TW202016090A

TW202016090A - 經烷氧基取代之吡啶基衍生物

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Publication number: TW202016090A
Application number: TW108119605A
Authority: TW
Inventors: 馬汀波利; 克利斯汀布洛奇; 西瑞勒卡; 喬帝Ｔ威廉斯
Original assignee: 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司
Priority date: 2018-06-07
Filing date: 2019-06-05
Publication date: 2020-05-01
Also published as: AU2019282274A1; FI3802517T3; WO2019234115A1; HUE061559T2; DK3802517T3; PT3802517T; CN112236424B; EA202092955A1; CN112236424A; PL3802517T3; SI3802517T1; EP3802517B1; LT3802517T; US20210246116A1; BR112020024879A2; RS63990B1; CA3102683A1; JP2021527046A; EP3802517A1; ES2940695T3

Abstract

本發明係關於式(I)之吡啶基衍生物，

式(I) 其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、Ar¹ 、L、W、Z、m及n如發明說明中所描述；關於其之製備；其醫藥學上可接受之鹽；及其作為藥劑之用途；含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物；且特定言之關於其作為LPA1受體調節劑之用途。

Description

經烷氧基取代之吡啶基衍生物

本發明係關於式(I)之LPA₁ 受體拮抗劑及其作為活性成分在製備醫藥組合物中之用途。本發明亦係關於包括以下之相關態樣：用於製備化合物之方法、含有式(I)化合物之醫藥組合物及其作為抑制纖維化過程或其他病症之藥劑的用途，其中LPA₁ 受體單獨或與其他活性化合物或療法組合發揮作用。

溶血磷脂為膜衍生之生物活性脂質介體，其中醫學上最重要之一者為溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)。LPA並非單一分子實體，而為具有變化長度及飽和度之脂肪酸的內源性結構變異體之集合(Fujiwara等人, J. Biol. Chem. 2005, 280, 35038-35050)。LPA之結構主鏈衍生自基於甘油之磷脂，諸如磷脂醯膽鹼(PC)或磷脂酸(PA)。LPA為藉由結合於相同類別之7-跨膜結構域G蛋白偶聯受體(GPCR)來調節不同細胞信號傳導路徑的生物活性脂質(信號傳導脂質) (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0- 470-56905-4; Zhao, Y等人, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92)。當前已知LPA受體經指定為：LPA₁ 、LPA₂ 、LPA₃ 、LPA₄ 、LPA₅ 及LPA₆ (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186)。人類LPA₁ 受體之核苷酸序列及胺基酸序列為此項技術中已知的且已發佈(Hecht等人 1996 J. Cell. Biol. 135:1071-83, An等人 1997 Biochem. Biophys. Res. Comm. 231:619-622)。

LPA長久以來已知為真核及原核細胞兩者中之磷脂生物合成之前驅體，但近來LPA僅以信號傳導分子形式出現，該等信號傳導分子藉由經活化細胞(尤其血小板)迅速地產生及釋放，以藉由作用於特定細胞表面受體影響目標細胞(參見例如Moolenaar等人, BioEssays, 2004, 26, 870-881及van Leewen等人, Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212)。除在內質網中合成且加工成更複雜磷脂之外，可在細胞活化之後，經由水解預存在的磷脂產生LPA；例如，sn-2位置通常由於去醯作用而缺失脂肪酸殘基，從而僅留下酯化為脂肪酸之sn-1羥基。此外，產生LPA之關鍵酶(自分泌運動因子(lysoPLD/NPP2))可為致癌基因之產物，此係由於諸多腫瘤類型上調自分泌運動因子(Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12)。LPA在人類血漿及血清以及人類支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之濃度已經報導，包括使用靈敏及特定LC/MS及LC/MS/MS程序進行之測定(Baker等人, Anal. Biochem. 2001, 292, 287-295; Onorato等人, J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796)。

LPA影響廣泛範圍的生物反應，範圍介於誘導細胞增殖、刺激細胞遷移及神經突收縮、縫隙連接閉合(gap junction closure)及甚至黏菌趨化性(slime mold chemotaxis) (Goetzl等人, Scientific World J., 2002, 2, 324- 338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN; 978-0-470-56905-4)。關於LPA生物學之知識體系不斷地增長，此係因為愈來愈多之細胞系統針對LPA反應性進行測試。舉例而言，現已知，除刺激細胞生長及增殖之外，LPA促進細胞張力及細胞表面纖維結合蛋白結合，其在傷口恢復及再生中至關重要(Moolenaar等人, BioEssays, 2004, 26, 870-881)。近來，抗細胞凋亡活性亦已歸因於LPA，且近來已報導PPARy為LPA之受體/目標(Simon等人, J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662)。

纖維化為不可控組織癒合過程之結果，其導致胞外基質(ECM)之過度累積及不充足再吸收，最終導致末梢器官衰竭(Rockey等人, New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149)。近來據報導，LPA₁ 受體在特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者中過度表現。LPA₁ 受體基因剔除小鼠亦受保護免受博萊黴素(bleomycin)誘導之肺纖維化(Tager等人, Nature Med., 2008, 14, 45-54)。因此，拮抗LPA₁ 受體可適用於治療纖維化(Stoddard等人, Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Rancoule等人, Expert. Opin. Inv. Drug 2011, 20 (85), 657-667 ; Yang等人, IOVS 2009, 50 (3) 1290-1298; Pradère等人, J. Am. Soc. Nephro. 2007, 18, 3110-3118; Abu El-Asrar等人, Acta Ophthalmol. 2012, 90, e84-e89)，諸如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈纖維化及全身性硬化症，且因此由纖維化引起的疾病(肺纖維化-特發性肺纖維化[IPF]、肝纖維化-非酒精性脂肪變性肝炎[NASH]、腎纖維化-糖尿病腎病變、全身性硬化症-硬皮病等) (Castellino等人, Arthritis Rheum. 2011, 63 (5), 1405-1415)。

皮質類固醇與免疫抑制藥物、細胞生長抑制藥物及抗氧化劑組合用於治療IPF。皮質類固醇在用於長期治療時可引起副作用。吡非尼酮(Pirefinidone)經批准用於治療IPF，但並不瞭解治療性作用機制亦及副作用與吡非尼酮之使用相關聯。因此，特異性靶向具有減小的副作用之纖維化過程的經***性化合物將明顯改良不可控纖維化疾病之當前治療。

LPA₁ 受體拮抗劑之使用不限於纖維化，且可應用於LPA/LPA₁ 受體軸在病變中起作用之其他病症；諸如疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛及神經疼痛(Inoue等人, Nat. Med. 2004, 10 (7) 712-718; Kuner, Nat. Med. 2010, 16 (11), 1258-1266)，包括源於在收縮(自發)肌肉中形成纖維疤組織之肌肉纖維疼痛，其中纖維化結合組織且抑制血液流動，從而產生疼痛及癌症疼痛；惡性及良性增殖性疾病，包括癌症(Stoddard等人, Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Komachi等人, Cancer Sci. 2012, 103 (6), 1099-1104; Zeng等人, The Prostate 2009, 69, 283-292)，及控制腫瘤細胞增殖、癌瘤、胸膜間皮瘤(Yamada, Cancer Sci., 2008, 99 (8), 1603-1610)、腹膜間皮瘤之侵入及癌轉移或骨骼癌轉移(Boucharaba等人, J. Clin. Invest., 2004, 1 14(12), 1714-1725; Boucharaba等人, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648)；發炎(Li等人, Kidney International 2017, 91(6), 1362-1373; Lin等人, Am. J. Pathol. 2018, 188 (2), 353-366; Watanabe等人, J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41 (6), 616-623; Watanabe等人, Life Sciences 2007, 81, 1009-1015)；神經系統病症(Stoddard等人, Biomol. Ther., 2015, 23 (1), 1-11; Choi等人, Biochim. Biophys. Acta 2013, 1831, 20-32; Nagai等人, Molecular Pain 2010, 6, 78)；以及呼吸道疾病，包括過敏性呼吸道疾病及缺氧(Georas等人, Clin. Exp. Allergy 2007, 37 (3), 311-322)。LPA已展示對於自膀胱分離之膀胱平滑肌細胞具有收縮作用且促進***衍生之上皮細胞之生長(J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032)。LPA進一步經展示活體外收縮泌尿道及***且活體內增加尿道內壓力(WO 02/062389)。LPA進一步與肥胖及胰島素抗性有關(K. D'Souza等人, Nutrients 2018, 10, 399)。

WO2013/096771揭示了主張在治療糖尿病中起作用的TGR5促效劑之廣泛通用範疇。US2007/0078120 (WO2005/037269)揭示了主張適用於降低LDL膽固醇之血液濃度的哌啶衍生物之廣泛通用範疇。WO2003/088908揭示了例示一些哌啶衍生物的鉀通道抑制劑之廣泛通用範疇，然而，該等哌啶衍生物與本發明化合物的不同之處在於至少缺少本發明必選取代基R⁴ 。WO2012/078805及WO2009/135590揭示了充當LPA₁ 受體之拮抗劑的結構上遠端化合物且主張展示某些抗纖維化效果。

本發明提供新穎的式(I)化合物，其為G蛋白偶聯受體LPA₁ 之拮抗劑且可具有強效且持久的抗纖維化效果，該效果可藉由抑制血管滲漏、抑制成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞及/或抑制肌成纖維細胞後續釋放促纖維變性細胞介素來介導。因此，本發明化合物可適用於治療例如不可控纖維化疾病及與LPA₁ 信號傳導有關之其他疾病及病症。

1)本發明之第一態樣係關於式(I)化合物，

式 (I) 其中 •W 表示N，且Z 表示CH；或 •Z 表示N，且W 表示CH；R¹ 為氫或氟；R² 為氫、鹵素(尤其氯)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R³ 為C_1-3 烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)或C_1-3 氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；Ar¹ 表示苯基，或含有一個或兩個氮原子之6員雜芳基(尤其吡啶基)；(值得注意地，Ar¹ 表示苯基)，其中該基團Ar¹ 經R⁴ 及R⁵ 取代，其中 ●R⁴ 為正丙基、異丙基、視情況含有環氧原子之C_3-6 環烷基(尤其環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-哌喃-4-基)或環戊-1-烯-1-基；[其中應理解，該取代基R⁴ 關於分子之其餘部分之連接點而連接於鄰位置中]及 ●R⁵ 表示獨立地選自以下之取代基：氫、氟、甲基或甲氧基[在子實施例中，在Ar¹ 表示苯基情況下，R⁵ 尤其表示氫；該苯基之位置5或6中之氟；該苯基之位置4、5或6中之甲基；或該苯基之位置5中之甲氧基；特定言之，在此情況下，R⁵ 表示一個獨立地選自以下之取代基：該苯基之位置5中之氫、氟、甲基及甲氧基]；m 及n 獨立地表示整數1或2；以及基團-L-R⁶ 表示 ● 氫； ● -C_1-4 烷基； ● -C_0-6 伸烷基-C_3-6 環烷基；其中C_3-6 環烷基獨立地未經取代或經鹵素(尤其氟)單取代； ● -CO-H； ● -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫或C_1-4 烷基，且R^N12 為氫、C_1-4 烷基、-SO₂ -C_1-6 烷基或-O-R^O11 ，其中R^O11 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且 -L¹ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-；

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地經羥基、C_1-3 烷氧基、-O-CO-C_1-4 烷基或-NR^N13 R^N14 單取代；其中獨立地，R^N13 為氫或C_1-4 烷基，且R^N14 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -C_2-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地經二取代，其中該等取代基獨立地選自羥基及-NR^N15 R^N16 ；其中獨立地，R^N15 為氫或C_1-4 烷基，且R^N16 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；

-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-O-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy¹ 獨立地表示含有一個環氧原子或一個環氮原子之C_3-6 伸雜環烷基，其中在該環氮具有游離價數之情況下該環氮獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；

-C_2-4 伸烷基-O-C_2-4 伸烷基-O-C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-O-C_2-4 伸烷基-O-C_1-4 伸烷基；

-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-、-CO-O-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-、-CO-NH-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹¹ 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；

-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-、-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、-CO-O-C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基單取代；

-C_2-4 伸烷基-X¹³ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；

-C_1-4 伸烷基-X¹⁴ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹⁴ 表示-CO-NH-；

-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或

-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ● -L² -氫；其中-L² -表示

-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N21 R^N22 單取代，其中獨立地，R^N21 為氫或C_1-4 烷基，且R^N22 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_2-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-，其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N23 R^N24 單取代，其中獨立地，R^N23 為氫或C_1-4 烷基，且R^N24 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基；

-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-；其中Cy² 獨立地表示含有一個環氧原子或一個環氮原子之C_3-6 伸雜環烷基；其中在該環氮具有游離價數之情況下該環氮獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；

-C_2-4 伸烷基-(O-C_2-4 伸烷基)_p -或-CO-C_1-4 伸烷基-(O-C_2-4 伸烷基)_p -；其中p 獨立地表示整數1或2；

-C_2-4 伸烷基-X²¹ -C_2-4 伸烷基；其中X²¹ 表示氮原子，其未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；

-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-、-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_1-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-或-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；

-C_2-4 伸烷基-X²³ -C_1-4 伸烷基-；其中X²³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；

-C_1-4 伸烷基-X²⁴ -C_2-4 伸烷基-；其中X²⁴ 表示-CO-NH-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；或 3,4-二側氧基丁-1-烯-1,2-二基； ● -L³ -O-R^O31 ，其中R^O31 為-C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基或-CO-C_2-4 烯基，且 -L³ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基； ● -L⁴ -NR^N1 R^N2 ，其中獨立地，R^N1 為氫或C_1-4 烷基；且R^N2 為氫；C_1-4 烷基；C_1-3 氟烷基；C_3-6 環烷基；C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；-CO-C_1-4 烷基；-SO₂ -C_1-4 烷基或-SO₂ -C₁ 氟烷基；且 -L⁴ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-；或

-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy⁴ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 -雜環烯基； ● -L⁵ -NR^N3 R^N4 ，其中R^N3 為氫、C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；且R^N4 為-CO-O-C_1-4 烷基；-CO-NR^N51 R^N52 ，其中R^N51 及R^N52 獨立地選自氫及C_1-4 烷基；或-SO₂ -NR^N53 R^N54 ，其中獨立地，R^N53 為氫或C_1-4 烷基，且R^N54 為氫、C_1-4 烷基或-CO-C_1-4 烷基；且-L⁵ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ● -L⁶ -N(R^N61 )-O-R^O61 ，其中R^N61 為氫、-CO-C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；且R^O61 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且-L⁶ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ●-L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基(尤其氫)；R^N6 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基、C_1-3 氟烷基或C_3-6 環烷基(尤其氫)；且 -L⁷ -獨立地表示

-CO-或-SO₂ -； ● -L⁸ -SO₂ -R^S81 ，其中R^S81 獨立地表示-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；羥基；-NR^N81 R^N82 ，其中獨立地，R^N81 為氫或C_1-4 烷基，且R^N82 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-6 烷基；且 -L⁸ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ●-L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基(尤其甲基)；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ● -L¹⁰ -C_4-6 雜環基，其中該C_4-6 雜環基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該C_4-6 雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自：

一個或兩個側氧基取代基，其各自連接至環氮原子之α位置中之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基，或在環氧另外相鄰之情況下形成胺基甲酸酯基團，或在第二環氮另外相鄰之情況下形成脲基團)；及/或

兩個甲基取代基，其連接至環氮原子或環氧原子之α位置中之環碳原子(因此與氮一起形成-C(CH₃ )₂ -N-或與氧一起形成-C(CH₃ )₂ -O基團)；及/或

兩個側氧基取代基，其在環硫環原子處(由此形成-SO₂ -基團)；及/或

C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基、C_2-3 氟烷基或-CO-C_1-4 烷基，其連接至具有游離價數之環氮原子；且 -L¹⁰ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ● -L¹¹ 氰基；其中-L¹¹ -表示-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基或-C_0-6 伸烷基-； ● -L¹² -NO₂ ；其中-L¹² -表示-C_2-6 伸烷基-；或 ● -L¹³ -C_1-4 烷基；其中-L¹³ -表示-CO-、-CO-O-或-SO₂ -。

在一子實施例中，本發明尤其係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，其中基團-L-R⁶ 中之連接子L 如上文所定義(或細節上作必要修改後，在下文實施例中之任一者中)，其中此類連接子L(亦即特定連接子基團-L¹ - 、-L² - 、-L³ - 、-L⁴ - 、-L⁵ - 、-L⁶ - 、-L⁷ - 、-L⁸ - 、-L⁹ - 、-L¹⁰ - 、-L¹¹ - 、-L¹² - 及-L¹³ - )之長度使得基團R⁶ 與L 所連接之氮原子相距最多9個原子(較佳地其相距最多5個原子)。

應理解，基團-L-R⁶ 中之連接子基團(諸如-L¹ -、-L² -、-L³ -、-L⁴ -、-L⁵ -、-L⁶ -、-L⁷ -、-L⁸ -、-L⁹ -、-L¹⁰ -、-L¹¹ -、-L¹² -及-L¹³ -)應自左至右讀取：例如連接子基團-CO-C_0-6 伸烷基-連接至該連接子之-CO-基團部分上的分子之其餘部分。

式(I)、(II)及(III)之化合物可含有一或多個立體對稱或非對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子，允許該等中心以(R)-以及(S)-組態形式存在。式(I)、(II)及(III)之化合物可另外涵蓋具有一或多個雙鍵之化合物，允許該等化合物以Z以及E組態形式存在，及/或在環系統處具有取代基之化合物，允許該等化合物相對於彼此以順式以及反式組態形式存在。因此式(I)、(II)及(III)之化合物可作為立體異構體混合物，或較佳作為純立體異構體存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者所已知之方式分離。

在特定化合物(或通用結構)稱為(R)-或(S)-對映異構體之情況下，此類名稱應理解為係指呈增濃、尤其基本上純之對映異構形式的各別化合物(或通用結構)。同樣，在化合物中之特定不對稱中心稱為呈(R)-或(S)-組態或呈某一相對組態之情況下，則此類名稱應理解為係指關於該不對稱中心之各別組態呈增濃、尤其基本上純形式的化合物。類似地，順式或反式名稱應理解為係指呈增濃、尤其基本上純形式的各別相對組態的各別立體異構體。同樣，在特定化合物(或通用結構)稱為Z-或E-立體異構體之情況下(或在化合物中之特定雙鍵稱為呈Z-或E-組態之情況下)，此類名稱應理解為係指呈增濃、尤其基本上純之立體異構形式的各別化合物(或通用結構) (或關於雙鍵之各別組態呈增濃、尤其基本上純形式的化合物)。

在本發明之上下文中，當在立體異構體之情形下使用時，應理解術語「增濃」意謂相對於各別其他立體異構體/整個各別其他立體異構體，該各別立體異構體以至少70:30、尤其至少90:10之比率(亦即以至少70重量%、尤其至少90重量%之純度)存在。

在本發明之上下文中，當在立體異構體之情況下使用時，應理解術語「基本上純」意謂相對於各別其他立體異構體/整個各別其他立體異構體，整個各別立體異構體以至少95重量%、尤其至少99重量%之純度存在。

本發明亦包括經同位素標記、尤其² H (氘)標記的根據實施例1)至36)之式(I)化合物，除一或多個原子各自經具有相同原子數但原子質量不同於在自然界中通常發現之原子質量的原子置換以外，該等化合物與式(I)化合物一致。經同位素標記、尤其² H (氘)標記的式(I)、(II)及(III)之化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素² H (氘)取代氫可產生更大代謝穩定性，得到例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求，或可產生降低的細胞色素P450酶抑制，得到例如經改良安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)、(II)及(III)之化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)、(II)及(III)之化合物根本未經同位素標記。經同位素標記的式(I)、(II)及(III)之化合物可類似於下文所描述之方法來製備，但使用適合試劑或起始材料之適當同位素變體。

在本專利申請案中，用波浪線或點線繪製之鍵展示所繪製基團之連接點。舉例而言，基團

為1H- 吡咯-1-基。

每當取代基R⁵ 經指定在其所連接的苯基部分之特定位置中時，應理解，將取代基R⁴ 之連接點視為該苯基部分之位置2。

在一些情況下，式(I)、(II)及(III)之化合物可含有互變異構形式。此類互變異構形式涵蓋於本發明之範疇中。在互變異構形式存在某一殘基且僅揭示或定義此類殘基之一種形式的情況下，應理解其他互變異構形式涵蓋於此類所揭示之殘基內。舉例而言，將基團3-羥基-1H-吡唑-4-基理解為亦涵蓋其互變異構形式3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基。類似地，將基團3-羥基-1H-吡唑-5-基理解為亦涵蓋其互變異構形式3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-5-基；將基團3-羥基-1H-1,2,4-***-5-基理解為亦涵蓋其互變異構形式3-羥基-4H-1,2,4-***-5-基、3-羥基-3H-1,2,4-***-5-基以及3-側氧基-2,5-二氫-1H-1,2,4-***-5-基及3-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-***-5-基；將基團3-羥基異噁唑-5-基理解為亦涵蓋其互變異構形式3-側氧基-2,3-二氫異噁唑-5-基；將基團5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基理解為亦涵蓋其互變異構形式5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基且將基團5-羥基-[1,3,4]噁二唑-2-基理解為亦涵蓋其互變異構形式5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基；將基團4-側氧基-4,5-二氫-噁唑-2-基理解為亦涵蓋其互變異構形式4-羥基-噁唑-2-基；將基團2,4-二側氧基咪唑啶-1-基理解為亦涵蓋其互變異構形式2,4-二羥基-咪唑-1-基；以及將基團2,5-二側氧基咪唑啶-1-基理解為亦涵蓋其互變異構形式2,5-二羥基-咪唑-1-基。

在複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物的情況下，此複數形式意欲亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。

視需要且有利的，對根據實施例1)至36)的式(I)、(II)及(III)之化合物之任何提及應理解為亦係指此等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之所需生物活性且展現極小非所需毒理學效應的鹽。視主題化合物中鹼性及/或酸性基團之存在，此等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。為了參考，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use. 」, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012。

本文所提供之定義意欲統一地應用於根據實施例1)至33)中之任一者所定義的式(I)、(II)及(III)之化合物，且細節上做必要修改後，貫穿說明書及申請專利範圍，除非另外明確陳述之定義提供更寬或更窄定義。應充分理解，術語之定義或較佳定義界定且可替換各別術語，獨立於(及組合)如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義。

每當取代基表示為視情況選用的時，應理解，此類取代基可不存在(亦即各別殘基相對於此類視情況選用之取代基未經取代)，在此情況下，所有具有游離價數之位置(此類視情況選用之取代基可能已連接至該等位置；例如在芳族環中，具有游離價數之環碳原子及/或環氮原子)在適當時經氫取代。同樣地，在術語「視情況」用於(環)雜原子之情形下的情況下，該術語意謂各別視情況選用之雜原子或類似物不存在(亦即某一部分不含有雜原子/係碳環/或類似物)，或各別視情況選用之雜原子或類似物如所明確定義存在。

術語「鹵素」意謂氟、氯或溴，較佳為氟或氯。

單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基。術語「(C_x-y )烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烷基。舉例而言，C_1-6 烷基含有一至六個碳原子。烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。為避免任何疑義，在基團被稱為例如丙基或丁基之情況下，其分別意謂正丙基、正丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。

單獨或組合使用之術語「-C_x-y 伸烷基-」係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之二價鍵烷基。術語「-C_0-y 伸烷基-」係指直接鍵，或指如先前所定義之-(C_1-y )伸烷基-。較佳地，C_1-y 伸烷基之連接點呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。較佳地，-C_2-y 伸烷基之連接點呈1,2-二基或1,3-二基配置。在C_0-y 伸烷基與另一取代基組合使用的情況下，該術語意謂該取代基經由C_1-y 伸烷基連接至分子之其餘部分，或其直接連接至分子之其餘部分(亦即，C₀ 伸烷基表示將該取代基連接至分子之其餘部分的直接鍵)。若未另外明確指示，則伸烷基-C₂ H₄ -係指-CH₂ -CH₂ -。-C_0-4 伸烷基-之實例尤其為亞甲基、伸乙基及丙烷-1,3-二基。-C_0-6 伸烷基-之實例尤其為亞甲基、伸乙基、丙烷-1,3-二基及3-甲基丁烷-1,3-二基(尤其亞甲基、伸乙基及丙烷-1,3-二基)。-C_1-6 伸烷基-之實例尤其為亞甲基、伸乙基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、2-甲基丙烷-1,1-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基。-C_1-4 伸烷基-之實例尤其為亞甲基、伸乙基、丙烷-2,2-二基及2-甲基丙烷-1,2-二基(尤其亞甲基)。-C_2-6 伸烷基-之實例尤其為伸乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基(最佳為伸乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2-甲基丙烷-1,2-二基、3-甲基丁烷-1,3-二基及4-甲基戊烷-1,4-二基)。-C_2-4 伸烷基-之實例尤其為伸乙基、丙烷-1,2-二基及丙烷-1,3-二基。

基團-L² -羥基之實例為2,3-二羥基丙基，其中-L² -表示經羥基單取代之C_2-6 伸烷基。

單獨或組合使用之術語「烯基」係指含有二至五個碳原子及一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C_x-y 烯基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烯基。舉例而言，C_2-5 烯基含有二至五個碳原子。烯基實例尤其為丙-1-烯-2-基。

單獨或組合使用之術語「-C_x-y 伸烯基-」係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之二價鍵烯基。-C_2-6 伸烯基-之實例尤其為乙烯-1,2-二基、丙-1-烯-2,3-二基及丙-1-烯-1,3-二基。

單獨或組合使用之術語「氟烷基」係指如先前所定義之含有一個至三個碳原子之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子經氟置換。術語「C_x-y 氟烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，C_1-3 氟烷基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子經氟置換。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳的為C₁ 氟烷基，諸如三氟甲基。

單獨或組合使用之術語「氟烷氧基」係指如先前所定義之含有一個至三個碳原子之烷氧基，其中一或多個(及可能所有)氫原子經氟置換。術語「C_x-y 氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，C_1-3 氟烷氧基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子經氟置換。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳的為C₁ 氟烷氧基，諸如三氟甲氧基及二氟甲氧基，以及2,2,2-三氟乙氧基。

單獨或組合使用之術語「環烷基」尤其係指飽和單環或含有三至八個碳原子之稠合、橋接或螺-雙環烴環。術語「C_x-y 環烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，C_3-6 環烷基含有三至六個碳原子。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，以及雙環基團雙環[1.1.1]戊烷。較佳的為環丙基、環丁基及環戊基；尤其環丙基。

術語「視情況含有環氧原子之C_x-y 環烷基」係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之環烷基，其中該C_x-y 環烷基之一個環碳原子可經氧原子置換。此等基團未經取代或經取代，如明確所定義。實例尤其為C_3-6 環烷基環丙基、環丁基、環戊基、環己基；以及氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。特定「C_3-6 環烷基，其中該C_3-6 環烷基含有一個環氧原子」為四氫-2H-哌喃-4-基。

單獨或組合使用之術語「-C_x-y 伸環烷基-」係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之二價鍵環烷基。較佳地，任何二價鍵環烷基之連接點呈1,1-二基或1,2-二基配置。-C_3-6 伸環烷基-之實例尤其為環丙烷-1,1-二基。-C_3-8 伸環烷基之實例尤其為環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,1-二基、雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二基、環己烷-1,3-二基及環己烷-1,4-二基(尤其為環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基及環丁烷-1,1-二基)。

單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中該烷基如先前所定義。術語「C_x-y 烷氧基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，C_1-4 烷氧基意謂式C_1-4 烷基-O-之基團，其中術語「C_1-4 烷基」具有先前給出的顯著性。烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳的為乙氧基，且尤其甲氧基。

單獨或組合使用且若未以更廣泛或更窄方式明確定義，則術語「雜環」係指含有一個或兩個環雜原子之飽和或不飽和非芳族單環烴環，該等環雜原子獨立地選自氮、硫及氧(尤其一個氧原子、一個硫原子、一個氮原子、兩個氮原子、兩個氧原子、一個氮原子及一個氧原子)。術語「C_x-y 雜環」係指含有x至y個環原子之此雜環。如在基團-L¹⁰ -C_4-6 雜環基中所使用的雜環基之實例尤其為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基、咪唑啶-1-基、4,5-二氫噁唑-2-基、1,3-二氧環戊-4-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基及嗎啉-2-基。雜環基未經取代或經取代，如明確所定義。

單獨或組合使用之術語「-C_x-y 伸雜環烷基-」係指如先前所定義之含有x至y個碳原子之二價鍵雜環基。如在基團Cy¹ 、Cy² 及細節上作必要修改之後Cy⁴ 中所使用的含有一個環氧原子或含有一個環氮原子的C_3-6 伸雜環烷基之實例尤其為含氮基團氮雜環丁烷-1,3-二基、氮雜環丁烷-3,3-二基、吡咯啶-2,4-二基、哌啶-1,4-二基及哌啶-4,4-二基；以及含氧基團氧雜環丁-3,3-二基、四氫呋喃-3,3-二基及四氫-2H-哌喃-4,4-二基。

