CN117085123A - 抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合 - Google Patents

抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合 Download PDF

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Abstract

本申请属于医药技术领域，涉及抗PD‑L1抗体和c‑Met激酶抑制剂的药物组合，具体涉及抗PD‑L1抗体和N‑(4‑((7‑((1‑(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)‑6‑甲氧基喹诺林‑4‑基)氧基)‑3‑氟苯基)‑N‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的药物组合，以及该药物组合用于治疗食管癌的用途。

Description

抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合
本申请要求于2022年05月18日提交中国专利局、申请号为202210543551.7、发明名称为“用于治疗食管癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及抗PD-L1抗体和N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的药物组合，及其用于治疗食管癌的用途。
背景技术
c-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)亚科的原型成员，RTKs包括Met、Ron和Sea。c-Met的抗血管生成和抗细胞增殖活性使其成为一个有吸引力的治疗靶点。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，因其体外可以干扰集落的形成又名离散因子(SF)。HGF是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细胞和肿瘤细胞中的受体依赖信号增加(Sonnenberg等，J.Cell Biol.123:223-235,1993；Matsumato等，Crit.Rev.Oncog.3:27-54,1992；Stoker等，Nature327:239-242,1987)。已证实抗HGF抗体或者HGF拮抗剂能抑制肿瘤转移。
WO2012034055公开了作为c-Met激酶抑制剂的N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(下称式(Ⅰ)化合物)及其抑制酪氨酸激酶活性的用途，
程序性死亡配体1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)是程序性死亡受体1(Programmed death 1，PD-1)的配体之一。PD-L1在多种肿瘤细胞表面高表达，而且肿瘤的恶性程度以及不良预后与PD-L1的表达水平密切相关。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞表面的PD-L1通过与T细胞表面的PD-1或CD80的结合，抑制T细胞的激活和增殖，促进效应T细胞进入衰竭或无反应状态，刺激辅助T细胞分化成为调节性T细胞，从而阻止T细胞对肿瘤细胞的杀伤。抗PD-L1抗体可以通过阻断PD-L1与PD-1及CD80的相互作用，使得相关的负调控信号不能被启动与传导，从而避免了肿瘤微环境中的效应T细胞的活性被抑制，使T细胞可以发挥杀伤和抑制肿瘤细胞的功能。但PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂仅对部分受试者长期发挥作用，大部分患者因原发耐药导致治疗效果不佳。因此，亟需找到其它治疗手段来克服免疫治疗耐药问题，提高治疗效果。
发明内容
一方面，本申请提供了用于治疗食管癌的药物组合，所述药物组合包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与式(I)化合物或其可药用盐，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区(HCDR1)，与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区(HCDR2)，与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区(HCDR3)，与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区(LCDR1)，与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区(LCDR1)，以及与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区(LCDR3)，
在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与式(I)化合物或其可药用盐联合使用以治疗患者的食管癌的说明。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与式(I)化合物或其可药用盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与式(I)化合物或其可药用盐联合使用以治疗患者的食管癌的说明。
在一些实施方案中，所述药物组合，其包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物和式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一些方案中，所述药物组合，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和式(I)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物形式，可同时、顺序或间隔给药。
在一些方案中，所述药物组合是固定组合。在一些方案中，所述固定组合物呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。
在一些方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和式(I)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物形式。在一些方案中，所述非固定组合中，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段呈液体药物组合物形式，式(I)化合物或其可药用盐呈固体药物组合物形式。
本申请还提供一种药物包，其在独立的容器中分别包含单包装的药物组合物，其中，在第一个容器中包含抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，并在第二个容器中包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一些具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：SEQID NO:1或SEQ ID NO:4所示的HCDR1，SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的HCDR2，SEQ IDNO:3或SEQ ID NO:6所示的HCDR3，SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的LCDR1，SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的LCDR2，以及SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的LCDR3。
在一些具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：SEQID NO:1所示的HCDR1，SEQ ID NO:2所示的HCDR2，SEQ ID NO:3所示的HCDR3，SEQ ID NO:7所示的LCDR1，SEQ ID NO:8所示的LCDR2，以及SEQ ID NO:9所示的LCDR3。
在一些具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：SEQID NO:4所示的HCDR1，SEQ ID NO:5所示的HCDR2，SEQ ID NO:6所示的HCDR3，SEQ ID NO:10所示的LCDR1，SEQ ID NO:11所示的LCDR2，以及SEQ ID NO:12所示的LCDR3。
在一些具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是13C5、5G11、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4单克隆抗体或其抗原结合片段(参见WO2016022630或CN107001463A)。
