TW202146407A - 2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

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北野浩之
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関一
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Abstract

本發明提供一種2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物。本發明係一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)所表示，
Figure 110114742-A0101-11-0001-1
[式中，X1 表示CR1 或者N，X2 表示CR2 或者N，X3 表示CR3 或者N，X4 表示CR4 或者N，Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 脂環式基、可經取代之4～10員之含氮非芳基雜環、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基，Z表示可經取代之6～10員之雜芳基，R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基等]。

Description

2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物
本發明係關於一種具有神經迴路過度興奮抑制作用之可用作醫藥的2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物及其製藥學上所容許之鹽、以及含有該等作為有效成分之醫藥組合物。
已知腦神經迴路之興奮異常與各種中樞神經疾病相關。例如，癲癇係由神經迴路之過度興奮引起之反覆出現陣發性之運動、意識、知覺之異常及行為異常之慢性疾病。認為為了使神經系統正常地運轉，必須巧妙地調節興奮訊號與抑制訊號，但癲癇因興奮訊號與抑制訊號失衡而產生過度興奮。疾病之原因分多種，大致分為已知之基因異常成為直接原因之遺傳性病因、腦結構之異常導致之結構性病因等(非專利文獻1)。例如，患者之約80%中確認到SCN1A基因之致病性變異之卓飛症候群為遺傳性病因之代表例，伴隨海馬硬化之內側顳葉癲癇為結構性病因之代表例。任一癲癇均係藉由問診或腦波檢查而診斷，神經迴路之過度興奮可作為稱為棘波或棘慢波之異常腦波被捕捉到。
癲癇發作之治療以藥物治療為中心，抗癲癇藥主要藉由抑制興奮訊號或增強抑制訊號而抑制神經迴路之過度興奮。迄今為止已批准、市售有多種抗癲癇藥，但癲癇之3例中有1例為對現有藥治療顯示抵抗之難治性癲癇。又，現有抗癲癇藥之有效濃度(治療範圍)相對狹窄，在用以獲得抗痙攣活性所需之用量下容易產生不期望之副作用(例如運動失調、鎮靜、眩暈等)。此外，癲癇患者之發展障礙、精神障礙、認知障礙等之併發風險較高(非專利文獻2、3)，但現有藥不具有對該等併發之神經/精神症狀之治療效果。
認為不僅癲癇、而且與發展障礙相關之疾病(自閉症譜系障礙、雷特氏症候群、安格曼症候群、X染色體脆折症、注意力缺陷過動症等)、與精神障礙相關之疾病(精神***症、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮性障礙、強迫性障礙等)、與認知障礙相關之疾病(阿茲海默症或其他失智症、帕金森氏症等)、各種中樞神經疾病之病情之背景均有神經迴路中之興奮訊號與抑制訊號之平衡異常(非專利文獻4、5、6)。因此，期待調節過度興奮之藥劑對該等疾病發揮病情改善效果。 先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1：Scheffer, IE. et al. Epilepsia, (2017), 58(4), 512-521. 非專利文獻2：Aaberg, KM. et al. Pediatrics, (2016), 138(3), e2016921. 非專利文獻3：Gaitatzis, A. et al. Epilepsia, (2004), 45(12), 1613-1622. 非專利文獻4：Selten, M. et al. F1000Research, (2018), 7. 非專利文獻5：Palop, JJ. et al. Nature Review Neuroscience, (2016), 17(12), 777-792. 非專利文獻6：Charvin, D. et al. Nature Review Drug Discovery, (2018), 17(11), 804-822.
[解決問題之技術手段]
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現下述式(1)所表示之化合物顯示較強之神經迴路過度興奮抑制作用，從而完成了本發明。根據本發明，提供一種下述式(1)所表示之2-雜芳基胺基喹唑啉酮衍生物(以下，有時亦稱為「本發明之化合物」)。
即，本發明如以下所述。
(項1) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)所表示： [化14]
Figure 02_image004
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 脂環式基、可經取代之4～10員之非芳基雜環、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環基(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)， 其中，不包括式(W-1)所表示之化合物： [化15]
Figure 02_image006
{式中， Za 為可經取代之5～10員之雜芳基}、 式(W-2)所表示之化合物： [化16]
Figure 02_image008
{式中， Xa 為O或者S，Yb 為乙基、未經取代之苯基、4-氯苯基、或者4-甲氧基苯基}、 式(W-3)所表示之化合物： [化17]
Figure 02_image010
{式中， Xc 為-S-或者-SO2 -，Yc 為未經取代之苯基、4-氯苯基、或者4-甲氧基苯基}、 式(W-4)所表示之化合物： [化18]
Figure 02_image012
{式中， Xd 為甲氧基、氯或者二甲胺基，Yd 為乙基、未經取代之苯基、4-氯苯基、或者4-甲氧基苯基}、 2-{(4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基}-3-異戊基喹唑啉-4(3H)-酮、 3-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 3-甲基-2-{[2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、及 3-甲基-2-{[2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮]。 (項2) 如請求項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X1 為CR1 。 (項3) 如項1或2所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X2 為CR2 。 (項4) 如項1至3中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X3 為CR3 。 (項5) 如項1至4中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X4 為CR4 。 (項6) 如項1至5中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地為氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷氧基、或者C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。 (項7) 如項1至5中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R3 及R4 均為氫原子，R2 為氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經1～3個氟或者甲氧基取代)、或者C1-6 烷氧基。 (項8) 如項1至5中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R3 及R4 均為氫原子，R2 為氫原子、氟、氯、氰基或者C1-6 烷基(該烷基可經1～3個氟或者甲氧基取代)。 (項9) 如項1至5中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R3 及R4 均為氫原子，R2 為氟或者氰基。 (項10) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環基、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-6 烷基、 (2)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環基、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-10 脂環式基、 (3)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、C1-6 烷氧基及C6-10 芳基(該脂環式基、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～10員之非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C6-10 芳基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基。 (項11) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。 (項11a) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基。 (項12) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。 (項13) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。 (項14) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的5員或6員之雜芳基。 (項14a) 如項1至9中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的6員之雜芳基。 (項15) 如項1至14、項11a、項14a中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基。 (項15a) 如項1至14、項11a、項14a中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由鹵素、氰基、C2-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。 (項15b) 如請求項1至14、項11a、項14a中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氰基、C2-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、異㗁唑基或者噻二唑基。 (項16) 如項1至14、項11a、項14a中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。 (項17) 如項1至14、項11a、項14a中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氯、氰基、甲氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。 (項18) 如項1至14、項11a、項14a中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氯、氰基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。 (項19) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 或者N， X2 為CR2 或者N， X3 為CR3 或者N， X4 為CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地為 (1) 氫原子、 (2) 鹵素、 (3) 氰基、 (4) C1-6 烷氧基、或者 (5) C1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Y為 (1)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-6 烷基， (2)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-10 脂環式基、 (3)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～10員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C6-10 芳基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基， Z為可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。 (項20) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為 (1) 氫原子、 (2) 氟、 (3) 氯、 (4) 氰基、 (5) C1-6 烷氧基、或者 (6) C1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Y為 (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環基、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該含氮非芳基雜環基及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1個C1-6 烷氧基或者1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代、且包含獨立選自由氮原子及氧原子所組成之群中之1～2個原子的6～10員之雜芳基。 (項21) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代、且包含獨立選自由氮原子及氧原子所組成之群中之1～2個原子的6～10員之雜芳基。 (項22) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、甲氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。 (項23) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。 (項24) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、C2-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。 (項25) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氰基、C2-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、異㗁唑基或者噻二唑基。 (項26) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。 (項27) 如項1所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。 (項24) 如項1至23、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例3)、 6-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例4)、 6-氯-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例10)、 6-氟-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例12)、 3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例14)、 6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例15)、 6-氯-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例31)、 6,8-二氟-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例32)、 6-氟-3-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例35)、 6-氯-3-苯基-2-(吡𠯤-2-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例38)、 6-氟-3-苯基-2-(吡𠯤-2-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例39)、 6-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例40)、 5-((6-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)菸鹼甲腈(實施例41)、 6-甲基-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例42)、 2-((5-氯吡啶-3-基)胺基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例45)、 6-氯-3-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例51)、 2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例54)、 2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例69)、 3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例102)、 3-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例104)、 6-氟-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(對甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例105)、 6-氟-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例107)、 6-氟-3-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例108)、 4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例109)、 6-氟-3-(2-氟苯基)-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例111)、 2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例112)、 3-(2-氟苯基)-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例113)、 2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3-(鄰甲苯甲醯基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈(實施例114)、 6-氟-2-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例127)、 6-氟-2-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例137)、 6-氟-2-((2-氟吡啶-4-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例141)、 6-氟-3-(2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例142)、及 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例145)。 (項25) 一種醫藥，其含有如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (項26) 如項25所記載之醫藥，其係癲癇或者發展障礙之治療藥或者預防藥。 (項27) 一種與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，其含有如項1至26、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (項28) 如項27所記載之治療藥或者預防藥，其中與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病為與癲癇或者發展障礙相關之疾病。 (項29) 一種醫藥組合物，其含有如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 (項30) 如項29所記載之醫藥組合物，其用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病。 (項31) 如項29或者30所記載之醫藥組合物，其係癲癇或者發展障礙之治療藥或者預防藥。 (項32) 一種用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病的方法，其包括向需要治療或者預防之患者投予治療或者預防上之有效量之如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。 (項33) 一種如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之用途，用於製造與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥。 (項34) 如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病。 (項35) 一種醫藥組合物，其係將如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑組合而成。 (項36) 一種醫藥組合物，其含有如項1至24、項11a、項14a、項15a、項15b中任一項所記載之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，用於與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑併用而治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病。 (項37) 一種醫藥，其係與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分， [化19]
Figure 02_image014
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項38) 一種與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，其含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分， [化20]
Figure 02_image016
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項39) 一種醫藥組合物，其係與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽， [化21]
Figure 02_image018
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項40) 一種用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病的方法，其包括向需要治療或者預防之患者投予治療上或者預防上之有效量之下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽， [化22]
Figure 02_image020
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項41) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽之用途，用於製造與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，上述化合物由下式表示： [化23]
Figure 02_image022
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項42) 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病，上述化合物由下式表示： [化24]
Figure 02_image024
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項43) 一種醫藥，其係將下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑組合而成， [化25]
Figure 02_image026
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。 (項44) 一種醫藥組合物，其含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，用於與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑併用而治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病， [化26]
Figure 02_image028
[式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
本發明中，意在提供上述一個或複數個特徵，除了明示之組合以外，可進而組合。業者若視需要閱讀以下之詳細說明加以理解，便能夠認識到本發明之進而其他之實施方式及優點。 [發明之效果]
本發明之化合物具有抑制認為存在於各種癲癇病情之背景的神經迴路之過度興奮的活性，於使用人類細胞之癲癇模型、或複數種痙攣模型動物中顯示較強之抗痙攣活性，因此可用作廣譜抗癲癇藥(對於癲癇發作(包括強直性發作、陣攣性發作、失神發作、肌陣攣發作、失張力發作在內之全身性發作、局灶發作、癲癇性痙攣、分類不明之發作)、癲癇重積、癲癇症候群(卓飛症候群、大田原症候群、韋斯特症候群、雷葛氏症候群、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇、伴有海馬硬化之內側顳葉癲癇、Rasmussen症候群等)、歸屬於結構性/代謝性原因之癲癇(皮質發育不良、神經皮膚症候群(結節性硬化症複合體、斯特奇-韋伯症候群等)等)等、以及隨著該等而併發之發展障礙、精神障礙、認知障礙等之治療藥及/或預防藥)。又，期待對於以神經迴路中之興奮訊號與抑制訊號之平衡異常為背景之障礙或者疾病(發展障礙(自閉症譜系障礙、雷特氏症候群、安格曼症候群、X染色體脆折症、注意力缺陷過動症等)、精神障礙(精神***症、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮性障礙、強迫性障礙等)、認知障礙(阿茲海默症或其他失智症、帕金森氏症等))亦發揮病情改善效果。
以下，對本發明進而詳細地進行說明。於本說明書整體中，單數形之表述只要未特別提及，則應理解成亦包括其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如，英語之情形時為「a」、「an」、「the」等)只要未特別提及，則應理解成亦包括其複數形之概念。又，本說明書中使用之術語只要未特別提及，則應理解成以該領域中通常使用之含義使用。因此，只要無其他定義，則本說明書中使用之所有專業術語及科學技術術語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解相同之含義。於矛盾之情形時，以本說明書(包括定義)優先。
關於本說明書所記載之基，如「phenyl」及「phenyl基」般存在具有「基」者與無「基」者之情形時，該等應解釋成表示相同基。
關於以「可經取代」或者「經取代」定義之基中之取代基之數，只要能夠取代，則無特別限制。又，除了特別指示之情形外，各基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或者取代基之情形。
作為「可經取代」中之取代基，可經選自以下所組成之取代基群α之相同或不同之1～5個取代基取代。於取代基所鍵結之原子為氧原子、氮原子、硫原子之情形時，限定於下述取代基中之進行鍵結之原子為碳原子者，但不受取代基之種類特別限制。 取代基群α可例舉： 1)    鹵素原子 2)    羥基 3)    羧基 4)    氰基 5)    C1-6 烷基 6)    C2-6 烯基 7)    C2-6 炔基 8)    C1-6 烷氧基 9)    C1-6 烷硫基 10)C1-6 烷基羰基 11)  C1-6 烷基磺醯基 (其中，5)至11)之各取代基可經選自取代基群β之相同或不同之1～5個取代基取代) 12)  C3-10 脂環式基 13)C3-10 脂環式氧基 14)  C6-10 芳氧基 15)  5員或6員之雜芳氧基 16)  4～10員之非芳基雜環氧基 17)  C3-10 脂環式硫基 18)  C6-10 芳硫基 19)  5員或6員之雜芳硫基 20)  4～10員之非芳基雜環硫基 21)  C6-10 芳基 22)  5員或6員之雜芳基 23)  4～10員之非芳基雜環基 24)  C3-10 脂環式羰基 25)  C6-10 芳基羰基 26)  5員或6員之雜芳基羰基 27)  4～10員之非芳基雜環羰基 28)  C3-10 脂環式磺醯基 29)  C6-10 芳基磺醯基 30)  5員或6員之雜芳基磺醯基 31)  4～10員之非芳基雜環磺醯基 (其中，12)至31)之各取代基可經1～5個取代基群β或者上述1)C1-6 烷基取代) 32)  -NR16 R17 ， 取代基群β係 1)    鹵素原子、 2)    羥基、 3)    羧基、 4)    氰基、 5)    C3-10 脂環式基、 6)    C1-6 烷氧基、 7)    C3-10 脂環式氧基、 8)    C1-6 烷硫基、 9)    5員或6員之雜芳硫基、 10)  C6-10 芳基、 11)  5員或6員之雜芳基、 12)  4～10員之非芳基雜環基、 13)  C1-6 烷基羰基、 14)  C3-10 脂環式羰基、 15)  C6-10 芳基羰基、 16)  5員或6員之雜芳基羰基、 17)  4～10員之非芳基雜環羰基、 18)  -NR18 R19 、 (其中，取代基群β之中，5)至17)之各取代基可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NR20 R21 所組成之群中之1～5個取代基取代)所組成之群， R16 、R17 、R18 、R19 各自獨立，相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基(該烷基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NR20 R21 之相同或不同之1～3個取代基取代)， R20 、R21 各自獨立，相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基。
作為「可經取代」中之取代基，較佳為例舉下述之取代基。 取代基群α較佳為例舉： 1)    鹵素原子 2)    羥基 3)    羧基 4)    氰基 5)    C1-6 烷基 6)    C1-6 烷氧基 7)    C1-6 烷硫基 8)    C1-6 烷基羰基 (其中，5)至8)之各取代基可經選自取代基群β之相同或不同之1～5個取代基取代) 9)    C3-10 脂環式基 10)  C3-10 脂環式氧基 11)  C6-10 芳氧基 12)  5員或6員之雜芳氧基 13)  4～10員之非芳基雜環氧基 14)  C3-10 脂環式硫基 15)  C6-10 芳硫基 16)  5員或6員之雜芳硫基 17)  4～10員之非芳基雜環硫基 18)  C6-10 芳基 19)  5員或6員之雜芳基 20)  4～10員之非芳基雜環基 21)  C3-10 脂環式羰基 22)  C6-10 芳基羰基 23)  5員或6員之雜芳基羰基 24)  4～10員之非芳基雜環羰基 (其中，9)至24)之各取代基可經1～5個取代基群β或者上述1)C1-6 烷基取代) 25)  -NR16 R17 ， 取代基群β較佳為 1)    鹵素原子 2)    羥基 3)    氰基 4)    C3-10 脂環式基 5)    C1-6 烷氧基 6)    C1-6 烷硫基 7)    5員或6員之雜芳硫基 8)    5員或6員之雜芳基 9)    4～10員之非芳基雜環基 10)  C1-6 烷基羰基 11)  C3-10 脂環式羰基 12)  C6-10 芳基羰基 13)  5員或6員之雜芳基羰基 14)  4～10員之非芳基雜環羰基 15)  -NR18 R19 (其中，取代基群β之中，4)至14)之各取代基可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NR20 R21 所組成之群中之1～5個取代基取代)所組成之群， R16 、R17 、R18 、R19 各自獨立，相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基(該烷基可經選自羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NR20 R21 之相同或不同之1～3個取代基取代)， R20 、R21 各自獨立，相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基。
作為「可經取代」中之取代基，進而較佳為例舉下述之取代基。 取代基群α進而較佳為例舉： 1)    鹵素原子 2)    羥基 3)    氰基 4)    C1-6 烷基 5)    C1-6 烷氧基 6)    C1-6 烷硫基 7)    C1-6 烷基羰基 (其中，4)至7)之各取代基可經選自取代基群β之相同或不同之1～5個取代基取代) 8)    5員或6員之雜芳氧基 9)    4～10員之非芳基雜環氧基 10)  5員或6員之雜芳硫基 11)  4～10員之非芳基雜環硫基 12)  C6-10 芳基 13)  5員或6員之雜芳基 14)  4～10員之非芳基雜環基 (其中，4)至14)之各取代基可經1～5個取代基群β或者上述1)C1-6 烷基取代) 15)  -NR16 R17 ， 取代基群β進而較佳為 1)    鹵素原子、 2)    羥基、 3)    氰基、 4)    -NR18 R19 ， R16 、R17 、R18 、R19 各自獨立，相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基(該烷基可經選自由羥基、氰基、C1-6 烷氧基、-NR20 R21 之相同或不同之1～3個取代基取代)， R20 、R21 各自獨立，相同或不同，為氫原子或者C1-6 烷基。
「C1-6 」意指碳原子數為1～6。於其他數字之情形時亦相同，例如，「C1-4 」意指碳原子數為1～4。
「雜原子」意指氧原子、氮原子、硫原子等。
「鹵素原子」係指碳原子及氫原子以外之任意原子，意指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。其中，較佳為氟原子及氯原子。亦有時將「鹵素原子」稱為「鹵素」。
「C1-6 烷基」或者「C1-6 烷基」意指碳原子數為1～6之直鏈狀或者支鏈狀之飽和烴基。作為C1-6 烷基，較佳為例舉「C1-4 烷基」，更佳為例舉「C1-3 烷基」或者「C2-3 烷基」。作為「C1-3 烷基」之具體例，例如可例舉甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C2-3 烷基」之具體例，例如可例舉乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C1-4 烷基」之具體例，例如除了作為上述「C1-3 烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C1-6 烷基」之具體例，例如除了作為上述「C1-4 烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
「C2-6 烯基」或者「C2-6 烯基」意指含有1個或2個以上之碳-碳雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之碳原子數2至6之不飽和烴基。作為「C2-6 烯基」，較佳為「C2-4 烯基」。作為「C2-6 烯基」之具體例，例如可例舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等，但不限於該等。
「C2-6 炔基」或者「C2-6 炔基」意指具有1個或2個以上之三鍵之直鏈或支鏈之不飽和脂肪族烴基。作為「C2-6 炔基」，較佳為「C2-4 炔基」。具體而言，例如可例舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但不限於該等。
