CN106471129A - 用氨氧化细菌制备材料和测试材料的氨氧化细菌的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开尤其提供了用于测试产品的氨氧化细菌、质量控制和提供具有氨氧化细菌的产品的***和方法。本文的所述***和方法尤其可用于治疗与低亚硝酸盐水平相关的疾病、皮肤疾病和由致病性细菌引起的疾病。

Description

用氨氧化细菌制备材料和测试材料的氨氧化细菌的方法
本申请要求保护2014年5月22日提交的美国临时申请62/002028号的优先杈，其内容通过引用整体并入本文。
背景
可以使用有益细菌来抑制致病性细菌的生长。细菌和其它微生物在环境中无处不在。致病性细菌的发现和疾病的病菌理论对于健康和疾病状况具有极大的影响。细菌是所有生物体的环境内的一个正常部分。在肠道内，这些细菌在正常条件下是不会致病的，并且实际上它们通过使正常的肠内容物较不适于致病生物体存活来促进健康。由多种途径实现疾病预防：消耗营养物，留给病原体较少的营养物；产生不适于病原体存活的条件，如pH和氧张力；产生对病原体有毒性的化合物；病原体被这些微生物作为食物消耗掉；给病原体留有更小的物理空间；以及占据特异性结合位点，给病原体留下更少的可用结合位点。这些有益细菌的存在被视为可有效预防疾病状况。
在本领域中需要可以抑制非自养细菌，例如致病性细菌的生长的改良的有益细菌。
概述
本公开尤其提供了一种评价制剂例如美容产品或治疗产品的氨氧化细菌的存在例如水平的方法，其包括测量所述产品中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值。
在一些实施方案中，所述方法还包括将所述制剂分类为需要添加氨氧化细菌或不需要添加氨氧化细菌。所述方法还可包括将所述值与对应于氨氧化细菌的量或浓度的预定范围的取值范围做比较。所述方法还可包括确定所述值是否是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围内的值。
在一些实施方案中，如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围内，则可将所述产品分类为合格。如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围外，则可将所述产品分类为不合格。
在一些实施方案中，如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围外，则添加氨氧化细菌、氨、铵盐和尿素中的至少一种。
在一些实施方案中，所述方法还可包括评价所述产品的污染性生物体。所述方法还可包括评价所述产品的致病生物体。
在一些实施方案中，致病生物体选自由铜绿假单胞菌(Psuedomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、丙酸杆菌(Propionibacteria)和寡养单胞菌(Stenotrophomonas)及其组合组成的组。
在一些实施方案中，所述方法还可包括从所述产品中选择样品并且对所述样品进行测试。
在一些实施方案中，对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围可介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围可介于约50毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌之间。
在一些实施方案中，所述制剂用作皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。氨氧化细菌可选***硝化单胞菌属(Nitrosomonas)、亚硝化球菌属(Nitrosococcus)、亚硝化螺菌属(Nitrosospira)、亚硝化囊菌属(Nitrosocystis)、亚硝化叶菌属(Nitrosolobus)、亚硝化弧菌属(Nitrosovibrio)及其组合组成的组。
在一些实施方案中，所述方法还可包括评价来自第一批次，例如供商业发布的第一批次的制剂。所述方法还可包括评价来自第二批次，例如供商业发布的第二批次的制剂。所述方法还可包括评价来自多个批次的制剂以确定所述多个中的每个批次是否满足氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围。所述方法还可包括发布所述多个批次。所述多个批次可同时制备。
在一些实施方案中，所述制剂可用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象(Raynaud’s phenomenon)、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
在一些实施方案中，所述制剂可用于治疗以下的至少一种：糖尿病足溃疡中的感染、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻和皮肤感染。
在一些实施方案中，所述制剂可包含下述产品中的至少一种，作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂(hair lighteners with color)、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
在一些实施方案中，可通过如本文所公开的方法制备或评价组合物。
在一些实施方案中，所述组合物还包含赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂和美容上可接受的赋形剂。所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种，可适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种，可包含表面活性剂、抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。
在一些实施方案中，所述组合物可大体上不含其它生物体。所述组合物可置于粉末、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带中。所述组合物可作为粉末、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带提供。所述组合物还可包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组的氨氧化细菌。所述组合物可包含氨氧化细菌制剂，该制剂包含介于约108CFU/L至约1014CFU/L的氨氧化细菌。所述组合物可包含氨氧化细菌制剂，该制剂包含介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。所述组合物可包含质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂。所述组合物还可包含选自由乳酸杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacter)及其组合组成的组的生物体。
在一些实施方案中，所述组合物可用作皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。
在一些实施方案中，所述组合物可用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
在一些实施方案中，所述组合物可用于治疗以下的至少一种：下肢静脉性溃疡、糖尿病足溃疡中的感染、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、大疱性表皮松解症和皮肤感染。
在一些实施方案中，所述组合物可包含下述产品中的至少一种或可作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种评价受试者以便施加氨氧化细菌的方法。所述方法可包括从所述受试者的表面获得样品。所述方法可包括测试所述样品以确定组分是否存在。所述组分可以是氨氧化细菌、氨、铵离子、尿素、其它微生物例如病原微生物、亚硝酸盐或一氧化氮中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述方法还可包括确定所述受试者是否符合施加氨氧化细菌的要求。所述方法还可包括测定存在的组分的水平。所述组分可包含氨氧化细菌、氨、铵离子、尿素、其它微生物例如病原微生物、亚硝酸盐或一氧化氮中的一种。所述方法还可包括测定存在的组分的量或浓度。所述方法还可包括将所述组分的量或浓度与对应于量或浓度的预定范围的取值范围做比较。所述方法还可包括确定所述量或浓度是否在对应于所述预定范围的取值范围内。
在一些实施方案中，如果所述量或浓度是在对应于所述预定范围的取值范围内，则可将所述产品分类为合格。如果所述量或浓度是在对应于所述预定范围的取值范围外，则可将所述产品分类为不合格。如果所述量或浓度是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的取值范围外，则所述方法可包括向受试者施加氨氧化细菌、氨、铵盐和尿素中的至少一种。
在一些实施方案中，施加的氨氧化细菌的浓度可介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。施加的氨氧化细菌的量介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。
在一些实施方案中，可施加氨氧化细菌作为皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。在一些实施方案中，氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化孤菌属及其组合组成的组。
在一些实施方案中，可施加氨氧化细菌用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
在一些实施方案中，施加氨氧化细菌用于治疗以下的至少一种：糖尿病足溃疡、下肢静脉性溃疡中的感染、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、大疱性表皮松解症和皮肤感染。
在一些实施方案中，氨氧化细菌可作为下述产品中的至少一种提供或者可置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
在一些实施方案中，提供了一种评价受试者以便施加氨氧化细菌的方法。所述方法可包括评估所述受试者的皮肤状况。所述方法可包括响应于所述评估，进行下述至少一项：将受试者分类为需要氨氧化细菌，并且施用氨氧化细菌。
在一些实施方案中，所述方法可包括确定所述受试者是否符合施加氨氧化细菌的要求。所述受试者进行评估步骤。除所述受试者以外的个体进行评估步骤。
在一些实施方案中，可施用氨氧化细菌作为皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。在一些实施方案中，所述皮肤病症或皮肤病状可选自由以下组成的组：皮炎、全身性瘙痒、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡和过敏。
在一些实施方案中，施用的氨氧化细菌的浓度可介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。施用的氨氧化细菌的量可介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。
在一些实施方案中，所述方法还可包括施用氨、铵盐和尿素中的至少一种。氨氧化细菌可选***硝化单胞菌属(Nitrosomonas)、亚硝化球菌属(Nitrosococcus)、亚硝化螺菌属(Nitrosospira)、亚硝化囊菌属(Nitrosocystis)、亚硝化叶菌属(Nitrosolobus)、亚硝化弧菌属(Nitrosovibrio)及其组合组成的组。
在一些实施方案中，提供了一种制备包含氨氧化细菌的产品的方法。所述方法可包括测量制剂中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值。所述方法可包括，响应于所述值，将所述制剂分类为需要氨氧化细菌或将所述制剂分类为不需要氨氧化细菌。
在一些实施方案中，所述方法还可包括基于所述值向所述制剂中添加一定量或浓度的氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种以提供所述产品。
在一些实施方案中，所述方法还可包括响应于所述值，使所述产品进入下一商业发布所述产品的步骤，不添加氨氧化细菌。所述方法还可包括将所述产品包装到包装中。所述方法还可包括将所述包装中的产品投放到商业中。所述方法还可包括将所述产品包装在无菌隔室中。所述包装可包含防腐剂。所述包装可大体上不含防腐剂。所述包装还可包含螯合剂。在某些方面，所述包装可大体上不含螯合剂。
在一些实施方案中，提供了一种强化具有氨氧化细菌的天然产品的方法。所述方法可包括测量天然产品中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值。所述方法还可包括，响应于所述值，将所述天然产品分类为需要氨氧化细菌或将所述天然产品分类为不需要氨氧化细菌。所述方法还可包括基于所述值向所述天然产品中添加一定量或浓度的氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种以提供强化的天然产品。
在一些实施方案中，所述方法还可包括，响应于所述值，使所述天然产品进入下一商业发布所述天然产品的步骤，不添加氨氧化细菌。所述方法还可包括使所述强化的天然产品进入下一商业发布所述强化的天然产品的步骤。所述方法还可包括将所述产品，例如所述天然产品或所述强化的天然产品，包装到包装中。所述方法还可包括将所述包装中的所述产品，例如所述天然产品或所述强化的天然产品，投放到商业中。所述方法还可包括将所述产品，例如所述天然产品或所述强化的天然产品，包装在无菌隔室中。所述包装可包含防腐剂。在某些方面，所述包装可大体上不含防腐剂。所述包装可包含螯合剂。在某些方面，所述包装可大体上不含螯合剂。
在一些实施方案中，所述包装可包含赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂中的一种。所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种，可适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。所述赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂和美容上可接受的赋形剂中的一种可为表面活性剂。所述表面活性剂可选自由以下组成的组：椰油酰胺丙基甜菜碱(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如，吐温80(Tween 80))、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂基醚硫酸钠/月桂基葡糖苷/椰油酰胺丙基甜菜碱(Plantapon 611 L UP)、月桂基醚硫酸钠(例如，RhodaPex ESB70 NAT)、烷基聚葡糖苷(例如，Plantaren 2000 N UP)、月桂基醚硫酸钠(Plantaren 200)、布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂((Dr.Bronner’s Castile soap))、月桂胺氧化物(ColaLuxLo)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚磺酸酯烷基聚葡糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸钠(Stepanol-WA Extra K)及其组合。
在一些实施方案中，所述包装可大体上不含其它生物体。所述包装可包含粉剂、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带。所述天然产品或所述强化的天然产品作为粉剂、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带提供。所述包装可包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。所述赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂，包含抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。
在一些实施方案中，所述天然产品或所述强化的天然产品包含在约108至约1014CFU/L范围内的氨氧化细菌。所述天然产品或所述强化的天然产品包含介于约50毫克(mg)至约1000mg之间的氨氧化细菌。氨氧化细菌与药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂的质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内。
在一些实施方案中，所述天然产品或所述强化的天然产品可用于治疗或预防皮肤病症，治疗或预防与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状，治疗或预防体臭，治疗以向受试者供应一氧化氮，或治疗以抑制微生物生长。
在一些实施方案中，氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化孤菌属及其组合组成的组。所述天然产品或所述强化的天然产品还可包含选自由乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合组成的组的生物体。
在一些实施方案中，氨氧化细菌可包含呈生长状态的氨氧化细菌。在一些实施方案中，氨氧化细菌包含呈储存状态的氨氧化细菌。
在一些实施方案中，所述天然产品或所述强化的天然产品可用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
在一些实施方案中，可施加所述天然产品或所述强化的天然产品用于治疗以下的至少一种：下肢静脉性溃疡、糖尿病足溃疡中的感染、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、大疱性表皮松解症和皮肤感染。
在一些实施方案中，包装的重量低于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克。所述包装还可包含螯合剂。在某些方面，所述包装可大体上不含螯合剂。
在一些实施方案中，其中所述天然产品或所述强化的天然产品包含泥、水、食源性产品、植物源性产品、提取物和油中的至少一种。所述天然产品或所述强化的天然产品可用于温泉疗法。
在一些实施方案中，所述天然产品或所述强化的天然产品可掺入到粉末、乳霜、洗剂、包裹物、擦洗液、眼膜、面膜、体膜、气雾剂、喷雾、药膏、擦拭物、棒状物、绷带或浸泡液中的至少一种中。
在一些实施方案中，所述天然产品或所述强化的天然产品可作为下述产品中的至少一种提供或者可置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
在一些实施方案中，可通过如本文所公开的任何方法制备组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗以下的至少一种的方法：HIV皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤；蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。所述方法可包括向受试者施用氨氧化细菌制剂。
在一些实施方案中，所述方法还可包括评价受试者以便施加氨氧化细菌，例如在向所述受试者施用所述氨氧化细菌制剂之前。所述制剂可包含氨、铵盐和尿素中的至少一种。所述制剂包含控释材料，例如缓释材料。
在一些实施方案中，所述制剂可包含赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂中的一种。所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种，可适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。所述赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂和美容上可接受的赋形剂中的一种可为表面活性剂。所述表面活性剂可选自由以下组成的组：椰油酰胺丙基甜菜碱(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如，吐温80(Tween 80))、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂基醚硫酸钠/月桂基葡糖苷/椰油酰胺丙基甜菜碱(Plantapon 611 L UP)、月桂基醚硫酸钠(例如，RhodaPex ESB70 NAT)、烷基聚葡糖苷(例如，Plantaren 2000 N UP)、月桂基醚硫酸钠(Plantaren 200)、布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂((Dr.Bronner’s Castile soap))、月桂胺氧化物(ColaLuxLo)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚磺酸酯烷基聚葡糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸钠(Stepanol-WA Extra K)及其组合。
在一些实施方案中，所述制剂可大体上不含其它生物体。所述制剂可置于粉剂、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带中。所述制剂可作为粉剂、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带提供。所述制剂包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。
在一些实施方案中，所述赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂，可包含抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。