在一些具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含选自13C5或5G11抗体的重链互补决定区(CDR)和选自13C5或5G11抗体的轻链互补决定区。在一个实施方案中，本申请的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1或ch13C5-hIgG4嵌合抗体的重链可变区和选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1或ch13C5-hIgG4嵌合抗体的轻链可变区。在一个实施方案中，本申请的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的重链可变区和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的轻链可变区。可以参考专利文献WO2016022630或CN107001463A的记载：13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1或hu13C5-hIgG4的HCDR1的氨基酸序列为SYGMS(SEQ ID NO:4)，HCDR2的氨基酸序列为SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:5)，HCDR3的氨基酸序列为GYDSGFAY(SEQ ID NO:6)，LCDR1的氨基酸序列为ASQSVSTSSSSFMH(SEQ ID NO:10)，LCDR2的氨基酸序列为YASNLES(SEQ IDNO:11)，LCDR3的氨基酸序列为QHSWEIPYT(SEQ ID NO:12)；5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的HCDR1的氨基酸序列为TYGVH(SEQ ID NO:1)，HCDR2的氨基酸序列为VIWRGVTTDYNAAFMS(SEQ ID NO:2)，HCDR3的氨基酸序列为LGFYAMDY(SEQID NO:3)，LCDR1的氨基酸序列为KASQSVSNDVA(SEQ ID NO:7)，LCDR2的氨基酸序列为YAANRYT(SEQ ID NO:8)，LCDR3的氨基酸序列为QQDYTSPYT(SEQ ID NO:9)。本领域技术人员应当理解的是，除非另有规定，否则术语给定抗体或其区(例如可变区)的“CDR”或“互补决定区”应理解为涵盖通过任何一种已知方案界定的互补决定区。虽然本申请已经示出了13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的CDR序列，然而，在涉及用具体CDR序列限定抗体时，所述抗体的范围还涵盖了转换为其他任意编号***定义的CDR序列限定的抗体。例如，虽然本申请已经示出了由kabat编号***定义的5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的CDR序列，然而，在涉及用具体CDR序列限定抗体时，所述抗体的范围还涵盖了转换为其他任意编号***(如AbM、Chothia、IMGT、CCG或Contact中的一种或几种的结合)定义的CDR序列限定的抗体。
在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区，和与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区，和与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。在一个具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:13所示的重链可变区和SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区，和与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。在一个具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14所示的重链可变区和SEQ ID NO:16所示的轻链可变区。
在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链，和与SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链。在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链，和与SEQID NO:18所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链。在一个具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:17所示的重链和SEQ ID NO:18所示的轻链。在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链，和与SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链。在一个具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:19所示的重链和SEQ ID NO:20所示的轻链。在一些实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链，和与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链。在一个具体实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:21所示的重链和SEQ ID NO:18所示的轻链。
在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段为hu5G11-hIgG1，所述hu5G11-hIgG1包含SEQ ID NO:13所示的重链可变区和SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段为hu5G11-hIgG1，所述hu5G11-hIgG1包含SEQ ID NO:17所示的重链和SEQ ID NO:18所示的轻链。
在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段为hu5G11-hIgG1，所述hu5G11-hIgG1的重链的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示，且轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示。
在一些实施方案中，所述药物组合，其包含大约20mg至大约2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合，其包含大约600mg至大约2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合，其包含大约1000mg至大约1500mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些具体实施方案中，所述药物组合，其包含大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg、或大约2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些具体实施方案中，所述药物组合，其包含大约1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的剂量是药物组合中的固定剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为一个周期的剂量，每个周期为21天。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为单剂量或多剂量形式。在一些具体实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为多剂量形式。
在一些实施方案中，所述药物组合，其含有单剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为10-1800mg、100-1500mg、100-1200mg、600-1200mg、或100-600mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合，其含有单剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为约10mg、约40mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg、约500mg、约520mg、约540mg、约560mg、约580mg、约600mg、约620mg、约640mg、约660mg、约680mg、约700mg、约720mg、约740mg、约760mg、约780mg、约800mg、约820mg、约840mg、约860mg、约880mg、约900mg、约920mg、约940mg、约960mg、约980mg、约1000mg、约1020mg、约1040mg、约1060mg、约1080mg、约1100mg、约1120mg、约1140mg、约1160mg、约1180mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、和/或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合，其含有单剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为100mg和/或600mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的质量体积浓度为约1-150mg/mL，或者为约10-60mg/mL，或者为约10-30mg/mL，或者为约10mg/mL，或者为约30mg/mL。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段被制备为适合以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg体重的剂量施用的药物组合物。
本申请所述的“抗PD-L1抗体或其抗原结合片段”，可以是“抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物”。在一些实施方案中，本申请的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
在本申请的一个实施方案中，所述药物组合，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以药物组合物的形式存在，所述药物组合物包含质量体积浓度为约1-150mg/mL的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段、3-50mM缓冲液、2-150mg/mL等渗调节剂/稳定剂和0.01-0.8mg/mL表面活性剂，且pH为约4.5-6.8。
在本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL或约30mg/mL的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节药物组合物的pH值为约5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL或约30mg/mL的hu5G11-hIgG1，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节药物组合物的pH值为约5.5。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，冻干是一个稳定化过程，其中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为hu5G11-hIgG1注射液，规格为100mg/10mL或600mg/20mL。
