TW202104213A

TW202104213A - 化合物、組成物及方法

Info

Publication number: TW202104213A
Application number: TW109112173A
Authority: TW
Inventors: 文森費達戈強維爾迪; 安東尼 A 艾斯特達; 健文馮; 札克利 K 史溫利
Original assignee: 美商戴納立製藥公司
Priority date: 2019-04-11
Filing date: 2020-04-10
Publication date: 2021-02-01
Also published as: KR20210151887A; CN113939294A; WO2020210684A1; IL287120A; EP3953348A4; AU2020272045A1; MA55624A; EP3953348A1; US20220220094A1; ZA202107499B; AR118641A1; SG11202111058XA; JP2022526015A; CA3136447A1; EA202192530A1; MX2021012392A

Abstract

本揭露大體上係關於LRRK2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥或其醫藥組成物及其製備及使用方法。

Description

化合物、組成物及方法

本揭露大體上係關於新穎經雜芳基取代之嘧啶及其作為治療劑例如作為LRRK2之抑制劑的用途。

富含白胺酸之重複激酶2 (LRRK2)在囊泡運輸及免疫功能中起重要作用，且與數種人類疾病具有遺傳相關性。LRRK2為ROCO蛋白家族之成員，且與所有其他家族成員共有五個保守域。在家族研究中，LRRK2基因之多種誤義突變與體染色體顯性帕金森氏病(Parkinson's disease)(Trinh及Farrar, Nature Reviews in Neurology, 第9卷, 2013, 445-454；Paisan-Ruiz等人, J. Parkinson's Disease, 第3卷, 2013, 85-103)、炎性腸病(IBD)諸如克羅恩氏病(Crohn's disease；CD)及潰瘍性結腸炎(UC)(Hui等人, Sci. Transl. Med., 2018, 10, 7795)有關。

最常見致病突變G2019S發生於LRRK2之高度保守激酶域中(參見Gilks等人, Lancet, 第365卷, 2005, 415-416)。活體外研究指示，帕金森氏病相關突變使LRRK2活性提高且使GTP水解速率降低(Guo等人, Experimental Cell Research, 第313(16)卷, 2007, 3658-3670)。此證據表明LRRK2之激酶及GTP酶活性對於致病機制很重要，且LRRK2激酶域可調節整體LRRK2功能(參見Cookson, Nat. Rev. Neurosci., 第11卷, 2010, 791-797)。

已鑑別LRRK2 N2081D突變為克羅恩氏病風險等位基因。此突變與G2019S位於相同激酶域，且與如G2019S突變體之激酶活性提高相關。亦在一些帕金森氏病患者中發現LRRK2 N2081D突變(Hui等人, Sci. Transl. Med., 2018, 10, 7795)。其他研究將胃腸炎症作為腦部炎症及帕金森氏病之前兆關聯起來(Kishimoto, Y.等人, Neuromolecular Med. 2019, 21(3): 239-249；Grathwohl, S.等人, bioRxiv, 12月22日, 2018-11:51)。

儘管在此領域已取得進展，但仍需要改良之LRRK2抑制劑，其可用於治療各種神經退化性疾病，諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)及肌萎縮性側索硬化；以及改良之LRRK2受體抑制劑，其可用於治療外周病症，諸如炎性腸病(IBD)，包括克羅恩氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)。

本文提供可用作LRRK2抑制劑之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。本揭露亦提供組成物，包括醫藥組成物；包括該等化合物之套組；及使用(或投與)及製備該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的方法。本揭露進一步提供用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病、病症或疾患之方法的化合物或其組成物。此外，本揭露提供該等化合物或其組成物在製造用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病、病症或疾患之藥劑中的用途。

在某些實施方案中，提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。

在另一實施方案中，提供一種醫藥組成物，其包含以本文所述任何式描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。

在另一實施方案中，提供一種用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病或疾患的方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量的醫藥組成物，該醫藥組成物包含以本文所述任何式描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

在某些實施方案中，該化合物在表1或表2中，或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。

在另一實施方案中，提供一種醫藥組成物，其包含如表1或表2所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

在另一實施方案中，提供一種用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病或疾患的方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量的醫藥組成物，該醫藥組成物包含如表1或表2所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

本文之描述闡述本技術之例示性實施方案。然而，應認識到，此種描述不欲限制本揭露之範圍，而是作為例示性實施方案之描述而提供。

相關申請案之交叉引用

本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2019年4月11日申請之美國臨時申請案第62/832,775號之利益，該案在此以全文引用之方式倂入。1. 定義

如本說明書中所使用，以下詞語、短語及符號除非在使用其之上下文中另外指示，否則通常旨在具有下文闡述之含義。

不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基之附接點。例如，-C(O)NH₂ 經由碳原子附接。為方便起見，在化學基團之前端或末端加短劃線；化學基團可在具有或不具有一或多個短劃線之情況下描繪而不會喪失其普通含義。穿過結構中之線繪製之波浪線或短劃線指示基團之指定附接點。除非化學或結構上要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示任何方向性或立體化學。對於化合物結構，棒形實線/短劃線表示相對立體化學，諸如環上兩個取代基之相對順向或反向，而楔形實線/短劃線描繪相對於由兩個實線界定之平面的絕對構型。

前綴「C_u-v 」指示後面之基團具有u至v個碳原子。例如，「C_1-6 烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。

本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)針對該值或參數自身之實施方案。在某些實施方案中，術語「約」包括指示量± 10%。在某些實施方案中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些實施方案中，術語「約」包括指示量± 1%。另外，術語「約X」包括對「X」之描述。另外，除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一」及「該」包括複數指稱。因此，例如，對「化合物」之提及包括複數種此類化合物，且對「檢定」之提及包括熟練技術者已知之一或多種檢定及其等效物之提及。

「烷基」係指直鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C_1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C_1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C_1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，C_1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基由化學名稱命名或由分子式鑑別時，可涵蓋具有該碳原子數之所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(即-(CH₂ )₃ CH₃ )、第二丁基(即-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ )、異丁基(即-CH₂ CH(CH₃ )₂ )及第三丁基(即-C(CH₃ )₃ )；且「丙基」包括正丙基(即-(CH₂ )₂ CH₃ )及異丙基(即-CH(CH₃ )₂ )。

可使用某些常用替代化學名稱。例如，二價基團，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl)」。另外，除非另外明確指示，否則在基團之組合在本文中稱為一個部分例如芳基烷基或芳烷基之情況下，最後提及之基團含有該部分附接於分子其餘部分所用之原子。

「烯基」係指如下烷基，其含有至少一個碳-碳雙鍵並且具有2至20個碳原子(亦即，C_2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C_2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C_2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C_2-4 烯基)。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。

「炔基」係指如下烷基，其含有至少一個碳-碳參鍵並且具有2至20個碳原子(亦即，C_2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C_2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C_2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C_2-4 炔基)。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。

「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。

「烷氧基烷基」係指基團「烷基-O-烷基」。

「烷基硫基」係指基團「烷基-S-」。

「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。

「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O)₂ -」。

「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O)₂ -烷基。

「醯基」係指基團-C(O)R^y ，其中R^y 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 各自可視情況經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。

「醯胺基」係指「C-醯胺基」，其指基團-C(O)NR^y R^z ；及「N-醯胺基」兩者，其指基團-NR^y C(O)R^z ，其中R^y 及R^z 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「醯胺基烷基」係指如上所定義之烷基，其中一個或多個氫原子經醯胺基置換。

「胺基」係指基團-NR^y R^z ，其中R^y 及R^z 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「胺基烷基」係指基團「-烷基-NR^y R^z 」，其中R^y 及R^z 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「脒基(Amidino)」係指基團-C(NR^y )(NR^z ₂ )，其中R^y 及R^z 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)包括稠合系統之芳族碳環基團。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C_6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C_6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C_6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、芴基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文定義之雜芳基或與該雜芳基重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。

「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。

「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」，其指基團-O-C(O)NR^y R^z ；及「N-胺甲醯基」兩者，其指基團-NR^y C(O)OR^z ，其中R^y 及R^z 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)R^x 及-C(O)OR^x 兩者，其中R^x 為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^X 各自可視情況經取代。

「氰基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如一至三個)氫原子經氰基置換。

「環烷基」係指具有單個環或多個環，包括稠合、橋接及螺環系統之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環狀基團)及具有至少一個sp³ 碳原子之碳環稠環系統(亦即，至少一個非芳族環)。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C_3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C_3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C_3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C_3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C_3-6 環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。此外，術語環烷基旨在涵蓋可與芳基環稠合之任何非芳族環，而與分子其餘部分之附接無關。更進一步地，當在同一碳原子上存在兩個用於取代之位置時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。

「環烷氧基」係指「-O-環烷基」。

「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。

「亞胺基」係指基團-C(NR^y )R^z ，其中R^y 及R^z 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「醯亞胺基」係指基團-C(O)NR^y C(O)R^z ，其中R^y 及R^z 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表第VIIA族之原子，諸如氟、氯、溴或碘。

「鹵烷基」係指如上文所定義之直鏈或支鏈烷基，其中一或多個(例如一至三個)氫原子經鹵素置換。例如，當殘基經超過一個鹵素取代之情況下，可藉由使用與所附接鹵素部分之數目相對應之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但未必為相同鹵素。鹵烷基之實例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。

「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如一至三個)氫原子經鹵素置換。

「羥基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如一至三個)氫原子經羥基置換。

「雜烷基」係指如下烷基，其中一或多個(例如一至三個)碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換，其限制條件為與分子其餘部分之附接經由碳原子進行。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之直鏈或支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NR^y -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -及其類似基團，其中R^y 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 各自可視情況經取代。雜烷基之實例包括醚(例如-CH₂ OCH₃ 、-CH(CH₃ )OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₃ 、-CH₂ CH₂ OCH₂ CH₂ OCH₃ 等)、硫醚(例如-CH₂ SCH₃ 、-CH(CH₃ )SCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ SCH₂ CH₂ SCH₃ 等)、碸(例如-CH₂ S(O)₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )S(O)₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ S(O)₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ S(O)₂ CH₂ CH₂ OCH₃ 等)及胺(例如-CH₂ NR^y CH₃ 、-CH(CH₃ )NR^y CH₃ 、-CH₂ CH₂ NR^y CH₃ 、-CH₂ CH₂ NR^y CH₂ CH₂ NR^y CH₃ 等，其中R^y 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 各自可視情況經取代)。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環以及一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的芳族基。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C_1-20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C_3-12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C_3-8 雜芳基)；及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5-10員環系統、5-7員環系統或5-6員環系統，該等環系統各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、吩嗪基(phenazinyl)、呔嗪基(phthalazinyl)、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹啉基、奎寧環基(quinuclidinyl)、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基及三嗪基。稠合雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基、其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有單個或多個稠環且含有至少一個雜原子之任何芳族環均視為雜芳基，而與分子其餘部分之附接無關(亦即，經由稠環中之任一者附接)。雜芳基不涵蓋如上所定義之芳基或不與該芳基重疊。

「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。

「雜環基」係指具有一或多個(例如一至三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或部分不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋雜環基、稠雜環基及螺雜環基。雜環基可為單個環或多個環，其中多個環可為稠環、橋環或螺環，且可包含一或多個側氧基(= O)或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一個雜原子之任何非芳族環均視為雜環基，而與附接無關(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基旨在涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合，而與分子其餘部分之附接無關。如本文所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即，C_2-20 雜環基)、2至12個環碳原子(亦即，C_2-12 雜環基)、2至10個環碳原子(亦即，C_2-10 雜環基)、2至8個環碳原子(亦即，C_2-8 雜環基)、3至12個環碳原子(亦即，C_3-12 雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C_3-8 雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C_3-6 雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個獨立地選自氮、硫或氧之環雜原子。雜環基之實例包括吖呾基(azetidinyl)、氮呯基(azepinyl)、苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二呃呯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并哌喃基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基(dioxolanyl)、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩并[1,3]二噻烷基(thienyl[1,3]dithianyl)、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。當在同一碳原子上存在兩個用於取代之位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺雜環基環之實例包括雙環及三環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基和6-氧-1-螺雜[3.3]庚烷基。稠合雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。

「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。

術語「脫離基」係指在化學反應中以帶有鍵結電子之穩定物質之形式置換的原子或原子團。脫離基之非限制性實例包括鹵基、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、九氟丁烷磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三異丙基苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺醯氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基、(4-甲氧基-苯)磺醯氧基及其類似基團。

「肟」係指基團-CR^y (=NOH)，其中R^y 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 各自可視情況經取代。

「磺醯基」係指基團-S(O)₂ R^y ，其中R^y 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 各自可視情況經取代。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。

「亞磺醯基」係指基團-S(O)R^y ，其中R^y 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 各自可視情況經取代。亞磺醯基之實例為甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。

