CN103446261B - 一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物及其制备方法。该组合物制成它的原料包括下述质量份的中药材：牡丹皮1-3份、川芎0-3份和红花0-3份，且川芎、红花的质量份之和为1-3份；其原料还进一步包括如下质量份的药材：黄柏0-2份和/或老鹳草0-3份。制备方法如下：将处方中草药饮片混合煎煮20-50分钟，取汤外用；或单药主要成分提取物混合溶剂外用；或中药配方颗粒直接混合溶于水外用。本发明的中药组合物具有清热解毒、活血化瘀、祛风燥湿的功效。药效学试验证明，其外用可预防及***治疗相关皮肤损害且疗效确切，使用简单、方便，价格经济，无明显毒副作用。

Description

一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物。

背景技术

目前肿瘤临床治疗中常出现一些治疗相关并发症，降低了患者的生活质量，甚至影响肿瘤的相关治疗的继续，其中皮肤损害是常见的并发症之一，如放射性皮炎，化疗药外渗及肿瘤靶向药物导致的皮肤损害等，具体如下：

（一）、肿瘤靶向药物相关皮肤毒性反应

靶向药物在肿瘤治疗领域地位日益突出，其治疗相关的不良反应也逐渐引起重视。皮肤毒性反应是该类药物最常见的不良反应，影响了患者生活质量和最佳剂量的实施。皮肤毒性反应的发生率大于50%，严重者约占10%。引起皮肤毒性反应的药物目前主要有表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)包括单克隆抗体以及小分子TKI，及多激酶抑制剂，常见的表现包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤毒性反应，该反应呈剂量依赖性，发生率为60%-80%。其他不良反应发生多在10%左右，不超过40%。尽管相对少见，但还是在10%-29%的患者中观察到了指甲改变。这些反应常发生较晚，多于初次治疗后4-8周出现。甲沟（特别是拇趾和拇指）发炎，严重者可导致化脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋或只能穿凉鞋。多激酶抑制剂还容易引起手足皮肤反应(HFSR)，发生率为60-70%，临床表现为手足麻木感、麻刺、灼热感、红斑肿胀、皮肤发疱、发干、皲裂、脱屑，其症状呈剂量依赖性。

通过对患者皮肤组织的活检发现，靶向药物相关性皮疹表现在真皮上层(尤其在滤泡附近)、卵泡破裂层和上皮棘层松解层呈现一种混合性炎性反应。在活检的皮肤组织标本中发现苔藓样组织反应、中性粒细胞毛囊炎、角蛋白栓以及漏斗扩大、微生物沉积。中性粒细胞释放的某些酶导致角质细胞凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤，并为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重了炎性反应，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。

靶向药物相关皮肤毒性反应的病因及发生机制目前尚未完全明确，但通常认为对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因。靶向药物通过阻断EGF与EGFR胞外区结合成二聚体，或竞争性抑制ATP与受体胞浆区的结合，从而阻止EGFR磷酸化和激酶活化，破坏了其调节表皮细胞生长、抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合等作用，可引起生长抑制和凋亡、细胞迁移减少、 细胞黏附和分化增加、炎症反应激活，进而影响角化细胞，导致特异性的皮肤表现。体外研究显示，靶向药物相关皮肤损害伴有炎症细胞化学诱导物的释放，从而诱导白细胞积聚，释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。目前认为这是触痛、甲周炎以及丘疹样脓疱等症状的主要原因。

迄今为止，尚未有明确治疗靶向药物相关皮肤毒性反应的药物，而现今通用的西医处理方案为缺乏循证依据的“最佳实践”：包括预防措施如避免日晒，保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。当皮肤损害发生后，依照严重程度，轻者予一般观察或局部应用激素类药品；中度毒性者除局部用药外，可口服抗组胺药；重毒性者除此外，可予冲击剂量的甲泼尼龙；若合并感染，则选择抗菌素进行治疗；瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗；对指甲脱色和褶皱等改变，可不做特殊处理。一旦出现甲沟炎，则抗生素外涂，严重者可外科拔甲治疗。一般不需因轻度毒性而更改EGFRI剂量，而Ⅲ度皮肤毒性反应治疗2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑减少靶向药物剂量、暂停用药或中止治疗。约10％的患者因严重皮肤毒性反应减量，1%-3%被迫停药。