在一些实施方案中，所述制剂可包含约108至约1014CFU/L。所述制剂可包含介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。所述制剂中氨氧化细菌与药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂的质量比可在约0.1克/升至约1克/升的范围内。
在一些实施方案中，所述制剂可用于治疗或预防皮肤病症，治疗或预防与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状，治疗或预防体臭，治疗以向受试者供应一氧化氮，或治疗以抑制微生物生长。氨氧化细菌可选***硝化单胞菌属(Nitrosomonas)、亚硝化球菌属(Nitrosococcus)、亚硝化螺菌属(Nitrosospira)、亚硝化囊菌属(Nitrosocystis)、亚硝化叶菌属(Nitrosolobus)、亚硝化弧菌属(Nitrosovibrio)及其组合组成的组。所述制剂可包含乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合。
在一些实施方案中，所述制剂可呈生长状态。在一些实施方案中，氨氧化细菌制剂包含可呈生长状态的氨氧化细菌。在一些实施方案中，氨氧化细菌制剂可呈多磷酸盐负载状态。在一些实施方案中，氨氧化细菌制剂包含呈储存状态的氨氧化细菌、呈生长状态的氨氧化细菌和呈多磷酸盐负载状态的氨氧化细菌中的至少一种。
在一些实施方案中，所述制剂可置于容器中，其中该容器的重量低于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克。在一些实施方案中，所述制剂可置于容器中，其中该容器和制剂共同的重量低于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克。
氨氧化细菌是普遍存在的革兰氏阴性专性化能自养菌，其具有只从氨转化为亚硝酸盐产生能量的独特能力。
在一些实施方案中，氨氧化细菌催化下列反应。
在中性pH下，由接近中性pH的铵产生的氨是初始反应的底物。氨转化为亚硝酸盐分两个步骤进行，所述两个步骤分别由氨单加氧酶(Amo)和羟胺氧化还原酶(Hao)催化，具体如下：
NH3+2H++2e-+O2→NH2OH+H2O (A)
NH2OH+H2O→NO2 -+4e-+5H+ (B)
在一些情况下，反应B是如下所报道，指出在低pH下形成亚硝酸(HNO2)：
NH2OH+H2O→HNO2+4e-+4H+
在某些实施方案中，NH4 +和NH3可以本公开的全文中互换使用。
本公开预期了前述方面和/或实施方案中的任何一个或多个的所有组合，以及与具体实施方式和实施例中所阐述的实施方案中的任何一个或多个的组合。
详述
本公开提供了制备具有氨氧化细菌的材料的方法。本公开还提供了测试材料的氨氧化细菌的方法。考虑到了包含氨氧化细菌的制剂、组合物和配制物，包括例如天然产品和强化的天然产品。
亚硝化单胞菌属的氨氧化细菌(AOB)是革兰氏阴性专性自养细菌，其具有专门由氨作为能量来源产生亚硝酸盐和一氧化氮的独特能力。它们广泛存在于土壤和水环境中并且是环境硝化过程的必需组分。由于亚硝酸盐和一氧化氮作为几种生理功能，如血管舒张、皮肤炎症和伤口愈合的重要组分对人类皮肤的作用，这些细菌对于健康和免疫病理学两种皮肤状况而言均可具有有益特性。这些细菌可安全地用于人类，因为它们生长缓慢，但无法靠有机碳源生长，可对皂类和抗生素敏感，并且从未与动物或人类中的任何疾病或感染相关。
1.定义
氨氧化细菌是指能够将氨或铵氧化成亚硝酸盐的细菌。这可以一定速率实现。速率，例如预定速率，可以指铵离子(NH4 +)(例如，约200mM)转化为亚硝酸盐(NO2 -)的速率，为至少50、75、125或150微摩尔NO2 -/分钟，例如约100-150、75-175、75-125、100-125、125-150或125-175微摩尔/分钟，例如约125微摩尔NO2 -/分钟。氨氧化细菌的实例包括欧洲亚硝化单胞菌(Nitrosomonas eutropha)菌株，例如D23如C91，及亚硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属和亚硝化孤菌属的其它细离。D23欧洲亚硝化单胞菌菌株是指被命名为AOB D23-100的菌株，其在2014年4月8日保藏于美国组织培养物保藏中心(ATCC)(10801 University Blvd.，Manassas，VA，USA)，登录号为PTA-121157。登录号PTA-121157的核酸序列(例如基因组序列)在此通过引用整体并入。在某些实施方案中，欧洲亚硝化单胞菌是通过引用整体并入本文的2015年4月15日提交的PCT申请第PCT/US2015/025909号中描述的菌株。
如本文中所用，“纯性”是指包含生物体的组合物大体上不含其它生物体。例如，氨氧化细菌的纯性培养物是大体上不含除氨氧化细菌以外的生物体的培养物。在一些实施方案中，“大体上不含”表示不能被用于检测其它生物体的方法(例如，平板接种培养物并检查菌落形态，或针对保守基因如16S RNA的PCR)检测到。纯性组合物可以包含不是生物体的元素，例如，它可以包含营养物或赋形剂。本文所讨论的氨氧化细菌的任何实施方案、制剂、组合物或配制物可以包含任选纯性的氨氧化细菌、基本上由任选纯性的氨氧化细菌组成或由任选纯性的氨氧化细菌组成。
如本文中所使用，“自养生物体”例如自养细菌是能够通过使用无机材料作为营养源以及使用光合作用或化学合成作为能量来源进行自营养的任何生物体。自养细菌可由二氧化碳和衍生自其它来源的ATP、使氨氧化成亚硝酸盐、使硫化氢氧化和使Fe2+氧化成Fe3+合成有机化合物。本公开的自养细菌无法引起感染。
“培养”是指将一定量的所需细菌放置在促进其生长(即，促进细胞***)的条件下的过程。所述条件可以涉及特定培养基、设定温度的范围和/或搅拌速率。可以在液体培养基中或在平板例如琼脂平板上培养细菌。
“活化”，如本文中所用，是相对于自养细菌，例如，氨氧化细菌使用的。活化是指可使氨氧化细菌处于可能更活跃的状态，例如生长状态下的任何作用。活化可涉及自养细菌，例如氨氧化细菌的刺激，以某种方式帮助将氨、铵离子和尿素中的至少一种转化为亚硝酸盐、一氧化氮或一氧化氮前提。活化可涉及帮助建立细菌菌落，例如，以允许自养细菌例如氨氧化细菌与其它现有细菌竞争。活化可涉及提供可利于自养细菌，例如氨氧化细菌的持续性和/或生长的环境。活化可涉及加速自养细菌，例如氨氧化细菌对环境或表面的可利用率。“活化”可提供将呈“活化”或“生长状态”的氨氧化细菌。“活化”可随活化剂的使用而发生。氨氧化细菌可接触活化剂以提供呈“活化”或“生长”状态的氨氧化细菌。这可以在容器、递送装置或递送***内或外部发生，例如在第一腔室、第二腔室、混合腔室、第三或另外的腔室或其组合内。活化剂可为氨、铵离子或尿素中的至少一种。活化剂可为铵盐，例如氯化铵或硫酸铵。活化剂，例如铵盐，例如氯化铵或硫酸铵的浓度可在约10微摩尔至约100毫摩尔的范围内。在某些方面，活化剂，例如铵盐，例如氯化铵或硫酸铵的浓度可在约0.5mM至约50mM的范围内。活化剂可呈溶液、悬浮液、粉剂，例如结晶形式、培养基、缓冲液，或置于用于保持活化剂的合适载体中或作为载体提供。氨氧化细菌可呈任何合适形式，以保持AOB呈所需状态，例如储存状态，例如水溶液、凝胶或粉剂形式。氨、铵离子或尿素中的至少一种可处于培养基或缓冲液中以促进氨氧化细菌的生长，例如AOB培养基或生长培养基。定时释放或控释尿素可用作活化剂。
“致动”，如本文中所用，意指正在采取的某种作用，例如，正在开始的过程或正投入运动的某物。在一些实施方案中，致动可指打破容器的屏障，或开始容器一种或多种内容物的运动，例如将容器的一种或多种内容物递送到容器外，例如递送到表面或环境中。
“屏障”，如本文中所用，可意指可以用于阻碍通道或保持分离，例如介于容器的第一腔室和第二腔室之间的任何结构或构造。屏障可呈阀门(例如止回阀)、过滤材料、薄膜、蜡、脂质、聚合物或控释材料(例如，缓释材料)的形式。屏障可以是在容器致动之后，可允许内容物从第一腔室通过进入第二腔室，内容物从第二腔室通过进入第一腔室，或两者情况的材料。可以在致动时，例如通过刺破、击穿、刺穿、穿孔、穿透、裂开、打开或撕裂屏障而破坏屏障。屏障可呈阀门(例如止回阀)、与容器的一种或多种内容物接触后无法降解的柔性或非柔性材料，或与容器的一种或多种内容物接触后可降解的柔性或非柔性材料、过滤材料的形式。屏障可由适于其目的的任何材料制成，例如，可用于阻碍通道或保持分离的材料，例如，聚合材料或金属材料。
在一些实施方案中，与本公开最相关的状态是生长(例如，最大生长)的状态，其特征为至少约7.6的pH、氨、微量矿物质、氧和二氧化碳。另一种状态可以由约7.4或更小的pH表征以及由二氧化碳的缺乏表征。在低二氧化碳条件下，氨氧化细菌(例如，亚硝化单胞菌)继续将氨氧化成亚硝酸盐并产生ATP，但缺乏二氧化碳，例如，缺乏足够的二氧化碳来固定和生成蛋白质，其相反生成被其用作能量储存介质的多磷酸盐。这可以允许氨氧化细菌保持在“储存状态”下一段时间，例如预定的时间段，例如，至少1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3、4或5年。在一些实施方案中，氨氧化细菌可以保持在储存状态下至少保持约6个月至约1年。
如本文中所用，“生长状态”是指在可以具有至少约7.6的pH的状态下或环境(例如介质，例如培养基，例如生长培养基)中的自养细菌(例如，氨氧化细菌)。氨、铵离子和尿素中的至少一种的水平可以介于约1微摩尔和1000毫摩尔之间。微量物质的水平在约0.01微摩尔铁和200微摩尔铁之间。氧的水平在约5％和100％氧饱和度(例如，培养基的氧饱和度)之间。二氧化碳的水平在约20ppm和10％饱和度(例如，培养基的饱和度)之间。在某些方面，氨、铵离子和尿素中的至少一种的水平可以在约10微摩尔和100毫摩尔之间。微量物质的水平在约0.1微摩尔铁和20微摩尔铁之间。氧的水平在约5％和100％氧饱和度之间。二氧化碳的水平在约200ppm和5％饱和度(例如，培养基的饱和度)之间。
如本文中所用，“多磷酸盐负载状态”是指在可以具有约7.4或更小的pH的状态下或环境(例如介质，例如培养基，例如生长培养基)中的自养细菌(例如，氨氧化细菌)。氨、铵离子和尿素中的至少一种的水平在约1微摩尔和2000毫摩尔之间。微量物质的水平在0.01微摩尔铁和200微摩尔铁之间。氧的水平在约0％和100％O2饱和度(例如，培养基的氧饱和度)之间。二氧化碳的水平介于/小于约0和400ppm之间，且磷酸盐水平大于约1微摩尔。在某些方面，氨、铵离子和尿素中的至少一种的水平在约10微摩尔和200毫摩尔之间。微量物质的水平在0.1微摩尔铁和20微摩尔铁之间。氧的水平在约5％和100％O2饱和度之间。二氧化碳的水平介于/小于约0和200ppm之间，且磷酸盐水平大于约10微摩尔。
可以诱导多磷酸盐负载状态一段时间，例如，预定时间段。该预定时间段可以是允许在氨氧化细菌中积累足够的多磷酸盐的时间段。该预定时间段是适于提供充足的多磷酸盐负载以允许氨氧化细菌长时间储存的时间段。预定时间段可以至少部分基于约0.2-10倍、0.3-5倍、0.5-3倍、0.5-1.5倍或0.5-1倍氨氧化细菌的倍增时间的时间段。预定的时间段可以至少部分基于氨氧化细菌的约1个倍增时间的时间段。在一些实施方案中，预定的时间段介于约8小时和12小时之间。在一些实施方案中，预定的时间段为约10小时。在一些实施方案中，预定的时间段为约24小时。
多磷酸盐负载状态的目的可以是向AOB提供充足的氨、铵离子和/或尿素和O2，以使得可以产生ATP，但不向AOB提供CO2和碳酸盐，以使得它们无法使用该ATP固定C02，而是使用该ATP来生成可以由细菌储存的多磷酸盐。
如本文中所用，术语“储存状态”是指在具有约7.4或更小的pH(在一些实施方案中，pH可以为7.6或更小)的状态下或环境(例如介质，例如培养基，例如生长培养基)中的自养细菌(例如，氨氧化细菌)。氨、铵离子和尿素中的至少一种的水平在约_1和1000微摩尔之间。微量物质的水平在约0.1和100微摩尔之间。氧的水平在约0％和100％饱和度(例如，培养基的饱和度)之间。二氧化碳的水平在约0和800ppm之间。在某些方面，氨、铵离子和尿素中的至少一种的水平在约_10和100微摩尔之间。微量物质的水平在约1和10微摩尔之间。氧的水平在约0％和100％饱和度(例如，培养基的饱和度)之间。二氧化碳的水平在约0和400ppm之间。
根据本公开的一些实施方案通过在生长状态期间生成AOB生物体质，然后使AOB暴露于多磷酸盐负载状态，然后除去培养基并使AOB再悬浮于缓冲液(例如储存缓冲液)中(即，储存状态)来产生AOB。
氨氧化细菌可以保持在“储存状态”下一段时间，例如预定的时间段，例如，至少1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月；1、2、3、4或5年。在一些实施方案中，氨氧化细菌可以保持在储存状态下至少保持约6个月至约1年。在恢复后，氨氧化细菌的活力是氨氧化细菌在储存之前(例如，在生长状态下)的活力的至少约50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些实施方案中，可以制备氨氧化细菌的制剂，以使得当在选定的条件下储存时，使NH4 +氧化的能力损失不超过10％、20％、30％、40％、50％、60％或70％。
使氨氧化细菌从储存状态(或多磷酸盐负载状态)恢复所需要的时间可以是预定的时间段。例如，预定的时间段可以小于约75小时或小于约72小时。预定的时间段可以至少部分基于约0.2-10倍、0.3-5倍、0.5-3倍、0.5-1.5倍或0.5-1倍氨氧化细菌的倍增时间的时间段。预定的时间段可以至少部分基于氨氧化细菌的约1个倍增时间的时间段。预定的时间段可以在约8小时和12小时之间。预定的时间段可以为约10小时。预定的时间段可以小于约75小时、72小时、70小时、68小时、65小时、60小时、55小时、50小时、45小时、40小时、35小时、30小时、25小时、20小时、15小时、10小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。预定的时间段可以在约5分钟和5小时之间。预定的时间段可以为约5-10分钟、10-15分钟、15-20分钟、20-25分钟、25-30分钟、30-45分钟、45-60分钟、60分钟-1.5小时、1.5小时-2小时、2小时-2.5小时、2.5小时-3小时、3小时-3.5小时、3.5小时-4小时、4小时-4.5小时、4.5小时-5小时。在一些实施方案中，预定的时间段可以为约2小时。例如，预定的时间段可以是实现氨氧化细菌的复活(例如，实现氨氧化细菌相对于该细菌在储存之前(例如，在生长状态下)的活力的活力，例如，至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或100％活力)可能需要的时间。
如本文中所使用，“组合”施用意指在受试者罹患病症的过程中将两种(或更多种)不同的治疗递送给受试者，例如，在受试者已被诊断为患有所述病症之后以及在所述病症已经被治愈或消除之前递送所述两种或更多种治疗。在一些实施方案中，一种治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍然在发生，从而存在重叠。这有时在本文中被称为“同时”或“伴随”或“共同递送”。在其它实施方案中，一种治疗的递送在开始另一种治疗的递送之前结束。这有时在本文中被称为“连续”或“顺序递送”或“依序递送”。在任一种情况的实施方案中，治疗都因为组合施用而更有效。例如，第二治疗是更有效的，例如，相比于如果在缺少第一治疗的情况下施用第二治疗将观察到的情况，利用更少的第二治疗观察到同等的效果，或第二治疗在更大程度上减少症状，或者对于第一治疗将观察到类似的情况。在一些实施方案中，递送使得症状或与病症相关的其它参数的减少比在递送一种治疗而缺少另一种治疗的情况下将会观察到的减少更大。两种治疗的作用可以部分相加、全部相加或比相加更大(即，协同)。所述递送可以使得递送的第一治疗的作用在递送第二治疗时仍然是可检测的。
“天然产品”是或者可包含可至少部分源自自然界的产品。它可以是任何事物，或包括由活生物体产生的任何事物，并且可包括生物体本身。天然产品可包括或包含整个生物体和生物体的一部分(例如，植物的一部分)、来自于生物体的提取物、来自于生物体的有机化合物、来自于生物体的纯化有机化合物。天然产品可以是或包含发现的有机物和细胞，包括初级代谢物(氨基酸、碳水化合物和核酸)和次级代谢产物(在有限范围的物种中找到的有机化合物，例如，聚酮、脂肪酸、萜类、类固醇、苯丙烷类、生物体碱、专用氨基酸和肽、专用碳水化合物)。天然产品可以是或包含聚合有机材料，例如纤维素、木质素和蛋白质。
天然产品可以是或包含商用产品，并且可以指由天然来源产生的化妆品、膳食补充剂和食品。天然产品可具有可能，例如在治疗疾病或病状中具有治疗益处的药理学或生物体学活性。天然产品可包括在传统医学、用于美容目的的治疗和温泉疗法中。本文提到的天然产品可包含本文描述的任何一种或多种组分，其作为天然产品掺入包含一种或多种其它组分，例如赋形剂的制剂或配制物中。称为天然产品的制剂或配制物可包含本文定义的天然产品和一种或多种另外的组分或成分。本公开全篇所讨论的任何组合物、制剂或配制物可以是或包含一种或多种天然产品。
如本文中所用，“存在”或“水平”可指组分，例如氨氧化细菌、氨、铵离子、尿素、亚硝酸盐或一氧化氮中的任何一种或多种的定性或定量的量。存在或水平可包括零值或缺乏组分的存在。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果为单链)在本文中可互换地用于指氨基酸聚合物。该聚合物可以是直链或支链，其可以包含修饰的氨基酸，并且其可以间杂有非氨基酸。该术语还包括已被修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作，诸如与标记组分缀合。该多肽可以从天然来源中分离，可以通过重组技术从真核或原核宿主产生，或者可以是合成程序的产物。
如本文中所用，术语“表面活性剂”包括可降低两种液体之间或液体和固体之间的表面张力或界面张力的化合物。表面活性剂可作为洗涤剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和分散剂。表面活性剂可以包括下列中的一种或多种，单独的或与所列那些的组合，或其它表面活性剂或表面活性剂样化合物：椰油酰胺丙基甜菜碱(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如，吐温80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf6 NAT)、月桂基醚硫酸钠/月桂基葡糖苷/椰油酰胺丙基甜菜碱(Plantapon 611 L UP)、月桂基醚硫酸钠(例如，Rhodapex ESB 70 NAT)、烷基聚葡糖苷(例如，Plantaren 2000 N UP)、月桂基醚硫酸钠(Plantaren 200)、布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂、布朗纳博士的婴儿肥皂、月桂胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚磺酸酯烷基聚葡糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸钠(Stepanol-WA ExtraK)及其组合。布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂和婴儿肥皂包含水、有机椰子油、氢氧化钾、有机橄榄油、有机fair deal麻油、有机荷荷巴油、柠檬酸和生育酚。
如本文中所用，“转基因”意指包含DNA的一个或多个外源性部分。外源性DNA衍生自另一种生物体，例如，另一种细菌、噬菌体、动物或植物。
如本文中所用，“疾病或病状的治疗”是指与类似的但未经治疗的患者相比，降低所述疾病或病状的至少一种症状的严重程度或频率。治疗还可以指与类似的但未经治疗的患者相比，阻止、减缓或逆转疾病或病状的进展。治疗可以包括解决疾病和/或一种或多种症状的根本原因。
如本文中所使用，“治疗有效量”是指足以防止疾病或病状的推进或引起疾病或病状的消退，或能够缓解疾病或病状的症状，或能够实现所需结果的剂量。治疗有效剂量可以被测量为例如细菌的数量或活菌的数量(例如，以CFU计)或细菌的质量(例如，以毫克、克或千克计)，或细菌的体积(例如，以mm3计)。
如本文中所使用，术语“活力”是指自养细菌(例如，氨氧化细菌)以预定速率将氨、铵或尿素氧化为亚硝酸盐的能力。在一些实施方案中，速率是指铵离子(NH4 +)(例如，约200mM)转化为硝酸盐(NO2 -)的速率，为至少50、75、125或150微摩尔NO2 -/分钟，例如约100-150、75-175、75-125、100-125、125-150或125-175微摩尔/分钟，例如约125微摩尔NO2 -/分钟。
如本文中所提及的“生长培养基”或“AOB培养基”包括表1或表2中的下列组分。
表1.
表2.
给每种溶液高压灭菌，并储存在室温下。
2.氨氧化细菌(AOB)
自养型氨氧化细菌(在本文中可以被称为AOB)是如以下文献所记录的专性自养菌：Alan B.Hooper和A.Krummel等人，Alan B.Hooper，Biochemical Basis of ObligateAutotrophy in Nitrosomonas europaea，Journal of Bacteriology，1969年2月，第776-779页；Antje Krummel等人，Effect of Organic Matter on Growth and Cell Yield ofAmmonia-Oxidizing Bacteria，Arch Microbiol(1982)133：50-54。这些细菌只从氨氧化为硝酸盐获得所有的代谢能量(一氧化氮(NO)作为其呼吸链中的中间产物)并且通过固定二氧化碳获得几乎所有的碳。它们不能利用除了一些简单分子外的其它碳源。
氨氧化细菌(AOB)广泛存在于环境中，并且在氨、氧和微量金属的存在下将固定二氧化碳和增殖。AOB可以缓慢生长，并且在AOB可以增殖并使氨减少至无毒水平之前，毒性水平的氨可能会杀死鱼类和其它生物体。AOB的缓慢生长还可能会延迟AOB在施用于皮肤时所产生的NO和亚硝酸盐的健康效益。
向鱼缸、皮肤或过程中补充针对该目的而生长和储存的充足的活AOB是理想的。AOB不形成孢子，因此以高活力储存在干燥状态下是困难的，且储存在潮湿状态下使它们具有代谢活性。
已经研究了在废水处理用AOB的储存期间的硝化能力的衰减，例如(Munz G，Lubello C，Oleszkiewicz JA.Modeling the decay of ammonium oxidizingbacteria.Water Res.2011年1月；45(2)：557-64.Oi：10.1016/j.watres.2010.09.022.)
