-HT₄受体激动剂或部分激动剂、组胺H3拮抗剂、5-HT₆受体拮抗剂或5HT_1A受体配体和NMDA受体拮抗剂或调节剂、5-HT_2A拮抗剂、5-HT₇拮抗剂、Dl激动剂或PAM、D4激动剂或PAM、D5激动剂或PAM、GABA-A a5反向激动剂或负向变构调节剂(NAM)、GABA-A a2/3激动剂或PAM、mGluR2调节剂(PAM或NAM)、mGluR3 PAM、mGluR5 PAM、PDE 1抑制剂、PDE 2抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDE 9抑制剂、PDE 10抑制剂、GlyTl抑制剂、DAAO抑制剂、ASCI抑制剂、AMPA调节剂、SIRT1激活剂或抑制剂、AT4拮抗剂、GalRl拮抗剂、GalR3配体、腺苷Al拮抗剂、腺苷A2a拮抗剂、a2A拮抗剂或激动剂、选择性和非选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)或潜在疾病调节剂，诸如γ分泌酶抑制剂或调节剂、α分泌酶激活剂或调节剂、淀粉样蛋白凝集抑制剂、淀粉样蛋白抗体、tau凝集抑制剂或tau磷酸化/激酶抑制剂、tau去磷酸化/磷酸酶激活剂、丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4/MEK4/MAP2K4)抑制剂、c-Jun N-末端激酶(JNK)抑制剂、酪蛋白激酶抑制剂、MK2(丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)抑制剂、MARK(微管亲和力调节激酶)抑制剂、CDK5(细胞周期蛋白依赖性激酶5)抑制剂、GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂和tau-微管蛋白激酶-1(TTBK1)抑制剂。此类其他治疗剂的进一步实例可为钙通道阻断剂、HMG-CoA(3-羟基-3-甲基-戊二酰基-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)和降脂剂、NGF(神经生长因子)模拟物、抗氧化剂、GPR3配体、纤维蛋白溶酶激活剂、脑啡肽酶(NEP)激活剂、IDE(胰岛素降解酶)激活剂、褪黑激素MT1和/或MT2激动剂、TLX/NR2E1(无尾X受体)配体、GluRl配体、RAGE(晚期糖基化终产物受体)拮抗剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、FPRL-1(甲酰肽样受体-1)配体、GABA拮抗剂和MICAL(与casL相互作用的分子)抑制剂，例如氧化还原酶抑制剂、CB1拮抗剂/反向激动剂、非甾体抗炎药(NSAID)、抗炎剂(例如可通过增强或减少神经炎症来治疗神经炎症的药剂)、淀粉样蛋白前体蛋白(APP)配体、抗淀粉样蛋白疫苗和/或抗体、促进或增强淀粉样蛋白流出和/或清除的药剂、组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、EP2拮抗剂、11-βHSD1(羟基类固醇去氢酶)抑制剂、肝脏X受体(LXR)激动剂或PAM、脂蛋白受体相关蛋白(LRP)模拟物和/或配体和/或增强剂和/或抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、犬尿喹啉酸拮抗剂和/或犬尿氨酸转胺酶抑制剂(KAT)、孤啡肽FQ/痛敏肽(NOP)/阿片样受体1(ORL1)拮抗剂、兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)配体(激活剂或抑制剂)和纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)抑制剂、与降胆固醇剂和/或HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)组合的烟酸和/或GPR109激动剂或PAM、地美波林(dimebolin)或类似药剂、抗组胺剂、金属结合/螯合剂、抗生素、生长激素促分泌剂、降胆固醇剂、维生素E、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇流出促进剂和/或激活剂和胰岛素上调剂等。

或者，本发明化合物可与例如盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、艾地苯醌、盐酸乙酰左旋肉碱、盐酸美金刚、盐酸美金刚/盐酸多奈哌齐、来自猪脑蛋白的蛋白水解肽部分、酒石酸利伐斯的明、盐酸他克林和阿杜那单抗(基因重组)等组合使用。

本发明化合物和额外的药物的组合药物可以伴随药物的形式给药，其在一种制剂中含有这两种组分，或者单独制剂可以相同的或不同的给药途径进行给药。单独制剂不一定要同时给药且单独制剂可以一定的时间差连续给药。当连续给药该制剂时，并没有特别限定其给药顺序且可对给药顺序进行适当调整以能够获得所需的疗效。

与本发明化合物组合使用的额外的药物的剂量可根据其临床剂量或类似药物进行适当增加或减少。本发明化合物与所述额外的药物的比率可通过考虑受试者的年龄和体重、给药方法、给药时间、目标疾病和病症等进行适当调整。通常，按重量计1份本发明化合物可与其量为按重量计0.01至100份的额外药物组合。可以使用多种额外的药物。除了上文所述的那些，所述额外的药物可为与上述那些具有相同机制的药物。这种额外的药物不仅包括目前已经发现的药物，还包括未来将要被发现的那些。

本发明化合物的剂量可根据年龄、体重、病症、治疗效果、给药方式、治疗时间等而变化。本发明化合物可每天口服给药于成人1次或多次，每次0.1mg至300mg的量、可每天胃肠外给药于成人一次或多次，每次0.1mg至150mg的量，或可每天静脉内连续给药1小时至24小时。

如上文所述，所述剂量可根据各种病症而变化，并因此在一些情况下，少于上述剂量的量可能是足够的，且在其他情况下，可能需要超过上述剂量的量。

当本发明化合物作为单一药物或作为与额外药物的组合药物使用以预防和/或治疗上述疾病时，作为活性成分的本发明物质通常与药学上可接受的载体(例如各种添加剂或溶剂)配制并全身或局部以及口服或胃肠外给药所得制剂。本文所用的药学上可接受的载体是指通常用于药物制剂的除了活性成分之外的物质。药学上可接受的载体优选不呈现药理学活性、是无害的且不会抑制该制剂剂量中活性成分的疗效。还可使用所述药学上可接受的载体以提高该活性成分和制剂的有效性、便于该制剂的制备、稳定其质量或提高其可用性。具体而言，可根据所需适当地选择描述于“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”，2000，Yakuji Nippo Ltd.(Ed.IPEC Japan)中的物质。

剂型的实例包括口服给药制剂(例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、糖浆、口服胶冻剂等)、口腔制剂(例如：用于口腔的片剂、用于口腔的喷雾制剂、用于口腔的半固体制剂、口服灌洗剂等)、注射制剂(例如：注射剂等)、透析制剂(例如：用于透析的药剂等)、吸入制剂(例如：吸入型药剂等)、眼用制剂(例如：眼用溶液、眼用软膏等)、耳用制剂(例如：滴耳剂等)、鼻用制剂(例如：滴鼻剂等)、直肠制剂(例如：栓剂、用于直肠给药的半固体制剂、灌肠剂等)、***制剂(例如：***片剂、***栓剂等)、皮肤制剂(例如：局部固体制剂、局部液体、喷雾制剂、软膏、乳膏、凝胶剂、硬膏剂和压敏粘合剂等)等。

[口服给药制剂]

口服给药制剂的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、糖浆、口服胶冻剂等。所述口服给药制剂可分为快速崩解制剂和控制释放制剂，所述快速崩解制剂是活性成分从该制剂释放不受特别地控制而控制释放制剂是根据目的通过调节剂量设计和制备方法控制释放，例如肠溶制剂和持续释放制剂。所述肠溶制剂是指被设计将活性成分主要释放在小肠而不是胃中的制剂，其目的是防止活性成分在胃中分解或降低活性成分对胃的刺激。所述肠溶制剂通常可通过提供酸不溶性肠溶基质的包衣进行制备。所述持续释放制剂是指活性成分从该制剂中的释放速率、释放时间和释放位点以减少给药频率或降低副作用的目的加以控制的制剂。持续释放制剂通常可通过使用用于持续释放的合适试剂进行制备。在口服给药制剂中，胶囊剂、颗粒剂、片剂可以提供有糖、糖醇、聚合物化合物等的合适的包衣膜，目的是容易摄入或防止活性成分的分解。

(1)片剂

片剂是具有一定形状的口服给药的固体制剂。其实例包括通常被称为片剂的那些，例如普通片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、多层片剂和干包衣片剂，以及口腔崩解片剂、咀嚼片剂、泡腾片、分散片、可溶片剂等。普通片剂通常可根据以下操作(a)、(b)或(c)进行制备：

(a)将活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂和崩解剂)混合，以获得均一混合物，其通过适当的方法使用水或含粘合剂的溶液进行制粒、与润滑剂等混合、压片并成型；

(b)将活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂和崩解剂)混合，以获得均一混合物，然后将其直接压片并成型，或者将用添加剂制备的颗粒剂与活性成分、润滑剂等混合，以获得均一混合物，然后将其压片并成型；

(c)将活性成分与添加剂(例如媒介物和粘合剂)混合，以获得均一混合物，然后将其用溶剂润湿并捏制，在一定的模具中成型并通过适当的方法干燥。膜衣片剂通常可通过向普通片剂提供聚合物等的适当薄膜包衣而制备。糖衣片剂通常可通过向普通片剂提供含糖或糖醇的包衣膜而制备。多层片剂可通过堆积具有不同组成的粉末颗粒层并根据适当方法将该产物压片并成型而制备。干包衣片剂可通过用具有不同组分的外层包衣内核片剂而制备。可根据适当的熟知方法将片剂制成肠溶片剂或持续释放片剂。口腔崩解片剂、咀嚼片剂、泡腾片、分散片和可溶片剂是通过适当地选择添加剂而被赋予独特功能的片剂，且可根据上述片剂的制备方法进行制备。口腔崩解片剂是指通过在口腔中快速溶解或崩解进行摄入的片剂；咀嚼片剂是指通过咀嚼摄入的片剂；泡腾片是指溶于或分散于水中并伴有快速泡腾的片剂；分散片是指在将其分散于水中之后摄入的片剂；和可溶片剂是指在将其溶于水中之后摄入的片剂。所述泡腾片可使用为合适的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等的添加剂进行制备。

(2)胶囊剂

胶囊剂是含有胶囊壳的制剂，所述胶囊壳填充有活性成分或填充有包衣有胶囊基质的活性成分。其实例包括硬胶囊剂、软胶囊剂等。硬胶囊剂可通过以下方法制备：将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合以获得均一混合物，或通过适当的方法获得颗粒剂或对物质成型，然后将其直接，或在被适当成型后，添加至胶囊壳。软胶囊剂可通过以下制备：将活性成分和添加剂的混合物装入胶囊并将其用适当的胶囊基质(例如明胶)成型成一定的形状，所述胶囊基质通过加入甘油、D-山梨糖醇等具有增加的可塑性。胶囊剂可根据适当的熟知的方法制成肠溶胶囊剂或持续释放胶囊剂。胶囊基质可添加有着色剂、防腐剂等。

(3)颗粒剂

颗粒剂是制粒制剂。其实例包括通常被称为颗粒剂的那些以及泡腾颗粒。颗粒剂通常可根据以下操作(a)、(b)或(c)制备：

(a)将粉末活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂或崩解剂)混合，以获得均一混合物，然后将其用适当的方法制粒；

(b)将制粒活性成分与添加剂(例如媒介物)混合，以获得均一混合物；

(c)将制粒活性成分与添加剂(例如媒介物)混合，以获得均一混合物，然后将其用适当的方法制粒。颗粒剂任选地提供有薄膜或可使用适当的熟知方法制成肠溶颗粒剂或持续释放颗粒剂。泡腾颗粒剂可通过使用为适当的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等的添加剂制备。所述泡腾颗粒剂是指溶于或分散于水中并伴有快速泡腾的颗粒。所述颗粒剂还可通过控制颗粒大小形成微细颗粒剂。

(4)粉剂

粉剂是粉末状制剂并通常可通过将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合获得均一混合物而制备。

(5)口服液

口服液是溶液或可流动和粘稠胶体形式的制剂。其实例包括通常被称为口服液的那些以及酏剂、混悬液、乳剂、柠檬水剂(lemonades)等。口服液通常可通过将活性成分与添加剂和纯净水混合以均匀地溶解、乳化或混悬该活性成分并任选地过滤该产物而制备。酏剂是指具有甜味和香气的含乙醇的澄清口服液。酏剂通常可通过将固体活性成分或其灌输液溶于乙醇、纯净水、调味剂和蔗糖、其他糖或甜味剂中并通过过滤或其他方法获得澄清溶液而制备。混悬液是指口服液，其中活性成分是微细且均一混悬的。混悬液通常可通过将固体活性成分混悬于悬浮剂或其他添加剂和纯净水或油中并根据适当的方法将整个产物均化而制备。乳剂是指口服液，其中活性成分是微细且均一乳化的。乳剂通常可通过将乳化剂和纯净水加至液体活性成分中并根据适当的方法将整个产物均化而制备。清凉剂是指具有甜味和酸味的澄清口服液。

(6)糖浆

糖浆含有糖或甜味剂的粘稠液体或固体制剂。其实例包括糖浆剂。糖浆通常可通过以下制备：将活性成分溶解、混合、混悬或乳化到蔗糖、其他糖或甜味剂或单独的糖浆剂中并任选地煮沸该产物，然后过滤并加热。糖浆制剂(Formulations for syrups)是指向其中加入水以提供糖浆的颗粒或粉末制剂，且有时可称为干糖浆。糖浆制剂通常可根据上述颗粒剂或粉剂的制备操作，使用糖或甜味剂作为添加剂进行制备。

(7)口服胶冻剂

口服胶冻剂是指没有流动性的成型凝胶制剂。口服胶冻剂通常可通过将活性成分与添加剂和聚合物凝胶基质混合、形成凝胶并根据适当的方法成型成一定的形状而制备。

[口腔制剂]

(1)口腔片剂

口腔片剂是通过口腔进行给药的具有一定形状的制剂。其实例包括锭剂、舌下片剂、含服片剂、粘附片剂、口香糖片剂等。口腔片剂通常可根据片剂中所述的制备操作进行制备。锭剂是指口腔片剂，其在口腔中逐渐溶解或崩解并被局部施加至口腔或咽部；舌下片剂是指口腔片剂，其在舌下迅速溶解，以使得活性成分通过口腔黏膜吸收；含服片剂是指口腔片剂，其在磨牙和面颊之间逐渐溶解，使得活性成分通过口腔黏膜吸收；粘附片剂是指口腔片剂，其粘附于口腔黏膜；以及口香糖片剂是指口腔片剂，其通过咀嚼释放活性成分。

(2)口腔喷雾制剂

口腔喷雾制剂是喷洒雾、粉末、泡沫或糊剂形式的活性成分的制剂。口腔喷雾制剂通常可通过以下进行制备：将活性成分和添加剂溶于或混悬于溶剂等中、任选将其过滤并将该产物与液化气体或压缩气体一起装入容器中，或者用活性成分和添加剂制备溶液或混悬液并将产物装入连有喷雾泵的容器中。

(3)口腔半固体制剂

口腔半固体制剂是施用于口腔黏膜的制剂。其实例包括乳膏、凝胶剂、软膏等。口腔半固体制剂通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂一起乳化于纯净水和油性成分中，例如凡士林，或将活性成分和添加剂与基质例如聚合物凝胶或油或脂肪混合并获得均一混合物。乳膏是指水包油或油包水乳剂形式的半固体制剂且油包水形式的亲脂制剂也可被称为油基乳膏。乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，将活性成分加至油相或水相，加热两相并将油相和水相混合直至均匀，得到乳剂。凝胶剂是指凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂、油基凝胶剂等。水基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分溶解并混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热和冷却或加入胶凝剂交联。油基凝胶剂可通过将活性成分与液体油性基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合制备。软膏是指含有溶于或分散于基质中的活性成分的半固体制剂。其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热将油基或脂肪基(例如油或脂肪)、蜡和包含石蜡的烃熔化，溶解或分散其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热将水溶性基质(例如聚乙二醇)融化并混合和捏制其中的活性成分以获得均一混合物。

(4)口服灌洗剂

口服灌洗剂是被局部施用于口腔或咽部的液体制剂且可包括使用前进行溶解的固体制剂。口服灌洗剂通常可通过以下制备：将活性成分均匀地溶于溶剂和添加剂中并任选地过滤该溶液。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据片剂和颗粒剂中所述的制备操作进行制备。

[注射制剂]

(1)注射剂

注射剂是呈溶液、混悬液或乳液形式或使用前进行溶解或混悬的固体形式的无菌制剂，其直接给药至机体组织或器官，例如皮下、肌内或血管。其实例包括通常被称为注射剂的那些以及冻干注射剂、粉末注射剂、预填充注射器、药筒、输液剂、可植入的注射剂、持续释放注射剂等。注射剂通常可根据以下操作(a)或(b)制备：

(a)将活性成分或活性成分与添加剂的混合物溶解、混悬或乳化在注射用水中或另一水性溶剂或非水性溶剂中并将该产物包装到注射用容器中，然后将其灭菌；

(b)将活性成分或活性成分与添加剂的混合物溶解、混悬或乳化在注射用水中或另一水性溶剂或非水性溶剂中并将该产物进行无菌过滤，或者用无菌方式均匀地制备该产物并将其装入注射用容器中，然后将其密封。冻干注射剂通常可通过以下制备：将活性成分或活性成分与添加剂(例如媒介物)一起溶于注射用水中，将该溶液进行无菌过滤，将该溶液装入注射用容器中，然后冷冻干燥或将该溶液在专用于冷冻干燥的容器中进行冻干，然后将该产物装于注射用容器中。粉末注射剂通常可通过以下制备：无菌过滤并结晶以获得粉末，将其直接或将其混合物用无菌添加剂装入注射用容器中。预填充注射器可通过将活性成分或活性成分的溶液、混悬液或乳液装入注射器中进行制备。药筒是指含有置于专用注射器中的药物溶液的药筒形式的注射液。含有药物溶液的药筒通常可根据以下制备：将活性成分或活性成分的溶液、混悬液或乳液和添加剂装入药筒。输液剂是指通常静脉内给药100mL或更多的注射剂。可植入注射剂是指固体或凝胶形式的注射液，其使用可植入工具或通过手术在皮下或肌内进行施用，以长时间释放活性成分。可植入注射剂通常可通过用可生物降解的聚合物化合物形成小丸、微球或凝胶进行制备。持续释放注射剂是指施用于肌肉中的注射剂以长时间释放活性成分且通常可通过将活性成分溶解或混悬于植物油或用可生物降解的聚合物化合物获得微球混悬液进行制备。

[透析制剂]

(1)透析试剂

透析试剂是用于腹膜透析或血液透析的液体制剂或使用前进行溶解的固体制剂。其实例包括腹膜透析试剂、血液透析试剂等。腹膜透析试剂是指用于腹膜透析的无菌透析试剂并通常可通过将活性成分的溶液和添加剂加至一定体积的溶剂中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中，密封并任选进行灭菌而制备。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据片剂和颗粒剂所述的制备操作进行制备。血液透析试剂是指用于血液透析的透析试剂且通常可通过将活性成分的溶液和添加剂加至一定体积的溶剂中或将活性成分和添加剂的混合物装入容器中进行制备。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据上述片剂和颗粒剂中所述的制备操作进行制备。

[吸入制剂]

(1)吸入试剂

吸入试剂是通过吸入活性成分的气雾剂施用于支气管或肺的制剂。其实例包括粉末吸入试剂、液体吸入试剂、吸入气雾剂等。粉末吸入试剂是指所吸入的制剂为预定量的固体颗粒的气雾剂，且通常可通过制备活性成分的微细颗粒并任选地将其与添加剂(例如乳糖)混合以获得均一混合物而制备。液体吸入试剂是指通过雾化器等进行施用的液体试剂且其通常可通过将活性成分均匀溶解或混悬于溶剂、适当的张度剂、pH控制剂等并任选地过滤该产物而制备。吸入气雾剂是指计量量的吸入试剂，其喷洒预定量的装于容器中的活性成分和推进剂。吸入气雾剂通常可通过以下制备：制备活性成分、溶剂、适当的分散剂、稳定剂等的溶液或混悬液并将该产物与液体推进剂一起装入连接了流量调节阀的耐压容器中。

[眼用制剂]

(1)眼用溶液

眼用溶液是使用前溶解或混悬的液体无菌制剂或固体无菌制剂，将其施用于眼组织，例如结膜囊。眼用溶液通常可通过以下制备：将活性成分的溶液或混悬液和添加剂加至一定体积的溶剂等中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中。

(2)眼用软膏

眼用软膏是施用于眼组织(例如结膜囊)的半固体无菌制剂，且通常可通过将基质(例如凡士林)和活性成分的溶液或微细粉末的均一混合物装入容器中。

[耳用制剂]

(1)滴耳剂

滴耳剂是液体或半固体制剂，或者使用时溶解或混悬的固体制剂，将其给药至外耳或中耳。滴耳剂通常是通过将活性成分和添加剂的溶液或混悬液加至一定体积的溶剂等中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中进行制备。

[鼻用制剂]

(1)滴鼻剂

滴鼻剂是通过鼻腔或鼻黏膜施用的制剂且其实例包括鼻部粉剂、鼻部液体剂等。鼻部粉剂是施用于鼻腔的细粉末滴鼻剂且其通常可通过以下进行制备：制备适当微细的活性成分粉末并任选地将该活性成分于添加剂混合一获得均一混合物。鼻部液体剂是指一种滴鼻剂，其为液体，或在使用时进行溶解或混悬的固体，且将其施用在鼻腔中。鼻部液体剂通常可根据以下制备：将活性成分和添加剂溶解或混悬于溶剂中并任选地过滤该产物。可用于鼻部液体剂的添加剂包括张度剂、pH控制剂等。

[直肠制剂]

(1)栓剂

栓剂是具有一定形状的施用于直肠的半固体制剂，并通过体温融化或逐渐溶解或分散在水中而释放活性成分。栓剂通常可通过以下制备：通过加热等，将活性成分和添加剂，例如分散剂和乳化剂的均一混合物溶解或均匀分散在液化基质中、将预定量等产物装入容器中并将其固化/成型。通常可施用的栓剂的基质包括油基或脂肪基基质和亲水性基质。

(2)直肠给药的半固体制剂

直肠给药的半固体制剂是施用于***周围或***内的制剂且其实例包括直肠乳膏、直肠凝胶剂、直肠软膏等。直肠给药的半固体制剂通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂一起乳化在纯净水和油成分(例如凡士林)中，或将活性成分和添加剂用基质均匀混合，所述基质为聚合物凝胶或油或脂肪。直肠乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物中制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，将活性成分加至油相或水相中，加热这两相并将该油相和水相混合直至均一，获得乳液。直肠凝胶剂是指凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂、油基凝胶剂等。水基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分溶解或混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热并冷却或通过加入胶凝剂进行交联。油基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分与液体油基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合。直肠软膏是指含有溶解或混悬于基质中的活性成分的半固体制剂且其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热融化油基或脂肪基，例如油或脂肪、蜡和包含石蜡的烃，溶解或混悬其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热溶解水溶性基质例如聚乙二醇，并加入活性成分以混合和捏制来获得均一混合物。

(3)灌肠制剂

灌肠制剂是经***施用的液体或粘稠凝胶制剂。灌肠制剂通常可通过以下制备：使用纯净水或适当的含水溶剂将活性成分溶解或混悬于一定体积的溶剂等中并将该产物装入容器中。可用于灌肠制剂的添加剂包括分散剂、稳定剂、pH控制剂等。

[***制剂]

(1)***片剂

***片剂是具有一定形状的固体制剂，将其施用于***并通过逐渐溶解或分散于水中释放活性成分。***片剂通常可根据上述片剂的制备操作进行制备。

(2)***栓剂

***栓剂是具有一定形状的半固体制剂，其通过***施用并通过体温融化或通过逐渐溶解或分散于水中释放活性成分。***栓剂通常可根据上述直肠栓剂等的制备操作进行制备。

[皮肤制剂]

(1)局部固体制剂

局部固体制剂是施用或涂抹在皮肤(包括头发和指甲)的固体制剂且其实例包括局部粉剂。局部粉剂是指局部固体粉末制剂且通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合以获得均一混合物，然后将其制成粉剂。

(2)局部液体

局部液体是施用于皮肤(包括头发和指甲)的液体制剂且其实例包括搽剂、洗剂等。局部液体通常可通过以下制备：将活性成分溶解、乳化或混悬于溶剂、添加剂等中并任选地过滤该产物。搽剂是指擦入皮肤的液体或浑浊局部液体。洗剂是指含有溶解、乳化或微细分散在水性液体中的活性成分的局部液体。洗剂通常可通过以下制备：制备活性成分、添加剂和纯净水的溶液、混悬液或乳液，以获得均匀产物。

(3)喷雾制剂

喷雾制剂在皮肤上喷洒雾、粉末、泡沫或糊形式的活性成分的制剂且其实例包括局部气雾剂、泵喷雾制剂等。喷雾制剂通常可通过以下制备：制备活性成分的溶液或混悬液，任选地过滤该产物并将该产物装入容器中。局部气雾剂是指喷雾制剂，其喷洒活性成分以及装于容器中的液化气体或压缩气体。局部气雾剂通常可通过以下制备：制备活性成分的溶液或混悬液并将该产物与液体推进剂一起包装至装有连续进样阀的耐压容器中。可任选地将添加剂(例如分散剂和稳定剂)加至局部气雾剂中。泵喷雾制剂是指通过泵喷洒容器中的活性成分的喷雾制剂。泵喷雾制剂通常可通过以下制备：溶解或混悬活性成分和添加剂并将该产物装入连有泵的容器中。

(4)软膏

软膏是施用于皮肤的半固体制剂，其含有溶解或分散于基质的活性成分。其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热融化油基或脂肪基例如油或脂肪、蜡和含有石蜡的烃，溶解或混悬其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热融化水溶性基质例如聚乙二醇并混合和捏制其中的活性成分以获得均一混合物。

(5)乳膏

乳膏是施用于皮肤的水包油或油包水乳液形式的半固体制剂且油包水乳液形式的亲脂制剂还可称为油基乳膏。乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物中制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，添加活性成分至该油相或水相中，加热这两相并将该油相和水相混合直至均匀以获得乳液。

(6)凝胶剂

凝胶剂是施用于皮肤的凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂和油基凝胶剂。水基凝胶剂通常可通过以下制备：将活性成分溶解或混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热和冷却或通过加入胶凝剂使之交联。油基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分用液体油基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合。

(7)硬膏剂(Plaster)和压敏粘合剂

硬膏剂和压敏粘合剂是粘附于皮肤的制剂且其实例包括胶布剂(tape)和泥敷剂(cataplasm)。硬膏剂和压敏粘合剂通常可通过以下制备：均匀混合活性成分与基质，该基质为聚合物化合物或其混合物，将混合物分散在支撑体或衬垫(liner)(释放材料)并将其成型。硬膏剂和压敏粘合剂可使用控释薄膜形成为透皮吸收制剂。添加剂(例如粘合剂或吸收促进剂)可任选地用于硬膏剂和压敏粘合剂。胶布剂是指含有基质的硬膏剂和压感粘合剂，所述基质中含有少量水，且其实例包括硬膏剂等。胶布剂通常可用基质通过将活性成分或活性成分与添加剂的混合物分散在织物上或分散或掺入塑料薄膜中并将该产物成型而制备，所述基质为水不溶的天然或合成聚合物化合物(例如树脂、塑料、橡胶等)。胶布剂还可通过以下制备：将活性成分和基质或另一添加剂的混合物掺入到由控释薄膜、支撑体和衬垫(释放材料)组成的释放材料中并将其成型。泥敷剂是指含有基质的硬膏剂和压感粘合剂，所述基质中含有水，且所述泥敷剂通常可通过以下制备：用液体物质(例如纯净水或甘油)均匀地混合活性成分或均匀地混合和捏制天然或合成的聚合物化合物(例如水溶性聚合物或吸水性聚合物)和纯净水以及活性成分，将该混合物铺展在织物等上并将其成型。

除非另外提及，否则本文所用的全部技术和科学术语和缩写与本领域技术人员通常所理解的具有相同的含义。

所有专利文献和非专利文献或本文明确引用的参考文献均可作为本说明书的一部分引入本文。

[实施例]

以下通过实施例和生物学实施例具体描述本发明，但是所述实施例和生物学实施例不限制本发明。本发明化合物和实施例中描述的化合物根据IUPAC命名法命名。根据IUPAC命名法的命名可以使用例如ACD/Name(版本2019.2.0，可从Advanced ChemistryDevelopment Inc.获得)、ACD/Name Batch(版本12.02.45356，可从Advanced ChemistryDevelopment Inc.获得)或ChemDraw Professional(版本17.1.0.105或18.0.0.231，可从PerkinElmer Inc.获得)来完成。在以下各实施例中，实施例的目标化合物的名称在实施例的编号之后描述，该化合物有时称为“标题化合物”。

分析方法

¹H NMR光谱在Bruker DRX-400仪器上记录，并使用残留的未氘化溶剂(¹H NMR分别为7.26、2.50和3.31ppm的CHCl₃、DMSO、MeOH)校准。化学位移(δ)以百万分率(ppm)为单位引用，并参考适当的NMR溶剂峰并按照编号图指定；共振描述为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、它们的组合(即td表示双重峰的三重峰)或m(多重峰)和br s(宽单峰)。

所使用的液相色谱质谱(LCMS)***为：

通用LCMS程序

方法1

Simadzu LC20-MS2010,Agilent Pursit 5C₁₈ 20×2.0mm，在50℃。洗脱剂为A:1.5mL TFA/4L水；B:0.75mL TFA/乙腈。梯度：

检测-MS,UV 220,254nm。MS电离方法-电喷雾(阳离子)。

方法2:

Simadzu LC20-MS2010,Xbridge Shield RP-18,5um,2.1x50mm，在50℃。洗脱剂为A:0.8mL NH₃-H2O/4L水；B:乙腈。梯度：

检测-MS,UV 220,254nm。MS电离方法-电喷雾(阳离子)。

柱：XBridge C18 3.5um 2.1x50mm；

所使用的高效液相色谱(HPLC)***为：

通用HPLC程序

方法1

SHIMADZU 20A,Ultimate C₁₈ 3.0x50mm,3um，在40℃。洗脱剂为A:2.75mL TFA/4L水；B:2.5mL TFA/乙腈。梯度：

检测-MS,UV 220,254nm。MS电离方法-电喷雾(阳离子)。

方法2

检测-MS,UV 220,254nm。MS电离方法-电喷雾(阳离子)。

方法3:

SHIMADZU LC20-MS2020,Xbridge Shield RP-18,5um,2.1x50mm，在50℃。洗脱剂为A:0.8mL NH₃·H₂O/4L水；B:乙腈。梯度：

检测-MS,UV 220,254nm。MS电离方法-电喷雾(阳离子)。

所使用的手性超临界流体色谱(SFC)***为:

手性SFC程序

方法1:

柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um

流动相:A:CO₂ B:IPA(0.05％DEA)

等度:40％B

流速:2.5mL/min柱温:40℃

背压:100bar

方法2:

柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um

流动相:A:CO₂ B:EtOH(0.05％DEA)

梯度:在5min内从5％至40％B和在0.5min内从40％至5％B，保持5％B 1.5min

流速:2.5mL/min

柱温:35℃

ABPR:1500psi

方法3:

柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um

流动相:A:CO₂ B:EtOH(0.05％DEA)

流速:2.5mL/min

柱温:35℃

ABPR:1500psi

缩写

2-MeTHF＝2-甲基四氢呋喃；

4A MS＝分子筛,4A；

DAST＝N,N-二乙氨基三氟化硫；

DCM＝二氯甲烷；

DE＝二***；

DEA＝二乙胺；

DIPEA＝二异丙基乙胺；

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；

DMP＝戴斯-马丁高碘烷；

DMSO＝二甲亚砜；

dppf＝1,1'-二茂铁双(二苯基膦)；

EA＝乙酸乙酯；

EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；

HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；

MTBE＝甲基叔丁基醚；

NBS＝N-溴丁二酰亚胺；

NCS＝N-氯丁二酰亚胺；

PE＝石油醚；

TBHP＝叔丁基过氧化氢；

TEA＝三乙胺；

TFA＝三氟乙酸；

THF＝四氢呋喃；

TLC＝薄层色谱法；和

X-Phos＝2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。

实施例1[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(PharmablockInc.，目录号PBG0012)(2g，9.47mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(0.54mL，9.47mmol，1.0eq.)和KOAc(0.93g，9.47mmol，1.0eq.)。随后向混合物添加NH₂OH·HCl(0.47mL，11.36mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时，得到白色悬浮液。将反应混合物倒入H₂O(40mL)中并用EtOAc(40mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到标题化合物，为白色固体。

TLC:Rf＝0.4,PE:EtOAc＝3:1；

LC-MS方法1 0.694min,MS(m/z)170.8(M–tBu,+H⁺)；

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.16(d,J＝7.6Hz,0.5H),6.13(d,J＝8.8Hz,0.5H),3.75-3.55(m,2H),3.50-3.35(m,2H),2.23-2.15(m,0.5H),2.10(s,1.5H),1.80(brs,1H),1.44(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.2g，9.72mmol)在DMF(18.4mL)中的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(1363mg，10.21mmol)，将混合物在20℃搅拌2小时。将混合物倒入H₂O(90mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体。

LC-MS方法1 0.780min,MS(m/z)245.9(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.42(s,1H),3.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(d,J＝10.8Hz,1H),3.38(d,J＝10.8Hz,2H),2.06(s,2H),1.76(t,J＝3.2Hz,1H),1.45(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)和Et₃N(0.19mL，1.15mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加2-甲基丙-1-烯(0.72mL，1.15mmol)(15％于异丙基醚中)，并将混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物(100mg，0.356mmol，92.9％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.852min,MS(m/z):281(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 3.50(d,J＝11.1Hz,2H),3.30(d,J＝10.8Hz,2H),2.61(s,2H),1.91(t,J＝2.7Hz,2H),1.40-1.38(m,1H),1.37(s,9H),1.23(s,6H)。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐

在20℃搅拌(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)在HCl/二噁烷(2.0mL，8.0mmol，4.0M)中的混合物0.5小时。浓缩混合物，得到标题化合物(100mg，0.46mmol，129％产率，粗品)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.232min,MS(m/z):181(M-HCl+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.53(brs,1H),9.06(brs,1H),3.40-3.26(m,4H),2.60(s,2H),2.12(brs,2H),1.99(m,1H),1.23(s,6H)。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg，0.46mmol)、1-异丙基咪唑-4-甲酸(92mg，0.6mmol)和DIPEA(0.38mL，2.31mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加HATU(194mg，0.51mmol)，并将混合物在20℃搅拌16小时。将混合物倒入H₂O(30mL)中，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(4mg，0.012mmol，2.7％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d):δppm 1.38(s,6H)1.46(t,J＝3.5Hz,1H)1.51(d,J＝6.8Hz,6H)1.98(br d,J＝3.5Hz,1H)2.08(br d,J＝3.0Hz,1H)2.64(s,2H)3.62(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H)3.95(dd,J＝11.9,3.6Hz,1H)4.20(d,J＝12.5Hz,1H)4.36(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H)4.75(d,J＝12.0Hz,1H)7.47(d,J＝1.3Hz,1H)7.67(d,J＝1.5Hz,1H)

LCMS方法1 0.65mins MS(m/z)317.0[M+H⁺]

实施例2[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(52.47mg，0.42mmol)和EDCI(79.76mg，0.42mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(91mg，0.42mmol)。在20℃搅拌悬浮液8小时。真空浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(17.45mg，21.8％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:0.691min,MS(m/z):289.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.56(d,J＝1.25Hz,1H),7.38(s,1H),4.70(d,J＝12.05Hz,1H),4.19(d,J＝12.30Hz,1H),3.94(dd,J＝12.05,4.02Hz,1H),3.72(s,3H),3.61(dd,J＝12.55,4.27Hz,1H),2.64(s,2H),2.05-2.11(m,1H),1.95-2.01(m,1H),1.46(t,J＝3.39Hz,1H),1.38(s,6H)

实施例3[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

1-乙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯和乙胺(1608.2mg，35.67mmol，1.60mL，20eq)的混合物在40℃搅拌16小时。随后真空浓缩溶液。残余物通过制备性TLC纯化(PE:EtOAc＝0:1,Rf＝0.2)，得到标题化合物(126mg，粗品)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:0.259min,MS(m/z):168.8(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.64(s,1H),7.51(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。

