CN111278808A - 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式 - Google Patents

Abstract

本申请提供2‑(5‑(4‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基)吡啶‑2‑基)‑N‑苄基乙酰胺的固体形式，及其制备和使用方法。

Description

2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺 的固体形式

相关申请

本申请要求2017年9月7提交的美国临时申请号62/555,390的优先权和权益，其整个内容在此引入作为参考。

背景技术

信号转导是指细胞将一种信号或刺激转化为另一种信号或刺激的任何过程。蛋白激酶参与了信号转导。酪氨酸激酶是一种能将ATP中的磷酸基团转移到蛋白质中的酪氨酸残基上的酶，通过一个称为磷酸化的过程，其是信号转导中用于调节酶活性的重要机制。由于激酶参与了多种正常细胞信号转导途径的调控，因此，激酶被认为在许多疾病和障碍中都有作用。在已知的致癌基因产物中，约50％是蛋白酪氨酸激酶(PTK)，且其激酶活性已被证明会导致细胞转化。因此，调节激酶信号级联可能是治疗或预防疾病和障碍的重要途径。

各种已知的蛋白激酶的抑制剂具有多种治疗应用。蛋白激酶抑制剂的一个有前景的治疗用途是作为抗癌药。2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够调节激酶级联。该游离碱化合物在美国专利号7,300,931中公开。

一种化合物的多晶型现象会影响化合物的许多特性，如溶解度、吸湿性、化学反应性和稳定性。在药物性能中遇到的许多不一致的情况都可以归因于多态性。尽管多晶型现象很重要，但预测化合物可能存在的多晶型物及其形成的条件的方法并不可靠，而且产生多晶型物的过程往往不能始终且可靠地产生它们。

因此，迫切需要发现具有理想的物理化学性质的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺的固体形式。本申请解决了这一需要。

发明内容

本申请提供以下结构的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺(化合物A)的固体形式:

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的晶型。在一个实施方案中，本申请提供化合物A的多晶型物。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式A多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约4.3、17.0和21.1°2θ的峰的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图。在一个实施方案中，形式A的特征为基本上类似于图1、5、7、9、11、13或18所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式A作为双折射颗粒呈现，如PLM证实且示于图23。

在一个实施方案中，所述形式A多晶型物的特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃，或约135℃至约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式A多晶型物的特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃和约135℃至约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式A多晶型物的特征为基本上类似于图12或14所示的TGA或DSC热谱图。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式B多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约6.4、19.3和19.9°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，所述形式B多晶型物的特征为基本上类似于图1、6、8、10、15或20所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式B作为双折射颗粒呈现，如PLM证实且示于图24。

在一个实施方案中，所述形式B多晶型物的特征为通过DSC测量的在约133℃至约138℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式B多晶型物的特征为基本上类似于图16所示的TGA或DSC热谱图。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式C多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约7.9、17.2和17.6和20.3°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，所述形式C多晶型物的特征为基本上类似于图1或2所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式C作为双折射颗粒呈现，如PLM证实且示于图25。

在一个实施方案中，所述形式C多晶型物的特征为通过DSC测量的在约136℃至约140℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，所述形式C多晶型物的特征为基本上类似于图3所示的TGA或DSC热谱图。

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的无定形形式。

本申请还提供药物组合物，其包含本文所述的化合物A的固体形式的任一种(例如，形式A、B、C和无定形形式的任一种)和药学上可接受的载体或赋形剂。

本申请还提供治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)的方法，包括向需要的受试者施用治疗有效量的包含本文所述的化合物A的固体形式中任一种的组合物。

本申请还提供本文所述的化合物A的固体形式，其用于在需要的受试者中治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)。

本申请还提供本文所述的化合物A的固体形式，其用于制备在需要的受试者中治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)的药物。

本申请还提供本文所述的化合物A的固体形式在制备用于在需要的受试者中治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)的药物中的用途。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属的普通技术人员通常理解相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文明确规定。尽管在本申请的实践或测试中可以使用与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料，但合适的方法和材料将在下文中描述。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以参考文献的形式纳入其中。这里所引用的参考文献不应被认为是本申请的现有技术。如有冲突，则以本说明书包括定义在内为准。此外，本发明的材料、方法和实施例仅是说明性的，并不预期作为限制性的。

本公开的其他特征和优点将从下面的详细描述和权利要求书中显而易见。

附图简述

图1示出了之前鉴定且通过筛选产生的形式A、B和C的XRPD叠加图。

图2示出了形式C的XRPD。

图3示出了形式C的DSC/TGA叠加图。

图4示出了来自溶剂浆液实验的形式C和B的混合物的XRPD叠加图。

图5示出了来自液体蒸气扩散实验的形式A的XRPD叠加图。

图6示出了来自液体蒸气扩散实验的形式B的XRPD叠加图。

图7示出了来自缓慢冷却实验的形式A的XRPD叠加图。

图8示出了来自缓慢冷却实验的形式B的XRPD叠加图。

图9示出了来自反溶剂添加实验的形式A的XRPD叠加图。

图10示出了来自反溶剂添加实验的形式A和B的混合物(CHCl₃/IPA)和形式B的XRPD叠加图。

图11示出了风干后形式A的XRPD。

图12示出了风干后形式A的DSC/TGA叠加图。

图13示出了形式A(湿滤饼、风干和真空干燥)的XRPD。

图14示出了真空干燥后形式A的DSC热谱图。

图15示出了形式B的XRPD。

图16示出了形式B的DSC/TGA叠加图。

图17示出了形式A在25℃和至多95％的RH的DVS。

图18示出了DVS之前的形式A的XRPD和在25℃和至多95％的RH下DVS实验之后的形式A的XRPD的叠加图。

图19示出了形式B在25℃和至多95％的RH的DVS。

图20示出了DVS之前的形式B的XRPD和在25℃和至多95％的RH下DVS实验之后的形式B的XRPD的叠加图。

图21示出了形式C在25℃和至多95％的RH下进行的DVS。

图22示出了DVS之前的形式C的XRPD和在25℃和至多95％的RH下DVS实验之后的形式B的XRPD叠加图。

图23示出了形式A的PLM图。

图24示出了形式B的PLM图。

图25示出了形式C的PLM图。

图26示出了形式A在环境储存条件的XRPD。

图27示出了形式A在25℃/60％RH储存条件的XRPD。

图28示出了形式A在40℃/75％RH储存条件的XRPD。

图29示出了形式A在55℃/75％RH储存条件的XRPD。

图30示出了形式B在环境储存条件的XRPD。

图31示出了形式B在25℃/60％RH储存条件的XRPD。

图32示出了形式B在40℃/75％RH储存条件的XRPD。

图33示出了形式B在55℃/75％RH储存条件的XRPD。

图34示出了形式C在环境储存条件的XRPD。

图35示出了形式C在25℃/60％RH储存条件的XRPD。

图36示出了形式C在40℃/75％RH储存条件的XRPD。

图37示出了形式C在55℃/75％RH储存条件的XRPD。

发明详述

固体形式

本申请提供以下结构的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺(化合物A)的固体形式:

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的晶型。在一个实施方案中，本申请提供化合物A的多晶型物。在一个实施方案中，本申请提供化合物A的无水合物的晶型。在一个实施方案中，本申请提供化合物A的无水合物的多晶型物。

形式A

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式A多晶型物(“形式A”)，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约4.3、17.0和21.1°2θ的峰的X-射线粉末衍射(“XRPD”)图。在一个实施方案中，形式A的特征为使用Cu Kα辐射包含在约4.3、6.4、8.6、12.7、17.0和21.1°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，形式A的特征为包含在约下表所示位置的峰的XRPD图:

表1：形式A的XRPD峰列表

在一个实施方案中，形式A的特征为基本上类似于图1、5、7、9、11、13或18所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式A的特征为基本上类似于图11所示的XRPD图。

