RU2481842C2 - Низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций - Google Patents

Низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций Download PDF

Info

Publication number
RU2481842C2
RU2481842C2 RU2010141542/15A RU2010141542A RU2481842C2 RU 2481842 C2 RU2481842 C2 RU 2481842C2 RU 2010141542/15 A RU2010141542/15 A RU 2010141542/15A RU 2010141542 A RU2010141542 A RU 2010141542A RU 2481842 C2 RU2481842 C2 RU 2481842C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
suspension composition
sediment
suspension
polysorbate
injection
Prior art date
Application number
RU2010141542/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010141542A (ru
Inventor
Бхагвати П. КАБРА
Рума САРКАР
Original Assignee
Алькон Рисерч, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алькон Рисерч, Лтд. filed Critical Алькон Рисерч, Лтд.
Publication of RU2010141542A publication Critical patent/RU2010141542A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2481842C2 publication Critical patent/RU2481842C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Раскрыты лекарственные композиции для интравитреальных инъекций и способы лечения офтальмологических расстройств. Лекарственные композиции представляют собой суспензии на основе слаборастворимого лекарственного средства, такого, как триамцинолона ацетонида. Композиции суспензий имеют относительно низкую вязкость и легко извлекаются через иглу 27-го или 30-го размера, но являются высоко флокулированными и легко повторно диспергируемыми. Группа изобретений обеспечивает улучшение визуализации стекловидного тела в ходе витрэктомии, лечение офтальмологических расстройств. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 пр., 11 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к составам для инъекций, используемым для лечения болезней или патологических состояний глаз. Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам суспензий, которые имеют низкую вязкость и высоко (т.е. свободно) флокулированы. Составы суспензий содержат стероид триамцинолон или другое слабо растворимое лекарственное соединение.
Уровень техники
Содержащие триамцинолона ацетонид композиции для инъекций доступны в продаже уже многие годы. Коммерческие продукты включают Кеналог®-10 для инъекций (суспензию триамцинолона ацетонида для инъекций, фармакопея США) и Кеналог®-40 для инъекций (суспензию триамцинолона ацетонида для инъекций, фармакопея США) от компании Bristol-Myers Squibb Co. Эти продукты содержат 10 мг/мл или 40 мг/мл триамцинолона ацетонида соответственно. Согласно вкладышу в упаковке применение Кеналога-40 для инъекций одобрено для некоторых внутримышечных или внутрисуставных инъекций. Если по решению лечащего врача пероральная терапия невозможна или временно нежелательна, в некоторых случаях показано внутримышечное применение Кеналога-40 для инъекций при эндокринных заболеваниях, ревматических заболеваниях, коллагенозах, дерматологических заболеваниях, аллергических состояниях, офтальмологических заболеваниях, желудочно-кишечных заболеваниях, респираторных заболеваниях, гематологических заболеваниях, неопластических заболеваниях и отеках. Конкретным одобренным офтальмологическим показанием являются тяжелые хронические аллергические и воспалительные процессы, затрагивающие глаз, такие как: глазная форма Herpes zoster;
ирит; иридоциклит; хориоретинит; диффузный задний увеит и хориоидит, неврит зрительного нерва; симпатическая офтальмия; и воспаление переднего сегмента. Кеналог-40 для инъекций показан для внутрисуставного или интрабурсального введения и для введения в синовиальное влагалище сухожилия в качестве кратковременной сопутствующей терапии (для преодоления пациентами острого эпизода или приступа) при следующих состояниях: синовит при остеоартрите; ревматоидный артрит; острый и подострый бурсит; острый подагрический артрит; эпикондилит; острый неспецифический теносиновит; и посттравматический остеоартрит.
В настоящее время ширится применение Кеналога®-40 для инъекций для лечения макулярного отека. В этом случае продукт вводят с помощью инъекции в стекловидное тело глаза пациента, страдающего от диабетического макулярного отека. В некоторых случаях лечащий врач или фармацевт подвергают продукт обработке в попытке удалить консервант, присутствующий в составе Кеналога-40 для инъекций, поставляемого Bristol-Myers Squib Co. (например, бензиловый спирт), поскольку консервант может раздражать стекловидное тело и ткани в заднем сегменте глаза. Кроме того, имеющийся в продаже продукт необходимо использовать немедленно после встряхивания для того, чтобы избежать образования осадка; в инструкции на вкладыше в упаковке указано следующее: «для предупреждения образования осадка в шприце инъекцию проводить немедленно после встряхивания флакона и отбора препарата».
Соответственно, необходима улучшенная композиция суспензии триамцинолона ацетонида, которая подходит для глазных инъекций, не осаждается быстро, и которая подходит для инъекций через тонкую иглу, которая дает самозатягивающиеся точеные уколы (например, иглу с размером 27 или 30).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к улучшенным композициям суспензии триамцинолона ацетонида, которые особенно подходят для глазных инъекций. Улучшенные композиции водных суспензий обладают превосходными характеристиками осаждения, легко ресуспендируются при небольшом встряхивании, не содержат консервантов, а также легко и мягко вводятся при использовании иглы 30-го размера. В дополнение, композиции суспензии по настоящему изобретению можно в конце стерилизовать автоклавированием. Композиции суспензии также подходят для слаборастворимых лекарственных средств, помимо триамцинолона.