目前，靶向药物相关皮肤毒性反应预防及治疗措施缺乏特异性，有效率不足20%，疗效不尽人意，因此需要多学科参与，开展中西医结合研究。有学者尝试用内服中药方法治疗，也取得了一定的疗效，但据报道皮疹是治疗获益的信号，疗效与皮疹严重程度相关，所以采用中药内服减少靶向药物相关皮疹，有影响疗效的嫌疑，不宜被人接受。有少数病案报导中药外洗治疗靶向药物相关皮肤毒性反应，取得了不错的疗效，但尚没有公认的固定处方或药品。

（二）、放射性皮炎

放疗作为目前***的主要手段之一，临床应用非常广泛，至今大约60%-70%的肿瘤患者在病程不同时期因不同的目的接受放射治疗。放射线对肿瘤细胞产生治疗作用的同时对正常皮肤组织也产生损伤效应，导致放射性皮炎，约87%的放疗患者会出现放射性皮肤反应，表现为红斑、水肿、瘙痒、灼痛；病变更为明显，除红斑、水肿外，还可出现水疱、糜烂或浅表溃疡，一般于1～3个月才自行愈合，愈后可留有色素沉着、色素脱失、毛细血管扩张、皮肤萎缩、永久性毛发脱失、瘢痕形成和汗腺功能障碍等；严重病变可形成深溃疡，病变延伸至皮下组织、骨和内脏。

放射性皮肤炎不同于一般的烧伤和溃疡，射线直接作用于皮肤及其深部组织细胞，其产生的自由基损伤基底层细胞，从而使局部创面组织发生渐进性退变和坏死，坏死呈进行性，而且迁延时间长，最终形成广泛纤维化。一旦溃疡形成很难有健康肉芽组织形成和血管网的新生，进而引起创面的长期感染和加深局部组织的损伤，加重病人身体和心理上的痛苦，影响放疗的继续进行。

放射性皮炎的西医临床治疗以局部用药为主，目前治疗放射性皮炎的西药有比亚芬（三乙醇胺乳膏）、金因肽（重组人表皮生长因子外用溶液）、喜疗妥(多磺酸粘多糖乳膏)、超氧化物歧化酶喷剂等，上述治疗方法或疗效有限，或价格昂贵，仍有放射性皮损久治不愈或形成深度溃疡，需要采取外科清创、皮瓣移植等措施，而放射性皮炎常由于基底营养供应不足使移植皮瓣无以生发而导致最后坏死。因此，放射性皮炎西医治疗方法的局限性成为影响放疗顺利进行的原因之一，而中医药在治疗急性放射性皮炎方面显示出独特疗效，成为临床放射性皮炎具有潜力的治疗方法。目前常用的相关中药制剂包括有芦荟汁、紫草油、黑绛丹（由血余炭、鸡子黄组成）、龙血竭粉（树脂酯及血竭树脂鞣醇的混合物）等，目前常由于作用有限，或膏糊状不宜清理，影响局部消毒、换药等原因，尚未在临床得到公认的广泛使用，目前临床医生最常使用的是烧伤膏，虽有一定作用，但对严重放射性皮炎帮助不大，仍需方便、有效的中药制剂治疗放射性皮肤损伤。

（三）、化疗药外渗皮肤损伤

肿瘤患者在进行化疗时，一旦发生化疗药外渗至血管外进入血管周围组织内将会引起组织变性、坏死甚至溃疡形成，临床表现为注射部位充血、疼痛、肿胀甚至溃破、坏死，形成较为严重的并发症。虽然有经锁骨下静脉或中心静脉置管等办法改善化疗药给药途径，减少化疗药外渗产生皮肤损害的现象，但由于置管易产生静脉血栓或加大感染风险，需要专业换药、封管不便于门诊患者使用等问题，经外周血管予化疗药在所难免，因此化疗药外渗导致的皮肤损害也屡见不鲜。

