TW201741B - - Google Patents

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Description

201741 Λ 6 Β6 經濟部屮央槛芈M工消奸合作社卬% 五、發明説明（1) 本發明有關具有鉀通道活化活性因而可作為，例如， 心及血管藥劑之新穎化合物。 依本發明，掲示一種可作為，例如，心臓血管藥劑之 具鉀通道活化活性之新穎化合物。此類化合物具通式
Ri及R9各為氫、烷基、氰基、烷氣基、硝基、鹵 基、羥基、鹵烷基、苄氧基，只要R /及R 7中至少一者 為氫以下者； 為氫、羥基、—〇CCH3 ;
II 〇 R3及R4各為氫、院基或芳院基，或，及尺4 與彼所附之碩原子共同形成5-至7—員碳環； R5選自Η、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、 芳院基、環院基院基、一 CN、— 、— COR、 -COOR、- CONHR、- CONR2、- CF3、 s_院基、一so院基、—s〇2院基， 本紙尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公及) (請先閲讀背.面之注意事項再項.寫本琢) 裝. -3 * 201741 Λ 6 Β6 s' 明 説 明 發 、 五
ο I
基 烷 1ο /IV P ΟΠΡ
R 、鹵素、胺基、 經濟部十央榀準crn工消汾合作社卬災 經取代胺基、◦—烷基、0CF3、〇ch2cf3、 —0C0烷基、一OCONR烷基、一NRCO鹵烷基及 NRC ◦◦烷基、NRCONR2，其中上述各基中R可 為氫、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、環烷基、或（環院 基）烷基； R5選自H、烷基、0H、0 -烷基、胺基，經取代 胺基、NHCOR (式中R如上定義），CN及N〇2 ; R 8選自氫、烷基； RS選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基或 環烷基烷基；且 η為1、2或3。 發明詳沭 本發明有關上式I之m胍衍生物，使用此化合物之組 成物及方法。式I化合物可用為，例如，心臓血管藥劑。 較佳化合物為具3S,4R立體化學者。 EP 401、 010A大體上掲示一種具有附於N 一原子之未取代苯基之化合物，即，類以本發明式I但R 1及R7各i氳之化合物。目前己知己知此苯環上之取代 (請先閲讀背面之注意事項再場寫太昏) 裝* 本紙5良尺度边用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公.Ιέ) -4 - Λ 6 Β6 201741 五、發明説明0 ) 意外地提供具有比其未取代配衡體更長之作用期的選擇性 抗絶血劑。己發現此化合物可用於防止或舒緩起因於器官 外科，例如，分流或移植之絶血損害。 用於定義各種符號之> 烷基〃意指具達8碩，較好1 至5碩之直鏈或支鏈飽和烴基。相同地，、、烷氣〃及、、烷 硫"意指附於氣或硫之烷基。 ''烯基〃意指具2至8磺及一個雙鍵，較好3至5碩 之直鏈或支鏈烴基。、、烯基"意指具2至8硪及一個參鍵 ，較好3至5碩原子之直鍵或支鏈烴基。 *環烷基〃意指具3至7磺原子之飽和碩環，而環丙 基、環戊基及環己基最佳。 "鹵基〃及''鹵素〃意指氣、溴、氟。 〜經鹵基取代之烷基〃意指上述烷基，其中一或多個 氫經氣、溴或氟基取代諸如三氟甲基，其較佳，五氟乙基 、2, 2，2 —三氯乙基、氯甲基、溴甲基等。 '"芳基〃意指苯基、1 一某基、2 —某基或單取代苯 基、1一某基、2—某基，其中該取代基為具1至4碩之 烷基，具1至4碩之烷硫基，具1至4磺之烷氧基、鹵基 、硝基、氰基、羥基、胺基、一NH—烷基，其中烷基具 1至4碩，N (烷基）2，其中烷基具丨至4碩， (請先閲讀背面之注意事項再填寫太胥) 裝 經濟部十央標準乃Π工消汾合作社印51
本紙悵尺度逍用中國囷家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) -5 - 201741 Μ 經濟部屮央標準χ;π工消赀合作社印¾ 五、發明説明（4 ) (其中為氫，具1至4磺之烷基，具1至4碩之烷氧 基，具1至4碩之烷硫基、鹵基、羥基或CFa ), 一 O — CHs -環院基、或一S — CHz —環院基、及二 取代苯基、1_某基、2 —某基，其中該取代基選自甲基 、甲氧基、甲硫基、鹵基、CF3、硝基、胺基、及 0 C H F 2 〇 較佳芳基包括未取代茉基及單取代苯基，其中取代基 為硝基、鹵基、一 CF3、烷基、氰基或甲氧基。 *經取代胺基〃意指式_NZiZ2之基，式中Z:為 氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基，且 為烷基、環烷基、芳基、芳烷基、環烷基烷基或Zl及 三2與彼所附之氮原子共示1一吡咯烷基、1一哌啶基、 1 一吖庚因基、4_嗎啉基、4_硫雜嗎啉基、1—哌嗪 基、4_烷基一1—哌嗪基、4 一芳烷基一 1 一哌嗪基、 4一二芳烷基一1_哌嗪基、1一吡咯烷基、1_呢啶基 、或1 一DY庚因基，其經院基、院氧基、院硫基、齒基、 三氩甲基或羥基取代。 式I化合物可藉下式之胺
^在偶聯劑存在下，諸如碩化二亞胺，在溶劑中，諸如二甲 本紙张尺度逍用中國國家標準規格（210x29·’公及） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本'ρ,*) 裝- - 線. 6 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明（5 ) 基甲醛胺、四氫呋喃、乙腈或二氣甲烷中處理下式之硫腺 而得
經濟部屮央標準·X'JU工消".合作社卬51 若使用二環己基碩化二亞胺，則應採用酸。較好，碩化二 亞胺為下式者 R ^ /N-CH2-(CH2)m-N=C=N-Rc · HX Rb . 式中X為鹵素，Ra、各為烷基、環烷基、苯 基、苯烷基、環烷基烷基或、Rb與1^ 一原子共示1 一 Hit略院基、1 _呢症基、4 —嗎琳基、4 一硫代嗎琳基 、4 一烷基一1 一哌嗪基或4 —苯烷基一1 一哌嗪基。最 佳硕化二亞胺為1一 （3—二甲胺丙基）一3—乙基碩化 二亞胺鹽酸鹽。 式I I之硫脲，式中Rs為氫，可由下式之異硫代氰 酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再璘寫本硌) 裝· 訂 線_ 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲很格(210x297公及) -7 - 201741 五、發明説明（6 )
與氣醯胺單鈉或氰醯胺在有機碱，諸如三乙胺存在下加熱 製得。 其他式I I I硫脲可藉文獻，諸如C. R. Rasmussen， F. J . V i 1 1 a n i， Jr*， L· E· Weaner, B. E. Reynolds， A. R. Hood， L- R. Hecker， S * 0· Nortey， A . Hans 1 i n ,M. J· Costanzo. E. T. Powell, A. J. Moli na r i . S~ vn t he s i s. 1988» p· 456 » 及V. V. Mozolis and S. P·
Locubai七ite, Russian Chemical Reviews . 1973，42 » 587所述之方法製得。 經濟部屮央標準/ί.;Μ工消f?合作社印¾ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本x.) 式I I胺醇，式中R2為羥基，可藉文獻，諸如J. M. Evans . C. S. Fake, T. C. Hamilton，R. H. Poyser ，E · A. Watts * J . Med. Chem. 1983，26，1582 and J . Med. Chem. 1986, 29, 2194； R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta. 1988. 71. 596； EP 0205292 A2(1986),及WO 87/07607所述之方法製得。 式I I I之胺，式中R2為氫，可藉標準法製自下式 之_ 本紙張尺度通用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公及） -8 _ Λ 6 Β6
201741 五、發明説明（7、
V 式V之酮可藉文獻法，諸如P. Sebok and T. Timar, He-terocyc1es，1988 » 27，2595； P. Teixidor et al·，H~ eterecycles，1988，27，2459； A· Bene r j i and N· C· Goomer，Tetrahedron Letters，1979» 3685 ； G - Ariam-ala and K. K· Subramanian， Tetrahedron Letters， V-ol· 29，No· 28，p· 3487-3488(1988)所述者，製得。 式I化合物亦可藉下式硫脲 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本菸)
經濟部屮央榀準劝以工消"合作社卬^ 與氰醯胺單鈉在碩化二亞胺諸如1 一 （3 —二甲胺丙基） _3—乙基硪化二亞胺或二環己基碩化二亞胺存在下有機 溶劑中加熱製得。 式VI化合物可由式I I I胺醇藉檫準法（即上述R-asmussen及Mozolis參考資料）製得。 式I化合物亦可由下式化合物 本紙尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公及) -9 — 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明@ )
VII
CN Rc R, 與下式胺
VIII
,Ri 在極性溶劑諸如異丙醇中或在三甲胺存在下在極性非質子 溶劑諸如二氣甲烷中反應製得。式VII化合物由式 III胺與二苯基氰基碩亞胺反應製得。 本發明化合物，式中R為OCO烷基，可由式I醇， 式中R2為011,與下式酸氣化物 (請先閲請背面之注意事項再塡寫本莧) 裝- *tT- 經濟部十央標準工消汾合作社卬贤
IX alkyl Ο
Cl 在碱觸媒，諸如吡啶或三乙胺存在下醛化製得。 就式I化合物（式中R2 = H, OH)之各對映異構 物之製備而言，化合物I I I (R2 = H, OH)藉對掌 性非消旋扁桃酸在二環己基碩化二亞胺存在下處理轉化成 下式之非對映異構胺 本紙5fc尺度边用中國困家楳準(CNS)甲很格（210X297公垃) -10 - 201741 經濟部屮央標準杓：3:工消^合作社印^ 五、發明説明夕） 及
X
XI
0H
0H
式X及XI化合物由結晶或層析分離。與期望之苯並 吡喃4R —立體化學産生晶狀非對映異構物（如式X所示 )a扁桃酸對映異構物有利於離析步驟。化合物X及XI接著在硫酸存在下於二噁烷中水解産 生下式之對映異構物
XII
Re 本紙尺度逍用中國S家標準(CNS)甲4規格（210x297公及） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本.1-.) 裝. 訂 NH2 -r2 -R.·, '0 R4 -11 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明導〇) 及
XIII
然後對映異構物XII及XIII使用前述方法轉化 成式I之對掌性非消旋化合物。 本發明化合物在苯並吡喃環之2_4硝上可具不對稱 中心。而且，任一R皆可具不對稱碩。是故，式I化合物 可存有非對映異構物形式或其混合物。上述法可採用消旋 物，對映異構物或非對映異構物為原料。當製備非對映異 構物時，其可藉習用層析或分步結晶分離。 本發明化合物，式中及/或Re為氫，可存有以 下結構所示之互變體混合物。得得之互變體為化合物間彼 此相異之相對量。所有形式皆包括於式I範畴。
(請先閲讀背面之注意事項再婿寫本1ά) 裝. ,?τ 五、 201741 發明說明（11) ,r8
—N N NHCN
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•NHCN Pt〇
(請先閱讀背面之注意事項再婿寫本I.} 裝- 經濟部十央標準/ί.;π工消赀合作社印51 本發明化合物為、、絶血選擇性〃，因其在正常組織中 具極小或無血管擴張活性，但在絶血組織中則為鉀通道活 化劑。因此，其可用於治療絶血情況諸如心肌絶血、腦絶 血、下肢絶血等。此種作用選擇性意指在絶血心臓之治療 中，此類化合物較不造成冠狀性衝擊，極度低血壓及冠狀 性灌流不足。'"極少或無血管舒張活性〃意指此類化合物 之I c 〃（鼠大動脈）值大於已知鉀通道活化劑者，克麻卡 立（cromakalim)。較佳絶血用之化合物之I Cs。（美托色 明（methoxamine)收縮之鼠大動脈）值大於克麻卡立（cro-makalim)者，尤其〉克麻卡立（cromakalim)者之1 〇倍（ 即具1/1 0之克麻卡立（cromakalim)血管舒張作用）且 本紙張尺度逍用中®国家標準（CNS)甲4規格（2丨0X297公及) -13 - 201741 Λ 6 Ϊ3 6 經濟部屮央標準X;:^工消贽合作社卬¾ 五、發明説明（L2 ) 最佳化合物之ICse (鼠大動脈）> 克麻卡立（cromakal-im)者之5 0倍。 因此，例如，服用含有本發明化合物之一（或組合物 )之組成物，可減缓哺乳類（例如人）宿主之絶血狀況。 單劑，或較好2至4部分離之日劑置，其提供約 0. 001至lOOmg每公斤體重每日之標準，適於減 缓絶血狀況。此物最好口服，但亦可採用非經腸途徑，諸 如皮下、肌肉、或靜脈内或任何簡便之輸送糸統，諸如吸 入或鼻内溶液或經皮貼藥。以上劑量亦適於其他心臓血管 (例如，高血壓）及非心臓血管用途。 本發明化合物亦可與利尿劑諸如，氯睡若（chlorothiazide)、 氩氯瞎若 （hydrochlorothiazide)、 弗美睡若 （ t 1 u m e t h i a z i d e )、氫弗美睡若（h y r 〇 f 1 u m e t h i a z i d e )、本 得弗美瞎若（bendroflumethiazide)、甲基克羅瞎若（met-hylchlothiazide)、三氯美睡若（trichloromethiazide) 、聚瞎若（polythiazide)或苯 _ 若（benzthiazide)以及伊 它克尼酸（ethacrynicacid)、托克那吩（tricrynaten)、 克羅它里酮（chlorthal idone)、弗若色買（furosemide)、 麻索里明（musolimine)、巴美它乃（bumetanide)、托阿特 稀（triamterene)、阿米洛若（amiloride)及螺那内醋（3口-irono lactone)及此類化合物之鹽，血管收縮素轉化酶抑 制劑諸如卡托普若（captopril)、若盼拿普若（zofenopril )、弗辛拿普若（fosinopril)、因拉普若（enalapril)、西 若諾普若（ceranopril)、西拉若普若（cilazopril)、底拉 ................Ji·· (請先閲讀背面之注意事項再婿寫本f.) 裝< 訂· 線. 本紙55：尺度逍用中國困家櫺準（CNS) Ή規格（21(1x297公及) -14 - Λ 6 Β6 201*741 五、發明説明（13) 普若（delpril)、平托普若（pentopril)、喹那普若（quinapril)、 若米普若 （ramipril)、 里辛普若 （lisinopril)、 及此類化合物之鹽，血掄溶解剤諸如組織血纖維蛋白溶酶 質活化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、原 尿激酶、及茴香醛化之血纖維蛋白溶解酶原鍵檄酶活化劑 複體（APSAC，Em i na s e » Beecham La bo r a t o r i e s )、或好通 道阻斷劑諸如尼盼得平（nifedipine )或底太任（dilt i a zem )組合調配。