BR112013015604B1 - Derivado de isoquinolina-6-sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para tratar ou prevenir glaucoma, hipertensão ocular ou doença cardiovascular - Google Patents
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Abstract
novo derivado de isoquinolina substituído. a presente invenção fornece um novo derivado de isoquinolina-6-sulfinomida que é útil como um medicamento. a presente invenção fornece um derivado de isoquinolina-6-sulfonamida representado pela fórmula (1), um sal do mesmo, ou um solvato do derivado ou do sal, em que r1 e r2 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, ou similiar; r3 e r4 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, ou similiar. r5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquíla opcionalmente substituído, um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, ou similar; e a representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono.
Description
[001] A presente invenção refere-se aos derivados de isoquinolina-6-sulfona- mida que são úteis para o tratamento e/ou prevenção de glaucoma, hipertensão ocular, e doença cardiovascular.
[002] Entre os compostos tendo um anel de isoquinolina, existe vários compostos úteis como farmacêuticos, enquanto um número limitado de descrições foi feito em compostos que têm um anel de isoquinolina substituído na 6a posição por um grupo aminossulfonila. Exemplos do número limitado de descrições incluem antagonistas do receptor canabinoide descritos no Documento de Patente 1, inibidores de F1F0 ATPase descritos no Documento de Patente 2, antagonistas do receptor β3 adrenérgico descritos no Documento de Patente 3, derivados de aminossulfonilisoqui- nolina cíclicos descritos no Documento de Patente 4, e compostos tendo um grupo fenóxi descrito no Documento de Não Patente 1.Documento da Técnica AnteriorDocumento de PatenteDocumento de Patente 1 Publicação de Patente U.S. No. US-20060079556Documento de Patente 2 WO2006/073448Documento de Patente 3 WO2009/123870Documento de Patente 4 WO2010/146881Documento de Não PatenteDocumento de Não Patente 1 Tetrahedron Letters 44, 4873-4876 (2003)
[003] Um objetivo da presente invenção é fornecer novos derivados de isoqui- nolina-6-sulfonamida que são úteis como medicamentos.
[004] Os presentes inventores conduziram um estudo para introduzir vários substituintes à 6a posição de um anel de isoquinolina e cloreto de isoquinolina-6-sul- fonila usado como um intermediário fundamental para sintetizar os novos derivados de isoquinolina-6-sulfonamida representados por Fórmula (1) descritos abaixo. Como um resultado do estudo dos efeitos farmacológicos destes compostos, foi constatado que eles têm excelente efeito hipotensivo ocular e efeito de redução da pressão sanguínea e são úteis como ingrediente ativos para medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de glaucoma, hipertensão ocular, e doença cardiovascular.
[005] Especificamente, a presente invenção fornece derivados de isoquino- lina-6-sulfonamida representados pela Fórmula (1), sais dos mesmos, ou solvatos do derivado ou do sal:
em queR1 e R2 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo aminoalqui- ltio, ou um grupo heteroarila;R3 e R4 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo dialquilaminoalquila, ou um grupo aminoalcanoíla;R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, ou um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, ou R4 e R5 podem formar um anel hetero- cíclico saturado juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, em queo substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila, ou no grupo alcanoíla em R5 é um ou dois ou mais substituintes selecionados de (a) um grupo cicloalquila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arileno, ou um grupo heteroarileno opcionalmente tendo, no anel, um ou dois ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ureia, um grupo tioureia, e um grupo aminoalquila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, (d) um grupo alcanoilóxi, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcóxi, e (h) um grupo alquiloxicarbonila; e
[006] A representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um ou dois ou mais substituintes selecionados de um grupo carboxila, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo hidroxila, um grupo alquiloxi- carbonila, um grupo aminoalquila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo aralquila opcionalmente substituído, e um grupo heteroarilalquila opcionalmente substituído, em que o grupo aralquila ou o grupo heteroarilalquila em A opcionalmente tem um ou dois ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ureia, um grupo tioureia, e um grupo aminoalquila.
[007] Além disso, a presente invenção fornece composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula (1), um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou do sal.
[008] Além disso, a presente invenção fornece a método para tratar ou prevenir glaucoma, hipertensão ocular, ou doença cardiovascular incluindo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Formula (1), um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou do sal. Além disso, a presente invenção fornece compostos de Formula (1), sais dos mesmos, ou solvatos do composto ou do sal para uso no tratamento e/ou prevenção de glaucoma, hipertensão ocular, ou doença cardiovascular.
[009] Além disso, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (1), um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou do sal para produção de um fármaco terapêutico e/ou preventivo para glaucoma, hipertensão ocular, ou doença cardiovascular.
[010] Derivados de isoquinolina-6-sulfonamida da presente invenção têm excelente efeito hipotensivo ocular e efeito de redução da pressão sanguínea e são úteis como ingredientes ativos para agentes farmacêuticos para o tratamento e/ou prevenção de glaucoma, hipertensão ocular e doença cardiovascular.
[011] Na Fórmula (1), R1 e R2 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo aminoalquiltio, ou um grupo heteroarila.
[012] Exemplos do átomo de halogênio incluem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. Deles, um átomo de flúor, cloro, ou bromo é preferível.
[013] Exemplos do grupo alquila incluem grupos alquila lineares, ramificados ou cíclicos tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alquila). Grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis, com grupos alquila tendo 1 to 3 átomos de carbono também preferidos.
[014] Exemplos epecíficos dos mesmos podem incluir grupos metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-he- xila, isoexila, e ciclopropila. Entre eles, aqueles tendo 1 to 3 átomos de carbono são preferíveis, com um grupo metila ou etila particularmente preferido.
[015] O grupo halogenoalquila é preferivelmente um grupo halogeno C1-8 alquila, mais preferivelmente um grupo halogeno C1-6 alquila. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos clorometila, fluorometila, cloroetila, fluoroetila, e trifluorome- tila.
[016] Exemplos do grupo alquenila incluem grupos alquenila linear ou ramificado tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquenila). Grupos alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos vinila, alila, isopropenila, 2-metalila, 2-butenila, e 3-butenila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[017] Exemplos do grupo alquinila incluem grupos alquinila lineares ou ramificados tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquinila). Grupos alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos etinila, propinila, e butinila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[018] Exemplos do grupo alcóxi incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alcóxi). Grupos alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi.
[019] Exemplos do grupo alquiltio incluem grupos alquiltio lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alquiltio). Grupos alquiltio tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos metiltio, etiltio, isopropiltio, e n-propiltio.
[020] O grupo aminoalquiltio é preferivelmente um grupo amino C1-8 alquiltio, mais preferivelmente um grupo amino C1-6 alquiltio. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos aminometiltio, aminoetiltio, e aminopropiltio.
[021] Exemplos do grupo heteroarila incluem grupos heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 ao 3 átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos pirrolila, furila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, e pirazila. Deles, um grupo furila, tienila, ou piridila é particularmente preferível.
[022] Preferivelmente, R1 e R2 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8alquila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo fenila, um grupo C2-8 alquenila, um grupo C2-8 alquinila, um grupo hidroxila, um grupo amino, um grupo amino C1-8 alquiltio grupo, ou um grupo tienila. Além disso, mais preferivelmente, eles são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo halogeno C1-6 alquila. Também preferivelmente, eles são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo C1-3 alquila. Além disso, R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[023] R1 pode ser substituído em qualquer dentre as 1a, 3a, e 4a posições do anel de isoquinolina. Além disso, R2 pode ser substituído em qualquer dentre as 5a, 7a, e 8a posições do anel de isoquinolina.
[024] R3 e R4 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo dialquilaminoalquila, ou um grupo aminoalcanoíla.
[025] Exemplos do grupo alquila incluem aqueles ilustrados acima como exemplos de R1 e R2. Grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis, com grupos alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono também preferidos.
[026] Exemplos do grupo hidroxialquila incluem grupos hidróxi C1-8 alquila. Grupos hidróxi C1-6 alquila são preferíveis.
[027] O grupo dialquilaminoalquila é preferivelmente um grupo dialquilamino- alquila cuja porção de dialquila tem 1 a 3 átomos de carbono em cada alquila e cuja porção de aminoalquila tem 1 a 6 átomos de carbono.
[028] Exemplos do grupo aminoalcanoíla incluem grupos amino C1-6 alcanoíla e especificamente incluem grupos glicila, alanila, leucila, isoleucila, e valila.
[029] R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila. R4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo amino C1-6 alcanoíla.
[030] R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, ou um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, ou R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico saturado juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, em que o substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila, ou no grupo alcanoíla é um ou dois ou mais substituintes selecionados de (a) um grupo cicloalquila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arileno, ou um grupo heteroarileno opcionalmente tendo, no anel, um ou dois ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ureia, um grupo tiou- reia, e um grupo aminoalquila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, (d) um grupo alcanoilóxi, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcóxi, e (h) um grupo alquiloxicarbonila.
[031] Exemplos do grupo alquila e do grupo alquenila representados por R5 incluem aqueles ilustrados acima como exemplos de R1 e R2. Deles, o grupo alquila é preferivelmente um grupo C1-8 alquila linear ou ramificado. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, e isoexila.
[032] O grupo alquenila é preferivelmente um grupo C2-8 alquenila. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos vinila, alila, isopropenila, 2-propenila, 2-metalila, 2-butenila, e 3-butenila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis.
[033] Exemplos do grupo alquinila incluem grupos alquinila lineares ou ramificados tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquinila). Grupos alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos etinila, propinila e butinila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[034] Exemplos do grupo cicloalquila incluem grupos cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono (grupos C3-8 cicloalquila). Grupos cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
[035] Exemplos do grupo alcanoíla incluem grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alcanoíla). Grupos C2-6 alcanoíla são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos acetila, propionila, butirila e pentanoíla.
[036] O anel heterocíclico saturado formado por R4 e R5 juntamente é preferivelmente um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem anéis de pirrolidina, piperi- dina, e piperazina.
[037] Exemplos do substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila, ou no grupo alcanoíla incluem (a) um grupo cicloalquila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arileno, ou um grupo heteroarileno opcionalmente tendo o substituinte descrito acima, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, (d) um grupo alcanoilóxi, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcóxi, e (h) um grupo alquiloxicarbonila. Exemplos do grupo cicloalquila incluem grupos cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono (grupos C3-8 cicloalquila). Grupos cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, e cicloexila.
[038] Exemplos do grupo arila incluem grupos arila tendo 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, grupos fenila, naftila, fenantrila, e bifenila. Deles, um grupo fe- nila é particularmente preferível.
[039] Exemplos do grupo arilóxi incluem grupos arilóxi tendo 6 a 14 átomos de carbono e especificamente incluem grupos fenóxi, naftilóxi, e bifenilóxi. Deles, um grupo fenóxi é particularmente preferível.
[040] Exemplos do grupo heteroarila incluem grupos heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 3 átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos pirrolila, furila, tienila, imi- dazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pira- zila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, piridilfenila, benzofurila, ben- zotienila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, e benzimi- dazolila. Deles, um grupo furila, tienila, piridila, ou indolila é particularmente preferível.
[041] Exemplos do grupo heteroarilóxi incluem aqueles grupos heteroarila ligados a um átomo de oxigênio.
[042] Exemplos do grupo arileno grupo incluem grupos arileno tendo 6 a 14 átomos de carbono e especificamente incluem grupos o-fenileno e α,β-naftileno. Deles, um grupo o-fenileno é particularmente preferível. Exemplos do grupo heteroarileno incluem grupos divalentes dos grupos heteroarila ilustrados acima.
[043] Daqueles grupos cicloalquila, grupos arila, grupos heteroarila, grupos arilóxi, grupos heteroarilóxi, grupos arileno, e grupos heteroarileno, um grupo arila, heteroarila, ou o-fenileno é particularmente preferível.
[044] Daqueles substituintes no anel no grupo (a), exemplos do átomo de ha- logênio incluem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. Deles, um átomo de flúor, cloro ou bromo é preferível.
[045] Exemplos do grupo alquila incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alquila). Grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis, com grupos alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono também preferidos.
[046] Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n-he- xila, e isoexila. Entre eles, aqueles tendo 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis, com um grupo metila ou etila particularmente preferido.
[047] O grupo halogenoalquila é preferivelmente um grupo halogeno C1-8 alquila, mais preferivelmente um grupo halogeno C1-6 alquila. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos clorometila, fluorometila, cloroetila, fluoroetila, e trifluorome- tila.
[048] Exemplos do grupo alquenila incluem grupos alquenila lineares ou ramificados tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquenila). Grupos alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos vinila, alila, isopropenila, 2-metalila, 2-butenila, e 3-butenila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[049] Exemplos do grupo alquinila incluem grupos alquinila lineares ou ramificados tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquinila). Grupos alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos etinila, propinila, e butinila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[050] Exemplos do grupo alcóxi incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alcóxi). Grupos alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi.
[051] Exemplos do grupo alquiltio incluem grupos alquiltio lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alquiltio). Grupos alquiltio tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos metiltio, etiltio, isopropiltio, e n-propiltio.
[052] Exemplos do grupo alcanoíla incluem alcanoíla linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alcanoíla). Grupos C2-6 alcanoíla são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos acetila, propionila, bu- tirila, e pentanoíla.
[053] Exemplos do grupo alquiloxicarbonila incluem grupos C1-8 alcoxicarbo- nilas e especificamente incluem grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropiloxi- carbonila, e terc-butoxicarbonila.
[054] Exemplos do grupo aminoalquila incluem grupos amino C1-8 alquila e especificamente incluem grupos aminometila, aminoetila, e aminopropila. O anel no grupo (a) pode ser substituído por um ou dois ou mais daqueles substituintes e pode ser substituído por, por exemplo, 1 ao 3 daqueles substituintes.
[055] Exemplos do grupo alcanoilóxi no grupo (d) incluem grupos alcanoilóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alcanoíla). Grupos C2-6 alcanoilóxi são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos formilóxi, acetóxi, e propionilóxi.
[056] Exemplos do grupo alcóxi no grupo (g) incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi, e t-butóxi.
[057] Exemplos do grupo alquiloxicarbonila no grupo (h) incluem C1-8 alquiloxi- carbonilas tais como grupos metoxicarbonila e etoxicarbonilas.
[058] O substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila, ou no grupo alcanoíla em R5 é preferivelmente um ou dois subs- tituintes selecionados de (a) um grupo arila, um grupo heteroarila, ou um grupo arileno opcionalmente tendo, no anel, um ou dois substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-8 alquila, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo C2-8 alquenila, um grupo C2-8 alquinila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo C1-8 al- quiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo C2-8 alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-8 alquiloxicarbonila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ureia, um grupo tioureia, e um grupo amino C1-8 alquila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, (d) um grupo C2-8 alcanoilóxi, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo C1-8 alcóxi, e (h) um grupo C1-8 alquiloxicarbonila.
[059] O substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, ou no grupo alcanoíla é mais preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de (a) um grupo arila, um grupo heteroarila, ou um grupo arileno opcionalmente tendo, no anel, um ou dois substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C18 alquila, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo C2-8 alquenila, um grupo C2-8 al- quinila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo C1-8 alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo C2-8 alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-8 alqui- loxicarbonila, um grupo nitro, um grupo amino, e um grupo amino C1-8 alquila, (d) um grupo hidroxila, e (f) um grupo oxo.