單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂含有一個至最多四個雜原子(各自獨立地選自氧、氮及硫)之5至10員單環或雙環芳環。此等雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并***基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及之雜芳基未經取代或經取代，如明確所定義。對於表示「含有一或兩個氮原子之6員雜芳基」之取代基Ar¹ ，術語意謂各別上文所提及之6員基團；尤其吡啶基或吡嗪基；特定言之吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡嗪-2-基。對於表示「5員或6員雜芳基」之取代基HET¹ ，術語意謂上文所提及之5員或6員基團。尤其，術語係指含有一至四個雜原子之5員雜芳基，諸如尤其呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、***基或四唑基；或係指含有一個或兩個氮原子之6員雜芳基；諸如尤其嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡啶基。如用於HET¹ 的5員雜芳基之特定實例為呋喃-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、2H-1,2,3-***-2-基、1H-1,2,3-***-4-基、4H-1,2,4-***-4-基、1H-1,2,4-***-5-基、1H-四唑-1-基及1H-四唑-5-基；且除上文列出之1H-1,2,3-***-1-基及2H-四唑-2-基之外。如用於HET¹ 的6員雜芳基之特定實例為嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、噠嗪-3-基及吡嗪-2-基。

為避免疑慮，可主要視為芳族的具有互變異構形式之某些基團(諸如3-羥基-異噁唑基、5-羥基-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-羥基-[1,2,4]噁二唑-5-基、3-羥基-1H-吡唑-4-基或2-羥基-[1,3,4]噁二唑基)在本文所定義為雜芳基HET¹ ，即使其對應互變異構形式(分別為3-側氧基-2,3-二氫-2H-異噁唑基、5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噁二唑-5-基、3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基、2-側氧基-2,3-二氫-3H-[1,3,4]噁二唑基)亦可視為非芳族雜環基。類似地，如針對取代基-L¹⁰ -C_4-6 雜環基定義的主要視為非芳族的具有互變異構形式之某些基團(諸如2,4-二側氧基咪唑啶-1-基、4-側氧基-4,5-二氫-噁唑-2-基)在本文中定義為不為如針對HET¹ 定義的經取代雜芳基之部分，即使其對應互變異構形式(分別為4-羥基-噁唑-2-基、2,4-二羥基-咪唑-1-基)亦可視為雜芳基HET¹ 。應理解，對應互變異構體分別涵蓋於如所定義之各別範疇-L⁹ -HET¹ 、-L¹⁰ -C_4-6 雜環基內。

術語「氰基」係指基團-CN。

術語「側氧基」係指基團=O，其較佳地連接至鏈或如例如羰基-(CO)-或磺醯基-(SO₂ )-中之環碳或硫原子。

每當使用詞語「在……之間」描述數值範圍時，應理解，所指示範圍之端點明確地包括於該範圍中。舉例而言：若將溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍中；或若將變量定義為1與4之間的一整數，則此意謂該變量為整數1、2、3或4。

除非關於溫度使用，否則位於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指自X減X之10%延伸至X加X之10%的區間且較佳係指自X減X之5%延伸至X加X之5%的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間，且較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。此外，如本文所用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。

本發明之其他實施例呈現於下文：

2)第二實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中R¹ 為氫。

3)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中R¹ 為氟。

4)另一實施例係關於根據實施例1)至3)中任一項之化合物，其中R² 為氫、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

5)另一實施例係關於根據實施例1)至3)中任一項之化合物，其中 ●W 表示N，Z 表示CH；且R² 為氫、甲基、甲氧基或乙氧基(尤其甲基)；或 ●Z 表示N，W 表示CH；以及R² 為氯、溴、甲基或甲氧基(尤其氯)。

6)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之化合物，其中R³ 為甲氧基、異丙氧基或二氟甲氧基(尤其甲氧基或二氟甲氧基)。

7)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之化合物，其中R³ 為C_1-3 烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基，尤其甲氧基)。

8)另一實施例係關於根據實施例1)至5)中任一項之化合物，其中R³ 為C_1-3 氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)。

9)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中片段：

表示： ●

其中R¹ 為氫或氟(尤其氫)；R² 為氫、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基(尤其甲基)；且R³ 為C_1-3 烷氧基(尤其甲氧基、異丙氧基)或C_1-3 氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；或 ●

其中R¹ 為氫；R² 為鹵素(尤其氯)、甲基或甲氧基；且R³ 為C_1-3 烷氧基(尤其甲氧基)或C_1-3 氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)。

10)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中片段：

表示： ●

其中R¹ 為氫；R² 為氫、甲基、甲氧基(尤其甲基)；且R³ 為C_1-3 烷氧基(尤其甲氧基)或C_1-3 氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；或 ●

其中R¹ 為氫；R² 為鹵素(尤其氯)；且R³ 為甲氧基或二氟甲氧基。

11)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中片段：

表示獨立地選自以下基團A)或B)之環： A)

；尤其

； B)

；尤其

；其中以上基團A)及B)中之每一者形成特定子實施例。

12)另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一項之化合物，其中Ar¹ 表示苯基[其中應理解，該苯基如明確所定義經R⁴ 及R⁵ 取代]。

13)另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一項之化合物，其中Ar¹ 表示含有一個或兩個氮原子之6員雜芳基(尤其吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；特定言之吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡嗪-2-基) [其中應理解，該雜芳基如明確所定義經R⁴ 及R⁵ 取代]。

14)另一實施例係關於根據實施例1)至13) [尤其根據實施例12)]中任一項之化合物，其中R⁴ 為正丙基、異丙基或單環C_3-6 環烷基(尤其環丁基或環戊基)。

15)另一實施例係關於根據實施例1)至13) [尤其根據實施例12)或13)]中任一項之化合物，其中R⁴ 為正丙基、異丙基。

16)另一實施例係關於根據實施例1)至13) [尤其根據實施例之12)]中任一項之化合物，其中R⁴ 為單環C_3-6 環烷基(尤其環丁基、環戊基)。

17)另一實施例係關於根據實施例1)至16)中任一項之化合物，其中R⁵ 表示氫、氟或甲基(尤其苯基部分之位置5或6中之氫或氟，或苯基部分之位置5中之甲基；尤其苯基部分之位置5或6中之氫或氟)。

18)另一實施例係關於根據實施例1)至16)中任一項之化合物，其中R⁵ 表示氫。

19)另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一項之化合物，其中片段：

表示獨立地選自以下基團A)或B)之環： A)

；尤其

； B)

；其中以上基團A)及B)中之每一者形成特定子實施例。

20)另一實施例係關於根據實施例1)至19)中任一項之化合物，其中m 及n 均為1，或m 及n 均為2。

21)另一實施例係關於根據實施例1)至19)中任一項之化合物，其中m 及n 均為1。

22)另一實施例係關於根據實施例1)至21)中任一項之化合物，其中基團-L-R⁶ 表示 ● 氫； ● -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫或C_1-4 烷基，且R^N12 為氫、C_1-4 烷基、-SO₂ -C_1-6 烷基或-O-R^O11 ，其中R^O11 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且 -L¹ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地經羥基、C_1-3 烷氧基、-O-CO-C_1-4 烷基或-NR^N13 R^N14 單取代；其中獨立地，R^N13 為氫或C_1-4 烷基，且R^N14 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_2-4 伸烷基-O-C_2-4 伸烷基-O-C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-O-C_2-4 伸烷基-O-C_1-4 伸烷基-；

-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-、-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；

-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或

-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ● -L² -羥基；其中-L² -表示

-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N21 R^N22 單取代，其中獨立地，R^N21 為氫或C_1-4 烷基，且R^N22 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；

-C_1-4 伸烷基-X²⁴ -C_2-4 伸烷基-；其中X²⁴ 表示-CO-NH-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代； ● -L³ -O-R^O31 ，其中R^O31 為-CO-C_1-4 烷基或-CO-C_2-4 烯基；且 -L³ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ● -L⁴ -NR^N1 R^N2 ，其中獨立地，R^N1 為氫或C_1-4 烷基；且R^N2 為氫；C_1-4 烷基；C_1-3 氟烷基；C_3-6 環烷基；C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；-CO-C_1-4 烷基；-SO₂ -C_1-4 烷基或-SO₂ -C₁ 氟烷基；且 -L⁴ -獨立地表示

-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy⁴ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基； ● -L⁵ -NR^N3 R^N4 ，其中R^N3 為氫、C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；且R^N4 為-CO-O-C_1-4 烷基；-CO-NR^N51 R^N52 ，其中R^N51 及R^N52 獨立地選自氫及C_1-4 烷基；或-SO₂ -NR^N53 R^N54 ，其中獨立地，R^N53 為氫或C_1-4 烷基，且R^N54 為氫、C_1-4 烷基或-CO-C_1-4 烷基；且-L⁵ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ● -L⁶ -N(R^N61 )-O-R^O61 ，其中R^N61 為氫、-CO-C_1-4 烷基或-CO-O-C_1- ₄ 烷基；且R^O61 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且-L⁶ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ● -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基(尤其氫)；R^N6 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基、C_1-3 氟烷基或C_3-6 環烷基(尤其氫)；且 -L⁷ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ● -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基；噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基(尤其甲基)、鹵素、氰基、羥基、-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ● -L¹¹ 氰基；其中-L¹¹ -表示-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基或-C_0-6 伸烷基-； ● -L¹² -NO₂ ；其中-L¹² -表示-C_2-6 伸烷基-；或 ● -L¹³ -C_1-4 烷基；其中-L¹³ -表示-CO-或-CO-O-。

23)另一實施例係關於根據實施例1)至21)中任一項之化合物，其中基團-L -R⁶ 表示 ● 氫； ● -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫或C_1-4 烷基，且R^N12 為氫、C_1-4 烷基、-SO₂ -C_1-6 烷基或-O-R^O11 ，其中R^O11 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且 -L¹ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地經羥基、C_1-3 烷氧基、-O-CO-C_1-4 烷基或-NR^N13 R^N14 單取代；其中獨立地，R^N13 為氫或C_1-4 烷基，且R^N14 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -C_2-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地經二取代，其中該等取代基獨立地選自羥基及-NR^N15 R^N16 ；其中獨立地，R^N15 為氫或C_1-4 烷基，且R^N16 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-、-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、-CO-O-C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基單取代；

-CO-C₂ 伸烷基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或

-CO-C_2-6 -伸氟烷基-； ● -L² -羥基；其中-L² -表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-，其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N23 R^N24 單取代，其中獨立地，R^N23 為氫或C_1-4 烷基，且R^N24 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；

-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-、-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_1-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-或-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；或

-C_2-4 伸烷基-X²³ -C_1-4 伸烷基-；其中X²³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代； ● -L⁴ -NR^N1 R^N2 ，其中獨立地，R^N1 為氫或C_1-4 烷基；且R^N2 為氫；C_1-4 烷基；C_1-3 氟烷基；C_3-6 環烷基；C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；-CO-C_1-4 烷基；-SO₂ -C_1-4 烷基或-SO₂ -C₁ 氟烷基；且 -L⁴ -獨立地表示

-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy⁴ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基； ● -L⁵ -NR^N3 R^N4 ，其中R^N3 為氫、C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；且R^N4 為-CO-O-C_1-4 烷基；-CO-NR^N51 R^N52 ，其中R^N51 及R^N52 獨立地選自氫及C_1-4 烷基；或-SO₂ -NR^N53 R^N54 ，其中獨立地，R^N53 為氫或C_1-4 烷基，且R^N54 為氫、C_1-4 烷基或-CO-C_1-4 烷基；且-L⁵ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ● -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基；噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基(尤其甲基)；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-或-CO-C_0-6 伸烷基-； ● -L¹¹ 氰基；其中-L¹¹ -表示-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基或-C_0-6 伸烷基-；或 ● -L¹³ -C_1-4 烷基；其中-L¹³ -表示-CO-、-CO-O或-SO₂ 。

24)另一實施例係關於根據實施例1)至21)中任一項之化合物，其中基團-L -R⁶ 表示 ● 氫； ● -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫，且R^N12 為-SO₂ -C_1-6 烷基；且 -L¹ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地經羥基單取代；

-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；

-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-O-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-，-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy¹ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基；

-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基單取代；

-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或

-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ● -L² -羥基；其中-L² -表示

-CO-C_1-6 伸烷基-；其中該C_1-6 伸烷基未經取代或經C₁ 氟烷基單取代；

-C_2-6 伸烷基-，其中該C_2-6 伸烷基未經取代或經羥基單取代；

-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；

-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-或-CO-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-；其中Cy² 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基；

-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基單取代；或

-C_2-4 伸烷基-X²³ -C_1-4 伸烷基-；其中X²³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代； ● -L⁴ -NR^N1 R^N2 ，其中獨立地，R^N1 為氫或C_1-4 烷基；且R^N2 為氫；C_1-4 烷基；C_1-3 氟烷基；C_3-6 環烷基；C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；-CO-C_1-4 烷基；-SO₂ -C_1-4 烷基或-SO₂ -C₁ 氟烷基；且 -L⁴ -獨立地表示 ● -C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-L⁵ -NR^N3 R^N4 ，其中R^N3 為氫或C_1-4 烷基；且R^N4 為-SO₂ -NR^N53 R^N54 ，其中獨立地，R^N53 為氫或C_1-4 烷基，且R^N54 為氫或C_1-4 烷基；且-L⁵ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-； ● -L⁶ -N(R^N61 )-O-R^O61 ，其中R^N61 為-CO-C_1-4 烷基；且R^O61 表示氫；且-L⁶ -獨立地表示

-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-； ● -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基(尤其氫)；R^N6 為氫、C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基；且 -L⁷ -獨立地表示

-CO-或-SO₂ -； ● -L⁸ -SO₂ -R^S71 ，其中R^S81 獨立地表示-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；羥基；-NR^N81 R^N82 ，其中獨立地，R^N81 為氫或C_1-4 烷基，且R^N82 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-6 烷基；且 -L⁸ -獨立地表示

-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-； ● -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基；噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基(尤其甲基)；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-或-CO-NH-C_1-6 伸烷基-； ● -L¹⁰ -C_4-6 雜環基，其中該C_4-6 雜環基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該C_4-6 雜環基獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自：

C_1-4 烷基，其連接至具有游離價數之環氮原子；且 -L¹⁰ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-或-CO-C_0-6 伸烷基-； ● -L¹¹ 氰基；其中-L¹¹ -表示-C_0-6 伸烷基-；或 ● -L¹³ -C_1-4 烷基；其中-L¹³ -表示-CO-。

25)另一實施例係關於根據實施例1)至21)中任一項之化合物，其中基團-L -R⁶ 表示 ● -L¹ -COOH；其中 -L¹ -表示

-CO-C_1-6 伸烷基-；其中該C_1-6 伸烷基經羥基單取代；

-CO-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy¹ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基；

-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氮原子，其未經取代或經C_1-4 烷基單取代；

-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或

-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ● -L² -羥基；其中-L² -表示

-C_2-6 伸烷基-，其中該C_2-6 伸烷基未經取代或經羥基單取代；或

-CO-C1-4伸烷基-X22-C2-4伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基單取代； ● -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中兩個R^N5 為氫；R^N6 為氫或C_3-6 環烷基；且 -L⁷ -獨立地表示

-CO-或-SO₂ -；或 ● -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基，其選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基；噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基[尤其吡咯基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基]，其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基(尤其甲基)；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-。

26)另一實施例係關於根據實施例1)至21)中任一項之化合物，其中基團-L -R⁶ 表示 ● -L¹ -COOH；且 -L¹ -表示

-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -C(CH₃ )₂ -CH₂ -、*-CH₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CH₂ -CH₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-CH₂ -CH₂ -、*-CO-CH(CH₃ )-CH₂ -、*-CO-CH₂ -C(OH)(CH₃ )-、*-CO-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、*-CO-CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-C(CH₃ )₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-O-CH₂ -、*-CO-O-CH(CH₃ )-、*-CO-O-CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-NH-C(CH₃ )₂ -CH₂ -、*-CO-NH-CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-NH-CH₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-SO₂ -NH-CH₂ -；*-CH₂ -CH₂ -CH₂ -環丙烷-1,1-二基-、*-CO-環丙烷-1,2-基-、*-CO-CH₂ -環丙烷-1,1-二基-、*-CO-CH₂ -環丁烷-1,1-二基-、*-SO₂ -環丙烷-1,1-二基-CH₂ -、*-CO-O-環丙烷-1,1-二基-、*-CO-O-CH₂ -環丙烷-1,1-二基-；

*-CO-CH₂ -(四氫-2H-哌喃-4,4-二基)-；

*-CO-CH2-N(正丁基)-CH2-；

*-SO2-CH=CH-、*-CO-C(CH2)-CH2-；或

*-CO-CF2-CH2-； ● -L² -羥基；其中-L² -表示

*-CH₂ -CH(OH)-CH₂ -；或

*-CO-CH2-NH-CH2-CH2-、*-CO-CH₂ -NH-CH(CH₃ )-CH₂ -、*-CO-CH₂ -NH-CH₂ -CH(CH₃ )-； ● -L⁷ -NH₂ ；其中 -L⁷ -表示

-SO₂ -；或 ● -L⁹ -HET¹ ，其中-L⁹ -HET¹ 表示

或

；或除上文所列出的基團之外，該基團-L-R⁶ 表示 ● -L⁷ -NH-環丙基；其中 -L⁷ -表示

-CO-；其中在上述基團中，星號指示連接至分子之其餘部分的鍵。

27)因此，本發明係關於根據實施例1)之式(I)化合物或由根據實施例2)至26)中任一項之特徵進一步限制的此等化合物，考慮到其各別相關性；係關於其醫藥學上可接受之鹽；以及係關於如下文進一步描述之此等化合物之用途。為避免任何疑義，尤其與式(I)化合物相關之以下實施例因此係可能的，且意欲並在此特定地以個別化形式揭示： 1、2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、6+5+1、6+5+2+1、8+1、8+2+1、8+5+1、8+5+2+1、9+1、11+1、12+1、12+2+1、12+5+1、12+5+2+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+5+1、12+6+5+2+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+5+1、12+8+5+2+1、12+9+1、12+11+1、14+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、14+12+6+1、14+12+6+2+1、14+12+6+5+1、14+12+6+5+2+1、14+12+8+1、14+12+8+2+1、14+12+8+5+1、14+12+8+5+2+1、14+12+9+1、14+12+11+1、18+1、18+12+1、18+12+2+1、18+12+5+1、18+12+5+2+1、18+12+6+1、18+12+6+2+1、18+12+6+5+1、18+12+6+5+2+1、18+12+8+1、18+12+8+2+1、18+12+8+5+1、18+12+8+5+2+1、18+12+9+1、18+12+11+1、18+14+1、18+14+12+1、18+14+12+2+1、18+14+12+5+1、18+14+12+5+2+1、18+14+12+6+1、18+14+12+6+2+1、18+14+12+6+5+1、18+14+12+6+5+2+1、18+14+12+8+1、18+14+12+8+2+1、18+14+12+8+5+1、18+14+12+8+5+2+1、18+14+12+9+1、18+14+12+11+1、19+1、19+2+1、19+5+1、19+5+2+1、19+6+1、19+6+2+1、19+6+5+1、19+6+5+2+1、19+8+1、19+8+2+1、19+8+5+1、19+8+5+2+1、19+9+1、19+11+1、21+1、21+2+1、21+5+1、21+5+2+1、21+6+1、21+6+2+1、21+6+5+1、21+6+5+2+1、21+8+1、21+8+2+1、21+8+5+1、21+8+5+2+1、21+9+1、21+11+1、21+12+1、21+12+2+1、21+12+5+1、21+12+5+2+1、21+12+6+1、21+12+6+2+1、21+12+6+5+1、21+12+6+5+2+1、21+12+8+1、21+12+8+2+1、21+12+8+5+1、21+12+8+5+2+1、21+12+9+1、21+12+11+1、21+14+1、21+14+12+1、21+14+12+2+1、21+14+12+5+1、21+14+12+5+2+1、21+14+12+6+1、21+14+12+6+2+1、21+14+12+6+5+1、21+14+12+6+5+2+1、21+14+12+8+1、21+14+12+8+2+1、21+14+12+8+5+1、21+14+12+8+5+2+1、21+14+12+9+1、21+14+12+11+1、21+18+1、21+18+12+1、21+18+12+2+1、21+18+12+5+1、21+18+12+5+2+1、21+18+12+6+1、21+18+12+6+2+1、21+18+12+6+5+1、21+18+12+6+5+2+1、21+18+12+8+1、21+18+12+8+2+1、21+18+12+8+5+1、21+18+12+8+5+2+1、21+18+12+9+1、21+18+12+11+1、21+18+14+1、21+18+14+12+1、21+18+14+12+2+1、21+18+14+12+5+1、21+18+14+12+5+2+1、21+18+14+12+6+1、21+18+14+12+6+2+1、21+18+14+12+6+5+1、21+18+14+12+6+5+2+1、21+18+14+12+8+1、21+18+14+12+8+2+1、21+18+14+12+8+5+1、21+18+14+12+8+5+2+1、21+18+14+12+9+1、21+18+14+12+11+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+5+1、21+19+5+2+1、21+19+6+1、21+19+6+2+1、21+19+6+5+1、21+19+6+5+2+1、21+19+8+1、21+19+8+2+1、21+19+8+5+1、21+19+8+5+2+1、21+19+9+1、21+19+11+1、25+1、25+2+1、25+5+1、25+5+2+1、25+6+1、25+6+2+1、25+6+5+1、25+6+5+2+1、25+8+1、25+8+2+1、25+8+5+1、25+8+5+2+1、25+9+1、25+11+1、25+12+1、25+12+2+1、25+12+5+1、25+12+5+2+1、25+12+6+1、25+12+6+2+1、25+12+6+5+1、25+12+6+5+2+1、25+12+8+1、25+12+8+2+1、25+12+8+5+1、25+12+8+5+2+1、25+12+9+1、25+12+11+1、25+14+1、25+14+12+1、25+14+12+2+1、25+14+12+5+1、25+14+12+5+2+1、25+14+12+6+1、25+14+12+6+2+1、25+14+12+6+5+1、25+14+12+6+5+2+1、25+14+12+8+1、25+14+12+8+2+1、25+14+12+8+5+1、25+14+12+8+5+2+1、25+14+12+9+1、25+14+12+11+1、25+18+1、25+18+12+1、25+18+12+2+1、25+18+12+5+1、25+18+12+5+2+1、25+18+12+6+1、25+18+12+6+2+1、25+18+12+6+5+1、25+18+12+6+5+2+1、25+18+12+8+1、25+18+12+8+2+1、25+18+12+8+5+1、25+18+12+8+5+2+1、25+18+12+9+1、25+18+12+11+1、25+18+14+1、25+18+14+12+1、25+18+14+12+2+1、25+18+14+12+5+1、25+18+14+12+5+2+1、25+18+14+12+6+1、25+18+14+12+6+2+1、25+18+14+12+6+5+1、25+18+14+12+6+5+2+1、25+18+14+12+8+1、25+18+14+12+8+2+1、25+18+14+12+8+5+1、25+18+14+12+8+5+2+1、25+18+14+12+9+1、25+18+14+12+11+1、25+19+1、25+19+2+1、25+19+5+1、25+19+5+2+1、25+19+6+1、25+19+6+2+1、25+19+6+5+1、25+19+6+5+2+1、25+19+8+1、25+19+8+2+1、25+19+8+5+1、25+19+8+5+2+1、25+19+9+1、25+19+11+1、25+21+1、25+21+2+1、25+21+5+1、25+21+5+2+1、25+21+6+1、25+21+6+2+1、25+21+6+5+1、25+21+6+5+2+1、25+21+8+1、25+21+8+2+1、25+21+8+5+1、25+21+8+5+2+1、25+21+9+1、25+21+11+1、25+21+12+1、25+21+12+2+1、25+21+12+5+1、25+21+12+5+2+1、25+21+12+6+1、25+21+12+6+2+1、25+21+12+6+5+1、25+21+12+6+5+2+1、25+21+12+8+1、25+21+12+8+2+1、25+21+12+8+5+1、25+21+12+8+5+2+1、25+21+12+9+1、25+21+12+11+1、25+21+14+1、25+21+14+12+1、25+21+14+12+2+1、25+21+14+12+5+1、25+21+14+12+5+2+1、25+21+14+12+6+1、25+21+14+12+6+2+1、25+21+14+12+6+5+1、25+21+14+12+6+5+2+1、25+21+14+12+8+1、25+21+14+12+8+2+1、25+21+14+12+8+5+1、25+21+14+12+8+5+2+1、25+21+14+12+9+1、25+21+14+12+11+1、25+21+18+1、25+21+18+12+1、25+21+18+12+2+1、25+21+18+12+5+1、25+21+18+12+5+2+1、25+21+18+12+6+1、25+21+18+12+6+2+1、25+21+18+12+6+5+1、25+21+18+12+6+5+2+1、25+21+18+12+8+1、25+21+18+12+8+2+1、25+21+18+12+8+5+1、25+21+18+12+8+5+2+1、25+21+18+12+9+1、25+21+18+12+11+1、25+21+18+14+1、25+21+18+14+12+1、25+21+18+14+12+2+1、25+21+18+14+12+5+1、25+21+18+14+12+5+2+1、25+21+18+14+12+6+1、25+21+18+14+12+6+2+1、25+21+18+14+12+6+5+1、25+21+18+14+12+6+5+2+1、25+21+18+14+12+8+1、25+21+18+14+12+8+2+1、25+21+18+14+12+8+5+1、25+21+18+14+12+8+5+2+1、25+21+18+14+12+9+1、25+21+18+14+12+11+1、25+21+19+1、25+21+19+2+1、25+21+19+5+1、25+21+19+5+2+1、25+21+19+6+1、25+21+19+6+2+1、25+21+19+6+5+1、25+21+19+6+5+2+1、25+21+19+8+1、25+21+19+8+2+1、25+21+19+8+5+1、25+21+19+8+5+2+1、25+21+19+9+1、25+21+19+11+1、26+1、26+2+1、26+5+1、26+5+2+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+5+1、26+6+5+2+1、26+8+1、26+8+2+1、26+8+5+1、26+8+5+2+1、26+9+1、26+11+1、26+12+1、26+12+2+1、26+12+5+1、26+12+5+2+1、26+12+6+1、26+12+6+2+1、26+12+6+5+1、26+12+6+5+2+1、26+12+8+1、26+12+8+2+1、26+12+8+5+1、26+12+8+5+2+1、26+12+9+1、26+12+11+1、26+14+1、26+14+12+1、26+14+12+2+1、26+14+12+5+1、26+14+12+5+2+1、26+14+12+6+1、26+14+12+6+2+1、26+14+12+6+5+1、26+14+12+6+5+2+1、26+14+12+8+1、26+14+12+8+2+1、26+14+12+8+5+1、26+14+12+8+5+2+1、26+14+12+9+1、26+14+12+11+1、26+18+1、26+18+12+1、26+18+12+2+1、26+18+12+5+1、26+18+12+5+2+1、26+18+12+6+1、26+18+12+6+2+1、26+18+12+6+5+1、26+18+12+6+5+2+1、26+18+12+8+1、26+18+12+8+2+1、26+18+12+8+5+1、26+18+12+8+5+2+1、26+18+12+9+1、26+18+12+11+1、26+18+14+1、26+18+14+12+1、26+18+14+12+2+1、26+18+14+12+5+1、26+18+14+12+5+2+1、26+18+14+12+6+1、26+18+14+12+6+2+1、26+18+14+12+6+5+1、26+18+14+12+6+5+2+1、26+18+14+12+8+1、26+18+14+12+8+2+1、26+18+14+12+8+5+1、26+18+14+12+8+5+2+1、26+18+14+12+9+1、26+18+14+12+11+1、26+19+1、26+19+2+1、26+19+5+1、26+19+5+2+1、26+19+6+1、26+19+6+2+1、26+19+6+5+1、26+19+6+5+2+1、26+19+8+1、26+19+8+2+1、26+19+8+5+1、26+19+8+5+2+1、26+19+9+1、26+19+11+1、26+21+1、26+21+2+1、26+21+5+1、26+21+5+2+1、26+21+6+1、26+21+6+2+1、26+21+6+5+1、26+21+6+5+2+1、26+21+8+1、26+21+8+2+1、26+21+8+5+1、26+21+8+5+2+1、26+21+9+1、26+21+11+1、26+21+12+1、26+21+12+2+1、26+21+12+5+1、26+21+12+5+2+1、26+21+12+6+1、26+21+12+6+2+1、26+21+12+6+5+1、26+21+12+6+5+2+1、26+21+12+8+1、26+21+12+8+2+1、26+21+12+8+5+1、26+21+12+8+5+2+1、26+21+12+9+1、26+21+12+11+1、26+21+14+1、26+21+14+12+1、26+21+14+12+2+1、26+21+14+12+5+1、26+21+14+12+5+2+1、26+21+14+12+6+1、26+21+14+12+6+2+1、26+21+14+12+6+5+1、26+21+14+12+6+5+2+1、26+21+14+12+8+1、26+21+14+12+8+2+1、26+21+14+12+8+5+1、26+21+14+12+8+5+2+1、26+21+14+12+9+1、26+21+14+12+11+1、26+21+18+1、26+21+18+12+1、26+21+18+12+2+1、26+21+18+12+5+1、26+21+18+12+5+2+1、26+21+18+12+6+1、26+21+18+12+6+2+1、26+21+18+12+6+5+1、26+21+18+12+6+5+2+1、26+21+18+12+8+1、26+21+18+12+8+2+1、26+21+18+12+8+5+1、26+21+18+12+8+5+2+1、26+21+18+12+9+1、26+21+18+12+11+1、26+21+18+14+1、26+21+18+14+12+1、26+21+18+14+12+2+1、26+21+18+14+12+5+1、26+21+18+14+12+5+2+1、26+21+18+14+12+6+1、26+21+18+14+12+6+2+1、26+21+18+14+12+6+5+1、26+21+18+14+12+6+5+2+1、26+21+18+14+12+8+1、26+21+18+14+12+8+2+1、26+21+18+14+12+8+5+1、26+21+18+14+12+8+5+2+1、26+21+18+14+12+9+1、26+21+18+14+12+11+1、26+21+19+1、26+21+19+2+1、26+21+19+5+1、26+21+19+5+2+1、26+21+19+6+1、26+21+19+6+2+1、26+21+19+6+5+1、26+21+19+6+5+2+1、26+21+19+8+1、26+21+19+8+2+1、26+21+19+8+5+1、26+21+19+8+5+2+1、26+21+19+9+1、26+21+19+11+1。