1-乙基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-乙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在H₂O(0.5mL)和THF(1.5mL)中的混合物添加LiOH·H₂O(47.16mg，1.12mmol，1.5eq)。在40℃搅拌悬浮液6小时。用H₂O(1mL)稀释残余物，用EtOAc(5mL×4)萃取。用1N HCl水溶液将所获得H₂O层酸化至pH＝5。浓缩合并的有机层，且随后冻干，得到标题化合物(70mg，粗品)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.69(s,1H),7.45(s,1H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-乙基-1H-咪唑-4-甲酸在吡啶(1mL)中的混合物中添加EDCI(95.54mg，0.50mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(72mg，0.33mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。通过制备性HPLC(NH₃)纯化溶液并冻干，得到标题化合物(23.69mg，23.58％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:2.045min,MS(m/z):303.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.54(d,J＝1.25Hz,1H)7.35(d,J＝1.25Hz,1H)4.65(d,J＝12.05Hz,1H)4.12(d,J＝12.30Hz,1H)3.94(q,J＝7.28Hz,2H)3.87(dd,J＝12.05,4.02Hz,1H)3.54(dd,J＝12.55,4.27Hz,1H)2.57(s,2H)2.00(dt,J＝7.47,3.92Hz,1H)1.91(br d,J＝3.76Hz,1H)1.37-1.44(m,4H)1.30(s,7H)

实施例4(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

向于DCE(30mL)中的2,2’-联吡啶(618.79mg，3.96mmol)、Cu(OAc)₂(720.01mg，3.96mmol)和Na₂CO₃(840.54mg，7.93mmol)的悬浮液添加1H-咪唑-4-甲酸甲酯(500mg，3.96mmol)和环丙基硼酸(681.15mg，7.93mmol)。在70℃在O₂下搅拌混合物16小时。TLC(PE:EtOAc＝1:4)显示反应完成。将反应混合物冷却至23℃。通过过滤除去固体并真空浓缩滤液。通过快速柱纯化残余物(PE至20％EtOAc/PE)。减压浓缩合并的有机层，得到标题化合物(140mg，0.8425mmol，21.249％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.66(s,1H),7.60(s,1H),3.87(s,3H),3.42-3.36(m,1H),1.10-0.90(m,4H)。

1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(140mg，0.84mmol)在THF(3mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(0.06mL，1.1mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时，得到白色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝1:4)显示反应完成(Rf＝0)。直接浓缩反应混合物。用1M HCl水溶液将残余物酸化至pH＝6，随后冻干合并的有机层，得到标题化合物(120mg，0.7887mmol，93.618％产率)，为白色固体。

(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸(120mg，0.79mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(361.82mg，0.95mmol)、Et₃N(0.51mL，3.94mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(142.16mg，0.79mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。浓缩合并的有机层并随后冻干，得到标题化合物(4.8mg，0.0137mmol，1.7347％产率)，为浅黄色胶状物。

LC-MS方法1:315.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.68-8.33(m,1H),7.91(br s,1H),4.10-3.84(m,3H),3.60(br d,J＝4.8Hz,2H),2.63(s,2H),2.16-1.99(m,2H),1.44(br s,1H),1.24(s,7H),1.07(d,J＝6.5Hz,4H)。

实施例5(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(400mg，2.38mmol)和环丁胺(1.02mL，11.89mmol)的混合物在50℃加热16小时。真空浓缩混合物，随后通过快速柱纯化残余物(0至100％EA/PE，0.5％NH₃-H₂O)，得到标题化合物(420mg，2.1624mmol，90.923％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.568min,MS(M/Z)194.9(M+H⁺)。

1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.5100mmol)在THF(0.8578mL)和H₂O(1.0722mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.09mL，1.54mmol)。随后在20℃搅拌所得悬浮液3.5小时。TLC(100％EA)显示新样点(Rf＝0)且反应物完全耗尽。用DCM(3mL×2)洗涤水相并用1N HCl酸化至pH＝2。冻干残余水溶液，得到标题化合物(160mg，0.9628mmol，187.01％产率)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δppm 8.77(s,1H),8.03(s,1H),4.85-4.75(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.90-1.75(m,2H)。

(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-环丁基-1H-咪唑-4-甲酸(110mg，0.5400mmol)在DMF(0.9736mL)中的混合物中添加HATU(247.8mg，0.6500mmol)、DIPEA(0.45mL，2.7mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(97.36mg，0.5400mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×2)萃取。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(EA/MeOH＝10/1)、随后制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油并冻干，得到标题化合物(12.15mg，0.0370mmol，6.8494％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:328.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(s,1H),4.96-4.89(m,1H),4.75(br d,J＝12.0Hz,1H),4.12(br d,J＝12.3Hz,1H),3.99(br d,J＝9.0Hz,1H),3.66(br s,1H),2.83(s,2H),2.57(t,J＝8.7Hz,4H),2.25(br d,J＝11.3Hz,1H),2.17(brs,1H),2.00-1.90(m,2H),1.60-1.57(m,1H),1.44(s,6H)

实施例6[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(100mg，0.5900mmol)在1-丁醇(0.40mL)中的混合物中添加双环[1.1.1]戊-1-胺(284.42mg，2.38mmol)和Et₃N(0.58mL，4.46mmol)。在76℃加热所得混合物16小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(100mg，粗产物)，为黄色油状物。

1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-甲酸

向1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.4800mmol)在H₂O(1mL)和MeOH(0.80mL)中的混合物中添加LiOH.H₂O(0.06mL，0.9700mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。用DCM(3mL×2)洗涤水相并用1N HCl酸化至pH＝2。冻干水溶液，得到标题化合物(50mg，0.2806mmol，粗产物)，为淡黄色固体。

[1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-咪唑-4-甲酸(59.54mg，0.2800mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物中添加HATU(137.86mg，0.3600mmol)、DIPEA(0.18mL，1.11mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.2800mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取，分离合并的有机层，用盐水(8mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油，得到标题化合物(2.4mg，0.0071mmol，2.5416％产率)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),4.53(br d,J＝11.8Hz,1H),3.93(br d,J＝12.0Hz,1H),3.81(br dd,J＝3.6,11.9Hz,1H),3.47(br dd,J＝3.6,11.9Hz,1H),2.65(s,2H),2.24(s,6H),2.08-1.93(m,3H),1.40(t,J＝3.4Hz,1H),1.26-1.25(m,1H),1.25(s,5H)。

实施例7(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-环戊基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(200mg，1.19mmol)和环戊胺(0.58mL，5.95mmol)的混合物在50℃加热16小时。真空浓缩混合物。通过快速柱(0至100％EA/PE，0.5％NH₃H₂O)纯化残余物，得到标题化合物(240mg，1.1524mmol，96.912％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.668min,MS(M/Z)209.1(M+H⁺)。

1-环戊基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-环戊基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.4800mmol)在THF(0.80mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.08mL，1.44mmol)。在25℃搅拌反应混合物3.5小时。用DCM(3mL×2)洗涤水相并用1N HCl酸化至pH＝2。冻干残余水溶液，得到标题化合物(150mg，粗产物)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δppm 8.73(s,1H),7.90(s,1H),4.75-4.70(m,1H),2.25-2.10(m,2H),1.90-1.60(m,6H)。

(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-环戊基-1H-咪唑-4-甲酸(60.38mg，0.2800mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物中添加HATU(137.86mg，0.3600mmol)、DIPEA(0.18mL，1.11mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.2800mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取。分离合并的有机层，用盐水(8mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(EA/MeOH＝10/1)、随后制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油并冻干，得到标题化合物(11mg，0.0321mmol，4.6614％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),4.66-4.51(m,2H),3.93(br d,J＝12.3Hz,1H),3.81(br d,J＝6.5Hz,1H),3.47(br d,J＝11.8Hz,1H),2.65(s,2H),2.19-2.03(m,3H),1.99(br d,J＝6.0Hz,1H),1.79(br s,4H),1.64(br s,2H),1.25(s,7H)

实施例8(1-环己基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(200mg，1.19mmol)和环己胺(0.68mL，5.95mmol)的混合物在50℃加热16小时。真空浓缩混合物。通过快速柱(0至100％EA/PE，0.5％NH₃H₂O)纯化残余物，得到标题化合物(280mg，1.2597mmol，105.93％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.719min,MS(m/z)223.1(M+H⁺)。

1-环己基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-环己基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(110mg，0.4900mmol)在THF(0.80mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.09mL，1.48mmol)，随后在25℃搅拌5小时。TLC(100％EA)显示新样点(Rf＝0)，反应物完全耗尽。用DCM(3mL×2)洗涤水相并用1N HCl酸化至pH＝2。冻干残余水溶液，得到标题化合物(190mg，粗产物)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 9.05(s,1H),8.30(s,1H),4.36-4.30(m,1H),2.20-2.17(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.80-1.73(m,3H),1.60-1.40(m,2H),1.40-1.25(m,1H)。

(1-环己基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-环己基-1H-咪唑-4-甲酸(64.27mg，0.2800mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物中添加HATU(106.05mg，0.2800mmol)、DIPEA(0.18mL，1.11mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.2800mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取。分离合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(EA/MeOH＝10/1)纯化粗品油，随后冻干，得到标题化合物(9.5mg，0.0267mmol，9.6077％产率)，为白色粉末。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.77(d,J＝5.5Hz,2H),4.58(br d,J＝12.0Hz,1H),4.14-4.02(m,1H),3.93(br d,J＝12.0Hz,1H),3.80(br d,J＝8.5Hz,1H),3.51-3.43(m,1H),2.64(s,2H),2.05(br s,1H),1.95(br d,J＝12.3Hz,3H),1.80(br d,J＝13.3Hz,2H),1.72-1.61(m,3H),1.41-1.29(m,3H),1.25(s,7H)

实施例9[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基][1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

在-78℃，向1,1,1-三氟-2-丙胺(403.4mg，3.57mmol)在2-MeTHF(3mL，1.19mmol)中的溶液中添加n-BuLi(1.43mL，3.57mmol)。在-78℃搅拌反应混合物15min。随后添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(200mg，1.19mmol)。将反应混合物升温至25℃保持0.5小时，得到黑色溶液。将反应混合物倒入EtOH(5mL)中并浓缩。通过快速柱(PE至100％EtOAc/PE)纯化粗产物。通过制备性TLC(EtOAc)纯化所获得残余物，得到标题化合物(50mg，0.2117mmol，17.802％产率)，为棕色油状物。

1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸

向1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.2100mmol)在THF(1.5mL)和H₂O(0.3mL，16.67mmol)中的溶液中添加羟基锂水合物(26.65mg，0.6400mmol)。在20℃搅拌混合物3小时，得到黑色溶液。LCMS显示起始物料(50mg，0.2100mmol)剩余。在40℃搅拌混合物12小时，得到黑色溶液。直接浓缩反应混合物。用1N HCl水溶液将所获得H₂O层酸化至pH＝5至6并冻干，得到标题化合物(30mg，0.1441mmol，68.086％产率)，为棕色固体。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基][1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

向1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸(30mg，0.1400mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(66.12mg，0.1700mmol)和DIPEA(0.12mL，0.7200mmol)。搅拌混合物30min。随后向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(36.48mg，0.1400mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(16.87mg，0.0455mmol，17.802％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:371.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.72(1H,s)7.53(1H,s)4.59-4.78(2H,m)4.19(1H,dd,J＝12.80,5.77Hz)3.95(1H,dd,J＝12.05,7.91,4.14Hz)3.63(1H,br d,J＝12.30Hz)2.65(2H,s)2.09(1H,m d,J＝3.76Hz)2.01(1H,m d,J＝6.53Hz)1.76(3H,d,J＝7.28Hz)1.44-1.50(1H,m)1.38(6H,s)

实施例10[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

(R)-2-甲基-N-[(1E)-2-甲基亚丙基]-2-丙烷亚磺酰胺

在20℃，向(R)-t-BuS(O)NH₂(8403.83mg，69.34mmol)在THF(36.369mL)中的溶液中添加2-甲基丙醛(6.3mL，69.34mmol)和Ti(OEt)₄(21.57mL，104.01mmol)。在60℃搅拌所得混合物0.5小时，得到黄色溶液。逐滴添加H₂O(3mL)且在20℃将其搅拌5min，随后经由硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到标题化合物(8330mg，47.521mmol，68.535％产率)，为白色固体。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.825min,MS(m/z)176.2(M+H⁺)。

(R)-2-甲基-N-[(2S)-3-甲基-2-丁基]-2-丙烷亚磺酰胺

向冷却至-40℃的(R)-2-甲基-N-[(1E)-2-甲基亚丙基]-2-丙烷亚磺酰胺(2500mg，14.26mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液逐滴添加MeMgBr(5.7mL，17.11mmol)。在-40℃搅拌反应混合物3小时并历时13小时缓慢地升温直至20℃。TLC(DCM/EA＝6/1，RF＝0.3)显示两个新样点。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(2200mg，11.498mmol，80.623％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.35-3.10(m,1H),2.90-2.75(m,1H),1.80-1.60(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.20(s,9H),0.886(d,J＝6.8Hz,3H),0.871(d,J＝6.8Hz,H)。

(2S)-3-甲基-2-丁胺

将(R)-2-甲基-N-[(2S)-3-甲基-2-丁基]-2-丙烷亚磺酰胺(2200mg，11.5mmol)在HCl/MeOH(10mL，40mmol)中的溶液在20℃搅拌4小时，得到无色溶液。真空蒸发反应混合物，得到白色固体。其用甲苯/PE＝1/6研磨，得到标题化合物(1350mg，10.921mmol)，为白色固体。

1-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向5mL微波小瓶添加(2S)-3-甲基-2-丁胺(500mg，4.04mmol)、(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(680.27mg，4.04mmol)、1-丁醇(3mL)和Et₃N(0.84mL，6.07mmol)。在130℃用微波辐射反应混合物1小时，得到棕色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/2)纯化粗品，得到标题化合物(161mg，0.7657mmol，18.931％产率)，为棕色油状物。

LC-MS方法1 0.691min,MS(m/z)211.2(M+H⁺)。

1-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(150.0mg，0.7600mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加LiOH·H₂O(48.11mg，1.15mmol)的溶液。在20℃搅拌反应混合物4小时，得到黄色溶液。添加H₂O(10mL)并用EtOAc(10mL×2)对其进行萃取。用1M HCl水溶液将H₂O相调整为5并冻干，得到标题化合物(110mg，0.6037mmol，78.98％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1 0.306min,MS(m/z)183.0(M+H⁺)。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(2S)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸(100mg，0.5500mmol)和HATU(251.76mg，0.6600mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.47mL，2.74mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(138.94mg，0.5500mmol)并在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品并冻干，得到标题化合物(108.71mg，0.3156mmol，57.509％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:345.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝1.00Hz,1H),7.40(d,J＝1.25Hz,1H),4.76(br d,J＝12.05Hz,1H),4.18(d,J＝12.55Hz,1H),3.94(br dd,J＝4.02,11.80Hz,1H),3.84(quin,J＝7.09Hz,1H),3.61(dd,J＝4.27,12.55Hz,1H),2.64(s,2H),2.07(br dd,J＝3.51,7.28Hz,1H),1.95-1.99(m,1H),1.87-1.94(m,1H),1.47(d,J＝6.78Hz,4H),1.36(s,6H),0.96(d,J＝6.78Hz,3H),0.78(d,J＝6.53Hz,3H)

实施例11{1-[(2R)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-[(2R)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(300mg，1.78mmol)和(2R)-2-丁胺(0.54mL，5.35mmol)的混合物在50℃搅拌16小时，得到棕色混合物。TLC(PE:EA＝1:1)显示检测到新样点(Rf＝0.2)。浓缩混合物，得到残余物。通过快速柱(PE:EA＝1:0至1:4)纯化残余物，得到标题化合物(240mg，1.2229mmol，68.562％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1 0.586min,MS(m/z)196.9(M+H⁺)。

1-[(2R)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2R)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(240mg，1.22mmol)在THF(3mL)和H₂O(1.5mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.11mL，1.83mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示大部分起始物料耗尽。反应混合物用H₂O(15mL)稀释并用EtOAc(8mL×5)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝4。真空干燥所得水相，得到标题化合物(200mg，1.1891mmol，97.236％产率)(粗品)，为黄色油状物。

{1-[(2R)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢- 1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(70mg，0.3900mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加1-[(2R)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸(65.32mg，0.3900mmol)、DIPEA(0.26mL，1.55mmol)和HATU(178.16mg，0.4700mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(4.09mg，0.0108mmol，2.7864％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:331.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(br s,1H),8.19(br s,1H),4.31-4.44(m,1H),4.15(br d,J＝11.3Hz,1H),3.96(br d,J＝12.8Hz,1H),3.90(br d,J＝9.0Hz,1H),3.50-3.65(m,1H),2.65(s,2H),2.16(br d,J＝3.3Hz,1H),2.07(br d,J＝3.5Hz,1H),1.82(quin,J＝7.2Hz,2H),1.55(t,J＝3.4Hz,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(s,6H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)

实施例12{1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(300mg，1.78mmol)和(S)-丁烷-2-胺(0.54mL，5.35mmol)的混合物在50℃搅拌12小时，得到棕色混合物。TLC(PE:EA＝1:1)显示检测到新样点(Rf＝0.2)。浓缩混合物，得到残余物。通过快速柱(PE:EA＝1:0至1:4)纯化残余物，得到标题化合物(160mg，0.8153mmol，45.708％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.580min,MS(m/z)196.1(M+H⁺)。

1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.8200mmol)在THF(4mL)和H₂O(2mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.07mL，1.22mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。反应混合物用H₂O(15mL)稀释并用EtOAc(8mL×5)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝4。真空干燥所得水相，得到标题化合物(150mg，0.8918mmol，109.39％产率)(粗品)，为黄色固体。

{1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢- 1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(70mg，0.3900mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加1-[(2S)-丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸(65.32mg，0.3900mmol)、DIPEA(0.26mL，1.55mmol)和HATU(178.16mg，0.4700mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料耗尽。过滤反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化滤液。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(34.59mg，0.1002mmol，25.797％产率)，为白色固体。

LC-MS方法2 1.516min,MS(m/z)331.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.64(s,1H),7.44(s,1H),4.76(br d,J＝12.0Hz,1H),4.19(br d,J＝12.5Hz,1H),4.02-4.10(m,1H),3.95(br d,J＝7.8Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),2.64(s,2H),2.08(br s,1H),1.93-2.01(m,1H),1.93-2.01(m,1H),1.74-1.84(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(br s,1H),1.37(s,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)

实施例13[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

(R)-2-甲基-N-[(2E)-1,3-二甲基亚丁基]-2-丙烷亚磺酰胺

向4-甲基-2-戊酮(1.25mL，9.98mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1210.06mg，9.98mmol)和Ti(OEt)₄(3414.54mg，14.98mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时，得到无色混合物。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物。将混合物添加至H₂O(10mL)并搅拌1min，得到黄色悬浮液。过滤悬浮液。滤液用H₂O(20mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(900mg，4.4261mmol，44.332％产率)，为无色油状物。

LC-MS方法1 0.778min,MS(m/z)204.0(M+H⁺)。

(R)-2-甲基-N-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-2-丙烷亚磺酰胺

在0℃，向(R)-2-甲基-N-[(2E)-1,3-二甲基亚丁基]-2-丙烷亚磺酰胺(900mg，4.43mmol)在THF(9mL)中的混合物中添加L-selectride(13.28mL，13.28mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时，得到无色混合物。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示检测到一个新样点(Rf＝0.2)。通过H₂O(3mL)淬灭反应。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化残余物，得到标题化合物(260mg，1.026mmol，45.252％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.50-3.30(m,1H),2.81(d,J＝8.0Hz,1H),1.80-1.60(m,1H),1.60-1.30(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.21(s,9H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H)。

(2S)-4-甲基-2-戊胺盐酸盐

将(R)-2-甲基-N-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-2-丙烷亚磺酰胺(610mg，2.97mmol)在MeOH/HCl(10mL，2.97mmol)中的溶液在25℃搅拌2小时，得到无色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。用PE(20mL)研磨残余物并真空干燥，得到标题化合物(240mg，1.7436mmol，58.698％产率)，为白色固体。

1-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2S)-4-甲基-2-戊胺盐酸盐(240mg，1.74mmol)在1-丁醇(2.5mL)中的混合物中添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(293.25mg，1.74mmol)和Et₃N(0.34mL，2.62mmol)。用微波***在130℃搅拌反应混合物1小时，得到棕色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示检测到一个新样点(Rf＝0.2)。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(PE:EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(60mg，0.2675mmol，15.342％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.681min,MS(m/z)225.0(M+H⁺)。

1-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.2700mmol)在THF(1.5mL)和H₂O(0.50mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.02mL，0.4000mmol)。在40℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(3mL×2)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝5并冻干，得到标题化合物(50mg，0.2548mmol，95.244％产率)，为黄色固体。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(2S)-4-甲基戊烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸(50mg，0.2500mmol)在吡啶(2.5mL)中的混合物中添加EDCI(58.61mg，0.3100mmol)。在25℃搅拌混合物10min，然后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(55.21mg，0.2500mmol)。在25℃搅拌混合物16小时，得到黄色混合物。LCMS显示起始物料完全耗尽。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(16.26mg，0.0449mmol，17.643％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:359.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.64(s,1H),7.46(s,1H),4.76(br d,J＝12.0Hz,1H),4.13-4.33(m,2H),3.95(dd,J＝12.0,3.8Hz,1H),3.62(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),2.64(s,2H),2.08(br d,J＝3.5Hz,1H),1.98(br d,J＝3.5Hz,1H),1.68-1.78(m,1H),1.50-1.57(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,4H),1.38(s,6H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)

实施例14(1-((S)-1-环丙基乙基)-1H-咪唑-4-基)((1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮

1-[(1S)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向圆底烧瓶中装入(S)-1-环丙基乙胺盐酸盐(903.81mg，7.43mmol)、Et₃N(1.57mL，11.15mmol)、(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(250mg，1.49mmol)和1-丁醇(0.50mL)。在70℃搅拌所得混合物36小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入H₂O(30mL)中并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到黄色油状物。通过快速柱(PE至100％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(100mg，0.4802mmol，32.304％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.652min,MS(m/z)209.2(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.7200mmol)在H₂O(0.50mL)、THF(0.50mL)和MeOH(0.50mL)中的溶液中添加羟基锂水合物(60.44mg，1.44mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到白色悬浮液。将反应混合物倒入H₂O中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到标题化合物(150mg，粗产物)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.227min,MS(m/z)180.9(M+H⁺)。

(1-((S)-1-环丙基乙基)-1H-咪唑-4-基)((1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮

在20℃，向1-[(1S)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(70mg，0.3900mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(193.06mg，0.5000mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.33mL，1.94mmol)并保持30min。添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(98.35mg，0.3900mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，并用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(FA)纯化残余物，得到标题化合物(10.65mg，0.0311mmol，8.0061％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:343.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.70(s,1H),7.64(s,1H),4.63(br d,J＝10.0Hz,1H),4.19(br d,J＝12.5Hz,1H),3.95(br dd,J＝3.4,11.2Hz,1H),3.63(br d,J＝11.5Hz,1H),3.48-3.43(m,1H),2.64(s,2H),2.08(br s,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(t,J＝3.4Hz,1H),1.36(s,6H),1.19-1.13(m,1H),0.75-0.61(m,2H),0.36(q,J＝4.9Hz,2H)

实施例15{1-[(1R)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-[(1R)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

在20℃，向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(500mg，2.97mmol)在1-丁醇(1mL)中的溶液中添加(1R)-1-环丙基乙胺(253.14mg，2.97mmol)。在130℃用微波辐射反应混合物40min，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，并用EtOAc(50mL×4)萃取。用饱和盐水溶液(50mL×2)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱(PE至PE:EtOAc＝1:1)纯化粗产物，得到标题化合物(190mg，0.9123mmol，30.689％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.608min,MS(m/z)209.0(M+H⁺)。

1-[(1R)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

在20℃，向1-[(1R)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.9100mmol)在H₂O(1.9mL)、THF(1.9mL)和MeOH(1.9mL)中的溶液中添加羟基锂水合物(76.56mg，1.82mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时，得到白色悬浮液。将反应混合物倒入H₂O中并用EtOAc(20mL×4)萃取。用饱和盐水溶液(20mL×2)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(180mg，0.9989mmol，109.49％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.214min,MS(m/z)180.0(M+H⁺)。

{1-[(1R)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

在20℃，向1-[(1R)-1-环丙基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(70mg，0.3900mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(193.06mg，0.5000mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.33mL，1.94mmol)。搅拌反应混合物30min。添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(98.35mg，0.3900mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，并用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层用饱和盐水溶液(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(FA)纯化残余物，得到标题化合物(14.08mg，0.0411mmol，10.585％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:343.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(s,1H),4.65(br d,J＝11.5Hz,1H),4.19(br d,J＝12.3Hz,1H),3.94(br dd,J＝3.8,11.8Hz,1H),3.62(br dd,J＝4.1,12.4Hz,1H),3.45(dd,J＝6.8,8.8Hz,1H),2.64(s,2H),2.11-2.05(m,2H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(t,J＝3.4Hz,1H),1.36(s,6H),1.19-1.13(m,1H),0.77-0.70(m,1H),0.65-0.60(m,1H),0.36(q,J＝5.4Hz,2H)

实施例16(1-((S)-1-环丁基乙基)-1H-咪唑-4-基)((1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮

(R)-N-[(E)-环丁基亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

向环丁烷甲醛(1.07mL，11.89mmol)在THF(15mL)中的混合物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.44g，11.89mmol)和Ti(OEt)₄(4065.62mg，17.83mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝10:1)显示起始物料完全耗尽，检测到的一个新样点为(Rf＝0.2)。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物。将混合物添加至H₂O(10mL)并搅拌1min，得到白色悬浮液。过滤悬浮液。滤液用H₂O(20mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.77g,9.4501mmol，79.494％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.45-3.30(m,1H),2.35-2.10(m,4H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.20(s,9H)。

(R)-N-[(1S)-1-环丁基乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

在-40℃，向(R)-N-[(E)-环丁基亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.5g，2.67mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加(甲基)氯化镁(2.67mL，8.01mmol)。在-40℃搅拌反应混合物2小时，得到黄色混合物。TLC(DCM:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽，检测到一个新样点(Rf＝0.3)。用NH₄Cl(eq.，25mL)淬灭反应混合物并随后用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过快速柱(DCM至20％EtOAc/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(360mg，1.7704mmol，66.32％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.35-3.15(m,1H),2.84(d,J＝8.0Hz,1H),2.40-2.20(m,1H),2.10-1.90(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.60(m,4H),1.20(s,9H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。

(1S)-1-环丁基乙胺盐酸盐

将(R)-N-[(1S)-1-环丁基乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(360mg，1.77mmol)在MeOH/HCl(0.44mL，1.77mmol)中的溶液在25℃搅拌2小时，得到无色混合物。TLC(DCM:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(330mg，2.4329mmol，137.42％产率)，为黄色固体。

1-[(1S)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(1S)-1-环丁基乙胺盐酸盐(240mg，1.77mmol)在1-丁醇(2mL)中的混合物中添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(297.59mg，1.77mmol)和Et₃N(0.37mL，2.65mmol)。在130℃使用MW搅拌反应混合物1小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料完全耗尽。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示检测到一个新样点(Rf＝0.2)。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物(36mg，0.1620mmol，9.1533％产率)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.61(s,1H),7.50(s,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),4.15-4.00(m,1H),2.70-2.50(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.60(m,5H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)。

1-[(1S)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(36mg，0.1600mmol)在THF(1.5mL)和H₂O(0.50mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.01mL，0.2400mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽。反应混合物用H₂O(4mL)稀释并用EtOAc(2mL×2)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝4并冻干，得到标题化合物(31mg，0.1596mmol，98.547％产率)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.91(s,1H),7.84(s,1H),4.40-4.20(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.95-1.60(m,5H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。

(1-((S)-1-环丁基乙基)-1H-咪唑-4-基)((1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮

向1-[(1S)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(30mg，0.1500mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(70.86mg，0.1900mmol)和DIPEA(99.81mg，0.7700mmol)。搅拌混合物10min。随后向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(39.1mg，0.1500mmol)。在25℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(25.52mg，0.0716mmol，46.352％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1:357.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.61(1H,d,J＝1.25Hz),7.42(1H,d,J＝1.25Hz),4.76(1H,d,J＝12.05Hz),4.19(1H,d,J＝12.55Hz),3.99-4.08(1H,m),3.94(1H,dd,J＝12.17,4.14Hz),3.61(1H,dd,J＝12.55,4.27Hz),2.64(2H,s),2.53-2.63(1H,m),2.05-2.18(2H,m),1.94-2.01(1H,m),1.85-1.94(2H,m),1.67-1.84(3H,m),1.46(1H,br s),1.36-1.41(9H,m)

实施例17{1-[(1R)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

1-[(1R)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(100mg，0.5900mmol)在Et₃N(0.58mL，4.46mmol)中的溶液中添加(1R)-1-环丁基乙胺盐酸盐(241.94mg，1.78mmol)于1-丁醇(0.30mL)中的混合物。在70℃搅拌所得混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示检测到一个新样点(Rf＝0.3)。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(PE:EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(25mg，0.1125mmol，18.916％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.667min,MS(m/z)222.9(M+H⁺)。

1-[(1R)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1R)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(25mg，0.1100mmol)在THF(0.75mL)和H₂O(0.25mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.01mL，0.1700mmol)。在40℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽。反应混合物用H₂O(6mL)稀释并浓缩以除去大部分THF。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝5并冻干，得到标题化合物(21mg，0.1081mmol，96.131％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.414min,MS(m/z)194.9(M+H⁺)。

{1-[(1R)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-[(1R)-1-环丁基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(21mg，0.1100mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物中添加HATU(49.6mg，0.1300mmol)和DIPEA(0.09mL，0.5400mmol)。在50℃搅拌混合物30min，然后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(29.23mg，0.1600mmol)。在25℃搅拌混合物16小时，得到黄色混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(1.64mg，0.0046mmol，4.2553％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:357.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.73(s,1H),7.68(s,1H),4.42(br d,J＝11.3Hz,1H),4.18-4.29(m,1H),4.11(br d,J＝12.8Hz,1H),3.94(br dd,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.60(br dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.73(s,2H),2.62-2.71(m,1H),2.10-2.20(m,2H),2.03-2.10(m,1H),1.78-1.94(m,4H),1.72(br t,J＝8.5Hz,1H),1.49(t,J＝3.4Hz,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(s,6H),0.89(br d,J＝9.8Hz,1H)

实施例18(1-((S)-1-环戊基乙基)-1H-咪唑-4-基)((1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮

(1-((S)-1-环戊基乙基)-1H-咪唑-4-基)((1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮

向1-[(1S)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(50mg，0.2400mmol，用实施例19中所描述的相同方案使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备)于DMF(5mL)中的溶液添加HATU(137.68mg，0.3600mmol)和Et₃N(0.12mL，0.9600mmol)。在25℃搅拌混合物30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(43.28mg，0.2400mmol)。在25℃搅拌所得混合物3小时，得到棕色溶液。真空浓缩反应混合物以除去大部分DMF。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物并冻干，得到标题化合物(70mg，0.1889mmol，78.697％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:371.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.44(d,J＝0.9Hz,1H),4.76(br d,J＝11.9Hz,1H),4.19(br d,J＝12.6Hz,1H),3.95(br dd,J＝3.9,11.9Hz,1H),3.87(qd,J＝6.8,9.5Hz,1H),3.62(br dd,J＝4.1,12.5Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),2.64(s,2H),2.20-2.04(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.88(dtd,J＝3.9,7.6,11.7Hz,1H),1.64-1.55(m,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H),1.38(s,6H),1.23(qd,J＝8.8,12.6Hz,1H),1.14-1.01(m,1H)

实施例19{1-[(1R)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(S)-N-[(E)-环戊基亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

向环戊基甲醛在THF(20mL)中的混合物中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.47g，20.38mmol)和乙醇钛(IV)(6.97g，30.57mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。用EtOAc(60mL)稀释反应混合物。将混合物添加至H₂O(10mL)并搅拌1min，得到白色悬浮液。过滤悬浮液。滤液用H₂O(30mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.6g，粗品)，为黄色液体。

LC-MS方法1:0.833min,MS(m/z):201.9(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.92(t,d＝4.8Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.75-1.50(m,5H),1.15(s,9H)。

(S)-N-[(1R)-1-环戊基乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

在-40℃于N₂下向(S)-N-[(E)-环戊基亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在THF(20mL)中的混合物中滴加MeMgCl(742.96mg，9.93mmol，3.31mL)持续10min。在20℃搅拌悬浮液16小时。用NH₄Cl(15mL)稀释残余物，用EtOAc(30mL×4)萃取，用饱和NaCl(30mL×2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化溶液，得到标题化合物(595mg，粗品)，为黄色液体。

LC-MS方法1:0.827min,MS(m/z):218(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.20-3.05(m,1H),2.82(brd,J＝8.4Hz,1H),1.90-1.40(m,8H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,9H)。

(1R)-1-环戊基乙胺盐酸盐

向(S)-N-[(1R)-1-环戊基乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺的混合物添加MeOH/HCl(5mL)。在25℃搅拌悬浮液1小时。真空浓缩残余物，得到标题化合物(257mg，粗品)，为黄色固体。

1-[(1R)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(1R)-1-环戊基乙胺盐酸盐(52.0mg，0.35mmol)的混合物添加1-丁醇(0.5mL)。随后向溶液中添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(58.44mg，0.35mmol)和Et₃N(52.64mg，0.52mmol，0.07mL)。悬浮液在微波反应器中反应(时间：1小时，温度：130℃)。真空浓缩残余物，得到标题化合物(77mg，粗品)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:0.690min,MS(m/z):237.0(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.57(s,1H),7.43(s,1H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),3.80-3.70(m,1H),(q,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.40(m,8H),1.42(d,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。

1-[(1R)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1R)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在H₂O(0.5mL)和THF(1.5mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(20.5mg，0.49mmol，1.5eq)。在20℃搅拌悬浮液2小时。用H₂O(1mL)稀释残余物，用EtOAc(5mL×4)萃取。用1N HCl水溶液将所获得H₂O层酸化至pH＝5。浓缩合并的有机层并随后冻干，得到标题化合物(39mg，粗品)，为黄色固体。

LC-MS方法1:0.571min,MS(m/z):209(M+H⁺)。

{1-[(1R)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-基}[(1R,5S,6R)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-[(1R)-1-环戊基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(30.0mg，0.14mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物中添加EDCI(27.6mg，0.14mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(26.0mg，0.14mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。用H₂O(10mL)淬灭反应混合物。残余物用EtOAc(20mL×3)稀释，用饱和NaCl(5mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性HPLC(NH₃)纯化溶液并冻干，得到标题化合物(1.88mg，3.5％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:3.486min,MS(m/z):371.3(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.58(d,J＝1.25Hz,1H),7.36(s,1H),4.70(br d,J＝12.30Hz,1H),4.12(d,J＝12.30Hz,1H),3.87(br d,J＝12.30Hz,1H),3.79(dd,J＝9.41,6.65Hz,1H),3.54(br d,J＝8.53Hz,1H),2.57(s,2H),1.80-2.10(m,4H),1.51-1.60(m,2H),1.41(br d,J＝6.78Hz,9H),1.30(s,7H),1.18(s,7H)。

实施例20[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

(R)-2-甲基-N-[(E)-四氢-2H-吡喃-4-基亚甲基]-2-丙烷亚磺酰胺

向100mL圆底烧瓶装入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(5000mg，43.81mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5309.27mg，43.81mmol)、Ti(OEt)₄(13.5mL，65.71mmol)和THF(25mL)。在60℃于N₂保护下加热反应混合物30min，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝3/1，Rf＝0.4)显示检测到新样点。逐滴添加H₂O(3mL)并在20℃将其搅拌5min，随后经由硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物(8700mg，40.031mmol，91.383％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.745min,MS(m/z)218.1(M+H⁺)。

(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-2-丙烷亚磺酰胺

将装有(R)-2-甲基-N-[(E)-四氢-2H-吡喃-4-基亚甲基]-2-丙烷亚磺酰胺(3000mg，13.8mmol)和THF(30mL)的圆底烧瓶冷却至-48℃，向混合物逐滴添加MeMgBr(5.06mL，15.18mmol)。在此温度搅拌反应混合物2小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(DCM/EA＝3/1至1/1)纯化粗品，得到标题化合物(1700mg，7.2846mmol，52.772％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.05-3.95(m,2H),3.40(dt,J＝4.0,1.6Hz,2H),3.25-3.10(m,1H),2.90(d,J＝7.6Hz,1H),1.85-1.75(m,1H),1.70-1.20(m,4H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(s,9H)。

(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺盐酸盐

向100ml圆底烧瓶装入(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-2-丙烷亚磺酰胺(1700mg，7.28mmol)和HCl/MeOH(10mL，7.28mmol)。在25℃搅拌反应混合物3小时，得到无色油状物。真空蒸发，得到标题化合物(1250mg，7.5456mmol，103.58％产率)，为无色油状物。