此組合物，若調配為固定劑量，則採用在上 述劑量範圍之本發明化合物及在彼適當劑量範圍中之其他 藥學活性劑。 式I化合物，及其組合物，可調配成，如上述般，組 成物諸如口服錠劑、膠囊或酊劑，非經腸給藥用之無薗溶 液或懸浮液，且亦可經表皮貼藥或箅吸入溶液給藥。約 1 0至5 0 ◦毫克式I化合物與生理上可接受之賦形劑、 載體、輔劑、粘合劑、防腐劑、安定劑、調味劑等調配成 符合公認藥物試驗之單元劑型。此種組成物或配方中活性 物之量為得到在所示範圍内之適當劑量者。 如上述者，發現本文化合物亦可用於防止/舒缓在器 外科手術，例如分流及移植中組織及細胞之損傷。 心肺分流及心臓移植為心臓外科醫師所用之兩種重要 外科手術。雖彼二者皆設計以改善心功能，但技術可大幅 改善。兩情況下，方法怕需由身體之正常循環移出心臓， 故必然造成某些損傷。在分流及移植時，採用心臓麻痺溶 液，而非血液，灌流冠狀動脈。因此，此法所造成之病況 本紙尺度边用中g國家標準（CNS)甲4規格（2)0x297公及) (請先閲讀背面之注意事項再墉寫本1*) 裝· 線· 經濟部十央捣準工消"合作社卬災 -15 - 201741 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準，-工消贽合作社卬31 五、發明説明（14 ) 及伴随之危險/損害異於冠狀動脈狹窄所致之損寄。為降 低外科手術損害程度，心臓以逆行方式使用設計成藉通制 心臓以降低組織能量需要之心臓麻痺液灌流，使其醱溫過 低（降低能量需求）且亦提供其必要之基質。 依本發明進行心肺分流或心臓移植時，添加鉀通道活 化劑於任何用於灌流冠狀動脈或用於與分流及移植法有關 之溶液。此液可選自心臓麻痺液，細胞内溶液等中之任一 種，其用於灌流動脈，以儲存器官，在移植時通制心臓等 。此外，本發明包括將鉀通道活化劑給予哺乳類，即，猴 、犬、貓、鼠、人等，其牽涉於分流或移植法。例如，鉀 通道活化劑可在分流或移植步驟前，中及/或後給予分流 患者，器官損增者及/或器官接受者。 雖有關移植法之本發明最常就心臓移植描述，但本發 明方法亦包括其他器官移植。亦因使用鉀通道活化劑，尤 其是絶血選擇性活化劑而得利之器官移植法包括肝及腎植 移。 當給予哺乳類器官損贈者或受者或分流患者時，鉀通 道活化劑之劑量應在1— 50mg/kg之範圍中，損贈 者/受者之給藥可藉任何醫藥界已知之方式，例如，經口 、非經腸、經箅、經皮等，使用已知藥學上可接受之配方 及輸送条統。此可藉已知技術調配約1〇至500毫克鉀 通道活化劑於藥學上可接受之載體而完成。 鉀通道活化劑可存於心臓麻痺液中之濃度約3 WM至 6 0 且較佳存在量為7 /iM至3 0 wM。 (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本1*) 裝- 訂* 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)T4規格（210X297公釐） 一 16 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明（L5 ) 較佳化合物式中 R 2為氯或氟； R 2為反一經基； R 3及R 4各為甲基； Rs 為一 CN或一 N〇2 ; R 5為氫， R 7為氮， R s為氮；且 R 9 為 。 本發明最佳化合物為
(請先閲讀背面之注意事項再璘寫本1') 裝- 訂_ 線· 經濟部十央標準M工消"合作社卬災 式中Ri為氯為氣。 本發明特別描述於以下實施例。 奮施例1 (反）一 N '，一気基—N — (6 —氱基一3, 4 —二 氫一 3-羥基一2，2—二甲基一2H—1—苯並 0比喃一4 —基）一 N"*— (4 —氡苯基）胍 本紙5良尺度逍用中10家標準(〇跖）甲4規格(2丨(1父297公&) -17- Λ 6 Β6 201741 五、發明説明（L6) (請先閲讀背面之注意事項再释寫本1·) A . N—氣某一 N / —4—i茱某硫脲 氣醛胺單鈉（4. 3g, 68. 2mmoin在無水 乙醇（170mi2)中之懸浮液以異硫代《酸4 一氰苯酷 (10. 75g, 67. 2mmoiM缓慢處理。反應在 室溫攪拌1小時，然後在75*0加熱4小時。反應冷卻至 室溫並濾出無色固體，以乙醇洗滌産生標的A化合物（ 10. Og) , m. p. >250t!〇 B. (反）一 N " — 氰基一 N —（6_ 氰基一 3, 4 — 二氫一 3 —羥基）一 2, 2 —二甲基_2H — 1 —苯並吡喃一4一基）一N/— （4_氰苯基） 胍 經濟部屮央標準^u工消价合作社印31 標的A化合物（1. 2g, 5. 96mmoJ?)及（ 反）一4 —胺基一 3, 4 —二氫一 3 -羥基_2, 2 —二 甲基一 2H—1—苯並吡喃一6 —碩腈（1. Og, 4. 5 9mm〇i，依Evans et al., J Med· Chem.. 1983, 26., 1582 and J. Med. Chem. 1986,㉙，2194 製 得）在二甲基甲醛胺（5m又）中之溶液在氬下以1 一 （ 3 —二甲胺丙基）一 2~乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（ 1. 5. 96mm〇i)處理。反應在室溫攪拌 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃) —18 一 Λ 6 B6 201741 — 五、發明説明（L7) 2小時，然後分佈於1N氣化氫及乙酸乙酯間。水相胃以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、硪酸氫鈉及鹽水洗條 。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑並由乙酸乙酯將無色殘 留物結晶産生標的化合物（0. 52g), m. p. 261-2621。 1H NMR (DMSO-de) δ 8 . 2 4 ( m , 3 H ), 7 . 6 ( m , 3 H ), 6. 94 (d, J = 8. 7 H z , 1 H ), 6 . 1 ( b r s , 1 H ), 4. 92 ( t , J = 9 . 0Hz, 1 H )， 3 . 6 8 ( b r d，J = 5.2Hz,lH)， 1.44,1.2〇（3，3?1，個別）。 13 C NMR (DMS0-d6) δ 158.7, 156.3, 1 4 5. 1, 142.4, 132.9，124.9, 124.0, 121.2, 119. 1, 117.9, 116.3, 102.7, 80. 4, 70. 9, 51. 9, 2 6.6,18.60 (請先閲讀背面之注意事項再婿寫本1·) 裝· 訂* 經濟部小央標準·x)u工消合作杜卬於 本紙5S：尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(2丨0X297公垃) -19 - 1 R ( κ B r ) 3421. 9 , 2226.0， Λ 6 Β6 01741 五、發明説明¢18 ) 2 1 8 3. 6, 1 6 1 2. 6, 1 5 8 7. 5 ,14 9 1 • 1 ，1 2 6 5 .4 c m ' 7 〇 分析計算C 2 X Η 18 N 6 0 2 « 0 • 4 4 H 2 0 ： C » 6 3 .9 6 H ,4 .82； N f 2 1 .3 2 實驗： C f 6 4 .3 6 H ，4 .65； N t 2 〇 .9 4 0 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本1·) A . N _氰基 經濟部中央標準^^工消"合作社印51 B . 啻施例2 (反）一 N " — 氰基—N — （6 — 氰基一3，4 —二 氫一 3 —羥基一2，2 —二甲基一2H—1—苯並 吡喃一 4 一基）一N/ — (4 —甲氧苯基）胍 —(4 一甲氫）茉基硫脲 氰醯胺單鈉（1. 95g, 30. 3mmQin在無 水乙醇（5〇mi)中之懸浮液以異硫代氰酸4 一甲氣苯 酯（5. Og, 30. 3mmoin缓慢處理。反應在室 溫攪拌1小時，然後在7 5Ϊ：加熱4小時。反應冷卻至室 溫並濾出無色固體，以乙醇洗滌産生檫的A化合物（ 5. 4g) , m. p. >250 °C 〇 (反）一 N " — 氰基 _N - （6—氰基一 3，4_ 本紙55：尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;1J：) -20 - 201741 五、發明說明（L9) 二氫一 3 —羥基）一 2, 2 —二甲基一 2H — 1 t 一苯並吡喃一 4 一基）一 N > — （ 4 一氣甲氧基 )胍 標的 A 化合物（1. 23g, 5. 96mmoiSI)及 (反）-4 —胺基一 3 , 4 -二氫一 3 —羥基一 2，2 — 二甲基一2H — 1 一苯並吡喃一 6 —硝睛（1. Og, 4· 5 9mm〇_fi，依Evans et al.，J♦ Med. Chem ♦ » 1983, 26, 1582 and J. Med. Chem. 1986，2194製 得）在二甲基甲醯胺（5m)2)中之溶液在氬下以1_ ( 3 —二甲胺丙基）一 2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（ 經濟部+央標芈，^Μ工消介合作社印51 1· 17g, 5. 96mm〇jM處理。反應在室溫攪拌 2小時，然後分佈於1 N氣化氫及乙酸乙酯間。水相再以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、碩酸氫鈉及鹽水洗滌 。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑並由乙酸乙酯將無色殘 留物結晶産生標的化合物（0. 53g), 171.9.228-229^0 2 H NMR (DMSO-di) δ 9 . 1 5 ( s , 1 Η ), 7 . 6 6 ( m , 2 Η ), 7 . 33 ( d , J = 9 . 4 H z , 3 H ), 6. 9 9 ( t , J = 8. 8 & 8 . 2Hz, 3 H ), 一 21 - (請先閱讀背面之注意事項再蜗寫氺r) 本紙張尺度逍用中a困家標準(CNS)T4規格(210X297公¢) 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明¢0 ) 5 . 8 8 (b r s , 1 H ) » 4 . 9 7 (t , J =8 . 8 & 9 . 4 H z , 3 . 8 3 (s , 3 H ), 3 . 3 8 (m , H ), 1 . 4 8 ,1 . 2 5 ( s i 3 H , 個別）。 i3C NMR (DMSO-de) δ 1 5 9 * 6 f 1 5 7 . 1 * 1 5 6 . 2 , 1 3 2 • 5 t 1 3 2 . 3 1 3 1 . 6 , 1 2 9 • 6 » 1 2 6 . 6 9 1 2 5 . 0 , 1 1 7 • 8 t 1 1 4 . 2 ί 1 0 2 . 5 , 8 〇 • 4 1 7 〇 • 6 , 5 5 • 2 t 5 1 6 » 2 6 6 , 1 8 ♦ 5 〇 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫氺r) 裝· 線· R ( K B r ) 2978. 3, 2 1 7 9. 7, 1579.8, 1491. 1, 1 244. 2cm_2〇 經 濟 分析計算c 22 Η 2 1 N 5〇3 : C , 6 4 .4 3 ； N , 5 . 4 1 ； N , 1 7 .9 〇； 實驗： C , 6 4 .1 2 ； H , 5 . 3 6; N , 1 7 .8 2 〇 部 屮 央 準 i\ 工 合 社 印 % 本紙尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮) -22 - Λ 6 Β 6 201741 五、發明説明¢1) 窨旃例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本具) (反）一N " — 氰基一N - （6—氰基一 3，4 —二 氮一 3 —經基一2，2 —二甲基一 2H_ 1 —苯並 吡喃一4 一基）一 Ν'* - （4 一硝苯基）胍 A . N_氱某一 N / — 4_硝茱某硫脲 氰醯胺單鈉（6. 4g, lOOmmoi?)在無水乙 醇（170ιηί)中之懸浮液以異硫代氰酸4 一硝苯酯（ 12. 5mi2, 104. 5mmo)n缓慢處理。反應在 室溫攪拌1小時，然後在75t：加熱4小時。反應冷卻至 室溫並濾出無色固體，以乙醇洗滌産生標的A化合物（ 13. 6g) , m. p. >25〇t!〇 B. (反）一 N " —氣基一 N — (6 —氣基一 3, 4 — 二氫一 3 —經基）一 2，2 —二甲基一2H — 1 一苯並吡喃一 4 一基）一 (4 —硝苯基） 經濟部屮央標準工消费合作社卬5i 胍 標的A化合物（1. 3g, 5. 96mmoJ2)及（ 反）一 4 —胺基一 3，4一二氫一 3 —羥基一 2, 2 —二 甲基一 2H— 1 —苯並吡喃一 6 —碩睛（1. 〇g, 4. 5 9mm〇i，依Evans et al.，J. Med . Chem., 紙ifc尺度通用中a國家標準(CNS)甲4規格(21CIX297公及) *- 23 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明¢2) 1983，26., 1582 and J. Med. Chem. 1986, 29., 2194 製 得）在二甲基甲醯胺（5mi)中之溶液在氬下以1 一 （ 3 —二甲胺丙基）—2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（ 1. 17g, 5. 96mmoiM處理。反應在室溫攪拌 2小時，然後分佈於1 N氣化氫及乙酸乙酯間。水相再以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、硪酸氫納及鹽水洗滌 。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑並在矽膠上快速層析， 以己烷/乙酸乙酯（3 : 7)混合物接著氣仿/甲醇（8 ·♦ 2)洗提産生0. 6g産物。形成之産物以乙酸乙酯碾 製産生標的化合物之無色固體，m. P. 250— 2 5 1 t：(發泡）。 (請先閱讀背面之注意事項再蟥寫本F) -裝. 經濟部屮央標準χ;=:工消fr合作社印¾ N Μ R (D M s 0 一 d 6 ) δ 8 2 3 (d 1 J = 8 • 8 H z , 1 H ), 7 8 8 (d 1 J = 8 « 8 H z , 2 H )， 7 7 1 (d f J = 8 • 8 H z , 2 H ), 7 5 8 (d 9 J = 7 • 6 H z , = 2 H ), 7 〇 1 (d 9 J = 8 • 8 H z , 1 H ), 6 1 〇 (b Γ S 1 1 H ) 9 5 0 1 (t 9 J = 8 • 7 & 9 . 4 H z，1 3 7 9 (m 9 1 H ) 1 5 1 ,1 * 2 8 ( S 9 3 H個別） 〇 13 C NMR (DMSO-de) δ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公及) -24 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明¢3 ) 1 5 8 . 8， 1 5 6 . 3 , 1 4 2 . 9 , 1 3 3 . 3 , 1 3 2 . 9 , 1 2 4 . 2 , 1 2 2 . 1 , 1 1 9 . 1 , 1 1 7 . 9 , 1 〇 5 . 5 , 1 〇 2 . 7 , 8 〇 .4 > 7 〇 .9 ,5 1 9 , 2 6 6 9 1 8 . 6 〇 R (KBr) 3 3 8 7. 