TW201908320A - 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及製備方法 - Google Patents

一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及製備方法

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盧韻
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Abstract

本發明涉及一種BTK激酶抑制劑的結晶形式及製備方法。具體地，本發明涉及(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮(式(I)化合物)的II型結晶及製備方法。本發明所得到式(I)化合物的II型結晶具備良好的化學穩定性和晶型穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種BTK激酶抑制劑的結晶形式及製備方法
本發明涉及一種BTK激酶抑制劑的結晶形式及製備方法，具體地涉及(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮的II型結晶及製備方法。根據本發明的方法製備獲得的式(I)化合物可用於B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療。
Bruton酪胺酸蛋白激酶(BTK)是一個非受體胞質酪胺酸激酶，屬於Tec家族激酶，其中Tec家族激酶成員還包括Tec、Itk、Txk和Bmx，這些激酶大多數都主要表達於造血細胞。BTK對於B細胞發育，分化，成熟和信號是至關重要的。BTK的功能喪失性突變在人體中引起X連鎖丙球蛋白缺乏血症(XLA)，在小鼠中引起與X相關的免疫缺陷。XLA患者在他們的骨髓中具有正常的前B細胞群，但這些細胞無法成熟並進入循環。因此，這些患者基本上也沒有循環的B細胞，並且不能產生抗體。BTK在由B細胞受體(BCR)介導的B細胞增殖和活化中起著關鍵性的作 用。對於BCR活化，BTK易位到質膜，質膜被磷酸化，隨後啟動信號事件包括啟動磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，最終導致鈣動員和涉及核因子κB的轉錄調控。因為在BCR信號通路中不可缺少的作用，BTK的激酶活性對於各種B細胞惡性腫瘤的發育和修護是關鍵性的，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)和一些非霍奇金淋巴瘤的(關鍵非霍奇金淋巴瘤)的亞型，套細胞淋巴瘤(MCL)，和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。此外，B細胞在類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化症，以及其他免疫疾病的發病機理中的作用已被臨床證實。因此，靶向小分子抑制劑BTK在B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的治療過程中有好處。
WO2016/007185涉及一種式(I)化合物，即(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症及安全性等方面均有所改善。但該專利中未對該化合物的結晶形式進行任何研究。
CN106939002A公开了一種式(I)化合物的無定形物和I晶型，但上述無定形物和I晶型均存在穩定性不佳的問題，因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，需要找到其更好的晶型。
本發明提供了(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮(如式(I)所示)的II型結晶及製備方法，
式(I)所示化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為II型結晶。本申請中的II型結晶的DSC圖譜顯示在165℃附近有熔融吸熱峰，使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、11.43、12.21和20.47處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
進一步地，該結晶使用Cu-Ka輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、11.13、11.43、12.21、12.87、14.03、19.60、20.47和24.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
進一步地，該結晶的X-射線粉末衍射圖譜如第3圖所示，其衍射角2θ角在4.64(19.04)、5.18(17.05)、5.62(15.71)、8.11(10.89)、8.99(9.83)、10.34(8.55)、11.13(7.94)、11.43(7.74)、12.21(7.24)、12.87(6.87)、14.03(6.31)、14.47(6.12)、14.86(5.96)、15.63(5.66)、16.07(5.51)、16.49(5.37)、17.78(4.98)、18.40(4.82)、19.60(4.53)、20.47(4.34)、21.31(4.17)、24.16(3.68)、25.13(3.54)、26.87(3.32)和28.50(3.13)處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供了製備(R)-1-(1-丙烯醯哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮的II型結晶的方法。該方法包括如下步驟：
(1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物溶解於適量的有機溶劑中，或將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物在有機溶劑中轉晶，冷卻、析晶，該有機溶劑為乙腈。
(2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
再結晶的方法没有特别限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶 劑加熱溶解後慢慢冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特别说明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30~100℃左右，較佳在40~60℃加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜测定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物II型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的II型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物無定型樣品的X-射線粉末衍射圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物無定型樣品的DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物II型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物II型結晶的DSC圖譜。