1-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向微波管装入(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(400.29mg，2.38mmol)、(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺盐酸盐(394.27mg，2.38mmol)、三乙胺(0.5mL，3.57mmol)和1-丁醇(0.6004mL)。在130℃用微波将其辐射1小时，得到棕色溶液。添加H₂O(15mL)并用EtOAc(15mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/1至0/1)纯化粗品，得到标题化合物(135mg，0.5351mmol，22.481％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.638,MS(m/z)253.2(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向100mL圆底烧瓶装入1-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(130mg，0.5200mmol)、羟基锂水合物(43.24mg，1.03mmol)和THF(3mL)。在20℃搅拌3小时，得到黄色溶液。添加H₂O(15mL)并用EtOAc(15mL×2)对其进行萃取。冻干水相，得到标题化合物(110mg，0.4905mmol，95.199％产率)，为黄色固体。其直接用于下一步骤。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(110mg，0.4900mmol)和HATU(243.77mg，0.6400mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.59mL，3.43mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(384.3mg，0.7400mmol)。继续搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(9.57mg，0.0248mmol，5.0482％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:387.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.12-1.17(m,1H)1.23(dd,J＝12.30,4.02Hz,1H)1.37(s,6H)1.46(br d,J＝3.01Hz,1H)1.50(d,J＝6.78Hz,3H)1.68(br d,J＝13.05Hz,1H)1.78(br d,J＝8.78Hz,1H)1.94-1.99(m,1H)2.04-2.11(m,1H)2.63(s,2H)3.25(td,J＝11.80,2.26Hz,1H)3.36(td,J＝11.92,2.01Hz,1H)3.61(dd,J＝12.42,3.89Hz,1H)3.81-3.88(m,1H)3.92(br t,J＝11.80Hz,2H)4.02(br dd,J＝11.54,3.76Hz,1H)4.18(br d,J＝13.05Hz,1H)4.75(dd,J＝12.05,4.27Hz,1H)7.40(s,1H)7.62(s,1H)

实施例21[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将异氰基乙酸乙酯(1.0g，8.84mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.53mL，11.49mmol)的混合物在0℃搅拌3小时。TLC(PE:EA＝3:1)显示2-异氰基乙酸乙酯(1.g，8.84mmol)(Rf＝0.6)完全耗尽且检测到新样点(Rf＝0.4)。向混合物添加(S)-1-苯乙胺(4.5mL，35.36mmol)。在50℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。TLC(PE:EA＝1:1)显示检测到新样点(Rf＝0.1)。浓缩混合物，得到残余物。通过快速柱(PE:EA＝1:0至0:1)纯化残余物，得到标题化合物(0.9300g，3.807mmol，43.06％产率)(PE:EA＝1:1,Rf＝0.1)，为棕色油状物。

LC-MS方法1 0.685min,MS(m/z)244.9(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(930mg，3.81mmol)在THF(6mL)和H₂O(3mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.33mL，5.71mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽。反应混合物用H₂O(15mL)稀释并用EtOAc(8mL×5)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝4。真空干燥所得水相，得到标题化合物(900mg，4.162mmol，109.33％产率)(粗品)，为棕色固体。

LC-MS方法1 0.539min,MS(m/z)216.9(M+H⁺)。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg，0.5500mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(143.96mg，0.6700mmol)、DIPEA(0.37mL，2.22mmol)和HATU(254.51mg，0.6700mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。TLC(DCM:MeOH＝40:1，一滴Et₃N)显示检测到一个新样点(Rf＝0.5)。反应混合物用H₂O(10mL)稀释。用EtOAc(5mL×4)萃取所得混合物。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过制备性TLC(DCM:MeOH＝40:1，1％Et₃N于溶剂中)纯化残余物，得到粗产物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(3.85mg，0.0102mmol，1.8336％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:379.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.67(br s,1H),7.48(s,1H),7.31-7.40(m,3H),7.18(br d,J＝6.5Hz,2H),5.35(q,J＝6.9Hz,1H),4.75(br d,J＝8.0Hz,1H),4.18(br d,J＝12.3Hz,1H),3.88-4.01(m,1H),3.61(br d,J＝8.8Hz,1H),2.64(s,2H),2.07(br s,1H),1.98(br s,1H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H),1.46(br s,1H),1.38(s,6H),1.26(s,1H)

实施例22 2-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙基]苯甲腈

(R)-N-[(E)-(2-溴苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

向100mL圆底烧瓶装入2-溴苯甲醛(2000mg，10.81mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1310.13mg，10.81mmol)、Ti(OEt)₄(3.33mL，16.21mmol)和THF(9.2536mL)。在60℃于N₂保护下加热反应30min，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝3/1，Rf＝0.4)显示检测到新样点。逐滴添加H₂O(3mL)并在20℃将其搅拌5min，随后经由硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3050mg，10.583mmol，97.903％产率)，为白色固体。

(R)-N-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

将装有(R)-N-[(E)-(2-溴苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3000mg，10.41mmol)和THF(25mL)的圆底烧瓶冷却至-48℃，并向混合物逐滴添加(甲基)氯化镁(4.16mL，12.49mmol)。在此温度搅拌反应混合物2小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(DCM/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(960mg，3.1553mmol，30.312％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.40-7.20(m,1H),7.20-7.10(m,1H),5.05-4.95(m,1H),3.37(d,J＝4.0Hz,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(s,9H)。

(1S)-1-(2-溴苯基)乙胺盐酸盐

将(R)-N-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(900mg，2.96mmol)在HCl/MeOH(105.31mg，2.96mmol)中的溶液在30℃搅拌16小时，得到无色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(700mg，2.95mmol，100.04％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.592min,MS(m/z)202.1(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向8mL微波小瓶装入(1S)-1-(2-溴苯基)乙胺盐酸盐(780mg，3.3mmol)、(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(554.61mg，3.3mmol)、Et₃N(0.69mL，4.95mmol)和1-丁醇(3mL)。在130℃用微波辐射反应混合物1小时，得到红棕色溶液。反应混合物用饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(DCM/EA＝10/1至6/1)纯化粗品，得到标题化合物(230mg，0.7117mmol，21.581％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.726min,MS(m/z)324.9(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向50mL圆底烧瓶装入1-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.5600mmol)、Zn(CN)₂(130.78mg，1.11mmol)、Pd₂(dba)₃(25.5mg，0.0300mmol)、P(t-Bu)₃.HBF₄(32.32mg，0.1100mmol)、Zn(14.57mg，0.2200mmol)和DMF(2mL)。在120℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(15mL)并用EtOAc(20mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(60mg，0.2228mmol，40.004％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

1-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.5600mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(46.74mg，1.11mmol)在H₂O(1.5mL，0.5600mmol)中的溶液。在20℃反应16小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(160mg，0.6632mmol，119.07％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.688min,MS(m/z)242.2(M+H⁺)。

2-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙基]苯甲腈

在20℃，向1-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(50mg，0.2100mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.18mL，1.04mmol)和HATU(118.85mg，0.3100mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(52.47mg，0.21mmol)并搅拌16小时，得到黑色悬浮液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(37.35mg，0.0926mmol)，为白色固体。

LC-MS方法1:404.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70(dd,J＝1.00,7.53Hz,1H),7.67(d,J＝1.51Hz,1H),7.56-7.63(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.20(d,J＝8.03Hz,1H),5.78(q,J＝7.03Hz,1H),4.73(dd,J＝2.89,12.17Hz,1H),4.16(d,J＝12.55Hz,1H),3.93(br d,J＝10.29Hz,1H),3.60(dd,J＝4.14,12.42Hz,1H),2.63(d,J＝2.26Hz,2H),2.07(br d,J＝3.51Hz,1H),1.95-1.99(m,1H),1.94(d,J＝7.03Hz,3H),1.45(br d,J＝3.26Hz,1H),1.36(s,6H)

实施例23 3-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙基]苯甲腈

(R)-N-[(E)-(3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

在60℃，向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4621.37mg，38.13mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加3-甲酰基苯甲腈(5000mg，38.13mmol)和四乙氧基钛(11.86mL，57.2mmol)。在60℃搅拌所得混合物0.5小时，得到黄色溶液。逐滴添加H₂O(3mL)并将其搅拌5min。随后经由硅藻土垫过滤固体并真空浓缩滤液，得到标题化合物(7630mg，32.562mmol，85.398％产率)，为白色固体。其直接用于下一步骤而没有进一步纯化。

LC-MS方法1 0.858min,MS(m/z)235.2(M+H⁺)。

(R)-N-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

在-48℃，向(R)-N-[(E)-(3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3000mg，12.8mmol)在THF(32.054mL)中的溶液中添加(甲基)氯化镁(4.69mL，14.08mmol)。在-40℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)中并用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(960mg，3.8345mmol，29.95％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.845min,MS(m/z)251.2(M+H⁺)。

3-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲腈盐酸盐

在20℃向(R)-N-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(960mg，3.83mmol)添加HCl/MeOH(10mL，3.83mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物0.5小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(643mg，粗产物)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.258min,MS(m/z)147.(M–HCl+H⁺)。

1-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向3-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲腈盐酸盐(250mg，1.49mmol)在1-丁醇(2.5mL)中的溶液中添加Et₃N(0.31mL，2.23mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(271.49mg，1.49mmol)。在130℃用微波辐射反应混合物60min，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)中，并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mLx 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到标题化合物(90mg，0.3342mmol，22.484％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.732min,MS(m/z)270.2(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

在20℃向1-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.3300mmol)的溶液中添加在THF(0.90mL)、H₂O(0.90mL)和MeOH(0.90mL)中的羟基锂水合物(28.05mg，0.6700mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入H₂O中并用EtOAc(20mL×4)萃取。浓缩水层并冻干，得到标题化合物(132mg，粗产物)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.468min,MS(m/z)241.9(M+H⁺)。

3-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙基]苯甲腈

在20℃向1-[(1S)-1-(3-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(60mg，0.2500mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液中添加HATU(123.6mg，0.3200mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.3mL，1.74mmol)。在20℃搅拌反应混合物30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(62.96mg，0.2500mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(80mL)中并用EtOAc(50mL×4)萃取。用饱和盐水溶液(50mL×2)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(FA)纯化残余物，得到标题化合物(10mg，0.0248mmol，9.9654％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:404.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.63(br d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.46(m,2H),7.44(s,1H),7.37(br d,J＝8.0Hz,1H),5.40(q,J＝6.9Hz,1H),4.73(br d,J＝12.3Hz,1H),4.17(br d,J＝12.3Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.64(s,2H),2.08(br s,1H),1.98(br d,J＝3.3Hz,1H),1.90(d,J＝7.0Hz,3H),1.46(t,J＝3.3Hz,1H),1.36(s,6H)

实施例24 4-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙基]苯甲腈

(R)-N-[(E)-(4-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

在60℃，向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4621.37mg，38.13mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加4-甲酰基苯甲腈(5000mg，38.13mmol)和四乙氧基钛(13.05g，57.2mmol)。在60℃搅拌所得混合物0.5小时，得到黄色溶液。逐滴添加H₂O(3mL)并将其搅拌5min。随后通过硅藻土垫过滤除去固体并真空浓缩滤液，得到标题化合物(8340mg，35.592mmol，93.345％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.858min,MS(m/z)234.8(M+H⁺)。

(R)-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺

在-48℃，向(R)-N-[(E)-(4-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2340mg，9.99mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加(甲基)氯化镁(4.99mL，14.98mmol)。在-40℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。用NH₄Cl淬灭混合物并用EA(30mL×3)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并随后真空浓缩。通过硅胶柱(PE至PE:EtOAc＝1:1)纯化粗产物。用EtOAc/己烷(20mL/10mL)研磨所获得固体并在空气中干燥，得到标题化合物(1310mg，5.2325mmol，52.396％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.732min,MS(m/z)250.9(M+H⁺)。

4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲腈盐酸盐

在20℃向(R)-N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1310mg，5.23mmol)添加HCl/MeOH(10mL，5.23mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物0.5小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(1g，粗产物)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.302min,MS(m/z)146.8(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(300mg，1.78mmol)在1-丁醇(3mL)中的溶液中添加Et₃N(0.38mL，2.68mmol)和4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲腈盐酸盐(300mg，1.78mmol)。在130℃用微波辐射反应混合物60min，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)中，并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水溶液(30mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(110mg，0.4085mmol，22.9％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.732min,MS(m/z)270.2(M+H⁺)。

1-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

在20℃向1-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(110mg，0.4100mmol)在THF(1.1mL)、H₂O(1.1mL)和MeOH(1.1mL)中的溶液中添加羟基锂水合物(34.28mg，0.8200mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入H₂O中并用EtOAc(20mL×4)萃取。浓缩水层并冻干，得到标题化合物(130mg，粗产物)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.443min,MS(m/z)241.9(M+H⁺)。

4-[(1S)-1-(4-{[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙基]苯甲腈

在20℃，向1-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(100mg，0.4100mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(206.01mg，0.5400mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.5mL，2.9mmol)。搅拌反应混合物30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(104.94mg，0.4100mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物14小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。通过制备性HPLC(FA)纯化粗产物，得到标题化合物(2mg，0.0050mmol，1.1958％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:404.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.66(br d,J＝8.0Hz,3H),7.51(br d,J＝9.0Hz,1H),7.23(br s,2H),5.42(br d,J＝7.0Hz,1H),4.72(br s,1H),4.17(br d,J＝12.8Hz,1H),3.93(br d,J＝12.0Hz,1H),3.61(br d,J＝14.8Hz,1H),2.63(s,2H),2.08(br s,1H),1.98(br s,1H),1.90(br d,J＝7.0Hz,3H),1.47(br s,1H),1.37(s,6H)

实施例25[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺(500mg，4.09mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(137.67mg，0.8200mmol)的混合物在50℃搅拌16小时。直接浓缩反应混合物。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝0:1)纯化残余物，得到标题化合物，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.50-5.35(m,1H),4.36(q,J＝6.8Hz,2H),1.94(d,J＝7.6Hz,3H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)。

1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.6500mmol)在THF(5mL)和H₂O(1mL，55.56mmol)中的溶液中添加LiOH·H₂O(0.11mL，1.96mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色悬浮液。LCMS显示起始物料消耗完。浓缩反应混合物。用1N HCl水溶液将所获得H₂O层酸化至pH＝5至7并冻干，得到标题化合物(130mg，0.5985mmol，91.746％产率)，为白色固体。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(130mg，0.6000mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(274.55mg，0.7200mmol)、DIPEA(0.49mL，2.99mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(108mg，0.6000mmol)。在30℃搅拌混合物3小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物且合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(48.15mg，0.1269mmol，21.202％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:380.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.60(1H,d,J＝4.63Hz),7.74(1H,br d,J＝2.38Hz),7.67(1H,td,J＝7.75,1.50Hz),7.60(1H,s),7.24(1H,dd,J＝7.44,4.82Hz),7.03(1H,d,J＝7.88Hz),5.43(1H,q,J＝7.00Hz),4.74(1H,dd,J＝12.07,3.69Hz),4.18(1H,d,J＝12.51Hz),3.90-4.01(1H,m),3.61(1H,dd,J＝12.51,4.13Hz),2.64(2H,s),2.07(1H,brd,J＝3.38Hz),1.97(1H,br dd,J＝7.13,3.50Hz),1.92(3H,d,J＝7.00Hz),1.45(1H,t,J＝3.31Hz),1.31-1.43(6H,m)

实施例26[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

4-甲基苯磺酸(1R)-1-(4-吡啶基)乙基酯

在0℃，向(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(148.11mg，6.17mmol)。在0℃搅拌混合物0.5小时。添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.29mL，1.95mmol)并在20-25℃搅拌混合物16小时。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(330mg，1.1899mmol，73.267％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.54-8.48(m,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.10(m,2H),5.54(q,J＝6.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)

1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向4-甲基苯磺酸(1R)-1-(4-吡啶基)乙基酯(280mg，1.01mmol)在DMF(11.2mL)中的溶液中添加1H-咪唑-5-甲酸甲酯(127.32mg，1.01mmol)和Cs₂CO₃(164.47mg，0.50mmol)。在40℃搅拌混合物16小时。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到标题化合物(28mg，0.1211mmol，11.993％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:232.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.64-8.60(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.05-7.01(m,2H),5.39(q,J＝7.0Hz,1H),3.95-3.84(m,3H),1.91(d,J＝7.3Hz,3H)

1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.22mmol)在THF(2mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(13.61mg，0.32mmol)。在20-25℃搅拌混合物2小时。直接浓缩反应混合物。用1N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH＝6并随后冻干，得到标题化合物(40mg，0.1841mmol，85.167％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.59-8.50(m,2H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.25(d,J＝6.3Hz,2H),5.66(q,J＝7.1Hz,1H),1.81(d,J＝7.3Hz,3H)

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(1S)-1-(4-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(20mg，0.09mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(26.48mg，0.14mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(19.95mg，0.0900mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物16小时。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(24.99mg，0.0659mmol，71.527％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:380.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.61(d,J＝5.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.51(s,1H),7.03(d,J＝5.8Hz,2H),5.36(q,J＝6.9Hz,1H),4.76(dd,J＝2.9,12.2Hz,1H),4.19(br d,J＝12.3Hz,1H),4.02-3.89(m,1H),3.62(dd,J＝4.1,12.7Hz,1H),2.64(s,2H),2.13-1.96(m,2H),1.90(d,J＝7.3Hz,3H),1.48(t,J＝3.4Hz,1H),1.38(s,6H)

实施例27[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

在25℃，向(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙胺(131.19mg，0.7800mmol)在1-丁醇(1.4mL)中的溶液中添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(100mg，0.7800mmol)和Et₃N(0.16mL，1.17mmol)。所得混合物在微波反应器中反应(时间：1小时，温度：130℃)。将反应混合物倒入H₂O(5mL)中并用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。通过制备性TLC(EA)纯化粗产物，得到标题化合物(50mg，0.1990mmol，25.507％产率)，为黄色油状物。

1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.2000mmol)在THF(3mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(41.75mg，0.9900mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。真空浓缩反应混合物以除去大部分THF。用H₂O(5mL)稀释残余物并用0.5M HCl水溶液酸化至pH＝6。随后冻干溶液，得到标题化合物，为黄色固体。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(44mg，0.2000mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(56.67mg，0.3000mmol)。在25℃于N₂下搅拌混合物10min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(42.71mg，0.2000mmol)。在25℃搅拌所得混合物2小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入H₂O(5mL)中并用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物，得到标题化合物(60mg，0.1557mmol，78.975％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:386.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.79(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),5.70(q,J＝6.9Hz,1H),4.73(dd,J＝8.8,11.9Hz,1H),4.18(br d,J＝12.3Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.61(dd,J＝4.2,12.7Hz,1H),2.64(s,2H),2.11-2.06(m,1H),2.03(d,J＝7.0Hz,3H),2.00-1.95(m,1H),1.37(s,6H)

实施例28[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

(R)-2-甲基-N-[(E)-1,3-噻唑-5-基亚甲基]-2-丙烷亚磺酰胺

向5-甲酰基噻唑(2.14mL，17.68mmol)在THF(20mL)中的混合物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2142.48mg，17.68mmol)和Ti(OEt)₄(6045.61mg，26.52mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示起始物料完全耗尽，且检测到一个新样点(Rf＝0.5)。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物。向混合物添加H₂O(10mL)并搅拌1min，得到黄色悬浮液。过滤悬浮液。滤液用H₂O(20mL×3)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.77g，17.428mmol，98.59％产率)，为黄色固体。

(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-2-丙烷亚磺酰胺

在-40℃，向(R)-2-甲基-N-[(E)-1,3-噻唑-5-基亚甲基]-2-丙烷亚磺酰胺(3.77g，17.43mmol)在THF(37mL)中的混合物中添加(甲基)氯化镁(9.88mL，29.63mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到黑棕色混合物。TLC(100％EtOAc)显示起始物料完全耗尽，且检测到一个新样点(Rf＝0.3)。用NH₄Cl(60mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(40mL×4)萃取所得混合物。合并的有机相用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过快速柱(10％EtOAc/PE至100％EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物(1.7g，7.3159mmol，41.978％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.77(s,1H),7.84(s,1H),5.00-4.60(m,1H),3.52(d,J＝3.2Hz,1H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H),1.23(s,9H)。

(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙胺

将(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-2-丙烷亚磺酰胺(500mg，2.15mmol)在MeOH/HCl(8mL，2.15mmol)中的溶液在25℃搅拌2小时，得到棕色混合物。TLC(100％EtOAc)显示起始物料完全耗尽。真空浓缩反应混合物，得到残余物。用MTBE(20mL)研磨残余物并真空干燥，得到标题化合物(504mg，3.0609mmol，142.25％产率)(粗品)，为棕色固体。

1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙胺(350mg，2.13mmol)在1-丁醇(3.5mL)中的混合物中添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(357.5mg，2.13mmol)和Et₃N(0.41mL，3.19mmol)。在130℃使用MW搅拌反应混合物1小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物(46mg，0.1830mmol，8.6116％产率)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.83(s,1H),7.81(s,1H),7.66(s,1H),7.62(s,1H),5.75-5.60(m,1H),4.37(q,J＝7.6Hz,2H),2.00(d,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H)。

1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(46mg，0.1800mmol)在THF(1.5mL)和H₂O(0.50mL)中的混合物添加LiOH·H₂O(0.02mL，0.2700mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。反应混合物用H₂O(4mL)稀释并用EtOAc(2mL×3)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝5并冻干，得到标题化合物(40mg，0.1792mmol，97.882％产率)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.06(s,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),6.05-5.95(m,1H),1.89(d,J＝6.8Hz,3H)。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(1S)-1-(1,3-噻唑-5-基)乙基]-1H-咪唑-4-甲酸(40mg，0.1800mmol)在DMF(0.8286mL)中的混合物中添加HATU(82.2mg，0.2200mmol)和DIPEA(0.15mL，0.9000mmol)。在50℃搅拌混合物30min，然后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(48.44mg，0.2700mmol)。在25℃搅拌混合物16小时，得到黄色混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(14.11mg，0.0366mmol，20.34％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:386.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.80(s,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),5.68(d,J＝7.0Hz,1H),4.71(t,J＝11.3Hz,1H),4.16(dd,J＝12.6,1.9Hz,1H),3.87-3.99(m,1H),3.60(dd,J＝12.6,4.2Hz,1H),2.63(s,2H),2.08(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),1.98(d,J＝7.0Hz,4H),1.45(br d,J＝4.0Hz,1H),1.37(s,6H)。

实施例29[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

4-甲基苯磺酸(2R)-1-苯基-2-丙基酯

向(2R)-1-苯基-2-丙醇(400mg，2.94mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Et₃N(0.45mL，3.23mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(0.44mL，2.94mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝10/1，rf＝0.3)显示新的主样点。添加H₂O(30mL)并用DCM(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/0至10/1)纯化粗品，得到标题化合物(680mg，2.3418mmol，79.731％产率)，为白色固体。

1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(300mg，2.38mmol)和4-甲基苯磺酸(2R)-1-苯基-2-丙基酯(690.78mg，2.38mmol)在DMF(4mL)中的溶液在80℃搅拌16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(DCM/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(120mg，0.4912mmol，20.649％产率)

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.61(s,1H),7.35-7.15(m,5H),6.95-6.85(m,2H),4.45-4.35(m,1H),3.88(s,3H),3.10-2.90(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)。

1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(120mg，0.4900mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加LiOH·H₂O(41.22mg，0.9800mmol)在H₂O(1mL，0.4900mmol)中的溶液。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到无色油状物。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0)显示新样点。真空蒸发反应混合物并冻干，得到标题化合物(110mg，0.4777mmol，97.252％产率)，为白色固体。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸(100mg，0.4300mmol)和HATU(199.24mg，0.5200mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.37mL，2.17mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(109.95mg，0.4300mmol)并在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(104.7mg，0.2668mmol，61.424％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:393.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(s,1H),7.21-7.26(m,3H),7.17(br s,1H),6.96(br d,J＝7.03Hz,2H),4.69(br d,J＝12.05Hz,1H),4.30-4.38(m,1H),4.18(br d,J＝10.54Hz,1H),3.86-3.95(m,1H),3.60(br dd,J＝3.89,12.42Hz,1H),2.94-3.04(m,2H),2.63(s,2H),2.06(br d,J＝3.51Hz,1H),1.97(br d,J＝3.51Hz,1H),1.54(d,J＝6.78Hz,3H),1.46(br d,J＝11.29Hz,1H),1.37(s,6H)

实施例30[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

(R)-2-甲基-N-[(1E)-1-甲基-3-苯基亚丙基]-2-丙烷亚磺酰胺

向4-苯基-2-丁酮(1.01mL，6.75mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(817.81mg，6.75mmol)和Ti(OEt)₄(2307.69mg，10.12mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物。将混合物添加至H₂O(10mL)并搅拌1min，得到黄色悬浮液。过滤悬浮液。用H₂O(20mL×3)洗涤滤液，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化残余物，得到标题化合物(570mg，2.2674mmol，33.603％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.823min,MS(m/z)252(M+H⁺)。

(R)-2-甲基-N-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-2-丙烷亚磺酰胺

在0℃，向(R)-2-甲基-N-[(1E)-1-甲基-3-苯基亚丙基]-2-丙烷亚磺酰胺(570mg，2.27mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加L-selectride(6.8mL，6.8mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到无色混合物。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示检测到一个新样点(Rf＝0.3)。用H₂O(3mL)淬灭反应混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化残余物，得到标题化合物(260mg，1.026mmol，45.252％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.40-7.25(m,2H),7.25-7.10(m,3H),3.41(qn,J＝6.8Hz,1H),2.93(d,J＝7.2Hz,1H),2.80-2.55(m,2H),1.95-1.75(m,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(s,9H)。

(2S)-4-苯基-2-丁胺

将(R)-2-甲基-N-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-2-丙烷亚磺酰胺(260mg，1.03mmol)在MeOH/HCl(5mL，1.03mmol)中的溶液在25℃搅拌1小时，得到黄色混合物。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(190mg，1.0232mmol，99.724％产率)(粗品)，为黄色固体。

1-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2S)-4-苯基-2-丁胺(190mg，1.02mmol)在1-丁醇(2mL)中的混合物中添加(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(172.09mg，1.02mmol)和Et₃N(0.2mL，1.53mmol)。反应混合物在微波***中在130℃加热1小时，得到棕色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示检测到一个新样点(Rf＝0.2)。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，0.1469mmol，14.354％产率)，为棕色油状物。

LC-MS方法1 0.718min,MS(m/z)273(M+H⁺)。

1-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(40mg，0.1500mmol)在THF(1.5mL)和H₂O(0.50mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.01mL，0.2200mmol)。在40℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示起始物料完全耗尽。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(3mL×2)萃取。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH＝5并冻干，得到标题化合物(30mg，0.1228mmol，83.612％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.677min,MS(m/z)245(M+H⁺)。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(2S)-4-苯基丁烷-2-基]1H-咪唑-4-甲酸(30mg，0.1200mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物中添加EDCI(28.25mg，0.1500mmol)。在25℃搅拌混合物10min，然后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(26.61mg，0.1200mmol)。在25℃搅拌混合物16小时，得到黄色混合物。LCMS显示起始物料完全耗尽。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(16.26mg，0.0449mmol，17.643％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:407.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.68(s,1H),7.43(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.19-7.24(m,1H),7.12(s,1H),7.10(s,1H),4.78(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),4.21(br d,J＝12.5Hz,1H),4.04-4.15(m,1H),3.97(br d,J＝11.5Hz,1H),3.63(dd,J＝12.4,3.9Hz,1H),2.65(s,2H),2.39-2.60(m,2H),2.05-2.19(m,3H),1.99(br d,J＝3.5Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.46-1.49(m,1H),1.38(s,6H)

实施例31[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]{1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向苯酚(0.51mL，5.84mmol)、[(2S)-1-羟基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1024.08mg，5.84mmol)、PPh₃(2299.32mg，8.77mmol)在甲苯(12mL)中的溶液缓慢添加DIAD(1.73mL，8.77mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝10/1，Rf＝0.8)显示新样点。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(600mg，2.3874mmol，40.85％产率)，为白色固体。

(2S)-1-苯氧基-2-丙胺盐酸盐

向[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1100mg，4.38mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL，20mmol)，并在20℃搅拌反应混合物3小时，得到无色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(800mg，4.2628mmol，97.393％产率)，为黄色固体。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.498min,MS(m/z)151.8(M+H⁺)。

1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向5mL MW小瓶添加(2S)-1-苯氧基-2-丙胺盐酸盐(1100mg，5.86mmol)、(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(985.82mg，5.86mmol)、1-丁醇(3mL)和Et₃N(1.22mL，8.79mmol)。在130℃用微波辐射反应混合物1小时，得到棕色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。用饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)稀释反应混合物。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至1/1)纯化粗品，得到标题化合物(310mg，1.1301mmol，19.28％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.765min,MS(m/z)275.2(M+H⁺)。

1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸

向1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(310mg，1.13mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液添加LiOH·H₂O(61.64mg，1.47mmol)在H₂O中的溶液。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL)对其进行萃取。随后通过1M HCl水溶液酸化水层并冻干，得到标题化合物(240mg，0.9746mmol，86.241％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.645min,MS(m/z)247.2(M+H⁺)。

[(1R,5S,6S)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]{1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲酮

向1-[(2S)-1-苯氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酸(130mg，0.5300mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.45mL，2.64mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(300.9mg，0.7900mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(114.4mg，0.5300mmol)，得到棕色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(51.22mg，0.1254mmol，23.752％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:409.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.33(s,6H)1.47(br s,1H)1.64(d,J＝7.03Hz,3H)2.00-2.15(m,2H)2.72(s,2H)3.53-3.67(m,1H)3.92(br d,J＝8.53Hz,1H)4.10(br d,J＝12.30Hz,1H)4.15-4.28(m,2H)4.37(br d,J＝10.79Hz,1H)4.75(br dd,J＝11.04,6.78Hz,1H)6.88(br d,J＝8.03Hz,2H)6.92(br t,J＝7.53Hz,1H)7.24(br t,J＝7.65Hz,2H)7.82(br d,J＝6.78Hz,2H)

实施例32[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基][1-(戊烷-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

1-(戊烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

将戊烷-3-胺(1.73mL，14.86mmol)和(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(500mg，2.97mmol)的混合物在80℃搅拌16小时。通过快速柱(PE:EA＝2:1)纯化粗产物，得到标题化合物(500mg，2.3779mmol，79.988％产率)，为棕色油状物。

1-(戊烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸

向1-(戊烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在THF(15mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(0.41mL，7.13mmol)。在40℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。真空浓缩反应混合物以除去大部分THF。用H₂O(5mL)稀释残余物并用0.5M HCl水溶液酸化至pH＝6。随后冻干溶液，得到标题化合物，为黄色固体。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基][1-(戊烷-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

向1-(戊烷-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(50mg，0.2700mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(157.35mg，0.4100mmol)和Et₃N(0.14mL，1.1mmol)，并在25℃搅拌反应混合物15min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(49.46mg，0.2700mmol)。在25℃搅拌所得混合物2小时，得到棕色溶液，并随后真空浓缩以除去大部分DMF，得到粗产物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。

LC-MS方法1:345.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),4.80(d,J＝12.0Hz,1H),4.20(d,J＝12.5Hz,1H),3.95(dd,J＝4.0,11.8Hz,1H),3.74(tt,J＝4.8,9.5Hz,1H),3.62(dd,J＝4.3,12.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.13-2.05(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.48(t,J＝3.4Hz,1H),1.38(s,6H),0.82(t,J＝7.3Hz,6H)

实施例33[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(469.02mg，2.79mmol)在1-丁醇(5.5mL)中的溶液中添加1-甲基环丙胺(300mg，2.79mmol)和Et₃N(0.54mL，4.18mmol)。所得混合物在微波反应器中反应(时间：1小时，温度：130℃)。TLC(PE:EtOAc＝0:1)显示反应完成(Rf＝0.5)。直接浓缩反应混合物。通过快速柱(PE至40％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(118mg，0.6075mmol，21.786％产率)，为棕色油状物。

LC-MS方法1:0.568min,MS(m/z)194.9[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.71-7.69(m,1H),7.60(s,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),1.58(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.12(m,2H),0.96-0.91(m,2H)

1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-甲酸

向1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(118mg，0.61mmol)在THF(1.5mL)和H₂O(0.50mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(0.05mL，0.79mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。直接浓缩反应混合物。用1M HCl水溶液将残余物酸化至pH＝6并随后冻干，得到标题化合物(100mg，0.6018mmol，99.05％产率)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.81(d,J＝1.0Hz,1H),7.65(s,1H),1.55-1.47(m,3H),1.13-1.07(m,2H),0.91-0.85(m,2H)

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基][1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

向1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-甲酸(100mg，0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(276.06mg，0.72mmol)和Et₃N(0.39mL，3.01mmol)。在20-25℃搅拌混合物0.5小时。向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(108.47mg，0.60mmol)。在20-25℃搅拌反应混合物1小时。LCMS显示所要MS(作为主峰)。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(60.45mg，0.1841mmol，30.589％产率)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),4.70(d,J＝11.8Hz,1H),4.18(d,J＝12.5Hz,1H),3.92(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.60(dd,J＝4.1,12.4Hz,1H),2.63(s,2H),2.07(br dd,J＝3.5,7.0Hz,1H),2.01-1.92(m,1H),1.57(s,3H),1.45(t,J＝3.4Hz,1H),1.37(s,6H),1.16-1.10(m,2H),0.95-0.89(m,2H)

LC-MS方法1 0.606min,MS(m/z)329.0[M+H⁺]

实施例34[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

1-(1-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(200mg，1.19mmol)在1-丁醇(0.50mL)中的混合物中添加1-甲基环丁胺(583.25mg，4.76mmol)和Et₃N(1.15mL，8.92mmol)。在76℃加热所得混合物16小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×3)萃取。分离合并的有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(100％EA)纯化粗品油，得到标题化合物(50mg，0.2401mmol，20.19％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.665min,MS(m/z)209.2(M+H⁺)。

1-(1-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-甲酸

向1-(1-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.2400mmol)在H₂O(0.4952mL)和MeOH(0.3961mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(0.04mL，0.7200mmol)。在25℃搅拌所得混合物5小时。用DCM(3mL×2)洗涤水相并用1N HCl酸化至pH＝2。冻干水溶液，得到标题化合物(50mg，0.2775mmol，115.57％产率)，为淡黄色固体。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基][1-(1-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

向1-(1-甲基环丁基)-1H-咪唑-4-甲酸(48.08mg，0.2200mmol)在DMF(0.40mL)中的混合物中添加HATU(137.86mg，0.3600mmol)、DIPEA(0.18mL，1.11mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(40mg，0.2200mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取，随后用盐水(8mL)洗涤。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油并随后冻干，得到标题化合物(3mg，0.0088mmol，3.9478％产率)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝7.74(s,1H),7.67(s,1H),4.41(br d,J＝12.0Hz,1H),4.09(br d,J＝12.3Hz,1H),3.93(br dd,J＝3.8,11.8Hz,1H),3.59(br dd,J＝3.9,12.4Hz,1H),2.71(s,2H),2.63-2.52(m,2H),2.30(tt,J＝3.0,8.9Hz,2H),2.14-2.08(m,1H),2.07-1.92(m,3H),1.68(s,3H),1.48(t,J＝3.4Hz,1H),1.32(s,6H)。

实施例35[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

1-丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(500mg，2.97mmol)在1-丁醇(0.5M,64.98mmol)中的溶液中添加丙-1-胺(2.97mL，1.78mmol，1.0eq.)和Et₃N(0.25mL，1.78mmol，0.6eq.)。在130℃搅拌混合物6小时并随后浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(正己烷/EtOAc＝60/40至0/100并随后MeOH/EtOAc＝5/95)纯化残余物，得到标题化合物(214mg，1.17mmol，39.5％产率)，为棕色油状物。

LC-MS方法1 0.662min,MS(m/z)183.0(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(t,J＝6.9Hz,2H),1.90-1.80(m,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),0.94(t,J＝9.6Hz,3H)。

1-丙基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-丙基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(214mg，1.17mmol)在THF(1.7mL，660mM)中的搅拌溶液添加LiOH(70.3mg，2.94mmol，2.5eq.)在H₂O(0.6mL)中的溶液。在40℃搅拌反应混合物12小时。用H₂O稀释反应混合物并用DCM萃取。用1N HCl(水溶液)将水相酸化至pH＝5。真空干燥所得水相，得到标题化合物(133mg，0.86mmol，73.4％产率)(粗品)，为米色固体

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),3.94(t,J＝6.9Hz,2H),1.80-1.60(m,2H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-丙基-1H-咪唑-4-甲酸(45.0mg，0.14mmol)和HATU(53.2mg，0.14mmol，1.0eq.)在THF(0.7mL，200mM)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.12mL，0.7mmol，5.0eq.)。在50℃搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(33.4mg，0.154mmol，1.1eq.)，并在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O并用DCM对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(EtOAc/DCM＝99/1至70/30)纯化粗品，得到标题化合物(23mg，0.072mmol，51.9％产率)，为米色粉末

LC-MS方法1 0.757min,MS(m/z)317.0(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),4.73(d,J＝11.2Hz,1H),4.18(d,J＝11.2Hz,1H),4.00-3.85(m,1H),3.91(t,J＝7.2Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),2.64(s,2H),2.10-2.05(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.50-1.45(m,1H),1.37(s,6H),0.91(t,3H,J＝7.2Hz,3H)。