Cassidy等人(U.S.5,314,542)讨论了亚硝化单胞菌的生长、长期储存和活性恢复，其中他们公开了生长亚硝化单胞菌，去除有毒废物，在适当盐度的无菌水中储存长达一年的时间段，且然后通过添加缓冲液(CaCO3)和200ppm铵复活，所述复活需要72小时。
本公开规定如果将AOB保持在低二氧化碳但具有足够氧和氨的条件下，在其中它们积累多磷酸盐约1个倍增时间的时间段(约10小时)，则它们积累了足够的多磷酸盐以大大扩充其储存活力、储存时间并且如Cassidy等人所公开，加速其添加和不添加缓冲液和氨时的复活。
作为专性自养生物体，AOB经由使用能量固定CO2以及还原由氨氧化为亚硝酸盐所生成的等效物来合成蛋白质。生长需要氨、氧、矿物质和二氧化碳。
根据K.R.Terry和A.B.Hooper所著的“Polyphosphate and OrthophosphateContent of Nitrosomonas europaea as a Function of Growth”，Journal ofBacteriology，1970年7月，第199-206页，第103卷，第I期，亚硝化单胞菌可以以几种代谢状态存在。
在本公开中预期的AOB可以包含相对于野生型AOB的突变。这些突变可以例如自然发生、由随机诱变引入或由定点诱变引入。例如，AOB可以缺少野生型AOB通常包含的一个或多个基因或调控DNA序列。AOB还可以包含相对于测序菌株或野生型菌株的点突变、取代、***、缺失和/或重排。AOB可以是优化AOB的纯化制品。
在某些实施方案中，AOB是转基因的。例如，它可以包含野生型氨氧化细菌缺少的一个或多个基因或调控DNA序列。更具体地说，氨氧化细菌可以包含例如报告基因、选择标记、编码酶的基因或启动子(包括诱导型启动子或阻抑型启动子)。在一些实施方案中，额外的基因或调控DNA序列被整合到细菌染色体内；在一些实施方案中，额外的基因或调控DNA序列位于质粒上。
在一些优选的实施方案中，AOB与天然存在的细菌的不同之处在于至少一种核苷酸。例如，AOB与天然存在的细菌的不同之处可以在于作为相关途径(例如，氨代谢途径、尿素代谢途径或用于产生一氧化氮或一氧化氮前体的途径)的一部分的基因或蛋白质。更具体地说，AOB可以包含提升所述途径的活性(例如，通过提高该途径的要素的水平或活性)的突变。
上述突变可以使用任何合适的技术来引入。用于将突变引入给定位置中的许多方法是已知的。例如，可以使用定点诱变、寡核苷酸定向诱变或位点特异性诱变。具体诱变方案的非限制性实例描述于例如Mutagenesis，13.1-13.105页(Sambrook和Russell编辑，Molecular Cloning ALaboratory Manual，第3卷，第3增补版，2001)中。此外，可从商业供应商得到的充分表征的诱变方案的非限制性实例包括但不限于：Altered Sites.RTM.II体外诱变***(Promega Corp.，Madison，Wis.)；Erase-a-Base.RTM.***(Promega，Madison，Wis.)；GeneTailor.TM.定点诱变***(Invitrogen，Inc.，Carlsbad，Calif.)；QuikChange.RTM.II定点诱变试剂盒(Stratagene，La Jolla，Calif.)；以及Transformer.TM.定点诱变试剂盒(BD-Clontech，Mountain View，Calif.)。
在本公开的一些实施方案中，所述氨氧化细菌可以是纯性的。氨氧化细菌的制剂(例如配制物，例如组合物)可以包含纯性氨氧化细菌、基本上由纯性氨氧化细菌组成或由纯性氨氧化细菌组成。氨氧化细菌可以来自选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组的属。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含一定浓度或量的氨氧化细菌以至少部分治疗病状或疾病。氨氧化细菌的制剂可以包含一定浓度或量的氨氧化细菌，以改变(例如，减少或增加)表面(例如，皮肤表面)上的细菌或细菌属的量、浓度或比例。所述细菌可以是非致病性的或致病性的，或潜在致病性的。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含约108至约1014CFU/L。所述制剂可以包含至少108、109、1010、1011、2x1011、5x1011、1012、2x1012、5x1012、1013、2x1013、5x1013或1014；或约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013或1013-1014CFU/L。在一些实施方案中，所述制剂可以包含至少108、109、1010、1011、2x1011、5x1011、1012、2x1012、5x1012、1013、2x1013、5x1013或1014；或约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013或1013-1014CFU/ml。
在某些方面，所述制剂可以包含约1x109CFU至约10x109CFU。在某些方面，所述制剂可以包含约1x109CFU/L至约10x109CFU/L。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含约0.1毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌。在某些方面，所述制剂可以包含约50mg至约1000mg氨氧化细菌。所述制剂可以包含约0.1-0.5mg、0.2-0.7mg、0.5-1.0mg、0.5-2mg、0.5-5mg、2.5-5mg、2.5-7.0mg、5.0-10mg、7.5-15mg、10-15mg、15-20mg、15-25mg、20-30mg、25-50mg、25-75mg、50-75mg、50-100mg、75-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、100-250mg、250-500mg、100-500mg、500-750mg、750-1000mg或500-1000mg。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂。所述制剂可以包含质量比在约0.1-02、0.2-0.3、0.1-0.5、0.2-0.7、0.5-1.0或0.7-1.0克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含缓冲液中的氧化细菌，基本上由或由缓冲溶液中的氧化细菌组成，所述缓冲溶液包含磷酸二钠和氯化镁，基本上由或由磷酸二钠和氯化镁(例如50mM Na2HPO4和2mM MgCl2)组成。
所述制剂可包含约0.1至约100液量盎司、约0.2至约50液量盎司、约0.5至约25液量盎司、约1.0至约10液量盎司、约2.0至约7液量盎司、约3至约5液量盎司的体积。在一些实施方案中，制剂可包含约3.4液量盎司的体积。
所述制剂可于容器中提供，该容器构造为容纳约0.1至约100液量盎司、约0.2至约50液量盎司、约0.5至约25液量盎司、约1.0至约10液量盎司、约2.0至约7液量盎司、约3至约5液量盎司。在一些实施方案中，所述制剂是构造为容纳约3.4液量盎司的容器。所述容器可以是单室容器，或本文公开的任何其它容器。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以处于生长状态。生长状态可以通过使氨氧化细菌暴露于可以促进生长的环境来提供。生长状态可以是例如氨氧化细菌处于允许氨氧化细菌能够即时将铵离子(NH4 +)转化为亚硝酸盐(NO2 -)的环境中的状态。生长状态可以包括在具有大于约7.6的pH的环境中提供氨氧化细菌。生长状态还可以包括在如在以上部分1中所述的具有氨、铵离子和/或尿素、微量矿物质以及充足的氧和二氧化碳的环境中提供氨氧化细菌。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以处于多磷酸盐负载状态，其中所述状态或环境(例如介质，例如培养基，例如生长培养基)可以具有小于约7.4的pH。选择组分的水平为AOB提供氨和氧，以使得可以产生ATP，但不向AOB提供二氧化碳和碳酸盐，以使得它们无法使用该ATP固定二氧化碳，而是使用该ATP来生成可以储存的多磷酸盐。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以处于储存状态。储存状态可以被定义为氨氧化细菌处于它们可以被储存至稍后恢复的环境中。储存状态可以是例如氨氧化细菌处于允许氨氧化细菌在复活后(例如，在放置于促进生长状态的环境中预定的时间段后)可用的环境中的状态。
储存状态可以包括在具有小于约7.4的pH的环境中提供氨氧化细菌。储存状态还可以包括在如在以上部分1中所述的具有氨、氨离子和/或尿素、微量矿物质、氧和低浓度二氧化碳的环境中提供氨氧化细菌。
储存还可以通过在4℃下储存最多几个月来完成。储存缓冲液在一些实施方案中可以包含50mM Na2HPO4-2mM MgCl2(pH 7.6)。
在一些实施方案中，氨氧化细菌可以低温保存。可以将1.25ml氨氧化细菌对数中期培养物添加到2ml的冻存管和0.75ml无菌的80％甘油中。管可以轻轻振荡，并在室温下培养15分钟，以允许细胞吸收冷冻保护剂。可以将所述管直接储存在-80℃冷冻器中用于冷冻和储存。
对于培养物的复苏，可以使冷冻原液在冰上解冻10到20分钟，然后在4℃下，在8000xg下离心3分钟。球团可以通过将它悬浮在2ml AOB培养基中进行洗涤，随后在4℃下，在8000xg下再离心3分钟，以降低冷冻保护剂的潜在毒性。可以使所述球团再悬浮于2mlAOB培养基中，接种到含50mM NH4 +的50ml AOB培养基中，并通过在200rpm下振荡，在30℃的黑暗环境中培养。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包括在储存状态下的氨氧化细菌和/或在多磷酸盐负载状态下的氨氧化细菌和/或在生长状态下的氨氧化细菌。
不希望受理论的束缚，通过将氨氧化细菌保持在具有低二氧化碳以及足够的氧和氨的条件下或环境中，它们可以积累多磷酸盐达预定的时期，例如，约一个倍增时间的时期，例如约8-12小时，例如约10小时。氨氧化细菌可以积累足够的多磷酸盐以延长其储存活力、储存时间，并加快其复活。这可以在添加或不添加缓冲液和氨的情况下发生。
存在储存充足的多磷酸盐可以允许氨氧化细菌(ATP资源)在甚至不存在氨和氧的情况下维持代谢活性，并在原本将会致命的攻击下存活。
氨氧化产生ATP的过程具有两个步骤。第一步骤是通过氨单加氧酶(Amo)使氨氧化为羟胺，然后通过羟胺氧化还原酶(Hao)使羟胺转化为亚硝酸盐。来自第二步骤(羟胺转化为亚硝酸盐)的电子被用来致动第一步骤(氨氧化为羟胺)。
如果氨氧化细菌不具有羟胺来生成用于Amo的电子，则羟胺不可用于Hao。例如，乙炔不可逆地抑制对于氨氧化为亚硝酸盐中的第一步骤(氨氧化为羟胺)而言关键的酶。一旦AOB暴露于乙炔，Amo即被不可逆地抑制，并且在可以产生羟胺之前必须合成新的酶。在正常的聚生体生物膜栖息地，AOB可以分享和接收来自其它AOB(甚至是对抑制剂具有不同易感性的不同菌株)的羟胺，因此生物膜趋于比单个生物体对抑制剂如乙炔更具抗性。AOB可以使用储存的多磷酸盐来合成新的Amo，即使在没有羟胺的情况下。
本文所讨论的氨氧化细菌的任何实施方案、制剂、组合物或配制物可以包含任选纯性的氨氧化细菌、基本上由任选纯性的氨氧化细菌组成或由任选纯性的氨氧化细菌组成。
3.生产氨氧化细菌的方法
培养各种氨氧化细菌，例如亚硝化单胞菌属种类的方法是本领域中已知的。可以例如使用如以上表1或表2中所述的培养基来培养氨氧化细菌。
氨氧化细菌可以生长在例如液体培养基中或平板上。合适的平板包括1.2％R2A琼脂、1.2％琼脂、1.2％琼脂糖和含有0.3g/L丙酮酸盐的1.2％琼脂糖。
在一些实施方案中，可在无有机物培养基中培养氨氧化细菌。使用无有机物培养基的一个优点是除了由自养细菌产生的底物外它缺乏异养细菌进行代谢的底物。使用生长态培养物的另一个优点是大量的亚硝酸盐在培养基中积累，而该亚硝酸盐也抑制异养细菌且因此在储存期间作为防腐剂。
在一些实施方案中，具有改善的(例如，优化的)性质的氨氧化细菌是通过繁殖和选出所需性质的迭代过程而产生。在一些实施方案中，选择和繁殖同时进行。在一些实施方案中，在包含50mM、75mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、225mM、250mM、275mM或300mMNH4 +(例如，至少200mM NH4 +)的反应介质(例如，完全欧洲亚硝化单胞菌培养基)中进行选择。在一些实施方案中，繁殖和/或选择的周期为至少1、2、3或6个月。在实施方案中，繁殖和/或选择的周期为至少1、2、4、6、8或10年。
在一些方面，所述氨氧化细菌是以商业规模来生产。在一些实施方案中，商业规模是指具有至少10,000、20,000、30,000、50,000或100,000升(L)的培养基体积的液体培养方法。在一些实施方案中，在生物体反应器中生产细菌。所述生物体反应器可以使用例如绝缘热夹套、温度传感器以及加热或冷却元件将细菌维持在恒定温度例如约26℃-30℃下。所述生物体反应器可以具有用于搅拌培养物以改善营养物如氨、尿素、氧、二氧化碳和各种矿物质的分布的装置。所述生物体反应器还可以具有用于添加新培养基的进口管，以及用于收集细胞的出口管。所述生物体反应器还可以具有用于将氧和/或二氧化碳分配至培养物中的曝气器。所述生物体反应器可以是例如间歇式反应器、馈料分批反应器或连续反应器。在一些实施方案中，氨氧化细菌的商业规模生产以约1012CFU/升产生1,000至100,000L/天的批料。商业规模生产可以产生例如1,000-5,000L/天、5,000-10,000L/天、10,000-50,000L/天或50,000-100,000L/天的批料。商业规模生产可以产生例如1,000-5,000、5,000-10,000、10,000-50,000或50,000-100,000L/批的批料。在一些实施方案中，生成物的浓度为至少108、109、1010、1011、2x1011、5x1011或1012或约1010-1011、1011-1012、1012-1013或1013-1014CFU/L。在一些实施方案中，生成物的浓度为至少108、109、1010、1011、2x1011、5x1011、1012、2x1012、5x1012、1013、2x1013、5x1013或1014；或约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013或1013-1014CFU/ml。
在一些实施方案中，通常包括商业规模生产，进行质量控制(QC)测试步骤。QC的一般步骤通常包括：1)培养氨氧化细菌；2)对培养物或其等分试样执行测试步骤；以及3)从所述测试步骤获得值，并且任选地：4)将所获得的值与参考值或可接受值的范围进行比较，和5)如果所获得的值满足可接受的参考值或范围，则将培养物分类为合格，且如果所获得的值不满足可接受的参考值或范围，则将培养物分类为不合格。如果培养物被分类为合格，则可以例如允许培养物继续生长且/或可以收获培养物并将其加入商业产品中。如果培养物被分类为不合格，则可以例如安全地处置培养物或者可以补救缺陷。
测试步骤可以包括测量培养物的光密度(OD)。OD是在分光光度计中进行测量，并且提供区别于吸收或散射的光关于透射通过样品的光的量的信息。在一些实施方案中，可以测定OD600(例如，具有600nm波长的光的光密度)。这种测量通常指示培养基中的细胞的浓度，其中较高的光密度对应于较高的细胞密度。
测试步骤可以包括测量培养物的pH。氨氧化细菌培养物的pH指示氮氧化的速率，并且还可以指示培养物是否包含污染性生物体。pH可以使用例如包括电极(如氢电极、醌氢醌电极、锑电极、玻璃电极)的pH感测装置、包括半导体的pH感测装置或颜色指示试剂(如pH试纸)来测量。
在某些实施方案中，生产氨氧化细菌包括进行各种质量控制步骤。例如，可以测试其中生长有氨氧化细菌的培养基，以例如确定它是否具有适当的pH，它是否具有足够低的废产物水平，和/或它是否具有足够高的营养物水平。还可以测试污染性生物体的存在。污染性生物体通常为非氨氧化细菌的生物体，例如选自微杆菌属(Microbacterium)、产碱菌科(Alcaligenaceae)细菌、柄杆菌属(Caulobacter)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkodeliamultivorans)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和金黄色葡萄球菌的生物体。可以通过例如提取DNA、扩增该DNA并对保守基因如16S rRNA进行测序来测试污染物。还可以通过将培养物接种在琼脂平板上并观察菌落形态来测试污染物。氨氧化细菌通常形成红色菌落，所以非红色菌落往往指示污染性生物体。
4.测试产品的氨氧化细菌的方法和质量控制方法
在一些实施方案中，提供了评价制剂的方法。该方法可以包括评价制剂中氨氧化细菌的存在，例如水平。氨氧化细菌可以是选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组的属。
所述制剂可为美容产品或治疗产品，或者可处于制备或生产成美容产品或治疗产品的过程中。所述制剂可置于美容产品或治疗产品中或作为美容产品或治疗产品提供。可将所述制剂供应给，例如生产商、保健公司或消费产品公司，他们可使用所述制剂或将所述制剂转化成治疗产品或消费产品。
可以提供评价制剂的方法来评价，例如，天然产品、已制造的产品、可天然含有氨氧化细菌的产品，或其中已经添加或将要添加氨氧化细菌的产品。
所述方法可包括测量所述产品中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值。这可以通过测量制剂的pH来实现。氨氧化细菌制剂的pH可指示氮氧化的速率，并且还可以指示制剂是否包含污染性生物体。pH可以使用例如包括电极(如氢电极、醌氢醌电极、锑电极、玻璃电极)的pH感测装置、包括半导体的pH感测装置或颜色指示试剂(如pH试纸)来测量。在一些实施方案中，可以培养制剂的样品以提供氨氧化培养物，然后可以通过测量培养物的pH进行测试。
测量产品中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值可以，如将为本领域普通技术人员已知的那样，通过例如使用格里斯试剂(Griess Reagent)，测量氨、铵离子和/或尿素氧化以提供亚硝酸盐的速率，例如氨、铵离子和/或尿素转化成亚硝酸盐的速率，或测量样品中亚硝酸盐的水平来实现。测量制剂中亚硝酸盐的存在或水平也可以实现以提供一值。在一些实施方案中，测量所述产品中蛋白质的量或浓度也可以实现以提供一值。样品中总蛋白的量或浓度可用于计算氨氧化细菌的浓度。
在一些实施方案中，本公开的方法包括将所述制剂分类为需要添加氨氧化细菌或不需要添加氨氧化细菌。这可以通过评价如以上所讨论的测量值以确定其是在预定值范围内还是预定值范围外来实现。
可将所述值与对应于预定值范围，例如氨氧化细菌的量的范围，例如氨氧化细菌的浓度范围的取值范围做比较。然后可以确定所述值是否在对应于预定值范围的取值范围内。如果所述值是在对应于预定值范围的取值范围内，则可将所述产品分类为合格。这可能意味着该产品可适于生产、包装、投放到商业中、供应或销售给例如生产商、保健公司、消费产品公司(例如化妆品公司或美容用品公司)、卫生保健提供者或消费者。
如果所述值在对应于预定值范围的取值范围外，则可将所述产品分类为不合格。如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的预定范围的取值范围外，则可进一步加工或丢弃所述制剂。如果进一步加工所述制剂，如果氨氧化细菌的量或浓度高于氨氧化细菌的量或浓度的预定范围，则可稀释所述制剂。如果进一步加工所述制剂，例如，如果所述值在对应于预定值范围的取值范围外，例如，低于对应预定范围的取值范围，则可添加额外的组分。
在所述值在对应于预定值范围的取值范围外的一些实施方案中，可向所述制剂中添加一定量或浓度的氨氧化细菌。在其它实施方案中，可进行氨、铵离子和尿素中的一种或多种的添加。在一些实施方案中，可添加氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的一种或多种的组合。
可进行进一步评价以确定如上所述，所述制剂可被分类为合格还是不合格。
可进行进一步评价所述产品以确定是否存在污染性生物体，例如致病生物体。这可以通过测试制剂的pH来实现。致病生物体可包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、丙酸杆菌和寡养单胞菌及其组合。这也可通过ingsin生物体负荷试验实现，例如将制剂样品平板接种在LB琼脂板上并且在30-37℃下将其培养一段时间，例如约24小时或更长时间，以确定致病生物体的存在。这也可以通过使用15S rRNA基因测序实现以确定可能存在的病原体。
在一些实施方案中，可选择来自所述产品的样品并且可对该样品进行测试。
对应于氨氧化细菌的浓度的预定范围的取值范围可介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。在某些方面，对应于氨氧化细菌的量或浓度的预定范围的所述取值范围低于约108，或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/L。
对应于氨氧化细菌的浓度的预定范围的取值范围可介于约108CFU/ml至约1014CFU/ml。在某些方面，对应于氨氧化细菌的量或浓度的预定范围的所述取值范围低于约108、或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/ml。
在某些方面，所述制剂可以包含约1x109CFU至约10x109CFU。
对应于氨氧化细菌的量的预定范围的所述取值范围可包括约0.1毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌。在某些方面，所述制剂可以包含约50mg至约1000mg氨氧化细菌。该范围可包括约0.1-0.5mg、0.2-0.7mg、0.5-1.0mg、0.5-2mg、0.5-5mg、2.5-5mg、2.5-7.0mg、5.0-10mg、7.5-15mg、10-15mg、15-20mg、15-25mg、20-30mg、25-50mg、25-75mg、50-75mg、50-100mg、75-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、100-250mg、250-500mg、100-500mg、500-750mg、750-1000mg或500-1000mg。
本公开的评价方法可包括评价来自第一批次，例如供商业发布的第一批次的制剂。可评价来自第二批次，例如供商业发布的第二批次的制剂。可评价一个或多个另外的批次，例如第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十五、第二十、第一百个批次或更多个批次，例如，供商业发布。可以评价多个批次，并且可在预定时间或批次间隔评价额外批次以便，例如评价随时间推移和在生产批次中制剂的稠度，生产批次也可被称为批量。
本公开的方法可包括评价来自多个批次的制剂以确定所述多个中的每个批次是否满足氨氧化细菌的量或浓度的预定范围。
