TW202045161A - 以單劑包裝的克氯黴唑液體組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於為吹塑-填充-密封（BFS）容器之以單劑包裝的單元，該容器包含呈溶液的滅菌醫藥或獸醫液體組成物，其中a）該組成物包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，且b）該容器之體積為0.05至8 mL，其中條件為該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%。本發明亦關於包含一或多個以單劑包裝的單元之二級包裝。

Description

以單劑包裝的克氯黴唑液體組成物

本發明屬於醫學及醫藥學包裝工業之領域。特定言之，其係關於包含克氯黴唑或其鹽之以單劑包裝的液體醫藥或獸醫組成物，更特定言之其係關於置放於單劑吹塑-填充-密封（blow-fill-seal，BFS）容器中之克氯黴唑組成物。

克氯黴唑為化合物1-[(2-氯苯基)二苯甲基]咪唑之國際非專利名稱（INN）。克氯黴唑之CAS登記號為23593-75-1，且其化學結構展示如下：

克氯黴唑展示廣譜抗真菌活性。其作用機制係基於抑制細胞膜產生所需之固醇，特定言之麥角固醇之生物合成，因此改變真菌細胞壁之滲透性，且最終引起細胞裂解。

克氯黴唑為皮膚病學及婦科學中所用之公認藥物。其可在包括乳膏（例如，油及水乳液）、錠劑、膠囊、子宮托、噴霧劑及溶液之各種調配物下獲得。

在經批准之液體調配物中，可提及例如克氯黴唑於聚乙二醇400中之1.0% w/v溶液，其經批准用於治療由於皮癬菌、酵母菌、黴菌及其他真菌引起之所有真菌皮膚感染，且尤其適合用於有毛皮膚上及外耳真菌感染（外耳炎）及中耳真菌感染（耳黴菌病（otomycose））中。此克氯黴唑溶液容納在具有滴管***物及螺旋蓋之由高密度聚乙烯（HDPE）瓶製成之20 mL多劑容器中。然而，此溶液不為滅菌的。

已知外耳炎可導致鼓膜穿孔。因此，出於安全性原因，美國食品及藥物管理局（FDA）要求不完整鼓膜中所施用之耳部藥物必須為滅菌的。

在多劑容器，諸如上文提及之多劑量容器之情況下，打開容器之後防止污染組成物之一個選擇為在調配物中包括防腐劑。然而，已知防腐劑可為刺激的及/或對患者不具有良好耐受性，尤其當調配物在敏感性皮膚區域或黏膜中施用時。

不同於多劑容器，單劑容器以意欲用於單劑投予之量保存藥物組成物。一旦打開單劑容器，則其無法重新密封。此外，在打開容器之後迅速使用藥物之事實保證調配物滅菌，直至使用為止。因此，含有滅菌克氯黴唑耳部溶液之單劑容器為考慮FDA要求而開發之令人關注的選擇。然而，目前不存在含於拋棄式包裝中用於單次使用的基於克黴唑溶液之經批准之產品。

幾種滅菌技術為此項技術中已知的。舉例而言，滅菌可藉由將待滅菌之調配物暴露於高溫（熱滅菌）、電離輻射（輻射滅菌）、化學液體或氣體（液體或氣態滅菌）或藉由過濾組成物（過濾滅菌）來達成。傳統無菌處理使最終滅菌藥品藉由使處理中之容器、材料及設備單獨滅菌，從而產生統一滅菌產品來達成。在傳統無菌處理中，將清潔及滅菌的容器供應至填充線，或其在無菌填充線內清潔及滅菌。通常在填充之前洗滌、乾燥、滅菌及冷卻塑料容器。無菌處理中所用之滅菌方法包括藉由將溶液溶解於溶劑（諸如注射用水（WFI））中來過濾溶液，其中溶液穿過滅菌過濾器或膜。在組分可溶且有可能受熱不利影響時使用過濾器滅菌。乾燥熱滅菌為用於為熱穩定及不溶性的滅菌組分之另一有效方法。照射亦可用以使一些組分滅菌。涉及填充開口玻璃瓶或小瓶之傳統無菌處理要求製造商始終在關鍵處理區域中維持無菌條件。不幸地，在過去的幾十年內大部分液體藥品污染來自傳統無菌處理設施中生產之產品。內毒素為潛在熱解污染物，基本上與可引起患者之嚴重反應之死亡細菌細胞物質相關，其為在滅菌藥品之製造中應嚴肅考慮的安全性問題。

另一方面，現藉由包括FDA之各種醫學監管機構將吹塑-填充-密封（BFS）技術廣泛地視為藥物組成物之無菌處理的較佳形式。作為機器內部之滅菌封閉區域中無人工干預之連續方法的BFS技術包括以下步驟：「形成」必須含有滅菌藥物組成物之容器（例如，藉由吹塑成模具），將其「填充」有藥物組成物，且使其「密封」。因此，此技術可用於無菌地製造滅菌醫藥學液體調配物。

US20090011045揭示醫藥組成物，尤其懸浮液，其在以初級包裝方式等分之液體基底，尤其管中含有抗感染劑以用於僅一次投予。然而，本文件不教示在吹塑-填充-密封（BFS）容器中包裝的單劑組成物。本文件中所揭示之組成物可進一步含有抗黴劑，諸如克氯黴唑，其典型地以0.01-10重量%之比例用於調配物中。水可用作輔助物質。特定言之，US20090011045揭示水、甘油、丙二醇或聚乙二醇可用作水性基底。可替代地，天然動物或植物、合成及半合成油或脂肪可用作油性基底。此外，懸浮液通常含有防腐劑及/或抗氧化劑，且不為滅菌的。此外，本文件不揭示在單劑容器中含有之組成物之任何穩定性資料。

US20150297588揭示包含抗細菌劑及抗真菌劑（諸如克氯黴唑）之滅菌耳部調配物。本文件中所揭示之調配物包括載劑，例如礦物油，其含有增稠劑，諸如蠟。亦揭示，將克氯黴唑在蠟及礦物油之混合物中熱滅菌至121℃維持1.5 h，且一旦已使調配物之組分滅菌，在滅菌條件下將其混合及均質化且添加至注射器中。根據US20150297588之發明人，僅需要投予一次濃稠懸浮液來根除一系列真菌及細菌感染以及同時發炎。

