CN109988148A - 1-（3-氰基吡啶-2）-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法 - Google Patents

1-（3-氰基吡啶-2）-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑(3‑氰基吡啶‑2)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备方法，包括：(1)2‑氯烟腈、氟化钾以及1‑甲基‑3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮气置换后加热升温进行反应；(2)将反应产物加压蒸馏，剩下的残留物中加入乙酸乙酯，过滤；(3)向滤液中加入甲醇和草酸，搅拌析晶、过滤、即得。本发明采用DMSO作为反应溶剂，并对反应温度和原料用量的配比进行优化，大大缩短了制备1‑(3‑氰基吡啶‑2)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的反应时间，有效缩短了生产周期；大幅提高了1‑(3‑氰基吡啶‑2)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的收率，质量可控；本发明方法的后处理方式简单，整个合成过程操作简易、成本低。

Description

1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及米氮平中间体的制备方法，尤其涉及米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法，属于米氮平中间体的制备领域。
背景技术
米氮平是欧家农公司Remeron(米氮平)的通用名药。米氮平是全球第一个对去甲肾上腺素和5-羟色胺的二次摄取具有双重抑制作用的抗抑郁药物。Remeron1996年获得美国FDA批准，已在70多个国家临床使用
US4062848、US6495685、JP2001/12287、CN1429819报导了米氮平的合成路线，其中均涉及到中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的合成，文献均以DMF作溶剂，在温度140℃，经过20小时以80％左右的收率。
实验中发现DMF作为溶剂，在实验条件下会有一定的分解，产生二乙胺，很容易生成杂质E，杂质E的产生不仅影响收率的提高，更重要的是杂质E在后续的各步中间体中难以除去；文献的反应时间也过长，这种在高温下的反应，长时间反应必然产生各种杂质，从而降低反应的收率，同时中间体控制也比较困难，文献中的后处理方式也比较复杂，需要大量的溶剂进行萃取并需要进一步重结晶。鉴于上述方法的缺点，进行工艺改进，找到更经济、时间短、效率高、后处理方式简单并且易于实际操作的制备工艺是必要的。
发明内容
本发明所要解决的主要技术问题是针对现有的米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的制备方法中所存在的反应时间过长、后处理方式复杂、产物收率低等问题，提供一种反应时间短、生产效率高、后处理方式简单、产物收率高的米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基的制备方法，
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法，包括:
(1)2-氯烟腈、氟化钾以及1-甲基-3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮气置换后加热升温进行反应；
(2)将反应产物加压蒸馏，剩下的残留物中加入乙酸乙酯，过滤；
(3)向滤液中加入甲醇和草酸，搅拌析晶、过滤、即得。
现有技术在合成米氮平中间体1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基时，多以DMF作溶剂，反应温度为140℃，需要历经20小时的反应时间才能达到80％左右的收率。本发明非常意外的发现，采用DMSO作为反应溶剂，反应温度为150℃，只需要2小时左右的反应时间，反应产物的收率就能达到90％以上，这不仅大大缩短了反应时间、缩短生产周期，还有效提高了产物的收率。
本发明通过实验进一步发现，步骤(1)中反应温度对于产物的收率影响也较为显著；其中，当反应温度为150-160℃可以保证产物的收率达到90％以上，当反应温度低于150℃或高于160℃，产物的收率明显下降，均低于90％。
此外，本发明还进一步的发现，反应原料2-氯烟腈与1-甲基-3苯基哌嗪的用量配比对于产物的收率也密切相关；其中，按摩尔计，2-氯烟腈与1-甲基-3苯基哌嗪按照1:1.0-1:1.1的比例进行配伍能够有效的提高产物收率，当反应温度为150℃，2-氯烟腈与1-甲基-3苯基哌嗪的摩尔比为1:1.05时，产物的收率达到99％
优选的，步骤(1)中所述的氮气置换的次数为1-5次，优选为3次；所述的反应时间可以为1-3小时，优选为2小时。
优选的，步骤(2)中将反应产物加压蒸馏蒸出溶剂后，将剩下的残留物冷却到室温再加入乙酸乙酯；其中，所述的室温为20-30℃。
较佳的，按照体积比计，步骤(3)中向滤液中所加入的甲醇和步骤(2)中所加入的乙酸乙酯的用量比例为1:3；按照质量比计，步骤(3)所加入的草酸与反应原料2-氯烟腈的比例优选为1:1。
较佳的，步骤(3)中在15-25℃的温度条件下进行搅拌析晶。
本发明采用DMSO作为反应溶剂，并对反应温度和原料用量的配比进行优化，大大缩短了制备1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的反应时间，缩短生产周期；大幅提高了1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的收率，质量可控；后处理方式也比较简单，整个合成过程操作简易、成本得以有效降低。
附图说明
图1米氮平的结构式。
图2本发明制备1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的工艺路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
表1采用不同的反应溶剂和反应参数对于产物收率的影响
对比例1 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(8.82g，50mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到140℃，搅拌20小时，TLC检测反应完毕，将粗产品加入到100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到棕色油状物，11.0g，收率79％。1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.5-10.8(br，2H)，8.38-8.39(dd，1H)，8.15-8.18(dd，1H)，7.03-7.07(dd，1H)，7.10-7.35(m，5H)，3.86-4.00(m，1H)，3.58-3.59(m，2H)，3.22-3.29(m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，2.66(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.5，1612.2，151.0，141.5，138.5，128.5，127.6，127.0，122.2，115.9，110.2，76.8，66.7，57.0，48.8，47.1；ESI-MS：279.1528。
对比例2 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(8.82g，50mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到150℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕，将粗产品加入到100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到棕色油状物，11.6g，收率83％。
对比例3 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(8.82g，50mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到160℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，将粗产品加入到100ml冰水中，用乙酸乙酯(50ml)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到棕色油状物，11.8g，收率85％。
实施例1 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(8.82g，50mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到150℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，16.6g，收率90％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例2 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(9.70g，55mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到150℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，17.68g，收率96％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例3 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向300L反应釜中加入2-氯烟腈(13.86kg，100mol)，1-甲基-3苯基哌嗪(18.51kg，105mol)，氟化钾(17.42kg，300mol)，二甲亚砜(DMSO)(100L)，氮气置换三次后加热升温到150℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯60L，离心分离，滤液中加入甲醇20L，草酸(12.6kg，100mol)，15-25℃下搅拌6小时，过滤得到淡黄色固体，36.5kg，收率99％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例4 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(8.82g，50mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到140℃，搅拌24小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，11.42g，收率62％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例5 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(8.82g，50mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到145℃，搅拌20小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，11.83g，收率64％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例6 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(9.70g，55mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到160℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，16.94g，收率92％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例7 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(9.70g，55mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到165℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，16.38g，收率89％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。
实施例8 1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备
向500ml的三口瓶中加入2-氯烟腈(6.93g，50mmol)，1-甲基-3苯基哌嗪(9.70g，55mmol)，氟化钾(8.71g，150mmol)，二甲亚砜(DMSO)(100ml)，氮气置换三次后加热升温到155℃，搅拌2小时，TLC检测反应完毕，直接进行加压蒸馏，残留物中加入乙酸乙酯30ml，过滤，滤液中加入甲醇10ml，草酸(6.3g，50mmol)，15-25℃下搅拌4小时，过滤得到淡黄色固体，16.94g，收率94％。
1H NMR(500M，d6-DMSO)：δ9.4-10.8(br，2H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，7.01-7.06(dd，1H)，7.10-7.36(m，5H)，3.85-4.01(m，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(125M，d6-DMSO)：164.3，1612.4，151.2，141.6，138.8，128.2，127.3，127.3，122.1，115.9，110.1，76.5，66.3，57.4，48.7，47.3；ESI-MS：279.1526。