在以上清單中，數字係指根據上文提供的其之編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之相依性。不同個別化實施例由逗號隔開。換言之，例如「26+21+11+1」係指實施例26)依附於實施例21)、依附於實施例11)、依附於實施例1)，亦即，實施例「26+21+11+1」對應於如實施例1)中定義之式(I)化合物，其由如實施例11)、21)及26)之所有結構特徵進一步限制。

28)本發明之第二態樣係關於式(I)化合物，其為式(II)化合物，

式 (II) 其中R¹ 、R² 、R³ 、Ar¹ 、R⁴ 、R⁵ 、m 、n 及基團-L-R⁶ 如實施例1)中所定義；其中揭示於實施例2)至27)中之特徵意欲在細節上作必要修改後亦應用於根據實施例28)之式(II)化合物；其中特定言之，以下實施例因此係可能的，且意欲並在此特定地以個別化形式揭示： 28+2、28+5+2、28+5、28+6+2、28+6+5+2、28+6+5、28+6、28+8+2、28+8+5+2、28+8+5、28+8、28+12+2、28+12+5+2、28+12+5、28+12+6+2、28+12+6+5+2、28+12+6+5、28+12+6、28+12+8+2、28+12+8+5+2、28+12+8+5、28+12+8、28+12、28+14+12+2、28+14+12+5+2、28+14+12+5、28+14+12+6+2、28+14+12+6+5+2、28+14+12+6+5、28+14+12+6、28+14+12+8+2、28+14+12+8+5+2、28+14+12+8+5、28+14+12+8、28+14+12、28+14、28+18+12+2、28+18+12+5+2、28+18+12+5、28+18+12+6+2、28+18+12+6+5+2、28+18+12+6+5、28+18+12+6、28+18+12+8+2、28+18+12+8+5+2、28+18+12+8+5、28+18+12+8、28+18+12、28+18+14+12+2、28+18+14+12+5+2、28+18+14+12+5、28+18+14+12+6+2、28+18+14+12+6+5+2、28+18+14+12+6+5、28+18+14+12+6、28+18+14+12+8+2、28+18+14+12+8+5+2、28+18+14+12+8+5、28+18+14+12+8、28+18+14+12、28+18+14、28+18、28+21+2、28+21+5+2、28+21+5、28+21+6+2、28+21+6+5+2、28+21+6+5、28+21+6、28+21+8+2、28+21+8+5+2、28+21+8+5、28+21+8、28+21+12+2、28+21+12+5+2、28+21+12+5、28+21+12+6+2、28+21+12+6+5+2、28+21+12+6+5、28+21+12+6、28+21+12+8+2、28+21+12+8+5+2、28+21+12+8+5、28+21+12+8、28+21+12、28+21+14+12+2、28+21+14+12+5+2、28+21+14+12+5、28+21+14+12+6+2、28+21+14+12+6+5+2、28+21+14+12+6+5、28+21+14+12+6、28+21+14+12+8+2、28+21+14+12+8+5+2、28+21+14+12+8+5、28+21+14+12+8、28+21+14+12、28+21+14、28+21+18+12+2、28+21+18+12+5+2、28+21+18+12+5、28+21+18+12+6+2、28+21+18+12+6+5+2、28+21+18+12+6+5、28+21+18+12+6、28+21+18+12+8+2、28+21+18+12+8+5+2、28+21+18+12+8+5、28+21+18+12+8、28+21+18+12、28+21+18+14+12+2、28+21+18+14+12+5+2、28+21+18+14+12+5、28+21+18+14+12+6+2、28+21+18+14+12+6+5+2、28+21+18+14+12+6+5、28+21+18+14+12+6、28+21+18+14+12+8+2、28+21+18+14+12+8+5+2、28+21+18+14+12+8+5、28+21+18+14+12+8、28+21+18+14+12、28+21+18+14、28+21+18、28+21、28+22+2、28+22+5+2、28+22+5、28+22+6+2、28+22+6+5+2、28+22+6+5、28+22+6、28+22+8+2、28+22+8+5+2、28+22+8+5、28+22+8、28+22+12+2、28+22+12+5+2、28+22+12+5、28+22+12+6+2、28+22+12+6+5+2、28+22+12+6+5、28+22+12+6、28+22+12+8+2、28+22+12+8+5+2、28+22+12+8+5、28+22+12+8、28+22+12、28+22+14+12+2、28+22+14+12+5+2、28+22+14+12+5、28+22+14+12+6+2、28+22+14+12+6+5+2、28+22+14+12+6+5、28+22+14+12+6、28+22+14+12+8+2、28+22+14+12+8+5+2、28+22+14+12+8+5、28+22+14+12+8、28+22+14+12、28+22+14、28+22+18+12+2、28+22+18+12+5+2、28+22+18+12+5、28+22+18+12+6+2、28+22+18+12+6+5+2、28+22+18+12+6+5、28+22+18+12+6、28+22+18+12+8+2、28+22+18+12+8+5+2、28+22+18+12+8+5、28+22+18+12+8、28+22+18+12、28+22+18+14+12+2、28+22+18+14+12+5+2、28+22+18+14+12+5、28+22+18+14+12+6+2、28+22+18+14+12+6+5+2、28+22+18+14+12+6+5、28+22+18+14+12+6、28+22+18+14+12+8+2、28+22+18+14+12+8+5+2、28+22+18+14+12+8+5、28+22+18+14+12+8、28+22+18+14+12、28+22+18+14、28+22+18、28+22+21+2、28+22+21+5+2、28+22+21+5、28+22+21+6+2、28+22+21+6+5+2、28+22+21+6+5、28+22+21+6、28+22+21+8+2、28+22+21+8+5+2、28+22+21+8+5、28+22+21+8、28+22+21+12+2、28+22+21+12+5+2、28+22+21+12+5、28+22+21+12+6+2、28+22+21+12+6+5+2、28+22+21+12+6+5、28+22+21+12+6、28+22+21+12+8+2、28+22+21+12+8+5+2、28+22+21+12+8+5、28+22+21+12+8、28+22+21+12、28+22+21+14+12+2、28+22+21+14+12+5+2、28+22+21+14+12+5、28+22+21+14+12+6+2、28+22+21+14+12+6+5+2、28+22+21+14+12+6+5、28+22+21+14+12+6、28+22+21+14+12+8+2、28+22+21+14+12+8+5+2、28+22+21+14+12+8+5、28+22+21+14+12+8、28+22+21+14+12、28+22+21+14、28+22+21+18+12+2、28+22+21+18+12+5+2、28+22+21+18+12+5、28+22+21+18+12+6+2、28+22+21+18+12+6+5+2、28+22+21+18+12+6+5、28+22+21+18+12+6、28+22+21+18+12+8+2、28+22+21+18+12+8+5+2、28+22+21+18+12+8+5、28+22+21+18+12+8、28+22+21+18+12、28+22+21+18+14+12+2、28+22+21+18+14+12+5+2、28+22+21+18+14+12+5、28+22+21+18+14+12+6+2、28+22+21+18+14+12+6+5+2、28+22+21+18+14+12+6+5、28+22+21+18+14+12+6、28+22+21+18+14+12+8+2、28+22+21+18+14+12+8+5+2、28+22+21+18+14+12+8+5、28+22+21+18+14+12+8、28+22+21+18+14+12、28+22+21+18+14、28+22+21+18、28+22+21、28+22、28+26+2、28+26+5+2、28+26+5、28+26+6+2、28+26+6+5+2、28+26+6+5、28+26+6、28+26+8+2、28+26+8+5+2、28+26+8+5、28+26+8、28+26+12+2、28+26+12+5+2、28+26+12+5、28+26+12+6+2、28+26+12+6+5+2、28+26+12+6+5、28+26+12+6、28+26+12+8+2、28+26+12+8+5+2、28+26+12+8+5、28+26+12+8、28+26+12、28+26+14+12+2、28+26+14+12+5+2、28+26+14+12+5、28+26+14+12+6+2、28+26+14+12+6+5+2、28+26+14+12+6+5、28+26+14+12+6、28+26+14+12+8+2、28+26+14+12+8+5+2、28+26+14+12+8+5、28+26+14+12+8、28+26+14+12、28+26+14、28+26+18+12+2、28+26+18+12+5+2、28+26+18+12+5、28+26+18+12+6+2、28+26+18+12+6+5+2、28+26+18+12+6+5、28+26+18+12+6、28+26+18+12+8+2、28+26+18+12+8+5+2、28+26+18+12+8+5、28+26+18+12+8、28+26+18+12、28+26+18+14+12+2、28+26+18+14+12+5+2、28+26+18+14+12+5、28+26+18+14+12+6+2、28+26+18+14+12+6+5+2、28+26+18+14+12+6+5、28+26+18+14+12+6、28+26+18+14+12+8+2、28+26+18+14+12+8+5+2、28+26+18+14+12+8+5、28+26+18+14+12+8、28+26+18+14+12、28+26+18+14、28+26+18、28+26+21+2、28+26+21+5+2、28+26+21+5、28+26+21+6+2、28+26+21+6+5+2、28+26+21+6+5、28+26+21+6、28+26+21+8+2、28+26+21+8+5+2、28+26+21+8+5、28+26+21+8、28+26+21+12+2、28+26+21+12+5+2、28+26+21+12+5、28+26+21+12+6+2、28+26+21+12+6+5+2、28+26+21+12+6+5、28+26+21+12+6、28+26+21+12+8+2、28+26+21+12+8+5+2、28+26+21+12+8+5、28+26+21+12+8、28+26+21+12、28+26+21+14+12+2、28+26+21+14+12+5+2、28+26+21+14+12+5、28+26+21+14+12+6+2、28+26+21+14+12+6+5+2、28+26+21+14+12+6+5、28+26+21+14+12+6、28+26+21+14+12+8+2、28+26+21+14+12+8+5+2、28+26+21+14+12+8+5、28+26+21+14+12+8、28+26+21+14+12、28+26+21+14、28+26+21+18+12+2、28+26+21+18+12+5+2、28+26+21+18+12+5、28+26+21+18+12+6+2、28+26+21+18+12+6+5+2、28+26+21+18+12+6+5、28+26+21+18+12+6、28+26+21+18+12+8+2、28+26+21+18+12+8+5+2、28+26+21+18+12+8+5、28+26+21+18+12+8、28+26+21+18+12、28+26+21+18+14+12+2、28+26+21+18+14+12+5+2、28+26+21+18+14+12+5、28+26+21+18+14+12+6+2、28+26+21+18+14+12+6+5+2、28+26+21+18+14+12+6+5、28+26+21+18+14+12+6、28+26+21+18+14+12+8+2、28+26+21+18+14+12+8+5+2、28+26+21+18+14+12+8+5、28+26+21+18+14+12+8、28+26+21+18+14+12、28+26+21+18+14、28+26+21+18、28+26+21、28+26。

在以上清單中，數字係指根據上文提供的其之編號的實施例，而「+」指示如上所概述之限制。

29)本發明之第三態樣係關於式(I)化合物，其為式(III)化合物，

式 (III) 其中R² 、R³ 、Ar¹ 、R⁴ 、R⁵ 、m 、n 及基團-L -R⁶ 如實施例1)中所定義；其中揭示於實施例2)至27)中之特徵意欲在細節上作必要修改後亦應用於根據實施例29)之式(III)化合物；其中特定言之，以下實施例因此係可能的，且意欲並在此特定地以個別化形式揭示： 29+8、29+11、29+12+8、29+12+11、29+12、29+15+8、29+15+11、29+15+12+8、29+15+12+11、29+15+12、29+15、29+18+8、29+18+11、29+18+12+8、29+18+12+11、29+18+12、29+18+15+8、29+18+15+11、29+18+15+12+8、29+18+15+12+11、29+18+15+12、29+18+15、29+18、29+21+8、29+21+11、29+21+12+8、29+21+12+11、29+21+12、29+21+15+8、29+21+15+11、29+21+15+12+8、29+21+15+12+11、29+21+15+12、29+21+15、29+21+18+8、29+21+18+11、29+21+18+12+8、29+21+18+12+11、29+21+18+12、29+21+18+15+8、29+21+18+15+11、29+21+18+15+12+8、29+21+18+15+12+11、29+21+18+15+12、29+21+18+15、29+21+18、29+21、29+26+8、29+26+11、29+26+12+8、29+26+12+11、29+26+12、29+26+15+8、29+26+15+11、29+26+15+12+8、29+26+15+12+11、29+26+15+12、29+26+15、29+26+18+8、29+26+18+11、29+26+18+12+8、29+26+18+12+11、29+26+18+12、29+26+18+15+8、29+26+18+15+11、29+26+18+15+12+8、29+26+18+15+12+11、29+26+18+15+12、29+26+18+15、29+26+18、29+26+21+8、29+26+21+11、29+26+21+12+8、29+26+21+12+11、29+26+21+12、29+26+21+15+8、29+26+21+15+11、29+26+21+15+12+8、29+26+21+15+12+11、29+26+21+15+12、29+26+21+15、29+26+21+18+8、29+26+21+18+11、29+26+21+18+12+8、29+26+21+18+12+11、29+26+21+18+12、29+26+21+18+15+8、29+26+21+18+15+11、29+26+21+18+15+12+8、29+26+21+18+15+12+11、29+26+21+18+15+12、29+26+21+18+15、29+26+21+18、29+26+21、29+26、29。

30)另一實施例係關於根據實施例29)之式(III)化合物，其中R² 為鹵素(尤其氯)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R³ 為C_1-3 烷氧基(尤其甲氧基)或C_1-3 氟烷氧基(尤其二氟甲氧基)；Ar¹ 表示苯基，或含有一個或兩個氮原子之6員雜芳基(尤其吡啶基)；(值得注意地，Ar¹ 表示苯基)，其中該基團Ar¹ 經R⁴ 及R⁵ 取代，其中 ●R⁴ 為正丙基、異丙基，或視情況含有環氧原子之C_3-6 環烷基(尤其環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-哌喃-4-基)；[其中應理解，該取代基R⁴ 關於分子之其餘部分之連接點而連接於鄰位置中] (其中R⁴ 呈特定異丙基形式)，且 ●R⁵ 表示氫或氟(其中R⁵ 呈特定氫形式)；m 及n 獨立地表示整數1或2 (尤其m 及n 均表示整數1)；且基團-L-R⁶ 表示 ● 氫； ● -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫或C_1-4 烷基，且R^N12 為氫、C_1-4 烷基、-SO₂ -C_1-6 烷基或-O-R^O11 ，其中R^O11 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且 -L¹ -獨立地表示

-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-； ● -L² -羥基；其中-L² -表示

-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1- ₆ 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N21 R^N22 單取代，其中獨立地，R^N21 為氫或C_1-4 烷基，且R^N22 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；

-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-； ● -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基(尤其氫)；R^N6 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基、C_1-3 氟烷基或C_3-6 環烷基(尤其氫)；且 -L⁷ -獨立地表示

-CO-或-SO₂ -； ● -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基(尤其吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基；噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基(尤其甲基)、鹵素、氰基、羥基、羥甲基及-C_0-2- 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基或-C_0-2- 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-；或 ● -L¹⁰ -C_4-6 雜環基，其中該C_4-6 雜環基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該C_4-6 雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自：

-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-。

31)另一實施例係關於根據實施例29)或30)之式(III)化合物，其中R² 為鹵素(尤其氯)、甲基或甲氧基。

32)另一實施例係關於根據實施例29)至31)中任一項之式(III)化合物，其中R⁴ 為異丙基。

33)另一實施例係關於根據實施例29)至32)中任一項之式(III)化合物，其中該基團-L-R⁶ 表示： ● 氫； ● -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；或-O-C_1-6 烷基；以及 -L¹ -獨立地表示

-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-； ● -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基(尤其氫)；R^N6 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基、C_1-3 氟烷基或C_3-6 環烷基(尤其氫)；且 -L⁷ -獨立地表示

-CO-或-SO₂ -；或 ● -L¹⁰ -C_4-6 雜環基，其中該C_4-6 雜環基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該C_4-6 雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自：

一個或兩個側氧基取代基，其各自連接至環氮原子之α位置中之環碳原子(因此與氮一起形成醯胺基，或在環氧另外相鄰之情況下形成胺基甲酸酯基團，或在第二環氮另外相鄰之情況下形成脲基團)；及 -L¹⁰ -獨立地表示

34)另一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其選自以下化合物： N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺； 1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羥基乙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羥基丙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-氰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-胺基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丙酸； 1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羥基丙基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二甲基丁酸； 5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸； 5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)呋喃-2-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸； 1-(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丙基)環丙烷-1-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羥基-3-(2-羥基乙醯胺基)丙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(4-氰基丁醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-乙醯基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(3-胺磺醯基丁醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(N-甲基胺磺醯基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-((甲磺醯基)甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(N-甲基-N-胺磺醯基甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊醯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基氧雜環丁-3-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羥基異噁唑-5-羰基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺[互變異構形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-側氧基-2,3-二氫異噁唑-5-羰基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺]； 1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； 1-(2-(2H-1,2,3-***-2-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-(2H-1,2,3-***-2-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基-1H-吡唑-5-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺[及其互變異構形式，諸如N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-5-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺]； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺[及其互變異構形式，諸如N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺]； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺[及其互變異構形式，諸如N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺]； 1-(L-丙胺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺醯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羥基乙基)甘胺醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羥基乙基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(2-羥基丙基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((S)-(2-羥基丙基甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羥基丙-2-基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羥基丙-2-基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙酸； 3-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸； 4-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁酸； (S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)環丙烷-1-甲酸； 1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)環丁烷-1-甲酸； (R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)丁-3-烯酸； (1S,2R)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲酸； (1R,2S)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲酸； 5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-5-側氧基戊酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-側氧基丁酸； (S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基-4-側氧基丁酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-羥基戊醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(胺磺醯基甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(N-乙醯基-N-羥基甘胺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)乙酸； 2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸； 3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙酸； 3-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)磺醯基)丙酸； 3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-2,2-二甲基丙酸； 2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)乙酸； 4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丁酸； (E)-3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙烯酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((3-(羥胺基)-3-側氧基丙基)磺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)乙酸； 2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-羰基)氧基)乙酸； (R)-2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)丙酸； 1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)環丙烷-1-甲酸； 3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸； 1-(((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸； ((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)甘胺酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(N-甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(N-環丙基胺磺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-3-甲基丁酸； N1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1,4-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸； N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1,4-二甲醯胺； N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-N1-(2-羥基乙基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1,4-二甲醯胺； 6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)菸鹼酸； 6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶甲酸； 2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-甲酸； 6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)噠嗪-3-甲酸； 5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸； 1-(5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷-1-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-側氧基-4,5-二氫噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺[互變異構形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-羥基-噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺]； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-羥基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺[互變異構形式：N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺]； 3-(2-環戊基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(2-環己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-(2-環丁基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-(2-環戊基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-(2-環己基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基-5-甲基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-氟-6-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(5-氟-2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸；以及 N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-丙基甘胺酸。

35)除實施例33)中列舉之化合物之外，根據實施例1)之式(I)其他化合物選自以下化合物： lN-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸甲酯； N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸； (2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)甘胺酸甲酯； (2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)甘胺酸； N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-乙基甘胺酸； 3-(2-異丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N1-環丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-4-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺；以及 N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺。

36)除實施例33)及34)中列舉之化合物之外，根據實施例1)之式(I)其他化合物選自以下化合物： N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-環戊基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯； 4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 1-(2-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)環丁烷-1-甲酸； 3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙酸苯甲酯； 3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙酸； N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-環戊基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N³ -(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N¹ -環丙基-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N³ -(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N¹ -環丙基-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； 3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-側氧基乙酯； 2-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)乙酸； 1-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)環丙烷-1-甲酸；以及 N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-側氧基-4,5-二氫噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺。

根據實施例1)至36)的式(I)、(II)及(III)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥組合物之形式，以用於經腸(此類尤其經口，例如呈錠劑或膠囊之形式)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)。

醫藥組合物之生產可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所描述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)與適合之無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(必要時)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來實現。

本發明亦關於一種用於預防/防治或治療本文中提及之疾病或病症的方法，其包含向個體投與醫藥活性量的根據實施例1)至36)的式(I)、(II)或(III)之化合物。

為避免任何疑義，若將化合物描述為可用於預防/防治或治療某些疾病，則此等化合物同樣適用於製備用於預防/防治或治療該等疾病之藥劑。同樣，此類化合物亦適於預防/防治或治療此類疾病之方法中，該方法包含向有需要之個體(哺乳動物，尤其人類)投與有效量的此化合物。

根據實施例1)至36)的式(I)、(II)及(III)之化合物適用於預防及/或治療纖維化(及與纖維化相關聯之疾病或病症)或由LPA₁ 受體信號傳導介導之其他病症。

術語「纖維化」係指與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或器官中增強的纖維母細胞募集相關的病況，且包括(但不限於)個別器官或組織之纖維化，該等器官或組織諸如心臟、腎臟、肝臟、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道。

特定言之，可將術語纖維化定義為包含 ● 所有形式之肺纖維化，包括與纖維化相關聯之肺病，包括特發性肺纖維化；繼發於全身性發炎疾病(諸如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡)之肺纖維化；隱原性纖維化肺泡炎；繼發於類肉瘤病之肺纖維化；醫原性肺纖維化，包括輻射誘導之纖維化；矽肺病；石棉誘導之肺纖維化；及胸膜纖維化。 ● 腎纖維化；包括與以下相關聯之腎纖維化：CKD、慢性腎衰竭、小管間質性腎炎及/或慢性腎病變，諸如(原發性)絲球體腎炎及繼發於全身性發炎疾病(諸如狼瘡及硬皮病)之絲球體腎炎、糖尿病、局灶性節段性腎絲球硬化症、IgA腎病、高血壓、腎同種移植及奧爾波特症候群(Alport syndrome)； ● 腸纖維化，包括繼發於硬皮病之腸纖維化及輻射誘導之腸纖維化； ● 所有形式之肝纖維化，包括肝硬化、醇誘導之肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎、膽管道損傷、原發性膽汁性肝硬化(亦稱為原發性膽管炎)、感染或病毒誘導之肝纖維化(例如，慢性HCV感染)及自體免疫肝炎； ● 頭部及頸部纖維化，包括輻射誘導之頭部及頸部纖維化； ● 角膜結疤，包括雷射輔助之原位角膜磨削術(laser-assisted in situ keratomileusis，LASIK)、角膜移植及小樑切除術之後遺症； ● 肥厚性結疤及瘢痕瘤，包括燒傷誘導或手術肥厚性結疤及瘢痕瘤； ● 及其他纖維化疾病，例如子宮內膜異位、脊髓纖維化、骨髓纖維化、心臟纖維化、血管周纖維化；以及疤組織形成、佩洛尼氏疾病(Peyronie's disease)、腹部或腸黏連、膀胱纖維化、鼻腔通道纖維化及成纖維細胞介導之纖維化。

術語「預防/防治纖維化」包括預防已暴露於一或多種環境條件之個體中之纖維化，已知該一或多種環境條件增加器官或組織之纖維化之風險，尤其肺、肝或腎臟纖維化之風險；或具有顯現器官或組織之纖維化之遺傳傾向性的個體體中之纖維化；以及預防或最小化在包括手術之損傷之後的結疤。

由LPA₁ 受體信號傳導介導之其他病症尤其包含皮膚病症、疼痛、惡性及良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神經系統病症、心血管病，及發炎性病症、肥胖症，以及胰島素抗性。

術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。此等皮膚學病症包括皮膚之增殖或發炎性病症，諸如全身性硬化症、異位性皮膚炎、大皰性病症、膠原性疾病、牛皮癬、硬皮病、牛皮癬性病變、皮膚炎、接觸性皮炎、濕疹、創傷癒合、結疤、肥厚性結疤、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、肖格倫拉索症候群(Sjogren-Larsso syndrome)、風疹；尤其全身性硬化症。

術語「疼痛」係指急性疼痛、慢性疼痛及神經痛。特定實例為肌肉纖維疼痛，尤其源自在收縮肌肉中形成纖維疤組織之肌肉纖維疼痛，以及癌症疼痛。

術語「惡性及良性增殖性疾病」尤其係指癌症，及控制腫瘤細胞增殖、癌瘤之侵入及/或癌轉移。

術語「癌症」係指所有類別之癌症，諸如癌瘤；腺癌；白血病；肉瘤；淋巴瘤；骨髓瘤；轉移性癌症；腦瘤；神經母細胞瘤；胰臟癌；胃腸癌；肺癌；乳腺癌；***癌；子宮內膜癌；皮膚癌；膀胱癌；頭頸癌；神經內分泌腫瘤；卵巢癌；子宮頸癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；胸癌；及病毒誘導之腫瘤。值得注意地，術語係指胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤及骨骼癌轉移；以及腦瘤，包括腦轉移瘤、惡性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤；神經母細胞瘤；胰臟癌，包括胰臟腺癌/胰管腺癌；胃腸癌，包括結腸癌、結腸直腸腺瘤、結腸直腸腺癌、轉移性結直腸癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)、胃癌、膽囊癌、膽管癌、肝細胞癌；卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T細胞白血病；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤及原發性內眼B細胞淋巴瘤；肺癌，包括非小細胞肺癌；乳癌，包括三陰性乳癌；橫紋肌肉瘤；***癌，包括去勢耐藥性***癌；食道鱗狀癌症；(口腔)鱗狀細胞癌；子宮內膜癌；甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌；轉移性癌症；肺癌轉移；皮膚癌，包括黑素瘤及轉移性黑素瘤；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮細胞癌瘤；多發性骨髓瘤；骨肉瘤；頭頸癌；及腎癌，包括腎細胞癌瘤、腎透明細胞癌、轉移性腎細胞癌瘤、轉移性腎透明細胞癌；以及神經內分泌腫瘤；卵巢癌；子宮頸癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；胸腺癌；絨膜癌；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；及病毒誘導之腫瘤。

術語「呼吸道疾病」係指影響與呼吸有關之器官的疾病，該等器官諸如鼻、咽喉、喉、耳咽管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如，橫膈膜及肋間肌)及神經。呼吸道疾病包括間質肺炎，哮喘係指由與無論任何病因(固有、非固有或兩者；過敏性或非過敏性)之氣管頸縮相關聯之肺氣流之變化表徵的任何肺病症，包括成人呼吸窘迫症候群及過敏性(非固有)哮喘、非過敏性(固有)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘導之哮喘、阿司匹林敏感型哮喘、運動誘導之哮喘、等二氧化碳換氣過度(isocapnic hyperventilation)、兒童發病型哮喘、成年發病型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、甾類耐藥性哮喘、季節性哮喘；鼻炎，包括季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，包括慢性支氣管炎或肺氣腫；氣管發炎、類肉瘤病、囊腫性纖維化、缺氧以及急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包括經細菌肺炎誘導、經創傷誘導、經病毒肺炎誘導、經呼吸器誘導、經非經肺敗血症誘導及經吸氣誘導)。

術語「神經系統病症」係指改變大腦、脊髓或周邊神經系統之結構或功能的病況，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、多發性硬化症、神經病變、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、由鈍器或手術創傷造成之神經系統病症(包括手術後認識功能不全及脊髓或腦幹損傷以及頭部損傷)、腦水腫、偏頭痛，以及諸如退行性椎間盤病及坐骨神經痛的病症之神經學態樣。

如本文所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或兩者的疾病，包括(但不限於)：心律不齊(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化症及其後遺症；大腦缺血、中風、心絞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤，包括主動脈瘤；視網膜缺血；大腦、心臟或其他器官或組織缺血之後的再灌注損傷；再狹窄；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關聯之血管收縮)；血管異常、血塞、限於單一器官或組織之機能不全。

術語「發炎性病症」包括牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、發炎性腸病、皮膚炎、骨關節炎、發炎性肌肉疾病、***炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞及組織)移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、混合結締組織疾病、紅斑狼瘡、I型糖尿病、皮肌炎、靜脈炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多血管炎肉芽腫(GPA、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis))、甲狀腺炎(例如，橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、慢性復發性肝炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、鼻竇炎及由嗜中性白細胞介導之發炎。