Помимо других факторов настоящее изобретение основано на открытии того, что можно получить композицию суспензии триамцинолона ацетонида, которая имеет улучшенные характеристики осаждения относительно доступной на сегодняшний день композиции триамцинолона ацетонида Кеналог-40 для инъекций. Настоящее изобретение также основано на открытии того, что композиция суспензии триамцинолона ацетонида, содержащая относительно низкое количество поверхностно-активного вещества, обладает превосходными флокулирующими свойствами относительно доступной на сегодняшний день композиции Кеналога-40 для инъекций, одновременно являясь как более легкой для обработки в ходе процессов изготовления, переноса и заполнения, так и легко извлекаемой (из флакона) с помощью игл от 27-го до 30-го размера.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, то все количества ингредиентов выражены в процентном отношении веса к объему.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции водной суспензии по настоящему изобретению состоят по существу из триамцинолона ацетонида, карбоксиметилцеллюлозы, полисорбата 80, фармацевтически приемлемой хлоридной соли для подведения тоничности, буферного агента и воды для инъекций.
Триамцинолона ацетонид представляет собой стероид, который можно получить известными способами и который доступен в продаже в микроизмельченной форме. Триамцинолона ацетонид должен быть измельчен так, чтобы средний диаметр частиц составлял 3-10 мкм. Методики измельчения, такие как измельчение на шаровой мельнице, известны, и их можно использовать для соответствия этим требованиям к размеру и распределению частиц. Композиции суспензии по настоящему изобретению содержат от 35-40 мг/мл (3,5-4,5%) триамцинолона ацетонида, предпочтительно 40 мг/мл (4,0%) триамцинолона ацетонида.
В дополнение к триамцинолона ацетониду композиции суспензии по настоящему изобретению содержат 0,45-0,55% натриевой карбоксиметилцеллюлозы («КМЦ»). Предпочтительно композиции содержат 0,5% КМЦ. КМЦ с различной степенью вязкости доступна в продаже от различных компаний. Например, компания Hercules Inc. поставляет КМЦ с низкой (7LF PH), средней (7MF PH) и высокой (7HF PH) вязкостью. КМЦ, включенная в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно имеет низкую степень вязкости, так что вязкость 2%-го раствора КМЦ в воде при 25°С составляет 25-50 сПз (измеренная с использованием вискозиметра Brookfield LVT со шпинделем СР-42 при 60 об/мин).
Композиции по настоящему изобретению имеют вязкость 2-12 сПз, предпочтительно 2-9 сП и наиболее предпочтительно 2-8 сП. Они медленно осаждаются и легко ресуспендируются. Эта относительно низкая вязкость гарантирует легкость обработки продукта в ходе процессов изготовления, переноса и заполнения и легкое извлечение (из флакона) с помощью игл 27-го или 30-го размера.
В общем, фармацевтические композиции суспензий содержат поверхностно-активное вещество для смачивания и распределения частиц лекарственного средства, а количество используемого поверхностно-активного вещества обычно выше количества, необходимого для полного смачивания индивидуальных частиц, поскольку такой избыток способствует лучшему распределению частиц. Однако при этом может быть весьма трудно получить высокую степень флокулирования.
Количество полисорбата 80, используемого в Кеналоге-40, составляет 0,04%. Однако было найдено, что при значительно более низкой концентрации поверхностно-активного вещества, например, 0,015%, частицы образуют рыхлые хлопья, тем самым приводя к высокой степени флокулирования. Низкая вязкость и высокая степень флокулирования композиций по настоящему изобретению гарантируют, что они легко повторно распределяются или ресуспендируются при мягком встряхивании. Поэтому композиции по настоящему изобретению содержат пониженную концентрацию поверхностно-активного вещества относительно Кеналога-40. Более конкретно, композиции по настоящему изобретению содержат 0,002-0,02% полисорбата 80. Предпочтительно композиции содержат 0,01-0,02% полисорбата 80, и наиболее предпочтительно композиции содержат 0,015% полисорбата 80.
Используемая в настоящем описании «степень флокулирования» означает соотношение конечного объема осадка (а именно в виде процента от общего объема) к концентрации частиц. Например, суспензия с концентрацией частиц (лекарственного соединения) 4% и конечным объемом осадка 8% будет иметь степень флокулирования 2. Аналогично композиция суспензии с концентрацией частиц 4% и конечным объемом осадка 20% будет иметь степень флокулирования 5, а аналогичная композиция с конечным объемом осадка 40% будет иметь степень флокулирования 10.
Конечным объемом осадка является объем осадка (а именно процент от общего объема) после продолжительного хранения при комнатной температуре и не меняющийся значительно после дополнительного времени хранения. Конечный объем осадка быстро достигается для низковязких суспензий, например, за промежуток времени от нескольких часов до нескольких дней, но для систем со средней или высокой вязкостью образование конечного объема осадка может занять дни или недели.
Объем осадка можно определить следующим образом: 10 мл композиции суспензии помещают в градуированный цилиндр на 10 мл и записывают объем осадка как функцию времени. Например, если уровень осадка достигает отметки 1 мл на градуированном цилиндре, он соответствует объему осадка 10%. Если этот осадок не меняется значительно при дополнительном времени хранения, то тогда его объем используют в качестве конечного объема осадка.
Композиции по настоящему изобретению имеют степень флокулирования выше 5, предпочтительно выше 6 и наиболее предпочтительно выше 7.
Композиции по настоящему изобретению также содержат одну или несколько фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности. Наиболее предпочтительной хлоридной солью является хлорид натрия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции содержат хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и хлорид магния. Агенты для подведения тоничности присутствуют в общем количестве, достаточном для обеспечения в композициях по настоящему изобретению осмоляльности 250-350 мОсм. В одном варианте осуществления изобретения композиции содержат 0,4-0,6% хлорида натрия, 0,05-0,1% хлорида калия, 0,04-0,06% хлорида кальция и 0,01-0,04% хлорида магния.
