KR20160112423A

KR20160112423A - 아리피프라졸 염 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20160112423A
Application number: KR1020150038136A
Authority: KR
Inventors: 박명진; 오영선; 변영석; 오기범
Original assignee: (주)유케이케미팜
Priority date: 2015-03-19
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2016-09-28

Abstract

본 발명은 아리피프라졸 무기염 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 아리피프라졸을 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 무기산을 가하여 염을 생성시키고, 생성된 염을 결정화하여 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하며, 본 발명의 제조방법에 따르면 비교적 간단한 공정을 통해 아리피프라졸의 무기염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Description

아리피프라졸 염 및 이의 제조 방법{ARIPIPRAZOLE SALT AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}

본 발명은 아리피프라졸 염 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 아리피프라졸 무기염 및 이를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관련된다.

아리피프라졸(7-4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시-3,4-디히드로 카르보스티릴 또는 7-4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논)은 하기 구조식을 갖는 항정신성 약물로, 도파민성 신경전달물질 길항제로서 정신분열증 등의 치료에 유용하다.

아리피프라졸은 다양한 형태를 취하며 일수화물 형태(아리피프라졸 수화물 A), 수많은 무수물 형태, 즉, 무수물 결정 B, 무수물 결정 C, 무수물 결정 D, 무수물 결정 E, 무수물 결정 F, 및 무수물 결정 G로 존재하는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제5,006,528호 및 일본 특허 공개 제02-191256호에서는 에탄올로부터 아리피프라졸 무수물을 재결정화시키거나, 80 ℃의 온도에서 아리피프라졸 수화물을 가열함으로써 무수물 결정이 제조된다고 개시하고 있다.

US 20080287677 A1은 아리피프라졸의 산부가염 및 이의 제조방법, 그리고 산부가염을 이용하여 아리피프라졸을 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제조 또는 정제하는 방법에 관한 것으로, 산부가염으로서 요오드화수소산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 인산 및 옥살산과 아리피프라졸의 염을 개시하고 있다.

일본 특허공개 제2003212852호는 아리피프라졸의 저흡습성 형태 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 아리피프라졸의 수화물 형태에 대하여 개시하고 있으며, 국제특허공개 WO 2004/106322호에서는 아리피프라졸의 여러 가지 다형 (polymorphism)을 소개하고 있다.

또한, 미국특허공개 US 2009111829호에서는 아리피프라졸의 신규 염으로서 이염기 유기산, 캄포설폰산, 인산과의 염 및 이들의 제조방법, 그리고 이들 아리피프라졸의 신규 염을 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 여기에서 이들 염은 아리피프라졸 염기와 당해 산 성분을 적절한 유기 용매 중에서 아리피프라졸 몰량을 기준으로 0.5 내지 3 의 몰 비율로 반응시키는 것에 의해 제조된다.

그러나, 이들 개시된 대부분의 아리피프라졸 결정형과 염은 물에 대한 용해성이 거의 없거나 매우 낮기 때문에, 주사제로 개발하는 데 문제가 있다. 즉, 아리피프라졸 또는 그 염과 같이 물에 대해서 난용성인 약물을 유효 성분으로서 포함한 현탁액은 시간이 경과함에 따라 유효 성분 입자가 침강하고, 케이킹 형성 등으로 현탁액의 재분산이 어렵게 되므로 주사제로 만들기 어렵게 된다. 이에 따라, 물에 대한 용해도가 좀 더 우수한 아리피프라졸 염을 만들어 주사제 개발에 활용하고자 하는 요구가 커지고 있다.

본 발명의 목적은 물에 대한 용해도를 증가시켜 주사제 제조가 용이한 아리피프라졸의 무기염 및 이의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 아리피프라졸을 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 무기산을 가하여 염을 생성시키고, 생성된 염을 결정화하여 분리하는 단계를 포함하는 아리피프라졸 무기염의 제조방법을 제공한다.

여기에서, 무기산은 염산 가스 또는 황산인 것이 바람직하고, 이에 의해 아리피프라졸 염산염 또는 황산염을 제조할 수 있다.