在一个实施方案中，形式A作为双折射颗粒呈现，如通过PLM证明。在一个实施方案中，形式A如图23中所示。

在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃，或约135℃至约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃和约135℃至约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约124℃和约135℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约128℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约135℃和约139℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约138℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为通过DSC测量的在约128℃和约138℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式A的特征为基本上类似于图12或14所示的DSC热谱图。

在一个实施方案中，形式A显示通过TGA测量的在约33℃至约150℃约0.36％的重量损失。

在一个实施方案中，形式A为非吸湿的。在一个实施方案中，形式A在0至80％RH在25℃至45℃显示非吸湿性(例如，少于0.2％w/w水吸收)。在一个实施方案中，形式A在25℃和至多95％的RH展示的DVS等温线基本上类似于图17所示。在一个实施方案中，形式A的XRPD图在暴露于25℃和至多95％的RH的DVS实验后不改变。在一个实施方案中，形式A的XRPD图在25℃和至多95％的RH下的DVS后基本上类似于图18所示。

在一个实施方案中，形式A在多种储存条件下稳定。在一个实施方案中，形式A在约20℃至约250℃、约20℃至约200℃、约20℃至约180℃、约20℃至约160℃、约20℃至约140℃、约20℃至约120℃、约20℃至约100℃、约20℃至约80℃、约20℃至约60℃、或约20℃至约40℃稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式A在约60％RH至约98％RH(例如，75％RH或96％RH)稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式A在环境条件稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式A在20-90℃/60％-98％RH稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式A在25℃/60％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，形式A在40℃/75％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，形式A在55℃/75％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，HPLC面积百分比纯度(LCAP)结果显示，在选定的条件下，在八周的研究中，在给定的时间点上，形式A的面积百分比纯度没有明显下降，如下表所示：

表2：形式A的HPLC结果

在一个实施方案中，形式A的物理形式在环境条件显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图26所示。在一个实施方案中，形式A的物理形式在25℃/60％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图27所示。在一个实施方案中，形式A的物理形式在40℃/75％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图28所示。在一个实施方案中，形式A的物理形式在55℃/75％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图29所示。

在一个实施方案中，形式A在水溶液中是不溶的。在一个实施方案中，形式A在室温完全溶解于水溶液(例如，水)(＞20mg/ml)。在一个实施方案中，形式A具有低热力学水溶解度(例如，低于1.5mg/ml)。在一个实施方案中，形式A在溶解后形成凝胶。

在一个实施方案中，形式A为无水合物。

在一个实施方案中，形式A通过液体蒸气扩散制备。在一个实施方案中，形式A通过使反溶剂的蒸气扩散至化合物A在溶剂中的浓溶液中制备。在一个实施方案中，所述溶剂为甲醇或乙醇且反溶剂为己烷。

在一个实施方案中，形式A通过缓慢冷却化合物A的溶液制备。

在一个实施方案中，形式A通过将化合物A在异丙醇中的溶液冷却而形成。在一个实施方案中，形式A通过缓慢冷却化合物A在溶剂混合物中的溶液而形成。在一个实施方案中，形式A通过缓慢冷却化合物A在THF和水的混合物中的溶液而形成。在一个实施方案中，THF和水以约1:3的比例混合。在一个实施方案中，形式A通过将化合物A在丙酮和MTBE的混合物中的溶液缓慢冷却而形成。在一个实施方案中，丙酮和MTBE以约1:3的比例混合。

在一个实施方案中，形式A通过添加反溶剂制备。在一个实施方案中，当将反溶剂添加至化合物A在氯仿、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙醇、2-Me-THF、乙酸乙酯或二氯甲烷中的溶液中时形成形式A。在一个实施方案中，所述反溶剂选自MTBE、水、庚烷、异丙醇、MIBK、乙酸异丙酯和甲苯。在一个实施方案中，在以下情况下形成形式A：当氯仿为溶剂且MTBE为反溶剂时，当甲醇为溶剂且水为反溶剂时，当丙酮为溶剂且庚烷为反溶剂时，当四氢呋喃为溶剂且MTBE为反溶剂时，当二噁烷为溶剂且水为反溶剂时，当二噁烷为溶剂且MIBK为反溶剂时，当乙醇为溶剂且乙酸异丙酯为反溶剂时，当2-Me-THF为溶剂且甲苯为反溶剂时，当乙酸乙酯为溶剂且MIBK为反溶剂时，或当二氯甲烷为溶剂且MIBK为反溶剂时。在一个实施方案中，当氯仿为溶剂且异丙醇为反溶剂时形成形式A和形式B的混合物。

形式B

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式B多晶型物(“形式B”)，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约6.4、19.3和19.9°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，形式B的特征为使用Cu Kα辐射包含在约6.4、7.2、19.3、19.9、21.6、22.1和22.6°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，形式B的特征为包含在约下表所示位置的峰的XRPD图:

表3：形式B的XRPD峰列表

在一个实施方案中，形式B的特征为基本上类似于图1、6、8、10、15或20所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式B的特征为基本上类似于图15所示的XRPD图。

在一个实施方案中，形式B作为双折射颗粒呈现，如通过PLM证明。在一个实施方案中，形式A如图24所示。

在一个实施方案中，形式B的特征为通过DSC测量的在约133℃至约138℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式B的特征为通过DSC测量的在约136℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式B的特征为基本上类似于图16所示的DSC热谱图。

在一个实施方案中，形式B显示通过TGA测量的在约33℃至约150℃约0.20％的重量损失。

在一个实施方案中，形式B为非吸湿的。在一个实施方案中，形式B在0至80％RH在25℃至45℃显示非吸湿性(例如，少于0.2％w/w水吸收)。在一个实施方案中，形式B在25℃和至多95％的RH展示的DVS等温线基本上类似于图19所示。在一个实施方案中，形式B的XRPD图在暴露于25℃和至多95％的RH的DVS实验后不改变。在一个实施方案中，形式B的XRPD图在25℃和至多95％的RH的DVS后基本上类似于图20所示。

在一个实施方案中，形式B在多种储存条件下稳定。在一个实施方案中，形式B在约20℃至约250℃，约20℃至约200℃，约20℃至约180℃，约20℃至约160℃，约20℃至约140℃，约20℃至约120℃，约20℃至约100℃，约20℃至约80℃，约20℃至约60℃，或约20℃至约40℃稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式B在约60％RH至约98％RH(例如，75％RH或96％RH)稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式B在环境条件稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式B在20-90℃/60％-98％RH稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式B在25℃/60％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，形式B在40℃/75％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，形式B在55℃/75％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，HPLC面积百分比纯度(LCAP)结果显示，在选定的条件下，在八周的研究中，在给定的时间点上，形式B的面积百分比纯度没有明显下降，如下表所示：

表4：形式B的HPLC结果

在一个实施方案中，形式B的物理形式在环境条件显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图30所示。在一个实施方案中，形式B的物理形式在25℃/60％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图31所示。在一个实施方案中，形式B的物理形式在40℃/75％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图32所示。在一个实施方案中，形式B的物理形式在55℃/75％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图33所示。

在一个实施方案中，形式B在水溶液中是不溶的。在一个实施方案中，形式B完在室温全溶解于水溶液(例如，水)(＞20mg/ml)。在一个实施方案中，形式B具有低热力学水溶解度(例如，低于1.5mg/ml)。在一个实施方案中，形式B在溶解后形成凝胶。

在一个实施方案中，形式B为无水合物。

在一个实施方案中，形式B通过将化合物A在溶剂中浆化而制备。在一个实施方案中，形式B通过将化合物A在氯仿中浆化而制备。在一个实施方案中，所述浆化在室温进行。在一个实施方案中，所述浆化在连续搅拌下进行。在一个实施方案中，将化合物A在氯仿中浆化产生形式B和形式C的混合物。