[060] A representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo um ou dois ou mais substituintes selecionados de um grupo carboxila, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo hidroxila, um grupo alquiloxi- carbonila, um grupo aminoalquila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo aralquila opcionalmente substituído, e um grupo heteroarilalquila opcionalmente substituído, em que
[061] o grupo aralquila ou o grupo heteroarilalquila em A opcionalmente tem um ou dois ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alquenila, um grupo al- quinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ureia, um grupo tiou- reia, e um grupo aminoalquila.
[062] Exemplos do grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono incluem grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, e isopropilene (-CH2CH(CH3)-). Deles, um grupo etileno, trimetileno, ou isopropileno é particularmente preferível.
[063] Daqueles grupos pelos quais o grupo alquileno pode ser substituído, exemplos do grupo alquenila incluem grupos alquenila lineares ou ramificados tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquenila). Grupos alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos vinila, alila, isopropenila, 2-metalila, 2-butenila, e 3-butenila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[064] Exemplos do grupo alquinila incluem grupos alquinila lineares ou ramificados tendo 2 a 8 átomos de carbono (grupos C2-8 alquinila). Grupos alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos etinila, propinila, e butinila. Entre eles, aqueles tendo 2 a 4 átomos de carbono são preferíveis.
[065] Exemplos do grupo alcóxi incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 8 átomos de carbono (grupos C1-8 alcóxi). Grupos alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferíveis. Exemplos específicos dos mesmos podem incluir grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi.
[066] Exemplos do grupo alquiloxicarbonila incluem grupos C1-8 alcoxicarbo- nilas e especificamente incluem grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropiloxi- carbonila, e terc-butoxicarbonilas.
[067] Exemplos do grupo aminoalquila incluem grupos amino C1-8 alquila e especificamente incluem grupos aminometila, aminoetila, e aminopropila.
[068] Exemplos do grupo arila incluem grupos arila tendo 6 to 14 átomos de carbono, por exemplo, grupos fenila, naftila, fenantrila, e bifenila. Deles, um grupo fe- nila é particularmente preferível.
[069] Exemplos do grupo heteroarila incluem de grupos heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos específicos dos mesmos incluem grupos pirrolila, furila, tienila, imi- dazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, e pi- razila. Deles, um grupo tienila é particularmente preferível.
[070] Exemplos do grupo aralquila incluem grupos aralquila cuja porção de alquila é alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono e cuja porção de arila é arila tendo 6 a 12 átomos de carbono. Grupos fenil C1-8 alquila são preferíveis.
[071] O grupo heteroarilalquila é preferivelmente um grupo heteroaril C1-8 alquila cuja porção de alquila é alquila linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono e cuja porção de heteroarila é heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 3 átomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[072] Exemplos do substituinte no grupo aralquila ou no grupo heteroarilalquila em A incluem os mesmos como no grupo substituinte (a) no grupo alquila ou similar em R5. Especificamente, o substituinte é preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-8 alquila, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo C2-8 alquenila, um grupo C2-8 alquinila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo C1-8 alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo C2-8 alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-8 alquiloxicarbonila, um grupo nitro, um grupo amino, e um grupo amino C1-8 alquila.
[073] Quando A for um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono substituídos por um grupo selecionado de um grupo aralquila opcionalmente substituído e um grupo heteroarilalquila opcionalmente substituído, R4 e R5 preferivelmente serão um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila. Neste caso, mais preferivelmente, A é um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono substituído por um grupo selecionado de um grupo fenil C1-8 alquila opcionalmente substituído e um grupo heteroaril C1-8 alquila opcionalmente substituído, e R4 e R5 são um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila.
[074] Quando A for um grupo alquileno linear ou ramificado não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, R5 representa a grupo diferente de um átomo de hidrogênio, isto é, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, ou um grupo alcanoíla opcionalmente substituído, ou R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico saturado juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, em que o substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila, ou no grupo alcanoíla em R5 é preferivelmente um ou dois ou mais subs- tituintes selecionados de (a) um grupo cicloalquila, um grupo arila, um grupo hetero- arila, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arileno, ou um grupo hetero- arileno opcionalmente tendo, no anel, um ou dois ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo halogenoal- quila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo alcanoíla, um grupo car- boxila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo mercapto, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo ureia, um grupo tioureia e um grupo aminoalquila, (b) um grupo hi- droxila, (c) um grupo oxo, (d) um grupo alcanoilóxi, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcóxi, e (h) um grupo alquiloxicarbonila.
[075] Além disso, quando A for um grupo alquileno linear ou ramificado não substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, R5 representa um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-8 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-8 alquinila, um grupo C3-8 cicloalquila, ou um grupo C2-8 alcanoíla opcionalmente substituído, ou R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico saturado juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, em que o substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, ou no grupo alcanoíla é preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de (a) um grupo arila, um grupo heteroarila, ou um grupo arileno opcionalmente tendo, no anel, um ou dois substituintes selecionados de um átomo de ha- logênio, um grupo ciano, um grupo C1-8 alquila, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo C2-8 alquenila, um grupo C2-8 alquinila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo C1-8 al- quiltio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo formila, um grupo C2-8 alcanoíla, um grupo carboxila, um grupo C1-8 alquiloxicarbonila, um grupo nitro, um grupo amino, e um grupo amino C1-8 alquila, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, e (d) um grupo C2-8 alcanoilóxi.
[076] Exemplos preferíveis do composto de Fórmula (1) incluem os seguintes compostos: (R)-N-{1-(etilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(propilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(butilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (S)-N-{1-(butilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(but-2-enilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (S)-N-{1-(but-2-enilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(alilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, N-{2-(alilamino)etil}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{4-(propilamino)butan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(piperazine-1-il)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(isobutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(ciclopropilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(ciclobutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(neopentilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(ciclopropilmetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(pentilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(metilbutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(isopentilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(hexilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (S)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, N-[(R)-1-{(R)-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, N-[(R)-1-{(S)-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-metoxifenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(3-metoxifenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-metoxifenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-fluorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-cicloexiletilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(3-fenilpropilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-fenilbutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (S)-N-[1-{2-(1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(tiofen-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(tiofen-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-fenoxietilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(naftalen-1-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(prop-2-in-1-ilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, N-[(R)-1-{(S)-2-methóxi-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-[1-{2-(piridin-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida,N-[(R)-1-{(R)-3-hidróxi-3-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-{1-(3-fluorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(3-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-bromofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-metilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(3-metilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-metilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-nitrofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-trifluorometilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(cicloexilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2,3-diidro-1H-inden-2-ilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-[1-{2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-[1-{2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-[1-{2-(quinolin-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(furan-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(furan-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-aminofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-dimetilaminofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(2-cianoetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(1H-indol-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(benzofuran-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-7-bromo-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}-isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-5-bromo-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}-isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-{1-(2-metilalilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida,(R)-N-[1-{2-(4-metiltiazol-5-il)etilamino]propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{3-(1H-indol-3-il)propilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{2-(piridin-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, N-[(R)-1-{(S)-2-hidróxi-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, N-[(R)-1-{(S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamida,N-{(2R)-1-(2-hidróxi-2-fenilpropilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida,N-[(R)-1-{(S)-2-hidróxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfona- mida,N-[(R)-1-{(R)-2-hidróxi-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, N-[(2R)-1-{2-hidróxi-2-(piridin-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida,N-[(R)-1-{(S)-2-hidróxi-2-(tiofen-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida,N-[(2R)-1-{2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida,(R)-N-[1-{2-(bifenil-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida,(R)-N-[1-{4-(piridin-4-il)fenetilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida,(R)-N-[1-{2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfona- mida,(R)-N-[1-{2-(1H-tetrazol-5-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(butilamino)propan-2-il}-N-etilisoquinolina-6-sulfonamida,(R)-N-(2-hidroxietil)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-[1-{metil(fenetil)amino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-2-amino-N-{2-(isoquinolina-6-sulfonamida)propil}-N-feniletilacetamida, (R)-N-{1-(2-oxo-2-feniletilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, N-{(2R)-1-(2-hidróxi-3-fenoxipropilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida, (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-1-hidroxiisoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-4-metil-isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}-4-metil-isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-4-hidróxi-isoquinolina-6-sulfonamida, (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-4-(tiofen-3-il)isoquinolina-6-sulfonamida, N-{(2R,3S)-3-amino-6-fenilexan-2-il)isoquinolina-6-sulfonamida,N-{(2R)-4-amino-6-fenilexan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida, e N-{(2R)-4-(metilamino)-6-fenilexan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida.
[077] Um sal do composto (1) da presente invenção necessita apenas ser um sal farmaceuticamente aceitável, e exemplos dos mesmos incluem sais de adição de ácido. Exemplos de ácidos inorgânicos para formar tais sais podem incluir ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico, ácido fluorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hipofosfórico, ácido metafosfórico e ácido pirofosfórico. Além disso, exemplos de ácidos orgânicos destes podem incluir ácido acético, ácido fenilacético, ácido trifluoroacético, ácido acrílico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cloroben- zoico, ácido dinitrobenzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido metoxibenzoico, ácido me- tilbenzoico, ácido o-acetoxibenzoico, ácido naftaleno-2-carboxílico, ácido isobutírico, ácido fenilbutírico, ácido a-hidroxibutírico, ácido butano-1,4-dicarboxílico, ácido he- xano-1,6-dicarboxílico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hipúrico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido malônico, ácido man- délico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido tereftá- lico, ácido propiólico, ácido propiônico, ácido fenilpropiônico, ácido salicílico, ácido se- bácico, ácido sucínico, ácido subérico, ácido benzenossulfônico, ácido bromobenze- nossulfônico, ácido clorobenzenossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido me- tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido naftaleno-1-sulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido xilenos- sulfônico, ácido tartárico, e ácido canforsulfônico. Exemplos preferíveis do sal do composto de Fórmula (1) incluem cloridrato, bromidrato, oxalato, sulfato, fosfato, acetato, benzoato, citrato, e maleato.
[078] O composto (1) da presente invenção pode ser produzido por vários métodos. Alguns deles serão descritos nos esquemas e Exemplos mostrados abaixo. Entretanto, não é pretendido que a presente invenção seja limitada a eles. Esquema 1
em que R6 representa um grupo protetor para o grupo amino, e R1, R2, R3, R4, R5, e A são os mesmos como acima.
[079] Como mostrado no Esquema 1, todo composto (1a) em que ambos R3 e R4 na Fórmula (1) são hidrogênio, um composto (1b) em que R3 na Fórmula (1) é hidrogênio, e um composto (1c) em que R4 na Fórmula (1) é hidrogênio pode ser produzido usando os compostos (2) e (3). O composto (1) da presente invenção pode ser sintetizado pelos compostos (1b) ou (1c).
[080] Um composto de cloreto de sulfonila (2) é reagido com um composto de amina primária (3) sob condições de temperatura de 0oC a 60oC durante aproximadamente 1 a 24 horas na presença de uma base de amina terciária orgânica tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano para obter um composto (4). O composto de cloreto de sulfonila (2) pode ser obtido por reação de diazotização usando um composto amino correspondente e reação de clorossulfonilação subsequente.
[081] O grupo protetor R6 para o grupo amino secundário no composto (4) é removido por um método conhecido na técnica, por exemplo, hidrogenólise ou hidrólise para obter o composto (1a). Exemplos de R6 incluem benzila, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, trifluoroacetila, e 2-nitrobenzenesulfonila.
[082] O grupo amino secundário no composto (1a) é modificado com R4 para obter o composto (1b). A modificação é realizada por um método conhecido na técnica envolvendo reagir um composto tal como haleto de alquila, haleto de alcanoila, ou alquilaldeído com uma base, um agente de condensação, e similares.
[083] O átomo de nitrogênio de sulfonamida no composto (1b) é modificado com R3 para obter o composto (1) da presente invenção. A modificação é realizada por um método conhecido na técnica envolvendo reagir um composto tal como haleto de alquila ou álcool de alquila com uma base, um agente de condensação, e similares.
[084] O átomo de nitrogênio de sulfonamida no composto (4) é modificado com R3 para obter um composto (5). A modificação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa D.
[085] O grupo protetor R6 para o grupo amino secundário no composto (5) é da mesma maneira removido como na Etapa B para obter o composto (1c).
[086] O grupo amino secundário no composto (1c) pode ser modificado com R4 para obter o composto (1). A modificação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa C.
[087] O composto (3) usado no Esquema 1 pode ser produzido de acordo com, por exemplo, o seguinte Esquema 2: Esquema 2
em que R6 e R7 representam grupos protetores diferentes para o grupo amino; R5 e A são os mesmos como acima; L1 representa um grupo de saída tal como um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo.
[088] Como mostrado no Esquema 2, o composto (3) pode ser produzido por uma pluralidade de caminhos de síntese com um composto (3a) como um material de partida. Estes caminhos são selecionados preferivelmente de acordo com as propriedades químicas de R5 com base em caso-por-caso. Da mesma forma, o composto (3a) pode ser difícil de obter dependendo do tipo de R5. Neste caso, um R5 correspondente tendo o composto, tal como um composto (3b), (3c), ou (3d), pode ser usado para preparar o composto (3).
[089] O grupo amino no composto (3a) é protegido com R6 para obter um composto (6). Neste caso, exemplos do grupo protetor para o grupo amino usado incluem grupos protetores benzenossulfonila, por exemplo, 2-nitrobenzenossulfonila. O composto (3a) pode ser reagido com cloreto de sulfonila correspondente na presença de uma base.
[090] O composto (6) é ligado a um composto (7) sob condições de reação de Mitsunobu para obter um composto (8).
[091] O composto (3a) é reagido com um composto (9) ou (10) para obter um composto (11). Quando o composto (9) é usado, a reação é realizada sob condições de temperatura da temperatura ambiente a 100oC durante aproximadamente 1 a 24 horas em um solvente tal como tetrahidrofurano ou acetonitrila. O composto (3a) é usado em uma quantidade de preferivelmente 2 - 5-vezes moles com respeito ao composto (9). Alternativamente, quando o composto (10) é usado, condições de reação de aminação redutiva denominadas são usadas.
[092] O grupo amino secundário no composto (11) é protegido com R6 para obter um composto (8). Exemplos de R6 incluem benzila, benziloxicarbonila, terc-bu- toxicarbonila, trifluoroacetila, e 2-nitrobenzenossulfonila cada das quais podem ser usadas na proteção por um método conhecido na técnica.
[093] O grupo protetor R7 para o grupo amino no composto (8) é desprotegido para obter o composto (3). Neste caso, exemplos de R7 incluem benzila, benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, trifluoroacetila, e 2-nitrobenzenossulfonila cada das quais podem ser desprotegidas por um método conhecido na técnica tal como hidrogenólise ou hidrólise.
[094] O composto (3a) é reagido com um composto (12) sob condições de temperatura da temperatura ambiente a 100oC durante aproximadamente 1 a 24 horas em um solvente tal como tetraidrofurano ou acetonitrila para obter um composto (16). O composto (3a) é usado em uma quantidade de preferivelmente 2 - 5 vezes moles com respeito ao composto (12).
[095] O composto (3b) e um composto (13) é submetido à condensação de desidratação sob condições de temperatura da temperatura ambiente em um solvente tal como N,N-dimetilformamida para obter um composto (14).
[096] O grupo carbonila no composto (14) pode ser reduzido com hidreto de boro, alumínio, ou similares sob condições de temperatura da temperatura ambiente a 80oC em um solvente tal como tetraidrofurano para obter um composto (11).