2, 2 9 8 6. Ο 2 2 2 4. 1,2185.5, 1612.6, 1568.2, 1 5 2 0. Ο , 1342.5, 1 265.. 4cm—2。 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本1·) 裝- .可- 經濟部十央標準·工消费合作社卬驭 分析計算C 2〇 Η 18 Ν 6 0 4 ♦ 〇 • 7 5 Η 2 0 ： C， 5 7 .2 1 • t Η ，4 . 6 8; Ν , 2 〇 .0 2 ί 實驗： C， 5 7 .3 5 ί Η ,4 . 3 6; Ν , 1 9 .7 1 0 奮施例4 (反）一Ν — (4 —氯苯基）_Ν 〃一氰基-·Ν —( 6— 氣基一 3，4—二氫一3—經基一2，2_二 甲基一2H — 1 —苯並吡喃一4 —基） 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公犮） 線‘ 25 - Λ 6 Β6 201741 五、發明説明¢4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本") A N 一氣基一 —（4 一氛苯基）硫腺 氣醯胺單鈉（1. 9g，29· 4mmo艾）在無水 乙醇（5 Omi?)中之懸浮液以異硫代氣酸4 一氣苯酯（ 5. 〇8， 29.4mmoi)缓慢處理。反應在室溫携 拌1小時，然後在75t!加熱4小時。反應冷卻至室溫並 濾出無色固體，以乙醇洗滌産生標的A化合物（ 5. 4g) . m. p. >250t：〇 B . (反）—N — (4 -氯苯基）—N 氰基一 N — (6 —氮基一 3, 4 —二氫一3 —羥基）一 2, 2 —二甲基一 2H-1—苯並吡喃一 4 一基）胍 標的A化合物（1. 26g, 5. 96mmoi?)及 (反）—4 —胺基一3, 4 —二氫—3 —羥基一 2, 2 — 二甲基一 2H—1—苯並吡喃一 6—5灰腈（1. Og, 經濟部中失捣準"Jn工消"合作社卬奴 4. 5 9mm〇5,依Evans et al.， J. Med. Chem.. 1983, 26., 1582 and J . Med. Chem. 1986, 29, 2194 製 得）在二甲基甲醯胺（5m5)中之溶液在氬下以1一 （ 3 —二甲胺丙基）一2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（ 1. 17g, 5. 96mmoi?)處理。反應在室溫攪拌 2小時，然後分佈於1 N氯化氫及乙酸乙酯間。水相再以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、碩酸氫鈉及鹽水洗滌 本紙張尺度逍用中S困家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） ^ Λ 6 Β 6 201741 五、發明説明¢5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑且殘留物以快速層析純 化，以乙酸乙酯/己烷（7 : 3)洗提。固體以乙酸乙醋 碾製産生0. 7g標的化合物，111.?.216 — 2 1 8 t：。 Η Ν Μ R (D M s 〇 一 d 6 ) δ 9 4 3 (s f 1 H ) t 7 6 8 (m 9 3 H ) * 7 4 5 (m 9 4 H ) $ 6 9 5 (d 9 J = 8 • 8 H z 1 H ), 5 9 9 (b Γ s 9 1 H ) » 4 9 8 (t » J = 9 • 4 & 8 * 8 H z 1 1 3 7 9 (m ， 1 H ) t 1 5 〇 ,1 * 2 7 ( s t 3 H 個別） o 1 3 C Ν MR ( D M S 〇 — d 6 ) δ 1 5 9 • 1 , 1 5 6 « 2 t 1 3 6 • 5 » 1 3 2 • 6 , 1 3 2 « 5 9 1 2 8 * 8 t 1 2 5 • 5 , 1 2 4 • 6 t 1 1 9 * 〇 t 1 1 7 • 8 , 1 1 6 « 8 9 1 0 2 • 6 1 8 〇 « 4 ,7 〇 • 9 1 5 1 • 9 t 2 6 « 5 ,1 8 * 5 0 I R ( K B r ) 3 4 0 0. 7, 2 2 2 6.〇， 本紙張尺度逍用中國S家標準(CMS)甲4規格（210 X 297公茇) -27 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明¢6) 2 1 8 1. 6 , 1606.8, 1 5 7 5. 9 , 1 4 9 1. 1 , 1267. 3cm_i〇 分析計算c 2〇H 18 Cl N 5 0 2 • C , 6 0 . 6 8 ; Η , 4 * 5 8 ♦ f N , 1 7 . 7 0 ； Cl 9 8 • 9 6 ; 實驗： C , 6 0 . 4 0 ; Η , 4 • 7 0 i N , 1 7 . 5 5 ; C 1 9 8 • 6 8 〇 啻掄例 (反）一 N — (2 —氣苯基）一 N 〃一氰基一N —( 6—氣基一3， 4一二氳_3—翔基一2， 2—二 甲基一2H—1—苯並吡喃一4一基）硫胍 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本爲) 經濟部屮央捣準杓Π工消"合作社卬fii A . N_氣基一 (2 -氣茏基）硫脲 氰醯胺單鈉（1. 9g, 29. 4mmoiM在無水 乙醇（50mi)中之懸浮液以異硫代氛酸2 —氣苯酯（ 5. 0g, 29. 4mmoin缓慢處理。反應在室溫摄 拌1小時，然後在75Ό加熱4小時。反應冷卻至室溫並 濾出無色固體，以乙醇洗滌産生標的Α化合物（ 6. Og) , m. p. >253 — 255 °C 〇 4紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） -28 - Λ 6 Β6 201741 五、發明説明27 ) B . (反）一N — (2 -氣苯基）一 N"—気基一N — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1·) (6—気基一3,4-二氫一3-羥基）一2, 2 一二甲基一2H—1—苯並吡喃一4一基）胍 標的A化合物（1. 26g, 5. 96mmojn及 (反）一 4 —胺基 _3，4 一 二氫一 3 —翔基一2，2 — 二甲基_2H—1 —苯並吡喃一6 —硪睛（1. Og, 4. 5 9mm〇i2，依 Evans et al.，J · Med . Che m .. 1983, 26.. 1582 and J. Med. Chem. 1986, 29., 2194 製 得）在二甲基甲醯胺（5m)2)中之溶液在氬下以1一 （ 3_二甲胺丙基）一 2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（ 1 . 17g, 5. 96mm〇in處理。反應在室溫攪拌 2小時，然後分佈於1 N氛化氫及乙酸乙酯間。水相再以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、碩酸氫鈉及鹽水洗滌 。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑並由乙酸乙酯將殘留物 結晶産生1. lg標的化合物，m. p. 239 — 經濟部十央標準劝U工消仲合作社印!ί1 2 4 0 °C 〇 2 H NMR (DMS0-d«) δ 9 . 2 ◦ ( s , 1 Η )， 7. 63 ( d , J = 8 .〇Hz, 2 H )， 7 . 55 ( d , J = 1 0 . 0 H z , 2 H )， 7 . 3 8 ( m , 2 H ), 本紙張尺度通用中囷a家樣準(CNS)甲4規格（210x297公垃) —29 — 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明各8 ) 6. 92 (d, J = 9 . Ο Η z , 1 Η ), 5 . 8 ( b r s , 1 Η ), 4. 91 ( t , J = 9 . 4 & 8 . 8 Η ζ , 3 . 6 8 ( m , 1 Η ), 1. 39, 1. 17 (s, 3Η,個別）。 Η ) 13 C N MR ( D Μ S 0 - d 6 )δ 1 5 9 • 3 , 1 5 6 * 3 , 1 3 2 . 6 , 1 2 9 • 8 , 1 2 8 * 0 , 1 2 4 . 7 , 1 1 9 • 〇， 1 1 7 • 9 , 1 1 6 . 7 , 1 〇 2 • 6 , 8 〇 • 5 ,2 6 • 6 , 1 8 6 ο (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本1.) 裝. *可- 經濟部中央準χ;π工消f?合作社印ft']4 I R (ΚΒγ) 3432. 4 , 2982. 6, 2225.3,2187. 9, 1611.0, 1588.7, 1 4 9 1. 4 , 1 4 4 8. 1, 1267. 9cm-2。 分析計算C 2〇Η 18 C 1 Ν 5 0 2 ♦ 〇 * 3 3 Η 2〇 C , 5 9 . 7 9 ； Η 9 4 • 6 8 f Ν , 1 7 . 4 3 ; C 1 9 8 • 8 2 ； 實驗： C , 6 0 . 1 1 ； Η > 4 • 7 9 9 Ν , 1 7 . 2 1 ； C 1 9 9 , 〇 4 〇 h紙尺度逍用中S困家標準(CNS)甲4規格（210x297公¢) 線. 30 Λ 6 Β6 201741 五、發明説明（29) 窨施例6 (反）一 Ν - （3 —氛苯基）一Ν " —氛基一 Ν - （ 6 —氰基一 3，4一二氫一 3 —羥基一 2，2 -二 甲基一 2Η_1 —苯並吡喃一 4_基）胍 A . N —氲甚一Ν' - （3—氣茏基）硫脲 氰醯胺單鈉（1. 9g, 29. 4mm〇i)在無水 乙醇（5〇mi2)中之懸浮液以異硫代氰酸3 —氯苯酯（ 5. Og, 29. 4mmojn缓慢處理。反應在室溫攪 拌1小時，然後在75Ϊ：加熱4小時。反應冷卻至室溫並 濾出無色固體，以乙醇洗滌産生檫的A化合物（ 5. 4g) , m. p. 258 — 260Τ!ο 經濟部屮央標準^u工消价合作社卬51 Β. (反）一 Ν —（3_氯苯基）一Ν " —氡基—Ν — (6 —氰基一 3，4 一二氫一 3-羥基）一2, 2 一二甲基一2H—1 —苯並吡喃一 4 —基）胍 標的A化合物（1. 26g, 5. 96mmoin及 (反）一 4 一胺基一3，4 —二氫一3 — 羥基一2，2 — 二甲基一2H—1—苯並吡喃一 6—碩腈（1. 〇g， 4. 5 9mm〇 芡，依Evans et al.，J. Med. Chem ., 本紙张尺度邮中8 BTI：辟(CMS) Ή膽（210x297公及) ~~ -- -31 - Λ 6 Β6 201741 五、發明説明（30) 1983，26» 1582 and J. Med « Chem 1986, 29，2194製 得）在二甲基甲醯胺（5mi2)中之溶液在氬下以1 一 （ 3 —二甲胺丙基）一2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（ 1.I7g, 5. 96mmo$)處理。反應在室溫提拌 2小時，然後分佈於1N氣化氫及乙酸乙酯間。水相再以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、碩酸氫鈉及鹽水洗滌 。以無水硫酸鎂乾燥後，在真空中蒸發溶劑並由乙酸乙酯 將殘留物結晶産生〇. 9g檫的化合物，m. p. 243 -2 4 4 t： 〇 i H NMR (DMSO-de) δ 9 . 4 2 ( s , 1 Η ), 7. 80 ( d , J = 8 . 8Hz, 1 H ), 7. 61 ( d , J = 8 . 8 H z , 2 H ), 7.31 ( m , 3 H ), 6. 91 ( d , J = 8 . 8 H z , 1 H ), 5 . 9 0 ( b r s , 1 H ), 4. 98 (t, J = 9 . 4 & 8 . 8Hz, 1 H ), 3 . 6 9 ( m，1 H )， 1.41,1.18(3，31^，個別）。 C NMR (DMS0-d5) δ 1 5 9 . 0 , 1 5 6 . 3 , 1 3 9 . 3 , 1 3 3 . 1 , 1 3 2 . 7 , 1 3 0 . 5 , 本紙張尺度通用中國囷家櫺準(CNS)甲4規格（210x297公及） 32 一 (請先閲讀背面之注咅？事項再埸寫本π-) 裝. 線. 經濟部屮央櫺準杓以工消作合作社印'!! 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明) 1 2 4 . 5 , 1 2 4 . 3 , 1 2 3 . 1 2 1 . 9 , 1 1 9 . 1 , 1 1 7 . 1 1 6 . 8 , 1 〇 2 . 7 , 8 〇 .4 7 1 .0 ,5 2 0 , 2 6 ♦ 6 f 1 8 . 6 〇 R ( K B r ) 3 4 2 2. 4 , 2980. 7, 2226.5,2181.8， 1609.3, 1575.3， 1 4 9 0. 1, 1385.6, 1268. 1, 1126. 5cm_7〇 (請先閱讀背面之注意事項再墦寫本1*) 裝· 分析計算C 2〇H 18 C ] ί Ν 5 0 2 ♦ 〇 • 〇 8 Η 2 0 C , 6 0 . 4 6 ； Η I 4 • 6 1 > N , 1 7 . 6 3 ； C 1 t 8 • 9 2 ； 實驗： C , 6 〇. 1 1 , Η 9 4 • 4 2 f N , 1 7 . 9 8 ； C 1 9 9 1 3 〇 線- 經濟部十央橒準劝Π工消疗合作社印51 啻施例7 (反）—N_ (4 —氯苯基）一N 〃一氰基一 N —( 6 —氟基一 3, 4 —二氫一3_羥基一2，2 —二 氫_2H — 1_苯並耻喃一4 —基）胍 本紙悵尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) 一 33 _ 201741 經濟部屮央標準乃：：：：工消赀合作社印54 Λ 6 Β6 五、發明説明62 ) A . N —氣某一 N/—（4 —氬荣甚）硫脲 気醛胺單納（2. lg, 32. 6mmoin在無水 乙醇（50mi2)中之懸浮液以異硫代気酸4 一氣苯酯（ 5. Og, 32. 6mmoin緩慢處理。反應在室溫攪 拌1小時，然後在7 5t：加熱4小時。反應冷卻至室溫並 濾出無色固體，以乙醇洗滌産生檫的A化合物（ 4. lg) , m. p. >270*0。 B . (反）一 N — (4 —氣苯基）— N" —氣基一 N — (6 —氰基一 3，4 一二氫一 3 —翔基）一 2, 2—二甲基一2H—1一苯並吡喃一4一基）胍 標的A化合物（1. 15g, 6. Ommoi?)及（ 反）一 4 一胺基一 3, 4 —二氫一 3 -羥基一2，2 —二 甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 6 —碩腈（1. 0g, 4. 5 9mm〇 芡，依Evans et al.，J· Med. Chem.， 1983, 26, 1582 and J. Med. Chem- 1986,逆，2194製 得）在二甲基甲醯胺（5mj?)中之溶液在氬下以1_ ( 3 —二甲胺丙基）_2 —乙基硪化二亞胺鹽酸鹽（ 1. 15g, 6. Ommoin處理。反應在室溫攪拌2 小時，然後分佈於1 N氣化氫及乙酸乙酯間。水相再以乙 酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、碩酸氫鈉及鹽水洗滌。 以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑並由乙酸乙酯將殘留物碾 本紙張尺度逍用中®國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本I.) 裝. 線· -34 - 201741 Λ 6 Β6 五、發明説明（33 ) 製産生0. 8g標的化合物，m. p. 207 — 208t： Ο N Μ R (D M s 0 一 d 6 ) δ 9 2 9 (s 9 1 H ) ) 7 6 〇 (m t 3 H ) f 7 3 7 (m » 2 H ) 9 7 2 3 (m » 2 H ) 9 6 9 〇 (d > J = 8 * 8 H z , 1 Η ), 5 9 〇 (b Γ s 9 1 H ) t 4 9 〇 (t 9 J = 9 * 4 & 8 . 8 Hz, 3 6 9 (m f 1 H ) » 1 4 〇 ,1 1 7 ( s f 3 H , 値別）。 c 3 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本1*) 裝· 線-