目前针对化疗药外渗的处理办法如下：1.立即终止注射；2.局部普鲁卡因＋生理盐水皮下注射，可减慢化疗药物吸收和镇痛；3.局部冰袋冷敷局限受损区域；4.局部明显肿胀者可用硫酸镁湿敷以消除肿胀；5.如已发生溃疡或水疱应进行外科处理，经上述处理无效，渗漏部位由暗红色转为黑褐色，形成溃疡时，用配制的脐血血浆加地卡因外涂溃疡局部，并配合外科换药，一般需1-3个月才能完全恢复。对于渗入皮下范围大或合并感染者，还要加用抗生素治疗。炎症急性期过后也可理疗促进恢复，可适情使用超短波、红外线、紫外线照射仪等，以达到止痛、消炎、促进局部吸收等作用。渗漏发生后引起的疼痛还往往使患者不敢活动患肢，时间一长，还可引起关节强直，肌肉萎缩。总之，化疗药外渗导致的皮肤损害还是以急性期治疗最为关键，因硫酸镁湿敷疗效有限，有人尝试用土豆片或中药六神丸、金黄散湿敷，但临床疗效尚未得到广泛认可，目前尚没有公认的相关中药制剂应用于临床。

发明内容

本发明的目的是提供一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的外用中药组合物。

本发明所提供的中药组合物，制成它的原料包括下述质量份的中药材：牡丹皮1-3份、川芎0-3份和红花0-3份，且川芎、红花的质量份之和为1-3份。

制成上述中药组合物的原料还可进一步包括下述质量份的中药材：黄柏0-2份和/或老鹳草0-3份。

当然，本发明的中药组合物也可只由下述质量份的中药材制成：牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份。

本发明中药组合物优选由下述质量份的五味中药材制成：牡丹皮2份、川芎2份、红花1份、黄柏2份和老鹳草2份。

在本发明中药组合物处方中，君药牡丹皮清热凉血，臣药川芎活血祛瘀，佐以红花助活血祛瘀，佐以黄柏清热燥湿凉血，使药老鹳草祛风燥湿，活血通络，全方清热解毒、活血化瘀、祛风燥湿。

本发明所提供的中药组合物可按照常规的中药制剂方法制备成任何一种外用制剂。

如：可将制成所述中药组合物的各味中药材混合后，加水煎煮，煎煮结束后过滤，收集滤液，即得到所述中药组合物水煎剂。

其中，所述中药材的总质量与水的质量之比可为（1-2）：（10-40）。具体加水量可根据药材的质量而定。

所述煎煮的时间可为20-50分钟。

为了方便调剂且免去煎煮的步骤，可将各味中药材（如中药饮片）替换成对应相等生药量的市售中药配方颗粒，将各味药的中药配方颗粒直接混合即可。使用时将其溶于水中，配成溶液外用。

“中药配方颗粒”系指单味中药饮片按照中药制剂浸提法，选用适当的溶媒和程序，将可溶性有效成分浸出，经浓缩干燥制成的散剂或颗粒剂。实行单味定量包装，供药剂人员遵医嘱随证处方，按规定剂量调配给病人直接服用。中药配方颗粒是传统饮片全成分提取物，临床疗效与饮片相当，并且有相应的制备要求和质控的标准，在稳定性、可控性等方面比中药饮片混合煎煮液有明显的优势。

除了上述两种方法外，还可将上述中药组合物中各单味药（如中药饮片）替换成对应各味药相等生药量的主要成分提取物，将各单味药主要成分提取物混合后，制备成溶液外用也可以取得相似的疗效。

同时，以本发明所提供的中药组合物为活性成分制成的预防和/或***治疗相关皮肤损害的外用药物也属于本发明的保护范围。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载 体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体及润滑剂等。