「C3-10 脂環式基」意指碳原子數3～10之單環式或者二環式之1價之非芳香族烴環基，亦包括具有部分不飽和鍵者、具有部分交聯結構者、經部分螺環化者及具有1個或2個以上之羰基結構者。「脂環式基」包括環烷基、環烯基、及環炔基。作為「C3-10 脂環式基」，較佳為例舉「C3-6 脂環式基」，進而較佳為例舉「C5-6 脂環式基」。作為「C5-6 脂環式基」之具體例，例如可例舉環戊基、環己基等。作為「C3-6 脂環式基」之具體例，例如除了作為上述「C5-6 脂環式基」之具體例所例舉者以外，可例舉：環丙基、環丁基等。作為「C3-10 脂環式基」之具體例，例如除了作為上述「C3-6 脂環式基」之具體例所例舉者以外，可例舉：環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基。
作為具有部分交聯結構之「C3-10 脂環式基」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化27]
Figure 02_image030
又，「C3-10 脂環式基」中亦包括與芳香族環縮環而成之化合物。作為具體例，例如可例舉下述所表示之基等。 [化28]
Figure 02_image032
「C6-10 芳基」意指碳原子數為6～10之單環式或者二環式之芳香族烴基。「C6-10 芳基」可與上述「脂環式基」或者「非芳基雜環」在可能之所有位置縮合。作為「C6-10 芳基」之具體例，例如可例舉苯基、1-萘基、2-萘基等。作為「C6-10 芳基」，較佳為例舉苯基。作為該縮環結構之具體例，例如可例舉下述所表示之基等。 [化29]
Figure 02_image034
[化30]
Figure 02_image036
「5～10員之雜芳基」意指包含獨立選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1～4個原子的由5～10個原子構成之單環式或者二環式之芳香族雜環基。「5～10員之雜芳基」可與上述「脂環式基」或者「非芳基雜環」在可能之所有位置縮合。作為「5～10員之雜芳基」，較佳為例舉「5員之雜芳基」、「6員之雜芳基」、「5員或6員之雜芳基」、「6～10員之雜芳基」或者「9員或10員之雜芳基」。作為「5員之雜芳基」之具體例，可例舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基。作為「6員之雜芳基」之具體例，可例舉：吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基。作為「5員或6員之雜芳基」之具體例，例如可例舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基。作為「6～10員之雜芳基」之具體例，可例舉：吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹㗁啉基、***并吡啶基等。作為「5～10員之雜芳基」之具體例，可例舉上述「6～10員之雜芳基」及「5或6員之雜芳基」之具體例。
式1中，Y為「5～10員之雜芳基」、「5員或6員之雜芳基」或者「6員之雜芳基」之情形時，與氮原子在該雜芳基之環上之碳原子上鍵結。
式1中，作為「5～10員之雜芳基」或者「5～10員之雜芳基」之Z基、例如「吡啶基」、「嘧啶基」、「吲唑基」或者「咪唑并吡啶基」與氮原子在該Z基之環上之碳原子上鍵結。於一個實施方式中，5～10員之雜芳基、例如Z之5～10員之雜芳基與該雜芳基所鍵結之氮原子未在該雜芳基之環上之氮原子上鍵結。
作為「9員或10員之雜芳基」之具體例，可例舉下述所示之結構者等，但並不限定於該等。 [化31]
Figure 02_image038
[化32]
Figure 02_image040
上述「5員或6員之雜芳基」或者「5～10員之雜芳基」可形成與C5-10 脂環式基之縮環結構、或者與5～10員之非芳基雜環之縮環結構。作為具體例，例如可例舉下述所表示之基等。 [化33]
Figure 02_image042
[化34]
Figure 02_image044
[化35]
Figure 02_image046
所謂「4～10員之非芳基雜環基」，意指除碳原子以外包含獨立選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之1～2個雜原子的由4～10個原子構成之單環式或者二環式之非芳香族之雜環，包括具有部分不飽和鍵者、具有部分交聯結構者及/或經部分螺環化者。作為「4～10員之非芳基雜環基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環基」或者「4～10員之含氮非芳基雜環基」。作為「4～6員之非芳基雜環基」之具體例，例如可例舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等。其中，較佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、及氧雜環丁基。非芳基雜環可與芳基或者雜芳基形成縮合環。例如，與C6-10 芳基或者5員或6員之雜芳基縮合之情形時亦包括於非芳基雜環中。又，於構成該非芳基雜環時，可包含1個或2個以上之羰基、硫羰基、亞磺醯基或者磺醯基，例如內醯胺、硫內醯胺、內酯、硫內酯、環狀之醯亞胺、環狀之胺基甲酸酯、環狀之硫代胺基甲酸酯等環狀基亦包括於該非芳基雜環中。此處，羰基、亞磺醯基及磺醯基之氧原子及硫羰基之硫原子不包含於4至10員之數(環之大小)及構成環之雜原子之數中。作為「4～10員之非芳基雜環」，較佳為「4～6員之非芳基雜環」。作為「4～6員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉：吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、嗎啉、高哌啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃等。作為「4～10員之非芳基雜環」之具體例，例如除了作為上述「4～6員之非芳基雜環」之具體例所例舉者以外，可例舉下述所示之結構者等。 [化36]
Figure 02_image048
又，作為具有部分交聯及/或螺結構之「4～10員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化37]
Figure 02_image050
「氧雜環丁基」係飽和之4員環中含有一個氧之1價之基，例如可例舉苯基氧雜環丁基 [化38]
Figure 02_image052
。
「4～10員之含氮非芳基雜環」意指除1個氮原子以外亦包含選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之0個或1個以上雜原子的由4至10個原子構成之單環式或者二環式之非芳香族之雜環，包括具有部分不飽和鍵者、具有經部分交聯之結構者及/或經部分螺環化者。作為「4～10員之含氮非芳基雜環」，較佳為例舉「4～6員之含氮非芳基雜環」或者「5員或6員之含氮非芳基雜環」。作為「5員或6員之含氮非芳基雜環」之具體例，例如可例舉：吡咯啶、哌啶、哌𠯤、嗎啉等。作為「4～6員之含氮非芳基雜環」之具體例，除了作為上述「5員或6員之含氮非芳基雜環」之具體例所例舉者以外，可例舉吖丁啶等。作為「4～10員之含氮非芳基雜環」之具體例，例如除了作為上述「5員或6員之含氮非芳基雜環」之具體例所例舉者以外，可例舉吖丁啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷等。
又，作為具有部分交聯及/或螺結構之「4～10員之含氮非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化39]
Figure 02_image054
式1中，Y為「4～10員之含氮非芳基雜環基」或者「5員或6員之含氮非芳基雜環基」之情形時，與氮原子在該含氮非芳基雜環基之環上之碳原子上鍵結。
又，作為具有部分不飽和鍵之「4員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化40]
Figure 02_image056
又，作為具有部分不飽和鍵之「5員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化41]
Figure 02_image058
又，作為具有部分交聯結構之「5員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化42]
Figure 02_image060
又，作為包含羰基或硫羰基等之「5員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化43]
Figure 02_image062
又，作為具有部分不飽和鍵之「6員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化44]
Figure 02_image064
又，作為具有部分交聯結構之「6員之非芳基雜環」之具體例，例如可例舉下述所示之結構者等，但不限於該等。 [化45]
Figure 02_image066
「C1-6 烷氧基」係指「C1-6 烷基氧基」，「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」含義相同。作為「C1-6 烷氧基」，較佳為例舉「C1-4 烷氧基」或者「C2-6 烷氧基」，更佳為例舉「C1-3 烷氧基」。作為「C1-3 烷氧基」之具體例，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C1-4 烷氧基」之具體例，例如除了作為上述「C1-3 烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C2-6 烷氧基」之具體例，例如可例舉：乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。作為「C1-6 烷氧基」之具體例，例如除了作為上述「C1-4 烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉：戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
「C3-6 脂環式氧基」意指(C3-6 脂環式基)-O-基，該C3-6 脂環式部分與C3-6 脂環式基含義相同。「C3-6 脂環式氧基」包括「C3-6 環烷氧基」。「環烷氧基」係指「環烷基氧基」，「環烷基」部分與上述「環烷基」含義相同。作為「C3-6 脂環式氧基」之具體例，例如可例舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「C6-10 芳氧基」之C6-10 芳基部分與上述C6-10 芳基含義相同。作為「C6-10 芳氧基」，較佳為例舉「C6 或C10 之芳氧基」。作為「C6-10 芳氧基」之具體例，例如可例舉：苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等，但不限於該等。
「5員或6員之雜芳氧基」之5員或6員之雜芳基部分與上述「5員之雜芳基」或者「6員之雜芳基」含義相同。作為「5員或6員之雜芳氧基」之具體例，例如可例舉：吡唑氧基、***氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、吡啶氧基、磺胺吡啶氧基等，但不限於該等。
「4～10員之非芳基雜環氧基」之4～10員之非芳基雜環部分與上述「4～10員之非芳基雜環」含義相同。作為「4～10員之非芳基雜環氧基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環氧基」。作為「4～10員之非芳基雜環氧基」之具體例，例如可例舉：四氫呋喃氧基、四氫哌喃氧基、氮雜環丁氧基、吡咯啶氧基、哌啶氧基等，但不限於該等。
「C1-6 烷硫基」之C1-6 烷基部分與上述C1-6 烷基含義相同。作為「C1-6 烷硫基」，較佳為「C1-4 烷硫基」，更佳為「C1-3 烷硫基」。作為「C1-6 烷硫基」之具體例，例如可例舉：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丙硫基、異丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、1,2-二甲基丙硫基等，但不限於該等。
「C3-10 脂環式硫基」意指(C3-10 脂環式基)-S-基，該C3-10 脂環式部分與上述C3-10 脂環式基含義相同。作為「C3-10 脂環式硫基」，較佳為「C3-6 脂環式硫基」。作為「C3-6 脂環式硫基」之具體例，例如可例舉：丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等，但不限於該等。
「C6-10 芳硫基」之C6-10 芳基部分與上述C6-10 芳基含義相同。作為「C6-10 芳硫基」，較佳為例舉「C6 或C10 之芳硫基」。作為「C6-10 芳氧基」之具體例，例如可例舉：苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等，但不限於該等。
「5員或6員之雜芳硫基」之5員或6員之雜芳基部分與上述「5員之雜芳基」或「6員之雜芳基」含義相同。作為「5員或6員之雜芳硫基」之具體例，例如可例舉：吡唑硫基、***硫基、噻唑硫基、噻二唑硫基、吡啶硫基、磺胺吡啶硫基等，但不限於該等。
「4～10員之非芳基雜環硫基」之4～10員之非芳基雜環部分與上述「4～10員之非芳基雜環」含義相同。作為「4～10員之非芳基雜環硫基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環硫基」。作為「4～10員之非芳基雜環硫基」之具體例，例如可例舉：四氫哌喃硫基、哌啶硫基等，但不限於該等。
「C1-6 烷基羰基」意指經上述「C1-6 烷基」取代之羰基。作為「C1-6 烷基羰基」，較佳為「C1-4 烷基羰基」。作為「C1-6 烷基羰基」之具體例，例如可例舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基等，但不限於該等。
「C3-10 脂環式羰基」意指經上述「C3-10 脂環式基」取代之羰基。作為「C3-10 脂環式羰基」，較佳為「C3-6 脂環式羰基」。作為「C3-10 脂環式羰基」之具體例，例如可例舉：環丙基羰基、環戊基羰基等，但不限於該等。
「C6-10 芳基羰基」意指經上述「C6-10 芳基」取代之羰基。作為「C6-10 芳基羰基」，較佳為「C6 或C10 之芳基羰基」。作為「C6-10 芳基羰基」之具體例，例如可例舉：苯甲醯基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，但不限於該等。
「5員或6員之雜芳基羰基」意指經上述「5員或6員之雜芳基」取代之羰基。作為「5員或6員之雜芳基羰基」之具體例，例如可例舉：吡唑基羰基、***基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、吡啶基羰基、磺胺吡啶基羰基等，但不限於該等。
「4～10員之非芳基雜環羰基」意指經上述「4～10員之非芳基雜環」取代之羰基。作為「4～10員之非芳基雜環羰基」，較佳為「4～6員之非芳基雜環羰基」。作為「4～10員之非芳基雜環羰基」之具體例，可例舉：氮雜環丁基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基等，但不限於該等。
「C1-6 烷基磺醯基」意指經上述「C1-6 烷基」取代之磺醯基。作為「C1-6 烷基磺醯基」，較佳為「C1-4 烷基磺醯基」。作為「C1-6 烷基磺醯基」之具體例，例如可例舉：甲基磺醯基、丙醯基磺醯基、丁醯基磺醯基等，但不限於該等。
「C3-10 脂環式磺醯基」或者「C3-10 脂環式磺醯基」意指經上述「C3-10 脂環式基」取代之磺醯基。作為「C3-10 脂環式磺醯基」，較佳為「C3-6 脂環式磺醯基」。作為「C3-10 脂環式磺醯基」之具體例，例如可例舉：環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基等，但不限於該等。
「C6-10 芳基磺醯基」意指經上述「C6-10 芳基」取代之磺醯基。作為「C6-10 芳基磺醯基」，較佳為「C6 或C10 之芳基磺醯基」。作為「C6-10 芳基磺醯基」之具體例，可例舉：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等，但不限於該等。
「5員或6員之雜芳基磺醯基」意指經上述「5員或6員之雜芳基」取代之磺醯基。作為「5員或6員之雜芳基磺醯基」之具體例，可例舉：吡唑基磺醯基、***基磺醯基、噻唑基磺醯基、噻二唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、磺胺吡啶基磺醯基等。
式(1)所表示之本發明之化合物中，X1 、X2 、X3 、X4 、R1 、R2 、R3 、R4 、Y及Z之較佳者如以下所述，但本發明之技術範圍不限於下述所例舉之化合物之範圍內。
作為X1 之較佳之形態，可例舉CR1 。
作為X2 之較佳之形態，可例舉CR2 。
作為X3 之較佳之形態，可例舉CR3 。
作為X4 之較佳之形態，可例舉CR4 。
作為R1 、R2 、R3 及R4 之較佳之形態，可例舉： (1)氫原子、 (2)氟、 (3)氰基、 (4)C1-6 烷氧基、或者 (5)C1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。
作為R1 、R2 、R3 及R4 之更佳之形態，可例舉： (1)氫原子、 (2)氟、 (3)氰基。
作為R1 、R3 及R4 之進而較佳之形態，可例舉氫原子。
作為R2 之進而較佳之形態，可例舉氟或者氰基。
作為Y之較佳之形態，可例舉： (1)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-6 烷基、 (2)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-10 脂環式基、 (3)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代之4～10員之非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C6-10 芳基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基。
作為Y之較佳之形態，可例舉： (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基。
又，作為Y之較佳之形態，亦可例舉：(1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該含氮非芳基雜環基及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
作為Y之更佳之形態，可例舉： (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
作為Y之進而較佳之形態，可例舉： (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
作為Y之進而較佳之形態，可例舉： (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
作為Y之最佳之形態，可例舉： (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的6員之雜芳基。
作為Z之較佳之形態，可例舉：可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
