TW202120496A

TW202120496A - 作為cd38抑制劑之雜雙環醯胺

Info

Publication number: TW202120496A
Application number: TW109125742A
Authority: TW
Inventors: 羅利Ｂ申克爾; 梅麗莎瑪麗瓦斯賓達; 凱文韋恩坎茲; 尼可拉斯羅伯特伯爾; 珍妮弗道寧
Original assignee: 美商律幫治療股份有限公司
Priority date: 2019-07-31
Filing date: 2020-07-30
Publication date: 2021-06-01
Also published as: IL289878A; US20210032251A1; EP4003980A1; US20230312586A1; CA3147902A1; BR112022001291A2; KR20220061958A; MX2022001019A; US11535621B2; WO2021021986A1; AU2020321956A1; CN114423753A; JP2022542396A

Abstract

本發明係關於雜雙環醯胺及相關化合物，其等係CD38抑制劑且可用於治療癌症。

Description

作為CD38抑制劑之雜雙環醯胺

CD38 (分化簇38)係ADP-核糖基環化酶家族之成員，其廣泛表現於多個細胞類型之表面上且負責降解菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺ )。CD38最初被描述為免疫細胞上作為活化標記物之表面抗原，其位於漿膜及細胞內細胞器之膜上(Quarona, V.等人，Cytometry B Clin Cytom 84(4): 207-217 (2013))。人類CD38含有300個胺基酸殘基且包括短N-末端片段、單次跨膜螺旋及C-末端催化結構域。CD38通常分類為II型膜蛋白；然而，亦報導其以III型定向存在(Zhao YZ等人，Biochim Biophys Acta 1853(9): 2095-2103 (2012))。CD38將NAD⁺ 轉化成ADP-核糖(ADPR)或環狀ADPR (cADPR)及菸鹼醯胺(Chini EN等人，Trends Pharmacol Sci 39(4): 424-436 (2018))。儘管NAD⁺ 被認為是CD38之主要受質，但亦已知具有其他受質(例如菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADP⁺ )及菸鹼醯胺單核苷酸(NMN⁺ ))。在一些條件下，CD38亦可催化使用該等相同受質進行之鹼基交換反應(Preugschat, F等人，Arch Biochem Biophys , 479: 114-20 (2008))。此CD38依賴性NAD⁺ 代謝可調控細胞外及細胞內代謝物、細胞內Ca²⁺ 及信號轉導路徑之含量(Horenstein, AL等人，Oncoimmunology 2(9): e26246 (2013))；Chini EN等人，2018)。CD38亦用作受體，且CD38之受體-配體活性可調控多個免疫細胞類型之發育、活化及分化(Quorona B等人，2013)，且已報導CD31/ PECAM-1係CD38之配體(Deaglio S,J Immunol , 160: 395-402 (1998))。

CD38發揮不同的生理學功能，且CD38敲除(KO)小鼠之表徵已闡明此蛋白質所發揮之各種作用。CD38 KO小鼠之特徵在於除腦外之所有分析組織/器官中之內源性cADPR含量皆大大降低(Partida-Sanchez S等人，Nat Med , 7: 1209-16 (2001)；Ceni C等人，J Biol Chem 278(42): 40670-40678 (2003))。在胰島中，CD38耗損會損害葡萄糖誘導之cADPR產生、細胞內Ca²⁺ 及胰島素分泌(Kato J等人，J Biol Chem , 274: 1869-72 (1999))。CD38 KO亦損害cADPR在腺泡細胞中之乙醯基膽鹼誘導性累積，從而顯著改變Ca²⁺ 信號傳導模式(Fukushi等人，J Biol Chem , 276: 649-55 (2001))。同樣，在嗜中性球中，cADPR產生已展示可調控趨化期間之細胞內Ca²⁺ 釋放及細胞外Ca²⁺ 流入二者且係活體內細菌清除所需(Partida-Sanchez S等人，Nat Med , 7: 1209-16 (2001))。CD38 KO小鼠亦展示其他缺陷，包含破骨細胞形成及功能紊亂(Sun L等人，FASEB J , 17: 369-75 (2003))、氣道反應性改變(Deshpande DA等人，Am J Respir Cell Mol Biol , 32: 149-56 (2005))、樹突狀細胞輸送受損且體液免疫反應減小(Partida-Sanchez S等人，Immunity , 20: 279-91 (2004))、主動脈中之α-腎上腺素受體刺激之收縮經抑制(Mitsui-Saito M等人，J Vet Med Sci , 65: 1325-30 (2003))及心肥大(Takahashi J等人，Biochem Biophys Res Commun, 312: 434-40 (2003))。該等發現明確證實了CD38所發揮之不同生物作用。

CD38表現亦與調控性T (Treg)細胞、腫瘤相關性巨噬球(TAM)及骨髓樣衍生之抑制細胞(MDSC)之免疫抑制功能有關(Feng X等人，Clin Cancer Res 23(15): 4290-4300 (2017)；Krejcik J等人，Blood 128(3): 384-394 (2016)；Chevrier S等人，Cell 169(4): 736-749 e718 (2017)；Levy ANeuro Oncol 14(8): 1037-1049 (2012))。CD38 KO Treg細胞對NAD⁺ 誘導之細胞死亡極其敏感，此乃因其不能消耗NAD⁺ (Chen J等人，J Immunol 176(8): 4590-4599 (2006)；Hubert, SB等人，J Exp Med , 207: 2561-8 (2010))。與之相反，具有高CD38表現之Treg之抑制性大於具有較低或無CD38表現之其他子組(Krejcik等人，2016；Patton DT等人，PLoS One 6(3): e17359 (2011))。同樣，CD38^高 MDSC擁有抑制活化T細胞之較大能力。該等CD38^高 MDSC之活性促進了小鼠中之食管腫瘤生長，此效應可由CD38阻斷來抑制(Karakasheva TA等人，Cancer Res 75(19): 4074-4085 (2015))。功能性CD38⁺ MDSC之擴增亦已在尤其係先前經受療法之患者之結腸直腸癌中加以闡述(Karakasheva TA等人，JCI Insight 3(6) (2018))。廣義系統免疫學方式已揭示表現CD38之腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)與透明細胞腎細胞癌(ccRCC)及早期肺腺癌之較差預後之關聯(Chevrier S等人，2017；Lavin Y等人，Cell 169(4): 750-765 e717 (2017))。在ccRCC中測得，CD38與T細胞耗竭之其他標記物共表現，而在肺腺癌中，CD38^高 Treg細胞富集於腫瘤微環境(TME)中(Chevrier S等人，2017；Lavin等人，2017)。CD38及CD101高度共表現於腫瘤組織中之TIL上與胰臟癌患者之較差存活相關(Zhang M等人，Immunol Invest , 48: 466-79 (2019))。針對患有慢性感染及各種癌症之人類中之耗竭性T細胞群體之研究將CD38鑑別為T細胞耗竭標記物，且該等耗竭性T細胞之存在與來自HIV感染及肺癌中之TIL功能障礙之較嚴重疾病相關(Bengsch B等人，Immunity 48(5): 1029-1045 e1025 (2018))。CD38亦指示T細胞之代謝適應性，且抑制T細胞上之CD38表現可上調NAD⁺ 並藉由促進麩醯胺酸分解、增強氧化磷酸化及改變粒線體動力學來活化T細胞(Chatterjee S等人，2018)。此研究進一步證實，抑制CD38可防止T細胞耗竭且由此加強接受性T細胞療法之效能(Chatterjee S等人，Cell Metab 27(1): 85-100 e108 (2018))。

CD38在腫瘤形成及免疫抑制中之作用係活躍之研究領域，其中多個研究使CD38與腫瘤進展建立關聯。CD38展示可藉由減小反應性氧物質之含量且抑制細胞凋亡來促進子宮頸癌細胞生長(Liao S等人，Mol Carcinog 56(10): 2245-2257 (2017))，且人類肺腺癌細胞中之CD38損失可抑制裸小鼠中之細胞生長、侵襲及異種移植物生長(Bu X等人，Carcinogenesis 39(2): 242-251 (2017))。CD38 KO小鼠可較大程度地抵抗腫瘤生長且展示有效排斥B16-F10黑色素瘤腫瘤(Baruch BB等人，Oncotarget , 9: 31797-811 (2018))。類似地，靶向TME中之CD38表現或其活性可抑制神經膠質瘤進展且延長患有神經膠質瘤之小鼠之壽命(Blacher E等人，Int J Cancer 136(6): 1422-1433 (2013))。CD38亦已鑑別為攻擊性局部化***癌之生物標記物(Sahoo D等人，Oncotarget , 9: 6550-61 (2018))。

最新研究已探究CD38在自NAD⁺ 生成免疫抑制性腺苷之外酶級聯中之作用。除CD38外，此級聯亦包含外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ENPP1)及5′-外核苷酸酶CD73。CD38生成由ENPP1進一步水解以產生AMP之ADPR，且藉由CD73調控AMP至腺苷之後續轉化(Ferretti E等人，Immunol Lett 205: 25-30 (2019))。此非典型腺苷生成路徑(其依賴於CD38，獨立於ATP發生，且繞過CD39 (Horenstein AL等人，2013))在產生免疫抑制性TME中發揮主要作用，其中瀕死細胞提供最終轉化成腺苷之NAD⁺ (Haag F等人，Purinergic Signal 3(1-2): 71-81 (2007)；Zhu Y等人，Pharmacol Ther 200: 27-41 (2019))。

另外，最新研究證實，癌細胞經由上調CD38來獲得針對靶向程式化細胞死亡蛋白1 (PD-1)或其配體(PD-L1)之免疫檢查點抑制劑之抗性，其中CD38可阻斷經由腺苷受體信號傳導之CD8⁺ T細胞功能(Chen L等人，Cancer Discov 8(9): 1156-1175 (2018))。CD38阻斷隨後會恢復CD8⁺ T細胞增殖、抗腫瘤細胞介素分泌及細胞毒性能力。肺癌樣品之病理學分析揭示15-23%病例中之腫瘤細胞上之CD38之陽性免疫組織化學染色，且來自非小細胞肺癌(NSCLC)及黑色素瘤患者之資料組之生物資訊分析揭示CD38表現與發炎TME之間之強烈相關性(Chen L等人，2018)。

CD38係造成發生於哺乳動物中之年齡相關性NAD⁺ 降低之主要酶之一(Hogan KA等人，Front Immunol 10: 1187 (2019))。CD38 KO小鼠始終免於此進展性缺陷及年齡相關性代謝功能障礙(Camacho-Pereira J等人，Cell Metab , 23: 1127-39 (2016))。CD38抑制同樣可逆轉年齡相關性NAD⁺ 降低且改善自然衰老及早衰樣小鼠中之若干代謝、結構及分子性衰老特徵(Camacho-Pereira J等人，2016)。CD38 KO小鼠亦免於飲食誘導性肥胖症、肝皮脂腺病及由能量消耗增加所致之葡萄糖耐受不良(Barbosa MT等人，FASEB J 21(13): 3629-3639 (2007))。

CD38係多發性骨髓瘤之細胞表面標記物且該等細胞對CD38耗竭尤其敏感，因此CD38提供了此惡性腫瘤之有用治療靶(Chini EN等人，2018)。臨床試驗已證實，CD38靶向抗體在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中尤其有效(Frerichs KA等人，Expert Rev Clin Immunol , 14: 197-206 (2018)；van de Donk NWCJ等人，Front Immunol , 9: 2134 (2018))，且抗CD38抗體達雷木單抗(daratumumab)已由FDA批準用於多發性骨髓瘤治療。若干針對CD38之其他治療抗體目前處於關於多發性骨髓瘤及其他癌症之臨床研發中(van de Donk NWCJ 2018)。

文獻中存在大量報導抑制CD38之異常表現或活性之潛在治療益處之參考資料。舉例而言，下列疾病之特徵在於CD38之異常表現或活性：非小細胞肺癌、黑色素瘤、檢查點療法治療及/或抗性癌症及腺苷依賴性腫瘤(Chen L等人，「CD38-mediated immunosuppression as a mechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade.」Cancer Discov. 8, 1156-1175 (2018))；肺癌(腺癌) (Bu X等人，「CD38 knockout suppresses tumorigenesis in mice and clonogenic growth of human lung cancer cells.」Carcinogenesis 39, 242-251 (2018))；子宮頸癌(Liao S等人，「CD38 enhances the proliferation and inhibits the apoptosis of cervical cancer cells by affecting the mitochondria functions.」Mol. Carcinog. 56, 2245-2257 (2017))；神經膠質瘤(Blacher E等人，「Inhibition of glioma progression by a newly discovered CD38 inhibitor.」Int. J. Cancer 136, 1422-1433 (2015))；結腸直腸癌(Karakasheva TA等人，「CD38⁺ M-MDSC expansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients.」JCI Insight 3, 1-8 (2018))；食管癌(Karakasheva TA等人，「CD38-expressing myeloid-derived suppressor cells promote tumor growth in a murine model of esophageal cancer.」Cancer Res. 75, 4074-4085 (2015))；透明細胞腎細胞癌(Chevrier S等人，「An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma.」Cell 169, 736-749 (2017))；***癌(Sahoo D等人，「Boolean analysis identifies CD38 as a biomarker of aggressive localized prostate cancer. 」Oncotarget 9, 6550-6561 (2018))；treg浸潤性腫瘤(Lavin Y等人，「Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma by paired single-cell analyses.」Cell 169, 750-757.e15 (2017))；MDSC浸潤性腫瘤(Karakasheva TA等人，「CD38⁺ M-MDSC expansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients.」JCI Insight 3, 1-8 (2018))；HIV/AIDS (Bengsch B等人，「Epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific features of exhausted resource epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific features of exhausted CD8 T cells.」Cell 48, 1029-1045 (2018))；接受性T細胞療法(Chatterjee S等人，「CD38-NAD⁺ axis regulates immunotherapeutic anti-tumor T cell response.」Cell Metab. 27, 85-100.e8 (2018))；胰臟癌(Zhang M等人，「Prognostic values of CD38⁺ CD101⁺ PD1⁺ CD8⁺ T cells in pancreatic cancer.」Immunol. Invest. 48, 466-479 (2019))；及多發性骨髓瘤(Chini EN等人，「The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging.」Trends Pharmacol. Sci. 39, 424-436 (2018))。

總而言之，CD38係多功能酶及信號傳導受體，其在衰老及其他生理學病狀之癌症進展、免疫抑制性TME產生、T細胞代謝適應性及NAD⁺ 含量調節中發揮重要功能。抑制各種疾病狀態(包含腫瘤生長)中之CD38已展示臨床前景，且強力及選擇性小分子抑制劑之研發將產生用於特徵在於CD38之異常表現或活性之其他病狀的治療選擇。本文所闡述之化合物、組合物及方法將幫助滿足該等及其他需要。

本發明提供式I化合物：

I 或其醫藥上可接受之鹽，其中組成成員係如本文所定義。

本發明亦係關於包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。

本發明亦係關於藉由使CD38與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸來抑制CD38功能之方法。

本發明亦係關於治療與CD38之異常活性或表現有關之疾病之方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽來達成。

本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與CD38之異常活性或表現有關之疾病。

本發明另外係關於本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於療法中之藥劑。

本發明係關於式I之CD38抑制化合物：

I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之部分：

係選自：

環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自Cy¹ 、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之部分：

係

； n為0；且 Q係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；則環A不為

。

在一些實施例中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之部分：

係選自：

環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之部分：

係

。

係選自：

及

；環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之部分：

係

。

在一些實施例中，由下式代表之部分：

係選自：

及

。

在一些實施例中，由下式代表之部分：

係

。

在一些實施例中，由下式代表之部分：

係

。

在一些實施例中，R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^A 係H。在一些實施例中，R^B 係H。在一些實施例中，R^C 係H。

在一些實施例中，V係N。

在一些實施例中，V係CR^V 。在一些實施例中，V係CH。

在一些實施例中，W係N。

在一些實施例中，W係CR^W 。在一些實施例中，W係CH。

在一些實施例中，V係N且W係N。在一些實施例中，V係N且W係CR^W 。在一些實施例中，V係CR^V 且W係N。在一些實施例中，V係CR^V 且W係CR^W 。

在一些實施例中，V及W中之至少一者係N。

在一些實施例中，環A係選自：

及

。

在一些實施例中，環A係

。

在一些實施例中，R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基。在一些實施例中，R¹ 、R² 及R³ 各自係H。

在一些實施例中，Q係C_1-10 烷基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自Cy¹ 、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、苯基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中Q之該等C_1-4 烷基、苯基、C_3-10 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-10 烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-10 烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-10 烷基或C_1-10 鹵代烷基，其中該C_1-10 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_1-4 烷基。

在一些實施例中，Q係選自C_1-4 烷基及C_1-4 鹵代烷基。

在一些實施例中，Q係苯基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係苯基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN及OR^a1 之取代基取代之苯基，其中C_1-6 烷基視情況由CN取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自鹵基、C_1-6 鹵代烷基及OR^a1 之取代基取代之苯基。

在一些實施例中，Q係C_3-14 環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_3-14 環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_4-7 環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_3-14 環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_4-7 環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係C_4-7 環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d ¹ 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自C_1-6 鹵代烷基、OR^a1 及NR^c1 R^d1 之取代基取代之C_4-7 環烷基。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、OR^a1 及NR^c1 R^d1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之環己基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、OR^a1 及NR^c1 R^d1 之取代基取代之環己基，其中C_1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之環己基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係經C_1-6 烷基取代之環己基，其中C_1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係5-14員雜芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係5-14員雜芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係5-14員雜芳基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基或OR^a1 取代之5-或6員雜芳基，其中C_1-6 烷基視情況由C_1-6 烷氧基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基或OR^a1 取代之5-或6員雜芳基，其中C_1-6 烷基視情況由甲氧基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經OR^a1 取代之5-或6員雜芳基。

在一些實施例中，Q係視情況經Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基或OR^a1 取代之5-或6員雜芳基，其中該等C_1-6 烷基及C_2-6 炔基視情況由C_1-6 烷氧基或NR^c1 R^d1 取代。

在一些實施例中，Q係4-14員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係4-14員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5-10員雜環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5-10員雜環烷基。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5-或6員雜環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5-或6員雜環烷基。

在一些實施例中，Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5-或6員雜環烷基。

在一些實施例中，Q係視情況經C_1-6 烷基取代之9-或10員雜環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由C_1-6 烷氧基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經C_1-6 烷基或C(O)R^b1 取代之9-或10員雜環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由C_1-6 烷氧基取代。

在一些實施例中，Q係視情況經C_1-6 烷基取代之9-或10員雜環烷基，其中C_1-6 烷基視情況由甲氧基取代。

在一些實施例中，每一Cy¹ 獨立地選自苯基、嗎啉基、六氫吡啶基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其中六氫吡啶基視情況由4-6員雜環烷基取代。在一些實施例中，每一Cy¹ 獨立地選自苯基、嗎啉基、六氫吡啶基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其中六氫吡啶基視情況由嗎啉基取代。

在一些實施例中，每一Cy¹ 獨立地選自苯基、環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其各自視情況由1或2個獨立地選自鹵基、OH及4-6員雜環烷基之取代基取代。

在一些實施例中，每一Cy¹ 獨立地選自苯基、環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其各自視情況由1或2個獨立地選自C_1-6 烷基、鹵基、OH、CN及4-6員雜環烷基之取代基取代。

在一些實施例中，每一Cy¹ 獨立地選自苯基、環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其各自視情況由1或2個獨立地選自鹵基、OH及嗎啉基之取代基取代。

在一些實施例中，每一Cy¹ 獨立地選自苯基、環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其各自視情況由1或2個獨立地選自甲基、F、OH、CN及嗎啉基之取代基取代。

在一些實施例中，L係亞甲基連接體。

在一些實施例中，L係伸乙基連接體。

在一些實施例中，n為0。

在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自CN、OR^a3 、C(O)NR^c3 R^d3 及NR^c3 R^d3 之取代基取代。

在一些實施例中，R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自CN、OR^a3 、C(O)NR^c3 R^d3 及NR^c3 R^d3 之取代基取代。

在一些實施例中，R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵代烷基，其中該等C_1-6 烷基及C_1-6 鹵代烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、二(C_1-6 烷基)胺基及C_1-6 烷氧基之取代基取代。

在一些實施例中，R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵代烷基，其中該等C_1-6 烷基及C_1-6 鹵代烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、二甲基胺基及甲氧基之取代基取代。

係選自：

及

；每一R^N 獨立地選自H及C_1-4 烷基； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基；環A係選自：

及

； R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； L係亞甲基； n為0或1； Q係C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之部分：

係

。在一些實施例中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之部分：

係選自：

及

及

； R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； L係亞甲基； n為0或1； Q係C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之部分：

係

。在一些實施例中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；其中V及W中之至少一者係N；由下式代表之部分：

係選自：

及

；環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基或4-14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5-14員雜芳基及4-14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自Cy¹ 、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；且其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代。

係選自：

及

；環A係選自：

及

；每一R^N 獨立地選自H及C_1-4 烷基； R^A 及R^B 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、苯基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中Q之該等C_1-4 烷基、苯基、C_3-10 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自苯基、環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及異噻唑啶基-1,1-二酮，其各自視情況由1或2個獨立地選自鹵基、OH及嗎啉基之取代基取代； R^a1 、R^b1 、R^c1 及R^d1 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a1 、R^b1 、R^c1 及R^d1 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基及C_1-6 鹵代烷基，其中該等C_1-6 烷基及C_1-6 鹵代烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、二(C_1-6 烷基)胺基及C_1-6 烷氧基之取代基取代； R^e1 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之部分：

係

。

在一些實施例中，本文提供式IIa化合物：

IIa，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供式IIb化合物：

IIb，或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文提供式IIIa化合物：

IIIa，或其醫藥上可接受之鹽，其中R^Q 係Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 ，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

在一些實施例中，本文提供式IIIb化合物：

IIIb，或其醫藥上可接受之鹽，其中R^Q 係Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 ，其中C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。

進一步應瞭解，為清晰起見而在單獨實施例之上下文中所闡述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。與之相反，為簡便起見在單一實施例上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任一適宜子組合提供。

在本說明書中之各個位置處，於群或範圍中揭示本發明化合物之取代基。本發明明確地意欲包含該等群及範圍之成員之每一個別子組合。舉例而言，術語「C_1-6 烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。

在本說明書中之各個位置處，闡述各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另外指定，否則該等環可在化合價所允許之任一環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶基(pyridinyl、pyridyl)」或「吡啶環」可係指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。

術語「n員」 (其中「n」係整數)通常闡述成環原子數係「n」之部分中之成環原子數。舉例而言，六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。

對於其中變量出現一次以上之本發明化合物而言，每一變量可為獨立地選自定義變量之群之不同部分。舉例而言，在將結構闡述為具有兩個同時存在於相同化合物上之R基團之情形下，兩個R基團可代表獨立地選自定義R之群之不同部分。

如本文中所使用，片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。

如本文中所使用，術語「取代」意指，氫原子由非氫基團代替。應理解，既定原子處之取代受化合價限制。

如本文中所使用，與化學基團組合採用之術語「C_i-j 」 (其中i及j係整數)指定使用i-j界定範圍之化學基團中之碳原子數的範圍。舉例而言，C_1-6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。

如本文中所使用，術語「烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指可為直鏈或具支鏈之飽和烴基團。在一些實施例中，烷基含有1至7個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包含(但不限於)諸如以下等化學基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及諸如此類。在一些實施例中，烷基係甲基、乙基或丙基。

如本文中所使用，術語「伸烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指連接烷基。

如本文中所使用，「烯基」在單獨或與其他術語組合採用時係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例性烯基包含(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及諸如此類。

如本文中所使用，「炔基」在單獨或與其他術語組合採用時係指具有一或多個碳-碳三鍵之烷基。實例性炔基包含(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。

如本文中所使用，「鹵基」或「鹵素」在單獨或與其他術語組合採用時包含氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基係F或Cl。

如本文中所使用，術語「鹵代烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指具有最多全價之鹵素原子取代基(其可相同或不同)之烷基。在一些實施例中，鹵素原子係氟原子。在一些實施例中，鹵代烷基具有1至6個或1至4個碳原子。實例性鹵代烷基包含CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及諸如此類。

如本文中所使用，術語「烷氧基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式-O-烷基之基團。實例性烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，「鹵代烷氧基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式-O-(鹵代烷基)之基團。在一些實施例中，鹵代烷氧基具有1至6個或1至4個碳原子。實例性鹵代烷氧基係-OCF₃ 。

如本文中所使用，「胺基」在單獨或與其他術語組合採用時係指NH₂ 。

如本文中所使用，術語「烷基胺基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式-NH(烷基)之基團。在一些實施例中，烷基胺基具有1至6個或1至4個碳原子。實例性烷基胺基包含甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基(例如正丙基胺基及異丙基胺基)及諸如此類。

如本文中所使用，術語「二烷基胺基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式-N(烷基)₂ 之基團。實例性二烷基胺基包含二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基(例如二(正丙基)胺基及二(異丙基)胺基)及諸如此類。在一些實施例中，每一烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文中所使用，術語「環烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指非芳香族環狀烴(包含環化烷基及烯基)。環烷基可包含單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠合、橋接或螺環)環系統。亦包含於環烷基之定義中者係具有與環烷基環稠合(亦即具有共同鍵)之一或多個芳香族環(例如芳基或雜芳基)的部分，例如環戊烷、環己烯、環己烷及諸如此類之苯并衍生物或環戊烷或環己烷之吡啶基衍生物。環烷基之成環碳原子可視情況由側氧基取代。環烷基亦包含伸環烷基。術語「環烷基」亦包含橋頭環烷基(例如含有至少一個橋頭碳之非芳香族環狀烴部分，例如金剛烷-1-基)及螺環烷基(例如含有至少兩個在單一碳原子處稠合之環之非芳香族烴部分，例如螺[2.5]辛烷及諸如此類)。在一些實施例中，環烷基具有3至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基係單環或雙環。在一些實施例中，環烷基係單環。在一些實施例中，環烷基係C_3-7 單環環烷基。實例性環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、四氫萘基、八氫萘基、二氫茚基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文中所使用，術語「環烷基烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，環烷基部分具有3至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基係單環或雙環。在一些實施例中，環烷基部分係單環。在一些實施例中，環烷基部分係C_3-7 單環環烷基。

如本文中所使用，術語「雜環烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指具有以下特徵之非芳香族環或環系統：其可視情況含有一或多個伸烯基或炔基作為環結構之一部分，且具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員。雜環烷基可包含單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠合、橋接或螺環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環或雙環基團。亦包含於雜環烷基之定義中者係具有一或多個與非芳香族雜環烷基環稠合(亦即具有共用鍵)之芳香族環(例如芳基或雜芳基環)之部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及諸如此類。在雜環烷基包含稠合芳香族環之情形下，雜環烷基可經由芳香族或非芳香族環連接至主結構。雜環烷基亦可包含橋頭雜環烷基(例如含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，例如氮雜金剛烷-1-基及諸如此類)及螺雜環烷基(例如含有至少兩個在單一原子處稠合之環之雜環烷基部分，例如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-N-基]及諸如此類)。在一些實施例中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或約3至8個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有2至20個碳原子、2至15個碳原子、2至10個碳原子或約2至8個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基環中之碳原子或雜原子可發生氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵聯)或氮原子可發生四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基部分係C_2-7 單環雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係嗎啉環、吡咯啶環、六氫吡嗪環、六氫吡啶環、四氫吡喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。

如本文中所使用，術語「雜環烷基烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式雜環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，雜環烷基部分具有3至10個環成員、4至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，雜環烷基係單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基部分係單環。在一些實施例中，雜環烷基部分係C_2-7 單環雜環烷基。

如本文中所使用，術語「芳基」在單獨或與其他術語組合採用時係指單環或多環(例如稠合環系統)芳香族烴部分，例如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基係單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基係苯基或萘基。

如本文中所使用，術語「芳基烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，芳基部分係苯基。在一些實施例中，芳基係單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基烷基係苄基。

如本文中所使用，術語「雜芳基」在單獨或與其他術語組合採用時係指具有一或多個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員之單環或多環(例如稠合環系統)芳香族烴部分。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環或雙環基團。實例性雜芳基包含(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基(pyrryl)、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、吡咯基(pyrrolyl)、唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或諸如此類。雜芳基環中之碳原子或雜原子可發生氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵聯)或氮原子可發生四級銨化，條件係該環之芳香族性質得以保留。在一些實施例中，雜芳基具有3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至5個碳原子、1至5個碳原子或5至10個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、4至12個、4至8個、9至10個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個、1至3個或1至2個雜原子。

如本文中所使用，術語「雜芳基烷基」在單獨或與其他術語組合採用時係指式雜芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分係亞甲基。在一些實施例中，雜芳基部分係具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子之單環或雙環基團。在一些實施例中，雜芳基部分具有5至10個碳原子。

本文所闡述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意欲涵蓋所有立體異構體(例如對映異構體及非對映異構體)。可以光學活性或外消旋形式來分離含有不對稱取代碳原子之本發明化合物。業內已知如何自光學惰性起始材料來製備光學活性形式之方法，例如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所闡述之化合物中亦可存在烯烴之幾何異構體、C=N雙鍵及諸如此類，且所有該等穩定異構體皆考慮於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體可分離為異構體混合物或單獨之異構體形式。

本發明化合物亦包含互變異構體形式。互變異構體形式因單鍵與毗鄰雙鍵之交換連同質子之伴隨遷移一起而產生。互變異構體形式包含為具有相同經驗式及總電荷之異構體質子化態之質子轉移互變異構體。實例性質子轉移互變異構體包含酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對；及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H- 1,2,4-***、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構體形式可處於平衡狀態或因適當取代而在空間上鎖定為一種形式。互變異構體形式亦可包含甲基轉移互變異構體，其係因單鍵與毗鄰雙鍵之交換連同甲基之伴隨遷移一起而產生。甲基轉移互變異構體可包含(例如) 2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶及1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

本發明化合物亦包含出現於中間體或最終化合物中之原子之所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。舉例而言，氫同位素包含氚及氘。在一些實施例中，本發明化合物包含至少一個氘原子。

除非另外指示，否則本文所用之術語「化合物」意欲包含所繪示結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。

所有化合物及其醫藥上可接受之鹽皆可連同其他物質(例如水及溶劑)一起得到(例如呈水合物及溶劑合物之形式)或可經分離。

在一些實施例中，本發明化合物或其鹽基本上經分離。「基本上經分離」意指化合物自形成或檢測其之環境至少部分地或基本上得到分離。部分分離可包含(例如)富含本發明化合物之組合物。實質性分離可包含含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組合物。分離化合物及其鹽之方法係業內之常規方法。

本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。

本發明亦包含本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將既有酸或鹼部分轉化成其鹽形式來改質母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及諸如此類。本發明之醫藥上可接受之鹽包含(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水或有機溶劑中或在二者之混合物中進行反應來製備。適宜鹽之清單可參見Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，Mack Publishing Company，Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，該等文獻中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。

合成本發明化合物(包含其鹽)可使用已知之有機合成技術來製備且可根據多種可能合成途徑中之任一者來合成。

可在可由熟習有機合成技術者易於選擇之適宜溶劑中實施製備本發明化合物之反應。適宜溶劑在實施反應之溫度(例如可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物可能基本上無反應性。可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施既定反應。端視特定反應步驟，熟習此項技術者可選擇適於特定反應步驟之溶劑。

本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可易於確定對保護及去保護之需要及適當保護基團之選擇。保護基團之化學性質可參見(例如) T.W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版，Wiley & Sons Inc., New York (1999)，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。

可根據業內已知之任一適宜方法來監測反應。例如可藉由光譜方式(例如核磁共振光譜(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見光)或質譜)或藉由層析(例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)監測產物形成。

本文所用之表達「環境溫度」、「室溫」及「RT」為業內所瞭解且通常係指約為實施反應之室之溫度的溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。

可根據文獻中已知之諸多製備途徑來製備式I化合物。製備本發明化合物之實例性合成方法提供於下文反應圖中。除非另有所述，否則所有取代基皆係如本文所定義。

反應圖 1

反應圖1展示遵循利用成熟化學方法之一般途徑之類似物合成。可經由熟習此項技術者已知之若干不同方法使經取代鹵化芳香族酯與5員雜芳香族環進行偶合(步驟1)。該等方法包含使芳香族三丁基錫烷在Pd觸媒(例如Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ )存在下於極性溶劑(例如DMF)中在升高溫度下進行偶合，使

酸或

酸酯在Pd/Cu觸媒(例如Pd(dppf)Cl₂ 及CuI)及鹼(例如碳酸鈉或氟化銫)存在下於溶劑(例如DMF)中進行偶合，及使經取代咪唑在Pd觸媒(例如Pd₂ dba₃ )、配體(例如tBuXPhos)及鹼(例如K₃ PO₄ )存在下於非極性溶劑(例如甲苯)中在升高溫度下進行偶合。可藉由鹼(例如氫氧化鈉)在水存在下水解所得酯以得到羧酸(步驟2)，然後可藉由偶合胺 NH₂ (L)_n Q使用醯胺偶合試劑(例如HATU)在鹼(例如二異丙基乙基胺)存在下於極性溶劑(例如DMF)中來將該等羧酸轉化成期望醯胺類似物(步驟3)。或者，可藉由使用胺NH₂ (L)_n Q在三甲基鋁存在下於非極性溶劑(例如甲苯)中進行處理來將步驟1之經取代酯產物直接轉化成期望醯胺類似物(步驟4)。

反應圖 2

反應圖2展示遵循利用成熟化學方法之途徑之經取代芳香族酯中間體之合成。可藉由在Pd觸媒(例如Pd(PPh₃ )Cl₂ )存在下於極性溶劑(例如DMF)中在升高溫度下偶合至三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷來將芳香族二氯化物(其可市面有售或可經由熟習此項技術者已知之途徑製得)轉化成烯醇醚(步驟1)。可使用反應圖1-步驟1中所闡述之偶合條件引入5員雜芳香族化合物(步驟2)。使用KMnO₄ 、NaIO₄ 及水在室溫下於非極性溶劑(例如二噁烷)中處理烯醇醚以得到經取代酯(步驟3)，然後可使用反應圖1-步驟2及3或步驟4中所闡述之條件將該等酯轉化成醯胺類似物。

反應圖 3

反應圖3展示獲得經取代芳香族酯之替代途徑，可自芳香族二氯化物藉由使用一氧化碳在Pd觸媒(例如Pd(dppf)Cl₂ )、胺鹼(例如三乙胺)及醇(例如甲醇)存在下於極性溶劑(例如DMF)中在升高溫度下進行處理來製備該等酯(步驟1)。然後可使用反應圖1-步驟1中所闡述之偶合條件使所得氯酯與5員雜芳香族環進行偶合。

反應圖 4

反應圖4展示經咪唑取代之醯胺類似物之合成途徑。自市售氯-硝基雜芳香族胺開始，可藉由使用咪唑在鹼(例如K₂ CO₃ )存在下於極性溶劑(例如DMF)中在升高溫度下進行處理來引入咪唑環(步驟1)。然後可藉由使用CuBr₂ 及亞硝酸異戊基酯在升高溫度下於極性溶劑(例如乙腈)中進行處理來將胺轉化成溴化物(步驟2)。與乙烯基溴化鎂在低溫下於非質子溶劑(例如THF)中進行反應(步驟3)，隨後使用胺在一氧化碳、Pd觸媒(例如Pd(dppf)Cl₂ )、胺鹼(例如三乙胺)存在下於極性溶劑(例如DMSO)中在升高溫度下進行處理(步驟4)以提供經咪唑取代之醯胺類似物。

使用方法 本發明化合物可抑制CD38活性。舉例而言，可使用本發明化合物來抑制細胞或需要抑制CD38之個體或患者中該酶之活性或功能，其係藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之本發明化合物來達成。如本文中所使用，術語「細胞中」包含細胞膜內側及細胞膜表面上二者。

本發明化合物作為CD38抑制劑可增加NAD⁺ 含量。因此，本發明另外係關於增加試樣或患者中之NAD⁺ 含量之方法，其包括使試樣接觸或向患者投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中增加之NAD⁺ 含量係相對於在接觸或投與之前之NAD⁺ 含量。