Claims (10)

1.一种1-(3-氰基吡啶-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，包括:
(1)将2-氯烟腈、氟化钾以及1-甲基-3苯基哌嗪加入到DMSO中，氮气置换后加热升温进行反应；
(2)将反应产物加压蒸馏，剩下的残留物中加入乙酸乙酯，过滤；
(3)滤液中加入甲醇和草酸，搅拌析晶、过滤、即得。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度150-160℃。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度150-155℃。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按摩尔计，2-氯烟腈与1-甲基-3苯基哌嗪的比例为1:1.0-1:1.1。
5.按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于，2-氯烟腈与1-甲基-3苯基哌嗪的比例为1:1.05。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氮气置换的次数为1-5次，优选为3次。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应时间为1-3小时，优选为2小时。
8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将反应产物加压蒸馏蒸出溶剂后，将剩下的残留物冷却到室温再加入乙酸乙酯。
9.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按照体积比计，步骤(3)中向滤液中所加入的甲醇和步骤(2)中所加入的乙酸乙酯的用量比例为1:3；步骤(3)中所加入的草酸与步骤(1)中的2-氯烟腈的质量比例为1:1。
10.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中在15-25℃的温度条件下进行搅拌析晶。
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修文华: "米氮平及其中间体的合成研究", 《中国优秀博硕士学位论文数据库(硕士) 工程科技I辑》 *

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