「磺醯胺基」係指基團-SO₂ NR^y R^z 及-NR^y SO₂ R^z ，其中R^y 及R^z 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，該R^y 及該R^z 各自可視情況經取代。

術語「視情況的」或「視情況地」意指隨後描述之事件或情況可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情況發生之情況及該事件或情況不發生之情況。另外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個(例如一至五個或一至三個)氫原子可經氫以外之部分置換或可不置換。

本文所用之術語「經取代」意指以上基團(例如烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中至少一個氫原子經與非氫原子連接之鍵置換，該非氫原子諸如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、醯基、醯胺基、胺基、脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基(guanadino)、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、肼、腙、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、亞磺酸、磺酸、磺醯胺基、硫醇、硫酮基(thioxo)、N-氧化物或-Si(R^y )₃ ，其中各R^y 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。

在某些實施方案中，「經取代」包括以上基團(例如烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中一或多個(例如一至五個或一至三個)氫原子經以下置換：-NR^g R^h 、-NR^g C(=O)R^h 、-NR^g C(=O)NR^g R^h 、-NR^g C(=O)OR^h 、-NR^g SO₂ R^h 、-OC(=O)NR^g R^h 、-OR^g 、-SR^g 、-SOR^g 、-SO₂ R^g 、-OSO₂ R^g 、-SO₂ OR^g 、=NSO₂ R^g 及-SO₂ NR^g R^h 。「經取代」亦意指以上基團中之任一者，其中一或多個(例如一至五個或一至三個)氫原子經以下置換：-C(=O)R^g 、-C(=O)OR^g 、-C(=O)NR^g R^h 、-CH₂ SO₂ R^g 、-CH₂ SO₂ NR^g R^h 。在上文中，R^g 及R^h 相同或不同，且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。「經取代」進一步意指以上基團中之任一者，其中一或多個(例如一至五個或一至三個)氫原子經與以下連接之鍵置換：胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷胺基、硫基烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。另外，上述取代基各自亦可視情況經一或多個(例如一至五個或一至三個)上述取代基取代。在某些實施方案中，術語「經取代」意指在指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過該基團上指定原子之正常價態。

本文不欲包括藉由定義無限地附加有其他取代基之取代基而獲得之聚合物或類似不確定結構(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基自身經經取代芳基取代，該經取代芳基進一步經經取代雜烷基取代等)。除非另外說明，否則本文所述化合物中連續取代之最大次數為三次。例如，經取代芳基經兩個其他經取代芳基連續取代限於經(經(經取代芳基)取代之芳基)取代的芳基。類似地，以上定義不欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許取代模式為熟練技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文定義之其他化學基團。除非另外指定，否則當基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基自身均未經取代。例如，在某些實施方案中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個(例如一至五個或一至三個)如下取代基之烷基，包括：羥基、鹵基、烷氧基、醯基、側氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在某些實施方案中，該一或多個(例如一至五個或一至三個)取代基可進一步經以下取代：鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自經取代。在某些實施方案中，該等取代基可進一步經以下取代：鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自未經取代。

在某些實施方案中，如本文所用，短語「一或多個」係指一至五個。在某些實施方案中，如本文所用，短語「一或多個」係指一至三個。

本文所給之任何化合物或結構亦旨在代表化合物之未標記形式以及同位素標記形式。化合物之此等形式亦可稱為「同位素富集類似物」。同位素標記化合物具有本文所描繪之結構，但一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可倂入所揭露化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²³ I及¹²⁵ I。本揭露之各種同位素標記化合物，例如其中倂入放射性同位素諸如³ H及¹⁴ C之化合物。此類同位素標記化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢定，或用於患者之放射性治療。

術語「同位素富集類似物」包括本文所述化合物之「氘化類似物」，其中一或多個氫諸如碳原子上之氫經氘置換。此類化合物表現出增加之代謝抗性，因此當向哺乳動物，尤其人投與時，可用於延長任何化合物之半衰期。參見，例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,」 Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中之熟知方式合成，例如藉由使用一或多個氫已經氘置換之起始材料。

本揭露之氘標記或取代之治療化合物可具有與分佈、代謝及***(ADME)有關之改良DMPK(藥物代謝及藥物動力學)特性。經較重同位素諸如氘取代可因較大代謝穩定性而賦予某些治療優勢，例如延長活體內半衰期，降低劑量要求及/或改良治療指數。¹⁸ F、³ H、¹¹ C標記之化合物可用於PET或SPECT或其他成像研究。本揭露之同位素標記化合物及其前藥通常可藉由執行下述流程中或實例及制法中揭露之程序，藉由以易獲得之同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。應瞭解，在本上下文中，認為氘為本文所述化合物中之取代基。

此種較重同位素，尤其氘之濃度可由同位素富集因子定義。在本揭露化合物中，未特別指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另外說明，否則當將位置特別指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為以其天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，任何特別指定為氘(D)之原子均意欲表示氘。

在多種情況下，由於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在，本揭露之化合物能夠形成酸及/或鹼鹽。

本文亦提供本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、氘化類似物、立體異構物、立體異構物之混合物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組成物、劑型及其他材料可用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組成物。在多種情況下，由於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在，本揭露之化合物能夠形成酸及/或鹼鹽。

亦提供本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、互變異構形式、立體異構物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組成物、劑型及其他材料可用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組成物。

所給化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給化合物之生物學有效性及特性並且在生物學上或其他方面不會不合需要之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若獲得酸加成鹽形式之本文所述化合物，則可藉由鹼化該酸鹽之溶液來獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則可根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游離鹼溶解於合適有機溶劑中且以酸處理溶液來製備加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟練技術者將認識到可用於製備醫藥學上可接受之無毒加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機及有機酸製備。來源於無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。來源於有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、葡糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機及有機鹼製備。來源於無機鹼之鹽包括(僅作為實例)鈉、鉀、鋰、鋁、銨、鈣及鎂鹽。來源於有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷胺(亦即，NH₂ (烷基))、二烷胺(亦即，HN(烷基)₂ )、三烷胺(亦即，N(烷基)₃ )、經取代之烷胺(亦即，NH₂ (經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)₂ )、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)₃ )、烯胺(亦即，NH₂ (烯基))、二烯胺(亦即，HN(烯基)₂ )、三烯胺(亦即，N(烯基)₃ )、經取代之烯胺(亦即，NH₂ (經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)₂ )、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)₃ 、單、二或三環烷胺(亦即，NH₂ (環烷基)、HN(環烷基)₂ 、N(環烷基)₃ )、單、二或三芳胺(亦即，NH₂ (芳基)、HN(芳基)₂ 、N(芳基)₃ )或混合胺等。合適胺之特定實例包括(僅作為實例)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似物。

一些化合物以互變異構物形式存在。互變異構物彼此平衡。例如，含有醯胺之化合物可以與醯亞胺酸互變異構物平衡存在。不管顯示何種互變異構物且不管互變異構物之間的平衡之性質如何，一般技術者均將該等化合物理解為包含醯胺與醯亞胺酸互變異構物兩者。因此，含醯胺之化合物應理解為包括其醯亞胺酸互變異構物。同樣，含醯亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。

本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括不對稱中心，因此可產生對映異構物、非鏡像異構物及可根據絕對立體化學定義為胺基酸之(R )或(S )或者(D)或(L)型之其他立體異構形式。本發明意欲包括所有此類可能異構物以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R )及(S )或(D)及(L)型異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術，例如層析及分級結晶解析。用於製備/分離個別對映異構物之習知技術包括由合適光學純前體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外指定，否則該等化合物旨在包括E及Z型兩種幾何異構物。

「立體異構物」係指由相同鍵所鍵結之相同原子組成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明設想各種立體異構物及其混合物，且包括「對映異構物」，其係指分子彼此為不可重疊之鏡像的兩種立體異構物。

「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。

「前藥」意指當向哺乳動物受試者投與此種前藥時，活體內釋放根據本文所述結構之活性母藥物的任何化合物。本文所述化合物之前藥藉由以如下方式修飾存在於本文所述化合物中之官能基來製備，該方式使得該等修飾可在活體內裂解以釋放母化合物。前藥可藉由以如下方式修飾存在於化合物中之官能基來製備，該方式使得該等修飾在常規操作中或在活體內裂解得到母化合物。前藥包括如下本文所述化合物，其中本文所述化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基分別鍵結於可在活體內裂解以再產生游離羥基、胺基或硫氫基之基團。前藥之實例包括但不限於本文所述化合物中羥基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)及其類似物。前藥之製備、選擇及使用如以下所述：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 A.C.S. Symposium Series第14卷；「Design of Prodrugs,」 H. Bundgaard編, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，該等文獻各自在此以全文引用之方式倂入。

如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」或「賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。此類介質及試劑用於醫藥學上活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則可設想將其用於治療組成物中。亦可將補充活性成分倂入組成物中。2. 化合物

本文提供可用作LRRK2抑制劑之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。

在一實施方案中，提供一種式I化合物：

I 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： n為0、1、2或3； R¹ 為鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、C_1-6 烷氧基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、C_1-6 烷氧基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R² 為C_1-6 烷氧基、環烷基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基或-N(R¹³ )(R¹⁴ )，其中各C_1-6 烷氧基、環烷基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R³ 為氫或鹵基； R⁴ 為氫、鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R⁷ 為鹵基或C_1-6 烷基，其中各C_1-6 烷基獨立地視情況經取代；各R¹⁰ 獨立地為C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基，其中各C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基獨立地視情況經取代；各R¹¹ 及R¹² 獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹¹ 及R¹² 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代；且 R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹³ 及R¹⁴ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代。

在某些實施方案中，R² 為視情況經取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代之環烷基或-N(R¹³ )(R¹⁴ )。

在某些實施方案中，R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )。

在某些實施方案中，R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )，且R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氫、視情況經取代之C_1-6 烷基或視情況經取代之環烷基。

在某些實施方案中，R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )，R¹³ 為氫，且R¹⁴ 為氫、視情況經取代之C_1-6 烷基或視情況經取代之環烷基。

在某些實施方案中，R² 為環丙基胺基、(1-甲基環丙基)胺基、-NH(CH₃ )或-NH(CH₂ CH₃ )。

在某些實施方案中，R² 為-NH(CH₃ )或-NH(CH₂ CH₃ )。

在某些實施方案中，R² 為環丙基胺基或(1-甲基環丙基)胺基。

在某些實施方案中，提供一種式I化合物：

I 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： n為0、1、2或3； R¹ 為鹵基、氰基或視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )，其中R¹³ 為氫，且R¹⁴ 為氫、C_1-6 烷基或環烷基； R³ 為氫或鹵基； R⁴ 為甲基或環烷基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基；且 R⁷ 為鹵基或C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： n為0； R¹ 為鹵基、氰基或視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )，其中R¹³ 為氫，且R¹⁴ 為氫、C_1-6 烷基或環烷基； R³ 為氫或鹵基； R⁴ 為甲基或環烷基；且 R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基。

在某些實施方案中，提供一種式IA化合物：

IA 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： n為0、1、2或3； R¹ 為鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基； R⁴ 為氫、鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R⁷ 為鹵基或C_1-6 烷基，其中各C_1-6 烷基獨立地視情況經取代；各R¹⁰ 獨立地為C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基，其中各C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基獨立地視情況經取代；各R¹¹ 及R¹² 獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹¹ 及R¹² 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代；且 R¹⁴ 為C_1-6 烷基或環烷基，其中各C_1-6 烷基及環烷基獨立地視情況經取代。

在某些實施方案中，R⁴ 不為視情況經取代之環烷基。

在某些實施方案中，R⁴ 為甲基。

在某些實施方案中，n為0。

在某些實施方案中，n為1。

在某些實施方案中，n為1或2。

在某些實施方案中，n為0或1。

在某些實施方案中，R⁷ 為視情況經取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R⁷ 為鹵基。

在一個實施方案中，提供一種式IB化合物：

IB 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： R¹ 為鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R¹⁴ 為C_1-6 烷基或環烷基，其中各C_1-6 烷基及環烷基獨立地視情況經取代；且 R¹⁷ 為氫、鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基。

在一個實施方案中，提供一種式IC化合物：

IC 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： R¹ 為鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R¹⁴ 為C_1-6 烷基或環烷基，其中各C_1-6 烷基及環烷基獨立地視情況經取代；且 R¹⁷ 為氫、鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為鹵基、氰基或視情況經取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為鹵基、氰基或視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為鹵基、氰基或視情況經一至五個鹵基取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為鹵基、氰基或視情況經一至三個鹵基取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為鹵基。

在某些實施方案中，R¹ 為溴。

在某些實施方案中，R¹ 為視情況經取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為視情況經一至五個鹵基取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為視情況經一至三個鹵基取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為C_1-6 鹵烷基。

在某些實施方案中，R¹ 為-CF₃ 。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為視情況經取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為甲基或乙基。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為視情況經取代之環烷基。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為環烷基。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為環丙基。