所述批次可包括发布所述多个批次。所述多个批次，例如至少一个批次，可商业发布给例如生产商、保健公司、消费产品公司(例如化妆品公司或美容用品公司)、卫生保健提供者或消费者。
所述批次可同时或依序制备。同时可能意味着当第二批次的制备开始时，第一批次的制备仍在进行，使得存在重叠。这可称为“同时”、“伴随”或“共同”制备。依序可能意味着一个批次的制备在制备第二批次之前结束。这在本文中可称为“连续”、“顺序”或“依序”制备。
可由如上所述的评价方法，提供组合物，例如制剂或配制物。所述组合物可包含本公开全篇所描述的一种或多种赋形剂，并且可适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。所述组合物可大体上不含其它生物体。所述组合物可置于粉剂、化妆品、霜剂、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带中或作为这些物品提供，并且如本文所述，其还可包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。在一些实施方案中，所述组合物可包含选自由乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合组成的组的生物体。
本文描述的，例如通过所述评价方法提供的组合物可用作皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。
所述组合物可用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
在某些方面，本文描述的组合物可用于治疗以下的至少一种：糖尿病足溃疡中的感染、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻和皮肤感染。
本文描述的，例如通过所述评价方法提供的组合物可包含下述产品中的至少一种，作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
在一些实施方案中，本文描述的，例如通过所述评价方法提供的组合物可包含下述产品中的至少一种，作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、扑面粉、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、口腔卫生用品、漱口水、浴用香皂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂；护肤制剂，例如清洁剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；晒黑制剂，例如凝胶、乳霜和液体。
5.评价受试者的方法
提供了评价受试者的方法。所述方法可包括评价受试者以便施加氨氧化细菌。这可以包括自我评价，其中受试者评价其自身的状况，例如皮肤状况，或其健康状况，并评价是否向其自身施用或施加氨氧化细菌。这还可包括由另一个体，例如卫生保健专业人员对受试者的评价，以评价受试者的状况，例如皮肤状况，或其健康状况，并评价是否向受试者施用或施加氨氧化细菌，或建议受试者或另一个体向受试者施用或施加氨氧化细菌。所述方法可用于确定所述受试者是否符合施加氨氧化细菌的要求。
所述方法可包括评估所述受试者的皮肤状况。响应于所述评估，进行以下中的一项：(1)将所述受试者分类为需要氨氧化细菌；以及(2)施用氨氧化细菌。这样可以提供确定受试者是否符合施加氨氧化细菌的要求的方法。受试者可以进行评估步骤，或另一个体可以进行评估步骤。在一些实施方案中，受试者可以被分类为不需要氨氧化细菌。在这些实施方案中，受试者可以不施用氨氧化细菌。
可以评估的皮肤病症或皮肤病状可选自由以下组成的组：皮炎、全身性瘙痒、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、大疱性表皮松解症和过敏。
所述方法可包括从所述受试者的表面获得样品。这可涉及从受试者的表面获得样品的任何方法，例如使受试者的表面，例如皮肤，接触擦拭物、布、棉球、棉签、纱布、毛巾、小毛巾或其它材料，以便从所述表面获得细菌样品。一旦取得样品，就可测试所述材料的表面以便确定组分是否存在。
根据要测试的组分，可建议所得到的推荐治疗。例如，如果确定氨氧化细菌存在，则可以不采取行动。可选地，可按预定浓度或量向受试者，例如受试者的表面，例如皮肤施用或施加额外的氨氧化细菌、氨、铵离子或尿素。这可取决于所述存在或检测到的水平是否被确定为充足，例如是否在将适于治疗受试者病状的取值范围内。
如果确定存在氨、铵离子或尿素，则可以或可以不采取行动。例如，如果确定存在氨、铵离子或尿素，则可以或可以不按预定浓度或量向受试者，例如受试者的表面，例如皮肤施用或施加氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种。
如果确定存在一种或多种致病性细菌，则可以或可以不采取行动。例如，如果确定存在致病性细菌，则可以或可以不按预定浓度或量向受试者，例如受试者的表面，例如皮肤施用或施加氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种。
如果确定存在亚硝酸盐和一氧化氮中的一种或多种，则可以或可以不采取行动。例如，如果确定存在亚硝酸盐和/或一氧化氮，则可以或可以不按预定浓度或量向受试者，例如受试者的表面，例如皮肤施用或施加氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种。
可测定存在的组分的水平。这可以是定量或定性测定。例如，可测定组分的量或浓度。这个量或浓度可用于确定氨氧化细菌的施用或施加是否是需要或期望的，或其它化合物，例如氨、铵离子或尿素的施用或施加是否是需要或期望的。
可将测定的量或浓度与对应于量或浓度的预定范围的取值范围做比较。可确定所述量或浓度是在对应于预定范围的取值范围之内还是之外。
在某些方面，如果所述量或浓度是在对应于预定范围的取值范围内，则可将所述产品分类为合格。在某些其它方面，如果所述量或浓度是在对应于预定范围的取值范围外，则可将所述产品分类为合格。
在某些方面，如果所述量或浓度是在对应于预定范围的取值范围内，则可将所述产品分类为不合格。在某些其它方面，如果所述量或浓度是在对应于预定范围的取值范围外，则可将所述产品分类为不合格。
如果所述量或浓度被分类为不合格，则可以进行氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种的施用或施加。如果所述量或浓度被分类为合格，则可不进行氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种的施用或施加。
氨氧化细菌浓度的预定范围可介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。在某些方面，氨氧化细菌浓度的预定范围可低于约108或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/L。
氨氧化细菌浓度的预定范围可介于约108CFU/ml至约1014CFU/ml之间。在某些方面，氨氧化细菌浓度的预定范围可低于约108或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/ml。
氨氧化细菌量的预定范围可包含约0.1毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌。在某些方面，预定范围可介于约50mg至约1000mg氨氧化细菌之间。该范围可包括约0.1-0.5mg、0.2-0.7mg、0.5-1.0mg、0.5-2mg、0.5-5mg、2.5-5mg、2.5-7.0mg、5.0-10mg、7.5-15mg、10-15mg、15-20mg、15-25mg、20-30mg、25-50mg、25-75mg、50-75mg、50-100mg、75-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、100-250mg、250-500mg、100-500mg、500-750mg、750-1000mg或500-1000mg。
施用或施加的氨氧化细菌的浓度可介于约108CFU/L至约1014CFU/L。在某些方面，施用或施加的氨氧化细菌的浓度可低于约108或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/L。
施用或施加的氨氧化细菌的浓度可介于约108CFU/ml至约1014CFU/ml。在某些方面，施用或施加的氨氧化细菌的浓度可低于约108或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/ml。
施用或施加的氨氧化细菌的量可包含约0.1毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌。在某些方面，施用或施加的量可包含约50mg至约1000mg氨氧化细菌。施用或施加的量可包含约0.1-0.5mg、0.2-0.7mg、0.5-1.0mg、0.5-2mg、0.5-5mg、2.5-5mg、2.5-7.0mg、5.0-10mg、7.5-15mg、10-15mg、15-20mg、15-25mg、20-30mg、25-50mg、25-75mg、50-75mg、50-100mg、75-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、100-250mg、250-500mg、100-500mg、500-750mg、750-1000mg或500-1000mg。
6.制备AOB产品的方法
提供了制备包含氨氧化细菌的产品的方法。所述制备可以或可以不涉及添加额外的(例如)外源性氨氧化细菌以提供含氨氧化细菌的产品，或为产品补充额外的氨氧化细菌。
这种方法可包括测量制剂中氨氧化细菌的量或浓度。测量可以提供一值。响应于所述值，可将所述制剂分类为需要氨氧化细菌或不需要氨氧化细菌。
如果将所述制剂分类为需要氨氧化细菌，则所述方法还可包括添加一定量或浓度的氨氧化细菌。另外，或在替代方案中，该方法还可包括向所述制剂中添加一定量或浓度的氨、铵离子和尿素中的至少一种。这可以基于测量的值。添加这些组分中的一种或多种可以提供可以商业发布的产品。
在某些方面，响应于值的测量，可使所述制剂进入下一商业发布所述产品的步骤，不添加氨氧化细菌。
可将通过本文讨论的方法提供的产品(包括制剂)包装到包装，例如容器中，然后可将包装投入商业中。所述包装可包括无菌或灭菌隔室。所述包装可大体上不含其它生物体。所述包装可大体上不含防腐剂或含有防腐剂或其它组分，例如，如本公开中所讨论的赋形剂或螯合剂。
所述产品可以在容器、递送***或递送装置中提供。氨氧化细菌可呈生长状态或储存状态。容器中可包括其它组分，如氨、铵离子和/或尿素。额外的组分可处于与氨氧化细菌分开的隔室或腔室内，并且在致动容器、递送***或递送装置后，或在递送内容物后，氨氧化细菌可与容器的其它组分接触，例如混合。
7.强化天然产品
可通过本公开强化天然产品。天然产品或强化的天然产品可包含泥、水、食源性产品、植物源性产品、提取物和油中的至少一种。天然产品可用于美容和治疗应用中，例如用于美容产品，例如治疗产品，例如温泉疗法中。
天然产品或强化的天然产品可掺入到粉末、乳霜、洗剂、包裹物、擦洗液、眼膜、面膜、体膜、气雾剂、喷雾、药膏、擦拭物、棒状物、绷带或浸泡液中的至少一种中。
天然产品或强化的天然产品可作为下述产品中的至少一种提供或者可置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
可用氨氧化细菌强化天然产品。另外，或在替代方案中，可用氨、铵离子和/或尿素强化天然产品。在某些方面，天然产品可天然包含氨氧化细菌(即，从天然来源获得，未添加氨氧化细菌，例如无人为干预)。在某些方面，天然产品可天然包含氨、铵离子和/或尿素。氨氧化细菌可呈生长状态或储存状态。
强化天然产品可包括测量天然产品中氨氧化细菌的量或浓度。测量可以提供一值。响应于所述值，将所述天然产品分类为需要氨氧化细菌或将所述天然产品分类为不需要氨氧化细菌。
可向天然产品中添加一定量或浓度的氨氧化细菌。这可响应于测量的值，和/或响应于如上所述的分类进行。这样可提供强化的天然产品。
可向天然产品中添加一定量或浓度的氨、铵离子和尿素。这可响应于测量的值，和/或响应于如上所述的分类进行。这样可提供强化的天然产品。
响应于测量的值，可使所述天然产品进入下一商业发布天然产品的步骤，不添加氨氧化细菌。
也可使强化的天然产品进入下一商业发布强化的天然产品的步骤。
可将通过本文讨论的方法提供的产品，例如天然产品或强化的天然产品(包括包含一种或多种天然产品的制剂)包装到包装，例如容器中，然后可将包装投入商业中。所述包装可包括无菌或灭菌隔室。所述包装可大体上不含其它生物体。所述包装可大体上不含防腐剂或含有防腐剂或其它组分，例如，如本公开中所讨论的赋形剂或螯合剂。
所述产品可以在容器、递送***或递送装置中提供。氨氧化细菌可呈生长状态或储存状态。容器中可包括其它组分，如氨、铵离子和/或尿素。额外的组分可处于与氨氧化细菌分开的隔室或腔室内，并且在致动容器、递送***或递送装置后，或在递送内容物后，氨氧化细菌可与容器的其它组分接触，例如混合。
有或无内容物的包装、容器、递送***或递送装置的重量可低于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克。
所述包装、天然产品或强化的天然产品可作为粉剂、化妆品、霜剂、棒状物、气溶胶、药膏、擦拭物或绷带提供，置于其中或包含它们。
可用以强化天然产品或天然产品可包含的氨氧化细菌的浓度范围可介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。在某些方面，氨氧化细菌的浓度范围低于约108或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/L。
可用以强化天然产品或天然产品可包含的氨氧化细菌的浓度范围可介于约108CFU/ml至约1014CFU/ml之间。在某些方面，氨氧化细菌的浓度范围低于约108或介于约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013、或1013-1014CFU/ml。
可用以强化天然产品或天然产品可包含的氨氧化细菌量的范围可介于约0.1毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌。在某些方面，该范围可介于约50mg至约1000mg氨氧化细菌之间。该范围可包括约0.1-0.5mg、0.2-0.7mg、0.5-1.0mg、0.5-2mg、0.5-5mg、2.5-5mg、2.5-7.0mg、5.0-10mg、7.5-15mg、10-15mg、15-20mg、15-25mg、20-30mg、25-50mg、25-75mg、50-75mg、50-100mg、75-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、100-250mg、250-500mg、100-500mg、500-750mg、750-1000mg或500-1000mg。
在一些实施方案中，天然产品或强化的天然产品可以包含质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂。天然产品或强化的天然产品可以包含质量比在约0.1-0.2、0.2-0.3、0.1-0.5、0.2-0.7、0.5-1.0或0.7-1.0克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂。
8.包含氨氧化细菌的组合物
本公开尤其提供了包含氨氧化细菌的组合物，例如，氨氧化细菌的制剂或氨氧化细菌的纯化制剂，例如，天然产品或强化的天然产品。可以在美容产品或治疗产品中提供包含氨氧化细菌的组合物，例如，氨氧化细菌的制剂或氨氧化细菌的纯化制剂，例如，天然产品或强化的天然产品。所述制剂可以包含尤其是氨、铵离子和尿素中的至少一种。
在一些方面，本公开提供了具有限定数量的物种的组合物。例如，本发明提供了一种组合物，其具有氨氧化细菌，或更具体地具有一个属的氨氧化细菌，或更具体地具有一个种类的氨氧化细菌，例如欧洲亚硝化单胞菌和另一类型的生物体且无其它类型的生物体。在其它实例中，所述组合物具有氨氧化细菌，或更具体地具有一个属的氨氧化细菌，或更具体地具有一个种类的氨氧化细菌，例如欧洲亚硝化单胞菌和另外2、3、4、5、6、7、8、9或10个类型的生物体且无其它类型的生物体。适用于此目的的氨氧化细菌包括亚硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属或亚硝化孤菌属的细菌。
在一些实施方案中，在氨氧化细菌的制剂中可以包括除了氨氧化细菌以外的一种或多种其它生物体。例如，可以在氨氧化细菌的制剂中提供选自由乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合组成的组的属的生物体。在一些实施方案中，所述制剂可大体上不含其它生物体。
在一些实施方案中，包含氨氧化细菌的组合物提供支持氨氧化细菌活力的条件。例如，所述组合物可以促进氨氧化细菌生长和代谢，或者可以促进本文所述的休眠状态(例如，冷冻)或储存状态，活的氨氧化细菌可以从所述休眠状态和储存状态恢复。当所述组合物促进生长或代谢时，其可以包含水和/或氨氧化细菌消耗的营养物，例如铵离子、氨、尿素、氧、二氧化碳或微量矿物质。
氨氧化细菌的制剂可以包含约108CFU/L至约1014CFU/L。所述制剂可以包含至少108、109、1010、1011、2x1011、5x1011、1012、2x1012、5x1012、1013、2x1013、5x1013或1014；或约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013或1013-1014CFU/L。
氨氧化细菌的制剂可以包含约108至约1014CFU/ml。所述制剂可以包含至少108、109、1010、1011、2x1011、5x1011、1012、2x1012、5x1012、1013、2x1013、5x1013或1014；或约108-109、109-1010、1010-1011、1011-1012、1012-1013或1013-1014CFU/L。
在一些实施方案中，所述制剂可以包含约1x109至约10x109CFU/L。在一些实施方案中，所述制剂可以包含约3x1010CFU，例如3x1010CFU/天。在一些实施方案中，所述制剂可以包含约1x109至约10x109CFU，例如约1x109至约10x109CFU/天。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含约0.1毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌。在某些方面，所述制剂可以包含约50mg至约1000mg氨氧化细菌。所述制剂可以包含约0.1-0.5mg、0.2-0.7mg、0.5-1.0mg、0.5-2mg、0.5-5mg、2.5-5mg、2.5-7.0mg、5.0-10mg、7.5-15mg、10-15mg、15-20mg、15-25mg、20-30mg、25-50mg、25-75mg、50-75mg、50-100mg、75-100mg、100-200mg、200-300mg、300-400mg、400-500mg、500-600mg、600-700mg、700-800mg、800-900mg、900-1000mg、100-250mg、250-500mg、100-500mg、500-750mg、750-1000mg或500-1000mg。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以包含质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂。所述制剂可以包含质量比在约0.1-0.2、0.2-0.3、0.1-0.5、0.2-0.7、0.5-1.0或0.7-1.0克/升的范围内的氨氧化细菌与赋形剂。
在一些实施方案中，氨氧化细菌的制剂可以是于缓冲溶液中的氧化细菌，所述缓冲溶液包含磷酸二钠和氯化镁，基本上由或由磷酸二钠和氯化镁(例如50mM Na2HPO4和2mMMgCl2)组成。所述制剂可于缓冲液中按例如约0.1至约100液量盎司、约0.2至约50液量盎司、约0.5至约25液量盎司、约1.0至约10液量盎司、约2.0至约7液量盎司、约3至约5液量盎司的预定体积提供。在一些实施方案中，所述制剂可于容器中提供。所述制剂可于构造为容纳约3.4液量盎司或本文公开的任何其它体积的容器中提供。所述制剂可以呈可能能够被喷雾、喷射或雾化的形式，即呈雾状形式的形式。
氨氧化细菌可以与一种或多种赋形剂，例如一种或多种药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂组合。在一些实施方案中，“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一些实施方案中，每种赋形剂从与药物配制物的其它成分相容的意义上说是“药学上可接受的”，并且适用于接触人类和动物的组织或器官，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或与合理的效益/风险比相称的其它问题或并发症。参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，Pa.，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe等人编辑；ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook ofPharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编辑；Gower PublishingCompany：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC：Boca Raton，Fla.，2009。
在一些实施方案中，美容上可接受的赋形剂是指美容上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一些实施方案中，每种赋形剂从与美容配制物的其它成分相容的意义上说是美容上可接受的，并且适用于接触人类和动物的组织或器官，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或与合理的效益/风险比相称的其它问题或并发症。
虽然活性成分(例如，氨氧化细菌)可以单独施用，但在许多实施方案中，其存在于药物配制物、制剂或组合物，或美容配制物、制剂或组合物中。因此，本公开提供一种药物配制物(制剂或组合物)或美容配制物(制剂或组合物)，其包含氨氧化细菌和药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂。药物组合物和美容组合物可以呈如下所述的配制物的形式。
本文所述的药物和美容配制物(例如，制剂或组合物)可包括那些适用于口服(例如，经由胃肠道或为了沉积在胃肠道中的目的)、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、吸入(包括可以通过各种类型的定量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细颗粒粉剂或细雾，并且包括经鼻内(鼻部)或经肺(肺部))、直肠和局部(包括皮肤、经皮、经粘膜、口腔、舌下和眼内)施用的配制物，但最合适的途径可以取决于例如接受者的病状和病症。
