JP2021505598A - 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ−３アドレナリン受容体のモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、β−３アドレナリン受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、心不全およびそれに関連する障害などの、β−３アドレナリン受容体媒介障害の治療に有用な方法を対象とする。本発明の一態様は、医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品に関し、これらの各々が、本発明の化合物を含む。本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、β−３アドレナリン受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、β−３アドレナリン受容体媒介障害、例えば、心不全、心不全における心機能、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院、急性心不全、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、重症うっ血性心不全、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）、左室機能不全による心不全、正常駆出率での心不全、心筋梗塞後の心血管死亡、左室不全または左室機能不全の患者における心血管死亡、左室不全、左室機能不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＶ心不全、核医学的心室造影による左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％、心エコー検査または心室血管造影によるＬＶＥＦ≦３５％、ならびにそれに関連する状態、の治療に有用な方法を対象とする。
急性心不全は、組織（特に、脳）の組織の酸素欠乏を引き起こし、死をもたらす場合がある、心臓機能の急速な低下である。急性心不全は、事前に無症状の個体（例えば、肺水腫もしくは心原性ショックを有する個体）、または慢性心不全の急性増悪を有する個体において生じる可能性がある。
健常な心臓において、β−１およびβ−２アドレナリン受容体の作用が優勢であり、Ｇｓ共役経路を通して作用して心筋収縮の力および頻度を増加させる一方、β−３アドレナリン受容体は、Ｇｉ共役ｅＮＯＳ経路を通して作用して弱い陰性変力作用を発揮する。心不全の心臓において、β−１およびβ−２アドレナリン受容体はダウンレギュレートまたは脱感作され、β−３アドレナリン受容体はアップレギュレートされ、それによりβ−３アゴニズムの心収縮性に対する負の効果を強調する。Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８６：Ｈ２４２５−Ｈ２４３３，２００４；Ｋｕｌａｎｄａｖｅｌｕ，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，５９（２２）：１９８８−９０，２０１２。
急性心不全を患っている個人では、短期目標は収縮性を高め、血行力学的状態を改善することである。急性心不全のケアの現在の基準は、心収縮の力またはエネルギーを変化させる薬剤である変力物質の投与を含む。これらの薬剤は、典型的には、連続注射によって集中治療室で投与される。そのような薬剤の例には、アドレナリン、ドブタミン、ドーパミン、レボシメンダン、およびノルアドレナリンが含まれる。しかしながら、これらの薬剤によってもたらされた収縮力の初期改善には、死亡率の加速が続く場合がある。Ｋａｔｚ ＡＭ ａｎｄ Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９。これらの薬剤の投与後の過剰な死亡率は、不整脈および心筋虚血をもたらす頻脈および心筋酸素消費の増加に関連している。Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６３（２０）：２０６９−２０７８，２０１４。
Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８６：Ｈ２４２５−Ｈ２４３３，２００４ Ｋｕｌａｎｄａｖｅｌｕ，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，５９（２２）：１９８８−９０，２０１２。 Ｋａｔｚ ＡＭ ａｎｄ Ｋｏｎｓｔａｍ ＭＡ，Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９ Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，６３（２０）：２０６９−２０７８，２０１４
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｘは、−ＳＯ２−であるかまたは存在せず、
Ｒ１は、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソおよびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、任意に１つのオキソ基で置換されているヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ｂはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される特定の１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル−アミノプロパニル−エーテル誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを包含する。
本発明の一態様は、医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品に関し、これらの各々が、本発明の化合物を含む。
本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療または予防を必要とする個体に投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療または予防を必要とする個体に投与することを含む。
本発明の一態様は、低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の一態様は、境界性低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の一態様は、正常血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の一態様は、高血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、低血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、境界性低血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によりヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、低血圧患者を治療するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、境界性低血圧患者を治療するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全、心不全における心機能、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院、急性心不全、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、重症うっ血性心不全、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）、左室機能不全による心不全、正常駆出率での心不全、心筋梗塞後の心血管死亡、左室不全または左室機能不全の患者における心血管死亡、左室不全、左室機能不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＶ心不全、核医学的心室造影による左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％、心エコー検査または心室血管造影によるＬＶＥＦ≦３５％、からなるリストから選択される。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全における低下した心機能である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、急性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、急性非代償性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、うっ血性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、重症うっ血性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全による心不全である。いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、正常な駆出率を有する心不全である。いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後の心血管死亡である。いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡である。いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全である。いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いた、クラスＩＩ度心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いた、クラスＩＩＩ心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いた、クラスＩＶ度心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、核医学的心室造影による、左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％である。
いくつかの実施形態において、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心エコー検査または心室血管造影による左室駆出率（ＬＶＥＦ）≦３５％である。
本明細書に記載されているのは、心臓の収縮性を高めるために有用なβ−３アドレナリン受容体アンタゴニストである。これらの化合物は、β−３アドレナリン受容体に対して選択的であり、既知の心毒性効果を有する現在処方されている変力薬とは異なる別個の作用機序を有する。
増加したβ−３アドレナリン受容体活性は、不全心臓における収縮性を阻害することが知られているので、収縮機能に対するβ−３アドレナリン受容体アンタゴニストの効果を評価するための研究を行った。本明細書に記載するように、これらの研究は、β−３アドレナリン受容体アンタゴニストによるβ−３アドレナリン受容体の阻害が、不全心臓における収縮機能および血行力学的状態を改善することを実証する。心臓毒性を回避しながら心収縮性を増加させる新しい薬剤が必要とされている。
本明細書に開示される本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。
式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示し、ＰＧ１（すなわち、保護基１）は、当業者に公知の様々な保護基、例えばベンジルオキシカルバメート基（すなわち、ＣＢｚ）であってよい。 式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示し、ＰＧ１（保護基１）およびＰＧ２（保護基２）は、当業者に公知の様々な保護基、例えば、ベンジルオキシカルバメート基（Ｃｂｚ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）であってよい。特定の例では、ＰＧ１およびＰＧ２は異なり、直交保護基であり、ＰＧ１はＣｂｚであり、ＰＧ２はＢＯＣである。 式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラル中間体をこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。たとえば、中間体３−１および３−２のＣ（２）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得、中間体３−３のＣ（３）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。 式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラル中間体をこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。たとえば、中間体３−２のＣ（２）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得、中間体１−１のＣ（３）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基、例えば、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジルまたは代替的にはベンジルオキシカルバメートと称される）などである。 式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラル中間体をこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。たとえば、中間体３−２のＣ（２）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得、中間体１−１のＣ（３）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであり得る。 Ｃ（２）が（Ｓ）立体化学を有する、式（Ｉａ）の化合物の調製のためのキラルオキシラン中間体６−１を利用する一般的な合成スキームを示す。中間体１−１は、Ｃ（３）が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかの場合に使用できることが理解される。 キラルオキシラン中間体６−１とキラルアミン中間体１−１Ａ（図２を参照）を利用する、式（Ｉａ−１）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、式（Ｉａ−１）の化合物は、Ｃ（２）の（Ｓ）立体化学とＣ（３）の（Ｒ）立体化学を有する。 キラルオキシラン中間体６−１とキラルアミン中間体１−１Ｂ（図２を参照）を利用する、式（Ｉａ−３）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、式（Ｉａ−３）の化合物は、Ｃ（２）の（Ｓ）立体化学とＣ（３）の（Ｓ）立体化学を有する。 キラルオキシラン中間体９−１とキラルアミン中間体１−１Ａ（図２を参照）を利用する、式（Ｉａ−２）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、式（Ｉａ−２）の化合物は、Ｃ（２）の（Ｒ）立体化学とＣ（３）の（Ｒ）立体化学を有する。 キラルオキシラン中間体９−１とキラルアミン中間体１−１Ｂ（図２を参照）を利用する、式（Ｉａ−４）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、式（Ｉａ−４）の化合物は、Ｃ（２）の（Ｒ）立体化学とＣ（３）の（Ｓ）立体化学を有する。 式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラル中間体をこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。たとえば、図１１に示す合成スキームでは、キラルオキシラン中間体６−１または９−１が中間体３−２の代わりになり、および／またはキラルアミン中間体１−１Ａまたは１−１Ｂが中間体１−１の代わりになり得る。 式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラル中間体をこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。たとえば、図１２に示す合成スキームでは、キラルオキシラン中間体６−１または９−１が中間体３−２の代わりになり、および／またはキラルアミン中間体２−１Ａまたは２−１Ｂが中間体２−１の代わりになり得る。 式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラル中間体をこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。たとえば、図１３に示す合成スキームでは、キラルアミン中間体２−１Ａまたは２−１Ｂが中間体２−１の代わりになり得る。 Ｘが−ＳＯ２−である、およびＸが存在しない、式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。中間体は、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供するキラルであり得ることが理解される。 Ｒ１が−Ａｒ１−Ａｒ２である式（Ｉａ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。Ａｒ１およびＡｒ２は、本明細書に記載の１つ以上の基で任意に置換され得ることが理解される。 Ｒ１が−Ａｒ１−Ａｒ２である式（Ｉａ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ａｒ１およびＡｒ２が単環式であるとき、本明細書に記載するように独立してアリールまたはヘテロアリールである。スキームは、具体的には、少なくとも−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されているＡｒ２を示す。Ａｒ１およびＡｒ２（−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかに結合しているＡｒ２の環原子を除く）は、本明細書に記載されているような１つ以上の基で置換されていてもよいことが理解される。 Ｒ１が−Ａｒ１−Ａｒ２である式（Ｉａ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ａｒ１およびＡｒ２は、Ａｒ１およびＡｒ２は単環式であるとき、本明細書に記載するように独立してアリールまたはヘテロアリールである。スキームは、具体的には、少なくともＣＨ２ＮＨ２で置換されているＡｒ２を示す。Ａｒ１およびＡｒ２（−ＣＨ２ＮＨ２に結合しているＡｒ２の環原子を除く）は、本明細書に記載されているような１つ以上の基で任意に置換されていてもよいことが理解される。 Ｒ１が−Ａｒ１−Ａｒ２である式（Ｉａ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。スキームは、具体的には、少なくともＣＨ２ＮＨ２で置換されているＡｒ２を示す。アミンは任意にカルボン酸と結合してアミドを形成することができる（すなわち、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７、ここでＲ１７はＣ１−Ｃ６−アルキルである）。Ａｒ１およびＡｒ２（−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１７に結合しているＡｒ２の環原子を除く）は、本明細書に記載されているような１つ以上の基で任意に置換されていてもよいことが理解される。 Ｒ１が４−ヒドロキシ−キノリン−３−イル（またはそれに関連する互変異性体、例えば４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）または１−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、例えば１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである、式（Ｉａ）の特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。キノリン−３−イル環（またはそれに関連する互変異性体、例えば、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）は、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で任意に置換され得ることが理解される。 Ｒ１が１−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、例えば１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである、式（Ｉａ）の特定の化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。１，４−ジヒドロキノリン−３−イルは、本明細書に記載されるように１つ以上の置換基で任意に置換され得ることが理解される。 化合物５０５を用量依存的に投与した慢性心不全（ＣＨＦ）ラットの左室圧（ＬＶＰ）に対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示し（実施例４）、図２０中の「ｍｐｋｐｈ」は「ｍｇ／ｋｇ／時間」を指す。
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義が本特許文書全体を通して使用される。
本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、治療を必要とする個体に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口投与剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭ、またはＩＰなどの注射用投与剤形、クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチを含む経皮投与剤形、吸入用粉末、スプレー、懸濁液などの口腔投与剤形、および肛門坐剤を含むがこれらに限定されない、治療上有用な形態かつ治療上有用な量で、個体の体内に導入され得る形態で、本発明の化合物、または他の療法、治療薬、もしくは治療を提供することを指す。医療従事者は、試料の形態で化合物を個体に直接提供してもよく、または化合物のための口頭もしくは書面の処方を提供することによって個体に化合物を間接的に提供してもよい。また、例えば、個人は、医療従事者の関与なしに、単独で化合物を得ることができる。化合物を個体に投与する場合、体は何らかの方法で化合物により形質転換される。本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」は化合物を含むと理解され、他の薬剤は同時にまたは異なる時間に投与される。組合せ剤の薬剤を同時に投与する場合、それらを単一の組成物で一緒に投与することができ、またはそれらを別々に投与することができる。
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）としてβ３アドレナリン受容体に競合結合することができるが、活性化しないかまたはアゴニストと比較して細胞内応答を低減させ、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を指す。「アンタゴニスト」は、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で、ベースラインの細胞内応答を減少させないか、または無視できる程度に減少させない。
「組成物」という用語は、少なくとも１つの追加の構成要素と組み合わせた、本発明の化合物の塩、溶媒和物、または水和物を含むがこれに限定されない、化合物またはその結晶形態、例えば、合成、予備処方、進行中の試験（すなわち、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ試料）などに得られた／調製された組成物を指す。
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
「治療を必要とする」という用語、および治療に言及する場合の「それを必要とする」という用語は、個体または動物が治療を要するか治療によって利益を得られるという、介助者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、診療看護師など、非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医師）によって下される判断を意味するように、交換可能に使用される。この判断は、介助者の専門知識の範疇である多様な要因に基づいて行われるが、これには、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態、または疾患の結果として病気であるか、または病気になるという知識が含まれる。したがって、本発明の化合物は保護的または予防的方法で使用することができ、または化合物は、疾患、状態または障害を緩和、阻害または改良するために使用することができる。
「個体」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、「個体」はヒトを指す。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの活性成分を含む特定の組成物を指し、それにより、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定の有効な結果について調査を受けることができる。当業者は、活性成分が当業者の必要に基づいて所望の有効な結果を有するかどうかを決定するために適切な技術を理解し、認識するであろう。
本明細書に記載される化合物（複数可）に言及する場合、「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という語句は、化合物（複数可）の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物（複数可）の薬学的に許容される塩、ならびに化合物（複数可）の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含する。塩である本明細書に記載される化合物（複数可）に言及する場合に「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句が使用される場合、それはかかる塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。水和物が溶媒和物の亜属であることは、当業者には理解される。
「処方すること」という用語は、薬物、または他の療法、治療薬、もしくは治療を指示、認可、または推奨することを指す。いくつかの実施形態では、医療提供者が、化合物の使用、投薬レジメン、または個体への他の治療を口頭で助言、推奨、または認可する。医療提供者提供者は、化合物、投薬レジメンまたは治療のための書面による処方箋を提供しても提供しなくてもよい。さらに、医療提供者は、化合物または治療を個体に提供しても提供しなくてもよい。例えば、医療提供者は、化合物を提供せずに化合物を入手する場所を個人に助言することができる。いくつかの実施形態では、医療提供者は、化合物、投薬レジメン、または治療についての書面による処方箋を個人に提供することができる。処方箋は紙に書いたり電子メディアに記録することができる。さらに、処方箋は、（口頭で）呼び出すことができ、または薬局にファックス（書面）で送ることもできる。いくつかの実施形態では、化合物の試料または治療が個体に与えられる。本明細書で使用される場合、化合物の試料を与えることは、化合物の暗黙の処方箋を構成する。世界中の異なるヘルスケアシステムは、化合物または治療を処方および投与するための異なる方法を使用し、これらの方法は本明細書の開示に包含される。
医療提供者は、例えば、医師、看護師、診療看護師、または本明細書に開示される障害のための化合物（薬物）を処方または投与することができる他の医療従事者を含むことができる。さらに、医療提供者は、例えば、保険提供者を含む、化合物または薬物を個人が受けることを推奨、処方、投与または予防することができる者を含むことができる。
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、特定の障害に関連する１つ以上の症状の発生または発症の除去または低減を指す。例えば、「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語は、障害の少なくとも１つの症状を最終的に顕在化する可能性があるが、まだ顕在化していない個体に、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）目的で療法を施すことを指してもよい。そのような個体は、バイオマーカーの存在のような疾患のその後の発生と相関することが知られている危険因子に基づいて同定することができる。あるいは、危険因子を事前に特定することなく、予防療法を予防手段として投与することができる。障害の少なくとも１つのエピソードおよび／または症状の発現の遅延を、予防または予防と考えることもできる。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、および／または微量のヒトへの投与に許容されるものである。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患、障害、状態、依存症、または挙動の少なくとも１つの症状が既に顕在化しているか、または以前に顕在化した個体に療法を施すことを指す。例えば、「治療すること」には、疾患、障害、状態、依存症、または挙動に関する以下のうちのいずれかが含まれ得る：緩和、緩解、改良、改善、阻害（例えば、進行の阻止）、軽減、または退縮を引き起こすこと。「治療すること」にはまた、疾患、障害、状態、依存症、または挙動の症状の治療、さらなる症状の予防、症状の根本的な生理学的原因の予防、または症状の停止（予防的および／または治療的のいずれか）が含まれ得る。例えば、障害に関して「治療する」という用語は、特定の障害に関連する１つ以上の症状の重症度の低下を意味する。したがって、障害の治療は、必ずしも障害に関連するすべての症状の重症度の低下を意味するものではなく、障害に関連する１つ以上の症状の重症度の完全な低下を必ずしも意味しない。
「治療有効量」という用語は、個体、研究者、獣医、医師、または他の臨床医もしくは介助者によって求められている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬応答を引き出す活性化合物または医薬剤の量を指し、この生物学的または医薬応答には、以下のうちの１つ以上が含まれ得る：
（１）障害の予防、例えば、疾患、状態、または障害になりやすい可能性があるが、関連する病理または症候学をまだ経験または提示していない個体における障害、状態、または障害の予防
（２）障害の阻害、例えば、関連する病理または症候学を経験もしくは提示している個体における障害、状態、または障害の阻害（すなわち、病理および／または症候学のさらなる進行の阻止）、ならびに
（３）障害の改良、例えば、関連する病理または症候学を経験もしくは提示している個体における障害、状態、または障害の改良（すなわち、病理および／または症候学の逆転）。
化学基、部分、またはラジカル
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和脂肪族二価ラジカルからなるラジカルを指す。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキレン）。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキレン）。いくつかの実施形態は、１〜２個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ２アルキレン）。いくつかの実施形態は、１個の炭素原子を含有する（すなわち、−ＣＨ２−）。例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）−、プロパン−１，１−ジイル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−］、プロパン−１，２−ジイル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−］、ｎ−ブチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−−）、ｎ−ペンチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−ヘキシレンなど、が含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合したＣ１−Ｃ６アルキル基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書中に見出されるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、などが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合した単一のＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは本明細書中に見出されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基は以下によって表すことができる。
Figure 2021505598
「Ｃ１−Ｃ７アルキル」という用語は、１〜７個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、１〜６個の炭素（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、いくつかの実施形態では、１〜５個の炭素（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキル）であり、いくつかの実施形態では、１〜４個の炭素（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、いくつかの実施形態では、１〜３個の炭素（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、およびいくつかの実施形態では、１または２個の炭素である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した１個のＣ１−Ｃ６アルキル基をからなるラジカルを意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態は、「Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ」である。いくつかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」という用語は、炭素またはアミド基の窒素のいずれかと結合した単一のＣ１−Ｃ６アルキル基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書中に見出されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基は以下によって表すことができる。
Figure 2021505598
例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリール」という用語はＣ１−Ｃ６アルキレンラジカルに結合したアリール基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、ベンジル（すなわち、−ＣＨ２−フェニル）、フェネチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル）などが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンラジカルに結合したヘテロアリール基からなるラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ６アルキレンは本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、ピリジン−４−イルメチル［すなわち、−ＣＨ２−（ピリジン−４−イル）］、ピリジン−３−イルメチル［すなわち、−ＣＨ２−（ピリジン−３−イル）］、２−（ピリジン−４−イル）エチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−（ピリジン−４−イル）］、２−（ピリジン−２−イル）エチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−（ピリジン−２−イル）］、などが含まれる。
Figure 2021505598
「Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンラジカルに結合したヒドロキシル基からなるラジカルを指し、ここで、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキレンは、本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２−ＮＨ−基の硫黄または窒素のいずれかに結合した単一のＣ１−Ｃ６アルキル基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書中に見出されるものと同じ定義を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基は以下によって表すことができる：
Figure 2021505598
例としては、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２−のスルホン基の硫黄に結合したＣ１−Ｃ６アルキルラジカルからなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが含まれる。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
「アリール」という用語は、単環、２つの縮合環、または単結合によって結合した２つの環（すなわち、ビフェニル）を含有し得、かつ少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１２個の炭素原子を含有する環系を指す。例としては、フェニル、ビフェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ナフタレニルなどが含まれる。ビフェニル基の例としては、それぞれ以下の構造を有する、［１，１’−ビフェニル］−２−イル（すなわち、ビフェニル−２−イル）、［１，１’−ビフェニル］−３−イル（すなわち、ビフェニル−３−イル）、または［１，１’−ビフェニル］−４−イル（すなわち、ビフェニル−４−イル）、が含まれる。
Figure 2021505598
置換基がアリール環上に存在する場合、置換基は、任意の利用可能な環炭素で結合することができる。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に直接結合したアリールラジカルからなるラジカルを指し、アリールは本明細書中に見出されるものと同じ定義を有する。例としては、フェノキシ、ナフタレン−２−イルオキシ、［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシなどが含まれる。
「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２−のスルホンラジカルの硫黄に結合したアリールラジカルからなるラジカルを指し、アリールは、本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。例としては、フェニルスルホニル、ナフタレン−２−イルスルホニルなどが含まれる。
「カルバミミドイル」という用語は、以下の基を指す：
Figure 2021505598
「カルボキサミド」という用語は−ＣＯＮＨ２基を指す。
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、基−ＣＯ２Ｈを指し、カルボン酸基とも呼ばれる。
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環ラジカルからなる基を指す。いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）。いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル）。いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
「Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ」という用語は、２個のアルキル基で置換されているアミノ基からなるラジカルを指し、２個のアルキル基は、２個のアルキル基間の合計８個の炭素原子を超えない条件で、同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態は、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノである。いくつかの実施形態は、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノである。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが含まれる。
「Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル」という用語は、窒素が２個のアルキル基で置換されているスルホンアミド基を指し、２個のアルキル基は、２個のアルキル基間の合計８個の炭素原子を超えない条件で、同じでも異なっていてもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に記載したものと同じ定義を有する。例としては、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合したＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルは、本明細書中に見出されるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ）。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ）。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素を含む。例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基からなるラジカルを指し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書で見出されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル完全に置換されていてもよく、その場合は式ＣｎＬ２ｎ＋１で表すことができ、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５、または６である。２つ以上のハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどが含まれる。
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した１個のＣ１−Ｃ６ハロアルキル基からなるラジカルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルは、本明細書に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルアミノ」である。いくつかの例としては、２−フルオロエチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ、２，２，２−トリフルオロプロピルアミノなどが含まれる。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１８個の環原子を含む環系を指し、単環、２つの縮合環、単結合で結合された２つの環、各々単結合で結合された３つの環、３つの縮合環、２つの縮合環および単結合によって結合された単環を含有し、ここで、少なくとも１つの環原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択されるヘテロ原子であり、少なくとも１つの環は芳香族である。この定義の文脈において、縮合環は、１つの共通の環原子（すなわち、スピロ）または２つの共通の環原子のいずれかを共有する２つの環を含むことが理解される。１つの共通の環原子と２つの共通の環原子を共有する２つの環の例はそれぞれ以下を含む：
Figure 2021505598
ヘテロアリール基がオキソ基で置換される場合、オキソ基は、任意の利用可能な環原子、例えば、カルボニル基を形成するための環炭素、Ｎ−オキシドを形成するための環窒素、およびスルホキシド（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）−）またはスルホン（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２−）のいずれかを形成するための環硫黄上であり得る。いくつかの実施形態は、５〜６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含有する。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどを含有する。「ヘテロアリール」が、単結合によって結合した２つの環を含有する環系である場合、２つの環は、任意の利用可能な環炭素または利用可能な窒素原子で結合し得ることが理解される。いくつかの実施形態は、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、（以下の化学構造に対応する）などを含む。
Figure 2021505598
いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、以下の基から選択される：（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリル。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、以下の基から選択される：１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、およびチアゾール−４−イル。ヘテロアリール基を指す場合、用語チオフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルなどは、それぞれ以下のヘテロアリール基を意味することが理解される。
Figure 2021505598
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルを指し、環原子のうちの１、２、または３個は、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり、Ｎは任意で、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アシル、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルを指し、環原子のうちの１または２個は、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択される。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
「ヒドロキシカルバミミドイル」という用語は、カルバミミドイルの１つの窒素で結合したヒドロキシル基からなるラジカルを指す。ヒドロキシカルバミミドイル基は、以下によって表すことができる：
Figure 2021505598
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
「フェニル」という用語は、芳香環ラジカルＣ６Ｈ５−を指す。
「オキソ」という用語は、ジラジカル＝Ｏを指す。
「スルファモイル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２基を指す。
本発明の化合物
本発明の一態様は、とりわけ、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2021505598
；
（式中、Ｒ１（ならびにＲ１にいずれも関連するＹおよびＺ）、Ｘ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは全て、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有する）から選択されるある特定の１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル−アミノプロパニル−エーテル誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを包含する。明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明した本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書に記載の一般的な化学式、例えば、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）、（Ｉａ−２）、（Ｉａ−３）、（Ｉａ−４）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｂ−２）、（Ｉｃ）および図面に開示された式中に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ）は、あたかもあらゆる組み合わせが個別にかつ明示的に列挙されたかのように、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離、特徴付け、および生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限りにおいて、本発明によって具体的に包含される。加えて、そのような変数を記載する実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書に記載される使用および医学的適応のすべてのサブコンビネーションもまた、あたかもあらゆる化学基のサブコンビネーションならびに使用および医学的適応のサブコンビネーションが個別にかつ明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって具体的に包含される。
本明細書で使用される「置換されている」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または基で置換されていることを示し、非水素置換基または基は１価または２価であり得る。置換基または基が二価である場合、この基はさらに別の置換基または基で置換されていることが理解される。本明細書の化学基が「置換されている」場合、それは置換の完全な価数まで有していてもよい。例えば、メチル基は１，２または３個の置換基で置換されていてもよく、メチレン基は１または２個の置換基で置換されていてもよく、フェニル基は１，２，３，４または５個の置換基で置換されていてもよく、ナフチル基は、１，２，３，４，５，６または７個の置換基などで置換されていてもよい。同様に、「１つ以上の置換基で置換された」とは、１つの置換基で置換された基の、その基によって物理的に許容される置換基の総数までの置換をいう。さらに、基が２つ以上の基で置換されている場合、それらは同一であってもよく、または異なっていてもよい。
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体などのような互変異性体も含むことができる。互変異性体は、適切な置換によって、平衡状態または立体的に１つの形態に固定され得る。様々な互変異性体が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。１つの例は、４−ヒドロキシキノリン−３−イルとして本明細書に記載の基を含む化合物、例えば化合物５４８を含む化合物に関する。たとえ１つの互変異性体が、表Ａに示される化合物のような化合物について示されているとしても、化合物がそのような互変異性体のすべてを包含するものと理解され、以下は、４−ヒドロキシキノリン−３−イルの代表的な互変異性体である：
Figure 2021505598
式（Ｉａ）およびそれに関連する式の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレ異性体として存在し得ることが理解および認識される。本発明は、限定されるものではないが、ラセミ化合物を含む、そのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物のすべてに及ぶと理解し、包含すると理解される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ−１）に示されるように、以下の定義された立体化学を有することができる。
Figure 2021505598
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）に指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）に指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ−２）に示されるように、以下の定義された立体化学を有することができる。
Figure 2021505598
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）に指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）に指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ−３）に示されるように、以下に定義された立体化学を有することができる。
Figure 2021505598
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）に指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）に指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ−４）に示されるように、以下の定義された立体化学を有することができる。
Figure 2021505598
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）に指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）に指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有する。
立体化学が具体的に示されていない本明細書に記載された任意の式は、式（Ｉａ−１）、式（Ｉａ−２）、式（Ｉａ−３）、およびＩａ−４）が、上記の式（Ｉａ）のそれぞれの立体化学を示すことと同様の方法で、それぞれＣ（３）およびＣ（２）についての（Ｒ）および（Ｓ）、（Ｒ）および（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｓ）または（Ｓ）および（Ｒ）として、立体化学を具体的に示すよう記述できると理解される。同様に、立体化学が具体的に示されていない本明細書に記載の任意の化学名は、化学名の立体化学をそれぞれ（Ｒ）および（Ｓ）、（Ｒ）および（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｓ）および／または（Ｓ）および（Ｒ）として定義するために、上記の式（Ｉａ−１）、式（Ｉａ−２）、式（Ｉａ−３）、および（Ｉａ−４）、について説明した用語を使用して代わりに定義することもできる。
したがって、いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｒ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｒ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｒ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｒ）である。
本開示全体にわたって使用される式（Ｉａ）の化合物および式は、特に明記しない限り、または別途示されない限り、すべての個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を表すと理解される。
Ｘ基
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＳＯ２−であるか、または存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＳＯ２−である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ−１）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドに関する：
Figure 2021505598
ここで、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、上記および下記の本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、各々は、上記および下記の本明細書に記載される実施形態のいずれかから独立して選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ−２）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドに関する：
Figure 2021505598
ここで、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、上記および下記の本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、各々は、上記および下記の本明細書に記載される実施形態のいずれかから独立して選択され得る。
ＹおよびＺ基
ＹおよびＺ基は、オキソで任意に置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚに関連する。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−であり、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｚは、フェニルである。
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、Ｙは−ＮＨ−である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＺはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｚはアミノである。いくつかの実施形態では、ＺはＣ１−Ｃ６アルキルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｚはシアノである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｚはヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｚはフェニルである。
Ｒ１基
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これら各々は任意に、本明細書に記載されている１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、および
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、アミノ、オキソ、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、オキソ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１、４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルピリミジニル、５−フェニルチオフェン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、６−フェニルピリミジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンジル、ビフェニリル、クロマニル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−３−イル、およびチオフェン−２−イルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、オキソで任意に置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、および
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルピリミジニル、５−フェニルチオフェン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、６−フェニルピリミジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンジル、ビフェニリル、クロマニル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−３−イル、およびチオフェン−２−イルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択された一つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、アミノ、オキソ、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、オキソ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルピリミジニル、５−フェニルチオフェン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、６−フェニルピリミジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンジル、ビフェニリル、クロマニル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−３−イル、およびチオフェン−２−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチル、から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジン−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−フェニルピリミジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンジル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、シクロヘキシル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニル、から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、および
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジン−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−フェニルピリミジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンジル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、シクロヘキシル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、アミノ、オキソ、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、オキソ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジン−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−フェニルピリミジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンジル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、シクロヘキシル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−フェニルチオフェン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、クロマニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（ジメチルカルバモイル）フェニル、１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（カルボキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−メチル−６−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチルクロマン−６−イル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジメチルフェニル、２，３−ジオキソインドリン−５−イル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−シアノ−５−メトキシフェニル、２−シアノ−５−メチルフェニル、２−シアノフェニル、２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−モルホリノピリジン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２−オキソインドリン−５−イル、３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル、３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル、３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル、３−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル、３−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（３−（ジメチルアミノ））プロポキシ）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−３−イル））フェニル、３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、３−（アミノメチル）フェニル、３’−（カルボキシ）ビフェニル−３−イル、３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３−イル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３’−（メトキシメチル）ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル、３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルフェニル、３−ブロモ−４−メチルフェニル、３−ブロモ−５−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−カルボキシフェニル、３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−シアノ−４−メチルフェニル、３’−シアノビフェニル−３−イル、３−シアノフェニル、３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−フェノキシフェニル、４’−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−


メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シアノメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、４−カルボキシピリミジン−２−イル、４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル、４’−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−クロロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−２−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４−（アミノメチル）フェニル、４’−（カルボキシメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（シアノメトキシ）ビフェニル−３−イル、４’−（シアノメチル）ビフェニル−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−３−イル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−ビフェニル−３−イル、４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４’−（チアゾリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５−ジクロロチオフェン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−アセトアミドフェニル、４−アセチルフェニル、４−アミノピリミジン−２−イル、４−ベンジルピリミジン−２−イル、４−ブロモ−３−クロロフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、４’−カルバミミドイル−ビフェニル−３−イル、４’−カルバモイル−ビフェニル−３−イル、４−カルボキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４−エトキシフェニル、４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−イソプロポキシフェニル、４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−メトキシナフタレン−１−イル、４−メトキシフェニル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ベンジルピリミジン−２−イル、５−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−ブロモ−２−クロロフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、５−ブロモ−２−メチルフェニル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロ−２−シアノフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−シアノ−２−メチルフェニル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−ヘプチルピリミジン−２−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−プロピルピリミジン−２−イル、６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６’−（アミノメチル）−３，３’−ビピリジン−５−イル、６−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−アミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、６−クロロナフタレン−２−イル、６−エトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−エトキシピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−メトキシナフタレン−２−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、７−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンジル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、シクロヘキシル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ｍ−トリル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ｐ−トリル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルＮ−オキシド、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびチオフェン−３−イルから選択される。
Ｒ１基（アリール）
本発明の一態様は、Ｒ１が、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されているアリールであるものに関連する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アリールオキシ、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシカルバミミドイル、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているアリールであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリールオキシ、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニリル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、イソプロポキシ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、フェノキシ、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、これらのうち（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、およびフェノキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、オキソ、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、およびフェニルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノメチル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、フェノキシ、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（ジメチルカルバモイル）フェニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−シアノ−５−メトキシフェニル、２−シアノ−５−メチルフェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル、３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、３−（アミノメチル）フェニル、３’−（カルボキシ）ビフェニル−３−イル、３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３−イル、３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３’−（メトキシメチル）ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル、３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−ブロモ−４−メチルフェニル、３−ブロモ−５−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−カルボキシフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノ−４−メチルフェニル、３’−シアノビフェニル−３−イル、３−シアノフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４’−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イル、４’−（（（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シアノメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル、４’−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−クロロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−２−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４−（アミノメチル）フェニル、４’−（カルボキシメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（シアノメトキシ）ビフェニル−３−イル、４’−（シアノメチル）ビフェニル−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−３−イル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−ビフェニル−３−イル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４’−（チアゾリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アセチルフェニル、４−ブロモ−３−クロロフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、４’−カルバミミドイル−ビフェニル−３−イル、４’−カルバモイル−ビフェニル−３−イル、４−カルボキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４−エトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４−フルオロフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−メトキシナフタレン−１−イル、４−メトキシフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、５−ブロモ−２−クロロフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、５−ブロモ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−シアノフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロナフタレン−２−イル、５−シアノ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、６−クロロナフタレン−２−イル、６−メトキシナフタレン−２−イル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、ｍ−トリル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、およびｐ−トリルから選択される。
Ｒ１基（ヘテロアリール）
本発明の一態様は、Ｒ１が、本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されているヘテロアリールであるものに関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは−Ｏ−であり、
Ｚはフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルピリミジニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−フェニルチオフェン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、６−フェニルピリミジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、各々は任意に、アミノ、ブロモ、カルボキシ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロポキシ、プロピル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、エチル、エチルアミノ、メチル、およびプロポキシは、各々任意に、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、モルホリノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジン−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−フェニルピリミジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、各々任意に、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−アミノエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびプロピル、トリフルオロメチル、から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（カルボキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−メチル−６−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、２，２−ジメチルクロマン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジオキソインドリン−５−イル、２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−モルホリノピリジン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２−オキソインドリン−５−イル、３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェンイル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル、３−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル、３−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、４−カルボキシピリミジン−２−イル、４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５−ジクロロチオフェン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−アミノピリミジン−２−イル、４−ベンジルピリミジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ベンジルピリミジン−２−イル、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−ヘプチルピリミジン−２−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチ


オフェン−２−イル、５−プロピルピリミジン−２−イル、６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６’−（アミノメチル）−３，３’−ビピリジン−５−イル、６−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−アミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、６−エトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−エトキシピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、７−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルＮ−オキシド、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびチオフェン−３−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルから選択され、これら各々は任意に、エチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、キノリン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルから選択され、これら各々は任意に、エチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルから選択される。
特定のＲ１グループ
本発明の一態様は、本明細書に記載されるような特定のＲ１基に関する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（ジメチルカルバモイル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（カルボキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，５−ナフチリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インダゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インダゾール−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−６−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−（メチルスルホニル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−（ピリジン−４−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−（トリフルオロメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，２−ジメチルクロマン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジオキソインドリン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，４−ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，４−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，５−ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，５−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，５−ジメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，６−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−ブロモフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−３−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−４−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−４−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−５−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノ−５−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノ−５−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロ−３−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロ−５−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロ−５−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−ヒドロキシピリミジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−メトキシ−４−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−メトキシ−５−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−モルホリノピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソインドリン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１


は、３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（アミノメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（カルボキシ）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（フラン−２−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ヒドロキシメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（メトキシメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリジン−２−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリジン−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリミジン−５−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（チオフェン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（トリフルオロメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジメトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ブロモ−４−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ブロモ−５−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ブロモフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−カルボキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−２−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−２−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−４−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロ−４−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−シアノ−４−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３’−シアノビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロ−４−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロ−５−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フェノキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（シアノメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ


１は、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）ビフェニル−３−イルある。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−カルボキシピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−クロロビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−メトキシビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−メチルビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−５−メチルビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−６−メチルビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）ビフェニル−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（アミノメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（カルボキシメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（シアノメトキシ）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（シアノメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ヒドロキシメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（メチルスルホニル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ピリジン−２−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ピリジン−３−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ピリジン−４−イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（チアゾリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（トリフルオロメチル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４，５−ジクロロチオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４，６−ジメチルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−アセトアミドフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−アセチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−アミノピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ベンジルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモ−３−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモ−３−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−カルバミミドイル−ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−カルバモイル−ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−カルボキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−クロロ−３−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−クロロ−３−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−クロロピリジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−エトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロ−３−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−フルオロビフェニル−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−イソプロポキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシ−２−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシ−３−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシナフタレン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−フェニルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ｓｅｃ−ブチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルある。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ベンジルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１


は、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモ−２−クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモ−２−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモ−２−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロ−２−シアノフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロ−２−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロ−２−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロ−２−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロナフタレン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロチオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−シアノ−２−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−エチルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−フルオロ−２−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−フルオロ−２−メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ヘプチルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−メトキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−フェニルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−フェニルチオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−プロピルピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６’−（アミノメチル）−３，３’−ビピリジン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−アミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−クロロナフタレン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−エトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−エトキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−ヒドロキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−メトキシナフタレン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−メトキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−モルホリノピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−フェノキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾフラン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾフラン−５−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ビフェニル−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ビフェニル−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ビフェニル−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロマン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｍ−トリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ナフタレン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ナフタレン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｐ−トリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−３−イルＮ−オキシドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリミジン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリミジン−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、キノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、キノリン−６−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チオフェン−３−イルである。
Ｒ２基（Ｒ２ａおよびＲ２ｂ）
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、１つのオキソ基で任意に置換されているヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであるか、または任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、１つのオキソ基で任意に置換されているヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであるか、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、アミノ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルアミノ、オキソ、オキソピロリジニル、およびピペリジニルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであるか、または２−メチルプロパニル、ブタニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジメチルブタニル、エチル、エチルブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシ、メチル、ペンチル、ピペリジニル、プロパニル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、１つのオキソ基で任意に置換されているヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであるか、または２−メチルプロパニル、ブタニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジメチルブタニル、エチル、エチルブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシ、メチル、ペンチル、ピペリジニル、プロパニル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、これらの各々は任意に、アミノ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルアミノ、オキソ、オキソピロリジニル、およびピペリジニルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、メチル、プロピル、ペンチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロエチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−エトキシエチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、３−メトキシプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−アミノエチル、３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２−エチルブチル、イソペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、エチル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、１−エチルピペリジン−４−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピペリジン−３−イルメチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、アセチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、およびシアノメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、（２，２，２−トリフルオロエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロプロピルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２，２−ジフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−メトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−エトキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、３−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、３−メトキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、３，３−ジフルオロシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−アミノエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１−シクロプロピルエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−エチルブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、イソペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、３，３−ジメチルブタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１−エチルピペリジン−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２，３−ジヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−（ジメチルアミノ）エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ピペリジン−３−イルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、３−（ジメチルアミノ）プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、アセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−フルオロエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−ヒドロキシシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、２−ヒドロキシシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、シアノメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｈ、エチル、イソプロピル、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｈおよびメチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｈである。
ある特定の組み合わせ
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
；
（式中、Ｒ１（ならびにＲ１にいずれも関連するＹおよびＺ）、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、全て、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有する）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−フェニルチオフェン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、クロマニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−フェニルチオフェン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、クロマニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチル、から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、任意に、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルから選択され、これら各々は任意に、エチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、キノリン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルから選択され、これら各々は任意に、エチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
Figure 2021505598
（式中、
Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルから選択され、
Ｒ２ａはＨまたはメチルである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物のあらゆる組み合わせを含み、化学名の直前の太字の化合物番号は、本開示の他の場所で使用される：化合物１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド、化合物３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−ペンチルベンゼンスルホンアミド、化合物４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、化合物５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、化合物７：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、化合物８：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物９：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１０：Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メトキシベンゼンスルホンアミド、化合物１２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物１３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物１４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，４−ジメチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ｍ−トリルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２４：４−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、化合物２５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−アセチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３０：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−シアノフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−シアノフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４０：４−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）安息香酸、化合物４１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４２：Ｎ−（４−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）フェニル）アセトアミド、化合物４３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−シアノフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、化合物４７：Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物４８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、化合物４９：Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プ


ロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、化合物５１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、化合物５２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−トシル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５６：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）安息香酸、化合物５７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３’−（メトキシメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（チオフェン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物６９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３’−シアノビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７４：Ｎ−シクロプロピル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物７５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、化合物７６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（フラン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物７９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８５：３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−スルホンアミド、化合物８６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８７：２−（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）酢酸、化合物８８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物８９：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物９０：Ｎ−シクロプロピル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物９１：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物９２：（２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−メチルブタンアミド、化合物９３：Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物９４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物９５：Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ）［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホ


ンアミド、化合物９６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、化合物９７：Ｎ−（２−エチルブチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物９８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−イソペンチルベンゼンスルホンアミド、化合物９９：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド、化合物１００：Ｎ−（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１０１：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１０２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（ピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１０９：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１２：３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸、化合物１１３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（シアノメトキシ）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１５：３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−スルホンアミド、化合物１１６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（シアノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１１９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−フルオロビフェニル−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−フェノキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（シクロヘキシルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル））−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，２−ジメチルクロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１２９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（６−フェノキシピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−エトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−イソプロポキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１３９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−クロロ−２−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５


］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロ−２−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロ−２−シアノフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メトキシ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１４９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−フルオロ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−フルオロ−５−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−クロロ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−ブロモ−３−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，６−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１５９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−ブロモ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１６０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−フルオロ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１６１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１６２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１６３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１６４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物１６５：Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１６６：Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ）［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１６７：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物１６８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物１６９：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンジルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（７−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ビフェニル−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７５：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４，５−ジクロロチオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−フルオロ−５−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−シアノ−５−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（２−オキソインドリン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８４：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８７：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−フェニルチオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１８９：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イ


ルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（フラン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（チオフェン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−シアノ−４−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１９９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロ−３−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２００：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，３−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロ−５−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−クロロ−３−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−クロロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０８：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２０９：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２１０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１１：３’−（３−（（Ｓ）−３−（３−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−スルホンアミド、化合物２１２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（シアノメトキシ）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（シアノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１５：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−シアノ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−ブロモ−４−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２１９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−ブロモ−５−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２４：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２５：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メトキシ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２２６：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−３−（８−（２−フルオロ−５−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２２７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−ブロモ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２２８：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２２９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２３０：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２３１：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２３２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物２３３：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−フェニルチオフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２３４：Ｎ−エチル−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物２３５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［


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オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（１Ｈ−インダゾール−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３０：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３３：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３４：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３５：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（（シアノメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４１：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４２：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４５：（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）プロパンアミド、化合物３４６：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（チアゾリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４８：Ｎ−（２−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）エチル）アセトアミド、化合物３４９：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル））−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５２：３−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−３−オキソプロパン酸、化合物３５３：２−アミノ−Ｎ−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル）アセトアミド、化合物３５４：Ｎ１−（（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサルアミド、化合物３５５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５６：Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物３５７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（アミノメチル）−４−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５８：３−（（２Ｓ）−３−（８−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６０：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６５：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（アミノメチル）−４−メチルビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６６：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３６７：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）


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）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メトキシベンゼンスルホン


アミド、化合物４５２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−６−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４５３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（６−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１、４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４５４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４５５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（６−アミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４５６：Ｎ−エチル−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物４５７：Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド）［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物４５８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物４５９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物４６０：Ｎ−（シアノメチル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物４６１：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド）［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物４６２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６４：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６５：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６６：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４６９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７０：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］）［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７５：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７７：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４７９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１，５−ナフチリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８７：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４８９：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポ


キシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９６：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ピリジン１−オキシド、化合物４９７：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（２，３−ジオキソインドリン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５００：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０４：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０６：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５１９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物５２２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５２９：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物５３１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミ


ド、化合物５３２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５３３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３４：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３６：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３７：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３９：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５４３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５４４：２−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−４−オキソキノリン−１（４Ｈ）−イル）酢酸、化合物５４５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４６：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４７：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５４９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５４：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６０：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（ピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５６２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５６９：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−アミノピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（５−ベンジルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７２：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−ベンジルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７５：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（ピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）