При необходимости композиции суспензии по настоящему изобретению также содержат агент для подведения рН, такой как NaOH или HCl для подведения рН композиций до рН 6-7,5. Композиции суспензии содержат фармацевтически приемлемый буферный агент для поддержания рН композиций в пределах 6-7,5. Подходящие буферные агенты включают ацетат натрия и цитрат натрия. Предпочтительно композиции содержат комбинацию ацетата натрия и цитрата натрия.
Композиции суспензии по настоящему изобретению предпочтительно упакованы в однодозовые контейнеры, такие как стеклянные или пластиковые ампулы. Композиции суспензии также могут быть упакованы в шприцы или картриджи.
Используемый в настоящем описании термин инъекция «в задний сегмент глаза» включает, но не ограничена, инъекцию в стекловидное тело, инъекцию в склеру или под склеру и инъекцию вне стекловидного тела и под теноновую капсулу.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения макулярного отека, в том числе, но не ограниченного, диабетического макулярного отека или окклюзии вены сетчатки, включая окклюзии центральной вены сетчатки и ее ветвей, который включает в себя инъекцию в задний сегмент глаза композиции суспензии, описанной выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения постоперационного воспаления, который включает в себя инъекцию в передний сегмент глаза композиции суспензии, описанной выше. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения офтальмологического заболевания или патологического состояния заднего сегмента глаза, включающих, но не ограниченных, макулярную дегенерацию, который включает в себя инъекцию в задний сегмент глаза композиции суспензии, описанной выше. Для этих вариантов осуществления, в которых проводится лечение заболевания или патологического состояния, композиции по настоящему изобретению предпочтительно вводить с помощью инъекции (например, в стекловидное тело или в другие участки заднего сегмента глаз, или в переднюю камеру) для введения первичной дозы 4 мг триамцинолона ацетонида (например, 100 микролитров композиции суспензии 40 мг/мл), при необходимости с введением последующей дозы в ходе лечения.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения визуализации стекловидного тела в ходе витрэктомии. В этом варианте осуществления композицию по настоящему изобретению вводят интравитреально для введения от 1 до 4 мг триамцинолона ацетонида (например, 25-100 микролитров композиции суспензии 40 мг/мл).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям суспензии слаборастворимых лекарственных средств помимо триамцинолона. Используемое в настоящем описании «слаборастворимое лекарственное средство» является лекарственным средством, имеющим растворимость при 22°C меньше 1 мг/мл при рН 7,5 в фосфатно-солевом буфере. Композиции суспензии состоят по существу из слаборастворимого лекарственного соединения, карбоксиметилцеллюлозы, полисорбата 80 или тилоксапола, фармацевтически приемлемой хлоридной соли для подведения тоничности, необязательно, буферного агента, необязательно, агента для подведения рН и воды для инъекций. Композиции суспензии имеют рН от 6 до 7,9, вязкость 2-12 сПз и степень флокулирования выше 5. Предпочтительно композиции суспензии состоят по существу из:
а) от 0,5 до 8,0% (вес/объем) слаборастворимого лекарственного средства, причем лекарственное средство имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;
б) 0,45-0,55% (вес/объем) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;
в) 0,002-0,02% (вес/объем) полисорбата 80 или тилоксапола;
г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;
д) воды для инъекций;
е) необязательно, буферного агента и
ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.
Предпочтительная концентрация полисорбата 80 или тилоксапола составляет 0,002-0,01% для композиций с концентрацией слаборастворимого лекарственного соединения в диапазоне 0,5-2%. Предпочтительная концентрация полисорбата 80 или тилоксапола составляет 0,01-0,02% для композиций с концентрацией слаборастворимого лекарственного соединения в диапазоне 2-8%.
В одном варианте осуществления изобретения слаборастворимыми лекарственными средствами могут быть лекарственные средства для лечения макулярного отека, окклюзии вены сетчатки, географической атрофии, сухой возрастной макулярной дегенерации или влажной возрастной макулярной дегенерации. Одним примером такого слаборастворимого лекарственного средства является тандоспирон.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения офтальмологического расстройства, включающему в себя введение с помощью интравитреальной инъекции композиции суспензии, состоящей по существу из:
а) от 0,5 до 8,0% (вес/объем) слаборастворимого лекарственного средства, причем лекарственное средство имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;
б) 0,45-0,55% (вес/объем) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;
в) 0,002-0,02% (вес/объем) полисорбата 80 или тилоксапола;
г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;
д) воды для инъекций;
е) необязательно, буферного агента и
ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.
Некоторые варианты осуществления изобретения проиллюстрированы в следующих примерах.
Пример 1
Композиция Кеналога®-40 показана в таблице 1.1 ниже. Она содержит 4% триамцинолона ацетонида и 0,04% полисорбата 80. Вязкость этой суспензии составляет примерно 14 сПз.
Размер частиц для нескольких партий измеряли с помощью лазерной дифракции (Microtrac® S3000), и он приведен в таблице 1.2. Медианный размер частиц различных партий Кеналога-40 варьирует от 13 до 22 мкм.
Сила, требующаяся для извлечения суспензии Кеналога®-40 через иглу G30x13 мм, присоединенную к туберкулиновому шприцу 1 мл, приведена в таблице 1.3. Результаты показывают, что суспензия Кеналога-40 забивала иглу 30-го размера. Величина требуемой силы значительно варьировала и была высокой. Забивание иглы происходило вследствие большого размера частиц этой суспензии.
