NO180679B - Pyranylcyanoguanidin-derivater, preparater som inneholder dem og anvendelse derav - Google Patents

Pyranylcyanoguanidin-derivater, preparater som inneholder dem og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO180679B
NO180679B NO920767A NO920767A NO180679B NO 180679 B NO180679 B NO 180679B NO 920767 A NO920767 A NO 920767A NO 920767 A NO920767 A NO 920767A NO 180679 B NO180679 B NO 180679B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
hydroxy
trans
dihydro
dimethyl
Prior art date
Application number
NO920767A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920767L (no
NO180679C (no
NO920767D0 (no
Inventor
Karnail Atwal
Gary J Grover
Kyoung S Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO920767D0 publication Critical patent/NO920767D0/no
Publication of NO920767L publication Critical patent/NO920767L/no
Publication of NO180679B publication Critical patent/NO180679B/no
Publication of NO180679C publication Critical patent/NO180679C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som har kaliumkanal-aktiverende aktivitet, preparater inneholdende dem, og anvendelse derav, f.eks. som kardiovaskulære midler.
EP 344.747 er rettet på benzopyranderivater med formelen
hvori Y er -S-, -0-, eller N-R<7> og R<7> er hydrogen, aryl eller lavere alkyl som kan ha egnete substituenter, og R<5> og R<6> er hydrogen eller lavere alkyl; eller Y-R<5> er en eventuelt sub-stituert heterocyklisk gruppe. Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det beskrevet nye forbindelser som har kaliumkanalaktiverende aktivitet og som kan anvendes f.eks. som midler mot hjertekarsykdommer. Disse forbindelser har den generelle formel
hvor R1 er hydrogen, cyano, (C1-Cg)alkoksy, nitro, halogen, hydroksy, trifluormetyl, benzyloksy, under den forutsetning at minst én av R1 og R7 er forskjellig fra hydrogen;
R7 er hydrogen eller halogen;
R3 og <R>4 begge uavhengig er alkyl;
R5 er valgt fra H eller -CN
Forbindelsene med formelen I kan anvendes f.eks. som kardiovaskulære midler. Foretrukne forbindelser er de som har 3S, 4R stereokjemi.
EP 401,010A beskriver generelt forbindelser som har en usubstituert fenylgruppe bundet til N-atomet, dvs. forbindelser som ligner på den foreliggende formel I, men hvor R og R7 begge er hydrogen. Det er nå blitt funnet at substitusjon på denne fenylring gir selektive antiischemiamidler som overras-kende har en lengre virkningsvarighet enn sine usubstituerte motparter. Det er blitt funnet at de foreliggende forbindelser kan anvendes til å forhindre eller lindre skader p.g.a. lokal blodmangel som skriver seg fra organkirurgiske operasjoner, f.eks. bypass og transplantasjon.
Betegnelsen "alkyl" som anvendes til å definere forskjellige symboler, refererer til rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har opptil 8 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 5 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" refererer til klor, brom og fluor.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved behandling av et tiourea med formelen
med et amin med formelen
i nærvær av et koblingsmiddel, såsom et karbodiimid, i et
løsningsmiddel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran, aceto-nitril eller diklormetan. Dersom det brukes dicykloheksylkarbodiimid, bør det anvendes med en syrekilde. Fortrinnsvis har karbodiimidet formelen
hvori X er halogen, R , R. og R uavhengig er alkyl, cyklo-alkyl, fenyl, fenylalkyl, cykloalkylalkyl, eller R ei og R. JD sammen med N-atomet danner l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl eller 4-fenylalkyl-l-piperazinyl. Mest fortrinnsvis vil karbodiimidet være 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid. Tioureaforbindelsen med formelen II, hvori Rg er hydrogen, kan fremstilles ved oppvarming av et isotiocyanat med formelen
med enten mononatriumcyanamid eller med cyanamid i nærvær av en organisk base, såsom trietylamin.
