JP2022542396A - Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＣＤ３８の阻害剤であり、かつ、がんの治療に有用である、ヘテロ二環式アミド及び関連化合物に関する。

Description

本発明は、ＣＤ３８の阻害剤であり、かつ、がんの治療に有用である、ヘテロ二環式アミド及び関連化合物に関する。
ＣＤ３８（分化３８のクラスター）は、多数の細胞型の表面上で広く発現され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の分解を担うＡＤＰリボシルシクラーゼファミリーのメンバーである。ＣＤ３８は、原形質膜上かつ細胞内小器官の膜上に位置する活性化マーカーとして、免疫細胞上の表面抗原として最初に特徴付けられた（Ｑｕａｒｏｎａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｂ Ｃｌｉｎ Ｃｙｔｏｍ ８４（４）：２０７－２１７（２０１３））。ヒトＣＤ３８は、短いＮ末端断片、シングルパス膜貫通ヘリックス、及びＣ末端触媒ドメインを含む３００個のアミノ酸残基を含有する。ＣＤ３８は、一般的に、ＩＩ型膜タンパク質として分類されるが；しかしながら、ＩＩＩ型配向で存在するものとしても報告されている（Ｚｈａｏ ＹＺ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８５３（９）：２０９５－２１０３（２０１２））。ＣＤ３８は、ＮＡＤ＋を、ＡＤＰリボース（ＡＤＰＲ）または環状ＡＤＰＲ（ｃＡＤＰＲ）及びニコチンアミドに変換する（Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ３９（４）：４２４－４３６（２０１８））。ＮＡＤ＋は、ＣＤ３８の主要な基質として認識される一方、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ＋）及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＭＮ＋）などの他の基質を有することも知られている。いくつかの条件下で、ＣＤ３８は、これらの同じ基質との塩基交換反応に触媒作用を及ぼすこともできる（Ｐｒｅｕｇｓｃｈａｔ，Ｆ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ，４７９：１１４－２０（２００８））。このＣＤ３８依存性ＮＡＤ＋代謝は、細胞外及び細胞内代謝物、細胞内Ｃａ２＋、及びシグナル伝達経路のレベルを調節する（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，ＡＬ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２（９）：ｅ２６２４６（２０１３））；Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．２０１８）。ＣＤ３８は、受容体としても機能し、ＣＤ３８の受容体リガンド活性は、多数の免疫細胞型の発達、活性化、及び分化を調節し（Ｑｕｏｒｏｎａ Ｂ ｅｔ ａｌ．２０１３）、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１は、ＣＤ３８のリガンドであると報告されている（Ｄｅａｇｌｉｏ Ｓ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６０：３９５－４０２（１９９８））。
ＣＤ３８は、多様な生理学的機能を発揮し、ＣＤ３８ノックアウト（ＫＯ）マウスの特徴付けは、このタンパク質が果たす様々な役割を明確にしている。ＣＤ３８ ＫＯマウスは、脳以外で解析された全ての組織／器官における内因性ｃＡＤＰＲレベルの大きな減少により特徴付けされる（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：１２０９－１６（２００１）；Ｃｅｎｉ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８（４２）：４０６７０－４０６７８（２００３））。膵島において、ＣＤ３８の損失は、ｃＡＤＰＲ、細胞内Ｃａ２＋、及びインスリン分泌のグルコース誘発産生を損なう（Ｋａｔｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：１８６９－７２（１９９９））。また、ＣＤ３８ ＫＯは、腺房細胞におけるｃＡＤＰＲのアセチルコリン誘発性蓄積も損ない、Ｃａ２＋シグナル伝達パターンの著しい変化をもたらす（Ｆｕｋｕｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７６：６４９－５５（２００１））。同様に、好中球において、ｃＡＤＰＲ産生は、化学走性の間に、細胞内Ｃａ２＋放出及び細胞外Ｃａ２＋流入の両方を調節することが示されており、インビボでの細菌クリアランスに必要である（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：１２０９－１６（２００１））。また、ＣＤ３８ ＫＯマウスは、破骨細胞の形成及び機能欠陥（Ｓｕｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ，１７：３６９－７５（２００３））、気道反応性の変化（Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ ＤＡ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，３２：１４９－５６（２００５））、樹状細胞トラフィッキングの障害及び体液性免疫反応の低下（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０：２７９－９１（２００４））、大動脈におけるα－アドレナリン受容体刺激収縮の阻害（Ｍｉｔｓｕｉ－Ｓａｉｔｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，６５：１３２５－３０（２００３））、及び心肥大（Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，３１２：４３４－４０（２００３））を含む、他の欠陥も示す。これらの知見は、ＣＤ３８が果たす多様な生物学的役割を明確に示している。
ＣＤ３８発現は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、及び骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の免疫抑制機能にも関連している（Ｆｅｎｇ Ｘ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３（１５）：４２９０－４３００（２０１７）；Ｋｒｅｊｃｉｋ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １２８（３）：３８４－３９４（２０１６）；Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６９（４）：７３６－７４９ ｅ７１８（２０１７）；Ｌｅｖｙ Ａ Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １４（８）：１０３７－１０４９（２０１２））。ＣＤ３８ ＫＯ Ｔｒｅｇ細胞は、ＮＡＤ＋を消費できないため、ＮＡＤ＋誘導細胞死に対して非常に敏感である（Ｃｈｅｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６（８）：４５９０－４５９９（２００６）；Ｈｕｂｅｒｔ，ＳＢ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０７：２５６１－８（２０１０））。反対に、ＣＤ３８を高発現するＴｒｅｇは、ＣＤ３８を低発現または発現しない他のサブセットよりも抑制的である（Ｋｒｅｊｃｉｋ ｅｔ ａｌ．２０１６；Ｐａｔｔｏｎ ＤＴ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（３）：ｅ１７３５９（２０１１））。同様に、ＣＤ３８高ＭＤＳＣは、活性化Ｔ細胞を抑制するより大きな能力を有する。このようなＣＤ３８高ＭＤＳＣの活性は、マウスにおける食道腫瘍の成長を促進し、この効果は、ＣＤ３８遮断によって阻害することができた（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７５（１９）：４０７４－４０８５（２０１５））。機能性ＣＤ３８＋ＭＤＳＣの拡張は、特に、以前に治療を受けた患者における結腸直腸癌について記載されている（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３（６）（２０１８））。広範なシステム免疫学アプローチにより、ＣＤ３８発現腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）との関連が明らかになり、淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）及び早期肺腺癌において予後不良である（Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｌａｖｉｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６９（４）：７５０－７６５ ｅ７１７（２０１７））。ｃｃＲＣＣにおいて、ＣＤ３８は、Ｔ細胞疲弊の他のマーカーと共発現したことが決定された一方、肺腺癌において、ＣＤ３８高Ｔｒｅｇ細胞は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において富化された（Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｌａｖｉｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．２０１７）。腫瘍組織におけるＴＩＬ上のＣＤ３８及びＣＤ１０１の高い共発現は、膵臓癌患者の生存率の低さと相関していた（Ｚｈａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，４８：４６６－７９（２０１９））。慢性感染及び様々ながんを有するヒトにおける疲弊Ｔ細胞集団を調査する研究により、Ｔ細胞疲弊マーカーとしてＣＤ３８が同定され、そのような疲弊Ｔ細胞の存在は、ＨＩＶ感染及び肺癌における機能不全ＴＩＬからより重篤な疾患と関連していた（Ｂｅｎｇｓｃｈ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４８（５）：１０２９－１０４５ ｅ１０２５（２０１８））。また、ＣＤ３８は、Ｔ細胞の代謝適応能について指示し、Ｔ細胞上のＣＤ３８発現の阻害が、ＮＡＤ＋を上方調節し、グルタミノリシスを促進することでＴ細胞を活性化し、酸化的リン酸化を強化し、ミトコンドリア動態を変化させる（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１８）。この研究により、ＣＤ３８の阻害がＴ細胞疲弊を防ぐことによって、養子Ｔ細胞療法の効能を高めたことがさらに示された（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７（１）：８５－１００ ｅ１０８（２０１８））。
腫瘍形成及び免疫抑制におけるＣＤ３８の役割は、活発な研究分野であり、多数の研究により、ＣＤ３８は、腫瘍進行と関連付けられている。ＣＤ３８は、活性酸素種レベルを低下させ、アポトーシスを防ぐことによって、子宮頸癌細胞の成長を促進することを示し（Ｌｉａｏ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ ５６（１０）：２２４５－２２５７（２０１７））、ヒト肺腺癌細胞中のＣＤ３８の喪失は、ヌードマウスにおける細胞増殖、浸潤、及び異種移植成長を阻害した（Ｂｕ Ｘ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３９（２）：２４２－２５１（２０１７））。ＣＤ３８ ＫＯマウスは、腫瘍の成長に対してより耐性があり、Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍を効率的に拒絶することを示した（Ｂａｒｕｃｈ ＢＢ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９：３１７９７－８１１（２０１８））。同様に、ＴＭＥにおけるＣＤ３８発現またはその活性を標的化することで、神経膠腫の進行を阻害し、神経膠腫担持マウスの寿命を延ばした（Ｂｌａｃｈｅｒ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １３６（６）：１４２２－１４３３（２０１３））。ＣＤ３８はまた、悪性の限局性前立腺癌のバイオマーカーとして同定された（Ｓａｈｏｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９：６５５０－６１（２０１８））。
近年の研究は、ＮＡＤ＋から免疫抑制アデノシンを生成する外部酵素カスケードにおけるＣＤ３８の役割について調査している。ＣＤ３８に加えて、このカスケードには、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）及び５’－エクトヌクレオチダーゼＣＤ７３が含まれる。ＣＤ３８は、ＡＤＰＲを生成し、これをＥＮＰＰ１でさらに加水分解し、ＡＭＰを産生し、ＡＭＰからアデノシンへのその後の変換は、ＣＤ７３により調節される（Ｆｅｒｒｅｔｔｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ２０５：２５－３０（２０１９））。ＣＤ３８に依存し、ＡＴＰとは無関係に発生し、ＣＤ３９を迂回する、この非標準的なアデノシン生成経路（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ＡＬ ｅｔ ａｌ．２０１３）は、免疫抑制ＴＭＥの生成に大きな役割を果たし、ここで、死細胞が、ＮＡＤ＋をもたらし、これは最終的には、アデノシンに変換される（Ｈａａｇ Ｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌ ３（１－２）：７１－８１（２００７）；Ｚｈｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００：２７－４１（２０１９））。
さらに、近年の研究により、がん細胞が、ＣＤ３８の上方調節を介して、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）またはそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１）を標的にする免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性を獲得し、アデノシン受容体シグナル伝達を通じてＣＤ８＋Ｔ細胞機能を遮断することが実証された（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ８（９）：１１５６－１１７５（２０１８））。その後、ＣＤ３８遮断が、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖、抗腫瘍サイトカイン分泌、及び細胞毒性能力を回復させた。肺癌標本の病理分析により、症例の１５～２３％において、腫瘍細胞上のＣＤ３８に対する陽性免疫組織化学的染色が明らかになり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び黒色腫の患者からのデータセットのバイオインフォマティクス分析により、ＣＤ３８発現と炎症性ＴＭＥとの間の強い相関関係が明らかになった（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１８）。
ＣＤ３８は、哺乳動物で生じる、加齢に伴うＮＡＤ＋の低下に関与する主要な酵素の１つである（Ｈｏｇａｎ ＫＡ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０：１１８７（２０１９））。ＣＤ３８ ＫＯマウスは、この進行性欠損症及び加齢に伴う代謝機能不全から一貫して保護される（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ，２３：１１２７－３９（２０１６））。同様に、ＣＤ３８の阻害は、加齢に伴うＮＡＤ＋の低下を反転させて、年代順に老化したマウス及び早老症マウスにおける加齢のいくつかの代謝、構造、及び分子特徴を改善させた（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＣＤ３８ ＫＯマウスは、エネルギー消費量が強化されているため、食餌誘導性肥満、肝臓脂肪症、及び耐糖能異常からも保護される（Ｂａｒｂｏｓａ ＭＴ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１（１３）：３６２９－３６３９（２００７））。
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫の細胞表面マーカーであり、これらの細胞は、ＣＤ３８枯渇に特異的に影響を受けやすいため、ＣＤ３８は、この悪性腫瘍に対する有用な治療標的を提供する（Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．２０１８）。ＣＤ３８標的抗体は、再発／難治性多発性骨髄腫患者に特に有効であることが、臨床試験により実証されており（Ｆｒｅｒｉｃｈｓ ＫＡ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４：１９７－２０６（２０１８）；ｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ＮＷＣＪ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，９：２１３４（２０１８））、抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブは、多発性骨髄腫治療に対してＦＤＡにより承認されている。ＣＤ３８に対するいくつかの他の治療用抗体が、多発性骨髄腫及び他のがんに対して臨床開発中である（ｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ＮＷＣＪ ２０１８）。
文献には、ＣＤ３８の異常発現または活性を阻害する潜在的な治療利益を報告する参照が豊富である。例えば、以下の疾患は、ＣＤ３８の異常発現または活性により特徴付けられる：非小細胞肺癌、黒色腫、チェックポイント療法で治療されたがん及び／または耐性がん、及びアデノシン依存性腫瘍（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｅｓｃａｐｅ ｆｒｏｍ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｂｌｏｃｋａｄｅ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．８，１１５６－１１７５（２０１８））；肺癌（腺癌）（Ｂｕ Ｘ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．”Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３９，２４２－２５１（２０１８））；子宮頸癌（Ｌｉａｏ Ｓ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．”Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．５６，２２４５－２２５７（２０１７））；神経膠腫（Ｂｌａｃｈｅｒ Ｅ ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ＣＤ３８ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３６，１４２２－１４３３（２０１５））；大腸癌（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８＋Ｍ－ＭＤＳＣ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｓ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．”ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３，１－８（２０１８））；食道癌（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ．”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７５，４０７４－４０８５（２０１５））；腎明細胞癌（Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．“Ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ａｔｌａｓ ｏｆ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．”Ｃｅｌｌ １６９，７３６－７４９（２０１７））；前立腺癌（Ｓａｈｏｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．“Ｂｏｏｌｅａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＣＤ３８ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９，６５５０－６５６１（２０１８））；制御性Ｔ細胞浸潤腫瘍（Ｌａｖｉｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｐａｉｒｅｄ ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｓｅｓ．”Ｃｅｌｌ １６９，７５０－７５７．ｅ１５（２０１７））；ＭＤＳＣ浸潤腫瘍（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８＋Ｍ－ＭＤＳＣ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｓ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．”ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３，１－８（２０１８））；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（Ｂｅｎｇｓｃｈ Ｂ ｅｔ ａｌ．“Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ－ｇｕｉｄｅｄ ｍａｓｓ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅｘｈａｕｓｔｅｄ ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ－ｇｕｉｄｅｄ ｍａｓｓ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅｘｈａｕｓｔｅｄ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ．”Ｃｅｌｌ ４８，１０２９－１０４５（２０１８））；養子Ｔ細胞療法（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．“ＣＤ３８－ＮＡＤ＋ａｘｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．”Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２７，８５－１００．ｅ８（２０１８））；膵臓癌（Ｚｈａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．“Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ＣＤ３８＋ＣＤ１０１＋ＰＤ１＋ＣＤ８＋Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．”Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４８，４６６－４７９（２０１９））；ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ（Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＣＤ３８／ＮＡＤａｓｅ： Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．”Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３９，４２４－４３６（２０１８））。
要するに、ＣＤ３８は、加齢及び他の生理学的条件において、がんの進行、免疫抑制ＴＭＥの生成、Ｔ細胞の代謝適応能、及びＮＡＤ＋レベルの調節において重要な役割を果たす、多機能酵素及びシグナル伝達受容体である。腫瘍成長を含む様々な病状におけるＣＤ３８の阻害は、臨床的に有望であることがすでに示されており、強力かつ選択的な小分子阻害剤の開発は、ＣＤ３８の異常発現または活性により特徴付けされる他の病態に対する治療選択肢を生む。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、これら及び他の必要性に応えるのに役立つであろう。
本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2022542396000002
 またはその医薬上許容される塩を提供し、式中、構成部材は、本明細書に定義される。
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
また、本発明は、ＣＤ３８を式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることによって、ＣＤ３８の機能を阻害する方法に関する。
また、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによって、ＣＤ３８の異常活性または発現に関連する疾患を治療する方法に関する。
本発明はさらに、ＣＤ３８の異常活性または発現に関連する疾患の治療に使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
本発明はさらに、治療に使用するための医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を対象に関する。
実施例７を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例７を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例７を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例７を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＡＤＰＲの濃度のグラフである。 実施例１１５を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１１５を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１９１を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１９１を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１９５を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１９５を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１８９を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１８９を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１９３を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１９３を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１８２を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例１８２を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。 実施例７を投与したマウス内の平均Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍体積のプロットである。 実施例７及び抗ｍＰＤ－Ｌ１を投与したマウス内の平均Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍体積のプロットである。 抗ｍＰＤ－Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＢ１６－Ｆ１０腫瘍担持マウス、及び抗ｍＰＤ－Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて実施例７（３００ｍｇ／ｋｇ）で処置したＢ１６－Ｆ１０腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。 実施例７を投与したマウス内の平均ＭＣ－３８腫瘍体積のプロットである。 実施例７及び抗ｍＰＤ－Ｌ１を投与したマウス内の平均ＭＣ－３８腫瘍体積のプロットである。 実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＭＣ－３８腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。 抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）で処置したＭＣ－３８腫瘍担持マウス、及び抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＭＣ－３８腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。 実施例７を投与したマウス内の平均クラウドマンＳ９１腫瘍体積のプロットである。 実施例７及び抗ｍＰＤ－Ｌ１を投与したマウス内の平均クラウドマンＳ９１腫瘍体積のプロットである。 実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したクラウドマンＳ９１腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。 抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）で処置したクラウドマンＳ９１腫瘍担持マウス、及び抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したクラウドマンＳ９１腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。
本発明は、式ＩのＣＤ３８阻害化合物：
Figure 2022542396000003
 またはその医薬上許容される塩に関し、式中：
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Figure 2022542396000004
 により表される部分は、
Figure 2022542396000005
 から選択され、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｌは、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、及び４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択され；
式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
各Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
但し、である場合、
Ｖが、ＣＨであり；
Ｗが、ＣＨであり；
Figure 2022542396000006
 により表される部分が、
Figure 2022542396000007
 であり；
ｎが、０であり；及び
Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
環Ａは、
Figure 2022542396000008
 以外である
いくつかの実施形態では、
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Figure 2022542396000009
 により表される部分は、
Figure 2022542396000010
 から選択され、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｌは、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、及び４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
各Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
但し、
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Figure 2022542396000011
 により表される部分は、
Figure 2022542396000012
 であり；
ｎは、０であり；及び
Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
環Ａは、
Figure 2022542396000013
 以外である。
いくつかの実施形態では、
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Figure 2022542396000014
 により表される部分は、
Figure 2022542396000015
 から選択され；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｌは、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、及び４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
各Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
但し、
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Figure 2022542396000016
 により表される部分は、
Figure 2022542396000017
 であり；
ｎは、０であり；及び
Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
環Ａは、
Figure 2022542396000018
 以外である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022542396000019
 により表される部分は、
Figure 2022542396000020
 から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022542396000021
 により表される部分は、
Figure 2022542396000022
 である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022542396000023
 により表される部分は、
Figure 2022542396000024
 である。
いくつかの実施形態では、各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＲＶである。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＲＷである。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｎであり、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲＷである。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＲＶであり、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｖは、ＣＲＶであり、Ｗは、ＣＲＷである。
いくつかの実施形態では、Ｖ及びＷの少なくとも１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2022542396000025
 から選択される
いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2022542396000026
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は各々、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は各々、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＱのＣ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＱのＣ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＱのＣ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＱのＣ１－４アルキル、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ１－１０アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ１－１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－１０アルキルまたはＣ１－１０ハロアルキルであり、式中、Ｃ１－１０アルキルは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、及びＯＲａ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＣＮにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＯＲａ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ３－１４シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ３－１４シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ３－１４シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で置換されるシクロヘキシルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６アルキルで置換されるシクロヘキシルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される５－１４員ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される５－１４員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される５－１４員ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、またはＯＲａ１で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、またはＯＲａ１で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、メトキシにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＯＲａ１で任意に置換される５または６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＯＲａ１で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ２－６アルキニルは、Ｃ１－６アルコキシまたはＮＲｃ１Ｒｄ１により任意に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される４－１４員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５－１０員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５－１０員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５または６員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５または６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃｙ１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５または６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６アルキルで任意に置換される９または１０員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒｂ１で任意に置換される９または１０員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－６アルコキシにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ１－６アルキルで任意に置換される９または１０員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、メトキシにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｃｙ１は、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、式中、ピペリジニルは、４－６員ヘテロシクロアルキルにより任意に置換される。いくつかの実施形態では、各Ｃｙ１は、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、式中、ピペリジニルは、モルホリニルにより任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｃｙ１は、フェニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、各々は、ハロ、ＯＨ、及び４－６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｃｙ１は、フェニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、各々は、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、及び４－６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｃｙ１は、フェニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、各々は、ハロ、ＯＨ、及びモルホリニルから独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｃｙ１は、フェニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、各々は、メチル、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、及びモルホリニルから独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、メチレンリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、エチレンリンカーである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２のＣ１－６アルキル及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２のＣ１－６アルキル及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、ＣＮ、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルは各々、ＯＨ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルは各々、ＯＨ、ジメチルアミノ、及びメトキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Figure 2022542396000027
 により表される部分は、
Figure 2022542396000028
 から選択され；
各ＲＮは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
環Ａは、
Figure 2022542396000029
 から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は各々、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、メチレンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
但し、
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Figure 2022542396000030
 により表される部分は、
Figure 2022542396000031
 であり；
ｎは、０であり；及び
Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
環Ａは、
Figure 2022542396000032
 以外である。
いくつかの実施形態では、
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Figure 2022542396000033
 により表される部分は、
Figure 2022542396000034
 から選択され；
各ＲＮは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
環Ａは、
Figure 2022542396000035
 から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は各々、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、メチレンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
但し、
Ｖは、ＣＨであり；
Ｗは、ＣＨであり；
Figure 2022542396000036
 により表される部分は、
Figure 2022542396000037
 であり；
ｎは、０であり；及び
Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
環Ａは、
Figure 2022542396000038
 以外である。
いくつかの実施形態では、
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
式中、Ｖ及びＷの少なくとも１つは、Ｎであり；
Figure 2022542396000039
 により表される部分は、
Figure 2022542396000040
 から選択され；
環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
Ｌは、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、及び４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルは、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択され；
式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
各Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、
Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
Figure 2022542396000041
 により表される部分は、
Figure 2022542396000042
 から選択され；
環Ａは、
Figure 2022542396000043
 から選択され；
各ＲＮは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
各ＲＡ及びＲＢは、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が各々、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－４アルキル、フェニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択され；
各Ｃｙ１は、フェニル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びイソチアゾリジニル－１，１－ジオンから独立して選択され、各々は、ハロ、ＯＨ、及びモルホリニルから独立して選択される１または２個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１の前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルは各々、ＯＨ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
各Ｒｅ１及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
但し、である場合、
Ｖが、ＣＨであり；
Ｗが、ＣＨであり；
Figure 2022542396000044
 により表される部分は、
Figure 2022542396000045
 であり；
ｎは、０であり；及び
Ｑは、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
環Ａは、
Figure 2022542396000046
 以外である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩａの化合物：
Figure 2022542396000047
 またはその医薬上許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩｂの化合物：
Figure 2022542396000048
 またはその医薬上許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩａの化合物：
Figure 2022542396000049
 またはその医薬上許容される塩であり、式中、ＲＱは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩｂの化合物：
Figure 2022542396000050
 またはその医薬上許容される塩であり、式中、ＲＱは、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１であり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される。
さらにこのほか、単一の実施形態と組み合わせて、明確さのために個々の実施形態の文脈に記載した本発明の特定の特徴を提供することができると理解される。反対に、このほか、別にまたは任意の好適な副組合せに、簡潔のため単一の実施形態の文脈に記載した本発明の様々な特徴を提供することができる。
本明細書の様々な箇所に、群または範囲に分けて本発明の化合物の置換基を開示する。本発明はこのような群及び範囲の員のそれぞれ及び個々の副組み合わせを含むことを特に意図する。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」はメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図する。
本明細書の様々な箇所に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環を記載する。特に指示がない限り、原子価が許す限り任意の環員で分子の残基にこれらの環を結合することができる。例えば、用語「ピリジニル」、「ピリジル」、または「ピリジン環」は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピリジン－４－イル環を意味することができる。
用語「ｎ員」は、ｎが整数であり、典型的には、環形成原子の数が「n」である部分の環形成原子の数を示す。例えば、ピペリジニルが６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルが５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルが６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンが１０員シクロアルキル基の例である。
１回以上変数が現れる本発明の化合物では、それぞれ変数は、変数を定義する基から独立して選択され、異なる部分とすることができる。例えば、同時に同じ化合物に存在する２個のＲ基を有する構造が記載される場合、２個のＲ基は、Ｒを定義した基から独立して選択され、異なる部分を表すことができる。
本明細書で使用する場合、語句「任意に置換される」とは非置換または置換を指す。
本明細書で使用する場合、用語「置換」は水素原子が非水素基に置換されることを指す。得られた原子の置換が原子価によって制限されると理解しなければならない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃｉ－ｊ」は、ｉ及びｊが整数であり、化学基と組み合わせて用いられ、ｉ－ｊが範囲を定義して化学基の炭素原子の数の範囲を示す。例えば、Ｃ１－６アルキルは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、直鎖または分枝鎖とすることができる飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基が１～７、１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基がメチル、エチル、またはプロピルである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、連結アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は２～６または２～４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２～６または２～４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、最大原子価のハロゲン原子置換基を有するアルキル基を指す、同じものまたは異なるもののいずれかとすることができる。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子がフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基が１～６または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式－Ｏ－アルキルの基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基が１～６または１～４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式－Ｏ－（ハロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基が１～６または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例が－ＯＣＦ３である。
本明細書で使用する場合、「アミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、ＮＨ２を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式－ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、当該アルキルアミノ基が１～６または１～４個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ－プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ジアルキルアミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式－Ｎ（アルキル）２の基を指す。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ－プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１～６または１～４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合、橋かけ、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。このほか、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体、またはピリドシクロペンタンまたはシクロヘキサンの誘導体に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分が含まれる。任意でオキソによってシクロアルキル基の環形成炭素原子を置換することができる。シクロアルキル基にはこのほか、シクロアルキリデンが含まれる。用語「シクロアルキル」にはこのほか、橋頭シクロアルキル基（例えば、少なくとも１個の橋頭炭素、例えば、アダマンタン－１－イルを含有する非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２個の環、例えば、スピロ［２．５］オクタン等を含有する非芳香族炭化水素部分）が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が３～１０個の環員、または３～７個の環員、または３～６個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基がＣ３－７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式シクロアルキル－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分が３～１０個の環員または３～７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分が単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分がＣ３－７単環式シクロアルキル基である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、非芳香族環または環系を意味し、任意で環構造の一部として１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有することができ、窒素、硫黄、酸素及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基には、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。このほか、ヘテロシクロアルキルの定義には非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、１、２、３、４－テトラヒドロ－キノリン等に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル基が縮合芳香族環を含む場合、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族環のいずれかを介して、主要な構造に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基にはこのほか、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、少なくとも１個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分、例えば、アザアダマンタン－１－イル等）及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、単一の原子で縮合した少なくとも２個の環を含有するヘテロシクロアルキル部分、例えば、［１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカン－Ｎ－イル］等）を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が３～１０個の環形成原子、４～１０個の環形成原子、または約３～８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が2～20個の炭素原子、2～15個の炭素原子、2～10個の炭素原子、または約2～8個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１～２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）の炭素原子またはヘテロ原子を酸化してカルボニル、Ｎ－オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができる、または窒素原子を四級化することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分がＣ２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基がモルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式ヘテロシクロアルキル－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分が３～１０個の環員、４～１０個の環員、または３～７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分が単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分がＣ２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、２個の縮合環系）芳香族炭化水素部分、例えば、これらに限定されないが、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、等を指す。いくつかの実施形態では、アリール基が６～１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基が単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基がフェニルまたはナフチルである。