配制物(例如，制剂或组合物)可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学或美容学领域中已知的任何方法来制备。通常，方法包括使活性成分(例如，氨氧化细菌)与组成一种或多种辅助成分的药物或美容载体缔合的步骤。通常，所述配制物是通过使活性成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀且紧密地缔合且然后在必要时使产品成型为所需配制物来制备。
配制物可以呈现为离散单位如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个单位含有预定量的氨氧化细菌；呈现为粉剂或颗粒剂；呈现为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或呈现为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。各种药学上可接受的载体及其配制物描述于标准配制论文例如E.W.Martin所著的Remington′s Pharmaceutical Sciences中。还参见Wang，Y.J.和Hanson，M.A.，Journal ofParenteral Science and Technology，Technical Report No.10，Supp.42：2S，1988。
所述氨氧化细菌配制物、组合物或制剂可以例如以适于立即释放或控释(长期释放)的形式来施用。合适的缓释***的实例包括合适的聚合物材料，例如呈成形制品的形式(例如，薄膜或微胶囊)的半渗透性聚合物基质；合适的疏水性材料，例如作为在可接受的油中的乳剂；或离子交换树脂。控释(长期释放)***的施用方式可以为：口服；经直肠；肠胃外；脑池内；***内；腹膜内；局部，例如作为粉末、软膏、凝胶、滴剂或透皮贴剂；口腔；或作为喷雾剂。
可以适当地配制用于施用的制剂以引起氨氧化细菌的控制释放。例如，配制物、制剂或组合物可以为包含生物体可降解聚合物、多糖胶凝和/或生物体粘附聚合物或两亲性聚合物中的一种或多种的颗粒形式。这些组合物表现出允许活性物质控释的某些生物体相容性特征。参见美国专利第5,700,486号。所述制剂可包含控释材料。
示例性组合物，例如，作为制剂，可包括混悬液，其可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、藻酸或作为悬浮剂的藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂、甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制物中还可以包括高分子量赋形剂如纤维素(微晶纤维素(avicel))或聚乙二醇(PEG)。此类配制物还可以包括用于辅助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)，以及用于控制释放的试剂如聚丙烯酸类共聚物(例如，Carbopol 934)。还可以添加润滑剂、表面活性剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂以便于制造和使用。表面活性剂可以是两性离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或阴离子型表面活性剂。
可以用于本公开的实施方案的赋形剂如表面活性剂可以包括下列中的一个或多个：椰油酰胺丙基甜菜碱(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如，Tween 80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf 6 NAT)、月桂基醚硫酸钠/月桂基葡糖苷/椰油酰胺丙基甜菜碱(Plantapon 611 L UP)、月桂基醚硫酸钠(例如，RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基聚葡糖苷(例如，Plantaren 2000 N UP)、月桂基醚硫酸钠(Plantaren 200)、布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂、布朗纳博士的婴儿肥皂、月桂胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚磺酸酯烷基聚葡糖苷(PolySufanate 160 P)、月桂基硫酸钠(Stepanol-WA Extra K)及其组合。布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂包含水、有机椰子油、氢氧化钾、有机橄榄油、有机fair deal麻油、有机荷荷巴油、柠檬酸和生育酚。
在一些实施方案中，表面活性剂可以以允许亚硝酸盐产生发生的量与氨氧化细菌一起使用。在一些实施方案中，所述制剂可以具有少于约0.0001％至约10％的表面活性剂。在一些实施方案中，所述制剂可以具有约0.1％至约10％的表面活性剂。在一些实施方案中，所用的表面活性剂的浓度可以在约0.0001％至约10％之间。在一些实施方案中，所述制剂可以大体上不含表面活性剂。
在一些实施方案中，配制物例如制剂可以包括可增强氨氧化细菌的效力或增强治疗或指示的其它组分。
在一些实施方案中，制剂中可以包括螯合剂。螯合剂可以是可以与另一种化合物(例如，金属)结合的化合物。螯合剂可以帮助从环境中去除不想要的化合物，或可以以保护方式起到减少或消除特定化合物与环境(例如，氨氧化细菌，例如氨氧化细菌的制剂，例如赋形剂)的接触的作用。在一些实施方案中，所述制剂可以大体上不含螯合剂。
配制物(例如制剂，包括天然产品和强化的天然产品)还可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防止非所需细菌生长的抑菌剂、溶质以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。所述配制物可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如，密封的安瓿和小瓶)中，并且可以储存在仅需要在使用前立即加入无菌液体载体(例如，盐水或注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。临时性溶液和混悬液可以由先前所描述的种类的粉末、颗粒和片剂制备。示例性组合物包括溶液或混悬液，其可以含有例如合适的无毒的药学上可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其它合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，包括合成的单甘油酯或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。水性载体可以是例如在约3.0至约8.0的pH、约3.5至约7.4(例如3.5至6.0，例如3.5至约5.0)的pH下的等渗缓冲溶液。有用的缓冲剂包括柠檬酸钠-柠檬酸和磷酸钠-磷酸，以及乙酸钠/乙酸缓冲剂。在一些实施方案中，组合物不包括氧化剂。
可以包括的赋形剂是例如蛋白质，如人血清白蛋白或血浆制剂。必要时，药物组合物，例如制剂，还可以含有少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或山梨糖醇酐单月桂酸酯。在一些实施方案中，赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂)可以包括抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。在一些实施方案中，所述制剂可以大体上不含赋形剂。
在一些实施方案中，所述制剂可以大体上不含本公开中所列的化合物或物质中的一种或多种。
用于气雾剂施用的示例性组合物包括盐水溶液，其可以含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物体利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂。方便的是，在用于气雾剂施用的组合物中，氨氧化细菌是以从加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾表现的形式，使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)来递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。可以将由例如明胶制成的胶囊和药盒配制成含有氨氧化细菌和合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。在某些实施方案中，氨氧化细菌是作为气雾剂，通过气雾剂适配器(又称致动器)从定量阀施用。任选地，还包括稳定剂，且/或包括用于深肺递送的多孔颗粒(例如，参见美国专利第6,447,743号)。所述组合物或制剂可以呈可能能够被喷雾、喷射或雾化的形式，即呈雾状形式的形式。氨氧化细菌的制剂可以是于缓冲溶液中的氧化细菌，所述缓冲溶液包含磷酸二钠和氯化镁，基本上由或由磷酸二钠和氯化镁(例如50mMNa2HPO4和2mM MgCl2)组成。
配制物可以与载体如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇一起呈现。此类载体在常温下通常为固体，但在体温下液化和/或溶解以释放氨氧化细菌。
用于局部施用的示例性组合物包括局部载体如Plastibase(与聚乙烯一起胶化的矿物油)。在一些方面，所述组合物，例如制剂和/或赋形剂可以是液体、固体或凝胶中的一个或多个的形式。例如，液体混悬剂可以包括但不限于水、盐水、磷酸盐缓冲盐水或氨氧化储存缓冲液。
凝胶配制物可以包括但不限于琼脂、二氧化硅、聚丙烯酸(例如)、羧甲基纤维素、淀粉、瓜耳胶、藻酸盐或壳聚糖。
在一些实施方案中，所述配制物，例如制剂可以补充有氨源，包括但不限于氨、铵离子(例如，氯化铵或硫酸铵)和尿素中的一种或多种。
在一些实施方案中，氨氧化细菌组合物，例如制剂被配制来提高NO渗透到皮肤中。凝胶形成材料如KY胶或各种发胶将形成NO损失到环境空气中的扩散障碍，从而提高NO的皮肤吸收。皮肤中的NO水平一般不会大大超过20nM/L，因为该水平激活GC并且将会引起局部血管舒张和过量NO的氧化破坏。
应当理解的是，除了上文特别提到的成分，如本文所述的配制物(例如制剂)可以包括在涉及所讨论的制剂类型的领域中常用的其它试剂。
所述配制物(例如，制剂，例如组合物)可以提供在容器、递送***或递送装置中，所述容器、递送***或递送装置具有包括或不包括容器的内容物可以小于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克的重量。
合适的单位剂量配制物是含有如前文所述的有效剂量或其适当分数的氨氧化细菌的那些单位剂量配制物。
治疗有效量的氨氧化细菌可以作为单脉冲剂量、作为单次剂量或作为随时间施用的脉冲剂量来施用。因此，在脉冲剂量中，提供氨氧化细菌的推注施用，在随后的时间段中将氨氧化细菌施用给受试者，接着进行第二次推注施用。在具体的非限制性实例中，在一天期间、在一周期间或在一个月期间施用脉冲剂量。
在一些实施方案中，可以施用氨氧化细菌的制剂(例如，配制物，例如组合物)预定的天数。这可以至少部分基于例如病状或疾病的严重程度、治疗反应、施用剂量和给药频率。例如，可以施用所述制剂约1-3天、3-5天、5-7天、7-9天、5-10天、10-14天、12-18天、12-21天、21-28天、28-35天、35-42天、42-49天、49-56天、46-63天、63-70天、70-77天、77-84天、84-91天，例如约1个月、约2个月、约3个月。在一些实施方案中，施用氨氧化细菌无限期的时间，例如，大于一年、大于5年、大于10年、大于15年、大于30年、大于50年、大于75年。
在一些实施方案中，可以每天施用氨氧化细菌的制剂(例如，配制物，例如组合物)预定的次数。这可以至少部分基于例如病状或疾病的严重程度、治疗反应、施用剂量和给药频率。例如，可以每天施用所述制剂1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24次。
在一些实施方案中，所述制剂可以每天施用一次。在其它实施方案中，所述制剂可以每天施用两次。在一些实施方案中，可以在某几天施用第一预定量的所述制剂，且在随后的某几天施用第二预定量的所述制剂。在一些实施方案中，可以施用所述制剂约16天。
氨氧化细菌可以与多种消费产品相关，且此类产品的实例如下所述。在一些实施方案中，将与产品相关的氨氧化细菌与所述产品混合，例如均匀地散布在整个产品中，并且在一些实施方案中，与产品相关的氨氧化细菌层叠在所述产品上。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与粉末相关。粉末通常是小颗粒固体，它们彼此不粘附并且在倾斜时可以自由流动。消费用途的示例性粉剂包括滑石粉和一些化妆品(例如，粉底霜，包括粉饼)。可以考虑其它粉剂，连同本公开的氨氧化细菌***和方法一起使用。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与化妆品相关。化妆品可以是旨在改变个人的外观的供局部施用的物质，例如，粉底液、粉底霜、腮红或唇膏。化妆品可以是在食品和药物管理法规中例如根据21C.F.R.§720.4所列举的任何物质。
所述制剂，例如化妆品，可以是下述产品中的至少一种：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如凝胶、乳霜和液体及室内晒黑制剂。
在一些实施方案中，本文描述的配制物、组合物或制剂可包含下述产品中的至少一种，作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、扑面粉、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、口腔卫生用品、漱口水、浴用香皂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂；护肤制剂，例如清洁剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如凝胶、乳霜和液体。
可以向药物配制物，例如制剂或美容制剂中添加由美容配制物领域的技术人员选择的其它组分，诸如(例如)水、矿物油、着色剂、香料、芦荟、甘油、氯化钠、碳酸氢钠、pH缓冲剂、紫外线阻隔剂、硅油、天然油、维生素E、草药浓缩物、乳酸、柠檬酸、滑石、粘土、碳酸钙、碳酸镁、氧化锌、淀粉、尿素和异抗坏血酸，或本领域技术人员已知的任何其它赋形剂(包括本文中所公开的那些)。
在一些实施方案中，所述制剂可置于粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带中，或作为这些来提供。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与乳霜相关。乳霜可以是包含增稠剂的流体，且一般具有允许其均匀涂敷在皮肤上的稠度。示例性乳霜包括保温乳液、面霜和润肤霜。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与棒状物相关。棒状物通常是当放置成与表面接触时将棒状物内容物的一些转移到表面的固体。示例性棒状物包括除臭棒、唇膏、棒状润唇膏和防晒霜涂抹棒。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与气雾剂相关。气雾剂通常是微细固体颗粒或微细液滴在气体如空气中的胶体。气雾剂可以通过将氨氧化细菌(和任选载体)放置在处于压力下的容器中，然后打开阀门以释放内容物来产生。所述容器可以被设计为仅施加与氨氧化细菌活力相容的压力水平。例如，仅可以短时间施加高压力，且/或压力可以足够低而不损害活力。气雾剂的消费用途的实例包括用于防晒霜、除臭剂、香水、发胶和驱虫剂。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与药膏相关。药膏可以是具有液体或奶油样稠度的局部施用剂，其旨在保护皮肤或促进愈合。药膏的实例包括烧伤膏和润肤液。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与擦拭物相关。擦拭物可以是适于将液体或乳霜局部施加到皮肤上的柔性材料。擦拭物可以是例如纸基或布基的。示例性擦拭物包括纸巾和湿巾。
包含氨氧化细菌的组合物还可以包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂中的一种或多种。
例如，保温剂可以是减少或防止皮肤干燥的试剂。示例性的保温剂包括润湿剂(例如，尿素、甘油、α-羟基酸和聚二甲基硅氧烷)和润肤剂(例如，羊毛脂、矿物油和矿脂)。保温剂可以包括在例如含有氨氧化细菌的乳霜、香脂、洗剂或防晒霜中。
除臭剂可以是减少非所需的气味的试剂。除臭剂可以通过直接中和气味、防止排汗或防止产生气味的细菌的生长来起作用。示例性的除臭剂包括铝盐(例如，氯化铝或羟基氯化铝)、环甲硅油、滑石、小苏打、香精油、矿物盐、啤酒花和金缕梅。除臭剂通常存在于除臭喷雾或除臭棒中，并且还可以发现于一些皂类和服装中。
驱虫剂可以是能够被施加至表面(例如，皮肤)以阻止昆虫和其它节肢动物停落在该表面上的试剂。驱虫剂包括DEET(N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺)、对-薄荷烷-3，8-二醇(PMD)、埃卡瑞丁(icaridin)、荆芥内酯(nepetalactone)、香茅油、印楝油、沼泽番石榴、肼基甲酸酯二甲酯、三环癸烯基烯丙醚和IR3535(3-[N-丁基-N-乙酰基]-氨基丙酸乙酯)。
清洁剂可以是从表面如皮肤去除污物或非所需的细菌的试剂。示例性清洁剂包括条皂、液体皂和洗发剂。
紫外线阻隔剂可以是能够被施加到表面上以减少表面的紫外光接收量的试剂。紫外线阻隔剂可以阻隔UV-A和/或UV-B光线。紫外线阻隔剂可以通过吸收、反射或散射紫外线而起作用。示例性紫外线阻隔剂包括吸收剂，例如，胡莫柳酯(homosalate)、奥替柳酯(octisalate)(又称水杨酸辛酯)、奥西诺酯(octinoxate)(又称甲氧基肉桂酸辛酯或OMC)、奥克立林(octocrylene)、羟苯甲酮和阿伏苯宗(avobenzone)；以及反射剂(例如，二氧化钛和氧化锌)。紫外线阻隔剂通常存在于防晒霜中，并且还可以发现于护肤霜和一些化妆品中。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与护发素相关。护发素通常是指可以施加于毛发以改善其外观、强度或顺滑性的具有奶油样稠度的物质。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与布料相关。布料通常是指适用于制成服装的柔性材料，例如，其具有足够的材料强度来承受穿着者的日常运动。布料可以是纤维的、织造的或针织的；它可以由天然存在的材料或合成材料制成。示例性布料包括棉、亚麻、羊毛、苎麻、丝、牛仔布、皮革、尼龙、聚酯和氯纶及其共混物。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与纱相关。纱通常是指适合于针织或编织的细长柔性纺成材料。纱可以由例如羊毛、棉、聚酯和其共混物制成。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与线相关。线通常是指适合于缝纫的细长柔性纺成材料。线通常具有比纱更细的直径。线可以由例如棉、聚酯、尼龙、丝及其共混物制成。
还可以用氨氧化细菌处理服装制品，如(例如)鞋类、鞋垫、睡衣、运动鞋、皮带、帽子、衬衫、内衣、运动服装、头盔、毛巾、手套、袜子、绷带等。还可以用氨氧化细菌处理床上用品，包括床单、枕头、枕套和毛毯。在一些实施方案中，氨氧化细菌还可以接触在一段时间内不能清洗的皮肤区域。例如，封闭在矫形铸件(其在愈合过程中固定受伤肢体)中的皮肤，以及为了适当愈合而必须保持干燥的接近受伤处的区域可以受益于与氨氧化细菌的接触。
在一些方面，本公开提供了一种可穿戴制品，其包含氨氧化细菌或如本文所述的氨氧化细菌。可穿戴制品可以是能够与使用者的身体密切相连而不妨碍行走的轻质制品。可穿戴制品的实例包括手表、腕带、头带、头筋、发网、浴帽、帽子、假发和珠宝。包含本文所述的氨氧化细菌的可穿戴制品可以例如在提供下列中的一种或多种的浓度下提供：皮肤病症的治疗或预防、与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防、体臭的治疗或预防、向受试者供应一氧化氮的治疗或抑制微生物生长的治疗。
在一些实施方案中，氨氧化细菌与旨在接触毛发的产品(例如，刷子、梳子、洗发剂、护发素、头带、头筋、发网、浴帽、帽子和假发)相关。在头发上，在头发上形成的远离皮肤表面形成的一氧化氮可以被捕获在帽子、头巾或面罩内并引导至吸入的空气中。
接触人类受试者的表面的制品如尿布可以与氨氧化细菌相关。因为尿布被设计成保持和容纳由失禁个体产生的尿液和粪便，尿液和粪便中的尿素可以被皮肤和粪便细菌水解而形成游离氨，所述游离氨具有刺激性且可能导致尿布疹。掺入将尿素代谢成亚硝酸盐或硝酸盐的细菌(如氨氧化细菌)可以避免游离氨的释放，并且可以释放亚硝酸盐并最终释放NO，它们可以有助于维持儿童和失禁成人的健康皮肤。一氧化氮在尿布中的释放还可以对存在于人类粪便中的致病生物体具有抗微生物作用。这种作用即使在一次性尿布被作为废物处置后仍可以持续，并且可以通过接触弄脏的一次性尿布而减少疾病传播的发生。
在一些实施方案中，包装含氨氧化细菌的产品。包装可以用于压缩产品或保护其免受损坏、污垢或降解。包装可以包括例如塑料、纸、纸板或木材。在一些实施方案中，包装是不透细菌的。在一些实施方案中，包装可渗透氧气和/或二氧化碳。
9.用氨氧化细菌治疗的方法
本公开提供了使用氨氧化细菌治疗疾病和病状的各种方法，例如通过施用氨氧化细菌，例如氨氧化细菌的制剂，例如天然产品或强化的天然产品或包含天然产品或强化的天然产品组合物、制剂或配制物。可以评价受试者，例如评价以便施加氨氧化细菌，例如在向受试者施用氨氧化细菌制剂之前。
可用于治疗疾病和病状的氨氧化细菌包括本申请中描述的所有氨氧化细菌组合物，例如氨氧化细菌的制剂、天然产品或强化的天然产品，或包含天然产品或强化的天然产品组合物、制剂或配制物。
例如，本公开提供了氨氧化细菌的组合物用于治疗病状或疾病(例如，抑制受试者皮肤上的微生物生长)的用途。在实施方案中，氨氧化细菌可用于治疗溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡，例如糖尿病性溃疡，例如糖尿病足溃疡)、慢性伤口、痤疮(例如，寻常痤疮)、酒渣鼻、湿疹、荨麻疹或银屑病。
本公开的***和方法可以提供或含有可用于治疗或预防皮肤病症，治疗或预防与低亚硝酸盐水平有关的疾病或病状，治疗或预防体臭，治疗以向受试者供应一氧化氮，或治疗以抑制微生物生长的内容物。
本公开的***和方法可以用于减少环境中(例如，受试者的表面)的非所需细菌的量。