[097] O composto (3c) ou (3d) é reagido com um composto (15) para obter um composto (16). Quando o composto (3c) é usado, a reação é realizada sob condições de temperatura da temperatura ambiente a 100oC durante aproximadamente 1 a 24 horas em um solvente tal como tetraidrofurano ou acetonitrila. O composto (15) é usado em uma quantidade de preferivelmente 2 - 5 vezes moles com respeito ao composto (3c). Alternativamente, quando o composto (3d) é usado, condições de reação de aminação redutiva denominada são usadas.
[098] O grupo amino secundário no composto (16) é protegido da mesma maneira com R6 como na Etapa K para obter um composto (17).
[099] O grupo hidroxila no composto (17) é convertido a um grupo amino para obter o composto (3). A conversão para um grupo amino pode ser realizada por, por exemplo, um método envolvendo converter o grupo hidroxila a um grupo ftalimidila que é convertido em seguida a um grupo amino pela remoção do grupo ftaloíla com hidrazina ou similares, ou um método envolvendo converter o grupo hidroxila a um grupo azida que é convertido em seguida a um grupo amino sob condições redutivas.
[0100] Além disso, o composto da presente invenção pode ser produzido da mesma forma de acordo com o Esquema 3. Esquema 3
em que L1, R1, R2, R3, R4, R5, e A são os mesmos como acima.
[0101] Especificamente, o composto (1a) no Esquema 1 pode da mesma forma ser obtido de acordo com as etapas mostradas no Esquema 3.
[0102] Um composto de cloreto de sulfonila (2) é reagido com um composto (15) sob condições de temperatura de 0oC a 60oC durante aproximadamente 1 a 24 horas na presença de uma base de amina terciária orgânica tal como trietilamina em um solvente tal como diclorometano para obter um composto (18).
[0103] O grupo hidroxila no composto (18) é convertido ao grupo de saída L1 para obter um composto (19). Exemplos do grupo de saída incluem grupos metanos- sulfonilóxi e p-toluenossulfonilóxi, para os quais cloreto de metanossulfonila e cloreto de p-toluenossulfonila, respectivamente, podem ser reagidos com o composto (18). Alternativamente, halogênio tal como cloro, bromo, ou iodo pode ser usado como o grupo de saída, e o grupo hidroxila no composto (18) pode ser convertido a cada ha- logênio por um método conhecido na técnica.
[0104] O grupo hidroxila no composto (18) pode ser oxidado para obter um composto (20). A oxidação pode ser realizada usando um método geral bem conhecido na técnica, por exemplo, oxidação de cromo, oxidação de Swern, ou oxidação de Dess-Martine.
[0105] O grupo hidroxila no composto (18) é convertido a um grupo amino para obter um composto (21). A conversão pode ser realizada usando o método como usado na Etapa R.
[0106] Nas Etapas W e X, os compostos (19) e (20), respectivamente, são reagidos com o composto (3a) para obter o composto (1a). As mesmas condições de reação como na Etapa J podem ser usadas.
[0107] Um composto (21) pode ser reagido com o composto (3c) ou (3d) para obter o composto (1a). As mesmas condições de reação como na Etapa P podem ser usadas.
[0108] Alguns compostos da presente invenção têm um ou dois átomos de carbono assimétricos e incluem isômeros óticos e diastereômeros. Cada um destes isômeros e quaisquer de suas misturas são da mesma forma abrangidos pela presente invenção. Cada uma destas misturas isoméricas tem atividade farmacológica por si mesma. Cada isômero pode ser obtido, se desejado, por síntese usando compostos de partida oticamente ativos comercialmente disponíveis (configuração S ou R). Quando os corpos racêmicos são usados como materiais de partida, cada composto de partida oticamente ativo pode ser obtido por um método de resolução ótica conhecido na técnica, por exemplo, um método envolvendo gerar um sal com um composto ácido ou básico oticamente ativo, seguido por cristalização fracionária, um método usando uma coluna oticamente ativa, ou um método usando reação enzimá- tica.
[0109] O composto da presente invenção pode formar o sal por um método conhecido na técnica. Por exemplo, o cloridrato do composto da presente invenção pode ser obtido dissolvendo-se o composto da presente invenção em uma solução de álcool ou solução de etil éter de cloreto de hidrogênio.
[0110] O composto da presente invenção ou o sal do mesmo pode ser recris- talizado de um solvente apropriado (da mesma forma incluindo água) para obter um solvato (da mesma forma incluindo um hidrato). Estes solvatos são incluídos da mesma forma na presente invenção. Por exemplo, hidrato do composto da presente invenção pode ser obtido por recristalização do composto da presente invenção a partir de álcool hidroso.
[0111] O composto da presente invenção pode tomar uma forma polimorfa cristalina. Este polimorfo cristalino está da mesma forma incluído na presente invenção.
[0112] O composto da presente invenção desse modo produzido pode ser isolado e purificado em uma forma de base livre ou forma de sal de adição de ácido por meios conhecidos per se na técnica, por exemplo, concentração, conversão de líquido, conversão de solvente, extração de solvente, cristalização, fracionamento, e croma- tografia.
[0113] O composto da presente invenção tem, como mostrado depois nos Exemplos, efeito hipotensivo ocular excelente e efeito de redução da pressão sanguínea. Desse modo, os compostos da presente invenção são úteis como fármacos terapêuticos e/ou preventivos para glaucoma, hipertensão ocular, e doença cardiovascular.
[0114] Neste contexto, o glaucoma de acordo com a presente invenção inclui glaucoma de ângulo aberto primário, glaucoma de tensão normal, glaucoma por hi- persecreção, glaucoma de ângulo agudo fechado, glaucoma de ângulo crônico fechado, glaucoma misto, glaucoma induzido por esteroide, glaucoma pigmentar, glaucoma de esfoliação, glaucoma amiloidótico, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular, síndrome de íris em platô, e similares. Além disso, a hipertensão ocular refere-se a um sintoma que exibe uma pressão intraocular alta apesar da ausência de uma lesão distinta observável no nervo ótico e inclui vários estados hiper- tensivos tal como manifestação pós-operatória de pressões intraoculares altas.
[0115] Além disso, a doença cardiovascular de acordo com a presente invenção inclui, porém não limitada a, hipertensão, arteriosclerose, doenças cerebrovascu- lares, cardiopatias, doenças vasculares periféricas, e doenças vasculares oculares.
[0116] Mais especificamente, exemplos de hipertensão incluem hipertensão essencial, hipertensão renal, hipertensão renovascular, hipertensão induzida pela gravidez, hipertensão endócrina, hipertensão cardiovascular, hipertensão neurogênica, hipertensão iatrogênica, e hipertensão pulmonar. Exemplos de arteriosclerose incluem aqueles tendo uma lesão na artéria principal no corpo inteiro, tal como artéria coronária/aorta abdominal/artéria renal/artéria carótida/artéria de fundo ocular/artéria coronária cerebral. Exemplos de doenças cerebrovasculares incluem trombose cerebral, infarto cerebral, hemorragia cerebral, espasmo cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, encefalopatia hipertensiva, arteriosclerose cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemorragia subaracnoide, hipoxia cerebral, edema cerebral, encefalite, abscesso cerebral, lesão na cabeça, psicose, envenenamento metabólico, envenenamento medicinal, cessação transitória de respirar, e anestesia profunda durante a operação. A cardiopatia inclui insuficiência cardíaca congestiva, in- farto miocárdico agudo, infarto miocárdico no idoso, infarto subendocárdico, infarto ventricular direito, infarto miocárdico atípico, cardiomiopatia isquêmica, angina variante, angina estável, angina por esforço, angina espasmódica coronária, angina pós- infarto, angina instável, arritmia, morte cardíaca aguda, e similares.
[0117] A doença vascular periférica inclui: doença arterial tal como doença de Buerger, arteriosclerose obliterante, e síndrome de Raynaud; doença venosa tal como flebotrombose e tromboflebite; e síndrome de hiperviscosidade sanguínea, ulceração, sensação de frio e distúrbio de início do sono devido à circulação de sangue inferior, úlcera de decúbito, pele rachada e alopecia.
[0118] Além disso, a doença vascular ocular inclui: glaucoma, retinopatia diabética, retinite pigmentosa, degeneração macular, neuropatia isquêmica ótica, iridoci- clite, retinopatia hipertensiva, obstrução da artéria retinal, obstrução venosa retinal, neuropatia ótica isquêmica, doença coroide secundária às lesões retinais, e doença coroide e retinal acompanhada por doença sistêmica.
[0119] O composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou na forma de uma composição farmacêutica. A composição contém o composto da presente invenção combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável. A relação entre eles ou suas propriedades são determinadas dependendo das propriedades químicas ou solubilidade do composto selecionado, rotinas de administração, e prática farmacêutica padrão. Desse modo, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável. O composto de Fórmula (1) pode ser administrado por várias rotinas. Para o tratamento eficaz de pacientes com quaisquer das doenças descritas aqui, o composto de Fórmula (1) pode ser administrado por uma forma arbitrária ou método que permite os organismos utilizarem uma quantidade eficaz do mesmo. Inclui administração oral e administração parenteral. O composto de Fórmula (1) pode ser administrado, por exemplo, oralmente, por inalação, subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente, percutaneamente, nasalmente, intrarretalmente, oftalmica- mente, localmente, sublingualmente, na cavidade oral, ou por outras rotinas de administração. Exemplos de formas de dosagem mais específicas incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, suspensões, e unguentos.
[0120] Os agentes orais tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, e pós podem ser preparados combinando-se o composto da presente invenção, quando apropriado, com, por exemplo, um diluente (por exemplo, lactose, manitol, amido, celulose cristalina, ácido silícico anidroso leve, carbonato de cálcio e hidrogenofosfato de cálcio), um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, e talco), um aglutinante (por exemplo, amido, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilce- lulose, e polivinilpirrolidona), um desintegrante (por exemplo, carboximetilcelulose, hi- droxipropilmetilcelulose substituída inferior, e citrato de cálcio), agente de revestimento (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, macrogol, e resina de silicone), um estabilizante (por exemplo, p-oxibenzoato de etila e álcool benzílico), um corretor (por exemplo, agentes adoçantes, acidulantes, e flavorizantes), e similares.
[0121] Além disso, as preparações líquidas tais como injeções e soluções oftálmicas podem ser preparadas combinando-se o composto da presente invenção, quando apropriado, com, por exemplo, agente de tonicidade (por exemplo, glicerina, propileno glicol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sorbitol, e manitol), um agente de tamponamento (por exemplo, ácido fosfórico, fosfato, ácido cítrico, ácido acético glacial, ácido ε-aminocaproico, e Trometamol), um ajustador de pH (por exemplo, ácido hidroclórico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, e bicarbonato de sódio), um agente de solubilização ou dispersão (por exemplo, polissorbato 80, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 60, macrogol 4000, lecitina de soja purificada, polioxietileno (160), e polioxipropileno (30) glicol), um polímero de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetil- celulose e hidroxipropilcelulose), um agente espessante (por exemplo, álcool poliviní- lico e polivinilpirrolidona), um estabilizador (por exemplo, ácido edético e edetato de sódio), um preservativo ou antisséptico rotineiramente usado (por exemplo, ácido sór- bico, sorbato de potássio, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, p-oxibenzo- ato de metila, p-oxibenzoato de propila, e clorobutanol), e agente calmante (por exemplo, clorobutanol, álcool benzílico e lidocaína).
[0122] Neste contexto, o pH da injeção ou solução oftálmica é fixado preferivelmente a 4,0 a 8,0, e a relação da pressão osmótica é fixada preferivelmente em torno de 1,0.
[0123] A dose do composto da presente invenção pode ser selecionada ade-quadamente para uso de acordo com condições, idade, formas de dosagem, etc.
[0124] Por exemplo, a solução oftálmica pode normalmente ser administrada em doses única ou divididas em uma concentração de 0,0001% a 10% (p/v), preferivelmente 0,01% a 5% (p/v). A administração intravenosa é realizada em uma dose que varia de 0,1 a 100 mg/humano, preferivelmente 1 a 30 mg/humano, por dia. A administração oral é realizada a uma dose que varia de 1 a 1.000 mg/humano, preferivelmente 10 a 30 mg/humano, por dia. De acordo com as circunstâncias, basta uma dose abaixo desta faixa, ou pelo contrário, uma dose acima da faixa pode ser requerida. Além disso, a dose diária pode ser dividida da mesma forma em duas ou três porções para administração.
[0125] A presente invenção será mais especificamente descrita com referência aos Exemplos mostrados abaixo. Estes exemplos são dados para entender bem a presente invenção e não é pretendido limitar o escopo da presente invenção. Além disso, nas fórmulas estruturais químicas e esquemas, Boc representa um grupo terc- butoxicarbonila; Cbz representa um grupo benziloxicarbonila; n-Bu representa um grupo butila normal; Bn representa um grupo benzila; Ts representa um grupo p-tolu- enossulfonila; Ms representa um grupo metanossulfonila; Ns representa um grupo 2- nitrobenzenossulfonila; TBS representa um grupo terc-butildimetilsilila; Tf representa um grupo trifluorometanossulfonila; PMB representa um grupo p-metoxibenzila; TFA representa ácido trifluoroacético; mCPBA representa ácido m-cloroperbenzoico; EDC representa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HOBt representa 1-hidroxiben- zotriazol; Red-Al representa hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio; DIAD representa diisopropil azodicarboxilato; TBAF representa fluoreto de tetra-n-butil amô- nio; LAH representa hidreto de alumínio de lítio; DMP representa periodinano de DessMartin; Boc-Gly-OH representa N-(terc-butoxicarbonil)glicina; Cbz-Ala-OH representa N-(benziloxicarbonil)-D-alanina; e Boc-Ala-OH representa N-(terc-butoxicarbonil)-D- alanina, a menos que de outra maneira especificado.
[0126] Espectros de ressonância magnética nuclear de 1H (espectros de 1H- NMR) foram medidosusando JNM-A500 (fabricado por JEOL Ltd.). Valores de δ para desvios químicas foram indicados por ppm, enquanto valores de J para constantes de acoplamento foram indicados por Hz. Tetrametilsilano (TMS) (δ0) ou um solvente não deuterado residual (δ4,65) em água pesada (D2O) foi usado como padrões. As abreviações s, d, t, q, quin., m, br, e dd para padrões de divisão de sinal significam singleto, dubleto, tripleto, quarteto, quinteto, multipleto, amplo e dubleto duplo, respectivamente.
[0127] Cromatografia de camada fina (TLC) para análise foi conduzida usando Placas de Vidro TLC, Sílica Gel 60 F254 (fabricada por Merck) e envolveu a confirmação de mancha por irradiação UV (254 nm) ou por desenvolvimento de cor com iodo, anisaldeído, ninhidrina, ou fosfomolibdato de sódio. Cromatografia de coluna foi conduzida usando 40 to 50 μm de Sílica Gel 60N (esférica, neutra) (fabricada por Kanto Kagaku).