本發明化合物可用於治療與CD38之異常表現或活性有關之各種疾病。舉例而言，本發明化合物可用於治療癌症。在一些實施例中，癌症之特徵在於具有CD38之異常表現或活性，例如與正常細胞相比表現或活性升高。在一些實施例中，可根據本發明治療之癌症包含乳癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、胃癌、頭頸(上呼吸消化道)癌、泌尿道癌、結腸癌及其他。

本發明化合物可用於治療具有耗竭性T細胞之腫瘤(例如參見Hashimoto M, Kamphorst AO, Im SJ等人，CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer: Opportunities for Interventions.Annu Rev Med . 2018；69: 301-318. doi:10.1146/annurev-med-012017-043208)及基於免疫評分定義為熱性、變異性及冷性免疫腫瘤之腫瘤(例如參見Galon J, Bruni D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies.Nat Rev Drug Discov . 2019;18(3):197-218.doi:10.1038/s41573-018-0007-y)。

在一些實施例中，根據本發明可治療之癌症包含造血性惡性腫瘤(例如白血病及淋巴瘤)。實例性淋巴瘤包含何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。實例性白血病包含急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物來治療之癌症係肺癌。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物來治療之癌症係黑色素瘤。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物來治療之癌症係結腸癌。

可藉由投與本發明化合物來治療之其他癌症包含經檢查點療法治療之癌症、經檢查點療法治療之抗性癌症、腺苷依賴性腫瘤、Treg浸潤性腫瘤及MDSC浸潤性腫瘤。

可藉由投與本發明化合物來治療之其他癌症包含膀胱癌、骨癌、神經膠質瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、上皮癌、食管癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰臟癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道腫瘤、神經膠質瘤、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腸癌、卡波西氏肉瘤、腎癌、喉癌、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、腺癌)、黑色素瘤、***癌、直腸癌、腎透明細胞癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及子宮癌。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物來治療之癌症係多發性骨髓瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膀胱癌、食管癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腎癌、***癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌及乳癌。

本發明化合物亦可用於治療下列疾病或病狀：HIV/AIDS、接受性T細胞療法、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、高磷血症、酒精耐受不良、狼瘡、類風濕性關節炎、運動失調性毛細血管擴張症、睡眠病症、癲癇、運動耐受不良、高血壓、低氧肺血管收縮、漢森氏病(hansen's disease)、結核病、利什曼病(leishmaniasis)、心肥大、充血性心臟衰竭(CHF)、肌肉營養不良症、中風、器官再灌注損傷、特發性肺纖維化、胰臟炎、囊性纖維化、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、刺激性腸症候群(IBS)、結腸炎、痛風、肥胖症、肌少型肥胖症、代謝症候群、晚期腎病、血脂異常、聽力損失、肝病、皮脂腺病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH/NAFLD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化、神經認知病症、視神經病變、停經後骨質疏鬆症、雙相型病症、精神***症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、糖尿病、哈特納普病(Hartnup disease)、皮膚色素沉著過度、糖尿病性神經病變、輻射暴露、UV皮膚損害、牛皮癬、牙周病、慢性淋巴球性白血病、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、萊伯氏遺傳性黑蒙胰島素抗性(Leber's hereditary amaurosisinsulin resistance)及I型糖尿病。

本發明之CD38抑制劑亦可在尤其其中疾病特徵在於CD38之過度表現或活性增加之疾病區域(例如心臟學、病毒學、神經退化、發炎及疼痛)中的CD38相關性病症中具有治療用途。

如本文中所使用，術語「細胞」意指在活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(例如哺乳動物)切除之組織試樣。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係在生物體(例如哺乳動物)內存活之細胞。

如本文中所使用，術語「接觸」係指使活體外系統或活體內系統中之所指示部分結合在一起。舉例而言，使CD38 「接觸」或使細胞「接觸」本發明化合物包含將本發明化合物投與具有CD38之個體或患者(例如人類)以及(例如)將本發明化合物引入含有細胞或經純化含CD38製劑之試樣中。

如本文中所使用，術語「個體」或「患者」可互換使用且係指哺乳動物及尤其人類。個體或患者可需要治療。

如本文中所使用，片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之引發生物或醫學反應之活性化合物或醫藥藥劑之量。

如本文中所使用，術語「治療(treating或treatment)」係指：1)抑制經歷或顯示疾病之病況或症候之個體之疾病(亦即阻止病況或症候之進一步發展)；或2)改善經歷或顯示疾病之病況或症候之個體之疾病(亦即逆轉病況或症候)。

如本文中所使用，術語「預防(preventing或prevention)」係指預防可易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之病況或症候之個體之疾病。在一些實施例中，本發明係關於藉由向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽來預防患者之疾病之方法。

組合療法 一或多種其他醫藥藥劑或治療方法(例如化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫療法、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或激酶(酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸)、表觀遺傳或信號轉導抑制劑)可與本發明化合物組合使用。該等藥劑可與本發明化合物組合成單一劑型，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或依序投與。

與本發明化合物組合用於治療癌症之適宜藥劑包含化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或輻射療法。本發明化合物可與抗激素劑組合以有效治療乳癌及其他腫瘤。適宜實例係抗***劑(包含(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制劑(包含(但不限於)來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane))、腎上腺皮質類固醇(例如普賴松(prednisone))、助孕素(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))及***受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。用於治療***癌及其他癌症之適宜抗激素劑亦可與本發明化合物進行組合。該等藥劑包含抗雄激素(包含(但不限於)氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide))、黃體成長激素釋放激素(LHRH)類似物(包含柳培林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin))、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。

與本發明化合物組合用於治療癌症之適宜藥劑進一步包含靶向腺苷信號傳導之藥劑(如A2aR及A2bR)、腺苷生成路徑之節點之抑制劑(如CD39、CD73及ENPP1抑制劑)及靶向免疫抑制性胺基酸及其產物之生成之藥劑(如IDO抑制劑及AHR抑制劑)。

血管生成抑制劑可有效地與FGFR抑制劑組合用於一些腫瘤中。該等抑制劑包含針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包含貝伐珠單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包含(但不限於)舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

適宜化學治療或其他抗癌劑包含(例如)烷基化劑(包含(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，例如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、甲川氯(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide) (Cytoxan^TM )、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫化磷醯胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。

其他抗癌劑包含分別針對檢查點或共刺激分子(例如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB)之抗體治療劑或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。實例性癌症免疫療法抗體包含派姆單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。其他抗癌劑包含針對血液學癌症之表面分子之抗體治療劑，例如奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿倫單抗(alemtuzumab)。

安全有效投與大部分該等化學治療劑之方法已為熟習此項技術者所知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同陳述其全部內容一般以引用方式併入本文中。

醫藥調配物及劑型 在用作醫藥時，本發明化合物可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物係指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之組合。該等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製得，且可端視期望局部抑或全身性治療及擬治療區域藉由各種途徑來投與。投與可為經口、局部(包含眼科投與及投與黏膜，包含鼻內、經***及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣溶膠，包含藉由霧化器；氣管內、鼻內、經表皮及經真皮)、經眼或非經腸。

本發明亦包含可含有作為活性成分之一或多種上述本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑之組合的醫藥組合物。在製備本發明組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或囊封於此一呈(例如)膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。在該賦形劑用做稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、藥囊、藥丸、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有例如高達10重量％活性化合物)、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑之形式。

組合物可調配成單位劑型。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量用於人類個體或其他哺乳動物之物理離散單元，每一單元含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性物質以及適宜醫藥賦形劑。

活性化合物在寬劑量範圍內有效且通常以醫藥有效量投與。然而應理解，化合物之實際投與量通常將由醫師根據包含以下之相關情況確定：擬治療病狀、所選投與途徑、實際投與之化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。

為製備諸如錠劑等固體組合物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物之固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，從而可易於將組合物再分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同等有效之單位劑型。然後將此固體預調配物再分成上述類型之單位劑型，該等單位劑型含有(例如) 0.1mg至約500 mg之本發明之活性成分。

本發明之錠劑或丸劑可經包覆或另外複合以提供具有持久作用優點之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內之分解作用並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。該等腸溶性層或包衣可使用多種材料，該等材料包含大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。

可納入本發明之化合物及組合物用於經口或藉由注射投與之液體形式包含水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液及利用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。

供吸入或吹入用之組合物包含於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉劑。該等液體或固體組合物可含有如上文所闡述之醫藥上可接受之適宜賦形劑。在一些實施例中，藉由口服或鼻呼吸途徑投與該等組合物以獲得局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置連接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。

投與給患者之化合物或組合物之量將端視所投與藥物、投與目的(例如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可將組合物以足以治癒或至少部分地阻止疾病及其併發症之症狀之量投與已患疾病之患者。有效劑量將取決於所治療疾病病狀以及主治臨床醫師端視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及整體情況及諸如此類等因素所作出的判斷。

投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。可將水溶液包裝以供按原樣使用或將其凍乾，將凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑合併。

本發明化合物之治療劑量可根據(例如)以下因素而變：進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康及身體狀況以及處方醫師之判斷。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可端視諸多因素(包含劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑)而有所變化。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1% w/v至約10% w/v用於非經腸投與之化合物之水性生理學緩衝溶液形式來提供。一些典型劑量範圍為約1 µg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。該劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物效能、賦形劑之調配物及其投與途徑等變量。有效劑量可根據自活體外或動物模型測試系統獲得之劑量反應曲線外推獲得。

本發明化合物亦可與一或多種其他活性成分組合調配，該等其他活性成分包含任一醫藥劑，例如抗病毒劑、抗癌劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、抗發炎劑及及諸如此類。

實例將以具體實例之方式更詳細地闡述本發明。提供下列實例以用於闡釋性目的，而非意欲以任一方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別各種非關鍵參數，可對該等參數進行改變或修改以獲得基本上相同之結果。根據本文所提供之一或多個分析發現，實例之化合物係CD38抑制劑。

設備：在300或400 MHz下使用Bruker AVANCE 300 MHz/400 MHz光譜儀來記錄¹ H NMR光譜。使用Bruker Topspin軟體實施NMR詮釋以指派化學位移及多重性。在觀察到相等或不等高度之兩個毗鄰峰之情形下，該兩個峰可標記為多重峰或雙重峰。在雙重峰之情形下，可指派使用此軟體之偶合常數。在任一既定實例中，可因水及/或溶劑峰之遮蔽而觀察不到一或多個質子。LCMS設備及條件如下：1. LC (鹼性條件)：Shimadzu LC-20AD，二元幫浦，二極體陣列檢測器。管柱：Kinetex 2.6 μm EVO C18 100A, 50*3.0 mm, 2.6 µm。移動相：A：水/5 mM NH₄ HCO₃ ，B：乙腈。流速：1.2 mL/min，40℃。檢測器：254 nm，220 nm。梯度停止時間：2.9 min。時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	10
2.10	5	95
2.70	5	95
2.90	90	10

2. LC (鹼性條件)：Shimadzu LC-20ADXR，二元幫浦，二極體陣列檢測器。管柱：Poroshell HPH-C18 50*3.0 mm, 2.7 µm。移動相A：0.04%氫氧化銨，移動相B：乙腈。流速：1.2 mL/min，40℃。檢測器：254 nm, 220 nm。梯度停止時間：3.0 min，時間表：

T(min)	A(%)	B(%)
0.01	90	10
2.0	5	95
2.7	5	95
2.8	90	10

3. LC (酸性條件)：Shimadzu LC-20AD，二元幫浦，二極體陣列檢測器。管柱：Ascentis Express C18, 50*3.0 mm, 2.7 µm。移動相：A：水/0.05%TFA，B：乙腈/0.05%TFA。流速：1.5 mL/min，40℃。檢測器：254 nm，220 nm。梯度停止時間：2.9 min。時間表：

T (min)	A(%)	B(%)
0.01	90	5
2.10	5	95
2.70	5	95
2.90	90	5

4. LC (酸性條件)：Shimadzu LC-30AD，二元幫浦，二極體陣列檢測器。管柱：Accucore C18 50*2.1 mm, 2.6 µm。移動相A：水/0.1%FA，移動相B：乙腈/0.1%FA。流速：1.0 mL/min，40℃。檢測器：254 nm, 220 nm。梯度停止時間：3.0 min，時間表：

T(min)	A(%)	B(%)
0.01	95	5
2.0	5	95
2.7	5	95
2.8	95	5

1. S:LCMS-2020，四極LC/MS，離子源：ES-API, TIC: 90~900 m/z，碎裂電壓：60，乾燥氣體流速：15 L/min，霧化氣體流速：1.5 L/min，乾燥氣體溫度：250℃，Vcap：1100V。 2. 試樣製備：將試樣以1~10 mg/mL溶於ACN或甲醇中，然後經由0.22 μm過濾膜過濾。注入體積：1~10 μL。定義： ACN (乙腈)；Ac₂ O (乙酸酐)；AcOH (乙酸)；Boc (第三丁氧基羰基)；Boc₂ O (二碳酸二-第三丁基酯)；BPO (過氧化苯甲醯)；conc (濃)；CsF (氟化銫)；CuI (碘化亞銅)；CH₃ CN (乙腈)；CDCl₃ (氘代氯仿)；CD₃ OD (氘代甲醇)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DIPEA或DIEA (N,N-二異丙基乙基胺)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMSO (二甲基亞碸)；DMSO-d₆ (氘代二甲基亞碸)；eq (當量)；dppf (雙(二苯基膦基)二茂鐵)；EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)；eq (當量)；EtOAc (EtOAc)；EtOH (乙醇)；g (克)；h (小時)；(HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)；Hex (己烷)；HOAc (乙酸)；HOBt (羥基苯并***)；¹ H NMR (質子核磁共振)；HCl (鹽酸)；Hz (赫茲)；IPA (異丙醇)；K₂ CO₃ (碳酸鉀)；KOAc (乙酸鉀)；L (升)；LCMS (液相層析-質譜)；M (莫耳濃度)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；MHz (兆赫)；min (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；NaCl (氯化鈉)；NaH (氫化鈉)；n -BuOH (1-丁醇)；NH₄ Cl (氯化銨)；NaN₃ (疊氮化鈉)；NBS (N -溴琥珀醯亞胺)；NIS (N -碘琥珀醯亞胺)；NMP (N-甲基-2-吡咯啶酮)；Pd(dppf)Cl₂ ([1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))；Pd₂ (dba)₃ .CHCl₃ (參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物)；Pd(OH)₂ /C (碳載氫氧化鈀)；製備型HPLC (製備型高效液相層析)；ppm (百萬份數)；RT (室溫)； SEM (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基)；SEMCl (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯)；T3P (丙烷膦酸酐)；t-BuOH (第三丁醇)；t-BuOK (第三丁醇鉀)；tBuXPhos (2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)；TEA (三乙胺)；THF (四氫呋喃)；Ti(Oi-Pr)₄ (異丙醇鈦IV)；TsCl (甲苯磺醯氯)；tR (滯留時間)；TFA (三氟乙酸)；TLC (薄層層析)；v/v (體積/體積)；XPhos( 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)。

中間體之合成 中間體 A1 ： 5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸

步驟 1 ： 6- 溴 -3H- 苯并咪唑 -4- 甲酸甲酯 向2,3-二胺基-5-溴-苯甲酸甲酯(500 mg, 2.0 mmol, 1當量)於1M HCl (1.5 mL, 2.0 mmol, 1當量)中之溶液中添加三甲氧基甲烷(5 mL, 2.0 mmol, 1當量)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。使用水(20 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (40 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc, 1:1)純化殘餘物以提供灰色固體形式之標題化合物(506 mg, 2.0 mmol, 97%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 256.9。

步驟 2 ： 6- 溴 -3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 甲酸甲酯 在0℃及N₂ 氣氛下，向6-溴-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(1.5 g, 5.89 mmol, 1當量)於無水THF (15 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (212 mg, 8.82 mmol, 1.5當量)且將混合物在0℃下攪拌1 h。添加SEMCl (824 mg, 7.06 mmol, 1.2當量)且將混合物進一步攪拌1.5 h。使用水(30 mL)終止反應且使用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc, 20:1至2:1)純化殘餘物以提供標題化合物(800 mg, 2.1 mmol, 35%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.1。

步驟 3 ： 6- 溴 -3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 甲酸向6-溴-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯(200 mg, 0.52 mmol, 1當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(65 mg, 1.6 mmol, 3當量)於水(1 mL)中之溶液。將混合物於25℃下攪拌過夜。使用2 N HCl將混合物調節至pH 3-4且使用水(15 mL)稀釋，並使用EtOAc (20 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮以提供褐色固體形式之標題化合物(180 mg, 0.5 mmol, 93%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 373.1。

中間體 A2 ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸

步驟 1 ： 2- 氯 -4-(1- 乙氧基乙烯基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶在氮下，將2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(112 g, 597 mmol, 1當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(226 g, 627 mmol, 1.1當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (42 g, 60 mmol, 0.1當量)於DMF (900 mL)中之溶液在70℃下攪拌3 h。將所得溶液冷卻至室溫並使用KF飽和水溶液驟冷。過濾出固體，且使用EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc:石油醚(1:5)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(105 g, 79%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 224.1, 226.1。

步驟 2 ： 4-(1- 乙氧基乙烯基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶在氮下，將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶(55.8 g, 249.3 mmol, 1.0當量)、1H -咪唑(84.9 g, 1.25 mol, 5.00當量)、Pd₂ (dba)₃ CHCl₃ (38.7 g, 37.39 mmol, 0.15當量)、t BuXphos (26.5 g, 62.32 mmol, 0.25當量)及K₃ PO₄ (105.8 g, 498.53 mmol, 2.00當量)於甲苯(1 L)中之溶液在110℃下攪拌2 h。使用水(500 mL)將所得溶液驟冷，並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc:石油醚(1:1)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(54 g, 85%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 256.1。

步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶(54.0 g, 211.5 mmol, 1.0當量)、KMnO₄ (13.4 g, 84.61 mmol, 0.40當量)及NaIO₄ (180.9 g, 846.13 mmol, 4.00當量)於二噁烷(1.1 L)及水(1.1 L)中之溶液在0℃下攪拌2 h。使用水終止反應。使用EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮以得到白色固體形式之標題化合物(41.0 g, 76%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 258.1。

步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將2-(咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(39 g, 152 mmol, 1.0當量)及NaOH (12.1 g, 303 mmol, 2.00當量)於H₂ O (350 mL)及EtOH (350 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。使用濃HCl將溶液之pH值調節至5。藉由過濾收集固體。藉由在CH₃ CN中製成漿液且過濾來進一步純化固體以提供白色固體形式之標題化合物(30.0 g, 86%產率)。[M+H]⁺ 230.1。

中間體 A3 ： 2- 氯 -N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 將NaIO₄ (20.2 g, 94.44 mmol, 4.0當量)於H₂ O (80 mL)中之溶液添加至2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(5.3 g, 23.47 mmol, 1.0當量)於二噁烷(100 mL)中之溶液中。向此混合物中添加KMnO₄ (1.48 g, 9.37 mmol, 0.40當量)於H₂ O (20 mL)中之溶液，且將所得混合物在25℃下攪拌1 h。過濾出固體。使用4 × 100 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之標題化合物(5 g, 94%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 226.03。

步驟 2 ： 2- 氯 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將2-氯-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(4.5 g, 19.94 mmol, 1.0當量)、水合氫氧化鋰(1.68 g, 40.04 mmol, 2.0當量)於THF (30 mL)及H₂ O (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮所得混合物以去除THF，且使用2 M HCl將pH值調節至3。藉由過濾收集固體以提供黃色固體形式之標題化合物(2.3 g, 58%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 198.00。

步驟 3 ： 2- 氯 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-氯-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(2.3 g, 11.64 mmol, 1.0當量)、DIPEA (4.49 g, 34.74 mmol, 2.9當量)、HATU (5.30 g, 13.94 mmol, 1.2當量)及中間體 B1 (2.40 g, 13.85 mmol, 1.2當量)於DMF (20 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。使用水終止反應並使用3 × 100 mL二氯甲烷萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由自MeOH重結晶來純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(2.4 g, 58%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 353.13。

中間體 A4 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲酸

步驟 1 ： 1-(4- 甲氧基苄基 )-4- 硝基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯 將4-硝基-1H -吡唑-3-甲酸甲酯(100 g, 584.4 mmol, 1當量)、K₂ CO₃ (185.8 g, 1.34 mmol, 2.3當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(111.7 g, 713.0 mmol, 1.2當量)於DMF (1.10 L)中之溶液在50℃下攪拌4 h。在完成之後，使用H₂ O (1.5 L)終止反應並使用乙酸乙酯(3 × 1.2 L)萃取。合併有機層並使用3 × 300 mL鹽水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥混合物且然後在真空下濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶析之矽膠管柱純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(170.0 g, 99%)。LCMS: [M+H]⁺ 292.15

步驟 2 ： 1-(4- 甲氧基苄基 )-4- 硝基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺 將1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H -吡唑-3-甲酸甲酯(170 g, 584.19 mmol, 1.0當量)於NH₃ /MeOH (7 M, 800 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。在真空下濃縮之後，將粗產物在H₂ O中製成漿液且然後過濾，並沖洗以提供白色固體形式之標題化合物(149.0 g, 92.2%)。LCMS: [M+H]⁺ 277.10。

步驟 3 ： 4- 胺基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺 在H₂ 氣氛下，將1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1H -吡唑-3-甲醯胺(80 g, 289.8 mmol, 1當量)、Pd/C (20.0 g)於DCM (1.2 L)及EtOH (1.6 L)中之溶液在室溫下攪拌2 h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物以提供粉紅色固體形式之標題化合物(79.2 g,%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 247.15。

步驟 4 ： 5- 氯 -2-(4- 甲氧基苄基 )-2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7(6H)- 酮在室溫下，向4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-3-甲醯胺(260 g, 1.06 mol, 1當量)於1,4-二噁烷(5.0 L)中之溶液中緩慢添加硫光氣(265.4 g, 2.32 mol, 2.2當量)。將混合物在95℃下攪拌4 h。在真空下濃縮之後，將粗產物在石油醚/EtOAc (2:1, 800 ml)中製成漿液且然後過濾，並沖洗以提供黃色固體形式之標題化合物(257 g, 83%)。LCMS [M+H]⁺ : 291.10。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 甲氧基苄基 )-2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7(6H)- 酮在N₂ 氣氛下，將5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(257 g, 886.2 mmol, 1當量)、咪唑(211 g, 3.1 mol, 3.5當量)、Pd₂ (dba)₃ •CHCl₃ (55 g, 53.14 mmol, 0.06當量)及2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(34 g, 80.1 mmol, 0.09當量)於甲苯(4500 mL)中之溶液在110℃下攪拌2 h。在完成之後，藉由過濾收集固體並在600 mL MeOH中製成漿液，且然後過濾並沖洗以提供褐色固體形式之標題化合物(200 g, 70%)。

步驟 6 ： 7- 氯 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 甲氧基苄基 )-2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶將5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H )-酮(63 g, 195.4 mmol, 1當量)、SOCl₂ (500 mL, 6.89 mol, 35.26當量)、DMF (20 mL)之溶液在90℃下攪拌2.5 h。在真空下濃縮所得混合物。使用1000 mL DCM及200 mL H₂ O稀釋所得溶液。使用Na₂ CO₃ 飽和水溶液將溶液之pH值調節至8.0。使用3×500 mL DCM萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之標題化合物(58.3 g, 88%)。LCMS: [M+H]⁺ 341.20。

步驟 7 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 甲氧基苄基 )-2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲腈在N₂ 氣氛下，將7-氯-5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(41.2 g, 120.90 mmol, 1當量)、XantPhos (3.5 g, 6.04 mmol, 0.05當量)、氰化鋅(14.9 g, 126.72 mmol, 1.05當量)、DMF (350 mL)及Pd₂ (烯丙基)₂ Cl₂ (2.2 g, 6.06 mmol, 0.05當量)之溶液在80℃下攪拌2.0 h。使用500 mL H₂ O稀釋所得溶液。過濾出固體且將殘餘物施加於使用DCM /MeOH (97:3)之矽膠管柱上。此會提供褐色固體形式之標題化合物(16.0 g)，其未經額外純化即繼續使用。

步驟 8 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲酸將5-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲腈(16.0 g, 48.2 mmol, 1當量)及HCl (37% w/w, 150 mL)之溶液在70℃下攪拌12 h。在真空下濃縮所得混合物且然後使用10 mL H₂ O稀釋。使用NaOH水溶液(2.0 M)將溶液之pH值調節至5.0。過濾固體並使用CH₃ CN (25 ml)製成漿液，且過濾以提供褐色固體形式之標題化合物(4.0 g, 36%)。LCMS: [M+H]⁺ 231.00。

中間體 B1 ： (1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺

步驟 1 ： (1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己烷 -1- 醇將(1r ,4r )-4-胺基環己烷-1-醇(30.0 g, 260.5 mmol, 1.0當量)、苄基溴(133 g, 777.6 mmol, 3當量)及K₂ CO₃ (72.0 g, 520.9 mmol, 2當量)於ACN (300 mL)中之混合物在75℃下攪拌2 h。使用水終止反應。藉由過濾收集固體以提供白色固體形式之標題化合物(65 g, 85%)。LCMS: [M+H]⁺ 296.2。

步驟 2 ： (1r,4r)-N,N- 二苄基 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺將(1r ,4r )-4-(二苄基胺基)環己烷-1-醇(59 g, 199.7 mmol, 1當量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(82.6 g, 594.3 mmol, 3當量)及t -BuOK (33.6 g, 299.2 mmol, 1.5當量)於DCM (1 L)中之混合物在室溫下攪拌4 h。使用水終止反應並使用3 × 500 mL DCM萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc:石油醚(5:95)溶析之矽膠管柱上以提供紅色油狀物形式之標題化合物(48 g , 68%)。LCMS: [M+H]⁺ 354.2。

步驟 3 ： (1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺在氫下，將(1r ,4r )-N ,N -二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷-1-胺(60.0 g, 169.7 mmol, 1當量)及碳載Pd(OH)₂ (10.0 g, 71.2 mmol, 0.42當量)於EtOH (600 mL)中之混合物在室溫下攪拌14 h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液以提供黃色油狀物形式之標題化合物(27 g, 92%)。LCMS: [M+H]⁺ 174.1。

中間體 B2 ： (1r,4r)-4-(2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺

步驟 1 ： 2-(((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙酸第三丁基酯 將(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己烷-1-醇(8.85 g, 30 mmol, 1當量)、2-溴乙酸第三丁基酯(11.69 g, 60 mmol, 2當量)、t-BuOK (6.72 g, 60 mmol, 2當量)於DCM (120 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。然後將2-溴乙酸第三丁基酯(11.69 g, 60 mmol, 2當量)及t-BuOK (6.72 g, 60 mmol, 2當量)添加至所得溶液中。將混合物再攪拌2 h。使用水(150 mL)稀釋混合物並使用DCM (120 mL × 3)萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由使用石油醚/EtOAc (10:1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(5.6 g, 46%)。LCMS: [M+H]⁺ 410.30。

步驟 2 ： 2-(((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙烷 -1- 醇在0℃下，將LiAlH₄ (1.14 g, 30 mmol, 3當量)添加至2-(((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙酸第三丁基酯(4.10 g, 10 mmol, 1當量)於THF (40 mL)中之溶液中。將所得溶液攪拌2 h。在完成之後，藉由在0℃下添加水(1.2 mL)、15% NaOH水溶液(1.2 mL)及水(3.6 mL)來將所得溶液驟冷。使用30 mL THF稀釋所得溶液並在室溫下攪拌1 h。過濾出固體且濃縮濾液以提供2.5 g黃色油狀物形式之標題化合物。LCMS: [M+H]⁺ 340.25。

步驟 3 ： 2-(2-(((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 向2-(((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙烷-1-醇(3.40 g, 10 mmol, 1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加60% NaH (1.20 g, 30 mmol, 3當量)。將所得溶液攪拌10 min且添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(5 g, 30 mmol, 3當量)。將所得溶液在室溫下再攪拌12 h。使用水(200 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (120 mL × 3)萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH, 10:1)純化殘餘物以提供無色油狀物形式之標題化合物(3.4 g, 75%)。LCMS: [M+H]⁺ 425.35。

步驟 4 ： (1r,4r)-N,N- 二苄基 -4-(2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺向2-(2-(((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(3.10 g, 7.3 mmol, 1當量)於THF (35 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (0.83 g, 22 mmol, 3.00當量)。將所得溶液在0℃下攪拌2 h。藉由在0℃下添加水(1 mL)、15% NaOH水溶液(1 mL)及水(3 mL)來終止反應。使用THF (30 mL)稀釋所得溶液並在室溫下攪拌1 h。過濾固體且在減壓下濃縮濾液以提供2.5 g無色油狀物形式之標題化合物。LCMS: [M+H]⁺ 411.30。

步驟 5 ： (1r,4r)-4-(2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺在氫下，將(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)環己烷-1-胺(2.50 g, 6.1 mmol, 1當量)及Pd(OH)₂ /C (1.2 g)於EtOH (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。過濾固體且在減壓下濃縮濾液。藉由使用MeCN/H₂ O溶析之反相管柱純化粗產物以提供無色油狀物形式之標題化合物(0.4 g, 25%)。LCMS: [M+H]⁺ 231.25。

中間體 B3 ： 1-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 嗎啉基乙烷 -1- 酮鹽酸鹽

步驟 1 ： (1-(2- 嗎啉基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(1.68 g, 8.4 mmol, 1.2當量)、2-嗎啉基乙酸(1.02 g, 7 mmol, 1.00當量)、HATU (3.99 g, 10.5 mmol, 1.5當量)及DIEA (3.62 g, 28 mmol, 4當量)於DMF (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由水(50 mL)終止反應並使用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物在MeOH (10 mL)中製成漿液且然後過濾，並使用MeOH沖洗以提供白色固體形式之標題化合物(1 g, 43%)。LCMS: [M+H]⁺ 328.20。

步驟 2 ： 1-(4- 胺基六氫吡啶 -1- 基 )-2- 嗎啉基乙烷 -1- 酮鹽酸鹽 將(1-(2-嗎啉基乙醯基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.95 g, 2.91 mmol, 1.00當量)於HCl/1,4-二噁烷(4 M, 30.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮反應液以提供0.96 g粗製白色固體形式之標題化合物。LCMS: [M+H]⁺ 228.25。

中間體 B4 ： 5- 氯 -6-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 吡啶 -3- 胺

步驟 1 ： 4-(2-((3- 氯 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 嗎啉。 在0℃下，向2-嗎啉基乙烷-1-醇(1.60 g, 12.20 mmol, 1.23當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH 60% (0.80 g, 20.002 mmol, 2.01當量)。將所得溶液攪拌10 min。添加2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.92 g, 9.95 mmol, 1.00當量)且將所得溶液在室溫下攪拌2 h。使用H₂ O終止反應並使用DCM (3×20 mL)萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚(4/5)溶析之矽膠管柱上以提供黃色油狀物形式之標題化合物(0.99 g, 35%)。LCMS: [M+H]⁺ 288.05。

步驟 2 ： 5- 氯 -6-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 吡啶 -3- 胺。將4-(2-((3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)嗎啉(0.90 g, 3.27 mmol, 1.00當量)、鋅(1.35 g, 20.78 mmol, 6.60當量)及乙酸(2.08 g, 34.62 mmol, 11.00當量)於EtOH (20 mL)中之溶液在60℃下攪拌36 h。使用水終止反應並使用EtOAc (40 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN (1/3)溶析之反相管柱純化粗產物以提供褐色油狀物形式之標題化合物(132 mg, 16%)。LCMS: [M+H]⁺ 258.15。

中間體 B5 ： 3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺鹽酸鹽

步驟 1 ： (3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 在0℃下，向(3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(2.50 g, 11.612 mmol, 1.00當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (0.70 g, 17.418 mmol, 1.5當量, 60%)。將所得溶液攪拌20 min。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(3.23 g, 23.224 mmol, 2當量)且將混合物在25℃下攪拌24 h。使用冰/水(15 mL)終止反應。使用DCM (80 × 2)萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(20:80)溶析之矽膠管柱上以提供黃色油狀物形式之標題化合物(1.12 g, 18%)。LCMS: [M+H]⁺ 274.00。

步驟 2 ： 3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺鹽酸鹽 將(3-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(740 mg, 2.71 mmol, 1.00當量)於二噁烷(5 mL) (於HCl/1,4-二噁烷(5 mL, 4M)中)中之溶液在25℃下攪拌1 h。濃縮所得混合物以提供黃色固體形式之標題化合物(615 mg, 65.57%)。LCMS: [M+H]⁺ 174.00。

中間體 B6 ： 6-(4- 嗎啉基六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺

步驟 1 ： 4-(1-(5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嗎啉向4-(六氫吡啶-4-基)嗎啉(851 mg, 5.00 mmol, 1.00當量)、K₂ CO₃ (1381 mg, 9.99 mmol, 2.00當量)於ACN (15 mL)中之溶液中添加2-氟-5-硝基吡啶(710 mg, 5.00 mmol, 1.00當量)且將混合物在70℃下攪拌1 h。藉由水(50 mL)將所得溶液驟冷。藉由過濾收集固體並使用水洗滌以提供黃色固體形式之標題化合物(1.15 g, 79%)。LCMS: [M+H]⁺ 293.15。

步驟 2 ： 6-(4- 嗎啉基六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺在H₂ 氣氛下，將4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)嗎啉(1110 mg, 3.80 mmol, 1.00當量)及Pd/C (2020 mg, 18.99 mmol, 5.00當量)、DCM (5.00 mL)及EtOH (10 mL)之混合物在室溫下攪拌1 h。過濾固體且在真空下濃縮濾液以提供黑色固體形式之標題化合物(985 mg, 99%)。LCMS: [M+H]⁺ 263.20。

中間體 B7 ： 1- 甲基 -N1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 環己烷 -1,4- 二胺

步驟 1 ： (4-( 二苄基胺基 )-1- 甲基環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將(4-胺基-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(630 mg, 2.76 mmol, 1當量)、K₂ CO₃ (952 mg, 6.89 mmol, 2.5當量)及(溴甲基)苯(1081 mg, 6.32 mmol, 2.29當量)於MeCN (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。過濾出固體。濃縮濾液並施加於使用石油醚:EtOAc (13:87)之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(80 mg, 71%)。LCMS: [M+H]+ 409.30。

步驟 2 ： N1,N1- 二苄基 -4- 甲基環己烷 -1,4- 二胺將(4-(二苄基胺基)-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(3.3 g, 8.08 mmol, 1當量)於HCl/1,4-二噁烷(60 mL, 4 M)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集固體以提供白色固體形式之標題化合物(2.1 g, 84%)。LCMS: [M+H]⁺ 309.20。

步驟 3 ： N4,N4- 二苄基 -1- 甲基 -N1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 環己烷 -1,4- 二胺將N 1,N 1-二苄基-4-甲基環己烷-1,4-二胺(1 g, 3.24 mmol, 1當量)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.5 g, 6.46 mmol, 2當量)及K₂ CO₃ (1.34 g, 9.73 mmol, 3當量)於ACN (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌5 h。過濾出固體。濃縮濾液並施加於使用乙酸乙酯/石油醚(20:80)之矽膠管柱上以提供黃色油狀物形式之標題化合物(850 mg, 67%)。LCMS: [M+H]⁺ 391.20。

步驟 4 ： 1- 甲基 -N1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 環己烷 -1,4- 二胺在氫下，將N 4,N 4-二苄基-1-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺(820 mg, 2.1 mmol, 1當量)及Pd(OH)₂ /C (29.5 mg, 0.21 mmol, 0.1當量)於EtOH (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。過濾出固體且在減壓下濃縮濾液以提供黃色油狀物形式之標題化合物(365 mg, 82%)。LCMS: [M+H]⁺ 211.10。

中間體 B8 ： 4-(3,3,3- 三氟丙氧基 ) 環己烷 -1- 胺

步驟 1 ： 1- 硝基 -4-(3,3,3- 三氟丙氧基 ) 苯在0℃下，向3,3,3-三氟丙烷-1-醇(1348 mg, 11.82 mmol, 3.3當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (60% w/w) (170 mg, 7.09 mmol, 2當量)。將混合物攪拌15 min。然後在0℃下向溶液中添加1-氟-4-硝基苯(500 mg, 3.54 mmol, 1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，藉由添加水來終止反應並使用3×100 mL EtOAc萃取。合併有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(16:84)之矽膠管柱上以提供標題化合物(320 mg, 38%)。