然而，本文件不教示以單劑包裝的組成物，以及在吹塑-填充-密封（BFS）容器中包裝的甚至更少的單劑組成物。

此外，US20150297588中所述之半固體調配物具有若干缺點。首先，如由該專利申請案之發明人確認，由於投予懸浮液而影響患者之聽力，且患者在治療後花費5至7天內來恢復正常聽力。實際上，因為調配物在耳道中保持若干天，有可能引起非所欲副作用，諸如疼痛、發癢及眩暈。另外，如由US20150297588之發明人確認，懸浮液無法由患者自身投予，但需要醫生干預。

最後，US20150297588之發明人得出結論，克氯黴唑不展示任何顯著降解。然而，熱滅菌處理可能不僅影響活性成分之穩定性，且亦影響賦形劑之穩定性。就此而言，例如已知在US20150297588中提及之組成物中包括的增稠劑（諸如石蠟）必須在不超過40℃之溫度下儲存於良好封閉之容器中，以及多種其他賦形劑，其在藉由乾熱或輻射方法進行滅菌期間可能不穩定。因此，此等類型之賦形劑將不適用於進行熱或輻射滅菌處理。

在US20150297588中，揭示在調配物中觀測到各階段在室溫下之分級或分離。此可暗示滅菌製程對於賦形劑並不充分，或系統本身在室溫下不穩定。在任何情況下，顯而易見，在營銷產品時，僅在20℃以下穩定化之產品具有明顯缺點。在分離各相時，活性成分失去其均質性，且在施用至耳道時，其將非均質地分佈，從而可能在一些區域中積聚或在其他區域中不存在。此外，US20150297588之發明人確認，頂層及底層之分析指示活性成分之含量不為均質的，且在一些情形下，活性成分似乎已沈降在容器底部。在將懸浮液投予至耳腔中期間，由於相分離引起之此等懸浮液穩定性之所提及缺乏可為一個問題，因為部分活性劑可以固體形式保持在注射器中，從而導致功效損失。

因此，仍需要開發滅菌的以單劑包裝的克氯黴唑液體調配物，其解決先前技術之問題。

如上文所提及，考慮到用以治療對鼓膜具有潛在影響的感染之耳部產品之滅菌的監管要求，開發尤其藉由吹塑-填充-密封（BFS）技術製備之滅菌的以單劑包裝的克氯黴唑液體組成物受到特別關注。

吹塑-填充-密封製程之重要特徵為在水冷吹塑模具中直接自擠出塑料或樹脂滅菌及無熱原質模製瓶或安瓿，立即無菌填充產物，隨後在相同機器中在一個步驟中且在無菌條件下將容器氣密密封。此保證該製程之高可靠性以及產物安全。該技術以非常低的顆粒物質產生及對填充產物之中性而為人所知。BFS技術之關鍵方面為其無熱原質模製容器及安瓿。已使用高量孢子及內毒素污染的聚合物細粒進行確認BFS擠出方法之功效的大量實驗。典型BFS擠出機已證明孢子污染率為0.000001%，且內毒素污染率為0.00001%，其目前為製造滅菌溶液之最佳技術方法。

典型地，標準BFS方法包括以下步驟：擠出將形成容器或初級包裝之聚合物或聚合物混合物，將其模製、填充、密封、及脫模。在BFS方法中，產物接觸路徑用加壓蒸汽滅菌以減少可能的污染，且隨後藉由自動程式用滅菌過濾空氣乾燥。已描述用於使BFS系統滅菌之其他滅菌方法，諸如在空氣及水蒸氣（80%水分）存在下用二氧化氮氣體進行滅菌。然而，由於其所衍生之副產物，工業上很少使用此方法。

在以上提及之標準製程條件下嘗試製備以單劑包裝的BFS組成物時，本申請案之發明人意外地觀測到克氯黴唑相關雜質咪唑及(2-氯苯基)-二苯基甲醇顯著增加。克氯黴唑之此降解完全出乎本申請案之發明人意料，因為未遇到過由相同聚合材料製成且含有具有完全相同的賦形劑之克氯黴唑液體組成物之多劑容器的穩定性問題（參見以下比較實例2）。

在不受理論束縛情況下，似乎在多劑容器之相同組成物置放於單劑容器中時，某些特殊條件呈現出並意外地改變產物之穩定性。

在進行旨在解決此等單劑BFS容器中之以上穩定性問題的開發計畫之後，本申請案之發明人發現在將以單劑包裝的組成物置放於類惰性條件下，尤其藉由將單劑包裝內部之組成物之水含量控制在某一含量下時，組成物在儲存期間穩定。此溶液出乎本申請案之發明人意料之外。實際上，因為US20090011045或US20150297588中所述之克氯黴唑組成物可包括大量水，且因為市面上有穩定的基於水性乳液之克氯黴唑產品，所以熟習此項技術者不會將水的存在視為限制。

因此，本發明提供安全的以單劑包裝的克氯黴唑液體組成物，其為滅菌的、均質的、且穩定的，且不存在可能引起非所欲副作用之防腐劑。本發明之以單劑包裝的組成物允許投予更精確的劑量。此具有其可減少用藥錯誤且改善患者順應性之優勢。另外，其允許衛生投予，且其不需要由健康專業人員進行投予。

因此，本發明之一方面係關於一種以單劑包裝的單元，其為吹塑-填充-密封（BFS）容器，其包含醫藥或獸醫液體組成物，其中該組成物包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，其中條件為該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%。特定言之，液體組成物為滅菌的及/或為溶液，且/或容器之體積為0.05至8 mL。

本發明之以BFS單劑包裝的單元之一或多者可被包裝在二級包裝中。本申請案之發明人發現在將含有滅菌克氯黴唑液體組成物之單劑BFS容器置放於二級包裝中且控制此二級包裝內部之氧含量時，組成物之穩定性甚至得到改良。因此，本發明亦關於包含一或多個如先前所定義之以單劑包裝的單元之二級包裝，且更特定言之係關於其中二級包裝內部之氧含量相對於氣體總體積等於或低於10體積%的二級包裝。

除非另外陳述，否則如在本申請案中所用之所有術語應理解為如此項技術中已知之該等術語之一般含義。如本申請案中所用之某些術語的其他更具體定義如下文所闡述，且意欲在整個說明書及申請專利範圍中應用。

如本文所用，術語「約」或「大約」係指值± 10%之指定值的範圍。舉例而言，表述「約10」或「大約10」包括±10%之10，亦即9至11。

除非另外陳述，否則本文中關於水含量所提及之所有百分比以相對於組成物之總重量的重量來表示。本文中關於組成物之組分所提及之百分比以相對於組成物之總體積或總重量的重量表示，其限制條件為組分之量的總和等於100%含量。關於氧含量，按體積計大氣空氣中此氣體之體積百分比為20.946%或209.46 ppmv。本文中關於氧含量所提及之所有百分比同等地指代關於二級包裝中所包括之空氣或氣體含量之總體積的氧體積百分比。

