TW202116342A - 改善或抑制胃腸道不適的組合物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明相關於一種用於改善或抑制胃腸道不適，尤其是便祕之組合物，以及其用途。

Description

改善或抑制胃腸道不適的組合物及方法

本申請案主張於2019年7月8日申請之美國臨時申請案第62/871,335號之利益與優先權，其全部內容透過引用合併於本文。

本發明係提供一種用於改善或抑制胃腸道不適之組合物及方法。

便秘及/或腹瀉雖然不危及生命，但已大幅影響生活品質。近來，功能性腸病（functional bowel disorder，FBD）被定義為一種病症，具有中段或下段胃腸道症狀，包括功能性便秘、功能性腹瀉和大腸激躁症（irritable bowel syndrome，IBS），儘管FBD的確切病因基礎尚不清楚。在缺乏結構或生化解釋的情況下，FBD可藉由特徵性症狀診斷；對於IBS，最常見的症狀是腹痛或便秘和腹瀉交替引起的不適。目前推斷IBS是同時具有生理性和心理社會性因素的複雜疾病，其中腸道的運動性或感覺改變係由中樞神經系統的輸入訊號而調節。最常推薦用於FBD的治療方法是膳食纖維/增體劑（bulking agents）。

便秘是一種胃腸道疾病，其臨床表現為大便頻率低、排便困難並具疼痛感和堅硬感。便秘缺乏合適的定義，導致廣泛的報導患病率（全球範圍內為1%至80%）。此外，慢性便秘為老年人的複雜症狀。在此方面，這種狀況與患者的生活品質，以及消耗健康資源有著密切的關係。

便秘的多種起因侷限了目前常規治療的臨床療效，這些常規治療使用僅經由單一路徑發揮作用的單一藥物。然而，草藥具有針對多種路徑的能力，而成為目前便秘的新興療法。

樟屬（Cinnamomum）是樟科（Laurel family，Lauraceae）之一屬，但目前針對來自其葉片的緩瀉劑活性的研究相當少。

在本發明中意外地發現，牛樟樹葉片或其萃取物可有效改善或抑制胃腸道不適，尤其是便秘。

實施例中確認了牛樟樹葉片或其萃取物具有緩瀉劑活性。

本發明之目的係提供一種牛樟樹葉片或其萃取物用於製備改善或抑制胃腸道不適，尤其是便秘之組合物之用途。

在本發明之一具體實施例中，該胃腸道不適係選自於由便秘、逆流性食道炎、自閉症腸病、腸胃脹氣、口臭、慢性疲勞症候群（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）、腹脹、暫時性肛門痛、小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）和大腸細菌過度生長（large intestinal bacterial overgrowth，LIBO）、慢性噁心和功能性消化不良組成之群組。

在本發明之一特定具體實施例中，該胃腸道不適為便祕。

在本發明之一具體實施例中，牛樟樹葉萃取物為水或乙醇萃取物。

在本發明之一具體實施例中，牛樟樹葉片或其萃取物實質上不含黃樟素。

在本發明之一具體實施例中，牛樟樹葉片或其萃取物具有緩瀉劑活性。

在一具體實施例中，該組合物更包含至少一額外的緩瀉劑。

在一具體實施例中，該組合物更包含至少一額外的益生菌。

在一較佳實施例中，本發明的組合物係製成飲料組合物。

在一較佳實施例中，本發明的組合物係製成牛樟樹葉茶包。

應當理解，前面的一般敘述和以下的詳細描述都只是示例性和說明性的，並不限制本發明。

將參考以下示例的具體實施例進一步描述本發明上述發明內容。然而，不應理解為本發明的內容僅限於以下具體實施例，且基於本發明上述發明內容的所有發明都落於本發明範疇中。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語皆具有與本發明所屬領域的技術人員通常理解的相同含義。

如本文所用，單數形式的「一（a）」、「一（an） 」和「該（the）」包括複數指示物，除非上下文另外明確指出。因此，例如提及「樣本」包括本領域技術人員已知的多個此類樣本及其等同物。

本發明提供一種牛樟樹葉片或其萃取物用於改善或抑制胃腸道不適，尤其是便秘的藥物之用途。

如本文所用，「胃腸道不適」乙詞是指可獲益於腸道傳送加速的任何症狀，包括便秘、逆流性食道炎、自閉症腸病、腸胃脹氣、口臭、慢性疲勞症候群（CFS）、腹脹、暫時性肛門痛、小腸細菌過度生長（SIBO）和大腸細菌過度生長（LIBO）、慢性噁心、功能性消化不良和腹脹。

如本文所用，「便秘」乙詞是指便秘、功能性便秘、慢性便秘、急性便秘、大腸激躁症（IBS）-便秘、憩室相關性便秘、假性梗阻、傳送緩慢便秘、患有糖尿病和胃輕癱之淤滯。

如本文所用，「改善」乙詞係指治療、治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、增進或影響該事件或特徵（例如，胃腸道不適）的作用。