该外用药物可以制成散剂、酊剂、乳剂、软膏、乳膏、洗剂、喷雾剂、凝胶剂等。上述各种剂型的药物均可以按照中药制剂的常规方法制备。

本发明的外用中药组合物适用于预防和/或***治疗相关皮肤损害。

所述肿瘤治疗相关皮肤损害具体包括：1）肿瘤靶向药物导致的皮肤损害，2）放射治疗导致的皮肤损害，3）化疗药外渗导致的皮肤损害。

虽然以上肿瘤治疗相关的皮肤损害机制不同，但临床上表现相似，均具有红、肿、热、痛的共同临床特征，根据中医异病同治的原则，参考红、肿、热、痛辩证特点，以清热解毒、活血化瘀为治则，以牡丹皮、川芎、红花、黄柏、老鹳草组成的中药复方及其简化方牡丹皮、川芎或红花组成的外洗***治疗相关皮肤损害，获得了良好的临床疗效。

参考近年中药药理研究，川芎、红花、老鹳草活血通络，外用可改善局部血液循环，牡丹皮、黄柏清热解毒，据有抗炎、抑菌作用，根据这些单味药的药理作用推测本复方取效的作用机制主要为增加皮肤局部血液循环，促进了局部的药物或其代谢产物及炎症介质的清除，缓解了局部炎症反应，从而减轻疼痛、改善了皮肤损害。

综上，中药复方外洗预防及***治疗相关皮肤损害疗效确切，使用简单、方便，价格经济，无明显毒副作用，值得开发为成药，进行临床推广。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的中药组合物进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

下述实施例中所用的牡丹皮、川芎、红花、黄柏、老鹳草均符合中国药典2010年版一部正文各药材项下的有关规定。投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合药典标准。

下述实施例中所用的单味中药配方颗粒均购自于深圳市三九现代中药有限公司。

实施例1、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂1

1.组方

牡丹皮2质量份、川芎2质量份、红花1质量份、黄柏2质量份、老鹳草2质量份

2.制法

按照处方量取上述5味药的中药饮片共90g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.09g，即得中药组合物汤剂1。

实施例2、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂2

1.组方

牡丹皮3质量份、川芎1质量份、红花2质量份、黄柏1质量份、老鹳草3质量份

2.制法

按照处方量取上述5味药的中药饮片共100g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.10g，即得中药组合物汤剂2。实施例3、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂3

1.组方

牡丹皮1质量份、川芎3质量份、黄柏2质量份、老鹳草2质量份

2.制法

按照处方量取上述4味药的中药饮片共80g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.08g，即得中药组合物简方汤剂3。

实施例4、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂4

1.组方

牡丹皮3质量份、川芎2质量份、红花1份、黄柏2质量份

2.制法

按照处方量取上述4味药的中药饮片共80g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.08g，即得中药组合物简方汤剂4。实施例5、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂5

1.组方

牡丹皮2质量份、川芎2质量份、红花1份

2.制法

按照处方量取上述3味药的中药饮片共50g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.05g，即得中药组合物简方汤剂5。

实施例6、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂6

1.组方

牡丹皮3质量份、川芎1质量份

2.制法

按照处方量取上述2味药的中药饮片共40g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.04g，即得中药组合物简方汤剂6。