如上文所提及，本發明係關於以單劑包裝的單元，其為吹塑-填充-密封（BFS）容器，且其包含液體克氯黴唑組成物。

出於本發明之目的，表述「以單劑包裝的組成物」及「包含組成物之以單劑包裝的單元」係指組成物置放於以單劑包裝的單元或容器中且意欲用於單次使用的事實。單劑容器在已打開之後無法重新密封。因此，其為拋棄式的，且無法重複使用。術語以單劑包裝亦可稱作單次劑量包裝。「以單劑包裝」可亦稱為初級封裝。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，如上文所定義之以單劑包裝的單元為拋棄式的。

如本文所用，術語「初級包裝」係指與克氯黴唑液體組成物直接接觸之包裝。相反地，術語「二級包裝」係指不與克氯黴唑調配物直接接觸但含有初級包裝之包裝。

術語「吹塑-填充-密封（BFS）容器」係指已藉由BFS技術製備之容器。術語「BFS」係指無需以擠出熔融聚合物或樹脂之聚合物細粒開始之任何外部干預的方法。隨後，藉由將聚合物細粒吹塑模製，例如藉由使用滅菌壓縮空氣、藉由真空或兩者由該等聚合物細粒形成容器。此後，仍呈熔融狀態且自頂部打開之所形成容器例如藉由自容器頂部進入之填充噴嘴填充有克氯黴唑組成物。最後，將容器頂部密封及冷卻，產生氣密密封式容器。本發明之BFS容器由聚合物或聚合物混合物製成。

本發明之BFS容器通常為小容器，典型地具有0.05至8 mL之體積。BFS容器可具有不同形狀。BFS容器之非限制性實例包括小瓶及安瓿。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，BFS容器之體積為0.05至8 mL、更特定言之0.05至5 mL、甚至更特定言之0.10至3 mL且甚至更特定言之0.15至0.9 mL。

本發明之以單劑包裝的單元包含液體組成物，其包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽。

出於本發明之目的，術語「液體組成物」係指任何克氯黴唑組成物，其不呈固體形式，且旋轉5分鐘之後以10 rpm之主軸速度在25℃下使用RVDV-III超布氏流變儀（Ultra Brookfield rheometer）來量測，其黏度等於或小於2000 mPa·s、更特定言之為10 mPa·s至1000 mPa·s。本發明之液體組成物可為溶液。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，液體組成物為溶液，其中所有組分完全溶解，形成均質溶液。此劑型與其他非均質液體組成物相比有利地提供改良的生物可用性。大體而言，以懸浮液形式投予之產物之生物可用性低於溶解產物之生物可用性。實際上，廣泛認識到，不可溶活性成分藥物之溶解為調配者改良其生物可用性之難題之一，尤其在局部系統中，其中不存在促進活性成分之釋放及吸收的消化過程。

如本文所用，表述「治療有效量」係指在投予時足以預防罹患，或在一定程度上緩解要解決的疾病之症狀之一或多者的克氯黴唑之量。用以獲得治療益處之克氯黴唑之特定劑量可視個別患者之特定情形而變化，該等特定情形除其他之外包括患者之體型、體重、年齡及性別、疾病性質及階段、疾病侵襲性及投藥途徑。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，相對於組成物總體積，克氯黴唑之治療有效量為0.1至5重量%、更特定言之0.5至2.5重量%、甚至更特定言之為約1重量%。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，克氯黴唑為本發明之組成物之單一活性成分。

對可使用之克氯黴唑鹽之類型無限制，其限制條件為該鹽在用於治療目的時為醫藥學上或獸醫學上可接受的。術語「醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽」涵蓋常用鹽。製備克氯黴唑醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法進行。克氯黴唑及其鹽之不同之處可能在於一些物理特性，但其出於本發明之目的為等效的。克氯黴唑之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽之非限制性實例包括有機酸或無機酸之鹽，該等有機酸或無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丁二酸、草酸、蘋果酸、己二酸、二羥基苯甲酸（例如2,5-二羥基苯甲酸）、三羥基苯甲酸（例如2,4,6-三羥基苯甲酸）、香豆酸（例如對香豆酸）、咖啡酸、順丁烯二酸及辛二酸及其類似物。

本發明之調配物中亦涵蓋克氯黴唑之結晶形式。克氯黴唑之結晶形式可以自由溶合形式或以溶合物（例如水合物）存在，且希望兩種形式均在本發明之範圍內。溶合之方法通常在此項技術中已知。一般而言，出於本發明之目的，具有醫藥學上或獸醫學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）之溶合形式等效於非溶合形式。出於本發明之目的，克氯黴唑與醫藥學上或獸醫學上可接受之共形成物之共晶體亦涵蓋於本發明之調配物中，且等效於克氯黴唑或其鹽。共晶體之非限制性實例包括與羧酸構型異構物之共晶體，例如克氯黴唑-己二酸共晶體（1:0.5）及克氯黴唑-辛二酸共晶體（1:0.5）。

本發明之液體組成物可為滅菌的。滅菌為將藥物組成物中存在之所有生命形式及其他生物試劑移除或去活化之過程。術語「滅菌或滅菌的」組成物在本文中互換地使用，且係指不存在微生物及/或真菌污染之組成物，尤其以符合USP 41 ＜71＞滅菌測試（無微生物生長跡象）。出於本發明之目的，滅菌意謂不存在存活微生物體，如由等於或小於10^-6 之滅菌保證水準（sterility assurance level；SAL）所定義。給定滅菌過程之滅菌保證水準SAL表示為暴露於該過程之後存活於產物物品中之微生物（細菌、酵母菌及黴菌）之概率。舉例而言，10^-6 之SAL表示1 × 10⁶ 個最終產物之滅菌物品中不超過1個非滅菌物品之概率。