作為Z之較佳之形態，可例舉：可經選自由鹵素、氰基、C2-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
作為Z之較佳之形態，可例舉：可經選自由氟、氰基、C1-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、異㗁唑基或者噻二唑基。
作為Z之更佳之形態，可例舉：可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
作為Z之進而較佳之形態，可例舉：可經選自由氟、氯、氰基、甲氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。
作為Z之進而較佳之形態，可例舉：可經選自由氟、氯、氰基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。
作為Z之最佳之形態，可例舉：可經選自由氟、氯、氰基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(A)。 (A) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 或者N， X2 為CR2 或者N， X3 為CR3 或者N， X4 為CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立為 (1)   氫原子、 (2)   鹵素、 (3)   氰基、 (4)   C1-6 烷氧基、或者 (5)   C1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Y為(1)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-6 烷基、 (2)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-10 脂環式基、 (3)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～10員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C6-10 芳基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基， Z為可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(B)。 (B) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為 (1)   氫原子、 (2)   氟、 (3)   氯、 (4)   氰基 (5)   C1-6 烷氧基、或者 (6)   C1-6 烷基(該烷基可經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)， Y為 (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環基、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該含氮非芳基雜環基及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1個C1-6 烷氧基或者1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代、且包含獨立選自由氮原子及氧原子所組成之群中之1～2個原子的6～10員之雜芳基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(C)。 (C) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代、且包含獨立選自由氮原子及氧原子所組成之群中之1～2個原子的6～10員之雜芳基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(D)。 (D) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、甲氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(E)。 (E) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的5員或6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(F)。 (F) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基、 Z為可經選自由氟、氯、氰基、C2-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(G)。 (G) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氰基、C2-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、異㗁唑基或者噻二唑基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(H)。 (H) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C2-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。
作為式(1)所表示之化合物之一個形態，可例舉以下之(I)。 (I) 如下化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中 X1 為CR1 ， X2 為CR2 ， X3 為CR3 ， X4 為CR4 ， R1 、R3 及R4 均為氫原子， R2 為氟或者氰基， Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的6員之雜芳基， Z為可經選自由氟、氯、氰基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。
作為「製藥學上所容許之鹽」，可例舉酸加成鹽及鹼加成鹽。例如，作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，或者檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。又，作為鹼加成鹽，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽，或者三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]、第三丁胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙基胺之有機鹼鹽等。進而，作為「製藥學上所容許之鹽」，亦可例舉：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸、或者麩胺酸等鹼性胺基酸或酸性胺基酸之胺基酸鹽。
原料化合物及中間物之較佳之鹽及可容許作為醫藥品原料之鹽為慣用之無毒性鹽，作為該等，業者可適當選擇：有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或者對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或者磷酸鹽等)之類之酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或者麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或者鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或者鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或者有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽或者N,N'-二苄基伸乙基二胺鹽等)等及其他鹽。
當欲獲取本發明之化合物之鹽時，於以鹽之形式獲得本發明之化合物之情形時，直接純化即可，又，於以游離之形式獲得之情形時，溶解或者懸浮於適當之有機溶劑中，添加酸或者鹼藉由通常之方法形成鹽即可。
於本發明中，將式(1)所表示之化合物之任1個或2個以上之1H轉換為2H(D)而成之氘轉換體亦包括於式(1)所表示之化合物中。 本發明中包括式(1)所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。又，本發明之化合物亦有以水合物及/或與各種溶劑之溶劑合物(乙醇合物等)之形式存在的情況，因此該等水合物及/或溶劑合物亦包括於本發明之化合物中。進而，本發明中亦包括本發明之化合物(1)之任何互變異構物、存在之任何立體異構物、及任何形式之晶形、進而該等之混合物。
本發明之化合物(1)之中，可能存在基於光學活性中心之光學異構物、基於因分子內旋轉之束縛而產生之軸手性或平面手性之旋轉對映異構物、其他立體異構物、互變異構物、及幾何異構物等，但包括該等在內，所有可能之異構物及該等之混合物均包含於本發明之範圍內。
尤其是光學異構物或旋轉對映異構物分別可作為外消旋體、或者於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時作為光學活性物獲得。如有需要，可於下述製造法之合適之階段，將對應之原料、中間物或最終品之外消旋體藉由使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離方法而物理地或者化學地分割成該等之光學對映體。具體而言，例如於非鏡像異構物法中，藉由使用光學活性分割劑之反應而自外消旋體形成2種非鏡像異構物。該不同之非鏡像異構物由於一般而言物理性質不同，故而可藉由分級結晶化等公知之方法進行分割。
以下說明本發明之化合物之製造方法，但本發明之化合物之製造法不限於該等。
本發明之化合物例如可藉由下述所記載之製造法進行製造，但不限於該等。該等製造法可基於熟知有機合成化學的人之知識進行適當改良。於下述製造法中，用作原料之化合物只要不對反應帶來阻礙即可，亦可使用該等之鹽。
於下述製造法中，即便未具體地明示使用保護基，於反應點以外之任一官能基在反應條件下變化之情形時、或者不適合實施反應後之處理之情形時，可藉由視需要對反應點以外加以保護，並於反應結束後或者進行一系列之反應後進行脫保護而獲得目標化合物。作為該等過程中使用之保護基，可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999))等中所記載之通常之保護基。又，保護基之導入及去除可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，上述文獻中所記載之方法等)或者依據該等之方法進行。
下述製造法中之起始原料及中間物可作為市售品購買、或者可藉由依據公知文獻中所記載之方法或者自公知化合物依據公知之方法進行合成而獲取。又，該等起始原料及中間物只要不對反應帶來阻礙即可，亦可使用該等之鹽。
下述製造法中之中間物及目標化合物亦可藉由適當變更該等之官能基而轉化為本發明中所包含之其他化合物。此時之官能基之轉化可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)中所記載之方法等)或者依據該等之方法進行。
下述製造法中之惰性溶劑意指不與反應中使用之原料、試劑、鹼、酸、觸媒、配位基等(以下，亦有時稱為「反應中使用之原料等」)反應之溶劑。又，各步驟中使用之溶劑即便於與反應中使用之原料等反應之情形時，只要目標之反應進行而獲得目標化合物，則亦能夠作為惰性溶劑使用。
式(1)所表示之本發明之化合物例如可藉由下述之製造法1～4進行製造。
製造法 1 式(1)所表示之化合物之中，式[A1]所表示之化合物例如可藉由下述製法製造。 [化46]
Figure 02_image068
(式中，X11 為CR1 ，X21 為CR2 ，X31 為CR3 ，X41 為CR4 ，R1 、R2 、R3 、R4 、Y、及Z與項1含義相同)
化合物a1可使用市售者、或者可依據公知之方法、例如Anais da Academia Brasileira de Ciencias 2015, 87(3), 1525-1529等中所記載之方法進行製造。
化合物a2可使用市售者、或者可依據公知之方法、例如Synthetic Communications (2013), 43(24), 3342-3351、Journal of Organic Chemistry (1986), 51(13), 2613-15等中所記載之方法進行製造。
[步驟1-1：環化反應] 化合物a3可藉由使化合物a1與化合物a2於適當之鹼存在下、於無溶劑下或適當之溶劑中、於常壓或加壓下進行反應而製造。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉三乙胺或者N,N-二異丙基乙基胺。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，較佳為例舉乙醇或者異丙醇。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～12小時。反應溫度通常為-78℃～150℃，較佳為25℃～150℃。
本反應可依據European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 112, 106-113、Synthetic Communications 2017, 47(11), 1040-1045等中所記載之方法進行。
[步驟1-2：氯化反應] 化合物a4可藉由使化合物a3於無溶劑下或適當之溶劑中，與適當之氯化試劑進行反應而製造。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，較佳為例舉甲苯或者氯仿。作為氯化試劑，應根據原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：磷醯氯、五氯化磷、亞硫醯氯、磺醯氯等。該等氯化試劑可分別單獨使用或者以2種以上之混合物使用，較佳為磷醯氯與五氯化磷之混合物。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～12小時。反應溫度通常為-78℃～150℃，較佳為25℃～150℃。
本反應可依據Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(5), 2091-2106、Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18(8), 2836-2848等中所記載之方法進行。
[步驟1-3：取代反應] 化合物A1可藉由使化合物a4與化合物a5於無溶劑下或適當之溶劑中、於常壓或加壓下進行反應而製造。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，可例舉：N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為5分鐘～12小時。反應溫度通常為0℃～250℃，較佳為25℃～200℃。本反應可視需要於鹼之存在下進行。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉(雙三甲基矽烷基)醯胺鋰或者氟化鉀。
化合物a5可使用市售者、或者依據公知之方法、例如The Jurnal of Organic Chemistry 2009, 74 (12), 4542-4546、Organometalics 2017, 36(2), 251-254等中所記載之方法進行製造。
製造法 2 式(1)所表示之化合物之中，式[A1]所表示之化合物例如亦可藉由下述製法進行製造。 [化47]
Figure 02_image070
(式中，X11 為CR1 ，X21 為CR2 ，X31 為CR3 ，X41 為CR4 ，R1 、R2 、R3 、R4 、Y、及Z與項1含義相同)
[步驟2-1：偶合反應] 化合物A1係藉由於適當之溶劑中，使化合物a4於觸媒及鹼存在下與化合物a5偶合而進行製造。作為觸媒，可例舉鈀等過渡金屬或其鹽、其錯合物、載持於聚合物等載體上者。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉碳酸銫、碳酸鉀、或者第三丁醇鈉。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，較佳為例舉：甲苯、二甲苯、二㗁烷、或者N,N-二甲基甲醯胺。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為0℃～200℃，較佳為20℃～160℃。
本反應可依據國際公開第2016/105564號中所記載之方法進行。
製造法 3 式(1)所表示之化合物之中，式[C1]所表示之化合物例如可藉由下述之製法進行製造。 [化48]
Figure 02_image072
(式中，X1 、X2 、X3 、X4 、Y、及Z與項1含義相同)
[步驟3-1：環化反應] 化合物C1可藉由依據Helvetica Chimica Acta (2016), 99(5), 378-383中所記載之方法，使化合物c1與化合物c2於溴化銅及鹼之存在下、於無溶劑下或適當之溶劑中、於常壓或加壓下進行反應而製造。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉三乙胺或者N,N-二異丙基乙基胺。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，較佳為例舉N,N-二甲基甲醯胺。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～48小時。反應溫度通常為0℃～150℃，較佳為25℃～100℃。
化合物c1可使用市售者、或者依據公知之方法、例如國際公開第2001/018536號、國際公開第2001/19788號、Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29(8), 1534-1537等中所記載之方法進行製造。
化合物c2可使用市售者、或者依據製造法1中之化合物a2之製造方法，自化合物a5製造。
製造法 4 式(1)所表示之化合物之中，式[C1]所表示之化合物例如亦可藉由下述之製法進行製造。 [化49]
Figure 02_image074
(式中，X1 、X2 、X3 、X4 、Y、及Z與項1含義相同)
[步驟4-1：單槽反應] 化合物C1可藉由使化合物d1與化合物d2於適當之溶劑中、於常壓或加壓下進行反應，使所獲得之溶液與化合物c2於溴化銅及鹼存在下、於常壓或加壓下進行反應而製造。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉三乙胺或者N,N-二異丙基乙基胺。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，較佳為例舉N,N-二甲基甲醯胺。關於反應時間，與化合物d2之反應及與化合物c2之反應均通常為5分鐘～48小時，較佳為1小時～24小時。關於反應溫度，與化合物d2之反應及與化合物c2之反應均通常為0℃～150℃，較佳為25℃～100℃。
化合物d1可使用市售者、或者依據公知之方法、例如Journal of Medicinal Chemistry 2019, 62(3), 1468-1483等中所記載之方法進行製造。
化合物d2可使用市售者、或者依據製造法1中之化合物a5之製造方法進行製造。