实施例36[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丁基-1H-咪唑-4-基)甲酮

1-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

向(2Z)-3-(二甲氨基)-2-异氰基丙烯酸乙酯(1.50g，8.92mmol)在1-丁醇(17.8mL，0.5M)中的溶液中添加2-甲基丙-1-胺(1.0mL，9.8mmol，1.1eq.)和Et₃N(0.74mL，5.35mmol，0.6eq.)。在130℃搅拌混合物6小时并随后浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(正己烷/EtOAc＝60/40至0/100并随后MeOH/EtOAc＝5/95)纯化残余物，得到标题化合物(455mg，2.3mmol，26.0％产率)，为棕色油状物。

LC-MS方法1 0.743min,MS(m/z)197.0(M+H⁺)。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(d,J＝7.8Hz,2H),2.15-1.95(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。

1-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸

向1-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(450mg，2.3mmol)在THF(3.5mL，660mM)中的搅拌溶液添加LiOH(137mg，5.7mmol，2.5eq.)在H₂O(1.2mL)中的溶液。在40℃搅拌反应混合物12小时，并随后用H₂O稀释并用DCM萃取。用1N HCl(水溶液)将水相酸化至pH＝5。真空干燥所得水相，得到标题化合物(440mg，2.15mmol，93.8％产率)(粗品)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.50brs,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),3.91(d,J＝6.9Hz,2H),2.15-1.95(m,1H),0.82(d,J＝6.6Hz,6H)。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](1-异丁基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-异丁基-1H-咪唑-4-甲酸(65.0mg，0.15mmol)和HATU(56.8mg，0.15mmol，1.0eq.)在THF(0.7mL，200mM)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.13mL，0.75mmol，5.0eq.)。在50℃搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(35.6mg，0.164mmol，1.1eq.)，并在50℃搅拌反应混合物1小时，得到黄色溶液。添加H₂O并用DCM对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(EtOAc/DCM＝99/1至80/20)纯化粗品，得到标题化合物(36.2mg，0.11mmol，73.4％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1 0.800min,MS(m/z)331.1(M+H⁺)。

¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),4.74(d,J＝12.3Hz,1H),4.18(d,J＝12.3Hz,1H),3.93(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.73(d,J＝7.2Hz,2H),3.61(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),2.64(s,2H),2.15-1.95(m,3H),1.50-1.40(m,1H),1.37(s,6H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。

实施例37(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加丙-1-烯(4.6mL，2.3mmol)和Et₃N(0.38mL，2.3mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，得到淡黄色混合物。反应混合物用H₂O(10mL)稀释，随后用EtOAc(10mL×2)萃取。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(130mg，粗品)，为淡黄色油状物。

LC-MS方法1 0.825min,MS(m/z)267.0(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐

向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(130mg，0.49mmol)中添加HCl/二噁烷(3.mL，0.49mmol)。在0℃搅拌反应混合物30min，得到淡黄色混合物。直接将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物(90mg，粗品)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.30mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.2mmol)、1-异丙基咪唑-4-甲酸(46.38mg，0.30mmol)和HATU(148.6mg，0.39mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。TLC(PE/EtOAc＝0/1)显示一系列新样点且1-异丙基咪唑-4-甲酸(46.38mg，0.30mmol)完全耗尽。LCMS检测到所要MS。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×2)萃取，随后用H₂O(5mL)和盐水(5mL×2)洗涤。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物，得到标题化合物(5mg，0.0165mmol，5.4972％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,MeOH)δ＝7.69(br d,J＝14.6Hz,2H),4.76-4.73(m,1H),4.74-4.73(m,1H),4.42(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.26(br d,J＝11.4Hz,1H),4.08-3.98(m,1H),3.86(br dd,J＝3.6,11.6Hz,1H),3.54(br d,J＝9.9Hz,1H),3.02-2.89(m,1H),2.44(dd,J＝8.1,16.9Hz,1H),2.13-1.95(m,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,6H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)

实施例38(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(0.24mL，24.32mmol)的溶液添加于THF(15mL)和Et₃N(0.51mL，3.65mmol)中的亚甲基环丙烷(300mg，1.22mmol)。在0℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。反应混合物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(260mg，0.9341mmol，76.809％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.845min,MS(m/z)279(M+H⁺)。

6-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯 TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(260mg，0.93mmol)在DCM(16.25mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.07mL，0.93mmol)。在10℃搅拌反应混合物3小时，得到黄色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(272mg，0.9307mmol，99.64％产率)，为黄色油状物。产物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.178min,MS(m/z)179.1(M+H⁺)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100ml圆底烧瓶装入1-异丙基咪唑-4-甲酸(143.49mg，0.93mmol)、HATU(426.97mg，1.12mmol)、DMF(4.5916mL)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.48mL，2.79mmol)。在搅拌30min之后，添加6-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯TFA盐(272mg，0.93mmol)。在10℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应物完全耗尽和所要的MS。反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(14.67mg，0.0467mmol，5.0137％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:315.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(s,1H),7.48(s,1H),4.73(br d,J＝12.0Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),4.20(br d,J＝12.4Hz,1H),3.95(br dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.62(br dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),2.96(s,2H),2.80(s,1H),2.12(br d,J＝3.0Hz,1H),2.03(brd,J＝3.5Hz,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.14-1.08(m,2H),0.73-0.67(m,2H)

实施例39(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯在DMF(1.5mL)中的混合物中添加亚甲基环丁烷(78.4mg，1.15mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。用H₂O(10mL)淬灭反应混合物。残余物用EtOAc(20mL×3)稀释，用饱和NaCl(5mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(46mg，粗品)，为黄色粉末。

LC-MS方法1:0.818min,MS(m/z):237.0(M-56+H⁺)。

7-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯 TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(46.0mg，0.16mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物添加2,2,2-三氟乙酸(17.9mg，0.16mmol)。在20℃搅拌悬浮液2小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物.

LC-MS方法1:0.822min,MS(m/z):193.0(M+H⁺)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-7- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向7-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-烯TFA盐(30.0mg，0.16mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物中添加EDCI(29.9mg，0.16mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(24.1mg，0.16mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。用H₂O(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(20mL×3)稀释残余物，用饱和NaCl(5mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性HPLC(NH₃)纯化溶液并冻干，得到标题化合物(6.49mg，12.7％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:2.386min,MS(m/z):329.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.69(d,J＝1.51Hz,1H),7.49(d,J＝1.51Hz,1H),4.75(d,J＝12.05Hz,1H),4.37(dt,J＝13.43,6.84Hz,1H),4.20(d,J＝12.80Hz,1H),3.93-3.99(m,1H),3.63(dd,J＝12.92,3.89Hz,1H),2.96(s,2H),2.48(dt,J＝12.55,9.66Hz,2H),2.07-2.18(m,4H),2.02(br d,J＝9.03Hz,1H),1.76-1.85(m,1H),1.52(d,J＝6.78Hz,7H),1.49(t,J＝3.51Hz,1H)。

实施例40{(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-[5-(二羟基甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)和甲基丙烯醛(0.32mL，3.84mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加Et₃N(0.22mL，1.53mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时，得到淡黄色溶液。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO₃(10mL)搅拌5min。用EtOAc(10mL×2)萃取水层。合并的DCM层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(240mg，0.7683mmol，粗品)，为淡棕色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向(1R,5S,6r)-6-[5-(二羟基甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(240mg，0.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(371.11mg，2.31mmol)。将反应混合物升温至20℃并搅拌另外12小时，得到淡棕色溶液。将反应混合物再冷却至-78℃，用额外DAST(300mg)处理，并随后升温至20℃并搅拌另外12小时，得到淡棕色溶液。将反应混合物冷却至0℃，用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO₃(8mL)淬灭。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到粗品油，通过制备性HPLC(HCl)纯化该粗品油。用饱和NaHCO₃(2mL)处理所获得洗脱液并浓缩以除去MeCN。用EtOAc(10mL×2)萃取残余物。合并的EtOAc层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(55mg，0.1739mmol，22.628％产率)，为淡棕色胶状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.58(t,J＝56Hz,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.56(d,J＝11.2Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),3.04(dd,J＝17.2,6.0Hz,1H),2.60(d,J＝17.2Hz,1H),2.00-1.85(m,3H),1.37(s,9H),1.37(s,3H)。

{(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基}(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加MeSO₃H(33.38mg，0.35mmol)。在20℃搅拌反应混合物1h，得到淡黄色溶液。添加DMF(1mL)，然后添加1-异丙基咪唑-4-甲酸(32.17mg，0.21mmol)、HATU(66.47mg，0.17mmol)和Et₃N(0.12mL，0.87mmol)。在20℃搅拌所得混合物12小时，得到黄色混合物。浓缩反应混合物并通过制备性HPLC(NH₃)纯化。浓缩所获得洗脱液并冻干，得到标题化合物(7.01mg，0.0199mmol，11.442％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:353.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.4Hz,1H),5.78-5.37(m,1H),4.70(d,J＝12.1Hz,1H),4.28(quin,J＝6.7Hz,1H),4.13(d,J＝12.4Hz,1H),3.87(br d,J＝10.0Hz,1H),3.54(dd,J＝3.9,12.4Hz,1H),3.05(d,J＝17.4Hz,1H),2.61(br dd,J＝7.8,17.6Hz,1H),2.04(br s,1H),1.99-1.89(m,1H),1.43(d,J＝6.6Hz,6H),1.38(m,3H)

实施例41[(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯在DMF(1.5mL)中的溶液中添加2-甲基丁-1-烯(403.48mg，5.75mmol)、Et₃N(116.4mg，1.15mmol，0.16mL)。在20℃搅拌悬浮液16小时。用H₂O(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(20mL×3)萃取残余物。合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.5)纯化残余物，得到标题化合物(76mg，粗品)，为黄色粉末。

LC-MS方法1:0.833min,MS(m/z):239.0(M-56+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷TFA盐

将化合物(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(76.0mg，0.26mmol)和2,2,2-三氟乙酸(29.4mg，0.16mmol)在DCM(1mL)中的混合物在20℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物，为棕色油状物。

LC-MS方法1:0.357min,MS(m/z):195.0(M+H⁺)。

[(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(50.0mg，0.26mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(49.3mg，0.26mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(39.7mg，0.26mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。用H₂O(10mL)淬灭反应混合物。残余物用EtOAc(20mL×3)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(5.77mg，6.8％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:2.693min,MS(m/z):331.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.59(s,1H),7.40(s,1H),4.64(s,1H),4.28(s,1H),4.12(br d,J＝12.63Hz,1H),3.86(br d,J＝12.38Hz,1H),3.51-3.57(m,1H),2.59-2.65(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.00(br s,1H),1.90(br s,1H),1.54-1.61(m,3H),1.46-1.50(m,7H),1.43(d,J＝6.63Hz,7H),1.38(t,J＝3.25Hz,1H),1.25(s,4H),1.18(s,3H),0.85(t,J＝7.44Hz,4H)。

实施例42{(1R,5S,6r)-6-[(5R)-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

实施例43{(1R,5S,6r)-6-[(5S)-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

实施例42和43的化合物分别在实施例41的制备过程中得到。它们通过SFC纯化从实施例41的最后一步中分离出来，它们是{(1R,5S,6r)-6-[(5R)-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮(63.41mg，0.19mmol，9.3％产率)和{(1R,5S,6r)-6-[(5S)-5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮(69.78mg，0.21mmol，10.2％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.66(s,1H),7.48(s,1H),4.74(br d,J＝11.8Hz,1H),4.36(spt,J＝6.7Hz,1H),4.19(d,J＝12.5Hz,1H),3.94(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.61(dd,J＝4.1,12.4Hz,1H),2.74-2.63(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.66-1.58(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.45(t,J＝3.4Hz,1H),1.32(s,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)

实施例44(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯盐酸盐

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸6-乙酯﹒3-叔丁酯(3.5g，13.71mmol)添加HCl/二噁烷(50.mL，3mmol)。在30℃搅拌混合物2小时，得到棕色溶液。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示新样点。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(2.5g，13.044mmol，95.15％产率)，为黑色固体。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸6-乙酯﹒3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯盐酸盐(2.5g，13.04mmol)在DCM(20.27mL)中的溶液中添加DIPEA(10.78mL，65.22mmol)。随后向混合物添加于DCM(20.27mL)中的(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(4.06g，15.65mmol)，在30℃搅拌12小时，得到棕色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示新样点。直接浓缩反应混合物。通过快速柱(PE至20％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(3.5g，11.688mmol，89.609％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.20-4.10(m,4H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.49(t,J＝11.2Hz,2H),2.12(s,2H),1.48(d,J＝3.2Hz,1H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H),1.00-0.90(,2H),0.03(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸6-乙酯﹒3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯(3.5g，11.69mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH₄(0.67g，17.53mmol)。在0℃搅拌混合物20min，得到白色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(0.6mL)、1N NaOH水溶液(0.6mL)、H₂O(1.8ml)中并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物。通过快速柱(PE至40％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(1.2g，4.662mmol，39.885％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.15(dd,J＝8.8,7.6Hz,2H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.60(d,J＝10.8Hz,1H),3.60-3.45(m,2H),3.41(dt,J＝8.0,4.0Hz,2H),1.50-1.40(m,3H),1.00-0.85(m,3H),0.03(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(1.2g，4.66mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加DMP(2.97g，6.99mmol)和NaHCO₃(979.14mg，11.66mmol)。在30℃搅拌混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(40mL)中并用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机层用NaHCO₃水溶液(50mL)和Na₂SO₃水溶液(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(0.8200g，3.2108mmol，68.871％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.46(d,J＝4.0Hz,1H),4.17(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H),3.80(d,J＝11.6Hz,1H),3.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.54(t,J＝11.6Hz,2H),2.24S,2H),1.83(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),0.99(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H),0.03(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(820mg，3.21mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加KOAc(315.11mg，3.21mmol)、HOAc(0.18mL，3.21mmol)、NH₂OH·HCl(0.17mL，4.17mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到白色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成。在减压下除去反应混合物。向残余物添加H₂O(40mL)并用EtOAc(30mL×4)萃取混合物。合并的有机相用饱和碳酸氢钠(30mL×2)和饱和盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(850mg，3.1435mmol，97.904％产率)，为棕色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2- (三甲基甲硅烷基)乙酯

向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(850mg，3.14mmol)在DMF(9mL)中的溶液中添加NCS(503.7mg，3.77mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到棕色溶液。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(40mL)中并用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(750mg，2.4602mmol，78.264％产率)，为无色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[5-(氯甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(400mg，1.31mmol)在DMF(5.3333mL)中的溶液中添加3-氯丙-1-烯(0.54mL，6.56mmol)和Et₃N(0.51mL，3.94mmol)。在25℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示反应完成。向混合物添加H₂O(40mL)，用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机相用饱和盐水(40mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂。通过快速柱(PE至20％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(160mg，0.4639mmol，35.354％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.85-4.75(m,1H),4.16(dd,J＝9.2,7.2Hz,2H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.61(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),3.55-3.40(m,3H),3.15-3.05(m,1H),2.95-2.80(m,1H),52.00(brs,2H),1.50(brs,1H),1.00(dd,J＝9.2,7.2Hz,2H),0.05(s,9H)。

4-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3- 烯

向(1R,5S,6r)-6-[5-(氯甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(20mg，0.06mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中添加t-BuOK(13.01mg，0.12mmol)。在20℃搅拌混合物30min，得到棕色溶液。直接冻干反应混合物，得到标题化合物(8mg，0.0487mmol，84.022％产率)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.90-4.80(m,1H),4.04(d,J＝12.4Hz,1H),3.80-3.60(m,2H),3.40-3.30(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.20-1.90(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.00-0.85(m,2H),0.40-0.30(m,1H)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3- 烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向4-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(30mg，0.18mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(27.75mg，0.18mmol)在吡啶(2.9557mL)中的溶液中添加EDCI(44.86mg，0.23mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到黄色溶液。LCMS显示所要MS作为主峰。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(7.58mg，0.0252mmol，14.02％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:301.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.68(1H,d,J＝1.51Hz),7.48(1H,d,J＝1.25Hz),4.85(1H,td,J＝5.33,2.13Hz),4.78(1H,br d,J＝10.79Hz),4.36(1H,m,J＝13.49,6.68Hz),4.23(1H,br d,J＝11.80Hz),3.98(1H,br dd,J＝12.05,4.52Hz),3.60-3.70(1H,m),2.36(1H,dt,J＝8.85,4.49Hz),1.98-2.15(2H,m),1.66(1H,br d,J＝3.51Hz),1.51(6H,d,J＝6.78Hz),0.85-0.89(1H,m),0.31(1H,br s)

实施例45(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-[5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(150mg，0.49mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.24mL，2.46mmol)和Et₃N(0.19mL，1.48mmol)。在25℃搅拌混合物12小时，得到棕色混合物。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到标题化合物(150mg，0.4179mmol，84.931％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.25-4.10(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.05(d,J＝9.2Hz,1H),2.65(d,J＝9.2Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.55-1.45(m,2H),1.05(s,3H),1.50-1.40(m,1H),0.99(t,J＝8.0Hz,2H),0.04(s,9H)。

4-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-烯

向(1R,5S,6r)-6-[5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(130mg，0.36mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加t-BuOK(81.28mg，0.72mmol)。在20℃搅拌混合物30min，得到棕色溶液。直接冻干反应混合物，得到标题化合物(60mg，0.3366mmol，92.95％产率)，为棕色固体。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向4-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(60mg，0.34mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(51.9mg，0.34mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加EDCI(129.07mg，0.67mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到黄色溶液。直接浓缩混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。通过制备性TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化所获得固体，得到标题化合物(11.96mg，0.0380mmol，11.301％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:315.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.67(1H,s),7.48(1H,s),4.75(1H,br d,J＝12.05Hz),4.36(1H,m,J＝13.43,6.84Hz),4.22(1H,br d,J＝12.30Hz),3.97(1H,br d,J＝12.05Hz),3.64(1H,br d,J＝12.30Hz),2.08(2H,br d,J＝3.76Hz),2.01(1H,br s),1.67(3H,s),1.51(6H,d,J＝6.78Hz),0.90(1H,dd,J＝9.41,5.14Hz),0.33-0.43(1H,m)

实施例46(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

向Et₃N(0.36mL，2.18mmol)和2-甲基丁-2-烯(1.16mL，10.92mmol)在THF中的溶液中添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.73mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。用H₂O(15mL)稀释混合物并用EtOAc(15mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机相，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过快速柱(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，0.3397mmol，46.663％产率)，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(160mg，0.54mmol)在TFA(0.5mL，0.54mmol)和DCM(2mL)中的混合物在20℃搅拌40min。真空浓缩反应混合物并随后冻干，得到标题化合物(100mg，粗产物)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.60-3.40(m,4H),2.30-2.20(m,2H),2.00-1.70(m,2H),1.24(s,3H),1.15(s,3H),0.95(d,J＝7.6Hz,3H)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑- 3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(39.68mg，0.26mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加HATU(127.91mg，0.33mmol)和DIPEA(0.21mL，1.29mmol)。在50℃加热混合物30min。向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(50mg，0.26mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×2)萃取，随后用盐水(10mL)洗涤。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油并冻干，得到标题化合物(6mg，0.0182mmol，7.0554％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.98(d,J＝2.8Hz,2H),4.79(br d,J＝12.5Hz,1H),4.65(td,J＝6.8,13.2Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),4.01(br d,J＝13.1Hz,1H),3.65(br s,1H),3.02(br d,J＝6.5Hz,1H),2.30-2.07(m,2H),1.60(d,J＝6.5Hz,6H),1.47(br s,1H),1.48-1.45(m,1H),1.40(s,3H),1.31(s,3H),1.22(d,J＝7.5Hz,3H)

实施例47(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4S)-4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

实施例48(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4R)-4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(476.15mg，3.09mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中添加EDCI(592.06mg，3.09mmol)和(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg，2.06mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。LCMS显示所要MS(作为主峰)。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干。通过SFC手性分离产物并冻干，获得(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4S)-4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮(48.84mg，0.15mmol，7.2％产率)和(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4R)-4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮(52.66mg，0.1594mmol，7.7403％产率)，均为黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(br s,1H),7.49(s,1H),4.85-4.64(m,1H),4.48-4.29(m,1H),4.27-4.12(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.71-3.54(m,1H),2.78(quin,J＝7.2Hz,1H),2.30-1.95(m,2H),1.65(br s,3H),1.52(s,6H),1.31(d,J＝2.8Hz,3H),1.28-1.18(m,4H),1.10(br d,J＝7.3Hz,3H)

实施例49(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2000mg，9.47mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2616.87mg，18.93mmol)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(1818.71mg，9.47mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到浅黄色混合物。TLC(PE/EtOAc＝3:1)显示新样点。反应混合物用H₂O(300mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到标题化合物(1800mg，8.6843mmol，91.733％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.35(d,J＝11.2Hz,1H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),1.88(s,1H),1.84-1.80(m,2H),1.42(s,9H),1.12-1.09(m,1H)。

(1R,5S,6s)-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1800mg，8.68mmol)在THF(90mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.2mL，9.55mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30min。向反应混合物添加丙酮(1109.65mg，19.11mmol)。随后在25℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。反应混合物用H₂O(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL×2)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.63(d,J＝11.2Hz,1H),3.55(d,J＝11.2Hz,1H),3.40-3.10(m,2H),1.83(s,1H),1.78-1.60(m,2H),1.47(s,6H),1.42(s,9H),1.10-1.09(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-2-氧化-4-氧代-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6s)-6-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(900mg，3.39mmol)在MeCN(36mL)中的溶液中添加t-BuONO(699.11mg，6.78mmol)和Pd(OAc)₂(152.3mg，0.68mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色混合物。TLC(PE/EtOAc＝3:1)显示新样点。反应混合物用H₂O(200mL)稀释并用EtOAc(100mL×2)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，过滤，经无水硫酸钠干燥，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝3:1)纯化残余物，得到标题化合物(600mg，1.9333mmol，57％产率)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.72(d,J＝11.2Hz,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.47-3.40(m,2H),2.40-2.20(m,2H),1.60(s,1H),1.49(s,6H),1.44(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(4-羟基-5,5-二甲基-2-氧化-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-2-氧化-4-氧代-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(650mg，2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaBH₄(87.15mg，2.3mmol)在MeOH(3mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物2小时，得到白色混合物。用H₂O(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(100mL×2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，得到标题化合物(570mg，1.8248mmol，87.128％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.25(d,J＝11.2Hz,1H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),3.70-3.50(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.70(d,J＝3.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-2-氧化-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃向(1R,5S,6r)-6-(4-羟基-5,5-二甲基-2-氧化-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(400mg，1.28mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(36.88mg，1.54mmol)并在0℃搅拌0.5小时，得到黄色混合物。向反应混合物添加MeI(0.11mL，1.79mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到浅黄色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。用H₂O(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。浓缩有机层，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(380mg，1.1643mmol，90.916％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.02(d,J＝4.0Hz,1H),3.80-3.60(m,2H),3.50-3.35(m,2H),3.41(s,3H),2.15-2.00(m,2H),1.69(s,1H),1.43(s,9H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-2-氧化-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(380mg，1.16mmol)在P(MeO)₃(1.mL，1.16mmol)中的溶液在110℃搅拌16小时，得到黄色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物并用H₂O(100mL×3)洗涤。浓缩有机层，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(320mg，1.031mmol，88.551％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.01(d,J＝11.2Hz,1H),3.80-3.60(m,2H),3.46(s,3H),3.46-3.30(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.64(s,1H),1.46(s,9H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.64mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL，0.64mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时，得到无色混合物。除去反应混合物溶剂，得到残余物。残余物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.323min,MS(m/z)211.0(M+H⁺)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1, 2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(49.12mg，0.32mmol)和HATU(91.62mg，0.48mmol)在DMF(2.393mL)中的溶液中添加DIPEA(0.16mL，0.96mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(67mg，0.32mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(65.26mg，0.1884mmol，59.122％产率)，为白色粉末。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(s,1H),7.47(s,1H),4.75(dd,J＝12.0,16.8Hz,1H),4.35(m,1H),4.21(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.66-3.58(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.07(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.47(m,1H),1.35(s,3H),1.28(d,J＝4.4Hz,3H)

实施例50[(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)和Et₃N(0.3mL，2.3mmol)在DMF(2.8571mL)中的溶液中添加2,5-二甲基己-2-烯(258.23mg，2.3mmol)。在25℃搅拌混合物12小时。LCMS显示检测到所要质量。将反应混合物倒入H₂O(50mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。用H₂O(30mL×3)和盐水(50mL)洗涤有机相，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物(150mg，58.1％产率)，为无色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.45mmol)在HCl/二噁烷(10.mL，0.45mmol)中的溶液在15℃搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝3/1)显示起始物料(Rf＝0.3)完全耗尽并发现新样点(Rf＝0)。LCMS显示所要MS。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物(105mg，0.3110mmol，69.757％产率，粗品)，为白色固体。粗产物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.725,MS(m/z)237.1(M+H⁺)。

[(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(105mg，0.44mmol)和DIPEA(0.22mL，1.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(202.58mg，0.53mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(68.49mg，0.44mmol)。在20℃搅拌混合物12小时。LCMS显示检测到所要质量。将反应混合物倒入H₂O(30mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(4.86mg，0.0130mmol，2.9368％产率)，为灰白色固体。

LC-MS方法1:372.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ＝9.11(s,1H),8.21(br s,1H),4.77-4.69(m,2H),4.13-4.00(m,3H),3.72(br dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.36(d,J＝2.4Hz,3H),1.21(s,3H),0.97(br d,J＝6.5Hz,6H),0.90-0.87(m,3H)

实施例51(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向6-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯盐酸盐(49.0mg，0.27mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物添加EDCI(52.7mg，0.27mmol)和1-环丙基咪唑-4-甲酸(41.83mg，0.27mmol)。在20℃搅拌悬浮液16小时。通过制备性HPLC(NH₃)纯化溶液并冻干，得到标题化合物(6.79mg，7.9％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:2.058min,MS(m/z):313.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.56(d,J＝1.38Hz,1H)7.43(d,J＝1.25Hz,1H)4.63(d,J＝12.01Hz,1H)4.12(d,J＝12.38Hz,1H)3.87(dd,J＝11.82,3.94Hz,1H)3.55(dd,J＝12.88,4.38Hz,1H)3.26-3.33(m,1H)2.89(s,2H)2.05(br d,J＝3.50Hz,1H)1.93-1.99(m,1H)1.45(br d,J＝3.63Hz,1H)1.18(s,3H)1.02-1.07(m,2H)0.95-0.99(m,3H)0.90-0.94(m,2H)0.61-0.66(m,2H)

实施例52[1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

[1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-甲酸(37.3mg，0.22mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(110.87mg，0.29mmol)和Et₃N(0.09mL，0.67mmol)。在20-25℃搅拌混合物0.5小时。向混合物添加6-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯盐酸盐(40mg，0.22mmol)。搅拌所得混合物2小时。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(11.21mg，0.0343mmol，15.303％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:327.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H),4.73(br d,J＝12.0Hz,1H),4.21(br d,J＝12.3Hz,1H),3.95(br dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.62(br dd,J＝4.0,12.5Hz,1H),2.97(s,2H),2.13(br d,J＝3.5Hz,1H),2.07-2.01(m,1H),1.58(s,3H),1.53(t,J＝3.4Hz,1H),1.18-1.08(m,4H),0.98-0.89(m,2H),0.75-0.68(m,2H)

实施例53(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

实施例54(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

将实施例45制备的化合物用于SFC手性分离，得到(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮(22.30mg)和(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮(21.47mg)，为白色固体。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

LC-MS方法1:315.2[M+H⁺]

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(1R,5R)-1-甲基-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

LS-MS方法1:315.2[M+H⁺]

实施例55(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0至5℃，向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.46g，9.31mmol，来自实施例56)在DMF(25mL)中的溶液中添加NBS(1.66g，9.31mmol)。在15℃搅拌反应混合物5小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应完成。用H₂O(150mL)稀释反应混合物并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层用NH₄Cl水溶液(40mL×2)、NaHCO₃水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.9g,90.786％产率)，为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.75-3.60(m,2H),3.55-3.40(m,2H),2.38(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.46(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

用N₂吹扫(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)、苯基硼酸(42.63mg，0.35mmol)和NaHCO₃(73.43mg，0.87mmol)在DMF(1.5mL)和H₂O(0.2mL)中的混合物。随后，添加Pd(dppf)Cl₂(21.32mg，0.03mmol)并用N₂吹扫混合物并在N₂氛围下在90℃加热12小时，得到黑色混合物。用EtOAc(20mL)和H₂O(10mL)稀释混合物。滤出固体。有机层用H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，随后，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过制备性TLC(PE/EtOAc＝6/1)纯化棕色油状物，得到标题化合物(50mg，0.1469mmol，50.411％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.943min,MS(m/z)340.9(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐

将(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)在4M HCl/二噁烷(5.mL，0.15mmol)中的混合物在0℃搅拌50min，得到无色溶液。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(50mg，0.1807mmol，123％产率)，为淡黄色胶状物，其直接用于下一步骤。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-噁唑-3-基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

在20℃，向1-异丙基咪唑-4-甲酸(36.21mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(82.88mg，0.22mmol)、Et₃N(0.06mL，0.45mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.18mmol)。在20℃搅拌反应混合物4小时，得到淡棕色溶液。真空浓缩反应混合物，得到淡棕色胶状物，通过制备性HPLC(NH₃)将其纯化。浓缩流体并冻干，得到标题化合物(32.53mg，0.0864mmol，47.831％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:377.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),4.59(d,J＝12.1Hz,1H),4.26(spt,J＝6.8Hz,1H),4.07(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(dd,J＝4.4,11.9Hz,1H),3.62(dd,J＝4.2,12.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.53-1.53(m,1H),1.41(d,J＝6.6Hz,6H)

实施例56(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g，1.92mmol)和乙酸丙-1-烯-2-基酯(1.04mL，9.59mmol)在DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加Et₃N(0.8mL，5.75mmol)。随后在20℃搅拌反应混合物12小时，得到淡黄色溶液。LCMS显示所要MS。用DCM(30mL)稀释溶液并用H₂O(15mL×2)、饱和NaHCO₃(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(460mg，1.7403mmol，90.747％产率)为淡黄色油状物，其直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(235mg，0.89mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.mL，13.06mmol)。在20℃搅拌反应混合物3小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(260mg，0.9345mmol，105.11％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100mL圆底烧瓶装入1-异丙基咪唑-4-甲酸(70mg，0.45mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.24mL，1.41mmol)、HATU(190.94mg，0.50mmol)和DMF(3mL)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(126.33mg，0.45mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(13.06mg，0.0383mmol，8.4313％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:301.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.22(br s,1H),8.35(s,1H),6.07(s,1H),4.66(td,J＝6.64,13.35Hz,1H),4.11(br d,J＝10.76Hz,1H),4.02(br d,J＝12.63Hz,1H),3.98(brdd,J＝4.06,10.82Hz,1H),3.63(br dd,J＝4.19,12.57Hz,1H),2.34(s,3H),2.14-2.20(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.84(t,J＝3.38Hz,1H),1.51(d,J＝6.63Hz,6H)

实施例57[(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

N-苯氧基乙酰胺

在0℃，向(氨基氧)苯(200mg，1.37mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加Ac₂O(280.49mg，2.75mmol)。在20℃搅拌混合物3小时，得到棕色悬浮液。直接浓缩反应混合物。通过快速柱(PE至20％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(170mg，1.1246mmol，81.868％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.67(brs,1H),7.35-7.25(m,2H),7.05-6.95(m,3H),1.92(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向N-苯氧基乙酰胺(50mg，0.33mmol)在叔戊醇(1.5mL，0.33mmol)中的溶液中添加Pd(TFA)₂(9.92mg，0.03mmol)、6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(139.76mg，0.66mmol)和TBHP(0.17mL，0.83mmol)。在60℃于N₂下搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。将反应混合物倒入NaHSO₃水溶液(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝6:1)纯化残余物，得到标题化合物(20mg，0.0666mmol，20.131％产率)，为白色胶状物。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并噁唑盐酸盐

向(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(20mg，0.07mmol)的溶液添加HCl/二噁烷(2.0mL，8mmol)。在20℃搅拌混合物1小时，得到无色溶液。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(15mg，0.0634mmol，95.168％产率)，为棕色胶状物。

[(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基- 1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(22.08mg，0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(43.79mg，0.11mmol)、IEA(0.06mL，0.38mmol)和3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并噁唑盐酸盐(30mg，0.10mmol)。在20℃搅拌混合物1小时，得到棕色溶液。LCMS显示所要MS且剩余一部分3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并噁唑盐酸盐。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。LCMS显示所要MS作为主峰。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过制备性TLC(MeOH:EtOAc＝1:11)纯化残余物，并用MTBE(2mL)研磨所获得固体，并在空气中干燥，得到棕色固体。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(10mg，0.0297mmol，31.14％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:336.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.73(1H,d,J＝1.25Hz),7.68(1H,d,J＝8.03Hz),7.47-7.57(3H,m),7.31(1H,dd,J＝7.91,3.89Hz),4.91(1H,br d,J＝12.05Hz),4.34-4.40(2H,m),4.08(1H,br dd,J＝12.05,3.76Hz),3.74(1H,br dd,J＝12.55,4.02Hz),2.45-2.53(1H,m),2.31-2.41(1H,m),2.07(1H,t,J＝3.26Hz),1.53(6H,d,J＝6.53Hz)

实施例58[(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

N-环丙基-2-丙胺

向环丙基胺(0.24mL，3.5mmol)和丙酮(1017.34mg，17.52mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中添加4AMS(2000mg，3.5mmol)。在无监测的情况下在110℃搅拌混合物4小时。过滤混合物，得到标题化合物(2000mg，2.0585mmol，58.759％产率)。粗产物直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向Et₃N(0.36mL，2.18mmol)和N-环丙基-2-丙胺(5000mg，5.15mmol)的溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.73mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。LCMS显示所要质量。用H₂O(50mL)稀释混合物并用EtOAc(30mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机相，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过快速柱(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化残余物，得到标题化合物(80mg，0.2489mmol，34.192％产率)，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(80mg，0.25mmol)在DCM(4.4444mL)中的溶液中添加TFA(0.44mL，5.98mmol)。在20℃搅拌混合物4小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示检测到新样点(Rf＝0)。浓缩混合物，得到标题化合物(55mg，0.2485mmol，99.851％产率)，为黄色油状物。粗品直接用于下一步骤。

[(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(55mg，0.25mmol)、1-异丙基咪唑-4-甲酸(42.15mg，0.27mmol)和DIPEA(0.14mL，0.87mmol)在DMF(2.4444mL)中的溶液中添加HATU(142.52mg，0.37mmol)。在20℃搅拌混合物1小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料耗尽且检测到所要峰值。反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(25mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(7.32mg，0.0205mmol，8.2398％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:358.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.35(spt,J＝6.7Hz,1H),4.16(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(dd,J＝4.3,11.9Hz,1H),3.64(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.32-2.26(m,1H),2.23(td,J＝3.8,7.3Hz,1H),2.03(td,J＝3.8,7.4Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(d,J＝6.0Hz,6H),1.43(t,J＝3.6Hz,1H),0.75-0.68(m,4H)

实施例59(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

N-甲基-2-丙胺

向甲基胺(1.3mL，32.2mmol)和丙酮(9349.65mg，160.98mmol)在DMF(22.976mL)中的溶液中添加4A MS(3000mg，32.2mmol)。在110℃搅拌混合物4小时。过滤混合物，得到标题化合物(2000mg，2.8121mmol，8.7345％产率)。粗产物直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向Et₃N(0.36mL，2.18mmol)和N-甲基-2-丙胺(258.86mg，3.64mmol)的溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.73mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。LCMS显示所要质量。用H₂O(50mL)稀释混合物并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过快速柱(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化残余物，得到标题化合物(140mg，0.4740mmol，65.109％产率)(PE:EtOAc＝1:1,Rf＝0.3)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(d,J＝11.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.78(s,3H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.44(s,9H),1.41(s,6H),1.16-1.14(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(140mg，0.47mmol)在DCM(2.8mL)中的溶液中添加TFA(0.56mL，7.54mmol)。在15℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料消耗完。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为棕色油状物。残余物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.214min,MS(m/z)195.9(M+H⁺)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(72.64mg，0.47mmol)在DMF(3.5385mL)中的溶液中添加HATU(135.48mg，0.71mmol)和DIPEA(182.7mg，1.41mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(92mg，0.47mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(18.72mg，0.0565mmol，11.989％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:331.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.35(spt,J＝6.7Hz,1H),4.19(d,J＝12.4Hz,1H),3.94(dd,J＝4.3,12.0Hz,1H),3.62(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.76(s,3H),2.20(td,J＝3.7,7.3Hz,1H),2.06-2.00(m,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.40(d,J＝4.0Hz,6H),1.15(t,J＝3.4Hz,1H)