儘管可使用不同滅菌方法，但過濾滅菌方法具有以下優勢：含有克氯黴唑及賦形劑及/或載劑之組成物不經過加熱或照射，因此限制與高溫或照射相關之任何可能降解。值得注意的是，熱或輻射方法破壞微生物體，但破壞的碎片保留在最終產物內部。過濾滅菌自溶液移除微生物體及其他外來生物子產物。在該過程中，待滅菌之組成物經由膜過濾器過濾，該膜過濾器例如由混合纖維素酯、聚偏二氟乙烯或聚四氟乙烯及其類似物之均質聚合物製成，孔徑在0.1至0.22 μm範圍內。關於移除內毒素，藉由過濾滅菌視為最可靠的方法，內毒素為潛在熱解污染物，基本上來自死亡細菌細胞物質。此外，廣泛實驗已證實即使在消除孢子及內毒素污染方面，藉由滅菌方法進行滅菌之功效比起其他舊的習知滅菌方法具有明顯優勢。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，液體組成物為滅菌組成物，更特定言之為已藉由過濾進行滅菌之組成物。更特定言之，本發明之滅菌組成物可藉由一種方法獲得，該方法包含過濾組成物之滅菌步驟，更特定言之使用一或多個滅菌過濾器，且甚至更特定言之聚偏二氟乙烯（PVDF）膜過濾器，其孔徑為約0.22 μm。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明係關於為吹塑-填充-密封（BFS）容器之以單劑包裝的單元，該容器包含呈溶液的滅菌醫藥或獸醫液體組成物，其中： a)    該組成物包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，且 b)   該容器之體積為0.05至8 mL， 其中條件為該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%。

本發明之以單劑包裝的組成物包含克氯黴唑或其鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑。

表述「醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑」係指醫藥學上或獸醫學上可接受之材料、組成物或媒劑。在與醫藥或獸醫組成物之其他成分相容意義上，各組分必須為醫藥學上或獸醫學上可接受的。其亦必須適用於與人類及動物之組織或器官接觸而不存在過量毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，滿足合理益處/風險比。

適當賦形劑及/或載劑及其量可根據所製備之調配物之類型由熟習此項技術者而容易地判定。

本發明之組成物適用於耳部投予。因此，在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，液體組成物為待向耳道、尤其向外耳及/或中耳投予之耳部調配物。本發明之以單劑包裝的液體組成物之優勢在於其不影響聽力。

本發明之以單劑包裝的組成物適用於治療由於皮癬菌、酵母菌、黴菌及其他真菌引起之所有真菌皮膚感染，且尤其適用於外耳真菌感染（外耳炎）及中耳真菌感染（耳黴菌病）。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，液體組成物包含增溶劑。

出於本發明之目的，術語「增溶劑」係指能夠溶解克氯黴唑或其鹽，從而形成均質溶液的試劑或試劑之組合。增溶劑之實例包括但不限於油、(C₄ -C₂₈ )脂肪酸之(C₁ -C₁₈ )烷基酯、甘油酯及多元醇。

如本文所用，術語「油」係關於在室溫（20-25℃）下典型地呈油性、黏性及液態的廣泛類別之物質，其可來自動物、礦物、植物或合成來源。油之實例包括但不限於液體石蠟、輕質液體石蠟、摩洛哥堅果油（argan oil）、玉米油、棕櫚油、椰子油、棉籽油、花生油、油菜籽油、葵花籽油、芝麻油、大豆油、紅花油、杏仁油、蓖麻油及橄欖油。

如本文所用，術語「(C₄ -C₂₈ )脂肪酸」係指具有長脂族鏈之羧酸，該長脂族鏈為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的，且含有4至28個碳原子。脂肪酸之實例包括但不限於硬脂酸、蠟酸、異硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞麻油酸、肉豆蔻酸、山萮酸、花生酸、褐煤酸、癸酸、辛酸及月桂酸。

如本文所用，術語「烷基」係指飽和、分支鏈或直鏈烷基鏈，其含有本說明書中指定之碳原子數目。

(C₄ -C₂₈ )脂肪酸之(C₁ -C₁₈ )烷基酯之實例包括但不限於油酸乙酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯及乳酸肉豆蔻酯。

如本文所用，術語「甘油酯」係指由甘油及(C₄ -C₂₈ )脂肪酸形成之酯。視酯化之甘油之羥基官能基之數目而定，將甘油酯分類為：單甘油酯，包括1-單醯基甘油及2-單醯基甘油；二甘油酯，包括1,2-二醯基甘油及1,3-二醯基甘油；及三甘油酯，包括中鏈三甘油酯。如本文所用，術語「中鏈三甘油酯」係指甘油及(C₆ -C₁₂ )脂肪酸之三酯，其中三個脂肪酸殘基中之各者可相同或不同。

中鏈脂肪酸之實例包括但不限於辛酸三甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、己酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、月桂酸三甘油酯、月桂酸/辛酸/癸酸三甘油酯及其類似物。

如本文所用，術語「多元醇」係指含有2至6個羥基之醇。多元醇之實例包括但不限於乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、甘油、二甘油及聚甘油。

如本文所用，術語「聚乙二醇（PEG）」亦稱為聚乙二醇（macrogol），且具有通式HO-(CH₂ -CH₂ -O)_n -H，其中n為4至25。亦可與指示PEG之平均分子量之數字後綴組合指定PEG。如本發明中所用之PEG之平均分子量為150至1050道爾頓、更特定言之150至550道爾頓。PEG之實例包括但不限於PEG 200、PEG 300、PEG 400及PEG 600、及其等之混合物。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，增溶劑選自由以下組成之群：油、(C₄ -C₂₈ )脂肪酸之(C₁ -C₁₈ )烷基酯、甘油酯、多元醇、及其等之混合物。更特定言之，增溶劑選自由以下組成之群：液體石蠟、輕質液體石蠟、摩洛哥堅果油、玉米油、棕櫚油、椰子油、棉籽油、花生油、油菜籽油、葵花籽油、芝麻油、大豆油、紅花油、杏仁油、蓖麻油、橄欖油、油酸乙酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、辛酸三甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、己酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、月桂酸三甘油酯、月桂酸/辛酸/癸酸三甘油酯、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、及其等之混合物。甚至更特定言之，增溶劑選自由以下組成之群：液體石蠟、肉豆蔻酸異丙酯、癸酸/辛酸三甘油酯、蓖麻油或聚乙二醇，且甚至更特定言之選自由聚乙二醇組成之群，諸如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、及其等之混合物。

在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之液體組成物由如上文所定義之克氯黴唑或其鹽及增溶劑組成。

可替代地，本發明之液體組成物可包含其他賦形劑，諸如界面活性劑、乳化劑、增稠劑、著色劑、調味劑等。

如先前所提及，本發明之BFS容器由聚合物或可吹塑模製樹脂製成。在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，吹塑-填充-密封（BFS）容器由聚合物、更特定言之熱塑性聚合物或熱塑性聚合物之混合物製成。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，以單劑包裝的單元可藉由一種方法獲得，該方法包含吹塑模製聚合物或聚合物混合物，尤其熱塑性聚合物或熱塑性聚合物之混合物，從而形成容器，使其填充有水含量等於或低於4重量%之組成物，且使其密封，其中該方法之所有步驟在一個單一機器（BFS機器）中進行。