[0128] Substancialmente todas as substâncias químicas usadas em cada operação de reação, extração, secagem, cromatografia de coluna, e medida de espectro de 1H-NMRforam produtos comercialmente disponíveis usados diretamente, a menos que de outra maneira especificado. Exemplo de Referência 1 Cloreto de isoquinolina-6-sulfonila
[0129] 4,0 g de 6-aminoisoquinolina comercialmente disponível foram suspensos em 40 mL de ácido clorídrico concentrado (35%) com resfriamento a 0°C. À suspensão, 4,0 g de nitrito de sódio foram adicionados em porções pequenas, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Esta solução de reação foi adicionada foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução misturada de 20 mL de ácido acético saturada com gás de sulfito gerado de bissulfito de sódio e ácido sulfúrico, e 298 mg de cloreto de cobre, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com diclorometano (100 mLx2). A camada orgânica obtida foi lavada com solução salina saturada e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. Uma solução de diclorometano obtida por filtração foi usada na próxima reação sem ser também purificada porque o composto de interesse estava instável. Exemplo de Referência 2 (R)-terc-butil 2-aminopropil(butil)carbamato
[0130] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 4: Esquema 4
[0131] 1 g de (R)-2-(benziloxicarbonilamino)propila metanossulfonato sintetizado com referência ao método descrito em J. Org. Chem., 62, 3586 (1997) foi dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano. À solução, 1 mL de n-butilamina foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, 50 mL de água foram adicionados à solução de reação, seguido por extração com acetato de etil (50 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi dissolvido em 50 mL de dicloro- metano e resfriado a 0°C. 0,5 mL de trietilamina e 0,9 g de di-terc-butila dicarbonato foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (50 mLx2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para obter 660 mg do composto título como um sólido branco (52%).Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,24-1,29 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,44-1,49 (m, 2H), 2,92 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,54 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 5,06-5,08 (m, 2H), 5,57 (br s, 1H), 7,29-7,38 (m, 5H).
[0132] Uma suspensão de 300 mg de (R)-benzil 1-il 1-{terc-butoxicarbo- nil(butil)amino} propan-2-ilcarbamato e 30 mg de 10% de paládio-carbono em 10 mL de metanol foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 16 horas em uma atmosfera de gás hidrogênio. A solução de reação foi filtrada por celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (diclorometano:metanol=10:1) para obter 180 mg do composto título como um óleo incolor (95%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,25-1,33 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,48-1,53 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,20 (s, 3H). ExempIo de Referência 3 (R)-terc-butiI 2-aminopropiI(benziI)carbamato
[0133] O composto títuIo foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 5: Esquema 5
Legenda: FtaIimida
[0134] Com referência ao método descrito em Tetrahedron, 59, 2435 (2003), 290 mg de óxido de (S)-(-)-propileno foram dissolvidos em 15 mL de acetonitrila. À solução, 850 mg de triflato de cálcio e 535 mg de benzilamina foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi dissolvido em 20 mL de dicloro- metano e resfriado a 0°C. 0,836 mL de trietilamina e 1,31 g de di-terc-butila dicarbonato foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (he- xano:acetato de etila=3:1) para obter 827 mg do composto título como um óleo incolor (62%).Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,30 (br s, 1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 4,49 (br s, 2H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,31-7,34 (m, 1H).
[0135] 209 mg de (S)-terc-butil benzil(2-hidroxipropil)carbamato foram dissolvidos em 10 mL de tetraidrofurano em uma atmosfera de nitrogênio e resfriados a 0°C. 173 mg de ftalimida, 413 mg de trifenilfosfina, e 0,31 mL de diisopropila azodicarboxi- lato foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=6:1) para obter 278 mg do composto título como um óleo amarelo pálido (89%).Espectro de 1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,85-4,00 (m, 1H), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,52-4,69 (m, 2H), 7,09-7,21 (m, 5H), 7,69 (br s, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H).
[0136] 278 mg de (R)-terc-butil benzil{2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil}carba- mato foram dissolvidos em 5 mL de metanol. À solução, 1 mL de hidrato de hidrazina foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C durante 12 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 10% foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (40 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano:metanol=2:1) para obter 147 mg do composto título como um óleo incolor (79%).Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 1,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,08-3,12 (m, 3H), 4,48-4,54 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,30-7,33 (m, 2H). Exemplo de Referência 4 (R)-terc-butil 2-aminopropil(2-metilalil)carbamato
[0137] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 6: Esquema 6
Legenda: Ftalimida
[0138] 1,59 g de 2-metilalilmetanossulfonato sintetizado com referência ao método descrito em J. Chem. Soc., Chem. Commun., 3, 277 (1994) foi dissolvido em 30 mL de tetraidrofurano. À solução, 2,36 g de (S)-1-aminopropan-2-ol foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% foram adicionados a isto, seguido por extração com diclorometano (50 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi dissolvido em 10 mL de diclorometano e resfriado a 0°C. 1,67 mL de trietilamina e 2,62 g de di-terc-butila dicarbonato foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (50 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1) para obter 1,63 g do composto título como um óleo amarelo pálido (67%).Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,68 (s, 3H), 3,13-3,28 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,96-4,00 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,85 (s, 1H).
[0139] (R)-terc-butil 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil(2-metilalil)carbamato foi obtido (810 mg, 95%) da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 usando 545 mg de (S)-terc-butil 2-hidroxipropil(2-metilalil)carbamato. Subsequentemente, 410 mg do composto título foram obtidos como um óleo incolor (79%) da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 3. Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 3,07-3,14 (m, 3H), 3,82 (br s, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,84 (s, 1H). ExempIo de Referência 5 (R)-terc-butiI 2-aminopropiI{2-(piridin-2-iI)etiI}carbamato
[0140] O composto títuIo foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 7: Esquema 7
Legenda: FtaIimida
[0141] 989 mg de (S)-2-hidroxipropil-4-metilbenzenossulfonato sintetizado com referência ao método descrito em J. Org. Chem. 57, 5383 (1992) foram dissolvidos em 20 mL de acetonitrila. À solução, 524 mg de 2-(piridin-2-il)etilamina, 643 mg de iodeto de sódio, e 0,6 mL de trietilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% foram adicionados a isto, seguido por extração com diclorometano (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi dissolvido em 10 mL de diclorometano e resfriado a 0°C. 0,7 mL de trietilamina e 1,10 g de di-terc-butila dicarbonato foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina sa-turada e secada em sulfato de sódio anidroso. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=1:3 ^ diclorometano:metanol=8:1) para obter 509 mg do composto título como um óleo amarelo pálido (42%).Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,16 (br s, 1H), 3,36-3,39 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,11-4,17 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 2H), 8,47 (br s, 1H).
[0142] (R)-terc-butil 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil{2-(piridin-2-il)etil}carba- mato foi obtido (643 mg, 88%) da mesma maneira como na Etapa 3 do Exemplo de Referência 3 usando 509 mg de (S)-terc-butil 2-hidroxipropil{2-(piridin-2-il)etil}carba- mato. Subsequentemente, 415 mg do composto título foram obtidos como um óleo amarelo pálido (94%) da mesma maneira como na Etapa 4 do Exemplo de Referência 3. Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,03 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,02-3,10 (m, 5H), 3,59-3,62 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H). ExempIo de Referência 6 (R)-N-(2-aminopropiI)-N-(2-cIorofenetiI)-2-nitrobenzenossuIfonamida
[0143] O composto títuIo foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 8: Esquema 8
[0144] 1 mL de 2-(2-cIorofeniI)etiIamina e 1,2 mL de trietiIamina foram dissoI- vidos em 50 mL de dicIorometano. À soIução, 1,6 g de cIoreto de 2-nitrobenzenossuI- fonila foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A soIução de reação foi Iavada com soIução saIina saturada, e a camada orgânica foi separada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para obter 2,3 g do composto título como um sólido cristalino amarelo claro (92%). Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,71-7,72 (m, 2H), 7,84 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H).
[0145] 740 mg de (R)-terc-butiI 1-hidroxipropan-2-iIcarbamato foram dissoIvi- dos em 30 mL de tetraidrofurano em uma atmosfera de nitrogênio, e 1,44 g de N-(2- cIorofenetiI)-2-nitrobenzenossuIfonamida e 3,3 g de trifeniIfosfina foram adicionados a isto. 2,5 mL de diisopropila azodicarboxilato foram adicionados a isto a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A soIução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido (intermediário) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano. À solução, 2 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com diclorometano (30 mLx3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorome- tano:metanol=10:1) para obter 380 mg do composto título como um óleo amarelo pálido (23%).Espectro de 1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,32 (br s, 2H), 2,92-2,98 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,47-3,59 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,4, 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 2,7, 6,4 Hz, 1H). Exemplo de Referência 7 Síntese de terc-butil (R)-2-aminopropil{(S)-2-hidróxi-2-feniletil}carbamato
[0146] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 9: Esquema 9
Legenda: Ácido (S)-mandélico
[0147] 2,10 g de (R)-benzil 1-aminopropan-2-ilcarbamato sintetizado com referência ao método descrito em Tetrahedron Lett., 46, 7069 (2005) foram dissolvidos em 15 mL de N,N-dimetilformamida. À solução, 1,52 g de ácido (S)-mandélico, 1,35 g de 1-hidroxibenzotriazol, e 1,91 de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbo- diimida foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. 100 mL de água foram adicionados a isto, seguido por extração com acetato de etil (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 M e uma solução de carbonato de potássio aquosa a 15% e secada em sulfato de sódio ani- droso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3,30 g de um produto cru como um sólido branco. Subsequentemente, 2,10 g deste produto cru foram dissolvidos em 30 mL de tetraidrofurano anidroso. À solução, 12 mL de uma solução de complexo de borano-dimetila sulfeto-tetraidrofurano a 2 M foram adicionados a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 75°C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, 20 mL de metanol e 4 mL de ácido clorídrico concentrado foram adicionados a isto a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. Após a concentração sob pressão reduzida, uma solução de carbonato de potássio aquosa a 30% foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etil (30 mLx3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorome- tano:metanol=20:1) para obter 1,5 g do composto de interesse como um óleo amarelo pálido (45%). Subsequentemente, este composto foi dissolvido em 20 mL de dicloro- metano. À solução, 0,850 mL de trietilamina e 1,33 g de di-terc-butila dicarbonato fo-ram adicionados a isto a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. 100 mL de água foram adicionados a isto, seguido por extração com diclo- rometano (30 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1) para obter 1,61 g do composto título como um óleo amarelo pálido (82%). Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 3,02-3,51 (m, 4H), 3,96 (br s, 1H), 4,95 (br s, 1H), 5,06 (br s, 2H), 7,31-7,34 (m, 10H).
[0148] 2,85 g de (R)-benzil 1-il 1-[terc-butoxicarbonil{(S)-2-hidróxi-2-fenile- til}amino]propan-2-ilcarbamato foram dissolvidos em 40 mL de metanol. À solução, 1,42 g de 20% de hidróxido de paládio-carbono foi adicionado, e a mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 14 horas em uma atmosfera de gás hidrogênio. A solução de reação foi filtrada por celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano:metanol=4:1) para obter 1,86 g do composto título como um óleo incolor (96%). Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,13 (br s, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,60-3,01 (m, 3H), 3,47 (br s, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,33-7,43 (m, 5H). ExempIo de Referência 8 Síntese de N-{(R)-2-aminopropiI}-N-{(S)-2-hidróxi-2-(tiofen-3-iI)etiI}-2-nitro- benzenos suIfonamida
[0149] O composto títuIo foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 10: Esquema 10
[0150] 2,93 g de (R)-terc-butiI (1-aminopropan-2-iI)carbamato sintetizado com referência ao método descrito em Tetrahedron Lett., 46, 7069 (2005) foram dis- soIvidos em um soIvente misturado de 20 mL de N,N-dimetiIformamida e 40 mL de dicIorometano. 2,66 g de ácido (S)-2-hidróxi-2-(tiofen-3-iI)acético obtidos peIa resoIu- ção ótica de ácido 2-hidróxi-2-(tiofen-3-iI) acético com Iipase, 454 mg de 1- hidroxibenzotriazol, e 3,87 g de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodii- mida foram adicionados a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. 100 mL de diclorometano foram adicionados a isto, e a camada orgânica foi lavada com água (30 mLx5) e solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=1:2) para obter 4,0 g do composto de interesse (75%). Subsequentemente, 3,6 g deste produto foram dissolvidos em um solvente misturado de 25 mL de tetraidrofu- rano anidroso e 50 mL de tolueno. 25,4 mL de uma solução de hidreto de bis(2-meto- xietóxi)alumínio sódico-tolueno a 3,6 M foram adicionados gota a gota a isto a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. Após o consumo dos materiais de partida, 50 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M foram adicionados gota a gota a isto a 0°C para interromper a reação. Após a agitação durante 10 minutos, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi submetida à extração com diclorometano (50 mLx3). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi dissolvido em 40 mL de diclo- rometano. À solução, 4,76 mL de trietilamina e 3,05 g de cloreto de 2-nitrobenzenos- sulfonila foram adicionados a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. 150 mL de acetato de etila foram adicionados a isto, e a camada orgânica foi lavada com ácido hidroclórico a 0,5 M, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e solução salina saturada e secados em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=3:2) para obter 4,4 g do composto de interesse como um óleo amarelo pálido (60%).Espectro de 1H-NMR (CDClβ, δ ppm): 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 9H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,86 (br s, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,66 (br s, 1H), 5,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0151] 602 mg de terc-butil (R)-1-[N-{(S)-2-hidróxi-2-(tiofen-3-il)etil}-2-nitrofe- nilsulfonamido]propan-2-ilcarbamato foram dissolvidos em 4 mL de diclorometano. À solução, 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 4 mL de metanol. 1 g de bicarbonato de sódio foi adicionado a isto, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano:metanol=8:1) para obter 338 mg do composto título como um óleo incolor (71%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,84 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H). ExempIo 1 DicIoridrato de (R)-N-{1-(benziIamino)propan-2-iI}isoquinoIina-6-suIfonamida
[0152] O composto títuIo foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 11: Esquema 11
[0153] 332 mg de (R)-terc-butiI 2-aminopropiIbenziIcarbamato sintetizado peIo método descrito no ExempIo de Referência 3 foram dissoIvidos em 10 mL de dicIorometano. À soIução, 0,35 mL de trietiIamina foi adicionado, e a mistura foi resfriada a 0°C. Uma solução de diclorometano de cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparada peIo método descrito no ExempIo de Referência 1 foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com diclorometano (20 mLx3). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetona=3:2) para obter 550 mg do composto título como um óleo amarelo pálido (96%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,07 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,94 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,17 (br s, 1H), 7,00-7,01 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 3H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H).
[0154] 550 mg de (R)-terc-butil benzil{2-(isoquinolina-6- sulfonamida)propil)carboxilato foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano, e 4 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados a isto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi neutralizada pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, seguido por extração com diclorome- tano. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano:metanol:água de amônia=2:1:0,05) para obter 368 mg do composto título como um óleo incolor (86%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,47-2,51(m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 3,54 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,5, 1H), 7,13-7,14 (m, 2H), 7,24-7,29(m, 3H), 7,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H).
[0155] 368 mg de (R)-N-{1-(benziIamino)propan-2-iI}isoquinoIina-6-suIfona- mida foram dissoIvidos em 2 mL de dicIorometano. À soIução, 3 mL de uma soIução de ácido hidrocIórico-dietiIa éter a 1 M foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O cristaI depositado foi coIetado usando um funiIa de Kiriyama e secado sob pressão reduzida a 60°C para obter 360 mg do composto títuIo como um sóIido branco (84%).Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,91-2,96 (m, 1H), 3,04-3,07 (m, 1H), 3,74 (br s, 1H) 4,20 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,38-7,39 (m, 5H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,68 (br s, 1H).