在一些实施方案中，所述药物组合，其含有多剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为大约20mg至大约2400mg、大约600mg至大约2400mg、或大约1000mg至大约1500mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量，所述多剂量由单剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为100mg和/或600mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述药物组合，其含有多剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg、或大约2400mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量，所述多剂量由单剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为100mg和/或600mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述药物组合，其含有多剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为大约1200mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量，所述多剂量由单剂量以抗PD-L1抗体或其抗原结合片段计为100mg和/或600mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述药物组合，其含有90mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述药物组合，其含有90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述药物组合，其含有90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述药物组合，其含有120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为单剂量或多剂量形式。在一些实施方案中，所述药物组合，其中式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为多剂量形式。
在一些实施方案中，所述药物组合，其含有单剂量以式(I)化合物计为30mg和/或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为多剂量形式，所述多剂量由单剂量以式(I)化合物计为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述药物组合，其含有多剂量以式(I)化合物计为90mg-180mg、90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，所述多剂量由单剂量以式(I)化合物计为30mg和/或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述药物组合，其含有多剂量以式(I)化合物计为90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，所述多剂量由单剂量以式(I)化合物计为30mg和/或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述药物组合，其含有多剂量以式(I)化合物计为120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，所述多剂量由单剂量以式(I)化合物计为30mg和/或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
本申请的式(I)化合物或其可药用盐可以以其游离碱形式给药，也可以以其可药用盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(I)化合物的游离碱形式。例如，式(I)化合物的可药用盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐，例如无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸可选自琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘硫酸。
在本申请的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐以其游离碱形式给药。
本申请中涉及的式(I)化合物或其可药用盐的剂量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的分子量。
本申请所述的“式(I)化合物”，可以是“式(I)化合物的药物组合物”。
本申请所述的“式(I)化合物或其可药用盐”，可以是“式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物”。
给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物通过口服给药。在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为固体药物组合物。在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物或其可药用盐的固体药物组合物为胶囊。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为式(I)化合物或其可药用盐胶囊，规格为30mg和60mg。
本申请的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药物组合物可为式(I)化合物胶囊，其含有式(I)化合物、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。
在另一些实施方案中，式(I)化合物的药物组合物可为式(I)化合物胶囊，其含有式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
在本申请的一个具体实施方案中，式(I)化合物的药物组合物为式(I)化合物的胶囊，其含有：(a)约30mg或约60mg的式(I)化合物，(b)约93mg或约63mg的玉米淀粉，(c)约22.5mg的羧甲基纤维素钙，(d)约3mg的羟丙甲纤维素，和(e)约1.5mg的硬脂酸镁；总重为150mg。
在本申请的一个具体实施方案中，式(I)化合物的药物组合物为式(I)化合物的胶囊，其含有：(a)约30mg或约60mg的式(I)化合物，(b)约40mg的乳糖，(c)约72.5mg或约42.5mg的微晶纤维素，(d)约6mg的羧甲淀粉钠，和(e)约1.5mg的硬脂酸镁；总重为150mg。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包含：大约20mg至大约2400mg、大约600mg至大约2400mg或大约1000mg至大约1500mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；以及90mg-180mg、90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包含：大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；以及90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包含：大约1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；以及120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本申请还提供一种用于治疗食管癌的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段作为活性成份；和(b)第二药物组合物，其中含有式(I)化合物或其可药用盐作为活性成份。
另一方面，本申请还提供治疗食管癌的方法，其包括向患有食管癌主体施用治疗有效量的本申请所述的药物组合。
另一方面，本申请还提供药物组合在制备用于治疗食管癌的药物的用途，所述药物组合为本申请所述的药物组合。另一方面，本申请还提供药物组合用于治疗食管癌的用途，所述药物组合为本申请所述的药物组合。
另一方面，本申请也提供了一种用于治疗患有食管癌主体的联合疗法，所述联合疗法包括给予所述主体单独施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及单独施用治疗有效量的本申请所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg体重的剂量施用，持续给药。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以统一剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以可以有效治疗所述癌症的一个或多个统一剂量施用。在一些具体实施方案中，其中所述统一剂量在大约20mg至大约2400mg，或者在大约600mg至大约2400mg，或者在大约1000mg至大约1500mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段范围内。在一些具体实施方案中，其中所述统一剂量选自大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些具体实施方案中，所述统一剂量选自大约1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，可以以统一剂量(不考虑患者的体重施用给患者的剂量)使用。例如，13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4单抗的统一剂量可以是约1200mg。