出於本發明之目的，術語「熱塑性聚合物」係指加熱時變成液體或變得更呈液態或具有更低黏性，且可例如藉由施加熱量及壓力而模製成特定形狀的聚合物。熱塑性聚合物之實例包括但不限於聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚丁烯、聚氯乙烯（PVC）、聚苯乙烯（PS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、此等物質之組合及共聚物。可使用不同類型之聚乙烯，包括低密度聚乙烯（LDPE）（密度：0.910至0.940 g/cm³ ）及高密度聚乙烯（HDPE）（密度：0.930-0.970 g/cm³ ）。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，熱塑性聚合物選自由以下組成之群：聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚丁烯、聚氯乙烯（PVC）、聚苯乙烯（PS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、此等物質之組合及共聚物，更特定言之選自由以下組成之群：聚乙烯（PE）、LDPE、HDPE、聚丙烯（PP）及其共聚物及混合物；甚至更特定言之選自由以下組成之群：聚乙烯（PE）、LDPE、HDPE及其等之混合物。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，以單劑包裝的單元為氣密密封式的。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，以單劑包裝的單元可藉由一種方法獲得，該方法包含用於用蒸汽、尤其加壓蒸汽填充容器之路徑（亦即產物接觸路徑）的滅菌步驟。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，如上文所定義之以單劑包裝的單元可藉由包含以下步驟之方法獲得： i)    在受體中提供特定言之呈溶液形式之克氯黴唑醫藥或獸醫液體組成物， ii)   用蒸汽將必須使組成物循環通過之BFS機器之路徑滅菌， iii)  吹塑模製聚合物或聚合物混合物、尤其熱塑性聚合物或熱塑性聚合物之混合物，從而形成特定言之體積為0.05至8 mL之容器， iv)  選擇步驟i）之組成物，以使得其來源於步驟ii）之水的含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%，尤其為0.001至4重量%， v)   通過步驟ii）之滅菌路徑用步驟iv）之組成物填充在步驟ii）中形成之容器，且 vi)  密封容器， 其中該方法步驟ii）至vi）在一個單一機器（BFS機器）中進行。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，步驟i）之組成物藉由過濾進行滅菌；更特定言之藉由使用一或多種滅菌過濾器，且甚至更特定言之藉由使用孔徑為約0.22 μm之一或多種聚偏二氟乙烯（PVDF）膜過濾器。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，步驟iv）藉由以下來執行：使步驟i）之液體組成物循環通過步驟ii）之滅菌路徑，且丟棄組成物，直至其水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%、尤其為0.001至4重量%。待丟棄之組成物之量視給定批次中組成物之體積而定。技術人員可藉由丟棄第一體積，由卡爾費歇爾（Karl Fischer）量測容器中所得組成物之水含量，且若水含量高於4%，則丟棄更多組成物直至達成所需水含量來容易地測定該體積。

如上文所提及，為達成所需儲存穩定性，必須控制單劑包裝內部之組成物之水含量，以使得其相對於組成物總重量等於或低於4重量%。

表述「穩定」組成物係指組成物隨時間不展示顯著降解產物的事實。更特定言之，其意謂克氯黴唑之降解雜質，尤其咪唑及(2-氯苯基)-二苯基甲醇之含量相對於克氯黴唑重量之經標記量等於或低於0.5重量%，且在加速儲存條件（40℃，＜25%相對濕度（RH））下置放組成物至少1個月、較佳2個月之時間段時，降解產物之總含量相對於按重量計克氯黴唑之經標記量不超過2.0重量%。克氯黴唑之經標記量相對於組成物總重量為克氯黴唑之重量。本發明之組成物在室溫（20-25℃）下儲存較長時間段時亦為穩定的。基於USP 41（專題著作『克氯黴唑局部溶液（Clotrimazole Topical Solution）』）中所述之分析方法，穩定性可藉由使用具有紫外光偵測之高效液相層析（HPLC-UV）量測。

特定言之，根據此專題著作，部分樣品溶液中克氯黴唑之經標記量之百分比可藉由以下等式計算： 結果= (r_u /r_s ) × (C_s /C_u ) × 100 其中： r_u =來自樣品溶液之克氯黴唑之峰反應 r_s =來自標準溶液之克氯黴唑之峰反應 C_s =標準溶液中克氯黴唑之濃度（mg/mL） C_u =樣品溶液中克氯黴唑之標稱濃度（mg/mL）

在以上等式中，標準及樣品溶液在50:50乙腈:水中以0.2 mg/ml克氯黴唑製備。

部分樣品溶液中咪唑及(2-氯苯基)二苯基甲醇（克氯黴唑相關化合物A）之經標記量之百分比可藉由以下等式計算： 結果= (r_u /r_s ) × (C_s /C_u ) × 100 其中： r_u =來自樣品溶液之克氯黴唑相關化合物A或咪唑之峰反應 r_s =來自標準溶液之克氯黴唑相關化合物A或咪唑之峰反應 C_s =標準溶液中克氯黴唑相關化合物A或咪唑之濃度（mg/mL） C_u =樣品溶液中克氯黴唑之標稱濃度（mg/mL）

在以上等式中，標準溶液對應於在50:50乙腈:水中含有0.2 mg/mL克氯黴唑及0.001 mg/mL咪唑及克氯黴唑相關化合物A中之各者的溶液。

部分樣品溶液中任何未指定雜質之百分比可藉由以下等式計算： 結果= (r_u /r_s ) × (C_s /C_u ) × 100 其中： r_u = 來自樣品溶液之任何未指定雜質之峰反應 r_s = 來自標準溶液之克氯黴唑之峰反應 C_s = 標準溶液中克氯黴唑之濃度（mg/mL） C_u =樣品溶液中克氯黴唑之標稱濃度（mg/mL）

在以上等式中，標準溶液對應於在50:50乙腈:水中含有0.2 mg/mL克氯黴唑及0.001 mg/mL咪唑及克氯黴唑相關化合物A中之各者的溶液。

總雜質計算為個別雜質之總和。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，組成物中咪唑之含量相對於按重量計克氯黴唑之經標記量等於或低於0.5重量%。更特定言之，在40℃，＜25% RH下儲存組成物2個月時間段或在室溫下儲存30個月時間段之後，組成物中咪唑之含量相對於按重量計克氯黴唑之經標記量等於或低於0.5重量%。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，組成物中(2-氯苯基)-二苯基甲醇之含量相對於按重量計克氯黴唑之經標記量等於或低於0.5重量%。更特定言之，在40℃，＜25% RH下儲存組成物2個月時間段或在室溫下儲存30個月時間段之後，組成物中(2-氯苯基)-二苯基甲醇之含量相對於按重量計克氯黴唑之經標記量等於或低於0.5重量%。