在一个实施方案中，形式B通过液体蒸气扩散制备。在一个实施方案中，形式B通过使反溶剂的蒸气扩散至化合物A在溶剂中的浓溶液中制备。在一个实施方案中，当溶剂为甲醇且反溶剂为MTBE时化合物A的溶液转化为形式B。在一个实施方案中，所述溶剂为氯仿且反溶剂为MTBE。

在一个实施方案中，形式B通过缓慢冷却化合物A的溶液制备。

在一个实施方案中，形式B通过将化合物A在丙酮、乙酸异丙酯、2-Me-THF、乙酸乙酯、或乙腈中的溶液冷却形成。在一个实施方案中，形式B通过缓慢冷却化合物A在溶剂混合物中的溶液而形成。在一个实施方案中，形式B通过将化合物A在氯仿和庚烷的混合物中的溶液缓慢冷却而形成。在一个实施方案中，氯仿和庚烷以约1:3的比例混合。在一个实施方案中，形式B通过将化合物A在二噁烷和乙酸异丙酯的混合物中的溶液缓慢冷却而形成。在一个实施方案中，二噁烷和乙酸异丙酯以约1:3的比例混合。

在一个实施方案中，形式B通过添加反溶剂制备。在一个实施方案中，当将反溶剂添加至化合物A在氯仿、甲醇、丙酮或乙腈中的溶液中时形成形式B。在一个实施方案中，所述反溶剂选自乙酸异丙酯、甲苯和异丙醇。在一个实施方案中，在以下情况下形成形式B：当甲醇为溶剂且乙酸异丙酯为反溶剂时，当丙酮为溶剂且甲苯为反溶剂时，或当乙腈为溶剂且异丙醇为反溶剂时。在一个实施方案中，当氯仿为溶剂且异丙醇为反溶剂时形成形式A和形式B的混合物。

形式C

在一个实施方案中，本申请提供化合物A的形式C多晶型物(“形式C”)，其特征为使用Cu Kα辐射包含在约7.9、17.2和17.6°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，形式C的特征为使用Cu Kα辐射包含在约5.8、7.9、8.7、17.2和17.6°2θ的峰的XRPD图。在一个实施方案中，形式C的特征为包含在约下表所示位置的峰的XRPD图:

表5：形式C的XRPD峰列表

在一个实施方案中，形式C的特征为基本上类似于图1、6、8、10或15所示的XRPD图。在一个实施方案中，形式C的特征为基本上类似于图1或图2所示的XRPD图。

在一个实施方案中，形式C作为双折射颗粒呈现，如通过PLM证明。在一个实施方案中，形式A如图25所示。

在一个实施方案中，形式C的特征为通过DSC测量的在约136℃至约140℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式C的特征为通过DSC测量的在约136℃发生的吸热事件。在一个实施方案中，形式C的特征为基本上类似于图3所示的DSC热谱图。

在一个实施方案中，形式C显示通过TGA测量的在约33℃至约150℃约0.18％的重量损失。

在一个实施方案中，形式C为非吸湿的。在一个实施方案中，形式C在0至80％RH在25℃至45℃显示非吸湿性(例如，少于0.2％w/w水吸收)。在一个实施方案中，形式C在25℃和至多95％的RH展示的DVS等温线基本上类似于图21所示。在一个实施方案中，形式C的所述XRPD图在在暴露于25℃和至多95％的RH的DVS实验后不改变。在一个实施方案中，形式C的所述XRPD图在25℃和至多95％的RH的DVS后基本上类似于图22所示。

在一个实施方案中，形式C在多种储存条件下稳定。在一个实施方案中，形式C在约20℃至约250℃，约20℃至约200℃，约20℃至约180℃，约20℃至约160℃，约20℃至约140℃，约20℃至约120℃，约20℃至约100℃，约20℃至约80℃，约20℃至约60℃，或约20℃至约40℃稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式C在约60％RH至约98％RH(例如，75％RH或96％RH)稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式C在环境条件稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式C在20-90℃/60％-98％RH稳定至少一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月或一年。在一个实施方案中，形式C在25℃/60％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，形式C在40℃/75％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，形式C在55℃/75％RH稳定至少一周、两周、三周、四周或八周。在一个实施方案中，HPLC面积百分比纯度(LCAP)结果显示，在选定的条件下，在八周的研究中，在给定的时间点上，形式C的面积百分比纯度没有明显下降，如下表所示：

表6：形式C的HPLC结果

在一个实施方案中，形式C的物理形式在环境条件显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图34所示。在一个实施方案中，形式C的物理形式在25℃/60％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图35所示。在一个实施方案中，形式C的物理形式在40℃/75％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图36所示。在一个实施方案中，形式C的物理形式在55℃/75％RH显示不改变达至少一周、两周、三周、四周或八周，如图37所示。

在一个实施方案中，形式C不溶于水溶液。在一个实施方案中，形式C在室温和加热至50℃时不溶于水溶液(例如，水)(例如，<1mg/mL)。在一个实施方案中，形式C在室温和加热至50℃时溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-Me-THF、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿和甲苯、及其混合物(例如，＞1mg/mL)。在一个实施方案中，形式C在室温和加热至50℃时不溶于正庚烷和水(例如，<1mg/mL)。在一个实施方案中，形式C在室温不溶于MTBE溶液，但当加热至50℃时可溶。

在一个实施方案中，形式C为无水合物。

在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在溶剂中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-Me-THF、二噁烷、MTBE、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、庚烷、水、或其混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在氯仿/MTBE(1:3)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在甲醇/水(1:3)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在丙酮/庚烷(1:3)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在四氢呋喃/甲苯(1:3)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在二噁烷/异丙醇(1:3)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在乙醇/二氯甲烷(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在乙腈/乙酸乙酯(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在乙酸乙酯/庚烷(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在乙腈/水(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在二氯甲烷/MTBE(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在MIBK/甲苯(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在2-Me-THF/乙酸异丙酯(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在乙腈/异丙醇(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在乙酸乙酯/甲苯(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在甲醇/庚烷(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在丙酮/水(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在四氢呋喃/MTBE(1:1)的混合物中浆化而制备。在一个实施方案中，所述浆化在室温进行。在一个实施方案中，所述浆化在连续搅拌下进行。在一个实施方案中，将化合物A在氯仿中浆化产生形式B和形式C的混合物。在一个实施方案中，形式C在50℃在乙腈、乙酸乙酯、MIBK、二氯甲烷、异丙醇、甲苯、乙酸异丙酯或庚烷中浆化。在一个实施方案中，在浆化之前添加形式C的晶种。

在一个实施方案中，形式C通过固体蒸气扩散而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A相互作用特定的时间而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用1天而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用2天而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用3天而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用4天而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用5天而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用6天而制备。在一个实施方案中，形式C通过使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用7天而制备。在一个实施方案中，形式C通过在室温使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用而制备。在一个实施方案中，形式C通过固体蒸气蒸发制备，其中所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、MTBE、乙腈或DMF。

在一个实施方案中，形式C通过液体蒸气扩散制备。在一个实施方案中，形式C通过使反溶剂的蒸气扩散至化合物A在溶剂中的浓溶液中制备。在一个实施方案中，所述溶剂为二氯甲烷且反溶剂为丙酮。

在一个实施方案中，形式C通过缓慢冷却化合物A的溶液制备。

在一个实施方案中，通过将化合物A在甲苯或MIBK中的溶液冷却形成形式C。在一个实施方案中，形式C通过缓慢冷却化合物A在溶剂混合物中的溶液而形成。在一个实施方案中，形式C通过将化合物A在甲醇和甲苯的混合物中的溶液缓慢冷却而形成。在一个实施方案中，甲醇和甲苯以约1:3的比例混合。