实施例60[(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向Et₃N(0.36mL，2.18mmol)和N-乙基丙-2-亚胺(309.93mg，3.64mmol)的溶液添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.73mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。LCMS显示所要质量。用H₂O(50mL)稀释混合物并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过快速柱(PE:EtOAc＝1:0至0:1)纯化残余物，得到标题化合物(140mg，0.4525mmol，62.158％产率)(PE:EtOAc＝1:1,Rf＝0.3)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.68(d,J＝11.2Hz,1H),3.58(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.30(m,2H),3.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.30-2.20(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.45(s,9H),1.42(s,3H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.13(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(140mg，0.45mmol)在DCM(2.6731mL)中的溶液中添加TFA(0.53mL，7.2mmol)。在15℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料消耗完。浓缩反应混合物，得到标题化合物，为棕色油状物。残余物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.785min,MS(m/z)309.9(M+H⁺)。

[(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(69.24mg，0.45mmol)在DMF(3.373mL)中的溶液中添加HATU(129.15mg，0.67mmol)和DIPEA(0.22mL，1.35mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(94mg，0.45mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(9.9mg，0.0287mmol，6.3809％产率)，为灰白色固体。

LC-MS方法1:346.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.73(d,J＝12.0Hz,1H),4.35(m,1H),4.17(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.64(dd,J＝4.0,12.6Hz,1H),3.16(m,2H),2.24(m,1H),2.05(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.42(d,J＝5.6Hz,6H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝3.4Hz,1H)

实施例61(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-{[2-(2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(300mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加2-肼基吡啶(144.06mg，1.32mmol)、Et₃N(0.2mL,1.45mmol)和HATU(555.13mg，1.45mmol)。在15℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶柱(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝6:1至0:1)纯化残余物，得到标题化合物(418mg，1.3129mmol，99.459％产率)，为黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.55(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.27(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(t,J＝9.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.80-6.70(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.40-3.30(m,3H),2.10-2.00(m,2H),1.47-1.46(m,1H),1.35(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-{[2-(2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.63mmol)在MeCN(4mL)中的混合物中添加Burgess试剂(149.7mg，0.63mmol)。在90℃搅拌反应混合物12小时，得到黄色混合物。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示起始物料完全耗尽且检测到新样点。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到标题化合物(64mg，0.2131mmol，33.919％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.668,MS(m/z)300.9(M+H⁺)。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(66.2mg，0.22mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL，2.61mmol)。在25℃搅拌反应混合物2小时，得到黄色混合物。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物。粗产物直接用于下一步骤。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基][1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA盐(40mg，0.20mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加1-异丙基咪唑-4-甲酸(30.8mg，0.20mmol)、Et₃N(0.11mL，0.80mmol)和HATU(114.55mg，0.30mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时，得到黄色混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物，得到标题化合物(8.6mg，12.8％产率)，为黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.44(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.79(t,J＝6.8Hz,1H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.19(m,2H),4.00(dd,J＝4.1,12.1Hz,1H),3.69(dd,J＝4.1,12.5Hz,1H),2.50(td,J＝3.7,7.3Hz,1H),2.31(td,J＝3.7,7.2Hz,1H),1.88(t,J＝3.3Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)

实施例62(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-[羟基(2-吡啶基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在15℃，向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(0.61mL，1.42mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加(2-吡啶基)溴化镁(3.2mL，2.13mmol)。在0℃搅拌反应混合物4小时，得到棕色混合物。LCMS显示所要MS。TLC(PE/EtOAc＝1:2)显示新样点。用H₂O(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1:2)纯化残余物，得到标题化合物(200mg，0.6888mmol，48.505％产率)，为浅黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),4.60-4.25(m,2H),3.60-3.45(m,2H),3.40-3.30(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.43(s,9H),1.00-0.90(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在15℃，向(1R,5S,6r)-6-[羟基(2-吡啶基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.69mmol)在DCM(4.1931mL)中的溶液中添加DMP(292.15mg，0.69mmol)。在15℃搅拌反应混合物20min，得到白色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。用NaHCO₃(30mL)淬灭反应混合物并用DCM(30mL×2)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤有机层，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(200mg，0.6936mmol，100.7％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.10-7.90(m,2H),7.70(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),3.57(d,J＝11.2Hz,2H),3.50-3.40(m,2H),3.24(s,1H),2.23(s,2H),1.41(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)在EtOH(2.0973mL)中的溶液中添加水合肼(26.04mg，0.52mmol)。在60℃搅拌反应混合物6小时，得到无色混合物。随后向反应混合物添加乙酸铜(3.45mg，0.02mmol)、乙酸乙酯(10mL)。随后在20℃搅拌反应混合物1小时，得到无色混合物。LCMS显示所要MS。浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(20mg，0.0666mmol，19.2％产率)，为无色油状物。

LC-MS方法1 0.832min,MS(m/z)301.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),6.95(t,J＝6.0Hz,1H),3.84(d,J＝11.2Hz,1H),3.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.60-3.50(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.48(s,9H)。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基][1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(30mg，0.10mmol)在DCM(3.14mL)中的溶液中添加TFA (0.01mL，0.10mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到无色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。除去反应混合物溶剂，得到标题化合物。残余物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.289min,MS(m/z)200.9(M+H⁺)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(23.1mg，0.15mmol)在DMF(1.1251mL)中的溶液中添加HATU(43.08mg，0.22mmol)和DIPEA(0.07mL，0.45mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基][1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA盐(30mg，0.15mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(FA)纯化反应混合物，得到标题化合物(14.4mg，0.0428mmol，28.573％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:337.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.12-7.73(m,3H),7.35-7.22(m,1H),7.10(m,1H),4.77-4.41(m,2H),4.22-3.85(m,2H),3.60(br s,1H),2.35-2.24(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.44(br d,J＝5.6Hz,6H)

实施例63(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-氨基甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

将(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(1000mg，4.4mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(713.47mg，5.28mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.91mL，5.28mmol)和EDCI(1012.23mg，5.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液在10℃搅拌30min。随后将其冷却至0℃且逐滴添加NH₃/EtOH(5mL，40mmol)，搅拌16小时，得到白色悬浮液。TLC(DCM/MeOH＝10/1Rf＝0.1)显示检测到新样点。添加H₂O(10mL)并用EtOAc(10mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1050mg，4.6405mmol，105.46％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.59(brs,1H),5.29(brs,1H),3.61(d,J＝11.2Hz,1H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),2.27(t,J＝7.2Hz,1H),2.01(brs,2H),1.37(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-氨基甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(620mg，2.74mmol)在DMF(12.4mL)中的溶液添加2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.57mL，5.48mmol)。在15℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝3/1Rf＝0.2)显示检测到新样点。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(380mg，1.8246mmol，66.591％产率)，为无色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

将(1R,5S,6r)-6-氰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(330mg，1.58mmol)、盐酸氨(169.52mg，3.17mmol)和NaN₃(206.02mg，3.17mmol)在DMF(7.3333mL)中的混合物在120℃搅拌24小时，得到黄色溶液。TLC(EA，Rf＝0.1)显示检测到新样点。添加H₂O(10mL)并用EtOAc(15mL×3)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(380mg，1.5123mmol，95.437％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.95(brs,1H),3.70-3.40(m,4H),2.15(brs,2H),1.96(t,J＝3.2Hz,1H),1.40(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.4800mmol)溶解于HCl/二噁烷(2mL，0.4800mmol)中并在15℃将其搅拌2小时，得到无色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物，为无色油状物。其直接用于下一步骤。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]甲酮

向100mL圆底烧瓶装入1-异丙基咪唑-4-甲酸(60mg，0.39mmol)、HATU(163.66mg，0.43mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.27mL，1.56mmol)和DMF(3mL)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(103.21mg，0.39mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(10mL)并用EtOAc(10mL×2)对其进行萃取。通过制备性HPLC(NH₃)纯化H₂O层。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(37.35mg，0.13mmol，33.402％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:288.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.14(br s,1H),8.32(s,1H),4.65(td,J＝6.64,13.35Hz,1H),4.17(br d,J＝10.88Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),2.42(br d,J＝3.25Hz,1H),2.32(br d,J＝3.75Hz,1H),2.13(t,J＝3.31Hz,1H),1.50(d,J＝6.63Hz,6H)

实施例64(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-(异丙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(100mg，0.44mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(201.87mg，0.5300mmol)、Et₃N(0.22mL，1.32mmol)和丙烷-2-胺(52.02mg，0.8800mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到黄色溶液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示新样点(Rf＝0，0.7)。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(110mg 0.4099mmol，93.157％产率)(粗品)，为白色固体。

(1R,5S,6r)-N-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(110mg，0.4100mmol)在DCM(2.8947mL)中的溶液中添加TFA(0.58mL，7.79mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物30min，得到黄色溶液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示新样点(Rf＝0，0.4)。过滤反应混合物并减压浓缩，得到标题化合物(110mg，0.3897mmol，95.072％产率)(粗品)，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(120.16mg，0.78mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(193.68mg，0.51mmol)、Et₃N(0.19mL，1.17mmol)和(1R,5S,6r)-N-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(110mg，0.39mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物12小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体并浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(50.32mg，0.1653mmol，42.42％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:305.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.3Hz,1H),5.41(br d,J＝7.8Hz,1H),4.74(d,J＝11.8Hz,1H),4.35(spt,J＝6.7Hz,1H),4.17-4.02(m,2H),3.90(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.61(dd,J＝4.0,12.5Hz,1H),2.19(td,J＝3.7,7.2Hz,1H),2.10(td,J＝3.4,7.3Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.16-1.13(m,6H)

实施例65(1R,5S,6r)-N-叔丁基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-[(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(200mg，0.88mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-胺(0.11mL，1.06mmol)。在20℃搅拌反应混合物0.5小时，得到混合物。随后向反应混合物添加EDCI(337.41mg，1.76mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时，得到棕色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。反应混合物用H₂O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备性TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(200mg，0.7083mmol，80.48％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.43(brs,1H),3.64(d,J＝11.2Hz,1H),3.55(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),1.99(s,2H),1.43(s,9H),1.34(s,9H),1.10-1.05(m,1H)。

(1R,5S,6r)-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺THA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)在DCM(1.3333mL)中的溶液中添加TFA(0.01mL，0.07mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到无色混合物。LCMS显示所要MS。除去反应混合物溶剂，得到标题化合物。化合物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.293min,MS(m/z)182.9(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(54.14mg，0.35mmol)在吡啶(2.6371mL)中的溶液中添加EDCI(134.63mg，0.70mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺THA盐(64mg，0.35mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。用H₂O淬灭反应混合物并通过制备性HPLC(NH₃)纯化所得残余物，得到标题化合物(37.57mg，0.1180mmol，33.602％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:319.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),5.44(s,1H),4.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.34(spt,J＝6.7Hz,1H),4.11(d,J＝12.4Hz,1H),3.87(dd,J＝3.6,11.8Hz,1H),3.58(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.04(td,J＝3.5,7.3Hz,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H),1.33(s,9H),1.10(t,J＝3.1Hz,1H)

实施例66(1R,5S,6r)-N-叔丁基-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-[甲基(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在20℃，向(1R,5S,6r)-6-[(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.18mmol)在DMF(2.4909mL)中的溶液中添加NaH(8.5mg，0.35mmol)。随后在20℃搅拌反应混合物1小时。随后添加于DMF(2.4909mL)中的MeI(0.04mL，0.71mmol)。在50℃搅拌反应混合物2小时，得到浅黄色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。用H₂O(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL)萃取。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(52mg，0.1754mmol，99.077％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.66(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(d,J＝11.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),3.02(s,3H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.44(s,9H),1.38(s,9H),

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[甲基(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(52mg，0.18mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL，1.35mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物，且其直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(78.54mg，0.51mmol)在吡啶(3.826mL)中的溶液中添加EDCI(195.32mg，1.02mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(100mg，0.51mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(16.42mg，0.0494mmol，9.6952％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:333.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),4.11(d,J＝12.8Hz,1H),3.97(dd,J＝4.3,12.0Hz,1H),3.65(dd,J＝4.3,12.8Hz,1H),3.00(s,3H),2.20(td,J＝3.8,7.5Hz,1H),2.05(td,J＝3.8,7.4Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.38(s,9H)

实施例67(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(500mg，2.2mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加Et₃N(0.73mL，4.4mmol)和HATU(1.26g，3.3mmol)。在10min之后，添加1-甲基环丙胺盐酸盐(236.69mg，2.2mmol)。在20℃搅拌所得混合物6小时，得到棕色混合物。LCMS显示发现所要峰。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30ml×3)萃取。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过制备性TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化粗品油，得到标题化合物(590mg，2.1044mmol，95.651％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:227.0[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.15-5.95(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.45-3.25(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.46-1.40(m,9H),1.36(s,3H),1.13-1.04(m,1H),0.78-0.70(m,2H),0.65-0.57(m,2H)

(1R,5S,6r)-6-[甲基(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.4000mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加NaH(23.78mg，0.5900mmol)。随后在0℃搅拌反应混合物15min。随后添加MeI(0.03mL，0.4800mmol)。在15℃搅拌反应混合物16小时。TLC(PE/EA＝1/1)显示新样点(Rf＝0.5)且反应完成。用H₂O(20mL)稀释混合物，用EA(10mL×2)萃取，并随后用H₂O(10mL)和NH₄Cl(10mL)洗涤。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(PE/EA＝1/1)纯化粗品油，得到标题化合物(100mg，0.3755mmol，94.732％产率)，为灰白色固体。

LC-MS方法1 0.825min,MS(m/z)295(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA 盐

在20℃，向(1R,5S,6r)-6-[甲基(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.15mL，2.04mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。LCMS显示发现所要峰。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物(100mg，粗产物)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:195.0[M+H⁺]。

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(75mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加HATU(278.97mg，0.73mmol)和Et₃N(0.16mL，0.97mmol)。在20℃于N₂下搅拌混合物10min。随后添加于DCM(3mL)中的(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(94.51mg，0.49mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。LCMS显示发现所要峰。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL)萃取。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化棕色油状物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN，添加NH₃H₂O(0.5mL)并冻干，得到标题化合物(20mg，0.0605mmol，12.442％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:331.1[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.80(br s,2H),4.66-4.37(m,2H),4.00-3.78(m,2H),3.50(br d,J＝5.1Hz,1H),2.77(s,3H),2.13-1.92(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H),1.28(s,3H),1.09-0.54(m,4H)

实施例68(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯TFA盐

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸6-乙酯﹒3-叔丁酯(600mg，2.35mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(1mL，13.46mmol)。在25℃搅拌反应混合物3小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(300mg，粗品)。

(1R,5S,6r)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯TFA盐(300mg，1.18mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加Et₃N(0.81mL，5.88mmol)、1-异丙基咪唑-4-甲酸(181.16mg，1.18mmol)和HATU(583.98mg，1.53mmol)。在20℃搅拌所得混合物12小时，得到黄色混合物。浓缩反应混合物并通过硅胶柱纯化，得到标题化合物(170mg，粗品)，为浅黄色胶状物。

LC-MS方法1 0.598min,MS(m/z)291.9(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸

向(1R,5S,6r)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(170mg，0.58mmol)在THF/H₂O(4mL，3/1)中的混合物中添加羟基锂水合物(31.83mg，0.76mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时，得到黄色混合物。TLC显示起始物料消耗完。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(153mg，粗品)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1 0.218min,MS(m/z)263.9(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向(1R,5S,6r)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(153mg，0.58mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(244.37mg，0.64mmol)、Et₃N(0.3mL，2.32mmol)和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(82.68mg，0.70mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时，得到黄色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物，得到标题化合物(5.98mg)，为白色固体。

LC-MS方法1:328.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.56(d,J＝1.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.1Hz,1H),6.69(s,1H),4.63(d,J＝12.1Hz,1H),4.37-4.23(m,1H),4.02(d,J＝12.5Hz,1H),3.81(dd,J＝3.9,11.9Hz,1H),3.52(dd,J＝4.1,12.6Hz,1H),2.22-2.15(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.46(brd,J＝2.5Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.18(br d,J＝4.1Hz,2H),1.13(t,J＝3.1Hz,1H)

实施例69(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

在冰冷却下向(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(15mg，0.05mmol)在DMF(0.50mL)/THF(0.50ml)中的混合物中添加NaH(2.75mg，0.07mmol)。搅拌反应混合物0.3小时。随后添加MeI(19.51mg，0.14mmol)。在30℃搅拌混合物3小时。直接浓缩反应混合物。随后通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(2.8mg，0.0176mmol，38.356％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:341.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.63(br s,1H),7.41(s,1H),4.64(br s,1H),4.34-4.22(m,1H),4.11-3.92(m,2H),3.66(br s,1H),3.00-2.85(m,3H),2.28(br s,1H),2.12(br s,1H),1.84(br s,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,7H),1.18(s,4H)

实施例70(1R,5S,6r)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷- 3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(200mg，0.88mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(370.09mg，0.97mmol)、Et₃N(0.34mL，2.64mmol)和1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(170.61mg，1.06mmol)。在25℃搅拌所得混合物12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(10ml)中并用EtOAc(10ml×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至40％EtOAc/PE)纯化残余物，得到标题化合物(328mg，0.9811mmol，111.48％产率，粗产物)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.47(s,1H),3.68-3.53(m,2H),3.41(br d,J＝11.3Hz,2H),2.12-2.03(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.44(s,9H),1.31(br s,2H),1.19(t,J＝3.1Hz,1H),1.10(br d,J＝5.5Hz,2H)

(1R,5S,6r)-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.3mL，3.92mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。通过用N₂吹扫来浓缩混合物，得到标题化合物(30mg，0.1281mmol，85.645％产率)，为白色固体。

(1R,5S,6r)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(19.75mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Et₃N(0.08mL，0.64mmol)、HATU(58.76mg，0.15mmol)和(1R,5S,6r)-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(30mg，0.13mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物16小时。过滤混合物并通过制备性HPLC(NH₃)纯化滤液。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(3.97mg，0.0107mmol，8.3687％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:371.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(s,1H),7.49(s,1H),6.13(br s,1H),4.77(brd,J＝12.0Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),4.16(br d,J＝12.8Hz,1H),3.90(dd,J＝3.9,12.3Hz,1H),3.62(dd,J＝3.5,13.3Hz,1H),2.23(br d,J＝3.8Hz,1H),2.15(br d,J＝3.3Hz,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,7H),1.37-1.32(m,2H),1.27(s,2H),1.21(br s,2H),1.13(br d,J＝7.6Hz,2H)

实施例71(1R,5S,6r)-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-{甲基[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在搅拌0.5小时之后在冰冷却下向(1R,5S,6r)-6-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(180mg，0.54mmol)在DMF(2.52mL)中的混合物中添加NaH(19.38mg，0.81mmol)。随后添加MeI(382.1mg，2.69mmol)。在30℃搅拌混合物3小时。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成(Rf＝0.2)。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层用饱和盐水溶液(10mL×4)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(180mg，0.5167mmol，95.973％产率)，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-{甲基[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，0.63mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.3mL，3.92mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成。通过用N₂吹扫来浓缩混合物，得到标题化合物(150mg，0.6043mmol，95.681％产率)，为棕色固体。

(1R,5S,6r)-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(93.16mg，0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(277.21mg，0.73mmol)和Et₃N(0.39mL，3.02mmol)。在20-25℃搅拌混合物0.5小时。添加(1R,5S,6r)-N-甲基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(150mg，0.60mmol)并在20-25℃搅拌反应混合物16小时。随后过滤混合物并浓缩滤液。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(36.84mg，0.0958mmol，15.86％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:385.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.79(br d,J＝8.3Hz,2H),4.59-4.39(m,2H),3.94-3.74(m,2H),3.52(br d,J＝12.0Hz,1H),3.15(s,1H),2.89(s,3H),2.17(br s,1H),2.06(br s,1H),1.95(br s,1H),1.80(br s,1H),1.72-1.51(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,7H)

实施例72(1R,5S,6r)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(100mg，0.44mmol)和HATU(126.53mg，0.66mmol)在DMF(3.3046mL)中的溶液中添加DIPEA(0.22mL，1.32mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后添加1,1,1-三氟-2-甲基-丙烷-2-胺(55.93mg，0.44mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(90mg，0.2676mmol，60.81％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.75(s,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),2.02(brs,2H),1.59(s,6H),1.45(s,9H)。

(1R,5S,6r)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(90mg，0.27mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(9.53mg，0.27mmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时，得到无色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。通过蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷- 2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(41.12mg，0.27mmol)和HATU(76.69mg，0.40mmol)在DMF(2.0028mL)中的溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.80mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(63mg，0.27mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(37.38mg，0.1004mmol，37.639％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:373.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),5.70(s,1H),4.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.35(m,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,1H),3.87(dd,J＝3.9,11.9Hz,1H),3.58(dd,J＝3.9,12.4Hz,1H),2.19-2.01(m,2H),1.57(d,J＝5.5Hz,6H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H),1.20(t,J＝3.0Hz,1H)

实施例73(1R,5S,6r)-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-[甲基(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃向(1R,5S,6r)-6-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(160mg，0.48mmol)在THF(7.4294mL)中的溶液中添加NaH(13.7mg，0.57mmol)并在0℃搅拌0.5小时，得到黄色混合物。向反应混合物添加MeI(0.04mL，0.67mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到浅黄色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。LCMS显示所要MS。用H₂O(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。浓缩有机层，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，0.4281mmol，89.996％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.66(d,J＝11.2Hz,1H),3.55(d,J＝11.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),3.15(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.66(s,6H),1.60-1.50(m,1H),1.44(s,9H)。

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[甲基(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)在DCM(2.1332mL)中的溶液中添加TFA(10.16mg，0.29mmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时，得到无色混合物。TLC(PE/EtOAc＝1:1)显示新样点。除去反应混合物溶剂，得到标题化合物。其直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-N-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(43.74mg，0.28mmol)和HATU(81.58mg，0.43mmol)在DMF(2.1306mL)中的溶液中添加DIPEA(0.14mL，0.85mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(71mg，0.28mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(72.14mg，0.1867mmol，65.805％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:387.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),4.71(d,J＝12.3Hz,1H),4.35(m,1H),4.13(d,J＝12.5Hz,1H),3.96(dd,J＝4.4,12.2Hz,1H),3.65(dd,J＝4.4,12.7Hz,1H),3.12(s,3H),2.24(m,1H),2.11(m,1H),1.65(s,6H),1.56(t,J＝3.1Hz,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H)

实施例74[(1R,5S,6r)-6-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基][1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

2,2-二甲基吲哚啉

在0℃于N₂下向2,2-二甲基-1,2-二氢-3H-吲哚-3-酮(270mg，1.67mmol)和三氯铝氧烷(trichloroalumane)(223.33mg，1.67mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH₄(95.47mg，2.51mmol)。在20℃于N₂下搅拌反应混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝4:1)显示反应完成。用NaHCO₃水溶液将反应混合物碱化至pH＝8，用EtOAc(10mL×3)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(60mg，0.4076mmol，24.333％产率)(粗品)，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(92.62mg，0.41mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HATU(233.71mg，0.61mmol)和Et₃N(0.11mL，0.82mmol)。在20℃于N₂下搅拌混合物10分钟。随后添加2,2-二甲基吲哚啉(60mg，0.41mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到棕色油状物。残余物通过制备性TLC纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(45mg，0.1262mmol，30.975％产率)，为棕色油状物。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氢-1H-吲哚-1-基)甲酮TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(45mg，0.13mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.46mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物1小时。用N₂吹扫反应混合物以除去溶剂，得到标题化合物(32mg，0.1248mmol，98.884％产率)，为棕色油状物。

[(1R,5S,6r)-6-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-基][1-(丙-2-基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(25.02mg，0.16mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(57.27mg，0.15mmol)、Et₃N(0.07mL，0.50mmol)和(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氢-1H-吲哚-1-基)甲酮TFA盐(32mg，0.12mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物12小时，得到绿色溶液。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(18mg，0.0459mmol，36.738％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:393.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(s,1H),7.48(s,1H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.00-6.95(m,1H),4.78(d,J＝12.4Hz,1H),4.36(td,J＝6.8,13.5Hz,1H),4.22(br d,J＝12.5Hz,1H),4.07(dd,J＝4.5,12.3Hz,1H),3.77(dd,J＝4.2,13.3Hz,1H),2.97(br s,2H),2.46(dd,J＝3.6,7.2Hz,1H),2.30(br d,J＝3.3Hz,1H),1.93(br s,1H),1.56(br s,2H),1.56-1.52(m,4H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)

实施例75环丙基{(1R,5S,6r)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}甲酮

(1R,5S,6r)-6-[环丙基(羟基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.37mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加(环丙基)溴化镁(7.1mL，3.55mmol)。在0℃搅拌混合物45min。将混合物缓慢倒入H₂O(40mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(600mg，2.36mmol)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.75-3.50(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.75-2.55(m,2H),1.57(s,2H),1.44(s,9H),1.10-0.90(m,1H),1.90-1.80(m,1H),0.60-0.45(m,2H),0.30-0.20(m,2H)。

(1R,5S,6r)-6-(环丙基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃向(1R,5S,6r)-6-[环丙基(羟基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(550mg，2.17mmol)在DCM(11mL)中的溶液中添加DMP(1.01g，2.39mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝3/1)显示起始物料(Rf＝0.3)完全耗尽且检测到新样点(Rf＝0.6)。将混合物缓慢倒入H₂O(30mL)中，用DCM(25mL×3)萃取。有机相用饱和NaHCO₃(30mL×2)和盐水(35mL×1)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过SiO₂快速柱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化残余物，得到标题化合物(280mg，1.11mmol，51.3％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.61(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.40(m,2H),2.10(s,2H),2.10-2.00(m,1H),1.92(s,1H),1.46(s,9H),1.10-1.00(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(环丙基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(环丙基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(80mg，0.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.4mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示检测到新样点(Rf＝0)。浓缩混合物，得到标题化合物(80mg，0.52mmol)，为黄色油状物。粗品直接用于下一步骤。

环丙基{(1R,5S,6r)-3-[(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}甲酮

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(环丙基)甲酮(75mg，0.5mmol)和DIPEA(0.41mL，2.48mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(189mg，0.5mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(76.4mg，0.5mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。用H₂O(50mL)稀释混合物，用EtOAc(25mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(7mg，0.024mmol，4.91％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:288.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.68(d,J＝1.5Hz,1H)7.48(d,J＝1.4Hz,1H)4.75(d,J＝12.1Hz,1H)4.36(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H)4.17(d,J＝12.8Hz,1H)3.95(dd,J＝12.2,3.9Hz,1H)3.63(dd,J＝12.6,4.1Hz,1H)2.26(dt,J＝7.1,3.5Hz,1H)2.16(dt,J＝7.2,3.5Hz,1H)1.98-2.06(m,1H)1.93(t,J＝3.0Hz,1H)1.51(d,J＝6.6Hz,6H)1.02-1.08(m,2H)0.88-0.94(m,2H)

实施例76(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-噻吩基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(2-噻吩基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃向2-溴噻吩(0.28mL，2.84mmol)在THF(5mL)中的混合物中逐滴添加n-BuLi(1.42mL，3.55mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1h。随后在-78℃添加(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.37mmol)。在25℃搅拌所得混合物30min。反应混合物用H₂O(10mL)稀释并随后用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过快速柱(0至30％EtOAc/PE)纯化粗品油，得到标题化合物(30mg，0.1023mmol，4.3205％产率)，为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.09(s,1H),3.80-3.50(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.31(s,1H),2.23(brs,2H),1.40(s,9H)。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2-噻吩基)甲酮TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-(2-噻吩基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(30mg，0.10mmol)在DCM(0.50mL)和TFA(0.1mL，0.10mmol)中的混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物(19mg，0.0983mmol，96.139％产率)，为黄色油状物。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-噻吩基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2-噻吩基)甲酮TFA盐(19mg，0.10mmol)在吡啶(0.50mL)中的混合物中添加EDCI(22.61mg，0.12mmol)和1-异丙基咪唑-4-甲酸(15.16mg，0.10mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释并随后用EtOAc(5mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物。通过制备性TLC(EtOAc/MeOH＝20/1，0.05％NH₃.H₂O)纯化残余物，得到标题化合物(5mg，0.0152mmol，15.439％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(brd,J＝7.5Hz,2H),7.22-7.18(m,1H),4.50(br d,J＝8.3Hz,2H),4.14(br d,J＝13.1Hz,1H),4.01(br s,1H),3.71(br s,1H),2.59(s,1H),2.38(br d,J＝17.8Hz,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),1.46(s,1H),1.44-1.42(m,1H)。

实施例77(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(化合物1)和叔丁基(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲基-2-噻吩基) 甲酮(化合物2)

在-78℃向3-甲基噻吩(0.24mL，2.55mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加于正己烷(1.02mL，2.55mmol)中的2.5M n-BuLi。在-78℃于N₂下搅拌混合物0.5小时。随后，在-78℃添加(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(742.43mg，3.51mmol)。将所得溶液升温至25℃并搅拌1小时，得到棕色溶液。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH₄Cl溶液小心地淬灭。将所得混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE:EtOAc＝30:1)纯化粗产物，得到标题化合物1(660mg，2.133mmol，83.76％产率)，为黄色油状以及标题化合物2(100mg，0.3253mmol，12.774％产率)，为黄色固体。

(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(660mg，2.13mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加DMP(1357.05mg，3.2mmol)。在25℃搅拌混合物2小时，得到白色悬浮液。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。用NaHCO₃水溶液(20mL)和Na₂SO₃水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱(PE:EtOAc＝30:1)纯化粗产物，得到标题化合物(500mg，1.6265mmol，76.253％产率)。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲基-2-噻吩基)甲酮TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.75mL，9.76mmol)。在25℃搅拌所得混合物2小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(60mg，0.2894mmol，88.98％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲基-2-噻吩基)甲酮TFA盐(130mg，0.63mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(359.63mg，0.94mmol)和Et₃N(0.16mL，1.25mmol)。在25℃于N₂下搅拌混合物10min。随后，添加于DMF(2mL)中的1-异丙基咪唑-4-甲酸(193.37mg，1.25mmol)，所得混合物在25℃搅拌16小时，得到黄色混合物。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物并冻干，得到标题化合物(200mg，0.5823mmol，92.857％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:344.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.24(s,1H),4.79(d,J＝12.3Hz,1H),4.38(spt,J＝6.7Hz,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),4.03(dd,J＝4.0,12.3Hz,1H),3.71(dd,J＝3.8,12.8Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),2.37-2.31(m,2H),2.29(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H)

实施例78(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲氧基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲氧基-2-噻吩基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向3-甲氧基噻吩(0.18mL，2.13mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加于正己烷(0.85mL，2.13mmol)中的2.5M n-BuLi。在-78℃于N₂下搅拌混合物0.5小时。在-78℃添加(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，1.42mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(2mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取水层。合并的有机层用饱和盐水溶液(10mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(380mg，1.1677mmol，82.231％产率)，为黄色胶状物。

(1R,5S,6r)-6-[(4-甲氧基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲氧基-2-噻吩基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(380mg，1.17mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加MnO₂(507.61mg，5.84mmol)。在50℃搅拌混合物16小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示新样点且起始物料剩余。随后过滤混合物并真空浓缩滤液。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到标题化合物(60mg，0.1855mmol，15.888％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.43(d,J＝1.8Hz,1H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(br d,J＝11.4Hz,1H),3.65(br d,J＝10.9Hz,1H),3.50(br d,J＝8.9Hz,2H),2.29(s,3H),1.48(s,9H)

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲氧基-2-噻吩基)甲酮TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲氧基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.22mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.35mL，4.57mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物1小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成(Rf＝0)。通过用N₂吹扫来浓缩混合物，得到标题化合物(48mg，0.2150mmol，99.318％产率)，为紫色固体。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲氧基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

在20-25℃向1-异丙基咪唑-4-甲酸(33.14mg，0.21mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(61.81mg，0.32mmol)和(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲氧基-2-噻吩基)甲酮TFA盐(48mg，0.21mmol)保持2小时。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，获得粗产物。通过制备性TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到标题化合物(5.73mg，0.0159mmol，7.4158％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:360.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.72(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),4.79(d,J＝12.3Hz,1H),4.38(td,J＝6.9,13.3Hz,1H),4.23(d,J＝12.5Hz,1H),4.04(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.71(dd,J＝3.8,12.5Hz,1H),2.46(br d,J＝3.3Hz,1H),2.35(br d,J＝6.3Hz,1H),2.32-2.27(m,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,8H)

实施例79(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷- 3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向2-溴-4-甲基-1,3-噻唑(74.48uL,0.71mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加于正己烷(0.34mL，0.86mmol)中的2.5M n-BuLi。在-78℃于N₂下搅拌混合物0.5小时。随后在-78℃向反应混合物添加(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(210.89mg，1mmol)。将所得溶液升温至25℃并搅拌1小时，得到棕色溶液。LCMS显示所要MS。将反应混合物倒入NH₄Cl水溶液(20mL)中，并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至20％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(220mg，0.7087mmol，99.396％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(s,1H),5.00-4.85(m,1H),4.06(t,J＝10.8Hz,2H),3.90-3.75(m,2H),2.85(s,3H),2.25-2.00(m,2H),1.84(s,9H),1.70-1.60(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃向(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，0.71mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(450.91mg，1.06mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到白色悬浮液。过滤反应混合物。滤液用NaHCO₃水溶液(50mL×2)和Na₂SO₃水溶液(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(220mg，0.7134mmol，100.65％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.27(s,1H),3.78(d,J＝11.2Hz,1H),3.72(d,J＝11.2Hz,1H),3.55-3.45(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.57(s,3H),2.35(brs,2H),1.48(s,9H)。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲酮TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.mL，0.32mmol)。在25℃搅拌混合物30min，得到棕色溶液。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示反应完成。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(100mg，0.3103mmol，95.687％产率,TFA盐)，为棕色油状物。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]-3- 氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(47.83mg，0.31mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(142.34mg，0.37mmol)和DIPEA(200.5mg，1.55mmol)。在25℃搅拌混合物20min。随后添加(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲酮TFA盐(100mg，0.31mmol，TFA盐)。在25℃搅拌混合物2小时，得到棕色溶液。在25℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(20.22mg，0.0587mmol，18.921％产率)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.72(1H,d,J＝1.51Hz),7.48(1H,d,J＝1.51Hz),7.24(1H,d,J＝0.75Hz),4.81(1H,d,J＝12.30Hz),4.33-4.43(1H,m),4.28(1H,d,J＝13.05Hz),4.07(1H,dd,J＝12.30,4.02Hz),3.72(1H,dd,J＝12.80,4.02Hz),3.12(1H,t,J＝3.14Hz),2.53(4H,d,J＝0.75Hz),2.40(1H,dt,J＝7.09,3.61Hz),1.52(6H,d,J＝6.53Hz)

实施例80(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(2-吡啶基)溴化镁

在15℃，向2-溴吡啶(0.61mL，6.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加(异丙基)氯化镁(3.2mL，6.33mmol)。在0℃搅拌反应混合物4小时，得到标题化合物，为混合物。反应混合物在无进一步纯化的情况下用于下一步骤。

在15℃，向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(0.61mL，1.42mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加(2-吡啶基)溴化镁(3.2mL，2.13mmol)。在0℃搅拌反应混合物4小时，得到棕色混合物。TLC(PE/EA＝1:2)显示新样点。用H₂O(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝1:2)纯化残余物，得到标题化合物(460mg，1.5842mmol，111.56％产率)，为浅黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.47(dd,J＝4.4,0.8Hz,1H),7.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.20(m,1H),5.41(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(t,J＝5.6Hz,1H),3.40-3.20(m,4H),1.62(brs,2H),1.37(s,9H),1.85-1.75(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-[(2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在15℃向(1R,5S,6r)-6-[羟基(2-吡啶基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(460mg，1.58mmol)在DCM(9.6442mL)中的溶液中添加DMP(671.94mg，1.58mmol)。在15℃搅拌反应混合物20min，得到白色混合物。TLC(PE/EA＝1:1)显示新样点。用NaHCO₃(30mL)淬灭反应混合物并用DCM(30mL×2)萃取。有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(340mg，1.1792mmol，74.431％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77(dd,J＝4.4,0.8Hz,1H),8.02(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),3.57(d,J＝11.4Hz,1H),3.50-3.25(m,3H),3.25-3.20(m,1H),2.22(brs,2H),1.41(s,9H),1.85-1.75(m,1H)。

(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2-吡啶基)甲酮TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[(2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(58mg，0.20mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.02mL，0.20mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时，得到无色混合物。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1:0.268min,MS(m/z):189.0(M+H⁺)。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-吡啶基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2-吡啶基)甲酮TFA盐(37mg，0.20mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中添加1-异丙基咪唑-4-甲酸(45.46mg，0.29mmol)和EDCI(56.52mg，0.29mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时。通过制备性HPLC(NH₃)纯化溶液并冻干，得到标题化合物(7.52mg，11.79％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:0.363min,MS(m/z):325.2(M+H⁺)。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.68(d,J＝4.77Hz,1H),8.02(d,J＝7.78Hz,1H),7.81-7.86(m,1H),7.71(s,1H),7.45-7.49(m,2H),4.79(d,J＝12.30Hz,1H),4.37(dt,J＝13.36,6.74Hz,1H),4.28(d,J＝12.80Hz,1H),4.08(dd,J＝12.17,3.89Hz,1H),3.73(dd,J＝12.80,4.02Hz,1H),3.45(t,J＝3.01Hz,1H),2.44-2.49(m,1H),2.36(dt,J＝7.28,3.64Hz,1H),1.52(d,J＝6.53Hz,6H)