Было определено, что композиция суспензии Кеналог®-40 имеет конечный объем осадка примерно 14% и поэтому имеет степень флокулирования 3,5. В результате, эта суспензия является только слабо флокулированной относительно композиций суспензий по настоящему изобретению.
Таблица 1.1
Композиция КЕНАЛОГА-40
Компонент КЕНАЛОГ-40, % (вес/объем)
Триамцинолона ацетонид 4
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза 0,75
Полисорбат 80 0,04
Бензиловый спирт 0,99
Хлорид натрия 0,75
Гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота от 5,0 до 7,5
Вода для инъекций до 100%
Таблица 1.2
Размер частиц для шести партий КЕНАЛОГА-40, измеренный с использованием анализатора Microtrac
Номер партии (срок годности) Размер частиц (мкм)х 10 (Microtrac) Размер частиц (мкм)х 50 (Microtrac) Размер частиц (мкм)х 90 (Microtrac)
5L01206
(10/2007)		 5,0 20,2 50,0
6B19016
(02/2008)		 3,5 13,6 38,6
6D16625
(04/2008)		 4,3 21,1 57,4
6F11285
(04/2008)		 3,4 13,6 40,9
6F15845
(04/2008)		 5,6 21,7 54,0
6D18800
(04/2008)		 4,2 15,7 41,6
Таблица 1.3
Сила, необходимая для отбора суспензии Кеналога-40
(Шприц 1 мл с иглой 30GAx13 мм)
Описание состава Средняя нагрузка, фунт-сила (стандартное отклонение) Максимальная нагрузка, фунт-сила
Кеналог, 40 мг/мл, партия 6F11285, годен до 04/08 5,33
(4,457)		 10,2 (игла забивалась в 4 из 10 случаев)
Пример 2
Приготавливали суспензии триамцинолона ацетонида с различными концентрациями полисорбата 80, но без КМЦ, как показано в таблице 2.1. Среднеобъемный размер частиц триамцинолона ацетонида, используемого в этих композициях, составлял 5-6 мкм (измеренный с помощью анализатора Microtrac® S3000).
Для этих составов изучали формирование осадка, помещая образы по 10 мл каждый в отдельные градуированные цилиндры на 10 мл и регистрируя объем осадка как функцию времени. В качестве контроля исследовали Кеналог®-40. Результаты представлены в таблице 2.2. Эти результаты показывают, что 4%-е составы триамцинолона с концентрациями полисорбата 80 меньше 0,02% имеют больший конечный объем осадка. Для этих композиций объем осадка стабилизировался за день и не изменялся в течение 7 дней. Степень флокулирования для этих образцов находилась в диапазоне от 9,5 до 13,5, указывая на то, что образцы были высоко флокулированы. Однако составы с концентрацией полисорбата 80 0,02% и выше образовывали компактный слой осадка на дне градуированного цилиндра. Объем осадка в этих случаях был меньше 10% и степень флокулирования составляла около 2. Таким образом, составы с концентрацией полисорбата 80≥0,02% не были высоко флокулированы.
Таблица 2.1
Используемые в изучении формирования осадка композиции суспензии триамцинолона ацетонида без агентов, увеличивающих вязкость
Композиция A B C D E F
Триамцинолона ацетонид 4% 4% 4% 4% 4% 4%
Полисорбат 80 0,002% 0,005% 0,01% 0,015% 0,02% 0,025%
Хлорид натрия 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% 0,64%
Хлорид калия 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% 0,075%
Хлорид кальция (дигидрат) 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% 0,048%
Хлорид магния (гексагидрат) 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03%
Ацетат натрия (тригидрат) 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% 0,39%
Цитрат натрия (дигидрат) 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% 0,17%
Гидроксид Подвести Подвести Подвести Подвести Подвести Подвести
натрия и/или хлористоводородная кислота рН до 6,8 рН до 6,8 рН до 6,8 рН до 6,8 рН до 6,8 рН до 6,8
Вода для инъекций до 100% до 100% до 100% до 100% до 100% до 100%
Таблица 2.2
Изучение формирования осадка Кеналога-40 и суспензии триамцинолона ацетонида без КМЦ при различных концентрациях полисорбата 80
Время Осадок в каждом мерном цилиндре на 10 мл (объем осадка в %)
Композиция Кеналог-40 А В С D E F
Полисор-бат 80 0,04% 0,002% 0,005% 0,01% 0,015% 0,02% 0,025%
Начало (0 мин) Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл
1 час Осадок: 7,4 мл (74%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 3,8 мл (38%) Осадок: 7,4 мл (74%) Осадок: 7,2 мл (72%)
2 часа Осадок:
5,0 мл (50%)		 Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 3,8 мл (38%) Осадок: 4,8 мл (48%) Осадок: 4,2 мл (42%)
4 часа Осадок: 1,4 мл (14%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 3,8 мл (38%) Осадок: 1,0 мл (10%) Осадок: 1,0 мл (10%)
6 часов Осадок: 1,4 мл (14%) Осадок: 5,0 мл (50%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 4,0 мл (40%) Осадок: 0,8 мл (8%) Осадок: 0,8 мл (8%)
1 день Осадок: 1,4 мл (14%) Осадок: 5,0 мл (50%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 4,0 мл (40%) Осадок: 0,8 мл (8%) Осадок: 0,8 мл (8%)
2 дня Осадок: 1,4 мл (14%) Осадок: 5,0 мл (50%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 3,8 мл (38%) Осадок: 0,8 мл (8%) Осадок: 0,8 мл (8%)
5 дней Осадок: Осадок: Осадок: Осадок: Осадок: Осадок: Осадок:
  1,4 мл (14%) 5,0 мл (50%) 5,4 мл (54%) 5,2 мл (52%) 3,8 мл (38%) 0,8 мл (8%) 0,8 мл (8%)
7 дней Осадок: 1,4 мл (14%) Осадок: 5,0 мл (50%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 3,8 мл (38%) Осадок: 0,8 мл (8%) Осадок: 0,8 мл (8%)
Степень флокули-рования 3,5 12,5 13,5 13 9,5 2 2
Пример 3
Композиции 4%-ных суспензий триамцинолона ацетонида с 0,015% полисорбата 80 и различными концентрациями КМЦ описаны в таблице 3.1 ниже. Среднеобъемный размер частиц триамцинолона ацетонида, используемого в этих композициях, составлял 5-6 мкм (измеренный с помощью анализатора Microtrac® S3000).