De andre tioureaforbindelser med formelen II kan fremstilles ved standardmetoder beskrevet i litteraturen, såsom av C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S.O. Nortey, A. Hanslin, M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, Synthesis. 1988, p. 456, og V. V. Mozolis og S. P. Locubaitite, Russian Chemi-cal Reviews, 1973, 42, 587.
Aminoalkoholen med formelen III hvori R2 er hydroksy, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, såsom av J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts. J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimical Acta, 1988, 71, 596; EP 0205292 A2 (1986), og WO 87/07607.
3-Dehydroksyderivatet av aminet med formelen III, kan fremstilles fra et keton med formelen
ved standard metodologi. Ketonet med formelen V kan oppnås ved litteraturtremgangsmåter, såsom beskrevet av P. Sebok og T. Timar, Heterocycles. 1988, 27, 2595; P. Teixidor et al., Heterocycles, 1988, 27, 2459; A. Benerji og N. C. Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G. Ariamala og K. K. Subra-manian, Tetrahedron Letters. Vol. 29, nr. 28, s. 3487-3488
(1988) .
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved oppvarming av et tiourea med formelen
med mononatriumcyanamid i nærvær av et karbodiimid såsom 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid eller dicykloheksylkarbodiimid i et organisk løsningsmiddel.
Forbindelsene med formel VI kan fremstilles fra aminoalkoholen med formel III ved standard fremgangsmåter (f.eks.
Rasmussen og Mozolis referansene ovenfor).
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelsen med formelen
med et amin med formelen i et polart løsningsmiddel såsom isopropanol eller i nærvær av trimetylaluminium i et polart aprotisk løsningsmiddel, såsom diklormetan. Forbindelsene med formel VII fremstilles ved omsetning av et amin med formelen III med difenylcyano-karbonimidat. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse hvori R2 er OCOalkyl kan fremstilles ved acylering av alkoholen med formelen I, hvori R2 er OH, med et syreklorid med formelen
i nærvær av en basekatalysator, såsom pyridin eller trietylamin.
For fremstilling av individuelle enantiomerer av forbindelser med formelen I (hvori R2=H, OH) , blir forbindelse III (R2 = H, OH) omdannet til diasteromere amider med formlene ved behandling med chiral ikke-racemisk mandelsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Forbindelsene X og XI adskilles ved krystallisasjon eller kromatografi. Den enantiomer av mandelsyre som gir krystal-linsk diastereomer med den ønskede 4R-stereokjemi for benzo-pyran (som vist i formel X) blir foretrukket i oppløsnings-trinnet.
Forbindelsene X og XI hydrolyseres deretter ved oppvarming i nærvær av svovelsyre i dioksan for å gi enantiomerer med formlene
Enantiomerene XII og XIII omdannes deretter til chirale ikke-racemiske forbindelser med formelen I ved anvendelse av metodologiene beskrevet tidligere.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentere i karbonatomene 2-4 i benzopyranringen. Hvilken som helst av R-gruppene kan også ha et asymmetrisk karbonatom. Forbindelser med formelen I kan derfor eksistere i diastereomere former eller i blandinger derav. Fremgangs-måten beskrevet ovenfor kan anvende racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsstoffer. Når det fremstilles diastereomere produkter, kan de adskilles ved konvensjonelle metoder for kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere som en blanding av tautomerer representert ved følgende strukturer. De tautomere produkter oppnås i relative mengder som varierer fra forbindelse til forbindelse. Alle former er innbefattet innenfor rammen av formel I.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er "ischemiaselektive" ved at de har liten eller ingen vasodila-torisk aktivitet i normalt vev, men er kaliumkanalaktivatorer i vev med lokal blodmangel. De kan således anvendes for behandling av ischemiatUstander såsom myokardial ischemia, cerebral ischemia, ischemia i underekstremitetene o.l.. Denne selektivitet i virkning betyr at ved behandling av hjerte-ischemia, er det mindre sannsynlig at disse forbindelser vil forårsake koronarkupp, alvorlig hypotensjon og koronar under-perfusjon. Ved "liten eller ingen vasodilatoraktivitet" menes at disse forbindelser har !C50_ (rotteaorta) verdier som er høyere enn for den kjente kaliumkanalaktivator, kromakalim. Foretrukne forbindelser for ischemia har IC^Q-verdier (metoks-aminkontrahert rotteaorta) som er høyere enn verdien for kromakalim, spesielt > 10 ganger verdien for kromakalim (dvs. som har 1/10 av den vasodilatoriske virkning av kromakalim) og mest foretrukket er de forbindelser som har ICcr. -verdier (rottearota) > 50 ganger verdien for kromakalim.