−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（５−ヘプチルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５７９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５−プロピルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８０：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５−フェニルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ））プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８１：メチル２−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート、化合物５８２：２−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−カルボン酸、化合物５８３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８４：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８５：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（ピラジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８７：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５８８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５８９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（ピリミジン−４−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５９０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−ブロモ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５９１：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５９２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５９３：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、および化合物５９４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ以上の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物のあらゆる組み合わせを含み、化学名の直前の太字の化合物番号は、本開示の他の場所で使用される：化合物６１：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物１７２：３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンジルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３００：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３０３：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３２０：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３６：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３３９：３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３４４：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物３５４：Ｎ１−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサルアミド、化合物４１９：３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４３７：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド、化合物４６８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物４９６：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ピリジン１−オキシド、化合物５０５：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５０９：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１）−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５３２：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５４１：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、化合物５４８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５５０：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド、化合物５６８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、および化合物５７３：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−ベンジルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド。
さらに、本発明の化学属および個々の化合物、例えば、そのジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む、表Ａに見られる化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドをすべて包含する。
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用されている関連出版文献の手順に従って調製され得る。これらの反応の例示的な試薬および手順は、本明細書において以降、実施例中に現れる。保護および脱保護は、当該技術分野で一般に知られている手順によって実施され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］）。
本発明は、各キラル炭素についての特定の立体化学的名称で個々に開示されているかのように、本明細書に開示される各化合物および各一般式の各異性体、各ジアステレオ異性体、各鏡像異性体およびそれらの混合物を包含すると理解される。個々の異性体および鏡像異性体は、鏡像異性体選択的合成などの選択的合成によって調製することができ、またはそれらは、当該専門家に周知の分離技術、例えばＨＰＬＣ（順相、逆相、およびキラルを含む）、再結晶（すなわち、ジアステレオ異性体混合物）などの技術によって、得ることができる。
障害および治療法
本明細書中に開示される化合物は、いくつかの疾患、障害、状態、および／または徴候（本明細書では「障害」と総称される）の治療または予防に有用である。当業者であれば、障害、または治療もしくは予防の方法が本明細書に開示されるとき、そのような開示は、第２の医学的使用（例えば、障害の治療に使用するための化合物、障害の治療のための化合物の使用、および障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用）を包含することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害のサブタイプの治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の症状の治療または予防に有用である。
本明細書では、β−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、β−３アドレナリン受容体媒介障害の予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、β−３アドレナリン受容体媒介障害の治療または予防に有用である。
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療または予防を必要とする個体に投与することを含む。
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を、該治療または予防を必要とする個体に投与することを含む。
本発明の一態様は、低血圧患者または境界性低血圧患者を治療する方法に関し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、本発明の医薬組成物を、該治療を必要とする患者に投与することを含む。本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、低血圧患者または境界性低血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の一態様は、療法によりヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬品、または本発明の医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介性障害を治療または予防するための方法における使用のための、本発明の化合物、本発明の医薬品、または本発明の医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介性障害は、心不全、心不全における低下した心機能、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院、急性心不全、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、重度うっ血性心不全、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）、左室機能不全による心不全、正常な駆出率での心不全、心筋梗塞後の心血管死亡、左室不全または左室機能不全の患者における心血管死亡、心筋梗塞後の状態、左室不全、左室機能不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＶ心不全、核医学的心室造影による左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％、心エコー検査または心室血管造影法によるＬＶＥＦ≦３５％、からなるリストから選択される。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全における低下した心機能である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、急性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、急性非代償性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、うっ血性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、重度うっ血性心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全による心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、正常な駆出率を有する心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後の心血管死亡である。いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後の心血管死亡率を減少させるまたは心臓血管死亡率の減少である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全である。
医師は、症状の重症度に応じて患者の心不全を分類することができる。下の表は、最も一般的に使用される分類システムであるニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の機能分類を示す。身体活動中にどれくらい制限されているかに基づいて、患者を４つのカテゴリーのうちの１つに分類する。
Figure 2021505598
したがって、いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いた、クラスＩＩ心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いた、クラスＩＩＩ心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いた、クラスＩＶ度心不全である。
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、核医学的心室造影による、ＬＶＥＦ＜４０％である。
いくつかの実施形態では、β３−アドレナリン受容体媒介障害は、心エコー検査または心室造影によるＬＶＥＦ≦３５％である。
多形体および擬多形体
多形は、物質が結晶格子において分子の異なる配置および／または立体構造を有する２つ以上の結晶相として存在する能力である。多形体は液体状態または気体状態で同じ性質を示すが、固体状態では異なる挙動を示す。
単一成分の多形体に加えて、薬物は塩および他の多成分結晶相として存在することもできる。例えば、溶媒和物および水和物は、それぞれＡＰＩホストおよび溶媒または水分子のいずれかをゲストとして含むことができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態はしばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多型も示すことができる。同じＡＰＩホストを共有するが、ゲストに関して異なる結晶相は、互いの偽多形体と呼ぶことができる。
溶媒和物は、明確な結晶格子内に結晶化溶媒の分子を含む。結晶化溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれる。水は大気の構成成分であるため、薬物の水和物はかなり容易に形成される。
一例として、Ｓｔａｈｌｙは、約９０％が複数の固体形態を示すことを明らかにした「多種多様な構造型」からなる２４５種類の化合物の多形体スクリーニングを発表した。全体として、化合物の約半分が多形であり、しばしば１〜３の形態を有していた。化合物の約３分の１は水和物を形成し、約３分の１は形成された溶媒和物を形成した。６４個の化合物の共結晶スクリーニングからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した。（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
同位体
本開示は、本明細書に提供される化合物中に生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。本発明（複数可）の特定の特徴は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置換された、本明細書で提供される化合物中の１つ以上の原子のあらゆる組み合わせを含むことが理解される。１つのそのような例は、本明細書で提供される化合物の１つに見出される最も自然に豊富な同位体である１Ｈまたは１２Ｃなどの原子を、最も自然に豊富な同位体ではない異なる原子、例えば２Ｈまたは３Ｈ（１Ｈを置換）、または１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ（１２Ｃを置換）で置換することである。そのような置換が行われた化合物は、一般に、同位体標識されていると呼ばれる。本化合物の同位体標識は、当業者に知られている様々な異なる合成方法のいずれか１つを用いて達成することができ、そのような同位体標識を実施するのに必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解することができる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎと１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。また、本化合物のうちの１つ以上を含む、合成、事前製剤化などの間に調製されたものなどの組成物、および本明細書に記載される障害のうちの１つ以上の治療のために哺乳動物において使用する目的で調製されたものなどの医薬組成物も提供され、組成物中の同位体の天然に生じる分配は撹乱されている。本明細書には、最も自然に豊富な同位体以外の同位体で塩が１つ以上の位置で富化されている、本明細書に記載の本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供される。そのような同位体の摂動または濃縮を質量分析法などで測定する方法は容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される無線検出器などの追加の方法が利用可能である。
薬物開発における１つの課題は、所望の薬理学的プロファイルを維持しながら、吸収、分布、代謝、***および毒性（ＡＤＭＥＴ）特性を改善することである。ＡＤＭＥＴ特性を改善するための構造的変化は、しばしば、リード化合物の薬理学を変える。ＡＤＭＥＴ特性に対する重水素置換の効果が予測不可能である一方で、いくつかの場合では、重水素は、その薬理の最小限の摂動と共に化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善させることができる。重水素が治療的存在において改善を可能にした２つの例は、ＣＴＰ−３４７およびＣＴＰ−３５４である。ＣＴＰ−３４７は、パロキセチンで臨床的に認められるＣＹＰ２Ｄ６の機構に基づく不活性化の傾向が低減した、パロキセチンの重水素化バージョンである。ＣＴＰ−３５４は、弱い薬物動態（ＰＫ）特性のために開発されなかった有望な前臨床ガンマアミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ）モジュレーター（Ｌ−８３８４１７）の重水素化バージョンである。両方の場合において、重水素置換は、全水素化合物に対する生化学的効力および選択性を有意に変えることなく、改善された安全性、有効性および／または許容性の可能性を提供する改善されたＡＤＭＥＴプロファイルをもたらした。本発明の重水素置換化合物は、改善されたＡＤＭＥＴプロファイルおよび対応する全水素化合物に対する実質的に類似の生化学的効力および選択性を有する。
他の有用性
本発明の別の目的は、放射性撮像法のみでなく、ヒトを含む組織試料中のβ−３アドレナリン受容体の局在化および定量化のため、および放射性標識化合物の阻害結合によるβ−３アドレナリン受容体リガンドの同定のための、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用であろう、本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射性標識化合物を含む新規なβ−３アドレナリン受容体アッセイを開発することである。
本開示は、本発明の化合物、中間体、塩およびそれらの結晶形で生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置換された本発明の化合物、中間体、塩、および結晶形態における１つ以上の原子のあらゆる組み合わせを含む。１つのそのような例は、本化合物、その中間体、塩、および結晶形態のうちの１つに見出される最も自然に豊富な同位体である１Ｈまたは１２Ｃなどの原子を、最も自然に豊富な同位体ではない異なる原子、例えば２Ｈまたは３Ｈ（１Ｈを置換）、または１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ（１２Ｃを置換）で置換することである。そのような置換が行われた化合物は、一般に、同位体標識された化合物と呼ばれる。本化合物、中間体、塩、および結晶形態の同位体標識は、当業者に知られている様々な異なる合成方法のうちのいずれか１つを用いて達成することができ、そのような同位体標識を実施するのに必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解することができる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎと１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが含まれる。ヨウ素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本発明の別の態様は、本化合物、中間体、塩、およびその結晶形態のうちの１つ以上を含む、合成、事前製剤化などの間に調製されたものなどの組成物、および本明細書に記載される障害のうちの１つ以上の治療のために哺乳動物において使用する目的で調製されたものなどの医薬組成物を含み、組成物中の同位体の天然に生じる分配は撹乱されている。本発明の別の態様は、化合物が、最も天然に豊富な同位体以外の同位体で１つ以上の位置で濃縮されている、本明細書に記載の化合物を含む組成物および医薬組成物を含む。そのような同位体の摂動または濃縮を質量分析法などで測定する方法は容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される無線検出器などの追加の方法が利用可能である。
本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投薬要件の低減）の結果としてある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの状況下では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記の図面および実施例に開示されるものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。有用な他の合成方法は、下記に考察される。さらに、本発明の化合物中に表される原子の全ては、そのような原子の最も一般的に存在する同位体であってもよく、またはより希少な放射性同位体または非放射性同位体であってもよいことを理解すべきである。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野において周知である。トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むための代表的な合成方法には、例えば、以下のものが含まれる。
Ａ．トリチウムガスでの接触還元：この手順は通常、高特異的活性の産物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順はかなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元：この手順は、ほぼ理論的な特異的活性で産物を提供する。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、交換可能な陽子を含有する前駆体を、好適な触媒の存在下でトリチウムガスに曝露させることを伴う。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を高特異的活性のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）産物を調製するために用いられる。この方法は一般に、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高特異的活性を可能にする。
１２５ Ｉの活性レベルを標的分子に組み込むための合成方法には、
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒおよび同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩などのジアゾニウム塩に変換し、その後、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表される手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３−９４８においてＺｈｕ，Ｇ−Ｄ．および同僚らによって報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６においてＣｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および同僚らによって報告されたように、フェノールのオルト位置での１２５Ｉの組み込みを可能にする。
Ｃ．臭化アリールおよびヘテロアリールの１２５Ｉでの交換：この方法は、概して、２ステップのプロセスである。第１のステップは、例えば、トリ−アルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介した、臭化アリールまたはヘテロアリールの対応するトリ−アルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によって、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２に報告された。
式（Ｉａ）の放射標識β−３アドレナリン受容体化合物をスクリーニングアッセイに使用して、化合物を同定／評価することができる。大まかにいえば、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」のβ−３アドレナリン受容体に対する結合を低減させるその能力について評価され得る。したがって、試験化合物が、β−３アドレナリン受容体への結合について「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
特定β−３アドレナリン受容体に対する本発明の結合の特定の標識化合物。一実施形態では、標識化合物は、約５００μＭのＩＣ５０を有し、別の実施形態では、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおさらに別の実施形態では、標識化合物は、約０．１μＭのＩＣ５０を有する。
組成物および製剤
製剤は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体もしくは微粉化固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次に必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤のような従来の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性、または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。代替的に、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤および香味剤および着色剤のような追加の添加剤を液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本明細書で提供される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填して密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野で知られている多くの適切な方法のほんの数例である。
本発明の化合物は、当業者によく知られている技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書において言及されるもの以外の好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で既知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ．ａｌ．）を参照されたい。
予防または治療における使用のために、本明細書で提供される化合物は、別の用途において、未加工または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、しかしながら、好ましくは、化合物または活性成分を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または医薬組成物として提示する。
医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に好適なもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に好適な形態であるものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えて効率的に吸収させるために薬物を提示することによって、薬物を制御された速度で投与する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技術を理解および認識するであろう。
したがって、本明細書で提供される化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、医薬製剤およびその単位用量の形態にしてもよく、そのような形態で、固体、例えば錠剤または充填カプセルまたは液体直腸投与のための坐剤の形態の、経口使用のための全ての溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲルまたはカプセルで充填されたもの、または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射液の形態で投与することができる。そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、用いられる意図された一日投与量範囲に相応する任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造される。このような投与単位の例は、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンのような慣用の添加剤を含むカプセル、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を有する錠剤、散剤、顆粒または懸濁液である。活性成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水が好適な薬学的に許容可能な担体として使用され得る組成物として注射によっても投与され得る。
本明細書に提供される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、医薬組成物中の活性成分として、具体的には、β−３アドレナリン受容体モジュレーターとして使用され得る。「医薬組成物」の文脈で定義される「活性成分」という用語は、薬学的利益を提供しないものと一般に認識されるであろう「不活性成分」に対して、主要な薬理効果を提供する医薬組成物の構成成分を指す。
本明細書で提供される化合物を使用する場合の用量は、広い範囲内で変わることができ、慣習的であり、医師または他の臨床医に知られているので、個々の場合ごとに個々の条件に合わせて調整される。この用量は、例えば、治療される病気の性質および重症度、患者の状態、用いられる化合物、または治療される疾患が急性であるかもしくは慢性であるか、または実施される予防、または本明細書に提供される化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうかに依拠する。代表的な用量には、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に、比較的多い量が必要となると考えられる場合には、１日の間に複数回の用量、例えば、２、３、または４回の用量が投与されてもよい。個体に依存し、医療提供者から適切であると考えられる場合には、本明細書に記載の用量から上向きまたは下向きに逸脱する必要があり得る。
治療に使用するのに必要な活性成分またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質および患者の年齢および状態によっても変化するであろう。最終的には担当医師または臨床医の裁量に委ねられることになる。一般に、当業者は、どのようにモデル系、典型的には動物モデルから得られたインビボデータを別のもの、例えばヒトへと外挿するかを理解する。いくつかの状況では、これらの外挿は、単に、別のもの、例えば哺乳動物、好ましくはヒトと比較した動物モデルの体重に基づく場合があるが、多くの場合、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、多様な因子を組み込んでいる。代表的な因子には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物学プロファイルなどの薬理学的考察、薬物送達システムが利用されているかどうか、急性または慢性の疾患状態が治療されているかどうか、または予防が実施されているかどうか、または本明細書で提供される化合物に加えて薬剤組合せの一部としてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本明細書で提供される化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療するための投薬レジメンは、上記の様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは広範に変化する可能性があり、したがって好ましい投与レジメンから逸脱する可能性があり、当業者は、これらの典型的な範囲外の投与量および投与レジメンを試験することができ、適切であれば、本明細書で提供される。
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、１日あたり２，３，４またはそれ以上の副用量として投与される分割用量として都合よく提示され得る。副用量自体は、例えば、いくつかの別々の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割されてもよい。特に、適切と見なされた比較的多い量が投与される場合に、１日用量も、いくつかの、例えば、２、３、または４部の投与に分割されてもよい。適切な場合には、個体の挙動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。
本明細書で提供される化合物は、広範囲の経口および非経口剤形で投与することができる。投与形態が、本明細書で提供される化合物または本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物のいずれかを活性成分として含み得ることは、当業者には明らかであろう。
本明細書で提供される化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体または両方の混合物のいずれかであり得る。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中にある微粉化固体である。
錠剤において、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉末および錠剤は、変動する割合量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤中の代表的な量は、０．５％〜約９０％の活性化合物を含み得る。しかしながら、当業者はこの範囲外の量がいつ必要であるかを知るだろう。粉末および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製」という用語は、担体を伴うまたは伴わない、活性成分に担体として封入材料を提供し、それが担体に取り囲まれた活性化合物の製剤を指し、これはそれと関連している。同様に、カシェおよびロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を撹拌のようにその中に均一に分散させる。次に、溶融均質混合物を、便利なサイズの型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固化させる。
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて当技術分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３‐ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出す。
本明細書に提供される化合物はこのように経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入）用に調製され得、アンプル、事前充填されたシリンジ、低容量注入、または添加された保存剤を含む複数回用量容器に提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水での構成のための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
経口使用に好適な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤のような粘性物質を用いて細かく分割された活性成分を水中に分散させることにより製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
表皮への局所投与のために、本明細書で提供される化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチとして処方され得る。
軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤で製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤で製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
口腔内での局所投与に適した製剤には、矯味矯臭基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠、適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回投与形態で提供され得る。後者のスポイトまたはピペットの場合、これは患者が適切な、所定量の溶液または懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
気道への投与は、活性成分が好適な噴射剤を有する加圧パックで提供されるエアロゾル製剤によっても達成され得る。本明細書で提供される化合物またはそれらを含む医薬組成物がエアロゾルとして、例えば鼻エアロゾルとしてまたは吸入によって投与される場合、これは、例えばスプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、吸入器または乾燥粉末吸入器。本明細書でエアロゾルとして提供される化合物を投与するための医薬形態は、当業者に周知の方法によって調製することができる。それらの調整のため、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な生理食塩水中の本明細書で提供される化合物の溶液または分散液は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増加させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などの慣用の添加剤、適切な場合、例えば二酸化炭素、ＣＦＣ、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどを含む慣用の噴射剤を使用して、用いられる。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤も含むことができる。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御され得る。
鼻腔内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するであろう。そのような粒径は、当該技術分野において知られる手段によって、例えば、微粉化によって得ることができる。所望される場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を使用してもよい。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、例えば、ゼラチン、または吸入器によって粉末が投与され得るブリスターパックのカプセルまたはカートリッジ中に提示され得る。
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
本明細書で提供される化合物は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む、薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルフィン酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸の塩が挙げられる。カルボン酸官能基を含む本明細書で提供されるある種の化合物は、毒性のない薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基に由来するカチオンを含有する薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。代表的な金属としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基には、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）ベンゾエート）、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノベンゾエート）などが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙されている。
酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得られ得る。あるいは、遊離塩基を適当な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させることにより塩を分離するか、または塩と溶媒を分離することによって塩を単離することができる。本明細書で提供される化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
本明細書で提供される化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与された場合、これらの基は生体内変換を受けて親化合物を与える。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つまたは複数の特殊な非毒性保護基を含む本明細書で提供される化合物とみなすことができる。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。徹底的な議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
いくつかの実施形態は、少なくとも１つの既知の医薬剤および薬学的に許容される担体と共に、本明細書に開示される化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物の製造方法を含む。
β−３アドレナリン受容体モジュレーターは、医薬組成物中の有効成分として利用される場合、これらはヒトにおける使用のためだけでなく、非ヒト哺乳動物における使用のためでもあることに留意されたい。動物のヘルスケアの分野における最近の進歩により、伴侶動物（例えば猫、犬など）または家畜（例えば、馬、牛など）におけるβ−３アドレナリン受容体関連疾患または障害の治療のために、β−３アドレナリン受容体モジュレーターなどの活性剤の使用を考慮することが求められている。当業者は、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を理解すると容易に信じられる。
開示された受容体および方法の他の使用は、とりわけ本開示の概説に基づき、当業者には明白となるであろう。
認識されるように、本明細書で提供される方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行われる必要はない。本発明の追加の目的、利点、および新規特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない、それらの下記実施例の検討に基づいて当業者には明らかとなるであろう。
実施例１：本発明の化合物の合成
本明細書に開示される化合物およびそれらの合成は、以下の実施例によってさらに説明される。本発明の化合物についてのさらなる例示的な合成を図１〜１９に示し、記号は本開示を通して使用されるのと同じ定義を有する。以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の詳細に限定することなく本発明をさらに限定するために提供される。上記および下記で本明細書記載の化合物は、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン９．０．７、またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６．０．０．８２（６８）に従って命名されている。特定の例では、一般名が使用され、これらの共通名は当業者によって認識されることが理解される。
化学：５ｍｍのＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ−４００を用いてプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で与えられ、残留溶媒シグナルを参照として使用した。ＮＭＲの略語は以下の通り使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅の広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））を使用してマイクロ波照射を行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、準備薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、およびカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用してシリカゲルカラムで行った。蒸発は、減圧下でＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上で行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５をパラジウムの濾過に使用した。
ＬＣＭＳスペック：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ；質量分析器−Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ；イオン源：ＥＳＩ；乾燥ガス流：１０Ｌ／分；ネブライザー圧：４０ｐｓｉｇ；乾燥ガス温度：３５０℃；キャピラリー電圧：２５００Ｖ）ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
実施例１．１：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ステップＡ：ベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの調製
ＴＨＦ（３６．４４ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５１ｇ、２１８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモプロプ−１−エン（５４．７２ｍＬ、６５５．９２ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１１４ｍＬ、２１８．６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。次いで、内部反応温度を４０℃未満に維持しながら、亜鉛末（３１．５９ｇ、４８３．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、それをＨ２ＳＯ４（１０％、２２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。水層をＭＢＴＥ（２回）およびＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（６２．３９ｇ、１０３．６％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５５−１．６３（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｔｄ、Ｊ＝９．５４、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．９３（ｍ、Ｊ＝１７．２７、１０．０１、７．５８、７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．１８、３．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、４Ｈ）。
ステップＢ：ベンジル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの調製
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（６２．６４ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．２９ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（０．２５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２Ｏ（３５４．０ｍＬ）中に溶解し、その後、室温で２０分間撹拌した。（注：塩の全ては水中に溶解しなかった）。ｔ−ＢｕＯＨ（３５４ｍＬ）中のベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１４．７２ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）を調製し、その後、添加漏斗を介して塩の水溶液に室温で少量ずつ添加した。（注：ベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート溶液を添加すると、全ての塩が溶液に溶けた。）次に、メタンスルホンアミド（５．０８ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は赤色から緑色に変化し、室温で５時間攪拌した。反応をＮａ２ＳＯ３（５１．５ｇ）でクエンチした。有機層を分離し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで抽出し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９ｇ、１１５％）を油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６５、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６５、１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８６、６．９５、５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８０、４．６１、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
ステップＣ：ベンジル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）およびピリジン（８．９０ｍＬ）中のベンジル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１７．８０ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４１ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２．０７ｇ、６３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水でクエンチし、ＤＣＭ（５回）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物として表題化合物（１２．５ｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５２、１．２６、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５２、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５１、６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６０、２．５３、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４８（ｍ、Ｊ＝６．５７、４．５５、２．５３、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、５Ｈ）。
ステップＤ：ベンジル３−アジド−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ベンジル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）を窒素下でピリジン（２２ｍＬ）中に溶解し、その後、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（８．７６ｍＬ、１１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。（注：沈殿物が形成された。）。反応が完了した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを茶色の油状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
前工程からのベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを窒素下でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（５．１３ｇ、７８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１０．０２ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５７−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６４、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６４、７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、５Ｈ）。
ステップＥ：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のベンジル３−アジド−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１３．１１ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１６．５９ｍＬ、２９０．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１０．８４ｇ、１６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、それをＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通過させ、そしてＥｔＯＡｃおよびＩＰＡ／ＤＣＭ（３０％）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で逆抽出した。（注：以前として生成物が水層中に残っており、これをＩＰＡ／ＤＣＭ（３０％）で逆抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを白色ゴム状固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
前の工程からのベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートをＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＥＡ（１４．４３ｍＬ、８２．８６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（１３．５６ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、次いで残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１．５５ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１４、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、６．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
ステップＦ：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分解能
ラセミベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１．５５ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）を分化して、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって２つの鏡像異性体を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ ＩＤ、２０μｍ粒径
溶離液：ＴＥＡ（０．１％）を含むＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（１０％）
注入：８００ｍｇ／６ｍＬ／注入
勾配：均一濃度
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２５０ｎｍ
保持時間：第１の鏡像異性体２８．９７８分、第２の鏡像異性体３９．３８２分
第１の鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム上で２８．９７８分）および第２の鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム上で３９．３８２分）を以下の条件で分析順相分取キラルＨＰＬＣによりチェックした。
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、２５０×２０ｍｍ ＩＤ、５μｍ粒径
溶離液：ＴＥＡ（０．１％）を含むＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（１０％）
注入：１回の注入当たり２ｍｇ／ｍＬ
勾配：均一濃度
流速：１ｍＬ／分
検出器：２５０ｎｍ
第１の鏡像異性体の保持時間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム上で２８．９７８分）および％ｅｅ：３１．１３分、１００％ｅｅ。
第２の鏡像異性体の保持時間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム上で３９．３８２分）および％ｅｅ：２８．１４分、１００％ｅｅ。
（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（第１の鏡像異性体、５．１４ｇ、４５％収率、１００％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ）ｐｐｍ １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４９−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１４、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、５Ｈ）。
（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（第２の鏡像異性体、４．８６ｇ、４２％収率、１００％ｅｅ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ）ｐｐｍ １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１４、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ、５Ｈ）。
実施例１．２および実施例１．３にそれぞれ示すように、Ｍｏｓｈｅｒアミドを使用して立体化学を明らかにした。
実施例１．２：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドおよび（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ステップＡ：（第１の鏡像異性体からの）ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン）カルバメートの１つの鏡像異性体の調製
実施例１．１のキラルＨＰＬＣからのベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．１３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の第１の鏡像異性体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。パラジウム／Ｃ（３０．７２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＨ２バルーンを適用した。反応物を室温で一晩室温で撹拌した。次の日、Ｈ２バルーンを除去した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体（０．６４ｇ、８６％）を無色ガムとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６３、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体（０．６４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、得られた混合物を氷浴上で冷却した。冷却した溶液にナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．９２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．１２ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３４（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．０１、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８８、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの１つの鏡像異性体の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．１２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン中、６．２５ｍＬ、２５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、それを濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ、１２５％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ｐｐｍ １．５２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６４、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．８３（ｍ、３Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．２７（ｍ、５Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得た８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５４２μＬ、４３．３０μｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加し、その後１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。表題化合物の立体化学はＮＭＲによって明らかにされた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５３−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５２、７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｑｄ、Ｊ＝５．６８、３．４１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９（ｔｄ、Ｊ＝１１．６２、８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．７３、３．４１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．７３、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．５１（ｍ、Ｊ＝７．５２、５．３７、３．６６、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｑｄ、Ｊ＝７．７１、７．４５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＤ：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得た８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．８２μＬ、３９．１７μｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。これを水でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。表題化合物の立体化学はＮＭＲによって明らかにされた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６４−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５２、７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．８５、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｑ、Ｊ＝５．２４、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｑｄ、Ｊ＝７．７１、７．４５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１．３：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドおよび（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ステップＡ：（第２の鏡像異性体からの）ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン）カルバメートの１つの鏡像異性体の調製
実施例１．１のキラルＨＰＬＣからのベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．１４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の第２の鏡像異性体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液にパラジウム／ Ｃ（３１．０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびバルーンＨ２を適用した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次の日、Ｈ２バルーンを除去した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体（ピーク２、７３５ｍｇ、９８％）を無色ガムとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３４−１．４５（ｍ、１１Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．６９、３．４１Ｈｚ、４Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６３、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に再溶解した後、ＤＩＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴で冷却し、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．９３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．０７ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３４（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８８、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８８、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６−７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの１つの鏡像異性体の調製
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．０７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５．９７ｍＬ、２３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、それを濃縮して、表題化合物（９３４ｍｇ、１０２％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ｐｐｍ １．５３−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．７３（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１５．４１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
ステップＣ：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得た８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５４μＬ、４３．３０μｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。表題化合物の立体化学はＮＭＲによって明らかにされた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６５−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９９、４．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６４、７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．７３、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｑ、Ｊ＝５．２４、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４４（ｑ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＤ：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得られた８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５４μＬ、４３．３０μｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。次にそれを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。表題化合物の立体化学はＮＭＲによって明らかにされた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５２、７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２−２．８９（ｍ、Ｊ＝５．８１、５．６２、５．６２、３．４１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．９８、１１．９４、３．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．７３、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７１、１．３９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１．４：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ステップＡ：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中のベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１２６ｇ、４３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３７ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、０．４４当量）を添加し、混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色固体を回収し、固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキをＮａＨＣＯ ３水溶液（５００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５４ｇ）を得て、これをＳＦＣ（ＡＤ−３Ｓ＿４＿２５＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ２中、２５％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）によって、９３％のｅｅ値を有することを分析した。上記物質（４２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に溶解し、続いてジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２７ｇ、６９ｍｍｏｌ、０．９６当量）を添加した。混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色固体を回収し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３６ｇ、９７．５％ｅｅ）を無色油状物として得た。
ステップＢ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３６ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２５ｇ、２４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を２０℃で６時間撹拌した。混合物を冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕して、表題化合物（４４ｇ、１１３ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．０９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３。（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
ＳＦＣ：ＥＷ２７３４−５−Ｐ１Ｄ（ＡＤ−３Ｓ＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ２中、４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）１００％ｅｅ。
実施例１．５：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中のベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（９７ｇ、０．３３４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（４０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、０．６２当量）を添加し、混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色固体を回収し、固体をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＮａＨＣＯ ３水溶液（３００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣（４５ｇ）を得て、これをＳＦＣ（ＡＤ−３Ｓ＿４＿２５＿３ＭＬ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ２中、２５％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）によって、９５％のｅｅ値を有することを分析した。上記物質（４５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解し、続いてジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２８ｇ、７２ｍｍｏｌ、０．９６当量）を添加し、混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色固体を回収し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（４０ｇ、９７．％ｅｅ）を無色の油状物として得た。
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２８ｇ、２７６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３３ｇ、１５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を２０℃で６時間撹拌した。混合物を冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕して、表題化合物（５１ｇ、１３１ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．０９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３。（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
ＳＦＣ：ＥＷ２７３４−５−Ｐ１Ｃ（ＡＤ−３Ｓ＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ２中、４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ） 流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）１００％ｅｅ。