[0156] Os Compostos dos ExempIos 2 a 37 foram sintetizados de acordo com o método descrito no ExempIo 1 dos intermediários sintetizados peIo método descrito no Exemplo de Referência 2 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados. Exemplo 2 Dicloridrato de (R)-N-{1-(metilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0157] 20 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (36%) de 44 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,892,97 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,52-8,61 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). Exemplo 3 Dicloridrato de (R)-N-{1-(etilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0158] 50 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (89%) de 45 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,20(t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,91-3,07 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). Exemplo 4 Dicloridrato de (R)-N-{1-(propilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0159] 108 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (80%) de 109 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,69 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,84(t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,58-1,62 (m, 2H), 2,88-3,02 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).Exemplo 5 Dicloridrato de (R)-N-{1-(butilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0160] 220 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (76%) de 236 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 2H), 2,89-3,05 (m, 4H), 3,66-3,70 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).Exemplo 6 Dicloridrato de (S)-N-{1-(butilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0161] 160 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (68%) de 250 mg de uma forma Boc sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 2,93-3,07 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,44(d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).Exemplo 7 Dicloridrato de (R)-N-{1-(but-2-enilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0162] 55 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (74%) de 60 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,69 (d, J = 1,8 Hz, 1,5H), 0,71 (d, J = 1,8 Hz, 1,5H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,53-3,55 (m, 1H), 3,61-3,73 (m, 2H), 5,35-5,47 (m, 1H), 5,85-5,94 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,52-8,55 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,63 (s, 1H). Exemplo 8 Dicloridrato de (S)-N-{1-(but-2-enilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0163] 20 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (42%) de 51 mg de uma forma Boc sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H),1,74-1,79 (m, 3H), 3,02-3,10 (m,1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 2H), 5,56-5,62 (m, 1H), 6,05-6,09 (m, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,82-8,89 (m, 2H), 9,70 (br s, 1H). Exemplo 9 Dicloridrato de (R)-N-{1-(alilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0164] 55 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (62%) de 71 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,89-2,94 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 3,6, 13,3 Hz, 1H), 3,59-3,69 (m, 3H), 5,39-5,43 (m, 2H), 5,77-5,85 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,50-8,55 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,60 (s, 1H). Exemplo 10 Dicloridrato de N-{2-(alilamino)etil}isoquinolina-6-sulfonamida
[0165] 57 mg do composto título foram obtidos como um solido marrom (68%) de 67 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 3,08-3,14 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,34-5,47 (m, 2H), 5,74-5,86 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,50-8,58 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,64 (s, 1H). Exemplo 11 Dicloridrato de (R)-N-{2-(butilamino)propil}isoquinolina-6-sulfonamida
[0166] 215 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (80%) de 217 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,24-1,32 (m, 2H), 1,53-1,57 (m, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,07(dd, J = 5,0, 15 Hz, 1H),3,21 (dd, J = 5,0, 15 Hz, 1H), 3,33-3,35 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). Exemplo 12 Dicloridrato de (R)-N-{4-(propilamino)butan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0167] 64 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (74%) de 70 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,72-1,78 (m, 1H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,52-8,54 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). Exemplo 13 Tricloridrato de (R)-N-{1-(piperazin-1-il)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0168] 300 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (92%) de 318 mg de uma forma Boc sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,66 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,47-3,80 (m, 8H), 3,91-4,00 (m, 1H), 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,55-8,63 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 9,70 (s, 1H). Exemplo 14 Dicloridrato de (R)-N-{1-(isobutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0169] 123 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (89%) de 112 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,86 (s, 6H), 1,891,95 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 8,0, 13,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 8,0, 13,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,55-8,60 (m, 2H), 9,61 (s, 1H). Exemplo 15 Dicloridrato de (R)-N-{1-(ciclopropilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0170] 103 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (83%) de 100 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,79-0,81 (m, 4H), 2,65-2,68 (m, 1H), 2,98-3,03 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,56 (s, 1H). Exemplo 16 Cloridrato de (R)-N-{1-(ciclobutilmetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0171] 90 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (72%) de 102 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65-1,73 (m, 3H), 1,81-1,84 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 3H), 3,63-3,65 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H), 9,39 (s, 1H). Exemplo 17 Dicloridrato de (R)-N-{1-(neopentilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0172] 33 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (33%) de 82 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 2,77 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,96-2,98 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 1H), 3,73-3,77 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,508,55 (m, 2H), 9,42 (br s, 1H).Exemplo 18 Dicloridrato de (R)-N-{1-(ciclopropilmetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sul- fonamida
[0173] 52 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (32%) de 130 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,27-0,35 (m, 2H), 0,36-0,40 (m, 2H), 0,75 (br s, 1H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H) 2,20 (dd, J = 6,5 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 8,5, 13 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 4,5, 12 Hz, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H). Exemplo 19 Dicloridrato de (R)-N-{1-(pentilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0174] 254 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (98%) de 212 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método des- crito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,19-1,20 (m, 4H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,87-3,02 (m, 4H), 3,62-3,66 (m, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,54 (br s, 1H). Exemplo 20 Cloridrato de N-(2R)-{1-(metilbutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0175] 820 mg do composto título foram obtidos como um sólido marrom claro (81%) de 912 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70-0,83 (m, 9H), 1,04-1,09 (m, 1H), 1,201,28 (m, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 3H), 3,61 (br s, 1H), 7,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H). Exemplo 21 Cloridrato (R)-N-{1-(isopentilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0176] 350 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (77%) de 407 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,45-1,53 (m, 3H), 2,87-3,10 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46-8,48 (m, 2H), 9,30 (br s, 1H). Exemplo 22 Dicloridrato de (R)-N-{1-(hexilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0177] 27 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (74%) de 30 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,68-0,79 (m, 6H), 1,14-1,27 (m, 6H), 1,521,61 (m, 2H), 2,86-3,05 (m,4H), 3,62-3,71 (m, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H). Exemplo 23 Dicloridrato de (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0178] 286 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (78%) de 306 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,90-2,99 (m, 3H), 3,02-3,07 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,53-8,58 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). Exemplo 24 Dicloridrato de (S)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0179] 675 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (81%) de 689 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,19-3,33 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,27-7,33 (m, 2H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,65 (s, 1H). Exemplo 25 Dicloridrato de N-[(R)-1-{(R)-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sul- fonamida
[0180] 160 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (79%) de 170 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,28 (dd, J = 10,0, 13,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 4,5, 13,0 Hz, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 5,0, 12,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,0, 12,0 Hz, 1H), 3,85-3,92 (m, 1H), 7,56-7,65 (m, 3H), 7,67-7,70 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 9,73 (br s, 1H). Exemplo 26 Dicloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sul- fonamida
[0181] 174 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (74%) de 197 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,69 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,91 (dd, J = 10,0, 13,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 4,5, 13,0 Hz, 1H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,21 (dd, J = 5,0, 12,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 10,0, 12,0 Hz, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H). Exemplo 27 Dicloridrato de (R)-N-{3-metil-1-(fenetilamino)butan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0182] 95 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (16%) de 475 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,38-0,47 (m, 6H), 1,43-1,53 (m, 1H), 2,963,09 (m, 3H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,26-3,38 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,53-8,59 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,65 (s, 1H). Exemplo 28 Dicloridrato de (R)-N-{1-(2-metoxifenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sul- fonamida
[0183] 402 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (83%) de 410 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,90-2,98 (m, 3H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,16-3,29 (m, 2H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,54-8,57 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,65 (s, 1H). Exemplo 29 Dicloridrato de (R)-N-{1-(3-metoxifenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sul- fonamida
[0184] 76 mg do composto título foram obtidos como um sólido marrom claro (59%) de 108 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,91-2,96 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 3H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,48-8,52 (m, 2H), 9,27 (br s, 1H).Exemplo 30 Dicloridrato de (R)-N-{1-(4-metoxifenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sul- fonamida
[0185] 476 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (85%) de 473 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,89-2,99 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 3,6, 13,5 Hz, 1H), 3,18-3,30 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 1,2, 9,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,66 (s, 1H). Exemplo 31 Dicloridrato de (R)-N-{1-(2-fluorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0186] 88 mg do composto título foram obtidos como um solido marrom (93%) de 100 mg de uma forma Boc sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,55 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,74-2,88 (m, 4H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,41-3,44 (m, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H). Exemplo 32 Cloridrato de N-{2-(fenetilamino)etil}isoquinolina-6-sulfonamida
[0187] 171 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (56%) de 277 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 2,87-2,91 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 4H), 3,173,22 (m, 2H), 7,14-7,30 (m, 5H), 7,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H). Exemplo 33 Dicloridrato de (R)-N-{1-(2-cicloexiletilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0188] 296 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (94%) de 263 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,78-0,89 (m, 2H), 0,98-1,16 (m, 3H), 1,18-1,27 (m, 1H), 1,43-1,61 (m, 7H), 2,87-3,11 (m, 4H), 3,65-3,76 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,53-8,59 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,65 (s, 1H). Exemplo 34 Dicloridrato de (R)-N-{1-(3-fenilpropilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0189] 283 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (72%) de 330 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,87-3,06 (m, 4H), 3,58-3,70 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,51-8,57 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,64 (s, 1H). Exemplo 35 Dicloridrato de (R)-N-{1-(4-fenilbutilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0190] 290 mg do composto título foram obtidos como um solido marrom (85%) de 286 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,54-1,66 (m, 4H), 2,54-2,60 (m, 2H), 2,89-3,02 (m, 4H), 3,67 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). Exemplo 36 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamide
[0191] 101 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (61%) de 150 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,95-3,00 (m, 1H), 3,07-3,10 (m, 3H), 3,25-3,33 (m, 2H), 3,63 (br s, 1H), 7,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,187,23 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,48-8,50 (m, 2H), 9,34 (s, 1H).Exemplo 37 Cloridrato de (S)-N-[1-{2-(1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamide
[0192] 110 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (65%) de 155 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,92-3,07 (m, 4H), 3,22 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62-3,66 (m, 1H), 7,03-7,17 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 4,6, 7,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,448,47 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,48 (s, 1H). Exemplo 38 Dicloridrato de (R)-N-{1-(2-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0193] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 12: Esquema 12
[0194] 0,3 mL de trietilamina e 280 mg de (R)-N-(2-aminopropil)-N-(2-cloro- fenetil)-2-nitrobenzenossulfonamida preparados no Exemplo de Referência 6 foram adicionados com agitação em temperatura ambiente a uma solução de diclorometano de cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparada no Exemplo de Referência 1, e a mistura foi em seguida agitada durante 6 horas. A solução de reação foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=1:3) para obter 300 mg do composto título (73%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,53-3,65 (m, 2H), 5,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,8, 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,20 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,63-7,76 (m, 4H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).
[0195] 0,1 mL de tiofenoI foi adicionado a uma suspensão de 300 mg de (R)- N-[1-{N-(2-cIorofenetiI)-2-nitrofeniIsuIfonamido}propan-2-iI]isoquinoIina-6-suIfonamida e 360 mg de carbonato de potássio em 20 mL de acetonitriIa, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. 50 mL de água foram adicionados à solução de reação, seguido por extração com acetato de etil (50 mLx2). A camada orgânica foi secada em suIfato de sódio anidroso. Após a fiItração, o fiItrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano:metanol=10:1) para obter 179 mg do composto título como um sólido branco (87%).Espectro de 1H-NMR(CDCl3, δ ppm): 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,49 (br s, 2H), 2,44-2,51 (m, 1H), 2,56-2,81 (m, 5H), 3,23-3,29 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,7 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
[0196] 158 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (74%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1 usando 179 mg de (R)-N- {1-(2-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,98-3,11 (m, 4H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,35-7,38 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,56-8,58 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,67 (s, 1H).
[0197] Os compostos dos Exemplos 39 to 50 foram sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 38 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 6 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados. Exemplo 39 Dicloridrato de (R)-N-{1-(4-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0198] 273 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (84%) de 275 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,90-3,03 (m, 3H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,18-3,34 (m, 2H), 3,63-3,74 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,51-8,60 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).Exemplo 40 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(tiofen-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida
[0199] 117 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (76%) de 140 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,98 (dd, J = 10,1, 13,1 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 3,7, 12,8 Hz, 1H), 3,20-3,38 (m, 4H), 3,63-3,68 (m, 1H), 6,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,49-8,52 (m, 2H), 9,34 (s, 1H). Exemplo 41 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(tiofen-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida
[0200] 20 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (60%) de 30 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,89-3,03 (m, 4H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 1H), 6,96 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).Exemplo 42 Tricloridrato de (R)-N-[1-{2-(piridin-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamide
[0201] 42 mg do composto título foram obtidos como um sólido cinza (10%) de 320 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,08-3,21 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,46-3,59 (m, 2H), 3,77-3,81 (m, 1H), 7,99 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,26- 8,28 (m, 1H), 8,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,61-8,64 (m, 2H), 8,70 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 9,74 (s, 1H). Exemplo 43 Dicloridrato de (R,E)-N-[1-{3-(4-bromofenil)alilamino}propan-2-il]isoquinolina- 6-sulfonamida
[0202] 120 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo de 120 mg de uma forma livre (produto cru) sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,93 (dd, J = 9,8, 13,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 4,3, 13,4 Hz, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 2H), 6,14 (dt, J = 7,3, 15,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,58 (s, 1H). Exemplo 44 Dicloridrato de (R,E)-N-{1-(cinnamilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0203] 23 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (77%) de 25 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 2,89 (dd, J = 9,8, 12,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 4,3, 12,8 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,10 (dt, J = 7,2, 1,61Hz, 1H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 5H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41-8,49 (m, 2H), 8,62 (d, J = 8,5Hz, 1H), 9,47 (s, 1H). Exemplo 45 Dicloridrato de (R)-N-{1-(2-fenoxietilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0204] 139 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (77%) de 150 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,03 (dd, J = 10,4, 12,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, 3,7, 13,4 Hz, 1H), 3,40-3,54 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 4,20 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,51-8,53 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,58 (s, 1H). Exemplo 46 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(naftalen-1-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamide
[0205] 27 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (62%) de 40 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,98 (dd, J = 10,4, 12,8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 3,7, 13,4 Hz, 1H), 3,30-3,42 (m, 4H), 3,61-3,64 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,1, 14,5 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).Exemplo 47 Dicloridrato de (R)-N-{1-(prop-2-in-1-ilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0206] 50 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (50%) de 80 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,90 (s, 1H), 3,03 (dd, J = 10,8, 13,7 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 3,8, 13,2 Hz, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,89 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). Exemplo 48 Cloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-methóxi-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0207] 225 mg do composto título foram obtidos como um sólido laranja (90%) de 229 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,98 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 3,7, 13,4 Hz, 1H), 3,12-3,24 (m, 5H), 3,63-3,67 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 3,7, 9,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,87 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H). Exemplo 49 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(piridin-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sul- fonamida
[0208] 480 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (82%) de 532 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,95-3,02 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,21-3,32 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35-8,40 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H). Exemplo 50 Cloridrato de N-[(R)-1-{(R)-3-hidróxi-3-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0209] 46 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (60%) de 90 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,05 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 2,95-3,03 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 1H), 4,79 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,95 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).