本明細書で使用する場合、用語「アリールアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式アリール－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、アリール部分がフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基が単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基がベンジルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、縮合環系）芳香族炭化水素部分を意味し、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。環の芳香族の性質が維持されるのであれば、ヘテロアリール基の環（複数可）の炭素原子またはヘテロ原子を酸化してカルボニル、Ｎ－オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができる、または窒素原子を四級化することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～５個の炭素原子、１～５個の炭素原子、または５～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～１４、４～１２、４～８、９～１０、または５～６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４、１～３、または１～２個のヘテロ原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式ヘテロアリール－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子（複数可）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分が5～10個の炭素原子を有する。
本明細書に記載した化合物は、非対称性（例えば、１個以上のキラル中心を有する）とすることができる。特に示されない限り、全ての立体異性体、例えば、光学異性体及びジアステレオマーが意図される。光学活性またはラセミ形態に、非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物を単離することができる。光学不活性の出発物質から光学活性形態を調製する方法が当該技術分野に知られており、例えば、ラセミ混合物の溶解または立体選択的合成によるものである。このほか、本明細書に記載した化合物にオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体を存在させることができ、このような安定異性体のいずれも本発明に含まれる。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載し、異性体の混合物または単離した異性体形態として単離することができる。
本発明の化合物にはこのほか、互変異性形態が含まれる。互変異性形態はプロトンの同時移動とともに隣接した二重結合と単一の結合の交換から生じる。互変異性形態には同じ経験式及び総電荷を有する異性プロトン付加状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトン放出互変異性体の例としては、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、エナミン－イミンペア、及びプロトンがヘテロ二環式系の２以上の位置を占めることができる環状形態が挙げられ、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、及び１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールである。しかるべき置換によって互変異性形態を平衡状態にする、または立体的に１つの形態に閉じ込めることができる。互変異性形態にはこのほか、メチルトロピック互変異性体が含まれ。これはメチル基の同時移動とともに隣接した二重結合と単一の結合の交換から生じる。メチルトロピック互変異性体には、例えば、２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンを含むことができる。
本発明の化合物にはこのほか、中間体または最終化合物に生じる原子の全ての同位体が含まれる。同位体には原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物には少なくとも１つの重水素原子が含まれる。
用語「化合物」は、本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、示した構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを指す。
全ての化合物、及びその医薬上許容される塩は、他の物質、例えば、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物の形態で）とともにみつけることができる、または単離することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩が、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物がそれが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的に分離では、例えば、本発明の化合物で富化した組成物を含むことができる。実質的に分離では、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物及びその塩を単離する方法は当該技術分野で通常のものである。
語句「医薬上許容される」は本明細書に用いられる、正常な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比に見合って、過剰毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適である、化合物、物質、組成物、及び／または投与形態を指す。
本発明にはこのほか、本明細書に記載した化合物の医薬上許容される塩が含まれる。本明細書で使用する場合、「医薬上許容される塩」は、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改質される、開示した化合物の誘導体を指す。医薬上許容される塩の例としては、塩基性残基の無機または有機酸塩、例えば、アミン；酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えば、カルボン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、水または有機溶媒またはこの２つの混合物中で理論量のしかるべき塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることによって、このような塩を調製することができる。好適な塩のリストがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見つけられ、それぞれが参照により本明細書に全体として組み込まれる。
合成
公知の有機合成技術を用いて本発明の化合物（その塩を含む）を調製することができ、任意の多くの可能な合成経路に従って合成することができる。
容易に有機合成の当業者によって選択することができる好適な溶媒で本発明の化合物を調製するための反応を引き起こすことができる。好適な溶媒は、反応が引き起こされる温度で、例えば、溶媒の凍結温度～溶媒の沸騰温度の範囲とすることができる温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応しないものにすることができる。１つの溶媒または１つ以上の溶媒の混合物で特定の反応を引き起こすことができる。特定の反応ステップに応じて、当業者が特定の反応ステップのための好適な溶媒を選択することができる。
本発明の化合物の調製では様々な化学基の保護及び脱保護と関与させることができる。当業者が、保護及び脱保護の必要性、ならびにしかるべき保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に見つけることができ、参照により本明細書に全体として組み込まれる。
当該技術分野に知られる任意の好適な方法に従って反応を監視することができる。例えば、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度測定法（例えば、ＵＶ－可視）または質量分析、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーによって生成物の形成を監視することができる。
語句、「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野で理解され、一般的に温度、例えば、反応温度、すなわち、およそ反応が引き起こされる室温、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を指す。
文献で知られている多くの予備的経路に従って式Ｉの化合物を調製することができる。以下のスキームに本発明の化合物を調製するための合成方法の例が提供される。特に明記されていない限り、全ての置換基は、本明細書で定義される通りである。
スキーム１
Figure 2022542396000051
 スキーム１は、十分に確立された化学を利用する一般的なルートに従った類似体の合成を示す。置換ハロ芳香族エステルは、当業者に公知のいくつかの異なる方法を介して、５員ヘテロ芳香環とカップリングすることができる（ステップ１）。これらには、高温で、ＤＭＦなどの極性溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのＰｄ触媒の存在下での芳香環トリブチルスタンナンのカップリング、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＣｕＩなどのＰｄ／Ｃｕ触媒、及びＤＭＦなどの溶媒中の炭酸ナトリウムまたはフッ化セシウムなどの塩基の存在下でのボロン酸またはボロン酸エステルのカップリング、高温で、Ｐｄ２ｄｂａ３などのＰｄ触媒、ｔＢｕＸＰｈｏｓなどのリガンド、及びトルエンなどの非極性溶媒中のＫ３ＰＯ４などの塩基の存在下での置換イミダゾールのカップリングが挙げられる。得られたエステルを、水の存在下で、水酸化ナトリウムなどの塩基により加水分解し、カルボン酸（ステップ２）を得ることができる。次いで、これを、ＤＭＦなどの極性溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬を用いて、アミンＮＨ２（Ｌ）ｎＱをカップリングすることによって、所望のアミド類似体に変換することができる（ステップ３）。あるいは、ステップ１の置換エステル生成物は、トルエンなどの非極性溶媒中のトリメチルアルミニウムの存在下で、アミンＮＨ２（Ｌ）ｎＱで処理することによって、所望のアミド類似体に直接変換することができる（ステップ４）。
スキーム２
Figure 2022542396000052
 スキーム２は、十分に確立された化学を利用するルートに従った置換芳香族エステル中間体の合成を示す。芳香族ジクロリド（市販であってもよい、または当業者に公知のルートを介して作製することができる）は、高温で、ＤＭＦ中の極性溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などのＰｄ触媒の存在下で、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンにカップリングすることによって、エノールエーテルに変換することができる（ステップ１）。５員ヘテロ芳香族は、スキーム１、ステップ１に記載のカップリング条件を用いて導入してもよい（ステップ２）。エノールエーテルを、室温でのジオキサンなどの非極性溶媒中のＫＭｎＯ４、ＮａＩＯ４及び水で処理することで、置換エステル（ステップ３）が得られ、次いで、スキーム１、ステップ２及び３、またはステップ４に記載の条件を用いて、アミド類似体に変換することができる。
スキーム３
Figure 2022542396000053
 スキーム３は、置換芳香族エステルに対する代替的なルートを示し、高温で、ＤＭＦなどの極性溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのＰｄ触媒、トリエチルアミンなどのアミン塩基、及びメタノールなどのアルコールの存在下で、一酸化炭素で最初に処理することによって、芳香族ジクロリドから調製することができる（ステップ１）。次いで、得られたクロロエステルを、スキーム１、ステップ１に記載のカップリング条件を用いて、５員ヘテロ芳香環とカップリングすることができる。
スキーム４
Figure 2022542396000054
 スキーム４は、イミダゾール置換アミド類似体への合成ルートを示す。市販のクロロ－ニトロヘテロ芳香族アミンから開始して、イミダゾール環は、高温で、ＤＭＦなどの極性溶媒中のＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、イミダゾールで処理することによって導入することができる（ステップ１）。次いで、アミンは、高温で、アセトニトリルなどの極性溶媒中のＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソペンチルで処理することによって、臭化物に変換することができる（ステップ２）。低温で、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中のビニルマグネシウムブロミドを反応させた（ステップ３）後、高温で、一酸化炭素、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのＰｄ触媒、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中のトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、アミンで処理する（ステップ４）ことで、イミダゾール置換アミド類似体が得られる。
使用方法
本発明の化合物は、ＣＤ３８の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物を用いて、細胞、個体、または患者に阻害する量の本発明の化合物を投与することによって酵素の阻害を必要とする細胞または個体もしくは患者のＣＤ３８の活性または機能を阻害することができる。本明細書で使用する場合、用語「細胞内」には、細胞膜の内部及び細胞膜の表面上の両方が含まれる。
本発明の化合物は、ＣＤ３８阻害剤として、ＮＡＤ＋のレベルを増加することができる。したがって、本発明はさらに、試料を接触させること、または式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、試料または患者内のＮＡＤ＋のレベルを増加させる方法に関し、ＮＡＤ＋のレベルの増加は、接触または投与前のＮＡＤ＋のレベルに対してである。
本発明の化合物は、ＣＤ３８の異常発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、がんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、がんは、正常細胞と比較して、ＣＤ３８の異常発現または活性、例えば、発現または活性の上昇を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明により治療可能ながんとしては、***、中枢神経系、子宮内膜、腎臓、大腸、肺、食道、卵巣、膵臓、前立腺、頭頸部（上部気道消化器）、尿路、結腸、及び他のものが挙げられる。
本発明の化合物は、疲弊したＴ細胞による腫瘍（例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｍ，Ｋａｍｐｈｏｒｓｔ ＡＯ，Ｉｍ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．ＣＤ８ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．２０１８；６９：３０１－３１８．ｄｏｉ：１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ－ｍｅｄ－０１２０１７－０４３２０８を参照されたい）、及びイムノスコアに基づいて熱い、変化した、及び冷たい免疫腫瘍として定義される腫瘍（例えば、Ｇａｌｏｎ Ｊ，Ｂｒｕｎｉ Ｄ．Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｍｍｕｎｅ ｈｏｔ，ａｌｔｅｒｅｄ ａｎｄ ｃｏｌｄ ｔｕｍｏｕｒｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９；１８（３）：１９７－２１８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５７３－０１８－０００７－ｙを参照されたい）の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明により治療可能ながんとしては、白血病及びリンパ腫などの造血器悪性腫瘍が挙げられる。リンパ腫の例としては、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。白血病の例としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与により治療可能ながんは、肺癌である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与により治療可能ながんは、黒色腫である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与により治療可能ながんは、結腸癌である。
本発明の化合物の投与により治療可能な他のがんとしては、チェックポイント療法で治療されたがん、チェックポイント療法で治療された耐性がん、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍が挙げられる。
本発明の化合物の投与により治療可能な他のがんとしては、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、神経膠腫、頭頚部癌（上部気道消化器癌）、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、腺癌）、黒色腫、前立腺癌、直腸癌、腎明細胞癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及び子宮癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与により治療可能ながんは、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頚部癌（上部気道消化器癌）、腎臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、及び乳癌である。
本発明の化合物の投与により治療可能な他のがんとしては、チェックポイント療法で治療されたがん、チェックポイント療法で治療された耐性がん、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍が挙げられる。
また、本発明の化合物を使用して、以下の疾患または病態：ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、養子Ｔ細胞療法、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、高リン血症、アルコール不耐性、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、毛細血管拡張性運動失調症、睡眠障害、癲癇、運動不耐性、高血圧、低酸素性肺血管収縮、ハンセン病、結核、リーシュマニア症、心肥大、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、筋ジストロフィー、脳卒中、器官再灌流損傷、特発性肺線維症、膵炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、大腸炎、痛風、肥満、サルコぺニア肥満、メタボリックシンドローム、末期腎不全、脂質異常症、難聴、肝臓病、脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経認知障害、視神経症、閉経後オステオポローシス、双極性障害、統合失調症、ハンチントン病、糖尿病、ハートナップ病、皮膚色素過剰症、糖尿病性神経障害、放射線被曝、ＵＶ皮膚損傷、乾癬、歯周病、慢性リンパ性白血病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レーバー遺伝性アマウロシスインスリン耐性、及びＩ型糖尿病を治療することができる。
本発明のＣＤ３８阻害剤は、心臓病学、ウイルス学、神経変性、炎症、及び疼痛などの疾患領域において、ＣＤ３８関連障害における治療的有用性を有し得、特に、当該疾患は、ＣＤ３８の過剰発現または活性増加により特徴付けられる。
本明細書で使用する場合、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、生物体、例えば、哺乳動物から切除した組織試料の一部とすることができる。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、細胞培養内の細胞とすることができる。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、生物体、例えば、哺乳動物内に生きている細胞である。
本明細書で使用する場合、用語「接触させること」は、インビボ系またはインビボ系で示した部分を引き合わせることを指す。例えば、ＣＤ３８を本発明の化合物と「接触させること」、または細胞を本発明の化合物と「接触させること」には、個体または患者、例えば、ＣＤ３８を有するヒトに本発明の化合物を投与すること、ならびに、例えば、ＣＤ３８を含有する細胞の調製物または精製した調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「個体」または「患者」は、交換可能に用いられ、哺乳動物、及び特に、ヒトを指す。個体または患者は、治療を必要とし得る。
本明細書で使用する場合、語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める、組織、系、動物、個体またはヒトの生体応答または薬物応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療する」または「治療」は、１）疾患の病状または症状を経験している、または示している個体の疾患を抑制すること（すなわち、さらに病状及び／または症状の発現を押える）、または２）疾患の病状または症状を経験している、または示している個体の疾患を改善させること（すなわち、病状及び／または症状を逆転させること）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「予防すること」または「予防」は、疾患に罹患し易い傾向があり得るが、疾患の病状または症状をまだ経験していないまたは示していない個体の疾患を予防することを指す。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することによって、患者の疾患を予防する方法に関する。
併用療法
本発明の化合物と組み合わせて、１つ以上の追加の薬剤または治療方法、例えば、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫阻害剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦ等）、及び／またはキナーゼ（チロシンまたはセリン／スレオニン）、エピジェネティックまたはシグナル伝達阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。単一の投与形態で本化合物とこの薬剤を混合することができる、または分離投与形態として同時にまたは連続的にこの薬剤を投与することができる。
がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせての使用に好適な薬剤としては、化学療法剤、標的がん治療、免疫療法または放射線治療が挙げられる。乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤と組み合わせて、本発明の化合物を効果的なものとすることができる。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンを含む抗エストロゲン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール及びエキセメスタンを含むアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロゲン受容体拮抗薬（例えば、フルベストラント）である。前立腺及び他のがんの治療に用いられる好適な抗ホルモン剤はこのほか、本発明の化合物と混合することができる。これらには、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含む抗アンドロゲン、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似化合物、ＬＨＲＨ拮抗薬（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）及びアンドロゲン産生を抑制する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。
がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせての使用に好適な薬剤としては、Ａ２ａＲ及びＡ２ｂＲのようなアデノシンシグナル伝達を標的にする薬剤、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＥＮＰＰ１阻害剤のようなアデノシン生成経路の阻害剤及びノード、及び免疫抑制アミノ酸の生成ならびにＩＤＯ阻害剤及びＡＨＲ阻害剤のようなそれらの生成物を標的にする薬剤がさらに挙げられる。
血管新生阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせていくつかの腫瘍に有効である可能性がある。これらとしては、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、これらに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられる。
好適な化学療法薬または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（これらに制限されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン）例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（（商標）を含む）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
他の抗がん剤（複数可）としては、チェックポイントまたは共刺激分子に対する抗体治療薬、例えば、それぞれ、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または４－１ＢＢ、またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β等）が挙げられる。例示のがん免疫療法抗体としては、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。さらなる抗がん剤（複数可）としては、血液癌の表面分子に指向される抗体治療薬、例えば、オファツムマブ、リツキシマブ、及びアレムツズマブが挙げられる。
これらの化学療法薬のほとんどを安全及び効果的に投与する方法が当業者に知られている。また、その投与が標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与が「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示が全体として記載されるように参照により本明細書に組み込まれる。
薬剤配合物及び投与形態
薬剤として用いられる場合、医薬組成物の形態で本発明の化合物を投与することができる。医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体の組み合わせを指す。薬剤技術分野によく知られる方法でこれらの組成物を調製することができ、局所治療または全身治療が好ましいかどうか、及び治療する領域に応じて、種々の経路によってこれらの組成物を投与することができる。投与は、経口、局所（経眼投与及び経鼻腔内、経腟及び経直腸を含む経粘膜投与を含む）、経肺（例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエーロゾルの吸入または吹入による；気管、鼻腔内、表皮及び経皮）、経眼、または非経口投与とすることができる。
このほか、本発明には、有効成分として、１つ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて１つ以上の本発明の前記化合物を含有する医薬組成物が含まれる。本発明の組成物を生成するには、典型的には有効成分を賦形剤と混合する、賦形剤によって希釈する、または、例えば、カプセル、薬袋、紙、または他の容器の形態で、このような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、固体、半固体、または液体物質とすることができ、有効成分のビヒクル、担体または媒質としての役割を果たす。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、薬袋、カシェ、エリキジール剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液体媒質中に）、軟膏、（例えば、活性化合物の最大１０重量％を含有する）、ソフト及びハードゼラチンカプセル、座薬、滅菌注入可能溶液、及び滅菌パッケージ粉末の形態とすることができる。
組成物は、単位投与形態で、調剤することができる。用語「単位投与形態」は、ヒト被験者及び他の哺乳動物の単一用量として好適な物理的に個別単位を意味し、それぞれ単位が好適な薬剤賦形剤と共同して所望の治療効果を生むように計算した所定の量の活性物質を含有する。
活性化合物は、広い用量範囲にわたって効果的なものとすることができ、一般的に薬剤的に効果的な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療する病態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、及び個々の患者の反応、患者の症状の重症度等を含む、関係する環境に従って、医師によって決定されると理解される。
固体組成物、例えば、錠剤を調製するには、薬剤賦形剤と主な有効成分を混合し、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体の事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物を均一と呼ぶ場合、有効成分は典型的に組成物全体にわたって均等に分散しており、組成物は均一に効果的な単位投与形態、例えば、錠剤、丸剤及びカプセルに容易にさらに分けることができる。この固体事前配合物は、その後、例えば、本発明の有効成分の０．１～約５００ｍｇを含有する、前記に記載した型の単位投与形態にさらに分けられる。
本発明の錠剤または丸剤は、被覆して、またはそうでない場合は調合して、作用が長くなるという利点を生じさせる投与形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内用量及び外用量成分を含むことができ、後者は前者を覆うものという形態である。この２つの成分は、胃での分解を阻止し、内成分が完全な状態のままで十二指腸に入る、または放出を遅らせることを可能にする、腸内層によって分離することができる。このような腸内層または被覆物には、種々の物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸、及びセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質とポリマー酸の混合物が含まれる。
経口投与または注入によるために本発明の化合物及び組成物を組み入れることができる液体形態としては、水溶液、好適に味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、及び味をつけた乳濁液食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油、または落花生油、ならびにエリキジール剤及びほぼ同等の薬剤ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹入のための組成物としては、医薬上許容される、水性または有機溶媒の溶液及び懸濁液、またはこれらの混合物、及び粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、前記に記載した好適な医薬上許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。不活性ガスの使用によって組成物を霧状にすることができる。噴霧器具から直接霧状にした溶液を吸うことができる、あるいはフェイスマスクテントまたは間欠陽圧呼吸機械に噴霧器具を取り付けることができる。しかるべき方法で配合物を送出する器具から経口または経鼻で溶液、懸濁液、または粉末組成物を投与することができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、何を投与するか、投与の目的、例えば、予防法または治療法、患者の病態、投与の方法等に応じて変わる。治療用途では、治療する、または少なくとも部分的に疾患の症状及びその合併症の進行を押えるのに十分な量で既に疾患にかかっている患者に組成物を投与することができる。効果的な用量は、治療される疾患の状態ならびに因子、例えば、疾患の重症度、年齢、体重及び患者の一般的な状態等に応じた担当臨床医の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、前記に記載した医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができる、または滅菌濾過することができる。水溶液はそのまま使用するためにパッケージする、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療するための特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康及び病態、及び処方医の判断に従って、変えることができる。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与の経路を含む多くの因子に応じて変えることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために化合物の約０．１～約１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害の進行の型及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効果、賦形剤の配合、及びその投与経路のような変化するものに依存しやすい。効果的な用量は、インビボまたは動物モデル試験系から得た用量－反応曲線から推定することができる。
本発明の化合物はこのほか、任意の薬剤、例えば、抗ウイルス薬剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫阻害剤、抗炎症剤等を含む１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて調剤することができる。
本発明を具体的な実施例によりさらに詳細に説明する。以下の実施例は、例示目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。当業者は、変更または修正して、本質的に同じ結果を得ることができる、様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書で提供されるアッセイのうちの１つ以上に従って、ＣＤ３８の阻害剤であることが分かった。
機器：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００ＭＨｚ／４００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて、３００または４００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲ解釈は、Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを用いて行い、化学シフト及び多重度を割り当てた。高さが等しいまたは等しくない２本の隣接ピークが観察された場合には、これらの２本のピークは、多重または二重のいずれかとして標識され得る。二重項の場合には、本ソフトウェアを用いたカップリング定数が割り当てられ得る。任意の所与の実施例では、１個以上のプロトンは、水及び／または溶媒のピークによる不明瞭さのため観察されない場合がある。ＬＣＭＳ機器及び条件は、以下の通りである：
１. ＬＣ（塩基性条件）：島津ＬＣ－２０ＡＤ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ ＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ、５０＊３．０ｍｍ、２．６μｍ。移動相：Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：アセトニトリル。流量：４０℃で１．２ｍＬ／分。検出器：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。勾配停止時間、２．９分。時間表：
Figure 2022542396000055
２． ＬＣ（塩基性条件）：島津ＬＣ－２０ＡＤＸＲ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器．カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８ ５０＊３．０ｍｍ、２．７μｍ。移動相Ａ：０．０４％ 水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル。流量：４０℃で１．２ｍＬ／分。検出器：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。勾配停止時間、３．０分。時間表：
Figure 2022542396000056
３． ＬＣ（酸性条件）：島津ＬＣ－２０ＡＤ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５０＊３．０ｍｍ、２．７μｍ。移動相：Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ。流量：４０℃で１．５ｍＬ／分。検出器：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。勾配停止時間、２．９分。時間表：
Figure 2022542396000057
４. ＬＣ（酸性条件）：島津ＬＣ－３０ＡＤ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８ ５０＊２．１ｍｍ、２．６μｍ。移動相Ａ：水／０．１％ＦＡ。移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＦＡ。流量：４０℃で１．０ｍＬ／分。検出器：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。勾配停止時間、３．０分。時間表：
Figure 2022542396000058
１．Ｓ：ＬＣＭＳ－２０２０、四重極型ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ－ＡＰＩ、ＴＩＣ：９０～９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１５Ｌ／分、霧化ガス流：１．５Ｌ／分、乾燥ガス温度：２５０℃、Ｖｃａｐ：１１００Ｖ。
２．試料調製：試料を、１～１０ｍｇ／ｍＬでＡＣＮまたはメタノール中に溶解させた後、０．２２μｍの濾過膜を介して濾過した。注入量：１～１０μＬ。
定義：ＡＣＮ（アセトニトリル）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）；ＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）；ｃｏｎｃ（濃縮）；ＣｓＦ（フッ化セシウム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ｄｐｐｆ（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ｅｑ（当量）；ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；（ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）；Ｈｅｘ（ヘキサン）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＩＰＡ（イソ－プロピルアルコール）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；Ｌ（リットル）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析法）；Ｍ（モル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ｎ－ＢｕＯＨ（１－ブタノール）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮａＮ３（アジ化ナトリウム）；ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）；ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物）；Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（炭素上水酸化パラジウム）；分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；ｐｐｍ（百万分率）；ＲＴ（室温）；ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）；ＳＥＭＣｌ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド）；Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）；ｔ－ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ－ブチルアルコール）；ｔ－ＢｕＯＫ（カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド）；ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド）；ＴｓＣｌ（塩化トシル）；ｔＲ（保持時間）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ｖ／ｖ（容量／容量）；ＸＰｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）。
中間体の合成
Ｉｎｔ－Ａ１：５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
Figure 2022542396000059
ステップ１：メチル ６－ブロモ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート
１Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）中のメチル ２，３－ジアミノ－５－ブロモ－ベンゾエート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメトキシメタン（５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、表題の化合物（５０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、９７％収率）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．９．
ステップ２：メチル ６－ブロモ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下において、０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル ６－ブロモ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２１２ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。ＳＥＭＣｌ（８２４ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で急冷し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１～２：１）で精製し、表題の化合物（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１．
ステップ３：６－ブロモ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル ６－ブロモ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を加えた。混合物を２５℃で一晩攪拌した。混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌで３～４に調整し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、表題の化合物（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、９３％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１．
Ｉｎｔ－Ａ２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2022542396000060
ステップ１：２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
窒素下において、ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１１２ｇ、５９７ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２２６ｇ、６２７ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｇ、６０ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を７０℃で３時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、飽和水性ＫＦで急冷した。固体を濾過し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１０５ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．１、２２６．１。
ステップ２：４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
窒素下において、トルエン（１Ｌ）中の２－クロロ－４－（１－エトキシエテニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（５５．８ｇ、２４９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（８４．９ｇ、１．２５ｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（３８．７ｇ、３７．３９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（２６．５ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ、０．２５当量）、及びＫ３ＰＯ４（１０５．８ｇ、４９８．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を１１０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を水（５００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５４ｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．１．
ステップ３：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
ジオキサン（１．１Ｌ）及び水（１．１Ｌ）中の４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（５４．０ｇ、２１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＭｎＯ４（１３．４ｇ、８４．６１ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＮａＩＯ４（１８０．９ｇ、８４６．１３ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を０℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、表題の化合物（４１．０ｇ、７６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．１．
ステップ４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中のエチル ２－（イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（３９ｇ、１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＯＨ（１２．１ｇ、３０３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌで５に調整した。固体を濾過で収集した。ＣＨ３ＣＮ中でスラリー化し、濾過することで、固体をさらに精製し、表題の化合物（３０．０ｇ、８６％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．１．
Ｉｎｔ－Ａ３：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000061
ステップ１：エチル ２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（２０．２ｇ、９４．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－エトキシエテニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（５．３ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。この混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１．４８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、０．４０当量）の溶液を加え、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。固体を濾過した。得られた溶液を４×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（５ｇ、９４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．０３．
ステップ２：２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
エチル ２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（４．５ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１．６８ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ値を３に調整した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（２．３ｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９８．００。
ステップ３：２－クロロ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２．３ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．４９ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ、２．９当量）、ＨＡＴＵ（５．３０ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＩｎｔ Ｂ１（２．４０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨから再結晶で精製し、表題の化合物（２．４ｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．１３．
Ｉｎｔ－Ａ４：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸
Figure 2022542396000062
ステップ１：メチル １－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
ＤＭＦ（１．１０Ｌ）中のメチル ４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｇ、５８４．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８５．８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．３当量）、及び１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（１１１．７ｇ、７１３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を５０℃で４時間攪拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で急冷し、酢酸エチル（３×１．２Ｌ）で抽出した。有機層を組み合わせて、３×３００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物（１７０．０ｇ、９９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．１５
ステップ２：１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、８００ｍＬ）中のメチル １－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１７０ｇ、５８４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１６時間攪拌した。真空下濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ中でスラリー化した後、濾過し、すすぎ、表題の化合物（１４９．０ｇ、９２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．１０．
ステップ３：４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Ｈ２雰囲気下において、１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（８０ｇ、２８９．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中のＰｄ／Ｃ（２０．０ｇ）、及びＥｔＯＨ（１．６Ｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（７９．２ｇ、％収率）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１５．
ステップ４：５－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（５．０Ｌ）中の４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２６０ｇ、１．０６ｍｏｌ、１当量）の溶液に、チオホスゲン（２６５．４ｇ、２．３２ｍｏｌ、２．２当量）を室温でゆっくり加えた。混合物を９５℃で４時間攪拌した。真空下濃縮後、粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１、８００ｍｌ）中でスラリー化した後、濾過し、すすぎ、表題の化合物（２５７ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．１０．
ステップ５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