实施例81[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

(2E)-2-腙基丙酸乙酯

在0℃向冰HOAc(1.4mL，24.5mmol)和H₂O(1.4mL，77.78mmol)的混合物缓慢添加水合肼(0.86g，17.22mmol)。随后在室温添加2-氧代丙酸乙酯(0.95mL，8.61mmol)。添加MeOH(0.5mL)以获得均质溶液。在25℃搅拌混合物6小时，得到黄色溶液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。在减压下除去反应混合物。向残余物添加H₂O(40mL)并用EtOAc(30mL×4)萃取混合物。用饱和碳酸氢钠(30mL×2)、饱和盐水(40mL×2)洗涤合并的有机相且经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂。通过快速柱色谱(PE至20％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(930mg，7.1456mmol，82.975％产率)，为无色油状物。

LC-MS方法1 0.348min,MS(m/z)130.8[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.93(brs,2H),4.28(q,J＝6.8Hz,2H),1.99(s,3H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)。

3-苄基-6-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯

向(2E)-2-腙基丙酸乙酯(2.5g，19.21mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加MnO₂(10.02g，115.25mmol)。在20℃搅拌混合物1.5小时并随后通过硅藻土垫过滤。向滤液添加1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮(3.6g，19.21mmol)。在20℃搅拌反应混合物2小时并在100℃搅拌16小时，得到黄色溶液。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成。直接浓缩反应混合物。通过快速柱(PE至10％EtOAc/PE)纯化粗产物。用EtOAc/PE(2mL/20mL)研磨所获得固体并在空气中干燥，得到标题化合物(1.28g，4.4551mmol，23.193％产率)，为无色固体。

LC-MS方法1 0.827min,MS(m/z)287.9[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.45-7.25(m,5H),4.57(s,2H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),2.89(s,2H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H),1.14(s,3H)。

3-苄基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯

在25℃，向3-苄基-6-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(2.5g，8.7mmol)(粗品)在THF(25mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚复合物(3.48mL，34.81mmol)。在70℃搅拌混合物2小时，得到无色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成。将反应混合物逐滴添加至MeOH/HCl(12N)(8:1＝5mL)中并搅拌混合物30min。随后直接浓缩混合物。通过快速柱(PE至10％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(600mg，2.3136mmol，26.588％产率)，为无色油状物。

LC-MS方法1 0.781min,MS(m/z)260.1[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.50-7.30(m,5H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),4.05(s,2H),3.36(dt,J＝12.0,1.2Hz,2H),2.98(d,J＝5.2Hz,1H),2.88(d,J＝5.2Hz,1H),2.45-2.40(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.40(s,9H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H),0.70(s,1H)。

[(1R,5S,6r)-3-苄基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇

在0℃，向3-苄基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(600mg，2.31mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加LiAlH₄(131.87mg，3.47mmol)。在0℃搅拌混合物10min，得到白色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应完成。持续地向反应混合物添加H₂O(0.15mL)、1N NaOH水溶液(0.15mL)、H₂O(0.5ml)并过滤。浓缩滤液，得到无色油状物。通过快速柱色谱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(270mg，1.2425mmol，53.703％产率)，为无色油状物。

LC-MS方法1 1.643min,MS(m/z)218.2[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.55-7.50(m,2H),7.45-7.40(m,3H),4.03(s,2H),3.40-3.25(m,2H),3.30(s,2H),3.00-2.90(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.27(s,3H)。通过NoE实验来判定相对构型。

(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向[(1R,5S,6r)-3-苄基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇(100mg，0.4600mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂(30mg，0.4600mmol)。在20℃于H₂(15psi)下搅拌混合物12小时，得到黑色溶液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩滤液。用DCM(3mL)稀释残余物并将二碳酸二-叔丁酯(150.65mg，0.6900mmol)添加至溶液中。在20℃搅拌混合物30min，得到无色溶液。直接浓缩反应混合物。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(35mg，0.1540mmol，33.462％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.710min,MS(m/z)171.8[M–tBu+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.60-3.45(m,2H),3.45-3.35(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.49(s,9H),1.04(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-甲酰基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.3100mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(143.68mg，0.3400mmol)。在20℃搅拌混合物2小时，得到白色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用NaHCO₃水溶液(50mL)、Na₂SO₃水溶液(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(62mg，0.2752mmol，89.366％产率)，为黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.96(s,1H),3.70-3.55(m,2H),3.48(d,J＝11.4Hz,1H),3.40(d,J＝11.4Hz,1H),2.15(d,J＝2.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.72(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(62mg，0.2800mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中添加HOAc(15.73uL,0.2800mmol)、KOAc(26.97mg，0.2800mmol)和盐酸羟胺(0.01mL，0.3300mmol)。在20℃搅拌混合物2小时，得到黄色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到标题化合物(65mg，0.2705mmol，98.286％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.727min,MS(m/z)185.0[M–tBu+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.03(s,1H),3.65-3.50(m,2H),3.46(d,J＝11.2Hz,1H),3.39(d,J＝11.2Hz,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,2H),1.45(s,9H),1.15(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(65mg，0.2700mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加NCS(39.73mg，0.3000mmol)。在20℃搅拌混合物14小时，得到棕色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干，得到标题化合物(70mg，0.2548mmol，94.193％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.802min,MS(m/z)218.9[M–tBu+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.55(s,1H),3.66-3.55(m,2H),3.47(d,J＝9.0Hz,1H),3.39(d,J＝9.0Hz,1H),2.15-2.08(m,2H),1.44(s,9H),1.22(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.2500mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加Et₃N(0.13mL，0.7600mmol)和2-甲基丙-1-烯(0.48mL，0.7600mmol，2.4M于THF中)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干，得到标题化合物(70mg，0.2378mmol，93.325％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.810min,MS(m/z)295.1[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.60-3.55(m,2H),3.46(d,J＝8.7Hz,1H),3.38(d,J＝8.7Hz,1H),2.64(s,2H),2.00-1.92(m,2H),1.45(s,9H),1.36(s,6H),1.16(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.2400mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.46mmol)。在20℃搅拌混合物30min，得到黄色溶液。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(70mg crude)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.268min,MS(m/z)194.9[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δppm 9.58(brs,1H),8.85(brs,1H),3.65-3.50(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.68(s,2H),2.25(m,2H),1.25(s,6H),1.18(s,3H)。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(61.11mg，0.4000mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(179.08mg，0.4700mmol)、Et₃N(0.2mL，1.44mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(70mg，0.3600mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(11.6mg，0.0351mmol，9.7431％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1 0.610min,MS(m/z)331.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.69(1H,s),7.48(1H,s),4.17-4.44(3H,m),3.79-3.95(2H,m),2.66(2H,d,J＝1.63Hz),2.12-2.19(1H,m),1.99-2.05(1H,m),1.51(6H,dd,J＝6.69,1.56Hz),1.38(6H,s),1.19(3H,d,J＝1.75Hz)

实施例82(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-环丙基-1H-咪唑-4-甲酸(14.81mg，0.10mmol)在吡啶(0.75mL)中的溶液中添加EDCI(27.98mg，0.15mmol)。搅拌混合物20分钟。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(30mg，0.10mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(9.93mg，0.0302mmol，31.073％产率)，为黄色胶状物。

LC-MS方法2 3.650min,MS(m/z)329.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.91-3.78(m,2H),3.37(tt,J＝3.8,7.2Hz,1H),2.66(s,2H),2.14(dd,J＝4.9,8.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.38(s,7H),1.18(s,3H),1.09-0.96(m,4H)

实施例83[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基][1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基]甲酮

向1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-甲酸(42.77mg，0.2600mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加HATU(127.14mg，0.3300mmol)和DIPEA(0.21mL，1.29mmol)。搅拌混合物30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(50mg，0.2600mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(33.31mg，0.0973mmol，37.794％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1:343.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.71(s,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.89–3.80(m,2H),2.66(s,3H),2.16–1.99(m,2H),1.57(s,3H),1.37(s,6H),1.17(s,3H),1.33–1.31(m,2H),0.94–0.91(m,2H)。

实施例84(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向亚甲基环丙烷(0.24mL，9.96mmol)于THF(13.469mL)中的溶液逐步地添加(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，1.09mmol)。随后，添加Et₃N(0.46mL，3.28mmol)。在0℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。反应混合物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝2:1)纯化残余物，得到标题化合物(200mg，0.6841mmol，62.647％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.65-3.55(m,2H),3.47(d,J＝11.2Hz,1H),3.39(d,J＝11.2Hz,1H),2.96(s,2H),2.10-1.95(m,2H),1.48(s,9H),1.20(s,3H),1.15-1.05(m,2H),0.75-0.65(m,2H)。

6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4] 庚-5-烯TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，0.6800mmol)在DCM(11.901mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.05mL，0.6800mmol)。在10℃搅拌反应混合物1小时，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝1:1)显示新样点。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(200mg，0.6530mmol，95.458％产率)，为黄色油状物。

(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100ml圆底烧瓶装入1-异丙基咪唑-4-甲酸(50.34mg，0.3300mmol)、HATU(149.78mg，0.3900mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.17mL，0.9800mmol)和DMF(1.6108mL)。在搅拌30min之后，添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯TFA盐(100mg，0.3300mmol)。在10℃搅拌反应混合物1小时，得到黄色溶液。LCMS显示反应物完全耗尽和所要MS。反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物，为黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(52.53mg，0.1600mmol，48.99％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:329.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),4.39-4.22(m,3H),3.89-3.84(m,2H),2.98(s,2H),2.20(m,1H),2.06(m,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.22(s,3H),1.16-1.07(m,2H),0.74-0.67(m,2H)

实施例85(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-环丙基咪唑-4-甲酸(25.12mg，0.1700mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(71.11mg，0.1900mmol)和DIPEA(100.16mg，0.7800mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。随后向混合物添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯TFA盐(50mg，0.1600mmol)。在25℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。LCMS显示所要MS作为主峰。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(11.52mg，0.0353mmol，20％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法2 1.763min,MS(m/z)327.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.66(1H,d,J＝1.25Hz),7.51(1H,d,J＝1.25Hz),4.18-4.35(2H,m),3.82-3.92(2H,m),3.37(1H,tt,J＝7.31,3.73Hz),2.99(2H,s),2.20(1H,dd,J＝8.16,5.14Hz),2.01-2.12(1H,m),1.19-1.24(3H,m),1.09-1.17(2H,m),0.96-1.08(4H,m),0.67-0.76(2H,m)

实施例86[1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

[1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺 [2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向1-(1-甲基环丙基)咪唑-4-甲酸(37.98mg，0.2300mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(104.22mg，0.2700mmol)和DIPEA(0.19mL，1.14mmol)。在25℃搅拌混合物30min。随后向混合物添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯TFA盐(70mg，0.2300mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(15.64mg，0.0459mmol，20.102％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1:341.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.65(2H,br d,J＝6.25Hz)4.10-4.26(2H,m)3.77-3.92(2H,m)3.00(2H,s)2.20-2.29(1H,m)2.07-2.15(1H,m)1.59(3H,s)1.17-1.23(3H,m)1.08-1.17(4H,m)0.93-1.00(2H,m)0.69-0.76(2H,m)

实施例87(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-6-甲基-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸

向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.44mmol)在1-BuOH(1.7mL，0.44mmol)、THF(1.7mL)和H₂O(0.60mL)中的溶液中添加2-甲基丁-2-烯(0.94mL，8.88mmol)、NaClO₂(160.58mg，1.78mmol)和NaH₂PO₄(490.02mg，3.55mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物16小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成(Rf＝0.5)。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(10mL×4)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(167mg，0.6921mmol，155.93％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.66-3.56(m,2H),3.47-3.34(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.47-1.42(m,9H),1.17(s,3H)

(1R,5S,6r)-6-甲基-6-[(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-甲基-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(100mg，0.41mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(119.18mg，0.62mmol)。在20-25℃搅拌混合物0.5小时。随后添加2-甲基丙烷-2-胺(0.04mL，0.41mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物16小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示反应完成。通过快速柱(PE至30％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(50mg，0.1687mmol，40.7％产率)，为棕色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.67-3.55(m,2H),3.36(d,J＝11.9Hz,1H),3.28(d,J＝11.8Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),1.48-1.42(m,9H),1.48-1.42(m,1H),1.39-1.30(m,9H),1.13(s,3H)

(1R,5S,6r)-6-甲基-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-甲基-6-[(叔丁基)氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.17mmol)在DCM(1mL)和2,2,2-三氟乙酸(0.1mL，1.31mmol)中的溶液在20-25℃搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成(Rf＝0.3)。通过用N₂吹扫来浓缩反应混合物，得到标题化合物(30mg，0.1528mmol，90.604％产率)，为棕色油状物。

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向1-异丙基咪唑-4-甲酸(23.56mg，0.15mmol)在DMF(0.50mL)中的溶液中添加HATU(75.96mg，0.20mmol)和Et₃N(0.06mL，0.46mmol)。在20-25℃搅拌混合物0.5小时。随后向混合物添加(1R,5S,6r)-6-甲基-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(30mg，0.15mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。LCMS显示所要MS(作为主峰)。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(10.28mg，0.0309mmol，20.233％产率)，为灰白色固体。

LC-MS方法1:333.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.69(s,1H),7.48(s,1H),5.58(s,1H),4.36(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),4.24(d,J＝2.3Hz,2H),3.94-3.85(m,1H),3.74(d,J＝13.3Hz,1H),2.30-2.25(m,1H),2.12(dd,J＝5.4,8.2Hz,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H),1.36(s,9H),1.15(s,3H)

实施例88[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(21.34mg，0.1400mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(63.13mg，0.1700mmol)、DIPEA(0.08mL，0.4800mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(30mg，0.1400mmol)。在25℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。TLC(PE:EtOAc＝1:3)显示新样点。将反应混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝1:3)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(18.42mg，0.0570mmol，41.171％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1 0.781min,MS(m/z)317.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.41(s,1H),4.13-4.28(m,2H),3.95(br dd,J＝11.17,4.14Hz,1H),3.69(br dd,J＝12.92,4.39Hz,1H),3.06(quin,J＝6.84Hz,1H),2.66(s,2H),2.15(br dd,J＝7.40,3.39Hz,1H),2.02-2.08(m,1H),1.47(t,J＝3.26Hz,1H),1.38(s,6H),1.27-1.31(m,6H)

实施例89(5-仲丁基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

5-甲基-2,4-二氧代庚酸乙酯

在0℃，向3-甲基戊-2-酮(0.61mL，4.99mmol)和草酸二乙酯(0.81mL，5.99mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(239.62mg，5.99mmol)。将反应混合物升温至20℃并搅拌另外6小时，得到淡棕色溶液。将反应混合物冷却至0℃，用H₂O(30mL)处理，用2M HCl酸化至pH＝6并用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1000mg，4.9943mmol)，为淡棕色液体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝14.60(brs,1H),6.40(s,1H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H),2.55-2.40(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,1H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝7.4Hz,3H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)。

5-仲丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

在20℃，向5-甲基-2,4-二氧代庚酸乙酯(1000mg，4.99mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加水合肼(275.01mg，5.49mmol)。在搅拌20min之后，在60℃加热反应混合物另外4小时，得到黄色混合物。真空浓缩混合物，得到粗品油。油状物用EA(40mL)稀释，用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，随后，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(950mg，4.8408mmol，96.927％产率)，为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.55(s,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),2.80-2.35(m,1H),1.70-1.50(m,2H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.31(d,J＝7.4hz,3H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H)。

5-仲丁基-1H-吡唑-3-甲酸

向5-仲丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(950mg，4.84mmol)在MeOH(15mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(0.42mL，7.26mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时，得到黄色混合物。混合物经浓缩以除去MeOH。用H₂O(5mL)稀释残余物并用DCM(5mL×2)洗涤。将水层冷却至0℃并用2M HCl酸化至pH＝6。沉淀物经收集并真空浓缩，得到标题化合物(420mg，2.4972mmol，51.586％产率)，为白色固体。

(5-仲丁基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-仲丁基-1H-吡唑-3-甲酸(50mg，0.3000mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(125.02mg，0.3300mmol)、(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(70.87mg，0.3300mmol)和Et₃N(0.1mL，0.7400mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时，得到淡黄色混合物。混合物经真空浓缩并通过制备性HPLC(HCl)纯化。浓缩所获得洗脱液并冻干，得到标题化合物(10.38mg，0.0314mmol，10.567％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:331.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.51-6.28(m,1H),4.30(br d,J＝11.9Hz,1H),3.94(d,J＝12.3Hz,1H),3.83(dd,J＝4.2,11.8Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.65(s,2H),2.08(td,J＝3.7,7.4Hz,1H),2.00(td,J＝3.8,7.3Hz,1H),1.65-1.51(m,2H),1.47-1.41(m,1H),1.25(s,6H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)

实施例90[5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

5-乙酰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

将5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1500mg，4.47mmol，Tetrahedron 2015,71(39),7250)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1938.94mg，5.37mmol)和PdCl₂(dppf)(163.68mg，0.2200mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液加热至9℃保持16小时，得到黄色溶液。添加1M HCl水溶液(3mL)，搅拌10min。随后用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(580mg，1.9436mmol，43.443％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.972min,MS(m/z)299.0(M+H⁺)。

5-{(1E)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]腙基乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(methyl5-{(1E)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl] ethanehydrazonoyl}-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1H-pyrazole-3- carboxylate)

向100mL圆底烧瓶装入5-乙酰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(810mg，2.71mmol)、4-甲基苯磺酰肼(505.5mg，2.71mmol)、4-甲基苯磺酸(0.02mL，0.1400mmol)和MeOH(10mL)。在40℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(1250mg，2.6788mmol，98.688％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 1.012min,MS(m/z)467.1(M+H⁺)。

5-(1-环丙基乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

向圆底烧瓶装入5-{(1E)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]腙基乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，1.07mmol)、环丙基硼酸(138.06mg，1.61mmol)、K₂CO₃(222.14mg，1.61mmol)和1,4-二噁烷(10mL)。将反应混合物加热至110℃保持2小时，得到白色悬浮液。TLC(PE/EA＝10/1，Rf＝0.7)显示新样点。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液经真空浓缩，得到无色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(230mg，0.6904mmol，64.43％产率)，为无色油状物。

LC-MS方法1 1.105min,MS(m/z)325.2(M+H⁺)。

5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

向圆底烧瓶装入5-(1-环丙基乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(230mg，0.7100mmol)、2,2,2-三氟乙酸(0.05mL，0.7100mmol)和DCM(10mL)。在20℃搅拌反应混合物2小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(130mg，0.6693mmol，94.428％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.785min,MS(m/z)195.2(M+H⁺)。

5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸

向100mL圆底烧瓶装入5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(130mg，0.6700mmol)、羟基锂水合物(84.25mg，2.01mmol)、H₂O(1.3mL)、THF(1.3mL)和MeOH(1.3mL)。在N₂氛围下搅拌反应混合物3小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用1M HCl将pH值调整为3。用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(120mg，0.6659mmol，99.495％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.732min,MS(m/z)181.2(M+H⁺)。

[5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1, 2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(80mg，0.4400mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(203.67mg，0.5300mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.46mL，2.66mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(278.26mg，0.5300mmol)。搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性TLC(DCM/EA＝3/1)纯化粗品并冻干，得到标题化合物(16.86mg，0.0459mmol，10.346％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:343.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.55(s,1H),3.33(d,J＝11.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.2Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.70-3.60(m,1H),2.65(s,2H),2.20-2.10(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.45-1.40(m,1H),1.38(s,9H),0.95-0.85(m,1H),0.58(d,J＝7.6Hz,2H),0.30-0.20(m,2H)。

实施例91[5-(1-环丁基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

N'-[(1E)-1-环丁基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼

将1-环丁基乙酮(350mg，3.57mmol)和TsNHNH₂(664.16mg，3.57mmol)在MeOH(7mL)中的溶液在25℃搅拌4小时。通过减压浓缩溶剂，得到粗产物。通过(PE:EtOAc＝10:1，10mL)研磨粗产物，得到标题化合物(820mg，3.0785mmol，86.322％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),3.10-2.90(m,1H),2.43(s,3H),2.10-2.00(m,6H),1.68(s,3H)。

3-(1-环丁基乙烯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸

在25℃于N₂下向3-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(300mg，0.89mmol)、N'-[(1E)-1-环丁基亚乙基]-4-甲基苯磺酰肼(238.34mg，0.89mmol)和t-BuOLi(214.89mg，2.68mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加XPhos(42.66mg，0.09mmol)和Pd₂(dba)₃(40.97mg，0.04mmol)。在110℃搅拌混合物12小时。将混合物倒入H₂O(10mL)中，并随后用1M HCl将pH调整为4至5并用EtOAc(10mL×3)萃取。有机相用盐水(15mL)洗涤，随后经无水Na₂SO₄干燥且除去溶剂。通过SiO₂柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至5:1，0.5％FA)纯化残余物，得到标题化合物(200mg，0.6202mmol，69.313％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.23(s,1H),7.05(s,1H),5.81(s,2H),5.81(s,1H),3.70-3.60(m,2H),3.00-2.80(m,2H),2.30-1.90(m,6H),1.00-0.90(m,2H),0.03(s,9H)。

3-(1-环丁基乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸

在N₂下向3-(1-环丁基乙烯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸(200mg，0.62mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。在25℃于H₂(15psi)下搅拌混合物12小时。经由硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(200mg，0.6164mmol，99.377％产率)，为无色油状物。粗品直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.77(s,2H),5.80-5.70(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,5H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),0.80-0.70(m,2H),0.06(s,9H)。

3-(1-环丁基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

在25℃，向3-(1-环丁基乙基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，0.310mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加TFA(175.69mg，1.54mmol)。在60℃搅拌混合物12小时。在70℃搅拌混合物6小时。浓缩混合物，得到粗品标题化合物(100mg，0.2881mmol，93.486％产率)，为黄色油状物。粗品直接用于下一步骤。

LC-MS方法1:0.818mim,MS(m/z)209.1(M+H⁺)。

3-(1-环丁基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸

向3-(1-环丁基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.480mmol)在THF(1mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(80.59mg，1.92mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。用H₂O(10mL)稀释混合物，用1M HCl将pH调整为4至5并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并除去溶剂，得到标题化合物(80mg，0.4119mmol，85.779％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 0.66(s,1H),2.90-2.70(m,1H),2.50-2.30(m,1H),2.00-1.50(m,6H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。

[5-(1-环丁基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1, 2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向3-(1-环丁基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(120mg，0.62mmol)和EDCI(130mg，0.68mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(120mg，0.67mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(10mg，0.028mmol)，为白色固体。

LC-MS方法1:357.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.44(s,1H)4.32(d,J＝11.6Hz,1H)4.20(d,J＝12.6Hz,1H)3.92(dd,J＝11.4,4.3Hz,1H)3.65(dd,J＝12.6,4.3Hz,1H)3.60-3.70(m,1H)2.82-2.78(m,1H)2.66(s,2H)2.35-2.46(m,1H)1.73-2.17(m,8H)1.44(t,J＝3.4Hz,1H)1.38(s,6H)1.18(d,J＝7.0Hz,3H)

实施例92(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(23.0mg，0.151mmol)和HATU(57.5mg，0.151mmol)在THF(0.76mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.13mL，0.756mmol)。在50℃搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(36.0mg，0.166mmol)并在50℃搅拌反应混合物1小时，得到黄色溶液。添加H₂O并用DCM对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(EtOAc/DCM＝99/1至80/20)纯化粗品，得到标题化合物(14.7mg，0.047mmol，47.5％产率)，为米色粉末。

LC-MS方法1:315.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.30(s,1H),4.23(d.J＝11.7Hz,1H),4.18(d.J＝12.9Hz,1H),3.88(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),3.64(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.65(s,2H),2.15-2.01(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.42(t,J＝3.0Hz,1H),1.37(s,6H),0.99-0.94(m,2H),0.77-0.72(m,2H)

实施例93(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.3000mmol)在DMF(0.50mL)中的混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.2mmol)、5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(46.38mg，0.3000mmol)和HATU(148.6mg，0.3900mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。TLC(PE/EA＝0/1)显示新样点且反应物完全耗尽。反应混合物用H₂O(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×2)萃取，并随后用H₂O(5mL)和盐水(5mL×2)洗涤。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物，得到标题化合物(2.11mg，0.0070mmol，2.3198％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.40(s,1H),4.63-4.56(m,1H),4.23(br d,J＝11.3Hz,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.84(dd,J＝4.3,11.5Hz,1H),3.58(dd,J＝4.0,12.8Hz,1H),2.98-2.88(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.08(br d,J＝3.5Hz,1H),1.98(br s,1H),1.28-1.20(m,12H)

实施例94{(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，0.8400mmol)和1-甲基-3-(2-甲基-1-丙烯-1-基)苯(246.78mg，1.69mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.23mL，1.69mmol)。在10℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。TLC(PE/EA＝3/1Rf＝0.7)显示检测到新样点。添加H₂O(15mL)并用EtOAc(15mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/0至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(120mg，0.3239mmol，38.385％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.30(m,1H),7.20-7.10(m,1H),6.80-6.70(m,2H),3.62(s,1H),3.55-3.35(m,2H),3.35-3.20(m,2H),2.29(s,3H),1.70-1.60(m,1H),1.32(s,9H),1.108(s,3H),0.86(s,3H),0.60-0.50(m,2H)。

(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.3200mmol)在HCl/二噁烷(2mL，0.3200mmol)中的溶液在10℃搅拌3小时，得到黄色溶液。真空蒸发该溶液，得到标题化合物(110mg，0.3585mmol，110.69％产率)，为黄色油状物。

{(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(12mg，0.0800mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.04mL，0.2300mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(32.73mg，0.0900mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(20.3mg，0.0700mmol)，搅拌16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(1.25mg，0.0031mmol，3.9505％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:407.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(d,J＝7.50Hz,1H),7.11(br d,J＝7.38Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.40(s,1H),4.10-4.20(m,1H),3.98-4.08(m,1H),3.84(ddd,J＝4.44,11.29,19.54Hz,1H),3.70(d,J＝3.00Hz,1H),3.57(td,J＝4.60,12.57Hz,1H),2.99(td,J＝6.86,13.91Hz,1H),2.35(s,3H),2.29(td,J＝3.86,7.41Hz,1H),2.13(td,J＝3.77,7.35Hz,1H),2.01(td,J＝3.81,7.13Hz,1H),1.89(td,J＝3.85,7.32Hz,1H),1.39(s,3H),1.27(d,J＝7.00Hz,6H),0.94(s,3H)

实施例95(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100ml圆底烧瓶装入5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(125mg，0.8100mmol)、HATU(371.96mg，0.9700mmol)、DMF(4mL)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.42mL，2.43mmol)和DMF(4mL)。在搅拌30min之后，添加6-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯盐酸盐(236.95mg，0.8100mmol)。在10℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(20mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(36.35mg，0.1156mmol，14.261％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:315.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.48(s,1H),4.29-4.34(m,1H),4.21(d,J＝12.55Hz,1H),3.93(dd,J＝4.52,11.54Hz,1H),3.66(dd,J＝4.39,12.67Hz,1H),3.00-3.06(m,1H),2.98(s,2H),2.19(td,J＝3.58,7.40Hz,1H),2.08(td,J＝3.89,7.28Hz,1H),1.50(t,J＝3.39Hz,1H),1.30(d,J＝7.03Hz,6H),1.09-1.14(m,2H),0.65-0.74(m,2H)

实施例96(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[(1S,5S)-2-氧杂-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-烯-4-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

将12mg的(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(实施例97)进行SFC手性分离，得到标题化合物(4.95mg)

LC-MS方法1:301.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.27(1H,br s),6.41(1H,s),4.79(1H,td,J＝5.33,2.13Hz),4.27(1H,br d,J＝11.04Hz),4.16(1H,dd,J＝12.67,1.38Hz),3.82-3.93(1H,m),3.60(1H,br dd,J＝12.55,5.02Hz),2.95(1H,spt,J＝6.94Hz),2.25-2.36(1H,m),2.13-2.21(1H,m),2.08(1H,br s),1.96-2.21(1H,m),1.96-2.03(1H,m),1.57(1H,t,J＝3.39Hz),1.23(6H,d,J＝7.03Hz),0.81(1H,dt,J＝9.29,5.52Hz),0.24(1H,br d,J＝2.51Hz)

实施例97(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3- 烯-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(25.82mg，0.1700mmol)在DMF(2.0833mL)中的溶液中添加HATU(75.67mg，0.2000mmol)和DIPEA(0.08mL，0.4600mmol)。在25℃搅拌混合物30min。随后向混合物添加4-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-2-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯(25mg，0.1500mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(21.39mg，0.0712mmol，46.774％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:301.2[M+H⁺]

实施例98[(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(4-异丁基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(300mg，1.27mmol)和DIPEA(1.05mL，6.35mmol)在DMF(8.5mL)中的溶液中添加HATU(578mg，1.52mmol)和5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(195mg，1.27mmol)，并在20℃搅拌混合物12小时。LCMS显示检测到所要质量。将反应混合物倒入H₂O(30mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(12mg，0.03mmol，2.53％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:373.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 0.93-1.01(m,6H)1.19(d,J＝1.6Hz,3H)1.30(d,J＝6.9Hz,9H)1.35(d,J＝2.1Hz,3H)1.41-1.49(m,2H)1.69-1.79(m,1H)1.98-2.25(m,3H)2.95(br t,J＝7.2Hz,1H)2.99-3.08(m,1H)3.57-3.69(m,1H)3.93(br d,J＝12.0Hz,1H)4.01-4.15(m,1H)4.37(br dd,J＝11.9,5.4Hz,1H)6.45(s,1H)

实施例99(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑- 3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(39.68mg，0.2600mmol)在DMF(0.4639mL)中的混合物中添加HATU(127.91mg，0.3300mmol)和DIPEA(0.21mL，1.29mmol)。在50℃加热混合物30min。添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(50mg，0.2600mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取，并随后用盐水(10mL)洗涤。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油并冻干，得到标题化合物(4.91mg，0.0149mmol，5.7737％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝6.47(s,1H),4.39(br d,J＝12.0Hz,1H),4.12(dd,J＝5.4,12.7Hz,1H),3.95(br d,J＝12.5Hz,1H),3.64(br d,J＝12.8Hz,1H),3.16-3.01(m,1H),2.92(q,J＝7.2Hz,1H),2.25-2.00(m,2H),1.37(br s,1H),1.36-1.27(m,12H),1.22(s,3H)

实施例100[(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(23.81mg，0.1500mmol)在DMF(0.2783mL)中的混合物中添加HATU(76.75mg，0.2000mmol)、DIPEA(0.13mL，0.7700mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5-乙基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(30mg，0.1500mmol)。在20℃搅拌所得混合物4小时。反应混合物用H₂O(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×2)萃取，并随后用盐水(8mL)洗涤。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品油并冻干，得到标题化合物(1.82mg，0.0055mmol，3.5669％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ＝6.47(br s,1H),4.37(br s,1H),4.12(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(dd,J＝3.8,12.3Hz,1H),3.64(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.08-3.01(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.73-2.59(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52-1.48(m,1H),1.32-1.30(m,9H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)

实施例101(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1, 2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(49.12mg，0.3200mmol)在DMF(2.393mL)中的溶液中添加HATU(91.62mg，0.4800mmol)和DIPEA(0.16mL，0.9600mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后向反应混合物添加(1R,5S,6r)-6-(4-甲氧基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(67mg，0.3200mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(43.85mg，0.1266mmol，39.725％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:347.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.48(s,1H),4.31(br d,J＝11.0Hz,1H),4.22(m,1H),4.03(d,J＝16.1Hz,1H),3.93(m,1H),3.66(m,1H),3.45(s,3H),3.02(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.11(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.35(s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,9H)

实施例102(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[6a-甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,2]噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(1R,5S,6r)-6-[6a-甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,2]噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.3800mmol)和1-甲基环戊-1-烯(0.61mL，5.75mmol)在叔丁基甲基醚(4mL)中的混合物中逐滴添加在叔丁基甲基醚(1mL)中的Et₃N(0.07mL，0.3800mmol)，历时1小时。在20℃搅拌混合物5小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示主要新样点(Rf＝0.4)且反应完成。用H₂O(10mL)洗涤混合物并随后用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(PE/EA＝3/1)纯化粗品油，得到标题化合物(40mg，0.1305mmol，34.037％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1 1.077min,MS(m/z)307.1(M+H⁺)。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6a-甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,2]噁唑盐酸盐

将(1R,5S,6r)-6-[6a-甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,2]噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(40mg，0.1300mmol)在HCl/二噁烷(5mL，4M)中的混合物在20℃搅拌2小时。直接用EA(15mL)将混合物浓缩至干，得到标题化合物(26.9mg，粗产物)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1 0.535min,MS(m/z)207.0(M+H⁺)。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[6a-甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,2]噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向(3aR,6aR)-3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6a-甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊并[d][1,2]噁唑盐酸盐(26.9mg，0.1300mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(20.1mg，0.1300mmol)、DIPEA(0.06mL，0.3900mmol)和HATU(64.42mg，0.1700mmol)，并在20℃搅拌混合物16小时。TLC(PE/EA＝0/1)显示主要新样点(Rf＝0.6)且反应完成。用H₂O(10mL)和EA(10mL×2)稀释混合物。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(PE/EA＝0/1)纯化粗品油，得到标题化合物(28mg，0.0818mmol，62.702％产率)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.05-12.79(m,1H),6.37(s,1H),4.35(br dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.82(br d,J＝11.8Hz,1H),3.55-3.53(m,1H),3.48(br d,J＝12.8Hz,1H),3.12(br d,J＝3.3Hz,1H),2.97(td,J＝7.1,13.7Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.90-1.73(m,4H),1.68-1.49(m,3H),1.42-1.30(m,4H),1.22(d,J＝7.0Hz,8H)。

实施例103(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100mL圆底烧瓶装入5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(70mg，0.4500mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.24mL，1.41mmol)、HATU(190.94mg，0.5000mmol)和DMF(3mL)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(126.33mg，0.4500mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(13.52mg，0.0448mmol，9.8741％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:301.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.48(br s,1H),5.75(s,1H),4.21-4.33(m,2H),3.96(br dd,J＝3.81,10.94Hz,1H),3.69(br dd,J＝3.69,12.44Hz,1H),3.04(td,J＝6.83,13.73Hz,1H),2.36(s,3H),2.15(br d,J＝3.38Hz,1H),2.04-2.09(m,1H),1.75(t,J＝3.06Hz,1H),1.30(d,J＝6.88Hz,6H)

实施例104{(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-[1-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加(乙基)溴化镁(1.6mL，4.73mmol，3M于Et₂O中)。将反应混合物升温至0℃并搅拌另外20min，得到淡黄色混合物。用H₂O(15mL)淬灭反应混合物，用EA(30mL)稀释并用2N HCl酸化至pH＝5。用EA(20mL×2)萃取水层。合并的EA层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(590mg，2.4448mmol，粗品)，为淡黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-丙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-[1-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(590mg，2.44mmol)和NaHCO₃(410.77mg，4.89mmol)在DCM(25mL)中的混合物中添加戴斯-马丁试剂(1555.4mg，3.67mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到白色混合物。用DCM(30mL)和H₂O(20mL)稀释混合物并用饱和NaHCO₃碱化至pH＝8。用DCM(20mL)萃取水层。合并的DCM层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速柱(PE/EA＝1/0至3/1)纯化，得到标题化合物(500mg，2.0893mmol，85.461％产率)，为淡黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(4-乙氧基-2-甲基-3,4-二氧代丁酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向(1R,5S,6r)-6-丙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LHMDS(2.5mL，2.51mmol，1M于THF中)。在-78℃搅拌反应混合物1小时。随后，在-78℃添加草酸二乙酯(0.34mL，2.51mmol)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物升温至20℃并搅拌另外12小时，得到淡黄色溶液。将反应混合物冷却至0℃，用EA(30mL)稀释，用H₂O(15mL)淬灭并用2M HCl酸化至pH＝6。用EA(20mL×2)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到淡黄色油状物。通过快速柱(PE/EA＝1/0至4/1)纯化粗品油，得到标题化合物(300mg，0.8840mmol，42.308％产率)，为淡黄色油状物。同时，回收约160mg的B76-2a。