在某些实施方案中，以约1200mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，以约900mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，以约600mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，每3周一次施用1200mg所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，每3周一次施用900mg所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，大约每周(q1w)、大约每2周(q2w)、大约每3周(q3w)、或者大约每4周(q4w)施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些具体实施方案中，大约每3周(21天)施用统一剂量的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些具体实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以每个患者1200mg的剂量施用，大约每3周(21天)施用一次，持续施用。在一些具体实施方式方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段大约每周、大约每2周、大约每3周、或者大约每4周施用一次。在一些具体实施方式方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段大约每3周施用一次。在一些具体实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段大约每3周施用一次，每次施用剂量为统一剂量。在一些具体实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段大约每3周施用一次，每次施用剂量为1200mg。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每个治疗周期的第1天施用一次，每次施用剂量为1200mg。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以静脉输注施用。在一些具体实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以约1-2小时静脉输注施用，优选以约1小时(±5分钟)静脉输注施用。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为hu5G11-hIgG1注射液，所述hu5G11-hIgG1注射液包装规格为100mg：10mL或者600mg：20mL。在一些实施方案中，所述hu5G11-hIgG1注射液的给药方案为：一次静脉输注1200mg的hu5G11-hIgG1(用生理盐水稀释至250mL)，输注时间为60±5分钟，每21天给药一次。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述药物组合中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，其通过如下方案给药：式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述药物组合中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，其通过如下方案给药：式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次，连续给药21天。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述药物组合中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，其中式(I)化合物或其可药用盐以单剂量或多剂量方式给药。在一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐以多剂量方式给药。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：每日给药剂量为90mg、120mg、150mg或者180mg，每天给药。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每日给药剂量为90mg、120mg、150mg或者180mg，每日给药一次。在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每日给药剂量为120mg或150mg，每日给药一次。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐通过口服给药。在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐在施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物±5分钟内口服。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐每天固定时间服用。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段±5分钟内施用式(I)化合物或其可药用盐。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物±5分钟内施用式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的注射液±5分钟内空腹下施用式(I)化合物或其可药用盐的胶囊。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每个治疗周期的第1天施用1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，每日施用120mg或150mg式(I)化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每个治疗周期的第1天施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段一次，每次施用剂量为1200mg；每天施用式(I)化合物或其可药用盐一次，每次施用剂量为120mg或150mg。在一些实施方案中，通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每个治疗周期的第1天静脉输注施用hu5G11-hIgG1一次，每次施用剂量为1200mg；每天口服施用式(I)化合物或其可药用盐一次，每次施用剂量为120mg。在一些实施方案中，通过如下方式给药：每3周为一个治疗周期，每个治疗周期的第1天静脉输注施用hu5G11-hIgG1一次，每次施用剂量为1200mg；每天口服施用式(I)化合物或其可药用盐一次，每次施用剂量为150mg。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐联合抗PD-L1抗体或其抗原结合片段施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，输注时间为60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐120mg或150mg，持续施用21天。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐联合hu5G11-hIgG1施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的hu5G11-hIgG1抗体，输注时间为60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐120mg，持续施用21天。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐联合hu5G11-hIgG1施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的hu5G11-hIgG1抗体，输注时间为60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐150mg，持续施用21天。
在所述药物组合的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，1200mg hu5G11-hIgG1用生理盐水稀释至250mL施用。在本申请的一些方案中，第一天按以下方式施用式(I)化合物或其可药用盐：在hu5G11-hIgG1抗体开始输注±5分钟内空腹施用式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为难治性的、不可切除的、复发性的或转移性的食管癌。在一些具体的方案中，所述的食管癌是晚期、复发性和/或转移性食管癌。在本申请的一些方案中，所述食管癌为局部晚期食管癌。在本申请的一些方案中，所述食管癌为晚期食管癌。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为转移性食管癌。在另一些实施方案中，所述转移性食管癌为从气管肿瘤、甲状腺癌、肺癌、肾癌、和/或乳腺癌等转移的癌。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体先前未接受手术、免疫治疗、化疗和/或放射治疗。在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体先前已接受手术治疗、免疫治疗、化疗和/或放射治疗。在一些具体实施方案中，所述主体经手术治疗、免疫治疗、化疗和/或放射治疗后获完全缓解或部分缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方案中，所述主体经手术治疗、免疫治疗、化疗和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方案中，所述主体经手术治疗、免疫治疗、化疗和/或放射治疗后癌症发生转移。在一些具体实施方案中，所述主体先前已接受免疫治疗和/或化疗。在一些具体实施方案中，所述主体经免疫治疗和/或化疗后获完全缓解或部分缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方案中，主体经免疫治疗和/或化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方案中，主体经免疫治疗和/或化疗后癌症发生转移。在一些实施方案中，主体先前接受过***性治疗。