Ｎ２雰囲気下において、トルエン（４５００ｍＬ）中の５－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２５７ｇ、８８６．２ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（２１１ｇ、３．１ｍｏｌ、３．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５５ｇ、５３．１４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３４ｇ、８０．１ｍｍｏｌ、０．０９当量）の溶液を１１０℃で２時間攪拌した。完了後、固体を濾過により収集し、６００ｍＬのＭｅＯＨ中にスラリー化した後、濾過し、すすぎ、表題の化合物（２００ｇ、７０％）を褐色固体として得た。
ステップ６：７－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（６３ｇ、１９５．４ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＯＣｌ２（５００ｍＬ、６．８９ｍｏｌ、３５．２６当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を９０℃で２．５時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１０００ｍＬのＤＣＭ及び２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で８．０に調整した。得られた溶液を３×５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（５８．３ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．２０。
ステップ７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下において、７－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４１．２ｇ、１２０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３．５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、シアン化亜鉛（１４．９ｇ、１２６．７２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＭＦ（３５０ｍＬ）、及びＰｄ２（アリル）２Ｃｌ２（２．２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を８０℃で２．０時間攪拌した。得られた溶液を５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、表題の化合物（１６．０ｇ）を褐色固体として得た。これをさらに精製せずに持ち越した。
ステップ８：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸
５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボニトリル（１６．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ、１５０ｍＬ）の溶液を７０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した後、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ）で５．０に調整した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）でスラリー化し、濾過し、表題の化合物（４．０ｇ、３６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．００．
Ｉｎｔ－Ｂ１：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2022542396000063
ステップ１：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（３０．０ｇ、２６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、臭化ベンジル（１３３ｇ、７７７．６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＫ２ＣＯ３（７２．０ｇ、５２０．９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（６５ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．２．
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
ＤＣＭ（１Ｌ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（５９ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（８２．６ｇ、５９４．３ｍｍｏｌ、３当量）、及びｔ－ＢｕＯＫ（３３．６ｇ、２９９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５：９５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（４８ｇ、６８％）を赤色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２。
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
水素下において、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６０．０ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／炭素（１０．０ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、０．４２当量）の混合物を室温で１４時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物（２７ｇ、９２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７４．１。
Ｉｎｔ－Ｂ２：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2022542396000064
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）アセテート
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（８．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモ酢酸（１１．６９ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（６．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモ酢酸（１１．６９ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（６．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）を、得られた溶液に加えた。混合物をさらに２時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（５．６ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．３０．
ステップ２：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール
ＬｉＡｌＨ４（１．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）アセテート（４．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。完了後、得られた溶液を、水（１．２ｍＬ）、１５％の水性ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）及び０℃の水（３．６ｍＬ）を加えて急冷した。得られた溶液を３０ｍＬ ＴＨＦで希釈し、室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、２．５ｇの表題の化合物を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２５．
ステップ３：２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、６０％ ＮａＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を１０分間攪拌し、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を室温でさらに１２時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製し、表題の化合物（３．４ｇ、７５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．３５．
ステップ４：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．１０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．８３ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。反応物を、水（１ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、及び０℃の水（３ｍＬ）を加えて急冷した。得られた溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２．５ｇの表題の化合物を無色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．３０．
ステップ５：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
水素下において、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２．５０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（０．４ｇ、２５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．２５．
Ｉｎｔ－Ｂ３：１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン塩化水素
Figure 2022542396000065
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ピペリジン－４－イルカルバメート（１．６８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－モルホリノ酢酸（１．０２ｇ、７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３．９９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（３．６２ｇ、２８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中でスラリー化した後、濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、表題の化合物（１ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．２０．
ステップ２：１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン塩化水素
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．９５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、０．９６ｇの表題の化合物を粗の白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．２５。
Ｉｎｔ－Ｂ４：５－クロロ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－アミン
Figure 2022542396000066
ステップ１：４－（２－（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－モルホリノエタン－１－オール（１．６０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１．２３当量）の溶液に、０℃のＮａＨ ６０％（０．８０ｇ、２０．００２ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加えた。得られた溶液を１０分間攪拌した。２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１．９２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで急冷し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（０．９９ｇ、３５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．０５．
ステップ２：５－クロロ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－アミン．
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（２－（（３－クロロ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン（０．９０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、亜鉛（１．３５ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ、６．６０当量）、及び酢酸（２．０８ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ、１１．００当量）の溶液を６０℃で３６時間攪拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１／３）で溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（１３２ｍｇ、１６％）を茶色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．１５．
Ｉｎｔ－Ｂ５：３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩化水素
Figure 2022542396000067
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバメート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（２．５０ｇ、１１．６１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（０．７０ｇ、１７．４１８ｍｍｏｌ、１．５当量、６０％）を加えた。得られた溶液を２０分間攪拌した。１－ブロモ－２－メトキシエタン（３．２３ｇ、２３．２２４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応物を水／氷（１５ｍＬ）で急冷した。得られた溶液をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０：８０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．１２ｇ、１８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．００．
ステップ２：３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン塩化水素
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中のジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバメート（７４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、表題の化合物（６１５ｍｇ、６５．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７４．００．
Ｉｎｔ－Ｂ６：６－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 2022542396000068
ステップ１：４－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン（８５１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３８１ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、２－フルオロ－５－ニトロピリジン（７１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で急冷した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、表題の化合物（１．１５ｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．１５。
ステップ２：６－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Ｈ２雰囲気下において、４－（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（１１１０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（２０２０ｍｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物（９８５ｍｇ、９９％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．２０．
Ｉｎｔ－Ｂ７：１－メチル－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
Figure 2022542396000069
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジベンジルアミノ）－１－メチルシクロヘキシル）カルバメート
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－１－メチルシクロヘキシル）カルバメート（６３０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び（ブロモメチル）ベンゼン（１０８１ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、２．２９当量）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１３：８７）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（８０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．３０．
ステップ２：Ｎ１，Ｎ１－ジベンジル－４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジベンジルアミノ）－１－メチルシクロヘキシル）カルバメート（３．３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（２．１ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．２０．
ステップ３：Ｎ４，Ｎ４－ジベンジル－１－メチル－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１－ジベンジル－４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で５時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（２０：８０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（８５０ｍｇ、６７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２０．
ステップ４：１－メチル－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン
水素下において、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４－ジベンジル－１－メチル－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（８２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２９．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物（３６５ｍｇ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．１０．
Ｉｎｔ－Ｂ８：４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2022542396000070
ステップ１：１－ニトロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（１３４８ｍｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、３．３当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（６０％ｗ／ｗ）（１７０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を１５分間攪拌した。その後、１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、反応物を、水を加えて急冷し、３×１００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１６：８４）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３２０ｍｇ、３８％）を得た。
ステップ２：４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した圧力タンク反応器中で、１－ニトロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゼン（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパンｏｌ（２０ｍＬ）、及びＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を８０℃で３時間攪拌した。完了後、固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（１８３ｍｇ、８２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．３０。
Ｉｎｔ－Ｂ９：（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン－１－アミンヒドロクロリド
Figure 2022542396000071
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド（１．４３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＨＯＡｃ（５２７ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８２８ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１ｇ、３７％収率）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．１０．
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン－１－アミン
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ、５４８．５３ｍｍｏｌ、２０４．３当量）中のＨＣｌ（ガス）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（５０５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．０５．
Ｉｎｔ－Ｂ１０：４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2022542396000072
ステップ１：１－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１．７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（６０％ｗ／ｗ）（０．８５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を部分的に加えた。３０分間攪拌後、これに、０℃の１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。その後、反応物を、水を加えて急冷し、３×１００ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．２ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ステップ２：４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
水素雰囲気下において、ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）及びＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．３９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、０．７７当量）の溶液を、１０気圧下において、８０℃で３時間攪拌した。完了後、固体を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（４５０ｍｇ、４６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９８．１０．
Ｉｎｔ－Ｂ１１：Ｎ１－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンヒドロクロリド
Figure 2022542396000073
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（９３８．２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン（４００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１２５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した後、ＮＨ３－ＢＨ３（１３６．４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。完了後、次いで、反応物を、３０ｍＬのＭｅＯＨを加えて急冷した後、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３５０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．１０．
ステップ２：Ｎ１－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンヒドロクロリド
ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１、１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、表題の化合物（３２９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．１０．
Ｉｎｔ－Ｂ１２：Ｎ１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンヒドロクロリド．
Figure 2022542396000074
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－アミン（２．７ｇ、２１．２４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（５．４４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（７．２４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した後、ＮＨ３－ＢＨ３（０．７９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。完了後、次いで、反応物を、２００ｍＬのＭｅＯＨを加えて急冷した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．７ｇ、２５％収率）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．
ステップ２：Ｎ１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンヒドロクロリド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（１８０ｍｇ、８７％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．１５．
実施例１：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000075
ステップ１：６－イミダゾール－１－イル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボン酸
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のメチル ６－ブロモ－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（１４８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィー（５％ ＡＣＮ／水）で精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３１％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．２．
ステップ２：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－イミダゾール－１－イル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈後、有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄した。濃縮後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）で精製し、表題の化合物（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．４．
ステップ３：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
ＴＦＡ（１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－イミダゾール－１－イル－Ｎ－［４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）で精製し、表題の化合物（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），ｍ、３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000076
ステップ１：６－ブロモ－Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
Ｎ２雰囲気下の室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３：１）で精製し、表題の化合物（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５４８．１．
ステップ２：Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－イミダゾール－１－イル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
ｉｎ ｕｓｉｎｇ ６－ブロモ－Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドを用いて実施例１、ステップ１の手順に従って、表題の化合物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１１％収率）を固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．４．
ステップ３：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－イミダゾール－１－イル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドを用いて実施例１、ステップ３の手順に従って、表題の化合物（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５１％収率）を固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．０、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３：Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－チアゾール－５－イル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000077
ステップ１：Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－チアゾール－５－イル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１、ステップ１で調製した６－ブロモ－Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。トリブチル（チアゾール－５－イル）スタンナン（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３０：１）で精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５１．２．
ステップ２：Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－チアゾール－５－イル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－チアゾール－５－イル－３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドを用いて実施例１、ステップ３の手順に従って、表題の化合物（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、７６％収率）を固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）．
実施例４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000078
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ１（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｉｎｔ－Ｂ１（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を２５℃で一晩攪拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、３５％収率）を茶色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．２．
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
５－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミドを用いて実施例３、ステップ１の手順に従って、表題の化合物を油（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５０％収率）として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．３．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミドを用いて実施例１、ステップ３の手順に従って、表題の化合物を黄色固体（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５３％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．４４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000079
ステップ１：メチル ５－ヨードインドリン－７－カルボキシレート
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２１．２ｇ、９４．３ｍｍｏｌ、３当量）の攪拌溶液に、メチル インドリン－７－カルボキシレート（５５７０ｍｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）を－２０℃で部分的に加えた。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）で急冷後、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２０：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物（１５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１６％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．０．
ステップ２：メチル ５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
トルエン（１６ｍＬ）中のメチル ５－ヨードインドリン－７－カルボキシレート（９１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ２（１３５７ｍｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、５．２当量）を加えた。混合物を７５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３０：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物（５４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６０％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．９．
ステップ３：５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル ５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４．３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、７．２当量）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた固体を濾過により収集し、表題の化合物（４６７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．９．
ステップ４：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．６当量）、及びＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９３％収率）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．０．
ステップ５：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％収率）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８、１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）．
実施例６：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000080
ステップ１：５－ヨード－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例５、ステップ２で調製した５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（８４４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（６１１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ、２．６当量）、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、３：１、ｖ／ｖ）で精製し、表題の化合物（７４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、５６％収率）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２．
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－ヨード－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＫ２ＣＯ３（３１．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、トリブチル（チアゾール－５－イル）スタンナン（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ）で精製し、表題の化合物（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、５．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４００．１；ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000081
 ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２（２３ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（１９．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（５７．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（３２．４ｇ、２５０ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を３５℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（２４．８ｇ、６４ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９６－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例８：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000082
ステップ１：メチル ２－アミノ－５－ヨード－３－メチルベンゾエート
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル ２－アミノ－３－メチルベンゾエート（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＩＳ（２．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル（０～３０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．２ｇ、６８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．１０．
ステップ２：メチル ５－ヨード－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中のメチル ２－アミノ－５－ヨード－３ メチルベンゾエート（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃のＡｃ２Ｏ（８０７ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（７４４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２．１当量）及びＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、０．３０当量）を０℃で連続して加え、混合物を還流で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル（０～３０％）中のＤＣＭで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（０．８ｇ、７７．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．００．
ステップ３：５－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル ５－ヨード－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（７９．４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量、６０％）及びＳＥＭＣｌ（３３１．２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で連続して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で急冷した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、石油エーテル（０～１００％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３００ｍｇ、３６．１％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．０２。
ステップ４：５－ヨード－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボン酸、（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（２３１．９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（５０９．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（２５９．５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（０～１０％）中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１６０ｍｇ、４１．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．１５．
ステップ５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド
窒素下において、オキサン（１０ｍＬ）中の５－ヨード－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシシクロヘキシル）－１（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５９．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）、１，１０－フェナントロリン（１３２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び１Ｈ－イミダゾール（９９．７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物を１２０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（０～１０％）中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（４０ｍｇ、３１．９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．３０．
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をメタノール中の７Ｍ アンモニアでｐＨ８～９に調整した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（０～１０％）中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１５．３ｍｇ、５７．４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝１１．２、１０．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000083
ステップ１：１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（３４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（９４９ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を１１０℃で２．５時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で急冷した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（９９０ｍｇ、８１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．００．
ステップ２：７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール
窒素下において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－４０℃の０．５Ｍ プロパ－１－エン－２－イルマグネシウムブロミド（１５ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ、４．０当量）で加え、得られた溶液を－４０℃でさらに１時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（２２０ｍｇ、４２．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．０５．
ステップ３：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（５０２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＴＥＡ（１４６．６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、ＣＯ（２気圧）雰囲気下において、９０℃で６時間攪拌した。反応物を水で急冷した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）をＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０～３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000084
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン－４－アミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ－イミダゾール（１．９６ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、２当量）及びＫ２ＣＯ３（３．９８ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を１００℃で２時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、固体を濾過により収集し、表題の化合物（３ｇ）を黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－ブロモ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン－４－アミン（３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｕＢｒ２（４．９ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（２．５７ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を６５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．６ｇ、４０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン
窒素下において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン（１．６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－７８℃の１ Ｍ ビニルマグネシウムブロミド（２３．８ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた溶液を－７８℃で２時間攪拌した。得られた溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷した。濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４５：５５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１８０ｍｇ、１１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート
一酸化炭素下において、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＴＥＡ（２７６．９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中のメチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（９．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（１１．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000085
ステップ１：メチル ５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
窒素下において、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル ５－ブロモ－２－ニトロベンゾエート（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、プロパ－１－エン－２－イルマグネシウムブロミド（２．２３ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた溶液を－５０℃で２時間攪拌した。溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１６０ｍｇ、１５．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル ２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
窒素下において、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル ５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．３当量）、及びＮａ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を８０℃で２時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏで急冷した。固体を濾過した。得られた混合物を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（３０ｍｇ、４２％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中のメチル ２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で６時間攪拌した。ｐＨ値を２Ｍ ＨＣｌで４に調整した。固体を濾過し、表題の化合物（２２ｍｇ、７７％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）、（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１９．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（３２．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で４０分間攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで急冷し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１１．８ｍｇ、３２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000086
ステップ１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６．０ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１Ｈ－イミダゾール（１１．３ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応物を１０００ｍＬの水で希釈し、固体を濾過により収集し、表題の化合物（１２ｇ）を淡褐色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－ニトロピリジン
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－ニトロピリジン－２－アミン（８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｕＢｒ２（１３．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（６．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を６５℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、固体を濾過で収集した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相でさらに精製し、表題の化合物（２．４ｇ、１３．９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン
窒素下において、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－ニトロピリジン（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－６０℃のブロモ（エテニル）マグネシウム（１５．６ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、得られた溶液をこの温度で３時間攪拌した。得られた溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（８０ｍｇ、６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート
一酸化炭素下において、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．９当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を７０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（６０ｍｇ、３８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ／１ｍＬ）中のメチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２９．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した。得られた溶液を３ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で４に調整した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（３４ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３９．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で４０分間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１３ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍエタノール－ｄ４）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．１、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．２７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000087
ステップ１：メチル ２－アミノ－５－ヨード－３－ニトロベンゾエート
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル ２－アミノ－３－ニトロベンゾエート（４．０ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＩＳ（６．８８ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。その後、反応物を飽和水性亜硫酸ナトリウムで急冷した。溶液のｐＨ値を飽和水性重炭酸ナトリウムで８に調整した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（６ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル ２，３－ジアミノ－５－ヨードベンゾエート
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル ２－アミノ－５－ヨード－３－ニトロベンゾエート（６．０ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（１．６ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液を８０℃で２５分間攪拌した。不溶性固体を濾過した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（４．２ｇ、７７％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：メチル ５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル ２，３－ジアミノ－５－ヨードベンゾエート（４．２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１，１－トリエトキシエタン（７．０ｇ、４３．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＨ２ＳＯ４（１３９．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、表題の化合物（２．２３ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：メチル ２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート
窒素下において、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル ５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（３２１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＣｕＩ（１８．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓＦ（２８８．３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。不溶性固体を濾過した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１２８ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中のメチル ２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（９４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶液のｐＨ値を１Ｍ 水性ＨＣｌで６に調整した。濃縮後、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１１０ｍｇ、９０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。その後、反応物を、０．１ｍＬのエタノールアミンを加えて急冷した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（８０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．２０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド
Figure 2022542396000088
ステップ１：２－クロロ－６－（１－エトキシビニル）－７Ｈ－プリン
窒素下において、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－７Ｈ－プリン（３．７８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（８．６７ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を８０℃で１８時間攪拌した。その後、反応物を飽和水性ＫＦで急冷した。不溶性固体を濾過した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３ｇ、６７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．１．
ステップ２：エチル ２－クロロ－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１－エトキシエテニル）－７Ｈ－プリン（２．２４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＭｎＯ４（３１５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＮａＩＯ４（１０．７ｇ、４９．８６ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗の表題化合物（１ｇ、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．１．
ステップ３：エチル ２－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル ２－クロロ－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート（４６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（４０６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。その後、反応物を水で急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（４００ｍｇ、５６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１．
ステップ４：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート
窒素下において、トルエン（６ｍＬ）中のエチル ２－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（１９１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２５当量）、及びＫ３ＰＯ４（２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を１１０℃で３時間攪拌した。反応物を水で急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、表題の化合物（２１０ｍｇ、９６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２０．
ステップ５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＯＨ（６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶液のｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで５に調整した。得られた溶液をｎ－ＢｕＯＨで抽出した。有機層を濃縮し、粗の表題化合物（１６０ｍｇ、８２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．１５．
ステップ６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（１３０ｍｇ、７５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．３０．
ステップ７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（４７ｍｇ、５２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２５；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５６（ｓ，１Ｈ），９．０１－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000089
ステップ１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－３－ニトロピリジン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチル－３－ニトロピリジン（３．０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１Ｈ－イミダゾール（１．９ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を１００℃で２時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．０３ｇ、３７％）ＬＣＭＳ：２０５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－３－ニトロピリジン（１．０３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１９当量）の溶液を室温で２時間攪拌し、固体を濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮し、表題の化合物（８１０ｍｇ、９２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン（５２０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＢＳ（７９７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で１．５時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの氷水で希釈し、ｐＨを２０％ ＮａＯＨで８に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４６０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチルピリジン－３－アミン（４６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（９３０ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＫＯＡｃ（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．３０当量）の溶液を、水／氷浴中で０℃で２時間攪拌した。その後、亜硝酸イソペンチル（５３４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、６０℃でさらに３時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３５０ｍｇ、７３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート
一酸化炭素の雰囲気下において、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を７０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（７３ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のメチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した後、真空下で濃縮し、１ｍＬの水で希釈した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで４に調整した後、固体を濾過により収集し、表題の化合物（４０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）及び（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で４０分間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した後、残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（２６ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000090
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－５－ニトロピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチル－５－ニトロピリジン（５．０ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５８．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１Ｈ－イミダゾール（４．０ｇ、５８．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を１００℃で２時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．３ｇ、２２％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルピリジン－３－アミン
水素の雰囲気下において、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチル－５－ニトロピリジン（１．３０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１９当量）の溶液を室温で４時間攪拌した。固体を濾過した後、得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（１．１７ｇ）を粗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルピリジン－３－アミン
ＴＦＡ（６．０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルピリジン－３－アミン（５５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＢＳ（８４３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で１．５時間攪拌した。得られた溶液を氷水で急冷した。得られた溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（水中で１５％）で８に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（３６０ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルピリジン－３－アミン（３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃ２Ｏ（７２８ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を０℃で２時間攪拌した。ＫＯＡｃ（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．３０当量）及び亜硝酸イソペンチル（４１８．０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、６０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３４０ｍｇ、９１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート
一酸化炭素の雰囲気下において、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を７０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗混合物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１００ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ／０．８ｍＬ）中のメチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を３ｍＬの水で希釈した。ｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで４に調整し、固体を濾過により収集し、表題の化合物（６４ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｉｎｔ－Ｂ１（４９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（４６．９ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．８、１．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000091
ステップ１：５－ニトロ－２－（チアゾール－５－イル）イソニコチン酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１．５８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を８０℃で５時間攪拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により収集し、表題の化合物（７００ｍｇ、５６％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：メチル ５－ニトロ－２－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の５－ニトロ－２－（チアゾール－５－イル）イソニコチン酸及びＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の溶液を７０℃で１２時間攪拌し、得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３４３ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル ５－アミノ－２－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート
水素雰囲気下において、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル ５－ニトロ－２－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート（３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を室温で１０時間攪拌した。固体を濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮し、表題の化合物（３００ｍｇ、９４％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル ３－アミノ－２－ブロモ－６－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のメチル ５－アミノ－２－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＢＳ（２７３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で１．５時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、ｐＨをＮａＯＨ（水中で１５％）で８に調整した。得られた混合物を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（８０ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル ３－アミノ－２－メチル－６－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート
ｔ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中のメチル ３－アミノ－２－ブロモ－６－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２０７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５６ｍｇ、８２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：メチル ５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート
ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中のメチル ３－アミノ－２－メチル－６－（チアゾール－５－イル）イソニコチネート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（１０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＫＯＡｃ（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を０℃で１．５時間攪拌した後、亜硝酸イソペンチル（５８．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、６０℃でさらに２時間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。粗固体をさらに精製せずに持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸
ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中のメチル ５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した後、得られた溶液を２ｍＬの水で希釈した。得られた溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで４に調整し、固体を濾過により収集し、表題の化合物（２５ｍｇ、４４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（１４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で４０分間攪拌し、得られた溶液を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（８．４ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000092
ステップ１：２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下において、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（４．０８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（８．６２ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、飽和水性ＫＦで急冷した。不溶性固体を濾過した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３．５ｇ、７３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．１．
ステップ２：エチル ２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－エトキシエテニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．４０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＭｎＯ４（６３０．３ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＮａＩＯ４（１０．６６ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：３）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５００ｍｇ、２１％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．１．
ステップ３：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
窒素下において、トルエン（１０ｍＬ）中のエチル ２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（３４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を１１０℃で３時間攪拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２２０ｍｇ、８１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．１．
ステップ４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶液のｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで５に調整した。得られた溶液を１０ｍＬのｎ－ＢｕＯＨで抽出した。有機層を濃縮し、粗の表題化合物（２００ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１．
ステップ５：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（４３．１ｍｇ、２１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．０５；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９：２－（アミノメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000093
ステップ１：１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１１．００ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（４．８０ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．４１当量）及びＫ２ＣＯ３（６．９０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応物を水で急冷した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（１２．９ｇ、９６％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．００．
ステップ２：２－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アニリン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（１．６０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ、９９．９０ｍｍｏｌ、１７．２当量）及びラネーＮｉ（０．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、０．９８当量）の混合物を室温で４時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．０ｇ、７０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．９９。
ステップ３：２－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－ヨードアニリン
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アニリン（１１．００ｇ、４６．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＩＳ（１０．４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２日間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１４．０ｇ、８３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．８９。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－３－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート
窒素下において、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－ヨードアニリン（７．２８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル プロパ－２－イン－１－イルカルバメート（３．１１ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＣｕＩ（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１０．０ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を水で急冷し、３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（４．５ｇ、５８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．０７。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－３－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（１．８６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＡｕＣｌ４．２Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０４当量）の混合物を８０℃で２日間攪拌した。濃縮後、混合物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（７００ｍｇ、３８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．０７．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－シアノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート
窒素下において、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（５６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｄｉシアノ亜鉛（３３６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３６０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１５。
ステップ７：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７－シアノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（３３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＯＨ（１．６８ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ、３０当量）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１１当量）の混合物を８０℃で１日間攪拌した。溶液のｐＨ値を２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１００ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１５。
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＩｎｔ－Ｂ１（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１２０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２８。
ステップ９：２－（アミノメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）カルバモイル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２６．５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．１０。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000094
ステップ１：２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
窒素下において、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、４８．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（２１．１ｇ、５８．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．４２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。固体を濾過した。反応物を水で急冷し、得られた溶液を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせて、真空下で濃縮した。得られた固体を２×１０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、表題の化合物（２．５ｇ、２１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．０１．
ステップ２：４－（１－エトキシビニル）－２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－エトキシエテニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．４０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（トリブチルｓｔａｎｎイル）－１，３－チアゾール（５．６０ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。反応物を水で急冷した。得られた溶液を２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（９００ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．０３．
ステップ３：エチル ２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）及びジオキサン（１２ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１．１０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＫＭｎＯ４（０．２４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＮａＩＯ４（４．０７ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を水で急冷した。得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた固体を２×１０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、表題の化合物（４００ｍｇ、３６．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．０１．
ステップ４：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素下において、トルエン（２ｍＬ）中のエチル ２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｌＭｅ３（７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（７４ｍｇ、３３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000095
ステップ１：５－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）チアゾール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチル－５－ニトロピリジン（１．５０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（２．２０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＦ（２．５２ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＣｕＩ（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、２５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．４６ｇ、６０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－メチル－６－（チアゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン
水素下において、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（４－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル）チアゾール（１．０８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を室温で１０時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（６９７ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－ブロモ－４－メチル－６－（チアゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン
ＴＦＡ（９ｍＬ）中の４－メチル－６－（チアゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＢＳ（８９３ｍｇ、５．０２０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、真空下で濃縮し、粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（６５５ｍｇ、５８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（７－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）チアゾール
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－６－（チアゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（４８１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び無水酢酸（９５９ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を０℃で２時間攪拌した。ＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．３０当量）及び亜硝酸イソペンチル（５５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、６０℃でさらに１．５時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（４３３ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（７－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）チアゾール（３５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１２時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（３３８ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（１－エトキシビニル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート
窒素下において、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－ブロモ－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（３００．００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（４２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を４０ｍＬの飽和水性ＫＦで急冷し、３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１００ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：エチル ５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（１－エトキシビニル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＩＯ４（２３６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１７．４１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．３０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（８０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／０．８ｍＬ）中のエチル ５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。完了後、ｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで４に調整し、得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１４ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｉｎｔ－Ｂ１（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで急冷し、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．１、７．４、３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000096
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、６０％ ＮａＨ（６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＭｅＩ（２１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を３５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（１００ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．０８．
ステップ２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。粗生成物を逆相カラムで精製し、表題の化合物（１１ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．８、３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000097
ステップ１：５－クロロ－７－（１－エトキシビニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
窒素下において、ジオキサン（４ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．２９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。反応物を飽和水性ＫＦ溶液で急冷した。固体を濾過した。濾液を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４／１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（６２０ｍｇ、４０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．６５．
ステップ２：７－（１－エトキシビニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン
窒素下において、トルエン（２ｍＬ）中の５－クロロ－７－（１－エトキシビニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（５２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（２３７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．１１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（１４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、得られた混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油で溶出するシリカゲルカラムにかけて、（５４／４６）、表題の化合物（８０ｍｇ、９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．２６．
ステップ３：エチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の７－（１－エトキシビニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４当量）及びＫＭｎＯ４（９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３５ｍｇ、３７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．２４．
ステップ４：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
トルエン（４ｍＬ）中のエチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トルエン溶液（０．１７ｍＬ、１．５当量）中のＩｎｔ－Ｂ１（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｍ ＡｌＭｅ３を加え、混合物を１００℃で２４時間攪拌した。混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、２×１０ｍＬの水で洗浄した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５８：４２）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（８．５ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３－９．００（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000098
ステップ１：メチル ３－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル ３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（７．８５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６．０６ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びメチル ３－クロロ－３－オキソプロパノエート（７．５０ｇ、５４．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を２５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、表題の化合物（１２ｇ、８９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．１０．
ステップ２：メチル ５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
ｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル ３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（９．６ｇ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１１．９ｇ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。濃縮後、得られた混合物を濃縮し、表題の化合物（９．５ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．１０．
ステップ３：５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のメチル ５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（９．５０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１１．９０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌した。濃縮後、得られた混合物を濃縮し、表題の化合物（２０ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．１０．
ステップ４：チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン
６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（２０．０ｇ、９４．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮後、固体を濾過により収集し、表題の化合物（４ｇ、３２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６７．９５．
ステップ５：５，７－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中のチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１００℃で一晩攪拌した。濃縮後、固体を２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、３×５０のＨ２Ｏで洗浄した。有機層を組み合わせて、濃縮し、表題の化合物（２．５ｇ、５１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．９５．
ステップ６：７－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン
窒素下において、ジオキサン（１５ｍＬ）中の５，７－ジクロロチエノ ［３，２－ｂ］ピリジン（１．７２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－イミダゾール（０．７４ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．８７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（３．５７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１５０ｍｇ、２８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．０５．
ステップ７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＣＯ下において、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の７－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（２４６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．３５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１７当量）、ｄｐｐｆ（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２３当量）及びＴＥＡ（０．５０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２．５時間攪拌した。得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、化合物（３６ｍｇ、２１％）を淡緑色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．１０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000099
ステップ１：７－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン
窒素下において、トルエン（３０ｍＬ）中の５，７－ジクロロチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１．８０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＨ－イミダゾール（０．５９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、０．９９当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．９３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．２５当量）、及びＫ３ＰＯ４（３．７１ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を６０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０：６０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．１ｇ、５３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．９９．
ステップ２：７－（１－エトキシビニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン
窒素下において、７－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１．１０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（３．３４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を６０℃で３時間攪拌した。反応物を飽和水性ＫＦで急冷した。不溶性固体を濾過した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相カラムで精製し、表題の化合物（６００ｍｇ、４７％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．０７．