製造法 5 式(1)所表示之化合物之中，式[A1]所表示之化合物例如亦可藉由下述之製法進行製造。 [化50]
Figure 02_image076
(式中，X11 為CR1 ，X21 為CR2 ，X31 為CR3 ，X41 為CR4 ，R1 、R2 、R3 、R4 、Y、及Z與項1含義相同)
化合物b1可依據製造法1中之化合物a3之製造方法進行製造。
[步驟5-1：甲基化反應] 化合物b2可藉由使化合物b1於無溶劑下或適當之溶劑中、於適當之鹼之存在下，與適當之甲基化試劑反應而製造。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，較佳為例舉N,N-二甲基甲醯胺。作為甲基化試劑，應根據原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉碘甲烷、硫酸二甲酯等。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉碳酸鉀。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為30分鐘～24小時。反應溫度通常為-78℃～150℃，較佳為0℃～100℃。
本反應可依據ChemMedChem 2009, 4(5), 866-876等中所記載之方法進行。
[步驟5-2：取代反應] 化合物A1可藉由使化合物b2與化合物d2於無溶劑下或適當之溶劑中、於適當之鹼之存在下、於常壓或加壓下進行反應而製造。作為溶劑，可自後述所例示之溶劑等中適當選擇，可例舉四氫呋喃等。作為鹼，可自後述所例示之鹼等中適當選擇，較佳為例舉第三丁醇鉀。反應時間通常為5分鐘～48小時，較佳為5分鐘～12小時。反應溫度通常為-78℃～150℃、較佳為0℃～100℃。
上述各製造法之各步驟中使用之鹼應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之類之碳酸氫鹼類，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫之類之碳酸鹼類，氟化鉀、氟化銫之類之金屬氟化物，氫化鈉、氫化鉀之類之金屬氫化類，氫氧化鈉、氫氧化鉀之類之鹼金屬氫氧化物，甲醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之類之鹼金屬烷氧化物類，丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、(雙三甲基矽烷基)醯胺鋰之類之有機金屬鹼類，三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)之類之有機鹼類。
上述之各製造法之各步驟中使用之溶劑應根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，例如可例舉：甲醇、乙醇、異丙醇之類之醇類，丙酮、甲基酮之類之酮類，二氯甲烷、氯仿之類之鹵化烴類，四氫呋喃(THF)、二㗁烷之類之醚類、甲苯、苯、二甲苯之類之芳香族烴類，己烷、庚烷之類之脂肪族烴類，乙酸乙酯、乙酸丙酯之類之酯類，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮之類之醯胺類，二甲基亞碸(DMSO)之類之亞碸類，乙腈之類之腈類，該等溶劑可單獨使用或者混合2種以上使用。又，根據反應之種類不同，亦可將有機鹼類用作溶劑。
式(1)所表示之本發明之化合物或其中間物可藉由業者公知之方法分離、純化。例如，可例舉：萃取、分配、再沈澱、管柱層析(例如，矽膠管柱層析、離子交換管柱層析或者分取液相層析)或者再結晶等。
作為再結晶溶劑，例如可使用：甲醇、乙醇或者2-丙醇等醇系溶劑，二***等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，苯或者甲苯等芳香族烴系溶劑，丙酮等酮系溶劑，二氯甲烷或者氯仿等鹵素系溶劑，己烷等烴系溶劑，二甲基甲醯胺或乙腈等非質子系溶劑，水，或者該等之混合溶劑等。作為其他純化方法，可使用實驗化學講座(日本化學會編、丸善)第1卷等中所記載之方法等。又，本發明之化合物之分子結構之確定可參照源自各原料化合物之結構，藉由核磁共振法、紅外吸收法、圓二色光譜分析法等分光學方法、及質量分析法容易地進行。
又，上述製造方法中之中間物或最終產物亦可藉由適當變更其官能基、另外尤其是自胺基、羥基、羰基、鹵素等擴展各種側鏈、及此時根據需要進行下述之保護、脫保護，從而變成本發明所包含之其他化合物。作為官能基之變更及側鏈之擴展，可藉由通常進行之一般方法(例如，參照Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999)等)進行。
作為胺基之保護基，例如可使用：烷基羰基(例如，乙醯基、丙醯基)、甲醯基、苯基羰基、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)、苯氧基羰基、芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)、三苯甲基、鄰苯二甲醯基、甲苯磺醯基、苄基。
作為羧基之保護基，例如，可使用：烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基)、苯基、苄基、三苯甲基、矽烷基(例如，三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)。
作為羥基之保護基，例如，可使用：甲基、第三丁基、烯丙基、經取代之甲基(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基)、乙氧基乙基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、三苯甲基、芳基烷基(例如，苄基)、烷基羰基(例如，乙醯基、丙醯基)、甲醯基、苯甲醯基、芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)、矽烷基(例如，三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)。
羰基之保護可藉由將羰基轉換成脂環縮酮(二甲基縮酮或二乙基縮酮等)或環狀縮酮(1,3-二氧雜環戊烷或1,3-二㗁烷等)而進行。
式(1)所表示之本發明之化合物或者其製藥學上所容許之鹽存在產生不對稱之情形或者具有具備不對稱碳之取代基之情形，此種化合物中存在光學異構物。本發明之化合物亦包括該等各異構物之混合物或經單離者，可依據通常之方法進行製造。
作為製造方法，例如可例舉：使用具有不對稱點之原料之方法、或者在中途之階段導入不對稱之方法。例如，於光學異構物之情形時，可藉由使用光學活性之原料、或者在製造步驟之適當之階段進行光學分割等而獲得光學異構物。作為光學分割法，例如於式(1)所表示之化合物或者其中間物具有鹼性官能基之情形時，可例舉於惰性溶劑中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑，二***等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等烴系溶劑，乙腈等非質子系溶劑，或者自上述溶劑選擇之2種以上之混合溶劑)，使用光學活性之酸(例如，苦杏仁酸、N-苄氧基丙胺酸、乳酸等單羧酸，酒石酸、鄰二亞異丙基酒石酸、蘋果酸等二羧酸，樟腦磺酸、溴樟腦磺酸等磺酸)形成鹽之非鏡像異構物法。
於式(1)所表示之本發明之化合物或者其中間物具有羧基等酸性官能基之情形時，亦可藉由使用光學活性之胺(例如，1-苯基乙基胺、奎寧、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧、番木鼈鹼等有機胺)形成鹽而進行光學分割。
作為形成鹽之溫度，可自-50℃至溶劑之沸點之範圍、較佳為0℃至沸點之範圍、更佳為室溫至溶劑之沸點之範圍選擇。為了提昇光學純度，理想的是暫時將溫度上升至溶劑之沸點附近。於濾取析出之鹽時，可視需要進行冷卻從而提昇產率。光學活性之酸或者胺之使用量相對於受質，適宜為約0.5～約2.0當量之範圍、較佳為1當量左右之範圍。亦可視需要使結晶於惰性溶劑中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二***等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或者自上述溶劑選擇之2種以上之混合溶劑)進行再結晶，從而獲得高純度之光學活性之鹽。又，亦可視需要對經光學分割之鹽藉由通常之方法利用酸或鹼進行處理而以游離體之形式獲得。
以上說明之各製造法中之原料、中間物之中，關於尤其是未新記載其製造法者，為市售化合物，或者可自市售化合物藉由業者所公知之方法或依據其之方法進行合成。
本發明提供一種醫藥組合物，其用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病，含有本發明之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。「與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病」係指由於神經迴路之興奮訊號與抑制訊號之失衡而產生之中樞神經之障礙或者疾病。例如，可例舉：癲癇、發展障礙(自閉症譜系障礙、雷特氏症候群、安格曼症候群、X染色體脆折症、注意力缺陷過動症等)、精神障礙(精神***症、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮性障礙、強迫性障礙等)、認知障礙(阿茲海默症或其他失智症、帕金森氏症等)。「癲癇」包括：癲癇發作、癲癇重積、癲癇症候群(卓飛症候群、大田原症候群、韋斯特症候群、雷葛氏症候群、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇、伴隨海馬硬化之內側顳葉癲癇、Rasmussen症候群等)、屬於結構性/代謝性原因之癲癇(皮質發育不良、神經皮膚症候群(結節性硬化症複合體、斯特奇-韋伯症候群等)等)等、以及與該等併發之發展障礙、精神障礙、認知障礙等。「癲癇發作」係「因腦中之過度且/或同步之異常之神經元活動而短暫性地產生之徵兆或者症狀」(國際抗癲癇聯盟發佈之癲癇發作類型之操作性分類：ILAE分類・術語委員會之官方聲明(Operational Classification of Seizure Types, Fisher, 2017)，例如可例舉：包括強直性發作、陣攣性發作、失神發作、肌陣攣發作、失張力發作在內之全身性發作、局灶發作、分類不明之發作。作為「與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病」，較佳為癲癇、發展障礙。
本發明之化合物對癲癇之效果例如可以對培養神經細胞之過度興奮之抑制活性、對癲癇模型動物之痙攣或異常腦波(棘波或棘慢波等)之抑制活性為指標進行評價。對發展障礙、精神障礙、認知障礙之效果例如可使用Buccafusco, Jerry J. "Methods of behavior analysis in neuroscience" Crc Press, 2008.、Silverman及Jill L., et al. "Behavioural phenotyping assays for mouse models of autism." Nature Reviews Neuroscience 11.7 (2010): 490-502.中所記載之以模型動物之社會相互作用為指標之三室試驗、以反覆/同一行為為指標之反覆整理行為試驗、玻璃珠埋藏試驗、以多動行為為指標之自發運動量試驗、以抑鬱症樣行為為指標之強制游泳試驗、以認知功能為指標之新奇物體識別試驗或者Y字型迷宮試驗等進行評價。
再者，於本發明中，「預防」係對疾病未發病之健康正常人投予本發明之有效成分之行為，例如以防止疾病之發病為目的。「治療」係對由醫師診斷為疾病發病之人(患者)投予本發明之有效成分之行為。
作為本發明之化合物之投予路徑，可為經口投予、非經口投予或者直腸內投予之任一種，其一天之投予量視化合物之種類、投予方法、患者之症狀/年齡等而異。例如，於經口投予之情形時，通常可相對於人或者哺乳動物每1 kg體重，將約0.01～1000 mg、進而較佳為約0.1～500 mg分1～數次進行投予。於靜脈注射等非經口投予之情形時，通常例如可相對於人或哺乳動物每1 kg體重，投予約0.01 mg～300 mg、進而較佳為約0.01 mg～100 mg。
本發明之化合物可藉由經口投予或者非經口投予，直接或者使用適當之劑形製成製劑進行投予。劑形例如可例舉：錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等，但不限於此。製劑係使用藥學上容許之添加劑，藉由公知之方法進行製造。添加劑可根據目的使用賦形劑、崩解劑、結合劑、流化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、溶解助劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。具體而言，例如可例舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
本發明之化合物可與其他分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、或者抗精神病藥之至少1種以上之藥劑併用，將該等進行投予以進行治療或者預防。作為分類為抗癲癇藥之藥劑，例如可例舉：苯妥英、卡巴氮平、奧卡西平、乙酸艾司利卡西平、瑞替加濱、拉莫三𠯤、唑尼沙胺、托吡酯、丙戊酸鈉、加巴潘汀、胺己烯酸、普瑞巴林、***、氯硝西泮、甲酮氮平、二氮平、非爾胺酯、盧非醯胺、乙琥胺、左乙拉西坦、布瓦西坦、吡侖帕奈、斯替戊醇、***二酚、氟***等，較佳為卡巴氮平、拉莫三𠯤、托吡酯、丙戊酸鈉、氯硝西泮、甲酮氮平、乙琥胺、左乙拉西坦、斯替戊醇、***二酚、氟***。作為分類為抗抑鬱藥之藥劑，例如可例舉：稱為SSRI之氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等、稱為SNRI之度洛西汀、米那普侖等、稱為三環系抗抑鬱藥之丙咪𠯤、阿米曲替林、氯米帕明、阿莫沙平等。作為分類為抗焦慮藥之藥劑，例如可例舉：稱為苯二氮呯系抗焦慮藥之依替唑侖、勞拉西泮等、稱為氮雜螺酮(azapirone)系抗焦慮藥之坦度螺酮等。作為分類為抗精神病藥之藥劑，例如可例舉：稱為典型抗精神病藥之氟哌啶醇、螺哌隆、氯普麻等、稱為SDA之利培酮、喹硫平、奧氮平、氯氮平、哌羅匹隆、阿立哌唑等。以下，將能夠與本發明化合物併用之藥物簡稱為併用藥劑。
本發明化合物及併用藥劑之投予時間無限定，可將該等對投予對象同時進行投予，亦可空出時間差進行投予。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上使用之用量為基準適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。例如，於投予對象為人之情形時，相對於本發明化合物1重量份，使用併用藥劑0.01～100重量份即可。又，可以抑制其副作用為目的，與止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)組合使用。
本說明書中，「或者」用於可採用文章中例舉之事項之「至少1種以上」時。「或」亦相同。本說明書中，於明確記載為「2個值之範圍內」之情形時，該範圍亦包括2個值本身。
本說明書中引用之科學文獻、專利、專利申請等參考文獻以與分別具體地記載其全文相同之程度作為參考援引至本說明書中。
以上，對本發明示出較佳之實施方式進行說明以利理解。以下，基於實施例對本發明進行說明，上述之說明及以下之實施例係僅以例示為目的而提供，並不以限定本發明為目的而提供。因此，本發明之範圍不由本說明書中具體地記載之實施方式亦不由實施例限定，而僅由申請專利範圍限定。 實施例
以下，對本發明藉由參考例、實施例及試驗例進而具體地進行說明，但本發明絲毫不受其限定。再者，以下之參考例及實施例中顯示之化合物名未必依據IUPAC命名法。
為了簡化說明書之記載，於參考例、實施例及實施例中之表中亦有時使用如下所示之縮寫。作為用作取代基之縮寫，Ph意指苯基。作為用作試劑之縮寫，TFA意指三氟乙酸、DMF意指N,N-二甲基甲醯胺、HATU意指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽。作為NMR所使用之符號，s意指單峰、d意指二重峰、dd意指雙二重峰、dt意指雙三重峰、td意指三二重峰、t意指三重峰、q意指四重峰、m意指多重峰、br意指寬峰、brs意指寬單峰、及J意指結合常數。
高效液相層析質量分析儀：LCMS之測定條件如以下所示，以MH+ 表示觀察到之質量分析之值[MS(m/z)]，以Rt(分鐘)表示保持時間。再者，對各實測值標註用於測定之測定條件。
測定條件 A 檢測設備：ACQUITY(註冊商標)SQ detector(Waters公司) HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)SYSTEM 管柱：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 um，2.1 mm × 30 mm) 溶劑： A液：0.05%甲酸/H2 O、B液：乙腈 梯度條件： 0.0-1.3分鐘(線性梯度B液10%至95%) 1.3-1.5分鐘(B液10%) 流速：0.8 ml/分鐘 UV：220 nm及254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件B 檢測設備：ACQUITY(註冊商標)SQ detector(Waters公司) HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)SYSTEM 管柱：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 um，2.1 mm × 30 mm) 溶劑： A液：0.06%甲酸/H2 O、B液：0.06%甲酸/乙腈 梯度條件： 0.0-1.3分鐘(線性梯度B液2%至96%) 1.3-1.5分鐘(B液96%) 1.5-2.2分鐘(B液2%) 流速：0.8 ml/分鐘 UV：220 nm及254 nm 管柱溫度：40℃
測定條件C 檢測設備：島津 LCMS-2020 管柱：Phenomenex Kinetex(1.7 μm C18，50 mm×2.10 mm) 溶劑： A液：0.05% TFA/H2 O、B液：0.05% TFA/乙腈 梯度條件： 0.0-1.7分鐘(線性梯度B液1%至99%) 1.7-1.9分鐘(B液99%) 1.9-3.0分鐘(B液1%) 流速：0.5 ml/分鐘 UV：254 nm 管柱溫度：40℃
參考例 1 2-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 [化51]
Figure 02_image078
a)3-苯基-2-側硫基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(化合物A3)之製造 於鄰胺苯甲酸(2.0 g)及N,N-二異丙基乙基胺(6.4 ml)之乙醇(70 ml)溶液中添加異硫氰酸苯酯(2.6 ml)，於過熱回流下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後，濾取產生之固體，利用乙酸乙酯及己烷進行洗淨。將固體於室溫下進行減壓乾燥，藉此獲得化合物A3(3.2 g)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7.24-7.30 (2H, m), 7.32-7.52 (5H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 13.05 (1H, s).