如本文所用，「抑制」乙詞係指減輕或停止事件或特徵（例如，胃腸道不適）的作用。

如本文所用，「個體」乙詞包括人類或非人類動物，例如陪伴動物（例如狗、貓等）、農場動物（例如牛、綿羊、豬、馬等），或實驗動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠等）。

如本文所用，「有效量」乙詞是指與未接受此劑量的對應個體相較，在治療、治癒、預防、改善或抑制疾病、症狀或副作用，或降低疾病或病症的進展速度之劑量。該術語亦包括在其範圍內可有效增強正常生理功能之量。

根據本發明之一具體實施例，亦可製成飲料組合物，例如，但不侷限於，茶（如茶飲料或茶包成份）、汽水、果汁（如水果萃取物或果汁飲料）、牛奶、咖啡。本發明之用於改善或抑制胃腸道不適之飲料組合物在任何前述形式下皆可用於改善或抑制胃腸道不適。根據本發明之一具體實施例，可製成茶包形式。

本發明的LESCT可進一步配製成用於投藥的醫藥組合物。因此，本發明更提供一種包含一治療有效量的牛樟樹葉片或其萃取物和一或多種醫藥上可接受的載體之醫藥組合物。

為了遞送和吸收目的，一治療有效量的本發明活性成分可與醫藥上可接受的載體一同配製成合適形式之醫藥組合物。根據投藥路徑，本發明的醫藥組合物較佳包含總重量之0.1%至100%的活性成分。

本文使用的「醫藥上可接受的載體」乙詞是指與配方中的其他成分相容，且對於將投予該醫藥組合物之個體無害之可接受載體、稀釋劑或賦形劑。本領域中通常已知或使用的任何載體、稀釋劑或賦形劑，均可用於本發明，取決於該醫藥配方的要求。根據本發明，該醫藥組合物可用於經由任何適當的路徑投藥，包括但不限於口服、直腸、鼻、局部、***或腸胃外途徑。在本發明之一特定範例中，該醫藥組合物配製為口服投藥。此類製劑可藉由藥學領域中已知的任何方法來製備。

如本文所用，「醫藥上可接受的」是指該載體與組合物中的活性成分相容，較佳可穩定該活性成分，且對於接受治療的個體是安全的。該載體可為活性成分的稀釋劑、載劑、賦形劑或基質。賦形劑的某些適當範例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖、澱粉、***樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃耆膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。該組合物可額外包含潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和調味劑。在投予患者後，本發明的組合物可提供活性成分的快速、持續或延遲釋放的效果。

根據本發明，該組合物形式可為錠劑、丸劑、粉劑、***片、小包、***錠、酏劑、懸浮劑、洗劑、溶液、糖漿、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液以及成包粉末。

本發明組合物可經由任何生理上可接受的路徑遞送，例如口服、腸胃外（例如肌內、靜脈內、皮下和腹膜內）、穿皮、栓劑和鼻內方法。關於腸胃外投藥，其較佳以無菌水溶液形式使用，其可包含足以使該溶液與血液呈等張的其他物質，例如鹽類或葡萄糖。該水溶液可視需要經適當地緩衝（pH值較佳為3至9）。在無菌條件下製備合適的腸胃外組合物，可以本領域技術人員熟知的標準藥理技術完成。

根據本發明，本文描述的方法及組合物可更包含一或多種益生菌，其中任選地，該益生菌包含經培養的或由糞便萃取的微生物或細菌，或細菌成分，且任選地為細菌或細菌成分，包含或衍生自擬桿菌(Bacteroidetes)、厚壁菌(Firmicutes)、乳酸桿菌(Lactobacilli)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)、大腸桿菌和糞鏈球菌(Strep faecalis)，及其等同物。

根據本發明，本文所述的方法及組合物可與至少一種額外的緩瀉劑組合投予個體。有效的示例性緩瀉劑包括但不限於比沙可啶（bisacodyl）（例如，DULCOLAX™、DUROLAX™、FLEET™、ALOPHEN™，或CORRECTOL™）、多庫酯鈉（docusate sodium）、泊洛沙姆（poloxamer）、山參皂苷、乳果糖、山梨糖醇、蔗糖、蘋婆（sterculia）或山黃（frangula）、石蠟油或其等同物，或其組合。

本發明以下列實施例進一步說明，提供這些具體實施例是為了說明而非限制。

實施例

材料與方法

1. 牛樟樹葉片萃取物之製備

牛樟樹葉片萃取物（LESCT）獲自吉亞生物科技股份有限公司（ARJIL PHARMACEUTICALS LLC）。為了製備LESCT，將牛樟樹的新鮮葉片進行室內萎凋/翻動（tossing）、流送和揉捻。將加工後的葉子置於50-150°C的溫度下熱風乾燥，然後進行乙醇和水萃取，分別得到LESCT-A和LESCT-B分液。