在一个实施方案中，形式C通过聚合物-诱导的结晶从化合物A制备。在一个实施方案中，形式C通过以下形成：在聚合物的存在下将化合物A在溶剂中的溶液结晶。在一个实施方案中，形式C通过以下形成：在聚合物的存在下将化合物A在选自以下的溶剂中的溶液结晶：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯、MIBK、异丙醇和甲苯。在一个实施方案中，形式C通过以下形成：将化合物A的溶液在选自以下的聚合物的存在下结晶：羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方案中，形式C通过以下形成：将化合物A在甲醇中的溶液在HPMC-AS的存在下结晶。在一个实施方案中，形式C通过以下形成：将化合物A在乙腈中的溶液在HPMC-AS的存在下结晶。在一个实施方案中，形式C通过以下形成：将化合物A在乙酸乙酯中的溶液在PVA的存在下结晶。在一个实施方案中，形式C多晶型物和无定形化合物A的混合物通过将化合物A在乙醇中的溶液在MC的存在下结晶而形成。在一个实施方案中，形式C多晶型物和无定形化合物A的混合物通过将化合物A在丙酮中的溶液在PVP-VA的存在下结晶而形成。在一个实施方案中，形式C多晶型物和无定形化合物A的混合物通过将化合物A在氯仿中的溶液在PVP-VA的存在下结晶而形成。在一个实施方案中，形式C多晶型物和无定形化合物A的混合物通过将化合物A在MIBK中的溶液在PVP的存在下结晶而形成。在一个实施方案中，形式C多晶型物和无定形化合物A的混合物通过将化合物A在异丙醇中的溶液在HPMC-AS的存在下结晶而形成。在一个实施方案中，形式C多晶型物和无定形化合物A的混合物通过将化合物A在甲苯中的溶液在MC的存在下结晶而形成。

术语“结晶多晶型”、“晶体多晶型”、“晶体形式”、“多晶型物”或“多晶型形式”指其中化合物(例如，游离碱、盐或其溶剂合物)可以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，它们所有均具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可引起一种晶体形式占优势。化合物的晶体多晶型可通过在不同的条件下结晶而制备。此外，晶体多晶型现象可以存在，但不是限制性的，但任何晶体形式都可以是单一的或晶体形式的混合物，也可以是无水或水合的晶体形式。

多晶型物所表现出的物理性质的差异是由于晶格中分子的排列或构象的结果，并且可以影响药物参数如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中的重要因素)，以及溶出速率(生物利用度的重要因素)。稳定性的差异还可由于化学反应性(例如，有差异的氧化，使得包含一种多晶型的剂型比包含另一种多晶型的剂型更快速地脱色)或机械性质(例如，在储存时，随着动力学有利的多晶型转化为热力学更稳定的多晶型，片剂粉碎)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于破碎)的变化导致的。在极端情况下，由于溶解度/溶出差异，一些多晶型转变可导致效力缺乏，或者在其它极端情况下可导致毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可为重要的，例如，一种多晶型可能更加可能形成溶剂化物或者可能难以过滤和洗涤以不含杂质(例如，在多晶型之间，颗粒形状和尺寸分布可能不同)。

术语“无定形形式”是指物质的非结晶固态形式。

此外，本申请的化合物(例如，游离碱和盐，以及无定形、结晶形式和其多晶型物)，可以以水合或未水合(无水)形式存在，或以与其它溶剂分子的溶剂合物或未溶剂化形式存在。水合物的非限制性例子包括半水合物、单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性例子包括DMSO溶剂合物、DMSO半溶剂合物等。

本申请涵盖了化合物的所有形式，可以是混合物或纯的或基本上纯的形式，包括外消旋混合物的结晶形式和单个异构体的结晶形式。

分子的多晶型物可以通过多种方法获得，如本领域已知的方法。此类方法包括但不限于熔化再结晶、熔化冷却、溶剂再结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。

表征化合物的固体形式如多晶型物的技术，包括，但不限于，差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱学(例如、IR和拉曼光谱学)、TGA、DTA、DVS、固态NMR、热载台光学显微镜、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解性研究和溶出研究。

本文使用的术语“溶剂合物”指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成物形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，因此形成溶剂合物。如果溶剂为水，则形成的溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂合物为醇化物。通过一个或多个水分子与一种物质组合形成水合物，其中水保持其分子状态为H₂O，这样的组合能形成一个或多个水合物。例如，溶剂合物可为DMSO溶剂合物、二氯甲烷(DCM)溶剂合物、甲乙酮(MEK溶剂合物)或四氢呋喃(THF)溶剂合物。

本文使用的术语“未溶剂化的”或“去溶剂化的”指不含溶剂的物质的固态形式(例如，结晶形式、无定形形式和多晶型物)。

本文使用的术语“纯的”指约90-100％，优选95-100％，更优选98-100％(wt./wt.)，或99-100％(wt./wt.)纯的化合物；例如，存在小于约10％，小于约5％，小于约2％，或小于约1％杂质。这样的杂质包括例如降解产物、氧化的产物、溶剂和/或其它不期望的杂质。

当在恒定的湿度(例如，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，75％，80％，85％，90％和95％RH)、光暴露和温度(例如，高于0℃，例如，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃，65℃和70℃)条件下经某一时间段(例如，一周、两周、三周和四周)下未观察到显著量的降解产物时，本文使用的化合物为“稳定的”。当降解杂质出现或现有杂质的面积百分数(例如，通过HPLC表征的AUC)开始增长时，认为化合物在某个条件下不稳定。降解物随时间增长的量在确定化合物稳定性中是重要的。在一些实施方案中，如果化合物显示出高吸湿性(即在潮湿条件下吸收水分的倾向)，则其稳定性较差。因此，在一些实施方案中，可以通过评估化合物的吸湿性来测量化合物的稳定性。如果一种化合物在相同的储存条件下(例如，在相同的湿度和/或温度下)比另一种化合物吸收更多的水分，则该化合物的吸湿性更强。

本文使用的术语“混合”指组合、共混、搅拌、振动、旋转或搅动。术语“搅拌”指混合、振动、搅动或旋转。术语“搅动”指混合、振动、搅拌或旋转。

除非明确另外指示，否则术语“大约”和“约”同义。在一种实施方案中，“大约”和“约”指所提及的量、值或持续时间±10％，±8％,±6％，±5％，±4％,±2％，±1％，或±0.5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”指列举的量、值或持续时间±10％，±8％,±6％，±5％，±4％，或±2％。在又一实施方案中，“大约”和“约”指列举的量、值或持续时间±5％。在另一实施方案中，“大约”和“约”是指所列的量、值或持续时间±2％或±1％。

当提到XRPD峰时使用术语“大约”和“约”时，这些术语指所提及的X-射线粉末衍射峰±0.3°2θ、±0.2°2θ或±0.1°2θ。在另一实施方案中，术语“大约”和“约”指列举的X-射线粉末衍射峰±0.2°2θ。在另一实施方案中，术语“大约”和“约”指列举的X-射线粉末衍射峰±0.1°2θ。

当提到温度或温度范围时使用术语“大约”和“约”时，这些术语指所提及的温度或温度范围±5℃，±2℃，或±1℃。在另一实施方案中，术语“大约”和“约”指所提及的温度或温度范围±2℃。

方法和测试

化合物A的合成

用于制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和操作，包括使用保护基，可以从相关的科学文献或本领域的标准参考教科书中获得。尽管不限于任何一种或几种来源，公认的有机合成参考教科书包括：Smith,M.B.；March,J.March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版；John Wiley&Sons:New York,2001；and Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd；John Wiley&Sons:New York,1999.