在某些實施方案中，R¹⁴ 為甲基環丙基。

在某些實施方案中，R¹⁷ 為氫。

在某些實施方案中，R¹⁷ 為鹵基。

在某些實施方案中，R¹⁷ 為視情況經取代之C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹⁷ 為C_1-6 烷基。

在某些實施方案中，R¹⁷ 為甲基。

在某些實施方案中，提供如表1所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。表 1

在某些實施方案中，化合物可選自表1中之彼等化合物。本揭露中亦包括本揭露化合物之醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。在某些實施方案中，提供用於本文所述方法之表1之化合物。

設想之特定立體異構物包括表2中之以下化合物。表 2

在某些實施方案中，化合物可選自表2中之彼等化合物。本揭露中亦包括其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。在某些實施方案中，提供用於本文所述方法之表2之化合物。3. 治療方法及用途

「治療」為一種獲得包括臨床結果之有益或期望結果之方法。有益或期望臨床結果可以包括以下中之一或多種：a)抑制疾病或疾患(例如，減少由疾病或疾患引起之一或多種症狀，及/或減少疾病或疾患之程度)；b)減慢或阻止與疾病或疾患相關之一或多種臨床症狀之發展(例如穩定疾病或疾患，預防或延遲疾病或疾患之惡化或進展及/或預防或延遲疾病或疾患之擴散(例如轉移)；及/或c)減輕疾病，亦即引起臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態，部分或全部緩解疾病或疾患，增強另一種藥物之作用，延遲疾病之進展，提高生活質量及/或延長存活期)。

「預防」意指使疾病或疾患之臨床症狀不發展之疾病或疾患的任何治療。在某些實施方案中，可以向具有疾病或疾患之風險或具有該疾病或疾患之家族史的受試者(包括人)投與化合物。

「受試者」係指已或將成為治療、觀察或實驗對象之動物，諸如哺乳動物(包括人)。本文所述方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在某些實施方案中，受試者為哺乳動物。在某些實施方案中，受試者為人類。

術語本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之「治療有效量」或「有效量」意指當向受試者投與時足以實現治療以提供治療益處，諸如改善症狀或減慢疾病進展之量。例如，治療有效量可為足以減少本文所述疾病或疾患之症狀的量。治療有效量可根據受試者及所治療之疾病或疾患、受試者之重量及年齡、疾病或疾患之嚴重性及投與方式而變化，其可由一般技術者容易地確定。

本文所述方法可用於活體內或離體細胞群。「活體內」意指在活個體內，如在動物或人類內。在本上下文中，本文所述方法可治療性用於個體中。「離體」意指在活個體之外。離體細胞群之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之流體或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中之熟知方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液和唾液。在本上下文中，本文所述之化合物及組成物可用於多種目的，包括治療及實驗目的。例如，本文所述之化合物及組成物可離體用於確定對於所給適應症、細胞類型、個體及其他參數，投與本揭露化合物之最佳方案及/或劑量。自此種用途收集之資訊可用於實驗目的或在臨床中用於設定活體內治療方案。本文所述之化合物及組成物可適用之其他離體用途描述於下文中，或對於熟練技術者為顯而易見的。所選化合物可進一步表徵以檢查在人類或非人類受試者中之安全性或耐受劑量。可使用熟練技術者通常已知之方法檢查此類特性。

LRRK2與以下相關：輕度認知障礙向阿爾茨海默氏病之轉變；L-多巴誘發性運動障礙(Hurley等人, Eur. J, Neurosci., 第26卷, 2007, 171-177)；與神經祖細胞增殖及遷移相關之CNS病症，且調節LRRK2可用於改良局部缺血性損傷後之神經學結果，且刺激以下疾病後之CNS功能恢復：神經元損傷，諸如局部缺血性中風、創傷性腦損傷或脊髓損傷(Milosevic等人, Neurodegen., 第4卷, 2009, 25；參見Zhang等人, J. Neurosci. Res. 第88卷, 2010, 3275-3281)；帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、多發性硬化及HIV誘發性癡呆(參見Milosevic等人, Mol. Neurodegen., 第4卷, 2009, 25)；腎癌、乳癌、***癌(例如實體腫瘤)、血癌及肺癌，及急性骨髓性白血病(AML)；淋巴瘤及白血病(參見Ray等人, J. Immunolo., 第230卷, 2011, 109)；多發性骨髓瘤(Chapman等人, Nature, 第471卷, 2011, 467-472)；乳頭狀腎癌及甲狀腺癌；多發性骨髓瘤(Chapman等人, Nature, 第471卷, 2011, 467-472)；免疫系統疾病，包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球發育不全、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、埃文斯症候群(Evans syndrome)、血管炎、大皰性皮膚病、1型糖尿病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、德爾維奇氏病(Delvic's disease)及炎性肌病(Nakamura等人, DNA Res. 第13(4)卷, 2006, 169-183；參見Engel等人, Pharmacol. Rev. 第63卷, 2011, 127-156；Homam等人, J. Clin. Neuromuscular Disease, 第12卷, 2010, 91-102)；強直性脊柱炎及麻風病感染(Danoy等人, PLoS Genetics, 第6(12)卷, 2010, e1001195, 1-5；參見Zhang等人, N. Eng. J. Med. 第361卷, 2009, 2609-2618)；α-共核蛋白病、tau蛋白病(參見Li等人, 2010 Neurodegen. Dis. 第7卷, 2010, 265-271)；高歇病(Gaucher disease) (參見Westbroek等人, Trends. Mol. Med. 第17卷, 2011, 485-493)；以Tau過度磷酸化為特徵之tau蛋白病，諸如嗜銀粒病、匹克氏病(Pick's disease)、皮質基底核退化、進行性核上性麻痹及遺傳性額顳葉癡呆及與染色體17相關之帕金森氏病(參見Goedert, M and Jakes, R, Biochemica et Biophysica Acta, 第1739卷, 2005, 240-250)；以多巴胺水準降低為特徵之疾病，諸如與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發(參見Rothman等人, Prog. Brain Res., 第172卷, 2008, 385)；小神經膠質細胞促炎性反應(參見Moehle等人, J. Neuroscience 第32卷, 2012, 1602-1611)；克羅恩氏病致病機制(參見Barrett等人, Nature Genetics, 第40卷, 2008, 955-962)；及肌萎縮性側索硬化(ALS)。

LRRK2活性提高亦可為ALS之特徵。已在尼曼-匹克C型(Niemann-Pick Type C；NPC)病患者之纖維母細胞中觀察到LRRK2 mRNA之水準顯著升高，指示異常LRRK2功能可能在溶酶體病症中起作用。

在另一態樣中，本揭露係關於一種治療至少部分由LRRK2介導之疾病或疾患之方法。詳言之，本揭露提供用於預防或治療哺乳動物之與LRRK2相關之病症的方法，該等方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文所述化合物(例如式I化合物、表1或表2之化合物等)、其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，或本揭露之治療製劑。

在某些實施方案中，至少部分由LRRK2介導之疾病或疾患為神經退化性疾病，例如中樞神經系統(CNS)病症，諸如帕金森氏病(PD)、阿爾茨海默氏病(AD)、癡呆(包括路易體癡呆(Lewy body dementia)及血管性癡呆)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、年齡相關之記憶功能障礙、輕度認知障礙(例如包括輕度認知障礙向阿爾茨海默氏病之轉變)、嗜銀粒病、溶酶體病症(例如尼曼-匹克C型病、高歇病)、皮質基底核退化、進行性核上性麻痹、遺傳性額顳葉癡呆及與染色體17相關之帕金森氏病(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、L-多巴誘發性運動障礙、亨廷頓氏病(Huntington's disease；HD)及HIV相關之癡呆(HAD)。在某些實施方案中，病症為包括但不限於腦、心臟、腎及肝之器官的缺血性疾病。

在不受治療機制限制之情況下，在一些實施方案中，LRRK2抑制劑，諸如不穿過血腦障壁之LRRK2抑制劑，可遏制觸發腦部炎症之外周炎症，從而治療諸如帕金森氏病之CNS疾病。外周炎症可包括例如腸炎症(Kishimoto, Y.等人, Neuromolecular Med. 2019, 21(3): 239-249)。

在一些其他實施方案中，至少部分由LRRK2介導之疾病或疾患為癌症。在某些特定實施方案中，癌症為甲狀腺癌、腎癌(包括乳頭狀腎癌)、乳癌、肺癌、血癌及***癌(例如實體腫瘤)、白血病(包括急性骨髓性白血病(AML))或淋巴瘤。在某些實施方案中，癌症為腎癌、乳癌、***癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。

在某些實施方案中，使用本文所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥治療炎性病症。在某些實施方案中，病症為腸炎性疾病，諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎(兩者通常一起稱為炎性腸病)。在某些實施方案中，炎性疾病為麻風病、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。在某些實施方案中，炎性疾病為麻風病、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。在某些實施方案中，炎性疾病為麻風病。在某些實施方案中，炎性疾病為克羅恩氏病。在某些實施方案中，炎性疾病為炎性腸病。在某些實施方案中，炎性疾病為潰瘍性結腸炎。在某些實施方案中，炎性疾病為肌萎縮性側索硬化。在某些實施方案中，炎性疾病為類風濕性關節炎。在某些實施方案中，炎性疾病為強直性脊柱炎。

在某些實施方案中，將本文所揭露之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥用於治療以下之方法中：多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球發育不全、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、埃文斯症候群、血管炎、大皰性皮膚病、1型糖尿病、修格蘭氏症候群、德爾維奇氏病及炎性肌病。

在某些實施方案中，將本文所揭露之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥或本文所揭露之組成物用於治療結核病之方法中。

在某些實施方案中，本揭露係關於一種治療溶酶體貯積病之方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量之本文所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥或組成物。在某些實施方案中，該病症為尼曼-匹克病A型、尼曼-匹克病B型及尼曼-匹克病C型、高歇病I型、高歇病II型、高歇病III型、赫勒病(Hurler)(MPS I)、赫勒病(MPS II)、聖菲利柏病(Sanfilippo) A型、聖菲利柏病B型、聖菲利柏病C型、聖菲利柏病D型、Sly (MPS VII)、龐貝病(Pompe)、黏脂貯積病、多發性硫酸脂酶缺乏症、GM1神經節苷脂貯積病、GM2神經節苷脂貯積病AB變型、GM2神經節苷脂貯積病(泰薩氏病(Tay-Sachs))、GM2神經節苷脂貯積病(桑德霍夫病(Sandhoff))、α-甘露糖貯積病、β-甘露糖貯積病、α-岩藻糖貯積病、唾液酸貯積病、I細胞病(MLII)、假赫勒多發性營養不良(Pseudo-Hurler polydystrophy；ML III)、法布爾病(Farber)、天冬胺醯葡糖胺尿症、克拉伯病(Krabbe)、胱胺酸病、薩拉病(Salla disease)、沃爾曼病(Wolman)、辛德勒-坎紮齊病(Schindler-Kanzaki)、半乳糖苷唾液酸貯積病、緻密骨發育不全、巴藤病(Batten)(CLN1-10)、達農病(Danon)、契-東病(Chediak-Higashi)、格裡塞利病(Griscelli)、法布裡病(Fabry)、赫-普病(Hermansky-Pudliak)、馬-拉病(Maroteaux-Lamy；MPS VI)、透明質酸酶缺乏症(MPS IX)、膽固醇酯貯積病、莫奎歐病(Morquio) A型或莫奎歐病B型。

在某些實施方案中，本揭露係關於一種治療自噬相關病症之方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量之本文所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥或組成物。在某些實施方案中，病症為克羅恩氏病、帕金森氏病、潰瘍性結腸炎、ALS、系統性紅斑狼瘡、兒童期共濟失調、系統性硬化、遺傳痙攣性輕癱15型、成年時患有神經退化之兒童期靜態腦病(SENDA)或維西症候群(Vici syndrome)。

其他實施方案包括用於增強受試者之認知記憶之方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，或本文所述之包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之組成物。

在某些實施方案中，提供一種用於預防或治療哺乳動物之與LRRK2相關之病症的方法，該方法包含如下步驟：向該哺乳動物投與治療有效量之化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥，或包含其之醫藥組成物。

在某些實施方案中，提供一種用於預防或治療哺乳動物之克羅恩氏病之方法，該方法包含如下步驟：向該哺乳動物投與治療有效量之化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥，或包含其之醫藥組成物。

在某些實施方案中，提供一種用於預防或治療哺乳動物之炎性腸病之方法，該方法包含如下步驟：向該哺乳動物投與治療有效量之化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥，或包含其之醫藥組成物。

在某些實施方案中，提供一種用於預防或治療哺乳動物之潰瘍性結腸炎之方法，該方法包含如下步驟：向該哺乳動物投與治療有效量之化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥，或包含其之醫藥組成物。