2. LESCT中之黃樟素分析

15 g黃樟樹葉片經加熱回流，使用200 mL水或200 mL之95%乙醇萃取。之後將萃取液進行水/二氯甲烷分層，並藉由氣相層析-質譜（GC-MS）系統分析該二氯甲烷分液，以檢測黃樟素之存在。

3. 實驗動物

雄性ICR小鼠（7-8週大）獲自BioLASCO Taiwan Co., Ltd（台灣台北）。在實驗之前，將動物在12小時的暗光週期中，於22±1°C的恆定溫度和55±5%的相對濕度下，置於Plexiglas籠子中飼養至少2週。任意提供動物食物和水。所有實驗程序均根據實驗動物倫理委員會的指導進行，且該流程已獲動物實驗控制和監督委員會批准。

4. 誘導小鼠便祕

口服投予1 mL洛哌丁胺（loperamide）（10 mg/kg體重，溶於0.9%氯化鈉中），以在動物中誘導便秘，而對照組小鼠僅投予一般生理食鹽水。排出降低量、堅硬和乾燥的糞便沉澱物代表小鼠有便秘現象。

5. 實驗設計

將小鼠分為六組，每組五隻。第1組（對照組）和第2組（便秘對照組）中的動物係投予蒸餾水。第3、4、5和6組分別包含投予LESCT-A（0.25、0.5和1 g/kg體重/日）和LESCT-B（0.5 g/kg體重/日) ）之便秘小鼠。在實驗期間記錄所有小鼠的水攝入、飼料攝入和體重增加，並持續處理7天。在投予測試樣本7天後，每組小鼠禁食16小時。1小時後，模型對照組（第2組）和實驗組（第3、4、5和6組）經胃內投予洛哌丁胺（loperamide）（10 mg/kg），而空白對照組（第1組）則投予蒸餾水。

6. 糞便顆粒的總數、時間和乾重

測定糞便顆粒的總數、時間和重量。測量小鼠第一次排便時間、6小時內的排便次數和排便重量，以反映出模型小鼠的排便情況。

7.  腸道中活性碳移動比之測量

投予測試樣本7天後，隨意飲用水。投予洛哌丁胺（loperamide）誘導便秘0.5小時後，給動物餵食活性碳餐（1 mg/100 kg體重）（在10%***膠中的5%活性炭懸浮液）。投予活性碳餐30分鐘後，首先以頸椎脫臼法犧牲動物，然後打開腹腔。移出腸子並測量腸總長度（從幽門括約肌到盲腸），以及活性碳餐的移動距離。腸道的活性碳移動比計算如下：活性碳移動比（%）=（活性碳行進的距離）/ （小腸的總長度） × 100%。

8. 統計分析

由動物實驗獲得的數據以平均值和平均值的標準差（±S.E.M）表示。學生t檢驗係用於檢驗多組之間或兩組之間的差異。統計顯著性表示為* p ＜ 0.05、** p ＜ 0.01，以及 *** p ＜ 0.001。

實施例1

分析LESCT中黃樟素的存在

黃樟素（Safrole）為一種類苯丙烷化合物，見於廣範圍之植物中，其功能為天然的拒食劑。然而，毒理學研究顯示黃樟素的代謝轉化物會致癌。為了確認LESCT中是否存在黃樟素，係對LESCT-A和LESCT-B進行GC-MS分析，結果顯示在LESCT-A（圖1）和LESCT-B（圖2）中均未檢測到黃樟素。此外，LESCT-A（圖1）和LESCT-B（圖2）中均不存在樟腦。這些數據共同顯示黃樟素和樟腦會在本發明的萃取過程中除去。

實施例2

LESCT對腸道活性碳移動的影響

在洛哌丁胺（loperamide）處理組中，在投予洛哌丁胺（loperamide）後記錄腸道活性碳移動的減少，且與正常小鼠組相較，此減少維持顯著較高（p ＜ 0.001）直到第7天為止（從57.63 ± 3.32 cm至27.94 ± 3.86cm）。與洛哌丁胺（loperamide）組相較，洛哌丁胺（loperamide）+ LESCT-A（0.25、0.5和1 g/kg）（p ＜ 0.001）和LESCT-B（0.5 g/kg） （p ＜ 0.01）檢測到腸道活性碳移動比具有統計學顯著的降低。洛哌丁胺（loperamide）的投藥顯著降低未經處理的便秘小鼠的胃腸蠕動。然而，與小鼠中洛哌丁胺（loperamide）誘導的便秘相較，以萃取物（LESCT-A和LESCT-B）處理，會以劑量依賴性方式增加胃腸道運動。