制备化合物A的游离碱的方法描述于美国专利号7,300,931、7,851,470和7,939,529，其各自的全部内容通过引用并入本文。

X-射线粉末衍射(XRPD)

XRPD分析是使用以反射模式运行的衍射仪进行的。在运行实验之前，将2θ位置相对于标准品进行校准。

热重/差热分析(TGA)

使用热重分析仪在敞口板上进行热重分析(TGA)。将样品从室温加热到300℃，在此期间记录样品重量的变化。

差示扫描量热法(DSC)

差示扫描量热法(DSC)是使用差示扫描量热计在密封板上进行的。将样品和参比样品从室温加热到300℃，并监控由此产生的热流响应。

动态蒸气吸附(DVS)

使用SMS(表面测量***)DVS Intrinsic测量动态蒸气吸附(DVS)。测试在25℃下进行，同时相对湿度以10％的增量从0％变化到95％，在0％RH-90％RH的范围内，并以5％增量直到95％RH。RH每次增加或减小后的质量变化均记录为起始材料原始质量的百分比。

高效液相色谱法(HPLC)分析

使用带有DAD的Agilent 1100***，在各种条件下储存后，进行高效液相色谱(HPLC)分析以确定化合物A的形式A、B和C的化学稳定性。通过在不同时间点测量和比较材料峰的面积百分比来估算化学稳定性。

溶解度估算

测量了本申请的固体形式在各种溶剂中的溶解度。将溶剂添加到样品中，直到总体积达到100μL，然后每步添加100μL，直到样品溶解或浓度小于<1.0mg/mL。然后计算出近似的溶解度。

多晶型物筛选方法

浆液

将化合物A悬浮在溶剂中并搅拌。然后分离通过浆液制备的固体，并通过各种方法来分析以对固体进行表征，例如XRPD。

反溶剂添加

制备化合物A在各种溶剂中的浓缩储备液。搅拌溶液，并快速加入反溶剂以引起沉淀。然后分离固体，并通过各种方法来分析以对固体进行表征，例如XRPD。

缓慢冷却

制备化合物A在各种溶剂中的浓缩储备液，加热并缓慢冷却以引起沉淀。然后分离固体，并通过各种方法进行分析以对固体进行表征，例如XRPD。

液体蒸气扩散

在内部小瓶中制备化合物A在各种溶剂中的浓缩储液，该小瓶置于装有反溶剂的密封大瓶中。然后分离固体，并通过各种方法来分析以对固体进行表征，例如XRPD。

固体蒸气扩散

在内部小瓶中制备化合物A的样品，然后将其放入包含挥发性溶剂的较大瓶中并密封。该***保持在室温下，使溶剂蒸气与固体相互作用。然后分离固体，并通过各种方法来分析以对固体进行表征，例如XRPD。

聚合物诱导的结晶

在玻璃小瓶中制备化合物A的样品。然后添加预定量的所选溶剂以溶解样品，然后添加聚合物。然后分离固体，并通过各种方法来分析以对固体进行表征，例如XRPD。

药物组合物

本申请还提供药物组合物，其包含本申请的一种或多种化合物(例如，化合物A的固体形式、无定形形式、晶型和多晶型物)与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的组合。在一个实施方案中，所述药物组合物包含本申请的化合物A的固体形式和药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物配制用于局部给药。

“药物组合物”是含有本申请的化合物的适合给药至受试者的形式的制剂。在一个实施方案中，药物组合物为散装或单位剂量形式。单位剂量形式为各种形式的任一种，包括，例如，胶囊、IV袋、片剂、单泵气雾吸入器或小瓶。单位剂量组合物中活性成分(例如，公开的一种或多种化合物的制剂)的量是有效量，并且根据涉及的具体治疗而不同。本领域技术人员将会理解，有时需要根据病人的年龄和病症对剂量做出常规改变。剂量还会依赖给药途径。考虑多种不同的途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、胃肠外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、含服、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮给药本公开的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及与任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内，适合用于接触人类或动物的组织而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，而且具有合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物、载体和/或剂型。

“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备大体上安全、无毒性并且既不在生物学上也不在其它方面是不期望的药物组合物的赋形剂，包括对于兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这样的赋形剂。

本申请的药物组合物被配制为与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括胃肠外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮、局部和透粘膜给药。用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包含下列组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂例如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制备物可包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

本申请的化合物或药物组合物可以以许多当前用于治疗的众所周知的方法给药至受试者。例如，对于癌症治疗，本申请的化合物可直接注射入肿瘤、注射入血流或体腔中，或口服摄入或用贴剂通过皮肤施用。选择的剂量应足以构成有效治疗但不高至引起不可接受的副作用。疾病病症的状态(例如，癌症、癌前期等)和患者的健康应优选在治疗期间密切监测，并在治疗后持续合理的时期。

本申请的药物组合物也可配制用于局部给药。局部的组合物可以施用于受试者的受影响区，例如皮肤。皮肤的受影响区可以位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、额头、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。在一个实施方案中，可能有一个以上受影响的区域。在一个实施方案中，可能有一个以上的受影响区域，位于独立选自以下的一个或多个位置：头皮、额头、前臂、脸、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇、脖子、手臂、手、躯干、腿和脚。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防已确定的疾病或病症，或显示可检测的治疗性或抑制性效果的药剂的量。所述效果可通过本领域已知的任何测定方法检测。用于受试者的精确的有效量将会取决于受试者的体重、身材和健康；病症的性质和程度；以及所选择的用于给药的治疗剂或治疗剂组合。对于给定的情况，治疗有效量可通过在临床医生的技术和判断内的常规实验测定。在优选的方面，待治疗的疾病或病症为癌症。在另一个方面，待治疗的疾病或病症为细胞增殖性病症。

对于任何化合物，治疗有效量可最初在细胞培养测定(例如，赘生性细胞)或在动物模型(通常大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计。动物模型也可用于测定适当的浓度范围和给药途径。这样的信息可然后用于确定用于给药至人类的可用剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如，ED50(在50％的群体中为治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，其可表述为比率LD50/ED50。显示大治疗指数的药物组合物为优选的。剂量可在该范围内根据利用的剂型、患者敏感性和给药途径改变。

调整剂量和给药以提供足够的活性剂(一种或多种)水平或维持期望效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的一般健康、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、药物联合、反应敏感性和对治疗的耐受/响应。长效药物组合物可每3-4天、每周或每两周一次给药，取决于具体制剂的半衰期和清除率。

包含本申请的活性化合物的药物组合物可以以众所周知的方式制备，例如，借助于常规混合、溶解、粒化、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋或冻干过程。药物组合物可以以常规方式配制，使用一种或多种药学上可接受的载体，包括赋形剂和/或促进将活性化合物加工为可药学上使用的制剂的辅助剂。当然，适当的制剂取决于所选的给药途径。

适于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其中水溶性的)或分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物均必须为无菌的并且应是达到易于注射程度的流体。其必须在制备和储存条件下稳定并且必须加以防腐其免于微生物例如细菌和真菌的污染活动。载体可为溶剂或分散介质，包括例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适当混合物。适当的流动性可例如通过以下方式得以维持：使用包衣例如卵磷脂，在分散剂的情况下通过保持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂。预防微生物活动可通过不同的抗细菌和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，将会优选在组合物中包含等渗剂，例如，糖、多元醇例如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物掺入适当溶剂中按照需要具有一种以上列举的成分或以上列举的成分的组合的，接着过滤灭菌来制备。一般地，分散剂通过将活性化合物掺入包含基本分散介质和所需的来自以上列举那些的其它成分的无菌载体中制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加任何额外的所需成分的粉末。

口服组合物一般包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。其可包封在明胶胶囊内或压缩成片剂。对于口服治疗给药的目的，可将活性化合物与赋形剂掺合并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备，用作漱口水，其中流体载体中的化合物口服施用、漱口(swished)并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或辅料可作为组合物的部分被包含在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可包含任何下列成分或相似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、黄芪胶、或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精。

对于通过吸入给药，化合物以气雾喷雾的形式从压力容器或分配器或雾化器递送，所述压力容器或分配器包含合适的推进剂，例如，气体诸如二氧化碳。

全身给药也可通过透粘膜或透皮方法。对于透粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合待透过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂广泛为本领域所知，并且包括，例如，用于透粘膜给药的洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。透粘膜给药可通过使用鼻喷剂或栓剂完成。对于透皮给药，将活性化合物配制为软膏、药膏、凝胶或乳膏剂，这是本领域广泛所知的。