Для этих составов изучали формирование осадка, помещая образцы по 10 мл каждый в отдельные градуированные цилиндры на 10 мл и регистрируя объем осадка как функцию времени. Результаты представлены в таблице 3.2. Степень флокулирования в каждом случае составляла >10. Таким образом, эти композиции являются типичными примерами высоко флокулированных композиций по настоящему изобретению.
Таблица 3.1
Композиции триамцинолона для инъекций с КМЦ
Композиция G H I J
Триамцинолон 4% 4% 4% 4%
Полисорбат 80 0,015% 0,015% 0,015% 0,015%
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (7LFPH) 0% 0,25% 0,5% 0,75%
Хлорид натрия 0,64% 0,64% 0,64% 0,64%
Хлорид калия 0,075% 0,075% 0,075% 0,075%
Хлорид кальция (дигидрат) 0,048% 0,048% 0,048% 0,048%
Хлорид магния (гексагидрат) 0,03% 0,03% 0,03% 0,03%
Ацетат натрия (тригидрат) 0,39% 0,39% 0,39% 0,39%
Цитрат натрия (дигидрат) 0,17% 0,17% 0,17% 0,17%
Гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота Подвести рН до 6,8 Подвести рН до 6,8 Подвести рН до 6,8 Подвести рН до 6,8
Вода для инъекций до 100% до 100% до 100% до 100%
Таблица 3.2
Изучение формирования осадка в суспензиях триамцинолона ацетонида с 0,015% полисорбата 80 при различных концентрациях КМЦ
Время Осадок в каждом мерном цилиндре на 10 мл (объем осадка в %)
Композиция G H I J
Полисорбат 80 0,015% 0,015% 0,015% 0,015%
Карбоксиметилцеллюлоза натрия,
7LFPH концентрация		 0% 0,25% 0,5% 0,75%
Начало (0 мин) Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл Гомогенный: 10 мл
5 минут Осадок: 9,0 мл (90%) Осадок: 9,8 мл (98%) Осадок: 9,9 мл (99%) Осадок: 0
10 минут Осадок: 8,2 мл (82%) Осадок: 9,8 мл (98%) Осадок: 9,6 мл (96%) Осадок: 9,8 мл (98%)
20 минут Осадок: 6,4 мл (64%) Осадок: 9,0 мл (90%) Осадок: 9,2 мл (92%) Осадок: 9,6 мл (96%)
30 минут Осадок: 6,4 мл (64%) Осадок: 8,2 мл (82%) Осадок: 9,0 мл (90%) Осадок: 9,3 мл (93%)
21 час Осадок: 4,8 мл (48%) Осадок: 5,6 мл (56%) Осадок: 5,2 мл (52%) Осадок: 5,4 мл (54%)
24 часа Осадок: 4,8 мл (48%) Осадок: 5,6 мл (56%) Осадок: 5,4 мл (54%) Осадок: 5,2 мл (52%)
Степень флокулирования 12 14 13,5 13
Пример 4
Композиция суспензии, типовая для композиций по этому изобретению, описана в таблице 4.1 ниже. Этот состав имеет 4% триамцинолона ацетонида и 0,015% полисорбата 80. Вязкость этого состава составляет примерно 5 сП (Вискозиметр Brookfield LVT, шпиндель СР-42 при 60 об/мин).
Результаты определения размера частиц типового лота этой композиции представлены в таблице 4.2 (измерение проводили на анализаторе Microtrac® S3000). Медианный размер частиц составляет 5,6 мкм.
Сила, требующаяся для извлечения этой композиции через иглу G30x13 мм, присоединенную к туберкулиновому шприцу 1 мл, приведена в таблице 4.3. Результаты показывают, что требуемая сила была значительно ниже силы, необходимой для суспензии Кеналога-40 (смотри пример 1, таблица 1.3). В этом случае не наблюдалось забивания иглы 30-го размера.
Также проводили изучение формирования осадка, описанное в примере 2, и композиция К имела степень флокулирования примерно 13, что указывало на высоко флокулированную композицию.