步驟 2 ： 4-(3,3,3- 三氟丙氧基 ) 環己烷 -1- 胺在使用氮惰性氣氛吹掃且維持該氣氛之壓力罐反應器中，將1-硝基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯(250 mg, 1.06 mmol, 1當量)、異丙醇(20 mL)及Rh/Al₂ O₃ (1.1 g, 10.52 mmol, 10當量)之溶液在80℃下攪拌3 h。在完成之後，過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(183 mg, 82%)。LCMS: [M+H]⁺ 212.30。

中間體 B9 ： (1r,4r)-4-(((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 胺鹽酸鹽

步驟 1 ： ((1r,4r)-4-(((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將((1r,4r)-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(2 g, 8.79 mmol, 1當量)、Ti(Oi-Pr)₄ (2.5 g, 8.79 mmol, 1當量)、2,2,2-三氟乙基胺鹽酸鹽(1.43 g, 10.55 mmol, 1.2當量)及HOAc (527 mg, 8.79 mmol, 1當量)於EtOH (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。然後添加NaBH₃ CN (828 mg, 13.19 mmol, 1.5當量)並在室溫下攪拌1 h。使用3×100 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析之矽膠管柱上以提供灰白色油狀物形式之標題化合物(1 g, 37%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 311.10。

步驟 2 ： (1r,4r)-4-(((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 胺將((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(1 g, 3.22 mmol, 1當量)於HCl (氣體)/1,4-二噁烷(20 mL, 548.53 mmol, 204.3當量)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物以提供白色固體形式之標題化合物(505 mg, 75%)。LCMS: [M+H]⁺ 211.05。

中間體 B10 ： 4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺

步驟 1 ： 1- 硝基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯在0℃下，向2,2,2-三氟乙烷-1-醇(1.7 g, 0.017 mmol, 1.2當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60% w/w) (0.85 g, 0.035 mmol, 2.5當量)。在攪拌30 min之後，在0℃下向此溶液中添加1-氟-4-硝基苯(2 g, 14.17 mmol, 1當量)。將所得溶液在25℃下攪拌3 h。然後藉由添加水來終止反應並使用3×100 mL EtOAc萃取。合併有機層並使用鹽水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1:9)之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(1.2 g, 38%)。

步驟 2 ： 4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 環己烷 -1- 胺在氫氣氛下，將1-硝基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯( 1.1 g, 4.97 mmol, 1當量)及Rh/Al₂ O₃ (0.39 g, 3.83 mmol, 0.77當量)於i-PrOH (10 mL)中之溶液在80℃及10 atm下攪拌3 h。在完成之後，過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物以提供無色油狀物形式之標題化合物(450 mg, 46%)。LCMS: [M+H]⁺ 198.10。

中間體 B11 ： N1-(1,1- 二氟 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 環己烷 -1,4- 二胺鹽酸鹽

步驟 1 ： (4-((1,1- 二氟 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(938.2 mg, 4.4 mmol, 1.2當量)、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-胺(400 mg, 3.67 mmol, 1當量)、Ti (Oi -Pr)₄ (1250 mg, 4.4 mmol, 1.2當量)於THF (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h，然後向混合物中添加NH_3- BH₃ (136.4 mg, 4.4 mmol, 1.2當量)且將溶液在室溫下攪拌1.5 h。在完成之後，然後藉由添加30 mL MeOH來終止反應，且然後濃縮。藉由使用石油醚/乙酸乙酯(3:1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(350 mg, 31%)。LCMS: [M+H]⁺ 307.10。

步驟 2 ： N1-(1,1- 二氟 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 環己烷 -1,4- 二胺鹽酸鹽 將(4-((1, 1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.98 mmol, 1當量)於HCl/二噁烷(6.0 mL,4 M)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得混合物以提供白色固體形式之標題化合物(329 mg)。LCMS: [M+H] + 207.10。

中間體 B12 ： N ¹ -(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 環己烷 -1,4- 二胺鹽酸鹽 。

步驟 1 ： (4-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-胺(2.7 g, 21.241 mmol, 1.0當量)、(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(5.44 g, 0.025 mmol, 1.2當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (7.24 g, 0.025 mmol, 1.2當量)於THF (100 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h，然後添加NH_3- BH₃ (0.79 g, 0.025 mmol, 1.20當量)且將所得溶液在25℃下攪拌3 h。在完成之後，然後藉由添加200 mL MeOH來終止反應。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上以提供淺黃色油狀物形式之標題化合物(1.7 g, 25%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 325。

步驟 2 ： N¹ -(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 環己烷 -1,4- 二胺鹽酸鹽 將(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.93 mmol, 1當量)及TFA (0.2 mL)於DCM (4 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物以提供無色油狀物形式之標題化合物(180 mg, 87%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 225.15。

實例 1 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 咪唑 -1- 基 -3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 甲酸將6-溴-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯(700 mg, 1.82 mmol, 1當量)、咪唑(148 mg, 2.18 mmol, 1.2當量)、Cs₂ CO₃ (888 mg, 2.72 mmol, 1.5當量)及CuI (35 mg, 0.18 mmol, 0.1當量)於NMP (10 mL)中之混合物在150℃下加熱過夜。在冷卻至室溫之後，使用水(20 mL)稀釋混合物。過濾所得沈澱物。藉由反相層析(5% ACN/水)純化濾液以得到淺黃色固體形式之標題化合物(200 mg, 0.56 mmol, 31%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 359.2。

步驟 2 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 將6-咪唑-1-基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸(200 mg, 0.56 mmol, 1當量)、中間體 B1 (97 mg, 0.56 mmol, 1當量)、HATU (318 mg, 0.84 mmol, 1.5當量)及DIPEA (108 mg, 0.84 mmol, 1.5當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。在使用EtOAc (20 mL)稀釋之後，使用鹽水(5 mL × 3)洗滌有機相。在濃縮之後，藉由矽膠層析(DCM:MeOH, 20:1)純化混合物以得到標題化合物(75 mg, 0.15 mmol, 26%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 514.4。

步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 將6-咪唑-1-基-N -[4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醯胺(75 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)於TFA (1 mL, 0.15 mmol, 1當量)及DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。在濃縮之後，藉由矽膠層析(DCM:MeOH, 20:1)純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(35 mg, 0.09 mmol, 63%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 384.1,¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ : 13.23 (s, 1H), 9.83 (d,J =6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), m, 3.63-3.55 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 4H)。

實例 2 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 6- 溴 -N-[[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 甲醯胺 在室溫及N₂ 氣氛下，向中間體 A1 (160 mg, 0.43 mmol, 1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(92 mg, 0.47 mmol, 1.1當量)、DIPEA (84 mg, 0.65 mmol, 1.5當量)及HATU (197 mg, 0.52 mmol, 1.2當量)且將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(20 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (20 mL × 3)萃取，使用水(20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM: MeOH, 3:1)純化殘餘物以提供標題化合物(180 mg, 0.33 mmol, 76%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 548.1。

步驟 2 ： N-[[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-6- 咪唑 -1- 基 -3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 甲醯胺 遵循實例1-步驟1中之程序使用6-溴-N -[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醯胺，分離出固體形式之標題化合物(20 mg, 0.038 mmol, 11%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 534.4。

步驟 3 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 遵循實例1-步驟3中之程序使用N -[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-咪唑-1-基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醯胺，製得固體形式之標題化合物(8 mg, 0.019 mmol, 51%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 404.0,¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.3 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d,J = 21.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.88 (m, 2H)。

實例 3 ： N -[[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-6- 噻唑 -5- 基 -3H - 苯并咪唑 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： N-[[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-6- 噻唑 -5- 基 -3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 甲醯胺 向6-溴-N -[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醯胺(在實例1-步驟1中製得，120 mg, 0.22 mmol, 1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加PdCl₂ (dppf)-CH₂ Cl₂ (51 mg, 0.04 mmol, 0.2當量)、CuI (8 mg, 0.04 mmol, 0.2當量)及K₂ CO₃ (61 mg, 0.44 mmol, 2當量)。添加三丁基(噻唑-5-基)錫烷(99 mg, 0.26 mmol, 1.2當量)，且將混合物加熱至100℃過夜。使用水(20 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (30 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH, 30:1)純化殘餘物以提供標題化合物(50 mg, 0.09 mmol, 41%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 551.2。

步驟 2 ： N-[[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-6- 噻唑 -5- 基 -3H- 苯并咪唑 -4- 甲醯胺 遵循實例1-步驟3中之程序使用N -[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-噻唑-5-基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醯胺，製得固體形式之標題化合物(30 mg, 0.069 mmol, 76%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 421.0；¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.1 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d,J = 28.0 Hz, 2H), 7.67-7.63 (m, 3H), 4.88 (s, 2H)。

實例 4 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 向中間體 A1 (100 mg, 0.27 mmol, 1當量)、HOBt (44 mg, 0.32 mmol, 1.2當量)、EDC (50 mg, 0.32 mmol, 1.2當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加中間體 B1 (51 mg, 0.30 mmol, 1.1當量)，且將混合物在25℃下攪拌過夜。使用水(25 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (20 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc, 1:1)純化殘餘物以提供褐色油狀物形式之標題化合物(50 mg, 0.095 mmol, 35%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 528.2。

步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 遵循實例3-步驟1中之程序使用5-溴-N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺，製得油狀物形式之標題化合物(25 mg, 0.047 mmol, 50%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 531.3。

步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 遵循實例1-步驟3中之程序使用N -((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺，分離出黃色固體形式之標題化合物(10 mg, 0.025 mmol, 53%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 401.1；¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.10 (s, 1H), 9.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 4H), 1.29-1.44 (m, 4H)。

實例 5 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 碘二氫吲哚 -7- 甲酸甲酯 在-20℃下，向1-碘吡咯啶-2,5-二酮(21.2 g, 94.3 mmol, 3當量)於ACN (100 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加二氫吲哚-7-甲酸甲酯(5570 mg, 31.4 mmol, 1當量)。在使用飽和Na₂ S₂ O₃ (20 mL)驟冷之後，使用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機相並濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc, 20:1, v/v)純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之標題化合物(1500 mg, 4.95 mmol, 16%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 304.0。

步驟 2 ： 5- 碘 -1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯 向5-碘二氫吲哚-7-甲酸甲酯(910 mg, 3 mmol, 1當量)於甲苯(16 mL)中之溶液中添加MnO₂ (1357 mg, 15.61 mmol, 5.2當量)。將混合物在75℃下攪拌16 h。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc, 30:1, v/v)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(540 mg, 1.79 mmol, 60%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 301.9。

步驟 3 ： 5- 碘 -1H- 吲哚 -7- 甲酸向5-碘-1H -吲哚-7-甲酸甲酯(540 mg, 1.79 mmol, 1當量)於MeOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加NaOH (4.3 mL, 12.9 mmol, 7.2當量)，且將混合物在25℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物並使用1 M HCl溶液酸化。藉由過濾收集所得固體以提供白色固體形式之標題化合物(467 mg, 1.63 mmol, 91%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 285.9。

步驟 4 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5- 碘 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將5-碘-1H -吲哚-7-甲酸(100 mg, 0.35 mmol, 1當量)、[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(81 mg, 0.42 mmol, 1.2當量)、DIPEA (120 mg, 0.91 mmol, 2.6當量)及HATU (160 mg, 0.42 mmol, 1.2當量)於DMF (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物。使用水(30 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (30 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc, 3:1, v/v)純化殘餘物以提供灰色固體形式之標題化合物(150 mg, 0.33 mmol, 93%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 463.0。

步驟 5 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-碘-1H -吲哚-7-甲醯胺(150 mg, 0.32 mmol, 1當量)、咪唑(66 mg, 0.97 mmol, 3當量)、CuI (13 mg, 0.06 mmol, 0.2當量)及K₂ CO₃ (144 mg, 0.97 mmol, 3當量)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物。使用水(30 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (30 mL × 3)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc, 3:1, v/v)純化殘餘物以提供灰色固體形式之標題化合物(4.4 mg, 0.01 mmol, 3%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 403.0；¹ HNMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 9.28 (br s, 1H), 8.09-8.06 (m,1H ), 9.09 (br s, 1H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.63-7.45 (m, 5H), 6.71 (d,J = 2.8, 1H), 4.86 (s, 2H)。

實例 6 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 碘 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將5-碘-1H -吲哚-7-甲酸(在實例5-步驟2中製得，844 mg, 2.94 mmol, 1當量)、中間體 B1 (611 mg, 3.53 mmol, 1.2當量)、DIPEA (1.33 mL, 7.64 mmol, 2.6當量)、HATU (1.34 g, 3.53 mmol, 1.2當量)於DMF (15mL)中之溶液在室溫下攪拌6 h。在減壓下濃縮混合物。使用水(50 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (3 × 60 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由管柱(石油醚:EtOAc, 3:1, v/v)純化殘餘物以提供灰色固體形式之標題化合物(740 mg, 1.67 mmol, 56%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 443.2。

步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 向5-碘-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吲哚-7-甲醯胺(50 mg, 0.11 mmol, 1當量)、PdCl₂ (dppf)₂ (18.4 mg, 0.02 mmol, 0.2當量)、CuI (4.3 mg, 0.02 mmol, 0.2當量)及K₂ CO₃ (31.2 mg, 0.23 mmol, 2當量)於DMF (4mL)中之混合物中添加三丁基(噻唑-5-基)錫烷(63 mg, 0.17 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在90℃下及氮氣氛下攪拌16 h。過濾混合物並使用水(100 mL)稀釋，且使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (於MeOH/H₂ O中之0.1% TFA)純化殘餘物以得到黃色固體形式之標題化合物(2.3 mg, 0.006 mmol, 5.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 400.1；HNMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 4H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H)。

實例 7 ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

將中間體 A2 (23 g, 100 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (19.1 g, 110 mmol, 1.1當量)、HATU (57.2 g, 150 mmol, 1.5當量)及DIPEA (32.4 g, 250 mmol, 2.5當量)於DMF (500 mL)中之溶液在35℃下攪拌2 h。使用水終止反應並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用ACN/H₂ O溶析之製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(24.8 g, 64 mmol, 64%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.15；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.96-8.89 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H)。

實例 8 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吲唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 胺基 -5- 碘 -3- 甲基苯甲酸甲酯 向2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(1 g, 6.0 mmol, 1.0當量)於ACN (50 mL)中之溶液中添加NIS (2.7 g, 12.0 mmol, 2.0當量)且將混合物在室溫下攪拌1 h。濃縮混合物並藉由使用EtOAc/石油醚(0-30%)溶析之矽膠上之急速層析純化以提供黃色固體形式之標題化合物(1.2 g, 68.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 292.10。

步驟 2 ： 5- 碘 -1H- 吲唑 -7- 甲酸甲酯 在0℃下向2-胺基-5-碘-3甲基苯甲酸甲酯(1 g, 3.4 mmol, 1.0當量)於CHCl₃ (40 mL)中之溶液中添加Ac₂ O (807 mg, 7.9 mmol, 2.3當量)且將混合物在室溫下攪拌1 h。然後在0℃下添加連續亞硝酸第三丁基酯(744 mg, 7.22 mmol, 2.1當量)及KOAc (100 mg, 1.019 mmol, 0.30當量)且將混合物在回流下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由使用DCM/石油醚(0-30%)溶析之矽膠上之急速層析純化以提供黃色固體形式之標題化合物(0.8 g, 77.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 303.00。

步驟 3 ： 5- 碘 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -7- 甲酸在0℃下向5-碘-1H -吲唑-7-甲酸甲酯(600 mg, 1.99 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中連續添加NaH (79.4 mg, 1.99 mmol, 1.0當量，60%)及SEMCl (331.2 mg, 1.99 mmol, 1.0當量)且將混合物在室溫下攪拌1 h。使用水(10 mL)終止反應。使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水層。合併有機層，使用鹽水(20 mL)洗滌並藉由Na₂ SO₄ 乾燥。在濃縮之後，藉由使用EtOAc/石油醚(0-100%)溶析之矽膠上之急速層析純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(300 mg, 36.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 419.02。

步驟 4 ： 5- 碘 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -7- 甲醯胺 將5-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-7-甲酸(280 mg, 0.67 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (231.9 mg, 1.34 mmol, 2.0當量)、HATU (509.0 mg, 1.34 mmol, 2.0當量)及DIPEA (259.5 mg, 2.01 mmol, 3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由使用MeOH/DCM (0-10%)溶析之矽膠上之急速層析純化以提供黃色油狀物形式之標題化合物(160 mg, 41.7%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 574.15。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -7- 甲醯胺 在氮下，將5-碘-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基環己基)-1((2-三甲基矽基)乙氧基)甲基) -1H -吲唑-7-甲醯胺(140 mg, 0.25 mmol, 1.0當量)、Cs₂ CO₃ (159.1 mg, 0.49 mmol, 2.0當量)、1,10-啡啉(132 mg, 0.73 mmol, 3.0當量)及1H -咪唑(99.7 mg, 1.47 mmol, 6.0當量)於二噁烷(10 mL)中之混合物在120℃下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由使用MeOH/DCM (0-10%)溶析之矽膠上之急速層析純化以提供黃色油狀物形式之標題化合物(40 mg, 31.9%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 514.30。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲唑 -7- 甲醯胺 向5-(1H -咪唑-1-基)-N-((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-7-甲醯胺(35 mg, 0.068 mmol, 1.0當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)且將混合物在室溫下攪拌2 h。使用於甲醇中之7M氨將混合物調節至pH 8-9。濃縮混合物並藉由使用MeOH/DCM (0-10%)溶析之矽膠上之急速層析純化以提供灰白色固體形式之標題化合物(15.3 mg, 57.4%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 384.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.26 (s, 1H), 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.56 (dd,J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.44 (dd,J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m,1 H), 3.26 (s, 3H), 2.07 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.43 (q,J = 11.8 Hz, 2H), 1.28 (q,J = 11.2, 10.7 Hz, 2H)。

實例 9 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(3- 溴 -4- 硝基苯基 )-1H- 咪唑將2-溴-4-氟-1-硝基苯(1000 mg, 4.55 mmol, 1.0當量)、1H -咪唑(340 mg, 5.00 mmol, 1.1當量)及K₂ CO₃ (949 mg, 6.82 mmol, 1.5當量)於DMF (12 mL)中之溶液在110℃下攪拌2.5 h。使用水(20 mL)終止反應。使用3 × 30 mL EtOAc萃取所得溶液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚(3:2)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(990 mg, 81%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 268.00。

步驟 2 ： 7- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚在氮及-40℃下，向1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H -咪唑(500 mg, 1.87 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加0.5 M丙-1-烯-2-基溴化鎂(15 mL, 7.46 mmol, 4.0當量)，將所得溶液在-40℃下進一步攪拌1 h。使用NH₄ Cl飽和水溶液終止反應。使用3 × 30 mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層，並藉由無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚(1:4)溶析之矽膠管柱上以提供淺黃色固體形式之標題化合物(220 mg, 42.7%)。LCMS: [M+H]⁺ 276.05。

步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將7-溴-5-(1H -咪唑-1-基)-2-甲基-1H -吲哚(200 mg, 0.72 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (502 mg, 2.9 mmol, 4.0當量)、TEA (146.6 mg, 1.45 mmol, 2.0當量)及Pd(dppf)Cl₂ (53 mg, 0.072 mmol, 0.1當量)於DMSO (2 mL)中之溶液在90℃及CO (2 atm)氣氛下攪拌6 h。使用水終止反應。使用3 × 30 mL EtOAc萃取所得溶液。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。藉由使用ACN/H₂ O溶析之製備型HPLC純化粗產物(80 mg)以提供白色固體形式之標題化合物(20 mg, 7%)。LCMS: [M+H]⁺ 397.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.08 (s, 1H), 8.35 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (dd,J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.30~3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.95 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.42 (q,J = 11.8 Hz, 2H), 1.26 (q,J = 11.8 Hz, 2H)。

實例 10 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 硝基吡啶 -4- 胺將2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(2.5 g, 14.4 mmol, 1當量)、1H -咪唑(1.96 g, 28.81 mmol, 2當量)及K₂ CO₃ (3.98 g, 28.81 mmol, 2當量)於DMF (10 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。使用水將所得溶液驟冷，且藉由過濾收集固體以提供黃色粗製固體形式之標題化合物(3 g)。LCMS (ESI, m/z): 206.18 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 4- 溴 -2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 硝基吡啶 向2-(1H -咪唑-1-基)-5-硝基吡啶-4-胺(3 g, 14.62 mmol, 1當量)及CuBr₂ (4.9 g, 21.93 mmol, 1.5當量)於CH₃ CN (10 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊基酯(2.57 g, 21.93 mmol, 1.5當量)。將所得溶液在65℃下攪拌1 h。濃縮所得混合物且藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(1.6 g, 40.6%)。LCMS (ESI, m/z): 269.06 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 7- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶在氮及-78℃下，向4-溴-2-(1H -咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(1.6 g, 5.95 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加1 M乙烯基溴化鎂(23.8 mL, 23.79 mmol, 4.0當量)，且將所得溶液在-78℃下攪拌2 h。使用NH₄ Cl飽和水溶液將所得溶液驟冷。在濃縮之後，將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(45:55)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(180 mg, 11.5%)。LCMS (ESI, m/z): 263.10 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 在一氧化碳下，將7-溴-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶(180 mg, 0.68 mmol, 1.0當量)、Pd(dppf)Cl₂ (100.1 mg, 0.14 mmol, 0.2當量)及TEA (276.9 mg, 2.74 mmol, 4.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液在70℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物且藉由使用CH₃ CN/H₂ O純溶析之C18反相層析化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(50 mg, 30%)。LCMS (ESI, m/z): 243.24 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲酸向5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(30 mg, 0.12 mmol, 1.0當量)於MeOH/H₂ O (1 mL/0.2 mL)中之溶液中添加NaOH (9.9 mg, 0.25 mmol, 2.0當量)，且將所得溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物且藉由使用CH₃ CN/H₂ O溶析之C18反相純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(10 mg, 35%)。LCMS (ESI, m/z): 229.21 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸(15 mg, 0.066 mmol, 1當量)、中間體 B1 (11.4 mg, 0.066 mmol, 1當量)、HATU (25 mg, 0.066 mmol, 1.0當量)及DIPEA (17 mg, 0.13 mmol, 2.0當量)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由使用CH₃ CN/H₂ O溶析之C18反相純化所得混合物以提供白色固體形式之標題化合物(5 mg, 20%)。LCMS: 384.25 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CD3OD-d ₄ ) δ 8.52 (d,J =1.3 Hz, 1H), 7.94 (d,J =1.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d,J =3.3 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d,J =3.3 Hz, 1H), 4.02-3.98(m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.59 -3.51 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.21-2.08 (m, 4H), 1.59-1.34 (m, 4H)。

實例 11 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯 在氮下，向5-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(1 g, 3.85 mmol, 1當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加丙-1-烯-2-基溴化鎂(2.23 g, 15.38 mmol, 4.0當量)，且將所得溶液在-50℃下攪拌2 h。使用NH₄ Cl飽和水溶液將溶液驟冷並使用3 × 30 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(160 mg, 15.1%產率)。LCMS (ESI, m/z): 268.00 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯 在氮下，向5-溴-2-甲基-1H -吲哚-7-甲酸甲酯(70 mg, 0.26 mmol, 1.0當量)、Pd(dppf)Cl₂ (76 mg, 0.10 mmol, 0.4當量)、CuI (15 mg, 0.078 mmol, 0.3當量)及Na₂ CO₃ (55 mg, 0.52 mmol, 2.0當量)於DMF (4mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(110 mg, 0.52 mmol, 2.0當量)。將溶液在80℃下攪拌2 h。使用H₂ O將溶液驟冷。過濾出固體。使用3 × 10 mL EtOAc萃取所得混合物。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相純化粗產物以提供褐色固體形式之標題化合物(30 mg, 42%產率)。LCMS (ESI, m/z): 273.32 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸向2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲酸甲酯(30 mg, 0.11 mmol, 1當量)於THF/H₂ O (2 mL/0.4 mL)中之溶液中添加NaOH (9 mg, 0.22 mmol, 2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌6 h。使用2 M HCl將pH值調節至4。過濾出固體以提供褐色固體形式之標題化合物(22 mg, 77%產率)。LCMS (ESI, m/z): 259.30 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲酸(22 mg, 0.085 mmol, 1當量)、(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺(19.7 mg, 0.10 mmol, 2.0當量)、HATU (32.4 mg, 0.085 mmol, 1.0當量)及DIPEA (22.0 mg, 0.17 mmol, 2.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌40 min。使用H₂ O將所得溶液驟冷並使用3 × 10 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(11.8 mg, 32%產率)。LCMS (ESI, m/z): 434.00 [M+H]+。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 8.11 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.50 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 2.51 (s, 3H)。

實例 12 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 硝基吡啶 -2- 胺將6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(10.0 g, 57.8 mmol, 1.0當量)、K₂ CO₃ (16.0 g, 115.6 mmol, 2.0當量)及1H -咪唑(11.3 g, 173.4 mmol, 3.0當量)於NMP (100 mL)中之溶液在80℃下攪拌5 h。使用1000 mL水稀釋反應液，藉由過濾收集固體以提供淺褐色粗製固體形式之標題化合物(12 g)。LCMS (ESI, m/z): 206.18 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 2- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 硝基吡啶 向6-(1H -咪唑-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(8 g, 39.0 mmol, 1.0當量)及CuBr₂ (13.1 g, 58.5 mmol, 1.5當量)於CH₃ CN (100 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊基酯(6.8 g, 58.5 mmol, 1.5當量)。將所得溶液在65℃下攪拌12 h。使用水將所得溶液驟冷且藉由過濾收集固體。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相進一步純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(2.4 g, 13.9%)。LCMS (ESI, m/z): 269.06 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 7- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶在氮及-60℃下，向2-溴-6-(1H -咪唑-1-基)-3-硝基吡啶(1.2 g, 4.46 mmol, 1當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(15.6 mL, 15.60 mmol, 3.5當量)，且將所得溶液在此溫度下攪拌3 h。使用NH₄ Cl飽和水溶液將所得溶液驟冷並使用3 × 100 mL EtOAc萃取。合併有機層並使用1 × 100 mL鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相純化粗產物以提供褐色固體形式之標題化合物(80 mg, 6%)。LCMS (ESI, m/z): 263.10 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 在一氧化碳下，將7-溴-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶(170 mg, 0.65 mmol, 1.0當量)、TEA (192 mg, 1.9 mmol, 2.9當量)及Pd(dppf)Cl₂ (46 mg, 0.063 mmol, 0.10當量)於CH₃ OH (10 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h。在真空下濃縮所得混合物且將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供褐色固體形式之標題化合物(60 mg, 38%)。LCMS (ESI, m/z): 243.24 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲酸向5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(60 mg, 0.25 mmol, 1.0當量)於MeOH/H₂ O (5.0 mL/1 mL)中之溶液中添加NaOH (29.7 mg, 0.74 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌40 min。使用3 mL水稀釋所得溶液。使用HCl (1 M)將溶液之pH值調節至4。藉由過濾收集固體以提供淺黃色固體形式之標題化合物(34 mg, 60%)。LCMS (ESI, m/z): 229.21 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(35 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (32 mg, 0.18 mmol, 1.2當量)、HATU (58 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)及DIPEA (39.6 mg, 0.31 mmol, 2.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌40 min。使用水將所得混合物驟冷並使用3 × 10 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(13 mg, 23%)。LCMS (ESI, m/z): 384.20 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，甲醇- d₄ ) δ8.71 (d,J =1.4 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.71 (dd,J =3.1, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J =1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J =3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 4H), 2.27-1.94 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.52-1.26 (m, 2H)。

實例 13 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 胺基 -5- 碘 -3- 硝基苯甲酸甲酯 將2-胺基-3-硝基苯甲酸甲酯(4.0 g, 20.39 mmol, 1.0當量)及NIS (6.88 g, 30.59 mmol, 1.5當量)於AcOH (60 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。然後使用亞硫酸鈉飽和水溶液終止反應。使用碳酸氫鈉飽和水溶液將溶液之pH值調節至8。藉由過濾收集固體以提供黃色固體形式之標題化合物(6 g, 91%)。LCMS (ESI, m/z): 323 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 2,3- 二胺基 -5- 碘苯甲酸甲酯 將2-胺基-5-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(6.0 g, 18.63 mmol, 1.0當量)、Fe (1.6 g, 27.95 mmol, 1.50當量)及H₂ O (50 mL)於EtOH (200 mL)中之溶液在80℃下攪拌25 min。過濾出不溶性固體。濃縮所得混合物，且將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供紅色固體形式之標題化合物(4.2 g, 77%)。LCMS (ESI, m/z): 293.0 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 5- 碘 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 將2,3-二胺基-5-碘苯甲酸甲酯(4.2 g, 14.38 mmol, 1.0當量)、1,1,1-三乙氧基乙烷(7.0 g, 43.14 mmol, 3.0當量)及H₂ SO₄ (139.6 mg, 1.44 mmol, 0.10當量)於MeOH (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。濃縮所得混合物。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析進一步純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(2.23 g, 49%)。LCMS (ESI, m/z): 317.0 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 在氮下，將5-碘-2-甲基-1H -苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(300.0 mg, 0.95 mmol, 1.0當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(321 mg, 1.52 mmol, 1.6當量)、Pd(dppf)Cl₂ (69 mg, 0.095 mmol, 0.10當量)、CuI (18.1 mg, 0.095 mmol, 0.10當量)及CsF (288.3 mg, 1.90 mmol, 2.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。過濾出不溶性固體。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(128 mg, 49%)。LCMS (ESI, m/z): 274.2 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸將2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H -苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(128 mg, 0.47 mmol, 1.0當量)、NaOH (94 mg, 2.34 mmol, 5.0當量)及H₂ O (1.5 mL)於MeOH (4.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌3 h。使用1 M HCl水溶液將溶液之pH值調節至6。在濃縮之後，將粗產物施加於使用二氯甲烷/甲醇之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(110 mg, 90.6%)。LCMS (ESI, m/z): 260.1 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 將2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H -苯并[d]咪唑-7-甲酸(105 mg, 0.41 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (84 mg, 0.47 mmol, 1.2當量)、DIPEA (157 mg, 1.22 mmol, 3.0當量)及HATU (231 mg, 0.61 mmol, 1.5當量)於DMF (3.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。然後藉由添加0.1 mL乙醇胺來終止反應。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(80 mg, 47%)。LCMS: [M+H]⁺ 415.20。¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ : 12.69 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 1.47-1.27 (m, 4H)。

實例 14 ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-7H - 嘌呤 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -6-(1- 乙氧基乙烯基 )-7H- 嘌呤在氮下，將2,6-二氯-7H -嘌呤(3.78 g, 20.00 mmol, 1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.67 g, 24.00 mmol, 1.2當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (1.4 g, 2.00 mmol, 0.10當量)於DMF (30 mL)中之溶液在80℃下攪拌18 h。然後使用KF飽和水溶液終止反應。過濾出不溶性固體。使用EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加於使用(DCM:MeOH，10:1)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(3 g, 67%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 225.1。

步驟 2 ： 2- 氯 -7H- 嘌呤 -6- 甲酸乙酯 將2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-7H -嘌呤(2.24 g, 9.97 mmol, 1.0當量)、KMnO₄ (315 mg, 1.99 mmol, 0.20當量)、NaIO₄ (10.7 g, 49.86 mmol, 5.0當量)及H₂ O (40 mL)於二噁烷(40 mL)中之溶液在室溫下攪拌18 h。使用水(100 mL)稀釋所得溶液，並使用DCM萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮以得到粗製標題化合物(1 g, 44%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 227.1。

步驟 3 ： 2- 氯 -7-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 嘌呤 -6- 甲酸乙酯 將2-氯-7H -嘌呤-6-甲酸乙酯(460 mg, 2.03 mmol, 1.0當量)、[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(406 mg, 2.44 mmol, 1.20當量)及NaH (60%, 160 mg, 4.06 mmol, 2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。然後使用水終止反應。使用EtOAc萃取所得溶液。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由使用石油醚/EtOAc (1/1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(400 mg, 56%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 357.1。

步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 嘌呤 -6- 甲酸乙酯 在氮下，將2-氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -嘌呤-6-甲酸乙酯(200 mg, 0.56 mmol, 1.0當量)、1H -咪唑(191 mg, 2.80 mmol, 5.0當量)、Pd₂ (dba)₃ (77 mg, 0.084 mmol, 0.15當量)、t BuXphos (60 mg, 0.14 mmol, 0.25當量)及K₃ PO₄ (238 mg, 1.12 mmol, 2.0當量)於甲苯(6 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h。使用水終止反應。使用EtOAc萃取所得溶液。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM:MeOH，10:1)純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(210 mg, 96%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 389.20。

步驟 5 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 嘌呤 -6- 甲酸將2-(1H -咪唑-1-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -嘌呤-6-甲酸乙酯(210 mg, 0.54 mmol, 1.0當量)及NaOH (65 mg, 1.62 mmol, 3.0當量)於H₂ O (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。使用1 M HCl將溶液之pH值調節至5。使用n -BuOH萃取所得溶液。濃縮有機層以提供白色固體形式之粗製標題化合物(160 mg, 82%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 361.15。

步驟 6 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-7-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 嘌呤 -6- 甲醯胺 將2-(1H -咪唑-1-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -嘌呤-6-甲酸(120 mg, 0.33 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (69 mg, 0.40 mmol, 1.2當量)、HATU (165 mg, 0.43 mmol, 1.3當量)及DIPEA (86 mg, 0.67 mmol, 2.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(130 mg, 75%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 516.30。

步驟 7 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-7H- 嘌呤 -6- 甲醯胺 將2-(1H -咪唑-1-基)-N-((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H -嘌呤-6-甲醯胺(120 mg, 0.23 mmol, 1.0當量)於DCM (10 mL)及TFA (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(47 mg, 52%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 386.25；¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.56 (s, 1H), 9.01 - 8.91 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m,4H), 2.07 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H)。

實例 15 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基 -3- 硝基吡啶 將6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(3.0 g, 13.82 mmol, 1.0當量)、K₂ CO₃ (3.8 g, 27.71 mmol, 2.0當量)及1H -咪唑(1.9 g, 27.62 mmol, 2.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。使用水將所得溶液驟冷並使用3 × 100 mL EtOAc萃取。合併有機層並使用100 mL鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，且然後將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(1.03 g, 37%) LCMS: 205.19 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺將6-(1H -咪唑-1-基)-2-甲基-3-硝基吡啶(1.03 g, 5.04 mmol, 1.0當量)及Pd/C (100 mg, 0.94 mmol, 0.19當量)於MeOH (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h且過濾出固體。在真空下濃縮所得溶液以提供褐色固體形式之標題化合物(810 mg , 92%)。LCMS (ESI, m/z): 175.21 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 4- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺將6-(1H -咪唑-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(520 mg, 2.99 mmol, 1.0當量)及NBS (797 mg, 4.48 mmol, 1.5當量)於TFA (10 mL)中之溶液在0℃下攪拌1.5 h。使用30 mL冰水稀釋混合物，且使用20% NaOH將pH調節至8。使用3 × 30 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之C18反相層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物(460 mg, 61%)。LCMS (ESI, m/z): 253.10 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 7- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶將4-溴-6-(1H -咪唑-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(460 mg, 1.82 mmol, 1.0當量)、乙酸酐(930 mg, 9.11 mmol, 5.0當量)及KOAc (54 mg, 0.55 mmol, 0.30當量)於CHCl₃ (20 mL)中之溶液在0℃下於水/冰浴中攪拌2 h。然後添加亞硝酸異戊基酯(534 mg, 4.56 mmol, 2.5當量)且將所得溶液在0℃下攪拌30 min，並在60℃下再攪拌3 h。在真空下濃縮所得混合物且將殘餘物施加於使用EtOAc溶析之矽膠管柱上以提供褐色固體形式之標題化合物(350 mg 73%)。LCMS (ESI, m/z): 264.09 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 在一氧化碳氣氛下，將7-溴-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(220 mg, 0.83 mmol, 1.0當量)、TEA (250 mg, 2.47 mmol, 3.0當量)及Pd(dppf)Cl₂ (61 mg, 0.084 mmol, 0.10當量)於MeOH (10 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h。在真空下濃縮所得溶液並施加於使用EtOAc溶析之矽膠管柱上以提供淺黃色固體形式之標題化合物(73 mg, 36%)。LCMS (ESI, m/z): 244.23 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲酸向5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯(73 mg, 0.30 mmol, 1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加於H₂ O (0.6 mL)中之NaOH (36 mg, 0.90 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌40 min，且然後在真空下濃縮並使用1 mL水稀釋。使用1 M HCl將pH調節至4，且然後藉由過濾收集固體以提供淺黃色固體形式之標題化合物(40 mg, 58%)。LCMS (ESI, m/z): 230.20 [M+H]⁺ 。