在一些实施方案中，主体先前已接受免疫治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的放化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方案中，主体经免疫治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的放化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解或部分缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方案中，主体经免疫治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的放化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方案中，主体经免疫治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的放化疗和/或辅助化疗后癌症发生转移。在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过免疫检查点抑制剂治疗(例如治疗失败)。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为食管鳞状细胞癌(食管鳞癌)、食管腺癌、横跨食管胃交界部的鳞状细胞癌、或食管胃交界部腺癌。在一些具体的方案中，所述的食管癌是晚期、复发性和/或转移性食管鳞状细胞癌或食管腺癌。在一些具体的方案中，所述的食管癌是晚期、复发性和/或转移性食管鳞状细胞癌。在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为晚期食管鳞状细胞癌。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为既往接受过免疫检查点抑制剂治疗(例如治疗失败)的食管鳞状细胞癌(例如晚期食管鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，所述食管癌为免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述食管癌为免疫检查点抑制剂耐药的晚期食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为PD-1或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，所述食管癌为PD-1或PD-L1抑制剂治疗失败的晚期食管鳞状细胞癌。在一些实施方案中，所述食管癌为PD-1或PD-L1抑制剂耐药的晚期食管鳞状细胞癌。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为既往接受过抗EGFR抗体治疗(例如治疗失败)的食管鳞状细胞癌(例如晚期食管鳞状细胞癌)。在本申请的一些实施方案中，所述抗EGFR抗体为SCT200。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过免疫检查点抑制剂治疗(例如治疗失败)。在一些实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗(例如治疗失败)。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为食管鳞状细胞癌(例如晚期食管鳞状细胞癌)，且所述食管癌的主体既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗(例如治疗失败)。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌为晚期食管鳞状细胞癌，且所述食管癌的主体既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂且治疗失败。
在本申请的一些具体实施方案中，所述食管癌为高-中分化，TNM分期：cTxNxM1 IV期的食管鳞状细胞癌。在本申请的一些具体实施方案中，所述食管癌为低分化，TNM分期：cTxNxM1 IVb期的食管鳞状细胞癌。
在本申请的一些具体实施方案中，所述食管鳞状细胞癌为经病理诊断为鳞状上皮增生伴高级别上皮内瘤变的食管鳞状细胞癌；例如鳞状上皮增生伴高级别上皮内瘤变(3级，相当于鳞状细胞原位癌)。
在本申请的一些具体实施方案中，所述食管鳞状细胞癌为高中分化的食管鳞状细胞癌；例如纵隔高中分化的食管鳞状细胞癌。
在本申请的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体，例如纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、杰诺单抗(Geptanolimab)、丽珠集团LZM009、西米普利单抗(Cemiplimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab，HLX10)、Prolgolimab、普特利单抗(HX008)、Nofazinlimab、Finotonlimab、Dostarlimab、Cetrelimab、齐鲁制药QL1604、Spartalizumab、Retifanlimab、Sasanlimab、山东新时代药业F520或杭州尚健生物技术SG001。
在本申请的一些实施方案中，所述PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，例如阿替利珠单抗(Atezolizumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)、阿维单抗(Avelumab)、恩沃利单抗(Envafolimab，KN035)、舒格利单抗(Sugemalimab，CS1001)、阿得贝利单抗(Adebrelimab)、首克注利单抗(Socazolimab)、智翔金泰GR1405、博锐生物HS636、乐普生物LP002、君实生物JS003、迈博斯生物MSB2311或四川科伦KL-A167。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过Camrelizumab、Sintilimab、Sugemalimab、Finotonlimab、Serplulimab、Atezolizumab、或者抗EGFR抗体(例如SCT200)的治疗(例如治疗失败)；任选地，进一步联合化疗(例如顺铂和/或氟尿嘧啶)治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过Sugemalimab、Serplulimab、Finotonlimab、或者抗EGFR抗体(例如SCT200)的治疗(例如治疗失败)；任选地，进一步联合化疗(例如顺铂和/或氟尿嘧啶)治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过Sugemalimab、Serplulimab或者Finotonlimab的治疗(例如治疗失败)；任选地，进一步联合化疗(例如顺铂和/或氟尿嘧啶)治疗。
在本申请的一些具体实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过舒格利单抗(Sugemalimab)、顺铂和氟尿嘧啶联合治疗(例如治疗失败)。在一些具体实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过舒格利单抗(Sugemalimab)、顺铂和氟尿嘧啶联合治疗15个周期(例如每个周期为21天)。
在本申请的一些具体实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过Serplulimab、顺铂和氟尿嘧啶联合治疗(例如治疗失败)、或者Serplulimab和氟尿嘧啶联合治疗(例如治疗失败)、或者Serplulimab的治疗(例如治疗失败)、或者Finotonlimab和抗EGFR抗体(例如SCT200)的联合治疗(例如治疗失败)。在一些具体实施方案中，所述食管癌的主体既往接受过的治疗为24个周期(例如每个周期为21天)。
技术效果
通常，本申请的药物组合具有以下一种或多种效果：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单独给予该组合中的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的***或增殖性疾病的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
本申请的药物组合、方法、用途或联合疗法，在治疗食管癌尤其是免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期食管鳞状细胞癌中具有较好的疗效，其中至少在ORR、DCR、DOR、PFS、OS、耐受性和副作用中的至少一方面具有有益的效果。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品、组合物或其活性成分。
术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(包括以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性成分可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的抗原结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和其片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段。抗体和其抗原结合片段的实例包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其它抗体片段。本申请的抗PD-L1抗体和其抗原结合片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。本申请的抗PD-L1抗体和其抗原结合片段可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。本申请的抗PD-L1抗体和其抗原结合片段可以是鼠类抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体。除非另有说明，否则本申请的“抗体”包括整个抗体及其任何抗原结合片段(或“抗原结合部分”)或单链。常规的“整个抗体”是包含两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白，重链和轻链通过二硫键连接。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)组成。重链恒定区由三个结构域组成，即CH1，CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区还可以划分为高变区，即互补决定区(CDR)，和序列较为保守的框架区(FR)。每个VH和VL分别由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端分别为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫***的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体***的第一成分(C1q)。与此同时，如本领域技术人员所了解的，特殊的“整个抗体”，例如纳米抗体，其仅只有重(H)链而没有轻(L)链。