b)2-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(參考例1)之製造 將化合物A3(2.8 g)、五氯化磷(3.7 g)及磷醯氯(21 ml)之混合物於130℃下攪拌16小時。將反應液注入至冰水，濾取產生之固體，進行水洗。將粗產物溶解於乙酸乙酯，利用飽和鹽水、繼而利用飽和碳酸氫鈉水進行洗淨。將有機層利用無水硫酸鎂進行乾燥並進行過濾、減壓濃縮而獲得參考例1(2.0 g)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ : 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.64 (4H, m), 7.79-7.92 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz).
參考例 2 2-胺基-5-氰基-N-苯基苯甲醯胺 [化52]
Figure 02_image080
於2-胺基-5-氰基苯甲酸(2.00 g)之DMF(12 ml)溶液中添加苯胺(1.15 g)、N,N-二異丙基乙基胺(1.75 g)及HATU(4.69 g)，於室溫下攪拌20小時。於反應液中添加水，濾取析出之固體，獲得參考例2(2.78 g)。 LC-MS(測定條件A), m/z：238 (M+H) + ESI, Rt：0.76.
參考例 3 3-氟-5-異硫氰基吡啶 [化53]
Figure 02_image082
於5-氟吡啶-3-胺(0.56 g)之二氯甲烷(10 ml)溶液中添加1,1’-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(1.15 g)，於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析(溶出液；己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得參考例3(0.5 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.60-8.61 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.6 Hz).
參考例 4 6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)喹唑啉-4(3H)-酮 [化54]
Figure 02_image084
c)6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-2-側硫基-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(化合物B1)之製造 於2-胺基-5-氟苯甲酸(4.0 g)之二㗁烷(80 ml)溶液中添加3-氟-5-異硫氰基吡啶(5.8 g)及三乙胺(5.4 0ml)，於85℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，濾取產生之固體，利用甲苯進行洗淨。將固體於室溫下進行減壓乾燥，藉此獲得化合物B1(6.5 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.51 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.43-8.44 (1H, m), 8.65-8.66 (1H, m), 13.29 (1H, s).
b)6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-2-(甲基硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(參考例4)之製造 於化合物B1(4.3 g)之DMF(30 ml)溶液中添加碳酸鉀(2.8 g)，於8～15℃下滴加碘甲烷(1.0 ml)，於該溫度下攪拌1.5小時。於反應液中添加水，於室溫下攪拌1小時後，濾取產生之固體並進行水洗。將固體於室溫下進行減壓乾燥，藉此獲得參考例4(4.3 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2.53 (3H, s), 7.70-7.79 (3H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 8.64-8.65 (1H, m), 8.82 (1H, d, J = 3.1 Hz).
參考例 5 2-胺基-5-氰基-N-(鄰甲苯甲醯基)苯甲醯胺 [化55]
Figure 02_image086
藉由與參考例2相同之方法進行合成。 LC-MS(測定條件A), m/z： 252 (M+H) + ESI, Rt： 0.76.
實施例 1 2-(苯并[d]㗁唑-5-基胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 [化56]
Figure 02_image088
將參考例1(100 mg)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(14 mg)及1,3-苯并㗁唑-5-胺(104 mg)之DMF(2 ml)溶液於130℃下攪拌24小時。將反應液進行濃縮後，將粗產物利用高效液相層析法(溶出溶劑；水：乙腈)進行純化，藉此獲得實施例1(10 mg)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ : 6.16 (1H, brs), 7.25-7.33 (2H, m), 7.44-7.59 (4H, m), 7.64-7.74 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.1 Hz).
實施例 2 2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 [化57]
Figure 02_image090
於參考例1(100 mg)、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-胺(63mg)、碳酸銫(250 mg)之二㗁烷/DMF(1.2/0.4 ml)溶液中添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110114742-A0304-12-01
(23 mg)及乙酸鈀(9 mg)，於160℃下攪拌40分鐘。對反應液進行矽藻土過濾，將濾液進行濃縮，對獲得之粗產物利用高效液相層析法(溶出溶劑；水：乙腈)進行純化，藉此獲得實施例2(13.0 mg)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ : 3.90 (3H, s), 6.13 (1H, brs), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.46-7.55 (3H, m), 7.62-7.74 (5H, m), 7.89 (1H, s), 8.20-8.25 (2H, m).
實施例 3 4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈 [化58]
Figure 02_image092
於參考例2(4.0 g)之DMF(17 ml)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(4.3 ml)、3-異硫氰基吡啶(2.26 ml)及溴化銅(2.9 g)，於85℃下攪拌3小時。於反應液中添加氨水，進行矽藻土過濾，對濾液利用氯仿進行萃取後，利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水進行洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行過濾、減壓濃縮，使所獲得之粗產物自乙腈進行再結晶，藉此，以結晶(I結晶)獲得實施例3(1.52 g)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.33-7.36 (2H, m), 7.51-7.63 (5H, m), 7.85 (1H, brs), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.19 (1H, brs), 8.29-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, brs). [I結晶]粉末X射線繞射圖譜示於圖1。 主要繞射峰：2θ(°)＝7.75、10.32、13.91、15.50、16.35、21.23、23.36、23.87、25.11、25.93 特徵繞射峰：2θ(°)＝7.75、10.32、15.50、23.36
實施例 4 6-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮 [化59]
Figure 02_image094
將6-氟-2H-苯并[d][1,3]㗁 𠯤-2,4(1H)-二酮(181 mg)及鄰甲苯胺(113 mg)之DMF(1 ml)溶液於85℃下攪拌6小時後，於室溫下向反應液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.27 ml)、參考例3(200 mg)及溴化銅(186 mg)，於85℃下攪拌2小時。對反應液進行矽藻土過濾，利用氯仿萃取濾液後，利用飽和氯化銨水溶液、水、飽和鹽水進行洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行過濾、減壓濃縮，使所獲得之粗產物自乙腈進行再結晶，藉此獲得實施例4(83 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2.10 (3H, s), 7.41-7.48 (5H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 8.02 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (1H, brs).
實施例 5 ～ 232 使用對應之原料化合物，藉由與實施例1～4相同之方法，獲得表1-1至表1-35所示之化合物。 [表1-1]
Figure 02_image096
[表1-2]
Figure 02_image098
[表1-3]
Figure 02_image100
[表1-4]
Figure 02_image102
[表1-5]
Figure 02_image104
[表1-6]
Figure 02_image106
[表1-7]
Figure 02_image108
[表1-8]
Figure 02_image110
[表1-9]
Figure 02_image112
Figure 02_image114
[表1-10]
Figure 02_image116
[表1-11]
Figure 02_image118
[表1-12]
Figure 02_image120
Figure 02_image122
[表1-13]
Figure 02_image124
[表1-14]
Figure 02_image126
[表1-15]
Figure 02_image128
[表1-16]
Figure 02_image130
Figure 02_image132
[表1-17]
Figure 02_image134
[表1-18]
Figure 02_image136
[表1-19]
Figure 02_image138
[表1-20]
Figure 02_image140
[表1-21]
Figure 02_image142
[表1-22]
Figure 02_image144
[表1-23]
Figure 02_image146
[表1-24]
Figure 02_image148
[表1-25]
Figure 02_image150
Figure 02_image152
[表1-26]
Figure 02_image154
Figure 02_image156
[表1-27]
Figure 02_image158
[表1-28]
Figure 02_image160
Figure 02_image162
[表1-29]
Figure 02_image164
[表1-30]
Figure 02_image166
[表1-31]
Figure 02_image168
Figure 02_image170
[表1-32]
Figure 02_image172
[表1-33]
Figure 02_image174
[表1-34]
Figure 02_image176
[表1-35]
Figure 02_image178
實施例 233 6- 氟 -2-((5- 氟吡啶 -3- 基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 [化60]
Figure 02_image180
於第三丁醇鉀(587 mg)之THF(15 ml)溶液中添加苯胺(0.5 ml)及參考例4(1.5 g)，於室溫下攪拌2.5小時。添加第三丁醇鉀(588 mg)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應液中添加水，濾取產生之固體並進行水洗。將固體於室溫下進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(964 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.53-7.59 (3H, m), 7.65-7.75 (5H, m), 8.07-8.11 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1H, brs).