(1R,5S,6r)-6-[(1E)-4-乙氧基-N-羟基-2-甲基-3,4-二氧代亚胺代丁酰基]-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向NaOH(42.43mg，1.06mmol)在H₂O(2mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.04mL，1.06mmol)。在搅拌5min之后，在0℃将反应混合物逐滴添加至(1R,5S,6r)-6-(4-乙氧基-2-甲基-3,4-二氧代丁酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.8800mmol)在THF(2mL)中的溶液。在20℃搅拌反应混合物12小时，得到淡黄色悬浮液。用EA(20mL)和H₂O(10mL)稀释悬浮液并用2M HCl调整为pH＝7。用EA(15mL×2)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(300mg，0.8465mmol，95.762％产率)，为淡黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-[(1E)-4-乙氧基-N-羟基-2-甲基-3,4-二氧代亚胺代丁酰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.8500mmol)和Et₃N(0.15mL，1.1mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(126.06mg，1.1mmol)。在20℃搅拌反应混合物4小时，得到淡黄色溶液。将反应混合物冷却至0℃并用额外MsCl(60uL)和Et₃N(0.8mL)处理。在20℃搅拌反应混合物另外1小时，得到淡黄色溶液。真空浓缩反应混合物。通过制备性TLC(PE/EA＝3/1)纯化残余物，得到标题化合物(75mg，0.2230mmol，26.339％产率)，为淡黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.36(q,J＝6.8Hz,2H),3.80-3.55(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.23(s,3H),2.15-2.10(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.40(s,9H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H)。

(1R,5S,6r)-6-[5-(羟基甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-[5-(乙氧基羰基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.3000mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加LiALH₄(20.33mg，0.5400mmol)。在0℃搅拌反应混合物20min，得到白色混合物。用H₂O(3滴)淬灭混合物，用EA (20mL)稀释并与Na₂SO₄(10g)一起搅拌10min。滤出固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物(80mg，0.2718mmol，91.423％产率)，为淡黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(5-甲酰基-4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

在0℃向(1R,5S,6r)-6-[5-(羟基甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(80mg，0.2700mmol)和NaHCO₃(57.08mg，0.6800mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加戴斯-马丁试剂(172.91mg，0.4100mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到白色混合物。用DCM(15mL)和H₂O(10mL)稀释混合物并用饱和NaHCO₃碱化至pH＝8。有机层经收集，浓缩并通过制备性TLC(PE/EA＝3/1，rf＝0.5)纯化，得到标题化合物(45mg，0.1539mmol，56.639％产率)，为无色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在-78℃，向(1R,5S,6r)-6-(5-甲酰基-4-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(45mg，0.1500mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加DAST(74.35mg，0.4600mmol)。将反应混合物升温至20℃并搅拌另外12小时，得到淡黄色溶液。用DCM(10mL)稀释反应混合物，冷却至0℃，用H₂O(5mL)和饱和NaHCO₃(3mL)处理。用EA(10mL×2)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(55mg，0.1750mmol)，为淡黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

用TFA(0.2mL，0.1700mmol)处理(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，0.1700mmol)在DCM(2mL)中的溶液并在20℃搅拌10min，得到淡棕色溶液。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(60mg，0.2801mmol，TFA盐)，为淡棕色油状物。

{(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

在0℃向(1R,5S,6r)-6-[5-(二氟甲基)-4-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(60mg，0.1800mmol)和5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(28.2mg，0.1800mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加(69.93mg，0.1800mmol)和Et₃N(0.05mL，0.3700mmol)。在20℃搅拌反应混合物12小时，得到淡黄色溶液。真空浓缩反应混合物，得到淡黄色油状物，通过制备性TLC(PE/EA＝1/2)纯化该淡黄色油状物两次，得到所要产物。冻干产物，得到标题化合物(21.2mg，0.0605mmol，33.078％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:350.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.05(s,1H),6.78-6.48(m,1H),6.45(s,1H),4.31(br d,J＝10.3Hz,1H),4.21(d,J＝12.5Hz,1H),3.92(dd,J＝4.4,11.4Hz,1H),3.64(dd,J＝4.3,12.8Hz,1H),2.96(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.29(td,J＝3.8,7.4Hz,1H),2.13(td,J＝3.7,7.3Hz,1H),2.06(t,J＝2.0Hz,3H),1.26-1.21(m,6H)

实施例105{(1R,5S,6r)-6-[4-(二甲基氨基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

向圆底烧瓶装入(1R,5S,6r)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(600mg，2.3mmol)、3-氧代丁酸甲酯(0.5mL，4.6mmol)、三乙胺(0.96mL，6.9mmol)和DMF(12mL)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。LCMS显示主峰给出所要MS。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(950mg，2.947mmol，128.06％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.925,MS(m/z)308.0(M–CH₂CH₃+H⁺)。

5-甲基-3-[(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6- 基]-1,2-噁唑-4-甲酸

向100mL圆底烧瓶装入(1R,5S,6r)-6-[4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(380mg，1.18mmol)、羟基锂水合物(148.39mg，3.54mmol)和THF(6mL)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。用H₂O(15mL)稀释反应混合物。用1M HCl水溶液将pH调整为3并用EtOAc(30mL×2)萃取反应混合物。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(330mg，1.0703mmol，90.794％产率)，为黄色油状物。

(1R,5S,6r)-6-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向圆底烧瓶装入5-甲基-3-[(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,2-噁唑-4-甲酸(300mg，0.9700mmol)、DPPA(401.65mg，1.46mmol)、Et₃N(0.41mL，2.92mmol)和甲苯(2.7273mL)。在110℃搅拌反应混合物2小时，并随后添加苯甲醇(0.4mL，3.89mmol)。在110℃搅拌反应混合物10min，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(160mg，0.3870mmol，39.771％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.45-7.20(m,5H),5.12(brs,2H),3.80-3.25(m,4H),2.25(brs,3H),2.00-1.90(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.39(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(4-氨基-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向圆底烧瓶装入(1R,5S,6r)-6-(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1200mg，2.9mmol)、Pd/C(120mg，2.9mmol)和MeOH(10mL)。在分子氢(15psi)氛围下搅拌反应混合物，得到黑色悬浮液。悬浮液通过硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.765min,MS(m/z)280.1(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-[4-(二甲基氨基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-(4-氨基-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.3600mmol)在MeOH(2.8571mL)中的溶液中添加甲醛(1mL，2.15mmol)。在搅拌15min之后，添加钠NaBH₃CN(134.98mg，2.15mmol)，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(150mg，粗品)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-N,N,5-三甲基-1,2-噁唑-4-胺TFA 盐

向圆底烧瓶装入(1R,5S,6r)-6-[4-(二甲基氨基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.4900mmol)、2,2,2-三氟乙酸(0.04mL，0.4900mmol)、DCM(6mL)和2,2,2-三氟乙酸(0.04mL，0.4900mmol)。在30℃于N₂保护下搅拌反应混合物，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(220mg，0.5054mmol，103.56％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.443min,MS(m/z)207.9(M+H⁺)。

{(1R,5S,6r)-6-[4-(二甲基氨基)-5-甲基-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(80mg，0.5200mmol)和HATU(238.05mg，0.6200mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.36mL，2.08mmol)。在搅拌15min之后，添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-N,N,5-三甲基-1,2-噁唑-4-胺TFA盐(225.89mg，0.5200mmol)并搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(38.86mg，0.1132mmol，21.807％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:344.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.49(s,1H),4.19-4.37(m,2H),3.99(dd,J＝4.39,11.17Hz,1H),3.71(dd,J＝4.52,12.55Hz,1H),3.03(td,J＝7.00,13.87Hz,1H),2.71(s,6H),2.32-2.40(m,4H),2.14(td,J＝3.83,7.40Hz,1H),1.68(t,J＝3.51Hz,1H),1.30(d,J＝7.03Hz,6H)

实施例106(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在N₂下向(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加三丁基(2-吡啶基)锡烷(214.52mg，0.58mmol)、X-Phos(27.78mg，0.0600mmol)和X-Phos-Pd-G2(22.92mg，0.0300mmol)。在110℃搅拌所得混合物16小时，得到黑棕色溶液。LCMS显示反应完成。用EA(15mL)稀释反应混合物并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液并通过制备性TLC(EA/PE＝1/1，Rf＝0.5)纯化残余物，得到标题化合物(71mg，71.379％产率)，为淡黄色固体。

(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐

将(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(71mg，0.2100mmol)在4M HCl/MeOH(1mL，0.2100mmol)中的溶液在15℃搅拌10min，得到浅黄色溶液。TLC显示起始物料消耗完且检测到新样点。浓缩反应混合物，得到标题化合物(62mg，123.55％产率)，为浅黄色胶状物。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-3- 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

在0至5℃向(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(62mg，0.26mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(39.61mg，0.26mmol)、DIPEA(0.13mL，0.77mmol)和HATU(146.46mg，0.39mmol)。在15℃搅拌所得混合物16小时，得到浅棕色溶液。用H₂O(15mL)稀释反应混合物并用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用NH₄Cl水溶液(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备性TLC(EA/MeOH＝12/1，Rf＝0.6)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(34mg，35.057％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:378.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.29(d,J＝6.88Hz,6H)1.92(t,J＝3.44Hz,1H)2.18(dt,J＝7.41,3.86Hz,1H)2.46(dt,J＝7.44,3.91Hz,1H)2.55(s,3H)2.97-3.08(m,1H)3.73(dd,J＝12.69,4.44Hz,1H)3.99(dd,J＝11.13,4.38Hz,1H)4.20(d,J＝12.76Hz,1H)4.28(br d,J＝11.13Hz,1H)6.44(s,1H)7.23(dd,J＝7.32,5.19Hz,1H)7.38(d,J＝7.88Hz,1H)7.75(td,J＝7.75,1.75Hz,1H)8.66(d,J＝4.63Hz,1H)

实施例107[(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑

向3-溴吡唑(1.g，6.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.88g，13.61mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.66mL，6.8mmol)。在15℃搅拌反应混合物3小时，得到白色悬浮液。LCMS显示剩余约一半的起始物料，搅拌反应混合物16小时，得到白色悬浮液。TLC(PE/EA＝5/1，Rf＝0.7，I₂)显示大部分起始物料耗尽且检测到新样点。用H₂O(90mL)稀释反应混合物并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层用NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物和其异构体的混合物，为无色油状物(1.36g，99.413％产率)。

异构体a:¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.49(d,J＝1.2Hz,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),4.03(d,J＝6.8Hz,2H),1.40-1.20(m,2H),0.60-0.50(m,1H),0.45-0.40(m,1H)。

异构体b；¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.39(d,J＝1.2Hz,1H),6.26(d,J＝1.2Hz,1H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),1.40-1.20(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.40-0.35(m,1H)。

1-(环丙基甲基)-3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑

在-75至-70℃，向3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑及其异构体的混合物(1.39g，6.91mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加n-BuLi(3.04mL，7.6mmol)。在-75至-70℃搅拌1小时之后，在-75至-70℃向反应混合物添加于THF(5mL)中的三丁基(氯)锡烷(2.48g，7.6mmol)。在15℃搅拌所得混合物16小时，得到浅黄色溶液。用NH₄Cl水溶液(5mL)淬灭反应混合物。用H₂O(50mL)稀释混合物并用EA(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱(用5％EA/PE洗脱，EA/PE＝1/9)纯化残余物，得到标题化合物(525mg，Rf＝0.45)，为无色油状物。

LC-MS方法1 1.060min,MS(m/z)413.0(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-基}- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在N₂下向(1R,5S,6r)-6-(4-溴-5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.87mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加1-(环丙基甲基)-3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑(431.31mg，1.05mmol)、X-Phos(83.34mg，0.17mmol)和X-Phos-Pd-G2(68.77mg，0.09mmol)。在100℃搅拌所得混合物16小时，得到黑棕色溶液。用EA(30mL)稀释反应混合物并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液并通过快速柱(8％EA/PE，PE/EA＝3/1，Rf＝0.5)纯化，得到标题化合物(205mg，16.47％产率)，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.00(d,J＝3.2Hz,2H),3.79(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.38(s,3H),2.11(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.47(s,9H),.70-0.60(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.45-0.35(m,2H)。

(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-基}- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐

将(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(205mg，0.5300mmol)在4M HCl/MeOH(3mL，0.5300mmol)中的溶液在15℃搅拌15min，得到无色溶液。LCMS显示起始物料消耗完且检测到具有所要质量的一个新峰。浓缩反应混合物，得到标题化合物(77.8mg，51.312％产率)，为灰白色固体。

LC-MS方法1 0.652min,MS(m/z)284.9(M+H⁺)。

[(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-基}- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-1,2-噁唑-3-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(77.8mg，0.27mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(42.18mg，0.27mmol)、DIPEA(0.23mL，1.37mmol)和HATU(155.95mg，0.41mmol)。在15℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色溶液。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用NH₄Cl水溶液(8mL)和盐水(8mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。通过制备性TLC(EA/MeOH＝10/1)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(21.33mg，18.54％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.35(q,J＝5.02Hz,2H)0.57-0.66(m,2H)1.21-1.27(m,1H)1.30(d,J＝7.03Hz,7H)2.00(t,J＝3.51Hz,1H)2.18(dt,J＝7.40,3.83Hz,1H)2.41(dt,J＝7.40,3.83Hz,1H)2.52(s,3H)3.02(dt,J＝13.74,6.81Hz,1H)3.71(dd,J＝12.67,4.39Hz,1H)3.97(d,J＝7.03Hz,2H)4.21-4.34(m,2H)6.31(d,J＝2.26Hz,1H)6.46(s,1H)7.53(d,J＝2.26Hz,1H)

实施例108[(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基- 1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(10.75mg，0.0700mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(33.71mg，0.0900mmol)、DIPEA(0.03mL，0.1900mmol)和3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-1,2-苯并噁唑(15mg，0.0600mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到黄色溶液。LCMS显示所要MS。将反应混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(5.1mg，0.0152mmol，23.924％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.96(br s,1H),7.99(br d,J＝7.78Hz,1H),7.56-7.75(m,2H),7.36(br t,J＝7.78Hz,1H),6.42(s,1H),4.50(br d,J＝12.05Hz,1H),4.10(br d,J＝12.30Hz,1H),3.96(br d,J＝11.80Hz,1H),3.61(br d,J＝8.03Hz,1H),2.93-3.04(m,1H),2.42(br s,1H),2.22(br s,1H),1.23(br d,J＝6.53Hz,6H)

实施例109(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(72.64mg，0.4700mmol)在DMF(3.5385mL)中的溶液中添加HATU(135.48mg，0.7100mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(4,5,5-三甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(92mg，0.4700mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(14.45mg，0.0436mmol，9.254％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:332.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.62(br s,1H),6.49(s,1H),4.35(br d,J＝10.4Hz,1H),4.22(d,J＝12.8Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.65(dd,J＝4.0,12.8Hz,1H),3.02(m,1H),2.78(s,3H),2.33(m,1H),2.04(m,1H),1.41(d,J＝7.3Hz,6H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H),1.14(t,J＝3.5Hz,1H)

实施例110[(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(69.24mg，0.4500mmol)在DMF(3.373mL)中的溶液添加HATU(129.15mg，0.6700mmol)和DIPEA(171.4mg，1.35mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(4-乙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(94mg，0.4500mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(41.23mg，0.1194mmol，26.574％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:346.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.80(br s,1H),6.50(s,1H),4.35(br s,1H),4.21(d,J＝12.8Hz,1H),3.97(dd,J＝4.3,11.6Hz,1H),3.67(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),3.18(q,J＝7.3Hz,2H),3.02(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.41(td,J＝3.9,7.4Hz,1H),2.05(td,J＝3.6,7.2Hz,1H),1.43(d,J＝12.8Hz,6H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝3.4Hz,1H)

实施例111[(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(4-环丙基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(90mg，0.41mmol)、5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(68.9mg，0.45mmol)和DIPEA(0.34mL，2.03mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(171mg，0.45mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用EA(25mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(20mg，0.056mmol，13.7％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:358.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.39(br s,1H)6.51(s,1H)4.14-4.39(m,2H)3.96(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H)3.69(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H)3.03(spt,J＝6.9Hz,1H)2.28-2.37(m,2H)2.06(dt,J＝7.2,3.8Hz,1H)1.48(d,J＝8.9Hz,6H)1.43(t,J＝3.5Hz,1H)1.31(d,J＝6.9Hz,6H)0.67-0.77(m,4H)

实施例112[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

N-苯基-2-丙胺

向苯胺(0.2mL，2.15mmol)在甲苯(4.6mL)中的溶液中添加丙酮(374.19mg，6.44mmol)，然后添加4AMS(200mg)。随后在110℃搅拌混合物3小时。过滤混合物并将滤液浓缩至干，得到标题化合物(300mg，粗品)，为黄色油状物，其在未纯化的情况下用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在20℃，向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(115.23mg，粗品)在DMF(3mL)中的溶液中添加Et₃N(0.3mL，2.34mmol)，然后添加N-苯基-2-丙胺(186.64mg，粗品)，并随后在25℃搅拌混合物1小时。将混合物倒入H₂O(5mL)中并用EtOAc(5mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过硅胶柱(自0％至50％的EA/PE)纯化残余物，得到标题化合物(140mg，0.3917mmol，83.849％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.40-7.20(m,3H),7.20-7.10(m,2H),3.50-3.25(m,4H),2.25-2.00(m,2H),1.40(brs,3H),1.37(brs,3H),1.30(s,9H),0.89(s,1H)。

(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg，0.20mmol)在TFA(0.5mL)/DCM(2.5mL)中的溶液在20℃搅拌0.5小时。浓缩混合物，得到标题化合物(73mg，为TFA盐形式的粗品)，其在未纯化的情况下用于下一步骤。

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

在15℃向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(39.4mg，0.26mmol)和Et₃N(0.17mL，0.98mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(89.64mg，0.24mmol)并随后在15℃搅拌混合物20min。在15℃向混合物添加(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(73mg，为TFA盐形式的粗品)并随后在15℃搅拌所得混合物16小时。浓缩混合物以除去Et₃N并通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物并随后冻干16小时，得到标题化合物(40.08mg，0.1019mmol，51.816％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:394.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.32(brs,1H),7.44-7.32(m,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),6.43(s,1H),4.30-4.00(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.65(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.51(s,3H),1.45(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),0.99(t,J＝3.2Hz,1H)。

实施例113{(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

{(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(57.61mg，0.3700mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(166.66mg，0.4400mmol)、DIPEA(0.18mL，1.09mmol)和(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(3-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(120mg，0.3100mmol，TFA盐)。在20℃搅拌混合物12小时，得到黄色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过制备性TLC(EtOAc)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(65.74mg，0.1613mmol，51.808％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:408.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.97-10.66(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.13(1H,d,J＝7.75Hz),6.92-7.00(2H,m),6.40(1H,s),4.11(1H,br d,J＝10.88Hz),3.87-3.97(2H,m),3.64(1H,dd,J＝12.69,4.44Hz),2.94-3.06(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.37(3H,s),2.18(1H,dt,J＝7.35,3.77Hz),1.49(3H,s),1.43(3H,s),1.28(6H,d,J＝6.88Hz),0.97(1H,t,J＝3.50Hz)

实施例114{(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

N-(4-甲基苯基)-2-丙胺

向4-氨基甲苯(0.18mL，1.87mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中添加丙酮(325.23mg，5.6mmol)，然后添加4A MS(200mg)。随后在不监测的情况下在110℃搅拌混合物5小时。过滤混合物并将滤液浓缩至干，得到标题化合物(300mg，粗品)，为黄色油状物，其在未纯化的情况下用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),3.53(brs,6H),2.35(s,3H)。

(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在20℃，向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(115.23mg，来自以上的粗反应混合物)在DMF(3mL)中的溶液中添加Et₃N(0.3mL，2.34mmol)，然后添加N-(4-甲基苯基)-2-丙胺(206.3mg，粗品)并随后在25℃搅拌混合物1小时。将混合物倒入H₂O(5mL)中并用EtOAc(5mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过硅胶柱(自0％至50％的EA/PE)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，0.4038mmol，86.448％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),3.50-3.30(m,4H),2.39(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.47(s,6H),1.38(s,9H),0.95-0.90(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

将(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.3200mmol)在TFA(1mL)/DCM(5mL)中的溶液在20℃搅拌0.5小时。浓缩混合物，得到标题化合物(124.49mg，粗品)，其在未纯化的情况下用于下一步骤。

{(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

在15℃向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(64.49mg，0.420mmol)和Et₃N(0.28mL，1.61mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(158.95mg，0.420mmol)并随后在15℃搅拌混合物20min。在15℃向混合物添加(1R,5S,6r)-6-[5,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(124mg，0.320mmol，TFA盐)并随后在15℃搅拌所得混合物2小时。浓缩混合物以除去Et₃N(约3mL DMF剩余)。通过过滤来收集沉淀物固体并用MeCN(0.5mL×2)洗涤滤饼，得到标题化合物(18.1mg，0.0444mmol，13.804％产率)，为白色固体。通过制备性HPLC(NH₃)纯化滤液并随后冻干，得到标题化合物(34.44mg，0.0845mmol，26.266％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:408.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.75-9.95(m,1H),7.20(br d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.62-6.17(m,1H),4.40–3.55(m,4H),3.11-2.93(m,1H),2.49-2.05(m,5H),1.45(d,J＝27.6Hz,6H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H),0.96(t,J＝3.2Hz,1H)。

实施例115(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

N-(4-甲氧基苯基)丙-2-亚胺

向4-甲氧基苯胺(0.83mL，8.12mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加丙酮(1.41g，24.36mmol)，然后添加4A MS(1.g，8.12mmol)。随后在110℃搅拌混合物5小时，得到棕色悬浮液。过滤混合物并将滤液浓缩至干，得到标题化合物(1.5g，9.1901mmol，113.18％产率)，为棕色油状物，其在未纯化的情况下用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.15(s,6H)。

(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在20℃，向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯在DMF(2mL)中的溶液中添加Et₃N(0.48mL，2.88mmol)，然后添加N-(4-甲氧基苯基)丙-2-亚胺(375.62mg，2.3mmol)并随后在25℃搅拌混合物1小时，得到棕色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过硅胶柱(自0％至50％的EA/PE)纯化残余物，得到标题化合物(140mg，0.3613mmol，62.802％产率)，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.50-3.30(m,4H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.40(s,9H),0.95-0.90(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3- 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(140mg，0.3600mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.46mmol)。在20℃搅拌混合物0.5小时，得到黑色溶液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(140mg，0.3488mmol，96.534％产率，TFA盐)，为棕色胶状物。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4, 5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(64.53mg，0.4200mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(186.68mg，0.4900mmol)、DIPEA(0.2mL，1.22mmol)和(1R,5S,6r)-6-[4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(140mg，TFA盐，0.3500mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过制备性HPLC(FA)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(59.06mg，0.1395mmol，39.981％产率)，为棕色固体。

LC-MS方法1:404.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.11(2H,d,J＝8.76Hz),6.91(2H,d,J＝8.75Hz),6.39(1H,s),4.92(2H,br s),3.96-4.06(1H,m),3.84-3.95(2H,m),3.83(3H,s),3.62(1H,br dd,J＝12.63,4.25Hz),3.06(1H,dt,J＝13.88,6.94Hz),2.35-2.45(1H,m),2.12-2.23(1H,m),1.44(6H,d,J＝15.01Hz),1.30(6H,d,J＝6.88Hz),0.97(1H,t,J＝3.13Hz)

实施例116(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[4-(3-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[4-(3-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4, 5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(64.53mg，0.4200mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(186.68mg，0.4900mmol)、DIPEA(0.2mL，1.22mmol)和(1R,5S,6r)-6-[4-(3-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(140mg，0.3500mmol，TFA盐)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(62.38mg，0.1473mmol，42.229％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:424.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.34(1H,br s),7.28-7.33(1H,m),6.86(1H,dd,J＝8.41,1.88Hz),6.75(1H,dd,J＝7.91,1.13Hz),6.70(1H,t,J＝2.13Hz),6.45-6.45(1H,m),6.42(1H,br s),4.14(1H,br s),3.88-3.99(2H,m),3.82(3H,s),3.65(1H,dd,J＝12.80,4.27Hz),3.00(1H,dt,J＝13.80,6.90Hz),2.42(1H,dt,J＝7.47,3.92Hz),2.14-2.21(1H,m),1.42-1.53(6H,m),1.28(6H,d,J＝6.78Hz),1.02(1H,t,J＝3.39Hz)

实施例117[(1R,5S,6r)-6-(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

N-苄基-2-丙胺

向苄基胺(0.5mL，4.67mmol)和丙酮(1mL，14mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加4AMS(3g)，并在无监测的情况下在110℃搅拌混合物4小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(330mg，2.24mmol)，为无色油状物。产物直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.58mmol)和Et₃N(0.29mL，1.73mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加N-苄基-2-丙胺(330mg，2.24mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机相用盐水洗涤三次，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过快速柱(PE:EA＝1:0至1:1)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，0.1346mmol，23.3％产率)(PE:EA＝3:1,Rf＝0.5)，为淡黄色固体。

(1R,5S,6r)-6-(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL，4.04mmol)，并在20℃搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(50mg，0.18mmol)，为黄色油状物。

[(1R,5S,6r)-6-(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(4-苄基-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(50mg，0.1800mmol)、HATU(84.5mg，0.22mmol)和DIPEA(0.15mL，0.92mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(34.0mg，0.22mmol)，并在20℃搅拌混合物16小时。混合物用H₂O(30mL)稀释并用EA(20mL×2)萃取，有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物。通过制备性HPLC(FA)纯化残余物，得到标题化合物(2.5mg)，为白色固体。

LC-MS方法1:357.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.28-7.32(m,5H)6.38(br s,1H)4.29(s,2H)3.88(brd,J＝12.8Hz,1H)3.78-3.83(m,1H)3.69-3.76(m,1H)3.49(br dd,J＝12.6,4.1Hz,1H)3.04(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H)2.10-2.16(m,1H)2.03(dt,J＝7.2,3.7Hz,1H)1.44(d,J＝6.3Hz,6H)1.31(dd,J＝6.8,2.3Hz,6H)0.97(t,J＝3.3Hz,1H)

实施例118(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(7a-甲基-5,6,7,7a-四氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

5-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯

在0℃，向4-氯丁腈(1.83mL，19.31mmol)在2-甲氧基-2-甲基-丙烷(20mL，23.18mmol)中的溶液中逐滴添加(甲基)溴化镁(2763.65mg，23.18mmol)。允许其达到室温。在15min之后，历时5min逐滴添加THF(10mL)。添加H₂O(30mL)并用MTBE(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(800mg，9.6235mmol，49.826％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-(7a-甲基-5,6,7,7a-四氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]噁二唑-3-基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向100mL圆底烧瓶装入(1R,5S,6r)-6-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，0.9600mmol)、5-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(500mg，6.01mmol)、三乙胺(0.4mL，2.88mmol)和DMF(12.5mL)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(300mg，0.9760mmol，101.78％产率)，为黄色油状物。其直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.810min,MS(m/z)307.9(M+H⁺)。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-7a-甲基-5,6,7,7a-四氢吡咯并 [1,2-d][1,2,4]噁二唑TFA盐

向100mL圆底烧瓶装入(1R,5S,6r)-6-(7a-甲基-5,6,7,7a-四氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，0.8100mmol)、2,2,2-三氟乙酸(1mL，13.06mmol)和DCM(10mL)。在20℃搅拌反应混合物3小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(260mg，0.8092mmol，99.498％产率)，为红色油状物。其直接用于下一步骤。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(7a-甲基-5,6,7,7a-四氢吡咯并[1, 2-d][1,2,4]噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100mL圆底烧瓶装入5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(130mg，0.8400mmol)、HATU(354.6mg，0.9300mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.58mL，3.37mmol)和DMF(6.5mL)。在搅拌30min之后，添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-7a-甲基-5,6,7,7a-四氢吡咯并[1,2-d][1,2,4]噁二唑TFA盐(270.93mg，0.8400mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(32.74mg，0.0950mmol，11.269％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:344.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.36(br s,1H),4.20-4.44(m,1H),3.95(br s,1H),3.80(br s,1H),3.45-3.57(m,2H),2.97(ddd,J＝6.32,9.01,11.44Hz,2H),2.03-2.15(m,1H),1.95(br s,1H),1.85-1.91(m,1H),1.80-1.85(m,1H),1.69-1.76(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.35(s,3H),1.22(d,J＝6.88Hz,6H)

实施例119(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(1.69g，10.96mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.41g，14.24mmol)、DIPEA(5.43mL，32.87mmol)和(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(2.1g，10.96mmol)。在15℃搅拌混合物4小时，得到棕色溶液。将反应混合物倒入H₂O(100mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至40％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到棕色固体。用EtOAc/PE(10mL/20mL)研磨所获得固体并在空气中干燥，得到标题化合物(1.45g,4.9768mmol，45.422％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝10.58(brs,1H),6.47(s,1H),4.35(d,J＝11.2Hz,1H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.95(d,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.68(d,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.02(qn,J＝3.6Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),1.50-1.45(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。

(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰肼

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(450mg，1.54mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加水合肼(236.69mg，4.63mmol)。在80℃于N₂下搅拌混合物13小时，得到白色悬浮液。LCMS显示所要MS且一部分的起始物料剩余。随后向混合物添加水合肼(236.69mg，4.63mmol)。在80℃于N₂下搅拌混合物13小时，得到白色悬浮液。LCMS显示所要MS且一部分的起始物料剩余。随后向混合物添加水合肼(236.69mg，4.63mmol)。在80℃于N₂下搅拌混合物13小时，得到白色悬浮液。LCMS显示所要MS且起始物料的一部分剩余。直接浓缩反应混合物。用PE(15mL)研磨所获得固体并在空气中干燥，得到标题化合物(390mg，1.4063mmol，91.051％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.96(brs,1H),9.06(s,1H),6.37(brs,1H),4.50-3.80(m,6H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H),0.90-0.80(m,1H)。

(1R,5S,6r)-N'-乙酰基-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-甲酰肼

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰肼(270mg，0.9700mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加乙酸酐(119.27mg，1.17mmol)和Et₃N(0.34mL，1.95mmol)。在15℃搅拌反应混合物12小时，得到白色悬浮液。过滤悬浮液。用DCM(5mL×3)洗涤滤饼并真空干燥，得到标题化合物(250mg，0.7828mmol，80.404％产率)，为白色固体。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

将(1R,5S,6r)-N'-乙酰基-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰肼(250mg，0.7800mmol)在POCl₃(5mL，69.14mmol)中的溶液在90℃搅拌4小时，得到棕色混合物。TLC显示检测到一个新样点(Rf＝0.3)。真空浓缩反应混合物，得到残余物。用DCM(15mL)溶解残余物。用NaHCO₃(当量，15mL×2)洗涤所得混合物。用DCM(10mL×3)萃取水相。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过制备性TLC(SiO₂，DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物并冻干，得到标题化合物(120mg，0.3799mmol，48.535％产率)，为黄色粉末。

LC-MS方法1:301.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.99-10.47(m,1H),6.53(s,1H),4.45(br d,J＝10.6Hz,1H),4.29(d,J＝12.8Hz,1H),3.99(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.72(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),2.99-3.09(m,1H),2.49(s,3H),2.35-2.43(m,1H),2.26-2.34(m,1H),1.96(t,J＝3.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)

实施例120(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}羰基)-N,N-二甲基亚肼代甲酰胺(N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5-isopropyl-1H- pyrazol-3-yl)carbonyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl}carbonyl)-N,N- dimethylhydrazonoformamide)

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰肼(390mg，1.41mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.2mL，1.48mmol)。在100℃搅拌混合物15小时，得到黄色溶液。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(450mg，1.3538mmol，96.265％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.94(brs,1H),10.10(s,1H),7.66(s,1H),6.36(brs,1H),4.40-4.30(m,1H),4.00-3.70(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.76(s,6H),2.00-1.80(m,2H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H),1.25-1.20(m,1H)。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向N'-({(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}羰基)-N,N-二甲基亚肼代甲酰胺(200mg，0.6000mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加甲胺(0.49mL，12.03mmol)。随后在0℃向混合物添加HOAc(2mL，0.6000mmol)。在100℃搅拌混合物，得到无色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物，得到标题化合物(37.05mg，0.1234mmol，20.501％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(br s,1H),6.42(s,1H),4.46(br d,J＝11.88Hz,1H),4.10(br d,J＝12.51Hz,1H),3.95(br dd,J＝12.01,3.88Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(br dd,J＝12.44,4.06Hz,1H),2.97(spt,J＝6.90Hz,1H),2.47(br s,2H),2.16(t,J＝3.25Hz,1H),1.22(d,J＝6.75Hz,6H)

实施例121(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰肼在MeCN(2mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(21.52mg，0.1800mmol)。在50℃搅拌混合物30min。随后向混合物添加苯胺(0.03mL，0.3600mmol)，然后添加AcOH(2mL)。在120℃搅拌混合物5小时，得到无色溶液。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(24.12mg，0.0666mmol，36.912％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:362.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.28-9.55(1H,m),7.58-7.70(5H,m),6.34(1H,s),4.26(1H,br d,J＝12.01Hz),3.81-3.92(2H,m),3.54(1H,dd,J＝12.44,4.19Hz),2.93(1H,dt,J＝13.85,6.89Hz),2.54-2.58(1H,m),2.39(1H,dt,J＝7.19,3.66Hz),1.68(1H,t,J＝3.31Hz),1.19(6H,d,J＝7.00Hz)

实施例122{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己- 3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰肼在MeCN(2mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(47.96mg，0.3600mmol)。在80℃搅拌混合物30min。随后添加4-氟苯胺(0.07mL，0.7200mmol)和AcOH(216.36mg，3.61mmol)。在90℃搅拌混合物5小时，得到无色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物，得到标题化合物(5.67mg，0.0149mmol，4.1333％产率)，为灰色固体。

LC-MS方法1:381.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 12.92(1H,br s),8.67(1H,s),7.62(2H,br dd,J＝8.91,4.89Hz),7.35-7.51(2H,m),6.33(1H,s),4.28(1H,br d,J＝12.05Hz),3.80-3.94(2H,m),3.52(1H,br d,J＝8.03Hz),2.85-3.01(1H,m),2.19(1H,br s),1.92-2.04(1H,m),1.51(1H,br s),1.13-1.27(6H,m)

实施例123[(1R,5S,6r)-6-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3- 基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(30mg，0.1000mmol)在二甲苯(2mL，0.1000mmol)中的溶液中添加甲基胺(0.74mL，1.99mmol)和TsOH(1.71mg，0.0100mmol)。在140℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(11.82mg，0.0376mmol，37.765％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:314.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.41(1H,s),4.44(1H,br d,J＝11.80Hz),4.09(1H,d,J＝12.30Hz),3.94(1H,br dd,J＝11.92,4.14Hz),3.71(3H,s),3.59(1H,br dd,J＝12.55,4.27Hz),2.96(1H,dt,J＝13.80,6.90Hz),2.56(3H,s),2.38(1H,br d,J＝3.76Hz),2.29-2.35(1H,m),2.28(1H,s),2.14(1H,t,J＝3.39Hz),1.21(6H,dd,J＝7.03,1.00Hz)

实施例124[(1R,5S,6r)-6-(4-环丁基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(4-环丁基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(30mg，0.1000mmol)在邻二甲苯(1mL)中的混合物添加TsOH(0.17mg，0mmol)和环丁胺(0.02mL，0.2000mmol)。在140℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(10.71mg，0.0302mmol，30.351％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:355.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.42(s,1H),4.85-4.98(m,1H),4.45(br d,J＝12.0Hz,1H),4.05(d,J＝12.3Hz,1H),3.93(br dd,J＝11.9,4.1Hz,2H),3.61(br s,1H),3.58(br s,1H),2.91-3.01(m,1H),2.63-2.69(m,2H),2.60(s,3H),2.42-2.45(m,1H),2.36(br d,J＝3.8Hz,1H),2.04(t,J＝3.4Hz,1H),1.84(td,J＝10.2,5.0Hz,2H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)

实施例125[(1R,5S,6r)-6-(4-环己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

(1R,5S,6r)-6-(环己基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(500mg，2.2mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(1086.86mg，2.86mmol)、环己胺(0.28mL，2.42mmol)和Et₃N(0.91mL，5.5mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到灰色悬浮液。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。将反应混合物倒入H₂O(15mL)中并过滤。用H₂O(15mL×2)洗涤滤饼并在空气中干燥，得到标题化合物(650mg，2.1075mmol，95.791％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.85-3.70(m,1H),3.67(d,J＝11.2Hz,1H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),2.04(brs,2H),1.91(brd,J＝9.6Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.44(s,9H),1.50-1.20(m,2H),1.25-1.05(m,4H)。

(1R,5S,6r)-6-(环己基硫代氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-(环己基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(600mg，1.95mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(802.59mg，1.98mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示新样点。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(PE至10％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到标题化合物(350mg，1.0786mmol，55.446％产率)，为灰色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.58(brd,J＝7.2Hz,1H),4.50-4.35(m,1H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.80-1.50(m,4H),1.45(s,9H),1.50-1.40(m,2H),1.30-1.10(m,4H)。