其中LPA₁ 受體起作用的其他病症尤其包含***及膀胱病症，諸如良性***增生、與嗜酸性球及/或嗜鹼性球及/或樹突狀細胞及/或嗜中性白血球及/或單核球及/或T細胞募集有關之疾病、心肌病、心肌重塑、血管重塑、血管滲透病症、腎病、腎乳頭狀壞死、腎衰竭、腫瘤生長、代謝疾病、搔癢病、眼部疾病、黃斑變性、內分泌病症、甲狀腺高能症、骨質疏鬆、糖尿病相關疾病(腎病、視網膜病)。

本發明進一步係關於用於治療本文中提及之疾病及病症(尤其用於治療纖維化)的式(I)、(II)及(III)之化合物，其中式(I)、(II)及(III)之化合物意欲與一種或數種抗纖維化劑組合使用(無論呈單一醫藥組合物形式或呈單獨治療形式)。此類抗纖維化劑之實例包括皮質類固醇、免疫抑止劑、B細胞拮抗劑及子宮球蛋白。

製備式(I)、(II)及(III)之化合物：可藉由熟知之文獻方法、藉由以下給出之方法、藉由以下實驗部分中給出之方法或藉由類似方法來製備式(I)、(II)及(III)之化合物。雖然最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但此等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化程序來決定。在一些情況下，進行以下反應流程及/或反應步驟之次序可變化以促進反應或避免不必要反應產物。在以下概述之反應的一般順序中，通用基團R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及L如針對式(I)所定義。本文所用之其他縮寫經明確地定義，或如實驗部分中所定義。在一些例項下，通用基團R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及L可能在以下流程中與所示之集合中不相容且因此將需要使用保護基(PG)。保護基之用途為此項技術中所熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994)。出於此論述之目的，將假定此類保護基視需要存在於適當位置上。在一些情況下，最終產物可進一步例如藉由操作取代基進行改質以得到新的最終產物。此等操作可包括(但不限於)熟習此項技術者通常已知之還原、氧化、烷基化、醯化、水解及過渡金屬催化之交叉偶合反應。所得化合物亦可以本身已知之方式轉變成鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。

可藉由以下給出之方法、藉由實驗部分中所給出之方法或藉由類似方法來製造式I、(II)及(III)之化合物。雖然最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但此等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化程序來決定。

本發明之式(I)、(II)及(III)化合物可根據下述反應之通用次序來製備。僅描述幾個產生式(I)、(II)及(III)之化合物的合成可能性。

藉由在存在一或多種甲酸酯活性劑(諸如SOCl₂ 、(COCl)₂ 、POCl₃ 、EDC、HOBt、HBTU、TBTU、DCC、CDI、T3P等)之情況下且在存在或不存在鹼(諸如TEA、DIPEA、NaH、K₂ CO₃ 等)之情況下在溶劑(諸如DMF、THF、DCM、EtOAc等)中使結構1a或結構1b之化合物與結構2之化合物反應來製備式(I)化合物(Montalbetti CA., Falque V.Tetrahedron 2005 (46) 10827-10852; Valeur E., Bradley M.Chem. Soc. Rev. 2009 (389) 606-31)。殘基R⁴ 可在偶合階段存在或在根岸條件(Negishi conditions)下或經由熟習此項技術者已知之鈴木/氫化程序(Suzuki/Hydrogenation sequence)藉由用烷基置換Br而在後期引入。(Matsushita LH., Negishi E. J. Org. Chem. 1982 (47) 4161-4165; Kerins, F.等人,J. Org. Chem. 2002 (67) 4968-4971)。

在式I化合物中，結構1a及結構1b與結構2之偶合可藉由已存在之側鏈L-R⁶ =X或藉由結構2實行，其中N攜帶保護基=X。接著在去保護後，藉由例如以熟習此項技術者已知之方式形成胺、醯胺、磺醯胺、胺基甲酸酯、脲或磺醯胺連接子(L)來引入官能基R⁶ 。

結構1a及結構1b之化合物可為可商購的或可藉由在存在H₂ /Pd/C或H₂ /Pt+V/C或Fe等之情況下在溶劑(諸如THF、MeOH、EtOH、iPrOH等)中還原結構3a或結構3b之化合物來製備(Dolle V.等人, Tetrahedron 1997 (53) 12505-12524; Möbus K.等人 Top. Catal. 2010 (53),1126-1131; WO2012/055995)。若R¹ =H且R² =Cl或Br，則亦可藉由以熟習此項技術者已知之方式用N-氯丁二醯亞胺或N-溴代丁二醯亞胺氯化或溴化結構3c及結構3d之化合物來製備結構1a及結構1b。

可藉由在高溫下在溶劑(諸如水、EtOH等)中使結構4之化合物與25% NaOH或經濃縮H₂ SO₄ /AcOH或濃HCl反應來製備結構2之化合物(US20120232026；WO2005/049605；US20080319188)。亦可藉由在溶劑(諸如水、MeOH、EtOH、THF等)中用NaOH或LiOH等之水溶液水解結構5之化合物來製備結構2之化合物。

結構3a、結構3b、結構3c及結構3d之化合物可為可商購的或可藉由在60℃下或更高溫度下在溶劑(諸如DMF、MeCN等)中且在存在Na₂ SO₄ 或鹼(諸如Cs₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 等)之情況下使結構6a或結構6b (其中R¹ 表示H或F，且R² 表示H、鹵素、C_1-2 烷基、OMe或OEt)與氯二氟乙酸鈉或2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸反應來製備(Thomoson C.S.等人, J.Fluorine.Chem. 2014 (168) 34-39; Sperry J. B.等人, Org.ProcessRes.Dev. 2011 (15) 721-725; WO2012/055995)。亦可藉由在溶劑(諸如THF、DMF等)中使結構7a或結構7b之化合物與醇化物(諸如NaOMe、NaOiPr)反應來製備結構3a、結構3b、結構3c及結構3d之化合物(WO2010/023181)。對於結構3c及結構3d，在隨後步驟中，使用例如H₂ 及Pd/C還原硝基。在醯胺偶合後，亦可在後期引入殘基R³ 。

結構4及結構5之化合物可為可商購的或可藉由在60℃或更高溫度下在溶劑(諸如THF)中且在存在鹼(諸如NaOH、NaH等)之情況下使2-(2-鹵芳基)乙腈(結構8)或2-(2-鹵芳基)乙酸甲酯(結構9)分別與N- 苯甲基-N,N-雙(2-氯乙基)胺或N- boc-N,N-雙(2-氯乙基)胺反應來製備(針對n及/或m＞1)。亦可藉由在溶劑(諸如DMF)中在存在鹼(諸如K₂ CO₃ )繼之以TFA催化之1,3-偶極環加成以及可商購的含N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺之DCM的情況下使2-(2-溴苯基)乙腈與三聚甲醛反應來製備結構4及結構5之化合物(文獻：JP2008110971)。對於n=m=1，可藉由在溶劑(諸如THF)中在存在鹼(諸如KHMDS)之情況下使結構10、11或12之化合物與1,2-二鹵芳基(諸如1-溴-2-氟苯)反應來合成結構4之化合物(WO2012/017359)。替代地，溴取代基可在隨後步驟中在根岸條件下或經由熟習此項技術者已知之鈴木-氫化程序經R⁴ =烷基置換。

視存在於式(I)、(II)及(III)中之殘基R⁶ 的官能基之性質而定，此等官能基可需要臨時保護。合適保護基為熟習此項技術者已知的且包括例如保護醇的苯甲基、乙醯基或三烷基矽烷基；保護二醇的縮酮；保護酸的酯等。可根據標準方法採用此等保護基。

每當以立體異構體(諸如尤其對映異構體)之混合物形式獲得式(I)、(II)或(III)之化合物時，可使用熟習此項技術者已知之方法分離立體異構體：例如藉由形成且分離非對映異構體鹽或藉由經由對掌性固定相，諸如Daicel ChiralPak AD-H (5 μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H (5 μm)管柱、Daicel ChiralCel OD (10 μm)管柱、Daicel ChiralPak IA或IB或IC或ID或IE (5 μm)管柱、Daicel ChiralPak AS-H (5 μm)管柱或(R,R)-Whelk-01 (5 μm)管柱進行HPLC。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A (EtOH，在存在或不存在如TEA及/或二乙胺之鹼或如TFA之酸)及溶離劑B (庚烷)之等位溶劑混合物。在超臨界流體層析(SFC)條件下，溶離劑A為CO₂ 且溶離劑B為異丙醇。

實驗部分以下實例說明本發明，但根本不限制其範疇。

所有溫度以℃陳述。市售起始材料未經進一步純化即按原樣使用。除非另外規定，否則所有反應在氮氣或氬氣氛圍下進行。藉由矽膠急驟層析(Biotage)、藉由製備型TLC (來自Merck之TLC盤，Silica gel 60 F₂₅₄ )或製備型HPLC來純化化合物。使用下文列舉之條件藉由¹ H-NMR (400 MHz或500 MHz Bruker；化學位移相對於所使用溶劑以ppm給出；多峰性：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，quint=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬峰，偶合常數以Hz給出)及/或藉由LCMS (滯留時間t_R 以min給出；針對質譜獲得之分子量以g/mol給出)來表徵本發明中所描述之化合物。

在酸性條件下進行之 LCMS LCMS-1 ：Waters Acquity Binary溶劑管理器，MS：Waters SQ偵測器，DAD：Acquity UPLC PDA偵測器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：來自Waters之Acquity UPLC CSH C18 1.7 um 2.1×50 mm ，在60℃下在Acquity UPLC管柱管理器中經恆溫調節。溶離劑：A：H₂ O+0.05%甲酸；B：AcCN+0.045% FA。方法：梯度：歷經2.0 min，2% B至98% B。流動速率：1.0 mL/min。偵測：UV 214 nm及ELSD。

LCMS-2 ：具有質譜分析偵測之Aligent 1100系列(MS：Finnigan單一四極)。管柱：Zorbax RRHD SB-Aq (1.8 um，3.0 ×50 mm)。條件：MeCN [溶離劑A]；水+0.04% TFA [溶離劑B]。梯度：歷經5 min，95% B → 5% B (流動速率：4.5 mL/min)

在酸性條件下進行之製備型 HPLC 製備型 -HPLC-1 ：管柱：Waters XBridge C18 (10 um，75×30 mm)。條件：MeCN [溶離劑A]；水+0.5%甲酸[溶離劑B]。梯度：歷經5 min，95% B → 5% B (流動速率：75 mL/min)。偵測：UV/Vis +MS製備型 -HPLC-2 ：管柱：Waters Zorbax SB-Aq (5 um，75×30 mm)。條件：MeCN [溶離劑A]；水+0.5%甲酸[溶離劑B]。梯度：歷經5 min，95% B → 5% B (流動速率：75 mL/min)。偵測：UV/Vis+MS

在鹼性條件下進行之製備型 HPLC 製備型 -HPLC-3 ：管柱：Waters XBridge C18 (10 um，75×30 mm)。條件：MeCN [溶離劑A]；水+0.5% NH₄ OH [溶離劑B]。梯度：歷經6.5 min，90% B → 5% B (流動速率：75 mL/min)。偵測：UV/Vis+MS

外消旋體可例如藉由製備型HPLC (管柱：ChiralPaK AS-H 30 × 250 mm，5 um，含20% iPrOH之超臨界CO₂ )分離成其對映異構體。

縮寫 ( 如本文所使用 ) ： Ac 乙醯基 AcOH 乙酸 aq. 水溶液 BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 Boc 第三丁氧基羰基 Boc-D-Glu-OtBu Boc-L-麩胺酸1-第三丁酯 Bn 苯甲基 BSA 牛血清白蛋白 Bu 丁基，諸如呈第三Bu形式(=第三丁基) CDI 羰基二咪唑 Cs₂ CO₃ 碳酸銫 DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基-乙胺、惠尼格氏鹼(Hünig's base)、乙基-二異丙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺 eq. 當量 Et 乙基(諸如呈OEt：乙氧基形式) EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Ex. 實例 h 小時 HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽 HBTU O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 HCl 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并*** HPLC 高效液相層析 H₂ SO₄ 硫酸 iPr 異丙基 KHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀 K₂ CO₃ 碳酸鉀 LCMS 液相層析質譜法 Lit. 文獻 LPA 溶血磷脂酸 LPAR₁ 溶血磷脂受體1 Me 甲基(諸如呈OMe：甲氧基形式) MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NaBH₄ 硼氫化鈉 NaH 氫化鈉 NaOtBu 第三丁醇鈉 Na₂ SO₄ 硫酸鈉 NMM N-甲基嗎啉 POCl₃ 磷醯氯 Pd₂ (dba)₃ 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(OH)₂ /C 含氫氧化鈀之木炭 Pd(OAc)₂ 乙酸鈀 prep. 製備型 r.t. 室溫 sat. 飽和 TBME 第三丁基甲基醚 TBTU 2-(1H-苯并***-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲四氟硼酸 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 T3P 丙基膦酸酐 t_R 滯留時間

製備中間物

中間物 1.A ： 2- 甲氧基 -6 -甲基吡啶 -3- 胺步驟 1 .在0℃下，將甲醇(256 uL，6.39 mmol)逐滴添加至NaH (60%分散液於油中，256 mg，6.39 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中且攪拌所得溶液0.5 h。向此溶液中逐滴添加2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0 g，6.09 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液。在完成添加後，在使其升溫至環境溫度之前，在0℃下攪拌溶液0.5 h。在環境溫度下攪拌反應物18 h，用水(30 ml)淬滅且用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。在藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-3)純化後，獲得呈黃色油狀物之2-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶(539 mg，53 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 8.34 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H)。

步驟 2 .向2-甲氧基-6-甲基-3-硝基吡啶(539 mg，3.21 mmol)於甲醇(10 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(OH)₂ /C (255 mg)，隨後甲酸銨。在50℃下攪拌反應混合物20 h且接著在Whatmann過濾器上過濾並蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中，且有機溶液用飽和NaHCO₃ 溶液(15 mL)，隨後鹽水(15 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發，以得到呈黃色油狀物之2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.A (199 mg，45%產率)。LCMS-2: t_R = 0.38 min, [M+1]⁺ 139.13;¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 6.78 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 6.54 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)。

中間物 1.B ： 2- 異丙氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 胺以可商購2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶及異丙醇為起始物使用針對I-1.A 所描述之方法來合成2-異丙氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.B 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 6.77 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 6.49 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.27 (d,J = 6.2 Hz, 6 H)。

中間物 1.C ： 2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 胺步驟 1 .將6-甲基-3-硝基吡啶-2-醇(10 g，61.6 mmol)及Na₂ SO₄ (21.89 g，15.4 mmol)於MeCN (250 mL)中之懸浮液加熱至60℃且歷經10 min逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(8.8 mL，80 mmol)。攪拌反應混合物另一小時且接著用NaOH 3M (250 mL)淬滅且真空移除乙腈。用EtOAc (3×200 mL)萃取剩餘水性組分。經合併之有機萃取物用水(50 mL)，隨後鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(Biotage，庚烷:EtOAc 1:0至1:1)純化黃色油狀物，以得到在靜置後結晶的呈黃色油狀物之2-(二氟甲氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶(10.9 g，85 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 8.51 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 7.82 (t,J = 71.3 Hz, 1 H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 3.37 (s), 2.55 (s, 3 H)。

步驟 2 .向含2-(二氟甲氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶(4.65 g，22.8 mmol)之脫氣甲醇(100 mL)添加10%鈀/碳-50%潤濕(350 mg)且在大氣壓下將反應物氫化18 h。經由矽藻土墊過濾混合物。用THF (3×10 mL)沖洗墊且在真空中濃縮有機溶液，以獲得在靜置後結晶的呈淡黃色油狀之2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C (4.1 g，92 %產率)。LCMS-2: t_R = 0.75 min, 無質量;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 7.52 (t,J = 73.5 Hz, 1 H), 6.96 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 6.77 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H)。

中間物 2 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸步驟 1 .向可商購1-溴-2-氟苯(5 g，28.6 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-甲腈(10.6 g，42.9 mmol)及KHMDS 95% (10.3 mL，42.9 mmol)。在室溫下保持攪拌反應混合物隔夜。反應混合物接著在真空下濃縮成油，用EtOAc (100 mL)稀釋並用水(2 × 50 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥且真空濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化粗材料，以獲得呈米色固體狀之1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈(7.64 g，66%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 7.70 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.47-7.42 (m, 6 H), 7.36-7.31 (m, 5 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 3.98 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 3.49-3.42 (m, 2 H)。

步驟 2 .向1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈(7.2 g，17.9 mmol)於乙醇(80 mL)中之溶液中添加NaOH 25% (40 mL)。在80℃下將反應混合物攪拌3至4天(藉由LCMS監測反應)且接著冷卻至0℃並藉由2M HCl水溶液酸化。用EtOAc (2×200 mL)萃取混合物，經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發。藉由管柱層析(溶離劑：DCM/MeOH 9:1)純化粗材料，以得到呈黃色泡沫狀之1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸I-2 (6.37 g，84%產率)。LCMS-2: t_R = 0.83 min, [M+1]⁺ 423.99;¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43-7.41 (m, 4 H), 7.37 (d,J = 4.2 Hz, 2 H), 7.29 (t,J = 7.3 Hz, 4 H), 7.21-7.17 (m, 3 H), 4.47 (s, 1 H), 3.88 (d,J = 7.8 Hz, 2 H), 3.36 (d,J = 7.7 Hz, 2 H)。

中間物 3 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯氯 將1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸I-3 (538 mg，1.38mmol)溶解於DCM (10 mL)中。添加三滴DMF，隨後亞硫醯氯(0.5 mL，6.9 mmol)，且在50℃下攪拌反應物1 h (藉由LCMS監測)。接著蒸發反應混合物，以得到按原樣使用的呈蠟狀之粗1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯氯I-3 (620 mg)。

中間物 4 ： 1-( 第三丁氧基羰基 )-4-(2- 異丙基苯基 ) 哌啶 -4- 甲酸步驟 1 .在回流下將可商購2-溴苯基乙腈(10 g，51 mmol)及硫酸氫四丁基銨(1.77 g，5.1 mmol)於60 mL THF及90 mL 50% NaOH水溶液中之混合物加熱10 min。此後，在室溫下添加N-苯甲基-N,N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(15 g，56.1 mmol)，且回流混合物隔夜。冷卻至室溫後，用水(120 mL)稀釋並用EtOAc (2×200 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且真空濃縮。粗化合物在乙腈中結晶，以得到呈白色結晶固體狀之1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲腈(12.6 g，69%產率)。¹ H NMR (500 MHz, DMSO D6)δ : 7.75 (dd,J ₁ = 1.3 Hz,J ₂ = 7.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd,J ₁ = 1.6 Hz,J ₂ = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (td,J ₁ = 1.3 Hz,J ₂ = 7.4 Hz, 1 H), 7.35-7.32 (m, 5 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.01-2.98 (m, 1 H), 2.98-2.95 (m, 1 H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2 H), 2.00 (td,J ₁ = 3.4 Hz,J ₂ = 12.8 Hz, 2 H)。

步驟 2 .在回流下將1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲腈(29.4 g，82.9 mmol)、乙酸(75 mL)及經濃縮硫酸(75 mL)於水(75 mL)中之混合物攪拌4天(藉由LCMS監測反應)。反應混合物接著用水(50 mL)及25% HCl水溶液(50 mL)稀釋且攪拌15 min。添加TBME (100 mL)。攪拌混合物另外15 min並儲存於4℃下隔夜。白色沈澱物經過濾，用TBME沖洗並在真空中乾燥，以得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲酸(22.1 g，71%產率)。LCMS-2: t_R = 0.72 min, [M+1]⁺ 374.17及 376.18。

步驟 3 .使1-苯甲基-4-(2-溴苯基)哌啶-4-甲酸(10 g，26.7 mmol)及異丙基硼酸頻哪醇酯(15.1 mL，80.2 mmol)溶解於(120 mL)及水(60 mL)中。接著添加磷酸三鉀(29.9 g，134 mmol)，隨後乙酸鈀(300 mg，1.34 mmol)及二(1-金剛烷基)-正丁基膦(969 mg，2.67 mmol)。在100℃下加熱脫氣反應混合物隔夜(藉由LCMS監測反應)。反應物用EtOAc (200 mL)稀釋並用2N HCl (20 mL)萃取。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取酸性水相。所有有機相(650 mL)經合併，用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以得到藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化之粗化合物，以得到呈米白色固體狀之1-苯甲基-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸I-4 (8.4 g，93 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 12.70 (s, 1 H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33-7.18 (m, 7 H), 7.01 (dd,J ₁ = 1.2 Hz,J ₂ = 7.3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 2.43-2.38 (m, 4 H), 2.34-2.31 (m, 2 H), 2.13-2.11 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H)。

步驟 4 .在室溫下將1-苯甲基-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(8.4 g，24.8 mmol)及Pd/C 10%-50%水(2 g)於MeOH/THF 1:1 (200 mL)中之經脫氣混合物氫化4天(藉由LCMS監測反應)。混合物經氬氣脫氣，在矽藻土墊上過濾，用THF沖洗，經MgSO₄ 乾燥且蒸發，以得到呈白色固體狀之4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲酸(5.6 g，92%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ : 9.06 (s br, 1 H), 7.38 (dd,J ₁ = 1.4 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 3.44 (s br, 1 H), 3.27-3.12 (m, 5 H), 2.38 (m, 2 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

步驟 5 . 在室溫下將4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲酸(5.65 g，23.2 mmol)、DIPEA (13.6 mL，79.7 mmol)及Boc₂ O (4.8 g，21.9 mmol)之混合物攪拌24 h。接著添加水，隨後1N HCl，以便將pH調節至1。用DCM (4×200 mL)萃取反應混合物四次。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥、經過濾及蒸發，以得到呈黃色油狀物之1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-4 (9 g，定量)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 12.73 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 3.32-3.25 (m, 3 H), 2.28-2.20 (m, 2 H), 1.89-1.77 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

替代地，I-4 可由可商購之4-(2-溴苯基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸來製備：步驟 1 .遵循在步驟3中針對I-4 所描述之方法，由可商購之4-(2-溴苯基)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸來製備1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(59%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 7.44 (dd,J ₁ = 1.5 Hz,J ₂ = 8.0 Hz, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 7.05 (dd,J ₁ = 1.8 Hz,J ₂ = 7.2 Hz, 1 H), 5.14 (t,J = 1.6 Hz, 1 H), 4.75 (d,J = 1.0 Hz, 1 H), 3.54-3.48 (m, 2 H), 3.32-3.15 (m, 2 H), 2.27-2.23 (m, 2 H), 2.06-2.00 (m, 5 H)。

步驟 2 . 在室溫下將1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(986 mg，2.85 mmol)及Pd/C 10%-50%水(100 mg)於MeOH/THF 1:1 (60 mL)中之經脫氣混合物氫化1 h (藉由LCMS監測反應)。混合物經氬氣脫氣，在矽藻土墊上過濾，用THF沖洗，經MgSO₄ 乾燥且蒸發，以得到呈白色固體狀之1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-4 (923 mg，93%產率)。

中間物 5 ： 1- 苯甲基 -3-(2- 溴苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸步驟 1. 將三聚甲醛(2.17 ml，14.8 mmol)及K₂ CO₃ (1.37 g，9.9 mmol)添加至可商購2-溴苯基乙氰(1.32 mL，9.9 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌反應物1夜。冷卻至室溫後，添加水(100 mL)且用EtOAc (150 mL，50 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗化合物，以得到呈橙色油狀之2-(2-溴苯基)丙烯腈(561 mg，27%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ : 7.77-7.74 (m, 1 H), 7.53-7.48 (m, 2 H), 7.42 (ddd,J ₁ = 2.9 Hz,J ₂ = 6.3 Hz,J ₃ = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H)。

步驟 2. 使2-(2-溴苯基)丙烯腈(461 mg，2.22 mmol)及N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺(1.18 mL，4.43 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。在冰冷卻下，向此溶液中添加TFA (208 uL，2.66 mmol)。回復至rt後，攪拌反應物隔夜。接著將反應混合物倒入水(25 mL)中且用DCM (2×50mL)萃取。合併之有機萃取物用NaHCO₃ 、隨後鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗化合物，得到呈黃色油狀物的1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲腈(495 mg，65%產率)。LCMS-2: t_R = 0.74 min, [M+1]⁺ 341.22及343.20。

步驟 3. 使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶- 3-甲腈(495 mg，1.45 mmol)經受針對I-4 所描述之水解條件，以得到呈米色固體狀之1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸I-5 (293 mg，56%產率)。LCMS-2: t_R = 0.64 min, [M+1]⁺ 360.16及362.16。

中間物 6 ： 1-( 第三丁氧基羰基 )-4-(2- 異丙基苯基 ) 哌啶 -4- 甲酸步驟 1. 向I-2 (5.0 g，11.8 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加經濃縮硫酸(10 mL)。在75℃下攪拌反應混合物24 h，且接著蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用飽和NaHCO₃ 洗滌。分離各相且有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析法(CombiFlash Hept/EtOAc 9:1)將粗化合物純化為呈黃色油狀物之1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(4.12 g，80%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 7.54 (dd,J ₁ = 1.1 Hz,J ₂ = 8.0 Hz, 1 H), 7.49-7.41 (m, 4 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 5 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.17 (td,J ₁ = 1.9 Hz,J ₂ = 7.9 Hz, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.08 (d,J = 8.3 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 (d,J = 8.2 Hz, 2 H)。

步驟 2. 使1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(4.12 g，9.44 mmol)經受針對中間物3所描述之鈴木條件，以得到呈黃色油狀物之1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(3.64 g，97%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 7.40-7.38 (m, 4 H), 7.30-7.23 (m, 7 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 3.82 (d,J = 7.7 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.21 (d,J = 7.7 Hz, 2 H), 1.92 (s, 3 H)。

步驟 3. 使1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(3.64 g，9.16 mmol)經受針對I-3所描述之皂化條件，以得到呈米色固體狀之1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(3.35 g，95%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 7.39 (d,J = 7.3 Hz, 4 H), 7.28 (t,J = 7.4 Hz, 4 H), 7.23-7.17 (m, 5 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.82 (d,J = 7.6 Hz, 2 H), 3.14 (d,J = 7.5 Hz, 2 H), 1.95 (s, 3 H)。

步驟 4. 使1-二苯甲基-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸(3.35 g，8.74 mmol)、25% HCl溶液(18 mL)及Pd(OH)₂ /C 20% (1.6 g)於MeOH (100 mL)中之混合物脫氣且接著在1巴下氫化18 h (藉由LCMS監測反應)。反應混合物接著經氬氣脫氣，並在經MeOH沖洗之矽藻土墊上過濾。揮發物蒸發且殘餘物在MeCN中結晶，以得到呈白色固體狀之3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸之鹽酸鹽(1.17 g，61%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 13.55 (s br, 1 H), 9.40 (s br, 1 H), 9.15 (s br, 1 H), 7.39 (d,J = 6.9 Hz, 1 H), 7.34 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (t,J = 7.0 Hz, 1 H), 7.18 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 4.57-4.54 (m, 2 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

步驟 5. 向3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸鹽酸鹽(1.17 g，4.57 mmol)於DCM (25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA (5.9 mL，34.4 mmol)，隨後Boc₂ O (1.1 g，5.02 mmol)。在室溫下攪拌混合物24 h。添加1N HCl以將pH調節至1，且用DCM萃取反應混合物(4次)。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由層析法(CombiFlash Hept/EtOAc 1.5:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-6 (0.85 g，58%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 7.36-7.31 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.18 (d,J = 7.0 Hz, 1 H), 4.64 (d,J = 8.5 Hz, 2 H), 4.37 (d,J = 8.5 Hz, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.19 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

中間物 7 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴 -6- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸根據針對I-2 所描述之方法由3-溴-2-氟甲苯來製備中間物I-7 。為將腈基更乾淨水解為對應甲酸，使用第一鹼性條件(KOH)執行二步法程序(two step sequence)以形成中間物醯胺，隨後為如針對I-4 所描述的該醯胺之酸性水解。LCMS-2: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 435.86。

中間物 8 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸根據針對I-2 所描述之方法由4-溴-3-氟甲苯來製備中間物I-8 。LCMS-2: t_R = 0.85 min, [M+1]⁺ 435.75。

中間物 9 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴 -4- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸根據針對I-2 所描述之方法由3-溴-4-氟甲苯來製備中間物I-9 。為將腈基更乾淨水解為對應甲酸，使用第一鹼性條件(KOH)執行二步法程序以形成中間物醯胺，隨後為如針對I-4 所描述的該醯胺之酸性水解。LCMS-2: t_R = 0.86 min, [M+1]⁺ 435.93。

中間物 10 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴 -6- 氟苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸根據針對I-2 所描述之方法由1-溴-2,3-二氟-苯來製備中間物I -10 。LCMS-2: t_R = 0.83 min, [M+1]⁺ 440.24。

中間物 11 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸根據針對I-2 所描述之方法由1-溴-2,4-二氟-苯來製備中間物I-11 。LCMS-2: t_R = = 0.83 min, [M+1]⁺ 440.21。

中間物 12 ： 1- 二苯甲基 -3-(2- 溴 -5- 甲氧苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸根據針對I-2 所描述之方法由4-溴-3-氟苯甲醚來製備中間物I-12 。LCMS-2: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 451.97。

中間物 13 ： 3-( 羧基甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸根據US20080207573中所描述之方法由可商購2-(3-氰基氧雜環丁-2-基)乙酸乙酯來製備標題化合物I-13 。