步驟 7 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸(40 mg, 0.18 mmol, 1.0當量)、HATU (66 mg, 0.18 mmol, 1.0當量)、DIPEA (45 mg, 0.35 mmol, 2.0當量)及(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺(34 mg, 0.18 mmol, 1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌40 min。使用水終止反應並使用3 × 10 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮，且然後藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物(26 mg, 37%)。LCMS (ESI, m/z): 405.05 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ13.81 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.55-8.36 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (t,J =1.3 Hz, 1H), 7.68 (d,J =5.5 Hz, 3H), 7.15 (t,J =1.2 Hz, 1H), 4.81 (d,J =4.3 Hz, 2H)。

實例 16 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4- 甲基 -5- 硝基吡啶 將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(5.0 g, 28.98 mmol, 1.0當量)、K₂ CO₃ (8.0 g, 58.03 mmol, 2.0當量)及1H -咪唑(4.0 g, 58.02 mmol, 2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。使用水將所得溶液驟冷並使用3 × 100 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並使用100 mL鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc溶析之矽膠管柱上以提供褐色固體形式之標題化合物(1.3 g, 22%)。LCMS (ESI, m/z): 205.19 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -3- 胺在氫氣氛下，將2-(1H -咪唑-1-基)-4-甲基-5-硝基吡啶(1.30 g, 6.37 mmol, 1.0當量)及Pd/C (130 mg, 1.22 mmol, 0.19當量)於MeOH (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。過濾出固體且然後在真空下濃縮所得混合物以提供粗製褐色固體形式之標題化合物(1.17 g)。LCMS (ESI, m/z): 175.21 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 2- 溴 -6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -3- 胺將6-(1H -咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺(550 mg, 3.16 mmol, 1.0當量)及NBS (843 mg, 4.74 mmol, 1.5當量)於TFA (6.0 mL)中之溶液在0℃下攪拌1.5 h。使用冰水將所得溶液驟冷。藉由NaOH (15%於水中)將所得溶液之pH值調節至8。使用3 × 30 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之C18反相純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(360 mg, 45%)。LCMS (ESI, m/z): 253.10 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 7- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶將2-溴-6-(1H -咪唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺(360 mg, 1.42 mmol, 1.0當量)及Ac₂ O (728 mg, 7.13 mmol, 5.0當量)於CHCl₃ (15 mL)中之溶液在0℃下攪拌2 h。添加KOAc (42 mg, 0.43 mmol, 0.30當量)及亞硝酸異戊基酯(418.0 mg, 3.57 mmol, 2.5當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30 min並在60℃下攪拌3 h。在真空下濃縮所得混合物且然後將殘餘物施加於使用EtOAc溶析之矽膠管柱上以提供褐色固體形式之標題化合物(340 mg, 91%)。LCMS (ESI, m/z): 264.09 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3.4-c] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 在一氧化碳氣氛下，將7-溴-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶(230 mg, 0.87 mmol, 1.0當量)、TEA (265 mg, 2.62 mmol, 3.0當量)及Pd(dppf)Cl₂ (64 mg, 0.087 mmol, 0.10當量)於MeOH (10 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h。在真空下濃縮所得混合物，且將粗製混合物施加於使用EtOAc溶析之矽膠管柱上以提供淺黃色固體形式之標題化合物(100 mg, 47%)。LCMS (ESI, m/z): 244.23 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲酸向5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸甲酯(100 mg, 0.41 mmol, 1.0當量)於MeOH/H₂ O (4.0 mL/0.8 mL)中之溶液中添加NaOH (49 mg, 1.23 mmol, 3.0當量)，將所得溶液在室溫下攪拌30 min。使用3 mL水稀釋所得溶液。使用1 M HCl將pH值調節至4，且藉由過濾收集固體以提供黃色固體形式之標題化合物(64 mg, 68%)。LCMS (ESI, m/z): 230.20 [M+H]⁺ 。

步驟 7 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 向5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(65 mg, 0.28 mmol, 1.0當量)、HATU (108 mg, 0.28 mmol, 1.0當量)及DIPEA (73 mg, 0.57 mmol, 2.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加中間體 B1 (49.1 mg, 0.28 mmol, 1.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌40 min。使用水將所得混合物驟冷並使用3 × 20 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之C18反相純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(46.9 mg, 43%)。LCMS (ESI, m/z): 385.25 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ13.85 (s, 1H), 8.93 (d,J =1.3 Hz, 1H), 8.74 (d,J =8.7 Hz, 1H), 8.37 (dd,J =2.8, 1.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.05-3.79 (m, 1H), 3.57 (dd,J =5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (dd,J =5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.08 (d,J =12.3 Hz, 2H), 1.90 (d,J =11.9 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。

實例 17 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 硝基 -2-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼酸。 將2-氯-5-硝基異菸鹼酸(1.00 g, 4.94 mmol, 1.0當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(1.58 g, 7.49 mmol, 1.5當量)、Pd(dppf)Cl₂ (362 mg, 0.50 mmol, 0.10當量)、CuI (190 mg, 1.0 mmol, 0.20當量)及K₂ CO₃ (1.4 g, 9.91 mmol, 2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液在80℃下攪拌5 h。在反應完成且使反應混合物冷卻至室溫之後，藉由過濾收集固體以提供灰色固體形式之標題化合物(700 mg, 56%)。LCMS (ESI, m/z): 252.22 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 5- 硝基 -2-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼酸甲酯 將5-硝基-2-(噻唑-5-基)異菸鹼酸及SOCl₂ (10 mL)於CH₃ OH (30 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h，在真空下濃縮所得溶液，且將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供淺黃色固體形式之標題化合物(343 mg, 68%)。LCMS (ESI, m/z): 266.24 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 5- 胺基 -2-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼酸甲酯 在氫氣氛下，將5-硝基-2-(噻唑-5-基)異菸鹼酸甲酯(360 mg, 1.36 mmol, 1.0當量)及Pd/C (36 mg, 0.34 mmol, 0.25當量)於CH₃ OH (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 h。過濾出固體且在真空下濃縮所得溶液以提供淺褐色固體形式之標題化合物(300 mg, 94%)。LCMS (ESI, m/z): 236.26 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 3- 胺基 -2- 溴 -6-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼酸甲酯 將5-胺基-2-(噻唑-5-基)異菸鹼酸甲酯(300 mg, 1.28 mmol, 1.0當量)及NBS (273 mg, 1.53 mmol, 1.2當量)於TFA (5 mL)中之溶液在0℃下攪拌1.5 h。使用水將所得溶液驟冷，且藉由NaOH (15%於水中)將pH調節至8。使用3 × 20 mL EtOAc萃取所得混合物，且合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之C18反相純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(80 mg, 20%)。LCMS (ESI, m/z): 314.16 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 3- 胺基 -2- 甲基 -6-( 噻唑 -5- 基 ) 異菸鹼酸甲酯 將3-胺基-2-溴-6-(噻唑-5-基)異菸鹼酸甲酯(86 mg, 0.27 mmol, 1.0當量)、K₂ CO₃ (76 mg, 0.55 mmol, 2.0當量)、X-Phos (26 mg, 0.055 mmol, 0.20當量)、Pd₂ (dba)₃ (25 mg, 0.027 mmol, 0.10當量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(207 mg, 1.65 mmol, 6.0當量)及H₂ O (0.5 mL)於t -BuOH (6 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。濃縮所得溶液，且將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供淺褐色固體形式之標題化合物(56 mg, 82%)。LCMS (ESI, m/z): 250.29 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： 5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 將3-胺基-2-甲基-6-(噻唑-5-基)異菸鹼酸甲酯(50 mg, 0.20 mmol, 1.0當量)、乙酸酐(102 mg, 1.0 mmol, 5.0當量)及KOAc (5.5 mg, 0.04 mmol, 0.2當量)於CHCl₃ (5.0 mL)中之溶液在0℃下攪拌1.5 h，且然後逐滴添加亞硝酸異戊基酯(58.0 mg, 0.50 mmol, 2.5當量)。將所得溶液在0℃下攪拌20 min並在60℃下再攪拌2 h。在真空下濃縮所得溶液，且將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚之矽膠管柱上以提供淺黃色固體形式之標題化合物(60 mg)。粗製固體未經額外純化即繼續使用。LCMS (ESI, m/z): 261.27 [M+H]⁺ 。

步驟 7 ： 5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲酸向5-(噻唑-5-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯(60 mg, 0.23 mmol, 1.0當量)於CH₃ OH/H₂ O (3.0 mL/0.5mL)中之溶液中添加NaOH (28 mg, 0.69 mmol, 3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌40 min，且然後使用2 mL水稀釋所得溶液。使用1 M HCl將所得溶液之pH調節至4，且藉由過濾收集固體以提供淺黃色固體形式之標題化合物(25 mg, 44%)。LCMS (ESI, m/z): 247.24 [M+H]⁺ 。

步驟 8 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(噻唑-5-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸(20 mg, 0.08 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (14 mg, 0.081 mmol, 1.0當量)、HATU (31 mg, 0.081 mmol, 1.0當量)及DIPEA (32 mg, 0.24 mmol, 3.0當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌40 min，且藉由使用H₂ O/ACN溶析之C18反相純化所得溶液以提供白色固體形式之標題化合物(8.4 mg, 26%)。LCMS (ESI, m/z): 402.25 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 9.11 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 4H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 4H)。

實例 18 ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N-((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -4-(1- 乙氧基乙烯基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶在氮氣氛下，將2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(4.08 g, 19.9 mmol, 1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.62 g, 23.88 mmol, 1.2當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (1.40 g, 1.99 mmol, 0.10當量)於DMF (40 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。將所得溶液冷卻至室溫並使用KF飽和水溶液驟冷。過濾出不溶性固體。使用EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。將殘餘物施加於使用(DCM:MeOH，10:1)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(3.5 g, 73%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 241.1。

步驟 2 ： 2- 氯噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.40 g, 9.97 mmol, 1.0當量)、KMnO₄ (630.3 mg, 3.99 mmol, 0.40當量)及NaIO₄ (10.66 g, 49.85 mmol, 5.0當量)於H₂ O (50 mL)及二噁烷(50 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。使用水將所得溶液驟冷並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc:石油醚(2:3)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(500 mg, 21%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 243.1。

步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 在氮下，將2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(243 mg, 1.00 mmol, 1.0當量)、1H -咪唑(340 mg, 5.00 mmol, 5.0當量)、Pd₂ (dba)₃ (136 mg, 0.15 mmol, 0.15當量)、t BuXphos (85 mg, 0.20 mmol, 0.20當量)、K₃ PO₄ (420 mg, 2.00 mmol, 2.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h。使用水終止反應並使用EtOAc萃取。藉由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用(DCM:MeOH，10:1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(220 mg, 81%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 275.1。

步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(220 mg, 0.80 mmol, 1.0當量)、NaOH (96 mg, 2.41 mmol, 3.0當量)於H₂ O (4 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。使用1 M HCl將溶液之pH值調節至5。使用10 mLn -BuOH萃取所得溶液。濃縮有機層以提供白色固體形式之粗製標題化合物(200 mg)。[M+H]⁺ 247.1。

步驟 5 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H -咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(123 mg, 0.50 mmol, 1.0當量)、中間體 B1 (87 mg, 0.50 mmol, 1.0當量)、HATU (228 mg, 0.60 mmol, 1.2當量)及DIPEA (129 mg, 1.00 mmol, 2.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得溶液。藉由使用ACN/H₂ O溶析之製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(43.1 mg, 21%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 402.05；¹ HNMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 3.46-3.32 (m, 6H), 2.10 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 2H)。

實例 19 ： 2-( 胺基甲基 )-5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(3- 溴 -4- 硝基苯基 )-1H- 咪唑將2-溴-4-氟-1-硝基苯(11.00 g, 50.00 mmol, 1.0當量)、1H -咪唑(4.80 g, 70.51 mmol, 1.41當量)及K₂ CO₃ (6.90 g, 49.93 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。使用水終止反應。藉由過濾收集固體以提供淺黃色固體形式之標題化合物(12.9 g, 96%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 268.00。

步驟 2 ： 2- 溴 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯胺將1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H -咪唑(1.60 g, 5.97 mmol, 1.0當量)、NH₂ NH₂ .H₂ O (5.0 mL, 99.90 mmol, 17.2當量)及拉尼鎳(Raney Ni) (0.50 g, 5.85 mmol, 0.98當量)於EtOH (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h 。在過濾之後，濃縮濾液並藉由使用EtOAc/石油醚(4/1)溶析之矽膠層析純化以提供白色固體形式之標題化合物(1.0 g, 70%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 237.99。

步驟 3 ： 2- 溴 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 碘苯胺 將2-溴-4-(1H -咪唑-1-基)苯胺(11.00 g, 46.20 mmol, 1.0當量)及NIS (10.4 g, 46.2 mmol, 1.0當量)於TFA (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌2天。使用水終止反應並使用3 × 200 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由使用EtOAc/石油醚(1/1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(14.0 g, 83%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 363.89。

步驟 4 ： (3-(2- 胺基 -3- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 在氮下，將2-溴-4-(1H -咪唑-1-基)-6-碘苯胺(7.28 g, 20.00 mmol, 1.0當量)、丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯(3.11 g, 20.04 mmol, 1.0當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (1.40 g, 1.99 mmol, 0.10當量)、CuI (0.38 g, 2.00 mmol, 0.10當量)及1,1,3,3-四甲基胍(10.0 mL)於DMF (100 mL)中之混合物在50℃下攪拌過夜。使用水終止反應並使用3 × 200 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由使用EtOAc/石油醚(1/1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物(4.5 g, 58%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 391.07。

步驟 5 ： ((7- 溴 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將(3-(2-胺基-3-溴-5-(1H -咪唑-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.86 g, 4.75 mmol, 1.0當量)及NaAuCl_4. 2H₂ O (80 mg, 0.20 mmol, 0.04當量)於EtOH (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌2天。在濃縮之後，藉由使用EtOAc/石油醚(1/1)溶析之矽膠層析純化混合物以提供黃色固體形式之標題化合物(700 mg, 38%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 391.07。

步驟 6 ： ((7- 氰基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 在氮下，將((7-溴-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(560 mg, 1.43 mmol, 1.0當量)、二氰基鋅(336 mg, 2.86 mmol, 2.0當量)及Pd(PPh₃ )₄ (165 mg, 0.14 mmol, 0.10當量)於DMF (10 mL)中之混合物在90℃℃下攪拌2 h。使用水終止反應並使用3 × 50 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由使用EtOAc/石油醚(1/1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(360 mg, 75%)。LCMS: [M+H]⁺ 338.15。

步驟 7 ： 2-(( 第三丁氧基羰基胺基 ) 甲基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸將((7-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(337 mg, 1 mmol, 1.0當量)、KOH (1.68 g, 29.94 mmol, 30當量)及H₂ O (4.0 mL, 0.006 mmol, 0.11當量)於EtOH (40 mL)中之混合物在80℃下攪拌1天。使用2 M HCl將溶液之pH值調節至4並使用3 × 50 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(100 mg, 28%)。LCMS: [M+H]⁺ 357.15。

步驟 8 ： ((5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7-(((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將2-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吲哚-7-甲酸(100 mg, 0.28 mmol, 1.0當量)、DIPEA (108 mg, 0.84 mmol, 3當量)、HATU (129 mg, 0.34 mmol, 1.2當量)及中間體 B1 (59 mg, 0.34 mmol, 1.2當量)於DMF (1.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(120 mg, 84%)。LCMS: [M+H]⁺ 512.28。

步驟 9 ： 2-( 胺基甲基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將((5-(1H -咪唑-1-基)-7-(((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺甲醯基)-1H -吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.24 mmol, 1.0當量)及TFA (1.0 mL)於DCM (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(26.5 mg, 28%)。LCMS: [M+H]⁺ 412.10。¹ H-NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.12 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.15 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.17 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.09 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.54 -1.45 (m, 4H)。

實例 20 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -4-(1- 乙氧基乙烯基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶在氮下，將2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(10.0 g, 48.77 mmol, 1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(21.1 g, 58.52 mmol, 1.2當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (3.42 g, 4.88 mmol, 0.1當量)於DMF (150 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。過濾出固體。使用水終止反應，且使用2 × 100 mL EtOAc萃取所得溶液併合併有機層，且在真空下濃縮。使用2 × 10 mL EtOH洗滌所得固體以提供白色固體形式之標題化合物(2.5 g, 21%產率)。LCMS: [M+H] + 241.01。

步驟 2 ： 4-(1- 乙氧基乙烯基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.40 g, 9.97 mmol, 1.0當量)、5-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑(5.60 g, 14.96 mmol, 1.5當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.70 g, 0.99 mmol, 0.1當量)於DMF (30 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。使用水終止反應。使用2 × 30 mL EtOAc萃取所得溶液，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚(1:3)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(900 mg, 31%產率)。LCMS: [M+H] + 290.03。

步驟 3 ： 2-( 噻唑 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.10 g, 3.80 mmol, 1.0當量)、KMnO₄ (0.24 g, 1.52 mmol, 0.4當量)、NaIO₄ (4.07 g, 19.01 mmol, 5當量)於H₂ O (12 mL)及二噁烷(12 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用水終止反應。使用3 × 20 mL EtOAc萃取所得溶液，且合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。使用2 × 10 mL EtOH洗滌所得固體以提供白色固體形式之標題化合物(400 mg, 36.1%產率)。LCMS: [M+H] + 292.01。

步驟 4 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2-( 噻唑 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d ]嘧啶-4-甲酸乙酯(150 mg, 0.52 mmol, 1.0當量)、1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(149 mg, 0.77 mmol, 1.5當量)、AlMe₃ (74 mg, 1.03 mmol, 2當量)於甲苯(2 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。使用2 × 20 mL EtOAc萃取所得溶液，且合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用ACN/H₂ O溶析之製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(74 mg, 33%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 439.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 4.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。

實例 21 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5-(4- 甲基 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 噻唑將2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1.50 g, 8.69 mmol, 1.00當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(2.20 g, 10.43 mmol, 1.20當量)、Pd(dppf)Cl₂ (636 mg, 0.87 mmol, 0.1當量)、KF (2.52 g, 43.46 mmol, 5.00當量)及CuI (331 mg, 1.74 mmol, 0.20當量)於DMF (15 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。使用水將所得溶液驟冷並使用3×150 mL EtOAc萃取。合併有機層，使用250 mL鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供褐色固體形式之標題化合物(1.46 g, 60%)。LCMS (ESI, m/z): 222.23 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 4- 甲基 -6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺在氫下，將5-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)噻唑(1.08 g, 4.88 mmol, 1.00當量)及Pd/C (104 mg, 0.98 mmol, 0.20當量)於MeOH (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 h。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由使用CH₃ CN/H₂ O溶析之C18反相層析純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(697 mg, 75%)。LCMS (ESI, m/z): 192.25 [M+H]⁺ 。

步驟 3 ： 2- 溴 -4- 甲基 -6-( 噻唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 胺將4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-胺(800 mg, 4.18 mmol, 1.00當量)及NBS (893 mg, 5.020 mmol, 1.2當量)於TFA (9 mL)中之溶液在0℃下攪拌2 h。使用30 mL DCM稀釋所得溶液並在真空下濃縮，且藉由使用CH₃ CN/H₂ O溶析之C18反相層析純化粗產物以提供褐色固體形式之標題化合物(655 mg, 58%)。LCMS (ESI, m/z): 270.15 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 5-(7- 溴 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 噻唑將2-溴-4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-胺(481 mg, 1.88 mmol, 1.00當量)及乙酸酐(959 mg, 9.39 mmol, 5.00當量)於CHCl₃ (10 mL)中之溶液在0℃下攪拌2 h。添加KOAc (55 mg, 0.56 mmol, 0.30當量)及亞硝酸異戊基酯(550 mg, 4.70 mmol, 2.50當量)。將所得溶液在0℃下攪拌20 min並在60℃下再攪拌1.5 h。在真空下濃縮所得混合物且將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(433 mg, 82%)。LCMS (ESI, m/z): 281.13 [M+H]⁺ 。

步驟 5 ： 7- 溴 -5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將5-(7-溴-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)噻唑(353 mg, 1.26 mmol, 1.00當量)、DMAP (31 mg, 0.25 mmol, 0.20當量)及二碳酸二-第三丁基酯(411 mg, 1.88 mmol, 1.50當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌12 h。使用水將所得溶液驟冷並使用3×40 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之標題化合物(338 mg, 71%)。LCMS (ESI, m/z): 381.25 [M+H]⁺ 。

步驟 6 ： 7-(1- 乙氧基乙烯基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在氮下，向7-溴-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300.00 mg, 0.79 mmol, 1.00當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (55 mg, 0.079 mmol, 0.10當量)於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(426 mg, 1.18 mmol, 1.50當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1 h。使用40 mL KF飽和水溶液將所得溶液驟冷並使用3×40 mL EtOAc萃取。合併有機層並使用30 mL鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(100 mg, 85%)。LCMS (ESI, m/z): 373.44 [M+H]⁺ 。

步驟 7 ： 5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲酸乙酯 向7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(噻唑-5-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.37 mmol, 1.00當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加於H₂ O (2 mL)中之NaIO₄ (236 mg, 1.10 mmol, 3.00當量)。逐滴添加於H₂ O (2 mL)中之KMnO₄ (17.41 mg, 0.110 mmol, 0.30當量)。將所得溶液在室溫下攪拌40 min。使用20 mL H₂ O稀釋所得溶液並使用3×30 mL EtOAc萃取。合併有機部分，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之標題化合物(80 mg, 79%)。LCMS (ESI, m/z): 275.30 [M+H]⁺ 。

步驟 8 ： 5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲酸向5-(噻唑-5-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(70 mg, 0.26 mmol, 1.00當量)於MeOH/H₂ O(4 mL/0.8 mL)中之溶液中添加LiOH (15 mg, 0.64 mmol, 2.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5 h。在完成之後，使用1 M HCl將pH值調節至4且在真空下濃縮所得溶液。藉由使用CH₃ CN/H₂ O溶析之C18反相層析純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(14 mg, 90%)。LCMS (ESI, m/z): 247.24 [M+H]⁺ 。

步驟 9 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 向5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(14 mg, 0.057 mmol, 1.00當量)、DIPEA (22 mg, 0.17 mmol, 3.00當量)及HATU (22 mg, 0.057 mmol, 1.00當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加中間體 B1 (11 mg, 0.063 mmol, 1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌40 min。使用H₂ O終止反應並使用3×10 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用CH₃ CN/H₂ O溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(6 mg, 25%)。LCMS (ESI, m/z): 402.10 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD-d₄ ) δ 9.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.03 (ddt, J =11.1, 7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H)。

實例 22 ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5- 甲基 -5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(257 mg, 1.0 mmol, 1.00當量)、60% NaH (60 mg, 2.50 mmol, 2.50當量)及MeI (213 mg, 1.50 mmol, 1.50當量)於DMF (5 mL)中之溶液在35℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(100 mg, 41%)。LCMS: [M+H] + 244.08。

步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H -咪唑-1-基)-5-甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(63 mg, 0.26 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (54 mg, 0.31 mmol, 1.20當量)、HATU (148 mg, 0.39 mmol, 1.50當量)及DIPEA (100 mg, 0.78 mmol, 3.00當量)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(11 mg, 11%產率)。LCMS: [M+H]+ 399.20。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 1.60 - 1.20 (m, 4H)。

實例 23 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 氯 -7-(1- 乙氧基乙烯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶在氮下，向5,7-二氯-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶(1.00 g, 5.29 mmol, 1.00當量)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.29 g, 6.35 mmol, 1.2當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.37 g, 0.53 mmol, 0.1當量)。將所得溶液在60℃下攪拌1.5 h。使用KF飽和水溶液終止反應。過濾出固體。使用150 mL EtOAc稀釋濾液並使用水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(4/1)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(620 mg, 40%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 225.65。

步驟 2 ： 7-(1- 乙氧基乙烯基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶在氮下，向5-氯-7-(1-乙氧基乙烯基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶(520 mg, 1.74 mmol, 1.00當量)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加1H -咪唑(237 mg, 3.49 mmol, 2當量)、Pd₂ (dba)₃ (160 mg, 0.17 mmol, 0.1當量)、K₃ PO₄ (1.11 g, 5.23 mmol, 3.0當量)及t BuXPhos (148 mg, 0.35 mmol, 0.2當量)且將所得混合物在80℃下攪拌5 h。使用150 mL EtOAc稀釋混合物並使用3×50 mL H₂ O洗滌。合併有機層且藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(54/46)溶析之矽膠管柱上以提供黃色油狀物形式之標題化合物(80 mg, 9%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 257.26。

步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲酸乙酯 向7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶(75 mg, 0.29 mmol, 1.00當量)於二噁烷(4 mL)及H₂ O (4 mL)中之溶液中添加NaIO₄ (250 mg, 1.17 mmol, 4當量)及KMnO₄ (9 mg, 0.059 mmol, 0.2當量)且將混合物在室溫下攪拌0.5 h。使用30 mL EtOAc稀釋混合物並使用2 ×10 mL水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(35 mg, 37%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 259.24。

步驟 4 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺 向5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(30 mg, 0.12 mmol, 1.00當量)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加中間體 B1 (20 mg, 0.12 mmol, 1當量)及1 M AlMe₃ /甲苯溶液(0.17 mL, 1.5當量)且將混合物在100℃下攪拌24 h。使用30 mL DCM稀釋混合物並使用2 ×10 mL水洗滌。合併有機層且藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (58:42)溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(8.5 mg, 19%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 386.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.00 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.58 (dd,J = 5.2, 3.3 Hz, 2H), 3.45 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.09 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H)。

實例 24 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙醯胺基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 將3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯(7.85 g, 49.9 mmol, 1.00當量)、TEA (6.06 g, 59.88 mmol, 1.20當量)及3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(7.50 g, 54.93 mmol, 1.10當量)於DCM (100 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。使用3 × 30 mL H₂ O洗滌所得混合物。在真空下濃縮有機層以提供黃色油狀物形式之標題化合物(12 g, 89%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 258.10。

步驟 2 ： 5,7- 二側氧基 -4,5,6,7- 四氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 將3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(9.6 g)及t -BuOK (11.9 g)於t -BuOH (200 mL)中之混合物在70℃下攪拌1 h 。在濃縮之後，濃縮所得混合物以提供黃色固體形式之標題化合物(9.5 g，粗製物)。LCMS: [M+H]⁺ 226.10。

步驟 3 ： 5,7- 二側氧基 -4,5,6,7- 四氫噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲酸將5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6 -甲酸甲酯(9.50 g, 42.18 mmol, 1.00當量)及t -BuOK (11.90 g, 0.11 mmol)於H₂ O (200 mL)中之混合物在60℃下攪拌過夜。在濃縮之後，濃縮所得混合物以提供黃色固體形式之標題化合物(20 g，粗製物)。LCMS: [M+H]⁺ 212.10。

步驟 4 ： 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -5,7(4H,6H)- 二酮將5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(20.0 g, 94.70 mmol, 1.00當量)於6 M HCl (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由過濾收集固體以提供黃色固體形式之標題化合物(4 g, 32%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 167.95。

步驟 5 ： 5,7- 二氯噻吩并 [3,2-b] 吡啶將噻吩并[3,2-b]吡啶-5,7(4H,6H)-二酮(4.00 g, 23.9 mmol, 1.00當量)於***(30 mL)中之溶液在100℃下攪拌過夜。在濃縮之後，使用200 mL DCM稀釋固體並使用3×50 H₂ O洗滌。合併有機層並濃縮以提供白色固體形式之標題化合物(2.5 g, 51%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 203.95。

步驟 6 ： 7- 氯 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶在氮下，將5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.72 g, 8.43 mmol, 1.00當量)、1H-咪唑(0.74 g, 10.94 mmol, 1.30當量)、Pd₂ (dba)₃ ·CHCl₃ (0.87 g, 0.84 mmol, 0.10當量)、t BuXPhos (0.35 g, 0.84 mmol, 0.10當量)及K₃ PO₄ (3.57 g, 16.82 mmol, 2.00當量)於二噁烷(15 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。過濾不溶性固體。濃縮濾液並藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化以提供黃色固體形式之標題化合物(150 mg, 28%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 236.05。

步驟 7 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -7- 甲醯胺 在CO下，將7-氯-5-(1H -咪唑-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(100 mg, 0.42 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (246 mg, 1.42 mmol, 3.35當量)、Pd(dppf)Cl₂ (53 mg, 0.07 mmol, 0.17當量)、dppf (53 mg, 0.09 mmol, 0.23當量)及TEA (0.50 mL)於NMP (3 mL)中之混合物在120℃下攪拌2.5 h。濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以得到淺綠色固體形式之化合物(36 mg, 21%)。LCMS: [M+H]⁺ 401.10；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.56 (dd,J = 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.44 (dd,J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.29 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.06 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H)。

實例 25 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 7- 氯 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-d] 嘧啶在氮下，將5,7-二氯噻唑并[4,5-d]嘧啶(1.80 g, 8.74 mmol, 1.00當量)、IH-咪唑(0.59 g, 8.67 mmol, 0.99當量)、Pd₂ (dba)₃ (0.80 g, 0.87 mmol, 0.1當量)、t BuXPhos (0.93 g, 2.18 mmol, 0.25當量)及K₃ PO₄ (3.71 g, 17.47 mmol, 2當量)於甲苯(30 mL)中之溶液在60℃下攪拌3 h。濃縮所得混合物並使用3×150 mL EtOAc萃取。合併有機層並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(40:60)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(1.1 g, 53%產率)。LCMS: [M+H] + 237.99。

步驟 2 ： 7-(1- 乙氧基乙烯基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-d] 嘧啶在氮下，將7-氯-5-(1H -咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶(1.10 g, 4.63 mmol, 1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.34 g, 9.26 mmol, 2當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.32 g, 0.46 mmol, 0.1當量)及DMF (15 mL)之溶液在60℃下攪拌3 h。使用KF飽和水溶液終止反應。過濾出不溶性固體。使用3×50 mL DCM稀釋所得溶液。藉由硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。藉由反相管柱純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(600 mg, 47%產率)。LCMS: [M+H] + 274.07。

步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 甲酸乙酯 將7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H -咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶(600 mg, 2.20 mmol, 1.00當量)、KMnO₄ (139 mg, 0.88 mmol, 0.40當量)、NaIO₄ (1.88 g, 8.78 mmol, 4當量)於H₂ O (10 mL)及二噁烷(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。使用3×10mL DCM萃取所得溶液。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(220 mg, 36%產率)。LCMS: [M+H] + 276.05。

步驟 4 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺 在氮下，將5-(1H -咪唑-1-基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(200 mg, 0.78 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (404 mg, 2.33 mmol, 3當量)及1 M AlMe₃ /甲苯溶液(3.1 mL, 4.0當量)於甲苯(10.0 mL)中之溶液在75℃下攪拌2 h。使用水終止反應並使用3×150 mL二氯甲烷萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(14 mg, 5%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 403.15。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H)。

實例 26 ： 6-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-3H - 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2,6- 二氯吡啶 -3,4- 二胺在氮下，將2,6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(7.50 g, 0.036 mmol, 1.00當量)、Fe (10.07 g, 0.180 mmol, 5當量)於乙酸(120 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚(3:1)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(5.5 g, 86%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 177.99。

步驟 2 ： 4,6- 二氯 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶將2,6-二氯吡啶-3,4-二胺(5.50 g, 30.90 mmol, 1.00當量)、原甲酸三甲基酯(19.67 g, 185.37 mmol, 6當量)於乙酸(100 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用EtOAc/石油醚(1:4)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(5.5 g, 95%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 187.97。

步驟 3 ： 6- 氯 -4-(1- 乙氧基乙烯基 )-3H- 咪唑并 [4,5-d] 吡啶在氮下，將4,6-二氯-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶(5.50 g, 29.25 mmol, 1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(15.85 g, 43.88 mmol, 1.50當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (2.05 g, 2.92 mmol, 0.1當量)於DMF (93 mL)中之溶液在100℃下攪拌1 h。使用水終止反應，使用2×100mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由使用自5/95 H₂ O/ACN增至50/50 H₂ O/ACN之梯度溶析之製備型HPLC純化粗產物(5 mL)以在濃縮之後提供白色固體形式之標題化合物(3 g, 45.85%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 224.05。

步驟 4 ： 4-(1- 乙氧基乙烯基 )-6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶在氮下，將6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶(2.50 g, 11.18 mmol, 1.00當量)、1H -咪唑(15.22 g, 223.55 mmol, 20當量)、CuI (4.26 g, 22.36 mmol, 2當量)及K₂ CO₃ (3.09 g, 22.36 mmol, 2當量)於NMP (35 mL)中之溶液在150℃下攪拌1 h。使用水終止反應。使用3×100 mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之製備型HPLC純化粗產物以在濃縮之後提供白色固體形式之標題化合物(120 mg, 4%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 256.11。

步驟 5 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲酸乙酯 將4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(1H -咪唑-1-基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶(130 mg, 0.51 mmol, 1.00當量)、KMnO₄ (32 mg, 0.20 mmol, 0.4當量)及NaIO₄ (436 mg, 2.04 mmol, 4當量)於H₂ O (3 mL)及二噁烷(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用水終止反應，且使用3×20 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之標題化合物(60 mg, 46%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 258.09。

步驟 6 ： 6-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將6-(1H -咪唑-1-基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(50 mg, 0.19 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (101 mg, 0.58 mmol, 3當量)及1M AlMe₃ /甲苯溶液(0.78 mL, 4當量)於甲苯(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。藉由製備型HPLC純化粗產物(5 mL)以提供白色固體形式之標題化合物(14 mg, 19%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 7.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 12.7, 12.2 Hz, 2H), 1.31 (m, 2H)。

實例 27 ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -( 四氫 -2H - 吡喃 -3- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

外消旋向中間體 A2 (150 mg, 0.65 mmol, 1.00當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (508 mg, 3.93 mmol, 6當量)、HATU (348 mg, 0.92 mmol, 1.4當量)及四氫-2H-吡喃-3-胺鹽酸鹽(126 mg, 0.92 mmol, 1.4當量)且將混合物在室溫下攪拌0.5 h。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (55:45)溶析之C18反相層析純化混合物以提供白色固體形式之標題化合物(83 mg, 41%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 313.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.26 (m, 2H), 1.97 - 1.60 (m, 4H)。

實例 28a 及 28b ： (S )-2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -( 四氫 -2H- 吡喃 -3- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 (R )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-( 四氫 -2H - 吡喃 -3- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

藉由對掌性HPLC使用下列條件(管柱：CHIRALPAK IA, 2*25cm,5um；移動相A：己烷:DCM=3:1(10 M NH₃ -MeOH)，移動相B：EtOH；流速：16 mL/min；梯度：維持20% B 13 min；220/254 nm)進一步純化實例27之化合物(58 mg)以提供滯留時間為2.39分鐘(實例28a )及2.87分鐘(實例28b )之標題化合物。未證實實例28a 及28b 之絕對立體化學。

實例 28a ：分離為白色固體(19.8 mg, 34%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 313.20。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.94 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.99 (dd,J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 3H)。

實例 28b ：分離為白色固體(18.4 mg, 32%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 313.20。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.94 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.99 (dd,J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 3H)。

實例 29 ： 4- 氟 -5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(5- 溴 -2- 氟 -4- 硝基苯基 )-1H- 咪唑將1-溴-4,5-二氟-2-硝基苯(3.30 g, 13.87 mmol, 1.00當量)、K₂ CO₃ (2.87 g, 20.77 mmol, 1.50當量)及1H-咪唑(1.41 g, 20.71 mmol, 1.49當量)於DMF (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌過夜。使用水終止反應。藉由過濾收集固體以提供黃色固體形式之標題化合物(3.6 g, 91%)。LCMS: [M+H]⁺ 285.95。