実施例１．６：（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
ステップＡ：３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．８３１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をシリンジで４０％メタンアミン水溶液（３４．４３ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（４．４７ｇ、収率１１１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（４．０２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（２０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加し、反応物を１時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素（２０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．８ｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
アセトン（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１．２６３ｇ、６．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．７２９ｇ、２６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．７４９ｇ、６．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．１４２ｇ（収率７５％）の透明な油を表題化合物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．７：（Ｓ）メチル−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
ステップＡ：ジスルファンジイルビス（３，１−フェニレン）ジアセテートの調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，３’−ジスルファンジイルジフェノール（２．５０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５．２２５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（２．３５５ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を透明油状物として得た（３．２ｇ、９６％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドの調製。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．３３３ｍＬ）中のジスルファンジイルビス（３，１−フェニレン）ジアセテート（３．２０８ｇ、９．５９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（６．４０５ｇ、４７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をワックス状の白色固体として得た（１．９４ｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ：３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドの調製。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．９３８ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に７Ｍアンモニア水（１４．３７ｍＬ、１００．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体（０．５１ｇ、２９％収率）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＤ：（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製
アセトン（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド（０．５１１ｇ、２．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６３１ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（０．７６５ｇ、２．９５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、７０℃で２時間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を透明油状物として得た（１４０ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．８：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５０５）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ベンジル（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（８．００ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．３５１ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１０分間撹拌し、次に密閉し、９０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．３５ｇ、収率４５．６％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．３４ｇ、６．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６３９ｇ、７．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．４１ｇ、８６．１％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３．４１ｇ、５．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（０．３４１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。水素のバルーンを添加した。反応物を２時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２．６９ｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．９７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１．２９１ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．４８４ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４５８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．５７９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下で１５０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．１２２ｇ、８．８３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４２８ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（２．３１２ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．７８２ｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリドの調製。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．３３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２．７８２ｇ、８．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３．２７４ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３ 水溶液間で分配した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．６７ｇ、２６％収率）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋と、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリドスルホニルクロリド（０．４６ｇ、２６％収率）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋を白色固体として得た。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．０５６ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７３６ｍＬ、４．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド（０．４５８ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．０６ｇ、７３．８％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．０５７ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７３７ｍＬ、４．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．６７ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．３１ｇ、７９．６％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５０５）の調製。
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１．０６ｇ、１．５５９ｍｍｏｌ、ステップＧから）およびｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８イル）スルホニル）−１Ｈピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１カルボキシラート（１．３１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、ステップＨから）の溶液に、水数滴を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（１１．６９ｍＬ、４６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２．１１７ｇ、収率９８．３％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５０５）の調製。
１Ｍ炭酸水素ナトリウム（６．４８８ｍＬ、６．４８８ｍｍｏｌ）を３−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（２．１１７ｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）に添加した。ガムが形成されるまで反応物をスパチュラで手動で混合した。水層をデカント除去（ｄｅｃａｎｔ ｏｆｆ）した。ガムをＤＣＭ（３回）で洗浄し、均質な溶液を作るのに十分なＭｅＯＨに溶解し、真空下で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１．９ｇ、９９．４％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６１−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−４．０６（ｍ、６Ｈ）、６．７６８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１．９：二塩酸塩として３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５４１）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３４．８６μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリド（２４．３９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃから１：９ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（２６．４ｍｇ、３７．３％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、１４．１５μｍｏｌ）の溶液に水を数滴添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（７０．７４μｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で還元して、黄褐色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２，５１（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１．１０：塩酸塩としての３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５４８）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ベンジル（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２．４４ｇ、８．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．９６３ｇ、４．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、９０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物である白色固体（１．９６ｇ、５０．２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．０９６ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．８３７ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（０．５５２ｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２２ｇ、９２．３％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８カルボキシラート（１．２１８ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（０．１２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素のバルーンを添加した。反応物を一晩撹拌し、濾過してＰｄを除去し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．９５ｇ、９９．８％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリド（０．１３０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃから９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．１０２ｇ、３５．７％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル））−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製。
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．７２２ｍＬ、２．８８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（４ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（０．１００ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および数滴の水の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（９３．３ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．９８−４．１０（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１．１１：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５３２）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチルスルファモイルフェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２０ｍｇ、４１．１９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４．３５μＬ、８２．３７μｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１６．９６ｍｇ、５３．５４μｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃから１：９ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、７９．３％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１６３ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３スルファモイルフェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２５ｍｇ、３２．６４μｍｏｌ）および数滴の水の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１９．９ｍｇ、９９．２％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６８−１．９８（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８６−４．３６（ｍ、６Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）。
例１．１２：塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５５０）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オンの調製。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のキノリン−４−オール（２５ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４７．６１ｇ、３４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ブロモエタン（１７．８７ｍＬ、２４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応が完了し、室温まで冷却した後、混合物を真空下でＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１３．６５ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９６、４．９３、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリドの調製。
気泡が減速するまで、１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（４ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）を含む３つ首丸底フラスコに、新鮮に蒸留した塩化スルホン酸（９．２１ｍＬ、１３８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。（注：大量の煙が形成され、ガスが発生した。）得られた透明な茶色の溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでＮ２下１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した。混合物を激しく撹拌しながら５００ｍＬのビーカー中で砕いた氷にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、表題化合物（３．８６ｇ、５４％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．８［Ｍ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）、４．７６（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６６、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２０ｍｇ、４１．１９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４．３５μＬ、８２．３７μｍｏｌ）を添加し、続いて１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（１４．５５ｍｇ、５３．５４μｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃから１：９ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．８ｍｇ、１６．２％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩。
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３３．２９μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイルフェノキシ）プロピル）カルバメート（４．８ｍｇ、６．７μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４．５ｍｇ、９７．５％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６３−６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．２５−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．８７−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１．１３：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ）［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４９３）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：５−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製
トルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．１１０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（６３．９７μｌ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７３ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２の混合物（ｄｂａ）３（２２．６８ｍｇ、２４．７７μｍｏｌ）、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２８．６６ｍｇ、４９．５４μｍｏｌ）の混合物を９０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．１１ｇ、８４％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−スルホニルクロリドの調製。
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．６６７ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（５２．８４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、真空下で濃縮した。混合物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体（１５．１ｍｇ、４７．４％収率）を得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２０ｍｇ、４０．０３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３．９５μＬ、８０．０６μｍｏｌ）を添加し、続いて３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−スルホニルクロリド（９．６７４ｍｇ、４０．０３μｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１８ｍｇ、６３．８％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−８−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−ｏｘａ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（１７ｍｇ、２０．７６μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５１．９０μｌ、０．２０８ｍｍｏｌ）の添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１４．１ｍｇ、９８．３％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−４．０６（ｍ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１．１４：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４１９）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（５２．２９μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（６７．４５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６４ｍｇ、６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（６４ｍｇ、８３．９１μｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（６．９０３ｍｇ、８．４μｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（９２．３０μｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）および（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（２５．２８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に１８時間加熱し、次に水でクエンチした。水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、８７．１％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝８８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−８−（（４’−（アミノメチル）−３−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（６５ｍｇ、７３．１１μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３６６ｍＬ、１．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率１０１％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．１５：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３３６）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３４．８６μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてキノリン−３−スルホニルクロリド（３４．１８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６１ｍｇ、８８％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（６０ｍｇ、８６．８５μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．４３４ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．１６：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３００）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４１．８５μｌ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド（５５．７７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、６２％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（６７ｍｇ、９４．２５μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．４７１ｍＬ、１．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６８．２ｍｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．１７：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３４４）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：メチル３−（キノリン−６−イルスルホニル）プロパノエートの調製
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−ブロモキノリン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（０．８４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．９２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。反応物を窒素で脱気（２回）し、次いで１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物として表題化合物（９５ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．７７（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、４．４２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：キノリン−６−スルホニルクロリドの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３−（キノリン−６−イルスルホニル）プロパノエート（４２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで濃縮して、メチルキノリン−６−スルホネートを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記工程で得たメチルキノリン−６−スルホネートを０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）に溶解し、次いでＮＣＳ（０．２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、次いで室温まで温めた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９９ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２６ｍｇ、５２．０４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８．１３μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてキノリン−６−スルホニルクロリド（１７．７７ｍｇ、７８．０６μｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ、９９％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３イル）カルバメート（３７ｍｇ、５３．５６μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．２６８ｍＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３０．６ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．１８：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５３９）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドの調製。
０℃の塩化スルホン酸（１０．７１ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、３０当量）に、Ｎ２雰囲気下、７−フルオロキノリン−４−オール（１２−１）（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷上に添加した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１）で洗浄して溶解性の低いスルホン酸を除去し、濾液を凍結乾燥して、表題化合物（５５０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ６．９０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（３４．８６μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリド（２６．１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−８−（（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（３６ｍｇ、４９．６７μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．２４８ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（３４ｍｇ、９６％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１．１９：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４６８）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：（Ｒ）−メチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエートの調製
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（４−１）（８．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１０．５２ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（１８．６３ｇ、１３５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を７５℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物として表題化合物（４．８４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。
ステップＢ：（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（４．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｆｅ粉末（４．３９ｇ、７８．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、次いで混合物を８０℃に１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（１０ｇ）を得た。
ステップＣ：（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
アセトン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（４−３）（粗製物４．８１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＩ（３．９８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を５０〜７０℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．２４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、２４％収率、８８％純度）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８８％純度、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１５．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５．６ｍｍｏｌ、１１．４当量）をＮ２雰囲気下において０℃で滴下で添加した。次に混合物を２５℃で１５時間撹拌した。０℃でＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ ＜７に調整した。次いで、混合物を加熱して１時間還流させた。冷却後、１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ７超に調節した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル＝４：１から２：１）で精製して、表題化合物（２６９ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、７１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｒ）−７−（ベンジルチオ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例７、ステップＡに記載の方法と同様の方法を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄｑｄ、Ｊ＝８．５、６．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＦ：（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製。
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（（１．６６７ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（ベンジルチオ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（０．１５０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液中にＮＣＳ（０．２１０ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色固体（９０ｍｇ、６６％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３２ｍｇ、６４．０５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．３１μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド（２０．１９ｍｇ、７６．８６μｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：３−（（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−８−（（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（３２ｍｇ、４４．０８μｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．２２０ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２０：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５０９）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：５−（ベンジルチオ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（０．１２２ｍＬ、１．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２９ｍＬ、１．８８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．１９ｍｇ、４７．１６μｍｏｌ）、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５４．５８ｍｇ、９４．３３μｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌し、マイクロ波条件下で１５０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．７８ｇ、９５％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−スルホニルクロリドの調製。
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．６６７ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２７６ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（０．３５９ｇ、２．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．１２２ｇ、４８％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３０ｍｇ、６０．０５μｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（２０．９２μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５スルホニルクロリド（１７．０９ｍｇ、６０．０５μｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、収率７１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３０ｍｇ、４０．１２μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１００ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、９７％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２１：２，２，２−トリフルオロ酢酸塩としての、３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物６１）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．６１４ｇ、２．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル３−アミノ−１オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．４６６ｇ、５．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、９０℃で１８時間加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を白色固体（０．９３ｇ、６９％収率）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの調製
（ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（０．９２５ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３７８ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体（０．９７ｇ、８８％収率）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８カルボキシラート（０．９６７ｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。水素のバルーンを添加した。反応物を２時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．７４ｇ、９７％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（０．５３０ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．３７０ｍＬ、２．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．３２５ｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．６４ｇ、９７％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド２，２，２トリフルオロ酢酸の調製。
ジオキサン（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１０ｍｇ、１３．９１μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（２．２８９ｍｇ、２．８μｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（０．２ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（１４．４８ｍｇ、６９．５７μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９．５７μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を９０℃で１８時間加熱し、水でクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳ（ｐｒｅｐ ＬＣＭＳ）により精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＤＣＭに溶解し、数滴の水を添加し、続いてＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、表題化合物を茶色固体として得た（６．２ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２２：ビス−（２，２，２−トリフルオロ酢酸）塩としての３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３０３）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（０．３６９ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）にＰｄ（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（４２．２４ｍｇ、５１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．５６５ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）および（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（９３．６２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水、ＮＨ４Ｃｌ（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．３３ｇ、収率８５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２トリフルオロ酢酸）の調製。
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、１３．４１μｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１４．０１μｌ、８０．４４μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３．１１３μｌ、４０．２２μｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。プロパン−２−アミン（１．１８９ｍｇ、２０．１１μｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、水でクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＤＣＭに溶解し、数滴の水を添加した後、ＴＦＡ（２０．５３μｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た（６．７ｍｇ、５４．４％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２３：２，２，２−トリフルオロ酢酸塩としてのＮ１−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサルアミド（化合物３５４）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（０．１００ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（１１．４５ｍｇ、１３．９１μｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（０．２９２ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）および（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸塩酸塩（３１．３０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水、ＮＨ４Ｃｌ（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、２４％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ１−（（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサルアミド２，２，２トリフルオロ酢酸の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（８ｍｇ、１０．７４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８．７１μｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を２−アミノ−２−オキソ酢酸（１．９１３ｍｇ、２１．４８μｍｏｌ）に添加し、続いてＥｔＯＡＣ中５０重量％のＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物溶液）（９．７６３μｌ、１６．１１μｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＤＣＭに溶解し、３００μＬのＴＦＡで処理した。反応物を一晩撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（７．３ｍｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２４：２，２，２−トリフルオロ酢酸塩としての３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンジルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１７２）の調製。
Figure 2021505598
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、２０．０２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．９７３μｌ、４０．０３μｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のフェニルメタンスルホニルクロリド（４．６ｍｇ、２４．０２μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１８時間撹拌し、水でクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＤＣＭに溶解し、数滴の水を添加し、続いてＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（７．１ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２５：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル
アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ピリジン１−オキシド（化合物４９６）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（４５ｍｇ、９０．０７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１．３８μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジン−３−スルホニルクロリド（１６．００ｍｇ、９０．０７μｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３−（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）スルホニル）ピリジン１−オキシドの調製。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８の溶液に−アザスピロ［４．５］デカン−３イル）カルバメート（４７．３ｍｇ、７３．８２μｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（６６．１７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは完了していないため、追加の３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（６６．１７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１：９ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：３−（（（Ｒ）−３−（（（Ｓ）−２ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８アザスピロ［４．５］デカン８イル）ピリジン１−オキシド塩酸塩の調製。
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の３−（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８イル）スルホニル）ピリジン１−オキシド（３９ｍｇ、５９．３８μｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１４８ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２６：二塩酸塩としての３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５６８）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、２０．０２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．４６μＬ、６０．０５μｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−４メトキシピリミジン（５．８ｍｇ、４０．０３μｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、９０℃で１８時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＴＨＦ（２．０００ｍＬ）に溶解し、数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物をビスＨＣｌ塩として得た（８．５ｍｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２７：ビス−（２，２，２−トリフルオロ酢酸））塩としての３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−ベンジルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５７３）の調製
Figure 2021505598
ステップＡ：３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−ベンジルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）の調製。
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、２０．０２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．４６μｌ、６０．０５μｍｏｌ）の溶液に４−ベンジル−２クロロピリミジン（８．２ｍｇ、４０．０３μｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、９０℃で１８時間加熱し、濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＴＨＦ（２．０００ｍＬ）に溶解した。数滴の水を添加し、反応物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．１００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物のビスＨＣｌ塩を黄色生成物として得た（６．４ｍｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２８：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４３７）の調製。
Figure 2021505598
ステップＡ：７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＤＭＦ中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１．４０ｇ、６．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０重量％、０．３９１ｇ、９．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．９２４ｇ、６．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に２時間加熱し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２２ｇ、８２％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：７−（ベンジルチオ）−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
トルエン（１０ｍＬ）中の、７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（０．６８７ｇ、３ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（０．３８７ｍＬ、３．３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０４５ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１７４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１１０℃に加熱し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をオレンジ色油状物として得た（０．７７ｇ、９５％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製。
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．６６７ｍＬ）中の７−（ベンジルチオ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（０．５７３ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（０．８４３ｇ、６．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ゆっくり固化する黄色油状物として表題化合物を得た（０．３５ｇ、６８％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．１７１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（０．１１７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。水素のバルーンを追加した。反応物を２時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）プロピル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート（０．７６９ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８２９ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド（０．７４６ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、０．３３３ｇの白色固体を得た。母液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。両方のワークアップからの生成物を合わせて、表題化合物を白色固体として得た（０．５４ｇ、収率８０％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの調製。
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（０．５３６ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に数滴の水を添加し、続いてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５．７２０ｍＬ、２２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４８ｍｇの白色固体を得た。固体をＥｔＯＨで粉砕し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．４３８ｇ、１００％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミドの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）フェニルアセテート（０．２０８ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（０．１２２ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４０ｍＬ、１．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。アンモニア（１．８９９ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をワックス状の白色固体として得た（０．１１ｇ、収率５０％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの調製。
アセトン（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１１３ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２４３ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌した。（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（０．１１４ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に１時間加熱し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をワックス状の白色固体として得た（９８ｍｇ、収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アミノ）プロポキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−（（Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（６０．０４ｍｇ、６５．１４μｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（４８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、９０℃に１８時間加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体を得た。ＬＣＭＳでは十分に純粋ではなかった。残渣を分取ＬＣＭＳにより再精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに結合させた。ＳＣＸカラムを２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物を白色固体として得る（９．７ｍｇ、２２％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．２９：ビス−（２，２，２−トリフルオロ酢酸）塩としての３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３２０）の調製。
Figure 2021505598
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、１３．４１μｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１４．０１μｌ、８０．４４μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３．１１３μｌ、４０．２２μｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。３−メチルブタン−１−アミン（１．７５ｍｇ、２０．１１μｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、水でクエンチした。残渣を分取ＬＣＭＳにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥した。粉末をＤＣＭに溶解し、数滴の水を添加し、続いてＴＦＡ（２０．５３μｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（８．５ｍｇ、６７％収率）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝７１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１．３０：本発明の化合物の合成
以下の中間体は、市販の化合物を使用して上記の実施例に記載されたものと同様の方法を使用して調製されたか、または文献の調製に従って合成された。
Figure 2021505598
Figure 2021505598
実施例１．３１：本発明のさらなる化合物の調製
以下の化合物は、上記の実施例に記載した方法と同様の方法を用いて、適切な中間体（複数可）から、調製された。中間体は、商業的供給源から入手したか、または上記のように、または文献の調製に従って合成した。本発明の化合物についての特定のＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋を以下に提供する：
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
実施例２：均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））ｃＡＭＰアンタゴニストアッセイにおけるＩＣ５０判定
ＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイは、製造者の指示（Ｃｉｓｂｉｏ、ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ；＃６２ＡＭ４ＰＥＪ）に従って実施した。組換え受容体を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を採取し、温かいＰＢＳ中に懸濁させて、３００，０００細胞／ｍＬのストックを作製した。この細胞懸濁液を、ウェル当たり５μＬ（１５００細胞／ウェル）で３８４ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ＃６００８２８０）にｃＡＭＰ標準曲線と共に分配した。
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、連続的に希釈し（５倍）、１０点用量応答ストックを生成した。次いで、ストックをアッセイ緩衝液（１ｍＭのＩＢＭＸを含有するＰＢＳ）で１００倍に希釈した後に、２．５μＬの容量を細胞に添加した（用量応答における化合物の最終上位濃度は、典型的には、１０または１００μＭである）。簡単なインキュベーションの後、目的の受容体でそのＥＣ９０の４倍の濃度で調製した２．５μＬのイソプロテレノールストックをウェルに添加した。β−アドレナリンアゴニストであるイソプロテレノールのＥＣ９０を、アゴニスト効力を測定するための標準的な方法を用いて別個の実験で決定した。
室温で１時間インキュベートした後、溶解緩衝液で希釈した５μＬのｃＡＭＰ−Ｄ２試薬を各ウェルに添加し、続いて５μＬのクリプテート試薬を添加した。プレートを室温で１時間さらにインキュベートした後に読み取った。時間分解蛍光測定を、適切なＨＴＲＦ可能なプレートリーダーで収集した。
プレートリーダーからのカウントをアッセイプレート上のｃＡＭＰ標準曲線に適合させて、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を決定し、これらの値を用いてＩＣ５０値を得るための用量反応曲線を構築した。
特定の化合物の具体的なＩＣ５０値を以下の表Ｂに示す。
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
Figure 2021505598
実施例３：放射性リガンド結合によるＫｉ決定
市販のアドレナリン受容体アゴニスト［１２５Ｉ］シアノピンドロールを放射性リガンドとして使用して放射性リガンド結合アッセイを実施し、非標識Ｌ−７４８，３３７の存在下において１０μＭの飽和濃度で非特異的結合を測定する。β−３アドレナリン受容体については、このアッセイにおいて放射性リガンドを０．４ｎＭの最終濃度で使用する。組換えβ−３アドレナリン受容体を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜ペレットを、標準的な方法を使用して調製し、−８０℃で保管する。膜を氷上で解凍し、ダウンスホモジナイゼーション（ｄｏｕｎｃｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）によってアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）中に再懸濁させる。競合実験は、９６ウェルのマイクロタイタープレートへの１４５μＬの膜、５０μＬの放射性リガンドストック、およびＤＭＳＯで希釈した５μＬの試験化合物の添加からなる。プレートを室温で１時間インキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＧＦ／Ｃ濾過（０．５％ＰＥＩで前処理したプレート）を通した急速濾過によって、９６ウェルのＰａｃｋａｒｄ濾過装置を使用して減圧下でアッセイを終了させる。プレートを氷冷アッセイ緩衝液で迅速に数回洗浄し、その後、４５℃で一晩乾燥させる。最後に、２５μＬのＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数する。各競合研究において、試験化合物を８〜１０濃度で投与し、各試験濃度で３回測定で決定する。対照化合物、典型的にはイソプロテレノールは、品質管理の目的ですべての実験に含まれる。
シンチレーションカウンターからの生カウントは、ＩＣ５０値を得るために非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムに適合させる。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式および放射性リガンドＫｄを用いてＩＣ５０値から決定される。平均Ｋｉ値および９５％信頼区間は、平均対数（Ｋｉ）値から計算される。
実施例４：慢性心不全モデルにおけるβ−３アドレナリン受容体アンタゴニスト
β−３アドレナリン受容体アンタゴニストを、慢性心不全（ＣＨＦ）ラットにおける心収縮性への影響について評価した。β−３アドレナリン受容体の発現は正常なラットの心臓では弱く、ＣＨＦのラットの心臓では高くなる。β−３アドレナリン受容体の発現はＣＨＦを有するラットの心臓で高いため、本発明の化合物を、このＣＨＦラットモデルにおけるベースラインと比較して、β−３アドレナリン受容体アゴニストＢＲＬ ３７３４４（ＢＲＬ）の陰性収縮作用を減衰させる能力について評価した。
左冠動脈下降動脈結紮を行うことにより、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて心筋梗塞を誘導した。イソフルラン気化器（Ｓｕｍｍｉｔ Ｍｅｄｉｃａｌ；５％誘導、および手術中２〜３％）を使用してラットに麻酔をかけ、挿管し、１分当たり７０回の拍動の速度で、２．５ｍＬ／拍動の１回換気量で酸素中２〜３％のイソフルランを供給する人工呼吸器（Ｃａｔ．＃５５−００００、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）に入れた。止血鉗子を用いて２ｃｍの切開を行って開胸した。左冠状動脈下行動脈を、左冠動脈下行動脈の起点から３ｍｍの７−０Ｐｒｏｌｅｎｅ縫合糸で結紮した。次いで、４−０シルク縫合（Ｃａｔ＃１６７７Ｇ、Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）を用いて胸を閉じ、ラットを人工呼吸器から取り出し、ホームケージに入れ、自発呼吸させた。
心不全は、心エコー検査によって障害された左室機能を検査することにより、手術後毎週評価された。少なくとも３回の連続心周期について長軸断面図で左室拡張終期容積（ＬＶＥＤＶ）および左室収縮終期容積（ＬＶＥＳＶ）を測定した。以下の式を使用して駆出率（ＥＦ％）を計算した：ＥＦ％＝（ＬＶＥＤＶ−ＬＶＥＳＶ）／ＬＶＥＤＶ。心不全のカットオフでは、＜３０％の駆出率が用いられた。
左室収縮に対する化合物の効果を評価するために、すべてのラットに左室機能の直接的な測定を使用した。右頸動脈カテーテル法を収縮測定に用いた。ＩＮＡＣＴＩＮ（登録商標）（Ｃａｔ＃Ｔ−１３３、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（１００ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注射によりラットに麻酔をかけ、Ｍｉｌｌａｒ ＭＩＫＲＯ−ＴＩＰ（登録商標）圧力カテーテル（カタログ番号ＳＰＲ−３２０ＮＲ 、Ｍｉｌｌａｒ、Ｉｎｃ．、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を頸動脈に通して左心室に通した。左心室圧（ＬＶＰ）は、ＰＯＷＥＲＬＡＢ（登録商標）データ収集システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いてＬａｂＣｈａｒｔによってモニターされた。
頸静脈カテーテル法を化合物投与に用いた。シラスチックカテーテル（カタログ番号４２７４１１、ＢＤ、フランクリンレーク、ＮＪ）は、頸静脈に導入し、右静脈カテーテルは、自動化された薬物送達システム（１１プラスシリンジポンプ、ハーバード装置、ホリストン、ＭＡ）に接続された。
手術により誘発された心筋梗塞後のラットの心エコー検査により、ＣＨＦの発症をモニターした。ＥＦ％が３０％（典型的には動脈結紮後３−５ヶ月）を下回ったとき、各動物は薬物試験のために準備された。安定化後、ビヒクルを１０分間投与した。次に、個別の動物に、試験化合物を以下３ｍｇ／ｋｇ／時間、１０ｍｇ／ｋｇ／時間、および３０ｍｇ／ｋｇ／時間の用量で１０分間投与し、各注入（ビヒクルおよび試験化合物）の終わりにＢＲＬ（３μｇ／ｋｇ）のボーラスを投与した。次に、１０分の薬物注入の直後に左静脈カテーテルから血液試料（全血８００マイクロリットル）を採取し、試験化合物の血漿濃度をモニターした。
化合物５０５は、慢性心不全のラットモデルにおいて左心室圧の用量依存的な改善を示した（図２０を参照）。
当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。