(1R,5S,6r)-6-[(Z)-(环己基亚胺基)(甲硫基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷- 3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-(环己基硫代氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.9200mmol)、1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(0.12mL，0.9300mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(124.49mg，1.11mmol)。在20℃搅拌混合物9小时，得到黄色溶液。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL X 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到标题化合物(300mg，0.8862mmol，95.855％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1 0.693min,MS(m/z)339.0(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-(4-环己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(Z)-(环己基亚胺基)(甲硫基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.8900mmol)和乙酰肼(98.48mg，1.33mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.03mL，0.4400mmol)。在75℃搅拌混合物16小时，得到无色溶液。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱(EtOAc/MeOH＝1/0至5/1)纯化粗产物，得到标题化合物(280mg，0.8082mmol，91.189％产率)，为无色胶状物。

LC-MS方法1 0.718min,MS(m/z)347.1(M+H+)。

(1R,5S,6r)-6-(4-环己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐

将(1R,5S,6r)-6-(4-环己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(130mg，0.3800mmol)在HCl/二噁烷(0.09mL，0.3800mmol)中的溶液在20℃搅拌30min，得到无色溶液。LCMS显示所要MS且起始物料消耗完。直接浓缩反应混合物，得到标题化合物(100mg，0.3536mmol，94.238％产率)，为黄色胶状物。

[(1R,5S,6r)-6-(4-环己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(65.42mg，0.4200mmol)在DMF(1.7422mL)中的溶液中添加HATU(188.11mg，0.5000mmol)、Et₃N(0.18mL，1.06mmol)和(1R,5S,6r)-6-(4-环己基-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg，0.3500mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到黄色溶液。LCMS显示所要MS且起始物料消耗完。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(20mL×4)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到黄色固体(粗品)。通过制备性TLC(EtOAc)纯化残余物并冻干，得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 10.84-11.67(1H,m),6.53(1H,s),4.46(1H,br d,J＝10.76Hz),4.26(1H,br d,J＝12.76Hz),3.96-4.12(2H,m),3.76(1H,br dd,J＝12.88,4.25Hz),3.02-3.18(1H,m),2.74(1H,br s),2.51(3H,br s),2.11(1H,br s),1.89-2.00(5H,m),1.79(1H,br d,J＝13.76Hz),1.67-1.75(2H,m),1.38-1.50(2H,m),1.33(6H,dd,J＝6.88,1.63Hz),1.25(1H,br d,J＝6.38Hz)

实施例126(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-4-苯基-4H-1,2,4-***-3- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(30mg，0.1000mmol)在邻二甲苯(1mL)中的混合物中添加苯胺(0.02mL，0.2000mmol)和TsOH(0.17mg，0mmol)。在140℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(18.55mg，0.0493mmol，49.496％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:377.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.54-7.79(m,5H),6.32(s,1H),4.17(br d,J＝12.0Hz,1H),3.85(br dd,J＝11.8,4.1Hz,2H),3.74(br d,J＝12.4Hz,2H),2.93(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),2.68(br d,J＝1.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.28(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H),1.45(t,J＝3.3Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)

实施例127{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-氟苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(25mg，0.0800mmol)在对二甲苯(0.50mL)中的溶液中添加4-氟苯胺(0.02mL，0.1700mmol)和TsOH(0.14mg，0mmol)。在140℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(13.91mg，0.0353mmol，42.506％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:395.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.76(1H,dd,J＝8.69,4.82Hz),7.73-7.80(1H,m),7.55(2H,t,J＝8.63Hz),6.30-6.37(1H,m),4.18(1H,br d,J＝12.01Hz),3.86(1H,br dd,J＝11.94,4.06Hz),3.75(1H,br d,J＝12.51Hz),3.51(1H,br dd,J＝12.44,4.06Hz),2.88-2.99(1H,m),2.39(3H,s),2.31-2.37(1H,m),1.53(1H,t,J＝3.25Hz),1.19(6H,d,J＝7.00Hz)

实施例128(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[5-甲基-4-(4-甲基苯基)-4H-1,2,4- ***-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(20mg，0.0700mmol)在邻二甲苯(1mL)中的混合物中添加对甲苯胺(0.01mL，0.1300mmol)和TsOH(0.11mg，0mmol)。在140℃搅拌反应混合物12小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(11.42mg，0.0278mmol，41.954％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:391.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49-7.53(m,2H),7.45-7.49(m,2H),6.33(s,1H),4.20(br d,J＝12.1Hz,1H),3.86(br dd,J＝12.0,4.3Hz,2H),3.75(br d,J＝12.4Hz,1H),2.93(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.46(br d,J＝3.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.34(s,3H),2.29(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),1.46(t,J＝3.4Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)

实施例129{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-乙基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

{(1R,5S,6r)-6-[4-(4-乙基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基}(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮(20mg，0.0700mmol)在邻二甲苯(0.9535mL)中的混合物中添加4-乙基苯胺(0.02mL，0.1300mmol)和TsOH(0.11mg，0mmol)。在140℃搅拌反应混合物12小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料完全耗尽。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性HPLC(HCl)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(9.41mg，0.0229mmol，34.521％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:405.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.47-7.57(m,4H),6.25-6.40(m,1H),4.18(br d,J＝11.9Hz,1H),3.86(br dd,J＝11.9,4.1Hz,2H),3.75(br d,J＝12.5Hz,1H),3.49(br s,2H),2.87-2.97(m,1H),2.66-2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.28-2.33(m,2H),1.46(t,J＝3.3Hz,1H),1.16-1.25(m,9H)

实施例130(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-{[2-(5-甲基-2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(300mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加2-肼基-5-甲基吡啶(162.58mg，1.32mmol)、Et₃N(0.24mL，1.45mmol)和HATU(551.79mg，1.45mmol)。在15℃搅拌反应混合物16小时，得到棕色混合物。真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，PE/EA＝6/1)纯化残余物，得到标题化合物(330mg，0.9928mmol，75.206％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.639min,MS(m/z)332.9(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-(6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-{[2-(5-甲基-2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(270mg，0.8100mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中添加Burgess试剂(387.13mg，1.62mmol)。在90℃搅拌反应混合物12小时。TLC显示起始物料完全耗尽，且检测到一个新样点。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备性TLC纯化(SiO₂,DCM:MeOH＝10:1)，得到标题化合物(130mg，0.4135mmol，50.908％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.693min,MS(m/z)314.9(M+H⁺)。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(130mg，0.4100mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1mL，13.46mmol)。在15℃搅拌反应混合物2小时，得到黄色混合物。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示起始物料完全耗尽。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(135mg，0.4112mmol，99.446％产率)，为黄色油状物。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶- 3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6-甲基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA盐(130mg，0.4000mmol)在DMF(3.0297mL)中的混合物中添加5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(61.05mg，0.4000mmol)、DIPEA(0.2mL，1.19mmol)和HATU(180.57mg，0.4800mmol)。在15℃搅拌反应混合物12小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料完全耗尽。通过制备性HPLC(HCl)纯化反应混合物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(25.34mg，0.0698mmol，17.624％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:350.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(dd,J＝6.9,1.2Hz,6H),2.37(d,J＝3.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.44(br d,J＝1.9Hz,1H),2.47(dd,J＝3.4,1.6Hz,1H),2.93-3.03(m,1H),3.62(br s,1H),3.66(br d,J＝3.5Hz,1H),4.00(br dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),4.21(d,J＝12.4Hz,1H),4.53(br d,J＝11.8Hz,1H),6.45(s,1H),7.78(d,J＝9.5Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),8.86(s,1H)。

实施例131(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

2-肼基-5-甲氧基吡啶

将2-氯-5-甲氧基吡啶(1.5.g，7.98mmol)和水合肼(20.g，379.54mmol)合并并缓慢地加热至140℃。在140℃搅拌反应混合物16小时。LCMS显示发现所要峰。减压浓缩混合物，获得残余物。将残余物通过Combi Flash用硅胶(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到标题化合物(650mg，4.6709mmol，58.548％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1 0.192min,MS(m/z)140.0(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-{[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷- 3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(979.85mg，4.31mmol)和HATU(2.46g，6.47mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加Et₃N(1.43mL，8.62mmol)，并在20℃搅拌所得混合物10min。随后添加2-肼基-5-甲氧基吡啶(600mg，4.31mmol)。在20℃于N₂下搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过制备性TLC(PE/EA＝1/1)纯化粗品油，得到标题化合物(400mg，1.1481mmol，26.628％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:349.1[M+H⁺]。

(1R,5S,6r)-6-(6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-{[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)肼基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(380mg，1.09mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加Burgess试剂(649.78mg，2.73mmol)。在95℃于N₂下搅拌混合物16小时。反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过Combi Flash用硅胶(EtOAc/PE＝1/1)纯化，得到标题化合物(120mg，0.3133mmol，28.723％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:331.0[M+H⁺]。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a] 吡啶TFA盐

在20℃向(1R,5S,6r)-6-(6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.13mL，1.82mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(100mg，0.4343mmol，143.48％产率)，为黄色油状物。

LC-MS方法1:230.95[M+H⁺]。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(65mg，0.42mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加HATU(241.77mg，0.6300mmol)和Et₃N(0.14mL，0.8400mmol)，并在20℃于N₂下搅拌混合物10min。随后，添加于DCM(2mL)中的3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-6-甲氧基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶TFA盐(97.08mg，0.4200mmol)。在20℃搅拌所得混合物16小时，得到棕色混合物。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用DCM(20mL)萃取。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化棕色油状物并冻干所获得流体，得到标题化合物(40.47mg，0.1054mmol，24.997％产率)，为淡黄色固体。

LC-MS方法1:367.0[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.11(s,1H),7.65(d,J＝10.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.06(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.55(d,J＝11.5Hz,1H),4.44(d,J＝12.5Hz,1H),4.10(dd,J＝3.8,11.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.84-3.73(m,1H),3.07(td,J＝7.2,13.8Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.31-2.29(m,1H),1.89(br s,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)

实施例132(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-([1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(25.64mg，0.1700mmol)在DMF(1.2489mL)中的溶液中添加HATU(47.82mg，0.2500mmol)和DIPEA(64.5mg，0.50mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-l[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA盐(33.3mg，0.1700mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(18.6mg，0.0553mmol，33.249％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:336.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝6.8,8.3Hz,1H),6.94(dt,J＝1.0,6.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.42(br d,J＝11.3Hz,1H),4.35(d,J＝12.8Hz,1H),4.05(dd,J＝4.4,11.1Hz,1H),3.77(dd,J＝4.4,12.6Hz,1H),3.09-2.98(m,1H),2.49(td,J＝3.8,7.4Hz,1H),2.30(td,J＝3.8,7.4Hz,1H),1.96(t,J＝3.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例133(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(4-甲基-2-吡啶基)溴化镁

在15℃，向2-溴-4-甲基吡啶(0.67mL，6.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加(异丙基)氯化镁(3.2mL，6.33mmol)。在0℃搅拌反应混合物4小时，得到标题化合物，为混合物。反应混合物在无进一步纯化的情况下用于下一步骤。

(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，1.42mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加(4-甲基-2-吡啶基)溴化镁(418.2mg，2.13mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，得到浅黄色混合物。TLC(EA)显示新样点。反应混合物用H₂O(30mL)淬灭并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱(PE/EA＝1:0至1:2)纯化残余物，得到标题化合物(400mg，1.3141mmol，92.542％产率)，为浅黄色胶状物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),5.36(d,J＝4.8Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.45-3.35(m,4H),2.32(s,3H),1.65-1.50(m,2H),1.34(s,9H),0.85-0.80(m,1H)。

(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

在15℃向(1R,5S,6r)-6-[羟基(4-甲基-2-吡啶基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，0.9900mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加DMP(418.04mg，0.9900mmol)。在15℃搅拌反应混合物20min，得到白色混合物。TLC(PE/EA＝1:1)显示新样点。用NaHCO₃(30mL)淬灭合并的反应混合物并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，为淡黄色固体。通过硅胶柱(PE/EA＝1:1)纯化粗产物，得到标题化合物(300mg，0.9922mmol，100.66％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),3.57(d,J＝11.2Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),3.25-3.20(m,1H),2.40(s,3H),2.20(brs,2H),1.40(s,9H)。

(1R,5S,6r)-6-(5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯

向(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.5000mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中添加水合肼(37.25mg，0.7400mmol)。在60℃搅拌反应混合物6小时，得到无色混合物。随后添加乙酸铜(4.94mg，0.0200mmol)和乙酸乙酯(14.304mL)。随后在20℃搅拌反应混合物1小时，得到无色混合物。浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备性TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，0.1590mmol，32.06％产率)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.75(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),3.84(d,J＝11.2Hz,1H),3.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),2.43(s,3H),2.35-2.35(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.48(s,9H)。

3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA盐

向(1R,5S,6r)-6-(5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.01mL，0.1600mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到无色混合物。LCMS显示所要MS。从反应混合物除去溶剂，得到标题化合物。产物直接用于下一步骤。

LC-MS方法1 0.398min,MS(m/z)214.9(M+H⁺)。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶- 3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(24.46mg，0.1600mmol)在DMF(1.1917mL)中的溶液中添加HATU(45.63mg，0.2400mmol)。在15℃搅拌反应混合物30min。随后添加3-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-5-甲基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶TFA盐(34mg，0.1600mmol)和DIPEA(61.52mg，0.476mmol)。在15℃搅拌反应混合物0.5小时，得到黄色混合物。LCMS显示所要MS。通过制备性HPLC(NH₃)纯化反应混合物，得到标题化合物(22.4mg，0.0639mmol，40.285％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:350.9[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),6.76(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),6.51(s,1H),4.40(br d,J＝10.8Hz,1H),4.34(d,J＝12.4Hz,1H),4.03(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.76(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.04(spt,J＝6.9Hz,1H),2.47-2.44(m,1H),2.42(s,3H),2.26(td,J＝3.8,7.4Hz,1H),1.91(t,J＝3.4Hz,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H)

实施例134(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(90mg，0.5800mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.4mL，2.34mmol)和HATU(266.2mg，0.7000mmol)。在搅拌30min之后，添加(1R,5S,6r)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(79.42mg，0.5300mmol)并在15℃搅拌反应混合物16小时，得到红色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(FA)纯化粗品，得到标题化合物(13.3mg，0.0463mmol，7.9295％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:288.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.41(s,1H),4.42(br d,J＝12.05Hz,1H),4.05(d,J＝12.30Hz,1H),3.90(dd,J＝3.89,11.92Hz,1H),3.57(br dd,J＝4.02,12.30Hz,1H),2.96(td,J＝6.96,13.68Hz,1H),2.26-2.35(m,1H),2.21(m,1H),1.97(t,J＝3.26Hz,1H),1.22(d,J＝7.03Hz,7H)

实施例135(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(1R,5S,6r)-6-(苯基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

将(1R,5S,6r)-3-{[(叔丁基)氧基]羰基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(500mg，2.2mmol)、HOBt(356.74mg，2.64mmol)、苯胺(0.45mL，2.64mmol)和EDCI(506.12mg，2.64mmol)在DCM(5mL)中的溶液在10℃搅拌30min。随后将其冷却至0℃且逐滴添加苯胺(0.3mL，3.3mmol)，搅拌16小时，得到白色悬浮液。TLC(DCM/MeOH＝10/1Rf＝0.1)显示检测到新样点。添加H₂O(10mL)并用EtOAc(10mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到白色固体。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(590mg，1.9513mmol，88.688％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.858min,MS(m/z)303.0(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-N-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐

将(1R,5S,6r)-6-(苯基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(640mg，2.12mmol)在HCl/二噁烷(6mL，2.12mmol)中的溶液在10℃搅拌3小时，得到黄色溶液。真空蒸发反应混合物，得到标题化合物(500mg，2.0946mmol，98.96％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.285min,MS(m/z)203.0(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-3-苄基-N-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向(1R,5S,6r)-N-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(500mg，2.09mmol)和苯甲醛(0.25mL，2.51mmol)在DCM(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.29mL，2.09mmol)。在搅拌5min之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(887.86mg，4.19mmol)。在10℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。TLC(DCM/MeOH＝10/1Rf＝0.6)显示检测到新样点。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1至3/1)纯化粗品，得到标题化合物(600mg，2.0522mmol，97.976％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.692min,MS(m/z)293.2(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-3-苄基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

向(1R,5S,6r)-3-苄基-N-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(330mg，1.13mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Tf₂O(0.39mL，2.26mmol)。在搅拌5min之后，添加TMSN₃(0.59mL，4.51mmol)并搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到标题化合物(298mg，0.9389mmol，83.184％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1 0.712min,MS(m/z)318.1(M+H⁺)。

(1R,5S,6r)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

向(1R,5S,6r)-3-苄基-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(500mg，1.58mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(50.0mg)。在10℃于H₂氛围下将其搅拌3小时，得到黄色固体。通过硅藻土垫将其过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物(400mg，1.76mmol，111.72％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1 0.538min,MS(m/z)228.0(M+H⁺)。

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基]甲酮

将5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(50mg，0.3200mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.17mL，0.9700mmol)和HATU(74.61mg，0.3900mmol)在DMF(2mL)中的溶液在10℃搅拌30min。随后添加(1R,5S,6r)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(66.34mg，0.2900mmol)，并搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。添加H₂O(10mL)并用EtOAc(10mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱(DCM/EA＝3/1至1/2)纯化粗品，得到标题化合物(21.25mg，0.0584mmol，3.5987％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:364.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.94(br s,1H),7.64-7.72(m,5H),6.35(s,1H),4.38(br d,J＝12.30Hz,1H),3.90-3.98(m,2H),3.58(br dd,J＝4.27,12.55Hz,1H),2.91-2.97(m,1H),2.35(br dd,J＝3.76,7.78Hz,1H),1.79(br s,1H),1.20(d,J＝6.78Hz,6H)

实施例136(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(400mg，1.37mmol)在THF(5mL)和H₂O(1mL，1.37mmol)中的溶液中添加LiOH·H₂O(172.82mg，4.12mmol)。在25℃搅拌混合物3小时，得到棕色悬浮液。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用1N HCl酸化至pH＝3至4并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(310mg，1.1774mmol，85.76％产率)，为白色固体。

(1R,5S,6r)-N-(丙-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(50mg，0.19mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加异丙基胺(16.55mg，0.1900mmol)、HATU(86.6mg，0.2300mmol)和DIPEA(0.06mL，0.3800mmol)。在100℃搅拌混合物16小时，得到棕色混合物。LCMS显示起始物料完全耗尽。过滤反应混合物，并通过制备性HPLC(FA)纯化滤液。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(6.83mg，0.0205mmol，10.819％产率)，为白色粉末。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.45(s,1H),4.09-4.19(m,2H),3.95(br dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),3.69(br dd,J＝12.5,4.3Hz,2H),3.10(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.03(s,3H),2.23-2.31(m,1H),2.09-2.17(m,1H),1.60(br s,1H),1.40(s,9H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H)

实施例137(1R,5S,6r)-N-叔丁基-N-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-N-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向(1R,5S,6r)-3-[(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(100mg，0.3800mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加叔丁基甲胺(22.45mg，0.3800mmol)、HATU(173.19mg，0.4600mmol)和DIPEA(0.13mL，0.7600mmol)。在30℃搅拌混合物16小时，得到黄色悬浮液。LCMS显示起始物料完全耗尽。过滤悬浮液并用EtOAc(3mL)洗涤滤饼。真空干燥滤饼，得到标题化合物(72.08mg，0.2368mmol，62.347％产率)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.07(s,1H),12.94(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.45-6.52(m,1H),6.50(d,J＝1.6Hz,1H),6.35(d,J＝1.9Hz,1H),4.29(d,J＝12.0Hz,1H),3.86-3.97(m,1H),3.72-3.84(m,2H),3.39-3.49(m,1H),2.89-3.05(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.85(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),1.30(t,J＝3.1Hz,1H),1.18-1.23(m,6H),1.02(dd,J＝6.5,4.6Hz,6H)

实施例138(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺盐酸盐(80mg，0.4100mmol)在DMF(3.2mL)中的溶液中添加5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(63.49mg，0.4100mmol)、HATU(203.43mg，0.5400mmol)和Et₃N(0.2mL，1.24mmol)。在20℃搅拌混合物16小时。TLC(PE/EA＝0/1)显示新样点(Rf＝0.5)且反应完成。用H₂O(10mL)稀释混合物并用EA(10mL×2)萃取。合并的有机层用H₂O(5mL)和NH₄Cl(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗品油。通过制备性TLC(PE/EA＝0/1)纯化粗品油，得到粗产物。通过制备性HPLC(FA)纯化粗产物，得到标题化合物(20.8mg，0.0630mmol，15.287％产率)，为白色粉末。

LC-MS方法1:341.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.44(br s,1H),4.13(br s,1H),4.04(d,J＝12.8Hz,1H),3.94(dd,J＝4.0,11.3Hz,1H),3.68(dd,J＝4.1,12.8Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.84(s,3H),2.03-1.87(m,1H),1.28(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H),1.21-1.14(m,1H),0.98-0.66(m,3H),0.58(br s,1H)

实施例139[(1R,5S,6r)-6-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基][5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己-3-基][5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸和EDCI(55.95mg，0.2900mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(2,2-二甲基-2,3,3a,7a-四氢-1H-吲哚-1-基)甲酮TFA盐(49.88mg，0.1900mmol)，并在20℃于N₂下搅拌反应混合物16小时。LCMS显示发现所要峰。用H₂O(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。分离合并的有机层，随后经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化棕色油状物并合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(36.39mg，0.0927mmol，47.647％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:393.1[M+H⁺]。

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.23-6.89(m,4H),6.50(s,1H),4.34(br d,J＝11.5Hz,1H),4.29-4.20(m,1H),4.05(dd,J＝4.3,11.6Hz,1H),3.81(dd,J＝4.4,12.9Hz,1H),3.13-2.87(m,3H),2.54(td,J＝3.7,7.3Hz,1H),2.32(td,J＝3.7,7.2Hz,1H),1.93(brs,1H),1.61(s,3H),1.53(br s,3H),1.30(d,J＝7.0Hz,6H)

实施例140(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基){(1R,5S,6r)-6-[(4-甲基-2-噻吩基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}甲酮

向(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基(4-甲基-2-噻吩基)甲酮TFA盐(60mg，0.2900mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(165.98mg，0.4300mmol)和Et₃N(0.07mL，0.5800mmol)，并在20℃于N₂下搅拌混合物10min。随后，添加于DMF(1mL)中的5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(44.62mg，0.2900mmol)，并在20℃搅拌所得混合物16小时，得到黄色混合物。将反应混合物倒入H₂O(5mL)中并用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗产物并冻干，得到标题化合物(90mg，0.2621mmol，90.535％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:344.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.33(br s,1H),7.60(d,J＝0.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.53(s,1H),4.37(br d,J＝11.5Hz,1H),4.26(d,J＝13.1Hz,1H),4.02(dd,J＝4.1,11.7Hz,1H),3.74(dd,J＝4.1,12.9Hz,1H),3.04(td,J＝6.8,13.7Hz,1H),2.49(td,J＝3.5,7.2Hz,1H),2.38(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),2.34-2.31(m,1H),2.30(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)

实施例141[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(38.5mg，0.2500mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(112.84mg，0.3000mmol)、DIPEA(0.13mL，0.7900mmol)和(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(70mg，0.2300mmol)。在20℃搅拌混合物12小时，得到棕色溶液。将混合物倒入H₂O(15mL)中并用EtOAc(15mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干。通过制备性TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到白色固体。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(3.63mg，0.0110mmol，4.8386％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:331.0[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.50(1H,s),4.09-4.18(1H,m),4.01(1H,br d,J＝11.54Hz),3.81-3.95(2H,m),3.03(1H,dt,J＝13.93,7.09Hz),2.68(2H,s),2.22(1H,dd,J＝8.16,5.40Hz),2.06(1H,dd,J＝7.91,4.14Hz),1.38(6H,d,J＝2.26Hz),1.31(6H,d,J＝7.03Hz),1.17(3H,s)

实施例142[5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

[5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-基][(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1, 2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷TFA盐(40mg，0.2200mmol)和HATU(110.32mg，0.2900mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.23mL，1.33mmol)。在搅拌30min之后，添加5-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(68.44mg，0.2200mmol)。在20℃搅拌反应混合物16小时，得到黄色溶液。LCMS显示新峰给出所要的MS。添加H₂O(30mL)并用EtOAc(30mL×2)对其进行萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(16.69mg，0.0468mmol，21.093％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:357.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.58(s,1H),4.11-4.17(m,1H),4.00-4.08(m,1H),3.82-3.92(m,2H),2.67(s,2H),2.21(dd,J＝5.40,7.91Hz,1H),2.13(dd,J＝7.03,9.03Hz,1H),2.04(dd,J＝5.02,7.03Hz,1H),1.36-1.40(m,9H),1.17(d,J＝0.75Hz,3H),0.88-0.97(m,1H),0.58(br d,J＝7.28Hz,2H),0.20-0.31(m,2H)

实施例143(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向100mL圆底烧瓶装入5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(50.34mg，0.3300mmol)、HATU(149.78mg，0.3900mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.17mL，0.9800mmol)和DMF(1.6108mL)。在搅拌30min之后，添加6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯TFA盐(100mg，0.3300mmol)。在10℃搅拌反应混合物1小时，得到黄色溶液。反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物，为黄色油状物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化粗品。真空浓缩所获得流体以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(48.63mg，0.1481mmol，45.353％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:329.2[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.50(s,1H),4.19-4.10(m,1H),4.03(br d,J＝11.9Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.06-2.98(m,3H),2.26(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.30(d,J＝7.2Hz,6H),1.20(s,3H),1.15-1.10(m,2H),0.74-0.69(m,2H)

实施例144(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚- 5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮

向5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(21.86mg，0.1400mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中添加EDCI(62.59mg，0.3300mmol)和6-[(1R,5S,6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯TFA盐(40mg，0.1300mmol)。在25℃搅拌混合物2小时，得到黄色溶液。LCMS显示所要MS作为主峰。直接浓缩反应混合物。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物，得到标题化合物(11.2mg，0.0343mmol，26.275％产率)，为黄色固体。

LC-MS方法1:327.1[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 6.35(1H,s),4.07-4.16(1H,m),3.95-4.02(1H,m),3.83-3.95(2H,m),3.01(2H,s),2.27(1H,dd,J＝8.16,5.40Hz),2.12(1H,dd,J＝7.40,4.64Hz),1.88-1.95(1H,m),1.18-1.22(3H,m),1.11-1.17(2H,m),0.95-1.02(2H,m),0.71-0.79(4H,m)

实施例145(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

(1R,5S,6r)-N-叔丁基-6-甲基-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(15.71mg，0.10mmol)在DMF(0.50mL)中的溶液中添加HATU(50.64mg，0.13mmol)和Et₃N(0.04mL，0.31mmol)。在20-25℃搅拌混合物0.5小时。随后向混合物添加(1R,5S,6r)-6-甲基-N-(叔丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺TFA盐(20mg，0.10mmol)。在20-25℃搅拌所得混合物2小时。LCMS显示所要MS(作为主峰)。通过制备性HPLC(NH₃)纯化残余物。合并所获得流体，浓缩以除去大部分CH₃CN并冻干，得到标题化合物(6.94mg，0.0209mmol，20.489％产率)，为白色固体。

LC-MS方法1:333.3[M+H⁺]

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.49(s,1H),5.59(s,1H),4.13(dd,J＝5.7,11.9Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.79-3.71(m,1H),3.03(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.33(dd,J＝5.4,8.1Hz,1H),2.18(dd,J＝5.4,8.0Hz,1H),1.36(s,9H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H),1.14(s,3H)

生物学实施例1:

生物化学KDM5A抑制测定

使用384孔白色Greiner784075(Greiner)，使用

技术(Cisbio Bioassays)表征代表性化合物对KDM5A的抑制作用。简而言之，通过

声学分配平台(Labcyte)将测试化合物、参考化合物和DMSO对照(典型化合物浓度范围1pM-10μM，DMSO的最终测定浓度(FAC*)为0.5％)添加到384孔板中。五(5)μL的KDM5A蛋白(通过Nat Chem Biol 12,531–538(2016)中描述的方法生产)。将在测定缓冲液(50mM MES、50mM NaCl、1mM TCEP、0.01％v/vTween 20、0.03％BSA、pH 6.5)中的(5-20nM FAC*)添加到孔中，并将板在25摄氏度孵育10-20分钟。然后，测定缓冲液中的5μL的α-酮戊二酸(100μM FAC*)、生物素标记的H3K4-Me3底物(Anaspec Cat#AS-64357-1；200nM FAC*)、Fe(II)SO₄(100μM FAC*)以及抗坏血酸(2mMFAC*)添加到孔中，并将板在室温孵育20分钟。加入10μL抗H3K4-Me2-Eu(K)(CisbioBioassays Cat#61KA2KAH；0.75nM FAC**)+在HTRF检测缓冲液(Cisbio Bioassays Cat#62SDBRDF)中的Streptavidin XL665(Cisbio Bioassays Cat#610SAXLB；25nM FAC**)终止反应。将混合物在室温孵育30分钟，然后在340nm激发并测量620nm和665nm的双重发射。

*FAC：基于10μL测定缓冲液计算的最终测定浓度

**FAC：基于20μL测定缓冲液计算的最终测定浓度

分析了单个测定板的原始数据(每个孔的665nm和620nm读数)。使用以下计算方法计算发射的比率：

比率＝(665nm发射/620nm发射)x 10000.

使用DMSO对照(最大应答或0％抑制)和1μM参考对照化合物(最小应答或100％抑制)，使用最小和最大对照孔的中值和以下计算来计算每个孔的抑制百分比值：

％抑制＝(孔比率-最大对照比率)/(最小对照比率–最大对照比率)x 100。

使用四参数曲线拟合，从对化合物浓度绘制的抑制百分比的图计算化合物IC₅₀值。

[结果]

本发明化合物呈现强KDM5抑制活性。在下表中显示代表性本发明化合物的IC₅₀值(μM)。比较化合物(R)-N-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(PTL1(国际公开WO2016057924的手册)中所描述的实施例29的化合物)的IC₅₀值(μM)为0.02μM。

生物学实施例2:

人肝微粒体的代谢稳定性

人肝微粒体(BD Gentest Corporation,Cat No.#452161)在96孔板中一式两份地进行孵育。每个孔含有40μL 0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、4.125mM MgCl₂、0.625mg/mL肝微粒体和测试化合物(1.25μM)。在37℃预孵育5分钟后，加入10uL的在0.1M磷酸钾缓冲液中的5.0mM NADPH以引发酶促反应。最终成分浓度为0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、1.0mM NADPH、3.3mM MgCl₂、0.5mg/mL肝微粒体和测试化合物(1.0μM)。通过添加200μL含有内标的冰冷乙腈在0分钟和60分钟终止反应。

如下所述进行LC-MS/MS分析。

根据下述公式，从反应开始后0和60分钟收集的样品的峰面积比(测试化合物/内标)计算测试化合物在60分钟的剩余(％)。

在60分钟的剩余(％)＝在60分钟收集的样本的峰面积比率/在0分钟收集的样本的峰面积比率×100

[结果]

本发明化合物为对肝脏代谢稳定的。在下表中显示代表性本发明化合物在人类肝脏微粒体中的代谢稳定性。

生物学实施例3:

小鼠中的大脑浓度

以1或3mg/kg向小鼠(C57BL/6)口服给药测试化合物。给药后2小时收集脑样本，并用3倍体积的蒸馏水均质化。

如下所述进行LC-MS/MS分析。使用相同的基质制备标准校准样品并以相同的方式进行分析。

分析标准校准样品以根据峰面积比(测试化合物/内标)计算回归方程。测定测量样品的峰面积比率，并赋予回归方程以计算测定值。

[结果]

本发明化合物的未结合脑浓度高。下表显示了1mg/kg代表性本发明化合物在2小时的未结合脑浓度。带*的值是通过3mg/kg数据的比例计算获得的。比较化合物(R)-N-(1-(3-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺(PTL 1(国际公开WO2016057924的手册)中所描述的实施例29的化合物)的2小时的未结合大脑浓度为2.5ng/g。

制剂实施例1:

含有5mg[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮的片剂

下列成分可按标准方法混合并压制成片剂，得到10,000片，每片含5mg活性成分。

×[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮:50g

×羧甲基纤维素钙(崩解剂):20g

×硬脂酸镁(润滑剂):10g

×微晶纤维素:920g

制剂实施例2:

含有5mg[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮的片剂

×[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](1-异丙基-1H-咪唑-4-基)甲酮:50g

×羧甲基纤维素钙(崩解剂):20g

×硬脂酸镁(润滑剂):10g

×微晶纤维素:920g

制剂实施例3:

含有20mg[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮的注射剂

下列成分可按标准方法混合，然后溶液可按标准方法灭菌，分成5-mL等份的安瓿，按标准方法冻干，得到10,000个安瓿，每个安瓿含20mg的活性成分。

×[(1R,5S,6r)-6-(5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基](5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮:200g

×甘露醇:20g

×蒸馏水:50L

[工业适用性]

本发明化合物具有KDM5抑制活性，因此可用作癌症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病等的预防和/或治疗剂。

Claims

1.由通式(I)表示的化合物或其盐：

其中R¹表示Cyc1、-CO-Cyc2或-CONR¹⁰R¹¹；

多个R¹²可以相同或不同；

R¹⁷表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

多个R¹⁷可以相同或不同；

R¹³表示C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

多个R¹³可以相同或不同；

R¹⁰表示

其中R¹⁸和R¹⁹独立地表示C1-4烷基；

R²⁰表示氢原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或腈；

(在该基团中，箭头表示与-CON<的氮原子的结合)；

R¹¹表示氢原子、C1-4烷基或1至9氘代的C1-4烷基；

Cyc3表示苯基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；

R¹⁶表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基；

多个R¹⁴可以相同或不同；

多个R¹⁶可以相同或不同；

Cyc4表示苯基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基或四氢吡喃基；

R²¹表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或氰基；

多个R¹⁵可以相同或不同；

多个R²¹可以相同或不同；

每个氢原子可以是氘原子或氚原子；

条件是((1R,5S,6r)-6-(环丙烷羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮、(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1R,5S)-6-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]甲酮、(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]甲酮、[(1S,5R)-6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲酮和(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-[(1S,5R)-6-(5-甲基-4-苯基-异噁唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]甲酮除外。

2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R¹表示Cyc1，且所述Cyc1表示可以被1至5个R¹²取代的5元非芳族杂环。

3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中5元非芳族杂环表示4,5-二氢异噁唑或4,5-二氢-1,2,4-噁二唑。

4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁴取代的咪唑。

5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物由通式(I-1)表示

其中R^12-1和R^12-2独立地表示C1-4烷基；

R^14-1表示C1-4烷基或可以被C1-4烷基取代的C3-5环烷基；

其他符号表示与权利要求1中所述相同的含义。

6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(9)[1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-4-基][(1R,5S,6r)-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮。

7.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁵取代的吡唑。

8.权利要求1至3和7中任一项所述的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物由通式(I-2)表示

其中所有符号表示与权利要求1或权利要求5中所述相同的含义。

9.权利要求1至3、7和8中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(5)(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)[(1R,5S,6r)-6-甲基-6-(4-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-5-烯-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]甲酮。

10.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R¹表示-CONR¹⁰R¹¹。

11.权利要求10所述的化合物或其盐，其中R¹⁰表示异丙基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基、1-甲基环丙基、1-(三氟甲基)环丙基或1-氰基环丙基。

12.权利要求10或11所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁴取代的咪唑。

13.权利要求1和10至12中任一项所述的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物由通式(I-3)表示

其他符号表示与权利要求1或权利要求5中所述相同的含义。

14.权利要求1和10至13中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(3)(1R,5S,6r)-N-(丙烷-2-基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；或

(4)(1R,5S,6r)-N-(1-氰基环丙基)-3-[1-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。

15.权利要求10或11所述的化合物或其盐，其中R⁹表示可以被1至3个R¹⁵取代的吡唑。

16.权利要求1、10、11和15中任一项所述的化合物或其盐，其中所述由通式(I)表示的化合物由通式(I-4)表示

其中所有符号表示与权利要求1或权利要求13中所述相同的含义。

17.权利要求1、10、11、15和16中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：

(1)(1R,5S,6r)-N-(丙烷-2-基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(4)(1R,5S,6r)-N-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[5-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。

18.药物组合物，其包含权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物或其盐和药学上可接受的载体。

19.权利要求18所述的药物组合物，其为KDM5抑制剂。

20.权利要求18或19所述的药物组合物，其是KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂。

21.权利要求20所述的药物组合物，其中所述KDM5相关疾病为癌症或阿尔茨海默病。

22.用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂，其包含权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物或其盐作为活性成分，其中所述预防和/或治疗剂与选自以下的至少一种药物一起施用：盐酸多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、艾地苯醌、盐酸乙酰左旋肉碱、盐酸美金刚、盐酸美金刚/盐酸多奈哌齐、来自猪脑蛋白的蛋白水解肽部分、酒石酸利伐斯的明、盐酸他克林和阿杜那单抗。

23.用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗方法，其包括向哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物或其盐。

24.权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物或其盐，其用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗。

25.权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物或其盐在制备用于KDM5相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途。