步驟 2 ： 7- 溴 -4- 氟 -5-( 咪唑 -1- 基 )-1H- 吲哚在氮及-45℃下，向1-(5-溴-2-氟-4-硝基苯基)-1H -咪唑(3.3 g, 0.012 mol, 1.00當量)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之溴(乙烯基)鎂(46.2 mL, 0.030 mol, 4當量)。將所得溶液在-45℃下攪拌2 h。使用NH₄ Cl/H₂ O終止反應並使用3×100 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(1/1)溶析之矽膠管柱上以得到白色固體形式之標題化合物(550 mg, 17%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 279.98。

步驟 3 ： 4- 氟 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 在CO下，將7-溴-4-氟-5-(咪唑-1-基)-1H-吲哚(286 mg, 1.02 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (346 mg, 2.0 mmol, 1.96當量)、Pd(dppf)Cl₂ (73 mg, 0.10 mmol, 0.10當量)及TEA (1 mL)於DMSO (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。使用水終止反應並使用3×50 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供暗黃色固體形式之標題化合物(71 mg, 17%)。LCMS: [M+H]⁺ 401.10。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.62 (s, 1H), 8.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (q,J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.54 (dd,J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.42 (dd,J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H)。

實例 30 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 將5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(5 g, 25.1 mmol, 1當量)、1H-咪唑(1.88 g, 27.62 mmol, 1.10當量)、K₂ CO₃ (5.21 g, 37.66 mmol, 1.5當量)於DMF (80 mL)中之混合物在120℃下攪拌2 h。使用水/冰終止反應並使用3×100 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(9/1)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(4.4 g, 71%)。LCMS: [M+H]⁺ 248.10。

步驟 2 ： 2- 胺基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 在氫下，將5-(1H-咪唑-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(29.6 g, 119.74 mmol, 1當量)、Pd/C (2 g, 18.79 mmol, 0.16當量)於MeOH (800 mL)中之混合物在室溫下攪拌24 h。過濾出不溶性固體並使用MeOH沖洗。濃縮濾液以提供黃色固體形式之標題化合物(22.77 g, 82%)。LCMS: [M+H]⁺ 218.10。

步驟 3 ： 2- 胺基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯 將2-胺基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.00 g, 4.60 mmol, 1.00當量)、KNO₃ (931 mg, 9.21 mmol, 2.00當量)於TFA (10 mL)中之混合物在50℃下攪拌2 h。濃縮所得混合物並溶於飽和NaHCO₃ (30 mL)中。使用3×30 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並濃縮以提供固體形式之標題化合物(960 mg)。LCMS: [M+H]⁺ 263.10。

步驟 4 ： 2,3- 二胺基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 將2-胺基-5-(1H-咪唑-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(960 mg, 3.66 mmol, 1.00當量)、Pd/C (3.00 g)於MeOH (50 mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5 h。過濾不溶性固體並使用MeOH洗滌。濃縮濾液以提供固體形式之標題化合物(450 mg)。LCMS: [M+H]⁺ 233.10。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯 將2,3-二胺基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(200 mg, 0.86 mmol, 1.00當量)、40%乙醛(269 mg, 2.58 mmol, 3.00當量)、NaHSO₃ (134 mg, 1.29 mmol, 1.50當量)於EtOH (2 mL)及H₂ O (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。使用NaOH水溶液終止反應。使用3×10 EtOAc萃取所得溶液。合併有機層並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(1/9)溶析之矽膠管柱上以提供固體形式之標題化合物(80 mg, 36%)。LCMS: [M+H]⁺ 257.10。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸將5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(80 mg, 0.31 mmol, 1.00當量)、KOH (18 mg, 0.31 mmol, 1.00當量)於MeOH (1.0 mL)及H₂ O (0.20 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。使用1 M HCl將pH值調節至3 。濃縮混合物以提供粗製固體形式之標題化合物(50 mg)，其未經額外純化即繼續使用。LCMS: [M+H]⁺ 243.10。

步驟 7 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(50 mg, 0.21 mmol, 1.00當量)、中間體 B2 (43 mg, 0.25 mmol, 1.20當量)、DIPEA (40 mg, 0.31 mmol, 1.50當量)、HATU (94 mg, 0.25 mmol, 1.20當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。藉由使用ACN/H₂ O溶析之反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(18 mg, 22%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 398.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.68 (d,J = 168.4 Hz, 1H), 9.87 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 - 7.67 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 3.90- 3.34 (m, 1H), 3.55 (dd,J = 6.0, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.57 (d,J = 20.2 Hz, 3H), 2.00 (d,J = 9.8 Hz, 4H), 1.53 - 1.21 (m, 4H)。

實例 31 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H - 吲哚 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 二氫吲哚 -7- 甲酸甲酯 將1H-吲哚-7-甲酸甲酯(95 g, 542 mmol, 1當量)、NaBH₃ CN (170.4 g, 2.70 mol, 5當量)於AcOH (1000 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。使用水終止反應並使用3×1000 mL EtOAc萃取。合併有機層並使用3×300 mL H₂ O洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(1:20)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(69 g,72%)。LCMS [M+H]⁺ 178.1。

步驟 2 ： 5- 碘二氫吲哚 -7- 甲酸甲酯 將二氫吲哚-7-甲酸甲酯(67 g, 378.5 mmol, 1當量)及NIS (89.3 g, 397 mmol, 1.05當量)於AcOH (1200 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 min。使用水終止反應。藉由過濾收集所沈澱固體。使用500 mL水洗滌固體。此產生白色固體形式之標題化合物(100 g, 87.26%)。LCMS [M+H]⁺ 304.05。

步驟 3 ： 5- 碘 -1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯 將5-碘二氫吲哚-7-甲酸甲酯(95 g, 313.43 mmol, 1當量)及MnO₂ (408.7 g, 4.7 mol, 15當量)於THF (800 mL)中之混合物在75℃下攪拌16 h。過濾出不溶性固體。濃縮濾液以提供淺黃色固體形式之標題化合物(91 g, 96%)。LCMS [M+H]⁺ 302.10。

步驟 4 ： 5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸甲酯 在氮下，將5-碘-1H -吲哚-7-甲酸甲酯(500 mg, 1.661 mmol, 1當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3-噻唑(351 mg, 1.66 mmol, 1.00當量)、K₂ CO₃ (459 mg, 3.32 mmol, 2.0當量)、CuI (32 mg, 0.17 mmol, 0.1當量)及Pd(dppf)Cl₂ (122 mg, 0.17 mmol, 0.10當量)於EtOH (12 mL)及H₂ O (3 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。濃縮所得溶液並施加於使用EtOAc/石油醚(40/60)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(500 mg)，其未經額外純化即繼續使用。LCMS: [M+H]⁺ 259.05。

步驟 5 ： 5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲酸向5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲酸甲酯(500 mg, 1.94 mmol, 1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加2 mL 5 M NaOH水溶液。將混合物在室溫下攪拌6 h。使用HCl (2 M)將pH值調節至6。在真空下濃縮所得混合物並施加於使用DCM/MeOH (10/1)溶析之矽膠管柱上以提供褐色固體形式之標題化合物(250 mg, 26%)。LCMS: [M+H]⁺ 245.03。

步驟 6 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-5-( 噻唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺 將5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲酸(250 mg, 1.02 mmol, 1當量)、HATU (584 mg, 1.54 mmol, 1.50當量)、DIPEA (397 mg, 3.07 mmol, 3.0當量)及1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲胺(198 mg, 1.03 mmol, 1當量)於DMF (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC進一步純化以提供白色固體形式之標題化合物(160 mg, 37%)。LCMS: [M+H]⁺ 420.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.04 - 8.87 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 - 7.87 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H)。

實例 32 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-( 噻唑 -5- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-( 噻唑 -5- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 在氮下，將2-氯-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(655 mg, 2.90 mmol, 1當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(1.22 g, 5.8 mmol, 2當量)、Pd₂ (dba)₃ (265 mg, 0.29 mmol, 0.10當量)、X-phos (277 mg, 0.58 mmol, 0.20當量)、二水合氟化鉀(818 mg, 8.7 mmol, 3當量)於甲苯(8 mL)及H₂ O (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌10 h。使用水終止反應並使用3×50 mL二氯甲烷萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並濃縮。此會提供黃色固體形式之標題化合物(690 mg, 74%)。LCMS: [M+H]⁺ 274.30。

步驟 2 ： 2-( 噻唑 -5- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將2-(噻唑-5-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(680 mg, 2.48 mmol, 1當量)及2 mL 2.5 M NaOH水溶液於MeOH (8 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。在完成之後，向所得溶液中添加50 mL水。藉由添加濃HCl來將pH值調節至3。使用3×10 mL EtOAc洗滌所得溶液。在真空下濃縮水層以提供灰白色固體形式之標題化合物(560 mg, 91%)。LCMS: [M+H]⁺ 246.24。

步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-( 噻唑 -5- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(300 mg, 1.22 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (253 mg, 1.46 mmol, 1.20當量)、HATU (510 mg, 1.34 mmol, 1.10當量)、DIPEA (315 mg, 2.44 mmol, 2.00當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(17 mg, 4%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 402.15。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d4 ) δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.21- 2.01 (m, 4H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.31(m, 2H)。

實例 33 ： N -(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-3I- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 6-( 噻唑 -5- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲酸乙酯 在氮下，將6-氯-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(945 mg, 4.19 mmol, 1.00當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻唑(4.42 g, 20.941 mmol, 5.00當量)、Pd₂ (dba)₃ (269 mg, 0.293 mmol, 0.07當量)、XPhos (280 mg, 0.59 mmol, 0.14當量)及KF (1.22 g, 20.94 mmol, 5.00當量)於二噁烷(24 mL)及H₂ O (6 mL)中之溶液在100℃下攪拌2.5天。濃縮混合物並藉由使用EtOAc/MeOH (83/17)溶析之矽膠上之急速層析純化以提供褐色固體形式之標題化合物(98 mg, 6%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 275.30。

步驟 2 ： 6-( 噻唑 -5- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲酸向6-(噻唑-5-基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(98 mg, 0.36 mmol, 1.00當量)於MeOH (1.00 mL)及H₂ O (1 mL)中之溶液中添加LiOH (23 mg, 0.54 mmol, 1.50當量)且將混合物在室溫下攪拌2 h。過濾出固體。濃縮濾液並藉由使用H₂ O/CH₃ CN (68/32)溶析之C18反相層析純化以提供黃色油狀物形式之標題化合物(24 mg, 24.55%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 247.25。

步驟 3 ： N-(2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 )-6-( 噻唑 -5- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲醯胺 將於DMF (0.50 mL)中之6-(噻唑-5-基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸、HATU (46 mg, 0.12 mmol, 1.50當量)、DIPEA (11 mg, 0.08 mmol, 1.00當量)、(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲胺(24 mg, 0.12 mmol, 1.50當量)之溶液在室溫下攪拌1 h。使用水終止反應並使用2×30 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用H₂ O/CH₃ CN (53/47)溶析之C18反相層析上以提供白色固體形式之標題化合物(2.4 mg, 7%產率)。LCMS: [M+H] + 421.95。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H)。

實例 34 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(2- 甲基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(5- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將中間體 A3 (200 mg, 0.57 mmol, 1.00當量)、2-甲基-1H-咪唑(140 mg, 1.70 mmol, 3.00當量)、Pd₂ (dba)₃ (52 mg, 0.057 mmol, 0.10當量)、t BuXPhos (24 mg, 0.057 mmol, 0.10當量)、K₃ PO₄ (241 mg, 1.134 mmol, 2.00當量)於甲苯(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。使用水終止反應並使用3×50 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用ACN/H₂ O溶析之急速製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(50 mg, 22%)。LCMS: [M+H]⁺ 399.35。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 12.08 (s, 1H), 8.74 - 8.72 (m, 2H), 8.02 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.54 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.43 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 2.95-1.81(m, 2H), 1.68-1.51(m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H)。

實例 35 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(2H -1,2,3- *** -4- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將中間體 A3 (500 mg, 1.42 mmol, 1.00當量)、乙炔基三甲基矽烷(2.09 g, 21.26 mmol, 15當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (100 mg, 0.14 mmol, 0.1當量)、CuI (27 mg, 0.14 mmol, 0.1當量)及TEA (717 mg, 7.086 mmol, 5當量)於DMSO (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌1 h。使用水將所得溶液驟冷並使用2×20 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之急速製備型HPLC純化粗產物以提供固體形式之標題化合物(300 mg, 51%)。LCMS: [M+H]⁺ 415.20。

步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(2H-1,2,3- *** -4- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將N-((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-((三甲基矽基)乙炔基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(300 mg, 0.72 mmol, 1.00當量)、CuI (14 mg, 0.072 mmol, 0.1當量)、NaN₃ (14 mg, 2.171 mmol, 3當量)及二水合氟化鉀(204.06 mg, 2.171 mmol, 3當量)於ACN (2.5 mL)、THF (10 mL)及H₂ O (2 mL)中之溶液在60℃下攪拌過夜。藉由使用H₂ O/ACN溶析之急速製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體(29 mg, 10%)。LCMS: [M+H]⁺ 386.15。¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ12.02 (s, 1H), 8.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.57 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.45 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 20.07 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 2H)。

實例 36 及 37 ： N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(5- 甲基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(4- 甲基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

實例36 實例37

步驟 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(5- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將中間體 A3 (200 mg, 0.57 mmol, 1.00當量)、4-甲基-1H -咪唑(93 mg, 1.13 mmol, 2.00當量)、Pd₂ (dba)₃ (52 mg, 0.057 mmol, 0.10當量)、t BuXPhos (25 mg, 0.057 mmol, 0.10當量)及K₃ PO₄ (240 mg, 1.13 mmol, 2.00當量)於甲苯(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。使用水終止反應並使用3×50 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用ACN/H₂ O溶析之急速製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之實例 36 (8.8 mg, 3.88%)。LCMS: [M+H]⁺ 399.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 12.08 (s, 1H), 8.74 - 8.72 (m, 2H), 8.02 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.54 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.43 (dd,J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 2.95-1.81 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H)；且提供白色固體形式之實例 37 (91.1 mg, 45.5%)。LCMS: [M+H]⁺ 399.25¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 12.04 (s, 1H), 9.04-8.82 (m, 2H), 8.07-7.91 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41(m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 2H)。藉由推理來指派區域化學，其中次要異構體(實例 36 )係較為空間受阻之親核劑(Ueda等人，JACS, 2012,134 , 700-706)。

實例 38 ： 2-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(1-( 三苯基甲基 ) 咪唑 -4- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮下，將中間體 A3 (353 mg, 1.00 mmol, 1.00當量)、4-(三丁基錫烷基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(720 mg, 1.20 mmol, 1.20當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (70 mg, 0.10 mmol, 0.10當量)、K₂ CO₃ (276 mg, 2.00 mmol, 2.00當量)及H₂ O (1 mL)於EtOH (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。使用水終止反應並使用3×20 mL EtOAc萃取。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加於矽膠管柱上並使用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶析以提供黃色固體形式之標題化合物(380 mg, 61%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 627.30。

步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -4- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將N -[(1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-2-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(380 mg, 0.607 mmol, 1當量)於TFA (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物以得到淺黃色固體形式之化合物(37 mg, 16%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.20。¹ H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.80(m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 2H)。

實例 39a 及 39b ： 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1s ,4s )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 2-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-5H - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

將中間體 A2 (230 mg, 1.00 mmol, 1.00當量)、HATU (572 mg, 1.51 mmol, 1.5當量)、DIPEA (389 mg, 3.01 mmol, 3當量)及4-(三氟甲基)環己烷-1-胺(201 mg, 1.20 mmol, 1.2當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由使用H₂ O/CH₃ CN溶析之C18反相層析純化粗產物並藉由對掌性HPLC使用下列條件：(管柱：CHIRALPAK IC, 2*25cm,5um；移動相A：己烷(於MeOH中之8 M NH₃ )，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：維持30%移動相B 12 min；220/254 nm)進一步純化以提供滯留時間為1.13分鐘(實例39a)及1.51分鐘(實例39b)之標題化合物。未證實實例39a 及39b 之絕對立體化學。

實例 39a ：分離為白色固體(62 mg, 16%)。LCMS: [M+H] + 379.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 9.3, 25.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.59-1.41 (m, 2H)。實例 39b ：分離為白色固體(116 mg, 31%)。LCMS: [M+H]⁺ 379.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 1.02 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 6H)。

實例 41 ： 5-(1H - 咪唑 -1- 基 )-N -((1r ,4r )-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 苯并 [d] 異噻唑 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 第三丁基硫基 )-3- 甲基苯甲醛 將5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(10.8 g, 49.76 mmol, 1.00當量)、2-甲基丙烷-2-硫醇(5.38 g, 59.71 mmol, 1.20當量)、K₂ CO₃ (11.7 g, 84.59 mmol, 1.70當量)於DMF (120 mL)中之混合物在60℃下攪拌6 h。將反應液冷卻至室溫並使用水驟冷。使用EtOAc萃取所得溶液。合併有機層並濃縮。將粗產物施加於使用(EtOAc:石油醚，1:10)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(10 g, 70%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 287.1, 289.1。

步驟 2 ： (E)-5- 溴 -2-( 第三丁基硫基 )-3- 甲基苯甲醛肟 將5-溴-2-(第三丁基硫基)-3-甲基苯甲醛(8.58 g, 29.87 mmol, 1.00當量)、NH₂ OH.HCl (3.32 g, 47.796 mmol, 1.60當量)及NaHCO₃ (10.79 g, 128.45 mmol, 4.30當量)於EtOH (90 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。使用水(100 mL)稀釋所得溶液並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由自石油醚重結晶來純化粗產物。藉由過濾收集固體以提供標題化合物(8 g，89%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 302.1, 304.1。

步驟 3 ： 5- 溴 -7- 甲基苯并 [d] 異噻唑 將(E )-5-溴-2-(第三丁基硫基)-3-甲基苯甲醛肟(7.50 g, 24.82 mmol, 1.00當量)及4-甲基苯磺酸(855 mg, 4.96 mmol, 0.20當量)於甲苯(100 mL)中之混合物在110℃下攪拌3 h。在冷卻至室溫之後，藉由添加NaHCO₃ 水溶液來終止反應。使用EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由自MeOH重結晶來純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(4.56 g, 72%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 227.9, 229.9。

步驟 4 ： 5- 溴苯并 [d] 異噻唑 -7- 甲酸將5-溴-7-甲基苯并[d]異噻唑(4.56 g, 20 mmol, 1.00當量)、NBS (21.4 g, 120 mmol, 6.00當量)、BPO (970 mg, 0.20當量)於CCl₄ (100 mL)中之混合物在80℃下攪拌18 h。在真空下濃縮所得混合物，使用H₂ O稀釋並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將粗產物溶於H₂ O (40 mL)及二噁烷(40 mL)中，且添加LiOH.H₂ O (4.2 g, 100 mmol, 5.00當量)。將所得溶液在100℃下攪拌16 h。使用HCl將溶液之pH值調節至2。使用EtOAc萃取所得溶液併合併有機層。在濃縮之後，將粗產物、NaH₂ PO₄ (7.56 g, 60 mmol, 3.00當量)、NaClO₂ (2.84 g, 30 mmol, 1.50當量)及NH₂ SO₃ H (3.26 g, 32 mmol, 1.60當量)於THF (42 mL)、t -BuOH (14 mL)及H₂ O (14 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。使用H₂ O稀釋反應液。藉由過濾收集固體。藉由使用(CH₃ CN:H₂ O = 1:1)研磨來進一步純化固體以提供白色固體形式之標題化合物(3 g, 58%產率)。[M+H]⁺ 257.9, 259.9。

步驟 5 ： 5- 溴 -N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 苯并 [d] 異噻唑 -7- 甲醯胺 將5-溴苯并[d]異噻唑-7-甲酸(1.28 g, 4.96 mmol, 1.00當量)、中間體 B1 (945 mg, 5.46 mmol, 1.10當量)、HATU (2.64 g, 6.94 mmol, 1.40當量)、DIPEA (2.56 g, 19.84 mmol, 4.00當量)於DMF (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。使用水終止反應並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將粗產物施加於使用(EtOAc:石油醚，1:1)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(1.8 g, 88%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 413.1, 415.1。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 苯并 [d] 異噻唑 -7- 甲醯胺 將5-溴-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)苯并[d]異噻唑-7-甲醯胺(413 mg, 1.0 mmol, 1.0當量)、1H-咪唑(816 mg, 11.99 mmol, 12當量)、CuI (381 mg, 2.0 mmol, 2.00當量)、K₂ CO₃ (345 mg, 2.50 mmol, 2.50當量)於NMP (10 mL)中之混合物在150℃下攪拌3 h。使用MeOH終止反應。過濾出不溶性固體。濃縮濾液，使用H₂ O稀釋，並使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到白色固體形式之標題化合物(69 mg, 18%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 401.1；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.91(m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H)。根據針對先前實例所闡述之方法來製備表1中之下列實例。表 1

實例編號	結構及名稱	MS (M+H)⁺	製備所根據之實例編號
42	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H -咪唑-1-基)-2-甲基-1H -苯并[d]咪唑-7-甲醯胺	418.10	30
43	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(噻唑-5-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	422.15	32
44	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺	404.10	10
45	N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺	414.25	11
46	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(1H -咪唑-1-基)-7H -嘌呤-6-甲醯胺	406.15	14
47	N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺	402.30	33
48	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	405.20	16
49	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(1H -咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	422.15	18
50	N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	419.20	20

藉由根據針對實例7或實例4-步驟1所闡述之方法使中間體 A2 偶合至適當胺來製備表2中之實例。在特別指出時，根據實例7或實例4-步驟1中之程序使適當經Boc保護之胺偶合至中間體 A2 。隨後根據實例19-步驟9中之程序對Boc基團實施去保護。表 2 。

實例編號	結構	MS (M+H)⁺	製備所根據之實例編號
51	N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	405.20	7
52	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	394.30	7
53	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	370.10	7
54	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	312.25	7 (經Boc保護之胺)
55	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	408.25	4
56	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)胺基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	384.25	7
57	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	398.35	7
58	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-甲氧基環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	341.25	4
59	N -環己基-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	311.10	7
60	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	326.10	4
61	N -(1,1-二側氧基四氫-2H -硫基吡喃-4-基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	361.10	7
62	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(四氫-2H-吡喃-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	313.10	7
63	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	379.15	7
64	N -(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	354.15	7
65	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,3r )-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	357.10	7
66	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,3r )-3-甲氧基環丁基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	313.05	7
67	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	394.15	7
68	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	380.15	7
69	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1s ,4s )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	385.15	7
70	2-(1H -咪唑-1-基)-N -甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	243.00	7
71	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	384.15	7 (經Boc保護之胺)
72	N -((1r ,4r )-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	398.30	7
73	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(吡咯啶-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	298.25	4
74	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-甲基吡咯啶-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	312.05	7
75	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	390.05	7
76	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	368.15	7
77	N -環丁基-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	283.10	7
78	N -(環己基甲基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	325.10	7
79	N -苄基-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	319.20	7
80	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	398.20	7
81	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(吡啶-2-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	306.10	7
82	2-(1H -咪唑-1-基)-N -苯基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	305.05	7
83	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(吡啶-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	306.10	7
84	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(5-甲氧基吡啶-2-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	336.10	7
85	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(6-甲氧基吡啶-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	336.10	7
86	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1H -吡唑-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	295.10	7
87	N -(4-氯苯基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	339.05	7
88	N -(3-氯苯基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	339.10	7
89	N -(2-氯苯基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	339.00	7
90	N -環戊基-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	297.10	7
91	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(四氫呋喃-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	299.05	7
92	N -環庚基-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	325.10	7
93	2-(1H -咪唑-1-基)-N -異丙基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	271.10	7
94	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	309.05	7
95	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	309.15	7
96	N -(3-氯-4-氟苯基)-2-(1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	357.05	7
97	2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-嗎啉基乙氧基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	440.25	7
98	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1H -吡唑-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	295.10	7
99	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	309.05	7
100	2-(1H -咪唑-1-基)-N -(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	379.20	7

實例 101 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： ((1r,4r)-4-(2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(687 mg, 3 mmol, 1當量)、T3P (3.82 g, 50%於EtOAc中，12 mmol, 4當量)、DIEA (348 mg, 12 mmol, 4當量)及((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(642 mg, 3 mmol, 1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用20 mL水稀釋反應液。藉由過濾收集固體。藉由在ACN中製成漿液、隨後過濾、使用ACN沖洗並在烘箱中乾燥來進一步純化固體以提供褐色固體形式之標題化合物(495 mg, 39%)。LCMS: [M+H]⁺ 426.25。

步驟 2 ： N-((1r,4r)-4- 胺基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(475 mg, 1.12 mmol, 1.00當量)及TFA (1.5 mL)於DCM (7.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用NaHCO₃ 水溶液將溶液之pH調節至8。在真空下濃縮所得混合物。藉由使用H₂ O/ACN溶析之反相管柱純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(290 mg, 80%)。LCMS: [M+H]⁺ 326.20。

步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(270 mg, 0.831 mmol, 1當量)、2,2,2-三氟乙醛(244 mg, 2.49 mmol, 3.00當量)、HOAc (49 mg, 0.83 mmol, 1.00當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (235 mg, 0.83 mmol, 1.00當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在90℃下攪拌4 h。添加NaBH₃ CN (103 mg, 1.66 mmol, 2當量)且將混合物在90℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，在真空下濃縮所得混合物。藉由使用H₂ O/ACN溶析之反相管柱純化粗產物。在濃縮之後，藉由在水中製成漿液、過濾並使用水沖洗來進一步純化粗製固體以提供白色固體形式之標題化合物(147 mg, 44%)。LCMS: [M+H]⁺ 408.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.25(br, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57(m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。

亦可根據下列程序來製備實例101：實例 101 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及

實例 102 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

實例101 實例102

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-(4- 側氧基環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(2 g, 8.7 mmol, 1當量)、T3P (11.1 g, 50%於EtOAc中，34.8 mmol, 4當量)、DIEA (4.5 g, 34.8 mmol, 4當量)及4-胺基環己烷-1-酮(983 mg, 8.7 mmol, 1.00當量)於DMF (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由使用H₂ O/ACN溶析之反相管柱純化粗產物，隨後濃縮以提供褐色固體形式之標題化合物(984 mg, 35%)。LCMS: [M+H]⁺ 324.15。

步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(1.3 g, 4 mmol, 1當量)、2,2,2-三氟乙烷-1-胺(792 mg, 8 mmol, 2.00當量)、HOAc (360 mg, 4 mmol, 1.00當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (1.14 g,4 mmol, 1.00當量)於 EtOH (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。添加NaBH₃ CN(496 mg, 8 mmol, 2當量)且將混合物在室溫下再攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由使用H₂ O/ACN (60:40)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5µm；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內33% B至63% B；254 nm)進一步純化以提供滯留時間為5.68分鐘(實例101 )及6.33分鐘(實例102 )之標題化合物。

實例 101 ： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(320 mg, 26%)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 408.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69(d, J = 1.6 Hz,1H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.25(br, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。

實例 102 ： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(166 mg, 14%)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 408.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.94 (s,1H), 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.61-1.57(m, 4H)。

實例 103 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： ((1r,4r)-4-(2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(500 mg, 1.94 mmol, 1.00當量)、((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(833 mg, 3.89 mmol, 2.00當量)及AlMe₃ (1M於正庚烷中，5.9 mL, 5.832 mmol, 3當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在80℃下攪拌4 h。在反應完成之後，藉由MeOH (150 mL)終止反應。過濾掉固體且在真空下濃縮濾液。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(2:1)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(263 mg, 32%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 426.20。

步驟 2 ： N-((1r,4r)-4- 胺基環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(263 mg, 0.618 mmol, 1.00當量)於HCl/1,4-二噁烷(4 M, 6 mL)中之溶液在室溫下攪拌6 h。濃縮所得混合物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(251 mg，98%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 326.30。

步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將N-((1r,4r)-4-胺基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(150 mg, 0.416 mmol, 1.00當量)、1,1,1-三氟-3-碘丙烷(186 mg, 0.831 mmol, 2.00當量)及Cs₂ CO₃ (406.15 mg, 1.247 mmol, 3.00當量)於ACN (6 mL)中之混合物在70℃下於油浴中攪拌12 h。過濾固體，且在真空下濃縮濾液。藉由使用ACN/H₂ O之反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(35 mg, 19%)。LCMS : [M+H]⁺ 422.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08-12.04, (br, 1H), 8.97(s, 1H), 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.95-3.82 (br, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.80(m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H)。

實例 104 ： N-((1r,4r)-4-( 氰基甲氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 氧基 ) 乙醯胺 將2-(((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙酸(2.00 g, 5.14 mmol, 1.00當量)、HATU (2.93 g, 7.71 mmol, 1.50當量)、DIEA (2.66 g, 20.57 mmol, 4.00當量)及NH₄ Cl (825 mg, 15.42 mmol, 3.00當量)於DMF (8 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在真空下濃縮之後，藉由使用H₂ O/ACN溶析之C18反相層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(1.27 g, 70%)。LCMS: [M+H]⁺ 353.15。

步驟 2 ： 2-(((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 乙醯胺 在氫下，將2-(((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)氧基)乙醯胺(1.23 g, 3.49 mmol, 1.00當量)、Pd(OH)₂ /C (400 mg, 2.63 mmol, 0.82當量)、HOAc (1 mL)於EtOH (15 mL)中之混合物在25℃下攪拌1 h。過濾固體且在真空下濃縮濾液以提供白色固體形式之標題化合物(600 mg, 67%)。LCMS: [M+H]⁺ 173.10。

步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-(2- 胺基 -2- 側氧基乙氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4甲酸(100 mg, 0.44 mmol, 1.00當量)、HATU (249 mg, 0.66 mmol, 1.50當量)、DIEA (282 mg, 2.2 mmol, 5.00當量)及2-(((1r,4r)-4-胺基環己基)氧基)乙醯胺(76 mg, 0.44 mmol, 1.00當量)於DMF (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。在真空下濃縮粗產物並藉由使用H₂ O/ACN溶析之反相管柱純化以提供白色固體形式之標題化合物(52 mg, 31%)。LCMS: [M+H]⁺ 384.15。

步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-( 氰基甲氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將N-((1r,4r)-4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(42 mg, 0.11 mmol, 1.00當量)、三氟乙酸酐(115 mg, 0.55 mmol, 5.00當量)及吡啶(17 mg, 0.22 mmol, 2.00當量)於THF (15 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。在真空下濃縮混合物並藉由使用H₂ O/ACN溶析之反相管柱純化以提供白色固體形式之標題化合物(5 mg, 13%)。LCMS: [M+H]⁺ 366.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.92 (d,J = 8.7 Hz , 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.70 (dd,J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.10-3.81 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H) , 2.23-2.09 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.78-1.68 (m , 2H), 1.52-1.28 (m, 2H)。

實例 105 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及

實例 106 ： N-((1s,4s)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

實例105 實例106

步驟 1 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((1s,4s)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(實例101-102，步驟1；194 mg, 0.599 mmol, 1.00當量)、2,2-二氟乙烷胺(73 mg, 0.899 mmol, 1.50當量)、HOAc (35.9 mg, 0.599 mmol, 1.00當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (170 mg, 0.599 mmol, 1.00當量)於EtOH (7.00 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。添加NaBH₃ CN (57 mg, 0.899 mmol, 1.50當量)，且將所得溶液在25℃下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由使用H₂ O/ACN (63:37)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm, 5µm。移動相A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，移動相B：ACN。流速：60 mL/min；梯度：在7 min內30% B至40% B；254/220 nm)進一步純化以提供滯留時間為6.28分鐘(實例105 )及7.67分鐘(實例106 )之標題化合物。

實例 105 ： N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(58 mg, 25%產率)，淺黃色固體。LCMS: [M+H]⁺ 390.10¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d,J =8.7 Hz,1H), 8.23 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.20-5.70 (m, 1H), 4.01-3.80 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H ), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 2H)。

實例 106 ： N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(38 mg, 16%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 490.10。¹ H- NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (t,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.22-5.80 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.77-2.70 (m , 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m , 2H), 1.62-1.52 (m, 4H)。

實例 107 ： N-(4,4- 二氟環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(100.00 mg, 0.436 mmol, 1.00當量)、DIEA (169 mg, 1.309 mmol, 3.00當量)、HATU (199 mg, 0.524 mmol, 1.20當量)及4,4-二氟環己烷-1-胺(59 mg, 0.436 mmol, 1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮所得溶液且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (93:7)來純化混合物。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 µm。移動相：A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在10 min內23% B至53% B；254 nm)進一步純化粗產物以提供滯留時間為8.52分鐘之白色固體形式之標題化合物(65 mg 43%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 347.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 8H)。

實例 108 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -4-(1- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶在氮下，將2,4-二氯-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.00 g, 9.899 mmol, 1.00當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.93 g, 10.882 mmol, 1.10當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.21 g, 0.297 mmol, 0.03當量)於DMF (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。將溶液冷卻至室溫並使用KF飽和水溶液(100 mL)驟冷。過濾不溶性固體。合併濾液並使用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併有機層並濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(3/7)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(2.2 g, 94%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 238.10。

步驟 2. 4-(1- 乙氧基乙烯基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶在氮下，將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.70 g, 11.359 mmol, 1.00當量)、1H-咪唑(3.87 g, 56.846 mmol, 5.00當量)、Pd₂ (dba)₃ CHCl₃ (1.18 g, 1.136 mmol, 0.10當量)、t-BuXPhos (0.96 g, 2.272 mmol, 0.20當量)、K₃ PO₄ (4.82 g, 22.719 mmol, 2當量)於甲苯(100 mL)中之混合物在110℃下攪拌3 h。濃縮混合物，使用水(200 mL)稀釋，並使用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc:石油醚(1:1)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(2.32 g ,76%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 270.15。

步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯及 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.30 g, 8.540 mmol, 1.00當量)、KMnO₄ (1.08 g, 6.834 mmol, 0.80當量)及NaIO₄ (3.65 g, 17.081 mmol, 2當量)於二噁烷(100mL)及水(50 mL)中之混合物在0℃下攪拌1 h。使用水(50 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮以提供1.2 g粗製酯。LCMS: [M+H]⁺ 272.13。濃縮水性部分並藉由反相管柱純化以提供600 mg白色固體形式之酸。LCMS: [M+H]⁺ 244.10。

步驟 4. 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100.00 mg, 0.369 mmol, 1.00當量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷-1-胺(70.25 mg, 0.405 mmol, 1.10當量)及AlMe₃ (1M於正庚烷中，1.1 mL, 1.106 mmol, 3當量)於甲苯(6 mL)中之溶液在80℃下攪拌1.5 h。使用MeOH終止反應。過濾固體且濃縮濾液。藉由使用ACN/H₂ O (2/3)溶析之反相管柱純化粗產物，隨後凍乾以提供白色固體形式之標題化合物(66 mg, 45%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 399.3。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ11.94 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.01-3.82 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.30-3.28(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H)。

實例 109 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： (1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯 將(1r,4r)-4-胺基環己烷-1-甲酸乙酯(3.00 g, 17.5 mmol, 1.00當量)、苄基溴(6.30 g, 37.05 mmol, 2.1當量)及K₂ CO₃ (7.20 g, 52.174 mmol, 3.00當量)於ACN (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使用水終止反應並過濾以提供白色固體形式之標題化合物(3.4 g, 55%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 352.15。

步驟 2 ： 2-((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 丙烷 -2- 醇在氮及-10℃下於冰/鹽浴中，向(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己烷-1-甲酸乙酯(3.00 g, 8.547 mmol, 1.00當量)於THF (50.00 mL)中之溶液中逐滴添加CH₃ MgBr (3 M, 8.5 mL, 25.424 mmol, 3.00當量)，且將所得溶液在10℃下攪拌3 h。然後藉由添加50 mL H₂ O來終止反應並使用EtOAc (3 ×50 mL)萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物施加於使用EtOAc/石油醚(1:4)之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(2.6 g, 93%)。LCMS: [M+H]⁺ 338.15。