[0210] Um composto do Exemplo 51 foi sintetizado de acordo com o método descrito no Exemplo 38 de cloreto de 5-bromoisoquinolina-6-sulfonila obtido pela mesma abordagem como no Exemplo de Referência 1 e um intermediário sintetizado para obter o composto do Exemplo 49. Exemplo 51 Cloridrato de (R)-5-bromo-N-[1-{2-(piridin-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0211] 166 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (80%) de 191 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,82(d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,01-3,10 (m, 4H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 5,0, 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 3H), 8,44-8,46 (m, 2H), 8,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
[0212] Os compostos dos Exemplos 52 a 75 foram sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 3 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados.Exemplo 52 Cloridrato de (R)-N-{1-(3-fluorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0213] 270 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (78%) de 314 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,88-2,93 (m, 3H), 3,01 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H). Exemplo 53 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0214] 106 mg do composto título foram obtidos como um sólido marrom claro (60%) de 160 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,91-2,95 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 3,5, 13,0 Hz, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,58-3,63 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,41-8,50 (m, 2H), 9,41 (br s, 1H). Exemplo 54 Cloridrato de (R)-N-{1-(3-clorofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0215] 177 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (73%) de 220 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,91-2,96 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,23-7,25 (m, 3H), 7,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43(s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H).Exemplo 55 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-bromofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0216] 199 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (86%) de 214 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,91-3,03 (m, 3H), 3,09-3,12 (m, 1H), 3,23-3,34 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,66 (s, 1H). Exemplo 56 Cloridrato de (R)-N-{1-(2-metilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0217] 236 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (81%) de 265 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,922,99 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,12-3,20 (m, 2H), 3,63-3,65 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42-8,47 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).Exemplo 57 Cloridrato de (R)-N-{1-(3-metilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0218] 185 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (63%) de 267 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,862,93 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 3,5, 12,0 Hz, 1H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H).Exemplo 58 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-metilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0219] 55 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (64%) de 78 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,892,95 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 3,5, 12,0 Hz, 1H), 3,15-3,27 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 9,39 (br s, 1H). Exemplo 59 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-nitrofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0220] 55 mg do composto título foram obtidos como um solido marrom (76%) de 140 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,97-3,02 (m, 1H), 3,09-3,11 (m, 3H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,66 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,947,97 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H). Exemplo 60 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-trifluorometilfenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6- sulfonamide
[0221] 315 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (75%) de 383 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,90-3,04 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42-8,44 (m, 2H), 9,27 (s, 1H). Exemplo 61 Cloridrato de (R)-N-{1-(cicloexilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0222] 223 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (83%) de 243 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,77 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,04-1,27 (m, 5H), 1,54-1,56 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 10,0, 13,0 Hz, 1H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 3,5, 12,0 Hz, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (m, 2H), 9,28 (s, 1H). Exemplo 62 Cloridrato de (R)-N-{1-(2,3-diidro-1H-inden-2-ilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0223] 260 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (63%) de 375 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,89-3,10 (m, 4H), 3,27-3,31 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,99-4,02 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 4H), 7,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H). Exemplo 63 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0224] 108 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (89%) de 112 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42-8,43 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).Exemplo 64 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquino-lina-6-sulfonamida
[0225] 43 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (81%) de 51 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,88-3,03 (m, 4H), 3,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (br s, 1H), 3,63 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).Exemplo 65 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(quinolin-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamide
[0226] 33 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (72%) de 42 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,99 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,33-3,52 (m, 4H), 3,63 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33-8,35 (m, 2H), 8,70 (d, J =4,9 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H).Exemplo 66 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(furan-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida
[0227] 136 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (90%) de 137 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exem- plo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,68 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,88-3,05 (m, 4H), 3,18-3,35 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,30 (s,1H), 7,36 (s, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,43-8,47 (m, 2H), 9,26 (s, 1H). Exemplo 67 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(furan-3-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida
[0228] 122 mg do composto título foram obtidos como um sólido marrom claro (90%) de 123 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86-2,95 (m, 1H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,91-7,99 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,448,47 (m, 2H), 9,29 (s, 1H). Exemplo 68 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0229] 25 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (66%) de 34 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,99 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 3,7, 12,8 Hz, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 2H), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,43 (s, 1H). Exemplo 69 Tricloridrato de (R)-N-{1-(4-aminofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sul- fonamida
[0230] 79 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (65%) de 107 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,99-3,13 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,57-8,60 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). Exemplo 70 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-acetamidafenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6- sulfonamide
[0231] 18 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro(61%) de 27 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,863,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 4,0, 13,0Hz, 1H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,59-3,68 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,47 (s, 1H). Exemplo 71 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-dimetilaminofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6- sulfonamide
[0232] 18 mg do composto título foram obtidos como um sólido marrom claro (80%) de 27 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 7,0Hz, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,802,95 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 3,5, 12,5Hz, 1H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H). Exemplo 72 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-ureidofenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfo- namida
[0233] 93 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (81%) de 106 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 4,0, 13,5 Hz, 1H), 3,18-3,33 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,60-3,74 (m, 4H), 7,15-7,23 (m, 4H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,52-8,62 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,69 (s, 1H). Exemplo 73 Cloridrato de (R)-N-{1-(2-cianoetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0234] 74 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (80%) de 83 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,92-3,00 (m, 3H), 3,09 (dd, J = 3,4, 13,1 Hz, 1H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,64 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,47-8,49 (m, 2H), 9,33 (s, 1H). Exemplo 74 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(1H-indol-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6- sulfonamide
[0235] 27 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (70%) de 35 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,04-3,12 (m, 3H), 3,34 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,42-8,44 (m, 2H), 9,21 (s, 1H). Exemplo 75 Dicloridrato de (R)-N-[1-{2-(benzofuran-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfonamida
[0236] 176 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (89%) de 180 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,94-3,14 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (br s, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45-8,47 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
[0237] Um composto do Exemplo 76 foi sintetizado de acordo com o método descrito no Exemplo 1 de cloreto de 7-bromoisoquinolina-6-sulfonila obtida pela mesma abordagem como no Exemplo de Referência 1 e um intermediário usado na síntese do composto do Exemplo 53. Exemplo 76 Cloridrato de (R)-7-bromo-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}-isoquino- lina-6-sulfonamida
[0238] 180 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (88%) de 188 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,88-3,00 (m, 4H), 3,13-3,26 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
[0239] Um composto do Exemplo 77 foi sintetizado de acordo com o método descrito no Exemplo 1 de cloreto de 5-bromoisoquinolina-6-sulfonila obtida pela mesma abordagem como no Exemplo de Referência 1 e um intermediário usado na síntese do composto do Exemplo 53. Exemplo 77 Cloridrato de (R)-5-bromo-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}-isoquino- lina-6-sulfonamida
[0240] 55 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (84%) de 61 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,96-3,09 (m, 4H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H).
[0241] Os compostos dos Exemplos 78 a 80 foram sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 4 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados. Exemplo 78 Cloridrato de (R)-N-{1-(2-metilalilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0242] 208 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (51%) de 366 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 10,0, 13,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 3,5, 13,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,66-3,70 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H). Exemplo 79 Dicloridrato de (R)-N-[1-{2-(4-metiltiazol-5-il)etilamino]propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0243] 255 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (54%) de 500 mg de uma forma Boc sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 6,7Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,953,08 (m, 2H), 3,25-3,34 (m, 4H), 3,66-3,72 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,54-8,57 (m, 3H), 8,69 (s, 1H), 9,22-9,26 (m, 1H), 9,67(s, 1H). Exemplo 80 Dicloridrato de (R)-N-[1-{3-(1H-indol-3-il)propilamino}propan-2-il]isoquinolina- 6-sulfonamida
[0244] 280 mg do composto título foram obtidos como um sólido laranja (83%) de 286 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,93-1,97 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 1H), 2,95-3,03 (m, 3H), 3,50-3,58 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 9,49 (s, 1H).
[0245] Os compostos dos Exemplos 81 a 82 foram sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 5 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados. Exemplo 81 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(piridin-2-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sul- fonamida
[0246] 39 mg do composto título foram obtidos como um sólido laranja (74%) de 48 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,98 (dd, J = 10,0,13,0 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 4,0, 13,0 Hz, 1H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,67-3,69 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,54 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H). Exemplo 82 Tricloridrato de N-(R)-[1-{2-(1H-imidazol-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0247] 106 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (50%) de 160 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,78 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,07 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 3,15-3,23 (m, 3H), 3,37-3,49 (m, 3H), 3,73-3,79 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,238,24 (m, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,60-8,64 (m, 3H), 8,74 (s, 1H), 9,69 (s, 1H).
[0248] Os compostos dos Exemplos 83 a 89 foram sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 7 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados. Exemplo 83 Cloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidróxi-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquinolina- 6-sulfonamida
[0249] 278 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (80%) de 315 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 4,0, 13 Hz, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 3,0, 10 Hz, 1H), 7,37-7,45 (m, 5H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,41 (s, 1H). Exemplo 84 Cloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino}propan-2-il]iso- quinolina-6-sulfonamida
[0250] 1,24 g do composto título foi obtido como um sólido branco (88%) de 1,29 g de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,97-3,01 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 2H), 3,23 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,66 (br s, 1H), 4,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H). Exemplo 85 Cloridrato de N-{(2R)-1-(2-hidróxi-2-fenilpropilamino)propan-2-il}isoquinolina- 6-sulfonamida
[0251] 60 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (91%) de 60 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,66-0,70 (m, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,78-3,02 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 4H), 7,97-7,99 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,0, 8,5 Hz, 1H), 8,47-8,50 (m, 2H), 9,38 (s, 1H). Exemplo 86 Cloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidróxi-2-fenilpropilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0252] 336 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (87%) de 350 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,67 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 11, 13 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 3,0, 13 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 4H), 8,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56-8,58 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,69 (s, 1H). Exemplo 87 Cloridrato de N-[(R)-1-{(R)-2-hidróxi-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquinolina- 6-sulfonamida
[0253] 124 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (78%) de 144 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,04-3,09 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 4,5, 13,5 Hz, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 5,03 (dd, J = 3,5, 9,0 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 5H), 8,03-8,05 (m, 2H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54-8,55 (m, 2H), 9,37 (s, 1H). Exemplo 88 Dicloridrato de N-[(2R)-1-{2-hidróxi-2-(piridin-3-il)etilamino}propan-2-il]isoqui- nolina-6-sulfonamida
[0254] 4 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (3%) de 130 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (m, 3H), 2,98-3,31 (m, 4H), 3,68-3,72 (m, 1H), 4,93-4,99 (m, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,97-8,15 (m, 3H), 8,26-8,29 (m, 1H), 8,45-8,51 (m, 4H), 9,32 (br s, 1H). Exemplo 89 Tricloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-amino-2-feniletilamino}propan-2-il]isoquino-lina-6-sulfonamida
[0255] 103 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (80%) de 126 mg de uma forma Boc sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,66 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 9,8, 12,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 5,5, 9,2 Hz, 1H), 7,487,50 (m, 5H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
[0256] Os compostos dos Exemplos 90 to 91 foram sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 38 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 8 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e os respectivos materiais de partida apropriados. Exemplo 90 Cloridrato de N-[(R)-1-{(S)-2-hidróxi-2-(tiofen-3-il)etilamino}propan-2-il]isoqui- nolina-6-sulfonamida
[0257] 71 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (82%) de 78 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,75 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,00 (dd, J = 9,0, 13 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 4,0, 13 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 9,0, 13 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 4,0, 13 Hz, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 5,03 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,31 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,498,51 (m, 2H), 9,34 (s, 1H). Exemplo 91 Dicloridrato de N-[(2R)-1-{2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino}propan-2-il]iso- quinolina-6-sulfonamida
[0258] 5 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (43%) de 10 mg de uma forma livre sintetizada de acordo com o método descrito no Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,76 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,03 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,97 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,65 (s, 1H). Exemplo 92 Dicloridrato de (R)-N-[1-{2-(bifenil-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina-6-sul- fonamida
[0259] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 13: Esquema 13