其他實施方案包括本文所揭露之化合物在療法中之用途。一些實施方案包括其在治療神經退化性疾病、癌症或炎性疾病中之用途。

在某些實施方案中，提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其用於治療阿爾茨海默氏病、L-多巴誘發性運動障礙、帕金森氏病、癡呆、ALS、腎癌、乳癌、***癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、麻風病、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。

在某些實施方案中，提供本文所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥用於製造治療神經退化性疾病、癌症或炎性疾病之藥劑的用途。

在某些實施方案中，提供本文揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥用於製造治療以下之藥劑的用途：阿爾茨海默氏病、L-多巴誘發性運動障礙、帕金森氏病、癡呆、肌萎縮性側索硬化、腎癌、乳癌、***癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、麻風病、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。

如本文所用之術語「創傷」係指因暴力、事故、骨折等對身體造成之任何物理損害。術語「局部缺血」係指以低氧狀態為特徵之心血管病症，該低氧狀態通常由於動脈血液供應受阻或血液流動不足，從而導致組織中缺氧。術語「中風」係指由腦中之血塊或出血引起，最通常由血塊阻塞血管引起之腦中血流中斷引起的心血管病症，並且在本揭露之某些實施方案中，術語中風係指局部缺血性中風或出血性中風。術語「心肌梗塞」係指以血液供應受阻造成之局部壞死為特徵的心血管病症。

在某些實施方案中，本揭露係關於一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其用於抑制細胞死亡，其中該等化合物如本文所述(例如表1或表2)。在某些實施方案中，本揭露之化合物為細胞死亡之抑制劑。在任何情況下，本揭露之化合物較佳以小於約50微莫耳濃度之濃度，或小於約10微莫耳濃度之濃度，或小於1微莫耳濃度之濃度發揮其對抑制細胞死亡之作用。

在某些實施方案中，本揭露係關於包含化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥之醫藥組成物。在某些實施方案中，本揭露係關於包含化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥之醫藥組成物，該醫藥組成物用於抑制LRRK2激酶。在某些實施方案中，本揭露係關於包含化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥之醫藥組成物，該醫藥組成物用於治療克羅恩氏病。在其他實施方案中，提供包含化合物7或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物或前藥之醫藥組成物，該醫藥組成物用於治療帕金森氏病。

在某些實施方案中，本揭露係關於一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其用於抑制LRRK2激酶，其中該等化合物如本文所述(例如表1或表2)。在某些實施方案中，LRRK2激酶為G2019S或N2081D。在某些實施方案中，該化合物以小於約5微莫耳濃度或小於1微莫耳濃度之IC₅₀ 濃度抑制LRRK2激酶，例如G2019S。在某些實施方案中，該化合物以小於約3奈莫耳濃度之IC₅₀ 濃度抑制LRRK2激酶，例如G2019S。在某些實施方案中，根據生物實例4之細胞檢定，化合物以小於約11、5、4、3或2奈莫耳濃度之IC₅₀ 濃度抑制LRRK2激酶。4. 套組

本文亦提供包括本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥及合適包裝的套組。在某些實施方案中，套組進一步包括使用說明書。在一態樣中，套組包括本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，及標籤及/或化合物在治療適應症，包括本文所述之疾病或疾患中的使用說明書。

本文亦提供包括本文描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥在合適容器中的製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器或靜脈內袋。5. 醫藥組成物及投與方式

本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥通常以醫藥組成物形式投與。因此，本文亦提供含有本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥中之一或多種及一或多種醫藥學上可接受之選自載劑、佐劑及賦形劑之媒劑的醫藥組成物。醫藥學上可接受之合適媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、包括無菌水溶液及各種有機溶劑之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組成物以醫藥技術中熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 第17版 (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編)。在一些實施方案中，醫藥組成物為固體經口劑型。

該等醫藥組成物可以單次劑量或多次劑量投與。醫藥組成物可藉由各種方法投與，該等方法包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施方案中，醫藥組成物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、經口、局部或作為吸入劑投與。

一種投與模式為腸胃外，例如藉由注射進行。可以如下形式倂入本文所述醫藥組成物以藉由注射投與，該等形式包括例如水性或油性懸浮液、或乳液，采用芝麻油、玉米油、棉花子油或花生油，以及酏劑，采用甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。

經口投與可為用於投與本文所述化合物之另一途徑。投與可經由例如膠囊或腸溶衣錠劑來進行。在製備包括至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或其前藥的醫藥組成物中，通常將活性成分以賦形劑稀釋及/或封閉在可為膠囊、小袋、紙或其他容器形式之載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載體或介質。因此，組成物可為以下之形式：錠劑、丸劑、粉末、***錠、小袋、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(固體形式或液體介質中之形式)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。

合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。

可調配包括至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之組成物，以在藉由使用此項技術中之已知程序向受試者投與之後提供快速、持續或延遲之活性成分釋放。用於經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統及溶出系統，該等系統含有聚合物包衣儲庫或藥物-聚合物基質調配物。可使用經皮貼片來以控制量連續或不連續輸注本文所述化合物。可構建經皮貼片以連續、脈動或按需遞送藥劑。

為了製備固體組成物諸如錠劑，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成固體預調配組成物，該固體預調配組成物含有本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。當將此等預調配組成物稱為均質組成物時，活性成分可均勻地分散在整個組成物中，使得可將組成物容易地細分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。

可將本文所述化合物之錠劑或丸劑包被或以其他方式混配以提供賦予延長作用之優勢的劑型或使其免受胃之酸條件影響。例如，錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者為在前者上之包封形式。該兩種組分可由腸溶層分隔，該腸溶層用於抵抗在胃中崩解並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

用於吸入或吹入之組成物可包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液或其混合物，及粉末。液體或固體組成物可含有本文所述之醫藥學上可接受之合適賦形劑。在某些實施方案中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投與組成物以產生局部或全身作用。在某些實施方案中，醫藥學上可接受之溶劑中的組成物可藉由使用惰性氣體噴霧。可自噴霧裝置直接吸入噴霧溶液，或可將噴霧裝置附接於面罩帳篷帷罩或間歇性正壓呼吸機上。溶液、懸浮液或粉末組成物可以適當方式自遞送調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。6. 給藥

對於任何特定受試者，本申請化合物之特定劑量水準將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及進行療法之受試者中之***速率、藥物組合及特定疾病之嚴重性。例如，劑量可表示為每公斤受試者體重本文所述化合物之毫克數(mg/kg)。約0.1至150 mg/kg之劑量可為適當的。在某些實施方案中，約0.1至100 mg/kg可為適當的。在某些實施方案中，0.5至60 mg/kg之劑量可為適當的。在某些實施方案中，每天每公斤體重約0.0001至約100 mg，每公斤體重約0.001至約50 mg化合物或每公斤體重約0.01至約10 mg化合物之劑量可為適當的。當調節體型差異極大之受試者之間的劑量時，諸如在兒童與成年人類兩者中使用藥物或在將非人類受試者諸如狗中之有效劑量轉化為適用於人類受試者之劑量時所發生，根據受試者之體重進行標準化特別有用。

日劑量亦可描述為每劑量或每天投與之本文所述化合物之總量。本文(例如表1或表2中)所述化合物之日劑量可為約1 mg至4,000 mg、約2,000至4,000 mg/天、約1至2,000 mg/天、約1至1,000 mg/天、約10至500 mg/天、約20至500 mg/天、約50至300 mg/天、約75至200 mg/天或約15至150 mg/天。

當經口投與時，人類受試者之總日劑量可為1 mg至1,000 mg、約1,000-2,000 mg/天、約10-500 mg/天、約50-300 mg/天、約75-200 mg/天或約100-150 mg/天。

本申請案之化合物或其組成物可使用上述任何合適方式每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次。

在一個特定實施方案中，該方法包含向受試者給予約1至800 mg之初始日劑量的本文所述化合物，且以遞增方式增加劑量直至實現臨床功效。可以使用約5、10、25、50或100 mg之增量來增加劑量。劑量可以每天、每隔一天、每週兩次或每週一次增加。7. 組合療法

在本揭露之另一態樣中，該等化合物可與其他藥劑組合投與，該等其他藥劑包括(但不限於)作為以下之化合物：細胞凋亡抑制劑；PARP聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑；Src抑制劑；用於治療心血管病症之藥劑；高血壓、高膽固醇血症及II型糖尿病；消炎劑、抗血栓劑；纖維蛋白溶解劑；抗血小板劑、降脂劑、直接凝血酶抑制劑；糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑；鈣通道阻斷劑；β-腎上腺素能受體阻斷劑；環加氧酶(例如COX-1及COX-2)抑制劑；血管緊張素系統抑制劑(例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑)；腎素抑制劑；及/或與細胞黏附分子結合且抑制白血球與此類分子附接之能力的藥劑(例如多肽、多株及單株抗體)。

在某些實施方案中，本揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥可與具有治療神經退化性疾病之活性的其他藥劑組合投與。例如，在一些實施方案中，將化合物與一或多種可用於治療帕金森氏病之其他治療劑組合投與。在某些實施方案中，其他治療劑為L-多巴(例如Sinemet®)、多巴胺能促效劑(例如羅匹尼羅(Ropinerol)或普拉克索(Pramipexole))、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(例如恩他卡朋(Entacapone))、L-單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline))或增加多巴胺釋放之藥物(例如唑尼沙胺(Zonisamide))。

在一些實施方案中，將化合物與一或多種可用於治療克羅恩氏病之其他治療劑組合投與。在某些實施方案中，所述其他治療劑為皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone)及布***(budesonide))、5-胺基水楊酸酯(例如柳氮磺吡啶、磺胺及美沙拉敏(mesalamine))、免疫系統抑制劑(例如硫唑嘌呤、巰基嘌呤、英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、甲胺蝶呤(methotrexate)、那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)及尤特克單抗(ustekinumab))及抗生素(例如環丙沙星(ciprofloxacin)和甲硝唑(metronidazole))。

本揭露亦提供抑制細胞壞死之兩種或更多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥(例如本文所揭露化合物及用於抑制壞死之其他藥劑)。本揭露亦提供一或多種抑制細胞壞死之化合物與一或多種其他藥劑或化合物(例如用於治療疾病、疾患或感染之其他治療化合物)之組合。8. 化合物之合成

化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥可使用本文揭露之方法及其常規修改來製備，鑑於本文之揭露內容，該等常規修改將為顯而易見的。本文所述典型化合物之合成可如以下實例中所述完成。在可購得時，試劑可購自例如Sigma Aldrich或其他化學品供應商。

可使用例如以下通用方法及程序由容易獲得之起始材料製備本揭露之化合物。應瞭解，除非另外說明，否則在給予典型或較佳方法條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟練技術者確定。

另外，如熟練技術者顯而易見，可能需要保護基來阻止某些官能基進行不期望之反應。各種官能基之合適保護基以及用於對特定官能基進行保護及去保護之合適條件為此項技術所熟知。例如，多種保護基描述於Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及其中所引用之參考文獻中。

此外，本揭露化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若需要，可將此類化合物製備或分離為純立體異構物，亦即個別對映異構物或非鏡像異構物或富含立體異構物之混合物。除非另外指示，否則所有此類立體異構物(及富集混合物)均包括在本揭露之範圍內。可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑製備純立體異構物(或富集混合物)。替代地，可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物分離此類化合物之外消旋混合物。

用於以下反應之起始材料為通常已知之化合物，或可藉由已知程序或其明顯修改程序來製備。例如，多種起始材料購自商業供應者諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始材料可藉由如下標準參考文本中所述之程序或其明顯修改程序來製備，諸如Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷 (John Wiley, and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, 第1-40卷 (John Wiley, and Sons, 1991)；March之Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)及Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。

術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在結合其描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、亞甲基氯(或二氯甲烷)、***、甲醇、吡啶及其類似物)。除非相反地指定，否則本揭露之反應中使用的溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體，較佳氮氣下進行。

術語「足量」意指添加足以實現所述功能，例如使溶液達到期望體積(亦即100%)之量。

還應瞭解，在每個以上方案中，任何取代基之添加可產生多種異構產物(包括但不限於對映異構物或者一或多種非鏡像異構物)，其中任何或全部可使用習知技術分離且純化。當需要對映異構純或富集化合物時，可如此項技術中通常使用或如實例中所述使用對掌性層析及/或對映異構純或富集起始材料。通用合成

以下通用反應流程I說明製備本文所揭露化合物之通用方法。流程 I

參考通用反應流程I，式I化合物可藉由使式I-1之經取代嘧啶與式I-2之胺偶合來製備，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及n如本文所提供之任何式中所定義或由本文(例如在表1或表2中)例示之特定化合物定義，且X為脫離基。在某些實施方案中，Ｘ為鹵基。式I-1或I-2之適當化合物可根據如下所述之更特定方法或藉由熟練技術者已知之方法來製備。在酸存在下使式I-1與I-2之化合物偶合，得到式I化合物。在某些實施方案中，酸為甲苯磺酸或三氟醋酸。在某些實施方案中，在鹼存在下使式I-1與I-2之化合物偶合，得到式I化合物。在某些實施方案中，鹼為三乙胺。