實施例3

LESCT抑制洛哌丁胺（Loperamide）誘導之便秘小鼠便秘的時間和糞便特性

主要藉由時間、糞便顆粒數和重量評估便秘，以確定LESCT-A和LESCT-B對於洛哌丁胺（loperamide）誘導便秘的作用。洛哌丁胺（loperamide）顯著減少排便時間、糞便顆粒的數量和重量（表1），表示在小鼠中誘導便秘。然而，LESCT-A和LESCT-B萃取物可顯著降低洛哌丁胺（loperamide）誘導便秘的時間，並增加便秘小鼠的糞便顆粒數量和重量。 表1：在洛哌丁胺（loperamide）-誘導的便秘中，LESCT-A和LESCT-B對於便秘小鼠的時間和糞便特性之影響

參數	時間(分)	糞便顆粒數	糞便顆粒重量(克)
對照組	39.17 ± 5.38	5.67 ± 0.52	0.36 ± 0.02
洛哌丁胺（loperamide）-誘導便秘	60.83 ± 6.31###	2.17 ± 0.75###	0.14 ± 0.04###
洛哌丁胺（loperamide）-誘導+ LESCT-A （0.25 mg/Kg）	37.17 ± 2.64***	6.0 ± 0.89***	0.37 ± 0.05***
洛哌丁胺（loperamide）-誘導+ LESCT-A （0.5 mg/Kg)	32.83 ± 2.31***	8.67 ± 1.21***	0.59 ± 0.08***
洛哌丁胺（loperamide）-誘導+ LESCT-A （1.0 mg/Kg）	24.17 ± 3.19***	10.17 ± 0.75***	0.69 ± 0.05***
洛哌丁胺（loperamide）-誘導+ LESCT-B （0.5 mg/Kg）	35.0 ± 2.61***	8.5 ± 1.05***	0.54 ± 0.07***

^### p ＜ 0.001 係與對照組樣本比較。 *** p ＜ 0.001，係與單獨投予洛哌丁胺（loperamide）組比較。

本研究清楚顯示，LESCT-A和LESCT-B具有緩瀉劑活性。本研究顯示口服投予LESCT-A和LESCT-B，會在洛哌丁胺（loperamide）誘導的便秘小鼠中展現出緩瀉劑活性。這說明該草藥對增進腸道蠕動具有助益。然而，非常值得注意的是，與0.5 g/kg體重的LESCT-B相較，0.5 g/kg體重的LESCT-A會表現出更佳的緩瀉劑作用。這些發現為以LESCT作為緩瀉劑的民間療法用途提供科學依據。

上面的描述僅相關於本發明中的較佳具體實施例，且應指出，對於本領域的普通技術人員來說，在不背離本發明的前提下亦可做出一些增進和修飾，且這些增進和修飾也應視為在本發明的保護範圍之內。

無

當結合附圖閱讀時，將更好地理解前述發明內容以及以下本發明的詳細描述。為了說明本發明，在附圖中列出目前較佳的具體實施例。

於圖式中：

圖1為LESCT-A（其為牛樟樹葉片的水萃取物）的示例性氣相層析-質譜（GC-MS）層析圖。

圖2為LESCT-B（其為牛樟樹葉片的乙醇萃取物）的示例性GC-MS層析圖。

圖3顯示LESCT-A和LESCT-B對於腸道中活性碳移動的影響。洛哌丁胺（Loperamide）的投藥顯著減少未經處理的便秘小鼠的腸道活性碳移動。

無

Claims (10)

1. 一種牛樟樹（stout camphor tree）葉片或其萃取物用於製備改善或抑制胃腸道不適之組合物之用途。
2. 如請求項1之用途，其中該胃腸道不適係選自於由便秘、逆流性食道炎、自閉症腸病、腸胃脹氣、口臭、慢性疲勞症候群（Chronic Fatigue Syndrome，CFS）、腹脹、暫時性肛門痛、小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）和大腸細菌過度生長（large intestinal bacterial overgrowth，LIBO）、慢性噁心和功能性消化不良組成之群組。
3. 如請求項2之用途，其中該胃腸道不適為便秘。
4. 如請求項1之用途，其中該牛樟樹葉片萃取物為水或乙醇萃取物。
5. 如請求項1之用途，其中該牛樟樹葉片或其萃取物實質上不含黃樟素。
6. 如請求項1之用途，其中該牛樟樹葉片或其萃取物具有緩瀉劑活性。
7. 如請求項1之用途，其中該組合物更包含至少一額外的緩瀉劑。
8. 如請求項1之用途，其中該組合物更包含至少一額外的益生菌。
9. 如請求項1-8中任一項之用途，其中該組合物係製成飲料組合物。
10. 如請求項1-8中任一項之用途，其中該組合物係製成牛樟樹葉茶包。

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