o s . M 6 D 5 (1R ， M 4 N . 9 5 1X 2 3 1± 經濟部十央標準x}以工消竹合作社卬!li
6 2 r*H 7 6
5 1X 1X 9 7 1X 3 5 8 8 6 δ )3 6 3 d 1
7 6 2 1—I 9 1X 1± 5 5 1X 1± 8 〇 • 6 〇 . 7 8 , 1 4 , .6 〇 . 8 6 ,2 6 ， • 8 2 . 〇 1 i—- 5
Γ BK /(N R 6 2 2 2 5 〇 8 9 ,2 4 9 9 • 7 2 1 1 2 4 , 3 9 本紙悵尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） 35 - 7 i ο 2 66 ΛΒ 五、發明説明04 ) 1611.4, 1585.5, 1 5 0 9. 9 , 1490.6, 1385.4,1268.2cm-、 分析計算 C2CHuFN5〇2*0. 15H2〇: C , 62. 8 6 ； Η , 4 . 83; Ν , 18. 32;F, 5. 01; 實驗： C,62.89;H，4.8〇; Ν, 18. 29 ；F, 4. 84〇 啻施例8 (3S,反）一 Ν" — 氰基 _Ν— (6 —氰基一 3, 4_ 二氣一 3 —翔基一2，2—二甲基一2Η — 1 一苯並吡喃_4 一基）一 Ν>_ (4 —氟苯基）胍 經濟部屮央標準"J:a:工消费合作社印51 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A. 〔3S〔3ot,4/S(S*)〕〕一 4 — (6 -氟 基一 3, 4 —二氮一3 —羥基一 2，2 —二甲基 一2H—1—苯並吡喃一4一基）一2_羥苯乙 醯胺 及 [3 R C 3 α , 4 β (R* )〕〕一 4_ (6 -氰 基一3, 4 —二氫一3 —羥基一 2，2 —二甲基 本紙張尺度逍用中国國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） -36 - Λ 6 Β6 201741 五、發明説明05 ) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) — 2H—1 —苯並Dtfc喃一 4 一基）一 2-·翔苯乙 醛胺 (反）一4 —胺基一3, 4 —二氫一 3 —翔基一 2， 2 —二甲基一 2H— 1 —苯並Hit喃一 6 —硝腈（依Evans e t a 1 · · J. Med Chem· » 1983，26，1582 and J. Med. Chem.，1986，29，2194製得）（1 . 6 4 g , 7. 5mmoin , R (-) —扁桃酸（1. 14g, 7. 5mm〇5),翔苯並三睡水合物（1. 〇g, 7. 5mm〇5)在〇*G二甲基甲醒胺（15mj?)中之 溶液在室溫添加二環己基硪化二亞胺（1. 55g, 7. 5mmoi2)。反應混合在室溫攪拌20小時並在冰 浴中冷卻。墟除固體並在真空中濃縮濾液。殘留於溶於氣 仿中之5%甲醇並以1N氫氧化鈉，1N鹽酸，鹽水洗滌 ，接著以無水硫酸鎂乾燥。去除乾燥劑後，在真空中去除 溶劑。殘留物由乙醇結晶産生〔3S 〔3«, 4/3 ( S ^ 經濟部屮央標準沿只工消¢.合作社印31 )〕〕一4一 （6 — 氰基一3，4 一二氫一3 —翔基一 2 ,2 —二甲基一 2H—1 —苯並吡喃—4—基）一2 —羥 苯乙醯胺（0. 85g)之白色固體，m. ρ· 235 — 237。。：〔0^〕25= — 94.9〇 (c = l, M e Ο Η )； 7 Η NMR (DMSO-de) δ 8. 4 5 (d, J = 8 . 0 Η ζ , 1 Η ), 本紙55：尺度逍用中國國家榣毕（CNS)甲4規格(210X297公垃) -37 - £01741 Λ 6 Β6 五、發明説明 7 . 5 ( m , 4 H ) » 7 . 3 ( m , 2 H ) 9 7 . 〇 ( s , 1 H ) 9 6 . 8 8 (d J = 8 .0 H z , 1 H ), 6 . 2 ( s , 1 H ) f 5 . 5 7 (d f J = 5 .0 H z , 1 H ), 5 . 0 ( s , 1 H ) 9 4 . 7 6 (t t J = 9 .0 H z , 1 H ), 3 . 7 5 (d d t J = 5 . 0 & 5 . 0 Hz ，1 Η )
(請先閲讀背面之注意事項再填•寫本頁J 經濟部屮央標準乃只工消合作社印3i 1.40(s,3H),1.15(s,3H) 分析計算〇2<^2。1^2〇4·· C , 68. 1 7 ； Η , 5.72; Ν , 7 . 9 5; 實驗： C，68.00;H,5.52; N , 7 . 9 5 〇 由母液回收之殘留物在矽膠上快速層析純化以己烷一 乙酸乙酯（3 : 7)洗提，産物由二氛烷一異丙醇結晶産 生〔3R 〔3α, 4 β ( R " ) 〕〕一 Ν — (6 —気基一 3， 4_二氫一3—羥基一2, 2—二甲基一2Η—1- 苯並吡喃_4一基）一2—羥基一苯乙酸胺之白色固體， m. Ρ. 1〇〇 — lOStMfoaming): 本紙張尺度通用中國國家標準(CMS)甲4規格(210x297公垃） 66 ΛΒ ：0174i 五、發明説明) 〔αζ025= + 25.6ο (c = l，MeOH)： N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 7 « 4 ( m t 5 H ) > 7 • 2 6 ( t f J = 1 . 〇 H z , 1 H ), 6 « 9 7 ( d f J = 9 . 〇 H z , 1 H ), 6 • 8 3 ( d t J = 9 . 〇 H z , 1 H ), 5 • 1 6 ( s 1 1 H ), 4 • 9 8 ( t 9 J = 9 . 〇 H z , 1 H ), 3 8 ( d 9 J = 5 .0 H z ，1 H ) » (請先閱讀背面之注意事項再填、窝本頁} 經濟部屮央#準乃W工消"合作社印31 3. 55 ( d d , J = 4 . 0 & 5 . Ο H z , 1 H ) * 1 . 4 5 ( s , 3 H ), 1 . 2 ( s , 3 H ) 〇 分析計算 C2〇H2〇N2〇4· 0. 25H2〇 : C, 67. 40;H, 5. 78; N , 7 . 8 4； 實驗： C,67.17;H，5.87; N , 7 . 4 4。 B . ( 3 S - EJ — 4一 胺基-3，4 一二氫 _3_ 翔 基一2， 2—二甲基一2H—1一苯並吡喃一6 —碳睛 本紙張尺度逍用中国困家樣準（CNS)甲4規格（210x297公垃) -39 - Λ 6 B6 £〇mi 五、發明説明^ ) C 3 S 〔3α, 4 β (S，）〕〕一4 - (6 — 気基 一3, 4—二氫一3—羥基一2_二甲基一2H-1 一苯並吡喃一 4 一基）一 2 —羥苯醯胺，標的A化合物（ 6. 09s, 17. Ommoi)在二噁烷（60mi) 中之溶液在室溫添加在水（30mi)中之硫酸（ 6. 0g)溶液且反應混合物在回流溫度加熱24小時。 然後在真空中濃縮且殘留物溶於乙酸乙酯。有機層以1N 氫氣化鈉接著水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑産生 標的B化合物之油： 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ 7 . 7 4 ( s , 1 Η ), 7. 42 (dd, J = 2 . 0 & 6 . 0Hz, 1 H ) t 6. 82 (d, J = 8. 0Hz, 1 H ), 3 . 65 ( d , J = 1 0 . 0 H z , 1 H ), 3. 36 (d, J = 1 0 . 〇Hz, 1 H ), 1 . 5 3 ( s , 3 H ), 1 . 2 3 ( s , 3 H ) 〇
C. (3S —反）一 N々—氦基一 N— (6 —氰基—3 ,4一二氫一3—經基一2, 2—二甲基一2H 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公;lir) (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁/ 裝- 訂- 經濟部十央槛準乃Π工消$：：合作社印製 -40 - 201741 Λ6 ____ Β 6 _ 五、發明説明g9) 一 1 一苯並吡喃一 4 一基）一 N" —（4 一氟苯 基）胍 經濟部屮央標準而3工消汾合作社印？4 N —氣基一N> —（4 一氣苯基）硫脲（1. 15g ，6. Ommoi?,依例7之A部分製得）及（3S —反 )—4一胺基一 3, 4 —二氫一3 —羥基一 2, 2 —二甲 基一 2H—1 —苯並吡喃一 6 —碩腈，此例之B部分，（ 1. 〇g, 4. 59mmoJM 。在二甲基甲醛胺（ 5miM中之溶液在氬下以1 一 （3 —二甲胺丙基）一2 一乙基硝化二亞胺發酸鹽（1. 15g, 6. OmmoiZ )處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分佈於IN鹽酸及 乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取且合併之萃取液以水 、磺酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑 且殘留物在矽膠上快速層析，以乙酸乙酯中之20%己院 洗提産生無色固體（0. 55g)。此固體以***碾製産 生標的化合物（◦. 45g) , m. p. 218 — 2 1 9。〇： 1H NMR (DMS〇-d«) δ 9 . 2 9 ( s , 1 Η ), 7 . 6 0 ( m , 3 Η ), 7 . 3 7 ( m , 2 Η )， 7 . 2 3 ( m , 2 Η ),
(請先閲讀背面之注意事項再填·窝本頁J 裝· 訂 線· 本纸張尺度边用中國國家掹準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -41 - Λ 6 Β 6 201741 五、發明説明 ko ) 6. 90 ( d , J = 8 . 8 H z , 1 H )， 5.. 9 〇(b r s , 1 H ), 4. 90 (t, J = 9 . 4 & 8. 8Hz, 1H), 3 . 6 9 ( m , 1 H ), 1. 40，1. 17 (s, 3H個別）； i3C NMR (DMSO-de) δ 159.4, 156. 3, 133.6, 132.7, 132.5, 126.7, 126.6, 124.8, 119. 1， 117.9, 115.8, 115.5, 102.6,80.4,70.8, 51.8.26.6, 18.6; I R (KBr) 3412. 9, 2980.5, 2226.9.2179.4, 1611.4, 1 5 8 5, 5 , 1509.9, 1490.6, 1385.4,1268.2cm·2。
C a 25= - 3 3 . 1° (c=〇. 483，Me〇H )〇 分析計算C2〇H2SFN5〇2: C , 63. 3 2 ； H , 4 . 78; 本紙張尺度逍用中國國家標準(CTS)甲4規格（210x297公;¢) (請先閱讀背面之注意事項再構寫本頁) 裝. 線. 經濟部屮央#準/!;0:工消费合作社印製 -42 Λ6 B6 201741 五、發明説明 N , 1 8 . 4 6 ；F . 5 . 0 1 ； 實驗： C , 6 3 . 0 8 ；Η , 4 . 9 4 ; N , 1 8 . 0 8 ；F , 4 . 8 8 〇 奮旃例9 (3 S —反）一 N — (4 —氯苯基）一 N" —氡基一 !^'一（6—氰基）_3，4一二氣一3—翔基一 2， 2—二甲基_2H_1—苯並吡喃一4—基） 胍 (請先閱讀背面之注意事項再填，寫本頁}· 裝- N -氰基一 Ν'* —（4 一氣苯基）硫脲（1. 26g ，5. 96mmoi2»例4，A部分所製）及（3S —反 )—4 一胺基一 3, 4—二氩一3 —經基一 2，2 —二甲 基一 2H— 1—苯並吡喃一 6 —碩睛（1. Og， 4. 59mmo5，例8之B部分的化合物）在一^甲基甲 醯胺（5mi?)中之溶液在氬下以1 一 （3 —二甲胺丙基 )一 2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 14g， 5. 96mm〇i)處理。反應在室溫攪拌2小時，然後 分佈於1N鹽酸及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取， 合併之萃取液以水，碩酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水硫酸鎂 乾燥後，蒸發溶劑且殘留物快速層析純化，以乙酸乙酯/ 己烷（8 : 2)混合物洗提産生固體（◦. 6g)。此固 體以***碾製産生標的化合物（0. 48g) , m. P. 本紙張尺度边用中8固家標準(CNS)甲很格(210x297公垃) * -43 - 訂_ 經濟部十央榣準工消赀合作社印製 201741 a6 _ο ο 五、發明説明) 1 7 Ο - 1 7 2 °C ： N Μ R ( D M s 0 一 d 6 ) δ 9 4 3 ( s > 1 H ) 參 7 6 8 ( m t 3 H ) f 7 4 5 ( m 9 4 H ) t 6 9 5 ( d » J = 8 • 8 H z » 1 H ), 5 9 9 (b Γ s 1 1 H ) » 4 9 8 ( t t J = 9 • 4 & 8 • 8 Hz, 3 7 9 ( m * 1 H ) t 1 5 〇 f 1 * 2 7 ( S 9 3 H 個別）； 13 C Ν Μ R ( D M S 〇 d 6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填貧本頁). 裝- 訂- 1 5 9. 1, 156.2, 136.5, 線· 經濟部+央#準，/i'JA工消赀合作社印51 5 6 8 5 • 9 • · · 9 2 4 6 9 5 3 2 1·· i—II 1- o 00, , ,71 6 5 8,,• . · 4 5 2 5 7·· 3 2 10 6 iii™- 00 CV1 8 0 6 ·* · 8 9 2 , 2 10 9 1X r—Η ·