바람직하게는, 아세톤을 용매로 사용하고 1 당량의 황산을 가하거나, 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하고 2 당량의 황산을 사용하여 아리피프라졸 황산염을 고수율로 제조할 수 있다.

한편, 염을 생성시키는 온도는 -5 내지 80 ℃, 바람직하게는 -5 내지 50 ℃일 수 있으며, 결정화 온도는 -20 내지 30 ℃, 바람직하게는 -20 내지 10 ℃일 수 있다.

본 발명에서는 또한 위의 방법에 따라 제조된 아리피프라졸의 무기염, 바람직하게는 아리피프라졸 염산염 또는 황산염을 제공한다.

이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

기존의 특허에서는 이염기 유기산 등으로 아리피프라졸의 여러 가지 유기산염을 만든 예를 개시하고 있으나, 간단한 무기산을 사용하여 효율적으로 제조한 아리피프라졸의 무기산 염은 보고되어 있지 않다. 본 발명에서는 무기산 중에서 염산과 황산을 사용하여 아라피프라졸의 염산염과 황산염을 고순도 및 고수율로 제조하였다.

아리피프라졸은 화학 구조상 물에 대한 용해성이 매우 낮다. 유기산 염에 비해 무기산으로 된 아리피프라졸 염은 상대적으로 극성이 증가하고 물에 대한 용해성도 증가하게 되어 주사제로의 전환이 좀 더 용이하게 된다.

아리피프라졸 염산염의 생성시 유기용매 하에 진한 염산 또는 묽은 염산 용액을 사용하면 고체가 생성되지 않는다. 유기용매와 물의 혼합용매에서는 아리피프라졸의 용해도가 우수하여 용해된 상태로 존재하므로 용액으로부터 분리가 용이하지 않고 고순도의 물질을 기대할 수가 없다. 그러나, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매에서 염산가스를 주입할 경우에는 아리피프라졸이 고체로 석출되므로 간단히 석출된 고체를 필터링하여 고순도, 고수율의 아리피프라졸의 염산염을 얻을 수 있다.

아세톤 또는 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매 하에 진한 황산을 사용할 경우에는 고체가 쉽게 된다. 아세톤을 용매로 사용시 1 당량의 황산을 사용하는 것이 2 당량의 황산을 사용하는 것보다 수율이 더 높고, 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용시에는 1 당량의 황산을 사용하는 것보다 2 당량의 황산을 사용하는 것이 수율이 더 높은 것이 주목된다.

아리피프라졸의 염 제조

본 발명에 따르면, 비교적 간단한 공정을 통해 아리피프라졸의 무기염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 다음 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 염산염의 제조

아리피프라졸 4 g(8.92 mmol)을 400 mL의 아세톤에 녹이고, 실온에서 이 용액에 HCl 가스를 서서히 주입하였다. 2 당량 이상의 HCl 주입 후 용액을 약 50 mL 까지 감압 농축하고 0 내지 5 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 20 mL로 세척한 후 고체를 40 ℃에서 3시간 진공 건조하여 아리피프라졸 염산염의 흰색 고체 4.12 g (수율 95.2%)을 얻었다.

C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂ HCl

1H NMR(DMSO-d₆, 400MHz): 11.18(brs, 1H), 10.03(s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.20(m,1H), 7.05(d, J=8.0Hz, 1H), 6.50(dd, J₁= 2.4Hz, J₂= 8.0Hz, 1H), 6.45(d, J=2.4Hz, 1H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 3.58(m, 2H), 3.40(m, 6H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 2.41(t, J=8.0Hz, 2H), 1.90(m, 2H), 1.76(m, 2H)

실시예 2: 염산염의 제조

아리피프라졸 4 g(8.92 mmol)을 100 mL의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 실온에서 이 용액에 HCl 가스를 서서히 주입하였다. 2 당량 이상의 HCl 주입 후 용액을 약 30 mL로 감압 농축하고 0 내지 5 ℃로 냉각하여 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 10 mL로 세척한 후 고체를 40 ℃에서 3 시간 진공 건조하여 아리피프라졸 염산염 고체 3.93g (수율 90.9%)을 얻었다.