抗体的“抗原结合片段”或“抗体结合部分”是指抗体的一个或多个片段，其保留特异性结合抗原(例如，PD-L1)的功能。已证实，抗体的抗原结合功能可以通过整个抗体的片段来实施。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分/片段”中的实例包括：(i)Fab片段：由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含在铰链区二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的dAb片段(参见Ward etal.,Nature.341:544-546(1989))；(vi)分离的互补决定区(CDR)；以及(vii)纳米抗体，一种包含单可变结构域和两个恒定结构域的重链可变区。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由不同基因编码，但可以采用重组的方法通过合成接头将VH和VL连接成单蛋白链，其中VL和VH配对形成单价分子(称单链Fv(scFv)；参见例如Bird et al.,Science.242:423-426(1988)；Huston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883(1988))。这些单链抗体也涵盖在术语抗原结合部分/片段中。此外，包含该抗原结合部分/片段的重组多肽、融合蛋白和免疫缀合物也涵盖在术语抗原结合部分/片段中。
“嵌合抗体”是下述抗体：所述抗体具有衍生自一种物种的重链可变区的至少一部分和轻链可变区的至少一部分；以及衍生自另一物种的恒定区的至少一部分。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可以包含鼠类可变区和人恒定区。
“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)以及衍生自人抗体的框架区和恒定区。例如，抗PD-L1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和人恒定区。本文提供了示例性人源化抗体。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗PD-L1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。在一个实施方案中，适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。
术语“同源性”，也称一致性。氨基酸序列的“同源性百分数(％)”是指将待比对序列与本文中所示的具体氨基酸序列进行比对并且如有必要的话为达到最大序列同源性百分数而引入空位后，并且不考虑任何保守置换作为序列同源性的一部分时，待比对序列中与本文中所示的具体氨基酸序列的氨基酸残基相同的氨基酸残基百分数。同源性的氨基酸序列比对可以采用本领域范围内的多种方式进行，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可决定用于比对序列的适宜参数，包括在比较序列的全长里获得最大比对需要的任何算法。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应的操作。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“全身治疗”是指药物物质通过血流传送，到达并影响全身细胞的治疗。
术语，“***性治疗”是指***性化疗、全身或局部放射性治疗。
术语“施用”、“给药”或“给予”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任一种，向主体物理引入治疗剂。施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了胃肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，通过非胃肠外途径施用。在某些实施方案中，通过口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、***地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
本文中使用的“不良事件”(AE)是与医学治疗的应用有关的任何不利的和通常非故意的或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、征状或疾病。例如，不利事件可以与响应于治疗的免疫***的激活或免疫***细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。对能够“改变不利事件”的方法的提及是指降低与不同治疗方案的应用相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
本文中使用的“给药间隔”是指在施用给主体的本文公开的制剂的多个剂量之间逝去的时间的量。因而可以将给药间隔指示为范围。
术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗PD-L1抗体)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，1200mg抗PD-L1抗体)。
关于本申请的组合物的术语“固定剂量”的应用是指，单一组合物中的两种或更多种不同抗体彼此以特定(固定)比率存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的浓度(例如，mg/mL)。
本文提及基于“体重的剂量”是指基于患者的重量计算出的、施用给患者的剂量。例如，当具有60kg体重的患者需要3mg/kg的抗PD-L1抗体和1mg/kg的抗CTLA-4抗体时，人们可以从抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的3:1比率固定剂量制剂中一次性抽取适当量的抗PD-L1抗体(即，180mg)和抗CTLA-4抗体(即，60mg)。
术语“一日剂量”是指施用给患者一日的剂量。
术语“单剂量”是指含有一定量活性成分的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；例如一盒药有七片药品，则每片药为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
术语“免疫治疗”表示通过一定方法治疗患有疾病或处于感染或遭受疾病复发的风险的主体，所述方法包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫应答。主体的“治疗”或“疗法”表示在主体上执行的任何类型的干预或过程，或给主体施用活性剂，目的在于逆转、减轻、改善、抑制、减慢或阻止征状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发，或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一，其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。
“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些实施方案中，所述主体是人。“受试者”表示哺乳动物，诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，根据本申请的受试者是人。术语“主体”、“受试者”和“患者”在本文中的某些语境下可互换地使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另外的治疗剂联合使用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退可以通过疾病征状的严重程度的降低、无疾病征状期的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。使用熟练的从业人员已知的多种方法可以评价治疗剂促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型***中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
“不能切除的/不可切除的”癌症是无法通过手术去除的。
“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
“治疗失败”的定义为治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展；或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
“耐药”表示以正常施用速率或患者耐受的频率施用治疗剂对所述癌症未产生实质性影响。
备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
术语“约”、“大约”或“基本上包含”表示在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分地取决于如何测量或测定值或组成，即，测量***的限制。例如，“约”、“大约”或“基本上包含”可以是指按本领域中的实践，在1个或超过1个标准差内。可替换地，“约”或“基本上包含”可以是指与由其修饰的参数或数值相差至多10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括2.7mg至3.3mg之间(对于10％)或2.4mg至3.6mg(对于20％)之间的任何数字。此外，特别是关于生物学***或过程，该术语可以是指直到一个数量级或直到数值的至多5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”或“基本上包含”的含义应当假定在该特定值或组成的可接受误差范围内。