步驟 3 ： 2-((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 丙烷 -2- 醇在氫下，將2-((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)丙烷-2-醇(2.6 g, 7.715 mmol, 1.00當量)及Pd(OH)₂ /C (1.00 g, 7.142 mmol, 1.1當量)於EtOH (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。過濾固體且濃縮濾液以提供白色固體形式之標題化合物(1.16 g, 97%)。LCMS: [M+H]⁺ 158.20。

步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺。 將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(290 mg, 1.266 mmol, 1.00當量)、2-((1r,4r)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(200.mg, 1.274 mmol, 1.00當量)、DIEA (580.0 mg, 4.496 mmol, 3.00當量)及HATU (616 mg, 1.621 mmol, 1.20當量)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5 h。使用水將所得混合物驟冷並使用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由使用H₂ O/ACN溶析之反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(20 mg, 4%)。LCMS: [M+H]⁺ 369.20；¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.98-3.81 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 3H), 1.07-1.02 (m, 6H)。

實例 110 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-( 甲基 (3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 實例 111 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-( 甲基 (3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

實例110 實例111

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-( 甲基 (3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-( 甲基 (3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺。 將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(實例101-102，步驟1；201 mg, 0.62 mmol, 1當量)、3,3,3-三氟丙烷-1-胺(105 mg, 0.93 mmol, 1.5當量)、HOAc (37 mg, 0.62 mmol, 1.0當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (176 mg, 0.62 mmol, 1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。將NaBH₃ CN (58 mg, 0.93 mmol, 1.5當量)添加至所得溶液中且將混合物在25℃下攪拌1 h。添加低聚甲醛(55 mg, 1.86 mmol, 3當量)及NaBH₃ CN (117 mg, 1.86 mmol, 3.00當量)且將混合物在60℃下再攪拌2 h。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/ACN (65:35)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm, 5 µm。移動相：A：水(10 mM NH₄ HCO₃ + 0.1% NH₃ OH)，B：ACN。流速：25 mL/min；梯度：在10 min內37% B至42% B；220 nm)進一步純化以提供滯留時間為9.27分鐘(實例110 )及10.00分鐘(實例111 )之標題化合物。

實例 110 ： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(22 mg, 11%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 436.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.98-3.80(br,1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H)。

實例 111 ： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(9 mg, 4%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 436.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.18-3.99(br, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.30-2.20(m, 3H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.77-1.40 (m, 4H)。

實例 112 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 實例 113 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

實例112 實例113 將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(實例101-102，步驟1；150 mg, 0.462 mmol, 1.00當量)、2,2,2-三氟乙烷-1-胺(69 mg, 0.69 mmol, 1.50當量)、HOAc (28 mg, 0.46 mmol, 1.00當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (132 mg, 0.46 mmol, 1.00當量)於EtOH (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1 h。將NaBH₃ CN (44 mg, 0.69 mmol, 1.50當量)添加至所得溶液中且將混合物在25℃下再攪拌1 h。添加低聚甲醛(100 mg, 1.105 mmol, 3.00當量)及NaBH₃ CN (69 mg, 1.105 mmol, 3.00當量)且將混合物在55℃下再攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/ACN (50:50)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱，19*250 mm, 5 µm；移動相：A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，B：MeOH。流速：25 mL/min。梯度：在7 min內67% B至81% B；254 nm)進一步純化以提供滯留時間為6.23分鐘(實例112 )及7.00分鐘(實例113 )之標題化合物。

實例 112 ： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(24 mg 15%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 422.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H)。

實例 113 ： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(5 mg 3%)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 422.20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02(d, J = 6.0 Hz 1H), 7.13 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.05 (br,1H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 2H)。

實例 114 ： N-((1r,4r)-4-( 乙醯胺基甲基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： (((1r,4r)-4-(2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺基 ) 環己基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(201 mg, 0.876 mmol, 1.00當量)、(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.876 mmol, 1.00當量)、DIEA (340 mg, 2.628 mmol, 3.00當量)及HATU (500 mg, 1.314 mmol, 1.50當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由反相管柱純化粗產物以提供黃色固體形式之標題化合物(170 mg, 44%)。LCMS: [M+H]⁺ 440.15。

步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-( 胺基甲基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將(((1r,4r)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺基)環己基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.364 mmol, 1.00當量)於HCl/1,4-二噁烷(4 M, 6 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物以提供白色固體形式之標題化合物(110 mg, 89%)。LCMS: [M+H]⁺ 340.15。

步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-( 乙醯胺基甲基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將N-((1r,4r)-4-(胺基甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(100 mg, 0.295 mmol, 1.00當量)、TEA (60 mg, 0.589 mmol, 2.00當量)、乙酸酐(60 mg, 0.589 mmol, 2.00當量)於DCM (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物並藉由反相管柱純化以提供白色固體形式之標題化合物(27 mg, 24%)。LCMS: [M+H]⁺ 382.20；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (t, J = 3.5, 2.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 3.2 Hz, 1.2 Hz,1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.42-1.30(m,1H), 1.12-0.95 (m, 2H)。

實例 115 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 實例 116 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

實例115 實例116

步驟 1 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-(4- 側氧基環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(500 mg, 2.182 mmol, 1.00當量)、DIEA (846 mg, 6.545 mmol, 3.00當量)、4-胺基環己烷-1-酮鹽酸鹽(494 mg, 4.363 mmol, 2.00當量)及HATU (995 mg, 2.618 mmol, 1.20當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮混合物。將粗產物施加於使用DCM/MeOH (92:8)溶析之矽膠管柱上以提供1.5 g粗製褐色固體形式之標題化合物。LCMS: [M+H]⁺ 325.10。

步驟 2 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺。 將5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(200 mg, 0.617 mmol, 1.00當量)、Ti(Oi-Pr)₄ (175 mg, 0.617 mmol, 1.00當量)、AcOH (37 mg, 0.617 mmol, 1.00當量)及2,2,2-三氟乙烷-1-胺(122 mg, 1.233 mmol, 2.00當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。隨後在室溫下添加NaBH₃ CN (78 mg, 1.233 mmol, 2.00當量)。將所得溶液在70℃下於油浴中再攪拌1 h。濃縮所得溶液。將粗產物施加於使用DCM/MeOH (97:3)溶析之矽膠管柱上。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm, 5 µm。移動相：A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在8 min內26% B至48% B；254/220 nm)純化粗產物以提供滯留時間為9.37分鐘(實例115 )及10.27分鐘(實例116 )之標題化合物。

實例 115 ： 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(54 mg, 21%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 408.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.79 (s, 1H), 8.88 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 8.19 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.30-2.17(m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.21-1.01 (m, 2H)。

實例 116 ： 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(16 mg, 6%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 408.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.81 (s, 1H), 8.85 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H),4.01-3.81 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H)。

實例 117 ： N-(4,4- 二氟環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-8- 甲基 -7H- 嘌呤 -6- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -6-(1- 乙氧基乙烯基 )-8- 甲基 -7H- 嘌呤在氮下，將2,6-二氯-8-甲基-7H-嘌呤(1.00 g, 4.9 mmol, 1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.95 g, 5.4 mmol, 1.1當量)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.035 g, 0.05 mmol, 0.01當量)於DMF (15 mL)中之混合物在85℃下攪拌16 h。將反應液冷卻至室溫並使用50 mL EtOAc及100 mL飽和鹽水稀釋。過濾出不溶性固體。分離各層且使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水性部分。合併有機層，使用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加於使用(20-100% EtOAc/己烷)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(0.45 g, 38%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 239.1。

步驟 2 ： 6-(1- 乙氧基乙烯基 )-2- 咪唑 -1- 基 -8- 甲基 -7H- 嘌呤在氮下，將2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-甲基-7H-嘌呤(0.45 g, 1.88 mmol, 1.00當量)、1H -咪唑(0.39 g, 5.65 mmol, 3當量)、CuI (0.11 g, 0.57 mmol, 0.3當量)及Cs₂ CO₃ (1.23 g, 3.77 mmol, 2當量)於NMP (2 mL)中之混合物在150℃下攪拌16 h。將反應液冷卻至室溫，使用25 mL EtOAc及25 mL飽和鹽水稀釋。過濾不溶性固體。分離各層且使用EtOAc (2 × 25 mL)萃取水層。合併有機層，使用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，並濃縮。將粗產物施加於使用(25-100% EtOAc/己烷)溶析之矽膠管柱上以提供標題化合物(0.7 g, 100%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 271.1。

步驟 3 ： 2- 咪唑 -1- 基 -8- 甲基 -7H- 嘌呤 -6- 甲酸乙酯 向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤(0.4 g, 1.48 mmol, 1.0當量)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加NaIO₄ (0.95 g, 4.44 mmol, 3當量)於H₂ O (10 mL)中之溶液，隨後添加KMnO₄ (0.093 g, 0.59 mmol, 0.40當量)。將反應液在室溫下攪拌18 h。過濾所得混合物且使用EtOAc及水洗滌固體。濃縮濾液，然後使用EtOAc萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮以得到粗製標題化合物(0.16 g, 39%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 273.0。

步驟 4 ： N-(4,4- 二氟環己基 )-2- 咪唑 -1- 基 -8- 甲基 -7H- 嘌呤 -6- 甲醯胺 將2-咪唑-1-基-8-甲基-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(105 mg, 0.38 mmol, 1.00當量)、4,4-二氟環己胺(73 mg, 0.54 mmol, 1.4當量)及DABAL-Me₃ (99 mg, 0.38 mmol, 1當量)於甲苯(2 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。在完成之後，使用5 mL EtOAc及2 mL MeOH終止反應。在攪拌30 min之後，添加15 mL酒石酸鉀鈉飽和水溶液且將反應混合物再攪拌30 min。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。將所得殘餘物吸收於DCM中，超音波處理，並藉由抽濾收集固體以提供灰白色固體形式之標題化合物(18 mg, 13%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 362.2。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.07 - 13.31 (m, 1H), 8.99 (br d, J=6.85 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 1.85 - 2.16 (m, 8 H)。

實例 118 ： N-[4-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 ) 苯基 ]-2- 咪唑 -1- 基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

將2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(56 mg, 0.23 mmol, 1.00當量)、2-(4-胺基苯基)-2-甲基-丙腈(44 mg, 0.28 mmol, 1.2當量)、DABAL-Me₃ (70 mg, 0.28 mmol, 1.2當量)於甲苯(3 mL)中之溶液在110℃下攪拌16 h。在完成之後，使用5 mL EtOAc及2 mL MeOH終止反應。在攪拌30 min之後，添加15 mL酒石酸鉀鈉飽和水溶液且將反應混合物再攪拌30 min。藉由抽濾收集所得固體，使用EtOAc及水沖洗，然後在高真空下乾燥以提供淺棕色固體形式之標題化合物(45 mg, 52%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 372.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.26 (br s, 1 H), 10.80 (br s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 3.42 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 1.71 (s, 6 H)。

實例 119a 及 119b ： N-((1R,4r)-4-((R)-2- 羥基 -3- 甲基丁氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((1S,4r)-4-((S)-2- 羥基 -3- 甲基丁氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例7中所闡述之醯胺偶合程序來製備外消旋化合物。藉由對掌性HPLC使用下列條件(管柱：CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 µm。移動相：A：己烷/ 8mM NH₃ .MeOH，B：EtOH。流速：18 mL/min。梯度：維持50% B 24 min；254/220 nm)進一步純化外消旋化合物以提供滯留時間為16.687分鐘(實例119a )及20.708分鐘(實例119b )之標題化合物。未證實實例119a 及119b 之絕對立體化學。

實例 119a ：分離為白色固體(4.8 mg, 2.34%產率) LCMS: [M+H]⁺ 413.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.10 - 2.01(m, 2H), 1.90 - 1.80(m, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H), 1.35 -1.29 (m, 3H), 0.92-0.86 (m, 6H)。

實例 119b ：分離為白色固體(5.0 mg, 2.44%產率) LCMS: [M+H]⁺ 413.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.29-3.21(m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 6H)。

實例 120a 及 120b ： N-((1s,4s)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((1r,4r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例23-步驟4中所闡述之醯胺偶合程序來製備反式/ 順式化合物。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*250 mm, 5 µm。移動相：A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在7 min內28% B至58% B；254 nm)進一步純化反式/ 順式混合物以提供滯留時間為8.58分鐘(實例120a )及9.63分鐘(實例120b )之標題化合物。未證實實例120a 及120b 之絕對立體化學。

實例 120a ：分離為白色固體(15.7 mg, 10%產率) LCMS: [M+H]⁺ 395.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.14 (br, 1H), 1.97-1.88 (m, 6H), 1.62-1.59 (m, 2H)

實例 120b ：分離為白色固體(4.9mg, 3%產率) LCMS: [M+H]⁺ 395.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.05 (s, 1H), 9.08 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70(d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 2.07-1.61 (m, 8H)。

實例 121 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 實例 122 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

實例121 實例122 根據實例10中所闡述之醯胺偶合程序來製備製備順式/反式混合物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 µm。移動相：A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在7 min內35% B至65% B；254 nm)純化順式/反式混合物以提供滯留時間為9.03分鐘(實例121 )及9.50分鐘(實例122 )之標題化合物。

實例 121 ：分離為白色固體(19.6 mg, 8.14%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 396.15。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 2.35- 2.20 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 2H)。

實例 122 ：分離為白色固體(5.2 mg, 2.16%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 396.15。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10-4.09 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 6H)。

實例 123a 及 123b ： N-((3S,4R)-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((3R,4R)-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例101中所闡述之醯胺偶合程序來製備順式/反式混合物。藉由製備型層析進一步純化粗製材料以分別得到順式及反式異構體(呈外消旋物形式)。(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm, 5 µm。移動相：A：水/ 10 mM NH₄ HCO₃ ，B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在10 min內3% B至33% B；254 nm)，其中提供滯留時間為9.13分鐘(實例123a )及9.62分鐘(實例123b )之標題化合物。未證實實例123a 及123b 之絕對立體化學。

實例 123a ：分離為淺黃色固體(21.0 mg, 17.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 330.10。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.95 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.51-2.43(m, 1H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H)。

實例 123b ：分離為白色固體(12.5 mg, 10.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 330.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 9.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.24 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.80-4.64 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.98-2.85(m, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H)。

實例 124a 及 124b ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1S,3S)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1S,3R)-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例23-步驟4中所闡述之醯胺偶合程序來製備順式/反式混合物且藉由製備型層析進一步純化粗製材料以分別得到反式/順式異構體(呈外消旋物形式)。(管柱：CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm；移動相：A：己烷/ 8 M NH₃ -MeOH，B：EtOH。流速：18 mL/min。梯度：維持50% B 15 min；220/254 nm)，其中提供滯留時間為5.974分鐘(實例124a )及10.422分鐘(實例124b )之標題化合物。未證實實例124a 及124b 之絕對立體化學。

實例 124a ：分離為白色固體(18.6 mg, 2.65%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 9.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81-6.62 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.73-3.55 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.43-1.21 (m, 1H), 1.19-1.04 (m, 1H)。

實例 124b ：分離為白色固體(20.9 mg, 3.10%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 9.02 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 4.18-3.90 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.65-1.10 (m, 4H)。

實例 125a 及 125b ： N-((1R,4r)-4-((R)-2- 羥基丙氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((1R,4r)-4-((S)-2- 羥基丙氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例7中所闡述之醯胺偶合程序來製備外消旋混合物且藉由對掌性層析(管柱：CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 µm。移動相：A：己烷/ 8 mM NH₃ .MeOH，B：EtOH。流速：17 mL/min。梯度：在15 min內50% B至50% B；254/220 nm)純化粗製材料以提供滯留時間為10.547分鐘(實例125a )及14.351分鐘(實例125b )之標題化合物。未證實實例125a 及125b 之絕對立體化學。

實例 125a ：分離為白色固體(14.2 mg, 9.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.95 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.05 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.02 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。

實例 125b ：分離為白色固體(14.9 mg, 9.7%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.03 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.20 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (t,J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 3H), 2.06-1.99(m, 2H), 1.88-1.79(m, 2H, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 2H), 1.02 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。

實例 126a 及 126b ： N-((1R,4r)-4-((R)-2- 羥基 -2,3- 二甲基丁氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((1R,4r)-4-((S)-2- 羥基 -2,3- 二甲基丁氧基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例7中所闡述之醯胺偶合程序來製備外消旋混合物且藉由對掌性層析(管柱：CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 µm。移動相：A：MTBE/ 10 mM NH₃ -MeOH，B：EtOH。流速：15 mL/min。梯度：維持50% B 18 min；220/254 nm)純化粗製材料以提供滯留時間為9.139分鐘(實例126a )及12.689分鐘(實例126b )之標題化合物。未證實實例126a 及126b 之絕對立體化學。

實例 126a ：分離為白色固體(9.7 mg, 4.90%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 427.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.39-1.19 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.91-0.85 (m, 6H)。

實例 126b ：分離為白色固體(8.1 mg, 4.09%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 427.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.93-3.81(m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H), 1.80-1.54 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 6H)。

實例 127a 及 127b ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1R,4r)-4-((R)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2- 甲基丙醯胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1R,4r)-4-((S)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2- 甲基丙醯胺基 ) 環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例7中所闡述之醯胺偶合程序來製備外消旋混合物且藉由對掌性層析(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25 cm, 5 µm。移動相：A：己烷/ 8 mM NH₃ .MeOH，B：EtOH。流速：45 mL/min。梯度：在12 min內20% B至20% B；220/254 nm)純化粗製材料以提供滯留時間為7.90分鐘(實例127a )及10.80分鐘(實例127b )之標題化合物。未證實實例127a 及127b 之絕對立體化學。

實例 127a ：分離為白色固體(16.5 mg, 11%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 466.20。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.95 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 5H)。

實例 127b ：分離為白色固體(15.3 mg, 10%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 466.20。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.95 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.58-1.49 (m,5H)。

實例 128a 及 128b ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4- 甲氧基 -4- 甲基環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4- 甲氧基 -4- 甲基環己基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

根據實例7中所闡述之醯胺偶合程序來製備順式/反式混合物且藉由反相層析(管柱：RediSep Prep C18, 2*15 cm, 5 µm。移動相：A：水，B：ACN。流速：20 mL/min。梯度：在20 min內20% B至85% B；214/254 nm)純化粗製材料以提供滯留時間為9.4分鐘(實例128a )及10.0分鐘(實例128b )之標題化合物。未證實實例128a 及128b 之絕對立體化學。

實例 128a ：分離為白色固體(20 mg, 18%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 355.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.05 (br s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.81 (br d,J = 8.31Hz, 1 H), 8.14-8.21 (m, 1 H), 8.00 (br s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.69 (d,J = 2.93 Hz,1 H), 3.88-4.00 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 1.65-1.86 (m, 6 H), 1.42-1.59 (m, 2 H), 1.22 (s, 3 H)。

實例 128b ：分離為白色固體(24 mg, 22%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 355.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.00 (br s, 1 H), 8.97 (s, 2 H), 8.19-8.28 (m, 1 H), 7.98 (br d,J = 3.42 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.67 (d,J = 3.42 Hz, 1 H), 3.84-3.98 (m, 1 H), 3.05-3.19 (m, 3H), 1.76-1.92 (m, 4 H), 1.58 (br dd,J = 9.05, 4.16 Hz, 2 H), 1.32-1.45 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H)。根據針對先前實例所闡述之方法來製備表3中之下列實例。表 3.

實例編號	結構及名稱	MS (M+H)⁺	製備所根據之實例編號
129	N-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	393.10	23，步驟4
130	N-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	330.10	7
131	N-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	397.10	7
132	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	339.20	7
133	N-((1r,4r)-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	442.30	23，步驟4
134	N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	340.00	23，步驟4
135	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	327.20	7
136	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	358.05	23，步驟4
137	N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	340.00	23，步驟4
138	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	306.00	23，步驟4
139	N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	369.20	23，步驟4
140	N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	340.00	23，步驟4
141	N-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	340.00	23，步驟4
142	N-(4-氯吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	339.95	23，步驟4
143	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(2-嗎啉基乙醯基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	439.20	23，步驟4
144	N-(6-氯吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	340.00	23，步驟4
145	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	435.10	23，步驟4
146	N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	412.15	23，步驟4
147	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺	380.4	7
148	N-((1r,4r)-4-氰基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	336.15	23，步驟4
149	N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	364.10	7
150	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	307.05	23，步驟4
151	N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	410.20	23，步驟4
152	N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺	348.4	7
153	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	307.00	23，步驟4
154	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	404.15	23，步驟4
155	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-嗎啉基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	396.20	101
156	N-(5-氯-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	469.10	7
157	N-(2-(4,4-二氟環己基)乙基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	375.05	101，步驟1
158	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-嗎啉基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	474.20	23，步驟4
159	N-(4,4-二氟環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	348.10	7
160	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	380.05	7
161	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	380.10	7
162	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(異噁唑-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	296.3	118
163	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	418.20	7
164	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基環丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	345.3HATU	7
165	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	381.15	118
166	N-(((1r,4r)-4-氰基環己基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	350.20	101，步驟1
167	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	395.3	7
168	N-((1r,4r)-4-氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	329.2	7
169	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-嗎啉基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	396.25	101
170	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	368.20	7
171	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	379.20	7
172	N-(2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	366.10	7
173	N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	361.05	101，步驟1
174	N-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	341.10	23，步驟4
175	N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	341.3	7
176	N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	341.3	7
177	N-((1r,4r)-4-羥基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	327.2	7
178	N-((1r,4r)-4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	430.3	7
179	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	418.15	7
180	N-((1r,4r)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	404.25	101
181	N-((1s,4s)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	404.25	101
182	N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	370.20	118
183	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	342.05	118
184	N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	383.20	101，步驟1
185	N-((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	350.20	7
186	N-((1s,4s)-4-羥基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	327.2	7
187	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	383.2	7
188	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	422.20	115
189	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	422.20	115

實例 182 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺之詳細合成

將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(中間體A4, 350 mg, 1.52 mmol, 1當量)、2-((1r,4r)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(263 mg, 1.67 mmol, 1.1當量)、HATU (693.8 mg, 1.83 mmol, 1.2當量)、DIEA (589.5 mg, 4.56 mmol, 3當量)於DMF (6 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮之後，藉由C18矽膠使用H₂ O/CH₃ CN純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(105.4 mg, 19%)。LCMS: [M+H]⁺ 370.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 3H), 1.08 (s, 6H)。

實例 188 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 實例 189 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺之詳細合成

步驟 1 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-(4- 側氧基環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(500 mg, 2.18 mmol, 1當量)、DIEA (845.8 mg, 6.55 mmol, 3當量)、4-胺基環己烷-1-酮鹽酸鹽(493.7 mg, 4.36 mmol, 2當量)及HATU (995.3 mg, 2.62 mmol, 1.2當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮混合物。將粗產物施加於使用二氯甲烷/甲醇(92:8)溶析之矽膠管柱上以提供1.5g粗製褐色固體形式之標題化合物。LCMS: [M+H]⁺ 325.10。步驟 2 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1s,4s)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺。 將5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(200 mg, 0.62 mmol, 1當量)、Ti(Oi-Pr)₄ (175.3 mg, 0.62 mmol, 1當量)、CH₃ COOH (37.0 mg, 0.62 mmol, 1當量)及3,3,3-三氟丙烷-1-胺(139.5 mg, 1.23 mmol, 2當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。隨後在室溫下添加NaBH₃ CN (77.5 mg, 1.23 mmol, 2當量)。將所得溶液在70℃下於油浴中攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得溶液。將粗產物施加於使用二氯甲烷/甲醇(19:1)溶析之矽膠管柱上。藉由對掌性製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5 µm。移動相A：己烷(8 mM NH₃ .MeOH)，移動相B：EtOH。流速：16 mL/min。梯度：50% B 15 min；254/220 nm)純化粗產物以提供滯留時間為1.480分鐘(實例188 )及2.068分鐘(實例189 )之標題化合物。

實例 188 ：分離出白色固體形式之5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(17.0 mg, 6.5%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 422.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 8.85 (t, J=3Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10 -3.96 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.70-1.53(m, 6H)。

實例 189 ：分離出白色固體形式之5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺( 37.0 mg, 14.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 422.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 8.88 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.01 -3.87 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 2H)。

實例 190 ： N-(6-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： N-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(200 mg, 0.87 mmol, 1當量)、T₃ P (971.8 mg, 3.05 mmol, 3.5當量)、DIEA (338.3 mg, 2.62 mmol, 3當量)及6-溴吡啶-3-胺(151 mg, 0.87 mmol, 1當量)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物。將粗產物施加於使用DCM/MeOH (85:15)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(134 mg, 40%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 384.10。

步驟 2 ： N-(6-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 在氮氣氛下，將N-(6-溴吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(100 mg, 0.26 mmol, 1當量)、TEA (0.4 mL, 0.36 mmol, 1當量)、CuI (4.9 mg, 0.026 mmol, 0.1當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (18.3 mg, 0.026 mmol, 0.1當量)及N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(64.9 mg, 0.78 mmol, 3當量)於DMSO (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。將粗產物施加於使用DCM/MeOH (72:28)溶析之矽膠管柱上並藉由製備型HPLC進一步純化以提供白色固體形式之標題化合物(12.8 mg, 13%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 387.20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (br, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)。

實例 191 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： ((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(45 g, 210 mmol, 1當量)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(58.4 g, 252 mmol, 1.2當量)及DIEA (81.4 g, 629.93 mmol, 3當量)於CH₃ CN (400 mL)中之溶液在70℃下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(23%:77%)之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(62.2 g, 99.9%)。LCMS: [M+H]⁺ 296.17

步驟 2 ： (1r,4r)-N1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 環己烷 -1,4- 二胺二鹽酸鹽 將((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(62.2 g, 209.9 mmol, 1當量)於HCl/1,4-二噁烷(1.0 L, 4 M)中之溶液在70℃下攪拌過夜。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物。使用500 mL EtOAc洗滌粗產物。藉由過濾收集固體以提供白色固體形式之標題化合物(55.1 g,)，其未經額外純化即繼續使用。LCMS: [M+H]⁺ 197.1。

步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(1.0 g, 4.34 mmol, 1當量)、T₃ P (5.53 g, 50%於乙酸乙酯中，17.38 mmol, 4當量)、DIEA (2.25 g, 17.38 mmol, 4當量)及(1r,4r)-N1-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(1.403 g, 5.21 mmol, 1.2當量)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (62/38)溶析之C18反相層析純化反應混合物。在真空下濃縮所收集部分以去除大部分MeCN。藉由過濾收集固體以提供淺黃色固體形式之標題化合物(1.104 g, 62%)。LCMS: [M+H]⁺ 409.10。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.03(d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H),1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。

實例 192a 及 192b ： N-((1S,4r)-4-((S)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 N-((1R,4r)-4-((R)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： (1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己烷 -1- 甲酸乙酯 將(1r,4r)-4-胺基環己烷-1-甲酸乙酯(1.75 g, 10.22 mmol, 1當量)、(溴甲基)苯(3.67 g, 21.46 mmol, 2.1當量)及K₂ CO₃ (4.24 g, 30.66 mmol, 3當量)於MeCN (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。在完成之後，藉由添加100 mL水來終止反應。使用3×100 mL DCM稀釋所得溶液。合併有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色油狀物形式之標題化合物(3.43 g, 95%)。LCMS: [M+H]⁺ 352.15。

步驟 2 ： (1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己烷 -1- 甲酸將(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己烷-1-甲酸乙酯(3.60 g, 10.24 mmol, 1當量)、NaOH (0.82 g, 20.5 mmol, 2當量)、H₂ O (15 mL)於MeOH (60 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用HCl (0.1 M)將溶液之pH值調節至6。然後藉由過濾收集固體並乾燥以提供白色固體形式之標題化合物(2.7 g, 81.5%)。LCMS: [M+H]⁺ 324.15。

步驟 3 ： (1r,4r)-4-( 二苄基胺基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基環己烷 -1- 甲醯胺 將(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己烷-1-甲酸(1.8 g, 5.57 mmol, 1當量)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.54 g, 5.57 mmol, 1當量)、DIEA (2.16 g, 16.7 mmol, 3當量)及HATU (2.54 g, 6.68 mmol, 1.2當量)於DMF (50 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，使用30 mL H₂ O稀釋所得溶液。使用3×30 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(1.22 g, 60%)。LCMS: [M+H]⁺ 367.15。

步驟 4 ： 1-((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 乙烷 -1- 酮。在0℃下，向(1r,4r)-4-(二苄基胺基)-N-甲氧基-N-甲基環己烷-1-甲醯胺(1.22 g, 3.33 mmol, 1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加溴(甲基)鎂於THF中之溶液(1.1 mL, 1.01當量, 3 M)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。藉由添加50 mL NH₄ Cl(水溶液)來終止反應。使用3×50 mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供淺黃色固體形式之標題化合物(823 mg, 76%)。LCMS: [M+H]⁺ 322.15。

步驟 5 ： (S)-1-((1r,4S)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 乙烷 -1- 醇及 (R)-1-((1r, 4R)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 乙烷 -1- 醇。將1-((1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基)乙烷-1-酮(800 mg, 2.49 mmol, 1當量)、NaBH₄ (282.5 mg, 7.47 mmol, 3當量)於MeOH (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由添加30 mL水來終止反應。在真空下濃縮所得溶液。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/石油醚，30:70)純化殘餘物以提供白色固體形式之標題化合物混合物(735 mg, 91%)。LCMS: [M+H]⁺ 324.15。

步驟 6 ： (S)-1-((1r,4S)-4- 胺基環己基 ) 乙烷 -1- 醇及 (R)-1-((1r,4R)-4- 胺基環己基 ) 乙烷 -1- 醇在維持氫氣氛之情形下，將(S)-1-((1r,4S)-4-(二苄基胺基)環己基)乙烷-1-醇及(R )-1-((1r, 4R)-4-(二苄基胺基)環己基)乙烷-1-醇(700 mg, 2.16 mmol, 1當量)及Pd(OH)₂ /C (911.7 mg, 6.49 mmol, 3當量)於EtOH (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，過濾出固體。在真空下濃縮濾液以提供淺黃色固體形式之標題化合物之粗製混合物(246 mg, 79%)。LCMS: [M+H]⁺ 144.15。

步驟 7 ： N-((1S,4r)-4-((S)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 N-((1R,4r)-4-((R)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將(S )-1-((1r,4S)-4-胺基環己基)乙烷-1-醇及(R )-1-((1r,4R)-4-胺基環己基)乙烷-1-醇(100 mg, 0.69 mmol, 1當量)、5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(160 mg, 0.69 mmol, 1當量)、DIEA (270.7 mg, 2.1 mmol, 3當量)及HATU (318.6 mg, 0.84 mmol, 1.2當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由反相管柱使用H₂ O/CH₃ CN (33:67)純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：CHIRALPAK IG, 2*25cm,5um；移動相A：己烷:DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：16 mL/min；梯度：維持50% B 24 min；220/254 nm) 進一步純化。滯留時間：15.427 min (實例192a) 及19.166 min( 實例192b) 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3, 4.6*50mm,3um。(己烷:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50。流速：=1.0mL/min。滯留時間：2.902分鐘(實例192a) 及3.537 min( 實例192b) 。未證實實例192a及實例192b之絕對立體化學。

實例 192a ： (44.1 mg, 18%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 355.05。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 6H)。

實例 192b ： (48.3 mg, 20%產率)，白色固體。LCMS: [M+H]⁺ 355.05。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 6H)。

實例 193 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 實例 194 ： N-((1s,4s)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

實例193 實例194

步驟 1 ： (4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(3.0 g, 14.07 mmol, 1當量)、2,2-二氟丙烷-1-胺鹽酸鹽(2.0 g, 15.47 mmol, 1.1當量)、HOAc (845 mg, 14.07 mmol, 1當量)及Ti(Oi -Pr)₄ (4 g, 14.07 mmol, 1當量)於EtOH (20 mL)中之溶液在25℃下攪拌1.5 h。然後添加NaBH₃ CN (1.33 g, 21.1 mmol, 1.5當量)且將混合物在25℃下攪拌1 h。在完成之後，濃縮溶液。藉由矽膠管柱使用EtOAc純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(4 g, 97%)。LCMS: [M+H]⁺ 293.20。

步驟 2 ： N1-(2,2- 二氟丙基 ) 環己烷 -1,4- 二胺鹽酸鹽 將(4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(4 g, 13.68 mmol, 1當量)於HCl/1,4-二噁烷(50 mL, 4 M)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物以提供白色固體形式之標題化合物(3 g, 83%)。LCMS: [M+H]⁺ 193.20。

步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 N-((1s,4s)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將N1-(2,2-二氟丙基)環己烷-1,4-二胺(673 mg, 2.54 mmol, 1.1當量)、5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(529 mg, 2.31 mmol, 1當量)、T₃ P (2.2 g, 50%於乙酸乙酯中，6.92 mmol, 3當量)、DIEA (1.79 g, 13.85 mmol, 6當量)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (50:50)溶析之反相管柱純化混合物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5um；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內18% B至48% B；254 nm)進一步純化以提供滯留時間為8.40分鐘(實例 193) 及9.27分鐘(實例 194 )之標題化合物。

實例 193 ： N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(118.6 mg, 12.8%)，淺黃色固體。LCMS: [M+H]⁺ 404.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.14 (s, 1H),4.00 - 3.80 (m, 1H), 2.91 (t, J = 14.1 Hz 2H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.88 -1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 5H), 1.22 -1.10 (m, 2H)。

實例 194 ： N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(80.9 mg, 8.8%)，淺黃色固體。LCMS: [M+H]⁺ 404.25。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 9H)。

實例 195 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： ((1r,4r)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(41.5 g, 193.65 mmol, 1當量)、1,1-二氟-2-碘乙烷(37.2 g, 193.65 mmol, 1當量)及K₂ CO₃ (53.53 g, 387.29 mmol, 2當量)於乙腈(40 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。在完成之後，過濾出固體，且濃縮濾液。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析之矽膠層析純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(22.89 g, 43%)。LCMS: [M+H]⁺ 279.05。

步驟 2 ： (1r,4r)-N1-(2,2- 二氟乙基 ) 環己烷 -1,4- 二胺二鹽酸鹽 將((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(28.9 g, 103.83 mmol, 1當量)於HCl/二噁烷(40 mL, 4 M)中之溶液在室溫下攪拌20 h。在完成之後，藉由過濾收集固體並在20 mL乙酸乙酯中製成漿液。然後藉由過濾收集固體並乾燥以提供白色固體形式之粗製標題化合物(23.9 g，產率)。LCMS: [M+H]⁺ 179.10。

步驟 3 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶- 7-羧酸(12 g, 52.36 mmol, 1當量)、HATU (19.9 g, 52.36 mmol, 1當量)、DIEA (27.07 g, 209.43 mmol, 4當量)及(1r,4 r)-N1-(2,2-二氟乙基)環己烷-1,4-二胺(10.26 g, 57.59 mmol, 1.1當量)於DMF (120 mL)中之溶液在室溫下攪拌50 min。在完成之後，將反應混合物添加至600 mL NaHCO₃ 水溶液中。藉由過濾收集固體並在50 mL乙腈中製成漿液。然後藉由過濾收集固體並在烘箱下乾燥以提供白色固體形式之標題化合物(10.47 g, 51%)。LCMS: [M+H]⁺ 390.15。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.83 (s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.72 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 8.20 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.96 (t ,J = 45.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.04 (m, 2H)。

實例 196 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 實例 197 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

實例196 實例197

步驟 1 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲酸及 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲酸。 在0℃下，向5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸乙酯(643 mg, 2.5 mmol, 1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%w/w) (150 mg , 3.75 mmol, 1.5當量)。將所得溶液攪拌20 min。然後添加碘甲烷(355 mg, 2.50 mmol, 1當量)且將混合物在0℃下攪拌1 h。然後向混合物中添加NaOH (120 mg, 3.00 mmol, 1.2當量)於2 mL水中之溶液。將混合物攪拌30 min。然後使用HCl (2 M)將溶液之pH調節至5。使用30 ml THF稀釋所得溶液。過濾出固體且濃縮濾液。藉由使用H₂ O/MeCN (30:70)溶析之反相管柱純化產物以提供褐色固體形式之標題化合物混合物(320 mg, 53%)。LCMS: [M+H]⁺ 243.05。