Claims (43)

  1. 式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｘは、−ＳＯ２−であるかまたは存在せず、
    Ｒ１は、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキサミド、カルバミミドイル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノは、各々任意に、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、カルボキシ、任意にオキソで置換されている−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｙは、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、
    Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シアノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびフェニルから選択され、
    Ｒ２ａは、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、１つのオキソ基で任意に置換されているヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド。
  2. Ｘが、−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、存在しない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、アミノ、オキソ、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、オキソ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１、６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルピリミジニル、５−フェニルチオフェン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、６−フェニルピリミジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンジル、ビフェニリル、クロマニル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−３−イル、およびチオフェン−２−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジン−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−フェニルピリミジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンジル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、シクロヘキシル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、アミノ、オキソ、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル、オキソ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニリル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、イソプロポキシ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、フェノキシ、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換され、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、およびフェノキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、オキソ、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、およびフェニルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノメチル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、フェノキシ、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２、４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルピリミジニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−フェニルチオフェン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、６−フェニルピリミジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、アミノ、ブロモ、カルボキシ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロポキシ、プロピル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、かつエチル、エチルアミノ、メチル、およびプロポキシは、各々任意に、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、モルホリノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（フェニル）ピリミジン−２−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−フェニルピリミジン−２−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−アミノエチルアミノ、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、フルオロ、ヘプチル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、およびプロピル、トリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、任意に、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルから選択され、これら各々は任意に、エチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、（ジメチルカルバモイル）フェニル、１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（カルボキシメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’−メチル−１’、２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１、３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−メチル−６−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２，２−ジメチルクロマン−６−イル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジメチルフェニル、２，３−ジオキソインドリン−５−イル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−シアノ−５−メトキシフェニル、２−シアノ−５−メチルフェニル、２−シアノフェニル、２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−モルホリノピリジン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２−オキソインドリン−５−イル、３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル、３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン）−４−イル）フェニル、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル、３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル、３−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）フェニル、３−（５−シアノピリジン−３−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル、３’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、３−（アミノメチル）フェニル、３’−（カルボキシ）ビフェニル−３−イル、３’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３−イル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３’−（メトキシメチル）ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル、３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ビフェニル−３−イル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルフェニル、３−ブロモ−４−メチルフェニル、３−ブロモ−５−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−カルボキシフェニル、３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−シアノ−４−メチルフェニル、３’−シアノビフェニル−３−イル、３−シアノフェニル、３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−フェノキシフェニル、４’−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチ


    ル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シアノメチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、４−カルボキシピリミジン−２−イル、４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル、４’−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−クロロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−２−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４−（アミノメチル）フェニル、４’−（カルボキシメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（シアノメトキシ）ビフェニル−３−イル、４’−（シアノメチル）ビフェニル−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４’−（メチルスルホンアミド）ビフェニル−３−イル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４’−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−ビフェニル−３−イル、４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４’−（チアゾリジン−３−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４，５−ジクロロチオフェン−２−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−アセトアミドフェニル、４−アセチルフェニル、４−アミノピリミジン−２−イル、４−ベンジルピリミジン−２−イル、４−ブロモ−３−クロロフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、４’−カルバミミドイル−ビフェニル−３−イル、４’−カルバモイル−ビフェニル−３−イル、４−カルボキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４−エトキシフェニル、４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４’−フルオロビフェニル−４−イル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−イソプロポキシフェニル、４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−メトキシナフタレン−１−イル、４−メトキシフェニル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−オキソ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ベンジルピリミジン−２−イル、５−ブロモ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−ブロモ−２−クロロフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、５−ブロモ−２−メチルフェニル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−クロロ−２−シアノフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−シアノ−２−メチルフェニル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−ヘプチルピリミジン−２−イル、５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、５−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−プロピルピリミジン−２−イル、６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（２−メトキシエチルアミノ）ピリジン−３−イル、６’−（アミノメチル）−３，３’−ビピリジン−５−イル、６−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル、６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、６−アミノ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、６−クロロナフタレン−２−イル、６−エトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−エトキシピリジン−３−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、６−ヒドロキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−メトキシナフタレン−２−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、７−アミノ−１，８−ナフチリジン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、７−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンジル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、シクロヘキシル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、ｍ−トリル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ｐ−トリル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルＮ−オキシド、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびチオフェン−３−イルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２ａが、Ｈであるか、または任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、１つのオキソ基で任意に置換されるヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２ａが、Ｈであるか、または、２−メチルプロパニル、ブタニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジメチルブタニル、エチル、エチルブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシ、メチル、ペンチル、ピペリジニル、プロパニル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルから選択され、これら各々は任意に、アミノ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルアミノ、オキソ、オキソピロリジニル、およびピペリジニルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２ａが、Ｈ、メチル、プロピル、ペンチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）、イソプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロエチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−エトキシエチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、３−メトキシプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−アミノエチル、３−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル、１−シクロプロピルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、２−エチルブチル、イソペンチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、エチル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、１−エチルピペリジン−４−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、ピペリジン−３−イルメチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、アセチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、およびシアノメチルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２ａが、Ｈ、エチル、またはメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２ｂが、Ｈ、エチル、イソプロピル、またはメチルから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２ｂが、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 下式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
  21. 下式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−３−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピニル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２−フェニルチアゾリル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニリル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジニル、５−（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、５−フェニルチオフェン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、クロマニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、また、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、これら各々は任意に、（２−エチル）（メチル）アミノ、アセトアミド、アミノ、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロポキシ、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチル、から選択される１つ以上の置換基で置換されており、（２−エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソプロピル（メチル）アミノ、メトキシ、メチル、メチル（プロピル）アミノ、フェノキシ、およびプロポキシは、各々任意に、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−アミノ−２−オキソアセトアミド、２−アミノアセトアミド、２−フルオロエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、アセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、カルボキシ、シアノ、シアノメチルアミノ、シクロプロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシル、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、オキソ、フェニル、ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
  22. 下式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｒ１は、（１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）フェニル、（５−イソオキサゾール−３−イル）チオフェン−２−イル、（ピリジン−２−イル）フェニル、［３，３’−ビピリジン］−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン］−７’−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１，５−ナフチリジン−３−イル、１，８−ナフチリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、３−（フラン−２−イル）フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（チアゾール−５−イル）フェニル、３−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−（チオフェン−３−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４’−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−３−イル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、フラン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、インドリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チオフェン−２−イル、およびチオフェン−３−イルから選択され、これら各々は任意に、（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ、（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アセトアミドエチル）（メチル）アミノ、（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）メチル、（２−アミノアセトアミド）メチル、（２−フルオロエチルアミノ）メチル、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（シアノメチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソペンチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、１−アミノシクロプロピル、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−アミノエチルアミノ、２−カルボキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチル、２−メトキシエチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、アセトアミド、アセチル、アミノ、アミノメチル、ベンジル、ブロモ、カルバミミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシメチル、クロロ、シアノ、シアノメトキシ、シアノメチル、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシカルバミミドイル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、イソブチル、イソプロポキシ、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルスルホンアミド、メチルスルホニル、モルホリノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、オキソ、フェノキシ、フェニルスルホニル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、プロピル、ｓｅｃ−ブチル、スルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、チアゾリジン−３−イルメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２ａは、Ｈ、エチル、またはメチルである）から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
  23. 下式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｒ１は、任意に、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物
  24. 下式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニルから選択され、これら各々は任意に、エチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
  25. 下式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2021505598
    （式中、
    Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルから選択され、
    Ｒ２ａは、Ｈまたはメチルである）から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
  26. 窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｓ）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｒ）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｓ）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｒ）である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 以下の化合物：
    ３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物６１）、
    ３−（（２Ｓ）−３−（８−（ベンジルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１７２）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３００）、
    ３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３０３）、
    ３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（４’−（（イソペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３２０）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３３６）、
    ３−（（２Ｓ）−３−（８−（４’−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３３９）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３４４）、
    Ｎ１−（（３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル）オキサルアミド（化合物３５４）、
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４１９）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４３７）、
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４６８）、
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４９３）、
    ３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ピリジン１−オキシド（化合物４９６）、
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５０５）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１）−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５０９）、
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５３２）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５４１）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５４８）、
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５５０）、
    ３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５６８）、および
    ３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４−ベンジルピリミジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５７３）、から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
  31. 医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品であって、これらの各々が、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬製品。
  32. 請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  33. 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む、方法。
  34. 個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または請求項３２に記載の医薬組成物を、前記治療または予防を必要とする前記個体に投与することを含む、方法。
  35. 個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または請求項３２に記載の医薬組成物を、前記治療または予防を必要とする前記個体に投与することを含み、前記β−３アドレナリン受容体媒介障害が、心不全、心不全における心機能、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院、急性心不全、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、重症うっ血性心不全、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）、左室機能不全による心不全、正常駆出率での心不全、心筋梗塞後の心血管死亡、心筋梗塞後の状態、左室不全または左室機能不全の患者における心血管死亡、左室不全、左室機能不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＶ心不全、核医学的心室造影によるＬＶＥＦ＜４０％、ならびに心エコー検査または心室血管造影によるＬＶＥＦ≦３５％、からなるリストから選択される、方法。
  36. 心筋梗塞後の患者を治療する方法であって、治療的に有効な量の、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または請求項３２に記載の医薬組成物を、前記治療を必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
  37. 個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  38. 個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための医薬の製造における、化合物の使用であって、前記β−３アドレナリン受容体媒介障害が、心不全、心不全における心機能、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院、急性心不全、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、重症うっ血性心不全、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）、左室機能不全による心不全、正常駆出率での心不全、心筋梗塞後の心血管死亡、心筋梗塞後の状態、左室不全または左室機能不全の患者における心血管死亡、左室不全、左室機能不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＶ心不全、核医学的心室造影によるＬＶＥＦ＜４０％、ならびに心エコー検査または心室血管造影によるＬＶＥＦ≦３５％、からなるリストから選択される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  39. 心筋梗塞後の患者を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  40. 療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または、請求項３２に記載の医薬組成物。
  41. 個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または請求項３２に記載の医薬組成物。
  42. 個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法における使用のための化合物、医薬製品、または医薬組成物であって、前記β−３アドレナリン受容体媒介障害が、心不全、心不全における心機能、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院、急性心不全、急性非代償性心不全、うっ血性心不全、重症うっ血性心不全、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁異常、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）、左室機能不全による心不全、正常駆出率での心不全、心筋梗塞後の心血管死亡、心筋梗塞後の状態、左室不全または左室機能不全の患者における心血管死亡、左室不全、左室機能不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＩＩ心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを用いたクラスＩＶ心不全、核医学的心室造影によるＬＶＥＦ＜４０％、ならびに心エコー検査または心室血管造影によるＬＶＥＦ≦３５％、からなるリストから選択される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または請求項３２に記載の医薬組成物。
  43. 心筋梗塞後の患者を治療するための方法における使用のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、請求項３１に記載の医薬製品、または請求項３２に記載の医薬組成物。
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