实施例7、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物汤剂7

1.组方

牡丹皮2质量份、红花3质量份、黄柏2份

2.制法

按照处方量取上述3味药的中药饮片共70g，混合后加1500ml水煎煮30分钟，过滤，收集滤液，每毫升药液相当于生药0.07g，即得中药组合物简方汤剂7。

实施例8、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物散剂1

1.处方

牡丹皮2质量份、川芎2质量份、红花1质量份、黄柏2质量份、老鹳草2质量份

2.制法

按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述质量的中药配方颗粒：

牡丹皮2g、川芎2g、红花1g、黄柏2g、老鹳草2g。

将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物散剂1。

实施例9、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物散剂2

1.处方

牡丹皮2质量份、川芎2质量份、红花1质量份

2.制法

按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述质量的中药配方颗粒：

牡丹皮2g、川芎2g、红花1g。

将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物散剂2。

实施例10、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物散剂3

1.处方

牡丹皮3质量份、川芎2质量份、老鹳草2质量份

2.制法

按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒， 即取下述质量的中药配方颗粒：

牡丹皮3g、川芎2g、老鹳草2g。

将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物散剂3。

实施例11、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物散剂4

1.处方

牡丹皮2质量份、红花3质量份

2.制法

按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述质量的中药配方颗粒：牡丹皮2g、红花3g

将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物散剂4。

实施例12、制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的中药组合物散剂5

1.处方

牡丹皮1质量份、川芎2质量份、红花1质量份

2.制法

按照处方量称取与上述各味药材处方量生药相对应的各味药材的中药配方颗粒，即取下述质量的中药配方颗粒：牡丹皮1g、川芎2g、红花1g

将上述中药配方颗粒直接混合，即得中药组合物散剂5。

实施例13、临床试验

第一部分：治疗干预

目前已进行随机、对照的临床研究，针对出现皮肤损害的肿瘤治疗患者，进行中药外洗治疗，观察研究入组患者干预前后肿瘤治疗相关皮肤损害分级的变化，评价中药复方外用制剂的临床疗效；并监测中药复方外洗治疗对患者血常规、肝肾功能的影响，评价中药复方外洗制剂治疗的安全性。

（一）研究方案

1病例入组标准

1.1、病例纳入标准

①经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤患者；

②经肿瘤靶向药物治疗、放射治疗或化疗出现药物外渗导致的相应皮肤损害；

③PS评分≤3分；

④年龄≥16岁，≤75岁；

⑤无智力及精神障碍，语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力，且能合作评价疼痛及生活质量内容等；

⑥了解并同意接受该项治疗，并签署知情同意书。

1.2、病例排除标准

①具有其他部位严重疼痛的危症病人；

②非肿瘤治疗出现的皮肤损害；

③曾有药物滥用或成瘾史者；

④皮肤过敏性疾病患者；

⑤存在手足皮肤慢性疾病者；

1.3、病例剔除、终止标准

①研究中患者不能配合继续本项治疗者；

②患者病情突然发生变化，影响和干扰本项研究者；

③观察过程中患者出现皮肤严重过敏。

2、研究药物

研究治疗药物采用实施例8及实施例9制备的中药复方散剂，使用时用温水溶解9g实施例8的复方散剂1或5g实施例9的复方散剂2后稀释至1000ml。患者从入组第1天开始，外用洗/浸患部（水温约25～30℃），每次30分钟，每日早晚各1次，疗程10天。

研究观察分为肿瘤靶向药物相关皮肤损害、放射性皮炎、化疗药外渗导致的皮肤损害三部分内容。均采用与目前临床标准治疗方案做对照：肿瘤靶向药物相关皮肤损害研究选用糊精与食用色素调配的安慰剂作对照，合并局部感染时加用红霉素或百多邦软膏外涂；放射性皮炎选用比亚芬+金因肽+美宝湿润烧伤膏外用做对照；化疗药外渗导致的皮肤损害研究采用硫酸镁湿敷做对照。

3、治疗分配

随机、双盲、对照研究:所有合格病例均入组。患者按3：1比例分配至治疗组与对照组。

4、疗效评价标准：

皮损分级根据国际公认的NCI标准分级，疗效评价标准如下：（有效包括痊愈及好转）

痊愈：皮疹基本消失，无主观症状、无感染征象，正常生活、工作；

好转：皮肤毒性分级下降一级及以上者。(包括皮疹明显减少或由广泛变为局部分布、主观症状减轻或消失、生活质量明显改善)；

无效：皮疹无变化或毒性分级上升一级及以上者。(包括皮疹明显增多或由局部 变为全身广泛分布、出现主观症状或加重、生活质量明显恶化。

（二）结果

肿瘤靶向药物相关皮肤损害患者83例，实施例9复方散剂2的治疗组36例，有效率91.67%，痊愈率25%；实施例8复方散剂1的治疗组35例，有效率94.29%，痊愈率25.71%；安慰剂组12例，有效率16.67%，无痊愈病例，两治疗组均较对照组有明显差异，复方散剂2治疗组与复方散剂1治疗组有效率相近，两治疗组间无明显差异。治疗组止痛起效时间为1-2天，3-10天内明显改善瘙痒、疼痛、皮疹、水疱、水肿、溃疡等皮肤损害，可有效避免靶向药物治疗中因皮肤毒性反应所导致的减量、停药及中断，至目前尚未发现该中药外洗的不良反应。