〇 〇 4 , 3 6 \1/ ♦ r1 B 8 K 1 (2 R I 7 〇 6 2 2 2 m , c 9 3 • · 5 7 7 6 5 2 i—- 1x CD1 〇 96 4 1—- ix 8 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃) 一 44 一 201741 Λ6 __B_6_ 五、發明説明 ^3 〔a〇〕25=-32.9° (c = 0.492, M e Ο Η ) 〇 分析計算C 2 0 Η 2 8 C ] IN 5 Ο 2 ♦ 0 ♦ 1 7 H 2 0 ： C , 6 0 . 2 1 ； Η 9 4 • 6 4 • t Ν , 1 7 . 5 5 ； C 1 f 8 • 8 9 ； 實驗： C , 6 0 . 4 9 ； Η t 4 • 8 0 ♦ t Ν , 1 7 . 2 7 ; C 1 9 8 • 9 0 O 蓄施例1 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· (3S,反）—Ν —（3-氣苯基）一 Ν" —氰基_ Ν'— (6—氰基一3， 4一二簠一3—翔基一2 ,2 —二甲基一2Η— 1 —苯並吡喃一 4 一基）脈 訂 線. 經濟部屮央榀準"JA工消介合作社印製 N_氰基一 — （3-氛苯基）硫脲（1. 26g ，5. 96mmoS,例6, A部分所製）及（3S —反 )一 4 一胺基一3，4 一二氫一 3 —羥基一 2，2 —二甲 基一 2H—1 —苯並D比喃一6 -碳腈（1. Og, 4. 59mm〇i，例8之B部分的化合物）在二甲基甲 醯胺（5miM中之溶液在氬下以1 一 （3 —二甲胺丙基 )一2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 17g, 5. 96mmo5)處理。反應在室溫攪拌2小時，然後 分佈於1N鹽酸及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取， 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公¢) -45 - έ66 201741 五、發明説明 合併之萃取液以水，碩酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水硫酸鎂 乾燥後，在真空中蒸發溶劑且殘留物快速層析純化，以在 乙酸乙酯中之20%己烷洗提産生無色固體（1. 〇g) 。此固體由乙酸乙酯再結晶産生標的化合物（0. 36g )，m. p. 239 — 24〇1〇: 'H NMR (DMS〇-d«) δ 9 . 4 2 ( s , 1 Η ), 7.80 ( d , J = 8 . 8 Η ζ , 1 Η )， 7. 61 ( d , J = 8 . 8 Η ζ , 2 Η )， 7.31 ( m，3 Η )， 6. 91 ( d , J = 8 . 8 Η ζ , 1 Η )， 5 . 9 0 ( b r s , 1 Η ), 4 . 98 ( t , J = 9 . 4 & 8 . 8 Η ζ , 1 Η ), 3.69 ( m，1 Η ), 1 . 4 1，1 . 1 8 ( s，3 Η 個別）； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部十央榣準·x'Jn工消奸合作社印5ί 1 3 C Ν Μ R ( D MS 〇 一 d 6 ) 1 5 9 • 〇 9 1 5 6 . 4 » 1 3 9 . 3， 1 3 3 • 1 f 1 3 2 . 7 9 1 3 0 . 5， 1 2 4 • 5 t 1 2 4 . 3 f 1 2 3 . 1 , 1 2 1 • 9 f 1 1 9 . 1 > 1 1 7 . 9 , 1 1 6 ♦ 8 t 1 0 2 . 7 9 8 0 .4 i 7 1 0 » 5 2 0 , 2 6 6 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公垃) -46 - 201741 66 ΛΒ 五、發明説明 1 8 . 6 〇 I R ( K B r ) 3 4 2 2. 4, 2 9 8 0. 7 2226. 5, 2181. 8, 1609. 3, 1 5 7 5. 3, 1 4 9 0. 1, 1385.6, 1268. 1, 1 126. δσιη-·1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)* [an 2 5 4 5.8 c 〇 . 4 5 ,二甲基 甲醯胺） 經濟部十央#準工消处合作社印31 分析計算 CmHhC 1 Ν5〇2· 0. 06H2〇: C, 60. 52; Η, 4. 60; Ν, 17. 6 5 ； C 1 , 8. 93; 實驗： C,60.25;H,4.34; Ν , 17. 92；C1, 9. 29〇 啻掄例1 1 反一Ν " —氰基一 Ν — (6—氰基一 3，4 一二氫一 3_羥基一2, 2—二甲基_2Η_1_苯並吡喃一 4 一基）一 Ν — —〔4_ (苯甲氧）苯基〕胍 *1T- 線- A . N —氣基一— （4_茏甲氫苯基）硫脲 本紙張尺度逍用中S圉家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃) -47 - Λ 6 Β 6 201741 五、發明説明 氰醯胺單鈉（1. 33g, 20. 7mmo；M在無 水乙醇（50m又）中之懸浮液以異硫代氮酸4 一苯甲氧 苯酯（5. Og, 20. 7mm〇j?)缓慢處理。反應在 室溫攪拌1小時，然後在75t：加熱4小時。反應冷卻至 室溫並濾出無色固體，以乙醇洗滌産生標的A化合物（ 4. 0g) , m. ρ. >270Ό〇 Β. 反一 Ν "—氰基_Ν— (6 —氣基_3, 4 —二氫 一 3 —翔基）—2, 2 —二甲基一2Η — 1—苯並 吡喃一 4_基）一N>—〔4 一 （苯甲氣）苯基〕 胍 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁)- 裝· 訂- 線· 經濟部十央標準乃A工消汾合作社印^ 標的A化合物（1. 68g, 6. Ommoin及反 一 4 一胺基一 3，4一二氫一 3 —經基一 2，2 —二甲基 —2H — 1 一苯並吡喃一6 —碩腈（1. 0g， 4. 5 9mmoi，依Evans et al.，J. Med. Chem.. 1983, 26., 1582 and J. Med. Chem. 1986，29., 2194 製 得）在二甲基甲醛胺（5min中之溶液在氬下以1 一 （ 3 —二甲胺丙基）一 2 —乙基硕化二亞胺鹽酸鹽（ 1. 15g, 6. Ommoj?)處理。反應在室溫搜拌2 小時，然後分佈於1檸檬酸及乙酸乙酯間。水相再以 乙酸乙酯萃取且合併之萃取物以水、磺酸氫鈉及盏水洗條 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公茇） -48 - Λ 6 B6 五、發明説明 。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑且殘留物與先前固體組 合並由熱乙酸乙酯結晶産生標的化合物之無色固體， (1. 1 g ) , m . p. 229 — 23〇Τ): 1 Η NMR (DMSO-de δ 9 . 1 3 (s 9 1 H ) > 7 . 6 2 (m 9 2 H ) 9 7 . 3 7 (m , 6 H ) t 7 . 2 4 (d » J = 8 • 8 H z ，2 H ), 7 · 〇 ( d , J = 8 * 8 H z f 2 H ) t 6 . 8 9 (d 1 J = 8 • 2 H z ，1 H ), 5 . 8 5 (b r s ) 1 H ) t 5 . 1 ( s , 2 H ) 9 4 . 9 〇 (t J = 9 • 〇 H z ，1 H ), 3 . 6 9 (m » 1 H ) 9 1 . 4 〇 ，1 1 6 ( s 9 3 H個別） • 9 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)- 裝. 訂
經濟部十央標準XJW工消奸合作社印M 13 C NMR (DMSO-de 1 5 9 . 6 , 1 5 6 . 3 , 1 3 7 . 〇， 1 3 2 . 6 , 1 3 2 . 4 , 1 2 8 . 5， 1 2 7 . 9 , 1 2 7 . 7， 1 2 6 . 6， 1 2 5 . 〇， 1 1 9 . 1 , 1 1 7 . 8 , 1 1 7 . 3 , 1 1 5 . 2 , 1 〇 2 . 6， 8 〇 .4 ，7 0 • 6 , 6 9 • 4 t &紙張尺度逍用中国a家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） -49 Λ 6 B6 五、發明説明 is' 51. 6,26.6, 18. 6;
2 7 3 7 m , . . . C 0 0 19 8 .8 8 8 3 8 15 4 2 72 -—! 1 1 9 * , , , 2 4 0 9 5 · ♦ · · r 6 ο ο 7 B 2 1 1 6 K 2 6 5 2 C\J 1 1 1—- R ο 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 分析計算C 2ΤΗ 2 5 N 5 0 3 ♦ 0 .3 4 Η 2 0 ： C , 6 8 .4 7 Η , 5 . 4 6 ； N , 1 4 .7 9 9 實驗： C , 6 8 .5 5 f Η， 5 . 3 4 ； N , 1 4 .7 1 Ο 經濟部屮央標準而Θ工消费合作社印51 啻施例1 2 反一 Ν "―氰基一 Ν — (6 —氰基一 3, 4—二氫一 3—羥基一 2，2—二甲基—2Η—1—苯並吡喃一 4_基）一 N/— （4 —羥苯基）胍 來自實施例11之標的化合物（〇. 7g, 1. 5mmoin在乙醇（7〇mi)中之溶液添加在磺 上之（10%)耙（◦. lg)。然後以氣球中之氫處理 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公;li) -50 - Λ 6 B 6 五、發明説明 並在6〇Ό加熱2小時。反應濾經celite墊，濾液以乙醇 洗滌並在真空中濃縮産生檫的化合物之無色固體（ 〇 經濟部屮央標準X'JA工消贽合作社印31 5 g ) m • V • 1 7 1 1 7 3 V N Μ R ( D M s 0 一 d 6 ) δ 9 4 0 ( s 9 1 H ) f 9 0 3 ( s t 1 H ) f 7 5 8 ( d t J = 8 • 2 H Z » 1 Η ), 7 5 1 (s » 2 H ) 9 7 2 ( s 9 1 H ) 7 1 1 ( d f J = 8 • 8 H Z t 2 Η ), 6 8 9 (d 9 J = 8 • 2 H Z 9 1 Η ), 6 7 3 ( d J = 8 • 8 H Z 9 2 Η ), 5 8 5 (b r s t 1 H ) > 4 8 7 ( t t J = 9 • 〇 H z ί 1 Η ), 3 7 1 (m 9 1 H ) 9 1 3 8 1 » 1 5 (s i 3 H 個別 ) ； 13 C N M R ( D M S 0 — d 6 ) 1 5 9 • 6 1 1 5 6 • 3 9 1 3 2 • 6 > 1 3 2 • 4 f 1 2 7 • 0 9 1 2 6 • 6 9 1 1 9 • 1 $ 1 1 7 • 8 9 1 1 7 • 3 f 1 1 5 • 6 t 1 〇 2 • 6 9 8 〇 • 4 9 7 9 • 4 9 7 〇 • 6 y 5 1 « 6 9 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)· ^紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公垃） 51 - 66 ΛΒ 五、發明説明 2 6.7, 8.6； I R (KBr) 3485. 6, 2986. Ο , 2941. 6, 2226. Ο, 1 5 8 5.6, 1 5 1 4. 2, 1 4 9 1. 1, 1307.8, 1. 271. 2, 1 128. 4cm_2〇 分析計算 C2〇H:sN5〇2* Ο. 4Η2Ο : C , 6 2 . 4 6 ； Η , 5 . 19, N , 1 8 . 2 1 ； 實驗： C , 6 2 . 7 1 ; Η , 5 . 17; N , 1 7 . 9 6。 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁}r 經濟部屮央#準/i.JA工消你合作社印5ί 啻施例1 3 (3S - 反）一Ν - (3, 4 - 二氯苯基）一 Ν " — 氰基一Ν'" — (6 —氰基一3，4 —二氫一 3 —翔基 _2，2—二甲基一2Η— 1—苯並吡喃一 4_基） 胍 A . N -氣基一INf/ — (·?. 4 -二氛苯基）硫脲 気醯胺單鈉（1. 6g, 24. 5mmoin在無水 本紙张尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格（210x297公及：) -52 - 201741 Λ 6 136 五、發明説明） 乙醇（50min中之懸浮液以異硫代氰酸3, 4 —二氣 苯酯（5. Og, 24. 5mmo5)缓慢處理。反應在 室溫攪拌1小時，然後在75t：加熱4小時。反應冷卻至 室溫並濾出無色固髏，以乙醇洗滌産生標的A化合物（ 5. 〇g)之無色固體。 B . (3S,反）一 N— (3, 4 - 二氯苯基）一N " —氣基一Ν' —（6—«基一 3，4 一二氫一 3 一羥基一2， 2—二甲基一2H—1—苯並吡喃 一 4 一基）胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁- 裝· *?τ· 經濟部屮央櫺準乃Μ工消赀合作社印5i 標的A化合物（1. 47g, 6. 0mmo5)及（ 3S—反）一4 一胺基一3，4 —二氫一 3 -淫基一 2， 2 —二甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一6 —碩腈（1. Og ,4. 6mmoi，例8之B部分的化合物）在二甲基甲 醯胺（10mj?)中之溶液在氬下以1 一 （3 —二甲胺丙 基）一 2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 13g, 6. Ommo i2)處理。反應在室溫掇拌2小時，然後分 佈於PH4缓衝器及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取 ，合併之萃取液以水（4x200min ,碩酸氫鈉及鹽 水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑且殘留物快速層 析純化，（乙酸乙酯：己烷/7: 3洗提）産生無色固體 (0. 6 g)。此固體以***碾製産生標的化合物（ 線· 本紙张尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公垃） 53 - 201741 66 ΛΒ 五、發明説明 Η 5 g ) 9 m . P • 1 6 8 1 7 0 V ： N Μ R (c D c 1 3 ) δ 9 3 〇 (s 1 1 H ) 9 7 6 4 (s t 1 H ) t 7 5 8 (d f J = 2 • 4 H z f 1 H ), 7 4 0 (m f 2 H ) 9 7 3 0 (d d t J = 2 • 3 & 2 • 9 ,1 H ) 6 8 5 (d 9 J = 8 • 8 H z 9 1 H ), 4 9 7 (m f 1 H ) 9 3 7 〇 (d t J = 1 0 • 0 H z 9 1 H ), 1 4 9 ,1 2 6 ( s t 3 H 個別 ) f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)· 裝· 經濟部屮央標準"JA工消价合作社印製 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) 158.6, 155.8, 136.4, 131.9, 131.4, 129.7, 118. 1, 117.3，102.6, 79. 6, 51. 8, 25. 8, 17.8； R ( K B r ) 3398, 2 9 8 0, 2225,2183, 1610, 1581, 1489, 1371cm_i〇 線- 卜紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公垃） -54 201741 Λ6 B6 五、發明説明y3) 〔αζ〇 ”=-35. 