Legenda:
[0260] O intermediário (R)-terc-butil 4-bromofenetil{2-(isoquinolina-6-sulfona- mida)propil}carbamato (114 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 55 foi reagido com ácido fenilbôrico (38 mg) na presença de tetracis(trifenilfosfina)paládio (24 mg) e carbonato de potássio (132 mg) em N,N-dimetilformamida-água de acordo com o método descrito em Chem. Rev., 95, 2457 (1995) para obter um produto de acoplamento (90 mg, 79%). Subsequentemente, 50 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (61%) de 70 mg de uma forma livre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,98-3,10 (m, 4H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,60-3,64 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,49-8,53 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). Exemplo 93 Tricloridrato de (R)-N-[1-{4-(piridin-4-il)fenetilamino}propan-2-il]isoquinolina- 6-sulfonamida
[0261] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 14: Esquema 14
Legenda:
[0262] O intermediário (R)-terc-butil 4-bromofenetil{2-(isoquinolina-6-sulfo- namida)propil}carbamato (155 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 55 foi reagido com ácido 4-piridinabórico (87 mg) na presença de tetracis(trifenilfos- fina)paládio (33 mg) e carbonato de potássio (180 mg) em N,N-dimetilformamida-água de acordo com o método descrito em Chem. Rev., 95, 2457 (1995) para obter um produto de acoplamento (100 mg, 65%). Subsequentemente, 50 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (62%) de 65 mg de uma forma livre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,98-3,13 (m, 4H), 3,29-3,42 (m, 2H), 3,69-3,73 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 8,48 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,69 (s, 1H). Exemplo de Referência 9 (R)-terc-butil 3-butin-1-il{2-(isoquinolina-6-sulfonamida)propil}carbamato
[0263] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 15: Esquema 15
[0264] 785 mg de (R)-terc-butil 2-aminopropil(3-butin-1-il)carbamato sintetizado pelo método descrito no Exemplo de Referência 4 foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano. À solução, 2,88 mL de trietilamina foram adicionados, e a mistura foi resfriada a 0°C. Uma solução de diclorometano de cloreto de isoquinolina-6-sulfo- nila preparada no Exemplo de Referência 1 foi adicionada a isto, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Diclorometano (50 mL) foi adicionado a isto, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada em sulfato de sódio anidroso. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (he- xano:acetato de etila=1:1 ^1:2) para obter 1,08 g do composto título como um óleo amarelo pálido (75%).1H-NMR Espectro de (CDCb, δ ppm): 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,17 (s, 1H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,90-3,15 (m, 3H), 3,45-3,65 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H). Exemplo 94 Cloridrato de (R)-N-[1-{2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etilamino}propan-2-il]isoquino- lina-6-sulfonamida
[0265] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 16: Esquema 16
[0266] O composto do Exemplo de Referência 9 (107 mg) foi reagido com p- metoxibenzila azida (45 mg) na presença de pentaidrato de sulfato de cobre (18 mg) e L-ascorbato de sódio (45 mg) em terc-butanol para formar um anel de triazol (129 mg, 93%). Ácido trifluoroacético foi também adicionado a isto, e o grupo p-metoxiben- zila e o grupo terc-butoxicarbonila foram removidos por aquecimento para obter uma forma livre como um produto cru. Subsequentemente, 47 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (48%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 3H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,48-8,52 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).Exemplo 95 Dicloridrato de (R)-N-[1-{2-(1H-tetrazol-5-il)etilamino}propan-2-il]isoquinolina- 6-sulfonamida
[0267] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 17: Esquema 17
[0268] O intermediário (R)-terc-butil 2-cianoetil{2-(isoquinolina-6-sulfona- mido)propil}carbamato (200 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 73, e azida de sódio (125 mg) foram misturados na presença de cloreto de amônio (52 mg) em N,N-dimetilformamida e aquecidos a 100°C durante 48 horas para formar um anel de tetrazol (90 mg, 40%). Subsequentemente, 52 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (61%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,02 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,70 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).Exemplo 96 Cloridrato de (R)-N-{1-(butilamino)propan-2-il}-N-etilisoquinolina-6-sulfona- mida
[0269] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 18: Esquema 18
[0270] O intermediário (R)-terc-butil butil{2-(isoquinolina-6-sulfonamido)pro- pil}carbamato (352 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 5 foi N-etilado (136 mg, 36%) por reação com etanol (0,082 mL) usando trifenilfosfina (374 mg) e diisopropila azodicarboxilato (0,277 mL) em tetraidrofurano. Subsequentemente, 110 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (88%) com referência ao método das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,81-0,84 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 4,23-4,28 (m, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,60-8,70 (m, 2H), 9,64 (br s, 1H). Exemplo 97 Dicloridrato de (R)-N-(2-hidroxietil)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquino- lina-6-sulfonamida
[0271] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 19: Esquema 19
Legenda:
[0272] O intermediário (R)-terc-butil 2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propil(fe- netil)carbamato (200 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 23 foi reagido com 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanol (172 mg) usando trifenilfosfina (167 mg) e bis(2- metoxietil) azodicarboxilato (149 mg) em tetraidrofurano. O grupo TBS no produto cru obtido foi removido com fluoreto de tetra-n-butilamônio, e o grupo Boc foi removido com ácido trifluoroacético (85 mg, 48%). Subsequentemente, 40 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (39%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,03-3,08 (m, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 3,4, 15,9 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 3,9, 7,5 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 3,5, 10,5 Hz, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 7,207,26 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). Exemplo 98 Tricloridrato de (R)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}iso- quinolina-6-sulfonamida
[0273] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 20: Esquema 20
Legenda:
[0274] O intermediário (R)-terc-butil 2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propil(fe- netil)carbamato (60 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 23 e 2-(dime- tilamino)etanol (23 mg) foi reagido (35 mg, 51%) usando trifenilfosfina (67 mg) e bis(2- metoxietil) azodicarboxilato (60 mg) em tetraidrofurano. Esta reação foi realizada novamente, e 80 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (56%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1 usando 150 mg do produto combinado.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,91 (s, 6H), 2,983,01 (m, 1H), 3,06-3,10 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,27-3,40 (m, 4H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 7,27 (t, J = 10,1 Hz, 3H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). Exemplo 99 Dicloridrato de (R)-N-[1-{metil(fenetil)amino}propan-2-il]isoquinolina-6-sulfo- namida
[0275] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 21: Esquema 21
Legenda:
[0276] O composto do Exemplo 23 (54 mg) foi N-metilado pela ação do pa- raformaldeído (50 mg) e cianoboroidreto de sódio (63 mg) em etanol para obter um produto cru. Subsequentemente, 21 mg do composto título foram obtidos como um sólido cinza (35%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,61 (d, J = 6,1Hz, 1,5H), 0,65 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H), 2,92 (s, 3H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,35-3,60 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 7,17-7,30 (m, 5H), 7,99-8,04 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25-8,38 (m, 1H), 8,48 (s, 2H), 9,36 (br s, 1H). Exemplo 100 Cloridrato de (R)-2-amino-N-{2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propil}-N-fenileti- lacetamida
[0277] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 22: Esquema 22
[0278] Uma forma livre (220 mg) do composto do Exemplo 23 e N-(terc-bu- toxicarbonil)glicina (25 mg) foram condensados (230 mg, 73%) usando cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (137 mg) em diclorometano. Subsequentemente, 100 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (61%) de 150 mg de uma forma livre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 0,7H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 1,3H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,52-3,67 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 0,7H), 7,09 (d, J = 6,7Hz, 1,3H), 7,13-7,28 (m, 3H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 0,3H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 0,7H), 8,24 (d, J = 6,1 Hz, 0,3H), 8,30 (d, J = 6,7 Hz, 0,7H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 0,3H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 0,7H), 8,49 (dd, J = 6,1, 13,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 9,53 (d, J = 13,4 Hz, 1H). Exemplo 101 Cloridrato de (R)-2-(isoquinolina-6-sulfonamido)-N-fenetilpropanamida
[0279] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 23:Esquema 23
Legenda:
[0280] Fenetilamina (285 mg) e N-(benziloxicarbonil)-D-alanina (500 mg) foram condensados (618 mg, 85%) usando cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopro- pil)carbodiimida (472 mg) em diclorometano. (R)-2-amino-N-fenetilpropanamida (197 mg) obtido para outra reação de hidrogenação na presença de 10% de paládio-carbono, e cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparada no Exemplo de Referência 1 foram condensados (237 mg, 60%) na presença de trietilamina (0,284 mL) em dicloro- metano. Subsequentemente, 40 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (13%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 1H), 6,97-6,99(m, 2H), 7,11-7,20 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,57-8,68 (m, 2H), 9,70 (br s, 1H). Exemplo 102 Dicloridrato de (R)-N-(1-aminopropan-2-il)isoquinolina-6-sulfonamida
[0281] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 24: Esquema 24
Legenda:
[0282] (R)-terc-butil 2-aminopropilcarbamato (338 mg) sintetizada de acordo com o método descrito na publicação PCT No. WO2010/006085 foi condensado com cloreto isoquinolina-6-sulfonila preparada no Exemplo de Referência 1 na presença de trietilamina (0.538 mL) em diclorometano para obter um produto cru. Subsequentemente, 252 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (38%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,83 (dd, J = 10, 13 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 4,0, 13 Hz, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,50-8,57 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,63 (s, 1H). Exemplo 103 Cloridrato de (R)-N-{2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propil}-2-fenilacetamida
[0283] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 25: Esquema 25
O composto do Exemplo 102 (100 mg) e cloreto de fenilacetil (45 mg) foram condensados (72 mg, 63%) na presença de trietilamina (0.123 mL) em diclorome- tano. Subsequentemente, 52 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (66%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR (D2O, δ ppm): 0,84 (d, J = 7,0 Hz, 3H),2,33-2,44 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 1H), 6,97-6,99(m, 2H), 7,11-7,20 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (br s, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,57-8,68 (m, 2H), 9,70 (br s, 1H).Exemplo 104 Dicloridrato de (R)-N-{1-(2-oxo-2-feniletilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sul- fonamida
[0284] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 26: Esquema 26
[0285] O grupo hidroxila no intermediário terc-butil (S)-2-hidróxi-2-fenile-til{(R)-2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propil}carbamato (150 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 83 foi oxidado em um grupo carbonil (90 mg, 60%) usando Dess-Martin-periodinano (150 mg) em diclorometano. Subsequentemente, 70 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (49%) usando uma solução de ácido hidroclórico-dietila éter a 1 M em diclorometano.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,09 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,57 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).Exemplo 105 Dicloridrato de metil (S)-2-{(R)-2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propilamino}-3- fenilpropanoato
[0286] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 27: Esquema 27
Legenda:
[0287] Cianoboroidreto de sódio (1,1 g) e ácido acético (0,75 mL) foram adicionados a uma mistura de metil (S)-2-amino-3-fenilpropanoato (2,72 g) e (R)-terc- butil 1-oxopropan-2-ilcarbamato (1,97 g) em metanol para realizar a aminação redutiva (2,37 g, 46%). Em seguida, a desproteção e conversão para o cloridrato foram realizadas (1,0 g, 45%) usando ácido trifluoroacético e uma solução de ácido hidroclórico- 1,4-dioxano a 4 M, seguido submetendo-se à condensação com cloreto de isoquino- lina-6-sulfonila preparada no Exemplo de Referência 1 (1,04 g, 75%). 28 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (29%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1 usando 80 mg do produto obtido.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,99-3,04 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 5,8, 14,3 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 4H), 4,40-4,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,29-7,35 (m, 3H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,55-8,58 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,66 (s, 1H). Exemplo 106 Dicloridrato de ácido (S)-2-{(R)-2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propilamino}-3- fenilpropanoico
[0288] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 28:
[0289] Uma forma livre (500 mg) do composto do Exemplo 105 foi hidrolisada (330 mg, 68%) usando hidróxido de lítio (56 mg) em tetraidrofurano-água. Subsequentemente, 48 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (12%) com referência ao método da Etapa 3 do Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,95 (dd, J = 13,1, 10,7 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 3,4, 13,1 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 7,0, 14,3 Hz, 1H), 3,21-3,26 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,58-8,61 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 9,71 (1H, s). Exemplo 107 Cloridrato de (S)-2-hidróxi-N-{(R)-2-(isoquinolina-6-sulfonamido)propil}-2-feni-lacetamida
[0290] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 29: Esquema 29
Legenda:
[0291] Ácido (S)-mandélico (261 mg) e (R)-terc-butil 1-aminopropan-2-ilcar- bamato (300 mg) foram condensados (423 mg, 80%) usando cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (363 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (232 mg) em diclo- rometano. Subsequentemente, o grupo Boc foi removido com uma solução de ácido hidroclórico-1,4-dioxano a 4 M (2 mL), e o composto de amina resultante e cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparados no Exemplo de Referência 1 foram condensados (370 mg, 67%). Subsequentemente, 346 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (86%) com referência à Etapa 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,13-3,15 (m, 2H), 3,54 (td, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 5H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).Exemplo 108 Dicloridrato de N-{(2R)-1-(2-hidróxi-3-fenoxipropilamino)propan-2-il}isoquino- lina-6-sulfonamida
[0292] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 30: Esquema 30
Legenda:
[0293] 1-amino-3-fenoxipropan-2-ol (500 mg) e N-(terc-butoxicarbonil)-D-ala- nina (622 mg) foram condensados (500 mg, 49%) usando cloridrato de 1-etil-3-(3-di- metilaminopropil)carbodiimida (860 mg) e 1-hidroxibenzotriazol (458 mg) em N,N-di- metilformamida. Subsequentemente, o produto condensado foi reduzido (120 mg, 25%) usando hidreto de alumínio de lítio (500 mg) em tetraidrofurano. Subsequentemente, a nosilação foi realizada (100 mg, 76%) usando cloreto de 2-nitrobenzenossul- fonil (98 mg) em diclorometano. Subsequentemente, uma forma de amina foi obtida por desproteção usando ácido trifluoroacético e em seguida condensada (50 mg, 42%) com cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparada no Exemplo de Referência 1 em di- clorometano. Subsequentemente, 30 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (85%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 38.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,04-3,08 (m, 1H), 3,15 (dt, J = 5,5, 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,40 (m,2H), 3,76-3,80 (m, 1H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,27-4,32 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,23 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). Exemplo de Referência 10 (R)-terc-butil 2-(2-oxoisoquinolina-6-sulfonamido)propil(fenetil)carbamato
[0294] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 31: Esquema 31
[0295] 600 mg de the intermediário (R)-terc-butil 2-(isoquinolina-6-sulfona- mido)propil(fenetil)carbamato sintetizado para obter o composto do Exemplo 23 foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano. À solução, 450 mg de ácido m-cloroperben- zoico foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano:me- tanol=10:1) para obter 520 mg do composto título como um óleo amarelo pálido (66%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,07 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,64-2,67 (m, 2H), 2,82 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 3,15-3,18 (m, 1H), 3,38 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,03 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,17-7,25 (m, 3H), 7,75 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).ExempIo 109 CIoridrato de (R)-1-amino-N-{1-(fenetiIamino)propan-2-iI}isoquinoIina-6-suIfo- namida
[0296] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 32: Esquema 32
Legenda:
[0297] O composto do Exemplo de Referência 10 (400 mg) foi reagido com cloreto de p-toluenossulfonil (202 mg) e etanolamina (7 mL) em temperatura ambiente em piridina (15 mL) de acordo com o método descrito em J. Med. Chem., 46, 4405 (2003) para introduzir um grupo amino à 1a posição do anel de isoquinolina (198 mg, 49%). Subsequentemente, 116 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (88%) de 120 mg de uma forma livre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,87-2,92 (m, 3H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 1H), 7,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,167,23 (m, 3H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,158,18 (m, 2H). Exemplo 110 Cloridrato de (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-1-hidroxiisoquinolina-6- sulfonamide
[0298] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 33: Esquema 33
[0299] O composto do Exemplo de Referência 10 (320 mg) foi reagido com clorocarbonato de etil (0,1 mL) na presença de trietilamina (0,2 mL) em metanol para introduzir um grupo metóxi à 1a posição do anel de isoquinolina (120 mg, 33%). Subsequentemente, 57 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (54%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,85-2,92 (m, 3H), 2,98-3,01 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16- 7,28 (m, 6H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,28(d, J = 9,0 Hz, 1H).