中間物 14 ： 3-(2-( 苯甲氧基 )-2- 側氧基乙氧基 ) 丙酸向苯甲基-羥乙酸鹽(1.0 g，6.02 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加NaH懸浮液(60%分散液於油中，433 mg，10.8 mmol)。1 h後，添加2-(3-溴-丙氧基)-四氫-2-H-哌喃(1.07 g，4.81 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液且在80℃下攪拌反應混合物2 h。接著添加水(23 mL)且用EtOAc (100 mL)萃取混合物。萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化黃色殘餘物，以得到呈黃色油狀物之2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)乙酸苯甲酯(192 mg)。接著，在室溫下將2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)乙酸苯甲酯(138 mg，0.46 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(8.8 mg，0.05 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液攪拌2 h (藉由LCMS監測反應)。反應物用Et₂ O (60 mL)稀釋並用NaHCO₃ (10 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發，以得到溶解於MeCN (5 mL)中之粗2-(3-羥丙氧基)乙酸苯甲酯。依序添加NaH₂ PO₄ (0.1 mol/L，0.5 mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烴氧基基團(TEMPO，7.3 mg，0.05 mmol)之緩衝溶液、亞氯酸鈉(80 g/L，1.1 mL)及次氯酸鈉(50 uL)之水溶液且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。接著用飽和亞硫酸鈉(2 mL)淬滅混合物，且蒸發揮發物。使殘餘物溶解於3 mL DMF/MeCN (1:1)中並藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化，以得到呈米色蠟狀之標題化合物I-14 (11 mg)。LCMS-2: t_R = 0.76 min, [M+1]⁺ 239.18;¹ H NMR (500 MHz, MeOD)δ : 7.38 (m), 7.42-7.30 (m, 5 H), 5.20 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.81 (t,J = 6.4 Hz, 2 H), 2.58 (t,J = 6.4 Hz, 2 H)。

中間物 15 ： 3-( 甲氧基羰基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸根據J.Med.Chem. 2012, 55(7), 3414-3424 (Stepan, A. F等人)中所描述之方法由可商購雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯來製備標題化合物I-15 。

中間物 16 ： 3-( 甲基磺醯胺基 )-3- 側氧基丙酸 根據X. Wang等人,Tetrahedron 2011, 67, 6294-6299中所描述之方法由可商購丙炔酸甲酯及甲磺醯基疊氮來製備標題化合物I-16 。

中間物 17 ： 4- 乙氧基 -3,3- 二氟 -4- 側氧基丁酸 向2,2-二氟丁二酸(100 mg，0.649 mmol)於乙酸異丙酯(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(108 uL，0.78 mmol)。在50℃下攪拌溶液1 h以得到經乙醇(200 uL)打開之2,2-二氟丁二酸酐，以獲得呈黃色油狀物之粗3,3-二氟-4-甲氧基-4-側氧基丁酸I-17 (160 mg)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ : 13.20 (s br, 1 H), 4.30 (q,J = 7.2 Hz, 1 H), 3.36 (t,J _H-F = 14.9 Hz, 2 H), 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3 H)。

中間物 18 ： (S)-(+)- 甲基蘋果酸 根據M. Gill等人,Aust. J. Chem. 2000, 53, 245-256中所描述之方法由可商購(R)-(+)-4-甲基-4-(三氯甲基)-2-氧雜環丁酮來製備中間物I-18 。

實例

實例 1 ： 3-(2- 異丙基苯基 )-N-(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1. 向2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.A (191 mg，1.38 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH懸浮液(60%分散液於油中，120 mg，2.76 mmol)。在攪拌混合物30 min後，逐滴添加二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯氯I-3 (608 mg，1.38 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液，且繼續攪拌2 h (藉由LCMS監測反應)。反應混合物接著用DCM (50 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。粗化合物在MeCN中結晶，以得到呈灰白色固體狀之1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(278 mg，37%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 11.10 (s, 1H), 8.42 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.62-7.57 (m, 5 H), 7.40-7.34 (m, 5 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 6.88 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.01 (d,J = 7.0 Hz, 2 H), 3.52 (d,J = 7.3 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H)。

步驟 2. 遵循針對I-6 -步驟3所描述之方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺來製備1-二苯甲基-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(216 mg，84%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 11.24 (s, 1 H), 8.44 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.57 (d,J = 7.5 Hz, 4 H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 4 H), 7.26-7.15 (m, 5 H), 7.00 (d,J = 7.3 Hz, 1 H), 6.88 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.87 (d,J = 7.4 Hz, 2 H), 3.33 (d,J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H)。

步驟 3. 使1-二苯甲基-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(216 mg，0.43 mmol)、25% HCl溶液(4.5 mL)及Pd(OH)₂ /C 20% (300 mg)於MeOH (25 mL)中之混合物脫氣且接著在1巴下氫化18 h (藉由LCMS監測反應)。反應混合物接著經氬氣脫氣，並在經MeOH (10 mL)沖洗之矽藻土墊上過濾。蒸發揮發物且使殘餘物溶解於EtOAc (60 mL)中。有機溶液用NaOH 5N水溶液(30 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep-TLC (溶離劑：DCM/MeOH: 9/1)純化粗材料，以得到呈白色固體狀之3-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 1 (32 mg，22%產率)。LCMS-1: t_R = 0.68 min, [M+1]⁺ 340.43;¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ : 8.34 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.46-7.35 (m, 4 H), 6.78 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 4.31 (d,J = 8.5 Hz, 2 H), 4.17 (d,J = 8.5 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 2 ： N-(2- 異丙氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-異丙氧基-6-甲基吡啶-3-胺I-1.B (1.8 g)及二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯氯I-3 (4.36 g)來製備N-(2-異丙氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(1.29 g，白色固體)。LCMS-1: t_R = 0.80 min, [M+1]⁺ 368.34;¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ : 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49-7.47 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.18-5.11 (m, 1 H), 4.38 (d,J = 8.2 Hz, 2 H), 4.21 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 2.37-2.44 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 7 H), 1.02 (d,J = 6.2 Hz, 6 H)。

實例 3 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C (229 mg)及二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯氯I-3 (608 mg)來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(110 mg，黃色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.71 min, [M+1]⁺ 376.22;¹ H NMR (500 MHz, DMSO D6)δ : 9.90 (s, 1 H), 8.24 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (t,J = 72.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd,J ₁ = 1.3 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (td,J ₁ = 1.2 Hz,J ₂ = 7.3 Hz, 1 H), 7.19 (m,J ₁ = 1.4 Hz,J ₂ = 7.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd,J ₁ = 1.1 Hz,J ₂ = 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 4.01 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.09 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 4 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-(2- 異丙基苯基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺及實例 4.1 ： 4-((2- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-4-(2- 異丙基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯步驟 1. 歷經35 min向1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲酸I-4 (2 g，5.76 mmol)及DMF (1 mL)於吡啶(20 mL)中之溶液中逐滴添加POCl₃ (0.79 mL，8.63 mmol) (伴隨MeOH淬滅，完全轉化為其醯氯係藉由LCMS監測)。接著，蒸發反應混合物以移除揮發物。使粗材料懸浮於吡啶(20 mL)中並逐滴添加至3-胺基-6-甲基吡啶-2-醇(14.4 mmol，1.79 g)於吡啶(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2 h，且接著蒸發。使殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(20 mL)，隨後飽和NaHCO₃ 溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機相接著經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗產物，以得到呈黃色油狀物之4-((2-羥基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(850 mg，33%產率)。LCMS-1: t_R = 1.24 min, [M+1]⁺ 454.07;¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 11.88 (s, 1 H), 8.12 (d,J = 7.4 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (dd,J ₁ = 1.4 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (t,J = 7.0 Hz, 1 H), 7.29 (td,J ₁ = 1.4 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 5.99 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 3.49 (s br, 4 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.28-2.24 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.02 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

步驟 2. 向4-((2-羥基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(850 mg，1.87 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (916 mg，2.81 mmol)，隨後氯二氟乙酸鈉(429 mg，2.81 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物18 h。混合物接著用EtOAc (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO₃ 溶液(25 mL)，隨後鹽水(25 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到含有約15%區位異構體的呈米色粉末狀之4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(709 mg)Ex 4-1 。LCMS-1 : t_R = 1.48 min, [M+1]⁺ 504.17。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 8.23 (s, 1 H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t,J = 72.6 Hz, 1 H), 7.50-7.48 (m, 1 H), 7.41 (dd,J ₁ = 1.5 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (d,J = 6.1 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 3.67-3.60 (m, 2 H), 3.53-3.42 (m, 2 H), 3.28-3.20 (m, 1 H), 2.41-2.37 (m, 5 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.09 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

步驟 3. 在10℃下，向4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-甲酸酯(709 mg，1.41mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (1.1 mL，14.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h (藉由LCMS監測)且接著蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基-苯基)哌啶-4-甲醯胺Ex 4 (416 mg，73%產率)。LCMS-1 : t_R = 0.74 min, [M+1]⁺ 404.06。¹ H NMR (400 MHz, DMSO D6)δ : 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.53-7.51 (m, 1 H), 7.50 (t,J = 72.5 Hz, 1 H), 7.39 (dd,J ₁ = 1.5 Hz,J ₂ = 7.7 Hz, 1 H), 7.33-7.25 (m, 2 H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.01-2.96 (m, 2 H), 2.75-2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.34-2.27 (m, 2 H), 1.95-1.89 (m, 2 H), 1.06 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

實例 5 ： N-(6- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1. 向I-6 (40 mg，0.125 mmol)、商用6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(25 mg，0.15 mmol)及吡啶(70 uL，0.07 mmol)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加含T3P 50%溶液之EtOAc (300 uL，0.5 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。接著添加水(5 mL)且用EtOAc (3×10 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以獲得呈黃色油狀物之3-((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 (54 mg，62%產率)。LCMS-2: t_R = 1.22 min, [M+1]⁺ 460.37。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.58 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.80-4.54 (m, 2 H), 4.52-4.28 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

步驟 2. 使3-((6 -氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯經受針對Ex 4 所描述之Boc去保護條件，以得到呈無色油狀物之Ex 5 (30 mg，75%產率)。LCMS-1: t_R = 0.72 min, [M+1]⁺ 360.30。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.62 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.17 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.27 (s br, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 2.51-2.41 (m, 1 H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 6 ： N-(2,6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺鹽酸鹽及實例 6-1 ： 3-((2,6- 二甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 第三丁 酯遵循針對Ex 5 所描述之方法由可商購3-胺基-2,6-二甲氧基吡啶鹽酸鹽(35 mg)及I-6 (46 mg)來製備N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺鹽酸鹽Ex 6 及3-((2,6-二甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯Ex 6-1 。

Ex 6 (65 mg，黃色蠟狀物)。LCMS-1: t_R = 0.70 min, [M+1]⁺ 356.02。

Ex 6-1 (72 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 1.44 min, [M+1]⁺ 456.24。

實例 7 ： N-(2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 遵循針對Ex 5 所描述之方法由可商購2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺鹽酸鹽(32 mg)及I-6 (40 mg)來製備N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺鹽酸鹽Ex 7 (31 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 0.68 min, [M+1]⁺ 362.33;¹ H NMR (500 MHz, DMSO D6)δ : 8.63 (s, 1 H), 8.13 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (d,J = 4.6 Hz, 1 H), 7.58 (t,J = 72.2 Hz, 1 H), 7.51 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.29 (m, 2 H), 4.74-4.61 (m, 2 H), 4.48-4.42 (m, 2 H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

實例 8 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 4 所描述之方法由可商購3-胺基-5-氟吡啶-2-醇(89 mg)及I-6 (86 mg)來製備N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 8 (13.5 mg，無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.72 min, [M+1]⁺ 380.13。

實例 9 ： N-(6- 乙氧基 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 使用針對Ex 4 所描述之POCl₃ 方法由可商購6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-胺(77 mg)及I-6 (70 mg)來製備N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 9 (88 mg，黃色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.76 min, [M+1]⁺ 470.10。

實例 10 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 步驟 1 .遵循在步驟1中針對Ex 1 所描述之方法使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)吡咯啶-3-甲酸I-5 (273 mg，0.76 mmol)與2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺鹽酸鹽I-1.C (319，1.52 mmol)偶合，以得到呈淡黃色油狀物之1-苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺(317 mg，81%產率)。LCMS-2: t_R = 0.89 min, [M+1]⁺ 516.17及518.16。

步驟 2 .遵循針對I-4 -步驟3所描述之方法，使1-苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺(307 mg，0.60 mmol)與異丙基硼酸頻哪醇酯(0.56 mL，2.97 mmol)反應，以得到呈無色油狀物之1-苯甲基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺(228 mg，80%產率)。LCMS-2: t_R = 0.94 min, [M+1]⁺ 478.30。

步驟 3 .向1-苯甲基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺(228 mg，0.48 mmol)於10 mL 甲醇/THF 1:1中之溶液中添加Pd/C 10% (100 mg，0.03 mmol)。將反應混合物脫氣，在1巴下氫化並攪拌2 h (藉由LCMS監測反應進程)。混合物在矽藻土上過濾並蒸發至乾燥，以得到呈無色油狀物之標題化合物Ex 10 (138 mg，74%產率)。LCMS-1: t_R = 0.83 min, [M+1]⁺ 390.29。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) 0δ : 8.49 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45-7.37 (m, 2 H), 7.29 (m,J = 76.8 Hz, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 3.81-3.68 (m, 1 H), 3.47-3.25 (m, 2 H), 3.15-2.94 (m, 2 H), 2.90-2.75 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.31-2.18 (m, 1 H), 1.17 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。

實例 11-1 ： 1-(2- 胺基乙基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 3 (200 mg，0.53 mmol)及TEA (222 uL，1.60 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加N-Boc-溴乙胺(239 mg，1.07 mmol)。攪拌反應混合物隔夜。接著添加另一部分之N-Boc-溴乙胺(239 mg，1.07 mmol)並繼續攪拌24 h。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋並用水(15 mL)，隨後鹽水(10 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁-1-基)乙基)甲酸第三丁酯(180 mg，0.35 mmol，66%產率)。LCMS-2: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ 519.19。

步驟 2 .使(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於DCM (10 mL)中並添加TFA (250 uL，3.27 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜且接著用飽和NaHCO₃ (5 mL)淬滅。收集有機相且用DCM (2 × 10 mL)萃取水相。合併之有機相經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發，以得到呈蠟狀之1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-1 (90 mg，62%產率)。LCMS-1: t_R = 0.64 min, [M+1]⁺ 419.4。

表 1 ：實例 11-2 至 11-11 以Ex 3 或Ex 4 及多種鹵代烷為起始物使用針對實例Ex 11-1 所描述之方法藉由親核取代來合成實例11-2 至11-11 。在步驟1中，可使用除TEA以外之其他鹼，諸如NaOAc或Cs₂ CO₃ 。在步驟1中，DCM可經DMF、MeCN或MeOH置換。

實例 11-12 ： 2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙酸步驟 1. 將碳酸銫(87 mg，0.27 mmol)及溴乙酸苯甲酯(33 uL，0.2 mmol)添加至N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 3 (50 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜(藉由LCMS監測反應)。混合物接著用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發，以得到按原樣用於下一步驟中的呈無色油狀物之2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酸苯甲酯(16 mg，23%產率)。LCMS-2: t_R = 1.01 min, [M+H]⁺ = 524.17。

步驟 2. 向2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酸苯甲酯(16 mg，0.03 mmol)於1 mL 乙醇/THF 1:1中之溶液中添加Pd/C (4 mg，0.03 mmol)。使反應混合物脫氣，在1巴下氫化並攪拌隔夜。混合物在矽藻土上過濾並蒸發至乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 11-12 (11 mg，83%產率)。LCMS-1: t_R = 0.86 min, [M+1]⁺ 434.30。

實例 11-13 ： 3-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 丙酸乙酯及實例 11-14 ： 3-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 丙酸步驟 1 .在室溫下將Ex 3 鹽酸鹽(60 mg，0.15 mmol)、丙烯酸甲酯(20 uL，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (71 mg，0.22 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物攪拌18 h。反應混合物經蒸發且藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之Ex 11-13 (51 mg，73%產率)。LCMS-1: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ 476.33;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 9.89 (s, 1 H), 8.60 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (t,J = 73.0 Hz, 1 H), 7.35-7.33 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.03 (d,J = 7.4 Hz, 1 H), 6.92 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.22-4.11 (m, 4 H), 3.70-3.55 (m, 2 H), 2.88 (t,J = 7.4 Hz, 2 H), 2.58-2.46 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 3 H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6 H)。

步驟 2 .使3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丙酸乙酯Ex 11-13 (45 mg，0.09 mmol)溶解於MeOH/THF 1:1 (5 mL)中，並用2M LiOH (1 mL，2.0 mmol)處理。在室溫下攪拌溶液2 h (藉由LCMS監測反應進程)。使反應混合物經由注射過濾器過濾且蒸發。藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之Ex 11-14 (11 mg，25%產率)。LCMS-1: t_R = 0.77 min, [M+1]⁺ 447.99;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.58 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 7.30 (t,J = 72.8 Hz, 1 H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.48-4.28 (m, 2 H), 3.99-3.75 (m, 2 H), 3.00 (t,J = 6.1 Hz, 2 H), 2.50-2.40 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 6 H)。

實例 11-15 ： 1-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在0℃下在氮氣下，向2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酸Ex 11-12 (11 mg，0.025 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(8 mg，0.06 mmol)，隨後TEA (8 uL，0.06 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，接著添加氫氧化銨(8 uL，0.05 mmol)。使混合物升溫至室溫，且攪拌30 min。揮發物在真空中蒸發且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-15 (10 mg，80%產率)。LCMS-1: t_R = 0.72 min, [M+H]⁺ = 433.33。

實例 11-16 ： 1-(2- 氰基乙基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-13 所描述之方法由Ex 3 及丙烯腈來製備1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-16 ，以得到呈米色固體狀之標題化合物。LCMS-1: t_R = 0.93 min, [M+H]⁺ = 529.14。

實例 11-17 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在惰性氛圍下，向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲-醯胺Ex 3 (68 mg，0.18 mmol)及3-羥基-2,2-二甲基-丙醛(25 mg，0.245 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(18 mg，0.29 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h (藉由LCMS監測反應)且接著用水(2 mL)淬滅。混合物用MeCN (2 mL)稀釋並接著藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化，以得到呈無色玻璃狀之標題化合物Ex 11-17 (46 mg，55%產率)。LCMS-1: t_R = 0.79 min, [M+1]⁺ 462.41;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.61 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.19 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.92 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.25 (s br, 2 H), 3.70 (s br, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.60 (s, 2 H), 2.53-2.45 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 6 H), 0.94 (s, 6 H)。

表 2 ：實例 11-18 至 11-66 藉由使用氰基硼氫化鈉或其他還原劑以Ex 3 或Ex 4 以及多種醛為起始物使用針對實例Ex 11-17 所描述之方法來合成實例11-18 至11-66 。官能基(諸如醇或酸)可受合適保護基保護。舉例而言，在還原胺化步驟後藉由2N LiOH皂化酯。

實例 11-67 ： 2-(1-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙酸甲酯及實例 11-68 ： 2-(1-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙酸步驟 1 .在50℃下將Ex 3 鹽酸鹽(50 mg，0.115 mmol)、2-[1-(溴甲基)環丙基]乙酸甲酯(37.5 mg，0.172 mmol)及Cs₂ CO₃ (150 mg，0.46 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物攪拌18 h。反應混合物經蒸發且藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之Ex 11-67 (32 mg，56%產率)。LCMS-1: t_R = 0.85 min, [M+1]⁺ 502.06。

步驟 2 .使2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)環丙基)乙酸甲酯Ex 11-67 (30 mg，0.06 mmol)溶解於MeOH (2 mL)中並用2M LiOH (1 mL，2.0 mmol)處理。在室溫下攪拌溶液隔夜(藉由LCMS監測反應進程)。將反應混合物冷卻至0℃並藉由2N HCl溶液緩慢酸化至pH 4。接著用EtOAc萃取水溶液兩次。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發，以得到呈白色固體狀之Ex 11-68 之氫氯酸鹽(20 mg，69%產率)。LCMS-1: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 488.04。

表 3 ：實例 11-69 至 11-76 以與官能化鹵代烷反應之Ex 3 為起始物使用針對實例Ex 11-68 所描述之方法來合成實例11-69 至11-76 。

實例 11-77 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(2-( 甲基磺醯胺基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-1 (73 mg，0.18 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(98 uL，0.78 mmol)，隨後甲烷磺醯氯(27 uL，0.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。揮發物經蒸發且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈泡沫狀之標題化合物Ex 11-77 (18 mg，21%產率)。LCMS-1: t_R = 0.73 min, [M+1]⁺ 497.06。

實例 11-78 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-76 之製備所描述之方法由Ex 11-2 來合成甲磺酸2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酯。接著，使甲磺酸鹽(40 mg，0.08 mmol)與含1M二甲基胺之THF (5 mL)反應且在60℃下攪拌。反應混合物經蒸發且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈泡沫狀之標題化合物Ex 11-78 (8 mg，22%產率)。LCMS-1: t_R = 0.80 min, [M+1]⁺ 447.03。

實例 11-79 ： (2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙基 ) 甘胺酸乙酯及實例 11-80 ： (2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙基 ) 甘胺酸 步驟 1 .根據針對Ex 11-67 之製備所描述之方案由Ex 11-1 及氯乙酸乙酯來合成(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)甘胺酸甲酯Ex 11-79 。LCMS-1: t_R = 0.87 min, [M+1]⁺ 505.11。

步驟 2 .根據針對Ex 11-14 之製備所描述之方案來合成(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)甘胺酸Ex 11-80 。LCMS-1: t_R = 0.76 min, [M+1]⁺ 477.07。

實例 11-81 ： N-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基甘胺酸乙酯及實例 11-82 ： N-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙基 )-N- 甲基甘胺酸 以與Ex 11-79 及 Ex 11-80 類似之方式由Ex 11-62 來製備實例11-81 及11-82 。

Ex 11-81 LCMS-1: t_R = 0.94 min, [M+1]⁺ 519.06。Ex 11-82 LCMS-1: t_R = 0.77 min, [M+1]⁺ 491.12。

實例 11-83 ： (S)-1-(3- 胺基 -2- 羥 基丙基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 3 (450 mg，1.2 mmol)於異丙醇(5 mL)中之溶液中添加3M NaOH水溶液(1.5 mL)，隨後R-表氯醇(282 uL，3.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用EtOAc (15 mL)稀釋並用水(10 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. TLC (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯 4:1)純化殘餘物，以得到呈油狀物之(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(環氧乙烷-2-基甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(245 mg，47%產率)。LCMS-2: t_R = 0.89 min, [M+H]⁺ = 432.10。

步驟 2 .向(R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(環氧乙烷-2-基甲基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加含7M NH₃ 之MeOH (10 uL，0.35 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物6 h。揮發物接著經蒸發且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈玻璃狀之標題化合物Ex 11-83 (53 mg，100%產率)。LCMS-1: t_R = 0.53 min, [M+1]⁺ 449.07。

表 4 ：實例 11-84 及 11-85 使用甲基或二甲胺作為親核試劑使用針對實例Ex 11-83 所描述之方法來合成實例11-84 及11-85 。

實例 11-86 ： (S)-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2- 羥基 -3-(2- 羥基乙醯胺基 ) 丙基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 將(S)-1-(3-胺基-2-羥基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-83 (52 mg，0.12 mmol)添加至l乙醇酸(0.14 mmol，11 mg)、EDC (33 mg，0.17 mmol)、HOBt (23.5 mg，0.17 mmol)及DIPEA (40 uL，0.23 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著蒸發至乾燥並藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化，以得到呈油狀物之標題化合物Ex 11-86 (22 mg，37%產率)。LCMS-1: t_R = 0.68 min, [M+1]⁺ 507.35;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.50 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62-7.57 (m, 1 H), 7.49-7.43 (m, 3 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.26 (t,J = 83.8 Hz,1 H), 7.21 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 5.70-5.01 (m, 4H), 4.19-4.05 (m, 3 H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 3.42-3.33 (m, 2 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.19 (d,J = 6.1 Hz, 6 H)。

實例 11-87 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(2- 羥基乙醯胺基 ) 乙基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-86 所描述之方法由1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-1 (73 mg，0.17 mmol)來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2-羥基乙醯胺基)乙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-87 (35 mg，固體)。LCMS-1: t_R = 0.69 min, [M+1]⁺ 477.36;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.56 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.24-7.43 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.32-3.14 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.79-3.57 (m, 2 H), 3.44-3.42 (m, 2 H), 2.79 (t,J = 5.6 Hz, 2 H), 2.50-2.43 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

實例 11-88 ： 1-( 氰基甲基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向Ex 3 鹽酸鹽(100 mg，0.24 mmol)及溴乙腈(19 uL，0.27 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (158 mg，0.49 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h (藉由LCMS監測反應)，且接著用DCM (2 × 20 mL)萃取。有機萃取物用水(10 mL)，隨後鹽水(10 mL)洗滌，且接著經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈米色固體狀之標題化合物Ex 11-88 (50 mg，50%產率)。LCMS-1: t_R = 1.25 min, [M+1]⁺ 415.37;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.60 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.32 (t,J = 72.8 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.17 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.30-4.21 (m, 2 H), 3.96-3.85 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 2.56-2.47 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 11-89 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-((3-( 羥基甲基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向Ex 3 鹽酸鹽(200 mg，0.49 mmol)及(3-(溴-甲基)氧雜環丁烷基-3-基)甲醇(88 uL，0.49 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (316 mg，0.97 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物2 h (藉由LCMS監測反應)。添加水(20 mL)且接著用EtOAc (2 × 50 mL)萃取混合物。有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈米色固體狀之標題化合物Ex 11-89 (157 mg，68%產率)。LCMS-1: t_R = 0.75 min, [M+1]⁺ 476.37。

實例 11-90 ： 3-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸甲酯及實例 11-91 ： 3-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸遵循針對Ex 11-89 所描述之方法，使由可商購3-(溴甲基)氧雜環丁烷-3-甲酸及三甲基矽烷基重氮甲烷製備的3-(溴甲基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(172 mg，0.82 mmol))與Ex 3 鹽酸鹽(150 mg，0.36 mmol)反應，以得到3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯Ex 11-90 。LCMS-1: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ 504.03。隨後遵循針對Ex 11-14 所描述之方法用LiOH皂化甲酯，以獲得呈米色蠟狀之Ex 11-91 (17 mg，9%產率)。LCMS-1: t_R = 0.90 min, [M+1]⁺ 490.29。

實例 11-92 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(3,3- 二甲基 -4-( 甲胺基 )-4- 側氧基丁基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-86 所描述之方法由4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸Ex 11-31 及含2N甲胺之THF來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲基-4-(甲胺基)-4-側氧基丁基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-92 。無色油狀物。LCMS-1: t_R = 0.79 min, [M+1]⁺ 503.52。

實例 11-93 ： 1-(4- 胺基 -3,3- 二甲基 -4- 側氧基丁基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 11-86 所描述之方法使Ex 11-31 (60 mg，0.114 mmol)與烯丙胺(10 uL，0.125 mmol)反應。所獲得的烯丙醯胺藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化且接著引入(48 mg，0.09 mmol)至含有四氯雙(2,7-二甲基- 2,6-十八伸二烯基)二釕(1.7 mg，0.002 mmol)、KIO₄ (21 mg，0.09 mmol)及水(1 mL)之密封管中。將反應混合物在氬氣氛圍下在100℃下加熱2 h。添加水且用EtOAc萃取混合物。有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化粗化合物，以得到呈無色油狀物之標題化合物Ex 11-93 (8 mg，18%)。LCMS-1: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ 489.12。

實例 11-94 ： 1-(4- 胺基 -4- 甲基戊基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向Ex 11-61 (82 mg，0.16 mmol)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加ZnBr (2.5 eq，114 mg)，且在微波烘箱中在100℃下攪拌混合物2 h。添加另一部分之ZnBr (1.1 eq.，50 mg)且在100℃下攪拌反應混合物2 h。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)進行純化，以獲得呈米色蠟狀之標題化合物Ex 11-94 (16 mg，17%產率)。LCMS-1: t_R = 0.61 min, [M+1]⁺ 475.15。

實例 11-95 ： 1-(2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-1 至11-11 所描述之方法由3-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 3 及5-(2-溴乙基)-1H-1,2,3,4-四唑來製備1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 11-95 。無色油狀物。LCMS-1: t_R = 0.80 min, [M+1]⁺ 472.06。

實例 12-1 ： 1-(4- 氰基丁醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向3-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 3 (72 mg，0.19 mmol)及4-氰基丁酸(21.6 mg，0.19 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加EDC (55 mg，0.29 mmol)、HOBt (39 mg，0.29 mmol)及DIPEA (65 uL，0.49 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h (藉由LCMS監測反應進程)，接著用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗產物，以得到呈黃色油狀物之1-(4-氰基丁醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-1 (52 mg，58%產率)；LCMS-1: t_R = 1.17 min, [M+1]⁺ 471.07。