在某些實施方案中，提供一種製備式I化合物之方法，該方法包含使式I-1化合物與式I-2化合物在能提供式I化合物之條件下偶合，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及n如本文所提供之任何式中所定義或由本文(例如在表1或表2中)例示之特定化合物定義，且X為脫離基。在某些實施方案中，Ｘ為鹵基。

當不可市售時，式I-2之胺可由市售起始材料製備。例如，在某些實施方案中，式I-2之胺可由還原相應經硝基取代之化合物製備。典型地使式I-2之胺官能化，隨後與式I-1之經取代嘧啶偶合。當需要某種式I立體異構物之情況下，可製備相應胺之單一立體異構物，隨後與式I-1之經取代嘧啶偶合，及/或可使用已知方法(例如對掌性層析)解析所得立體異構物之混合物。

式I-2之例示性胺可如流程II所示使用經適當官能化之起始材料經由1,3-偶極環加成反應製備。流程 II

如以上流程II中所示，可藉由使用經適當取代之起始材料，在環丙基環形成期間安置取代基，其中R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R¹⁷ 如本文所定義，且R¹⁰¹ 為烷基。在某些實施方案中，R¹⁰¹ 為甲基。可在催化劑存在下，使經適當取代之式II-1吡唑與經適當取代之式II-2重氮化合物偶合，得到式II-3之環丙基中間體。可使用此項技術已知之方法進行進一步官能化/官能基互變，得到式II-4之胺以用於流程I之方法。實例

包括以下實例以證明本揭露之特定實施方案。本領域技術人員應理解，以下實例中揭露之技術代表在本揭露之實踐中很好地起作用之技術，因此可認為構成其實踐之特定模式。然而，根據本揭露，熟練技術者應瞭解，可在不背離本揭露之精神及範圍的情況下在所揭露之特定實施方案中進行諸多改變，而仍獲得相似或類似之結果。通用實驗方法：

所有非水性反應均在氮氣氛圍下在烘箱乾燥或火焰乾燥之玻璃器皿中進行。除非另外規定，否則所有化學品均購自商業供應商，且按原樣使用。磁性攪拌反應物，且藉由使用250 μm預塗佈矽膠板進行薄層層析(TLC)監測，使用UV或在碘室中觀察。急驟管柱層析使用矽膠(100-200目)進行。對於¹ H NMR，相對於氯仿(δ7.26)、甲醇(δ3.31)或DMSO (δ2.50)報道了化學位移。在具有光電二極體陣列偵測器及Luna-C18(2) 2.0×50 mm 5 μm管柱之Shimadzu 20AB HPLC系統上，以1.2 mL/min之流速，使用梯度溶劑移動相A (MPA，H₂ O+0.037 % (v/v) TFA):移動相B (MPB，ACN+0.018 % (v/v) TFA)(0.01 min，10% MPB；4 min，80% MPB；4.9 min，80% MPB；4.92 min，10% MPB；5.5 min，10% MPB)進行HPLC分析。在220及254 nm下偵測LCMS，或使用蒸發光散射(ELSD)偵測以及正電噴霧電離(MS)。藉由酸性或中性條件進行半製備型HPLC。酸性：Luna C18 100×30 mm，5 μm；MPA：HCl/H₂ O=0.04%，或甲酸/H₂ O=0.2% (v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150×25, 5μm；MPA：10 mM NH₄ HCO₃ 水溶液；MPB：ACN。兩種條件之梯度：以20 mL/min之流速，在12 min內將10% MPB變為80% MPB，隨後100% MPB 2 min，10% MPB 2 min，UV偵測器。在具有UV/Vis偵測器及包括AD-3、AS-H、OJ-3、OD-3、AY-3及IC-3 4.6×100 mm 3 um管柱之一系列對掌性管柱的Thar分析型SFC系統上，以4 mL/min之流速，使用梯度溶劑移動相A (MPA，CO₂ ):移動相B (MPB，MeOH+0.05 % (v/v) IPAm) (0.01 min，10% MPB；3 min，40% MPB；3.5 min，40% MPB；3.56-5 min，10% MPB)進行SFC分析。在具有UV/Vis偵測器及包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H及IC-H 30×250 mm 5 μm管柱之一系列對掌性管柱的Thar 80製備型SFC系統上，以65 mL/min之流速，使用梯度溶劑移動相A (MPA，CO₂ ):移動相B (MPB，MeOH+0.1 % (v/v) NH₃ H₂ O) (0.01 min，10% MPB；5 min，40% MPB；6 min，40% MPB；6.1-10 min，10% MPB)進行製備型SFC。 化合物製備

當未描述起始材料製備之情況下，其可購得，為文獻中已知或容易由熟練技術者使用標準程序獲得。文獻中已知或容易由熟練技術者使用標準程序獲得。當陳述化合物類似於早前實例或中間體製備之情況下，熟練技術者應瞭解，對於每個特定反應，可改變反應時間、試劑之當量數及溫度，且可能需要或期望使用不同處理或純化技術。當使用微波照射進行反應之情況下，所用微波為Biotage Initiator。為了維持恆定溫度，供應之實際功率在反應過程期間變化。實例1 合成(1,2-順)-1-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((1-甲基環丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(1)

藉由對掌性SFC (管柱：IC (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[Neu-IPA]；B%：20%-20%，3 min)分離(1,2-順)-1-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((1-甲基環丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲腈之外消旋混合物。在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)-1-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((1-甲基環丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲腈之第二溶離異構物(41.3 mg，0.11 mmol)於DMSO (2 mL)及飽和K₂ CO₃ 水溶液(0.7 mL)中之溶液中添加UHP (119 mg，1.27 mmol)。在25℃下攪拌混合物6 h。將混合物倒入20℃之水(20 mL)中，以EtOAc (3×10 mL)萃取。以鹽水(3×10 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]； B%：20%-45%，7 min，得到所要產物。LC-MS, m/z = 410.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.24 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.64 (dd,J = 5.3, 7.9 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (dd,J = 5.9, 7.7 Hz, 1H), 0.86 (br s, 2H), 0.78 (br s, 2H)。實例2 合成(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-((4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(2)

藉由對掌性SFC (儀器：Thar SFC80製備型SFC；管柱：Chiralpak AD-H 250*30 mm i.d. 5 μm；移動相：A為CO₂ ，並且B為EtOH (0.1% NH₃ H₂ O)；梯度：B%=42%；流動速率：70 g/min；波長：220 nm；管柱溫度：40℃；系統背壓：100巴(bar))分離(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-((4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲腈之外消旋混合物。在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-((4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲腈之第一溶離異構物(51 mg，0.14 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加飽和K₂ CO₃ 水溶液(0.9 mL)及UHP (160 mg，1.70 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 h。將混合物倒入20℃之水(20 mL)中，以EtOAc (3×10 mL)萃取。以鹽水(30 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：10%-40%，7 min，得到所要產物。LC-MS, m/z = 382.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.95 (q,J = 5.7 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.46 (dt,J = 5.9, 8.0 Hz, 1H), 0.93-0.74 (m, 4H)。實例3 合成(1,2-順)-2-(4-((5-溴-4-(乙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺(3)

藉由對掌性SCF (管柱：IC (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[Neu-IPA]；B%：33%-33%，5 min)分離(1,2-順)-2-(4-((5-溴-4-(乙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈之外消旋混合物。在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)-2-(4-((5-溴-4-(乙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈之第一溶離異構物(60.70 mg，0.16 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加飽和K₂ CO₃ 水溶液(0.9 mL)及UHP (182 mg，1.94 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 h。將反應混合物倒入20℃之水(10 mL)中，以EtOAc (3×5 mL)萃取。以鹽水(3×5 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：10%-40%，7 min，得到所要產物。LC-MS, m/z = 394.0, 396.0 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.83-7.78 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 5.3, 7.9 Hz, 1H), 3.50 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (dd,J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例4 合成(1,2-順)-1-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((1-甲基環丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(4)

藉由對掌性SFC (管柱：IC (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[Neu-IPA]；B%：20%-20%，3 min)分離(1,2-順)-1-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((1-甲基環丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲腈之外消旋混合物。在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)-1-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((1-甲基環丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲腈之第一溶離異構物(20 mg，0.05 mmol)於DMSO (1 mL)及飽和K₂ CO₃ 水溶液(3 mL)中之溶液中添加UHP (58 mg，0.61 mmol)。在25℃下攪拌混合物15 h。將混合物倒入水(10 mL)中。以EtOAc (4×3 mL)萃取水相。以鹽水(3 mL)洗滌經合倂有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC (中性)來純化殘餘物：管柱：Xtimate C18 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：25%-55%，10 min，得到所要產物。LC-MS: m/z: 409.9 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.27 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.66 (dd,J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (dd,J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 0.97-0.74 (m, 4H)。實例5 合成(1R ,2S )-及(1S ,2R )-2-(3-環丙基-4-((4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈(5)

2,2- 二溴 -1- 甲基 - 環丙烷甲酸甲酯： 在0℃下向2-甲基丙-2-烯酸甲酯(110.28 g，1.10 mol)、氯化苯甲基(三乙基)銨(30.01 g，131.75 mmol)及NaOH (449.88 g，11.25 mol)於H₂ O (443.5 mL)中之混合物中逐滴添加溴仿(557.44 g，2.21 mol)。隨後在25℃下攪拌混合物12 h。過濾反應混合物，隨後以水(500 mL)稀釋且以MTBE (3×500 mL)萃取。以鹽水(2×300 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 30:1至1:1)，得到2,2-二溴-1-甲基-環丙烷甲酸甲酯。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 3.80 (s, 3 H), 2.43 (d,J= 7.94 Hz, 2 H), 1.59 (d,J= 7.94 Hz, 3 H)。

順式及反式 2- 溴 -1- 甲基 - 環丙烷甲酸甲酯： 在-78℃下，在N₂ 下，向2,2-二溴-1-甲基-環丙烷甲酸甲酯(114 g，419.22 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中逐滴添加i -PrMgCl (230.57 mL，2 M)。攪拌混合物5 min。藉由20℃之飽和NH₄ Cl (100 mL)淬滅反應混合物，隨後以水(200 mL)稀釋。分離有機相且以EtOAc (2×500 mL)萃取水相。以鹽水(500 mL)洗滌經合倂有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到順式及反式2-溴-1-甲基-環丙烷甲酸甲酯之混合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 3.77 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.52 (dd,J= 8.16, 5.29 Hz, 1 H), 2.96 (dd,J= 7.72, 5.51 Hz, 1 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.23-1.27 (m, 1 H), 1.02 (t,J= 5.62 Hz, 1 H)。

順及反 - 2- 溴 -1- 甲基 - 環丙烷甲酸： 向2-溴-1-甲基-環丙烷甲酸甲酯(71 g，367.80 mmol)於MeOH (500 mL)及H₂ O (50 mL)中之溶液中添加NaOH (44.12 g，1.10 mol)。在25℃下攪拌混合物16 h。在減壓下濃縮混合物。以水(500 mL)稀釋殘餘物。以MTBE (300 mL)萃取水相以移除雜質，隨後藉由HCl水溶液(2 M)將水相調節至pH ＝ 3且以DCM (400 mL×2)萃取。以鹽水(300 mL)洗滌經合倂有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到順式及反式2-溴-1-甲基-環丙烷甲酸之混合物。粗產物不經進一步純化即用於下一步。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 3.58 (dd,J= 8.53, 5.52 Hz, 1 H), 3.02 (dd,J= 7.78, 5.77 Hz, 1 H), 1.92 (dd,J= 8.03, 6.02 Hz, 1 H), 1.81 (t,J= 6.02 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.32 (dd,J= 7.53, 6.53 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.09 (t,J= 5.77 Hz, 1 H)。

順及反 -2- 溴 -N - 第三丁基 -1- 甲基 - 環丙烷甲醯胺： 加熱2-溴-1-甲基-環丙烷甲酸(60 g，335.17 mmol)於SOCl₂ (370 mL)中之溶液至80℃且攪拌2 h。隨後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF (200 mL)中。在0℃下，在N₂ 下，將溶液逐滴添加至TEA (74.22 g，733.46 mmol)及2-甲基丙烷-2-胺(30.09 g，411.42 mmol)於THF (500 mL)中之混合物中。將混合物溫至25℃且攪拌1 h。藉由HCl (500 mL，2M)淬滅混合物，隨後藉由飽和NaHCO₃ 調節至pH = 7。分離有機相且以EtOAc (500 mL×2)萃取水相。以鹽水(500 mL)洗滌經合倂有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到順及反-2-溴-N-第三丁基-1-甲基-環丙烷甲醯胺。LCMS: RT 1.365 min, m/z = 235.1 [M+H]+。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 5.43-5.68 (m, 1 H), 3.47 (dd,J= 8.03, 5.02 Hz, 1 H), 2.86 (dd,J= 7.53, 4.52 Hz, 1 H), 1.83 (dd,J= 8.03, 6.02 Hz, 1 H), 1.63 (dd,J= 6.78, 4.77 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.34-1.40 (m, 12 H), 1.11-1.16 (m, 1 H), 0.83-0.87 (m, 1 H)。