本文中使用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任意其它类似的给药间隔术语是指近似值。“约每周一次”可以包括每7天±1天，即，每6天至每8天。“约每两周一次”可以包括每14天±3天，即，每11天至每17天。类似的近似值适用于，例如，约每3周一次，约每4周一次，约每5周一次，约每6周一次，和约每12周一次。在某些实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指可以在第一周的任意天施用第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任意天施用第二剂。在其它实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指在第一周的特定天(例如，星期一)施用第一剂，并然后分别在第六周或第十二周的相同天(即，星期一)施用第二剂。类似的原则适用于包括、但不限于“约每2周1次”，“约每月1次”等……的短语。
如本文中所述的，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括在列举的范围内的任意整数的值，且适当时，包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指出。
除特别声明外，本申请中的“约”或“大约”是指在所给定的具体数值范围±5％范围内波动，优选在±2％范围内波动，更优选在±1％范围内波动。例如pH值为约5.5表示pH为5.5±5％，优选pH为5.5±2％，更优选pH为5.5±1％。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分(例如抗PD-L1抗体或式(I)化合物)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。
“辅料(excipient)”用于描述除了活性成分以外的任何成分。辅料的选择，在很大程度上将取决于诸如特定的施用方式、辅料对溶解度和稳定性的功效以及剂型的性质等因素。如本文所用的，“药学上可接受的辅料”包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、乳化剂、缓冲剂或包封材料。每种辅料的用量可在本领域常规范围内变化。
术语“固定组合”指活性组分(例如抗PD-L1抗体或式(I)化合物)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分各自作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予受试者，其中所述给予受试者的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的各组分可以各自分开配制、或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本申请的药物组合中的各组分可以各自单独施用、或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的各组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物组合中的各组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外途径(例如静脉内、肌内、局部或皮下途径)施用。在一些实施方案中，本申请的药物组合中的各组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的各组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同为适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(例如肌肉内、静脉内、腹腔内注射的注射剂)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的各组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请进行进一步的描述，然而，本申请中这些实施例仅用于阐明而不限制本申请的范围。同样，本申请不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本申请技术特征所作的等同替换、或相应的改进仍属于本申请的保护范围之内。除特别说明的以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。
表1缩略语表
实施例1临床试验
1.1入选标准：
1)年龄18～75岁；ECOG PS评分：0～1分；预计生存期超过3个月；
2)经病理组织学或者细胞学检查确诊的食管鳞状细胞癌受试者；
3)中枢神经***转移无临床症状或伴有临床症状经治疗后病情控制且稳定时间≥4周；
4)HBV DNA定量须<500IU/mL或2500拷贝/mL，需要治疗的患者按照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》在研究开始前至少接受2周抗HBV治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；HCV RNA定量阳性患者须在开始研究前至少1个月完成抗病毒治疗；
5)至少具有一个可测量病灶(RECIST 1.1)；
6)主要器官功能正常，即符合下列标准：
血常规检查标准需符合：a)血红蛋白≥90g/L；b)中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；c)血小板计数≥75×109/L；(14天内未输血或血制品，未使用粒细胞集落刺激因子、未使用药物纠正)
生化检查需符合以下标准：a)白蛋白≥30g/L(14天内未输白蛋白或血制品)；b)ALT和AST<3.0×正常范围上限(ULN)，HCC或肿瘤伴有肝转移患者<5.0×ULN；总胆红素≤2×ULN；c)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(Cockcroft-Gault公式：Ccr＝(140-年龄)×体重(Kg)/72×Scr(mg/dl)或Ccr＝(140-年龄)×体重(Kg)/0.818×Scr(umol/L)，女性按计算结果×0.85)；
凝血酶原时间(PT)延长较正常值上限≤3秒；
7)针对伴有临床症状的骨转移灶所行的放疗，必须在研究开始前至少2周完成；
8)育龄女性应为同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施；
9)患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；
10)患者需满足既往接受过PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂治疗失败。
1.2试验药物
式(I)化合物胶囊：规格为30mg/粒和60mg/粒。
hu5G11-hIgG1注射液：规格为100mg/10mL和600mg/20mL。
1.3给药方法
hu5G11-hIgG1注射液：21天为1个治疗周期。每个治疗周期的第1天以1200mghu5G11-hIgG1的剂量给药1次。用生理盐水将hu5G11-hIgG1注射液稀释至250mL，静脉输注60±5分钟，每21天给药一次。
式(I)化合物胶囊：21天为1个治疗周期。每日以120mg或150mg式(I)化合物的剂量给药1次(hu5G11-hIgG1注射液开始输注±5分钟内空腹给药)，持续服用。无特殊情况，建议每天固定时间服用。
1.4评价标准
根据RECIST 1.1/iRECIST判定疾病状态。以RECIST 1.1评价标准为主，出现假性进展时，参考iRECIST评价标准。
采用NCI-CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。
1.5疗效评估
客观缓解率(ORR)＝完全缓解率(CRR)+部分缓解率(PRR)；
抗肿瘤疗效指标：无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)＝CRR+PRR+疾病稳定(SD)率、总生存期(OS)、至疾病缓解时间(TTR)、疾病缓解持续时间(DOR)等
2.治疗效果
共纳入18位免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期食管鳞状细胞癌受试者，经式(I)化合物胶囊和hu5G11-hIgG1注射液的联合治疗后，可显著延长受试者的无进展生存期和总生存期，无进展生存期3.22个月，部分受试者可达到部分缓解PR，整体具有较高的疾病控制率DCR，在16名免疫检查点抑制剂(例如Camrelizumab、Sintilimab、Sugemalimab、Finotonlimab、Serplulimab和Atezolizumab)治疗失败的可评估患者中，疾病控制率(DCR)达75％。初步结果显示了式(I)化合物与hu5G11-hIgG1联合治疗免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期食管鳞状细胞癌的优势，具体示例性结果如下所述。
2.1治疗前诊断结果和治疗史
患者A：
1)食管鳞癌，高-中分化鳞状细胞癌，TNM分期：cTxNxM1 IV期。病理诊断(距门齿约36cm食管咬检)显示：鳞状上皮增生伴高级别上皮内瘤变(3级，相当于鳞状细胞原位癌)；纵隔***穿刺活检病理显示：(纵隔)高-中分化鳞状细胞癌。
2)采用舒格利单抗+顺铂+氟尿嘧啶治疗，共用药15个治疗周期，最佳疗效PR，之后疾病进展。
患者B：
1)食管鳞癌，低分化鳞状细胞癌，TNM分期：cTxNxM1 IVb期。病理诊断(食管下段活检)显示：低分化癌，结合免疫组化，考虑低分化鳞状细胞癌。
2)采用Serplulimab+顺铂+氟尿嘧啶，或者安慰剂+顺铂+氟尿嘧啶治疗；Serplulimab+氟尿嘧啶，或者安慰剂+氟尿嘧啶治疗；Serplulimab或者安慰剂治疗；Finotonlimab+SCT200治疗；共用药24个治疗周期之后，影像学显示疾病进展。
2.2治疗方案：
患者A和B：式(I)化合物120mg/qd+hu5G11-hIgG1 1200mg(第一天)
2.3治疗效果及评估
患者A：
筛选期(治疗期前)：靶病灶：16.54mm；
治疗2个周期：靶病灶：11.29mm；
治疗4个周期：靶病灶：5mm；
治疗6个周期：靶病灶：5mm；
治疗8个周期：靶病灶：5mm；
治疗10个周期：靶病灶：5mm；
根据疗效评价标准，患者A的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