放射性皮炎患者69例，实施例9复方散剂2治疗组30例，有效率96.67%，痊愈率70%；实施例8复方散剂1的治疗组28例，有效率92.86%，痊愈率71.43%；安慰剂组11例，有效率36.36%，痊愈率9.1%，两治疗组均较对照组有明显差异，复方散剂2治疗组与复方散剂1治疗组有效率相近，两治疗组间无明显差异。治疗组止痛起效时间为0.5-1天，2-5天内瘙痒、灼痛、红斑、水肿、糜烂及浅溃疡等皮肤损害均可治愈，可有效避免放疗减量或中断，至目前尚未发现该中药外洗的不良反应。

化疗药外渗导致的皮肤损害患者24例，实施例9复方散剂2治疗组8例，有效率87.50%，痊愈率12.5%；实施例8复方散剂1的治疗组9例，有效率88.89%；痊愈率22.22%；安慰剂组7例，有效率28.57%，无痊愈病例。两治疗组均较对照组有明显差异，复方散剂2治疗组与复方散剂1治疗组有效率相近，两治疗组间无明显差异。治疗组止痛起效时间为0.5-2天，3-10天内灼痛、红斑、水肿、糜烂及浅溃疡等皮肤损害均可治愈，可有效避免深部组织坏死，溃烂及继发感染，保全组织功能，目前尚未发现该中药外洗的不良反应。

结果具体见表1：

表1治疗组和对照组间三种类型皮损的有效率比较

按照上述方法，以实施例1、5制备的中药复方汤剂为治疗药物，取实施例1汤剂1（1000ml）或实施例5汤剂5（1000ml）外洗，方法同实施例14。

疗效结果具体见表2：

表2治疗组和对照组间三种类型皮损的有效率比较

由表1、2结果可知，中药复方颗粒混合溶液（实施例8、9）与中药汤剂（实施例1、5）的疗效相当，两者之间无显著性差异。同时中药复方简化方与中药复方全方之间的疗效亦无显著差异。

其余实施例制备的散剂或汤剂的疗效与实施例1、5、8、9的效果相当。

第二部分：预防干预

两类肿瘤靶向药物导致的皮肤损害发生率最高，一类为西妥昔单抗，其导致的丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）发生率高达80%，另一类为多激酶抑制剂，如索拉非尼及舒尼替尼，其引起手足皮肤反应(HFSR)，发生率为70%左右，这样高发的皮肤损害影响了患者生活质量和肿瘤靶向药物治疗的顺利实施。因此，发明人在中药复方外洗治疗靶向药物相关皮肤毒性反应取得良好疗效的基础上，探索了中药复方外洗预防干预靶向药物治疗的患者，评价中药复方外洗是否可以减少靶向药物导致的皮肤损害，或降低其损害程度，并关注是否其因此而间接改善了靶向药物患者的依从性。

具体研究如下：

（一）研究方案

1病例入组标准

1.1、病例纳入标准

①经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤患者；

②西妥昔单抗、索拉非尼或舒尼替尼初次治疗患者；

③PS评分≤3分；

④年龄≥16岁，≤75岁；

⑤无智力及精神障碍，语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力，且能合作评价疼痛及生活质量内容等；

⑥了解并同意接受该项治疗，并签署知情同意书。

1.2、病例排除标准

①具有其他部位严重疼痛的危症病人；

②存在皮肤慢性疾病者；

③曾有药物滥用或成瘾史者；

④皮肤过敏性疾病患者；

1.3、病例剔除、终止标准

①研究中患者不能配合继续本项治疗者；

②患者病情突然发生变化，影响和干扰本项研究者；

③观察过程中患者出现皮肤严重过敏。

2、研究药物

研究药物采用实施例8制备的中药复方散剂1，使用时用温水溶解9g散剂后稀释至1000ml。患者从开始靶向药物治疗第1天开始，外用洗/浸颜面（西妥昔单抗治疗患者）或手足（索拉非尼或舒尼替尼治疗患者）（水温约25～30℃），每次30分钟，每日早晚各1次，观察时间至靶向药物治疗的前2个疗程结束，选用糊精安慰剂加食用色素调配的安慰剂作对照。