Ved administrasjonen av f.eks. en blanding inneholdende én (eller en kombinasjon) av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, reduseres således ischemiatilstandene hos et patte-dyr (f.eks. et menneske). En enkelt dose, eller fortrinnsvis to til fire oppdelte daglige doser, gitt på basis av ca. 0,001 til 100 mg pr. kg legemsvekt pr. døgn, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 25 mg pr. kg pr. døgn, er hensiktsmessig for å redusere ischemiatilstander. Substansen administreres fortrinnsvis oralt, men parenterale måter, såsom den subkutane, intramuskulære eller intravenøse vei eller et hvilket som helst annet beleilig avgivelsessystem, såsom inhalering eller intranasale løsninger, eller transdermale plastere, kan også anvendes. Dosene ovenfor er også egnet for de andre kardiovaskulaere (f.eks. hypertensjon) og ikke-kardiovaskulære anven-delser.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også formuleres i kombinasjon med et diuretikum såsom klortiazid, hydro-klortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, samt etakrynsyre, trikrynafen, klortalidon, furosemid, muso-limin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser, inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym såsom kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quina-pril, ramipril, lisinopril og salter av slike forbindelser, trombolyttiske midler såsom vevsplasminogenaktivator (tPA), rekombiinant tPA, streptokinase, urokinase, prourokinase og anisoylert plasminogenstreptokinaseaktivatorkompleks (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories), eller kalsium-kanalblokkerende midler såsom nifedipin eller diltiazem. Dersom de formuleres som en bestemt dose, anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor det dose-området som er beskrevet ovenfor, og det andre farmasøytisk aktive middel innenfor dets godkjente doseområde.
Forbindelsene med formel I, og kombinasjoner derav, kan formuleres, som beskrevet ovenfor, i blandinger såsom tablet-ter, kapsler eller eliksirer for oral administrasjon i sterile løsninger eller oppslemminger for parenteral administrasjon, og kan også administreres via transdermalt plaster eller løs-ninger for nasal inhalasjon. Ca. 10 til 500 mg av en forbindelse med formel I compounderes med en fysiologisk akseptabel transportør, bærer, eksipient, bindemiddel, konserverings-middel, stabilisator, smaksstoffer, osv., i en enhets-doseringsform som det er behov for i akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv substans i disse blandinger eller preparater er slik at det oppnås en passende dosering i det angitte området.
Som nevnt ovenfor er det også blitt funnet at forbindelsene heri kan anvendes til å forhindre/lindre vevs- og celle-ødeleggelse ved kirurgiske organoperasjoner, f.eks. bypass og transplantasj on.
Kardiopulmonal bypass og hjertetransplantasjon er to viktige kirurgiske operasjoner som anvendes av hjertekirurger. Selv om de begge er utformet for å forbedre hjertefunksjonens status, kan teknikkene forbedres i betydelig grad. I begge tilfeller krever operasjonene at hjertene blir fjernet fra kroppens normale sirkulasjon, og således kan det pr. defini-sjon observeres en viss grad av skade. Ved bypass og transplantasjon anvendes hjertelammelsesløsninger istedenfor blod til å perfusere koronararteriene. Følgelig kan tilstandene og de medfølgende risiki/skader som skriver seg fra disse fremgangsmåter, adskille seg fra skader forårsaket av koronar-forsnevring. For å redusere graden av kirurgisk skade blir hjertene perfusert på retrograd måte med en kardioplegiløsning utformet til å redusere energibehovene i vevet ved å stanse hjertene, gjøre dem hypotermiske (redusere energibehovet) og også forsyne dem med essensielle substrater.