步驟 2 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-2- 甲基 -2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將來自步驟1之酸混合物(290 mg, 1.19 mmol, 1當量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷-1-胺(中間體 B1 , 248 mg, 1.43 mmol, 1.2當量)、DIEA (460.0 mg, 3.56 mmol, 3當量)及T₃ P (2.34 g, 3.58 mmol, 3當量，50%於EA中)於DMF (2 ml)中之溶液在室溫下攪拌1.5 h。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (70:30)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5um；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內12% B至33% B；254 nm)進一步純化。滯留時間：7.90分鐘(實例 197 )及9.15分鐘(實例 196 )。

實例 196 ： 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(60.5 mg, 12.7%)，淺黃色固體。LCMS: [M+H]⁺ 399.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.27-3.20(m, 4H), 2.12-1.89 (m, 4H), 1.60-1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 2H)。

實例 197 ： 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(38.8 mg, 8.2%)，淺黃色固體。LCMS: [M+H]⁺ 399.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.92-3.73 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.37-1.19 (m, 2H)。

實例 198 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-( 氰基甲基 ) 噻吩 -2- 甲酸將3-溴噻吩-2-甲酸(38.0 g, 183.54 mmol, 1當量)、3-側氧基-3-苯基丙腈(37.3 g, 256.96 mmol, 1.4當量)、EtONa (31.22 g, 458.85 mmol, 2.5當量)及Cu(OAc)₂ (6.67 g, 36.71 mmol, 0.2當量)於EtOH (800 mL)中之溶液在80℃下攪拌14 h。在完成之後，過濾出固體。濃縮所得混合物並溶於500 mL H₂ O中。使用HCl (3 M)將溶液之pH調節至5。過濾出固體。濃縮濾液並施加於使用二氯甲烷/甲醇(4:1)之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(17 g, 55%)。LCMS: [M+H]⁺ 168.00。

步驟 2 ： 5,7- 二溴噻吩并 [2,3-c] 吡啶在攪拌及0℃下，將PBr₃ 溶液(37.1 mL)緩慢添加至DMF (3.50 mL)中。在0℃下，向此混合物中分若干批添加3-(氰基甲基)噻吩-2-甲酸(5.6 g, 33.5 mmol, 1當量)。將所得溶液在120℃下攪拌3 h。將反應混合物在水/冰浴中冷卻至室溫。然後將反應混合物傾倒至冰水中。藉由過濾收集固體。乾燥固體以提供黃色固體形式之標題化合物(4.2 g, 43%)。LCMS: [M+H]⁺ 291.80, 293.80, 295.80。

步驟 3 ： 5- 溴 -7-(1- 乙氧基乙烯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶將5,7-二溴噻吩并[2,3-c]吡啶(4.86 g, 16.59 mmol, 1當量)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (116.4 mg, 0.17 mmol, 0.01當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5991 mg, 16.59 mmol, 1當量)於DMF (60 mL)中之溶液在75℃及N₂ 下攪拌2 h。然後藉由添加KF飽和水溶液來終止反應。過濾出固體。使用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(2:98)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(3.1 g, 66%)。LCMS: [M+H]⁺ 283.90, 285.85。

步驟 4 ： 7-(1- 乙氧基乙烯基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶將5-溴-7-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[2,3-c]吡啶(3.10 g, 10.91 mmol, 1當量)、咪唑(2228 mg, 32.73 mmol, 3當量)、Pd₂ (dba)₃ .CHCl₃ (1129 mg, 1.09 mmol, 0.1當量)、tBuXPhos (463.6 mg, 1.09 mmol, 0.1當量)及K₃ PO₄ (4631.2 mg, 21.82 mmol, 2當量)於甲苯(80 mL)中之溶液在110℃及N₂ 氣氛下攪拌3 h。過濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(4:1)溶析之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(1.8 g, 61%)。LCMS: [M+H]⁺ 272.08。

步驟 5 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲酸乙酯 在10℃下，向7-(1-乙氧基乙烯基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(1.8 g, 6.63 mmol, 1當量)於二噁烷(100 mL)及H₂ O (100 mL)中之溶液中分若干批添加NaIO₄ (2837.8 mg, 13.27 mmol, 2當量)。在10℃下，向此混合物中分若干批添加KMnO₄ (524.2 mg, 3.32 mmol, 0.5當量)。將所得溶液在10℃下於水/冰浴中攪拌1 h。過濾出固體。使用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液；合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物施加於使用DCM/MeOH (95:5)之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(650 mg, 36%)。LCMS: [M+H]⁺ 274.06。

步驟 6 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲酸向5-(1H 咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(650 mg, 2.38 mmol, 1當量)於MeOH (30 mL)及H₂ O (6.0 mL)中之溶液中添加NaOH (475.6 mg, 11.89 mmol, 5當量)且將反應液在室溫下攪拌1 h。濃縮所得混合物。使用HCl (12 M)將溶液之pH調節至5。藉由過濾收集固體。乾燥固體以提供黃色固體形式之標題化合物(275 mg, 47%)。LCMS: [M+H]⁺ 246.03

步驟 7 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(100 mg, 0.41 mmol, 1當量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷-1-胺(70.6 mg, 0.41 mmol, 1當量)、DIEA (158.1 mg, 1.22 mmol, 3當量)及HATU (186.04 mg, 0.49 mmol, 1.2當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5 h。藉由使用MeCN/H₂ O (38/62)溶析之反相管柱純化粗產物以提供標題化合物(99.7 mg, 60%)。 LCMS: [M+H]⁺ 401.20.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ : δ 8.98 (s, 1H), 8.80 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d,s , 1H), 8.27 (dd,J = 9.3, 3.5 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.90-3.88 (m,1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H) 1.75-1.52 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 2H)。

實例 199 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-((1r,4r)-4-(5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺基 ) 環己基 ) 乙酸乙酯 將5-(咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(229 mg, 1 mmol, 1當量)、HATU (569.9 mg, 1.5 mmol, 1.5當量)、DIEA (387.4 mg, 3 mmol, 3當量)及 2-[(1r,4r)-4-胺基環己基]乙酸乙酯鹽酸鹽(243.7 mg, 1.1 mmol, 1.1當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。使用50 mL H₂ O稀釋所得溶液。使用3×50 mL EtOAc萃取所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供黃色固體形式之標題化合物(240 mg, 61%)。LCMS: [M+H]⁺ 397.19。

步驟 2 ： 2-((1r,4r)-4-(5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺基 ) 環己基 ) 乙酸將2-((1r,4r)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)環己基)乙酸乙酯(240 mg, 0.61 mmol, 1當量)、NaOH (72.6 mg, 1.82 mmol, 3當量)、H₂ O (2.0 mL, 111.02 mmol, 183.4當量)於THF (2.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。使用5 mL水稀釋混合物。使用HCl (2 M)將溶液之pH調節至5。藉由過濾收集固體以提供淺黃色固體形式之標題化合物(231 mg)，其未經額外純化即繼續使用。LCMS: [M+H]⁺ 369.16。

步驟 3 ： 5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 環己基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將2-((1r,4r)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺基)環己基)乙酸(100 mg, 0.27 mmol, 1當量)、HATU (154.8 mg, 0.41 mmol, 1.5當量)、DIEA (140.3 mg, 1.09 mmol, 4當量)及甲胺鹽酸鹽(20.16 mg, 0.3 mmol, 1.1當量)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於使用H₂ O/ACN (65:35)之反相管柱上。藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19×150mm 5µm；移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內18% B至48% B；254 nm)進一步純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(25.3 mg, 24%)。LCMS: [M+H]⁺ 382.20。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.00 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.18-0.98 (m, 2H)。根據針對先前實例所闡述之方法來製備表 4 中之下列實例。表 4

實例編號	結構及名稱	製備所根據之實例編號	LCMS (M+H)⁺
200	N-((1r,4r)-4-(2-羥乙基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	355.05
201	N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	23步驟4	413.10
202	N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	23步驟4	412.15
203	5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	419.10
204	N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	101	402.10
205	N-(4-氰基苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	330.05
206	N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101	391.20
207a	N-((1S,4r)-4-((S)-2-羥基丙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	118	385.25
208a	N-((1R,4r)-4-((R)-2-羥基丙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	118	385.25
209	N-((1r,4r)-4-(乙醯胺基甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	114	382.25
210	N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	101步驟1	386.15
211	2-(1H-咪唑-1-基)-N-(異二氫吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	346.10
212	N-((1r,4r)-4-(4-氰基苯氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	428.10
213	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基磺醯基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	389.05
214	N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	104	367.10
215	N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	104	366.10
216	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(環氧丙烷-3-基胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	115	382.20
217	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	368.20
218	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101	422.20
219	N-((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	350.20
220	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2,2,2-三氟乙基胺基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	101	425.15
221	N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	101	407.15
222	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	101	439.10
223	N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	23步驟4	393.20
224	5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	390.20
225	N-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	118	341.20
226	N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	118	341.20
227	N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	115	402.20
228	N-((1r,4r)-4-(1-羥基環丙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	367.2
229	5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	374.05
230	N-(6-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)吡啶-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	447.10
231	5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	118	404.15
232	N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	115	416.25
233	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(環氧丙烷-3-基胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	382.15
234	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	115	434.20
235	N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	101	404.15
236	5-(1H-咪唑-1-基)-N-(異二氫吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	346.20
237	N-(2-乙醯基異二氫吲哚-5-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	388.05
238	N-((1r,4r)-4-(1-羥基環丙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	7	368.15
239	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101步驟1	422.20
240	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101步驟1	422.20
241	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	7	435.20
242	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101步驟1	369.25
243	N-((1r,4r)-4-(乙醯胺基甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	114	383.10
244	N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101步驟1	405.10
245	N-(3,3-二氟丙基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	307.00
246	N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	421.10
247	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101步驟1	422.20
248	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101	423.20
249	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	423.10
250	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101步驟1	422.25
251	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101步驟1	409.20
252	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101步驟1	409.20
253	N-((1r,4r)-4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	418.15
254	N-((1s,4s)-4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	7	418.20

^a 對掌性純化之細節。管柱：CHIRALPAK ID, 2*25cm,5um。移動相A：己烷:DCM = 3:1(10mM NH₃ -MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min。梯度：在24 min內40% B至40% B；254/220 nm。滯留時間：11.805 min (實例207)及19.743 min (實例208)。未證實實例207 及實例208 之絕對立體化學。

實例 210 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺之詳細合成

將2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(98 mg, 0.39 mmol, 1當量)、DIEA (205.7 mg, 1.59 mmol, 4當量)、T3P (506.5 mg, 1.59 mmol, 4當量)及2-((1r,4r)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(93.9 mg, 0.59 mmol, 1.5當量)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮之後，藉由使用H₂ O/ CH₃ CN (9:11)溶析之C18反相純化粗產物以提供灰白色固體形式之標題化合物(89.5 mg, 58.3%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 386.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.71-1.50 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 3H), 1.16 (s, 6H)。

實例 221 ： N-((1r,4r)-4-(2,2- 二氟乙基胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺之詳細合成

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-(4- 側氧基環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(246 mg, 0.99 mmol, 1當量)、DIEA (387 mg, 2.99 mmol, 3當量)、T₃ P (1.90 g, 3.00 mmol, 3當量，50% w/w於EtOAc中)、4-胺基環己酮鹽酸鹽(179.0 mg, 1.19 mmol, 1.2當量)及DMF (4 mL)之溶液在室溫下攪拌1.5 h。藉由50 mL水將所得溶液驟冷並使用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。合併有機層，藉由Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (62:38)溶析之反相管柱純化粗產物以提供褐色固體形式之標題化合物(222 mg , 65.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 342.09。步驟 2 ： N-((1r,4r)-4-(2,2- 二氟乙基胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(85.0 mg, 0.25 mmol, 1當量)、Ti(O ⁱ Pr)₄ (71.0 mg, 0.25 mmol, 1當量)、HOAc (7.50 mg, 0.13 mmol, 0.5當量)、2,2-二氟乙烷胺(60.6 mg, 0.75 mmol, 3當量)及EtOH (3 mL)之溶液在室溫下攪拌1.0 h。隨後在室溫下添加NaBH₃ CN (31.5 mg, 0.50 mmol, 2當量)。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (60:40)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm, 5µm。移動相A：水(10mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在10 min內32% B至62% B；254 nm；滯留時間：9.40 min)進一步純化以提供白色固體形式之標題化合物(15.3 mg, 15.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 407.15。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 9.05 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6, 1.0 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 57.0 Hz 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.00 (td, J = 15.5, 4.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 2H)。

實例 222 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺之詳細合成

步驟 1 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-(4- 側氧基環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(267 mg, 1.08 mmol, 1當量)、4-胺基環己烷-1-酮鹽酸鹽(194.7 mg, 1.30 mmol, 1.2當量)、T3P (2.07 g, 50%於乙酸乙酯中，6.51 mmol, 6當量)及DIEA (420.4 mg, 3.25 mmol, 3當量)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (70:30)溶析之反相管柱純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(160 mg, 43.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 342.10。

步驟 2 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-((3,3,3- 三氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(120 mg, 0.35 mmol, 1當量)、3,3,3-三氟丙烷-1-胺(119.3 mg, 1.06 mmol, 3當量)、HOAc (21.1 mg, 0.35 mmol, 1當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (99.9 mg, 0.35 mmol, 1當量)於EtOH (7 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。隨後添加NaBH₃ CN (33.1 mg, 0.53 mmol, 1.5當量)且將所得溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (48:52)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：YMC-Actus Triart C18 30*250mm, 5µm。移動相A：水(10mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內42% B至58% B；254/220 nm；滯留時間= 5.88 min)進一步純化以提供白色固體形式之標題化合物(40.8 mg, 26.5%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 439.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H),2.48- 2.23 (m, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H)。

實例 235 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺之詳細合成

將2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺(129.6 mg, 0.40 mmol, 1當量)、2,2-二氟丙烷-1-胺鹽酸鹽(78.9 mg, 0.59 mmol, 1.5當量)、HOAc (24.0 mg, 0.40 mmol, 1當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (113.6 mg, 0.40 mmol, 1當量)於EtOH (6 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。然後添加NaBH₃ CN (50.2 mg, 0.79 mmol, 2當量)並在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮之後，藉由使用H₂ O/ CH₃ CN (27:23)溶析之C18反相純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：YMC-Actus Triart C18, 20*250mm, 5µm。移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內30% B至60% B；254 nm)進一步純化以提供滯留時間為9.20分鐘之白色固體形式之標題化合物(38.9 mg, 24.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 404.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.34 (d, J = 9.2 Hz,1H), 2.90 (t, J = 14 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H),1.68-1.58 (m, 4H),1.55 (s, 1H),1.21-1.09 (m, 2H)。

實例 244 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺之詳細合成

5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(700 mg, 3.04 mmol, 1當量)、DIEA (1179.1 mg, 9.12 mmol, 3當量)、N1-(2,2-二氟丙基)環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽(802.8 mg, 3.04 mmol, 1當量)及HATU (1387.5 mg, 3.65 mmol, 1.2當量)於DMF (5 mL)中之溶液。將所得溶液在25℃下攪拌2 h。藉由20 mL水來終止反應。藉由過濾收集固體。藉由使用H₂ O/ CH₃ CN (6/4)溶析之反相管柱純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(70.2 mg, 6.4%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 405.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.25 (s, 1H) 9.15- 9.01 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.01-3.83 (m, 1H), 2.92 (t,J = 14.1 Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.71-1.51 (m, 5H), 1.29 - 1.06 (m, 2H)。

實例 255 ： N-((1r,4r)-4-(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺

將5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(101 mg, 0.31 mmol, 1當量)、3,3-二氟氮雜環丁烷(48.3 mg, 0.37 mmol, 1.2當量)、HOAc (18.6 mg, 0.31 mmol, 1當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (88.0 mg, 0.31 mmol, 1當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。隨後添加NaBH₃ CN (29.3 mg, 0.47 mmol, 1.5當量)且將所得溶液在25℃下攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (50:50)溶析之反相管柱純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：YMC-Actus Triart C18, 20*250mm, 5µm；移動相A：水(10mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內26% B至56% B；254 nm；滯留時間：9.5 min)進一步純化以提供白色固體形式之標題化合物(5.6 mg, 4.5%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 403.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 9.10 (d, J=8.4Hz,1H), 9.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.28 - 1.02 (m, 2H)。

實例 256 ： N-((1s,4s)-4-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺及實例 257 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： (4-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.41 mmol, 1當量)、3-氟-3-甲基氮雜環丁烷(125 mg, 1.41 mmol, 1當量)、HOAc (84 mg, 1.41 mmol, 1當量)、NaBH₃ CN (133 mg, 2.11 mmol, 1.5當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (399 mg, 1.41 mmol, 1當量)於EtOH (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物。將粗產物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(9/1)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(400 mg, 99.3%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 287.25。

步驟 2 ： 4-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己烷 -1- 胺將(4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 1.1 mmol, 1當量)於HCl/二噁烷(4 M, 6.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物以提供白色固體形式之標題化合物(150 mg, 77%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 187.15。

步驟 3 ： N-((1s,4s)-4-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺及 N-((1r,4r)-4-(3- 氟 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺 將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(150 mg, 0.65 mmol, 1當量)、4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己烷-1-胺、DIEA (252 mg, 1.96 mmol, 3當量)及HATU (372 mg, 0.98 mmol, 1.5當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。在矽膠管柱上使用MeOH/DCM (7/93)純化粗產物。藉由對掌性製備型HPLC使用下列條件(管柱：CHIRALPAK IA, 2*25cm, 5µm。移動相A：己烷(2M NH₃ .MeOH)，移動相B：EtOH。流速：15 mL/min。梯度：維持50% B 14 min；254/220 nm)進一步純化產物以提供滯留時間為8.399分鐘(實例 256 )及10.595分鐘(實例 257 )之標題化合物。

實例 256 分離出白色固體形式之N-((1s,4s)-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(25.8 mg, 9.9%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 399.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.99-1.81(m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 7H)。

實例 257 分離出白色固體形式之N-((1r,4r)-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(31.5 mg, 12.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 399.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.25 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.11 -1.05 (m, 2H)。

實例 258 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氰基 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及實例 259 ： N-((1s,4s)-4-(3- 氰基 -3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(200 mg, 0.62 mmol, 1當量)、3-甲基氮雜環丁烷-3-甲腈(65.2 mg, 0.68 mmol, 1.1當量)、HOAc (37.0 mg, 0.62 mmol, 1當量)及Ti(Oi-Pr)₄ (175.2 mg, 0.62 mmol, 1當量)於EtOH (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。添加NaBH₃ CN (38.8 mg, 0.62 mmol, 1當量)且將所得溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，在真空下濃縮所得混合物。藉由使用H₂ O/MeCN (45:55)溶析之反相管柱純化粗產物。藉由下列條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱 19*250mm, 5 µm。移動相A：水(10mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：MeOH。流速：25 mL/min。梯度：在10 min內46% B至54% B；254 nm)進一步純化粗產物以提供滯留時間為7.6分鐘(實例258 )及9.9分鐘(實例259) 之標題化合物。

實例 258 ：分離出白色固體形式之N-((1r,4r)-4-(3-氰基-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(21.7 mg, 8.7%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 405.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.65 -1.54(m, 5H), 1.08-1.02 (m, 2H)。

實例 259 ：分離出白色固體形式之N-((1s,4s)-4-(3-氰基-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺(27.8 mg, 11.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 405.20。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.61 -1.47 (m, 9H)。實例 260 ： N-((1r,4r)-4-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(72 mg, 0.29 mmol, 1當量)、2-((1r,4r)-4-胺基環己基)丙烷-2-醇(46.2 mg, 0.29 mmol, 1當量)、HATU (133.9 mg, 0.35 mmol, 1.2當量)及DIEA (113 mg, 0.88 mmol, 3當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，濃縮所得溶液。藉由使用H₂ O/CH₃ CN (40:60)溶析之反相管柱純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(26.3 mg, 23.3%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 385.15。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.88 - 3.78. (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 4H),1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.32 - 1.07 (m, 9H)。

實例 261 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(52 mg, 0.21 mmol, 1當量)、(1r,4r)-N1-(2,2-二氟乙基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(63.9 mg, 0.25 mmol, 1.2當量)、DIEA (109.6 mg, 0.85 mmol, 4當量)及HATU (96.7 mg, 0.25 mmol, 1.2當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在濃縮之後，藉由使用H₂ O/ CH₃ CN (1:1)溶析之C18反相純化粗產物並藉由製備型HPLC使用下列條件(管柱：YMC-Actus Triart C18 30*250mm, 5 µm。移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN。流速：60 mL/min。梯度：在8 min內37% B至46% B；254/220 nm)進一步純化以提供滯留時間為7.72分鐘之白色固體形式之標題化合物(27.6 mg, 32.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 406.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.96 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.07-3.85 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 5H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 2H)。

實例 262 ： N-((1r,4r)-4-((2,2- 二氟丙基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(60 mg, 0.25 mmol, 1當量)、(1r,4r)-N1-(2,2-二氟丙基)環己烷-1,4-二胺(47.0 mg, 0.25 mmol, 1當量)、DIEA (94.9 mg, 0.73 mmol, 3當量)及HATU (139.5 mg, 0.37 mmol, 1.5當量)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將殘餘物施加於使用H₂ O/ACN (42/58)溶析之反相管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(13.7 mg, 13.4%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 420.15。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.71-1.48 (m, 5H), 1.25-1.13 (m, 2H)。

實例 263 ： N-((1r,4r)-4-(1- 羥基環丙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

步驟 1 ： (1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯 將(1r,4r)-4-胺基環己烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(5 g, 25.82 mmol, 1當量)、苄基溴(9.27 g, 54.2 mmol, 2.1當量)及K₂ CO₃ (10.7 g, 77.5 mmol, 3當量)於CH₃ CN (30 mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2 h。在完成之後，藉由添加200 mL水來終止反應。藉由過濾收集固體並在真空下濃縮以提供白色固體形式之標題化合物(6 g, 68.9%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 338.2。

步驟 2 ： 1-((1r,4r)-4-( 二苄基胺基 ) 環己基 ) 環丙烷 -1- 醇將(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己烷-1-甲酸甲酯(500 mg, 1.48 mmol, 1當量)、Ti(Oi-Pr)₄ (631.7 mg, 2.22 mmol, 1.5當量)及EtMgBr (1.5 mL, 4.47 mmol, 3.0當量)於THF (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌14 h。在完成之後，然後藉由添加50 mL水來終止反應。過濾出固體，使用3×50 mL乙酸乙酯萃取濾液併合併有機層。使用3×50 mL氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層。在真空下濃縮合併之有機物。將粗產物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(20:80)溶析之矽膠管柱上以提供白色固體形式之標題化合物(410 mg, 82.3%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 336.3。

步驟 3 ： 1-((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 環丙烷 -1- 醇在氫氣氛下，將1-[(1r,4r)-4-(二苄基胺基)環己基]環丙烷-1-醇(500 mg, 1.49 mmol, 1當量)及Pd(OH)₂ /C (300 mg, 2.14 mmol, 1.4當量)於EtOH (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在完成之後，過濾出固體。在真空下濃縮濾液以提供淺綠色油狀物形式之粗製標題化合物(250 mg)。LCMS: [M+H]⁺ 156。

步驟 4 ： N-((1r,4r)-4-(1- 羥基環丙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺 將5-(咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(100 mg, 0.41 mmol, 1當量)、DIEA (158 mg, 1.22 mmol, 3當量)、1-[(1r,4r)-4-胺基環己基]環丙烷-1-醇(63.3 mg, 0.41 mmol, 1當量)及HATU (232.6 mg, 0.61 mmol, 1.5當量)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。將殘餘物施加於使用H₂ O/ACN (4/6)溶析之反相管柱上以提供淺黃色固體形式之標題化合物(43.9 mg, 28.2%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 383.20。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.03 - 0.89 (m, 1H), 0.56 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.26 (m, 2H)。

實例 264a 及 264b ： N-((1R,4r)-4-((R)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺及 N-((1S,4r)-4-((S)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸(100 mg, 0.41 mmol, 1當量)、DIEA (158.1 mg, 1.22 mmol, 3當量)、1-(4-胺基環己基)乙醇(58.4 mg, 0.41 mmol, 1當量)及HATU (186.0 mg, 0.49 mmol, 1.2當量)於DMF (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將殘餘物施加於使用H₂ O/CH₃ CN (60/40)溶析之C18管柱上並藉由製備型對掌性HPLC使用下列條件(管柱：CHIRALPAK IG, 2*25cm, 5µm。移動相A：己烷:DCM = 3:1 (0.5% 2 M NH₃ -MeOH)，移動相B：EtOH。流速：18 mL/min。梯度：維持50% B 18 min；220/254 nm)進一步純化以提供滯留時間為10.18分鐘(實例264a )及13.24分鐘(實例264b )之標題化合物。未證實實例264a 及264b 之絕對立體化學。實例 264a 分離為白色固體(19.7 mg, 13.0%)。LCMS: [M+H]⁺ 371.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 4H)。管柱：CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 µm；移動相A：己烷:DCM = 3:1 (0.1% DEA)，移動相B：EtOH；流速：1.0 mL/min；梯度：在4 min內50% B至50% B；254 nm；RT：2.223 min。

實例 264b ：分離為白色固體(13.1 mg, 8.7%)。LCMS: [M+H]⁺ 371.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 4H)。管柱：CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 µm；移動相A：己烷:DCM = 3:1 (0.1% DEA)，移動相B：EtOH；流速：1.0 mL/min；梯度：在4 min內50% B至50% B；254 nm；RT：2.866 min。

實例 265 ： N-((1r,3r)-3-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環丁基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺

將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(115 mg, 0.50 mmol, 1當量)、DIEA (193.7 mg, 1.50 mmol, 3當量)、T3P (476.8 mg, 1.5 mmol, 3當量)及2-((1r,3r)-3-胺基環丁基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(82.8 mg, 0.5 mmol, 1當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮之後，藉由使用H₂ O/ CH₃ CN (31:69)溶析之C18反相純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物(40.9 mg, 24%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 342.05。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 (s, 1H), 9.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.08 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 5H), 1.19-1.03 (m, 6H)。

實例 266 ： N-((1r,3r)-3-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 環丁基 )-5-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -7- 甲醯胺

將5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲酸(80 mg, 0.35 mmol, 1當量)、DIEA (135 mg, 1.05 mmol, 3當量)、T3P (333 mg, 1.05 mmol, 3當量)及2-((1r,3r)-3-胺基環丁基)丙烷-2-醇鹽酸鹽(57.8 mg, 0.35 mmol, 1當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮之後，藉由使用H₂ O/ CH₃ CN (23:27)溶析之C18反相純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(53.6 mg 45.1%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 341.05。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.25 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 5H), 1.19-1.03 (m, 6H)。

實例 267a 及 267b ： N-((1R,4r)-4-((R)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺及 N-((1S,4r)-4-((S)-1- 羥乙基 ) 環己基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

將2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(250 mg, 1.02 mmol, 1當量)、1-(4-胺基環己基)乙醇(290 mg, 2.03 mmol, 2當量)、HATU (463 mg, 1.22 mmol, 1.2當量)及4-甲基嗎啉(205 mg, 2.03 mmol, 2當量)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。在完成之後，藉由50 mL水將所得混合物驟冷並使用2x20 mL乙酸乙酯萃取，合併有機層並濃縮。將殘餘物施加於使用ACN/H₂ O (52/48)之矽膠管柱上並藉由製備型對掌性HPLC使用下列條件(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB, 3*25cm, 5µm。移動相A：己烷:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH₃ -MeOH)，移動相B：EtOH。流速：45 mL/min；梯度：維持10% B 12 min；220/254 nm)進一步純化以提供滯留時間為9.2分鐘(實例267a )及10.6分鐘(實例267b )之標題化合物。未證實實例267a 及實例267b 之絕對立體化學。

實例 267a ：分離為淺褐色固體(57.3mg 15%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 372.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.1Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H),1.95-1.82 (m, 3H), 1.72 -1.69 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.28-1.01 (m, 6H) (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB, 4.6*100mm, 3µm。移動相A： (己烷:DCM = 3:1 (0.1% DEA)): EtOH = 85:15，移動相B：EtOH。流速：1 mL/min)。滯留時間：3.31 min

實例 267b ：分離為淺褐色固體(55.2 mg, 15%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 372.10。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 4H)。(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB, 4.6*100mm, 3µm。移動相A： (己烷:DCM = 3:1 (0.1% DEA)) : EtOH = 85:15，移動相B：EtOH。流速：1 mL/min)。滯留時間：3.752 min

實例 268 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-7- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 4-(1- 乙氧基乙烯基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 碘 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.0 g, 7.84 mmol, 1當量)、KOH (0.44 g, 7.84 mmol, 1當量)及I₂ (2 g, 7.84 mmol, 1當量)於DMF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌3 h。然後藉由添加5 mL飽和NaHSO₃ 水溶液來終止反應。使用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用二氯甲烷/甲醇(96:4)之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(1 g, 33.5%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 382.20。

步驟 2 ： 4-(1- 乙氧基乙烯基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 碘 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(980.0 mg, 2.57 mmol, 1當量)及NaH (123.4 mg, 5.14 mmol, 2當量)於DMF (6 mL)中之溶液在0℃下攪拌20 min，然後添加SEM-Cl (428.6 mg, 2.57 mmol, 1當量)且將所得溶液在室溫下攪拌30 min。藉由添加5 mL水來終止反應。使用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮以提供褐色油狀物形式之標題化合物(960 mg, 73.0%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 512.20。

步驟 3 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 碘 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 將4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.1 g, 2.15 mmol, 1當量)、H₂ O (160 mL)、NaIO₄ (0.92 g, 4.30 mmol, 2當量)及KMnO₄ (0.20 g, 1.29 mmol, 0.60當量)於二噁烷(160 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。過濾出固體。使用乙酸乙酯(3×200mL)萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮以提供褐色油狀物形式之標題化合物(600 mg, 54.3%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 514.20。

步驟 4 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 甲基 -5-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛下，將2-(1H-咪唑-1-基)-7-碘-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(350.0 mg, 0.68 mmol, 1當量)、Pd(dppf)Cl₂ (49.9 mg, 0.068 mmol, 0.10當量)及二甲基鋅(130.1 mg, 1.36 mmol, 2當量)於二噁烷(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌4 h。然後藉由添加5 mL水來終止反應。使用二氯甲烷(3×10 mL)萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物施加於使用乙酸乙酯/石油醚(85:15)之矽膠管柱上以提供黃色固體形式之標題化合物(100 mg, 36.5%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 402.15。

步驟 5 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸乙酯 將2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(120.0 mg, 0.29 mmol, 1當量)及TFA (2 mL)於DCM (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物在室溫下於TEA (4 mL)中攪拌1 h。濃縮所得溶液以提供黃色粗製固體形式之標題化合物(80 mg, 98.7%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 272.20。

步驟 6 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-7- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲酸將2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(80 mg, 0.29 mmol, 1當量)、H₂ O (1 mL)及NaOH (35.4 mg, 0.89 mmol, 3當量)於MeOH (4 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用5 mL水稀釋反應液。使用HCl水溶液(1 M)將溶液之pH值調節至4。使用二氯甲烷(3×10 mL)萃取所得溶液。合併有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以提供淺黃色固體形式之標題化合物(60 mg, 83.7%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 244.20。

步驟 7 ： 2-(1H- 咪唑 -1- 基 )-N-((1r,4r)-4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 環己基 )-7- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 甲醯胺 將2-(1H-咪唑-1-基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(55.0 mg, 0.23 mmol, 1當量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己烷-1-胺(47.0 mg, 0.27 mmol, 1.2當量)、DIEA (87.7 mg, 0.68 mmol, 3當量)及HATU (128.9 mg, 0.34 mmol, 1.5當量)於DMF (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。使用10 mL水將所得溶液驟冷。使用DCM (3×20 mL)萃取所得溶液。合併有機層並濃縮。藉由急速製備型HPLC使用下列條件(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5µm。移動相A：水(10 mM NH₄ HCO₃ )，移動相B：ACN。流速：60 mL/min；梯度：在8 min內29% B至53% B；254/220 nm)純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物(30.3 mg, 33.6%產率)。LCMS: [M+H]⁺ 399.15。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。根據針對先前實例所闡述之方法來製備表 5 中之下列實例。表 5

實例編號	結構及名稱	製備所根據之實例編號	LCMS (M+H)⁺
269	N-((1r,4r)-4-(3-氰基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺	101	391.15
270	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺	7	424.15
271	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101 步驟 1	423.20
272	2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	436.20
273	N-((1r,4r)-4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺	7	418.20
274	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101 步驟 1	423.15
275	5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	101 步驟 1	423.15
276	5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	7	437.15
277	5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1s ,4s )-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺	7	437.15

實例 A CD38 酶分析 如先前所闡述(Becherer, JD等人，J. Med. Chem. 2015, 58, 7021-7056)來實施CD38酶分析。簡言之，使用Mosquito (TTP Labtech)將每一測試化合物溶於100% DMSO中之200 nL劑量反應滴定液點樣於透明聚苯乙烯384孔板(Thermo第264704號)中。將懸浮於100 mM HEPES ((4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸，pH = 7.5)、4 mM EDTA (2,2’,2’’,2’’’-(乙烷-1,2-二基二氮基)四乙酸)及1 mM CHAPS (3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙烷磺酸酯)中之10 µL 2 nM CD38溶液(BPS Biosciences第71227號)與測試化合物一起在25℃下培育30 min。藉由添加10 µL於含有5 mM乙酸鈉(pH = 5.2)及1 mM CHAPS之緩衝液中之400 μM菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺ )、1000 μM (E )-2-(2-(吡啶-4-基亞甲基)肼基)吡啶來引發酶反應。在25℃下培育反應液且在15分鐘及60 min之後於Envision讀板儀(Perkin Elmer)上量測405 nm下之吸光度。自來自60 min時間點之吸光度值減去來自15 min時間點之吸光度值。

如先前所闡述(Haffner CD等人，J. Med. Chem. 2015, 58, 3548-3571)來合成化合物4-(((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H )-酮。使用含有1% DMSO媒劑之陰性對照或100 µM 4-(((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H )-酮之陽性對照之對照孔來計算抑制%，如下文所闡述：

其中SUB_cmpd 係經個別化合物處理之孔之經扣除值，SUB_min 係4-(((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)胺基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H )-酮陽性對照孔之經扣除值之平均值，且SUB_max 係DMSO陰性對照孔之經扣除值之平均值。

繪製抑制%值隨化合物濃度而變化之圖線且應用下列4參數擬合以導出IC₅₀ 值：

其中最大值及最小值通常容許浮動，但可在3參數擬合中分別固定於100或0。希爾係數(Hill Coefficient)通常容許浮動，但亦可在3參數擬合中固定於1。Y係抑制%且X係化合物濃度。

本發明化合物根據此分析之IC₅₀ 數據提供於下文之表A-1中(「+」係＜ 0.01 µM；「++」係≥ 0.01且＜ 0.1 µM；「+++」係≥ 0.1 µM且＜ 1 µM；且「++++」係≥ 1 µM)。表 A-1.