在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於3.5重量%、等於或低於3重量%、等於或低於2.5重量%、等於或低於2重量%、等於或低於1.5重量%、等於或低於1重量%、等於或低於0.5重量%、等於或低於0.2重量%、等於或低於0.1重量%、等於或低於0.05重量%、等於或低於0.01重量%、等於或低於0.005重量%、或等於或低於0.001重量%。在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，水存在於組成物中，且其含量相對於組成物總重量等於或低於3.5重量%、等於或低於3重量%、等於或低於2.5重量%、等於或低於2重量%、等於或低於1.5重量%、等於或低於1重量%、等於或低於0.5重量%、等於或低於0.2重量%、等於或低於0.1重量%、等於或低於0.05重量%、等於或低於0.01重量%、等於或低於0.005重量%、或等於或低於0.001重量%。在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，組成物之水含量相對於組成物總重量為0.001至4重量%、0.001至3.5重量%、0.001至3重量%、0.001至2.5重量%、0.001至2重量%、0.001至1.5重量%、0.001至1重量%、0.001至0.5重量%、0.001至0.2重量%、0.001至0.1重量%、0.001至0.005重量%、0.01至4重量%、0.01至3.5重量%、0.01至3重量%、0.01至2.5重量%、0.01至2重量%、0.01至1.5重量%、0.01至1重量%、0.01至0.5重量%、0.01至0.2重量%、0.01至0.1重量%或0.01至0.05重量%。

組成物（亦即單劑包裝內部）之水含量可由卡爾費歇爾量測，尤其藉由方法USP 41 ＜921＞水測定（方法I）量測。舉例而言，可使用卡爾費歇爾滴定器V20/V30（梅特勒托萊多（Mettler Toledo））。

水之滴定測定係基於在緩衝劑存在下水與二氧化硫及碘之無水溶液之定量反應，該緩衝劑根據以下反應與氫離子反應：

在卡爾費歇爾（KF）體積測定中，將含有碘之滴定液逐漸添加至含有水之樣品中，直至完全排出水，且可在滴定溶液中偵測到自由碘。滴定之終點使用雙伏安指示（bivoltametric indication）記錄。

其亦形成在吹塑-填充-密封（BFS）容器中包裝的本發明單劑醫藥或獸醫液體組成物之部分，其中該組成物包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，其中條件為組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%。

上文針對以單劑包裝的組成物提及之所有具體實例亦適用於以單劑包裝的單元，且反之亦然。

本發明亦關於包含一或多個如先前所定義之以單劑包裝的單元的二級包裝。

典型地，二級包裝可包括1至30個以單劑包裝的單元（BFS容器）。因此，在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，本發明之二級包裝包含1至30個以單劑包裝的單元（BFS容器）。

如上文所提及，當控制二級包裝內部之氧含量時，液體組成物之穩定性甚至得到改良。因此，在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，二級包裝內部之氧含量相對於氣體含量之總體積等於或低於10體積%。

在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，二級包裝內部之氧含量相對於氣體含量之總體積等於或低於9體積%、等於或低於8體積%、等於或低於7體積%、等於或低於6體積%、等於或低於5體積%、等於或低於4體積%、等於或低於3體積%、等於或低於2體積%、等於或低於1體積%、等於或低於0.5體積%、等於或低於0.1體積%、或等於0.0體積%。

在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，二級包裝內部之氧含量相對於氣體含量之為0.0至10體積%、0.0至9體積%、0.0至8體積%、0.0至7體積%、0.0至6體積%、0.0至5體積%、0.0至4體積%、0.0至3體積%、0.0至2體積%、0.0至1體積%、0.0至0.5體積%、或0.0至0.1體積%。

二級包裝內部之氧含量可藉由使用不同方法量測，該等不同方法包括基於氧與電解質之電化學反應以產生電流的電化學電池感測器（電化學電池）及極譜感測器以及使用光纖及螢光法以經由光譜法量測氧的光學感測器。舉例而言，二級包裝內部之氧含量可藉由電化學電池（諸如手持式頂部空間氣體分析儀，其用於分析食品及醫藥學包裝OXYBABY^® 中之調氣）量測。

如本文所用，表述「氣體總體積」係指二級包裝內部之氣體總體積。

二級包裝可由鋁箔及/或塑料膜（聚對苯二甲酸伸乙酯（PET）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚對苯二甲酸伸乙酯二醇（PETG）、非晶形聚對苯二甲酸伸乙酯（APET）、聚氯乙烯（PVC））及/或紙及/或黏著劑箔及/或樹脂之複合物製成。二級包裝之非限制性實例包括材料PET/黏著劑/鋁/黏著劑/PE、紙/黏著劑/鋁、鋁/黏著劑、紙/黏著劑/鋁/PE、紙/黏著劑/PE/黏著劑/鋁及其類似物。

因此，在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，二級包裝為鋁箔複合被覆小袋（overwrap pouch）。

用以控制單劑包裝內部之氧含量之一個選擇為將其填充有惰性氣體。可出於本發明之目的使用之惰性氣體之非限制性實例包括氮氣、氬氣、氦氣及二氧化碳。因此，在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，含有BFS容器之二級包裝包含惰性氣體，更特定言之該惰性氣體選自由以下組成之群：氮氣、氬氣、氦氣及二氧化碳及其組合。

可替代地，可藉由在二級包裝中施加真空或其他醫藥學程序來移除氧含量。因此，在一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，二級包裝內部之氧不存在。在另一個具體實例中，視情況與上文或下文所述之各種具體實例之一或多個特徵組合，二級包裝內部之氣體不存在。

術語「可獲得」在本文中用於藉由其製備方法界定容器。出於本發明之目的，表述「可獲得」、「獲得」及類似的等效表述可互換使用，且在任何情況下，表述「可獲得」涵蓋表述「獲得」。

在整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含」及該詞語之變化形式不意欲排除其他技術特徵、添加物、組分或步驟。此外，詞語「包含」涵蓋「由……組成」之情況。本發明之其他目標、優勢及特徵在熟習此項技術者檢查本說明書時將變得顯而易見，或可藉由實踐本發明而獲知。以下實例以說明之方式提供，且其並不意欲限制本發明。此外，本發明涵蓋本文所述之特定及較佳具體實例之所有可能組合。實施例 實施例1-PEG中以單劑包裝的克氯黴唑溶液（水含量1.2%） 配方1：