Таблица 4.1
Композиции триамцинолона ацетонида для инъекций
Компонент Композиция К мг/мл
Триамцинолона ацетонид 4,0 40
Полисорбат 80 0,015 0,15
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 0,5 5,0
Хлорид натрия 0,55 5,5
Хлорид калия 0,075 0,75
Хлорид кальция (дигидрат) 0,048 0,48
Хлорид магния (гексагидрат) 0,03 0,3
Ацетат натрия (тригидрат) 0,39 3,9
Цитрат натрия (дигидрат) 0,17 1,7
Гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота Подвести рН приблизительно до 6,8 Подвести рН приблизительно до 6,8
Вода для инъекций до 100% до 1 мл
Таблица 4.2
Размер частиц для типовой партии суспензии триамцинолона ацетонида FID 110300
Композиция Размер частиц (мкм)х 10 (Microtrac) Размер частиц (мкм)х 50 (Microtrac) Размер частиц (мкм)х 90 (Microtrac)
К 1,6 5,6 10,8
Таблица 4.3
Сила, необходимая для отбора стерильной суспензии триамцинолона ацетонида
(Шприц 1 мл с иглой 30GAx13 мм)
Композиция Средняя нагрузка, фунт-сила (стандартное отклонение) Максимальная нагрузка, фунт-сила
К 0,55
(0,205)		 1,1 (игла не забивалась)
Пример 5
Композиции 1%-ной и 8%-ной суспензии тандоспирона приведены в таблице 5.1 ниже.
Таблица 5.1
Композиции суспензии тандоспирона
Компонент Композиция М Композиция N
Тандоспирон 1,0 8,0
Полисорбат 80 или тилоксапол 0,005 0,02
Карбоксиметилцеллюлоза натрия 0,5 0,5
Хлорид натрия 0,8 0,8
Двухосновный фосфат натрия додекагидрат 0,25 0,25
Гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота До рН приблизительно 7,5±0,2 До рН приблизительно 7,5±0,2
Вода для инъекций до 100% до 100%

Claims (20)

1. Водная композиция суспензии, в частности, подходящая для глазных инъекций, где указанная композиция суспензии не содержит консерванта, имеет рН от 6 до 7,5, вязкость 2-12 сПз и степень флокулирования выше 5, и состоит, по существу, из:
а) 3,5-4,5% (вес./об.) триамцинолона ацетонида, причем триамцинолона ацетонид имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;
б) 0,45-0,55% (вес./об.) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;
в) 0,002-0,02% (вес./об.) полисорбата 80 или тилоксапола;
г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности в общем количестве, достаточном для осмоляльности композиции суспензии 250-300 мОсм;
д) буферного агента;
е) воды для инъекций; и
ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,5.
2. Композиция суспензии по п.1, где композиция суспензии имеет степень флокулирования выше 6.
3. Композиция суспензии по п.2, где композиция суспензии имеет степень флокулирования выше 7.
4. Композиция суспензии по п.1, где концентрация триамцинолона ацетонида составляет 4% (вес./об.).
5. Композиция суспензии по п.1, где натриевая карбоксиметилцеллюлоза имеет молекулярный вес такой, что 2% (вес./об.) раствор натриевой карбоксиметилцеллюлозы в воде при 25°С имеет вязкость 25-50 сПз.
6. Композиция суспензии по п.1, где концентрация натриевой карбоксиметилцеллюлозы составляет 0,5% (вес./об.).
7. Композиция суспензии по п.1, где концентрация полисорбата 80 составляет 0,01-0,02% (вес./об.).
8. Композиция суспензии по п.7, где концентрация полисорбата 80 составляет 0,015% (вес./об.).
9. Композиция суспензии по п.1, содержащая хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и хлорид магния.
10. Композиция суспензии по п.9, содержащая 0,4-0,6% (вес./об.) хлорида натрия, 0,05-0,1% (вес./об.) хлорида калия, 0,04-0,06% (вес./об.) хлорида кальция и 0,01-0,04% (вес./об.) хлорида магния.
11. Композиция суспензии по п.1, где буферный агент содержит ацетат натрия и цитрат натрия.
12. Композиция суспензии по п.1, где композиция суспензии имеет вязкость 2-9 сПз.
13. Композиция суспензии по п.12, где композиция суспензии имеет вязкость 2-8 сПз.
14. Водная композиция суспензии, в частности, подходящая для глазных инъекций, где указанная композиция суспензии не содержит консерванта, имеет рН от 6 до 7,9, вязкость 2-12 сПз и степень флокулирования выше 5, и состоит, по существу, из:
а) 0,5-8,0% (вес./об.) слаборастворимого лекарственного средства, причем лекарственное средство имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;
б) 0,45-0,55% (вес./об.) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;
в) 0,002-0,02% (вес./об.) полисорбата 80 или тилоксапола;
г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;
д) воды для инъекций;
е) необязательно, буферного агента; и
ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.
15. Композиция суспензии по п.14, где слаборастворимое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из лекарственных средств для лечения макулярного отека;
лекарственных средств для лечения окклюзии вены сетчатки;
лекарственных средств для лечения географической атрофии;
лекарственных средств для лечения сухой возрастной макулярной дегенерации; и лекарственных средств для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации.
16. Композиция суспензии по п.14, где слаборастворимым лекарственным средством является тандоспирон.
17. Композиция суспензии по п.14, где композиция суспензии содержит полисорбат 80.
18. Способ лечения офтальмологического расстройства, включающий введение с помощью интравитреальной инъекции композиции суспензии, состоящей, по существу, из:
а) от 0,5 до 8,0% (вес./об.) слаборастворимого лекарственного средства, причем лекарственное средство имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;
б) 0,45-0,55% (вес./об.) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;
в) 0,002-0,02% (вес./об.) полисорбата 80 или тилоксапола;
г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;
д) воды для инъекций;
е) необязательно, буферного агента; и
ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.