患者B：
筛选期(治疗期前)：靶病灶：40mm；
治疗2个周期：靶病灶：31.65mm；
治疗4个周期：靶病灶：30.95mm；
治疗6个周期：靶病灶：29.34mm；
治疗8个周期：靶病灶：26.63mm；
治疗10个周期：靶病灶：25.99mm；
治疗12个周期：靶病灶：26.14mm；
治疗14个周期：靶病灶：25.23mm；
治疗16个周期：靶病灶：25.03mm；
根据疗效评价标准，患者B的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。

Claims (10)

1.用于治疗食管癌的药物组合，其包括抗PD-L1抗体或其抗原结合片段与式(I)化合物或其可药用盐，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如下氨基酸序列：
(1)SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的重链CDR1，SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的重链CDR2，SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的重链CDR3，SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的轻链CDR1，SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的轻链CDR2，以及SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:12所示的轻链CDR3；
(2)SEQ ID NO:1所示的重链CDR1，SEQ ID NO:2所示的重链CDR2，SEQ ID NO:3所示的重链CDR3，SEQ ID NO:7所示的轻链CDR1，SEQ ID NO:8所示的轻链CDR2，以及SEQ ID NO:9所示的轻链CDR3；或
(3)SEQ ID NO:4所示的重链CDR1，SEQ ID NO:5所示的重链CDR2，SEQ ID NO:6所示的重链CDR3，SEQ ID NO:10所示的轻链CDR1，SEQ ID NO:11所示的轻链CDR2，以及SEQ ID NO:12所示的轻链CDR3；
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：
(1)与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区，和与SEQID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区；
(2)与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区，和与SEQ IDNO:15所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区；
(3)与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区，和与SEQ IDNO:16所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区；
(4)与SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链，和与SEQ ID NO:18或20所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链；
(5)与SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链，和与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链；
(6)与SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链，和与SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链；或
(7)与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链，和与SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其包含20mg至2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，或者包含600mg至2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，或者包含1000mg至1500mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，或者包含100mg、300mg、600mg、900mg、1000mg、1200mg、1500mg、1800mg、2100mg或2400mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，或者包含1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；
可选地，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合，其含有90mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐，或者含有90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐，或者含有90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐，或者含有120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐；
可选地，所述式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，或者为一日一次剂量。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段和式(I)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物的形式；
可选地，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为单剂量或多剂量，和/或所述式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为单剂量或多剂量；
可选地，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的药物组合物为注射液，和/或所述式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为胶囊剂。
6.权利要求1-5任一所述的药物组合在制备用于治疗食管癌的药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以一个或多个统一剂量施用；优选地，所述统一剂量选自20mg至2400mg，或者600mg至2400mg，或者1000mg至1500mg，或者100mg、300mg、600mg、900mg、1000mg、1200mg、1500mg、1800mg、2100mg或2400mg，或者1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；
可选地，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每21天给药一次；
可选地，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段每21天给药一次，每次施用剂量为1200mg；
可选地，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段以1-2小时静脉输注施用，优选以1小时(±5分钟)静脉输注施用。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述式(I)化合物或其可药用盐每次给药剂量为90mg-180mg，或者90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg，或者90mg、120mg、150mg或180mg，或者120mg或150mg；优选地，所述式(I)化合物或其可药用盐每次给药120mg或150mg；
可选地，所述式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次；
可选地，所述式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次，每日给药剂量为120mg或150mg；
可选地，所述式(I)化合物或其可药用盐在施用抗PD-L1抗体或其抗原结合片段±5分钟内施用。
9.根据权利要求6-8任一项所述的用途，其特征在于每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天静脉输注1200mg抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，输注时间为60±5分钟；每日施用式(I)化合物或其可药用盐一次，每次施用120mg或150mg，持续施用21天。
10.根据权利要求1-5任一所述的药物组合或权利要求6-9任一项所述的用途，其中所述食管癌为晚期的、难治性的、不可切除的、复发性的或转移性的食管癌；或者所述食管癌为晚期食管癌；或者所述食管癌的主体先前已接受手术治疗、免疫治疗、化疗和/或放射治疗；或者所述食管癌的主体先前已接受免疫治疗和/或化疗；或者所述食管癌的主体先前已接受***性治疗；或者所述食管癌的主体先前已接受免疫治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的放化疗和/或辅助化疗；或者所述食管癌的主体既往接受过免疫检查点抑制剂治疗；或者所述食管癌的主体既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗；或者所述食管癌为食管鳞状细胞癌、食管腺癌、横跨食管胃交界部的鳞状细胞癌、或食管胃交界部腺癌；或者所述食管癌为免疫检查点抑制剂治疗失败的食管鳞状细胞癌；或者所述食管癌为PD-1或PD-L1抑制剂治疗失败的食管鳞状细胞癌；或者所述食管癌为PD-1或PD-L1抑制剂治疗失败的晚期食管鳞状细胞癌。
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