活性化合物可用保护化合物免于快速从身体消除的药学上可接受的载体制备，例如控释制剂，包括植入物和微囊化递送***。可使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯基醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法将会对本领域技术人员显而易见。材料可市售获得。脂质体悬浮液(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所描述的。

配制单位剂型的口服或胃肠外组合物对于给药的容易性和剂量的均一性特别有利。如本文所用的单位剂型是指适合作为用于待治疗的受试者的单元剂量的物理上分散的单位；每一单位包含经计算产生期望治疗效果的预定量的活性化合物与需要的药物载体的联合。本公开的单位剂型的规格由活性化合物的独特性质和待达到的具体治疗效果指示并直接依赖于活性化合物的独特性质和待达到的具体治疗效果。

在治疗应用中，在影响所选剂量的因素中，根据本公开使用的药学组合物的剂量根据药剂、接受治疗的患者的年龄、体重和临床病症以及给药治疗的临床医生或行医者的经验和判断而不同。一般地，剂量应足以导致减缓肿瘤生长，并优选地使肿瘤生长消退，以及优选地引起癌症完全消退。剂量可为约0.01mg/kg每天至约5000mg/kg每天。药剂的有效量为提供如临床医生或其他合格的观察者所注意到的客观可识别的改善的量。例如，患者中肿瘤的消退可参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减小指示消退。消退还通过治疗停止后肿瘤没有重新出现来指示。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生期望生物学效果的活性化合物的量。

所述药物组合物可连同给药说明书一起装在容器、包装或分配器中。

本申请的化合物局部、口服、经鼻、透皮、经肺、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和胃肠外给药。在一个实施方案中，所述化合物口服给药。本领域技术人员将认识到特定给药途径的优点。

用于配制和给药本公开的化合物的技术可见于Remington:the Science andPractice of Pharmacy,第19版,Mack PublishingCo.,Easton,PA(1995)。在一个实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合用在药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将会在这样的药物组合物中以足以提供在本文所述范围内的期望剂量的量存在。

除非另有说明，否则本文使用的所有百分数和比率为按重量计。本申请的其它特征和优点通过不同的实施例得以呈现。所提供的实施例说明可用于实践本申请的不同组分和方法。实施例不限制本申请。基于本申请内容，技术人员可鉴定和利用可用于实践本申请的其它组分和方法。

治疗方法

本申请提供在需要的受试者中治疗细胞增殖性疾病的方法，其通过向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物(例如，固体形式，无定形形式，晶型，或多晶型物)。本申请还提供在需要的受试者中进行保护以免患细胞增殖性疾病的方法，其通过向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种本申请的化合物(例如，固体形式，无定形形式，晶型或多晶型物)。细胞增殖性疾病可为癌症或癌前病变。本申请进一步提供一种或多种本申请的化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。

如本文所用，“有需要的受试者”为患有细胞增殖性疾病的受试者，或相对于一般群体发展成细胞增殖性疾病的风险增加的受试者。有需要的受试者可具有癌前病症。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是任何哺乳动物，例如，人、灵长类、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，所述哺乳动物为人。

如本文所用，术语“细胞增殖性病症”是指其中细胞的不受调节或异常生长或二者可导致发展成不希望的病症或疾病的病况，其可为癌性或非癌性的，例如牛皮癣疾病。如本文所述，术语“牛皮癣疾病”或“牛皮癣”是指涉及角质形成细胞过度增生的疾病、炎症细胞渗滤和细胞因子改变。细胞增殖性疾病包括癌前期或癌前病变。细胞增殖性疾病包括癌症。示例性的细胞增殖性病症包括其中细胞***失调的各种病症。示例性的细胞增殖性病症包括，但不限于，赘生物、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病症、原位肿瘤、包膜肿瘤、转移性肿瘤、液体瘤、实体瘤、免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速***的细胞。如本文所用的术语“快速***的细胞”定义为以超过或大于在同一组织内的相邻或并列细胞中预期或观察到的速率***的任何细胞。

术语“癌症”包括实体瘤，以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌前期细胞”或“癌前细胞”为显现癌前期或癌前病症的细胞增殖性病症的细胞。“癌症细胞”或“癌细胞”为显现为癌症的细胞增殖性病症的细胞。

示例性的非癌病症或病症包括，但不限于，类风湿性关节炎、炎症、自身免疫疾病、淋巴组织增生性病症、肢端肥大症、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、痛风、其它关节炎病症、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎症、炎症性肠病、克罗恩病、银屑病、湿疹、光化性角化病；光化性角化病(日光性角化病)；鱼鳞病；特应性皮炎；溃疡性结肠炎、胰腺纤维化、肝纤维化、急性和慢性肾脏疾病、肠易激综合征、热病(pyresis)、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损伤、神经创伤、阿尔兹海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、赖特综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎、疝气、破裂或椎间盘脱出综合征、骨硬化病、血栓形成、再狭窄、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病例如骨质疏松、移植物抗宿主反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、AIDS和其它病毒疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒和巨细胞病毒以及糖尿病。

示例性的癌症包括，但不限于，肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、***癌、肛管直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原发神经外胚层肿瘤、视路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠道癌、神经***癌、神经***淋巴瘤、中枢神经***癌、中枢神经***淋巴瘤、***、儿童癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生病症、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴肿瘤、蕈样真菌病、Seziary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养层细胞肿瘤神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌(ocular cancer)、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌(kidney cancer)、肾脏癌(renal cancer)、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、瓦尔登姆巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、口癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、骨髓增生异常综合征、脊髓增生异常/骨髓增殖性疾病、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生病症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原发神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、***癌、直肠癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾腺癌、尤因家族肉瘤肿瘤(Ewing family of sarcoma tumor)、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃部)癌、幕上原发神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管以及其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫体癌、***癌、外阴癌和威尔姆氏瘤(Wilm’s Tumor)。

光化性角化症，也即〝AK〞为由过度暴露于紫外线所引起的常见的癌前皮肤病症。AK为常出现在头部(包括脸部、喉咙、颈部、鼻、前额、耳或嘴唇)上的粗糙、干燥、黄褐色、粉红色或红色瘢点(病变)。AK也可能出现在接受长时间强烈阳光照射的其他身体部分上，例如手、背部及躯干和腿部的其他区域。AK最常见于皮肤很白的中年或老年人中。患有AK的受试者可具有单一病变或多处病变。AK可导致鳞状细胞癌。

如本文所使用的术语“躯干”是指受试者除手臂、腿部或头以外的部位。

AK的临床变体包括：传统的(或常见的)AK、肥厚性(或过度角化)AK、萎缩性AK、具有皮角的AK、色素型AK、光化性唇炎及鲍温型AK(Bowenoid AK)。除非另有其他明确的指示，否则本文所述的方法适用于所有的临床变体，包括本文所列的那些。

用于AK的治疗包括冷冻手术和对患病区域的手术切除和/或刮除、光动力疗法及包含类固醇、氟尿嘧啶(fluorouracil)、双氯氛酸(diclofenac)、咪喹莫特(imiquimod)、5-氨基乙酰丙酸

的局部用制剂(例如乳霜、凝胶、贴片等)。经批准用于AK的治疗为Picato

一种含巨大戟醇甲基丁烯酸酯(0.015％或0.05％)的凝胶。该凝胶连续三天以每天一次施用(0.015％)于脸部或头皮上的患病区域或连续两天以每天一次施用(0.05％)于躯干或四肢上的患病区域。

已知与使用其他的AK治疗(诸如使用Picato

)相关联的皮肤毒性产生不期望的副作用或不良反应，也即局部皮肤反应(LSR)，其包括囊泡形成、脓疱形成(postulation)、糜烂、溃疡、泛红、肿胀、剥落、脱屑、硬块、干燥、脓和水疱。其他的副作用包括施用部位疼痛、施用部位瘙痒、施用部位刺激、施用部位肿胀、施用部位烧灼感、施用部位感染、眼周边水肿、鼻咽炎、寒颤、喉咙痛、眼睑下垂、眼睛浮肿、色素过少、色素过多和头痛。