表 5 ：實例 12-2 至 12-31 以Ex 3 或Ex 4 為起始物使用上文針對Ex 12-1 所描述之方法來合成實例12-2 至12-31 。可使用標準偶合劑，諸如EDC/HOBt、TBTU、HATU、T3P。甲酸試劑為可商購的或根據文獻方案製備。

實例 12-32 ： (1-(4-(2- 異丙基苯基 )-4-((2- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯及實例 12-33 ： 1-(L- 丙胺醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .遵循針對Ex 12-1 所描述之方法由Ex 3 (69 mg，0.183 mmol)及可商購的Boc丙胺酸(35 mg，0.183 mmol)來製備(S)-(1-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯Ex 12-32 。白色固體(81 mg，81%產率)。LCMS-1: t_R = 1.30 min, [M+1]⁺ 547.02。

步驟 2 .遵循針對Ex 11 -1 所描述的步驟2之反應條件由Ex 12-32 (75 mg，0.137 mmol)來製備1-(L-丙胺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-33 ：在prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)後，44 mg，72%產率。LCMS-1: t_R = 0.74 min, [M+1]⁺ 446.99 ;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.54 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.26 (d,J = 72.8 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5.17-4.94 (m, 1 H), 4.78-4.40 (m, 3 H), 3.70-3.50 (m, 1 H), 2.46-2.39 (m, 4 H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 1.5 H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 1.5 H), 1.23-1.09 (m, 6 H)。

表 6 ：實例 12-34 至 12-51 以Ex 3 或Ex 4 為起始物使用針對Ex 12-33 所描述之方法來合成實例12-34 至12-51 。舉例而言，可使用標準偶合劑，諸如EDC/HOBt、TBTU、HATU、T3P。

實例 12-52 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-((2- 羥基乙基 ) 甘胺醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .向Ex 3 (150 mg，0.4 mmol)及DIPEA (205 uL，1.2 mmol)於THF (10 mL)中之冰***液中添加氯乙醯氯(48 uL，0.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h且接著用EtOAc稀釋。有機溶液用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發，以得到按原樣用於下一步驟中之粗氯乙醯胺中間物。

步驟 2 .使氯乙醯胺中間物溶解於MeCN (10 mL)中。添加乙醇胺(49 uL，0.80 mmol)及K₂ CO₃ (221 mg，1.6 mmol)且接著在65℃下攪拌反應混合物18 h (藉由LCMS監測反應進程)。混合物用DCM (20 mL)稀釋，用水(10 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。接著藉由prep-TLC (DCM/MeOH 9:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色泡沫狀之Ex 12-52 (60 mg，32%產率)。LCMS-1: t_R = 0.73 min, [M+1]⁺ 477.15。

表 7 ：實例 12-53 至 12-60 以Ex 3 為起始物使用上文針對Ex 12-52 所描述之方法來合成實例12-53 至12-60 。

實例 12-61 ： 4-(3-(2- 異丙基苯基 )-3-((2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸甲酯及實例 12-62 ： 4-(3-(2- 異丙基苯基 )-3-((2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1. 向3-(2-異丙基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 1 (30 mg，0.088 mmol)及4-甲氧基-4-側氧基丁酸(14.7 mg，0.11 mmol)之溶液中添加HATU (40.3 mg，0.11 mmol)及DIPEA (45 uL，0.26 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h (藉由LCMS監測反應進程)，接著用飽和NaHCO₃ 水溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗產物，以得到呈黃色油狀物之4-(3-(2-異丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯Ex 12-61 (20 mg，50%產率)。LCMS-1: t_R = 1.18 min, [M+1]⁺ 454.39;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.41 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49-7.44 (m, 2 H), 7.40-7. 34 (m, 3 H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 5.08-4.96 (m, 1 H), 4.72-4.62 (m, 1 H), 4.58-4.45 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 1 H), 2.69-2.61 (m, 1 H), 2.51-2.41 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.18 (d,J ₁ = 6.7 Hz, 3 H), 1.12 (d,J ₁ = 6.7 Hz, 3 H)。

步驟 2. 使4-(3-(2-異丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸酯(20 mg，0.044 mmol)溶解於MeOH/THF 1:1 (1 mL)中並用2M LiOH (45 uL，18.4 mmol)處理。在室溫下攪拌溶液2 h (藉由LCMS監測反應進程)。反應混合物接著用水稀釋，藉由6N HCl酸化至pH 1且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發，以得到呈淡黃色油狀之4-(3-(2-異丙基苯基)-3-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸Ex 12-62 (13 mg，67%產率)。LCMS-1: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ 440.36;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.40 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.51-7.43 (m, 2 H), 7.41-7.30 (m, 3 H), 6.73 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 5.12-4.95 (m, 1 H), 4.69 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 4.62-4.44 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.82-2.64 (m, 2 H), 2.60-2.48 (m, 2 H), 2.45-2.41 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。

表 8 ：實例 12-63 至 12-114 以Ex 2 、Ex 3 、Ex 4 、Ex 5 、Ex 6 、Ex 7 、Ex 8 或Ex 10 為起始物使用針對Ex 12-62 所描述之方法來合成實例12-63 至12-114 。舉例而言，可使用標準偶合劑，諸如EDC/HOBt、TBTU、HATU、T3P。甲酸試劑為可商購的或根據文獻方案製備。若存在另一種官能基，則需要額外去保護步驟，諸如在酸性條件下進行胺之Boc裂解。

實例 12-115 ： 4-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3,3- 二氟 -4- 側氧基丁酸 遵循針對Ex 12-1 之步驟1中所描述之醯胺偶合方法由Ex 3 鹽酸鹽(50 mg，0.12 mmol)及2,2-二氟丁二酸(23 mg，0.15 mmol)來製備4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-側氧基丁酸Ex 12-115 ：白色固體，31 mg，50%產率。LCMS-1: t_R = 1.21 min, [M+1]⁺ 511.97。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6)δ : 12.97 (s br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.99 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d,J = 7.4 Hz, 1 H), 7.52 (t,J = 72.5 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 5.11 (d,J = 9.3 Hz, 1 H), 4.84 (d,J = 9.4 Hz, 1 H), 4.72 (d,J = 10.2 Hz, 1 H), 4.39 (d,J = 10.2 Hz, 1 H), 3.32-3.18 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.12 (t,J = 6.4 Hz, 6 H)。

實例 12-116 ： (R)-4-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 羥基 -2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 遵循針對Ex 12-1 之步驟1中所描述之醯胺偶合方法由Ex 3 鹽酸鹽(50 mg，0.12 mmol)及(R)-(-)-甲基蘋果酸(22 mg，0.15 mmol)來製備(R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基-4-側氧基丁酸Ex 12-116 ：白色固體，15 mg，24%產率。LCMS-1: t_R = 1.10 min, [M+1]⁺ 506.03。

實例 12-117 ： (S)-4-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 羥基 -2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 遵循針對Ex 12-1 之步驟1中所描述之醯胺偶合方法由Ex 3 鹽酸鹽(50 mg，0.12 mmol)及(S)-(-)-甲基蘋果酸(22 mg，0.15 mmol)來製備(S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基-4-側氧基丁酸Ex 12-117 ：無色油狀物，18 mg，29%產率。LCMS-1: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ 506.38。

實例 12-118 ： (2R,3R)-4-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2,3- 二羥基 -4- 側氧基丁酸 向Ex 3 (20 mg，0.05 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加二乙醯基-L-酒石酸酐(13 mg，0.06 mmol)，隨後DIPEA (18 uL，0.10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min且接著濃縮。使殘餘物溶解於MeCN (1 mL)中且用NaOMe處理。將反應混合物攪拌30 min (藉由LCMS監測反應)且接著用氯化銨淬滅，經濃縮且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化，以得到呈油狀物之標題化合物Ex 12-118 (15 mg，56%產率)。LCMS-1: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ 508.11。

實例 12-119 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(4-( 甲基磺醯胺基 )-4- 側氧基丁醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 12-1 之步驟1中所描述之醯胺偶合方法由Ex 12-71 (90 mg，0.189 mmol)及甲烷磺醯胺(18 mg，0.189 mmol)來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-(甲基磺醯胺基)-4-側氧基丁醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-119 ：4 mg，4%產率。LCMS-1: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ 553.09。

實例 12-120 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(5,5,5- 三氟 -4- 羥基戊醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向Ex 12-11 (10 mg，0.02 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加NaBH₄ (10 mg，0.26 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，接著用水淬滅且用DCM (2 × 10 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。接著藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化殘餘物，以得到Ex 12-120 (1.5 mg，15%產率)。LCMS-1: t_R = 1.22 min, [M+1]⁺ 530.21。

實例 12-121 ： 2-(2-(3-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙氧基 ) 乙酸向Ex 12-51 (32 mg，0.06 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中依序添加NaH₂ PO₄ 緩衝溶液(0.1 mol/L，0.5 mL)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烴氧基基團(TEMPO，1 mg，0.006 mmol)、亞氯酸鈉(80 g/L，0.5 mL)之水溶液及次氯酸鈉(50 uL)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。接著用飽和亞硫酸鈉(2 mL)淬滅混合物，且蒸發揮發物。使殘餘物溶解於3 mL DMF/MeCN (1:1)中且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化，以得到呈米色蠟狀之標題化合物Ex 12-121 (14.7 mg，45%產率)。LCMS-1: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ 550.09。

實例 12-122 ： 4-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲酸向Ex 3 鹽酸鹽(50 mg，0.121 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (34 uL，0.243 mmol)，隨後溶解於DCM (1 mL)中之可商購2,8-二氧雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，且隨後蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC 2條件)純化粗化合物，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 12-122 (41 mg，62%產率)。LCMS-1: t_R = 1.13 min, [M+1]⁺ 546.00。

實例 12-123 ： 3-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 四氫呋喃 -3- 甲酸遵循針對Ex 12-122 所描述之方法由Ex 3 及可商購2,7-二氧雜螺[4.4]壬烷-1,3-二酮來製備3-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-甲酸Ex 12-123 (12 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 1.10 min, [M+1]⁺ 531.97。

實例 12-124 ： 4-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1- 甲基哌啶 -4- 甲酸遵循針對Ex 12-122 所描述之方法由Ex 3 及可商購8-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1,3-二酮鹽酸鹽來製備4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-1-甲基哌啶-4-甲酸Ex 12-124 (43 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 0.77 min, [M+1]⁺ 559.10。

實例 12-125 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(3-( 甲氧基胺基 )-3- 氧代丙醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向Ex 12-63 (60 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加O-甲基羥胺(16 mg，0.19 mmol)、DIPEA (67 uL，0.39 mmol)及含T3P之DCM (50%，0.16 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h，在真空中濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 12-125 (48 mg，75%產率)；LCMS-1: t_R = 1.05 min, [M+1]⁺ 491.13。

實例 12-126 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 12-61 所描述之方法由Ex 3 及2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)乙酸來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12 -126 (7 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 1.06 min, [M+1]⁺ 515.99;¹ H NMR (500 MHz, DMSO)δ : 10.92 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 (d,J = 7.4 Hz, 1 H), 7.52 (t,J = 72.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd,J ₁ = 1.3 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (t,J = 7.5 Hz, 1 _H), 7.32 (m, 1 H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.89 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 4.65 (d,J = 8.5 Hz, 1 H), 4.58 (d,J = 9.6 Hz, 1 H), 4.36 (d,J = 10.1 Hz, 1 H), 4.05 (d,J = 17.1 Hz, 1 H), 4.02 (d,J = 17.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.13 (d,J = 6.7 Hz, 3 H), 1.10 (d,J = 6.7 Hz, 3 H)。

實例 12-127 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 乙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在T3P作為偶合劑之情況下遵循針對Ex 5 所描述之方法由Ex 3 及(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙酸來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-127 (22.5 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ 515.96;¹ H NMR (500 MHz, CDCl3)δ : 8.57 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51-7.46 (m, 2 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34 (dd,J ₁ = 0.9 Hz,J ₂ = 7.9 Hz, 1 H), 7.27 (t,J = 72.5 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.96 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.08 (s br, 1 H), 4.70 (s br, 1 H), 4.61 (s br, 2 H), 4.30 (d,J = 16.2 Hz, 1 H), 4.13-4.09 (m, 3 H), 2.42-2.37 (m, 4 H), 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.13 (d,J = 6.5 Hz, 3 H)。

實例 12-128 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-( 胺磺醯基甘胺醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在T3P作為偶合劑之情況下遵循針對Ex 5 所描述之方法由Ex 3 及2-(胺磺醯基胺基)乙酸來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(胺磺醯基甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12 -128 (25 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ 512.30;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.52 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.56-7.46 (m, 2 H), 7.41 (td,J = 2.0 Hz且J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 2 H), 7.26 (t,J = 72.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5.11-4.99 (s br, 1 H), 4.84-4.67 (s br, 1 H), 4.67-4.46 (s br, 2 H), 3.97 (d,J = 16.4 Hz, 1 H), 3.75 (d,J = 16.4 Hz, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 3 H), 1.14 (d,J = 6.5 Hz, 3 H)。

實例 12-129 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(1,1- 二氧 硫雜環丁烷 -3- 羰基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在EDC/HOBt作為偶合劑之情況下遵循針對Ex 5 所描述之方法由Ex 3 及1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-甲酸來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(1,1-二氧硫雜烷丁烷-3-羰基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-129 (21 mg，白色固體)。LCMS-1: t_R = 1.15 min, [M+1]⁺ 508.32。

實例 12-130 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(3-(N- 羥基乙醯胺基 ) 丙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .在0℃下向Ex 3 鹽酸鹽(300 mg，0.73 mmol)及DIPEA (822 uL，4.79 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(89 uL，1.09 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min (藉由LCMS監測反應)，接著用Et₂ O稀釋，用NaHCO₃ (10 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發以得到藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化之粗丙烯醯胺中間物，以獲得無色玻璃態化合物(259 mg，83%產率)。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.28 (t,J = 72.6 Hz), 7.25 (s, 1 H), 6.94 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 6.38 (dd,J ₁ = 1.8 Hz,J ₂ = 17.0 Hz, 1 H), 6.28 (dd,J ₁ = 10.3 Hz,J ₂ = 17.0 Hz, 1 H), 5.74 (dd,J ₁ = 1.8 Hz,J ₂ = 10.3 Hz, 1 H), 5.13-5.04 (s br, 1 H), 4.97-4.85 (br s, 1 H), 4.79-4.75 (s br, 1 H), 4.59-4.48 (s br, 1 H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.14 (d,J = 6.5 Hz, 3 H)。

步驟 2 .向丙烯醯胺中間物(250 mg，0.58 mmol)及N-(苯甲氧基)胺基甲酸第三丁酯(569 mg，1.16 mmol)於DMF中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (569 mg，1.75 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌4 h (藉由LCMS監測反應)，接著用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(20 mL)，隨後鹽水(20 mL)洗滌，且經MgSO₄ 乾燥。有機溶液經過濾、蒸發且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化，以得到呈無色蠟狀之(苯甲氧基)(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(289 mg，76%產率)。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.54 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49-7.43 (m, 2 H), 7.42-7.36 (m, 3 H), 7.34-7.30 (m, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 7.26 (t,J = 72.6 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.94 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.95-4.79 (m, 3 H), 4.71-4.60 (m, 1 H), 4.54-4.30 (m, 2 H), 3.80 (t,J = 7.3 Hz, 2 H), 2.47-2.42 (m, 2 H), 2.40-2.34 (m, 4 H), 1.50 (s, 9 H), 1.15 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。

步驟 3 .使(苯甲氧基)(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(285 mg，0.44 mmol)經受針對Ex 4 所描述之Boc去保護條件，以在prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)後得到呈白色固體狀之Ex 12-130 (231 mg，96%產率)。LCMS-1: t_R = 1.30 min, [M+1]⁺ 553.40。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2 H), 7.39 (td,J ₁ = 1.9 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 7.36-7.28 (m, 6 H), 7.27 (t,J = 72.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1 H), 6.94 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 5.98 (s br, 1 H), 5.03-4.88 (m, 1 H), 4.74-4.61 (m, 3 H), 4.58-4.40 (m, 2 H), 3.31-3.23 (m, 2 H), 2.50-2.41 (m, 2 H), 2.40-2.37 (m, 4 H), 1.17 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。

實例 12-131 ： 1-(3-(N-( 苯甲氧基 ) 乙醯胺基 ) 丙醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺及實例 12-132 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(3-(N- 羥基乙醯胺基 ) 丙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(N -羥基乙醯胺基)丙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-130 (225 mg，0.41 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中依序添加DIPEA (105 uL，0.61 mmol)及Ac₂ O (58 uL，0.61 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1.5 h (藉由LCMS監測反應)，接著濃縮且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化，以獲得呈白色固體狀之1-(3-(N-(苯甲氧基)乙醯胺基)丙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-131 (228 mg，94%產率)。LCMS-1: t_R = 1.29 min, [M+1]⁺ 595.26。

步驟 2 .使1-(3-(N-(苯甲氧基)乙醯胺基)丙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(220 mg，0.37 mmol)經受針對I-1.A 所描述之氫化條件，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 12-132 (114 mg，60%產率)。LCMS-1: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ 505.39;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.54 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (m, 2 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 7.32 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.27 (t,J = 72.5 Hz, 1 H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5-05-4.85 (s br, 1 H), 4.83-4.65 (s br, 1 H), 4.63-4.44 (s br, 2 H), 4.04-3.96 (m, 1 H), 3.94-3.88 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.61-2.54 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.19 (d,J = 6.5 Hz, 3 H), 1.15 (d,J = 6.1 Hz, 3 H)。

實例 12-133 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(3-( 羥胺基 ) 丙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向N-(苯甲氧基)胺基甲酸第三丁酯(45 mg，0.20 mmol)於無水DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (60 wt%，9 mg，0.22 mol)，且在室溫下攪拌所得混合物30 min。添加根據Ex 12-52 之步驟1由Ex 3 及2-溴乙醯溴製備之1-(2-溴乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-氮雜環丁烷-3-甲醯胺(100 mg，0.20 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18 h。反應物接著用水(10 mL)淬滅且用己烷(50 mL及2 × 10 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈米色固體狀之標題化合物Ex 12-133 (65 mg，51%產率)。LCMS-1: t_R = 1.45 min, [M+1]⁺ 639.05。

實例 12-134 ： 1-(( 苯甲氧基 ) 甘胺醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 使 Ex 12-133 (60 mg，0.09 mmol)經受針對Ex 4 所描述之Boc去保護條件以，在prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)後得到呈米色固體狀之Ex 12-134 (30 mg，59%產率)。LCMS-1: t_R = 1.31 min, [M+1]⁺ 539.49。

實例 12-135 ： 1-(N- 乙醯基 -N-( 苯甲氧基 ) 甘胺醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺及實例 12-136 ： 1-(N- 乙醯基 -N- 羥基甘胺醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 12-131 及Ex 12-132 所描述之方法由Ex 12-134 製備實例Ex 12-135 及Ex 12-136 。

Ex 12-135 ：米色固體。LCMS-1: t_R = 1.29 min, [M+1]⁺ 581.58。

Ex 12-136 ：白色固體。LCMS-1: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ 491.42 ;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.54 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.44-8.05 (s br, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.31 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 7.28 (t,J = 65.3 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.95 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.98 (s br, 1 H), 4.73 (s br, 1 H), 4.58-4.48 (m, 3 H), 4.36 (d,J = 16.7 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.36 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 3 H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。

實例 12-137 ： 1-(2-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在EDC/HOBt作為偶合劑之情況下遵循針對Ex 5 所描述之方法由Ex 3 及可商購1-乙醯基-4-吡啶乙酸來製備1-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-137 (11 mg，無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 1.15 min, [M+1]⁺ 543.06。

實例 12-138 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 5 所描述之偶合方法且用含HCl之二噁烷進行Boc去保護而由Ex 3 及可商購2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(哌啶-4-基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-138 (36 mg，無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ 501.49。

實例 12-139 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(2-(1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-67 所描述之偶合方法由Ex 3 及可商購2-溴乙基甲醚來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-139 (16 mg，無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 559.12。

實例 12-140 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(1-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 11-67 所描述之偶合方法由Ex 3 及可商購2-溴乙醇來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12 -140 (16 mg，無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.81 min, [M+1]⁺ 454.29。

實例 12-141 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(1-(2- 氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(哌啶-4-基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-138 (34 mg，0.06 mmol)、1-氟-2-碘甲烷(22 mg，0.13 mmol)及Bu₄ NF (4 mg，0.01 mmol)於丙酮(1 mL)中之懸浮液中添加K₂ CO₃ (43.7 mg，0.32 mmol)。在氮氣氛圍下在rt下攪拌反應混合物16 h。在2 h及4 h後添加兩個其他部分之1-氟-2-碘甲烷(22 mg，0.13 mmol)，以得到完全轉化。混合物經蒸發且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。有機相經收集，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化粗產物，以獲得呈無色油狀物之N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 12-141 (29 g，84%產率)。LCMS-1: t_R = 0.83 min, [M+1]⁺ 547.03。

實例 12-142 ： N-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-N- 甲基甘胺酸 根據針對Ex 12-52 所描述之方法使用溴乙醯溴、胺基羧酸酯(肌胺酸甲酯(sacrosine methyl ester))及Ex 3 來製備實例12-142 。黃色油狀物。LCMS-1: t_R = 0.93 min, [M+1]⁺ 505.30。

實例 13-1 ： 2-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸步驟 1 .向Ex 3 (90 mg，0.239 mmol)及TEA (100 uL，0.73 mmol，3 eq.)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基乙酸乙酯(44.6 mg，0.239 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化殘餘物，以得到2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)乙酸乙酯(43 mg，34%產率)。LCMS-2: t_R = 1.16 min, [M+1]⁺ 526.20。

步驟 2 .用2N LiOH水溶液(85 mL，170 mmol)處理2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)乙酸乙酯(43 mg，0.082 mmol)於EtOH/THF (1:1，1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h且接著濃縮。使殘餘物溶解於水中。藉由1N HCl水溶液將所得溶液酸化至pH 1且接著用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發，以得到Ex 13-1 (41 mg，100%產率)。LCMS-1: t_R = 1.19 min, [M+1]⁺ 498.16;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53-7.43 (m, 2 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30-7.23 (m, 2 H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 4.81-4.58 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

表 9 ：實例 13-2 至 13-27 以Ex 3 、Ex 4 或Ex 7 為起始物使用針對Ex 13-1 所描述之方法來合成實例13-2 至13-27 。在苯甲酯之情況下，執行氫化作為第二步驟，以獲得對應甲酸。

實例 13-28 ： 1-((3-(( 苯甲氧基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 磺醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺及實例 13-29 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-((3-( 羥胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 磺醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .向3-氯磺醯基丙醯氯(由1,2-氧硫雜環戊烷-5-酮2-二氧化物製備：文獻US6734184, Novartis AG) (28 mg，0.15 mmol)及TEA (39 uL，0.67 mmol)於DMF中之溶液中添加O-苯甲基羥基胺(18.6 mg，0.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 min且接著添加Ex 3 鹽酸鹽(55 mg，0.13 mmol)且持續攪拌18 h。添加水且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化反應混合物，以得到呈白色固體狀之Ex 13-28 (12.5 mg，15%產率)。LCMS-1: t_R = 1.28 min, [M+1]⁺ 618.10。

步驟 2 .根據針對Ex 11-12 所描述之方法氫化Ex 13-28 (12 mg, 0.02 mmol)，以得到呈淡黃色油狀物之Ex 13-29 (8 mg，76%產率)。LCMS-1: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ 527.01;¹ H NMR (400 MHz, MeOD)δ : 8.29 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.57 (s, 0.25 H), 7.49-7.46 (m, 3 H), 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.21 (s, 0.25 H), 7.06 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.64 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 4.47 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 3.45 (t,J = 7.4 Hz, 2 H), 2.61 (t,J = 7.4 Hz, 2 H), 2.52-2.44 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.17 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 13-30 ： 3-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 磺醯基 ) 丙烷 -1- 磺酸遵循與Ex 13-1 之步驟1相同的條件使Ex 3 鹽酸鹽(50 mg)與可商購3-(氯磺醯基)丙烷-1-磺醯基氟(32 mg)反應。氟磺醯基產物(32 mg，0.057 mmol)接著在50℃下用NaOH₃ 32%水溶液(1 mL)水解18 h，以得到根據Ex 13-1 之步驟2分離的標題化合物Ex 13-30 (歷經2個步驟，19 mg， 28%產率，油狀物)。LCMS-1: t_R = 1.35 min, [M+1]⁺ 562.10;¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ : 8.31 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 3 H), 7.39 (dd,J ₁ = 2.3 Hz,J ₂ = 14.1 Hz, 1 H), 7.38 (t,J = 72.8 Hz, 1 H), 7.06 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.66 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 4.46 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 3.06-2.98 (m, 2 H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.31 (m, 2 H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 14-1 ： 2-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 氧基 ) 乙酸步驟 1 .向羥乙酸甲酯(500 mg，1.18 mmol)及TEA (2.34 mL，16.7 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加N,N- 二丁二醯亞胺基碳酸酯(1.56 g，6.11 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，接著用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥、過濾且濃縮，以得到2-((((2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯(940 mg，73%產率)。將前一種化合物添加至Ex 3 (50 mg，0.133 mmol)及DIPEA (57 uL，0.33 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌18 h，濃縮且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化，以得到3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-側氧基乙酯：48 mg，73%產率。

步驟 2 .使3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-側氧基乙酯(48 mg，0.098 mmol)溶解於THF (3 mL)中且用2M LiOH (130 uL)處理。在室溫下攪拌溶液2 h (藉由LCMS監測反應進程)。反應混合物接著用水稀釋，藉由6N HCl酸化至pH 1且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之Ex 14-1 (24 mg，51%產率)。LCMS-1: t_R = 1.18 min, [M+1]⁺ 478.45。

表 10 ：實例 14-2 至 14-14 以Ex 3 或Ex 4 為起始物使用上文針對Ex 14-1 所描述之方法來合成實例14-2 至14-14 。

實例 15-1 ： ((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 磺醯基 ) 甘胺酸乙酯及實例 15-2 ： ((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 磺醯基 ) 甘胺酸 步驟 1 .將異氰酸氯磺醯酯(42 uL，0.48 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加含2-溴乙醇(35 uL，0.48 mmol)之DCM (1 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，接著添加含2-胺基乙酸乙酯(52 mg，0.48 mmol)之DCM (1 mL)，隨後TEA (200 uL，1.43 mmol，3 eq.)。將反應物在35℃下攪拌14 h且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF (1 mL)中且添加至Ex 3 (51 mg，0.14 mmol)及TEA (285 uL，2.05 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中。在95℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物接著經濃縮且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以產生呈灰白色固體狀之Ex 15-1 (32 mg，43%產率)。LCMS-1: t_R = 1.24 min, [M+1]⁺ 541.23;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (t,J_HF = 72.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd,J ₁ = 0.9 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.67-4.52 (m, 2 H), 4.51-4.36 (m, 2 H), 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 2.44-2.36 (m, 4 H), 1.31 (s, 3 H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

步驟 2 .用2N LiOH水溶液(104 uL，0.10 mmol)處理Ex 15-1 (28 mg，0.052 mmol)於MeOH/THF (1:1，1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18 h且接著蒸發有機溶劑。使殘餘物溶解於水中。藉由1N HCl水溶液將所得溶液酸化至pH 1且接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈黃色油狀物之Ex 15-2 (26 mg，98%產率)。LCMS-1: t_R = 1.13 min, [M+1]⁺ 513.10;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.56 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48-7.42 (m, 3 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.27 (t,J_HF = 72.5 Hz, 1 H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.98 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.63-4.52 (m, 2 H), 4.51-4.40 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 2.45-2.34 (m, 4 H), 1.15 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

實例 15-3 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(N-(2- 羥基乙基 ) 胺磺醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .將異氰酸氯磺醯酯(12 uL，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加含2-溴乙醇(10 uL，0.13 mmol)之DCM (1 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，接著添加含Ex 3 (57 mg，0.14 mmol)之DCM (2 mL)，隨後TEA (78 uL，0.55 mmol，4 eq.)。將反應物在室溫下攪拌1.5 h且接著在減壓下濃縮，以得到粗N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-((2-側氧基噁唑啶-3-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺。LCMS-2: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ 525.14。

步驟 2 .使N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-((2-側氧基噁唑啶-3-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(70 mg，0.13 mmol)溶解於EtOH (1 mL)中且添加NaOH 6N (0.4 mL，2.4 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，且接著用水(5 ml)稀釋且用DCM (3 × 20 mL)萃取。有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以產生呈米色固體狀之Ex 15-3 (歷經2個步驟，32 mg，44%產率)。LCMS-1: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ 499.10。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.40-7.34 (s, 2 H), 7.26 (t,J = 71.8 Hz, 1 H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.84 (t,J = 4.8 Hz, 2 H), 3.37 (t,J = 4.8 Hz, 2 H), 2.39 (m, 4 H), 1.15 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

實例 15-4 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(N-(2- 氟乙基 ) 胺磺醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 15-3 所描述之方法由Ex 3 及可商購2-氟乙胺來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(N-(2-氟乙基)胺磺醯基)-3-(2-異丙基-苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 15-4 (3.5 mg，黃色固體)。LCMS-1: t_R = 1.10 min, [M+1]⁺ 501.00。