N - 第三丁基 -1- 甲基 - 環丙 -2- 烯 -1- 甲醯胺： 在25℃下向2-溴-N-第三丁基-1-甲基-環丙烷甲醯胺(5.5 g，23.49 mmol)於DMSO (15 mL)中之混合物中添加KOH (2.64 g，46.98 mmol)及18-冠-6 (621 mg，2.35 mmol)。在25℃下攪拌混合物72 h。以水(50 mL)稀釋反應混合物，且以DCM:i-PrOH (3 × 50 mL，v:v = 3:1)萃取。隨後以鹽水(3×10 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 20:1至5:1)，得到N-第三丁基-1-甲基-環丙-2-烯-1-甲醯胺。LCMS: RT 1.027 min，m/z = 154.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.09 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 9 H)。

(1,2- 順 )-N-( 第三丁基 )-2-(3- 環丙基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1- 甲基環丙烷甲醯胺 ：向3-環丙基-1H-吡唑(2.82 g，26.11 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加18-冠-6 (690 mg，2.61 mmol)及NaH (2.09 g，52.21 mmol，60%純度)。在25℃下攪拌混合物0.5 h。將N-第三丁基-1-甲基-環丙-2-烯-1-甲醯胺(4 g，26.11 mmol)添加至反應溶液中。隨後在80℃下再攪拌混合物16 h。以水(100 mL)稀釋反應混合物且以MTBE (3×100 mL)萃取。以鹽水(2×20 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 10:1至1:1)及製備型HPLC (TFA)純化殘餘物，得到(1,2-順)-N -(第三丁基)-2-(3-環丙基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺。LCMS: RT 1.248 min, m/z = 262.18 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.26 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.72 (br.s, 1H), 3.56 (dd,J= 5.1, 7.9 Hz, 1H), 2.02 (dd,J= 5.1, 6.4 Hz, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.90 (dd,J= 2.2, 8.6 Hz, 2H), 0.75-0.60 (m, 3H)。

(1,2- 順 )-N-( 第三丁基 )-2-(3- 環丙基 -4- 硝基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-1- 甲基環丙烷甲醯胺： 向Cu(NO₃ )₂ ^. 3H₂ O (18.03 g，74.61 mmol)於Ac₂ O (30 mL)中之混合物中添加(1,2-順)-N-第三丁基-2-(3-環丙基吡唑-1-基)-1-甲基-環丙烷甲醯胺(1.95 g，7.46 mmol)。在25℃下攪拌混合物16 h。以H₂ O (100 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc (3×100 mL)萃取。以鹽水(3×20 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(1,2-順)-N -(第三丁基)-2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺。粗產物不經純化即用於下一步中。LCMS: RT 1.245 min, m/z = 307.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.08 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 3.68-3.40 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.07-0.91 (m, 4H)。

(1,2- 順 )-2-(3- 環丙基 -4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-1- 甲基環丙烷甲腈 ：在80℃下攪拌(1,2-順)-N -第三丁基-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-1-甲基-環丙烷甲醯胺(2.2 g，7.18 mmol)於T3P (30 mL，50%之EtOAc溶液)中之溶液4 h。以H₂ O (50 mL)稀釋反應混合物且以EtOAc (3×50 mL)萃取。以鹽水(2×20 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 20:1至5:1)，得到(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈。LCMS: RT 1.142 min, m/z = 233.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.22 (s, 1H), 3.71 (dd,J= 5.1, 7.7 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22 (dd,J= 5.2, 7.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.06-1.02 (m, 4H)。

(1,2- 順 )-2-(4- 胺基 -3- 環丙基 -1H - 吡唑 -1- 基 )-1- 甲基環丙烷甲腈： 向(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-1-甲基-環丙烷甲腈(1 g，4.31 mmol)於EtOH (10 mL)及H₂ O (1 mL)中之混合物中添加Fe (721 mg，12.92 mmol)及NH₄ Cl (691 mg，12.92 mmol)。在80℃下攪拌混合物4 h。通過賽力特(celite)墊過濾反應混合物，將濾液在減壓下濃縮。以EtOAc (3×50 mL)萃取殘餘物。以鹽水(2×10 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(1,2-順)-2-(4-胺基-3-環丙基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈，其不經進一步純化即用於下一步中。LCMS: RT 0.779 min, m/z = 203.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.02 (s, 2H), 3.57 (dd,J= 5.3, 7.5 Hz, 1H), 2.13 (br t,J= 5.8 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (br t,J= 7.2 Hz, 1H), 0.89-0.80 (m, 4H)。

(1R ,2S )- 及 (1S ,2R )-2-(3- 環丙基 -4-((4-( 乙基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-1- 甲基環丙烷甲腈： 在25℃下，向(1,2-順)-2-(4-胺基-3-環丙基-吡唑-1-基)-1-甲基-環丙烷甲腈(650 mg，3.21 mmol)及2-氯-N -乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(653 mg，2.89 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之混合物中添加p-TsOH.H₂ O (611 mg，3.21 mmol)。在90℃下攪拌混合物溶液4 h。以H₂ O (50 mL)稀釋反應混合物，藉由飽和NaHCO₃ 調節至pH ＝ 7，隨後以EtOAc (2×50 mL)萃取。以鹽水(2×10 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 20:1至5:1)，得到外消旋物形式之(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-((4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈。藉由對掌性SFC (管柱：AD (250 mm*30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH₃ H₂ O MEOH]；B%：30%-30%，5.5 min)進一步分離產物，得到(1R ,2S )-及(1S ,2R )-2-(3-環丙基-4-((4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈。

藉由SFC證實之第一溶離異構物：向自SFC獲得之產物中添加MTBE (3 mL)且加熱混合物至60℃直至溶解。過濾溶液。將正庚烷(20 mL)添加至攪拌濾液直至其變為雲狀。隨後在25℃下攪拌混合物12 h。藉由過濾收集沉澱產物且在減壓下乾燥。LCMS: RT 1.083 min, m/z = 392.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.15 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.07-6.82 (m, 1H), 5.15 (br d,J= 16.1 Hz, 1H), 3.68 (dd,J= 5.2, 7.7 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (br t,J= 7.2 Hz, 1H), 1.32 (br s, 3H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)。

藉由SFC獲得之第二溶離異構物：向自SFC獲得之產物中添加MTBE (3 mL)且加熱混合物至60℃直至溶解。過濾溶液。將正庚烷(20 mL)添加至攪拌濾液直至其變為雲狀。隨後在25℃下攪拌混合物12 h。藉由過濾收集沉澱產物且在減壓下乾燥。LCMS: RT 1.084 min, m/z = 392.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.15 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15-6.62 (m, 1H), 5.41-4.80 (m, 1H), 3.68 (dd,J= 5.1, 7.7 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.44 (br t,J= 7.1 Hz, 1H), 1.32 (br s, 3H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H)。

(1,2- 順 )-2-(3- 環丙基 -4-((4-( 乙基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-1- 甲基環丙烷甲醯胺： 在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)- 2-(3-環丙基-4-((4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈之SFC第一溶離對映異構物(150 mg，0.38 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加飽和K₂ CO₃ 水溶液(0.3 mL)及UHP (432 mg，4.59 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 h。將混合物倒入20℃之水(20 mL)中，以EtOAc (3×10 mL)萃取。以鹽水(3×10 mL)洗滌經合倂有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(10 mM NHHCO₃ )-ACN]；B%：35%-65%，7 min，得到所要產物。LC-MS, m/z = 410.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.12 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.98 (br d,J = 18.1 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.35-5.02 (m, 2H), 3.63 (dd,J = 5.1, 7.9 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.13 (br t,J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.35-1.27 (m, 3H), 1.26 (s, 1H), 0.90 (dd,J = 1.8, 8.3 Hz, 2H), 0.85-0.73 (m, 2H)。實例6 合成(1,2-順)-2-(4-((4-(環丙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺(6)

藉由對掌性SCF (管柱：AD (250 mm*30 mm, 5 μm)；移動相：[0.1% NH₃ H₂ O MEOH]；B%：40%-40%，5 min)分離(1,2-順)-2-(4-((4-(環丙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈之外消旋混合物。在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)-2-(4-((4-(環丙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-1-甲基環丙烷甲腈之第一溶離異構物(19 mg，0.05 mmol)於DMSO (1 mL)及飽和K₂ CO₃ 水溶液(3 mL)中之溶液中添加UHP ( 57 mg，0.6 mmol)。在25℃下攪拌混合物15 h。將混合物倒入冰水(10 mL)中。以EtOAc (4×3 mL)萃取水相。以鹽水(3 mL)洗滌經合倂有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC (中性)來純化殘餘物：管柱：Xtimate C18 150*25 mm*5 μm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：20%-50%，10 min，得到所要產物。LC-MS: m/z: 395.9 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.23 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.66 (dd,J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (br s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.31 (dd,J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 0.93 (br s, 2H), 0.67 (br s, 2H)。實例7及8 合成(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-((4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(7及8)

3- 環丙基 -4- 硝基 -1- 乙烯基 - 吡唑： 在20℃下，在N₂ 下，向3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑(7 g，45.71 mmol)及BETAC (1.04 g，4.57 mmol)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之混合物中添加NaOH (9.14 g，228.55 mmol)及水(9 mL)。在80℃下攪拌混合物8 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(PE: EtOAc= 100:1至1:1)純化粗產物，得到3-環丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 8.23 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 15.55, 8.71 Hz, 1 H), 5.70, (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 2.53-2.68 (m, 1 H), 0.97-1.11 (m, 4 H)。

(1,2- 順 ) - 乙基 -2-(3- 環丙基 -4- 硝基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 環丙烷甲酸酯： 在25℃下，在N₂ 下，向3-環丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑(7.6 g，42.42 mmol)於DCM (114 mL)中之溶液中添加3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)苯基]-2,2-二甲基-丙酸;乙酸銠(II)(0.32 g，0.42 mmol)。隨後在25℃下經10 h逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(29.04 g，254.50 mmol)於DCM(61 mL)中之溶液。添加後，在25℃下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 10:1至1:1)，得到(1,2-順)-乙基2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲酸酯。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.24-8.08 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.90 (dt,J = 5.6, 7.5 Hz, 1H), 2.58 (tt,J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.87 (m, 4H)。

(1,2- 順 ) -2-(3- 環丙基 -4- 硝基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 環丙烷甲酸： 在25℃下，在N₂ 下，向2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲酸(1,2-順)-乙酯(2.9 g，10.93 mmol)於1,4-二噁烷(9 mL)中之溶液中添加HCl (2 M，72.48 mL)。將混合物加熱至60℃且攪拌15 h。在減壓下濃縮混合物，得到(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲酸。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.15 (s, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.60 (dt,J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 1.08-0.79 (m, 4H)。

(1,2- 順 ) -2-(3- 環丙基 -4- 硝基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 環丙烷甲醯胺： 在25℃下，在N₂ 下，向(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲酸(2.8 g，11.8 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NH₄ Cl (3.79 g，70.82 mmol)及DIPEA (9.15 g，70.82 mmol，12.34 mL)。攪拌混合物10 min，隨後添加HATU (8.98 g，23.61 mmol)且攪拌混合物2 h。將混合物倒入水(150 mL)中。以EtOAc (4×50 mL)萃取水相。以鹽水(50 mL)洗滌經合倂有機相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由p-TLC純化殘餘物(PE:EtOAc = 100:1至0:1)，得到(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺。

(1,2- 順 ) -2-(4- 胺基 -3- 環丙基 -1H - 吡唑 -1- 基 ) 環丙烷甲醯胺： 在25℃下，向(1,2-順)-2-(3-環丙基-4-硝基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(0.8 g，3.39 mmol)於EtOH (16 mL)及H₂ O (4 mL)中之溶液中添加NH₄ Cl (905.8 mg，16.93 mmol)及Fe (945.6 mg, 16.93 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌2 h。過濾混合物且在減壓下濃縮。以DCM:MeOH (10 mL，v:v =10:1)洗滌殘餘物且在減壓下濃縮濾液，得到(1,2-順)-2-(4-胺基-3-環丙基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.32 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.76 (tt,J = 5.2, 8.3 Hz, 1H), 1.47-1.42 (m, 1H), 0.92-0.73 (m, 4H)。