3、治疗分配

随机、双盲、对照研究:所有合格病例均入组。患者按1：1比例分配至治疗组与对照组。

4、研究指标

记录治疗组与对照组中皮肤损害的发生情况及严重程度，并记录患者因皮肤毒性反应而导致靶向药物减量及停药情况。

具体皮损分级标准如下：

（1）、皮疹分级根据2006年美国EGFRIs相关皮肤毒性研讨会共识及2007年12月我国肿瘤学家专家共识：

Ⅰ级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疱型病变主要局限于头面部和上躯干部），几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染征象。

Ⅱ级（中度）：范围较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微影响，无继发感染征象。

Ⅲ级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。

（2）、手足皮肤反应采用NCI标准分级

Ⅰ级：轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑），无疼痛；；

Ⅱ级：皮肤改变（如脱屑、水疱、出血、水肿）或疼痛，不影响日常活动；

Ⅲ级：溃疡性皮炎或皮肤改变伴疼痛，严重影响日常生活；

（二）结果

入组肿瘤靶向药物初次治疗患者共128例，安慰剂对照组63例，Ⅰ级皮损发生率47.62%，Ⅱ级皮损发生率15.87%，Ⅲ级皮损发生率11.11%，合计皮损发生率74.61%，12例患者因皮肤反应而减少靶向药物治疗用量，其中4例最终被迫停药；散剂1治疗组65例，Ⅰ级皮损发生率20.00%，Ⅱ级皮损发生率7.69%，Ⅲ级皮损发生率0.00%，合计皮损发生率27.69%，未出现因皮肤反应而减少靶向药物治疗用量或停药情况，治疗组与对照组之间比较差异显著（结果具体见表2）。

表3治疗组和对照组间皮损的发生率比较

按照上述方法，以实施例1制备的中药复方汤剂为治疗药物，使用时取实施例1的汤剂1000ml。

疗效结果具体见表4：

表4治疗组和对照组间皮损的发生率比较

其余实施例制备的散剂或汤剂的疗效与实施例1或8制剂的效果相当。

本研究提示：经中药复方预防干预可明显减少靶向药物所导致的瘙痒、疼痛、皮疹、水疱、水肿、溃疡等皮肤损害，可有效避免靶向药物治疗中因皮肤毒性反应所导致的减量、停药及中断，提高了患者靶向药物治疗的依从性，保证了肿瘤靶向药物治疗的顺利进行。

Claims (5)

1.一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的外用中药组合物，由下述(1)-(7)任一组所述质量份的中药材制成：

(1)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，川芎、红花、黄柏和老鹳草均不为0；

(2)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，川芎、红花均不为0，黄柏和老鹳草为0；

(3)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，川芎、红花、黄柏均不为0，老鹳草为0；

(4)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，川芎不为0，红花、黄柏和老鹳草为0；

(5)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，川芎、老鹳草不为0，红花和黄柏为0；

(6)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，红花不为0，川芎、黄柏和老鹳草为0；

(7)牡丹皮1-3份、川芎0-3份、红花0-3份、黄柏0-2份和老鹳草0-3份；上述川芎、红花的质量份之和为1-3份，红花、黄柏不为0，川芎和老鹳草为0。

2.根据权利要求1所述的外用中药组合物，其特征在于：所述中药组合物由下述质量份的中药材制成：牡丹皮2份、川芎2份、红花1份、黄柏2份和老鹳草2份。

3.一种预防和/或***治疗相关皮肤损害的外用药物，其活性成分为权利要求1或2任一所述的中药组合物。

4.权利要求1或2任一所述中药组合物在制备预防和/或***治疗相关皮肤损害的外用药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述肿瘤治疗相关皮肤损害为：1)肿瘤靶向药物导致的皮肤损害，2)放射治疗导致的皮肤损害，3)化疗药外渗导致的皮肤损害。