ステップ３：エチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の７－（１－エトキシビニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（１３９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＮａＩＯ４（１．８８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を３×１０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相カラムで精製し、表題の化合物（２２０ｍｇ、３６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．０５．
ステップ４：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
窒素下において、トルエン（１０．０ｍＬ）中のトルエン溶液（３．１ｍＬ、４．０当量）中のエチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（４０４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３当量）、及び１Ｍ ＡｌＭｅ３の溶液を７５℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相カラムで精製し、表題の化合物（１４ｍｇ、５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．００－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000100
ステップ１：２，６－ジクロロピリジン－３，４－ジアミン
窒素下において、酢酸（１２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（７．５０ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（１０．０７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５．５ｇ、８６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７７．９９．
ステップ２：４，６－ジクロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
酢酸（１００ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－３，４－ジアミン（５．５０ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、オルトギ酸トリメチル（１９．６７ｇ、１８５．３７ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５．５ｇ、９５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８７．９７．
ステップ３：６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
窒素下において、ＤＭＦ（９３ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５．５０ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１５．８５ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．０５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を１００℃で１時間攪拌した。反応物を水で急冷し、得られた溶液を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物（５ｍＬ）を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ５／９５からＨ２Ｏ／ＡＣＮ ５０／５０に増加する勾配で溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、濃縮後に、表題の化合物（３ｇ、４５．８５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．０５．
ステップ４：４－（１－エトキシビニル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
窒素下において、ＮＭＰ（３５ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２．５０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－イミダゾール（１５．２２ｇ、２２３．５５ｍｍｏｌ、２０当量）、ＣｕＩ（４．２６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．０９ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を１５０℃で１時間攪拌した。反応物を水で急冷した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、濃縮後に、表題の化合物（１２０ｍｇ、４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．１１．
ステップ５：エチル ６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．４当量）、及びＮａＩＯ４（４３６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を水で急冷し、得られた溶液を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（６０ｍｇ、４６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８．０９．
ステップ６：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド
窒素下において、トルエン（１ｍＬ）中のトルエン溶液（０．７８ｍＬ、４当量）中のエチル ６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（１０１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）、及び１Ｍ ＡｌＭｅ３の溶液を８０℃で１時間攪拌した。粗生成物（５ｍＬ）を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（１４ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝１２．７，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000101
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、６当量）、ＨＡＴＵ（３４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．４当量）、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンヒドロクロリド（１２６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５５：４５）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（８３ｍｇ、４１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２８ａ及び２８ｂ：（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び（Ｒ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000102
実施例２７（５８ｍｇ）の化合物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（１０Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２０％ Ｂで１３分間維持する；２２０／２５４ｎｍ）によるキラル－ＨＰＬＣでさらに精製し、表題の化合物を、２．３９分（実施例２８ａ）及び２．８７分（実施例２８ｂ）の保持時間で得た。実施例２８ａ及び２８ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例２８ａ：
白色固体（１９．８ｍｇ、３４％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，３Ｈ）．
実施例２８ｂ：
白色固体（１８．４ｍｇ、３２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７１（ｍ，３Ｈ）．
実施例２９：４－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000103
ステップ１：１－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（３．３０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．８７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び１Ｈ－イミダゾール（１．４１ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ、１．４９当量）の混合物を２５℃で一晩攪拌した。反応物を水で急冷した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（３．６ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．９５．
ステップ２：７－ブロモ－４－フルオロ－５－（イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール
窒素下において、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（３．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（４６．２ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ、４当量）中のブロモ（エテニル）マグネシウムを－４５℃で滴下して加えた。得られた溶液を－４５℃で２時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏで急冷し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５５０ｍｇ、１７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．９８．
ステップ３：４－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＣＯ下において、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－４－フルオロ－５－（イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール（２８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．９６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を水で急冷し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（７１ｍｇ、１７％）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000104
ステップ１：メチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－ニトロベンゾエート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル ５－フルオロ－２－ニトロベンゾエート（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ－イミダゾール（１．８８ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．２１ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応物を水／氷で急冷し、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（９／１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（４．４ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１０。
ステップ２：メチル ２－アミノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾエート
水素下において、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中のメチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－ニトロベンゾエート（２９．６ｇ、１１９．７４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ、０．１６当量）の混合物を室温で２４時間攪拌した。不溶性固体を濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、表題の化合物（２２．７７ｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．１０。
ステップ３：メチル ２－アミノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－ニトロベンゾエート
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のメチル ２－アミノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾエート（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＮＯ３（９３１ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、表題の化合物（９６０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．１０．
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル ２－アミノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－ニトロベンゾエート（９６０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（３．００ｇ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。不溶性固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、表題の化合物（４５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．１０．
ステップ５：メチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル ２，３－ジアミノ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４０％アセトアルデヒド（２６９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＨＳＯ３（１３４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応物を水性ＮａＯＨで急冷した。得られた溶液を３×１０のＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（８０ｍｇ、３６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．１０．
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）中のメチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＨ（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。ｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで３に調整した。混合物を濃縮し、表題の化合物（５０ｍｇ）を粗固体を得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．１０．
ステップ７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ２（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（１８ｍｇ、２２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｄ，Ｊ＝１６８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５３－１．２１（ｍ，４Ｈ）．
実施例３１：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000105
ステップ１：メチル インドリン－７－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（１０００ｍＬ）中のメチル １Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（９５ｇ、５４２ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７０．４ｇ、２．７０ｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、３×３００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（６９ ｇ，７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．１。
ステップ２：メチル ５－ヨードインドリン－７－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（１２００ｍＬ）中のメチル インドリン－７－カルボキシレート（６７ｇ、３７８．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＩＳ（８９．３ｇ、３９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を室温で１０分間攪拌した。反応物を水で急冷した。沈殿した固体を濾過で収集した。固体を５００ｍＬの水で洗浄した。これにより、表題の化合物（１００ｇ、８７．２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．０５。
ステップ３：メチル ５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のメチル ５－ヨードインドリン－７－カルボキシレート（９５ｇ、３１３．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｎＯ２（４０８．７ｇ、４．７ｍｏｌ、１５当量）の混合物を７５℃で１６時間攪拌した。不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮し、表題の化合物（９１ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．１０。
ステップ４：メチル ５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
窒素下において、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル ５－ヨード－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－チアゾール（３５１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０／６０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（５００ｍｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．０５．
ステップ５：５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル ５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２ｍＬの５Ｍ水性ＮａＯＨを加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。ｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（２５０ｍｇ、２６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．０３．
ステップ６：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５８４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（３９７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び１－［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。粗生成物を、逆相カラムで精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題の化合物（１６０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．０４－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）．
実施例３２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000106
ステップ１：エチル ２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
窒素下において、トルエン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル ２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（６５５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（１．２２ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、フッ化カリウム二水和物（８１８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８０℃で１０時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。これにより、表題の化合物（６９０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．３０．
ステップ２：２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエチル ２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び２ｍＬの２．５Ｍ水性ＮａＯＨの混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、５０ｍＬの水を、得られた溶液に加えた。濃縮ＨＣｌを加えて、ｐＨ値を３に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を真空下で濃縮し、表題の化合物（５６０ｍｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．２４．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（２５３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（１７ｍｇ、４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－（チアゾール－５－イル）－３Ｉ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000107
ステップ１：エチル ６－（チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート
窒素下において、ジオキサン（２４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（９４５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４．４２ｇ、２０．９４１ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ＸＰｈｏｓ（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１４当量）、及びＫＦ（１．２２ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を１００℃で２．５日間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８３／１７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（９８ｍｇ、６％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５．３０。
ステップ２：６－（チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル ６－（チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６８／３２）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２４ｍｇ、２４．５５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．２５．
ステップ３：Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－（チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の６－（チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボン酸、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を水で急冷し、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５３／４７）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーにかけて、表題の化合物（２．４ｍｇ、７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．９５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）．
実施例３４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000108
ステップ１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素下において、トルエン（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ３（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２４１ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（５０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．３５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000109
ステップ１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素下において、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチニルトリメチルシラン（２．０９ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、１５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＴＥＡ（７１７ｍｇ、７．０８６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を９０℃で１時間攪拌した。得られた溶液を水で急冷し、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（３００ｍｇ、５１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．２０。
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素下において、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＮ３（１４ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ、３当量）、及びフッ化カリウム二水和物（２０４．０６ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を６０℃で一晩攪拌した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製し、（２９ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１５。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２０．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６及び３７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000110
ステップ１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素下において、トルエン（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ３（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３６（８．８ｍｇ、３．８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，２Ｈ）、及び実施例３７（９１．１ｍｇ、４５．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０４（ｓ，１Ｈ），９．０４－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，２Ｈ）。位置化学は、推論により割り当て、副異性体（実施例３６）は、より立体障害のある求核試薬であった（Ｕｅｄａ，ｅｔ ａｌ ＪＡＣＳ，２０１２，１３４，７００－７０６）。
実施例３８：２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000111
ステップ１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素下において、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ３（３５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（トリブチルスタニル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール（７２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を水で急冷し、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムにかけて、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出し、表題の化合物（３８０ｍｇ、６１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２７．３０．
ステップ２：２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＮ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル］－２－［１－（トリフェニルメチル）イミダゾール－４－イル］－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（３８０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、化合物（３７ｍｇ、１６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２０。Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０３（ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．１、１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９ａ及び３９ｂ：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000112
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ａ２（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５７２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３当量）、及び４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（２０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、以下の条件：（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（ＭｅＯＨ中の８Ｍ ＮＨ３）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０％移動相Ｂを１２分間維持した；２２０／２５４ｎｍ）によるキラルＨＰＬＣでさらに精製し、表題の化合物を、１．１３分（実施例３９ａ）及び１．５１分（実施例３９ｂ）の保持時間で得た。実施例３９ａ及び３９ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例３９ａ：白色固体（６２ｍｇ、１６％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２、６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９ｂ：白色固体（１１６ｍｇ、３１％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－１．０２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５４（ｍ，６Ｈ）。
実施例４１：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000113
ステップ１：５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－３－メチルベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（１０．８ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチルプロパン－２－チオール（５．３８ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８４．５９ｍｍｏｌ、１．７０当量）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水で急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：１０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１０ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１、２８９．１．
ステップ２：（Ｅ）－５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－３－メチルベンズアルデヒドオキシム
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－３－メチルベンズアルデヒド（８．５８ｇ、２９．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．３２ｇ、４７．７９６ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＮａＨＣＯ３（１０．７９ｇ、１２８．４５ｍｍｏｌ、４．３０当量）の混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルからの再結晶で精製した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（８ｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．１、３０４．１．
ステップ３：５－ブロモ－７－メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－３－メチルベンズアルデヒドオキシム（７．５０ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（８５５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を、水性ＮａＨＣＯ３を加えて急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨからの再結晶で精製し、表題の化合物（４．５６ｇ、７２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．９、２２９．９．
ステップ４：５－ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボン酸
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－７－メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール（４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（２１．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＢＰＯ（９７０ｍｇ、０．２０当量）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）及びジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１６時間攪拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌで２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせた。濃縮後、ＴＨＦ（４２ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＨ（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中の粗生成物、ＮａＨ２ＰＯ４（７．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＣｌＯ２（２．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＮＨ２ＳＯ３Ｈ（３．２６ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．６０当量）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈した。固体を濾過で収集した。固体を（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：１）で粉砕してさらに精製し、表題の化合物（３ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２５７．９、２５９．９．
ステップ５：５－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボン酸（１．２８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉｎｔ－Ｂ１（９４５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（２．６４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、１：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．８ｇ、８８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．１、４１５．１．
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボキサミド
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボキサミド（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（８１６ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、１２当量）、ＣｕＩ（３８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を１５０℃で３時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨで急冷した。不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（６９ｍｇ、１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
表１の以下の実施例は、前述の実施例に記載の方法に従って調製された。
Figure 2022542396000114
Figure 2022542396000115
Figure 2022542396000116
Figure 2022542396000117
表２の実施例は、実施例７または実施例４、ステップ１に記載の方法に従って、Ｉｎｔ－Ａ２を適切なアミンにカップリングさせることによって調製した。記載されている場合、適切なＢｏｃ保護アミンを、実施例７または実施例４のいずれかのステップ１の手順に従って、Ｉｎｔ－Ａ２にカップリングさせた。Ｂｏｃ基は、実施例１９、ステップ９の手順に従って、実質的に脱保護した。
Figure 2022542396000118
Figure 2022542396000119
Figure 2022542396000120
Figure 2022542396000121
Figure 2022542396000122
Figure 2022542396000123
Figure 2022542396000124
Figure 2022542396000125
Figure 2022542396000126
Figure 2022542396000127
Figure 2022542396000128
Figure 2022542396000129
Figure 2022542396000130
Figure 2022542396000131
Figure 2022542396000132
Figure 2022542396000133
Figure 2022542396000134
実施例１０１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000135
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（６８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（３．８２ｇ、ＥｔＯＡｃ中で５０％、１２ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＥＡ（３４８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、４当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（６４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を２０ｍＬの水で希釈した。固体を濾過で収集した。固体を、ＡＣＮ中でスラリー化した後、濾過し、ＡＣＮですすぐことでさらに精製し、オーブン中で乾燥させて、表題の化合物（４９５ｍｇ、３９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．２５。
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（４７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶液のｐＨを水性ＮａＨＣＯ３で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（２９０ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．２０．
ステップ３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（２４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＯＡｃ（４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を９０℃で４時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を９０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する逆相カラムで精製した。濃縮後、粗固体を、水中でスラリー化した後、濾過し、水ですすぐことでさらに精製し、表題の化合物（１４７ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｂｒ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
また、実施例１０１は、以下の手順に従って調製することができる：
実施例１０１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び
実施例１０２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000136
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（１１．１ｇ、ＥｔＯＡｃ中で５０％、３４．８ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＥＡ（４．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、４当量）、及び４－アミノシクロヘキサン－１－オン（９８３ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する逆相カラムで精製した後、濃縮し、表題の化合物（９８４ｍｇ、３５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１５．
ステップ２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（７９２ｍｇ、８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＯＡｃ（３６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１．１４ｇ、４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４９６ｍｇ、８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（６０：４０）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３３％ Ｂから６３％ Ｂで７分；２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、５．６８分（実施例１０１）及び６．３３分（実施例１０２）の保持時間で表題の化合物を得た。
実施例１０１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（３２０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｂｒ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１６６ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000137
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（８３３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＡｌＭｅ３（ｎ－ヘプタン中で１Ｍ、５．９ｍＬ、５．８３２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で４時間攪拌した。完了後、反応物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で急冷した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（２６３ｍｇ、３２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．２０．
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（２６３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、表題の化合物（２５１ｍｇ、９８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．３０．
ステップ３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＡＣＮ（６ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１－トリフルオロ－３－ヨードプロパン（１８６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０６．１５ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、油浴中で、７０℃で１２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏによる逆相カラムで精製し、表題の化合物（３５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８－１２．０４、（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000138
ステップ１：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）アセトアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）酢酸（２．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２．９３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２．６６ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮＨ４Ｃｌ（８２５ｍｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。真空下濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（１．２７ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．１５。
ステップ２：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）アセトアミド
水素下において、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）アセトアミド（１．２３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、０．８２当量）、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題の化合物（６００ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７３．１０．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、５．００当量）、及び２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）アセトアミド（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。粗生成物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（５２ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１５。
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ無水酢酸（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びピリジン（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び
実施例１０６：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000139
ステップ１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（７．００ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（実施例１０１－１０２、ステップ１；１９４ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジフルオロエタンアミン（７３ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＡｃ（３５．９ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１７０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（６３：３７）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％ Ｂから４０％ Ｂで７分；２５４／２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、６．２８分（実施例１０５）及び７．６７分（実施例１０６）の保持時間で表題化合物を得た。
実施例１０５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（５８ｍｇ、２５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１０。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０６：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、１６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．１０。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０７：Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000140
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１００．００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１６９ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１９９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミン（５９ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出するシリカゲルカラムで精製した。粗生成物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：２３％ Ｂから５３％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ；による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、８．５２分の保持時間で表題の化合物（６５ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８６（ｍ，８Ｈ）．
実施例１０８：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000141
ステップ１：２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
窒素下において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、９．８９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３．９３ｇ、１０．８８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．０３当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＫＦ（１００ｍＬ）で急冷した。不溶性固体を濾過した。濾液を組み合わせて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／７）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、（２．２ｇ、９４％収率）の表題の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．１０．
ステップ２：４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
窒素下において、トルエン（１００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．７０ｇ、１１．３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－イミダゾール（３．８７ｇ、５６．８４６ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１．１８ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．９６ｇ、２．２７２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４．８２ｇ、２２．７１９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、（２．３２ｇ、７６％収率）の表題の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７０．１５．