實施例 234 6-氟-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮 [化61]
Figure 02_image182
使實施例12(3.79 g)自乙腈進行再結晶，藉此以結晶(II結晶)獲得標題化合物(3.25 g)。 [II結晶]粉末X射線繞射圖譜示於圖2。 主要繞射峰：2θ(°)＝7.80、10.82、13.67、15.59、16.62、18.41、21.32、23.47、24.33、25.46 特徵繞射峰：2θ(°)＝7.80、10.82、13.67、15.59
實施例 235 6-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮 [化62]
Figure 02_image184
使實施例233(12.0 g)自乙醇進行再結晶，藉此以結晶(III結晶)獲得標題化合物(11.6 g)。 [III結晶]粉末X射線繞射圖譜示於圖3。 主要繞射峰：2θ(°)＝7.79、8.40、10.66、13.80、15.62、16.46、21.52、23.53、23.95、25.38 特徵繞射峰：2θ(°)＝7.79、8.40、13.80、25.38
實施例 236 4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈 [化63]
Figure 02_image186
於參考例5(2.4 g)之DMF(10 ml)溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(2.4 ml)、3-異硫氰基吡啶(1.3 ml)及溴化銅(1.6 g)，於85℃下攪拌3小時。於反應液中添加氨水，進行矽藻土過濾，利用氯仿萃取濾液後，利用飽和氯化銨水溶液、水、飽和鹽水進行洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥並進行過濾、減壓濃縮，將所獲得之粗產物利用矽膠管柱層析(溶出液；己烷：乙酸乙酯)進行純化。使所獲得之粗產物自乙醇進行再結晶，藉此以結晶(IV結晶)獲得標題化合物(1.3 g)。 [IV結晶]粉末X射線繞射圖譜示於圖4。 主要繞射峰：2θ(°)＝8.15、13.66、13.92、16.32、21.04、21.22、22.10、25.12、25.37、25.83 特徴的繞射峰：2θ(°)＝8.15、16.32、25.37、25.83
實施例 237 2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3-(鄰甲苯甲醯基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈 [化64]
Figure 02_image188
使實施例114(5.4 g)自乙醇進行再結晶，藉此以結晶(V結晶)獲得標題化合物(2.3 g)。 [V結晶]粉末X射線繞射圖譜示於圖5。 主要繞射峰：2θ(°)＝8.07、10.19、11.62、15.86、16.18、22.13、24.51、26.43、26.83、27.54 特徵繞射峰：2θ(°)＝8.07、15.86、16.18、26.43
上述實施例中之粉末X射線繞射測定係於以下所示之條件下測定。將所獲得之繞射圖譜(XRD譜)示於圖1～圖5。
於確定晶形時，只要基於圖1～圖5之繞射圖所示之各結晶之特徵性繞射峰進行判斷即可。
由圖1～圖5之繞射圖譜確定之主要繞射峰及特徵性繞射峰示於實施例3、234、235、236、237。再者，實施例所記載之繞射角2θ(°)之繞射峰值視測定設備、或者測定條件等不同，多少有產生測定誤差之情況。具體而言，測定誤差可為±0.2、較佳為±0.1之範圍內。
粉末X射線繞射測定法： 檢測設備：Spectris Power X-ray diffraction system Empyrean X射線管：CuKα(波長：1.54埃) 管電壓：45kV 管電流：40mA 測定範圍：4～40度(2θ) 步幅：0.013度 累計時間：100秒/步
試驗例 以下，示出本發明之代表性化合物之藥理試驗結果，對該化合物之藥理作用進行說明，但本發明不受該等試驗例限定。
試驗例 1 ：使用自 SCN1A 基因缺損人類 iPS 細胞分化誘導之神經細胞進行的過度興奮抑制活性測定試驗 (1)自人類iPS細胞向神經細胞之分化誘導 將由源自健康正常人之iPS細胞株(株名201B7，自京都大學iPS細胞研究所獲取)確立之SCN1A基因變異細胞分化誘導成麩胺酸激動性興奮性神經細胞或γ-胺基丁酸(GABA)激動性抑制性神經細胞，使用包含NeuroCult SM1神經元補充劑、N2補充劑-A、20 ng/mL BDNF、20 ng/mL GDNF、1 mM二丁醯基cAMP、200 nM抗壞血酸之BrainPhys神經元培養基(STEMCELL Technologies公司製造，cat＃ST-05793)進行維持。分化誘導7天後，將麩胺酸激動性興奮性神經細胞與GABA激動性抑制性神經細胞以4：1之比率進行混合，接種至經聚-L-離胺酸(Sigma-Aldrich公司製造，cat＃P4707)及iMatrix-511 silk(Matrixome公司製造，cat＃892021)塗佈之384孔板(Corning公司製造，Cat＃353962)上。培養液係每3～4天進行1次半量更換。
(2)螢光鈣探針處置、化合物添加及細胞內鈣濃度之評價 於分化誘導第60天後，將培養液去除半量，添加剩餘培養基之等量之包含螢光鈣探針(Molecular Devices公司製造，商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit，cat＃R8191)之測定用培養基，靜置30分鐘後供於測定。測定用培養基係使用含有20 mM Hepes(Thermo Fisher Scientific公司製造，cat＃15630-080)、0.1%牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich公司製造，cat＃A9576)之Hank’s緩衝液(Thermo Fisher Scientific公司製造，cat＃14065-056)。
試驗化合物以最終濃度成為0.1～100 μM之方式經二甲基亞碸(DMSO)溶液階梯性地稀釋，製作最終濃度之6倍濃度液。
利用FDSS7000EX(Hamamatsu Photonic公司製造)經時地測定鈣探針之螢光強度，評價細胞內鈣濃度之變化。首先，進行2分鐘之螢光強度測定後，使用FDSS7000EX添加化合物，進而進行8分鐘之螢光強度測定。將自發之鈣振動之振幅數作為神經興奮之指標進行定量，將添加化合物前2分鐘之振幅數作為100%，算出添加化合物後之最後之2分鐘之振幅數之比率。對每個試驗化合物求出階梯稀釋各濃度下之抑制活性(%)，求出各試驗化合物之50%抑制濃度(IC50)或者某一濃度(表2-1、2-2中＠後所記載之濃度)下之抑制率(%)。將代表性化合物之抑制活性資料示於表2-1、2-2。 [表2-1]
Figure 02_image190
[表2-2]
Figure 02_image192
如上表所示，本發明之化合物於使用自SCN1A基因缺損人類iPS細胞分化誘導之神經細胞進行的過度興奮抑制活性測定試驗中，顯示出抑制活性。
試驗例 2 ：使用 SCN1A 變異動物進行之癲癇性棘波評價 本試驗係評價藥物對伴隨SCN1A基因功能缺失型基因變異而表現之癲癇性棘波之抑制作用的試驗。該試驗中所使用之動物模型係使BALB/c-Scn1a＜＋/-＞小鼠(目錄編號：RBRC06422；本模型小鼠可經由日本文部科學省國家生物資源項目自理研生物資源研究中心(理研BRC)獲取其提供，與卓飛症候群患者同樣地於SCN1A基因具有缺失型基因變異，為呈現隨著體溫上升之熱性痙攣的卓飛症候群之表現型，可用作自然發病卓飛症候群之模型動物(參考：癲癇治療研究振興財團 研究年報 2015：26：69-76))與C57BL/6J小鼠交配而製作出之F1。 對於上述之SCN1A基因變異小鼠(6～10週齡)，於藉由使用約43℃之溫浴進行保溫而使內部溫度上升了之塑膠室中投入該小鼠，藉由持續進行保溫而使體溫上升，藉此誘導熱性痙攣。誘導熱性痙攣2週後，於該小鼠之頭部佩戴頭盔(cat＃8201-SS，Pinnacle Technology)。佩戴頭盔後2週之後，將F1之SCN1A基因功能缺失型基因變異小鼠(25～32 g)連接至痙攣腦波收錄系統(Pinnacle Technology)，投予受驗化合物。測定化合物投予前後3小時之癲癇性棘波頻度，算出投予後癲癇性棘波頻度抑制了50%之用量(ED50)。將結果示於以下之表3。 [表3]
實施例 ED50 (mg/kg，p.o.) 實施例 ED50 (mg/kg，p.o.) 實施例 ED50 (mg/kg，p.o.)
3 0.66 32 1.48 114 0.044
12 0.18 40 0.12      
14 5.83 109 0.19      
試驗例 3 ：皮下注射戊烯四唑模型 ( 最小痙攣模型、 scPTZ) 評價 本試驗係評價藥物之抗痙攣作用之試驗。該試驗中使用之動物模型係全身型之失神發作或肌陣攣發作之表現型。對Slc：ddY系雄性小鼠(一群5隻、體重20～30 g)經口投予受驗化合物，1小時後皮下投予戊烯四唑85 mg/kg。其後，觀察30分鐘內有無陣攣之表現，算出50%之動物表現陣攣之用量(ED50)。再者，對照係投予0.5%甲基纖維素液。將結果示於以下之表4。 [表4]
實施例 ED50 (mg/kg，p.o.) 實施例 ED50 (mg/kg，p.o.) 實施例 ED50 (mg/kg，p.o.)
3 0.74 32 4.17 114 0.065
12 0.25 40 0.27      
14 4.17 109 0.25      
試驗例 4 ：最大電擊痙攣模型 (MES) 評價 本試驗係與試驗例3同樣地評價藥物之抗痙攣作用之試驗。該試驗中使用之動物模型係全身型強直陣攣性發作或局灶繼發全身性發作之表現型。對Slc：ddY系雄性小鼠(一群5隻、體重20～30 g)經口投予受驗化合物，於1小時後自角膜施加電刺激(60 Hz，50 mA，0.2秒)，觀察誘發之後肢之強直性伸展痙攣之表現抑制，算出50%之動物表現強直性伸展痙攣之用量(ED50)。再者，對照係投予0.5%甲基纖維素液。將結果示於以下之表5。 [表5]
實施例 ED50 (mg/kg，p.o.)
12 0.56
40 0.56
如上表所示，本發明之化合物藉由經口投予而於使用SCN1A變異動物進行之癲癇性棘波評價及/或皮下注射戊烯四唑模型(最小痙攣模型、scPTZ)評價及/或最大電擊痙攣模型(MES)評價中顯示抗痙攣作用。
試驗例 5 ：轉棒評價 本試驗係評價藥物之協調運動能力抑制作用之試驗。對Slc：ddy系雄性小鼠(體重20～30 g)於試驗當天利用轉棒裝置(使直徑4 cm之圓柱棒旋轉之裝置、12轉/分鐘)進行5分鐘步行訓練。對一群5隻投予受驗化合物，50分鐘後放置於轉棒裝置(15轉/分鐘)，觀察180秒步行狀態。數出180秒以內因協調運動障礙而掉落之動物數，算出50%之動物掉落之用量(TD50)。再者，對照係投予0.5%甲基纖維素液。將結果示於表6。 [表6]
實施例 TD50 (mg/kg，p.o.) 實施例 TD50 (mg/kg，p.o.) 實施例 TD50 (mg/kg，p.o.)