실시예 3: 황산염의 제조

아리피프라졸 4 g(8.92 mmol)을 400 mL의 아세톤에 녹였다. 여기에 황산 0.44 g(4.46 mmol)을 4 mL 아세톤에 녹인 용액을 실온에서 서서히 주입한 후 혼액을 50 mL로 감압 증류하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤 20 mL로 세척한 후 고체를 40 ℃에서 3 시간 진공 건조하여 아리피프라졸 황산염 고체 4.52g(수율 92.7%) 을 얻었다.

실시예 4: 황산염의 제조

아리피프라졸 4 g(8.92 mmol)을 400 mL의 아세톤에 녹였다. 여기에 황산 0.88 g(8.92 mmol)을 4 mL 아세톤에 녹인 용액을 실온에서 서서히 주입한 후 혼액을 약 50 mL로 감압 증류하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤 20 mL로 세척한 후 고체를 40 ℃에서 3 시간 진공 건조하여 아리피프라졸 황산염 고체 4.31g(수율 88.4 %)을 얻었다.

C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂ H₂SO₄

1H NMR(DMSO-d₆, 400MHz): 10.01(s, 1H), 9.50(brs, 1H), 7.37(m, 2H), 7.22(m,1H), 7.05(d, J=8.0Hz, 1H), 6.50(dd, J₁= 2.4Hz, J₂= 8.4Hz, 1H), 6.44(d, J=2.4Hz, 1H), 3.93(t, J=6.0Hz, 2H), 3.62(d, J= 11.6Hz, 2H), 3.46(d, J=12.4Hz, 2H), 3.24(m, 4H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 2.41(t, J=8.0Hz, 2H), 1.86(m, 2H), 1.78(m, 2H)

실시예 5: 황산염의 제조

아리피프라졸 4 g(8.92 mmol)을 100 mL의 테트라하이드로퓨란에 녹였다. 여기에 황산 0.44 g(4.46 mmol)을 2 mL 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액을 실온에서 서서히 주입한 후 혼액을 20 mL로 감압 농축하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 10 mL로 세척한 후 고체를 40 ℃에서 3 시간 진공 건조하여 아리피프라졸 황산염 고체 4.53g (수율 92.9%)을 얻었다.

실시예 6: 황산염의 제조

아리피프라졸 4 g(8.92 mmol)을 100 mL의 테트라하이드로퓨란에 녹였다. 여기에 황산 0.88 g(8.92 mmol)을 4 mL 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액을 실온에서 서서히 주입한 후 혼액을 약 20 mL로 감압 농축하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 1 시간 동안 교반 후 생성된 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 10 mL로 세척한 후 고체를 40 ℃에서 3 시간 진공 건조하여 아리피프라졸 황산염 고체 4.71g (수율 96.6%) 을 얻었다.

위에 언급한 미국특허공개 US 2009111829호에 개시된 아리피프라졸 옥살산염의 수율은 91.3%, 주석산염의 수율은 93.2%, 헤미숙신산염의 수율은 80.8%, 캄포설폰산염의 수율은 86.4%, 그리고 인산염 일수화물의 수율은 65.0%인 반면, 본 발명에 따르면 아리피프라졸 무기염을 대체로 90% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있다는 것이 확인된다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법에 의하면 비교적 간단한 공정을 통해 아리피프라졸의 무기염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Claims

아리피프라졸을 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 무기산을 가하여 염을 생성시키고, 생성된 염을 결정화하여 분리하는 단계를 포함하는 아리피프라졸 무기염의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 무기산이 염산 가스인 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 염산염의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 무기산이 황산인 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 황산염의 제조방법.
제 3 항에 있어서, 아세톤을 용매로 사용하고 1당량의 황산을 가하거나, 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하고 2 당량의 황산을 사용하는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸 황산염의 제조방법.
제 1 항에 있어서, -5 내지 50 ℃에서 염을 생성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, -20 내지 10 ℃에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 구조식의 아리피프라졸 염산염(C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂ HCl).
하기 구조식의 아리피프라졸 황산염(C₂₃H₂₇Cl₂N₃O₂ H₂SO₄).