370 (c = 0· 458，二 甲基甲醛胺）。 分析計算 C2〇HhC 1 2Ν5〇2· 0· 37H2〇 : C, 54. 97；H, 4. 09； N , 16. 0 2 ； C 1 , 16. 22； 實驗： C,55.39,H,4.04; N , 15. 6 0 , Cl, 15.97。 奮掄例1 4 (3S,反）—N" - 氰基一 N — (6—氰基一 3, 4 一二氣一 3 —經基一 2，2 —二甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 4 一基）一 NZ-〔4 —(三氦甲基 )苯基）〕胍 (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁· 裝· 經濟部屮央標準A工消奸合作社印製 A . N —氣某一 N/— （4_三氩甲苯基）硫脲 氰酸胺單鈉（◦. 63g, 9. 8mm〇i)在無水 乙醇（50min中之懸浮液以異硫代氡酸4 一三氟甲苯 酯（2. 0g, 9. 8mmoi?)缓慢處理。反應在室溫 攪拌1小時，然後在7 5 t：加熱4小時。反應冷卻至室溫 並濾出無色固體，以乙醇洗滌産生標的A化合物（ 2 . 0 g )之無色固體。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公诠) -55 - 五、發明説明$4 ) B. (3S —反）一N" — 氣基一N— (6 —氰基一 3 ,4-二氫一3—羥基一2， 2—二甲基一2H— 1—苯並Btt喃一 4 一基）一 N —〔4一 （三氣甲 基）苯基）〕胍 經濟部屮央標準乃Π工消费合作社印奴 標的A化合物（1. 3g, 5. 3mm〇i2)及（3 S -反）一4 —胺基一 3，4 一二氩一 3 —羥基一2, 2 一二甲基一 2H_1—苯並吡喃一 6_碩腈（0. 83g ,3. 8mmoJ?，例8之B部分的化合物）在二甲基甲 醯胺（lOmJM中之溶液在氬下以1 一 （3 —二甲胺丙 基）一 2 -乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. lg, 5. 7mmo)M處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分 佈於PH4缓衝器及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取 ，合併之萃取液以水（4Χ20〇ιηΡ)，碩酸氩鈉及鹽 水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑且殘留物快速層 析純化，以乙酸乙酯/己烷（7 : 3)混合物洗提。此固 體以***碾製産生標的化合物（0. 45g) , m. p. 209-210t：： 2 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 9.41 ( s , 1 Η ), 7 . 6 0 ( m , 6 Η ), (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝< 訂_ 本紙張尺度逍用中因國家標準(CNS)肀4規格(210 X 297公犮） -56 - 66 ΛΒ 經濟部屮央捣準X;M工消贽合作社印51 五、發明説明¢5 ) 6. 85 ( d , J = 8 . 8 Η z , 1 Η ), 4 . 9 9 ( m , 1 Η ), 3. 74 (d, J = 9 . 4 H z , 1 H ), 1. 50, 1. 28 (s, 3H 個別）； I3C N M R ( C D C 1 3 ) 158.7, 156.0, 140.4, 132. 1, 1 2 5. 5 , 123.9, 121.9，118.3, 117.5, 102. 8, 79. 8, 52. 1, 2 5.9, 18.0； I R ( K B r ) 3 4 0 3, 2 2 2 6, 2 1 8 4, 1 5 8 8, 1 4 9 1, 1 3 2 5, 1 1 2 6, 1 069cm_i〇 Ca^] 25=-40. 2 (c = 0. 567, M e 0 H ) 〇 分析計算C2;H』sF3N5〇2: C , 58. 74; H, 4. 23; N, 16. 31；F. 13.27； 實驗： C，59.15;H，4.16; N, 16. 1 8 ； F , 13. 5 3 〇 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· ，可- 線_ 本紙5艮尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公没) -57 - Λ 6 B6 OVHi 五、發明説明的） 在老鼠及狗體内之生物利用率及瑾物動力璺
TJ> U
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 生物利用率（¾) 半生期（小時） 化合物 鼠 狗 鼠 狗 未取代 (R 2 及 R 7 = Η ) 70 45 1.8 6.5 實施例9 (Ri=4-R r = Η ) 氣； 61 65 7.0 13.6 實施例8 (R 2 = 4 — R 7= Η ) 氟； 64 97 1.7 9 經濟部屮央標準^以工消铧合作社印51 奮施例1 5 使用以下方法，決定本發明兩個經取代苯基化合物相 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） -58 - 201741 經濟部屮央標準工消奸合作社印¾ Λ 6 Β6 五、發明説明$7 ) 對於未經取代苯基化合物之生物利用率及作用時間。 f 研究 例9化合物單劑25Wmo i/kg以在1 00%聚 乙二醇（PEG)中之溶液靜脈内給藥且以在PEG中之 懸浮液的明膠膠囊口服於3犬，其劑間之排清期為15曰 。相同地，例8化合物25wmoJ2/kg劑量以5 0% P E G/水溶液靜脈内給藥且P E G中懸浮液在明膠膠 囊中經口給予另二犬，劑量間之洗清期為1 9日。未經取 代之化合物（2〇wmo)2/kg)以 50¾ PEG/ 水中之溶液經口及靜脈内給予二犬，其劑間洗清期為一星 期。給藥後在不同時間得到血漿試樣並以高壓液相層析（ HPLC)分析親代藥劑及可能之代謝物。 鼠：> 研究 研究老鼠體内鉀通道活化劑之藥物動力學及易感性時 ，所研究化合物以50% PEG/水之溶液給予。各化 合物以53wm〇5/kg (未經取代之化合物）， 45/im〇j2/kg (例 9 化合物）或 43jumoi2/ kg (例8化合物）靜脈内（N = 3)及經口 （N = 3)
J 給藥。給藥後在各時間得到血漿及尿試樣，並以Η P L C 法分析親代藥劑及可能之代謝物。 富施例1 6 本紙張尺度逍用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 線. 一 59 一 Λ 6 Β6 201741 五、發明説明<58) (3S -反）一 N 〃 一氣基—N— (6-氰基一3, 4 —二氫一3_經基_2 , 2 —二甲基一2H — 1 — 苯並吡喃一4 一基）一Ν<_ (4—硝苯基）胍 A . Ν —氣基一 Ν — (4一硝苯基）硫腺 氰醯胺單鈉（2. 7g, 42. 4mmojn在無水 乙醇（50mP)中之懸浮液以異硫代氰酸 4 一硝苯酯 (5. Og，42. 4mmoin缓慢處理。反應在室溫 攪拌1小時，然後在75t：加熱12小時。反應冷卻至室 溫並在真空中濃縮並以***碾製産生標的A化合物（ 5 . 0 g ) 〇 B . (3S —反）一N "―氰基一 N — （6 —氰基一3 ,4—二氫一 3 —翔基一2，2 —二甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 4 一基）一 Ν' - （4_硝苯基） 胍 標的Α化合物（1. 53g, 6. 9mmoin及（ 3S —反）一4 —胺基一 3, 4 — 二氫一 3 —輕基一 2， 2—二甲基_2H_ 1 —苯並社喃一 6 —碳腈（例8 B部 分所製）（1.〇g, 4. 6mm〇e)在二甲基甲醯胺 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃) (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁). 裝· 線· 經濟部屮央標準，^β工消费合作社印51 -60 - 2〇i74i Λ 6 B 6 經濟部屮央桴準乃Π工消费合作社印11 五、發明説明（59) (5min中之溶液在氬下以1 一 （3 —二甲胺丙基）一 2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 1 3 g , 6. Ommo5)處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分 佈於1N鹽酸溶液及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取 且合併之萃取液以水（4 X 2 0 0 m ,碩酸氫鈉及鹽 水洗滌。以無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑，殘留物快速層 析純化，以二氯甲烷/丙酮（9 : 1)混合物洗提産生 〇. 8g未加工産物。此固體以***碾製産生檫的化合物 ，m· p. 165-170¾ (發泡）： 2 H NMR (DMS〇-de) δ 8 . 2 2 ( m , 3 Η ), 7 . 6 2 ( m , 4 Η ), 6. 94 ( d , J = 8. 8 H z , 1 H )， 6 . 0 ( s , 1 H ), 4 . 97 (t, J = 8 . 8 & 9 . 4 H z , 1 H ), 3 . 7 3 ( m，1 H )， 1. 45，1. 21 (s，3H 掴別）； NMR (DMSO-de ) 15 8. 8 , 156.3, 145.2, 1 4 2 . 4 , 132.9, 124.9， 124. 〇, 121. 2, 119. 0， 1 1 8 · 〇，116.3, 10 2. 8 , 本紙張尺度边用中S a家樣準(QIS)甲4規格(210x297公垃) (請先閲讀背面之注意事項再填穹本頁). 裝· •町. 線. -61 - 01^_έΐ 五、發明説明 fco) 8 0 . 5 , 7 1 . 2 , 2 6 . 5 , 1 8 . 6 ； (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁y I R ( K B Γ ) 3428, 2226, 2182,1613, 1 5 9 3, 1 5 6 4, 1491, 1 3 3 9, 1 2 6 9 c m ' 7 〇 分析計算C 2 0 Η 18 Ν 6 0 4 • 〇 .1 〇 Η 2〇 ： C , 5 8 .8 6 Η , 4 .49； Ν， 2 0 .5 9 9 實驗： C , 5 8 .8 6 1 Η , 4 .46； Ν , 2 〇 .5 9 0
〔αζ>〕25=-87. 0。 （c = 〇. 866，Me〇H 啻掄例1 7 經濟部屮央標準χ;π工消费合作社印¾ (33—反）—]>1_(3—硝苯基）一1^// —氰基一 N""_ (6-氰基一 3，4 —二氫一3 —經基一 2 ，2_二甲基一2H— 1—苯並吡喃一4_基）胍 A . N —氰某—N/ — (3—硪荣基）硫脲 本紙5良尺度边用中國國家榣準（CNS)甲4規格（210 X 297公犮) -62 -
經濟部屮央櫺準·-工消赍合作社印M Λ 6 B6 五、發明説明 <61) 氡醯胺單納（2. 7g, 42. 4mmojn在無水 乙醇（50m5)中之懸浮液以異硫代氰酸 3 —硝苯醋 (5. 〇g, 42. 4mmoi2)缓慢處理。反應在室溫 攪拌1小時，然後在75*0加熱12小時。反應冷卻至室 溫並在真空中濃縮並以***碾製産生標的A化合物( 5 . 0 g ) 〇 B. (3S —反）_N —（3_硝苯基）一 N 〃一氰基 一 N** — (6 —氣基一 3，4 一二氫一 3 —羥基 一2, 2 — 二甲基一 2H — 1 一苯並 fltt 喃一 4一 基）胍 標的A化合物（1. 53g, 6. 9mm〇i)及（ 3S_反）一4一胺基一3,4—二氫一3—羥基一2, 2 —二甲基一 2H—1 —苯並吡喃一 6 —碩腈（例8B部 分所製）（1.0g,4.6mmoin在二甲基甲醯胺 (5m)M中之溶液在氬下以1— (3 —二甲胺丙基）一 2—乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 13g, 6. Omm5 )處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分佈於IN鹽酸溶 液及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取且合併之萃取液 以水（4Χ200πιί),磺酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水 硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑，殘留物快速層析純化，以乙酸 乙酯/己烷（6 : 4)混合物洗提産生0. 8g未加工産 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲很格(210x297公;¢) ^ ----- -63 - (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁)· 裝 1 ο 66 ΛΒ 五、發明説明 物。此固體以***碾製産生標的化合物，（0. 5g), m. p. 214-21610； 2 H NMR (DMSO-ds) δ 8 . 6 5 ( s , 1 Η ), 8 . 2 4 ( s , 1 Η )， 7 . 9 5 ( m , 2 Η ), 7 . 7 3 ( m , 2 Η ), 7.61 ( m，2 Η )， 6. 92 (d, J = 8 . 8 H z , 1 H )， 4 . 9 3 ( m , 1 H ), 3.71 ( m，1 H )， 1. 42， 1. 20 (s， 3H個別）； J3C NMR (DMS〇-d6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填穹本頁)' 裝· 線· 經濟部中央標準乃A工消费合作社印製 6 3 4 8 3 5 5 3 2 1 0 . i—- 1x 1 1 rH CM I 9 ) 9 9 2 6 7 1 9 , .....5 9 9 9 9 6 . 5 3 2 1 1 1 1X r*H T-H IX 1X 7.
〇 9 1X
4 7 3 3 Xu/ Γ B K /l\ R 8 0 9 7 . , 4 3 110 9 IX 1X rH 1- 00 4 .....6 6 1 6 2 0 2 7 〇 8 9 2 3 5 3 9 本紙尺度边用中囷困家標準（CNS)甲4規格（210x297公没) -64 - Λ 6 B6 on 41 五、發明説明 (63) 2228, 2184, 1610, 1 5 3 0, 1 4 8 9, 1 4 5 4, 1348, 1267〇Γη-〜 分析計算 C2〇H2SNe〇4· Ο. 〇7Η2〇 : C, 58. 93；H, 4. 48； Ν , 2 Ο . 6 2； 實驗： C,59.22;H,4.53; Ν , 2 Ο . 3 3 〇 〔aD〕25=-28.〇0 (c = 〇.642，DMF) 啻施例1 8 (3S —反）一Ν — （3 —三氟甲苯基）一 Ν 〃一氰 基一 Ν — - （6 —氰基一 3，4 —二氫一 3 —羥基 _2，2—二甲基一 2Η— 1_苯並吡喃一 4 —基 )胍 (請先閱讀背面之注意事項再填挲本頁) 經濟部屮央標準XJOC工消赀合作社印31 A .