成分	% （ w/v ）
克氯黴唑	1%
聚乙二醇400（PEG-400）	足量100%

製造製程：

此實施例之以單劑包裝的克氯黴唑溶液在BFS設備Rommelag bp321M中獲得。首先，製備在40±15℃下活性成分於PEG 400中之溶液。為使溶液滅菌，使用兩個滅菌過濾器（聚偏二氟乙烯（PVDF）膜過濾器，孔徑0.22 μm）。在使用之前檢查此等過濾器之完整性，且在70℃下乾燥過濾器至少5小時。另一方面，用蒸氣使儲料槽滅菌，且滅菌之後移除殘餘水。克氯黴唑PEG溶液經由第一乾燥過濾器過濾。丟棄第一公升過濾溶液以使可能來自過濾器之溶液中之水的存在降至最低之後，將過濾溶液引入第一儲料槽中。在開始BFS製程之前，檢查室內空氣中之微生物計數。亦在整個製程期間在無菌BFS箱區域中監測計數。將LDPE之丸粒（Lyondellbasell Purell PE 1840H）裝入BFS料斗中。將第二滅菌過濾器裝入BFS設備中。用水蒸氣使BFS設備滅菌。隨後，滅菌空氣穿過BFS設備以在滅菌之後使產物管線路徑乾燥。將產物過濾且轉移至BFS設備之緩衝槽中。再次丟棄可能含有殘餘水之第一公升過濾溶液（介於1-10 L之間）。藉由卡爾費歇爾USP 41 ＜921＞（方法I，設備體積式卡爾費歇爾滴定器梅特勒托萊多V20S）量測之產物之水含量相對於組成物總重量為1.2重量%。BFS填充製程藉由將0.2 mL溶液給藥至總體積容量為0.7 mL之LDPE之熱成型小瓶中來進行。包裝製程用二級包裝（被覆鋁箔複合小袋，Constantia Flexibles）完成。不控制二級包裝內部之氧含量。 實施例2-PEG中以單劑包裝的克氯黴唑溶液（水含量0.8%，氧含量＜ 10%） 配方1：

成分	% （ w/v ）
克氯黴唑	1%
聚乙二醇400（PEG-400）	足量100%

製造製程：

實施例2之以單劑包裝的克氯黴唑溶液如實施例1中所述製備，不同之處在於在將二級包裝（被覆鋁箔複合小袋）密封期間使用氮氣流的事實。藉由卡爾費歇爾USP 41 ＜921＞（方法I，設備體積式卡爾費歇爾滴定器梅特勒托萊多V20S）量測之產物之水含量相對於組成物總重量為0.8重量%，且藉由頂部空間氣體分析儀OXYBABY^® 量測之二級包裝內部之氧含量相對於二級包裝內部之氣體含量之總體積低於10體積%。 比較實施例1-PEG中以單劑包裝的克氯黴唑溶液（水含量5.2%（F1批次SVT12）及5.6%（F1批次SVT13）） 配方1：

成分	% （ w/v ）
克氯黴唑	1%
聚乙二醇400（PEG-400）	足量100%

製造製程：

兩個批次如實施例1中所述製備，不同之處在於經由過濾器過濾溶液之後，不丟棄過濾溶液的事實。（藉由卡爾費歇爾USP 41 ＜921＞（方法I，設備體積式卡爾費歇爾滴定器梅特勒托萊多V20S）量測之）產物之水含量相對於組成物總重量為5.2重量%（F1批次SVT12）及5.6重量%（F1批次SVT13）。 比較實施例2-PEG中以多劑包裝的克氯黴唑溶液 配方1：

成分	% （ w/v ）
克氯黴唑	1%
聚乙二醇400	足量100%

製造製程：

在40℃±15℃下在攪拌下將活性成分溶解於PEG 400中，直至獲得透明溶液。在習知醫藥學製程之後，總體積容量為10 mL之LDPE瓶填充有克氯黴唑溶液。 穩定性分析

上文所述之克氯黴唑組成物之穩定性在40℃/＜25% RH之儲存條件下測試2個月之時間段（在0、1及2個月時分析樣品）。在設備Agilent 1100系列中藉由USP 41（專題著作『克氯黴唑局部溶液』）中所述之HPLC法量測化學穩定性。在室溫下儲存30個月之後另外分析比較實施例1之克氯黴唑組成物。所得結果展示於下表中：表 1 -實施例1以單劑包裝的組成物（水含量1.2%）

組分	接受準則	穩定性（ 40 ℃ ， ＜25% RH ）
起始	1 個月	2 個月
克氯黴唑	90.0-115.0%	99.2	96.9	95.7
咪唑	≤ 0.50%	＜ 0.05	0.14	0.48
(2-氯苯基)二苯基甲醇	≤ 0.50%	＜ 0.05	0.19	0.39
總降解產物	≤ 2.0%	＜ 0.05	0.40	1.2

表 2- 實施例2以單劑包裝的組成物（水含量0.8%及氧含量＜10%）

組分	接受準則	穩定性（ 40 ℃ ， ＜25% RH ）
起始	1 個月	2 個月
克氯黴唑	90.0-115.0%	98.8	99.2	100.2
咪唑	≤ 0.50%	＜ 0.05	0.09	0.13
(2-氯苯基)二苯基甲醇	≤ 0.50%	＜ 0.05	0.09	0.08
總降解產物	≤ 2.0%	＜ 0.05	0.24	0.21

表 3 -比較實施例1以單劑包裝的組成物（水含量5.2%（F1批次SVT12）及5.6%（F1批次SVT13））

組分	接受準則	穩定性室溫 30 個月
F1 批次 SVT12	F1 批次 SVT13
克氯黴唑	90.0-115.0%	＜80%	＜80%
咪唑	≤ 0.50%	＞10%	＞10%
(2-氯苯基)二苯基甲醇	≤ 0.50%	＞10%	＞10%
總降解產物	≤ 2.0%	＞20%	＞20%

表 4 -比較實施例1以單劑包裝的組成物（水含量5.2%（F1批次SVT12）及5.6%（F1批次SVT13））

組分	接受準則	穩定性（ 40 ℃ ， ＜25% RH ） 2 個月
F1 批次 SVT12	F1 批次 SVT13
克氯黴唑	90.0-115.0%	92.8%	92.8%
咪唑	≤ 0.50%	1.4%	1.4%
(2-氯苯基)二苯基甲醇	≤ 0.50%	2.0%	1.9%
總降解產物	≤ 2.0%	5.1%	5.0%