[0300] Este composto pode estar presente como cloridrato de (R)-oxo-N-{1- (fenetilamino)propan-2-il}-1,2-diidroisoquinolina-6-sulfonamida), que é um isômero de ceto-enol. Exemplo 111 de (R)-1-(2-aminoetiltio)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida
[0301] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 34: Esquema 34
[0302] O composto do Exemplo de Referência 10 (540 mg) foi reagido com clorocarbonato de etil (0,159 mL) e 2-(N-terc-butoxicarbonilamino)etanotiol (0,376 mL) na presença de carbonato de potássio (768 mg) em diclorometano para introduzir um grupo 2-(N-terc-butoxicarbonilamino)etiltio à 1a posição do anel de isoquinolina (260 mg, 36%). Subsequentemente, 110 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (49%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,91-2,95 (m, 3H), 3,04 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60-3,62 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H). Exemplo de Referência 11 Trifluorometanossulfonato de (R)-6-[N-{terc-butoxicarbonil(fenetil)aminopropan-2-il}sulfamoil]isoquinolin-4-ila
[0303] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 35: Esquema 35
[0304] O composto do Exemplo de Referência 10 (548 mg) foi reagido com cloreto de p-toluenossulfonil (215 mg) a 0°C na presença de trietilamina (0,156 mL) em diclorometano de acordo com o método descrito em Tetrahedron, 25, 5761 (1969) para obter a composto contendo um grupo p-toluenossulfonilóxi introduzido na 4a posição do anel de isoquinolina (485 mg, 67%). Um composto (700 mg) obtido realizando-se esta reação novamente foi dissolvido em metanol, e o grupo p-toluenossul- fonilóxi foi hidrolisado em um grupo hidroxil (400 mg, 75%) pela adição de uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 1 M (3 mL). 400 mg do composto desse modo obtido foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano. À solução, 0,172 mL de trietila- mina e 450 mg de N-fenil bis(trifluorometanossulfonimida) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=3:1) para obter 403 mg do composto título como um óleo amarelo pálido (79%).Espectro de 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,72 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,62-2,77 (m, 3H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,37-3,40 (m, 1H), 3,58 (br s, 1H), 6,30 (br s, 1H), 6,99-7,00 (m, 2H), 7,19-7,39 (m, 3H), 8,10 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H). ExempIo 112 CIoridrato de (R)-N-{1-(fenetiIamino)propan-2-iI}-4-metiI-isoquinoIina-6-suIfo- namida
[0305] O composto títuIo foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 36: Esquema 36
[0306] O composto do ExempIo de Referência 11 (286 mg) foi reagido com uma soIução de trimetiIaIumínio-heptano a 2 M (1,5 mL) na presença de tetracis(trife- niIfosfina)paIádio (53 mg) em tetraidrofurano de acordo com o método descrito em J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 12, 2513 (1989) para converter o grupo trifIuorometanos- suIfoniIóxi a um grupo metiIs (165 mg, 73%). Subsequentemente, 80 mg do composto títuIo foram obtidos como um sóIido branco (63%) de 115 mg de uma forma Iivre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do ExempIo 1. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,912,95 (m, 3H), 3,00-3,04 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 2H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32-8,34 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 9,24 (s, 1H). Exemplo 113 Cloridrato de (R)-N-{1-(4-fluorofenetilamino)propan-2-il}-4-metil-isoquinolina- 6-sulfonamida
[0307] 120 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (68%) com referência aos métodos descritos nos Exemplos de Referência 10 e 11 e Exemplo 112 usando o intermediário (R)-terc-butil 2-(isoquinolina-6-sulfonamido)pro- pil(4-fluorofenetil)carbamato (232 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 53.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,66(d, J = 7,0 Hz, 3H),2,40 (s, 3H), 2,832,89 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 3,5, 13,5 Hz, 1H), 3,10-3,14 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). Exemplo 114 Dicloridrato de (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-4-hidróxi-isoquinolina-6- sulfonamide
[0308] 20 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1 usando (R)-terc-butil 2-(4- hidroxiisoquinolina-6-sulfonamido)propil(fenetil)carbamato sintetizado no Exemplo de Referência 11.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,91-2,95 (m, 3H), 3,02 (dd, J = 3,5, 13,5 Hz, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 2H), 8,00 (br s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 2H), 9,05 (br s, 1H). Exemplo 115 Dicloridrato de (R)-N-{1-(fenetilamino)propan-2-il}-4-(tiofen-3-il)isoquinolina- 6-sulfonamida
[0309] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 37: Esquema 37
[0310] O composto do Exemplo de Referência 11 (396 mg) foi reagido com ácido 3-tiofenoborônico (106 mg) na presença de carbonato de sódio (679 mg) e te- tracis(trifenilfosfina)paládio (74 mg) em 1,4-dioxano-água para obter um produto de acoplamento (266 mg, 75%). Subsequentemente, 220 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo (87%) com referência aos métodos das Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,68 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,86-2,92 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 4,0, 13,5 Hz, 1H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,69-7,70 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52-8,54 (m, 3H), 9,53 (br s, 1H). Exemplo 116 Dicloridrato de (S)-N-(2-amino-3-fenilpropil)isoquinolina-6-sulfonamida
[0311] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 38: Esquema 38
Legenda: Ftalimida
[0312] (S)-terc-butil 1-hidróxi-3-fenilpropan-2-ila carbamato (770 mg) e ftali- mida (677 mg) foram reagidos (718 mg, 61%) na presença de bis(2-metoxietil) azodi- carboxilato (1,43 g) e trifenilfosfina (1,60 g) em tetraidrofurano. Subsequentemente, o grupo ftaloíla foi removido pela adição de hidrazina (3 mL) para obter um composto de amina como um produto cru (500 mg). Subsequentemente, este composto de amina e cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparado no Exemplo de Referência 1 foram condensados (805 mg). Subsequentemente, 274 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (88%) de 308 mg de uma forma livre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 2,75-2,85 (m, 2H), 3,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56-3,61 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,1, 1H), 8,46-8,53 (m, 3H), 9,61 (s, 1H). Exemplo 117 Cloridrato de N-{(2R,3S)-3-amino-6-fenilexan-2-il)isoquinolina-6-sulfonamida
[0313] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 39: Esquema 39
Legenda: Amberlyst Ftalimida
[0314] Brometo de trifenil(2-feniletil)-fosfônio (480 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano. À solução, uma solução de butillítio-hexano normal a 1,6 M (0,87 mL) foi adicionada a -30°C e reagida com (4R,5S)-terc-butil 4-formil-2,2,5-trimetiloxazoli- dine-3-carboxilato para obter um composto de olefina (214 mg). Subsequentemente, a reação de hidrogenação foi realizada na presença de 10% de paládio-carbono, e o grupo acetonida foi removido com Amberlyst em metanol (178 mg, 93%). Subsequentemente, o grupo hidroxila foi convertido em um grupo ftalimida usando trifenilfosfina (318 mg), diisopropila azodicarboxilato (0,254 mL), e ftalimida (268 mg) em tetraidro- furano, e o grupo ftaloíla foi removido com hidrazina para obter um composto de amina (148 mg, 83%). Subsequentemente, este composto de amina e cloreto de isoquino- lina-6-sulfonila preparados no Exemplo de Referência 1 foram condensados (214 mg, 87%). Subsequentemente, 115 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (88%) de 119 mg de uma forma livre de acordo com os métodos descritos nas Etapas 2 e 3 do Exemplo 1.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,70 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35-1,63 (m, 4H), 2,42-2,55 (m, 2H), 3,17-3,20 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,3Hz, 2H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H). Exemplo 118 Dicloridrato de N-{(2R)-4-amino-6-fenilexan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida (Diastereômero A)
[0315] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 40: Esquema 40
Legenda:
[0316] A reação de nitroaldol foi realizada (1,0 g, 39%) usando (3-nitropro- pil)benzeno (1.47 g) e (R)-terc-butil 1-oxopropan-2-ilcarbamato (1,3 g) na presença de trietilamina (1,25 mL) em tetraidrofurano. Subsequentemente, a mesilação do grupo hidroxila e eliminação foram realizadas, e a ligação dupla formada foi reduzida com boroidreto de sódio. A mistura diastereomérica de terc-butil (2R)-4-nitro-6-fenilexan-2- ilcarbamato desse modo obtida foi resolvida por cromatografia de coluna em sílica gel para obter um diastereômero mais polar (234 mg, 24%). Um diastereômero (1,96 g) obtido realizando-se esta reação novamente foi usado para realizar a reação de hi- drogenação na presença de níquel de Raney, e um grupo amino formado para reduzir o grupo nitro foi protegido com um grupo nosil (1,72 g, 59%). Subsequentemente, o grupo Boc foi removido com uma solução de ácido hidroclórico-1,4-dioxano a 4 M, e o composto de amina resultante e cloreto de isoquinolina-6-sulfonila preparada no Exemplo de Referência 1 foram condensados (1,5 g, 73%). 45 mg do composto título foram obtidos como um sólido amarelo claro (35%) com referência às Etapas 2 e 3 do Exemplo 38 usando o composto obtido (160 mg). Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,57-1,73 (m, 3H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,48-2,54 (m, 1H), 3,25 (br s, 1H), 3,42 (br s, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,41 (s, 1H). Exemplo 119 Dicloridrato de N-{(2R)-4-amino-6-fenilexan-2-il}isoquinolina-6-sulfonamida (Diastereômero B)
[0317] Da mistura diastereomérica intermediária de terc-butil (2R)-4-nitro-6- fenilexan-2-ilcarbamato obtida na síntese do composto do Exemplo 118, um diaste- reômero menos polar foi usado para obter 50 mg do composto título como um sólido amarelo claro (60%) de acordo com o método descrito no Exemplo 118.Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 3H), 2,50 (dq, J = 7,3, 30 Hz, 2H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,53-8,55 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H). Exemplo 120 Dicloridrato de N-{(2R)-4-(metilamino)-6-fenilexan-2-il}isoquinolina-6-sulfona- mida
[0318] O composto título foi sintetizado de acordo com o seguinte Esquema 41: Esquema 41
Legenda:
[0319] O intermediário terc-butil (2R)-4-(2-nitrofenilsulfonamido)-6-fenilexan- 2-ilcarbamato (467 mg) sintetizado para obter o composto do Exemplo 118 foi metilado por reação com metanol (0,038 mL) na presença de diisopropila azodicarboxilato (0,4 mL) e trifenilfosfina (513 mg) em tetraidrofurano. 237 mg do composto título foram obtidos como um sólido branco (74%) de 270 mg de uma forma livre do produto cru obtido de acordo com os métodos descritos no Exemplo 118 e Etapas 2 e 3 do Exemplo 38. Espectro de 1H-NMR(D2O, δ ppm): 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,66-1,75 (m, 3H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,20 (br s, 1H), 3,41 (br s, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
[0320] Os compostos dos Exemplos 121 a 252 mostrados nas Tabelas 1 a 11 abaixo podem separadamente ser sintetizados de acordo com o método descrito no Exemplo 1 dos intermediários sintetizados pelo método descrito em qualquer dentre os Exemplos de Referências 2 a 5, 7, e 8 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e materiais de partida apropriados, ou de acordo com o método descrito no Exemplo 38 dos intermediários sintetizados pelo método descrito no Exemplo de Referência 6 usando o composto do Exemplo de Referência 1 e mateiais de partida apropriados, ou usando um método geral bem conhecido por aqueles versados na técnica.
[0321] Efeito da redução da pressão sanguínea do composto da presente in- venção em ratos espontaneamente hipertensivos
[0322] O composto da presente invenção foi intraperitonealmente administrado aos ratos espontaneamente hipertensivos (SHR/Izm, sexo: machos, 4 a 6 ratos por grupo) e avaliado quanto ao seu efeito de redução da pressão sanguínea. Os compostos dos Exemplos 5, 23, 25, 35, 36, 53, 58, 83, 84, 86, 87, e 90 foram usados comos compostos teste.
[0323] Cada composto teste foi dissolvido em solução salina e diluído para preparar uma solução de composto teste com uma concentração pré-determinada.
[0324] O composto teste foi intraperitonealmente administrado em uma dose de 10 mg/kg aos animais, e sua pressão sanguínea e pulso foram medidos ao longo do tempo usando Softron Indirect Blood Pressure Meter BP-98A.
[0325] Todos os compostos dos Exemplos 23, 25, 36, 53, 58, 83, e 86 reduziram as pressões sanguíneas sistólicas por até 30% ou mais em comparação com o valor antes da administração. Todos os compostos dos Exemplos 35, 84, 87, e 90 reduziram as pressões sanguíneas sistólicas por até 20%. O composto do Exemplo 5 reduziu as pressões sanguíneas sistólicas por até 16%. Foi desse modo mostrado que o composto da presente invenção tem excelente efeito de redução da pressão sanguínea. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos para doenças cardiovasculares incluindo hipertensão.
[0326] Efeito hipotensivo ocular do composto da presente invenção em coelhos
[0327] O composto da presente invenção foi administrado em coelhos (New Zealand White, sexo: machos, 3 a 6 por grupo) e avaliado quanto ao seu efeito hipo- tensivo ocular.
[0328] Cada composto teste foi dissolvido em um veículo 1 (1,04 g de diidrato de diidrogenofosfato de sódio e 0,5 g de cloreto sódico dissolvido em água purificada e em seguida ajustado em pH 7,0 com hidróxido de sódio para preparar a quantidade total para 100 mL) ou um veículo 2 (2% (p/v) de solução de ácido bórico aquosa) para preparar uma solução de composto teste com uma concentração pré-determinada.
[0329] As pressões intraoculares dos coelhos foram medidas usando tonôme- tro portátila Tiolat TonoVet imediatamente antes da administração do composto teste. A solução do composto teste e o veículo foram gotejados em um volume de 0,04 mL a um olho e ao olho contralateral, respectivamente, e as pressões intraoculares foram medidas ao longo do tempo da mesma maneira como acima. A taxa da pressão intraocular do olho que recebe a solução do composto teste àquela do olho que recebe o veículo foi calculada como uma taxa hipotensiva ocular. A atividade hipotensiva ocular do composto foi avaliada como ++ quando o gotejamento da solução do composto teste com a concentração de 1% (p/v) ou mais baixa ao olho resultou na taxa hipoten- siva ocular máxima de 15% ou mais. Da mesma maneira, a atividade hipotensiva ocular do composto foi avaliada como + quando o gotejamento do mesmo resultou na taxa hipotensiva ocular máxima de 5% ou mais e menos do que 15%.
[0330] A atividade hipotensiva ocular de cada composto teste é mostrada na Tabela 12. Como mostrado na Tabela 12, todos os compostos da presente invenção exibiram o efeito hipotensivo ocular excelente. Isto demonstrou que os compostos da presente invenção são úteis como fármacos terapêuticos para glaucoma ou hipertensão ocular.[Tabela 12] Atividade hipotensiva ocular do composto da presente invenção
[0331] Compostos representados pela Fórmula (1), sais dos mesmos, ou sol- vatos dos compostos ou o sal fornecido pela presente invenção têm efeito hipotensivo ocular e efeito de redução da pressão sanguínea. Um agente farmacêutico contendo, como um ingrediente ativo, uma substância selecionada a partir do grupo consistindo em compostos representados pela Fórmula (1), sais dos mesmos, ou solvatos dos compostos ou o sal é útil como um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de glaucoma, hipertensão ocular e doença cardiovascular.
Claims (10)
1. Derivado de isoquinolina-6-sulfonamida CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela Fórmula (1) ou um sal do mesmo:
em que:R1 e R2 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo hidroxila, um grupo mercapto, um grupo amino, um grupo aminoalquiltio ou um grupo tienila;R3 e R4 cada qual independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo hidroxialquila, um grupo dialquilaminoalquila ou um grupo aminoalcanoíla;R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído, um grupo alquinila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, ou um grupo al- canoíla opcionalmente substituído ou R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, em que:o substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila ou no grupo alcanoíla em R5 é pelo menos um substituinte selecionado a partir de (a) um grupo cicloalquila, um grupo arila, um grupo heteroarila tendo de 1 a 4 átomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi tendo de 1 a 4 átomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um grupo arileno opcionalmente tendo, no anel, pelo menos um substituinte selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo nitro, um grupo amino, e um grupo ureia, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcóxi e (h) um grupo alquiloxicarbonila; eA representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo pelo menos um substituinte selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo arila e um grupo aralquila, em que:o grupo aralquila em A opcionalmente tem pelo menos um substituinte selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila e um grupo halogenoal- quila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo hidro- xila, um grupo amino, um grupo amino C1-8 alquiltio ou um grupo tienila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, no grupo alquinila, no grupo cicloalquila, ou no grupo alcanoíla em R5 é pelo menos um substituinte selecionado a partir de (a) um grupo arila, um grupo heteroarila tendo de 1 a 4 átomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um grupo arileno opcionalmente tendo, no anel, pelo menos um substituinte selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo halogeno C1-8 alquila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo nitro, um grupo amino, e um grupo ureia, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo oxo, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcóxi e (h) um grupo alquiloxicarbonila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído, um grupo C2-8 alquenila opcionalmente substituído, um grupo C2-8 alquinila, um grupo C3-8 cicloalquila ou um grupo C2-8 alcanoíla opcionalmente substituído, ou R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, em que:o substituinte no grupo alquila, no grupo alquenila, ou no grupo alcanoíla é pelo menos um substituinte selecionado a partir de (a) um grupo arila, um grupo he- teroarila tendo de 1 a 4 átomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou um grupo arileno opcionalmente tendo, no anel, pelo menos um substi- tuinte selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo C1-8 alcóxi, um grupo nitro, e um grupo amino, (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo oxo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-8 alquila, um grupo hidróxi C1-8 alquila, um grupo di(C1-8 alquil)amino C1-8 alquila ou um grupo amino C2-8 alcanoíla.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente tendo pelo menos um substituinte selecionado a partir de um átomo de halogênio e um grupo fenil C1-8 alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um grupo alquileno linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, quando A é um grupo alquila linear ou ramificado substituído por um grupo selecionado a partir de um grupo aralquila opcionalmente substituído, R4 e R5 são um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-3 alquila.
9. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que contém um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um fármaco terapêutico e/ou preventivo para tratar ou prevenir glaucoma, hipertensão ocular ou doença cardiovascular.
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