ステップ３：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．３０ｇ、８．５４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＭｎＯ４（１．０８ｇ、６．８３４ｍｍｏｌ、０．８０当量）、及びＮａＩＯ４（３．６５ｇ、１７．０８１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、１．２ｇの粗エステルを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．１３。水性部分を濃縮し、逆相カラムで精製し、６００ｍｇの酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．１０．
ステップ４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
トルエン（６ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（７０．２５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＡｌＭｅ３（ｎ－ヘプタン中で１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で１．５時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨで急冷した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／３）で溶出する逆相カラムで精製した後、凍結乾燥し、表題の化合物（６６ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０９：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000142
ステップ１：エチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化ベンジル（６．３０ｇ、３７．０５ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（７．２０ｇ、５２．１７４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応物を水で急冷し、濾過し、表題の化合物（３．４ｇ、５５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．１５．
ステップ２：２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロパン－２－オール
窒素下において、ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中のエチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、８．５４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、８．５ｍＬ、２５．４２４ｍｍｏｌ、３．００当量）を氷／塩浴中で－１０℃で滴下して加え、得られた溶液を１０℃で３時間攪拌した。その後、反応物を、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えて急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（２．６ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．１５．
ステップ３：２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール
水素下において、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロパン－２－オール（２．６ｇ、７．７１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ、７．１４２ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を室温で２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、表題の化合物（１．１６ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５８．２０．
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド．
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（２９０ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（２００ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（５８０．０ｍｇ、４．４９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮで溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（２０ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１０：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び
実施例１１１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000143
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド．
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（実施例１０１－１０２、ステップ１；２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（１０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｃ（３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、得られた溶液に加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を６０℃でさらに２時間攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（６５：３５）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ。流量：２５ｍＬ／分；勾配：３７％ Ｂから４２％ Ｂで１０分；２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、９．２７分（実施例１１０）及び１０．００分（実施例１１１）の保持時間で表題化合物を得た。
実施例１１０：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８０（ｂｒ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（９ｍｇ、４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９９（ｂｒ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．４０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び
実施例１１３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000144
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（実施例１０１－１０２、ステップ１；１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＡｃ（２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、得られた溶液に加え、混合物を２５℃でさらに１時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６９ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を５５℃でさらに１時間攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（５０：５０）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件（カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－ｐｈｅｎｙ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＭｅＯＨ。流量：２５ｍＬ／分。勾配：６７％ Ｂから８１％ Ｂで７分；２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、６．２３分（実施例１１２）及び７．００分（実施例１１３）の保持時間で表題化合物を得た。
実施例１１２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（２４ｍｇ、１５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（５ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000145
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）カルバメート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２０１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３４０ｍｇ、２．６２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。粗生成物を逆相カラムで精製し、表題の化合物（１７０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．１５．
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（１１０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１５．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、無水酢酸（６０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、逆相カラムで精製し、表題の化合物（２７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝３．５、２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び
実施例１１６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000146
ステップ１：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（８４６ｍｇ、６．５４５ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－アミノシクロヘキサン－１－オンヒドロクロリド（４９４ｍｇ、４．３６３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＨＡＴＵ（９９５ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２：８）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、１．５ｇの表題の化合物を粗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１０．
ステップ２：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド．
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１７５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（３７ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１２２ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７８ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を、油浴中で７０℃でさらに１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮した。粗生成物に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲルカラムをかけた。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：２６％ Ｂから４８％ Ｂで８分；２５４／２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣで精製し、９．３７分（実施例１１５）及び１０．２７分（実施例１１６）の保持時間で表題化合物を得た。
実施例１１５：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（５４ｍｇ、２１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（１６ｍｇ、６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１７：Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－メチル－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド
Figure 2022542396000147
ステップ１：２－クロロ－６－（１－エトキシビニル）－８－メチル－７Ｈ－プリン
窒素下において、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－８－メチル－７Ｈ－プリン（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１当量）の混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１００ｍＬの飽和ブラインで希釈した。不溶性固体を濾過した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、（２０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（０．４５ｇ、３８％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．１．
ステップ２：６－（１－エトキシビニル）－２－イミダゾール－１－イル－８－メチル－７Ｈ－プリン
窒素下において、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１－エトキシビニル）－８－メチル－７Ｈ－プリン（０．４５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｈ－イミダゾール（０．３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、３当量）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．３当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２５ｍＬの飽和ブラインで希釈した。不溶性固体を濾過した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、（２５～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（０．７ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１．
ステップ３：エチル ２－イミダゾール－１－イル－８－メチル－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート
ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－（１－エトキシビニル）－２－イミダゾール－１－イル－８－メチル－７Ｈ－プリン（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（０．９５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液、次いで、ＫＭｎＯ４（０．０９３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．４０当量）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ及び水で洗浄した。濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗の表題化合物（０．１６ｇ、３９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．０．
ステップ４：Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－イミダゾール－１－イル－８－メチル－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド
トルエン（２ｍＬ）中のエチル ２－イミダゾール－１－イル－８－メチル－７Ｈ－プリン－６－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．４当量）、及びＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２ｍＬのＭｅＯＨで急冷した。３０分間攪拌後、１５ｍＬの飽和水性酒石酸カリウムナトリウムを加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に取り込み、遠心分離し、固体を吸引濾過により収集し、表題の化合物（１８ｍｇ、１３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．２。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０７－１３．３１（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０５－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８５－２．１６（ｍ，８Ｈ）。
実施例１１８：Ｎ－［４－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］－２－イミダゾール－１－イル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000148
トルエン（３ｍＬ）中のメチル ２－イミダゾール－１－イル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（４－アミノフェニル）－２－メチル－プロパンニトリル（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。完了後、反応物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２ｍＬのＭｅＯＨで急冷した。３０分間攪拌後、１５ｍＬの飽和水性酒石酸カリウムナトリウムを加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。得られた固体を吸引濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ及び水ですすいだ後、高真空下で乾燥させて、表題の化合物（４５ｍｇ、５２％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１９ａ及び１１９ｂ：Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000149
ラセミ化合物は、実施例７に記載のアミドカップリング手順に従って調製した。ラセミ化合物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相：Ａ：ヘキサン／８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ、Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１８ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂを２４分間維持；２５４／２２０ｎｍ）によるキラル－ＨＰＬＣでさらに精製し、１６．６８７分（実施例１１９ａ）及び２０．７０８分（実施例１１９ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１１９ａ及び１１９ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１１９ａ：白色固体（４．８ｍｇ、２．３４％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１９ｂ：白色固体（５．０ｍｇ、２．４４％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．３、１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２０ａ及び１２０ｂ：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000150
トランス／シス化合物は、実施例２３、ステップ４に記載のアミドカップリング手順に従って調製した。トランス／シス混合物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：２８％ Ｂから５８％ Ｂで７分；２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、８．５８分（実施例１２０ａ）及び９．６３分（実施例１２０ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２０ａ及び１２０ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２０ａ：白色固体（１５．７ｍｇ、１０％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，２Ｈ）
実施例１２０ｂ：白色固体（４．９ｍｇ、３％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．６１（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び
実施例１２２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000151
シス／トランス混合物は、実施例１０に記載のアミドカップリング手順に従って調製した。トランス／シス混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：３５％ Ｂから６５％ Ｂで７分；２５４ｎｍ）で精製し、９．０３分（実施例１２１）及び９．５０分（実施例１２２）の保持時間で表題の化合物を得た。
実施例１２１：白色固体（１９．６ｍｇ、８．１４％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．３５－ ２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２２：白色固体（５．２ｍｇ、２．１６％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２３ａ及び１２３ｂ：Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000152
シス／トランス混合物は、実施例１０１に記載のアミドカップリング手順に従って調製した。粗物質を、分取クロマトグラフィーでさらに精製し、シス及びトランス異性体をラセミ体として別々に得た。（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：３％ Ｂから３３％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ）、９．１３分（実施例１２３ａ）及び９．６２分（実施例１２３ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２３ａ及び１２３ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２３ａ：淡黄色固体（２１．０ｍｇ、１７．１％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２３ｂ：白色固体（１２．５ｍｇ、１０．２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２４ａ及び１２４ｂ：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000153
シス／トランス混合物は、実施例２３、ステップ４に記載のアミドカップリング手順に従って調製し、粗物質を、分取クロマトグラフィーでさらに精製し、トランス／シス異性体をラセミ体として別々に得た。（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相：Ａ：ヘキサン／８Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ、Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１８ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂで１５分間維持；２２０／２５４ｎｍ）、５．９７４分（実施例１２４ａ）及び１０．４２２分（実施例１２４ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２４ａ及び１２４ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２４ａ：白色固体（１８．６ｍｇ、２．６５％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２４ｂ：白色固体（２０．９ｍｇ、３．１０％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．１０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２５ａ及び１２５ｂ：Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000154
ラセミ混合物は、実施例７に記載のアミドカップリング手順に従って調製し、粗物質を、キラルクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相：Ａ：ヘキサン／８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ、Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１７ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂから５０％ Ｂで１５分；２５４／２２０ｎｍ）で精製し、１０．５４７分（実施例１２５ａ）及び１４．３５１分（実施例１２５ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２５ａ及び１２５ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２５ａ：白色固体（１４．２ｍｇ、９．２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２５ｂ：白色固体（１４．９ｍｇ、９．７％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ、２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２６ａ及び１２６ｂ：Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000155
ラセミ混合物は、実施例７に記載のアミドカップリング手順に従って調製し、粗物質を、キラルクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相：Ａ：ＭＴＢＥ／１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ、Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１５ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂで１８分間維持；２２０／２５４ｎｍ）で精製し、９．１３９分（実施例１２６ａ）及び１２．６８９分（実施例１２６ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２６ａ及び１２６ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２６ａ：白色固体（９．７ｍｇ、４．９０％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２６ｂ：白色固体（８．１ｍｇ、４．０９％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２７ａ及び１２７ｂ：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000156
ラセミ混合物は、実施例７に記載のアミドカップリング手順に従って調製し、粗物質を、キラルクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相：Ａ：ヘキサン／８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ、Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：４５ｍＬ／分。勾配：２０％ Ｂから２０％ Ｂで１２分；２２０／２５４ｎｍ）で精製し、７．９０分（実施例１２７ａ）及び１０．８０分（実施例１２７ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２７ａ及び１２７ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２７ａ：白色固体（１６．５ｍｇ、１１％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６、１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，５Ｈ）．
実施例１２７ｂ：白色固体（１５．３ｍｇ、１０％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６、１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，５Ｈ）．
実施例１２８ａ及び１２８ｂ：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000157
シス／トランス混合物は、実施例７に記載のアミドカップリング手順に従って調製し、粗物質を、逆相クロマトグラフィー（カラム：ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、２＊１５ｃｍ、５μｍ。移動相：Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ。流量：２０ｍＬ／分。勾配：２０％ Ｂから８５％ Ｂ ２０分間；２１４／２５４ｎｍ）で精製し、９．４分（実施例１２８ａ）及び１０．０分（実施例１２８ｂ）の保持時間で表題の化合物を得た。実施例１２８ａ及び１２８ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１２８ａ：白色固体（２０ｍｇ、１８％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ），８．１４－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２８ｂ：白色固体（２４ｍｇ、２２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．１９－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１９（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０５，４．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．
表３の以下の実施例は、前述の実施例に記載の方法に従って調製された。
Figure 2022542396000158
Figure 2022542396000159
Figure 2022542396000160
Figure 2022542396000161
Figure 2022542396000162
Figure 2022542396000163
Figure 2022542396000164
Figure 2022542396000165
Figure 2022542396000166
Figure 2022542396000167
Figure 2022542396000168
Figure 2022542396000169
Figure 2022542396000170
Figure 2022542396000171
Figure 2022542396000172
Figure 2022542396000173
Figure 2022542396000174
Figure 2022542396000175
Figure 2022542396000176
Figure 2022542396000177
Figure 2022542396000178
実施例１８２の詳細な合成：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000179
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（Ｉｎｔ－Ａ４、３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（２６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（６９３．８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（５８９．５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。真空下濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮによるＣ１８シリカゲルで精製し、表題の化合物（１０５．４ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１８８の詳細な合成：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び実施例１８９：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000180
ステップ１：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（８４５．８ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、３当量）、４－アミノシクロヘキサン－１－オンヒドロクロリド（４９３．７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、２当量）及びＨＡＴＵ（９９５．３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９２：８）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、１．５ｇの表題の化合物を粗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１０．
ステップ２：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド．
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１７５．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（３７．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（１３９．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７７．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた溶液を、油浴中で７０℃で攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物に、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカゲルカラムをかけた。粗生成物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相Ａ：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３．ＭｅＯＨ），移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１６ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂ １５分間；２５４／２２０ｎｍ）で精製し、１．４８０分（実施例１８８）及び２．０６８分（実施例１８９）の保持時間で表題化合物を得た。
実施例１８８：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、６．５％収率）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１８９：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（３７．０ｍｇ、１４．２％収率）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９０：Ｎ－（６－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000181
ステップ１：Ｎ－（６－ブロモピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（９７１．８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＤＩＥＡ（３３８．３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３当量）及び６－ブロモピリジン－３－アミン（１５１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１３４ｍｇ、４０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１０．
ステップ２：Ｎ－（６－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
窒素雰囲気下において、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（４．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルプロパ－２－イン－１－アミン（６４．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７２：２８）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題の化合物（１２．８ｍｇ、１３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１９１：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000182
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（４５ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５８．４ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（８１．４ｇ、６２９．９３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２３％：７７％）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（６２．２ｇ、９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１７
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（１．０Ｌ、４Ｍ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６２．２ｇ、２０９．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を７０℃で一晩攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を濾過により収集し、表題化合物（５５．１ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．１。
ステップ３：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（５．５３ｇ、酢酸エチル中で５０％、１７．３８ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＩＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、４当量）、及び（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（１．４０３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６２／３８）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製した。収集した分画を真空下で濃縮し、ほとんどのＭｅＣＮを除去した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（１．１０４ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９２ａ及び１９２ｂ：Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000183
ステップ１：エチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１．７５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、（ブロモメチル）ベンゼン（３．６７ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で１時間攪拌した。完了後、反応物を、１００ｍＬの水を加えて急冷した。得られた溶液を３×１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（３．４３ｇ、９５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．１５。
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（０．１Ｍ）で６に調整した。その後、固体を濾過により収集し、乾燥させて、表題の化合物（２．７ｇ、８１．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１５。
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１．８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシｌアミンヒドロクロリド（０．５４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２．１６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（２．５４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、表題の化合物（１．２２ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．１５．
ステップ４：１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタン－１－オン．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．２２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（１．１ｍＬ、１．０１当量、３Ｍ）中のブロモ（メチル）マグネシウムの溶液を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水性）を加えて急冷した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（８２３ｍｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．１５。
ステップ５：（Ｓ）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタン－１－オール及び（Ｒ）－１－（（１ｒ、４Ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタン－１－オール．
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタン－１－オン（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ４（２８２．５ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を、３０ｍＬの水を加えて急冷した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル、３０：７０）で精製し、表題化合物の混合物（７３５ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１５．
ステップ６：（Ｓ）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エタン－１－オール及び（Ｒ）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）エタン－１－オール
水素の雰囲気下で維持し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタン－１－オール及び（Ｒ）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）エタン－１－オール（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９１１．７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物の粗混合物（２４６ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．１５．
ステップ７：Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）エタン－１－オール及び（Ｒ）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）エタン－１－オール（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２７０．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（３１８．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３３：６７）による逆相カラムで精製し、以下の条件による分取ＨＰＬＣでさらに精製した（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：５０％ Ｂを２４分間維持；２２０／２５４ｎｍ）保持時間：１５．４２７分（実施例１９２ａ）及び１９．１６６分（実施例１９２ｂ）。キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ。（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０。流量＝１．０ｍＬ／分。保持時間：２．９０２分（実施例１９２ａ）及び３．５３７分（実施例１９２ｂ）。実施例１９２ａ及び実施例１９２ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例１９２ａ：（４４．１ｍｇ、１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１９２ｂ：（４８．３ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０７（ｍ，６Ｈ）．
実施例１９３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び
実施例１９４：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000184
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（３．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンヒドロクロリド（２．０ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡｃ（８４５ｍｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（４ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で１．５時間攪拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。完了後、溶液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物（４ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２０。
ステップ２：Ｎ１－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンヒドロクロリド
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題の化合物（３ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９３．２０．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及びＮ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ１－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（６７３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）、５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（５２９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（２．２ｇ、酢酸エチル中で５０％、６．９２ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＩＥＡ（１．７９ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８％ Ｂから４８％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、８．４０分（実施例１９３）及び９．２７分（実施例１９４）の保持時間で表題の化合物
実施例１９３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（１１８．６ｍｇ、１２．８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９４：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（８０．９ｍｇ、８．８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，９Ｈ）．
実施例１９５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000185
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（４１．５ｇ、１９３．６５ｍｍｏｌ、１当量）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（３７．２ｇ、１９３．６５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（５３．５３ｇ、３８７．２９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で１６時間攪拌した。完了後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、石油酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（２２．８９ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．０５．
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド
ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２８．９ｇ、１０３．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２０時間攪拌した。完了後、固体を濾過により収集し、２０ｍＬの酢酸エチル中にスラリー化した。その後、固体を濾過により収集し、乾燥させて、粗の表題化合物（２３．９ｇ、収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．１０．
ステップ３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１２ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１９．９ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２７．０７ｇ、２０９．４３ｍｍｏｌ、４当量）、及び（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（１０．２６ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で５０分間攪拌した。完了後、反応混合物を６００ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。固体を濾過により収集し、５０ｍＬのアセトニトリル中にスラリー化した。その後、固体を濾過により収集し、オーブン下で乾燥させて、表題の化合物（１０．４７ｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝４５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び
実施例１９７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000186
ステップ１：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸及び５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（６４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（６０％ｗ／ｗ）（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を２０分間攪拌した。その後、ヨードメタン（３５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、２ｍＬの水中のＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を混合物に加えた。混合物を３０分間攪拌した。その後、溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で５に調整した。得られた溶液を３０ｍｌのＴＨＦで希釈した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（３０：７０）で溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物の混合物（３２０ｍｇ、５３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．０５．
ステップ２：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のステップ１からの酸混合物（２９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｂ１、２４８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４６０．０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＴ３Ｐ（２．３４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、３当量、ＥＡ中で５０％）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件による分取ＨＰＬＣでさらに精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１２％ Ｂから３３％ Ｂで７分；２５４ｎｍ）、保持時間：７．９０分（実施例１９７）及び９．１５分（実施例１９６）。
実施例１９６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（６０．５ｍｇ、１２．７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（３８．８ｍｇ、８．２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９８：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000187
ステップ１：３－（シアノメチル）チオフェン－２－カルボン酸