N -氣基一 N (3 氩甲荣某）硫脲 氰醯胺單鈉（1. 57g, 24. 5mmoiM在無 水乙醇（50m5)中之懸浮液以異硫代気酸 3 —三氟 甲苯酯（5. 0g, 24. 5mmoi2)緩慢處理。反應 本紙張尺度边用中a困家標準（CNS)甲4規格（210X297公犮) -65 - Λ6 B6 201741 五、發明説明 在室溫攪拌1小時，然後在75¾加熱12小時。反應冷 卻至室溫並在真空中港縮並以***碾製産生標的A化合物 (5 . 0 g ) 〇 B. (3S —反）一N — (3 —三覦甲苯基）一N" — 氰基一 N — （6 —氡基一 3，4 一二Μ—3 — 翔基_2, 2—二甲基一2Η—1 —苯並Hit喃一 4 一基）胍 標的A化合物（1. 7g, 6. 9mmoiM及（3 S —反）一 4 一胺基一3，4 一二氮一 3 —翔基一 2, 2 —二甲基一2H — 1 一苯並吡喃一 6 —碩睛（例8B部分 所製）（1.0s:,4.6mmoin在二甲基甲醯胺（ 5miM中之溶液在氬下以1一 （3 —二甲胺丙基）一 2 —乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 13g, 6. Ommi) 處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分佈於IN鹽酸溶液 及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取且合併之萃取液以 水（4x200min ,碩酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水硫 酸鎂乾燥後，蒸發溶劑，殘留物快速層析純化，以二氣甲 烷/丙酮（9 : 1)混合物洗提産生0. 8g未加工産物 。此固體以***碾製産生標的化合物，（0.6s), m. p. 205 - 208t：(發泡）： 本紙張尺度边用中國國家摆準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再填貧本頁)· 裝· 訂_ 經濟部屮央標準乃A工消"合作社印製 -66 - 01741 Λ 6 Β6 五、發明説明（g5 ) N Μ R (D M s 0 一 d 6 ) δ 9 6 〇 (s t 1 H ) » 7 9 〇 (d m J = 8 • 8 H z , 1 H 7 6 2 (m » 6 H ) 9 6 9 2 (d t J = 8 • 2 H z t 1 H ), 6 0 ( s , 1 H ) f 4 9 4 (m t 1 H ) > 3 7 1 (m f 1 H ) f 1 4 2 ,1 • 1 9 ( s > 3 H 値別）； (請先閱讀背面之注意事項再填r本頁)_ 裝· 經濟部屮央櫺準，^β工消费合作社印製 13 C N M R (D M S 〇 一 d 6 ) 1 5 9 » 〇 1 1 3 8 • 8 9 1 3 2 . 8 , 1 3 〇 • 〇 » 1 2 9 • 9 9 1 2 9 . 4 , 1 2 7 • 〇 9 1 2 6 • 0 t 1 2 4 . 4 , 1 2 2 * 0 t 1 2 〇 « 8 t 1 1 9 . 7 , 1 1 9 • 〇 t 1 1 7 • 9 9 1 1 6 . 7 , 1 0 2 • 7 f 8 〇 • 4 9 7 1 • 2 , 5 2 1 2 6 6 9 1 8 . 6 9 I R (KBr) 3 4 1 8, 2 2 2 6, 2 1 8 2, 1 5 8 8, 1 4 9 1, 1333, 1128cm_i0 分析計算C 2iH』sF 3N 5〇4 : 本紙張尺度边用中國S家標準(CHS)甲4規格(210X297公垃) 訂 線· -67 - £01741 Λ6 五、發明説明（g6) C， 5 8 . 7 4 ； Η , 4 參 2 3 > Ν , 1 6 . 3 1 ； F , 1 3 • 2 1 ； 實驗： C， 5 9 . 1 3 ； Η , 4 • 2 8 • 9 Ν , 1 5 . 9 6 ； F , 1 3 • 3 2 〇 〔afl〕25 = -38.00 (c = 0.908,DMF) Ο 窨施例1 9 (3S —反）一Ν 〃 —氰基一 Ν - （6 —氣基一3, 4一二氫一3_羥基一2， 2—二甲基一2Η-1 一苯並吡喃一 4 一基）_Ν< — (3 —甲苯基）胍 (請先閲讀背面之注意事項再填"·本頁- 裝· 訂- 經濟部十央標準乃Μ工消炸合作社印製 A . N —篌某一 N>_ (4 —硝采某）硫脲 氣醯胺單鈉（2· 1 lg, 33mmoin在無水乙 醇（50m)n中之懸浮液以異硫代氣酸 3 —甲苯酯（ 5. Og, 33mmoi2)缓慢處理。反應在室溫攪拌1 小時，然後在7 5*0加熱8小時。反應冷卻至室溫並在1 空_虫_濃縮並以***碾製産生標的A化合物（4. 5 g)。 B . (3S —反）_N" — 氮基—N — （6 —氰基一 3 ,4 一二氮一3 —翔基一2, 2 —二甲基一 2H 一 1 一苯並妣喃一 4 —基）一 N" — （3 —甲苯 本紙张尺度边用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公垃） -68 - <：〇1741 έβ6 五、發明説明 fe7) 基）胍 經濟部屮央#準，/!.;A工消赀合作社印31 標的A化合物（1. 3g, 6. 9mmo)n及（3 S -反）一 4 一胺基一 3，4_二氫一 3 -翔基一 2, 2 一二甲基一 2H—1—苯並吡喃一 6 —硪睛（例8B部分 所製）（1.0g,4.6mmoiM在二甲基甲醯胺（ 5mi2)中之溶液在氬下以1一 （3 —二甲胺丙基）一 2 一乙基硪化二亞胺鹽酸鹽（1. 13g, 6. 〇mm)2) 處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分佈於IN鹽酸溶液 及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取且合併之萃取液以 水（4X200mjH ,碩酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水硫 酸鎂乾燥後，蒸發溶劑，殘留物快速層析純化，以二氯甲 院/丙酮（9 : 1)混合物洗提産生〇. 8 g未加工産物 。此固體以***碾製産生標的化合物，m. P. 21 3 — 2 1 4 t：(發泡）： 1 H NMR (DMSO-de) δ 9 · 2 ( s , 1 Η )， 7 . 6 2 ( m，3 Η )， 7 . 2 3 ( m , 3 Η ), 6. 97 ( d , J = 7 . Ο Η ζ , 1 Η ), 6. 90 ( d , J = 8 . 8 Η ζ , 1 Η ), 5 · 9 ( s， 1 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填腎本頁)· 裝- 訂- 線- 本紙張尺度边用中困a家標準(CNS)甲4規格(210x297公垃） 一 69 - ^01741 66 ΛΒ 五、發明説明 *68) 4. 92 ( t , J = 8 . 8 & 9 3 . 7 0 ( m , 1 Η ), 2.3,1.45, 1 . 2 1 ( s , 3 Η 値別）； 3 Η ζ , 1 Η ) 13 C Ν Μ R ( D M S 0 一 d 6 ) 1 5 9 * 5 f 1 5 6 • 6 ) 1 3 8 . 6 , 1 3 7 • 6 1 1 3 2 » 9 f 1 3 2 . 8 , 1 2 9 • 1 9 1 2 5 • 8 f 1 2 5 . 1， 1 2 4 * 6 9 1 2 1 • 1 f 1 1 9 . 3， 1 1 8 • 1 9 1 1 7 * 4 t 1 0 2 . 9， 8 〇 • 7 f 7 1 • 2 t 5 2 • 1 > 2 6 • 9 f 2 1 • 3 9 1 8 • 9 9 ( Κ Β Γ ) 3 3 9 1 t 2 2 2 6 1 2 1 8 2 f 1 5 8 2 f 1 4 8 9 i 1 3 7 1 9 1 2 6 7 c m -1 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- 線_ 經濟部中央榣準而Α工消"合作社印51 分析計算 C22H2iN5〇2· Ο. 25Ε t2〇 : C , 6 7 . 0 7 N , 17.78 實驗： C，6 7 . 1 6 Ν , 1 7 . 5 Ο 〇 〔afl〕25= — 37.10 (c Η , 6 . 0 Η , 5 . 9 6； 0 . 5 4 2 , D Μ F ) 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公垃) -70 - Λ 6 Β6 五、發明説明 〇 奮施例2 0 (3S—反）一N〃一氣基一N—（6—氰基一3, 4_二氮一 3_翔基一 2，2 —二甲基一 2H—1 —苯並吡喃一 4 一基）一N/ — (4 —甲苯基）胍 A . N —氰基一N/— （4一甲荣基）硫脲 氰醯胺單鈉（2. llg, 33mmoiM在無水乙 醇（5〇mi2)中之懸浮液以異硫代氣酸 4_甲苯酯（ 5. Og, 33mmoi2)缓慢處理。反應在回流溫度加 熱1 6小時。反應冷卻至室溫並在真空中濃縮並以***碾 製産生標的A化合物（5. Og)。 經濟部屮央準乃只工消费合作社印3i (請先閱讀背面之注意事項再填'寫本頁) B. (3S-反）一N"—氰基一N— (6_氣基一3 ,4 一二氫一 3 —翔基一2，2—二甲基一2H —1—苯並吡喃一 4 —基）一N，一 （4 —甲苯 基）胍 標的A化合物（1. 3g，6. 9mmoin及（3 S —反）—4 —胺基一3，4 —二氫一 3—羥基 一2，2 本紙张尺度边用中囷囷家標準（CNS)甲4規格（210X297公没) -71 - Λ 6 Β6 201741 五、發明説明^ —二甲基一2Η — 1-·苯並社喃一 6_碳睛（例8Β部分 所製）（1.0g,4.6mmojn在二甲基甲醯胺（ 5m)M中之溶液在氬下以1一 （3 —二甲胺丙基）一 2 一乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（1. 13g, 6. Ommi) 處理。反應在室溫攪拌2小時，然後分佈於IN鹽酸溶液 及乙酸乙酯間。水相再以乙酸乙酯萃取且合併之萃取液以 水（4Χ200ιηί),碩酸氫鈉及鹽水洗滌。以無水硫 酸鎂乾燥後，蒸發溶劑，殘留物快速層析純化，以在二氛 甲烷中之15%丙酮混合物洗提産生0. 5g未加工産物 。此固體以***碾製産生標的化合物，m. p. 146 — 1 5 0 t：(發泡）： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁'/ 經濟部屮央標準·M工消仲合作社印31 N Μ R (D M s 〇 — d e ) δ 9 • 3 9 (s * 1 H ) t 7 • 7 4 (m $ 3 H ) f 7 4 0 (d d t J = 8 . 2 Hz ，3 H ) 7 0 8 (d t J = 8 .8 H z , 1 H )， 6 1 ( s , 1 H ) 9 5 0 9 (m 9 1 H ) 負 3 9 〇 (m 9 1 H ) 9 2 4 7 ，1 • 5 9 » 1 2 8 (S f 3 H 個別） ; 1 3 C Ν MR ( D M s 0 - d 6 ) δ 本紙張尺度通用中®國家標準(CNS)甲4規格(210><297公垃) -72 - 2〇i74i 五、發明説明 卜1) Λ 6 B6 1 5 9 • 3 t 1 5 6 • 2 9 1 3 4 . 6， 1 3 4 • 1 t 1 3 2 • 6 ) 1 3 2 . 4， 1 2 9 • 5 9 1 2 9 • 3 9 1 2 4 . 9， 1 2 4 • 2 9 1 1 9 • 1 9 1 1 7 . 1， 1 〇 2 • 5 f 8 0 « 4 1 7 0 • 7 , 5 1 • 7 $ 2 6 • 6 t 2 〇 • 4 f 1 8 • 5 • ( K B Γ ) 3 4 〇 1 f 2 2 2 4 t (請先閲讀背面之注意事項再填-寫本頁/ 經濟部屮央櫺準乃Π工消仰合作社印51
M e 0 H 2182, 1576, 1489, 1 283cm_i〇 分析計算 C2iH22N5〇2· Ο. 4〇H2〇： C, 65. 93；H, 5. 74； N , 1 8 . 3 1 ; 實驗： C,66.33;H,5.78: N , 1 7 . 9 1 〇 〔afl〕25=-16.5° (c = 0.725 啻施例2 1 此例中，顯示實例1 一 2 0化合物之鼠大動脈及鼠心 臓數據。方法即述於下。簡言之，鼠大動脈數據與強血管 舒張劑克麻卡立（romakalim)比較以說明此化合物之選擇 本紙5fc尺度逍用中a國家標準(CNS) f 4規格(210X297公垃) -73 ~ Λ 6 Β6 -01741 五、發明説明（72) 性（在正常組織中無血管舒張效果）。鼠心方法包括整體 絶血鼠心模型，相信其為器官外科手術所用之保護的可倍 指標。此因實驗室所致之單離及絶血情況，包括灌流心臓 麻痺溶液，合理地重現在分流及移植時心臓之環境及狀況 。某些化合物藉測量乳酸脱氫酶（LDH)釋出減少之百 分率而試驗；他者則測量收縮時間之增加。 鼠大動脈方法 殺死後，由Wistar Kyoto雄鼠移除胸部主動脈並置於 冷生理鹽液（PSS)中，其含有（mM) :118.4 N a C 1 , 4 . 7 K C 1 , 1 . 2 K Η 2P Ο 1 . 2 Μ g S 0 4 , 2 . 5 C a C 1 2 , 2 5 . 0
NaHC〇3&11.7 萄萄糖。由各大動脈裁下環狀 物，機械去除内皮。環狀物各放置以記錄同力並懸於含 371C 曝有 95% Ο 2 / 5 % C Ο 2 ( p Η 7 . 4 ) 之PSS的室中。平衡期間，環狀物拉伸2g並以 2 4. 7 m M KC又剌激數次以決定收縮性。 平衡期後，各室添加羥丙醇（1 ϋΜ)以阻斷3 —腎 上線受體。環狀物以0. 3ϋΜ美托色明（methoxamine) 收縮，然後得到各試樣化合物之累積濃度放鬆曲線。逹最 終濃度後，添加足量4M KCiM寻到60mM K C S. 之最終濃度試圖達到鬆弛之v逆轉〃（仍存有試驗化合物 )〇 數據為來自不同動物至少4環之平均值土 S EM所示 本紙尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公發） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁y 裝. 經濟部屮央標準沿A工消费合作社印製 74 201741 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準XJA工消费合作社印Μ 五、發明説明（73) 。IC5。值由濃度放鬆曲線之邏輯轉換之二次適配法決定 。試驗化合物之濃縮母液適當地於每日製於水或DMSO 中。 鼠心臟（9^ L D Η減少） 單離逋流心牖：> 靱備η所有奮驗皆使用Sprague-Daw-ley 雄鼠（45 ◦ — 550g)。使用 3〇mg/kg 戊 巴比妥（pentobarbital)(i.p.)殺鼠。為彼插管並以i . V.肝素（l〇〇〇U/kg)處理。在機械換氣下，其 心臓在原位經主動脈之逆行套管灌流。然後切除心臓並迅 速移至Langendorff裝置，在此以定壓（75mmHg) 之1(1^1^-以11^16丨1：磺酸氩鹽缓衝劑（1121111^ N a C 1 2 , 2 5 m M NaHC〇3 , 5mM K C 1 , 1 . 2 m M MgSO^ , ImM K H 2 P 0 4 ,1 . 2 5 m M CaCl2,11.5mM萄萄糖，及 2mM丙酮酸鹽，其通有95% Ο 2 - 5 96 C〇2之 氣泡）灌流。然後將附於金屬套管之充水乳膠球置入在心 室並聯結於Statham壓力轉換器以測量左心室壓力。使心 臓平衡15分鐘，期末將舒張壓（EDP)調至 5mmHg且此保持5分鐘。然後測量絶血前或藥物前之 功能，心率及冠狀動脈流動（體外電磁流動探測器， Carolina Medical Electronics，King，N.C.)。心功能 使用心率（HR) x左心室顯示之壓力（LVDP)乘積 除以1 0 0 0決定。在實驗中將心臓浸於3 7t：缓衝劑，