本申请提供治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)的方法，包括向需要的受试者施用治疗有效量的包含本文所述的化合物A的固体形式的任一种的组合物。

本申请还提供本文所述的化合物A的固体形式，其用于在需要的受试者中治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)。

本申请还提供本文所述的化合物A的固体形式，其用于制备在需要的受试者中治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)的药物。

本申请还提供本文所述的化合物A的固体形式在制备用于在需要的受试者中治疗或预防其中酪氨酸激酶(例如，Src酪氨酸激酶)起作用的疾病或病症(例如，细胞增殖性疾病)的药物中的用途。

在一个实施方案中，所述疾病或病症为癌前期(例如，本文所述的癌前病变)。在一个实施方案中，所述疾病或病症为癌症(例如，本文所述的癌性病症)。在一个实施方案中，所述疾病或病症为AK。

在一个实施方案中，施用本申请的固体形式，或所述固体形式用于施用，或用于制备局部施用至需要的受试者的药物。

在一个实施方案中，本申请提供治疗或预防光化性角化病或牛皮癣的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的本申请的固体形式。

在一个实施方案中，对于本申请公开的任一种方法，将化合物A的固体形式施用至受试者的患病区域，其中所述患病区域为皮肤。

在一个实施方案中，对于本申请公开的任一种方法，相比于光化性角化病或牛皮癣的其它治疗，化合物A的固体形式的施用减少受试者中局部皮肤反应或其它不良副作用的数量和/或严重性。在一个实施方案中，光化性角化病或牛皮癣的另一治疗包括局部施用巨大戟醇甲基丁烯酸酯。

在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，相比于光化性角化病或牛皮癣的其它治疗，给药化合物A的固体形式减少具有局部皮肤反应或其它不良副作用的受试者的数量。

在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，局部皮肤反应选自囊泡形成、脓疱形成、糜烂、溃疡、发红、肿胀、剥落、脱屑、硬块、干燥、脓液和水疱。

在一个实施方案中，对于本申请公开的任何方法，其它副作用选自施用部位疼痛、施用部位瘙痒、施用部位刺激、施用部位肿胀、施用部位烧灼感、施用部位感染、眼周边水肿、鼻咽炎、寒颤、喉咙痛、眼睑下垂、眼睛浮肿、色素过少、色素过多和头痛。

在一个实施方案中，本申请涉及治疗本文所述的疾病或病症(例如，AK)。在一个实施方案中，本申请涉及预防本文所述的疾病或病症(例如，AK)。

定义

如本文所使用的，"治疗"或"治疗"描述了为防治疾病、病症或障碍而对患者进行的管理和护理，并包括施用本申请的化合物以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。

如本文所用，"预防"或"防止"描述了减少或消除疾病、病症或障碍的症状或并发症的发生。

如本文所用，术语“减轻”意在描述病症的迹象或症状的严重性降低的过程。重要地，迹象或症状可减轻而不消除。在优选的实施方案中，给药本申请的化合物导致迹象或症状的消除，然而，并不强求消除。有效的剂量预期降低迹象或症状的严重性。例如，如果病症例如癌症(可发生在多个部位)的严重性在多部位的至少一个内降低，则癌症的迹象或症状减轻。

如本文所用的术语“症状”定义为疾病、病损、损伤或体内一些不适的适应症。症状由经历症状的个体感觉或注意到，但可能不容易被其他人注意到。

如本文所用的术语“迹象”也定义为体内一些不适的适应症。但迹象被定义为医生、护士或其他健康护理专业人员可观察到的东西。

实施例

实施例1：X-射线粉末衍射(XRPD)

XRPD分析是在Panalytical X’Pert³粉末XRPD上的Si零背景支架上进行的，在3至40°2-θ之间扫描样品。在2-θ的位置上针对Panalytical 640Si粉末标准进行校准。测试材料被轻轻压缩在***样品支架的玻璃盘上。然后将样品装入在反射模式下运行的Panalytical X’Pert³粉末XRPD衍射仪中并分析，使用以下实验条件。

实施例2：热重/差热分析(TGA)

将测试材料称重并放入一个开放的铂板中，且装入TA Instruments TAQ500热重/分析仪(TGA)中。然后以10℃/min的速度将样品从室温加热至300℃，在此期间记录样品重量的变化。氮气作为吹扫气体，样品吹扫流速为15cm³/min，天平吹扫流速为25cm³/min。

实施例3：差示扫描量热法(DSC)

将测试材料称重后放入铝制DSC盘中，用压接法密封。然后将样品盘装入TAInstruments TA Q2000DSC。一旦获得稳定的热流响应，将样品和参比物以10℃/min的扫描速度从室温加热到300℃，并监测所得热流响应。用氮气作为吹扫气体。

实施例4：动态蒸气吸附(DVS)

动态蒸气吸附(DVS)使用SMS(表面测量***)DVS Intrinsic测量，使用以下参数：

实施例5：高效液相色谱(HPLC)分析

对于高效液相色谱(HPLC)分析，使用具有DAD的Agilent 1100***。使用的方法参数列于下表:

表7：HPLC方法参数

实施例6：溶解度估算

按照以下程序测定了本申请的固体形式在各种溶剂中的溶解度。称取样品(～2mg)，装到4mL玻璃瓶中。将溶剂以每步50μL的速度逐步加入到小瓶中，直到总体积为100μL，然后每步100μL，直到浓度小于1.0mg/mL为止。每次加入后，通过超声2分钟和涡流搅拌1分钟将溶液彻底混合。如果样品被溶解或浓度小于1.0mg/mL，则溶剂的添加完成。记录溶剂的体积(V1和V2)，并计算出大致的溶解度。

实施例7：多晶型物筛选方法

■浆液

在1.5或3.0mL的玻璃瓶中将约5至20mg化合物A悬浮于0.1-0.5mL溶剂中。悬浮液在目标温度(室温或50℃)以200rpm搅拌。在室温下通过14,000rpm离心5分钟，分离出用于XRPD分析的固体。如果没有得到固体或凝胶，则将浆液转移到通风橱中进行蒸发。

■添加反溶剂

制备化合物A在溶剂中的浓缩储备液。搅拌该溶液，并迅速加入反溶剂以诱导沉淀。通过过滤或离心分离出用于XRPD分析的固体。如果没有得到固体，则将溶液转移到通风橱中蒸发。

■缓慢冷却

制备化合物A于溶剂中的浓缩储备液。悬浮液被加热到50℃，并在50℃保持至少30分钟。然后将溶液或悬浮液用0.45微米的聚四氟乙烯(PTFE)过滤器在50℃过滤，并将滤液收集在干净的小瓶中。溶液被冷却到5℃，以诱导沉淀。通过过滤或离心分离出用于XRPD分析的固体。将未沉淀的样品冷却至-20℃以诱导沉淀。

■液体蒸气扩散

在小瓶中制备了化合物A于溶剂中的浓缩储备液。这个内部小瓶被放置在一个装有反溶剂的密封稍大的瓶中。通过过滤或离心分离出用于XRPD分析的固体。

■固体蒸气扩散

称取5-15mg化合物A的样品并放在一个小瓶(例如3-mL)中。将该内瓶置于一个稍大的瓶(例如，20-mL)内，其中含有3-4mL的挥发性溶剂。然后将外部瓶密封。该***在室温下保持7天，使溶剂蒸气与固体相互作用。所得到的固体被分离出来，并通过XRPD分析。

■聚合物诱导的结晶

称取5-15毫克化合物A的样品并装在玻璃瓶中。然后加入预定量的选定溶剂以使样品溶解。然后将相应的聚合物加入到小瓶中，并将样品在室温下搅拌7天。所得固体被分离出来并通过XRPD分析。