19. Способ по п.18, в котором композиция суспензии содержит полисорбат 80.
20. Способ улучшения визуализации стекловидного тела в ходе витрэктомии, включающий введение с помощью интравитреальной инъекции композиции суспензии, состоящей, по существу, из:
а) от 3,5 до 4,5,0% (вес./об.) слаборастворимого лекарственного средства, имеющего среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;
б) 0,45-0,55% (вес./об.) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;
в) 0,002-0,02% (вес./об.) полисорбата 80 или тилоксапола;
г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;
д) воды для инъекций;
е) необязательно, буферного агента; и
ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.
RU2010141542/15A 2008-03-11 2009-03-10 Низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций RU2481842C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3545908P 2008-03-11 2008-03-11
US61/035,459 2008-03-11
PCT/US2009/036652 WO2009114521A1 (en) 2008-03-11 2009-03-10 Low viscosity, highly flocculated triamcinolone acetonide suspensions for intravitreal injection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010141542A RU2010141542A (ru) 2012-04-20
RU2481842C2 true RU2481842C2 (ru) 2013-05-20

Family

ID=40548758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010141542/15A RU2481842C2 (ru) 2008-03-11 2009-03-10 Низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций

Country Status (22)

Country Link
US (3) US8128960B2 (ru)
EP (1) EP2262506B1 (ru)
JP (1) JP5581227B2 (ru)
KR (1) KR101555293B1 (ru)
CN (1) CN101959519B (ru)
AR (1) AR070824A1 (ru)
AU (1) AU2009223649B2 (ru)
BR (1) BRPI0909630B8 (ru)
CA (1) CA2717605C (ru)
CL (1) CL2009000573A1 (ru)
DK (1) DK2262506T3 (ru)
ES (1) ES2471122T3 (ru)
HK (1) HK1146464A1 (ru)
MX (1) MX2010009974A (ru)
PL (1) PL2262506T3 (ru)
PT (1) PT2262506E (ru)
RU (1) RU2481842C2 (ru)
SI (1) SI2262506T1 (ru)
TW (1) TWI468165B (ru)
UY (1) UY31699A1 (ru)
WO (1) WO2009114521A1 (ru)
ZA (1) ZA201005839B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
US8128960B2 (en) * 2008-03-11 2012-03-06 Alcon Research, Ltd. Low viscosity, highly flocculated triamcinolone acetonide suspensions for intravitreal injection
BRPI0923502A2 (pt) * 2008-12-22 2019-09-24 Alcon Res Ltd composições de soluções oculares tópicas para fornecer concentrações eficiêntes de agente ativo no segmento posterior do olho
EP3520749A1 (en) 2010-10-15 2019-08-07 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
CN102008488B (zh) * 2010-11-24 2012-10-10 广州固志医药科技有限公司 一种曲安奈德眼用制剂及其制备方法
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
US20150258120A1 (en) * 2012-11-08 2015-09-17 Clearside Biomedical, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular diseases in human subjects
JP6379183B2 (ja) 2013-05-03 2018-08-22 クリアサイド バイオメディカル，インコーポレイテッド 眼球注射の装置および方法
WO2014197317A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
RU2710491C2 (ru) 2014-06-20 2019-12-26 Клиасайд Байомедикал, Инк. Устройство для инъекции лекарственного средства в глазную ткань и способ инъекции лекарственного средства в глазную ткань
US9694145B1 (en) 2016-03-29 2017-07-04 Joseph Onorato Auto-injector systems and method for delivering cyst medication on demand
JP2019514581A (ja) 2016-05-02 2019-06-06 クリアサイド バイオメディカル，インコーポレイテッド 眼の薬物送達のためのシステムおよび方法
CN110177527B (zh) 2016-08-12 2022-02-01 科尼尔赛德生物医学公司 用于调节药剂递送用针的***深度的装置和方法
WO2019136512A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Eye Co Pty Ltd Medical device and pharmaceutical composition for treatment of an eye disease or condition
USD893715S1 (en) 2018-11-06 2020-08-18 Joseph Onorato Measurement guide for a cyst, lesion or skin disorder
CN114206348A (zh) * 2019-04-16 2022-03-18 科尼尔赛德生物医学公司 可注射曲安奈德配制品
US10814001B1 (en) 2019-05-06 2020-10-27 Rvl Pharmaceuticals, Inc. Oxymetazoline compositions
CN114010593A (zh) * 2021-11-23 2022-02-08 莱默(北京)药业科技有限公司 一种曲安奈德混悬注射液及制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050065137A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-24 Alcon, Inc. Triamcinolone acetonide and anecortave acetate formulations for injection
US20070020336A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
RU2300379C2 (ru) * 2001-07-09 2007-06-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед Комбинации для лечения воспалительных заболеваний
EP1867334A1 (en) * 2005-02-18 2007-12-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method of relieving or avoiding side effect of steroid compound

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962430A (en) * 1974-08-07 1976-06-08 Merck & Co., Inc. Sterilization of solid non-electrolyte medicinal agents employing sodium chloride
US4370325A (en) * 1979-03-30 1983-01-25 Dermik Laboratories Pharmaceutical compositions and method of treatment
US4432964A (en) * 1981-08-24 1984-02-21 Alza Corporation Topical composition containing steroid in two forms released independently from polymeric carrier
US5164190A (en) * 1990-12-11 1992-11-17 Theratech, Inc. Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux
US5770589A (en) 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
AU4472396A (en) 1994-12-30 1996-07-24 American Home Products Corporation Clear non-alcoholic hydrocortisone solutions