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中の３－ブロモチオフェン－２－カルボン酸（３８．０ｇ、１８３．５４ｍｍｏｌ、１当量）、３－オキソ－３－フェニルプロパンニトリル（３７．３ｇ、２５６．９６ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＥｔＯＮａ（３１．２２ｇ、４５８．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（６．６７ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を８０℃で１４時間攪拌した。完了後、固体を濾過した。得られた混合物を濃縮し、５００ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させた。溶液のｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）で５に調整した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（４：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１７ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６８．００．
ステップ２：５，７－ジブロモチエノ［２，３－ｃ］ピリジン
ＰＢｒ３（３７．１ｍＬ）の溶液を、０℃で攪拌しながら、ＤＭＦ（３．５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。これに、３－（シアノメチル）チオフェン－２－カルボン酸（５．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水／氷浴で室温に冷却した。その後、反応混合物を氷水に注いだ。固体を濾過で収集した。固体を乾燥させて、表題の化合物（４．２ｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．８０、２９３．８０、２９５．８０．
ステップ３：５－ブロモ－７－（１－エトキシビニル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５，７－ジブロモチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（４．８６ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１６．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５９９１ｍｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２下で７５℃で２時間攪拌した。その後、反応物を、飽和水性ＫＦを加えて急冷した。固体を濾過した。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：９８）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（３．１ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．９０、２８５．８５．
ステップ４：７－（１－エトキシビニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン
トルエン（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－（１－エトキシエテニル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（３．１０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（２２２８ｍｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１１２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（４６３．６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ３ＰＯ４（４６３１．２ｍｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で３時間攪拌した。固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１．８ｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．０８．
ステップ５：エチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の７－（１－エトキシビニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン（１．８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（２８３７．８ｍｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、２当量）を１０℃で数回に分けて加えた。これに、ＫＭｎＯ４（５２４．２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）を１０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を水／氷浴中で１０℃で１時間攪拌した。固体を濾過した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（６５０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．０６．
ステップ６：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）中のエチル ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４７５．６ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で５に調整した。固体を濾過で収集した。固体を乾燥させて、表題の化合物（２７５ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．０３
ステップ７：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（７０．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１５８．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（１８６．０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。粗生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３８／６２）で溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（９９．７ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ、ｓ、１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ）１．７５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９９：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000188
ステップ１：エチル ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）シクロヘキシル）アセテート
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５－（イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５６９．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（３８７．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）、及びエチル ２－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］アセテートヒドロクロリド（２４３．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（２４０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１９．
ステップ２：２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）シクロヘキシル）酢酸
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のエチル ２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）シクロヘキシル）アセテート（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（７２．６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ、１１１．０２ｍｍｏｌ、１８３．４当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を５ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）で５に調整した。固体を濾過により収集し、表題の化合物（２３１ｍｇ）を淡黄色固体として得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．１６．
ステップ３：５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド）シクロヘキシル）酢酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１５４．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１４０．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４当量）、及びメタンアミンヒドロクロリド（２０．１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（６５：３５）による逆相カラムにかけた。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８％ Ｂから４８％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題の化合物（２５．３ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
表４の以下の実施例は、前述の実施例に記載の方法に従って調製された。
Figure 2022542396000189
Figure 2022542396000190
Figure 2022542396000191
Figure 2022542396000192
Figure 2022542396000193
Figure 2022542396000194
Figure 2022542396000195
Figure 2022542396000196
Figure 2022542396000197
Figure 2022542396000198
Figure 2022542396000199
Figure 2022542396000200
Figure 2022542396000201
Figure 2022542396000202
Figure 2022542396000203
Figure 2022542396000204
Figure 2022542396000205
Figure 2022542396000206
Figure 2022542396000207
 ａキラル精製の詳細。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ。移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分。勾配：４０％ Ｂから４０％ Ｂで２４分間；２５４／２２０ｎｍ。保持時間：１１．８０５分（実施例２０７）及び１９．７４３分（実施例２０８）。実施例２０７及び実施例２０８の絶対立体化学は確認されなかった。
実施例２１０の詳細な合成：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000208
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２０５．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４当量）、Ｔ３Ｐ（５０６．５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４当量）、及び２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（９３．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。真空下濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９：１１）で溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（８９．５ｍｇ、５８．３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
実施例２２１の詳細な合成：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000209
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２４６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３８７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｔ３Ｐ（１．９０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、３当量、ＥｔＯＡｃ中で５０％ ｗ／ｗ）、４－アミノシクロヘキサノンヒドロクロリド（１７９．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。得られた溶液を５０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６２：３８）で溶出する逆相カラムで精製し、表題化合物（２２２ｍｇ、６５．１％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．０９．
ステップ２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（８５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（７１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｃ（７．５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）、２，２－ジフルオロエタンアミン（６０．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の溶液を室温で１．０時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：３２％ Ｂから６２％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ；９．４０分の保持時間）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題化合物（１５．３ｍｇ、１５．２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝５７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔｄ、Ｊ＝１５．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２２の詳細な合成：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000210
ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、４－アミノシクロヘキサン－１－オンヒドロクロリド（１９４．７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｔ３Ｐ（２．０７ｇ、酢酸エチル中で５０％、６．５１ｍｍｏｌ、６当量）、及びＤＩＥＡ（４２０．４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）で溶出する逆相カラムで精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、４３．２％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．１０．
ステップ２：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（１１９．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＡｃ（２１．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（９９．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４８：５２）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４２％ Ｂから５８％ Ｂで８分；２５４／２２０ｎｍ；保持時間＝５．８８分）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題化合物（４０．８ｍｇ、２６．５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８－ ２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２３５の詳細な合成：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000211
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド（１２９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンヒドロクロリド（７８．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｃ（２４．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１１３．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温で１時間攪拌した。真空下で濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（２７：２３）で溶出するＣ１８逆相で精製し、以下の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０％ Ｂから６０％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、９．２０分の保持時間で表題の化合物（３８．９ｍｇ、２４．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４４の詳細な合成：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000212
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１１７９．１ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ１－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンＨＣｌ（８０２．８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（１３８７．５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。反応物を２０ｍＬの水で急冷した。固体を濾過で収集した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６／４）で溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（７０．２ｍｇ、６．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２５（ｓ，１Ｈ）９．１５－ ９．０１（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．２９－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５５：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000213
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、３，３－ジフルオロアゼチジン（４８．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＡｃ（１８．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８８．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた溶液を２５℃で１時間攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）で溶出する逆相カラムで精製し、以下の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６％ Ｂから５６％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ；９．５分の保持時間）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、表題化合物（５．６ｍｇ、４．５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５６：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド及び実施例２５７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000214
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）、３－フルオロ－３－メチルアゼチジン（１２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｃ（８４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（３９９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（４００ｍｇ、９９．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．２５．
ステップ２：４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン
ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８７．１５．
ステップ３：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキサン－１－アミン、ＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７／９３）で溶出するシリカゲルカラムで精製した。生成物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相Ａ：ヘキサン（２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１５ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂで１４分間維持；２５４／２２０ｎｍ）によるキラル分取ＨＰＬＣでさらに精製し、８．３９９分（実施例２５６）及び１０．５９５分（実施例２５７）の保持時間で表題の化合物を得た。
実施例２５６：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（２５．８ｍｇ、９．９％収率）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２２（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．３９（ｍ，７Ｈ）．
実施例２５７：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（３１．５ｍｇ、１２．１％収率）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及び実施例２５９：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000215
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、３－メチルアゼチジン－３－カルボニトリル（６５．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＡｃ（３７．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１７５．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３８．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（４５：５５）で溶出する逆相カラムで精製した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ。流量：２５ｍＬ／分。勾配：４６％ Ｂから５４％ Ｂで１０分；２５４ｎｍ）でさらに精製し、７．６分（実施例２５８）及び９．９分（実施例２５９）の保持時間で表題化合物を得た。
実施例２５８：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（２１．７ｍｇ、８．７％収率）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５９：Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド（２７．８ｍｇ、１１．２％収率）を白色固体として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，９Ｈ）。
実施例２６０：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000216
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（４６．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３３．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４０：６０）で溶出する逆相カラムで精製し、表題の化合物（２６．３ｍｇ、２３．３％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．７８。（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．０７（ｍ，９Ｈ）．
実施例２６１：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000217
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（６３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１０９．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、４当量）、及びＨＡＴＵ（９６．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）で溶出するＣ１８逆相で精製し、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ３０＊２５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分。勾配：３７％ Ｂから４６％ Ｂで８分；２５４／２２０ｎｍ）による分取ＨＰＬＣでさらに精製し、７．７２分の保持時間で表題の化合物（２７．６ｍｇ、３２．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６２：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000218
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２，２－ジフルオロプロピル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン（４７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（９４．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（１３９．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（４２／５８）で溶出する逆相カラムにかけて、表題の化合物（１３．７ｍｇ、１３．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６３：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000219
ステップ１：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（５ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ、１当量）、臭化ベンジル（９．２７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、２．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（１０．７ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、油浴中で８０℃で２時間攪拌した。完了後、反応物を、２００ｍＬの水を加えて急冷した。固体を濾過により収集し、真空下で濃縮し、表題の化合物（６ｇ、６８．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．２．
ステップ２：１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパン－１－オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（６３１．７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＥｔＭｇＢｒ（１．５ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で１４時間攪拌した。完了後、次いで、反応物を５０ｍＬの水を加えて急冷した。固体を濾過し、濾液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。有機層を３×５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。組み合わせた有機物を真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：８０）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（４１０ｍｇ、８２．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．３．
ステップ３：１－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）シクロプロパン－１－オール
水素の雰囲気下において、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］シクロプロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。完了後、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗の表題化合物（２５０ｍｇ）を淡緑色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５６．
ステップ４：Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）、１－［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル］シクロプロパン－１－オール（６３．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（２３２．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（４／６）で溶出する逆相カラムにかけて、表題の化合物（４３．９ｍｇ、２８．２％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．２６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６４ａ及び２６４ｂ：Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000220
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１５８．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）、１－（４－アミノシクロヘキシル）エタノール（５８．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、及びＨＡＴＵ（１８６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で２時間攪拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６０／４０）で溶出するＣ１８カラムにかけて、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１８ｍＬ／分。勾配：５０％ Ｂで１８分間維持；２２０／２５４ｎｍ）による分取キラルＨＰＬＣでさらに精製し、１０．１８分（実施例２６４ａ）及び１３．２４分（実施例２６４ｂ）の保持時間で表題化合物を得た。実施例２６４ａ及び２６４ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例２６４ａ：白色固体（１９．７ｍｇ、１３．０％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，４Ｈ）。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６＊５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：５０％ Ｂから５０％ Ｂで４分間；２５４ｎｍ；ＲＴ：２．２２３分。
実施例２６４ｂ：白色固体（１３．１ｍｇ、８．７％）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，４Ｈ）。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６＊５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：１．０ｍＬ／分；勾配：５０％ Ｂから５０％ Ｂで４分間；２５４ｎｍ；ＲＴ：２．８６６分。
実施例２６５：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000221
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１９３．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｔ３Ｐ（４７６．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）、及び２－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）プロパン－２－オールヒドロクロリド（８２．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。真空下で濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３１：６９）で溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（４０．９ｍｇ、２４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６６：Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2022542396000222
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｔ３Ｐ（３３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）、及び２－（（１ｒ，３ｒ）－３－アミノシクロブチル）プロパン－２－オールヒドロクロリド（５７．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。真空下で濃縮後、粗生成物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（２３：２７）で溶出するＣ１８逆相で精製し、表題の化合物（５３．６ｍｇ、４５．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６７ａ及び２６７ｂ：Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000223
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、１－（４－アミノシクロヘキシル）エタノール（２９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＡＴＵ（４６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び４－メチルモルホリン（２０５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で４時間攪拌した。完了後、得られた混合物を５０ｍＬの水で急冷し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５２／４８）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３＊２５ｃｍ、５μｍ。移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：４５ｍＬ／分；勾配：１０％ Ｂで１２分間維持；２２０／２５４ｎｍ）による分取キラルＨＰＬＣでさらに精製し、９．２分（実施例２６７ａ）及び１０．６分（実施例２６７ｂ）の保持時間で表題化合物を得た。実施例２６７ａ及び実施例２６７ｂの絶対立体化学は確認されなかった。
実施例２６７ａ：淡褐色の固体（５７．３ｍｇ １５％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．０１（ｍ，６Ｈ）（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６＊１００ｍｍ、３μｍ。移動相Ａ：（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ ＤＥＡ））：ＥｔＯＨ＝８５：１５、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１ｍＬ／分）。保持時間：３．３１分
実施例２６７ｂ：淡褐色の固体（５５．２ｍｇ、１５％収率）として単離した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，４Ｈ）。（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６＊１００ｍｍ、３μｍ。移動相Ａ：（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ ＤＥＡ））：ＥｔＯＨ＝８５：１５、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：１ｍＬ／分）。保持時間：３．７５２分
実施例２６８：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022542396000224
ステップ１：４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＨ（０．４４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＩ２（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で３時間攪拌した。その後、反応物を、５ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて急冷した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題化合物（１ｇ、３３．５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２０．
ステップ２：４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－ヨード－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－ヨード－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（９８０．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮａＨ（１２３．４ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を０℃で２０分間攪拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（４２８．６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。反応物を、５ｍＬの水を加えて急冷した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（９６０ｍｇ、７３．０％収率）を茶色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２０．
ステップ３：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－ヨード－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
ジオキサン（１６０ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－ヨード－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）、ＮａＩＯ４（０．９２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫＭｎＯ４（０．２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．６０当量）の溶液を０℃で１時間攪拌した。固体を濾過した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（６００ｍｇ、５４．３％収率）を茶色油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．２０．
ステップ４：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
窒素の雰囲気下において、ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－ヨード－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びジメチル亜鉛（１３０．１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で４時間攪拌した。その後、反応物を５ｍＬの水を加えて急冷した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムにかけて、表題の化合物（１００ｍｇ、３６．５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１５．
ステップ５：エチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＴＥＡ（４ｍＬ）中で室温で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、表題の化合物（８０ｍｇ、９８．７％収率）を黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．２０．
ステップ６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、及びＮａＯＨ（３５．４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を５ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で４に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、表題の化合物（６０ｍｇ、８３．７％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．２０．
ステップ７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸（５５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（８７．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（１２８．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を１０ｍＬの水で急冷した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ。流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９％ Ｂから５３％ Ｂで８分；２５４／２２０ｎｍ）によるフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物（３０．３ｍｇ、３３．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ）．
表５の以下の実施例は、前述の実施例に記載の方法に従って調製された。
Figure 2022542396000225
Figure 2022542396000226
Figure 2022542396000227
Figure 2022542396000228
Figure 2022542396000229
実施例Ａ
ＣＤ３８酵素アッセイ
ＣＤ３８酵素アッセイは、前述のように行った（Ｂｅｃｈｅｒｅｒ，ＪＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，７０２１－７０５６）。簡単に言えば、１００％ ＤＭＳＯ中に溶解させた各試験化合物の２００ｎＬの用量応答滴定は、Ｍｏｓｑｕｉｔｏ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、透明ポリスチレン３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ ＃ ２６４７０４）にスポットした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ＝７．５）、４ｍＭ ＥＤＴＡ（２，２’，２’’，２’’’－（エタン－１，２－ジイルジニトリロ）テトラ酢酸）及び１ｍＭ ＣＨＡＰＳ（３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート）中に懸濁させた２ｎＭ ＣＤ３８（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃７１２２７）の１０μＬ溶液を、２５℃で３０分間、試験化合物でインキュベートした。５ｍＭ 酢酸ナトリウム（ｐＨ＝５．２）及び１ｍＭ ＣＨＡＰＳを含有する緩衝液中の４００μＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、１０００μＭ（Ｅ）－２－（２－（ピリジン－４－イルメチレン）ヒドラジニル）ピリジンを１０μＬ加えることで、酵素反応を開始させた。反応物を２５℃でインキュベートし、４０５ｎｍでの吸光度は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上で１５分及び６０分後に測定した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。１５分時点からの吸光度値を、６０分時点からの吸光度値から差し引いた。
化合物の４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－６－（チアゾール－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オンは、上述のように合成した（Ｈａｆｆｎｅｒ ＣＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，３５４８－３５７１）。１％ ＤＭＳＯビヒクルの陰性対照、または１００μＭ ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－６－（チアゾール－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの陽性対照を含有する対照ウェルを使用して、以下に記載のように、％阻害を算出した：
％阻害＝１００×（ＳＵＢ化合物－ＳＵＢ最小）／（ＳＵＢ最大－ＳＵＢ最小）
ここで、ＳＵＢ化合物は、個々の化合物処理ウェルの減算値であり、ＳＵＢ最小は、４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－６－（チアゾール－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン陽性対照ウェルの減算値の平均であり、ＳＵＢ最大は、ＤＭＳＯ陰性対照ウェルの減算値の平均である。
％阻害値は、化合物濃度の関数としてプロットし、以下の４パラメーターフィットを適用して、ＩＣ５０値を導出した：
Ｙ＝ボトム＋（（トップ－ボトム））／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）ヒル係数
ここで、トップ及び下ボトムは、通常は、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは１に固定され得る。Ｙは、％阻害であり、Ｘは、化合物濃度である。
このアッセイによる本発明の化合物ＩＣ５０データを、以下の表Ａ－１に提供する（「＋」は、＜０．０１μＭであり；「＋＋」は、≧０．０１及び＜０．１μＭであり；「＋＋＋」は、≧０．１μＭ及び＜１μＭであり；及び「＋＋＋＋」は、≧１μＭである）。
Figure 2022542396000230
Figure 2022542396000231
Figure 2022542396000232
Figure 2022542396000233
Figure 2022542396000234
Figure 2022542396000235
Figure 2022542396000236
Figure 2022542396000237
実施例Ｂ．
用量応答インビボＰＤ研究におけるＣＤ３８阻害剤による処理。
ＮＡＤ＋の定量化
ＮＡＤ＋の定量化のための生物分析法を開発し、ＰＫ／ＰＤ研究に利用した。本方法は、０．５Ｍの過塩素酸を用いて、試料のタンパク質沈殿（ＰＰ）抽出を使用した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行い、０．０２ｍＬの試料容量を利用して、５～５００μｍｏｌ／Ｌの線形アッセイ範囲が示された。このアッセイは、脾臓及び肝臓などの試料の解析に正常に適用された。
以下の表に示すように、内部標準（ＩＳ）溶液調製にカルバマゼピンを使用した。
Figure 2022542396000238
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、デガッサーＤＧＵ－２０Ａ５Ｒ、Ｃ、液体クロマトグラフＬＣ－３０ＡＤ、コミュニケーションバスモジュールＣＢＭ－２０Ａ、オートサンプラーＳＩＬ－３０ＡＣ、ラックチェンジャーＩＩ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｓ ５５００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ質量分析計からなった。
クロマトグラフ分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ上で室温にて行った。移動相は、Ａ：１００％水（０．１％ギ酸）；Ｂ：１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から構成された。流量は、０．７ｍＬ／分であった。
ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をＴｕｒｂｏ Ｖ（登録商標）イオン源で行い、ＮＡＤ＋及びカルバマゼピン（ＩＳ）のプロトン化イオンを得た。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を定量分析のために選択した。ＮＡＤ＋及びカルバマゼピンの最適化遷移は、それぞれ、６６４．０３８→４２７．９及び２３７．１４６→１９４．２であった。機器パラメーターは、以下のように設定した：イオンスプレー電圧：５５００Ｖ；カーテンガス：４０ｐｓｉ；ネブライザーガス：５０ｐｓｉ；ターボガス：５０ｐｓｉ；衝突ガス：１０ｐｓｉ；温度：４００℃。化合物従属パラメーターを以下の表に記載する：
Figure 2022542396000239
ＮＡＤ＋は、標準原液として、１０ｍｍｏｌ／Ｌでの渦流状の水（遊離形態）で調製した。校正標準作業溶液は、水による標準原液の連続希釈によって、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００及び５０００ｕｍｏｌ／Ｌの濃度で調製した。２０、５０、１００、２００、５００、及び４０００ｕｍｏｌ／Ｌの濃度での品質管理作業溶液は、水による標準原液の連続希釈によって調製した。これらのＱＣ試料は、較正基準と同じ方法で、分析当日に調製した。カルバマゼピンは、標準原液として、１ｍｇ／ｍＬでの渦流状のＤＭＳＯ（遊離形態）で調製した。その後、２０ｎｇ／ｍＬでのＩＳの最終濃度は、水によるＩＳ原液の希釈によって調製した。
２μＬの各較正基準作業溶液（５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００μＭ）を２０μＬのブランクマトリックスに加え、５～５００μＭ（５、１０、２０、５０、１００、２００、５００μＭ）の較正基準を２２μＬの総量で達成した。５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、５０μＭ及び４００μＭでの５個の品質管理試料は、較正曲線に使用したものとは無関係に調製した。これらのＱＣ試料は、較正基準と同じ方法で、分析当日に調製した。
２２μＬの標準、２２μＬのＱＣ試料を、２００μＬの０．５Ｎ過塩素酸、及び３０μＬの水含有ＩＳ混合物に加え、タンパク質を沈殿させた。２２μＬの未知の試料（２μＬのブランク溶液を有する２０μＬの「脾臓：０．５Ｎ過塩素酸＝１：４」）を、１８４μＬの０．５Ｎ過塩素酸、１６μＬの水、及び３０μＬの水含有ＩＳ混合物に加え、タンパク質を沈殿させた。その後、試料を３０秒間渦流にした。４℃での遠心分離後に、４０００ｒｐｍで１５分間行った。上清を５ｍＭのギ酸アンモニウムで４倍に希釈した。３μＬの希釈上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入し、定量分析を行った。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、デガッサーＤＧＵ－２０Ａ５Ｒ、Ｃ、液体クロマトグラフＬＣ－３０ＡＤ、コミュニケーションバスモジュールＣＢＭ－２０Ａ、オートサンプラーＳＩＬ－３０ＡＣ、ラックチェンジャーＩＩ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｓ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計からなった。
クロマトグラフ分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍ上で室温にて行った。移動相は、Ａ：１００％水（０．１％ギ酸）；Ｂ：１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から構成された。流量は、０．７ｍＬ／分であった。注入量は、３μＬであった。溶出勾配を以下の表に記載する：
Figure 2022542396000240
ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をＴｕｒｂｏ Ｖ（登録商標）イオン源で行い、ＮＡＤ＋及びカルバマゼピン（ＩＳ）のプロトン化イオンを得た。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を定量分析のために選択した。ＮＡＤ＋及びカルバマゼピンの最適化遷移は、それぞれ、６６４．０３８→４２７．９及び２３７．１４６→１９４．２であった。機器パラメーターは、以下のように設定した：イオンスプレー電圧：５５００Ｖ；カーテンガス：４０ｐｓｉ；ネブライザーガス：５０ｐｓｉ；ターボガス：５０ｐｓｉ；衝突ガス：１０ｐｓｉ；温度：４００℃。化合物従属パラメーターを以下の表に記載する：
Figure 2022542396000241
ＡＤＰｒの定量化
ＡＤＰｒの定量化のための生物分析法を開発し、ＰＫ／ＰＤ研究に利用した。本方法は、アセトニトリルを用いて、試料のタンパク質沈殿（ＰＰ）抽出を使用した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行い、０．０１ｍＬの試料容量を利用して、５～５０００ｎｇ／ｍＬの線形アッセイ範囲が示された。このアッセイは、脾臓及び肝臓などの試料の解析に正常に適用された。
Ｄ５－アデノシンは、内部標準（ＩＳ）溶液調製用に使用した。これらの化合物情報を以下の表に記載する：
Figure 2022542396000242
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、デガッサーＤＧＵ－２０Ａ５Ｒ、Ｃ、液体クロマトグラフＬＣ－３０ＡＤ、コミュニケーションバスモジュールＣＢＭ－２０Ａ、オートサンプラーＳＩＬ－３０ＡＣ、ラックチェンジャーＩＩ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｓ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計からなった。
クロマトグラフ分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ４ｕｍ ３×１００ｍｍ上で室温にて行った。移動相は、Ａ：水中で５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）；Ｂ：水中で９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から構成された。流量は、０．６ｍＬ／分であった。
ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をＴｕｒｂｏ Ｖ（登録商標）イオン源で行い、ＡＤＰｒ及びデキサメタゾン（ＩＳ）のプロトン化イオンを得た。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を定量分析のために選択した。ＡＤＰｒ及びＤ５－アデノシンの最適化遷移は、それぞれ、５６０．１０５→１３６．１及び２８３．１６３→１４５．９であった。機器パラメーターは、以下のように設定した：イオンスプレー電圧：５５００Ｖ；カーテンガス：４０ｐｓｉ；ネブライザーガス：５０ｐｓｉ；ターボガス：５０ｐｓｉ；衝突ガス：１０ｐｓｉ；温度：４００℃。化合物従属パラメーターを以下の表に記載する：