3 2.0 32 8.83 114 0.2
12 1.8 40 1.8      
14 7.38 109 2.0      
試驗例 6 ：三室試驗評價 本試驗係評價藥物對自閉症譜系障礙之核心症狀即社會性降低之改善作用的試驗。該試驗中使用之動物模型係與試驗例2同樣地使BALB/c-Scn1a＜＋/-＞小鼠與C57BL/6J小鼠交配而製作之F1。
對於上述之SCN1A基因變異小鼠(6～10週齡)，於藉由使用約43℃之溫浴進行保溫而使內部溫度上升了之塑膠室中投入該小鼠，藉由持續保溫而使體溫上升，藉此誘導熱性痙攣。誘導熱性痙攣2週後實施三室試驗。於三室試驗裝置之一側之房間靜置放入有誘餌小鼠之籠，於另一側之房間靜置放入有物體之籠。對F1之SCN1A基因功能缺失型基因變異小鼠(25～32 g)經口投予受驗化合物，1小時後使小鼠自由地探索裝置內10分鐘。測定此時之對誘餌小鼠及物體之嗅聞(sniffing)時間。
試驗例7：基於新奇物體識別試驗(Novel Object Recognition Test，以下，有時稱為「NORT」)之認知功能評價 本試驗係評價化合物之認知功能改善作用之試驗。於使用AD(阿茲海默症)模型小鼠APP-Tg小鼠或rTg4510小鼠之NORT中，取決於第一嘗試(訓練)與第二嘗試(測試)之間隔時間地確認到對已知物體之記憶降低。例如，於進行第一嘗試3小時後進行第二嘗試之情形時，與健康正常之小鼠相比，APP-Tg小鼠或rTg4510小鼠對新奇物體與已知物體之探索時間無差異，確認到顯著之遺忘。
本試驗中使用之APP-Tg小鼠係藉由如下方式製作：構建於小鼠Thy-1啟動子下游連結有導入了Swedish(K670N/M671L)及Indiana(V717F)變異之人類APP751同功型之表現盒後，將其注入至小鼠受精卵，並移植至假孕母鼠。製作之小鼠自早期起便呈現腦內之Aβ蓄積及認知功能障礙，因此可用於認知功能評價等。
本試驗中使用之rTg4510小鼠係藉由使自The Jackson Laboratory購買之Tg(tauP301L)4510小鼠(Stock No.015815)及CaMKII-tTA小鼠(Stock No.007004)交配並繁殖而製作。製作出之小鼠於前腦過度表現人型FTDP-17變異Tau蛋白，呈現出取決於月齡之腦內Tau凝集體蓄積及認知功能障礙，因此可用於認知功能評價等。
對製作出之APP-Tg小鼠或rTg4510小鼠投予受驗化合物，投予30～60分鐘後或進行1個月之混餌投予後，進行第一嘗試。第一嘗試3小時後，進行第二嘗試，分別評價第二嘗試中之對新奇物體及已知物體之探索時間。根據第二嘗試中之對新奇物體及已知物體之探索時間算出識別指數，將其作為認知功能之指標與受驗化合物未投予群進行比較，藉此確認受驗化合物之認知功能改善作用。再者，識別指數係藉由以下之數式算出。 識別指數＝{(對新奇物體之探索時間)－(對已知物體之探索時間)}/{(對新奇物體之探索時間)＋(對已知物體之探索時間)}
如以上所說明，本發明之化合物具有抑制認為存在於各種癲癇病情之背景之神經迴路之過度興奮的活性，於使用人類細胞之癲癇模型、或複數種痙攣模型動物中顯示較強之抗痙攣活性，因此可用作顯示廣譜之抗癲癇藥(對於癲癇發作(包括強直性發作、陣攣性發作、失神發作、肌陣攣發作、失張力發作在內之全身性發作、局灶發作、癲癇性痙攣、分類不明之發作)、癲癇重積、癲癇症候群(卓飛症候群、大田原症候群、韋斯特症候群、雷葛氏症候群、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇、伴隨海馬硬化之內側顳葉癲癇、Rasmussen症候群等)、歸屬於結構性/代謝性原因之癲癇(皮質發育不良、神經皮膚症候群(結節性硬化症複合體、斯特奇-韋伯症候群等)等)等、或者隨著該等而併發之發展障礙、精神障礙、認知障礙等之治療藥及/或預防藥)。又，期待對於以神經回中之興奮訊號與抑制訊號之平衡異常為背景之障礙或者疾病(發展障礙(自閉症譜系障礙、雷特氏症候群、安格曼症候群、X染色體脆折症、注意力缺陷過動症等)、精神障礙(精神***症、雙極性障礙、抑鬱症、焦慮性障礙、強迫性障礙等)、認知障礙(阿茲海默症或其他失智症、帕金森氏症等)亦發揮病情改善效果。
如上所述，使用本發明之較佳之實施方式對本發明進行了例示，但應理解本發明應僅藉由申請專利範圍而解釋其範圍。本案係對日本專利申請：特願2020-77487(2020年4月24日申請)主張優先權，其內容係將其整體作為參考而援引於本說明書中。應理解，本說明書中引用之專利、專利申請及文獻應以與其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地，將其內容作為對本說明書之參考而援引。 [產業上之可利用性]
本發明之化合物由於具有抑制神經迴路之過度興奮之活性，故而可用作以癲癇為代表之與神經興奮之異常相關之障礙或疾病之治療藥及/或預防藥。
圖1表示實施例3之化合物之I形晶之粉末X射線繞射圖譜。橫軸表示繞射角2θ(°)、縱軸表示計數值(以下，關於圖2～圖5同樣如此)。 圖2表示實施例234之化合物之II形晶之粉末X射線繞射圖譜。 圖3表示實施例235之化合物之III形晶之粉末X射線繞射圖譜。 圖4表示實施例236之化合物之IV形晶之粉末X射線繞射圖譜。 圖5表示實施例237之化合物之V形晶之粉末X射線繞射圖譜。
Figure 110114742-A0101-11-0002-2

Claims (39)

  1. 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，上述化合物由式(1)所表示： [化1]
    Figure 03_image194
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 脂環式基、可經取代之4～10員之非芳基雜環、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環基(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)， 其中，不包括式(W-1)所表示之化合物： [化2]
    Figure 03_image196
    {式中， Za 為可經取代之5～10員之雜芳基}、 式(W-2)所表示之化合物： [化3]
    Figure 03_image198
    {式中， Xa 為O或者S，Yb 為乙基、未經取代之苯基、4-氯苯基、或者4-甲氧基苯基}、 式(W-3)所表示之化合物： [化4]
    Figure 03_image200
    {式中， Xc 為-S-或者-SO2 -，Yc 為未經取代之苯基、4-氯苯基、或者4-甲氧基苯基}、 式(W-4)所表示之化合物： [化5]
    Figure 03_image202
    {式中， Xd 為甲氧基、氯或者二甲胺基，Yd 為乙基、未經取代之苯基、4-氯苯基、或者4-甲氧基苯基}、 2-{(4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基}-3-異戊基喹唑啉-4(3H)-酮、 3-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 3-甲基-2-{[2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基]胺基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、及 3-甲基-2-{[2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮]。
  2. 如請求項1之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X1 為CR1 。
  3. 如請求項1或2之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X2 為CR2 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X3 為CR3 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中X4 為CR4 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地為氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷氧基、或者C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R3 及R4 均為氫原子，R2 為氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經1～3個氟或者甲氧基取代)、或者C1-6 烷氧基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R3 及R4 均為氫原子，R2 為氫原子、氟、氯、氰基或者C1-6 烷基(該烷基可經1～3個氟或者甲氧基取代)。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中R1 、R3 及R4 均為氫原子，R2 為氟或者氰基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環基、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-6 烷基、 (2)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、4～10員之含氮非芳基雜環基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環基、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)、及5～10員之雜芳基(該雜芳基可經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-10 脂環式基、 (3)可經選自由鹵素、羥基、胺基、二甲胺基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、C3-6 脂環式基、C1-6 烷氧基及C6-10 芳基(該脂環式基、該烷氧基、及該芳基可分別獨立地經選自由鹵素、氰基、C3-6 脂環式基、可經1～5個氟取代之C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～10員之非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C6-10 芳基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C3-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、C3-6 脂環式基、5員或6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該脂環式基、該含氮非芳基雜環、及該苯基可分別獨立地經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基、5～6員之含氮非芳基雜環基、苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)及5～6員之雜芳基(該雜芳基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基或者苯基環丙基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、可經1～3個氟取代之C2-3 烷基及苯基(該苯基可經選自由氟、氰基、可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、及甲氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的4～6員之含氮非芳基雜環基、苯基氧雜環丁基或者四氫哌喃基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6員之雜芳基。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經1～3個氟取代之C1-3 烷基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (3)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (4)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (5)可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-3 烷氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的C5-6 脂環式基、 (2)可經選自由氟、胺基、二甲胺基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之含氮非芳基雜環基、 (3)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的苯基、或者 (4)可經選自由鹵素、氰基、甲氧基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的5員或6員之雜芳基。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Y為 (1)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的苯基、或者 (2)可經選自由氟、氰基、甲氧基及甲基所組成之群中之相同或不同之1～2個取代基取代的6員之雜芳基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由鹵素、氰基、二甲胺基、C1-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的5～10員之雜芳基。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由鹵素、氰基、C2-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氰基、C2-6 烷氧基、及C1-6 烷基(該烷氧基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、異㗁唑基或者噻二唑基。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氯、氰基、C1-6 烷氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的6～10員之雜芳基。
  21. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氯、氰基、甲氧基、及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基、嘧啶基、吲唑基或者咪唑并吡啶基。
  22. 如請求項1至16中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中Z為可經選自由氟、氯、氰基及可經1～3個氟取代之C1-3 烷基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代的吡啶基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其中上述化合物選自以下之化合物： 4-側氧基-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 6-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氯-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氯-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6,8-二氟-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-3-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氯-3-苯基-2-(吡𠯤-2-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-3-苯基-2-(吡𠯤-2-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 5-((6-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)胺基)菸鹼甲腈、 6-甲基-3-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 2-((5-氯吡啶-3-基)胺基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氯-3-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 3-(5-氟-2-甲基苯基)-4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 6-氟-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(對甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-3-(2-氟苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 4-側氧基-2-(吡啶-3-基胺基)-3-(鄰甲苯甲醯基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 6-氟-3-(2-氟苯基)-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、 2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 3-(2-氟苯基)-2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 2-((5-氟吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-3-(鄰甲苯甲醯基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲腈、 6-氟-2-((4-氟吡啶-2-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-2-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-2-((2-氟吡啶-4-基)胺基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、 6-氟-3-(2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮、及 3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(吡啶-3-基胺基)喹唑啉-4(3H)-酮。
  24. 一種醫藥，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  25. 一種與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  26. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
  27. 一種用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病的方法，其包括向需要治療或者預防之患者投予治療或者預防上之有效量之如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽。
  28. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽之用途，用於製造與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病。
  30. 一種醫藥組合物，其係將如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑組合而成。
  31. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，用於與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑併用而治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病。
  32. 一種醫藥，其係與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分， [化6]
    Figure 03_image204
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  33. 一種與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，其含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽作為有效成分， [化7]
    Figure 03_image206
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  34. 一種醫藥組合物，其係與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽， [化8]
    Figure 03_image208
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  35. 一種用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病的方法，其包括向需要治療或者預防之患者投予治療上或者預防上之有效量之下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽， [化9]
    Figure 03_image210
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  36. 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽之用途，用於製造與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病之治療藥或者預防藥，上述化合物由下式表示： [化10]
    Figure 03_image212
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  37. 一種化合物或者其製藥學上所容許之鹽，其用於治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病，上述化合物由下式表示： [化11]
    Figure 03_image214
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  38. 一種醫藥，其係將下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑組合而成， [化12]
    Figure 03_image216
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
  39. 一種醫藥組合物，其含有下式所表示之化合物或者其製藥學上所容許之鹽，用於與選自分類為抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或者抗精神病藥之藥劑的至少1種以上之藥劑併用而治療或者預防與神經興奮之異常相關之障礙或者疾病， [化13]
    Figure 03_image218
    [式中， X1 表示CR1 或者N， X2 表示CR2 或者N， X3 表示CR3 或者N， X4 表示CR4 或者N， 此處，(1)於X1 為N之情形時，X2 為CR2 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(2)於X2 為N之情形時，X1 為CR1 、且X3 為CR3 、且X4 為CR4 ，(3)於X3 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X4 為CR4 ，(4)於X4 為N之情形時，X1 為CR1 、且X2 為CR2 、且X3 為CR3 ， Y表示可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之4～10員之非芳基雜環基、可經取代之C6-10 芳基或者可經取代之5～10員之雜芳基， Z表示可經取代之5～10員之雜芳基， R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、鹵素、氰基、C1-6 烷基磺醯基、-SO2 -NR5 R6 、-NR7 R8 、-NR9 -C(=O)R10 、-NR11 -SO2 -R12 、-C(=O)NR13 R14 、-C(=O)OR15 、可經取代之C1-6 烷基、或者可經取代之C1-6 烷氧基， R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 及R15 各自獨立，於具有複數個之情形時，分別獨立，相同或不同，表示氫原子、C3-6 脂環式基、及C1-6 烷基(該脂環式基及該烷基可分別獨立地經選自由鹵素、羥基、C3-10 脂環式基、C1-6 烷氧基、及4～6員之非芳基雜環基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)，此處，R5 及R6 、R7 及R8 、R13 及R14 可與鍵結之氮原子一起形成4～10員之含氮非芳基雜環(該環可經選自由鹵素、羥基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)]。
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