Ved utførelse av kardiopulmonal bypass og hjertetransplantasjon ifølge den foreliggende opfinnelse, tilsettes en kalium-kanalaktivator til en hvilken som helst løsning som anvendes til å perfusere koronararteriene, eller som anvendes i forbindelse med bypass- og transplantasjonsoperasjoner. Disse løsninger kan velges fra hvilken som helst av de forskjellige kardioplegiløsninger, intrancellulære løsninger osv. , som anvendes til å perfusere arteriene, for å oppbevare organet, for å stanse hjertet for translpantering, osv.. Dessuten omfatter den foreliggende oppfinnelse administasjon av en kalium-kanalaktivator til et pattedyrindivid, f.eks. apekatt, hund, katt, rotte, menneske osv. som er involvert i bypass- eller transplantasjonsoperasjonen. En kalium-kanalaktivator kan f.eks. administreres til en bypass-pasient, organdonor og/eller en organmottaker før, under og/eller etter bypass- eller transplantasjonsoperasjonen.
Selv om den foreliggende oppfinnelse anvendes ved trans-plantas jonsoperas joner, blir den hyppigst beskrevet i forbindelse med hjertetransplantasjoner, og er ment å omfatte også andre typer av organtransplantasjon.
Organtransplantatoperasjoner som også ville høste forde-ler ved anvendelse av en kalium-kanalaktivator, spesielt de ischemiaselektive aktivatorer, omfatter lever- og nyretrans-plantasjoner.
Når de administreres til pattedyrorgandonoren eller -mottakeren eller bypass-pasienten, bør doseringen av kalium-kanalaktivatoren være i området 1-50 mg/kg. Administrasjon til donor/mottaker kan være ved en hvilken som helst teknikk som er kjent på det medisinske området, f.eks. oralt, paren-teralt, intranasalt, transdermalt o.l., ved anvendelse av kjente farmasøytisk akseptable preparater og avgivelses-systerner. Dette kan gjennomføres ved compoundering av ca. 10-500 mg av en kalium-kanalaktivator til en farmasøytisk akseptabel bærer ved kjente teknikker.
Kalium-kanalaktivatoren kan være tilstede i kardioplegi-løsningene i konsentrasjoner fra ca. 3 fiM til 60 /xM og er fortrinnsvis tilstede i en mengde i området fra 7 fiM til 30 jtM.
Foretrukket er de forbindelser hvori
R1 er klor eller fluor;
3-hydroksygruppen er trans,-
R., og R4 begge er metyl;
R5 er -CN; og
R7 er hydrogen.
De mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er
hvor R er klor eller fluor.
Spesielle utførelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er beskrevet heretter i de følgende eksempler.
Eksempel 1
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-di-metyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 4- cyanofenyl) guanidin
A. N- cyano- N'- 4- cyanofenyltiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (4,3 g, 67,2 mmol) i absolutt etanol (170 ml) ble langsomt behandlet med 4-cyano-fenylisotiocyanat (10,75 g, 67,2 mmol). Omsetningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff ble filtrert og vasket med etanol for å gi tittel A-forbindelsen (10,0 g), smp. > 250°C.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-cyanofenyl)-guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,2 g, 5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem.. 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29., 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet, og den farge-løse rest ble krystallisert fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen (0,52 g), smp. 261-262°C. 1H mR (<DMS0>"<d>6) 5 8,24 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,1 (br s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (br d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,44, 1,20 (s, 3H hver). <13>C NMR (DMSO-dg) 5 158,7, 156,3,
145,1, 142,4, 132,9,- 124,9, 124,0, 121,2, 119,1, 117,9, 116,3, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3421,9, 2226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5, 1491,1, 1265,4 cm"<1>.
Analyse beregnet for <c>2i<H>i8N6°2"0'44 H20:
C, 63,96; H, 4,82; N, 21,32;
Funnet: C, 64,36; H, 4,65; N, 20,94.