(1,2- 順 )-2-(3- 環丙基 -4-((4-( 乙基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 環丙烷甲醯胺： 在25℃下，在N2下，向(1,2-順)-2-(4-胺基-3-環丙基-1H -吡唑-1-基)環丙烷甲醯胺(230 mg，1.12 mmol)及2-氯-N -乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(251 mg，1.12 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物中添加p-TsOH (63 mg，0.33 mmol)。將混合物加熱至90℃且攪拌2 h。將混合物倒入水(10 mL)中，以飽和NaHCO₃ 調節至pH = 7-8且以EtOAc(3×5 mL)萃取。以鹽水(5 mL)洗滌經合倂有機層，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在以下條件下進行製備型HPLC來純化混合物：管柱：Waters Xbridge 150*25 5 μm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：20%-40%，10 min，得到所要化合物，藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH₃ H₂ O MEOH]；B%：40%-40%，8 min)進一步分離，得到(1R ,2S )-及(1S ,2R )-2-(3-環丙基-4-((4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H -吡唑-1-基)。

藉由SFC獲得之第一溶離異構物(8) ：滯留時間: 3.450 min。LC-MS: m/z: 396.2 [M+H]⁺ 。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.11 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.43-7.04 (m, 1 H), 5.79 (br s, 1 H), 5.24 (br s, 2 H), 3.88 (q, J = 7.06 Hz, 1 H), 3.60 (br s, 2 H), 1.96-2.13 (m, 2 H), 1.66-1.70 (m, 1 H), 1.50 (td, J = 7.77, 5.62 Hz, 1 H), 1.32 (br s, 3 H), 0.77-0.95 (m, 4 H)。

藉由SFC獲得之第二溶離異構物(7) ：滯留時間: 4.606 min。LC-MS: m/z: 396.2 [M+H]⁺ 。SFC: 滯留時間: 4.606 min。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.12 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 6.43-7.01 (m, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 5.18 (br s, 2 H), 3.82-3.99 (m, 1 H), 3.60 (br s, 2 H), 1.95-2.12 (m, 2 H), 1.67-1.76 (m, 1 H), 1.50 (td, J = 8.05, 5.51 Hz, 1 H), 1.32 (br s, 3 H), 0.78-0.95 (m, 4 H)。化合物之生物化學檢定 生物實例1 材料： ● LRRK2 G2019S酶 ● 受質(LRRKtide) ● ATP ● TR-FRET稀釋緩衝液 ● pLRRKtide抗體 ● 384孔檢定板 ● DMSO 酶反應條件 ● 50 mM Tris pH 7.5，10 mM MgCl₂ ，1 mM EGTA，0.01% Brij-35，2 mM DTT ● 5 nM LRRK2 ● 134 μM ATP ● 60分鐘反應時間 ● 23℃反應溫度 ● 10 μL總反應體積偵測反應條件 ● 1× TR-FRET稀釋緩衝液 ● 10 mM EDTA ● 2 nM抗體 ● 23℃反應溫度 ● 10 μL總反應體積

藉由首先以DMSO稀釋至1 mM來製備化合物。將35 μL參考化合物溶液、35 μL測試化合物溶液及35 μL HPE依次添加至源板(384孔檢定板，Labcyte)中。將檢定板以2500 rpm離心1分鐘且密封在箔中。使用POD進行3.162倍連續稀釋，且將100 nL參考化合物溶液、測試化合物溶液、HPE及ZPE轉移至檢定板。將檢定板以2500 rpm離心1分鐘且用箔密封。

為進行酶反應，將5 μL含LRRKtide受質及激酶混合物之檢定緩衝液添加至檢定板之所有孔中。將檢定板離心以使混合物濃縮在孔之底部。在23℃下培育檢定板20分鐘。培育後，將5 μL 2x ATP的檢定緩衝液添加至每個孔中，且將檢定板離心以使混合物濃縮在孔之底部。在23℃下培育檢定板60分鐘。

為進行反應之偵測，將完全混合在TR-FRET稀釋緩衝液中之EDTA添加至抗體試劑中。將10 μL偵測試劑添加至檢定板之每個孔中，且將測試板離心以使混合物濃縮在孔之底部。隨後，在23℃下培育檢定板60分鐘。在Perkin Elmer Envision 2104儀器上以TR-FRET模式使用340 nm激發濾光片、520 nm螢光發射濾光片及490或495 nm鋱發射濾光片讀取測試板。

根據上述方法測試了本文揭露之數種化合物，且發現其表現出如表3所示之LRRK2 G2019S IC₅₀ 。生物實例2 代謝穩定性

使用96孔板檢定格式評價所選化合物在人肝微粒體(來自Corning或XenoTech, LLC)中之代謝穩定性。將化合物在37℃下在NADPH輔因子存在或不存在下以1 μM終濃度在微粒體基質(0.5 mg/mL總蛋白)中培育。檢定中使用由NADP、MgCl₂ 、異檸檬酸及異檸檬酸脫氫酶構成之NADPH再生系統。酶促反應進行0、5、10、20、30或60 min，隨後藉由添加含有甲苯磺丁脲(tolbutamide)及拉貝洛爾(labetalol)內標之乙腈(100 ng/mL)終止反應，震盪10 min後，將檢定板離心(在4℃下4000 rpm) 20 min，且將上清液與HPLC級水以1:3混合。使用每種分析物及內標(IS)之適當MRM轉換，藉由LC-MS/MS分析樣品。使用分析物/IS峰面積比確定每個時間點之剩餘化合物百分比。由測試物品衰減之一階消除常數(k，min^-1 )及培育體積計算固有清除率(Cl_int ；表示為mL·min^-1 ·mg^-1 )。使用人類特定比例因子(每克肝臟48.8 mg微粒體蛋白；每公斤體重25.7 g肝臟)將此等值按比例轉化為固有器官清除率(Cl_int )。隨後使用充分攪拌之肝臟消除模型將器官Cl_int 轉化為肝清除率HLM (CL_hep ，mL·min^-1 ·kg-1)，其中Q_h 為人肝血流量(20.7 mL·min-1·kg-1)。

CL_hep 為基於上述活體外檢定之肝臟中之預計人類清除率。值愈低指示肝臟移除之化合物愈少。此檢定中測試之化合物的數據如表3所示。生物實例 3 MDR1-MDCK 滲透率

血腦障壁(BBB)將循環血液與中樞神經系統(CNS)之細胞外液分開。使用MDR1-MDCK細胞株作為化合物穿過BBB之有效滲透率之活體外模型來確定被動膜滲透率(Papp)及MDR1 (P-糖蛋白)受質流出潛力。在MDR1抑制劑(GF120918或伐司撲達(Valspodar))不存在或存在下，使用12孔板或96孔板在預塗佈之MDR1-MDCK細胞中進行雙向檢定。在37℃下，在轉運緩衝液(HBSS，pH 7.4)中使用1 μM之測試物品濃度一式兩份進行檢定90或120 min (分鐘)。使用螢光黃(Lucifer yellow)證實單層完整性，且在每個實驗中均包括被動滲透率及MDR1轉運之適當陽性對照。培育後，自供者及受者隔室移出樣品，且以含適當內標(IS)之乙腈淬滅。藉由在3220 g下離心10 min來沉澱蛋白質，且用超純水稀釋上清液(必要時)，隨後使用分析物及IS之適當MRM轉換進行LC-MS/MS分析。根據以下等式計算Papp (表觀滲透率，以cm/sec [釐米/秒]表示)值：

其中V_R 為受者腔室(頂側或基底外側)中之溶液體積，面積為***膜之表面積，時間為培育時間(以秒表示)，C_R 為受者腔室中之峰面積比(分析物/IS)，C_A 為供者腔室中初始濃度及最終濃度之平均值，且C_o 為供者腔室中之初始峰面積比。測定了頂端至基底外側(A→B)及基底外側至頂端(B→A)兩個方向上之P_app 。

使用以下等式導出單層流出比(ER)：

。

MDR1-MDCK流出比小於或等於五之化合物可能展示穿過血腦障壁之能力。MDR1-MDCK流出比大於20之化合物預期不會穿過血腦障壁。此檢定中測試之化合物的數據如表3所示。生物實例 4 表現 G2019S LRRK2 之 HEK293 細胞中 pSer935 之抑制

此檢定顯示測試化合物對LRRK2自磷酸化之抑制活性，該抑制活性作為激酶抑制之直接標誌物。

LRRK2編碼含有GTPase域、激酶域及數種潛在蛋白質-蛋白質相互作用域之多域蛋白。LRRK2中之大多數已鑑別致病突變位於其催化域內，包括與LRRK2相關之最常見突變(G2019S以及N2081D)。據報道，此等突變經由激酶域自身內之直接突變或經由間接機制提高LRRK2之激酶活性。已提出提高之激酶活性有助於LRRK2介導之致病機制，從而支持本文揭露之化合物的治療潛力。

LRRK2在殘基絲胺酸935處之磷酸化(pS935)為激酶活性之公認生物標誌物，先前已證明該磷酸化對LRRK2激酶活性之藥理學抑制敏感，且可在細胞及組織之內源層面檢測到。以小分子激酶抑制劑治療已顯示在抑制LRRK2後使Ser935快速去磷酸。在此檢定中，在HEK293細胞中測定測試化合物對LRRK2在殘基絲胺酸935處之磷酸化(pS935)的抑制。

首先在用於強過表現之CMV啟動子的控制下，以帶有加FLAG標籤之人類LRRK2 cDNA的質體短暫轉染HEK293細胞，所述人類LRRK2 cDNA具有G2019S突變(p.G2019S)。使用抗FLAG捕獲抗體及磷酸化特異性抗LRRK2 pS935單株偵測抗體藉由MSD量測經或未經化合物處理之G2019S表現細胞中磷酸化Ser935之水準。藉由以四參數非線性迴歸曲線一式兩份擬合10點劑量反應數據來確定IC₅₀ 。材料：

名稱	供應商代碼
細胞株：293T	ATCC® CRL-11268™
DMSO	Fisher D128-500
蛋白酶抑制劑(100X儲液)	Sigma-P8340
磷酸酶抑制劑(100X儲液)	Sigma-P0044
DMEM細胞培養基	Invitrogen-11965118
FBS	MinHai-SA10
Penn Strep	Hyclone-SV30010
GlutaMax-I	Invitrogen-35050079
阻斷緩衝液	LiCor-927-40000
抗pSer935 LRRK2抗體	Abcam-133450
加Sulfo(磺基)標籤之山羊抗兔抗體	R32AB-1
4X MSD讀取緩衝液	MSD-R92TC-1
單株抗FLAG,M2抗體	Sigma-F3165
細胞培養皿	Corning-430599
96孔細胞培養板	Corning-3599
MSD高結合板	MSD-L15XB-3(96 wells) MSD-L21XB-4(384 wells)
化合物稀釋板	Agilent-5042-1385
化合物轉移頭	Apricot-125-96R-EZ-S
MSD Sector讀取器	MSD6000

測試規程：

( 第 1 天 ) 293T 細胞接種： 將293T細胞接種(1.4×10⁶ 個/孔)至6孔板之每個孔中。培養兩天后，細胞數可變為5×10⁶ 個/孔，因此接種了N+1個孔(足夠用於N 96孔檢定板)。

( 第 2 天 ) 293T 細胞轉染： 將5 μL pCMV-FLAG-G2019S或pCMV-FLAG-WT LRRK2 (0.5 μg/μL)添加至145 μL DMEM培養基中，並藉由上下移液數次充分混合。將15 μL SuperFect轉染試劑添加至樣品中，藉由上下移液數次充分混合，且在室溫下平衡5-10分鐘。將0.5 mL預熱之細胞培養基添加至樣品中，且藉由上下移液數次充分混合。將650 μL混合物逐滴添加至6孔板之每個孔中，將培養板渦旋以充分混合，且在37℃培育箱中於5% CO₂ 之濕潤氛圍下培育20-24小時。

( 第 3 天 ) 將 293T 細胞接種於 96 孔板中： 收穫細胞且以0.96×10⁶ 個細胞/毫升之密度再懸浮於細胞培養基中。將50 μL/孔細胞塗佈於96孔細胞培養板(48,000個細胞/孔)上，且將培養板在37℃培育箱中於5% CO₂ 之潮濕氛圍下培育20-24小時。

( 第 4 天 ) 抑制劑處理及細胞裂解： 使化合物目標板在室溫下解凍，且在2000 rpm下離心。將55 μL細胞培養基添加至化合物目標板中，且將板在37℃下加熱。

將50 μL含有化合物之細胞培養基轉移至細胞培養板中。將培養板在37℃培育箱中於5% CO₂ 之潮濕氛圍下培育90分鐘，之後以300 μL移液器完全手動吸出所有含化合物之培養基。添加100 μL/孔裂解緩衝液，將培養板密封，在4℃下震盪30分鐘，且在20℃下保存直至使用。

( 第 5 天 ) MSD 程序： 將用PBS稀釋之2微克/25 μL/孔FLAG抗體添加至MSD板中，在室溫下培育兩小時或在4℃下培育隔夜(在第4天)。每96孔板含50 μL (3.9 μg/μL) FLAG抗體加2.5 mL PBS，或每384孔板含50 μL (3.9 μg/μL)抗FLAG抗體加5 mL PBS。將培養板以1000 rpm離心10秒，且用板震盪器震盪10秒。