表 5 -比較實施例2以多劑包裝的組成物

組分	接受準則	穩定性（ 40 ℃ ， ＜25% RH ）
起始	1 個月	2 個月
克氯黴唑	90.0-115.0%	99.4	97.8	97.0
咪唑	≤ 0.50%	＜ 0.05	＜ 0.05	＜ 0.05
(2-氯苯基)二苯基甲醇	≤ 0.50%	＜ 0.05	＜ 0.05	＜ 0.05
總降解產物	≤ 2.0%	＜ 0.05	＜ 0.05	＜ 0.05

如可見，當單包裝的組成物中之水含量不受控時，觀測到超出可接受含量之顯著降解（參見表3及4）。相反地，在控制水含量（參見表1及2）時，穩定性遵從接受準則，如同置放於多劑容器中之組成物之情況下（參見表5）。此外，在控制二級包裝內部之氧含量低於10%（表2）時，穩定性性能甚至更多地得到改善。引用清單 - US20090011045 - US20150297588 - 美國藥典USP 41 ＜71＞滅菌測試（第5984-5991頁）  - 美國藥典USP 41（專題著作『克氯黴唑局部溶液』）（第1044-1045頁）  - 美國藥典USP 41 ＜921＞水測定（第6687-6692頁）

出於完整性原因，本發明之各種方面在以下編號之條項中闡述：

第1項. 一種在吹塑-填充-密封（BFS）容器中包裝之單劑醫藥或獸醫液體組成物，其中該組成物包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，其中條件為該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%。

第2項. 如第1項之單劑組成物，其中克氯黴唑之該治療有效量相對於組成物總體積為0.1至5重量%。

第3項. 如第1至2項中任一項之單劑組成物，其中該組成物包含選自由以下組成之群之增溶劑：油、(C₄ -C₂₈ )脂肪酸之(C₁ -C₁₈ )烷基酯、甘油酯、多元醇、及其等之混合物。

第4項. 如第3項之單劑組成物，其中該增溶劑選自由以下組成之群：液體石蠟、輕質液體石蠟、摩洛哥堅果油、玉米油、棕櫚油、椰子油、棉籽油、花生油、油菜籽油、葵花籽油、芝麻油、大豆油、紅花油、杏仁油、蓖麻油、橄欖油、油酸乙酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、辛酸三甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、己酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、月桂酸三甘油酯、月桂酸/辛酸/癸酸三甘油酯、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、及其等之混合物。

第5項. 如第4項之單劑組成物，其中該增溶劑為聚乙二醇。

第6項. 如第5項之單劑組成物，其中該聚乙二醇選自由以下組成之群：PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、及其等之混合物。

第7項. 如第1項至第6項中任一項之單劑組成物，其中該吹塑-填充-密封（BFS）容器由選自由以下組成之群之熱塑性聚合物製成：聚乙烯（PE）、低密度聚乙烯（LDPE）、高密度聚乙烯（HDPE）、聚丙烯（PP）、及其等之混合物。

第8項. 如第1項至第7項中任一項之單劑組成物，其為滅菌的。

第9項. 如第1項至第8項中任一項之單劑組成物，其中該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於3重量%。

第10項. 一種二級包裝，其包含一或多種在如第1項至第9項中任一項中所定義之吹塑-填充-密封（BFS）容器中包裝的單劑組成物。

第11項. 如第10項之二級包裝，其中該二級包裝內部之氧含量相對於氣體總體積等於或低於10體積%。

第12項. 如第10項之二級包裝，其中該二級包裝內部之氧含量相對於氣體總體積等於或低於5體積%或等於或低於2體積%。

第13項. 如第10項至第12項中任一項之二級包裝，其為鋁箔複合被覆小袋。

第14項. 如第10項至第13項中任一項之二級包裝，其包含惰性氣體。

第15項. 如第10項至第13項中任一項之二級包裝，其中該二級包裝內部之氣體不存在。

無

無

Claims (15)

1. 一種為吹塑-填充-密封（blow-fill-seal，BFS）容器之以單劑包裝的單元，該容器包含呈溶液的滅菌醫藥或獸醫液體組成物，其中： a）該組成物包含治療有效量之克氯黴唑或其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑或載劑，且 b）該容器之體積為0.05至8 mL， 其中條件為該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於4重量%。
2. 如請求項1之以單劑包裝的單元，其中克氯黴唑之該治療有效量相對於組成物總體積為0.1至5重量%。
3. 如請求項1至2中任一項之以單劑包裝的單元，其中該組成物包含選自由以下組成之群之增溶劑：油、(C₄ -C₂₈ )脂肪酸之(C₁ -C₁₈ )烷基酯、甘油酯、多元醇、及其等之混合物。
4. 如請求項3之以單劑包裝的單元，其中該增溶劑選自由以下組成之群：液體石蠟、輕質液體石蠟、摩洛哥堅果油（argan oil）、玉米油、棕櫚油、椰子油、棉籽油、花生油、油菜籽油、葵花籽油、芝麻油、大豆油、紅花油、杏仁油、蓖麻油、橄欖油、油酸乙酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、辛酸三甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、己酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、月桂酸三甘油酯、月桂酸/辛酸/癸酸三甘油酯、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、及其等之混合物。
5. 如請求項4之以單劑包裝的單元，其中該增溶劑為聚乙二醇。
6. 如請求項5之以單劑包裝的單元，其中該聚乙二醇選自由以下組成之群：PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、及其等之混合物。
7. 如請求項1至6中任一項之以單劑包裝的單元，其中該吹塑-填充-密封（BFS）容器由選自由以下組成之群之熱塑性聚合物製成：聚乙烯（PE）、低密度聚乙烯（LDPE）、高密度聚乙烯（HDPE）、聚丙烯（PP）、及其等之混合物。
8. 如請求項1至7中任一項之以單劑包裝的單元，其為滅菌的。
9. 如請求項1至8中任一項之以單劑包裝的單元，其中該組成物之水含量相對於組成物總重量等於或低於3重量%。
10. 一種二級包裝，其包含一或多個如請求項1至9中任一項中所定義之以單劑包裝的單元。
11. 如請求項10之二級包裝，其中該二級包裝內部之氧含量相對於氣體總體積等於或低於10體積%。
12. 如請求項10之二級包裝，其中該二級包裝內部之氧含量相對於氣體總體積等於或低於5體積%或等於或低於2體積%。
13. 如請求項10至12中任一項之二級包裝，其為鋁箔複合被覆小袋（overwrap pouch）。
14. 如請求項10至13中任一項之二級包裝，其包含惰性氣體。
15. 如請求項10至13中任一項之二級包裝，其中該二級包裝內部之氣體不存在。