(請先閱讀背面之注意事項再填•寫本頁J 裝- 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)T4規格（210x297公垃） -75 - Λ6 B6
五、發明説明 W 其可在加塞，保溫槽中累積，保持心溫。 一旦取得基線測量，心臓以所列化合物或 以賦形緩衝劑（0. 01% DMSO, n = 7)處理。 所有心臓皆以其偁別藥劑或賦形劑處理10分鐘。此時， 測量給藥後之心功能及流動，然後停止緩衝剤灌流使心臓 整體絶血。絶血保持25分鐘，然後心臓再以無藥劑之缓 衝劑灌流。再灌流共保#30分鐘，此時再決定再灌流功 能及流動。結果記於下表。 鼠心攸縮時間（E C： a) 收縮時間；EC25;以25%收縮之濃度增加時間； 或_在1 〇 u Μ收縮之增加時間。 (請先閲讀背面之注意事項再構•寫本頁 裝· 經濟部屮央榣準沿β工消费合作社印製 本紙张尺度边用中困國家標準(CNS)甲4規格(2丨ΟX 297公;Ji) -76 - 01*741 Λ 6 Β6 五、發明説明&5) 鼠大動脈 實例编號（IC5〇,/iin)或 $放鬆 表_ 鼠心醱 LDH% 減少(E〇2 5 u M)S 10 ju Μ 10 y Μ 收縮時增加之時間 經濟部屮央標準/ί.;Α工消费合作社印製 1 1.85 2% 2 34 0% 3 1.6 13.6 u Μ 4 1.1 18 · 3 y Μ 5 2 8% 6 1.8 5.6 y Μ 7 1.4 16 y Μ 8 1.4 3.8 y Μ 9 0.7 3.5 /i Μ 10 0.7 1 · 4 /i Μ 11 4.3 — 12 2.2 6% 13 0.5 12.9 u Μ 14 8.1 13.4 y Μ 16 0-3 6 . 2 /i Μ 17 0.7 5.0 /lz Μ 18 1.6 5.3 y Μ 19 1.0 2.7 Μ 20 2.7 1.6 /i Μ 克麻卡立 0.032 9.0 y Μ (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁)· 本紙張尺度逍用中a圉家標準（CNS)甲4規格（210X297公垃) -77 -

Claims (1)

  1. 201741 AT B7 C7 D7 六、申α專利苑3 n n| _ 附件一 A::袖免 . % * 第81100798號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年7月修正 一種下式化合物
    (綺先閱讀背面之注意事項再填哀木 R 1 及 R 7 各為 氫 > C 1 — C 4 烷 基、 氰 基 C 4 烷 氧 基 > 硝 基、 鹵 基 羥 基 鹵 C 1 — C 4 氧基 9 且 R 1 及 R 7 中 至 少 一 者 須 不為 氫； R 2 為 氫 或 羥基 R 3 及 R 4 各為 氫 或 C 1 — C 4 烷 基； 經 R 5 為 氫 或 氡基 濟 部 中 R 6 、 R 8 與R 9 各 為 氫 〇 夬 標 2 如 申 請 專利 範 圍 第 1 項 之 化合物， 其 中 準 局 R 1 為 氯 或 氟； 工 消 費 R 2 為反 — 羥基 合 R 3 及 R 4 各為 甲 基 社 印 製 R 5 為 一 C N ; *訂· •綠. 木纸張尺度適)丨]屮闲W家榣準（CNS)〒4规格（210x297公釐） 81. 2. 2,500 (H) -1 - ^01741 六、 ΦΐΗ_·Π範園 R « 為 氫， R r 為 氳》 R β 為 氫；且 R a 為 氫。 3 . 如 申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 R 式中 -NCN
    氣或氣。 (熗先聞讀背面之注意事項再填寫本J ) •襄· 經濟部中央螵準局RΗ消費合作社印製 R 2為 4 .如 〜氣基 .2 - -(4 5 .如 一氣基 ，2 -' (4 6 .如 N氣基 ~ 2，2 ~ N 一- 申請專利範圍第1項之化合物，其為（反）一 —N - （6 —氰基一 3, 4 —二氫一 3 —羥基 二甲基一2H — 1 一苯並妣喃一 4· 一基）一 —氰苯基）胍。 申請專利範圍第1項之化合物，其為（反）_ -N — (6 —気基一 3, 4_二氫一3 —羥基 二甲基一2H — 1—苯並Bit喃一 4 —基）_ ~甲氧苯基）胍。 申請專利範圍第1項之化合物，其為（反）_ —N— (6 —氡基一 3, 4 —二氫一3 —翔基 二甲基一2H— 1 —苯並吡喃一 4 —基）_ -(4 ~硝苯基）胍。 申請專利範圍第1項之彳b合物’其為(反）- 人則’_ 家標平（CNS)ifM规格（210X297 公If) ^ 81. 2. 2.500(H) 一 2 一 -2Ν -Ν " -2 Ν 一 ，綠. Λ7 B? C7 D7 201741 六、申諸4利苑圍 N (4 氣爹基）_N"_氣基一 N — （6—氰基一 3 ,4 一二氫〜3_羥基一 2，二甲基一 — 1 一苯 並吡喃一 4〜基）胍。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其為（反）一 N— (2-氡苯基）一 N "一氮基_N_ (6一氮基一 3 ，4 一二氫〜3 —羥基一2，2 —二甲基一 — 1 一苯 並吡喃一 4〜基）胍。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其為（反）_ N (3 氣來基）一 n" _氰基一 N — (6 —氡基一 3 ，4 一二氫—羥基一 2, 2—二甲基一2H — 1 一苯 並吡喃一4〜基）胍。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為（反） —N — （4〜氣苯基）—N 氰基_N_ (6 一氰基_ 3, 4 — 二氫一3_ 羥基一 2, 2 一二甲基一 — 苯並Hit喃一 4 —基）胍。 經 濟 部 中 夬 標 準 局 工 消 費 合 社 印 製 (熗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3 s 一反）一N氡基一 n — (6-氰基一 3, 4 —二氫一 3 —經基一2，2_二甲基一2H- 1 —苯並吡喃_4一 基）一 N — — (4 —氟苯基）胍。 1 2 ♦如申請專利範圍第1項之化合物，其為（33 一反）一 N — (4 —氯苯基）—N" — 氡基一 — （6 —氡基一 3，4 一二氫一 3 —經基一 2，2 —二甲基_2 Η — 1 —苯並吡喃一 4 —基）胍。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3S 木紙诅尺度適川屮《 W家#準（CffS) V <1规格⑺0 X 297公幻 _ 3 — 81. 2. 2.500(H) AT " B7 £01741 ct __D7_ 六、申3專刊範園 —反）一 N_ (3 — 氯苯基）—N 〃一氣基一 Ν' — (6 -氰基一3, 4 —二氫-3-羥基-2，2-二甲基一2 H-1 —苯並吡喃一 4 —基）胍。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為反一 N " —氣基一N- (6 —氮基一 3, 4 —二氫一 3 —羥基 一 2, 2 — 二甲基一 2H—1 — 苯並 Dth 喃一4—基）一 N / — 〔4 一 （苯甲氧）苯基〕胍。 15. 如申諳專利範圍第1項之化合物，其為反一 N 〃一氰基一 N — （6 —氰基一 3, 4 —二氫_3 —羥基 一2,2—二甲基一2?1—1一苯並吡喃一4一基）一 N — — （ 4 一羥苯基）胍。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3S 一反）—N — (3, 4_ 二氮苯基）一N"—氡基一 一 （6 —氛基 一3, 4-二氫一3_羥基一 2, 2 —二甲 基—2H — 1—苯並卩比喃—4_基）脈。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3 S 一反）—N " -氡基一N — （6 — 氰基一 3，4 —二氫一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (猜先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 3 —羥基一 2，2 —二甲基一2H—1 —苯並吡喃一4 — 基）一N<_ 〔4一 （三氟甲基）苯基）〕胍。 1 8 . —種下式化合物之製法 "木紙張尺度適川屮《 W家檔平（CNS)HM规格（210父297公贷） —4 一 81. 2. 2.500 (H) ^.01741 六、申婧專利範a
    R2及R7各為氫、C: —'C4院基、氣基、C2 — c4烷氣基、硝基、鹵基、羥基、-c4烷基、笮 氧基，且Ri及Rr中至少一者須不為氫； R 2為氫或羥基； 及1^各為氫或C; — C4烷基； R 5為氫或氣基 Re、只8與1^9各為氫， 此法包括令下式化合物 (綺先閱讀背面之注意事項再填寫本百 •R. •訂· 經濟部中夬標準局Μ工消費合作社印製
    其中Ri, R7與Rs如上所定義， 與下式化合物 .線. 木紙張尺度適川、I'W W家橾::MCNS)〒4規格（210x297公k) r 81. 2. 2.500 (H) 01^41 Α7 Β7 C7 D7 Hg -N-H
    ;2 其中R2，R3，R4, R5，Re, Rs如上所定義， 在磺化二亞胺存在下偶聯。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該碩化 二亞胺具下式 R (綺先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •玟. A N-CH2-(CH2)m-N=C=N-Rc - HX R b 經 濟 邨 中 夬 標 準 局 員 工 消 費 合 社 印 製 式中X為鹵素，Re、R6、Rc各為烷基、環烷基、苯 基、苯院基、環院基院基或Re及與N —原子共示1 —肶咯烷基、1 一哌啶基、4 一嗎啉基、4 —硫代嗎啉基 、4 一烷基一 1 一哌嗪基或4 一苯烷基—1_哌嗪基。最 佳碳化二亞胺為1 一 （3 —二甲胺丙基）一3 一乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽。 2 ◦.如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該碩化 二亞胺為1— (3 —二甲胺丙基）_3 —乙基碩化二亞胺 鹽酸鹽。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3 S 木紙張尺度適川屮W闲家榡芈（〇iS)〒4規格（210x2974^) 一 6 - 81. 2. 2.500(H) 01741 A, B： C： Ό： 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 六、申請專.丨‘1苑31 一反）一 N 氮基_N— (6 一氰基_3· 4_ 二氫— 3—翔基一2， 2—二甲基一2H—1一苯並吡喃一4— 基）—N< — (4 —硝苯基）胍。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3S 一反）一 N — （3 一硝苯基）一 N"一氡基 _N/_ (6 —氰基一 3, 4 —二氫一 3 —羥基一2，2 —二甲基一 2 Η — 1 —苯並毗喃一 4 —基）胍。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（3S —反）一 N — （3 —三氣甲苯基）一 N" —氡基一 N，— (6 —氟基一 3，4 一二氫一 3 —羥基一 2 —二甲基 —2H — 1 一苯並吡喃一 4 一基）胍。 2 4 .如申請專利範圍第i項之化合物，其為（3 s —反）—N — - 氡基—N — (6_ 氱基一 3，4 一二氫— 3—羥基一2, 2—二甲基一2H—1一苯並吡喃一4— 基）一 N / — ( 3 —甲苯基）胍。 25.如申請專利範圍第i項之化合物，其為（3S —反）一 N 氰基一 N - (6 —氡基一 3，4 —二氫— 3 —翔基一 2，2 —二甲基一2H — 1 一苯並Dtt喃一 4 — 基）一 N / — （4 一甲苯基）胍。 2 6 . —種用於保護進行外科手術之哺乳類以防止器 官之絶血損傷的藥學組成物，其包括器官保護量之如申請 專利範圍第1項之化合物。 27.如申請專利範圍第26項之藥學組成物，其中 該手術為心肺分流手術。 {锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) "本紙张尺度適川屮《闽家橾芈（CNS)肀4規格(210x297公 81. 2. 2.500(H) -7 - / At Λ 4 A B c D 六、申 28. 如申請專利範圍第26項之藥學組成物，其中 該手術為器官‘移植手術。 29. 如申諳專利範圍第28項之藥學组成物，其中 該手術為心臓移植手術。 30. 如申請專利範圍第26項之藥學組成物，其中 該化合物添加於該手術所用之溶液以保持，保護或維持器 官功能。 3 1.如申請專利範圍第3 ◦項之藥學組成物，其中 添加心臓保護量之該化合物於所用之心臓麻痺溶液以遏制 ,儲存及/或保護心肺分流或心臓移植手術中所牽涉之心 臓。 32. 如申請專利範圍第26項之藥學組成物，其中 該化合物在該手術前及/或間及/或後給予進行該器官外 科手術之哺乳類。 33. 如申請專利範圍第28或29項之藥學組成物 ,其中該化合物在該器官由捐贈者移出前及/或間及/或 後給予該损贈者。 經 濟 部 中 央 標 局 工 消 費 合 作 社 印 製 34. —種作為心臓麻痺溶液之藥學組成物，其包括 心臓保護量之如申請專利範圍第1項之化合物及其適當載 amr 體。 81. 2. 2.500(H) (猜先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 木紙张尺度適川中W W家捃準（CMS) T4規格(210父297公犮） -8 -
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