Figure 2022542396000243
ＡＤＰｒは、標準原液として、１ｍｇ／ｍＬでの渦流状の０．５Ｍ過塩素酸（遊離形態）で調製した。校正標準作業溶液は、水中の５０％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）による標準原液の連続希釈によって、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、及び５０００ｎｇ／ｍＬの濃度で調製した。１０、２０、５０、５００、１６００、及び４０００ｎｇ／ｍＬの濃度での品質管理作業溶液は、水中の５０％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）による標準原液の連続希釈によって調製した。これらのＱＣ試料は、較正基準と同じ方法で、分析当日に調製した。
Ｄ５－アデノシンは、標準原液として、０．１ｍｇ／ｍＬでの渦流状のＭｅＯＨ（遊離形態）で調製した。その後、５０ｎｇ／ｍＬでのＩＳの最終濃度は、０．１％ギ酸を有するＭｅＯＨによるＩＳ原液の希釈によって調製した。
２０μＬの各較正基準作業溶液（５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、及び５０００ｎｇ／ｍＬ）を２０μＬのブランク０．０５Ｍ過塩素酸に加え、５～５０００ｎｇ／ｍＬ（５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、及び５０００ｎｇ／ｍＬ）の較正基準を４０μＬの総量で達成した。０．０５Ｍ ＰＡ中で１０（低－１）、２０、（低－２）５０（低－３）、５００（中－１）、１６００（中－２）、及び４０００（高）ｎｇ／ｍＬでの品質管理（ＱＣ）試料は、較正曲線に使用したものとは無関係に調製した。これらのＱＣ試料は、較正基準と同じ方法で、分析当日に調製した。４０μＬの標準、４０μＬのＱＣ試料を、２００μＬのメタノール、及び０．１％のギ酸含有ＩＳ混合物に加え、タンパク質を沈殿させた。４０μＬの未知の試料（２０μＬの「水溶液（０．１％ギ酸）中の５０％メタノール」を有する２０μＬの肝臓／脾臓）を、２００μＬのメタノール、及び０．１％のギ酸含有ＩＳ混合物に加え、タンパク質を沈殿させた。その後、試料を３０秒間渦流にした。４℃での遠心分離後に、４０００ｒｐｍで１５分間行った。上清をＤＩ水で２倍に希釈した。１５μＬの希釈上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件の定量分析を行った。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、デガッサーＤＧＵ－２０Ａ５Ｒ、Ｃ、液体クロマトグラフＬＣ－３０ＡＤ、コミュニケーションバスモジュールＣＢＭ－２０Ａ、オートサンプラーＳＩＬ－３０ＡＣ、ラックチェンジャーＩＩ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｓ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計からなった。
クロマトグラフ分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ４ｕｍ ３×１０ｍｍ上で室温にて行った。移動相は、Ａ：水中で５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）；Ｂ：水中で９５％アセトニトリル（０．１％ギ酸）から構成された。流量は、０．６ｍＬ／分であった。注入量は、１５μＬであった。溶出勾配を以下の表に記載する：
Figure 2022542396000244
ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をＴｕｒｂｏ Ｖ（登録商標）イオン源で行い、ＡＤＰｒ及びデキサメタゾン（ＩＳ）のプロトン化イオンを得た。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を定量分析のために選択した。ＥＲＡＳ－６０１及びデキサメタゾンの最適化遷移は、それぞれ、５５９．３２６→４９７．２０及び３９３．１２８→３７３．２００であった。機器パラメーターは、以下のように設定した：イオンスプレー電圧：５５００Ｖ；カーテンガス：４０ｐｓｉ；ネブライザーガス：５０ｐｓｉ；ターボガス：５０ｐｓｉ；衝突ガス：１０ｐｓｉ；温度：４００℃。化合物従属パラメーターを以下の表に記載する：
Figure 2022542396000245
インビボＰＤ研究
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにビヒクルを投与し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０の配合物中の各ＣＤ３８阻害剤の用量範囲は、クエン酸緩衝液でｐＨを約３．５に調整した。血漿ＰＫ試料をエンドポイントで収集した。約５００μＬ全血を、２０μＬの１５％エチレンジアミンテトラ酢酸二カリウム塩（ＥＤＴＡ－２Ｋ）溶液を含有する１．５ｍＬ管に収集した。試料を、４℃で５分間、６０００ｒｐｍで遠心分離し、約２００μＬ血漿を単離し、生物分析に送った。全脾臓及び左葉の肝臓試料をエンドポイントで収集し、ＮＡＤ＋またはＡＤＰＲ測定を行った。肝臓及び脾臓試料を１００～４００ｍｇ／各に切断し、湿重量を記録し、０．５Ｎ過塩素酸（１：４比、（ｍｇ／μＬ））を含有する管に３０秒以内に入れた。試料をドライアイス中でスナップ冷凍し、－８０℃で貯蔵した。
試料を－８０℃で貯蔵し、室温のマトリックス中ではＮＡＤ＋が不安定であるため、試料調製は、試料を冷凍庫から取り出した直後に実施した。ＣＤ３８阻害剤及びＯ１８ＮＡＤ＋を含有する８０：２０ アセトニトリル：水で試料を４倍に希釈したものとともに、メダルビーズ溶解マトリックスを各管に加えた。試料をＭＰ ＦａｓｔＰｒｅｐ－２４で６ｍ／秒にて６０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を９６ウェルプレートに移し、水で１：１０に希釈した。ＮＡＤ＋に関して６６４～４２８遷移を、Ｏ１８ＮＡＤ＋内部標準に関して６６８～１３６をモニターするＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ及びＳｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００質量分析計上のＺｏｒｂａｘ Ｈｉｌｌｉｃ Ｐｌｕｓカラムに１０μＬを注入することにより、ＮＡＤ＋の分析を実施した。移動相Ａの０．１％酢酸アンモニウム含有水、及び移動相Ｂの０．１％ギ酸含有アセトニトリルを用い、９８％移動相Ａから出発し、続いて５％移動相までの０．５分間の勾配とすることにより、ＬＣ分離を達成した。データは、Ｏ１８ＮＡＤ＋内部標準に対するＮＡＤ＋の面積比として報告した。
図１Ａは、実施例７を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図１Ｂは、実施例７を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
図２Ａは、実施例７を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図２Ｂは、実施例７を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＡＤＰＲの濃度のグラフである。
図３Ａは、実施例１１５を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図３Ｂは、実施例１１５を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
図４Ａは、実施例１９１を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図４Ｂは、実施例１９１を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
図５Ａは、実施例１９５を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図５Ｂは、実施例１９５を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
図６Ａは、実施例１８９を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図６Ｂは、実施例１８９を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
図７Ａは、実施例１９３を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図７Ｂは、実施例１９３を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
図８Ａは、実施例１８２を様々な量で投与後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。図８Ｂは、実施例１８２を様々な量で投与後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ＋の濃度のグラフである。
実施例Ｃ．Ｂ１６Ｆ１０モデルの有効性研究
Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ－６４７５）は、空気中５％ ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、カタログ番号０４－００２－１Ａ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）を補充したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１９９５－０４０）中で単層培養としてインビトロで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２００－０７２）処理によって、週二回、定期的に継代培養した。約７０％～８０％のコンフルエンシーに成長している細胞を収穫し、計数し、腫瘍接種を行った。培養したＢ１６－Ｆ１０細胞を収穫し、２×１０７個の細胞／ｍＬの密度で基本培地中に再懸濁させて、生存率は、＞９０％であった。６～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＬｉｎｇＣｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，ＬＴＤ）の右脇腹に、０．０５ｍＬ基本培地中１×１０６個を皮下注射し、腫瘍を発生させた。腫瘍を二次元でキャリパーによって測定し、平均体積が所望の範囲に近づいた際に、増殖をモニタリングした。腫瘍体積（ＴＶ）は、式：ＴＶ＝０．５ａ×ｂ２を用いて算出し、ここで、ａ及びｂは、腫瘍の長径及び短径である。
マウスは、１２匹のマウス／群で４つの群に割り当てた。処理は、注射の２日後に開始し（Ｄ１として定義）、マウスには、それぞれ、ビヒクル（ｐ．ｏ．ＱＤ）、実施例７（３００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ＱＤ）、ビヒクル＋抗ｍＰＤ－Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＱＷ）、実施例７（３００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ＱＤ）＋抗ｍＰＤ－Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＱＷ）で処置した。腫瘍サイズは、処理中に週３回測定した。生存率をモニタリングし、腫瘍体積は、エンドポイントとして２０００ｍｍ３を超えていた。抗ｍＰＤ－Ｌ１は、ＢｉｏＸＣｅｌｌ（カタログ番号ＢＥ０１０１、ロット番号６９６６１８Ｍ）から入手した。
全血の６０μＬ試料を、１日目及びエンドポイントに、８μＬの１５％エチレンジアミンテトラ酢酸二カリウム塩（ＥＤＴＡ－２Ｋ）溶液を含有する管に収集した。試料を、４℃で５分間、５０００ｒｐｍで遠心分離し、２０μＬ血漿を単離し、生物分析に送った。全脾臓、肝臓の左葉、及び腫瘍試料をエンドポイントで収集し、ＮＡＤ＋またはＡＤＰＲ測定を行った。組織試料を１００～４００ｍｇ／各に切断し、湿重量を記録し、０．５Ｎ過塩素酸（１：４比、（ｍｇ／μＬ））を含有する管に１分３０秒以内に入れた。試料をドライアイス中でスナップ冷凍し、－８０℃で貯蔵した。
実施例７の化合物レベルは、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析によって決定した。実施例７の原液は、ＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍＬで調製した。未希釈の血漿試料では、１０μＬ試料のアリコートを、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の２００μＬ内部標準（ＩＳ）（ジクロフェナク、４００ｎｇ／ｍＬ）に加えた。混合物を７５０ｒｐｍで１０分間渦流させて、６０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１．０μＬ上清のアリコートを注射し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析を行った。１０倍希釈した血漿試料では、３μＬ試料のアリコートに、２７μＬのブランク血漿を加えた後、ＡＣＮ中の６００μＬ ＩＳ（ジクロフェナク、１００ｎｇ／ｍＬ）に加えた。混合物を７５０ｒｐｍで５分間渦流させて、１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１．０μＬ上清のアリコートを注射し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析を行った。
図９Ａは、実施例７を投与したマウス内の平均Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍体積のプロットである。
図９Ｂは、実施例７及び抗ｍＰＤ－Ｌ１を投与したマウス内の平均Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍体積のプロットである。
図１０は、抗ｍＰＤ－Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＢ１６－Ｆ１０腫瘍担持マウス、及び抗ｍＰＤ－Ｌ１（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて実施例７（３００ｍｇ／ｋｇ）で処置したＢ１６－Ｆ１０腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。抗ｍＰＤ－Ｌ１と組み合わせた実施例７は、ビヒクルまたは抗ｍＰＤ－Ｌ１処置マウスを上回る有意な延命効果を与えた（ｐ値＜０．０００１）。
実施例Ｄ．ＭＣ－３８モデルの有効性研究
ＭＣ－３８腫瘍細胞（ＮＣＩ）は、空気中５％ ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で、１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）を補充したＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１９９５－０６５）中で単層培養としてインビトロで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２００－０７２）処理によって、週二回、定期的に継代培養した。約７０％～８０％のコンフルエンシーに成長している細胞を収穫し、計数し、腫瘍接種を行った。培養したＭＣ－３８細胞を収穫し、２×１０７個の細胞／ｍＬの密度で基本培地中に再懸濁させて、生存率は、＞９０％であった。６～８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＬｉｎｇＣｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，ＬＴＤ）の右脇腹に、０．１ｍＬ基本培地中１×１０６個を皮下注射し、腫瘍を発生させた。腫瘍を二次元でキャリパーによって測定し、平均体積が所望の範囲に近づいた際に、増殖をモニタリングした。腫瘍体積（ＴＶ）は、式：ＴＶ＝０．５ａ×ｂ２を用いて算出し、ここで、ａ及びｂは、腫瘍の長径及び短径である。ＢｉｏＸＣｅｌｌ（カタログ番号ＢＥ０１４６、ロット番号７３５０１９Ｏ１）社製の抗ｍＰＤ－１を使用した。
マウスは、１２匹のマウス／群で４つの群に割り当てた。処理は、注射の２日後に開始し（Ｄ０として定義）、マウスには、それぞれ、ビヒクル（ｐＨ３．５のクエン酸緩衝溶液中で、０．５％ ＨＰＭＣ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０）（０．２ｍＬ／２０ｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ）、実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ）、ビヒクル＋抗ｍＰＤ－１（０．２ｍＬ／２０ｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ＋５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＢＩＷ）、実施例７＋抗ｍＰＤ－１（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ＋５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＢＩＷ）で処置した。１日目、７日目、１５日目、及び２２日目に、マウスの体温を測定した。腫瘍サイズは、処理中に週３回測定した。生存率をモニタリングし、腫瘍体積は、エンドポイントとして２０００ｍｍ３を超えていた。研究全体は、２８日目に終了した。
全血の６０μＬ試料を、８μＬの１５％エチレンジアミンテトラ酢酸二カリウム塩（ＥＤＴＡ－２Ｋ）溶液を含有する管に収集した。試料を、４℃で５分間、５０００ｒｐｍで遠心分離し、２０μＬ血漿を単離し、生物分析に送った。全脾臓、肝臓の左葉、及び腫瘍試料をエンドポイントで収集し、ＮＡＤ＋またはＡＤＰＲ測定を行った。組織試料を１００～４００ｍｇ／各に切断し、湿重量を記録し、０．５Ｎ過塩素酸（１：４比、（ｍｇ／μＬ））を含有する管に１分３０秒以内に入れた。試料をドライアイス中でスナップ冷凍し、－８０℃で貯蔵した。
実施例７の化合物レベルは、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析によって決定した。実施例７の原液は、ＤＭＳＯ中の３ｍｇ／ｍＬで調製した。未希釈の血漿試料では、１０μＬ試料のアリコートを、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の２００μＬ内部標準（ＩＳ）（ジクロフェナク、４００ｎｇ／ｍＬ）に加えた。希釈試料では、１μＬ試料のアリコートに、９μＬのブランク血漿を加え、希釈計数は、１０であった。混合物を１０分間渦流させて、５８００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。０．５μＬ上清のアリコートを注射し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析を行った。
図１１Ａは、実施例７を投与したマウス内の平均ＭＣ－３８腫瘍体積のプロットである。
図１１Ｂは、実施例７及び抗ｍＰＤ－Ｌ１を投与したマウス内の平均ＭＣ－３８腫瘍体積のプロットである。
図１２は、実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＭＣ－３８腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。
図１３は、抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）で処置したＭＣ－３８腫瘍担持マウス、及び抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したＭＣ－３８腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。
実施例Ｅ．クラウドマンＳ９１モデルの有効性研究
クラウドマンＳ９１（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－５３．１（商標））細胞は、空気中５％ ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で、２．５％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００９９－１４１）及び１５％ウマ血清（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、＃０４－００４－１Ａ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）を補充したＦ１２Ｋ培地（Ｇｉｂｃｏ、＃２１１２７－００２）中で単層培養としてインビトロで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５２００－０７２）処理によって、週二回、定期的に継代培養した。約７０％～８０％のコンフルエンシーに成長している細胞を収穫し、計数し、腫瘍接種を行った。培養したクラウドマンＳ９１細胞を収穫し、５×１０７個の細胞／ｍＬの密度で基本培地中に再懸濁させて、生存率は、＞９０％であった。８～１０週齢の雌ＤＢＡ／２マウス（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹に、０．１ｍＬ基本培地中５×１０６個を皮下注射し、腫瘍を発生させた。腫瘍を二次元でキャリパーによって測定し、平均体積が所望の範囲に近づいた際に、増殖をモニタリングした。腫瘍体積（ＴＶ）は、式：ＴＶ＝０．５ａ×ｂ２を用いて算出し、ここで、ａ及びｂは、腫瘍の長径及び短径である。ＢｉｏＸＣｅｌｌ（カタログ番号ＢＥ０１４６、ロット番号７３５０１９Ｏ１）社製の抗ｍＰＤ－１を使用した。
マウスは、１２匹のマウス／群で４つの群に割り当てた。処理は、注射の２日後に開始し（Ｄ１として定義）、マウスには、それぞれ、ビヒクル（ｐＨ３．５のクエン酸緩衝溶液中の０．５％ ＨＰＭＣ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０）（０．２ｍＬ／２０ｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ）、実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ）、ビヒクル＋抗ｍＰＤ－１（０．２ｍＬ／２０ｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ＋５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＢＩＷ）、実施例７＋抗ｍＰＤ－１（６０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＢＩＤ＋５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＢＩＷ）で処置した。１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に、マウスの体温を測定した。腫瘍サイズは、処理中に週３回測定した。生存率をモニタリングし、腫瘍体積は、エンドポイントとして２０００ｍｍ３を超えていた。研究全体は、２９日目に終了した。
全血の６０μＬ試料を、５μＬの１５％エチレンジアミンテトラ酢酸二カリウム塩（ＥＤＴＡ－２Ｋ）溶液を含有する管に収集した。試料を、４℃で５分間、６０００ｒｐｍで遠心分離し、２０μＬ血漿を単離し、生物分析に送った。全脾臓、肝臓の左葉、及び腫瘍試料をエンドポイントで収集し、ＮＡＤ＋またはＡＤＰＲ測定を行った。組織試料を１００～４００ｍｇ／各に切断し、湿重量を記録し、０．５Ｎ過塩素酸（１：４比、（ｍｇ／μＬ））を含有する管に１分３０秒以内に入れた。試料をドライアイス中でスナップ冷凍し、－８０℃で貯蔵した。
実施例７の化合物レベルは、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析によって決定した。実施例７の原液は、ＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍＬで調製した。未希釈の血漿試料では、１０μＬ試料のアリコートを、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の２００μＬ内部標準（ＩＳ）（ジクロフェナク、４００ｎｇ／ｍＬ）に加えた。希釈試料では、１μＬ試料のアリコートを、９μＬのブランクマトリックスで希釈し、希釈計数は、１０であった。混合物を１０分間渦流させて、５８００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。０．５μＬ上清のアリコートを注射し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析を行った。
図１４Ａは、実施例７を投与したマウス内の平均クラウドマンＳ９１腫瘍体積のプロットである。
図１４Ｂは、実施例７及び抗ｍＰＤ－Ｌ１を投与したマウス内の平均クラウドマンＳ９１腫瘍体積のプロットである。
図１５は、実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したクラウドマンＳ９１腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。
図１６は、抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）で処置したクラウドマンＳ９１腫瘍担持マウス、及び抗ｍＰＤ－Ｌ１（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて実施例７（６０ｍｇ／ｋｇ）で処置したクラウドマンＳ９１腫瘍担持マウスの生存率のプロットである。
本発明の様々な変更は、本明細書に記載した変更に加えて、前記の説明から当業者に明らかとなる。このような変更はこのほか、添付した請求項の範囲内にあることを意図する。本出願に記載した、全ての特許、特許出願及び出版物を含む参照のそれぞれが全体として参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (51)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022542396000246
     またはその医薬上許容される塩であり、式中：
    Ｖは、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｗは、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷは、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Figure 2022542396000247
     により表される部分は、
    Figure 2022542396000248
     から選択され；
    環Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの前記５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
    各ＲＮは、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    Ｌは、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｑは、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、前記Ｃ２－１０アルケニル、前記Ｃ２－１０アルキニル、前記Ｃ１－１０ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－１４シクロアルキル、前記５－１４員ヘテロアリール、及び前記４－１４員ヘテロシクロアルキルは各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、及び前記Ｃ２－６アルキニルは、Ｃｙ１、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択され；
    式中、ｎが０である場合、Ｑは、Ｈ以外であり；
    各Ｃｙは、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｃｙ１は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々は、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
    またはＲｃ及びＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    各Ｃｙ２は、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々は、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルは各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子は、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
    但し、である場合、
    Ｖが、ＣＨであり；
    Ｗが、ＣＨであり；
    Figure 2022542396000249
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000250
     であり；
    ｎが、０であり；及び
    Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
    環Ａは、
    Figure 2022542396000251
     以外である、前記式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｖが、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｗが、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Figure 2022542396000252
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000253
     から選択され、
    環Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの前記５員ヘテロアリール基が、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
    各ＲＮが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    Ｌが、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
    ｎが、０または１であり；
    Ｑが、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、前記Ｃ２－１０アルケニル、前記Ｃ２－１０アルキニル、前記Ｃ１－１０ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－１４シクロアルキル、前記５－１４員ヘテロアリール、及び前記４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
    式中、ｎが０である場合、Ｑが、Ｈ以外であり；
    各Ｃｙが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｃｙ１が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
    またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    各Ｃｙ２が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子が、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子が、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
    但し、
    Ｖが、ＣＨであり；
    Ｗが、ＣＨであり；
    Figure 2022542396000254
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000255
     であり；
    ｎが、０であり；及び
    Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
    環Ａが、
    Figure 2022542396000256
     以外である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  3. Ｖが、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｗが、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Figure 2022542396000257
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000258
     から選択され；
    環Ａが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、式中、環Ａの前記５員ヘテロアリール基が、ハロ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
    各ＲＮが、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＮの前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、式中、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの前記Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ、Ｃｙ－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    Ｌが、Ｃ１－４アルキレンリンカーであり；
    ｎが、０または１であり；
    Ｑが、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、前記Ｃ２－１０アルケニル、前記Ｃ２－１０アルキニル、前記Ｃ１－１０ハロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－１４シクロアルキル、前記５－１４員ヘテロアリール、及び前記４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され；
    式中、ｎが０である場合、Ｑが、Ｈ以外であり；
    各Ｃｙが、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｃｙ１が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
    またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    各Ｃｙ２が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子が、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子が、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
    但し、
    Ｖが、ＣＨであり；
    Ｗが、ＣＨであり；
    Figure 2022542396000259
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000260
     であり；
    ｎが、０であり；及び
    Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
    環Ａが、
    Figure 2022542396000261
     以外である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  4. Figure 2022542396000262
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000263
     から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  5. Figure 2022542396000264
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000265
     である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  6. Figure 2022542396000266
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000267
     である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  7. 各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  8. ＲＡが、Ｈである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  9. Ｖが、Ｎである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  10. Ｖが、ＣＲＶである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  11. Ｗが、Ｎである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  12. Ｗが、ＣＲＷである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  13. 環Ａが、
    Figure 2022542396000268
     から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  14. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が各々、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  15. Ｑが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－１４シクロアルキル、前記５－１４員ヘテロアリール、または前記４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキル及び前記Ｃ２－６アルキニルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択される、請求項１及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  16. Ｑが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－１４シクロアルキル、前記５－１４員ヘテロアリール、または前記４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  17. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ１－１０アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  18. Ｑが、Ｃ１－４アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  19. Ｑが、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４ハロアルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  20. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  21. Ｑが、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、及びＯＲａ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ＣＮにより任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  22. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ３－１４シクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  23. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  24. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  25. Ｑが、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  26. Ｑが、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されるＣ４－７シクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  27. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される５－１４員ヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  28. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される５－１４員ヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ１－６アルキル及び前記Ｃ２－６アルキニルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、ＮＲｃ１Ｒｄ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に選択される、請求項１及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  29. Ｑが、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、またはＯＲａ１で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシにより任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  30. Ｑが、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＯＲａ１で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ１－６アルキル及び前記Ｃ２－６アルキニルが、Ｃ１－６アルコキシまたはＮＲｃ１Ｒｄ１により任意に選択される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  31. Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換される、請求項１、２、及び４～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  32. Ｑが、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５－１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  33. Ｑが、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換される５または６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  34. Ｌが、メチレンリンカーである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  35. ｎが、０である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  36. ｎが、１である、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  37. Ｖが、ＮまたはＣＲＶであり、式中、ＲＶが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｗが、ＮまたはＣＲＷであり、式中、ＲＷが、Ｈ、ハロ、またはＣ１－４アルキルであり；
    Figure 2022542396000269
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000270
     から選択され；
    各ＲＮが、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
    各ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
    環Ａが、
    Figure 2022542396000271
     から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が各々、Ｈ及びＣ１－４アルキルから独立して選択され；
    Ｌが、メチレンであり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｑが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－１４シクロアルキル、５－１４員ヘテロアリール、または４－１４員ヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｑの前記Ｃ１－１０アルキル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－１４シクロアルキル、前記５－１４員ヘテロアリール、または前記４－１４員ヘテロシクロアルキルが各々、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換され、式中、前記Ｃ１－６アルキルが、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基により任意に置換され；
    式中、ｎが０である場合、Ｑが、Ｈ以外であり；
    各Ｃｙ１が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、及び４－１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２の前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル、前記５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが、Ｃｙ２、Ｃｙ２－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基により任意に置換され；
    またはＲｃ１及びＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    またはＲｃ２及びＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換される４－７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
    各Ｃｙ２が、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、または４－１０員ヘテロシクロアルキルであり、各々が、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により任意に置換され；
    各Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、及びＲｄ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ３－７シクロアルキル、５－１０員ヘテロアリール、４－１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルから独立して選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル、前記Ｃ１－６ハロアルキル、前記Ｃ２－６アルケニル、前記Ｃ２－６アルキニル、前記Ｃ６－１０アリール、前記Ｃ３－７シクロアルキル前記、５－１０員ヘテロアリール、前記４－１０員ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、前記Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、前記５－１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、及び前記４－１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルが各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、及びＣ１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され；
    各Ｒｅ１、Ｒｅ２、及びＲｅ３が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成ＣまたはＮ原子が、オキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；
    式中、任意の上述のヘテロシクロアルキル基の１個またはそれ以上の環形成Ｓ原子が、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）基により任意に置換され；及び
    但し、
    Ｖが、ＣＨであり；
    Ｗが、ＣＨであり；
    Figure 2022542396000272
     により表される部分が、
    Figure 2022542396000273
     であり；
    ｎが、０であり；及び
    Ｑが、Ｃｙ１、Ｃｙ１－Ｃ１－４アルキル、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシルである場合；
    環Ａが、
    Figure 2022542396000274
     以外である、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
  38. ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－６－チアゾール－５－イル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（アミノメチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ４－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－（チアゾール－５－イル）－３Ｉ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（チアゾール－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－５－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－（チアゾール－５－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－（チアゾール－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘキシル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロブチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピロリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロブチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－ベンジル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－フェニル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－クロロフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロペンチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－シクロヘプチル－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－イソプロピル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－モルホリノエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；及び
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    または上述のいずれかの医薬上許容される塩から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－メチル－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－［４－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］－２－イミダゾール－１－イル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２，３－ジメチルブトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（２－モルホリノアセチル）ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－シアノシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－７Ｈ－プリン－６－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－クロロ－６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（（１ｒ，４ｒ）－４－シアノシクロヘキシル）メチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－フルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－アセチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；及び
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；または上述のいずれかの医薬上許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  40. Ｎ－（６－（３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－シアノフェニル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（イソインドリン－５－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホニル）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメトキシ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメトキシ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（６－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（イソインドリン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－アセチルイソインドリン－５－イル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチル－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチル－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（３，３－ジフルオロプロピル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチル－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；及び
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    または上述のいずれかの医薬上許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  41. Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－フルオロ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－シアノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロブチル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）－７－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－シアノアゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチル－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチル－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；及び
    ５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド；
    または上述のいずれかの医薬上許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  42. 請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  43. 請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩をＣＤ３８と接触させることを含む、前記ＣＤ３８の機能の阻害方法。
  44. 前記ＣＤ３８が、細胞内である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記接触させることが、インビトロで生じる、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記接触させることが、インビボで生じる、請求項４３に記載の方法。
  47. 治療有効量の請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記患者におけるがんの治療方法。
  48. 前記がんが、チェックポイント療法で治療されたがん、チェックポイント療法で治療された耐性がん、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍から選択される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記がんが、肺癌である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記がんが、黒色腫である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記がんが、結腸癌である、請求項４７に記載の方法。
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