本公开的***和方法可提供或含有用于治疗以下的至少一种的内容物：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
本公开的***和方法可提供或含有用于治疗以下的至少一种的内容物：痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染和伤口(例如感染的伤口)。
在一些实施方案中，氨氧化细菌用于治疗受试者。受试者可以包括动物、哺乳动物、人、非人类动物、家畜动物或伴侣动物。
在一些实施方案中，本文所述的氨氧化细菌用于抑制其它生物体的生长。例如，氨氧化细菌可以良好地适于长期定植于人类皮肤，并且在一些实施方案中，它竞争过在皮肤上非所需的其它细菌。非所需的皮肤细菌包括例如那些可以感染伤口、提高疾病的风险或严重程度或产生气味的细菌。非所需的细菌可以被称为致病性细菌。某些非所需的皮肤细菌包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、丙酸杆菌和寡养单胞菌。本文所述的氨氧化细菌可以通过例如消耗稀少的营养物或产生有害于其它生物体的副产物(例如，使皮肤的pH变成不利于非所需生物体生长的水平)竞争过其它生物体。
因此，本公开尤其提供了一种抑制受试者皮肤上的微生物生长的方法，其包括向有需要的人局部施用有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌。类似地，本公开提供了用于抑制受试者皮肤上的微生物生长的如本文所述的氨氧化细菌。同样地，本公开提供了氨氧化细菌在生产用于抑制受试者皮肤上的微生物生长的药剂中的用途。
本公开还提供了一种向受试者供应一氧化氮的方法，其包括将有效剂量的本文所述的氨氧化细菌放置在紧邻所述受试者处。类似地，本公开提供了用于向受试者供应一氧化氮的如本文所述的氨氧化细菌。同样地，本公开提供了氨氧化细菌在生产适于放置在紧邻受试者处的药剂或组合物中的用途。
本公开还提供了一种减少体臭的方法，其包括向有需要的受试者局部施用有效剂量的本文所述的氨氧化细菌。类似地，本公开提供了用于减少受试者的体臭的如本文所述的氨氧化细菌。同样地，本公开提供了如本文所述的氨氧化细菌在生产用于减少体臭的药剂或组合物中的用途。
本公开还提供了一种治疗或预防与低亚硝酸盐水平有关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者局部施用治疗有效剂量的本文所述的氨氧化细菌。类似地，本公开提供了用于治疗与低亚硝酸盐水平有关的疾病的如本文所述的氨氧化细菌的局部用配制物。同样地，本公开提供了如本文所述的氨氧化细菌在生产用于治疗与低亚硝酸盐水平有关的疾病的局部用药剂中的用途。
本公开还提供了一种治疗或预防皮肤病症或皮肤感染的方法，其包括向有需要的受试者局部施用治疗有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌。类似地，本公开提供了用于治疗受试者中的皮肤病症的如本文所述的氨氧化细菌。同样地，本公开提供了如本文所述的氨氧化细菌在生产用于治疗皮肤病症的药剂中的用途。在实施方案中，所述皮肤病症是痤疮(例如寻常痤疮)、酒渣鼻、湿疹、银屑病或荨麻疹；所述皮肤感染是脓疱病。
虽然不希望受理论的束缚，但提出了用治疗有效剂量的氨氧化细菌治疗痤疮(例如寻常痤疮)；和/或通过酸化的亚硝酸盐和NO产生来限制和/或抑制与寻常痤疮有关的痤疮丙酸杆菌的扩散和增殖。
虽然不希望受理论的束缚，但提出了用治疗有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌治疗酒渣鼻可以涉及由于NO生成所引起的下调。这可能是由于Kazal型KLK5/KLK7抑制剂的表达，其可以减少人抗菌肽(cathelicidin)LL-37从其前体前肽hCAP18的形成。
虽然不希望受理论的束缚，但提出了用治疗有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌治疗湿疹和/或过敏性皮炎可以涉及由于NO生成所引起的炎症下调；和/或通过酸化的亚硝酸盐和NO产生来限制和/或抑制金黄色葡萄球菌和经常与过敏性皮炎中的极高的定植率和皮肤负荷有关的其它皮肤病原体的扩散和增殖。
虽然不希望受理论的束缚，但提出了用治疗有效剂量的本文所述的氨氧化细菌治疗银屑病可以涉及由于NO生成所引起的炎症下调以及人抑菌肽LL-37形成的减少。
虽然不希望受理论的束缚，但提出了用治疗有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌治疗银屑病可以涉及由于NO生成所引起的炎症下调。
虽然不希望受理论的束缚，但提出了用治疗有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌治疗脓疱病或其它皮肤感染和软组织感染可以涉及限制和/或抑制金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、丙酸杆菌和寡养单胞菌的扩散和增殖。
本公开还提供了一种促进伤口愈合的方法，其包括向伤口施用有效剂量的如本文所述的氨氧化细菌。类似地，本公开提供了用于治疗伤口的如本文所述的氨氧化细菌。同样地，本公开提供了如本文所述的氨氧化细菌在生产用于治疗伤口的药剂或组合物中的用途。
如本文所述的氨氧化细菌可以用于促进愈合能力受损的患者(例如，糖尿病患者)中的伤口愈合。
在一些实施方案中，本公开提供了使用如本文所述的氨氧化细菌来预防疾病或病症(例如，皮肤病症)的方法。在某些实施方案中，预防意指相比于类似的未经治疗的受试者降低受试者发展疾病的风险。需要将所述风险降低至零。
沐浴频率降低的个体(如宇航员、潜艇船员、战役期间的军事人员、偏远地区的民工、难民、卧床不起的个体和许多其它人)可以通过将氨氧化细菌保持在皮肤上来维持更健康的皮肤。关于卧床不起的个体，在一些实施方案中，氨氧化细菌通过扩张不充分循环来降低褥疮的频率或严重性。
应当理解，许多现代的退行性疾病可能由缺乏NO种类所引起，且外部皮肤上的氨氧化细菌可以通过扩散供应那些种类，并且对皮肤施用氨氧化细菌解决长期的医疗状况。在某些实施方案中，向受试者施加氨氧化细菌以抵消现代的沐浴实践，尤其是阴离子去污剂从外部皮肤上除去氨氧化细菌。
局部施加的一种合适的方法为施加足够的氨氧化细菌，然后穿上足够的衣物，以便诱导出汗。然而，许多人将希望得到氨氧化细菌的益处，同时维持他们当前的沐浴习惯，在这种情况下，可以连同足够的底物一起施用所述细菌的培养物以供它们产生NO。接近人类汗液的无机组成的营养液可以用于此目的。利用适于接近人类汗液的培养基的细菌使它们在被施用时适应的时间减至最少。由于汗液一旦分泌到皮肤表面上便蒸发，因此使用具有较高离子强度的培养基是理想的。约两倍于人类汗液的浓度是合适的，但还考虑了其它条件。NH3或尿素、O2、CO2和矿物质通常满足氨氧化细菌的营养需求。在一些实施方案中，所述底物包含微量矿物质，其包括铁、铜、锌、钴、钼、锰、钠、钾、钙、镁、氯化物、磷酸盐、硫酸盐或其任何组合。
在一些实施方案中，本公开提供了一种通过将含有氨氧化细菌的绷带施加到伤口上来治疗所述伤口的方法。还提供了生产此类绷带的方法。所述绷带可以包括例如将绷带固定在伤口附近的未受损皮肤上的粘附部分以及包覆或覆盖伤口的柔软的柔性部分。在一些实施方案中，所述绷带不包含除氨氧化细菌以外的其它生物体体。所述绷带可以由可渗透材料制成，所述可渗透材料在绷带被施加至伤口上时允许气体如氧气和二氧化碳触及氨氧化细菌。在某些实施方案中，所述绷带包含用于氨氧化细菌的营养物，如铵、氨、尿素或微量矿物质。在某些实施方案中，所述绷带包含氨氧化细菌耐受的抗生素。所述抗生素抗性可以产生自一个或多个内源性抗性基因或产生自一个或多个转基因。
在一些实施方案中，氨氧化细菌例如，氨氧化细菌的制剂，以每次施用或每天约108-109CFU、109-1010CFU、1010-1011CFU、1011-1012CFU、1012-1013CFU或1013-1014CFU的剂量施用。在一些实施方案中，按约109-1010CFU，约1x109-5x109、1x109-3x109或1x109-10x109CFU；或约1010-1011CFU，例如约1x1010-5x1010，1x1010-3x1010，或1x1010-2x1010CFU；或约1011-1012CFU，例如约1x1011-5x1011、1x1011-3x1011或1x1011-2x1011CFU；或约1012-1013CFU，例如约1x1012-5x1012、1x1012-3x1012或1x1012-2x1012CFU；或约1013-1014CFU，例如约1x1013-5x1013、1x1013-3x1013或1x1013-2x1013CFU的剂量局部施用氨氧化细菌。
在一些实施方案中，以每剂约1-2、2-5、5-10、10-15、12-18、15-20、20-25或25-50的体积施用氨氧化细菌。在一些实施方案中，溶液的浓度为约108-109、109-1010或1010-1011CFU/ml。在一些实施方案中，每天以两个15ml剂量施用氨氧化细菌，其中每个剂量的浓度为109CFU/ml。
在一些实施方案中，每天施用氨氧化细菌一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，每周施用氨氧化细菌一次、两次、三次、四次、五次或六次。在一些实施方案中，在沐浴后不久施用氨氧化细菌。在一些实施方案中，在睡觉前不久施用氨氧化细菌。
在一些实施方案中，施用氨氧化细菌约1-3天、3-5天、5-7天、7-9天、5-10天、10-14天、12-18天、12-21天、21-28天、28-35天、35-42天、42-49天、49-56天、46-63天、63-70天、70-77天、77-84天、84-91天，例如约1个月、约2个月、约3个月。在一些实施方案中，施用氨氧化细菌无限期的时间，例如，大于一年、大于5年、大于10年、大于15年、大于30年、大于50年、大于75年。
在某些方面，本公开提供了组合疗法，其包括氨氧化细菌和第二治疗剂。例如，本公开提供了物理混合的两种(或更多种)疗法的物理混合物。在其它实施方案中，将两种(或更多种)疗法作为单独的配制物组合施用。第二疗法可以是例如药物制剂、手术或治疗有关疾病或病症的任何其它医疗方法。以下段落描述能够治疗溃疡(例如糖尿病溃疡)、慢性创伤、痤疮(例如寻常痤疮)、酒渣鼻、湿疹和银屑病的组合疗法。组合疗法可以治疗下肢静脉性溃疡。
例如，在能够治疗溃疡(例如，静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)的组合疗法中，例如，第二疗法可以包括例如伤口敷料(例如，吸收性填充剂、水凝胶敷料或水胶体)、血管紧张素、血管紧张素类似物、富血小板纤维蛋白疗法、高压氧疗法、负压伤口疗法、清创术、引流、动脉血管再生、高压氧疗法、低强度激光疗法和腓肠肌退缩术。组合疗法可以包含上述治疗中的一种或多种。
在能够治疗慢性创伤的组合疗法中，第二疗法可以包括例如抗生素(例如，局部或全身性的，以及杀菌或抑菌的)，如青霉素、头孢菌素、多粘菌素、利福霉素(rifamycin)、台勾霉素(lipiarmycin)、喹诺酮类、磺胺类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、环脂肽、甘氨酰环素类、恶唑烷酮类和台勾霉素；血管紧张素、血管紧张素类似物；清创术；引流；伤口冲洗；负压伤口疗法；加热；动脉血管再生；高压氧疗法；抗氧化剂，如抗坏血酸、谷胱甘肽、硫辛酸、胡萝卜素、α-生育酚或泛醇；低强度激光疗法；腓肠肌退缩术；生长因子，如血管内皮生长因子、***1-2、血小板源性生长因子、转化生长因子β或表皮生长因子；施加自体血小板，如那些分泌一种或多种生长因子如血管内皮生长因子、***1-2、血小板源性生长因子、转化生长因子β或表皮生长因子的自体血小板；角化细胞培养物的植入；同种异体移植物；胶原蛋白，例如包含胶原蛋白的敷料；或蛋白酶抑制剂如SLPI。组合疗法可以包含上述治疗中的一种或多种。
在能够治疗痤疮(例如寻常痤疮)的组合疗法中，第二疗法可以包括例如药物治疗(例如，全身或局部的)，如过氧化苯甲酰、抗生素(如红霉素、克林霉素或四环素)、水杨酸、激素(例如，包括孕激素如去氧孕烯(desogestrel)、诺孕酯(norgestimate)或屈螺酮(drospirenone))；类视色素如维甲酸(tretinoin)、阿达帕林(adapalene)、他扎罗汀(tazarotene)或异维甲酸(isotretinoin)。第二疗法还可以是诸如粉刺摘除、皮质类固醇注射或手术切缝的程序。组合疗法可以包含上述治疗中的一种或多种。
在能够治疗酒渣鼻的组合疗法中，第二疗法可以包括例如抗生素，例如，口服四环素抗生素如四环素、强力霉素或米诺环素，或局部抗生素如甲硝唑；壬二酸；α-羟基酸；可以开具处方的异维甲酸；檀香油；可乐定(clonidine)；β-阻断剂如纳多洛尔(nadolol)和***(propranolol)；抗组胺药(如氯雷他定(loratadine))；米氮平(mirtazapine)；甲基磺酰甲烷或水飞蓟素(silymarin)，任选地彼此组合；激光，如皮肤血管激光或CO2激光；或光疗法，如强脉冲光、低强度光疗法或光子嫩肤术。组合疗法可以包含上述治疗中的一种或多种。
在能够治疗湿疹的组合疗法中，第二疗法可以包括例如皮质类固醇，如氢化可的松或丙酸氯倍他索；免疫抑制剂(局部或全身的)，如吡美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)、环孢素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；或光疗法，如利用紫外光。组合疗法可以包含上述治疗中的一种或多种。
在能够治疗银屑病的组合疗法中，第二疗法可以包括例如皮质类固醇，如去羟米松；类视色素；焦油；维生素D或其类似物，如帕立骨化醇(paricalcitol)或卡泊三醇(calcipotriol)；保温剂和润肤剂，如矿物油、凡士林、卡泊三醇、decubal或椰子油；地蒽酚(dithranol)；或醋酸氟轻松(fluocinonide)。组合疗法可以包含上述治疗中的一种或多种。
10.用于改善氨氧化细菌治疗的实验模型
包含如本文所述的氨氧化细菌(其任选与另一种疗法组合)的治疗可以使用许多模型***加以改善。这些模型***可以用于确定合适的剂量和施用时间安排。
例如，对于慢性创伤和溃疡(例如静脉性溃疡，例如糖尿病性溃疡或本文公开的其它溃疡)，可以使用小鼠皮肤穿刺模型。这些病症的其它模型包括豚鼠模型中的受控皮肤缺血、兔耳溃疡模型、对伤口施用钙或局部施用阿霉素(doxorubicin)。
对于痤疮(例如寻常痤疮)，可以使用(例如)墨西哥无毛犬模型、犀鼠模型或兔耳分析。对于酒渣鼻，可以使用(例如)皮内注射LL-37至小鼠皮肤中或叙利亚仓鼠(Syrianhamster)模型。对于湿疹，可以使用(例如)对致敏豚鼠或NC/Nga小鼠的耳部施加粉尘螨(Dermatophagoides farina)的粗提取物，施加二硝基氯苯。对于银屑病，可以使用(例如)异种移植模型，其中将涉及和未涉及的银屑病皮肤移植到免疫缺陷小鼠上；对SCID小鼠的皮肤施加针对白介素15的抗体；以及Sharpincpdm/Sharpincpdm小鼠模型。
11.治疗效益的机制
虽然不希望受理论的束缚，但据信下列的一种或多种机制有助于氨氧化细菌的有益作用，其在通过引用整体并入本文的国际申请WO/2005/030147中被找到。
为了理解这些细菌有益的方面，理解血管生成是有帮助的。所有的体细胞，除了那些暴露在几百微米外界空气中的细胞，都从血液供应中获取所有代谢氧气。氧气被肺中的血液吸收，作为氧合血红蛋白被血红细胞运载到外周组织，在那里和二氧化碳交换，二氧化碳然后被运回，从肺中呼出。氧气必须从红细胞中扩散，通过细胞质，穿过内皮，并穿过各种组织直到到达利用氧气的细胞线粒体。人体内含有约5升血液，所以循环***的体积与身体的体积相比而言很小。氧气不能主动被运输。它被动的通过浓度梯度从空气扩散到红细胞中，从红细胞扩散到细胞中，再从细胞到消耗氧气的细胞色素氧化酶。消耗氧气部位的氧气浓度在体内是最低的，且O2通量由扩散阻力和浓度梯度决定。完成给所有的外周组织供应充足氧气需要对毛细血管的大小和位置进行敏锐的控制。如果毛细血管的空间增加，完成同样的氧气通量就需要更大的浓度差和因此更低的细胞色素氧化酶的O2浓度。毛细血管之间的细胞越多，O2的需求就会更大。如果毛细血管之间的空间减小，完成器官代谢功能的细胞的可利用的空间也减小。
在某些方面，来自氨氧化细菌的NO容易被外皮肤所吸收，且由于外皮肤没有血红蛋白而转化成S-亚硝基硫醇。M.Stucker等人在“The cutaneous uptake of atmosphericoxygen contributes significantly to the oxygen supply of human dermis andepidermis”中已经表明，外皮肤从外界空气中接受所有的氧气。(Journal of Physiology(2002)，538.3，第985-994页。)这是显然的，因为可以看到外皮肤基本上没有红细胞。因为它们是活的，且需要血液中的营养而不仅仅是氧气，所以这些层之间存在血浆循环。形成的S-亚硝基硫醇是稳定的，可以扩散通过身体，并构成可靠NO的体积源和使蛋白巯基转亚硝基的NO源。
在一些方面，应该了解，毛细血管稀薄是NO水平不足的首要表现之一。F.T.Tarek等人表明，疏松的毛细血管或者说毛细血管稀薄在患有原发性高血压的人群中较为常见。(Structural Skin Capillary Rarefaction in EssentialHypertension.Hypertension.1999；33：998-1001
许多病状与毛细血管密度变得疏松有关。高血压是其中一种，且研究者报道稀疏的毛细血管也见于原发性高血压人群的孩童时期中以及糖尿病人群中。糖尿病的严重并发症是高血压、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病。R.Candido等人已经发现，最后两种病状的特征是观察到症状之前流向受影响部位的血流量降低。(Haemodynamics in microvascular complications in type 1 diabetes.DiabetesMetab Res Rev 2002；18：286-304.)降低的毛细血管密度和肥胖症相关，且普通体重降低增加毛细血管密度，如由A Philip等人在“Effect of Weight Loss on Muscle FiberType，Fiber Size，Capilarity，and Succinate Dehydrogenase Activity in Humans”中所示。The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism第84卷，第11期4185-4190，1999。
研究者已表明，在原发性雷诺现象(PRP)中，甲襞毛细血管比正常对照组的稀薄(轻微的)，且比已经发展为全身硬化(SSc)的病人丰富的多。M.Bukhari，IncreasedNailfold Capillary Dimensions In Primary Raynaud’s Phenomenon And SystemicSclerosis.British Journal of Rheumatology，第24卷，第35期：1127-1131，1996。他们发现毛细血管密度从35loops/mm2(正常对照组)降到33(PRP组)、17(SSc组)。对照组、PRP组、SSc组毛细血管支路之间的平均距离分别是18μ、18μ和30μ。
在某些方面，应该了解，正常情况下身体用于感受“缺氧”的机制可影响到调节毛细血管密度的身体***。根据本公开的这个方面，大量的“缺氧”组分被感受到，不是通过O2水平的降低，而是通过一氧NO水平的增加。NO基础水平的降低干扰了“缺氧”的感受，所以影响了许多通过“缺氧”调节的身体功能。例如，贫血通常被定义为“血红蛋白不足”，血红蛋白不足的一个后果就是“缺氧”，它被定义为“氧气不足”。根据一些方面，这些普通的定义不能解释两种病状的一氧化氮引起的方面。
在休息状态时，急性等容贫血的耐受性良好。血细胞比容的2/3的减少对静脉回流的PvO2影响很小，这暗示了无论是O2压还是整个身体的运输都没有降低。Weiskopf等人，Human cardiovascular andmetabolic response to acute，severe isovolemicanemia.JAMA 1998，第279卷，第3期，217-221。在降低50％时(从140到70g Hb/L)，平均PvO2饱和度(大于32个受试者)从大约77％降到74％。血液中O2容量的降低通过血管舒张和心率从63增加到85bpm的心动过速来补偿。补偿是有效而明显的，然而，机制却不是。典型的解释是“缺氧”感受器检测到了“缺氧”，并用血管舒张和心动过速的方式补偿。然而，却检测不到“缺氧“。血液乳酸(厌氧呼吸的标志物)轻微地从0.77降到0.62mM/L，暗示了较少厌氧呼吸和较少”缺氧”。静脉回流PvO2的3％的降低与人的海拔上升300米(通常不会产生心动过速)是同样水平的“缺氧”。静脉回流的O2浓度保持不变，且O2消耗保持不变，在体内没有O2浓度降低的空间。因为O2感应，等容贫血期间的代偿不会发生。
因此，急性等容贫血中观察到的血管舒张可归因于血管壁处的NO浓度增加。NO响应剪切应力和其它因素介导血管扩张。观察到NO代谢水平没有改变，因为NO的产生速率没有改变，且继续等于起消耗速率。没有观察到“低氧症”的metHb代偿是很容易理解的，因为metHb就像Hb那样结合NO，因此当Hb降低导致metHb代偿时NO浓度并没有增加。
一氧化氮在许多代谢途径中起重要作用。已经表明，NO的基本水平在色调抑制反应中发挥作用，并且这个基本水平的降低导致这些路径双重抑制。Zanzinger等人曾经报道NO抑制基本交感紧张和减弱兴奋反射。(Inhibition of basal and reflex-mediatedsympathetic activity in the RVLM by nitric oxide.Am.J.Physiol.268(RegulatoryIntegrative Comp.Physiol.37)：R958-R962，1995。)
在一些方面，应该了解，NO体积源的一种组分为低分子量S-亚硝基硫醇，其在无红细胞皮肤上通过氨氧化细菌由外皮肤上产生的NO产生。这些低分子量S-亚硝基硫醇长期稳定，并且可以在血浆中自由扩散和循环。多种酶可从多种S-亚硝基硫醇裂解出NO，从而在酶切位点释放出NO。皮肤上的AOB的这个NO体积源的损失导致破坏正常生理。身体使用S-亚硝基硫醇远离毛细血管产生NO的优点在于从S-亚硝基硫醇生产NO无需O2。一氧化氮合成酶(NOS)产生NO需要O2。当有足够的S-亚硝基硫醇背景时，甚至在缺氧区域中也可以生成NO。也不需要游离NO，因为NO只有与另一个分子附接时才发挥作用，如半胱氨酸残基的巯基或血红素的铁，因此NO的作用可以被转亚硝基化所介导，甚至没有自由NO而只要有S-亚硝基硫醇和转亚硝基酶存在时也是可以的。
Frank等人已表明，伴随普通创伤恢复的血管生成部分是由提升的VEGF产生的，VEGF是由增加的一氧化氮诱导的。(Nitric oxide triggers enhanced induction ofvascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes(HaCaT)and during cutaneous wound repair.FASEB J.13，2002-2014(1999).)