實例 15-5 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1- 胺磺醯基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 向Ex 3 (50 mg，0.12 mmol)及TEA (51 uL，0.36 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加磺醯胺(12 mg，0.12 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌18 h且接著蒸發。藉由prep. HPLC (Prep HPLC 2)純化粗化合物，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 15-5 (35 mg，63%產率)。LCMS-1: t_R = 1.14 min, [M+1]⁺ 455.39;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.72-4.59 (m, 2 H), 4.53-4.37 (m, 2 H), 2.44-2.33 (m, 4 H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

表 11 ：實例 15-6 至 15-18 以Ex 1 、Ex 2 、Ex 3 、Ex 6 、Ex 7 、Ex 8 或Ex 9 為起始物使用針對Ex 15-5 所描述之方法來合成實例15-6 至15-18 ，其與磺醯胺或單烷基磺醯胺反應。

實例 16-1 ： 1-(N- 乙醯基胺磺醯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 將Ex 15-5 (35 mg，0.08 mmol)、NMM (85 uL，0.08 mmol)及DMAP (1 mg，0.008 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物冷藏於冰中並添加乙酸酐(5滴)。將反應物攪拌3 h且用MeOH淬滅。將混合物經蒸發至乾燥且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 16-1 (18 mg，47%產率)。LCMS-1: t_R = 1.17 min, [M+1]⁺ 497.01;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.60 (s br, 1 H), 8.53 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 7.43-7.38 (m, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.26 (t,J = 72.5 Hz, 1 H), 6.95 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5.02-4.84 (m, 2 H), 4.76-4.54 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.35-2.28 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.16 (d,J = 6.5 Hz, 6 H)。

表 12 ：實例 16-2 至 16-5 以Ex 12-4 、 Ex 12-5 、 Ex 12-8 或Ex 15-6 為起始物使用針對Ex 16-1 所描述之方法來合成實例16-2 至16-5 。

實例 17-1 ： 3-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺基 )-3- 甲基丁酸甲酯及實例 17-2 ： 3-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺基 )-3- 甲基丁酸

方法 A 步驟 1 .向Ex 3 鹽酸鹽(35 mg，0.085 mmol)及TEA (24 uL，0.17 mmol，2 eq.)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加3-異氰酸基-3-甲基丁酸甲酯(15 mg，0.085 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h (藉由LCMS監測反應進程)且接著濃縮。藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之Ex 17-1 (37.5 mg，83%產率)；LCMS-1: t_R = 1.30 min, [M+1]⁺ 533.44;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.57 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48-7.40 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 2 H), 7.30 (t,J _H-F = 72.6 Hz, 1 H), 7.28 (d,J = 5.3 Hz, 1 H), 6.93 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.72-4.56 (m, 2 H), 4.48-4.29 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.69 (s, 2 H), 2.42-2.50 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.45 (s, 6 H), 1.15 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

步驟 2 .用2N LiOH水溶液(1 mL，1.0 mmol)處理Ex 16-1 (33 mg，0.063 mmol)於MeOH/THF (1:3，4 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5 h且接著濃縮。藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-2條件)純化殘餘物，以產生呈白色固體狀之Ex 17-2 (23 mg，71%產率)。LCMS-1: t_R = 1.16 min, [M+1]⁺ 519.40;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.52 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.34-7.31 (m, 3 H), 7.24 (t,J _H-F = 72.6 Hz, 1 H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 5.98-5.78 (m, 1 H), 4.74-4.50 (m, 2 H), 4.50-4.27 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.39 (qt,J = 6.1 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.36 (s, 6 H), 1.12 (d,J = 6.1 Hz, 6 H)。

實例 17-3 ： N1-((1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 )-N4-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-4-(2- 異丙基苯基 ) 哌啶 -1,4- 甲醯胺

方法 B 向C-(1H-咪唑-4(5)-基)-甲胺.2HCl (46 mg，0.34 mmol，2.5 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加碳酸雙(2,2,2-三氟乙酯)(52 uL，0.34 mmol，2.5 eq)及DIPEA (142 uL，0.82 mmol，6 eq)。在75℃下將所得混合物加熱2 h且接著使其冷卻至室溫。添加Ex 4 (55 mg，0.14 mmol)及DBU (6 uL，0.04 mmol，0.3 eq)於MeCN (1 mL)中之溶液且在75℃下加熱混合物隔夜。接著添加DCM (20 mL)且有機溶液用水(10 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由prep HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之Ex 17-3 (17.6 mg，25%產率)。LCMS-1: t_R = 0.79 min, [M+1]⁺ 527.35;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.46 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 3 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 7.27 (t,J_H-F = 72.5 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.92 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.60-6.32 (s br, 1 H), 5.51 (t,J = 5.0 Hz, 1 H), 4.34 (d,J = 5.1 Hz, 2 H), 3.73-3.60 (m, 4 H), 3.16-3.10 (m, 1 H), 2.52-2.47 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.20-2.14 (m, 2 H), 1.10 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

表 13 ：實例 17-4 至 17-24 以Ex 3 或Ex 4 為起始物使用分別針對Ex 17-2 及 Ex 17-3 所描述之方法A或B來合成實例17-4 至17-24 。對於方法B，碳酸雙(2,2,2-三氟乙酯)可經CDI置換。

實例 17-25 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在氬氣下使Ex 3 鹽酸鹽(30 mg，0.07 mmol)及TEA (30 uL，0.22 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加4-(氯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(24.8 mg，0.09 mmol)於1 mL DMF中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h (藉由LCMS監測反應)且接著用水(0.5 mL)淬滅。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)進行純化，以獲得呈白色固體狀之-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(42 mg，198%產率)。LCMS-1: t_R = 1.37 min, [M+1]⁺ 588.02。接著如針對Ex 4 所描述用TFA處理-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(40 mg)，以獲得呈黃色固體狀之標題化合物Ex 17-25 (27 mg，80%)。LCMS-1: t_R = 0.76 min, [M+1]⁺ 488.40。

實例 17-26 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 17-25 所描述之方法由4-甲基-1-哌嗪甲醯氯來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 17-26 。白色固體。LCMS-1: t_R = 0.77 min, [M+1]⁺ 502.18。

實例 17-27 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 16-25 所描述之方法由4-嗎啉甲醯氯來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(嗎啉-4-羰基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 16-27 。LCMS-1: t_R = 1.19 min, [M+1]⁺ 489.10。實例 18-1 ： 6-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯及實例 18-2 ： 6-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 菸鹼酸

方法 C 步驟 1 .將E x 3 鹽酸鹽(30 mg，0.073 mmol)、6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(28.7 mg，0.164 mmol，2.2 eq.)及Cs₂ CO₃ (53 mg，0.164 mmol，2.2 eq.)懸浮於DMA中且在90℃下攪拌混合物18 h (藉由LCMS監測反應)。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋且依序用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之Ex 17 -1 (18 mg，50%產率)。LCMS-1: t_R = 1.36 min, [M+1]⁺ 511.31;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.83-8.82 (m, 1 H), 8.58 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd,J ₁ = 2.2 Hz,J ₂ = 8.8 Hz, 1 H), 7.50-7.45 (m, 2 H), 7.43-7.36 (m, 3 H), 7.28 (t,J _H-F = 72.5 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 6.37 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 4.97-4.85 (m, 2 H), 4.67-4.51 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.19 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

步驟 2 .用2N LiOH (0.088 mL)處理Ex 18-1 (18 mg，0.035 mmol)於MeOH/THF (1:1，1mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18 h且接著蒸發有機溶劑。使殘餘物溶解於水中。藉由1N HCl水溶液將所得溶液酸化至pH 1且接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈無色油狀物之Ex 18-2 (14 mg，80%產率)。LCMS-1: t_R = 1.21 min, [M+1]⁺ 497.35;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.86 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.56 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.14 (dd,J ₁ = 1.6 Hz,J ₂ = 8.9 Hz, 1 H), 7.52-7.38 (m, 4 H), 7.36 (s, 1 H), 7.21 (t,J _H-F = 72.6 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 6.45 (d,J = 8.9 Hz, 1 H), 5.14-4.93 (s br, 2 H), 4.85-4.57 (m, 2 H), 2.53-2.43 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。

實例 18-3 ： 6-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡啶甲酸

方法 D 向Ex 3 鹽酸鹽(52 mg，0.126 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加6-溴吡啶甲酸乙酯(43.6 mg，0.189 mmol，1.5 eq)、NaOtBu (36 mg，0.379 mmol，3 eq.)、Pd₂ (dba)₃ (11.6 mg，0.013mmol，0.1 eq.)及BINAP (16.2 mg，0.025 mmol，0.2 eq.)。所得混合物經脫氣且在110℃下加熱隔夜。反應物用2N HCl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc稀釋混合物。分離各相。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由prep TLC (溶離劑：DCM/MeOH: 9/1)純化，以得到呈黃色固體狀之Ex 18-3 (10 mg，17%產率)。LCMS-1: t_R = 1.22 min, [M+1]⁺ 497.34;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.57 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76-7.66 (m, 1 H), 7.58 (d,J = 7.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 7.46-7.33 (m, 3 H), 7.27 (t,J = 70.5 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 6.67 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 5-03-4.78 (m, 2 H), 4.69-4.40 (m, 2 H), 2.59-2.47 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.20 (d,J = 6.4 Hz, 6 H)。

表 14 ：實例 18-4 至 18-33 以Ex 3 或Ex 7 為起始物根據分別針對Ex 18-2 及Ex 18-3 所描述之方法C或方法D來合成實例18-4 至18-33 。

實例 18-34 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 使Ex 18-26 (65 mg，0.129 mmol)經受針對I-1.A 所描述之氫化條件，以得到呈白色固體狀之N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 18-34 (53 mg，83%產率)。LCMS-1: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 468.38;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.56 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d,J = 5.9 Hz, 1 H), 7.47 (d,J = 1.3 Hz, 2 H), 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.26 (t,J_HF = 73.5 Hz 1 H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 6.15 (d,J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00-4.76 (m, 2 H), 4.64-4.45 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.19 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 18-35 ： 2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸甲酯及實例 18-36 ： 2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 甲酸步驟 1 .將Ex 3 鹽酸鹽(100 mg，0.243 mol)、2-溴-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(56 mg，0.243 mmol)、DIPEA (83 uL，0.486 mmol)、18-冠-6 (1.29 g，4.86 mmol)及CsF (38 mg，0.243 mmol)之混合物加熱至120℃隔夜。混合物接著經蒸發且藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯Ex 18-35 (20 mg，16%)。LCMS-1: t_R = 1.16 min, [M+1]⁺ 514.19。

步驟 2 .根據針對Ex 12-62 所描述之方法皂化Ex 18-35 (20 mg，0.039 mmol)，以得到呈白色固體狀之Ex 18-36 (13 mg，68%)。LCMS-1: t_R = 0.98 min, [M+1]⁺ 500.00。

實例 19 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(4- 側氧基 -4,5- 二氫噁唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 [ 互變異構形式 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(4- 羥基 - 噁唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ] 向Ex 3 (80 mg，0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加異氰酸氯乙醯酯(19 uL，0.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h (藉由LCMS監測反應進程)。將混合物傾入水中且用DCM (2 × 15 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於THF (4 mL)中且添加DBU (72 uL，0.48 mmol，2 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著倒入1N HCl水溶液中且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化粗產物，以得到呈無色油狀物之Ex 19 (72 mg，65%產率)。LCMS-1: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ 459.21;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.55 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.57-7.48 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 6.96 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 5.10-4.89 (m, 2 H), 4.86-4.72 (m, 1 H), 4.67-4.53 (m, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 1.17 (dd,J ₁ = 6.7 Hz,J ₂ = 11.7 Hz, 6 H)。

實例 20 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(1H- 四唑 -5- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在室溫下向Ex 11-6 (32 mg，0.08 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加氯化銨(6.4 mg，0.12 mmol)及疊氮化鈉(7.8 mg，0.12mmol)。接著將混合物加熱至100℃持續2 h。將反應混合物注射於prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)中，以獲得呈白色固體狀之標題化合物Ex 20 (24 mg，68%產率)。LCMS-1: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ 444.42;¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.42 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 4 H), 7.21-7.11 (m, 3 H), 6.77 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.91-4.65 (m, 2 H), 4.58-4.35 (m, 2 H), 2.35-2.27 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.00 (d,J = 6.4 Hz, 6 H)。

實例 21 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(5- 羥基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 [ 互變異構形式 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ] 向Ex 11-6 (41 mg，0.102 mmol)之乙醇溶液(1 mL)中添加羥胺鹽酸鹽(11 mg，0.158 mmol)及TEA (36 uL，0.258 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續2小時。接著使其冷卻，在真空中濃縮，溶解於EtOAc中，用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並再次真空濃縮。使粗材料再溶解於MeCN (2 mL)中且添加CDI (21 mg，0.129 mmol)。將反應混合物加熱至60℃持續2 h且接著冷卻並濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-3條件)進行純化，以獲得呈白色固體狀之標題化合物Ex 21 (37 mg，79%產率)。LCMS-1: t_R = 1.16 min, [M+1]⁺ 460.04;¹ H NMR (400 MHz, DMSO)δ : 12.19 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.92 (d,J = 7.9 Hz, 1 H), 7.53 (d,J_H-F = 72.5 Hz, 1 H), 7.48 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.64 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 2.62-2.54 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.11 (d,J = 6.7 Hz, 6 H)。

實例 22 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-((5- 羥基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 [ 互變異構形式 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-((5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ] 根據針對Ex 21 所描述之法由Ex 10-48 來製備標題化合物Ex 22 。黃色固體。LCMS-1: t_R = 1.11 min, [M+1]⁺ 474.34。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.53 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.34 (t,J = 72.6 Hz, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.2 Hz, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H), 3.87-3.70 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 2.52-2.44 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 6 H)。

實例 23 ： 3-(2- 環丙基苯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 1所描述之方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺及環丙基硼酸頻哪醇酯來製備3-(2-環丙基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 23 。無色油狀物。LCMS-1: t_R = 0.71 min, [M+1]⁺ 374.23。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ )δ : 8.62 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.37 (t,J = 72.9 Hz, 1 H), 7.31-7.29 (m, 2 H), 7.18 (dd,J ₁ = 3.5 Hz,J ₂ = 5.6 Hz, 1 H), 6.99 (dd,J ₁ = 3.5 Hz,J ₂ = 5.6 Hz, 1 H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.37 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 4.29 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 0.89-0.86 (m, 2 H), 0.73-0.68 (m, 2 H)。

實例 24 ： 3-(2- 環丁基苯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 步驟 1 .向用氬氣脫氣之1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(200 mg，0.09 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加(dppp)NiCl₂ (5.6 mg，0.01 mmol)。接著在室溫下逐滴添加含環丁基溴化鋅(0.5M)之THF (2.7 mL，1.38 mmol)。使混合物升溫至80℃且攪拌隔夜。接著用水淬滅混合物且添加NaHCO₃ 。用EtOAc (2 × 60 mL)萃取水溶液。有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以獲得呈無色油狀物之1-二苯甲基-3-(2-環丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(115 mg，60%產率)。LCMS-2: t_R = 1.09 min, [M+1]⁺ 554.36。

步驟 2 .根據針對Ex 1 所描述之氫化條件由1-二苯甲基-3-(2-環丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺來製備3-(2-環丁基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 24 。米色固體(10 mg，73%產率)。LCMS-1: t_R = 0.74 min, [M+1]⁺ 388.31。

實例 25 ： 3-(2- 環戊基苯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 1 所描述之方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺及環戊烯-1-基硼酸來製備1-二苯甲基-3-(2-(環戊-1-烯-1-基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 25 ，無色油狀物。LCMS-1: t_R = 0.78 min, [M+1]⁺ 402.37。

實例 26 ： 3-(2-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 使根據針對Ex 1 所描述之合成途徑製備的1-二苯甲基-3-(2-(環戊-1-烯-1-基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(50 mg，0.09 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(2 mL)中。添加氯甲酸1-氯乙酯(14 uL，0.133 mmol)且在80℃下在微波(175 Watt)中攪拌反應混合物8 h (藉由LCMS監測3-(2-(環戊-1-烯-1-基)苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸1-氯乙酯中間物之形成)。接著添加MeOH (1 mL)。將反應混合物在45℃下攪拌30 min且接著濃縮。藉由prep. HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色油狀物之Ex 26 (36 mg，100%產率)。LCMS-1: t_R = 0.76 min, [M+1]⁺ 400.35。

實例 27 ： 3-(2- 環己基苯基 )-N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 1 所描述之方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺及環己烯-1-基硼酸來製備3-(2-環己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 27 ，無色油狀物。LCMS-1: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ 416.27。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3)δ : 8.59 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.34 (t,J = 72.8 Hz, 1 H), 7.41-7.35 (m, 2 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.93 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.32 ( br s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.07-1.98 (m, 1 H), 1.78-1.71 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 2 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.25-1.29 (m, 4 H)。

實例 28 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 可根據針對Ex 1 所描述之方法由1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺及3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸酸頻哪醇酯來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 28 。LCMS-1: t_R = 0.62 min, [M+1]⁺ 418.22。

實例 29 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 1 所描述之方法由氫化Ex 23 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 29 。LCMS-1: t_R = 0.72 min, [M+1]⁺ 376.10。

實例 30 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1- 胺磺醯基 -3-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 15-5 所描述之方法由Ex 28 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-胺磺醯基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 30 。LCMS-1: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ 497.13。

表 15 ：實例 31-1 至 31-7 以Ex 23 、Ex 24 、Ex 25 、Ex 27 、Ex 28 或Ex-29 為起始物使用針對Ex 12-61 及Ex 12-62 所描述之方法來合成實例31-1 至31-7 。

實例 32 ： 2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸遵循針對Ex 18-28 所描述之方法由Ex 28 來製備2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸Ex 32 (米色固體)。LCMS-1: t_R = 1.06 min, [M+1]⁺ 528.98。

實例 33 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基 -6- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C 及中間物I-7 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基-6-甲基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 33 (無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.73 min, [M+1]⁺ 390.35。

實例 34 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基 -5- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C 及中間物I -8 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基-5-甲基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 34 (無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.77 min, [M+1]⁺ 390.02;¹ H NMR (500 MHz, CDCl3)δ : 8.60 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.33 (t,J = 72.8 Hz, 1 H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.93 (d,J = 8.1 Hz, 1 H), 4.34 (m, 4 H), 2.45-2.33 (m, 7 H), 1.13 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

實例 35 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基 -4- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C 及中間物I-9 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基-4-甲基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 35 (無色油狀物)。LCMS-1: t_R = 0.77 min, [M+1]⁺ 389.97。

實例 36 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 氟 -6- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C 及中間物I-10 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 36 (白色固體)。LCMS-1: t_R = 0.71 min, [M+1]⁺ 394.14。

實例 37 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(5- 氟 -2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C 及中間物I -11 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(5-氟-2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 37 。LCMS-1: t_R = 0.73 min, [M+1]⁺ 394.32。

實例 38 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2- 異丙基 -5- 甲氧苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 遵循針對Ex 1 所描述之方法由2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-胺I-1.C 及中間物I -12 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基-5-甲氧苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 38 。LCMS-1: t_R = 0.74 min, [M+1]⁺ 406.35。

表 16 ：實例 39-1 至 39-6 以Ex 33 、Ex 34 、Ex 35 、Ex 36 、Ex 37 或Ex 38 為起始物使用針對Ex 12-61 及Ex 12-62 所描述之來方法合成實例39-1 至39-6 。

實例 40 ： 2-(2-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基丙酸 根據如針對Ex 11-17 所描述之還原胺化由Ex 3 及2-甲基-2-2(2-側氧基乙氧基)丙酸甲酯(在WO2017177004中製備)來製備2-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-2-甲基丙酸Ex 40 。接著，在鹼性條件下使用LiOH 2N水解甲酯基團。LCMS-1: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 516.12。

實例 41 ： 4-((3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 甲基 ) 環己烷 -1- 羧酸根據如針對Ex 11-17 所描述之還原胺化由Ex 3 及可商購4-甲醯基-環己烷甲酸乙酯來製備4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-環己烷-1-甲酸Ex 41 。接著，在鹼性條件下使用LiOH 2N水解乙酯基團。LCMS-1: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ 516.30。

使用針對Ex 12-142 所描述之方法來合成實例 42 至48 。

實例 49 ： (R)-2- 胺基 -5-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-5- 側氧基戊酸 遵循針對Ex 12-63 至12-114 所描述之方法由Ex 3 及可商購Boc-D-Glu-OtBu來製備(R)-2-胺基-5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-5-側氧基戊酸Ex 49 (51 mg，米色固體)。LCMS-1: t_R = 0.89 min, [M+1]⁺ 487.08。

實例 50 至 52: 以Ex 3 為起始物使用針對Ex 12-62 所描述之方法來合成實例50-52 。

實例 53 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(3,3- 二甲基 -4-( 甲基磺醯胺基 )-4- 側氧基丁基 )-3-(2- 異丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在存在DMAP (6.5 mg，0.053 mmol)之情況下藉由使Ex 11-31 (20 mg，0.038 mmol)與含DCC (10 mg，0.049 mmol)及甲磺醯胺 (14 mg，0.15 mmol)之DCM (5 mL)反應來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3,3-二甲基-4-(甲基磺醯胺基)-4-側氧基丁基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 53 。白色固體(10 mg，45 %產率)。LCMS-1: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ 567.08。

表 17 ：實例 54 至 58 根據針對Ex 12-142 所描述之方法使用溴乙醯溴、胺基羧酸酯及Ex 3 來製備實例 54 至58 。替代地，可由[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸及Ex 3 ，隨後在溴乙酸甲酯上進行Boc去保護及親核取代來製備此類型之衍生物。在與Ex 3 偶合之前，完整側鏈亦可經組裝。舉例而言，由與苯甲基溴反應之可商購N-(第三丁氧基羰基)-N-乙基甘胺酸，隨後在溴乙酸甲酯上進行親核取代及氫化來製備N-乙基-N-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)甘胺酸。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 9.43-9.02 (s br, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.95 (q,J = 7.2 Hz, 2 H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3 H)。

實例 59 ： 3-(2- 異丙基苯基 )-N-(6- 甲基 - 2- 丙氧基吡啶 -3- 基 )-1- 胺磺醯基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 1) 使用針對Ex 4 所描述之POCl₃ 方法由可商購6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-胺I-1.D (73 mg)及I-6 (70 mg)來製備3-(2-異丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(36 mg，黃色油狀物)。LCMS-1: t_R =1.29 min, [M+1]⁺ 447.33。以可商購2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶及正丙醇為起始物使用針對I-1.A 所描述之方法來合成6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-胺I-1.D 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 6.87 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 6.56 (d,J = 7.5 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.84 (d,J = 7.2 Hz, 2 H), 1.06 (s, 3 H)。 2) 根據針對Ex 15-5 所描述之方法由3-(2-異丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺來製備3-(2-異丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 59 。LCMS-1: t_R = 1.29 min, [M+1]⁺ 447.33。

中間物 I-19 ： 5- 氯 -3-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 胺使3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(500 mg，2.97 mmol)溶解於DMF (8 mL)中。添加N-氯丁二醯亞胺(485 mg，3.56 mmol)且在80℃下攪拌混合物2 h (藉由LCMS監測反應)。添加水且用EtOAc萃取化合物。有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由Prep-HPLC-2純化殘餘物。HPLC餾份用DCM (3 × 50 mL)萃取且所收集有機層經MgSO₄ 乾燥、過濾且蒸發，以得到呈褐色固體狀之標題化合物I-19 (424 mg，73%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6)δ : 7.85 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.17 (t,J = 73.4 Hz, 1 H), 6.34 (s br, 2 H)。

中間物 I-20 ： 1-( 第三丁氧基羰基 )-3-(2- 環戊基苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸以1-二苯甲基-3-(2-溴苯基)氮雜環丁烷-3-甲腈及環戊烯-1-基硼酸為起始物類似於I-6 來製備1-Boc-3-(2-環戊基苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸I-20 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6)δ : 13.15-12.90 (s br, 1 H), 7.33 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 4.42 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 4.21 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 1.98-1.89 (m, 2 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.65-1.59 (m, 2 H), 1.52-1.45 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H)。

中間物 I-21 ： 3-(3- 溴吡啶 -2- 基 )-1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸以乙基1-Boc-3-氰基氮雜環丁烷及3-溴-2-氟吡啶為起始物類似於針對I-6 所描述之程序來製備3-(3-溴吡啶-2-基)-1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸I-21 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6)δ : 8.45 (dd,J ₁ = 1.4 Hz,J ₂ = 4.7 Hz, 1 H), 7.91 (dd,J ₁ = 1.4 Hz,J ₂ = 7.9 Hz, 1 H), 7.14 (dd,J ₁ = 4.7 Hz,J ₂ = 7.9 Hz, 1 H), 4.31-4.16 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H)。

中間物 I-22 ： 1-( 第三丁氧基羰基 )-3-(6- 氟 -3- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸以1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯及3-溴-2,6-二氟吡啶為起始物類似於I-6 來製備1-Boc-3-(6-氟-3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸I-22 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6)δ : 8.02 (t,J = 8.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd,J ₁ = 2.5 Hz,J ₂ = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 4 H), 2.48-2.42 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 6 H)。

中間物 I-23 ： 3-(3- 溴吡啶 -2- 基 )-1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸以乙基1-Boc-3-氰基氮雜環丁烷及3-氯-4-氰基吡啶為起始物類似於針對I-6 所描述之程序來製備3-(3-溴吡啶-2-基)-1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸I-23 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6)δ : 8.42 (s, 1 H), 8.38 (d,J = 4.9 Hz, 1 H), 7.33 (d,J = 4.9 Hz, 1 H), 4.44-4.19 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H)。

中間物 I-24 ： 1- 苯甲基 -4-(2- 溴吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸根據針對中間物I -4 所描述之程序來製備1-苯甲基-4-(2-溴吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸I-24 。LCMS-2: t_R = 0.55 min, [M+1]⁺ 374.99及 377.06。

中間物 I -25 ： 1-( 第三丁氧基羰基 ) -4-(4- 氯吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸以雙(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯及2-(4-氯吡啶-3-基)乙腈為起始物根據WO2009051715中所描述之程序來製備1-Boc-4-(4-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸I-25 (Synthesis 1992, 6, 528-30)。

中間物 I -26 ： 1-( 第三丁氧基羰基 ) -3-(3- 氯吡嗪 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸以乙基1-Boc-3-氰基氮雜環丁烷及2,3-二氯吡嗪為起始物類似於針對I-6 所描述之程序來製備1-Boc-3-(3-氯吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸I-26 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO d6)δ : 8.70 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.52 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 4.49 (d,J = 8.6 Hz, 2 H), 4.41-4.25 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H)。

中間物 I-27 ： 4-(5- 溴嘧啶 -4- 基 )-1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸以雙(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯及2-(5-氯嘧啶-4-基)乙腈為起始物類似於WO2009051715中所描述之程序來製備4-(5-溴嘧啶-4-基)-1-Boc-哌啶-4-甲酸I-27 。

中間物 I-28 ： 4-(4- 溴嘧啶 -5- 基 )-1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 甲酸以雙(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯及2-(4-溴嘧啶-5-基)乙腈為起始物類似於WO2009051715中所描述之程序來製備4-(4-溴嘧啶-5-基)-1-Boc-哌啶-4-甲酸I-28 。2-(4-溴嘧啶-5-基)乙腈係藉由在4-溴-5-(溴甲基)嘧啶上親核取代氰化鈉合成的。

實例 60 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在POCl₃ /Pyr/DMF條件下由I-1.C 及I-21 ，隨後鈴木偶合異丙基硼酸頻哪醇酯，氫化及最終用TFA進行Boc去保護來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 60 。LCMS-1: t_R = 0.67 min, [M+1]⁺ 377.27。

實例 61 ： 4-(3-((2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 )-3-(3- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸 根據針對Ex 12-62 所描述之方法由Ex 60 來製備4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸Ex 61 。LCMS-1: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ 477.34。

實例 62 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡啶 -2- 基 )-1- 胺磺醯基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 15-5 所描述之方法由Ex 60 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 62 。LCMS-1: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ 456.28。

實例 63 ： N1- 環丙基 -N3-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1,3- 二甲醯胺 根據針對Ex 17-2 所描述之方法由Ex 60 來製備N1-環丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺Ex 63 。LCMS-1: t_R = 1.09 min, [M+1]⁺ 460.36。

表 18 ：實例 64 及 65 根據針對Ex 18-2 所描述之方法C由Ex 60 及4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶或2-氯-3-氟-6-甲吡啶來製備實例 64 及65 。

實例 66 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡啶 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在POCl₃ /Pyr/DMF條件下由I-1.C 及I-24 ，隨後鈴木偶合異丙基硼酸頻哪醇酯，氫化及最終用TFA進行Boc去保護來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 66 。LCMS-1: t_R = 0.50 min, [M+1]⁺ 377.28。

實例 67 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡啶 -4- 基 )-1- 胺磺醯基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 15-5 所描述之方法由Ex 66 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-4-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 67 。LCMS-1: t_R = 0.73 min, [M+1]⁺ 456.27。

實例 68 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡嗪 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 在POCl₃ /Pyr/DMF條件下由I-1.C 及I-26 ，隨後鈴木偶合異丙基硼酸頻哪醇酯，氫化及最終用TFA進行Boc去保護來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 68 。LCMS-1: t_R = 0.60 min, [M+1]⁺ 378.29。