去除抗FLAG抗体，且对於96孔板，使用multidrop以300 μL/孔洗涤缓冲液低速洗涤孔两次，或对於384孔板，以70 μL/孔洗涤缓冲液洗涤三次。對於96孔板，添加50 μL/孔阻斷緩衝液，或對於384孔板，添加25 μL/孔阻斷緩衝液，且將培養板在室溫下培育兩小時。隨後去除阻斷緩衝液，且對於96孔板，使用multidrop以300 μL/孔洗滌緩衝液低速洗滌孔兩次，或對於384孔板，以70 μL/孔洗滌緩衝液洗滌三次。

將25 μL細胞裂解物轉移至96孔MSD板中，或將12.5 μL細胞裂解物轉移至384孔MSD板中，且在室溫下培育培養板一小時。

請注意：應將細胞裂解物在此步驟前一小時解凍，將培養板在1000 rpm下離心一分鐘，震盪30秒，隨後解封以轉移裂解物。

隨後去除裂解物，且對於96孔板，使用multidrop以300 μL/孔洗滌緩衝液低速洗滌孔三次，或對於384孔板，以70 μL/孔洗滌緩衝液洗滌四次。

将抗LRRK2 pS935抗体在阻断缓冲液中稀释(1:200)，添加至每个孔中(向96孔板中添加25 μL/孔抗体，向384孔板中添加12.5 μL/孔抗体)，且在室温下培育培养板。一小時後，去除抗體，且對於96孔板，使用multidrop以300 μL/孔洗滌緩衝液低速洗滌孔三次，或對於384孔板，以70 μL/孔洗滌緩衝液洗滌四次。

將加SULFO標籤之山羊抗兔抗體以阻斷緩衝液稀釋(1:500)，添加至每個孔中(向96孔板中添加25 μL/孔抗體，向384孔板中添加12.5 μL/孔抗體)，且在室溫下培育培養板。一小時後，去除抗體，且對於96孔板，使用multidrop以300 μL/孔洗滌緩衝液低速洗滌孔三次，或對於384孔板，以70 μL/孔洗滌緩衝液洗滌四次。直至添加讀取緩衝液才移除最終洗滌緩衝液等分試樣。

新鮮製備讀取緩衝液(以MilliQ水1:1稀釋4X讀取緩衝液)，且進行光保護。隨後移除洗滌緩衝液，且將150 μL/孔2X讀取緩衝液添加至每個孔中(96孔板)，或將50 μL/孔2X讀取緩衝液添加至每個孔中(384孔板)。隨後將培養板培育三分鐘，且使用MSD Sector讀取器(MSD6000)在15分鐘內讀取。使用Dotmatics進行數據分析。Z因子＞0.5。檢定窗=3-6倍。抑制率百分比如下計算：抑制率% = (經處理樣品-ZPE)/(HPE-ZPE)*100

此檢定中測試之化合物的數據如表3所示。表 3

實例編號	LRRK2 G2019S TR-FRET (nM)	HEK293T LRRK2 G2019S pS935 (nM)	平均HLM mL/min/kg	平均MDCK-MDR1 流出
1	1.03	1.79	6.4
2	2.8	3.06
3	2.28	10.5
4	1.49	3	8.9
5	0.92	5.12	11
6	1.23	5.79
7	1.47	1.83	3.6	110
8	1.11	4.94
比較實例A	1.41	11.8	2.6	144

來自生物實例4 (HEK293T LRRK2 G2019S pS935)之細胞檢定的IC₅₀ 值通常比來自生物實例1 (LRRK2 G2019S TR-FRET)之生物化學檢定的IC₅₀ 值大十倍，其中該十倍差異隨著IC₅₀ 值接近10 nM或更小而減少。發現在單位數奈莫耳之IC₅₀ 濃度下，細胞檢定之靈敏度高於生物化學檢定，因此更準確地解析此範圍內之化合物之相對IC₅₀ 值。

如上表中所示，當根據生物實例4之細胞檢定進行測試時，驚訝地發現化合物1-8為比比較實例A具有更高活性之LRRK2抑制劑。

預期化合物1-8為P-糖蛋白(P-gp)受質，且基於其計算之總極性表面積110 (Ertl等人, J. Med. Chem. 2000, 43, 3714-3717)，具有極小腦滲透(Hitchcock, J. Med. Chem. 2012, 55, 4877-4895)。在活體外對化合物7進行進一步測試(生物實例3，MDR流出檢定)且發現其為明確P-gp受質(流出比= 110)，表明極小腦滲透。因此，與可穿過血腦障壁之LRRK2抑制劑相比，化合物1-8將有利地避免治療非CNS疾病中CNS相關之副作用。

詳言之，驚訝地發現化合物7為一種高效、穩定且非腦滲透之LRRK2抑制劑。發現化合物7比比較實例A有效大約12倍。

除非另外定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與本發明之一般技術者通常所理解相同之含義。

可在本文未特別揭露之任何要素、限制不存在之情況下，適當地實踐本文說明性描述之發明。因此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等應被廣泛且不受限制地理解。另外，本文所用之術語及表述用作具有描述性而非限制性之術語，且在使用此類術語及表述中不欲排除所示及所述特徵或其部分的任何等效物，而是認識到可在所主張之本發明的範圍內進行各種修改。

因此，應瞭解，儘管已藉由較佳實施方案及視情況選用之特徵特別揭露本發明，但熟練技術者可對本文揭露之其中實施之發明進行改良及改變，且此類修改、改良及改變被認為屬本發明範圍內。本文提供之材料、方法及實例代表較佳實施方案，為例示性的，且不欲限制本發明之範圍。

本發明已在本文中廣泛且一般性地描述。屬一般揭露內之較窄種類及亞類分組中之每一者亦形成本發明之一部分。其包括本發明之一般性描述，其中限制性條件或否定限制自類中移除任何標的物，無論所去除物質是否在本文中特別敘述。

另外，在根據馬庫什組(Markush group)描述本發明之特徵或態樣之情況下，熟練技術者應認識到，本發明亦因此根據馬庫什組之任何個別成員或成員之亞組進行描述。

本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用之方式明確倂入，倂入程度如同該等文獻各自均個別地以引用之方式倂入一般。如有衝突，則以本說明書，包括定義為準。

應瞭解，儘管已結合以上實施方案描述了本揭露，但前述描述及實例旨在說明而非限制本揭露之範圍。在本揭露範圍內之其他態樣、優勢及修改為本揭露之熟練技術者顯而易見。

Claims

一種式I化合物，
I 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： n為0、1、2或3； R¹ 為鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、C_1-6 烷氧基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、C_1-6 烷氧基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R² 為C_1-6 烷氧基、環烷基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基或-N(R¹³ )(R¹⁴ )，其中各C_1-6 烷氧基、環烷基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R³ 為氫或鹵基； R⁴ 為氫、鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R⁷ 為鹵基或C_1-6 烷基，其中各C_1-6 烷基獨立地視情況經取代；各R¹⁰ 獨立地為C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基，其中各C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基獨立地視情況經取代；各R¹¹ 及R¹² 獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹¹ 及R¹² 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代；且 R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹³ 及R¹⁴ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代。
一種式IA化合物，
IA 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： n為0、1、2或3； R¹ 為鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基； R⁴ 為氫、鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R⁷ 為鹵基或C_1-6 烷基，其中各C_1-6 烷基獨立地視情況經取代；各R¹⁰ 獨立地為C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基，其中各C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基獨立地視情況經取代；各R¹¹ 及R¹² 獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹¹ 及R¹² 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代；且 R¹⁴ 為C_1-6 烷基或環烷基，其中各C_1-6 烷基及環烷基獨立地視情況經取代。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴ 不為視情況經取代之環烷基。
如請求項3之化合物，其中R⁴ 為甲基。
如任何前述請求項之化合物，其中n為1。
如任何前述請求項之化合物，其中R⁷ 為視情況經取代之C_1-6 烷基。
如請求項1-5中任一項之化合物，其中R⁷ 為鹵基。
如請求項1-4中任一項之化合物，其中n為0。
如任何前述請求項之化合物，其中R² 為視情況經取代之C_1-6 烷氧基、視情況經取代之環烷基或-N(R¹³ )(R¹⁴ )。
如任何前述請求項之化合物，其中R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )。
一種式IB化合物，
IB 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： R¹ 為鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R¹⁴ 為C_1-6 烷基或環烷基，其中各C_1-6 烷基及環烷基獨立地視情況經取代；且 R¹⁷ 為氫、鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基。
一種式IC化合物，
IC 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： R¹ 為鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R¹⁴ 為C_1-6 烷基或環烷基，其中各C_1-6 烷基及環烷基獨立地視情況經取代；且 R¹⁷ 為氫、鹵基或視情況經取代之C_1-6 烷基。
如任何前述請求項之化合物，其中R¹ 為鹵基、氰基或視情況經鹵基取代之C_1-6 烷基。
如請求項13之化合物，其中R¹ 為鹵基。
如請求項14之化合物，其中R¹ 為溴。
如請求項13之化合物，其中R¹ 為視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基。
如請求項16之化合物，其中R¹ 為C_1-6 鹵烷基。
如請求項17之化合物，其中R¹ 為-CF₃ 。
如任何前述請求項之化合物，其中R¹⁴ 為視情況經取代之C_1-6 烷基。
如任何前述請求項之化合物，其中R¹⁴ 為甲基或乙基。
如請求項1-18中任一項之化合物，其中R¹⁴ 為視情況經取代之環烷基。
如請求項21之化合物，其中R¹⁴ 為環丙基。
如請求項21之化合物，其中R¹⁴ 為甲基環丙基。
如請求項1之化合物，其中n為0；R¹ 為鹵基、氰基或視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基；R² 為-N(R¹³ )(R¹⁴ )，其中R¹³ 為氫，且R¹⁴ 為氫、C_1-6 烷基或環烷基；R³ 為氫或鹵基；R⁴ 為甲基或環烷基；且R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基。
一種表1或表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。
一種醫藥組成物，其包含任何前述請求項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
一種用於治療至少部分由LRRK2介導之疾病或疾患的方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量之如請求項1-25中任一項之化合物或如請求項26之醫藥組成物。
如請求項27之方法，其中該疾病或疾患為癌症。
如請求項28之方法，其中該癌症為腎癌、乳癌、***癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
如請求項27之方法，其中該疾病或疾患為炎性疾病。
如請求項30之方法，其中該炎性疾病為麻風病、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。
如請求項30之方法，其中該炎性疾病為克羅恩氏病。
如請求項27之方法，其中該疾病為神經退化性疾病。
如請求項33之方法，其中該疾病為帕金森氏病。
如請求項1之化合物，其用於療法中。
如請求項1之化合物，其用於治療癌症或炎性疾病。
如請求項1之化合物，其用於治療神經退化性疾病。
一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造用於治療神經退化性疾病、癌症或炎性疾病之藥劑。
如請求項38之化合物之用途，其中該癌症為腎癌、乳癌、***癌、血癌、乳頭狀癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
如請求項38之化合物之用途，其中該炎性疾病為麻風病、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎。
如請求項38之化合物之用途，其中該炎性疾病為克羅恩氏病。
如請求項38之化合物之用途，其中該神經退化性疾病為帕金森氏病。
一種製備式I化合物或其鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之方法：
I 該方法包含使式I-1化合物與式I-2化合物：
I-1
I-2 在適於提供式I化合物其中X為脫離基之條件下，在適於提供式I化合物或其鹽、同位素富集類似物、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之條件下偶合，其中： n為0、1、2或3； R¹ 為鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、C_1-6 烷氧基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、C_1-6 烷氧基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R² 為C_1-6 烷氧基、環烷基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基或-N(R¹³ )(R¹⁴ )，其中各C_1-6 烷氧基、環烷基、環烷氧基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R³ 為氫或鹵基； R⁴ 為氫、鹵基、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基、C_1-6 烷基磺醯基、-C(O)R¹⁰ 或-C(O)N(R¹¹ )(R¹² )，其中各C_1-6 烷基、C_1-6 烯基、C_1-6 炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、C_1-6 烷基硫基及C_1-6 烷基磺醯基獨立地視情況經取代； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基或環烷基，或R⁵ 及R⁶ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代； R⁷ 為鹵基或C_1-6 烷基，其中各C_1-6 烷基獨立地視情況經取代；各R¹⁰ 獨立地為C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基，其中各C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基獨立地視情況經取代；各R¹¹ 及R¹² 獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹¹ 及R¹² 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代；且 R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氫、C_1-6 烷基、環烷基，或R¹³ 及R¹⁴ 一起形成雜環基，其中各C_1-6 烷基、環烷基及雜環基獨立地視情況經取代。
如請求項43之方法，其中X為鹵基。