NO在形成癌症中起重要作用，表明本文所述细菌可用于癌症治疗和预防的方法中。根据某些方面，应该了解，在缺氧期间存在NO可阻止细胞在缺氧应激下***，这时细胞复制DNA的错误风险较大。一个相关的细胞功能是调控细胞周期。这是控制着细胞如何和何时复制DNA、组装成双染色体和***的调控程序。细胞周期的调控是非常复杂的，并且没有完全理解。但是，已知，在细胞周期的路径上存在许多点，在这些点上细胞周期可以被停止，且***可以被阻止直至发生这种情况的状态被改善。p53肿瘤抑制蛋白是细胞周期调控时的关键蛋白，且它通过包括DNA损伤的不同细胞压力信号启动细胞阻滞和凋亡，并且P53在超过一半以上的人类癌症中发生突变，如Ashcroft等人在“Stress Signals UtilizeMultiple Pathways To Stabilize p53”中所报道。(MolecularAnd Cellular Biology，2000年5月，第3224-3233页。)缺氧启动p53的积累，而且当缺氧在调控细胞周期中佷重要时，缺氧单独不能诱导p53mRNA效应蛋白的下游表达，因此不能够引起细胞周期的停止。Goda等人曾经报道到细胞阻滞的缺氧诱导需要缺氧-诱导因子-1(HIF-1α)。(Hypoxia-Inducible Factor 1α Is Essential for Cell Cycle Arrest duringHypoxia.Molecular And Cellular Biology，2003年1月，第359-369页。)Britta等人曾经报道，NO是HIF-1α的主要刺激物之一。(Accumulation ofHIF-1aunder the influenceofnitric oxide.Blood，2001年2月15日，第97卷，第4号。)相比之下，NO引起转录活性P53的积累，并且引起细胞周期的阻滞，和引起凋亡。Wang等人，P53 Activation By NitricOxide Involves Down-Regulation Of Mdm2。THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY第277卷，第18期，发行期5月3日，第15697-15702页，2002。
在本公开的某些方面，应该了解，通过阻止会导致缺氧性死亡的毛细血管稀薄来阻止细胞坏死性死亡可以防止自身免疫性疾病。当细胞暴露于慢性缺氧时，反应性氧物质(ROS)生产增加，且对细胞代谢机能的损伤增加，最终导致细胞DNA的损伤增加。降低的代谢能力，由于ROS和外源性致癌物质暴露，将会降低损伤恢复能力。随时间推移，损伤积累，并增加三个事件的概率：细胞将缺失抑癌基缺失，且细胞将变得癌化，细胞将通过坏死而死亡，或细胞通过细胞凋亡而死亡。当细胞死亡时，无论是坏死还是凋亡，细胞残骸必须从那个部位中清除。死亡细胞被免疫细胞，包括树枝状细胞和巨噬细胞所吞噬。当这些细胞吞噬主体，所述主体通过各种蛋白水解酶消化为抗原片段，然后将这些抗原附接至主要组织相容性复合物(MHC1、MHC2)，并将抗原-MHC复合物移动到细胞表面，在那里与它可与T细胞相互作用，并以各种方式激活T细胞。任何细胞损伤都会通过不同方式释放出刺激免疫***的辅助因子。一般来说，坏死的细胞会比凋亡的细胞刺激更大的免疫反应。因此，将免疫细胞长期暴露于已经死亡或正在死亡的细胞有可能导致自身性免疫疾病。
在某些方面，应该了解，低基本NO导致纤维性肥大。一旦清除死亡细胞后，新的细胞无法轻易取代其位置，因为没有足够O2的支持。任何此类新的细胞将遭遇相同宿命。空间可保持空置，其这种情况下，器官萎缩，毛细血管彼此靠的更紧，现在新的细胞被由正在死亡的细胞剥夺先前产生的VEGF，所以毛细血管消失，并重新形成缺氧区。这可导致受影响的组织全面萎缩。在支持纤维化的组织中，相对惰性的胶原纤维可填充空间。因为身体对正在讨论的特定器官的代谢需求没有降低，器官就试图变大，但现在有着大量纤维含量。这可导致纤维性肥大，例如心脏和肝脏的纤维化肥大。一些器官如脑无法变大或变小，因为神经和血管的三维连通性很重要，且无法连续并同时地映射到不对称萎缩的脑上。空间必须充满着物质，且β-淀粉可能会成为(不太惰性的)空间填充物。肾脏因为肾囊而无法变大，所以活细胞的数量变少，且它们被纤维化组织替代。如果死亡细胞被清除，组织萎缩，而且NO/O2的比例又下降，且毛细血管又变稀薄。这就形成以下疾病的恶性循环：终末期肾病、充血性心力衰竭/心脏肥大、原发性胆汁性肝硬化、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、发炎性肠病、瘢痕增生、和以雷诺现象开始并以全身性硬化和原发性干燥综合症结束的多种***疾病，其中还观察到毛细血管稀薄。Ferrini等人已表明，由于用L-NAME造成的NOS的慢性抑制引起的基础NO水平的降低导致了心脏和肾脏的全面纤维化。(Antifibrotic Role ofInducible Nitric Oxide Synthase.Nitirc Oxide：Biology and Chemistry第6卷，第3期，第283-294页(2002)。)可能是低基础NO导致了纤维性肥大。
在某些方面，应该了解，毛细血管稀薄影响受试者控制食欲的能力。在老人和动物的脑中观察到毛细血管稀薄。毛细血管稀薄与循环生长因子(包括***-1)的下降相关。成人脑中的神经形成与血管生成相配合。因为脑调节许多稳态功能，为控制脑成分，毛细血管间的扩散长度增加可“理解”为那些物质的血液浓度不足。脑中葡萄糖的通量相当接近正常代谢需求，其中葡萄糖通量只比葡萄糖消耗大50至75％，且跨血脑屏障的葡萄糖转运体可以是饱和的，甾类特异性的，且不依赖于能量或离子梯度。胃口的大部分调节通过脑介导，且毛细血管稀薄可导致“营养物质”(或与“营养物质”成比例的标记化合物)的充足血液浓度被解读为不充足。这可能是肥胖症的一个原因。
根据某些方面，应该了解，毛细血管稀薄可以是非胰岛素依赖型糖尿病的原因。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)也称为代谢综合征或2型糖尿病，特征为胰岛素抗性。身体对胰岛素的敏感性降低，且胰岛素水平增加。患有NIDDM的人具有高血液葡萄糖、高血液三甘油酯，通常很肥胖，有高血压，且通常具有大量内脏脂肪。
NIDDM伴有其它症状，毛细血管稀薄可能为原因。在研究40名患有或未患NIDDM、肥胖症(BMI 29)和消瘦病(lean)(BMI 24)(每种10名)的男性时，Konrad等人报道，对于未患NIDDM的消瘦男性、未患NIDDM的肥胖男性、患有NIDDM的消瘦男性、患有NIDDM的肥胖男性，休息时的血液乳酸水平分别为1.78、2.26、2.42和2.76(mM/L)。(A-Lipoic acid treatmentdecreases serum lactate and pyruvate concentrations and improves glucoseeffectiveness in lean and obese patients with type 2 diabetes.Diabetes Care22：280-287，1999.)乳酸是无氧糖酵解的量度。当O2不足以通过氧化磷酸化生成ATP时，细胞可通过无氧糖酵解产生ATP。无氧糖酵解的产物之一是乳酸，乳酸必须从细胞排出，否则pH下降，且功能受损。血液乳酸通常在运动研究中测到，其中增加暗示了可完成最大氧化工作的工作负荷。在休息时较高的乳酸水平将指示休息时无氧糖酵解增加，这与毛细血管稀薄相一致。
原发性胆汁性肝硬化与雷诺现象、瘙痒症、干燥综合症、骨质疏松、门静脉血压过高、神经病和胰功能不全相关，且肝功能异常与风湿性疾病相关。肝酶升高是肝炎症的症状，肝酶升高是作为“无症状”原发性胆汁性肝硬化的早期症状观察到。因此，本文所述细菌可用于治疗肝炎症。
Torre等人已经报道，阿尔茨海默病(AD)是微血管疾病，伴随着低灌注激发的神经性退化，这部分是由一氧化氮不足导致的。(Review：Evidence that Alzheimer’s diseaseis a microvascular disorder：the role of constitutive nitric oxide，BrainResearch Reviews 34(2000)119-136。)因此，本文所述细菌可用于治疗AD。
与高血压相关的不利健康影响也可以是低基础NO的结果。对血管舒张的反应下降也与低基础NO相一致。NO是从来源扩散到传感器位置的可扩散分子，NO在传感器位置具有信号传递效果。因为NO水平低，每个NO来源必须产生较多NO来生成与某一距离的某一强度相等的NO信号。NO在三个维度扩散，且所述扩散范围内的全部体积必须提升至将在传感器位置给出适当信号的水平。这可在来源处和来源与传感器之间导致较高NO水平。接近来源的NO高NO的不利局部效果可由过低NO背景引起。有一些证据表明实际上发生这种情况。在大鼠胰岛中，Henningsson等人已报道，用L-NAME抑制NOS通过诱导iNOS增加总NO生产。(Chronic blockade of NO synthase paradoxically increases islet NO productionand modulates islet hormone release.Am J Physiol Endocrinol Metab 279：E95-E107，2000.)通过增加NOS活性增加NO将只能在一定限度下起作用。当NOS被活化但未供应足够四氢生物体喋呤(BH4)或L-精氨酸时，其“解偶联”并生成超氧化物(O2-)而非NO。这种O2 -随即可以破坏NO。试图以超过供应BH4或L-精氨酸的速率生产NO反而降低NO水平。这可导致正反馈，低的NO水平由于NOS的刺激而变得更糟糕，且解偶联的NOS生成大量的O2 -，造成局部活性氧物质(ROS)损伤，如在动脉粥样硬化、终末期肾病、阿尔兹海默病和糖尿病中所观察到的那样。
本文所述细菌也可以用于延迟衰老迹象。热量限制延长寿命，且Holloszy报道，限制食物摄入至随意对照的70％，将静坐大鼠的寿命从858天延长至1,051天，延长几乎25％。(Mortality rate and longevity of food restricted exercising male rats：areevaluation.J.Appl.Physiol.82(2)：399-403，1997.)热量限制与延长寿命之间的联系已被确立，然而，原因机制并不清楚。Lopez-Torres等人报道，检查大鼠中肝线粒体酶表明，H2O2的生产由于与热量限制相关的复合物I活性降低而减少。(Influence Of Aging AndLong-Term Caloric Restriction On Oxygen Radical Generation And Oxidative DNADamage In Rat Liver Mitochondria.Free Radical Biology&Medicine第32卷第9期第882-8899页，2002。)H2O2是由O2 -歧化产生，它是在呼气作用期间由线粒体生产的主要ROS。Kushareva等人和其他人提出，O2 -的主要来源是复合物I，它通过来自复合物III(琥珀酸盐还原位点)的电子逆流催化NAD/NADH氧化还原对。提出的老化自由基理论假定，自由基对细胞DNA、抗氧化剂***和DNA修复***的伤害随着年龄累积，且当关键***的损伤到无法修复的程度，随即死亡。(The Free Radical Theory of Aging Matures.Physiol.Rev.78：547-581，1998.)
作为另一机制，Vasa等人已经证实，NO激活端粒酶并延缓内皮细胞衰老。(NitricOxide Activates Telomerase and Delays Endothelial Cell Senescence.CircRes.2000；87：540-542.)低基础NO将通过解除细胞色素氧化酶抑制来增加基础代谢速率。增加的基础代谢还将增加细胞再生和生长速率。毛细血管稀薄通过诱导慢性缺氧可增加自由基损伤，且还可增加细胞再生，且因此通过两种机制加速老化。
在一些方面，应该了解自养氨氧化细菌可产生过敏和自身性免疫疾病的保护方面。最为人所知的自身免疫疾病可能是1型糖尿病，它是由通过免疫***破坏胰腺中的产胰岛素细胞引起的。复发性流产也与自身性免疫疾病相关，其中阳性自体免疫抗体的数量与复发性流产的次数呈正相关。全身性硬化、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和各种风湿病是自身性免疫疾病的其它实例。观察到，施用AOB减少过敏、枯草热，如WO/2005/030147中所述。
AOB借以对过敏和自身性免疫疾病发挥保护作用的一个机制是通过产生一氧化氮，主要是通过调节抑制NF-KB和防止免疫细胞活化和诱导炎症反应。NF-KB是上调基因表达的转录因子，且这些基因中的许多与炎症和免疫反应相关，包括导致释放细胞因子、趋化因子和各种粘附因子。这些各种免疫因子导致免疫细胞迁移到它们的释放位点，导致炎症反应。已显示，组成型NO生产通过防止IKBα降解稳定IKBα(NF-KB的抑制剂)而抑制NF-KB。
Xu等人已证实，施用NO供体防止大鼠中实验性过敏性脑脊髓炎的发展。(SIN-1，aNitric Oxide Donor，Ameliorates Experimental Allergic Encephalomyelitis inLewis Rats in the Incipient Phase：The Importance of the Time Window.TheJoumal of Immunology，2001，166：5810-5816.)在此研究中，已证实，施用NO供体减少巨噬细胞浸润中枢神经***，减少血液单核细胞增生，并增加血液单核细胞凋亡。所有这些结果都被认为降低了诱导免疫反应的程度和严重性。
低基础NO可通过以下机制导致自闭症，所述机制为由于基础一氧化氮不足，不足以在脑中形成新的连接。尽管不希望限制于理论，但在一些实施方案中，通过NO调节神经连接的形成。在这些情况下，任何降低NO扩散范围的条件都可以减小可经历连接的脑要素的体积尺寸。在低基础NO水平条件下发育的脑可布置在小体积要素中，因为NO的有效范围减小。
自闭症个体中呈现的其它症状也可以将低NO指定为病因，包括音高辨别增加、肠道紊乱、免疫***异常、脑血流量减少、脑葡萄糖消耗增加、血浆乳酸增加、依附障碍和哼唱。这些症状中的每一种都可以归因于低基础NO水平。
Takashi Ohnishi等人已经报道，自闭症个体的血流量减少。Takashi Ohnishi等人，Abnormal regional cerebral blood flow in childhood autism.Brain(2000)，123，1838-1844.J.M.Rumsey等人已报道，自闭症个体的葡萄糖消耗增加。Rumsey JM，Duara R，Grady C，Rapoport JL，Margolin RA，Rapoport SI，Cutler NR.自闭症的脑代谢。用正电子发射断层扫描测量静息脑葡萄糖利用率。Arch Gen Psychiatry，1985年5月；42(5)：448-55(摘要)。D.C.Chugani已报道，自闭症个体的血浆乳酸水平增加。Chugani DC等人，Evidenceof altered energy metabolism in autistic children。Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry.1999年5月；23(4)：635-41。出现这些效果可能是脑中毛细血管稀薄的结果，脑中毛细血管稀薄可减少血流量和O2供应，使得脑的一些代谢负荷可通过糖酵解而非氧化磷酸化产生。
已经由B.A.Klyachko等人证明一氧化氮通过离子通道的cGMP修饰增加后超极化而增加神经元的兴奋性。Vitaly A.Klyachko等人，cGMP-mediated facilitation innerve terminals by enhancement of the spike aner hyperpolarization.Neuron，第31卷，1015-1025，2001年9月27日。C.Sandie等人已经表明，抑制NOS减少吃惊。CarmenSandi等人，Decreased spontaneous motor activity and startle response in nitricoxide synthase inhibitor-treated rats.European Joumal of Pharmacology277(1995)89-97。已经利用自发性高血压大鼠(SHR)和那不勒斯高兴奋(NHE)大鼠建立注意力缺陷多动障碍(ADHD)模型。Raffaele Aspide等人已经表明，这两个模型在急性NOS抑制期间的注意力缺陷加剧。Raffaele Aspide等人，Non-selective attention and nitricoxide in putative animal models of attention-deficit hyperactivitydisorder.Behavioral Brain Research 95(1998)123-133。因此，本文的细菌可用于治疗ADHD。
M.R.Dzoljic还表明抑制NOS可抑制睡眠。M.R.Dzoljic，R.de Vries，R.vanLeeuwen.Sleep and nitric oxide：effects of 7-nitro indazole，inhibitor of brainnitric oxide synthase.Brain Research 718(1996)145-150。G.Zoccoli已经报道，当NOS受到抑制时，睡眠期间的多个生理作用被改变，包括眼球快速运动和脑循环的睡眠-清醒区别。G.Zoccoli等人，Nitric oxide inhibition abolishes sleep-wake differences incerebral circulation.Am.J.Physiol.Heart Circ Physiol 280：H2598-2606，2001。L.Kapas等人已表明，NO供体促进非-REM睡眠，然而，这些增加比NO供体的持续时间持续长得多的时间，暗示可能是反弹效应。Levente Kapas等人Nitric oxide donors SIN-1 andSNAP promote nonrapid-eye-movement sleep in rats.Brain Research Bullitin，第41卷，第5期，第293-298页，1996。M.Rosaria等人，Central NO facilitates both penileerection and yawning。Maria Rosaria Melis and Antonio Argiolas。Role of centralnitric oxide in the control of penile erection and yawning。Prog Neuro-Psychopharmacol&Biol.Phychiat.1997，第21卷，第899-922页。P.Tani等人已报道，失眠常见于患有亚斯伯格氏综合征(Asperger’s)的成人中。Pekka Tani等人，Insomnia is afrequent finding in adults with Asperger′s syndrome。BMC Psychiatry 2003，3：12.Y.Hoshino还在自闭症儿童中观察到睡眠障碍。Hoshino Y，Watanabe H，Yashima Y，Kaneko M，Kumashiro H.An investigation on sleep disturbance of autisticchildren.Folia Psychiatr Neurol Jpn.1984；38(1)：45-51.(摘要)K.A.Schreck等人观察到，睡眠障碍的严重性与自闭症症状的严重性相关。Schreck KA等人，Sleep problemsas possible predictors of intensified symptoms of autism.Res Dev Disabil.2004Jan-Feb；25(1)：57-66.(摘要)。因此，本文的细菌可用于治疗失眠。
W.D.Ratnasooriya等人报道，抑制雄性大鼠中的NOS减少***前活动，减少***，并降低能育性。W.D.Ratnasooriya等人，Reduction in libido and fertility of malerats by administration of the nitric oxide(NO)synthase inhibitor N-nitro-L-arginine methyl ester.International journal of andrology，23：187-191(2000)。
许多看似截然不同的以AT耗竭和最终器官衰竭为特征的病症实际上可能是由nitropenia“引起”，由基础一氧化氮的全身缺乏引起。当这种情况出现在心脏中时，结果是扩张型心肌病。当这种情况出现在脑中时，结果是白质高信号、阿尔茨海默病、血管性抑郁、血管性痴呆、帕金森氏症和路易体痴呆。当这种情况出现在肾脏中时，结果为终末期肾病，当这种情况出现在肝脏中时，结果为原发性胆汁性肝硬化。当这种情况出现在肌肉中时，结果为纤维肌痛、海湾战争综合征或慢性疲劳综合征。当这种情况出现在肠中时，结果为缺血性肠病。当这种情况出现在胰脏中时，结果为首先2型糖尿病，接着为胰脏慢性炎症，接着为胰脏的自身免疫攻击(或胰脏癌)，接着为l型糖尿病。当这种情况出现在***中时，结果为全身性硬化。
在终末期肾病放入残肾模型中，部分肾被移除，(无论是外科手术或是毒素)，这样增加对剩余部分的代谢负荷。生成超氧化物以降低NO，并增加O2扩散至肾线粒体中。长期超负荷导致进行性肾毛细血管稀薄和进行性肾衰竭。在急性肾衰竭中，给人透析可让肾“休息”，并允许其恢复。在由横纹肌溶解(将肌红蛋白释放至血流中的肌肉损伤)诱导的急性肾衰竭中，肾损伤是以缺血性损伤为特征。肌红蛋白清除NO，就如同血红蛋白一样，且将在肾脏中引起血管收缩，导致局部缺血。肌红蛋白也将诱导局部一氧化氮匮乏和一连串事件，导致进一步ATP耗竭。
在一些方面，低NO水平导致线粒体生物体发生减少。在减少的线粒体密度下生产相同ATP将导致O2消耗增加，或基础代谢速率加快。在许多病状中观察到加快的基础代谢速率，包括：镰状细胞性贫血、充血性心力衰竭、糖尿病、肝硬化、克罗恩病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肥胖症、终末期肾病、阿尔茨海默病和慢性阻塞性肺病。
虽然一定程度增加的O2消耗可被高效利用，但在这些病状中的许多中，解偶联蛋白也向上调节，表明至少部分增加的代谢速率是由低效率引起。解偶联蛋白已知被上调的病状包括肥胖症和糖尿病。
随着较少线粒体将O2消耗至较低O2浓度，驱动O2扩散的O2梯度较大，所以O2扩散路径长度可增加，导致毛细血管稀薄，在扩张型心肌病、高血压、2型糖尿病和肾性高血压中观察到毛细血管稀薄。
铜，不管作为Cu2+或血浆铜蓝蛋白(CP)(主要的含铜血清蛋白，在成人血清中以0.38g/L存在，也就是0.32％的Cu，且包含94％的血清铜)催化从NO和含硫巯基基团(RSH)形成S-NO-硫醇。血浆的Cu含量是可变的，且在感染条件下增加。Berger等人报道，烧伤渗出物的Cu和Zn含量相当多，1/3皮肤烧伤的患者在7天内损失20至40％正常身体Cu和5至10％的Zn含量。(Cutaneous copper and zinc losses in burns.Bums.1992年10月；18(5)：373-80.)如果患者皮肤被AOB寄居，包含AOB需要的尿素和Fe、Cu和Zn的伤口渗出物将被转化为NO和亚硝酸盐，通过iNOS大大增补NO的局部生产，而不消耗代谢激发伤口中的来源(诸如O2和L-精氨酸)。预期，伤口表面上的AOB造成的高NO和亚硝酸盐生产会抑制感染，特别抑制厌氧细菌如梭菌感染，所述厌氧细菌导致破伤风、气性坏疽和肉毒中毒。
除非另有指示，否则本公开的实施可采用本领域的技术范围内的常规免疫学、分子生物体学方法和重组DNA技术。文献中全面阐释此类技术。参见例如Sambrook等人Molecular Cloning：A Laboratory Manual(最新版本)；和Current Protocols inMolecular Biology(F.M.Ausubel等人编，最新版本)。
引用并入
本文所提及的所有出版物和专利在此通过引用整体并入，正如每个单独的出版物或专利被明确地和单独地指定为通过引用并入一样。
虽然已讨论了本公开的特定实施方案，但上述说明是阐述性的而非限制性的。在回顾本说明书和以下权利要求书后，对本领域技术人员来说，本公开的很多变化将变得明显。应该参考权利要求书以及其等效权利要求的完整范围和说明书以及此类变型，确定本发明的完整范围。
某些实施方案是在以下权利要求书范围内。

Claims (140)

1.一种评价制剂例如美容产品或治疗产品的氨氧化细菌的存在例如水平的方法，其包括：
测量所述产品中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括将所述制剂分类为需要添加氨氧化细菌或不需要添加氨氧化细菌。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其还包括将所述值与对应于氨氧化细菌的量或浓度的预定范围的取值范围做比较。
4.根据权利要求3所述的方法，其还包括确定所述值是否是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围内的值。
5.根据权利要求4所述的方法，其中如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围内，则将所述产品分类为合格。
6.根据权利要求4所述的方法，其中如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围外，则将所述产品分类为不合格。
7.根据权利要求4或6中任一项所述的方法，如果所述值是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围外，则添加氨氧化细菌、氨、铵盐和尿素中的至少一种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其还包括评价所述产品的污染性生物体。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其还包括评价所述产品的致病生物体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述致病生物体选自由铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、鲍曼不动杆菌、丙酸杆菌和寡养单胞菌及其组合组成的组。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其还包括从所述产品中选择样品并且对所述样品进行测试。
12.根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其中对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。