第5圖為式(I)所示化合物I型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第6圖為式(I)所示化合物I型結晶的DSC圖譜。
第7圖為式(I)所示化合物I型結晶的DVS圖。
第8圖為式(I)所示化合物II型結晶的DVS圖。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-250℃
2、X-射線衍射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40kV，電流：40mA
實施例1
取5g式(I)所示化合物(按WO2016/007185中公開的方法製備)於100ml單口瓶中，加入50ml乙腈，加熱至固體全部溶解，降溫析晶，攪拌過夜。次日，抽濾，乾燥得固 體4.03g，收率為80.6%。該結晶樣品的X-射線衍射見第3圖，其中在約4.64(19.04)、5.18(17.05)、5.62(15.71)、8.11(10.89)、8.99(9.83)、10.34(8.55)、11.13(7.94)、11.43(7.74)、12.21(7.24)、12.87(6.87)、14.03(6.31)、14.47(6.12)、14.86(5.96)、15.63(5.66)、16.07(5.51)、16.49(5.37)、17.78(4.98)、18.40(4.82)、19.60(4.53)、20.47(4.34)、21.31(4.17)、24.16(3.68)、25.13(3.54)、26.87(3.32)和28.50(3.13)處有特徵峰。DSC譜圖見第4圖，在165℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為II晶型。
實施例3
取300mg式(I)所示化合物(按WO2016/007185中公開的方法製備)於25ml單口瓶中，加入2ml乙醇，加熱溶解，降溫析晶，攪拌過夜。次日，抽濾，乾燥得固體241mg，收率為80.3%。該結晶樣品的X-射線衍射見第5圖，其中在約4.29(20.56)、6.58(13.42)、7.58(11.66)、10.07(8.78)、10.72(8.24)、11.68(7.57)、12.49(7.08)、13.74(6.44)、14.12(6.26)、15.86(5.58)和19.98(4.44)處有特徵峰。DSC譜圖見第6圖，在141℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為I晶型。
實施例4
取200mg式(I)所示化合物(按實施例2製備)，加入2ml乙腈，攪拌過夜。次日，抽濾，乾燥得固體172mg，收率為86.0%。該結晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為II晶型。
實施例5
將實施例1所得的II型結晶產物樣品和實施例3所得的I型結晶產物樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明式(I)所示化合物I型結晶和II型結晶樣品分別在敞口的條件下放置，光照、高溫條件下，II型結晶的穩定性好於I型結晶樣品，高濕條件下兩者相當。
實施例6
將按實施例1方法制得的式(I)所示化合物II型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。
實施例7
將實施例1所得的II型結晶產物樣品和實施例2所得的I型結晶產物樣品在25℃，不同濕度下進行DVS試驗，研究結果表明，I晶型引濕性較大，RH為0%~80%時，增重4.18%，在正常儲存條件下(即25℃，RH60%)下吸水約3.26%，II晶型有引濕性，RH為0%~80%時，增重1.18%，在正常儲存條件下(即25℃，RH60%)下吸水約0.93%，詳細的實驗資料參見第7圖及第8圖。

Claims (6)

  1. 一種式(I)所示化合物的II型結晶，其特徵在於：使用Cu-Ka輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、11.43、12.21和20.47處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的II型結晶，其中，使用Cu-Ka輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、11.13、11.43、12.21、12.87、14.03、19.60、20.47和24.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的II型結晶，其中，具有如第3圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在4.64、5.18、5.62、8.11、8.99、10.34、11.13、11.43、12.21、12.87、14.03、14.47、14.86、15.63、16.07、16.49、17.78、18.40、19.60、 20.47、21.31、24.16、25.13、26.87和28.50處有特徵峰，其中，每個特徵峰2θ角的誤差範圍為±0.2。
  4. 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的式(I)所示化合物的II型結晶的方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物溶解於適量的有機溶劑中，冷卻、析晶，或將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物在有機溶劑中轉晶，該有機溶劑為乙腈；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
  5. 一種藥醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至3項中任一項所述的式(I)所示化合物的II型結晶以及藥學上可接受的載體。
  6. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項所述的II型結晶或申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫疾病的藥物。
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