实施例8：形式C的表征

通过XRPD、TGA和DSC(如上所述)对形式C进行了表征。图2中显示了形式C的XRPD分析。

形式C在136℃显示出了吸热(图3)，如DSC测量的那样。形式C在150℃前显示出0.18％的重量损失，如TGA测量的那样，与无水合物的状态相匹配(图3)。

实施例9：形式C的溶解度

根据上述方法估算了形式C在溶剂中的溶解度，结果见表8。

表8：形式C在所选溶剂中的溶解度

*-加热至50℃保持2小时后溶解。

实施例10：基于浆液的多晶型物筛选

按照上述方法对化合物A进行浆化。所得到的固体用XRPD分析，并对其物理状态进行了鉴定。分析结果列于表9。

在室温和50℃下对浆料进行筛选，表现出与形式C相对应的相似的XRPD图。在氯仿中的浆液在室温下得到了形式C+B(图4)。

表9：基于浆液的多晶型物筛选实验总结

*蒸发之前观察溶液7天

实施例11：蒸气扩散

按照上述方法制备了用于液体和固体气相扩散实验的化合物A。所得的固体通过XRPD分析并确定物理状态(表10和11)。

固体蒸气扩散实验得到是形式C。液体蒸气扩散法用EtOH/己烷和MeOH/己烷得到形式A(图5)，用MeOH/MTBE和CHCl₃/MTBE得到形式B(图6)。

表10：固体蒸气扩散实验总结

表11：液体蒸气扩散实验的总结

实施例12：缓慢冷却

按照上述方法制备了化合物A，用于缓慢冷却实验。所得的固体通过XRPD分析并确定物理状态(表12)。缓慢冷却实验得到形式A(图7)和形式B(图8)。

表12：冷却实验的总结

实施例13：聚合物诱导的结晶

按照上述方法制备了化合物A，用于聚合物诱导的结晶实验。所得的固体通过XRPD分析并确定物理状态(表13)。

表13：聚合物实验的总结

实施例14：反溶剂结晶

按照上述方法制备了化合物A，用于反溶剂添加实验。所得的固体通过XRPD分析并确定物理状态(表14)。大多数反溶剂添加实验得到形式A(图9)、形式A+B和形式B(图10)。

表14：反溶剂实验的总结

实施例15：形式A的表征

形式A通过多种筛选方法获得。通过反溶剂添加(溶剂：EtOH，反溶剂：IPAc)，在室温下得到形式A的样品，并通过XRPD分析(实施例12和图11)。

DSC分析显示，形式A在128.5℃和137.5℃时显示出吸热(图12)。形式A在150℃前显示出0.36％的重量损失，如TGA测量得到。

形式A在风干或真空干燥后没有显示出结晶度的损失，如XRPD测量所示(图13)。DSC分析显示，形式A(真空干燥)与风干样品相比没有变化(图14)。

实施例16：形式B的表征

形式B是通过多种筛选方法得到的。反溶剂添加(溶剂：MeOH，反溶剂：IPAC)的实例如图15所示。

DSC分析显示，形式B在136℃时显示出吸热(图16)。TGA分析显示，在150℃之前显示出0.20％的重量损失。

等同方案

仅仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或者能够确定本文具体描述的特定实施方案的许多等同方案。此类等同方案旨在涵盖于随附权利要求的范围中。

Claims (26)

1.化合物A的多晶型物:

其选自形式A、形式B和形式C，其中

所述形式A的特征为使用Cu Kα辐射具有在约4.3、17.0和21.1°2θ的X-射线粉末衍射峰,

所述形式B的特征为使用Cu Kα辐射具有在约6.4、19.3和19.9°2θ的X-射线粉末衍射峰，和

所述形式C的特征为使用Cu Kα辐射具有在约7.9、17.2和17.6°2θ的X-射线粉末衍射峰。

2.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射具有在约4.3、6.4、8.6、12.7、17.0和21.1°2θ的X-射线粉末衍射峰。

3.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为具有基本上类似于图1、5、7、9、11、13或18所示的X-射线粉末衍射图。

4.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃发生的吸热事件。

5.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为通过DSC测量的在约135℃至约139℃发生的吸热事件。

6.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为通过DSC测量的在约124℃至约135℃和约135℃至约139℃发生的吸热事件。

7.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为基本上类似于图12或14所示的DSC热谱图。

8.权利要求1的形式A多晶型物，其特征为通过TGA测量的在约33℃至约150℃约0.36％的重量损失。

9.权利要求1的形式B多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射具有在约6.4、7.2、19.3、19.9、21.6、22.1和22.6°2θ的X-射线粉末衍射峰。

10.权利要求1的形式B多晶型物，其特征为具有基本上类似于图1、6、8、10、15或20所示的X-射线粉末衍射图。

11.权利要求1的形式B多晶型物，其特征为通过DSC测量的在约133℃至约138℃发生的吸热事件。

12.权利要求1的形式B多晶型物，其特征为基本上类似于图16所示的DSC热谱图。

13.权利要求1的形式B多晶型物，其特征为通过TGA测量的在约33℃至约150℃约0.20％的重量损失。

14.权利要求1的形式C多晶型物，其特征为使用Cu Kα辐射具有在约5.8、7.9、8.7、17.2和17.6°2θ的X-射线粉末衍射峰。

15.权利要求1的形式C多晶型物，其特征为具有基本上类似于图1或图2所示的X-射线粉末衍射图。

16.权利要求1的形式C多晶型物，其特征为通过DSC测量的在约136℃至约140℃发生的吸热事件。

17.权利要求1的形式C多晶型物，其特征为基本上类似于图3所示的DSC热谱图。

18.权利要求1的形式C多晶型物，其特征为通过TGA测量的在约33℃至约150℃约0.18％的重量损失。

19.药物组合物，其包含权利要求1的多晶型物和药学上可接受的载体或赋形剂。

20.制备权利要求1的形式A多晶型物的方法，包括:

使反溶剂的蒸气扩散至化合物A在甲醇或乙醇中的浓溶液中；

缓慢冷却化合物A在异丙醇、THF和水的混合物、或丙酮和MTBE的混合物中的溶液；或

向化合物A在氯仿、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、乙醇、2-Me-THF、乙酸乙酯或二氯甲烷中的溶液中添加反溶剂。

21.制备权利要求1的形式B多晶型物的方法，包括:

将化合物A在氯仿中浆化；

使反溶剂的蒸气扩散至化合物A在甲醇或氯仿中的浓溶液中；

缓慢冷却化合物A在丙酮、乙酸异丙酯、2-Me-THF、乙酸乙酯、乙腈、或氯仿和庚烷的混合物中的溶液；或

向化合物A在氯仿、甲醇、丙酮或乙腈中的溶液中添加反溶剂。

22.制备权利要求1的形式C多晶型物的方法，包括:

将化合物A在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-Me-THF、二噁烷、MTBE、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、庚烷、水、或它们的混合物中浆化；

使溶剂的蒸气与化合物A的固体形式相互作用；

使反溶剂的蒸气扩散至化合物A在二氯甲烷中的浓溶液中；

缓慢冷却化合物A在甲苯、MIBK、或甲醇和甲苯的混合物中的溶液；或

在聚合物的存在下将化合物在溶剂中的溶液结晶。

23.治疗或预防其中Src酪氨酸激酶起作用的疾病或病症的方法，包括向需要的受试者给药权利要求1的多晶型物。

24.根据权利要求1的多晶型物，其用于在需要的受试者中治疗或预防其中Src酪氨酸激酶起作用的疾病或病症。

25.根据权利要求1的多晶型物，其用于制备在需要的受试者中治疗或预防其中Src酪氨酸激酶起作用的疾病或病症的药物。

26.权利要求1的多晶型物在制备用于在需要的受试者中治疗或预防其中Src酪氨酸激酶起作用的疾病或病症的药物中的用途。

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