13.根据权利要求3-12中任一项所述的方法，其中对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围介于约50毫克(mg)至约1000mg氨氧化细菌之间。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述制剂用作皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其还包括评价来自第一批次，例如供商业发布的第一批次的所述制剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其还包括评价来自第二批次，例如供商业发布的第二批次的所述制剂。
18.根据权利要求3-17中任一项所述的方法，其还包括评价来自多个批次的所述制剂以确定所述多个中的每个批次是否满足氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围。
19.根据权利要求18中任一项所述的方法，其还包括发布所述多个批次。
20.根据权利要求19中任一项所述的方法，其中所述多个批次同时制备。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述制剂用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤；蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述制剂用于治疗以下的至少一种：溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染，例如糖尿病足溃疡中的感染；过敏性皮炎；痤疮，例如寻常痤疮；湿疹；银屑病；荨麻疹；酒渣鼻和皮肤感染。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述制剂包含下述产品中的至少一种，作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
24.一种通过根据权利要求1-23中任一项所述的方法制备或评价的组合物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其还包含赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂和美容上可接受的赋形剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。
27.根据权利要求25-24中任一项所述的组合物，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种，包含表面活性剂、抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的组合物，其大体上不含其它生物体。
29.根据权利要求24-27中任一项所述的组合物，其置于粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带中。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的组合物，其作为粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带提供。
31.根据权利要求24-30中任一项所述的组合物，其还包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的组合物，其中所述氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组。
33.根据权利要求24-32中任一项所述的组合物，其中所述氨氧化细菌的制剂包含介于约108CFU/L至约1014CFU/L的氨氧化细菌。
34.根据权利要求24-33中任一项所述的组合物，其中所述氨氧化细菌的制剂包含介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。
35.根据权利要求25-34中任一项所述的组合物，其中氨氧化细菌与赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂或所述美容上可接受的赋形剂的质量比，在约0.1克/升至约1克/升的范围内。
36.根据权利要求23-35中任一项所述的组合物，其还包含选自由乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合组成的组的生物体。
37.根据权利要求23-36中任一项所述的组合物，其用作皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。
38.根据权利要求23-37中任一项所述的组合物，其用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
39.根据权利要求38所述的组合物，其用于治疗以下的至少一种：溃疡，例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡中的感染，例如糖尿病足溃疡中的感染；过敏性皮炎；痤疮，例如寻常痤疮；湿疹；银屑病；荨麻疹；酒渣鼻；大疱性表皮松解症；和皮肤感染。
40.根据权利要求24-39中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含下述产品中的至少一种，作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
41.一种评价受试者以便施加氨氧化细菌的方法，其包括：
从所述受试者的表面获得样品；并且
测试所述样品以确定组分是否存在。
42.根据权利要求41所述的方法，其用于确定所述受试者是否符合施加氨氧化细菌的要求。
43.根据权利要求41-42中任一项所述的方法，其还包括测定存在的所述组分的水平。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述组分包含氨氧化细菌、氨、铵离子、尿素、其它微生物例如病原微生物、亚硝酸盐或一氧化氮中的一种。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其还包括测定存在的所述组分的量或浓度。
46.根据权利要求45所述的方法，其还包括将所述组分的量或浓度与对应于量或浓度的预定范围的取值范围做比较。
47.根据权利要求46所述的方法，其还包括确定所述量或浓度是否在对应于所述预定范围的所述取值范围内。
48.根据权利要求47所述的方法，其还包括确定所述量或浓度是否在对应于所述预定范围的所述取值范围内。
49.根据权利要求48所述的方法，其中如果所述量或浓度是在对应于所述预定范围的所述取值范围内，则将所述产品分类为合格。
50.根据权利要求47所述的方法，其中如果所述量或浓度是在对应于所述预定范围的所述取值范围外，则将所述产品分类为不合格。
51.根据权利要求48或50中任一项所述的方法，其中如果所述量或浓度是在对应于氨氧化细菌的量或浓度的所述预定范围的所述取值范围外，则向所述受试者施加氨氧化细菌、氨、铵盐和尿素中的至少一种。
52.根据权利要求51所述的方法，其中施加的氨氧化细菌的浓度介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。
53.根据权利要求51-52中任一项所述的方法，其中施加的氨氧化细菌的量介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。
54.根据权利要求41-53中任一项所述的方法，其中施加所述氨氧化细菌作为皮肤病症的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。
55.根据权利要求42-54中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组。
56.根据权利要求41-55中任一项所述的方法，其中施加所述氨氧化细菌用于治疗以下的至少一种：HIV、皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤；蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
57.根据权利要求56所述的方法，其中施加所述氨氧化细菌用于治疗以下以下的至少一种：糖尿病足溃疡中的感染；过敏性皮炎；痤疮，例如寻常痤疮；湿疹；银屑病；荨麻疹；酒渣鼻；大疱性表皮松解症；和皮肤感染。
58.根据权利要求41-57中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
59.一种评价受试者以便施加氨氧化细菌的方法，其包括：
评估所述受试者的皮肤状况；并且
响应于所述评估，进行下述至少一项：
将所述受试者分类为需要氨氧化细菌；并且
施用氨氧化细菌。
60.根据权利要求59所述的方法，其用于确定所述受试者是否符合施加氨氧化细菌的要求。
61.根据权利要求59-60中任一项所述的方法，其中所述受试者进行所述评估步骤。
62.根据权利要求59-60中任一项所述的方法，其中除所述受试者以外的个体进行所述评估步骤。
63.根据权利要求59-62中任一项所述的方法，其中施用所述氨氧化细菌作为皮肤病症或皮肤病状的治疗或预防，与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状的治疗或预防，体臭的治疗或预防，向受试者供应一氧化氮的治疗，或抑制微生物生长的治疗。
64.根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述皮肤病症或皮肤病状选自由以下组成的组：皮炎；全身性瘙痒；溃疡，例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡中的感染，例如糖尿病足溃疡中的感染；过敏性皮炎；痤疮，例如寻常痤疮；湿疹；接触性皮炎；过敏反应；银屑病；荨麻疹；酒渣鼻；皮肤感染；继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡；和过敏。
65.根据权利要求59-64中任一项所述的方法，其中施用的氨氧化细菌的浓度介于约108CFU/L至约1014CFU/L之间。
66.根据权利要求59-65中任一项所述的方法，其中施用的氨氧化细菌的量介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。
67.根据权利要求59-66中任一项所述的方法，其还包括施用氨、铵盐和尿素中的至少一种。
68.根据权利要求59-67中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组。
69.一种制备包含氨氧化细菌的产品的方法，其包括：
测量制剂中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值；并且
响应于所述值，将所述制剂分类为需要氨氧化细菌或将所述制剂分类为不需要氨氧化细菌。
70.根据权利要求69所述的方法，其还包括基于所述值向所述制剂中添加一定量或浓度的氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种以提供所述产品。
71.根据权利要求69-70中任一项所述的方法，其还包括响应于所述值，使所述产品进入下一商业发布所述产品的步骤，不添加氨氧化细菌。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其还包括将所述产品包装到包装中。
73.根据权利要求72所述的方法，其还包括将所述包装中的所述产品投放到商业中。
74.根据权利要求73所述的方法，其还包括将所述产品包装在无菌隔室中。
75.根据权利要求72-74中任一项所述的方法，其中所述包装包含防腐剂。
76.根据权利要求72-75中任一项所述的方法，其中所述包装还包含防腐剂。
77.根据权利要求72-75中任一项所述的方法，其中所述包装大体上不含防腐剂。
78.根据权利要求72-77中任一项所述的方法，其中所述包装还包含螯合剂。
79.一种强化具有氨氧化细菌的天然产品的方法，其包括：
测量所述天然产品中氨氧化细菌的量或浓度以提供一值；并且
响应于所述值，
将所述天然产品分类为需要氨氧化细菌；或
将所述天然产品分类为不需要氨氧化细菌。
80.根据权利要求79所述的方法，其还包括基于所述值向所述天然产品中添加一定量或浓度的氨氧化细菌、氨、铵离子和尿素中的至少一种以提供强化的天然产品。
81.根据权利要求79所述的方法，其还包括响应于所述值，使所述天然产品进入下一商业发布所述天然产品的步骤，不添加氨氧化细菌。
82.根据权利要求80所述的方法，其还包括使所述强化的天然产品进入下一商业发布所述强化的天然产品的步骤。
83.根据权利要求79-80中任一项所述的方法，其还包括将所述产品，例如所述天然产品或所述强化的天然产品，包装到包装中。
84.根据权利要求83所述的方法，其还包括将所述包装中的所述产品，例如所述天然产品或所述强化的天然产品，投放到商业中。
85.根据权利要求84所述的方法，其还包括将所述产品，例如所述天然产品或所述强化的天然产品，包装在无菌隔室中。
86.根据权利要求83-85中任一项所述的方法，其中所述包装包含防腐剂。
87.根据权利要求83-85中任一项所述的方法，其中所述包装大体上不含防腐剂。
88.根据权利要求83-87中任一项所述的方法，其中所述包装包含赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂中的一种。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。
90.根据权利要求88-89中任一项所述的方法，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种为表面活性剂。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述表面活性剂选自以下组成的组：椰油酰胺丙基甜菜碱(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如，吐温80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf6 NAT)、月桂基醚硫酸钠/月桂基葡糖苷/椰油酰胺丙基甜菜碱(Plantapon 611L UP)、月桂基醚硫酸钠(例如，RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基聚葡糖苷(例如，Plantaren2000 N UP)、月桂基醚硫酸钠(Plantaren 200)、布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂、月桂胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚磺酸酯烷基聚葡糖苷(PolySufanate 160P)、月桂基硫酸钠(Stepanol-WA Extra K)及其组合。
92.根据权利要求83-91中任一项所述的方法，其中所述包装大体上不含其它生物体。
93.根据权利要求83-92中任一项所述的方法，其中所述包装包含粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带。
94.根据权利要求79-93中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品作为粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带提供。
95.根据权利要求83-94中任一项所述的方法，其中所述包装包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。
96.根据权利要求88-89中任一项所述的方法，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂或所述美容上可接受的赋形剂，包含抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。
97.根据权利要求79-96中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品包含在约108至约1014CFU/L范围内的氨氧化细菌。
98.根据权利要求79-97中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品包含介于约50毫克(mg)至约1000mg之间的氨氧化细菌。
99.根据权利要求88-98中任一项所述的方法，其中氨氧化细菌与所述药学上可接受的赋形剂或所述美容上可接受的赋形剂的质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内。
100.根据权利要求79-98中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品用于治疗或预防皮肤病症，治疗或预防与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状，治疗或预防体臭，治疗以向受试者供应一氧化氮，或治疗以抑制微生物生长。
101.根据权利要求79-100中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组。
102.根据权利要求79-101中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品还包含选自由乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合组成的组的生物体。
103.根据权利要求79-102中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌包含呈生长状态的氨氧化细菌。
104.根据权利要求79-102中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌包含呈储存状态的氨氧化细菌。
105.根据权利要求79-104中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品用于治疗以下的至少一种：HIV皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)、过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛(特别是慢性稳定型心绞痛)、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症。
106.根据权利要求105所述的方法，其中施加所述天然产品或所述强化的天然产品用于治疗以下的至少一种：糖尿病足溃疡中的感染；过敏性皮炎；痤疮，例如寻常痤疮；湿疹；银屑病；荨麻疹；酒渣鼻；大疱性表皮松解症；和皮肤感染。
107.根据权利要求83-106中任一项所述的方法，其中所述包装的重量低于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克。
108.根据权利要求83-107中任一项所述的方法，其中所述包装还包含螯合剂。
109.根据权利要求79-108中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品包含泥、水、食源性产品、植物源性产品、提取物和油中的至少一种。
110.根据权利要求79-109中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品将用于温泉疗法。
111.根据权利要求79-110中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品掺入到粉末、乳霜、洗剂、包裹物、擦洗液、眼膜、面膜、体膜、气雾剂、喷雾、药膏、擦拭物、棒状物、绷带或浸泡液中的至少一种中。
112.根据权利要求79-111中任一项所述的方法，其中所述天然产品或所述强化的天然产品作为下述产品中的至少一种提供或置于下述产品中的至少一种中：婴儿用品，例如婴儿洗发剂、婴儿洗剂、婴儿油、婴儿粉、婴儿霜；浴用制剂，例如浴油、浴皂、浴盐、泡沫浴、浴用胶囊；眼妆制剂，例如眉笔、眼线笔、眼影、洗眼剂、眼部卸妆液、睫毛膏；香料制剂，例如古龙香水、花露水、香水、香粉(喷粉和滑石粉)、香囊；发用制剂，例如护发素、发胶、直发膏、烫发剂、漂洗剂、洗发剂、滋补剂、敷料、毛发梳理助剂、卷发液；染发制剂，例如发用染料和颜料、染发剂、染发漂洗剂、染发洗发剂、浅色染发剂、头发漂白剂；化妆制剂，例如扑面粉、粉底、腿部和身体涂剂、唇膏、妆前底霜、胭脂、定妆剂；美甲制剂，例如底部涂层和内部涂层、角质层软化剂、指甲霜和洗剂、指甲延长物、指甲油和彩釉、指甲油和彩釉清洗剂；口腔卫生用品，例如牙粉、漱口水和口气清新剂；浴用香皂和清洗剂、除臭剂、灌洗液、女性卫生除臭剂；剃须用制剂，例如剃须后洗剂、胡须软化剂、滑石粉、剃须前洗剂、剃须膏、剃须皂；护肤制剂，例如清洁剂、脱毛剂、面部和颈部、身体和手、脚部粉剂和喷雾、保温剂、夜用制剂、膏状面膜、皮肤清新剂；和晒黑制剂，例如防晒凝胶、防晒霜和防晒液及室内晒黑制剂。
113.一种通过根据权利要求79-112中任一项所述的方法制备的组合物。
114.一种治疗以下的至少一种的方法：HIV皮炎、溃疡(例如静脉性溃疡，例如下肢溃疡，例如下肢静脉性溃疡)中的感染(例如糖尿病足溃疡中的感染)；过敏性皮炎、痤疮(例如寻常痤疮)、湿疹、接触性皮炎、过敏反应、银屑病、荨麻疹、酒渣鼻、皮肤感染、血管疾病、***酵母菌感染、性传播疾病、心脏病、动脉粥样硬化、脱发、继发于糖尿病或卧床的下肢溃疡、心绞痛，特别是慢性稳定型心绞痛、缺血性疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤、蹄叶炎、高血压、肥厚性器官退化、雷诺氏现象、纤维化、纤维化器官退化、过敏、自身免疫性致敏、终末期肾病、肥胖、阳痿、肺炎、原发性免疫缺陷病、大疱性表皮松解症或癌症，所述方法包括：
向受试者施用氨氧化细菌制剂。
115.根据权利要求114所述的方法，其还包括评价受试者以便施加氨氧化细菌，例如在向所述受试者施用所述氨氧化细菌制剂之前。
116.根据权利要求114-115中任一项所述的方法，其中所述制剂包含氨、铵盐和尿素中的至少一种。
117.根据权利要求114-116中任一项所述的方法，其中所述制剂包含控释材料，例如缓释材料。
118.根据权利要求114-117中任一项所述的方法，其中所述制剂包含赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂或美容上可接受的赋形剂中的一种。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种适于局部、鼻部、肺部和胃肠道施用中的一种。
120.根据权利要求118-119中任一项所述的方法，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂和所述美容上可接受的赋形剂中的一种为表面活性剂。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：椰油酰胺丙基甜菜碱(ColaTeric COAB)、聚乙烯山梨醇酯(例如，吐温80)、乙氧基化月桂醇(RhodaSurf6 NAT)、月桂基醚硫酸钠/月桂基葡糖苷/椰油酰胺丙基甜菜碱(Plantapon 611L UP)、月桂基醚硫酸钠(例如，RhodaPex ESB 70 NAT)、烷基聚葡糖苷(例如，Plantaren2000 N UP)、月桂基醚硫酸钠(Plantaren 200)、布朗纳博士的卡斯蒂利亚肥皂、月桂胺氧化物(ColaLux Lo)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚磺酸酯烷基聚葡糖苷(PolySufanate 160P)、月桂基硫酸钠(Stepanol-WA Extra K)及其组合。
122.根据权利要求114-121中任一项所述的方法，其中所述制剂大体上不含其它生物体。
123.根据权利要求114-122中任一项所述的方法，其中所述制剂置于粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带中。
124.根据权利要求114-123中任一项所述的方法，其中所述制剂作为粉末、化妆品、乳霜、棒状物、气雾剂、药膏、擦拭物或绷带提供。
125.根据权利要求114-124中任一项所述的方法，其中所述制剂包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。
126.根据权利要求114-125中任一项所述的方法，其中所述制剂包含保温剂、除臭剂、香味剂、着色剂、驱虫剂、清洁剂或紫外线阻隔剂。
127.根据权利要求118-126中任一项所述的方法，其中所述赋形剂，例如所述药学上可接受的赋形剂或所述美容上可接受的赋形剂，包含抗粘附剂、粘合剂、涂层剂、崩解剂、填充剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂或甜味剂。
128.根据权利要求114-127中任一项所述的方法，其中所述制剂包含约108至约1014CFU/L。
129.根据权利要求114-128中任一项所述的方法，其中所述制剂包含介于约50毫克(mg)至约1000mg的氨氧化细菌。
130.根据权利要求118-129中任一项所述的方法，其中所述制剂中氨氧化细菌与所述药学上可接受的赋形剂或所述美容上可接受的赋形剂的质量比在约0.1克/升至约1克/升的范围内。
131.根据权利要求114-130中任一项所述的方法，其中所述制剂用于治疗或预防皮肤病症，治疗或预防与低亚硝酸盐水平相关的疾病或病状，治疗或预防体臭，治疗以向受试者供应一氧化氮，或治疗以抑制微生物生长。
132.根据权利要求114-131中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌选***硝化单胞菌属、亚硝化球菌属、亚硝化螺菌属、亚硝化囊菌属、亚硝化叶菌属、亚硝化弧菌属及其组合组成的组。
133.根据权利要求114-132中任一项所述的方法，其中所述制剂包含乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属及其组合。
134.根据权利要求114-133中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌制剂包含呈生长状态的氨氧化细菌。
135.根据权利要求114-133中任一项所述的方法，其中所述氨氧化细菌制剂包含呈储存状态的氨氧化细菌。
136.根据权利要求114-135中任一项所述的方法，其中所述制剂置于容器中，其中所述容器的重量低于约50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000克。
137.根据权利要求24-40中任一项所述的组合物，其制备为约0.1至约100液量盎司、约0.2至约50液量盎司、约0.5至约25液量盎司、约1.0至约10液量盎司、约2.0至约7液量盎司、约3至约5液量盎司的体积。
138.根据权利要求24-40和137中任一项所述的组合物，其包含缓冲溶液。
139.根据权利要求138所述的组合物，其中所述缓冲溶液包含磷酸二钠和氯化镁。
140.根据权利要求139所述的制剂，其中所述缓冲溶液包含50mM Na2HPO4和2mM MgCl2。
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