實例編號	人類 CD38 IC50 (µM)
1	+++
2	++++
3	+++
4	+++
5	+++
6	+++
7	++
8	+++
9	+++
10	++
11	++
12	++
13	+++
14	++
15	+++
16	++
17	+++
18	++
19	++
20	+++
21	+++
22	++
23	++
24	++
25	+++
26	++
27	+
28a	++
28b	+
29	+++
30	+++
31	++
32	++
33	++++
34	++++
35	++++
36	++
37	++++
38	++++
39a	+
39b	+
41	+++
42	+++
43	+++
44	++
45	+++
46	++
47	++++
48	++
49	++
50	++
51	++
52	++
53	+++
54	++++
55	++
56	++
57	++
58	+
59	+
60	++++
61	++
62	++
63	+
64	++
65	++
66	++
67	++
68	++
69	++
70	+++
71	++
72	++
73	+++
74	+++
75	+
76	++
77	+
78	++
79	+++
80	++
81	+
82	+
83	+
84	+
85	+
86	+
87	+
88	+
89	+
90	+
91	+
92	+
93	++
94	+
95	++
96	+
97	++
98	+
99	+
100	+
101	++
102	++
103	++
104	+
105	++
106	+++
107	+
108	++
109	+
110	++
111	+++
112	++
113	++
114	+
115	++
116	++
117	++
118	+
119a	++
119b	++
120a	+
120b	++
121	+
122	+
123a	++
123b	+++
124a	++
124b	++
125a	++
125b	++
126a	++
126b	++
127a	++
127b	++
128a	+
128b	++
129	++
130	+
131	+
132	+
133	++
134	+
135	++
136	+
137	+
138	+
139	++
140	+
141	+
142	+
143	++
144	+
145	+
146	++
147	++
148	+
149	+
150	+
151	+
152	++
153	+
154	+
155	++
156	+
157	++
158	++
159	+
160	++
161	++
162	+
163	++
164	++
165	++
166	++
167	++
168	++
169	+++
170	++
171	+
172	++
173	+
174	+
175	+
176	++
177	+
178	++
179	++
180	++
181	+++
182	+
183	+
184	+
185	+
186	++
187	++
188	+++
189	++
190	+
191	++
192a	+
192b	+
193	++
194	+++
195	++
196	++
197	++
198	++
199	++
200	+
201	++
202	++
203	++
204	++
205	+
206	++
207	++
208	++
209	++
210	+
211	+
212	+
213	++
214	+
215	+
216	++
217	+
218	++
219	+
220	++
221	++
222	++
223	++
224	+
225	+
226	++
227	++
228	+
229	+
230	++
231	+
232	++
233	++
234	++
235	++
236	+
237	+
238	+
239	+
240	+++
241	++
242	++
243	++
244	++
245	++
246	++
247	+
248	++
249	+
250	++
251	++
252	++
253	++
254	+++
255	++
256	+++
257	++
258	++
259	+++
260	+
261	+
262	++
263	+
264a	+
264b	++
265	++
266	++
267a	+
267b	++
268	++
269	++
270	++
271	++
272	++
273	++
274	++
275	+++
276	++
277	+++

實例 B. 在劑量反應活體內 PD 研究中之使用 CD38 抑制劑之治療。 NAD⁺ 之量化 研發用於量化NAD⁺ 之生物分析方法且用於PK/PD研究。該方法使用利用0.5M高氯酸之試樣之蛋白質沈澱(PP)提取、隨後LC/MS/MS分析，且利用0.02 mL之試樣體積證實線性分析範圍為5 µmol/L至500 µmol/L。此分析成功地應用於分析諸如脾及肝等試樣。

使用卡巴馬平(carbamazepine)作為內部標準(IS)溶液製劑，如下表中所展示：

化合物編號	MW	FW	儲存條件
NAD⁺	663.43	663.43	-20℃
卡巴馬平	236.27	236.27	-20℃

LC-MS/MS系統由以下各項組成：除氣器DGU-20A5R, C、液相層析LC-30AD、通訊匯流排模組CBM-20A、自動採樣儀SIL-30AC、換架器II及AB Sciex Triple Quads 5500 LC-MS/MS質譜儀。

在室溫下於Waters Atlantis T3 (3um，4.6×100mm)上實施層析分離。移動相係由以下構成：A：100%水(0.1%甲酸)；B：100%乙腈(0.1%甲酸)。流速為0.7 mL/min。

在Turbo V^® 離子源上實施正模式電噴霧離子化(ESI)以獲得NAD⁺ 及卡巴馬平(IS)之質子化離子。選擇多反應監測(MRM)方法進行定量分析。NAD⁺ 及卡巴馬平之最佳化轉變分別為664.038→427.9及237.146→194.2。儀器參數設定如下：離子噴霧電壓：5500 V；簾氣：40 psi；霧化氣體：50 psi；加熱氣體：50 psi；碰撞氣體：10 psi；溫度：400℃。化合物依賴性參數列示於下表中：

化合物編號	NAD⁺	卡巴馬平(IS)
轉變	664.038→427.9	237.146→194.2
DP	61	101
CE	35	25
CXP	14	18

在水中於渦旋及10 mmol/L (游離形式)下以標準儲備溶液形式來製備NAD⁺ 。藉由使用水連續稀釋標準儲備溶液以50、100、200、500、1000、2000及5000 umol/L之濃度來製備校準標準工作溶液。藉由使用水連續稀釋標準儲備溶液來製備濃度為20、50、100、200、500及4000 umol/L之品質控制工作溶液。該等QC試樣係在分析當天與校準標準品以相同方式來製備。在DMSO中於渦旋及1 mg/mL (游離形式)下以標準儲備溶液形式來製備卡巴馬平。然後藉由使用水稀釋IS儲備液來製備最終濃度為20 ng/mL之IS。

將2 µL每一校準標準工作溶液(50、100、200、500、1000、2000、5000 μM)添加至20 μL空白基質中以達成總體積為22 μL之5~500 μM (5、10、20、50、100、200、500 μM)之校準標準品。獨立於用於校準曲線者來製備5 μM、10 μM、20 μM、50 μM及400 μM之5個品質控制試樣。該等QC試樣係在分析當天與校準標準品以相同方式來製備。

將22 μL標準品、22 μL QC試樣添加至200 μL 0.5 N高氯酸及30 μL含水IS混合物中以沈澱蛋白質，且將22 μL未知試樣(20 µL 「脾:0.5 N高氯酸= 1:4」，含有2 µL空白溶液)添加至184 μL 0.5 N高氯酸、16 μL水及30 μL含水IS混合物中以沈澱蛋白質。然後將試樣渦旋30 s。在4℃、4000 rpm下離心15 min之後，使用5 mM甲酸銨將上清液稀釋4次。將3 µL經稀釋上清液注射至LC/MS/MS系統中以供定量分析。

LC-MS/MS系統由以下各項組成：除氣器DGU-20A5R, C、液相層析LC-30AD、通訊匯流排模組CBM-20A、自動採樣儀SIL-30AC、換架器II及AB Sciex Triple Quads 5500 LC/MS/MS質譜儀。

在室溫下於Waters Atlantis T3 (3um，4.6×100mm)上實施層析分離。移動相係由以下構成：A：100%水(0.1%甲酸)；B：100%乙腈(0.1%甲酸)。流速為0.7 mL/min。注射體積為3 μL。溶析梯度列示於下表中：

時間 (min)	A (%)	B (%)
0.01	100	0.00
0.50	100	0.00
3.40	0.00	100
5.00	0.00	100
5.01	100	0.00
5.50	100	0.00

ADPr 量化研發用於量化ADPr之生物分析方法且用於PK/PD研究。該方法使用乙腈對試樣實施蛋白質沈澱(PP)萃取，隨後實施LC/MS/MS分析且顯示5 ng/mL至5,000 ng/mL之線性分析範圍，其中利用0.01 mL之試樣體積。此分析成功地應用於分析諸如脾及肝等試樣。

使用D5-腺苷作為內部標準(IS)溶液製劑。該等化合物資訊列示於下表中：

化合物編號	MW	FW	儲存條件
ADPr	559.1	559.1	-20℃
D5-腺苷	282.16	282.16	-20℃

在室溫下於Waters Atlantis T3 (4um，3×100mm)上實施層析分離。移動相係由以下構成：A：於水中之5%乙腈(0.1%甲酸)；B：於水中之95%乙腈(0.1%甲酸)。流速為0.6 mL/min。

在Turbo V^® 離子源上實施正模式電噴霧離子化(ESI)以獲得ADPr及***(dexamethasone) (IS)之質子化離子。選擇多反應監測(MRM)方法進行定量分析。ADPr及D5-腺苷之最佳化轉變分別為560.105→136.1及283.163→145.9。儀器參數設定如下：離子噴霧電壓：5500 V；簾氣：40 psi；霧化氣體：50 psi；加熱氣體：50 psi；碰撞氣體：10 psi；溫度：400℃。化合物依賴性參數列示於下表中：

化合物編號	ADPR	D5-腺苷(IS)
轉變	560.105→136.1	283.163→145.9
DP	76	72
CE	47	25
CXP	8	20

在0.5M高氯酸中於渦旋及1 mg/mL (游離形式)下以標準儲備溶液形式來製備ADPr。藉由使用於水中之50% MeOH(0.1%甲酸)連續稀釋標準儲備溶液以5、10、20、50、100、200、500、1000、2000及5000 ng/mL之濃度來製備校準標準工作溶液。藉由使用於水中之50% MeOH(0.1%甲酸)連續稀釋標準儲備溶液來製備濃度為10、20、50、500、1600及4000 ng/mL之品質控制工作溶液。該等QC試樣係在分析當天與校準標準品以相同方式來製備。

在MeoH中於渦旋及0.1 mg/mL (游離形式)下以標準儲備溶液形式來製備D5-腺苷。然後藉由使用含有0.1%甲酸之MeoH稀釋IS儲備液來製備最終濃度為50ng/mL之IS。

將20 µL每一校準標準工作溶液(5、10、20、50、100、200、500、1000、2000及5000 ng/mL)添加至20 μL空白0.05M高氯酸中以達成總體積為40μL之5-5000 ng/mL (5、10、20、50、100、200、500、1000、2000及5000 ng/mL)之校準標準品。獨立於用於校準曲線者來製備於0.05M PA中之10 (低1)、20、(低2) 50 (低3)、500(中1)、1600 (中2)及4000 (高) ng/mL之品質控制(QC)試樣。該等QC試樣係在分析當天與校準標準品以相同方式來製備。將40 μL標準品、40 μL QC試樣添加至200 μL甲醇及含有0.1%甲酸之IS混合物中以沈澱蛋白質，且將40 μL未知試樣(20 µL肝/脾，含有20 µL 「於水溶液中之50%甲醇(0.1%甲酸)」)添加至200 μL甲醇及含有0.1%甲酸之IS混合物中以用於沈澱蛋白質。然後將試樣渦旋30 s。在4℃、4000 rpm下離心5 min之後，使用去離子水將上清液稀釋2次。將15 µL經稀釋上清液注射至LC/MS/MS系統中以供定量分析。LC-MS/MS條件如下： LC-MS/MS系統由以下各項組成：除氣器DGU-20A5R, C、液相層析LC-30AD、通訊匯流排模組CBM-20A、自動採樣儀SIL-30AC、換架器II及AB Sciex Triple Quads 5500 LC/MS/MS質譜儀。

在室溫下於Waters Atlantis T3 (4um，3×10mm)上實施層析分離。移動相係由以下構成：A：於水中之5%乙腈(0.1%甲酸)；B：於水中之95%乙腈(0.1%甲酸)。流速為0.6 mL/min。注射體積為15 μL。溶析梯度列示於下表中：

時間 (min)	A (%)	B (%)
0.01	100	0.00
0.20	100	0.00
2.60	70.0	30.0
3.50	10.0	90.0
3.80	10.0	90.0
3.81	100	0.00
4.30	100	0.00

在Turbo V^® 離子源上實施正模式電噴霧離子化(ESI)以獲得ADPr及***(IS)之質子化離子。選擇多反應監測(MRM)方法進行定量分析。ERAS-601及***之最佳化轉變分別為559.326→497.20及393.128→373.200。儀器參數設定如下：離子噴霧電壓：5500 V；簾氣：40 psi；霧化氣體：50 psi；加熱氣體：50 psi；碰撞氣體：10 psi；溫度：400℃。化合物依賴性參數列示於下表中：

化合物編號	ERAS-601(PO)	***(IS)
轉變	560.105→136.1	283.163→145.9
DP	76	72
CE	47	25
CXP	8	20

活體內 PD 研究向C57BL/6小鼠投用媒劑及一定劑量範圍之每一CD38抑制劑，該抑制劑係呈於0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC) + 0.1% Tween 80中且使用檸檬酸緩衝液調節至pH ~3.5之調配物形式。在終點收集血漿PK試樣。將約500 µL全血收集至含有20 µL 15%乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)溶液之1.5 mL管中。將試樣在6000 rpm、4℃下離心5分鐘以分離約200 µL血漿且送至生物分析處。在終點收集全脾及左肝葉試樣以供NAD⁺ 或ADPR量測。將肝及脾試樣切割至各自為100-400 mg，且記錄濕重並在30秒內置於含有0.5 N高氯酸(1:4比率，(mg/µL))之管中。將試樣速凍於乾冰中且儲存於-80℃下。

將試樣儲存於-80℃下，且在自冷凍器之後立即實施試樣製備，此乃因基質中之NAD⁺ 在室溫下不穩定。向每一管中添加金屬珠粒裂解基質以及含有CD38抑制劑及O18NAD⁺ 之4倍試樣稀釋液(使用80:20乙腈:水)。將試樣在MP FastPrep-24上以6 m/sec均質化60秒。將均質物在13,000 rpm下離心5分鐘，且將上清液轉移至96孔板中並使用水稀釋(1:10)。藉由以下方式來分析NAD⁺ ：將10 pL注入Agilent 1290 HPLC及Sciex API4000質譜儀之Zorbax Hillic Plus管柱上且監測NAD⁺ 之664-428轉變及O18NAD⁺ 內部標準之668-136轉變。使用以下設置來達成LC分離：移動相A -含有0.1%乙酸銨之水，及移動相B -含有0.1%甲酸之乙腈，自98%移動相A開始，隨後在0.5 min內漸變至5%移動相。數據報告為NAD⁺ 與O18NAD⁺ 內部標準品之面積比率。

圖1A係在投用不同量之實例7後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖1B係在投用不同量之實例7後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。

圖2A係在投用不同量之實例7後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖2B係在投用不同量之實例7後之單一時間點肝中之ADPR濃度的圖形。

圖3A係在投用不同量之實例115後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖3B係在投用不同量之實例115後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。

圖4A係在投用不同量之實例191後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖4B係在投用不同量之實例191後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。

圖5A係在投用不同量之實例195後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖5B係在投用不同量之實例195後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。

圖6A係在投用不同量之實例189後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖6B係在投用不同量之實例189後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。

圖7A係在投用不同量之實例193後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖7B係在投用不同量之實例193後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。

圖8A係在投用不同量之實例182後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖8B係在投用不同量之實例182後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。實例 C. B16F10 模型中之效能研究 將B16-F10腫瘤細胞(ATCC，目錄編號：CRL-6475)在活體外於補充有10%熱滅活胎牛血清(Biological Industries，目錄編號：04-002-1A)、100 U/mL青黴素(penicillin)及100 μg/mL鏈黴素(streptomycin) (Hyclone，目錄編號：SV30010)之DMEM培養基(Gibco，目錄編號：11995-040)中在37℃下於空氣中之5% CO₂ 氣氛中維持為單層培養物。每週藉由胰蛋白酶-EDTA (Gibco，目錄編號：25200-072)處理將腫瘤細胞按常規繼代培養兩次。收穫生長至約70%-80%鋪滿之細胞且計數以供腫瘤接種。收穫所培養B16-F10細胞，以2×10⁷ 個細胞/mL之密度再懸浮於基礎培養基中且活力＞90%。向6-8週之雌性C57BL/6小鼠(Shanghai LingChang Biotech Co., LTD)在右側腹處經皮下接種1×10⁶ 個於0.05 mL基礎培養基中之細胞以產生腫瘤。在平均體積接近期望範圍時，在兩個尺寸上使用測徑器量測腫瘤以監測生長。使用下式來計算腫瘤體積(TV)：TV = 0.5 a × b2，其中a及b係腫瘤之長徑及短徑。

將小鼠指派至4個組中，每組12隻小鼠。在接種之後第二天(定義為D1)開始治療且分別使用媒劑(p.o. QD)、實例7 (300 mg/kg, p.o. QD)、媒劑+抗mPD-L1 (10 mg/kg, i.p., QW)、實例7 (300 mg/kg, p.o. QD) +抗mPD-L1 (10 mg/kg, i.p., QW)治療小鼠。在治療期間每週量測腫瘤大小三次。監測存活且使用超過2000 mm3之腫瘤體積作為終點。自BioXCell獲得抗mPD-L1 (目錄號：BE0101，批號：696618M)。

在第1天及終點時，將60 µL全血試樣收集至含有8 µL 15%乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)溶液之管中。將試樣在4℃、5000 rpm下離心5分鐘以分離20 µL血漿且送至生物分析處。在終點收集全脾、左肝葉及腫瘤試樣以供NAD⁺ 或ADPR量測。將組織試樣切割至各自為100-400 mg，且記錄濕重並在1分鐘30秒內置於含有0.5 N高氯酸(1:4比率，(mg/µL))之管中。將試樣速凍於乾冰中且儲存於-80℃下。

藉由HPLC-MS/MS分析來測定實例7化合物含量。在DMSO中製備實例7之1 mg/mL儲備溶液。對於未稀釋血漿試樣而言，將10 µL試樣之等分試樣添加至200 µL於乙腈(ACN)中之內部標準品(IS) (Diclofenac, 400 ng/mL)中。將混合物在750 rpm下渦旋10分鐘且在6000 rpm下離心10分鐘。注入1.0 µL上清液之等分試樣以供LC-MS/MS分析。對於10倍稀釋之血漿試樣而言，將3 µL試樣之等分試樣添加至27 µL空白血漿中，然後添加至600 µL於ACN中之IS (Diclofenac, 100 ng/mL)中。將混合物在750 rpm下渦旋5分鐘且在14,000 rpm下離心5分鐘。注入1.0 µL上清液之等分試樣以供LC-MS/MS分析。

圖9A係投用實例7之小鼠中之平均B16-F10腫瘤體積之繪圖。

圖9B係投用實例7及抗mPD-L1之小鼠中之平均B16-F10腫瘤體積之繪圖。

圖10係使用抗mPD-L1 (10 mg/kg)治療及使用實例7 (300 mg/kg)與抗mPD-L1 (10 mg/kg)之組合治療之具B16-F10腫瘤小鼠之存活百分比的繪圖。實例7與抗mPD-L1之組合較媒劑或抗mPD-L1治療小鼠賦予顯著之存活益處(p值＜ 0.0001)。

實例 D. MC-38 模型中之效能研究 將MC-38腫瘤細胞(NCI)在活體外於補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco，目錄編號：10099-141)、100 U/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素(Hyclone，目錄編號：SV30010)之DMEM培養基(Gibco，目錄編號：11995-065)中在37℃下於空氣中之5% CO₂ 氣氛中維持為單層培養物。每週藉由胰蛋白酶-EDTA (Gibco，目錄編號：25200-072)處理將腫瘤細胞按常規繼代培養兩次。收穫生長至約70%-80%鋪滿之細胞且計數以供腫瘤接種。收穫所培養MC-38細胞，以1×10⁷ 個細胞/mL之密度再懸浮於基礎培養基中且活力＞90%。向6-8週之雌性C57BL/6小鼠(Shanghai LingChang Biotech Co., LTD)在右側腹處經皮下接種1×10⁶ 個於0.1 mL基礎培養基中之細胞以產生腫瘤。在平均體積接近期望範圍時，在兩個尺寸上使用測徑器量測腫瘤以監測生長。使用下式來計算腫瘤體積(TV)：TV = 0.5 a × b2，其中a及b係腫瘤之長徑及短徑。使用來自BioXCell之抗mPD-1 (目錄號：BE0146，批號：735019O1)。

將小鼠指派至4個組中，每組12隻小鼠。在接種之後第二天(定義為第0天)開始治療且分別使用媒劑(於pH 3.5檸檬酸緩衝液中之0.5% HPMC+ 0.1% Tween 80) (0.2 mL/20 g, p.o., BID)、實例7 (60 mg/kg, p.o., BID)、媒劑+抗mPD-1 (0.2 mL/20 g, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW)、實例7 +抗mPD-1 (60 mg/kg, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW)治療小鼠。在第1天、第7天、第15天及第22天，量測小鼠之體溫。在治療期間每週量測腫瘤大小三次。監測存活且使用超過2000 mm³ 之腫瘤體積作為終點。在第28天終止整個研究。

將60 µL全血試樣收集至含有8 µL 15%乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)溶液之管中。將試樣在4℃、5000 rpm下離心5分鐘以分離20uL血漿且送至生物分析處。在終點收集全脾、左肝葉及腫瘤試樣以供NAD⁺ 或ADPR量測。將組織試樣切割至各自為100-400 mg，且記錄濕重並在1分鐘30秒內置於含有0.5 N高氯酸(1:4比率，(mg/µL))之管中。將試樣速凍於乾冰中且儲存於-80℃下。

藉由HPLC-MS/MS分析來測定實例7化合物含量。在DMSO中製備實例7之3 mg/mL儲備溶液。對於未稀釋血漿試樣而言，將10 µL試樣之等分試樣添加至200 µL於乙腈(ACN)中之內部標準品(IS) (Diclofenac, 400 ng/mL)中。對於經稀釋試樣而言，將1 µL試樣之等分試樣添加至9 µL空白血漿中且稀釋因子為10。將混合物渦旋10分鐘且在5800 rpm下離心10分鐘。注入0.5 µL上清液之等分試樣以供LC-MS/MS分析。

圖11A係投用實例7之小鼠中之平均MC-38腫瘤體積之繪圖。

圖11B係投用實例7及抗mPD-L1之小鼠中之平均MC-38腫瘤體積之繪圖。

圖12係使用實例7 (60 mg/kg)治療之具MC-38腫瘤小鼠之存活百分比之繪圖。

圖13係使用抗mPD-L1 (5 mg/kg)治療及使用實例7 (60 mg/kg)與抗mPD-L1 (5 mg/kg)之組合治療之具MC-38腫瘤小鼠之存活百分比的繪圖。

實例 E. 克勞德曼氏 S91 模型中之效能研究 將克勞德曼氏S91 (ATCC, CCL-53.1™)細胞在活體外於補充有2.5%熱滅活胎牛血清(Gibco，目錄編號：10099-141)及15%馬血清(Biological Industries，編號：04-004-1A)、100 U/mL青黴素及100 μg/mL鏈黴素(Hyclone，目錄編號：SV30010)之F12K培養基(Gibco，編號：21127-002)中在37℃下於空氣中之5% CO₂ 氣氛中維持為單層培養物。每週藉由胰蛋白酶-EDTA (Gibco，目錄編號：25200-072)處理將腫瘤細胞按常規繼代培養兩次。收穫生長至約70% - 80%鋪滿之細胞且計數以供腫瘤接種。收穫所培養克勞德曼氏S91細胞，以5×10⁷ 個細胞/mL之密度再懸浮於基礎培養基中且活力＞90%。向8-10週雌性DBA/2小鼠(Vital River)在右側腹處經皮下接種5 × 10⁶ 個於0.1 mL基礎培養基中之細胞以產生腫瘤。在平均體積接近期望範圍時，在兩個尺寸上使用測徑器量測腫瘤以監測生長。使用下式來計算腫瘤體積(TV)：TV = 0.5 a × b² ，其中a及b係腫瘤之長徑及短徑。使用來自BioXCell之抗mPD-1 (目錄號：BE0146，批號：735019O1)。

將小鼠指派至4個組中，每組12隻小鼠。在接種之後第二天(定義為第1天)開始治療且分別使用媒劑(於pH 3.5檸檬酸緩衝液中之0.5% HPMC+ 0.1% Tween 80) (0.2 mL/20 g, p.o., BID)、實例7 (60 mg/kg, p.o., BID)、媒劑+抗mPD-1 (0.2 mL/20 g, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW)、實例7 +抗mPD-1 (60 mg/kg, p.o., BID + 5 mg/kg, i.p., BIW)治療小鼠。在第1天、第8天、第15天及第22天，量測小鼠之體溫。在治療期間每週量測腫瘤大小三次。監測存活且使用超過2000 mm³ 之腫瘤體積作為終點。在第29天終止整個研究。

將60 µL全血試樣收集至含有5 µL 15%乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)溶液之管中。將試樣在4℃、6000 rpm下離心5分鐘以分離20 µL血漿且送至生物分析處。在終點收集全脾、左肝葉及腫瘤試樣以供NAD⁺ 或ADPR量測。將組織試樣切割至各自為100-400 mg，且記錄濕重並在1分鐘30秒內置於含有0.5 N高氯酸(1:4比率，(mg/µL))之管中。將試樣速凍於乾冰中且儲存於-80℃下。

藉由HPLC-MS/MS分析來測定實例7化合物含量。在DMSO中製備實例7之1 mg/mL儲備溶液。對於未稀釋血漿試樣而言，將10 µL試樣之等分試樣添加至200 µL於乙腈(ACN)中之內部標準品(IS) (Diclofenac, 400 ng/mL)中。對於經稀釋試樣而言，使用9 µL空白基質稀釋1 µL試樣之等分試樣且稀釋因子為10。將混合物渦旋10分鐘且在5800 rpm下離心10分鐘。注入0.5 µL上清液之等分試樣以供LC-MS/MS分析。

圖14A係投用實例7之小鼠中之平均克勞德曼氏S91腫瘤體積之繪圖。

圖14B係投用實例7及抗mPD-L1之小鼠中之平均克勞德曼氏S91腫瘤體積之繪圖。

圖15係使用實例7 (60 mg/kg)治療之具克勞德曼氏S91腫瘤小鼠之存活百分比之繪圖。

圖16係使用抗mPD-L1 (5 mg/kg)治療及使用實例7 (60 mg/kg)與抗mPD-L1 (5 mg/kg)之組合治療之具克勞德曼氏S91腫瘤小鼠之存活百分比的繪圖。

除本文中所闡述之彼等修改外，熟習此項技術者自前述說明亦將明瞭本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包含所有專利、專利申請案及出版物)之全部內容皆以引用方式併入本文中。

圖1A係在投用不同量之實例7後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖1B係在投用不同量之實例7後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖2A係在投用不同量之實例7後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖2B係在投用不同量之實例7後之單一時間點肝中之ADPR濃度的圖形。圖3A係在投用不同量之實例115後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖3B係在投用不同量之實例115後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖4A係在投用不同量之實例191後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖4B係在投用不同量之實例191後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖5A係在投用不同量之實例195後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖5B係在投用不同量之實例195後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖6A係在投用不同量之實例189後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖6B係在投用不同量之實例189後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖7A係在投用不同量之實例193後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖7B係在投用不同量之實例193後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖8A係在投用不同量之實例182後之單一時間點脾中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖8B係在投用不同量之實例182後之單一時間點肝中之NAD⁺ 濃度的圖形。圖9A係投用實例7之小鼠中之平均B16-F10腫瘤體積之繪圖。圖9B係投用實例7及抗mPD-L1之小鼠中之平均B16-F10腫瘤體積之繪圖。圖10係使用抗mPD-L1 (10 mg/kg)治療及使用實例7 (300 mg/kg)與抗mPD-L1 (10 mg/kg)之組合治療之具B16-F10腫瘤小鼠之存活百分比的繪圖。圖11A係投用實例7之小鼠中之平均MC-38腫瘤體積之繪圖。圖11B係投用實例7及抗mPD-L1之小鼠中之平均MC-38腫瘤體積之繪圖。圖12係使用實例7 (60 mg/kg)治療之具MC-38腫瘤小鼠之存活百分比之繪圖。圖13係使用抗mPD-L1 (5 mg/kg)治療及使用實例7 (60 mg/kg)與抗mPD-L1 (5 mg/kg)之組合治療之具MC-38腫瘤小鼠之存活百分比的繪圖。圖14A係投用實例7之小鼠中之平均克勞德曼氏S91腫瘤(Cloudman S91 tumor)體積之繪圖。圖14B係投用實例7及抗mPD-L1之小鼠中之平均克勞德曼氏S91腫瘤體積之繪圖。圖15係使用實例7 (60 mg/kg)治療之具克勞德曼氏S91腫瘤小鼠之存活百分比之繪圖。圖16係使用抗mPD-L1 (5 mg/kg)治療及使用實例7 (60 mg/kg)與抗mPD-L1 (5 mg/kg)之組合治療之具克勞德曼氏S91腫瘤小鼠之存活百分比的繪圖。

Claims

一種式I化合物，
I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之部分：
係選自：

及
　；環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之該5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基及4至14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自Cy¹ 、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；其中在n為0時，Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之該部分：
係
； n為0；且 Q係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；則環A不為
。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之該部分：
係選自：

及
　；環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之該5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基及4至14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代；其中在n為0時，Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之該部分：
係
； n為0；且 Q係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；則環A不為
。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之該部分：
係選自：

及
　；環A係具有1、2或3個選自N、O及S之成環雜原子之5員雜芳基，其中環A之該5員雜芳基視情況由1、2或3個獨立地選自鹵基及C_1-4 烷基之取代基取代；每一R^N 獨立地選自H、C_1-4 烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其中R^N 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其中R^A 、R^B 及R^C 之該等C_1-4 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy、Cy-C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代； L係C_1-4 伸烷基連接體； n為0或1； Q係H、C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_2-10 烯基、C_2-10 炔基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基及4至14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d 之取代基取代；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c 及R^d 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之該部分：
係
； n為0；且 Q係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；則環A不為
。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中由下式代表之該部分：
係選自：
及
。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中由下式代表之該部分：
係
。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中由下式代表之該部分：
係
。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^A 係H。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中V係N。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中V係CR^V 。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係N。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係CR^W 。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A係選自：
及
。
如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基。
如請求項1及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係C_1-10 烷基、C_1-10 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該等C_1-6 烷基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之C_1-10 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係C_1-4 烷基。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係選自C_1-4 烷基及C_1-4 鹵代烷基。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之苯基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1或2個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN及OR^a1 之取代基取代之苯基，其中該C_1-6 烷基視情況由CN取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之C_3-14 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
如請求項1及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
如請求項1及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、CN、OR^a1 、NR^c1 R^d1 、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之C_4-7 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a ¹ 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之5至14員雜芳基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
如請求項1及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之5至14員雜芳基，其中該等C_1-6 烷基及C_2-6 炔基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基、NR^c1 R^d1 及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基或OR^a1 取代之5-或6員雜芳基，其中該C_1-6 烷基視情況由C_1-6 烷氧基取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基或OR^a1 取代之5-或6員雜芳基，其中該等C_1-6 烷基及C_2-6 炔基視情況由C_1-6 烷氧基或NR^c1 R^d1 取代。
2及4至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代之4至14員雜環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5至10員雜環烷基。
如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係視情況經1或2個獨立地選自Cy¹ 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C(O)R^b1 及S(O)₂ R^b1 之取代基取代之5-或6員雜環烷基。
如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係亞甲基連接體。
如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0。
如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： V係N或CR^V ，其中R^V 係H、鹵基或C_1-4 烷基； W係N或CR^W ，其中R^W 係H、鹵基或C_1-4 烷基；由下式代表之該部分：
係選自：
及
　；每一R^N 獨立地選自H及C_1-4 烷基； R^A 、R^B 及R^C 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基；環A係選自：
及
　； R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地選自H及C_1-4 烷基； L係亞甲基； n為0或1； Q係C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基，其中Q之該等C_1-10 烷基、C_6-10 芳基、C_3-14 環烷基、5至14員雜芳基或4至14員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代，其中該C_1-6 烷基視情況由1、2或3個獨立地選自OH、CN、C_1-6 烷氧基及NR^c1 C(O)R^b1 之取代基取代；其中在n為0時Q不為H；每一Cy¹ 獨立地選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基、4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 之取代基取代； R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 及R^d2 之該等C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy² 、Cy² -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c1 及R^d1 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；或R^c2 及R^d2 與其所附接之N原子一起形成4至7員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代；每一Cy² 係C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基或4至10員雜環烷基，其各自視情況由1、2、3或4個獨立地選自鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 之取代基取代； R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該等C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5至10員雜芳基-C_1-4 烷基及4至10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基胺基、二(C_1-6 烷基)胺基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基及C_1-6 鹵代烷氧基之取代基取代； R^e1 、R^e2 及R^e3 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況由側氧基(=O)取代；其中任一上文所提及雜環烷基之一或多個成環S原子視情況由一或兩個側氧基(=O)取代；且條件係當： V係CH； W係CH；由下式代表之該部分：
係
； n為0；且 Q係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自Cy¹ 、Cy¹ -C_1-4 烷基、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵代烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 之取代基取代；則環A不為
。
如請求項1至3中任一項之化合物，其選自： 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -苯并[d]咪唑-7-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -苯并[d]咪唑-7-甲醯胺；N -[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-噻唑-5-基-3H -苯并咪唑-4-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1H -苯并[d]咪唑-7-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吲哚-7-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吲唑-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-1H -吲哚-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H- 苯并[d]咪唑-7-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-7H -嘌呤-6-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H -咪唑-1-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N-((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(胺基甲基)-5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吲哚-7-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-(噻唑-5-基)-1H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5-甲基-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-甲醯胺； 6-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N -(四氫-2H -吡喃-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； (S )-2-(1H -咪唑-1-基)-N -(四氫-2H-吡喃-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； (R )-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氫-2H -吡喃-3-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 4-氟-5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H -吲哚-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-1H -苯并[d]咪唑-7-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(噻唑-5-基)-1H -吲哚-7-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；N -(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-(噻唑-5-基)-3I-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(2-甲基-1H -咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(2H -1,2,3-***-4-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(5-甲基-1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-4-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1s ,4s )-4-(三氟甲基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(三氟甲基)環己基)-5H -吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)苯并[d]異噻唑-7-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(噻唑-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-(噻唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-環己基-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(1,1-二側氧基四氫-2H-硫基吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)環丁基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,3r)-3-甲氧基環丁基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡咯啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(環氧丙烷-3-基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-環丁基-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(環己基甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-苄基-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(3-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-環戊基-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-環庚基-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-異丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-嗎啉基乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；及 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；或任一上文所提及者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其選自： 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4,4-二氟環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(乙醯胺基甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-8-甲基-7H-嘌呤-6-甲醯胺； N-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-2-咪唑-1-基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1S,4r)-4-((S)-2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((3S,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((3R,4R)-3-氟六氫吡啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1S,3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1S,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-2-羥基丙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((S)-2-羥基丙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-2-羥基-2,3-二甲基丁氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((S)-2-羥基-2,3-二甲基丁氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1R,4r)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1R,4r)-4-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(5-氯吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4-氯吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(2-嗎啉基乙醯基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(6-氯吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-氰基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-嗎啉基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(5-氯-6-(2-嗎啉基乙氧基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-(4,4-二氟環己基)乙基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-嗎啉基六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4,4-二氟環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(異噁唑-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基環丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(((1r,4r)-4-氰基環己基)甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲氧基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-嗎啉基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-(2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4,4-二氟環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-羥基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-((3,3-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-羥基環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺；及 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺；或任一上文所提及者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其選自： N-(6-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1S,4r)-4-((S)-1-羥乙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-1-羥乙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥乙基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1S,4r)-4-((S)-2-羥基丙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-2-羥基丙氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(乙醯胺基甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-(異二氫吲哚-5-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(4-氰基苯氧基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基磺醯基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(氰基甲氧基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(環氧丙烷-3-基胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2,2,2-三氟乙基胺基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2,2-二氟乙基胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((3,3,3-三氟丙基)胺基)環己基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(1-羥基環丙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-(6-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基)吡啶-3-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(環氧丙烷-3-基胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-(異二氫吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-(2-乙醯基異二氫吲哚-5-基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(1-羥基環丙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基胺甲醯基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(乙醯胺基甲基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-(3,3-二氟丙基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺；及 N-((1s,4s)-4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺；或任一上文所提及者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其選自： N-((1r,4r)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(3-氰基-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1s,4s)-4-(3-氰基-3-甲基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(2-羥基丙烷-2-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟乙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)胺基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(1-羥基環丙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-1-羥乙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1S,4r)-4-((S)-1-羥乙基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1r,3r)-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； N-((1r,3r)-3-(2-羥基丙烷-2-基)環丁基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； N-((1R,4r)-4-((R)-1-羥乙基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1S,4r)-4-((S)-1-羥乙基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-7-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-(3-氰基氮雜環丁-1-基)環己基)-5-(1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； N-((1r,4r)-4-((1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺； 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1r ,4r )-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺；及 5-(1H -咪唑-1-基)-N -((1s ,4s )-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)胺基)環己基)-1H -吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-甲醯胺；或任一上文所提及者之醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種抑制CD38功能之方法，其包括使如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與該CD38接觸。
如請求項43之方法，其中該CD38位於細胞中。
如請求項43之方法，其中該接觸發生於活體外。
如請求項43之方法，其中該接觸發生於活體內。
一種治療有需要患者之癌症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項47之方法，其中該癌症係選自經檢查點療法治療之癌症、經檢查點療法治療之抗性癌症、腺苷依賴性腫瘤、Treg浸潤性腫瘤及MDSC浸潤性腫瘤。
如請求項47之方法，其中該癌症係肺癌。
如請求項47之方法，其中該癌症係黑色素瘤。
如請求項47之方法，其中該癌症係結腸癌。