EP1104302A4 (en) 1998-07-10 2006-08-09 Retmed Pty Ltd PROPHYLACTIC TREATMENTS OF BLOOD VESSEL NEOFORMATION IN MACULAR DEGENERATION
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AUPQ496500A0 (en) 2000-01-06 2000-02-03 University Of Sydney, The Kit
US6395294B1 (en) 2000-01-13 2002-05-28 Gholam A. Peyman Method of visualization of the vitreous during vitrectomy
US6656505B2 (en) * 2000-07-21 2003-12-02 Alpharma Uspd Inc. Method for forming an aqueous flocculated suspension
WO2002015878A1 (en) * 2000-08-25 2002-02-28 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension preparations
US20030129242A1 (en) 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
BRPI0407693A (pt) * 2003-02-20 2006-03-01 Alcon Inc uso de esteróides para preparação de formulações utilizáveis no tratamento de pessoas sofrendo de distúrbios oculares, bem como formulação assim obtidos
US20040186084A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Akorn, Inc. Triamcinolone formulations and methods for their preparation and use
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20060141049A1 (en) 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
CA2550866A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Alza Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
BRPI0506983A (pt) 2004-01-20 2007-07-03 Allergan Inc composições para terapia localizada dos olhos, compreendendo preferencialmente acetonida de triancinolona e ácido hialurÈnico
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
WO2005115411A1 (ja) 2004-05-31 2005-12-08 Senju Pharmaceutical Co, .Ltd. 透明組織可視化剤
US20060089590A1 (en) 2004-10-27 2006-04-27 John Higuchi Methods and devices for sustained in-vivo release of an active agent
US20080008762A1 (en) 2004-11-17 2008-01-10 Government Of The Us, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Steroid Formulation And Methods Of Treatment Using Same
ITRM20050547A1 (it) 2005-11-04 2007-05-05 Sooft Italia S R L Gel oftalmico composto da triamcinolone acetonide e da un polimero poliacrilico.
US8128960B2 (en) * 2008-03-11 2012-03-06 Alcon Research, Ltd. Low viscosity, highly flocculated triamcinolone acetonide suspensions for intravitreal injection

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2300379C2 (ru) * 2001-07-09 2007-06-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед Комбинации для лечения воспалительных заболеваний
US20050065137A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-24 Alcon, Inc. Triamcinolone acetonide and anecortave acetate formulations for injection
WO2005032510A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-14 Alcon, Inc. Triamcinolone acetonide and anecortave acetate formulations for injection
EP1867334A1 (en) * 2005-02-18 2007-12-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method of relieving or avoiding side effect of steroid compound
US20070020336A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010141542A (ru) 2012-04-20
JP5581227B2 (ja) 2014-08-27
MX2010009974A (es) 2010-09-30
US20090233890A1 (en) 2009-09-17
SI2262506T1 (sl) 2014-07-31
CN101959519A (zh) 2011-01-26
AU2009223649B2 (en) 2013-08-29
WO2009114521A1 (en) 2009-09-17
CN101959519B (zh) 2013-03-20
TWI468165B (zh) 2015-01-11
HK1146464A1 (en) 2011-06-10
CA2717605A1 (en) 2009-09-17
US20120116216A1 (en) 2012-05-10
KR20100127267A (ko) 2010-12-03
CL2009000573A1 (es) 2010-01-04
UY31699A1 (es) 2009-05-29
CA2717605C (en) 2012-05-15
EP2262506B1 (en) 2014-05-07
TW200940071A (en) 2009-10-01
DK2262506T3 (da) 2014-06-10
US8211880B2 (en) 2012-07-03
BRPI0909630B1 (pt) 2019-03-26
EP2262506A1 (en) 2010-12-22
PT2262506E (pt) 2014-06-24
ES2471122T3 (es) 2014-06-25
ZA201005839B (en) 2011-10-26
BRPI0909630B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0909630A2 (pt) 2015-09-22
AU2009223649A1 (en) 2009-09-17
US20120115829A1 (en) 2012-05-10
JP2011513492A (ja) 2011-04-28
US8128960B2 (en) 2012-03-06
PL2262506T3 (pl) 2014-09-30
KR101555293B1 (ko) 2015-10-06
AR070824A1 (es) 2010-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2481842C2 (ru) Низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций
KR102055937B1 (ko) 불용성 코르티코스테로이드 및 수용성 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 제형
US20050065137A1 (en) Triamcinolone acetonide and anecortave acetate formulations for injection
KR20210132205A (ko) 눈의 후안부로의 약물 전달을 위한 안구용 제제
JP6894436B2 (ja) 徐放性シクロスポリン添加微粒子
AU2010289618B2 (en) Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
JP2023075278A (ja) 薬剤送達用生体溶解性医薬ゲル
WO2016036588A1 (en) Pharmaceutical suspensions containing etoricoxib
CN113797163B (zh) 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂
WO2019191200A1 (en) Method and formulation for producing anesthesia of internal aspect of eye wall by topical application
CN104721820A (zh) 双特异性单克隆抗体在治疗葡萄膜炎中的用途
JPH04501563A (ja) 水溶性イボパミン酸付加塩を含有する眼薬
WO2022195382A1 (en) A stable ophthalmic nanosupension of brinzolamide
BR112018012201B1 (pt) Micropartículas carregadas com ciclosporina de liberação sustentada
CN101366701A (zh) N，n-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20200429

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20201012