實例 69 ： N-(2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 異丙基吡嗪 -2- 基 )-1- 胺磺醯基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 根據針對Ex 15-5 所描述之方法由Ex 68 來製備N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 69 。LCMS-1: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ 457.27。

表 19 ：實例 70 至 77 ：使用針對Ex 4 所描述之POCl₃ 方法由可商購或經合成3-烷氧基-吡啶-2-胺及中間物I-6 、I-20 或I-21 來製備實例70 至77 。在使用I-21 之情況下，執行鈴木/氫化程序以在醯胺偶合後引入i Pr單元。

表 20 ：實例 78-1 至 78-3 ：以Ex 72 或Ex 73 為起始物藉由如例如Ex 11-17 所描述之還原胺化來合成實例78-1 至78-3 。官能基(諸如酸或醇)可受合適保護基保護。舉例而言，酯在還原胺化步驟後經2N LiOH皂化。

表 21 ：實例 79-1 至 79-7 在存在EDC/HOBt或T3P及有機鹼(例如，DIPEA、吡啶)的情況下藉由將Ex 70 、Ex 71 、Ex 72 、Ex 73 或Ex 74 與醯氯或甲酸醯胺偶合來合成實例79-1 至79-7 。官能基(諸如酸或醇)可受合適保護基保護。舉例而言，酯在還原胺化步驟後經2N LiOH皂化。

表 22 ：實例 80-1 及 80-2 以Ex 74 為起始物使用針對Ex 13-1 至13-27 所描述之方法來合成實例 80-1 及80-2 。

表 23 ：實例 81-1 至 81-5 ：以Ex 70 、Ex 71 、Ex 72 、Ex 73 、Ex 75 、Ex 76 或Ex 77 為起始物根據針對Ex 15-5 所描述之方法來合成實例 81-1 至81-5 。

表 24 ：實例 82-1 及 82-2 使用針對Ex 17-2 所描述之方法A由異氰酸酯基環丙烷及Ex 72 或Ex 73 來合成實例82-1 及82-2 。

表 25 ：實例 83-1 至 83-3 使用針對Ex 14-1 所描述之方法由Ex 74 來合成實例83-1 至83-3 。

實例 84 ： N-(3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基吡啶 -2- 基 )-3-(2- 異丙基苯基 )-1-(4- 側氧基 -4,5- 二氫噁唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 使用針對Ex 19 所描述之方法由Ex 74 來合成N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-側氧基-4,5-二氫噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺Ex 84 。LCMS-1: t_R = 0.97 min, [M+1]⁺ 459.31。

參考實例 85 ： N-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 1) 使中間物I-2 (678 mg，1.61 mmol)於THF (30 mL)及MeOH (60 mL)中之溶液經氬氣脫氣。接著添加氫氧化鈀(210 mg)且在大氣壓下氫化反應物2 h。經由矽藻土墊過濾混合物。用THF/MeOH (1:1)沖洗墊且在真空中濃縮有機溶液，以獲得3-苯基氮雜環丁烷-3-甲酸(271 mg，95%)。使後者(271 mg，1.53 mmol)溶解於THF/水(60/10 mL)中，且添加DIPEA (1.05 mL)，隨後Boc₂ O (334 mg，1.53 mmol)。在2 h後，揮發物經蒸發且用DCM (20 mL，接著3×10 mL)萃取殘餘水溶液。有機萃取物經合併且蒸發。藉由prep-HPLC (Prep-HPLC-1條件)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之1-(第三丁氧基羰基)-3-苯基氮雜環丁烷-3-甲酸(340 mg，80%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 7.43-7.37 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 4.63 (d,J = 8.7 Hz, 2 H), 4.34 (d,J = 8.7 Hz, 2 H)。 2) 1-Boc-3-苯基氮雜環丁烷-3-甲酸在POCl₃ /Pyr/DMF條件下與可商購2-甲氧基-吡啶-3-胺偶合，隨後藉由TFA進行Boc去保護，以得到呈白色固體狀之標題化合物Ex 85 。 LCMS-1: t_R = 0.49 min, [M+1]⁺ 284.18。

參考實例 86 ： 1-(N-(2- 甲氧基乙基 ) 胺磺醯基 )-N-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基氮雜烷丁烷 -3- 甲醯胺 類似於Ex 15-1 由Ex 85 來製備1-(N-(2-甲氧基乙基)胺磺醯基)-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基氮雜烷丁烷-3-甲醯胺Ex 86 。LCMS-1: 0.97 min, [M+1]⁺ 421.30。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ : 8.59 (d,J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85 (d,J = 4.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.47-7.40 (m, 1 H), 7.35 (d,J = 7.7 Hz, 2 H), 6.90 (dd,J ₁ = 5.1 Hz,J ₂ = 7.7 Hz, 1 H), 4.67 (t,J = 5.8 Hz, 1 H), 4.63 (d,J = 7.6 Hz, 2 H), 4.37 (d,J = 7.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.53 (t,J = 4.9 Hz, 2 H), 3.40-3.31 (m, 5 H)。

生物分析

測定人類 LPAR₁ 之 IC₅₀ 值的 β 抑制蛋白募集分析 Tango^TM EDG2-bla U2OS細胞獲自Invitrogen。此等細胞含有與整合至Tango^TM GPCR-bla U2OS親本細胞株中之TEV蛋白酶位點及Gal4-VP16轉錄因子有關的人類LPA₁ 受體cDNA。此親本細胞株在UAS反應元素之控制下穩定地表現β抑制蛋白/TEV蛋白酶融合蛋白及β-內醯胺酶(bla )報導子基因。在LPA (促效劑)結合之後，LPA₁ 受體經活化，從而引起抑制蛋白-蛋白酶募集及轉錄因子之蛋白水解釋放。接著，轉錄因子調節在添加存活細胞基質之後量測到的β-內醯胺酶報導子構築體之轉錄。

將10'000個Tango^TM EDG2-bla U2OS細胞接種於30 µl Freestyle 293 Expression Medium (Invitrogen)中之384孔黑色透明底盤中且在37℃、5% CO₂ 下培育20 h。對於拮抗劑分析，每孔添加5 µl測試化合物 (呈DMSO/Freestyle 293 Expression介質/ 0.1%脂肪酸無BSA (Sigma)稀釋系列)或緩衝液對照物且在37℃、5% CO₂ 下培育30 min。每孔添加5 µl LPA 18:1 (500 nM最終) (含溶液之Freestyle 293 Expression介質/0.1%脂肪酸無BSA (Sigma))且在37℃、5% CO₂ 下培育盤16 h。接著細胞裝載有LiveBLAzer-FRET^TM B/G受質(Invitrogen)在暗處下維持2 h，且使用SynergyMx讀數器(BioTek)來量測460nm及530nm處之螢光發射。根據來自兩個通道的背景差分，計算各孔的460/530 nm發射比率，接著繪製並擬合為4參數對數函數以獲得IC50值。IC50為抑制50%最大反應之拮抗劑濃度。

例示化合物之拮抗性活性(IC₅₀ 值)已經量測且拮抗性活性顯示於表26中。表 26 ： IC₅₀

評估活體內功效 可使用小鼠LPA-誘導之皮膚血管滲漏模型來測定式(I)、(II)及(III)之化合物之活體內功效。在投與白蛋白標記物伊凡氏藍(Evans blue) (50 mg/kg，i.v.，0.9% NaCl)且用LPA進行後續挑戰(5 mg/kg，i.d.)之前，用媒劑或測試化合物(p.o.)處理雌性Balb/c小鼠至少1 h。30分鐘後，藉由CO₂ 吸入處死小鼠。自注射部位移除皮膚盤，在甲醯胺(500 µl，37℃，24小時)中消化且藉由比色分析量化伊凡氏藍內含物。結果表現為外滲伊凡氏藍/皮膚盤(微克/盤)。

作為一實例，相較於僅用媒劑處理之一組動物，在向小鼠經口投與100 mg/kg後，Ex 12-21 化合物能夠實際上減少LPA誘導之血管滲漏。相較於媒劑組，血管滲漏之減少≥60%。

Claims

一種式(I)化合物，
式 (I) 其中 •W 表示N，且Z 表示CH；或 •Z 表示N，且W 表示CH；R¹ 為氫或氟；R² 為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R³ 為C_1-3 烷氧基或C_1-3 氟烷氧基；Ar¹ 表示苯基，或含有一個或兩個氮原子之6員雜芳基，其中該基團Ar¹ 經R⁴ 及R⁵ 取代，其中 ●R⁴ 為正丙基、異丙基、視情況含有環氧原子之C_3-6 環烷基，或環戊-1-烯-1-基；及 ●R⁵ 表示獨立地選自氫、氟、甲基或甲氧基之一個取代基；m 及n 獨立地表示整數1或2；以及基團-L-R⁶ 表示 ●    氫； ●    -C_1-4 烷基； ●    -C_0-6 伸烷基-C_3-6 環烷基；其中該C_3-6 環烷基獨立地未經取代或經鹵素單取代； ●    -CO-H； ●    -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫或C_1-4 烷基，且R^N12 為氫、C_1-4 烷基、-SO₂ -C_1-6 烷基或-O-R^O11 ，其中R^O11 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且 -L¹ -獨立地表示
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-；
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地經羥基、C_1-3 烷氧基、-O-CO-C_1-4 烷基或-NR^N13 R^N14 單取代；其中獨立地，R^N13 為氫或C_1-4 烷基，且R^N14 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -C_2-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地經二取代，其中該等取代基獨立地選自羥基及-NR^N15 R^N16 ；其中獨立地，R^N15 為氫或C_1-4 烷基，且R^N16 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；
-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-O-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy¹ 獨立地表示含有一個環氧原子或一個環氮原子之C_3-6 伸雜環烷基，其中在該環氮具有游離價數之情況下該環氮獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-C_2-4 伸烷基-O-C_2-4 伸烷基-O-C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-O-C_2-4 伸烷基-O-C_1-4 伸烷基-；
-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-、-CO-O-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-、-CO-NH-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-4 伸烷基-X¹¹ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹¹ 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-、-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、-CO-O-C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基單取代；
-C_2-4 伸烷基-X¹³ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；
-C_1-4 伸烷基-X¹⁴ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹⁴ 表示-CO-NH-；
-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或
-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ●    -L² 羥基；其中-L² -表示
-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N21 R^N22 單取代，其中獨立地，R ^N21 為氫或C_1-4 烷基，且R ^N22 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_2-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-，其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N23 R^N24 單取代，其中獨立地，R^N23 為氫或C_1-4 烷基，且R^N24 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；
-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-；其中Cy² 獨立地表示含有一個環氧原子或一個環氮原子之C_3-6 伸雜環烷基；其中在該環氮具有游離價數之情況下該環氮獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-C_2-4 伸烷基-(O-C_2-4 伸烷基)_p -或-CO-C_1-4 伸烷基-(O-C_2-4 伸烷基)_p -；其中p 獨立地表示整數1或2；
-C_2-4 伸烷基-X²¹ -C_2-4 伸烷基；其中X²¹ 表示氮原子，其未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-、-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_1-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-或-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-C_2-4 伸烷基-X²³ -C_1-4 伸烷基-；其中X²³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；
-C_1-4 伸烷基-X²⁴ -C_2-4 伸烷基-；其中X²⁴ 表示-CO-NH-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；或
3,4-二側氧基丁-1-烯-1,2-二基； ●    -L³ -O-R^O31 ，其中R^O31 為-C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基或-CO-C_2-4 烯基；且 -L³ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ●    -L⁴ -NR^N1 R^N2 ，其中獨立地，R^N1 為氫或C_1-4 烷基；且R^N2 為氫；C_1-4 烷基；C_1-3 氟烷基；C_3-6 環烷基；C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；-CO-C_1-4 烷基；-SO₂ -C_1-4 烷基或-SO₂ -C₁ 氟烷基；且 -L⁴ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-；或
-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy⁴ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基； ●    -L⁵ -NR^N3 R^N4 ，其中R^N3 為氫、C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；且R^N4 為-CO-O-C_1-4 烷基；-CO-NR^N51 R^N52 ，其中R^N51 及R^N52 獨立地選自氫及C_1-4 烷基；或-SO₂ -NR^N53 R^N54 ，其中獨立地，R^N53 為氫或C_1-4 烷基，且R^N54 為氫、C_1-4 烷基或-CO-C_1-4 烷基；且-L⁵ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ●    -L⁶ -N(R^N61 )-O-R^O61 ，其中R^N61 為氫、-CO-C_1-4 烷基或-CO-O-C_1- ₄ 烷基；且R^O61 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且-L⁶ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ●    -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基；R^N6 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基、C_1-3 氟烷基或C_3-6 環烷基；且 -L⁷ -獨立地表示
-CO-或-SO₂ -； ●    -L⁸ -SO₂ -R^S81 ，其中R^S81 獨立地表示-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；羥基；-NR^N81 R^N82 ，其中獨立地，R^N81 為氫或C_1-4 烷基，且R^N82 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-6 烷基；且 -L⁸ -獨立地表示
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ●    -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基，其中該HET¹ 獨立地為未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基；或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示
-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ●    -L¹⁰ -C_4-6 雜環基，其中該C_4-6 雜環基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該C_4-6 雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自：
一個或兩個側氧基取代基，其各自連接至環氮原子之α位置中之環碳原子；及/或
兩個甲基取代基，其連接至環氮原子或環氧原子之α位置中之環碳原子；及/或
兩個側氧基取代基，其在環硫環原子處；及/或
C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基、C_2-3 氟烷基或-CO-C_1-4 烷基，其連接至具有游離價數之環氮原子；且 -L¹⁰ -獨立地表示
-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ●    -L¹¹ -氰基；其中-L¹¹ -表示-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基或-C_0-6 伸烷基-； ●    -L¹² -NO₂ ；其中-L¹² -表示-C_2-6 伸烷基-； ●    -L¹³ -C_1-4 烷基；其中-L¹³ -表示-CO-、-CO-O-或-SO₂ -；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中 ●W 表示N，Z 表示CH；且R² 為氫、甲基、甲氧基或乙氧基；或 ●Z 表示N，W 表示CH；且R² 為氯、溴、甲基或甲氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項2之化合物，其中R³ 表示甲氧基或二氟甲氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中片段：
表示： ●
其中R¹ 為氫或氟；R² 為氫、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；及R³ 為C_1-3 烷氧基或C_1-3 氟烷氧基；或 ●
其中R¹ 為氫；R² 為鹵素、甲基或甲氧基；且R³ 為C_1-3 烷氧基或C_1-3 氟烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中片段：
表示獨立地選自以下基團A)或B)之環： A)

； B)
；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中Ar¹ 表示苯基；其中該苯基經R⁴ 及R⁵ 取代，其中 ●R⁴ 表示正丙基、異丙基或單環C_3-6 環烷基；及 ●R⁵ 表示氫、氟或甲基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項5之化合物，其中片段：
表示獨立地選自以下基團A)或B)之環： A)

； B)
；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中m 及n 均為1；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中基團-L-R⁶ 表示 ●    氫； ●    -L¹ -CO-R^C11 ，其中R^C11 獨立地表示羥基；-O-苯甲基；-O-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；或-NR^N11 R^N12 ；其中獨立地，R^N11 為氫或C_1-4 烷基，且R ^N12 為氫、C_1-4 烷基、-SO₂ -C_1-6 烷基或-O-R^O11 ，其中R^O11 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且 -L¹ -獨立地表示
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-；
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地經羥基、C_1-3 烷氧基、-O-CO-C_1-4 烷基或-NR^N13 R^N14 單取代；其中獨立地，R^N13 為氫或C_1-4 烷基，且R^N14 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -C_2-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地經二取代，其中該等取代基獨立地選自羥基及-NR^N15 R^N16 ；其中獨立地，R^N15 為氫或C_1-4 烷基，且R^N16 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；
-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-O-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-CO-NH-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy¹ 獨立地表示含有一個環氧原子或一個環氮原子之C_3-6 伸雜環烷基，其中在該環氮具有游離價數之情況下該環氮獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-、-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-或-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氧或氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、-CO-O-C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基單取代；
-C_2-4 伸烷基-X¹³ -C_1-4 伸烷基-；其中X¹³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代；
-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或
-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ●    -L² -羥基；其中-L² -表示
-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-；其中在上述基團中，該C_1-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N21 R^N22 單取代，其中獨立地，R ^N21 為氫或C_1-4 烷基，且R^N22 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_2-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-，其中在上述基團中，該C_2-6 伸烷基獨立地未經取代或經羥基、C₁ 氟烷基或-NR^N23 R^N24 單取代，其中獨立地，R^N23 為氫或C_1-4 烷基，且R^N24 為氫、C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；
-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；
-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy² -C_0-4 伸烷基-；其中Cy² 獨立地表示含有一個環氧原子或一個環氮原子之C_3-6 伸雜環烷基；其中在該環氮具有游離價數之情況下該環氮獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；
-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-、-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_1-4 伸烷基-C_3-6 伸環烷基-或-SO₂ -C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基或-CO-O-C_1-4 烷基單取代；或
-C_2-4 伸烷基-X²³ -C_1-4 伸烷基-；其中X²³ 表示-NH-CO-，且其中該C_2-4 伸烷基獨立地未經取代或經羥基單取代； ●    -L⁴ -NR^N1 R^N2 ，其中獨立地，R^N1 為氫或C_1-4 烷基；且R^N2 為氫；C_1-4 烷基；C_1-3 氟烷基；C_3-6 環烷基；C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；-CO-C_1-4 烷基；-SO₂ -C_1-4 烷基或-SO₂ -C₁ 氟烷基；且 -L⁴ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-；或
-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-或-SO₂ -C_0-4 伸烷基-Cy⁴ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy⁴ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基； ●-L⁵ -NR^N3 R^N4 ，其中R^N3 為氫、C_1-4 烷基或C_1-3 烷氧基-C_2-4 伸烷基；且R^N4 為-CO-O-C_1-4 烷基；-CO-NR^N51 R^N52 ，其中R^N51 及R^N52 獨立地選自氫及C_1-4 烷基；或-SO₂ -NR^N53 R^N54 ，其中獨立地，R^N53 為氫或C_1-4 烷基，且R^N54 為氫、C_1-4 烷基或-CO-C_1-4 烷基；且-L⁵ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ●    -L⁶ -N(R^N61 )-O-R^O61 ，其中R^N61 為氫、-CO-C_1-4 烷基或-CO-O-C_1-4 烷基；且R^O61 獨立地表示氫、C_1-6 烷基或苯甲基；且-L⁶ -獨立地表示
-C_2-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_2-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_2-6 伸烷基-； ●    -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中R^N5 為氫或C_1-4 烷基；R^N6 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-4 烷基、C_1-3 氟烷基或C_3-6 環烷基；且 -L⁷ -獨立地表示
-CO-或-SO₂ -； ●    -L⁸ -SO₂ -R^S81 ，其中R^S81 獨立地表示-C_1-6 烷基；C₁ 氟烷基；羥基；-NR^N81 R^N82 ，其中獨立地，R^N81 為氫或C_1-4 烷基，且R^N82 為氫、C_1-4 烷基、-CO-C_1-6 烷基；且 -L⁸ -獨立地表示
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_2-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ●    -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基；其中該HET¹ 獨立地為未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ，其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中Cy⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基；或-C_0-2 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示
-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-、-SO₂ -C_0-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-； ●    -L¹⁰ -C_4-6 雜環基，其中該C_4-6 雜環基獨立地含有一個或兩個獨立地選自氮、硫及氧之環雜原子；其中在上述基團中，該C_4-6 雜環基獨立地未經取代或經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自：
-一個或兩個側氧基取代基，其各自連接至環氮原子之α位置中之環碳原子；及/或
-兩個甲基取代基，其連接至環氮原子或環氧原子之α位置中之環碳原子；及/或
-兩個側氧基取代基，其在環硫環原子處；及/或
-C_1-4 烷基、C_1-3 烷氧基-C_2-4 烷基、C_2-3 氟烷基或-CO-C_1-4 烷基，其連接至具有游離價數之環氮原子；且 -L¹⁰ -獨立地表示
-C_0-6 伸烷基-或-CO-C_0-6 伸烷基-； ●    -L¹¹ -氰基；其中-L¹¹ -表示-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基或-C_0-6 伸烷基-；或 ●    -L¹³ -C_1-4 烷基；其中-L¹³ -表示-CO-、-CO-O或-SO₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中基團-L-R⁶ 表示 ●    -L¹ -COOH；其中 -L¹ -表示
-C_1-6 伸烷基-、-CO-C_1-6 伸烷基-、-SO₂ -C_1-6 伸烷基-、-CO-O-C_1-6 伸烷基-、-CO-NH-C_1-6 伸烷基-或-SO₂ -NH-C_1-6 伸烷基-；
-CO-C_1-6 伸烷基-；其中該C_1-6 伸烷基經羥基單取代；
-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-CO-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-、-SO₂ -C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-或-CO-O-C_0-4 伸烷基-C_3-8 伸環烷基-C_0-4 伸烷基-；
-CO-C_0-4 伸烷基-Cy¹ -C_0-4 伸烷基-；其中Cy¹ 獨立地表示含有一個環氧原子之C_3-6 伸雜環烷基；
-CO-C_1-4 伸烷基-X¹² -C_1-4 伸烷基-；其中X¹² 獨立地表示氮原子，其未經取代或經C_1-4 烷基單取代；
-CO-C_2-6 伸烯基-或-SO₂ -C_2-6 伸烯基-；或
-CO-C_2-6 伸氟烷基-； ●    -L² -羥基；其中-L² -表示
-C_2-6 伸烷基-，其中該C_2-6 伸烷基未經取代或經羥基單取代；或
-CO-C_1-4 伸烷基-X²² -C_2-4 伸烷基-；其中X²² 表示氮原子，其獨立地未經取代或經C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基單取代； ●    -L⁷ -NR^N5 R^N6 ，其中兩個R^N5 為氫；R^N6 為氫或C_3-6 環烷基；且 -L⁷ -獨立地表示
-CO-或-SO₂ -； ●    -L⁹ -HET¹ ，其中HET¹ 表示5員或6員雜芳基，其選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基；其中該HET¹ 獨立地未經取代或經單取代或二取代，其中該等取代基獨立地選自C_1-4 烷基；鹵素；氰基；羥基；羥基甲基；-C_0-2- 伸烷基-Cy⁹¹ -COOR^O91 ；其中R^O91 為氫或C_1-4 烷基，且其中CY⁹¹ 表示C_3-6 伸環烷基；或-C_0-2- 伸烷基-COOR^O92 ，其中R^O92 為氫或C_1-4 烷基；且 -L⁹ -獨立地表示
-C_0-6 伸烷基-、-CO-C_0-6 伸烷基-；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中基團-L-R⁶ 表示 ●    -L¹ -COOH；且 -L¹ -表示
-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -C(CH₃ )₂ -CH₂ -、*-CH₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CH₂ -CH₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-CH₂ -CH₂ -、*-CO-CH(CH₃ )-CH₂ -、*-CO-CH₂ -C(OH)(CH₃ )-、*-CO-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、*-CO-CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-C(CH₃ )₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -、*-SO₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-O-CH₂ -、*-CO-O-CH(CH₃ )-、*-CO-O-CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-NH-C(CH₃ )₂ -CH₂ -、*-CO-NH-CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-CO-NH-CH₂ -CH₂ -C(CH₃ )₂ -、*-SO₂ -NH-CH₂ -；*-CH₂ -CH₂ -CH₂ -環丙烷-1,1-二基-、*-CO-環丙烷-1,2-基-、*-CO-CH₂ -環丙烷-1,1-二基-、*-CO-CH₂ -環丁烷-1,1-二基-、*-SO₂ -環丙烷-1,1-二基-CH₂ -、*-CO-O-環丙烷-1,1-二基-、*-CO-O-CH₂ -環丙烷-1,1-二基-；
*-CO-CH₂ -(四氫-2H-哌喃-4,4-二基)-；
*-CO-CH₂ -N(正丁基)-CH₂ -；
*-SO₂ -CH=CH-、*-CO-C(CH₂ )-CH₂ -；或
*-CO-CF₂ -CH₂ -； ●    -L² -羥基；其中-L² -表示
-*-CH₂ -CH(OH)-CH₂ -；或
-*-CO-CH₂ -NH-CH₂ -CH₂ -、*-CO-CH₂ -NH-CH(CH₃ )-CH₂ -、*-CO-CH₂ -NH-CH₂ -CH(CH₃ )-； ●    -L⁷ -NH₂ ；其中 -L⁷ -表示
-SO₂ -； ●    -L⁹ -HET¹ ，其中-L⁹ -HET¹ 表示
-

；或 ●    -L⁷ -NH-環丙基；其中 -L⁷ -表示
-CO-；其中在上述基團中，星號指示連接至分子之其餘部分的鍵；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物為： N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺； 1-(2-胺基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羥基乙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羥基丙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-氰基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-胺基丙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丙酸； 1-(2-氰基乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2,3-二羥基丙基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二甲基丁酸； 5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸； 5-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)呋喃-2-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基戊酸； 1-(3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)丙基)環丙烷-1-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羥基-3-(2-羥基乙醯胺基)丙基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(4-氰基丁醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-乙醯基-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(3-胺磺醯基丁醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(N-甲基胺磺醯基)乙醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-((甲磺醯基)甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(N-甲基-N-胺磺醯基甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-氧戊醯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基氧雜環丁-3-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-羥基異噁唑-5-羰基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-側氧基-2,3-二氫異噁唑-5-羰基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； 1-(2-(2H-1,2,3-***-2-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(2-(2H-1,2,3-***-2-基)乙醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基-1H-吡唑-5-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-5-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-羥基-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(3-側氧-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； 1-(L-丙胺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺醯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羥基乙基)甘胺醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((2-羥基乙基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-((2-甲氧基乙基)甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(2-羥基丙基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((S)-(2-羥基丙基甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (R)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羥基丙-2-基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((R)-(1-羥基丙-2-基)甘胺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙酸； 3-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸； 4-(4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)-4-側氧基丁酸； (S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)環丙烷-1-甲酸； 1-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)環丁烷-1-甲酸； (R)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3-甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)丁-3-烯酸； (1S,2R)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲酸； (1R,2S)-2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲酸； 5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-5-側氧基戊酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-3,3-二氟-4-側氧基丁酸； (S)-4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-羥基-2-甲基-4-側氧基丁酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(5,5,5-三氟-4-羥基戊醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(胺磺醯基甘胺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(N-乙醯基-N-羥基甘胺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)乙酸； 2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)磺醯基)乙酸； 3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙酸； 3-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-基)磺醯基)丙酸； 3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-2,2-二甲基丙酸； 2-(1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)乙酸； 4-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丁酸； (E)-3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙烯酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-((3-(羥胺基)-3-側氧基丙基)磺醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)乙酸； 2-((4-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1-羰基)氧基)乙酸； (R)-2-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)丙酸； 1-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)環丙烷-1-甲酸； 3-((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸； 1-(((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸； ((3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)甘胺酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(6-乙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(N-甲基胺磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(N-環丙基胺磺醯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-(胺磺醯基胺基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-3-甲基丁酸； N1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1,4-甲醯胺； 3-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)-2,2-二甲基丁酸； N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1,4-二甲醯胺； N4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-N1-(2-羥基乙基)-4-(2-異丙基苯基)哌啶-1,4-二甲醯胺； 6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)菸鹼酸； 6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶甲酸； 2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-甲酸； 6-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)噠嗪-3-甲酸； 5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸； 1-(5-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-2-基)環丙烷-1-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 1-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)噁唑-4-甲酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-側氧基-4,5-二氫噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-羥基-噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-羥基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(2-環戊基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 3-(2-環己基苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-(2-環丁基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-(2-環戊基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-(2-環己基苯基)-3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(2-氟-6-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基-5-甲基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-氟-6-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(5-氟-2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-丙基甘胺酸； N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸甲酯； N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)甘胺酸； (2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)甘胺酸甲酯； (2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)甘胺酸； N-(2-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-N-乙基甘胺酸； 3-(2-異丙基苯基)-N-(6-甲基-2-丙氧基吡啶-3-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)胺甲醯基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基丁酸； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N1-環丙基-N3-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡啶-4-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(3-異丙基吡嗪-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-環戊基苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； 4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸甲酯； 4-(3-((5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 4-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸； 1-(2-(3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)環丁烷-1-甲酸； 3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙酸苯甲酯； 3-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)丙酸； N-(5-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(3,5-二甲氧基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2-環戊基苯基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-(3-異丙基吡啶-2-基)-1-胺磺醯基氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N³ -(5-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N¹ -環丙基-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； N³ -(5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N¹ -環丙基-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1,3-二甲醯胺； 3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基-2-側氧基乙酯； 2-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)乙酸； 1-((3-((3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-(2-異丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)環丙烷-1-甲酸；以及 N-(3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-異丙基苯基)-1-(4-側氧基-4,5-二氫噁唑-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項1至8或12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
如請求項1至8或12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療纖維化、皮膚學病症、疼痛、惡性良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神經系統病症、心血管病、發炎性病症、肥胖或胰島素抗性。
一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備藥劑中之用途，該藥劑用於預防或治療纖維化、皮膚學病症、疼痛、惡性良性增殖性疾病、呼吸道疾病、神經系統病症、心血管病、發炎性病症、肥胖或胰島素抗性。