Eksempel 2
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)-N'-( 4- metoksyfenyl) ouanidin
A. N- cyano- N'-( 4- metoksy) fenyltiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,95 g, 30,3 mmol) i abslutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 4-metoksy-fenylisotiocyanat (5,0 g, 30,3 mmol). Omsetningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff ble filtrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (5,4 g), smp. > 250°C.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-metoksyfenyl)-ouanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,23 g, 5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem.. 1983, 26., 1582 og J. Med. Chem. 1986,
29., 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre, og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ektrakter ble vasekt med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet, og den farge-løse rest ble krystallisert fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen (0,53 g), smp. 228-229°C. <1>H ^ (<DM>S°-d6) 5 9,15 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 & 8,2 Hz, 3H), 5,88 (br s, 1H), 4,97, (t, J = 8,8 6 9,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (m, H), 1,48, 1,25 (s, 3H hver). <13>C NMR (DMSO-dg) 6 159,6. 157,1, 156,2, 132,5, 132,3, 131,6, 129,6, 126,6, 125,0, 117,8, 114,2, 102,5, 80,4, 70,6, 55,2, 51,6, 26,6, 18,5.
IR (KBr) 2978,3, 2179,7, 1579,8, 1491,1, 1244,2 cm"<1>.
Analyse beregnet for C„.H„.NcO-,:
C, 64,43; H, 5,41; N, 17,90;
Funnet: C, 64,12; H, 5,36; N, 17,82.
Eksempel 3
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 4- nitrofenyl) guanidin
A. N- cyano- N'- 4- nitrofenyltiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (6,4 g, 100 mmol) i absolutt etanol (170 ml) ble langsomt behandlet med (4-nitrofenyl)isotiocyanat (12,5 ml, 104,5 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff ble frafiltrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (13,6 g), smp. > 250°C.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)-N'-( 4- nitrofenyl) guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,3 g, 5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet og resten flashkromatografert på silikagel med en blanding av heksan/etylacetat (3:7) etterfulgt av kloroform/metanol (8:2) til å gi 0,6 g produkt. Det resulterende produkt ble gnidd ut med etylacetat til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff, smp. 250-251°C (skumdannelse). "hl NMR (DMS0-dg) 6 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 7,6 Hz, = 2H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (br s, 1H), 5,01 (t, J = 8,7 & 9,4 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,51, 1,28 (s, 3H hver). <13>C NMR (DMSO-dg) 5 158,8, 156,3, 142,9, 133,3, 132,9, 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5, 1612,6, 1568,2, 1520,0, 1342,5, 1265,4 cm<-1>. Analyse beregnet for C2o<H>i8<N>6°4'<0>'75H20: C, 57,21; H, 4,68; N, 20,02;
Funnet: C, 57,35; H, 4,36; N, 19,71.
Eksempel 4
(trans)-N-(4-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) ouanidin
A. N- cyano- N'-( 4- klorfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 4-klor-fenylisotiocyanat (5,0 g, 29,4 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff ble frafiltrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (5,4 g), smp. > 250°C.
B. (trans)-N-(4-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3 , 4-dihydro-3- hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,26 g, 5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem.. 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydrdklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet, og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av etylacetat/heksan (7:3) . Det faste stoff ble gnidd ut med etylacetat til å gi 0,7 g av tittelforbindelsen, smp. 216-218°C. <X>H NMR (DMSO-dg) 6 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H) , 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,99 (br s, 1H) , 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,50, 1,27 (s, 3H hver). <13>C NMR (DMSO-dg) 6 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5. IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9, 1491,1, 1267,3 cm"<1>.
Analyse beregnet for C20H18ClN5O2:
C, 60,68; H, 4,58; N, 17,70; Cl, 8,96;
Funnet: C, 60,40; H, 4,70; N, 17,55; Cl, 8,68.
Eksempel 5
(trans)-N-(2-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl) guanidin A. N- cyano- N'-( 2- klorfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 2-klor-fenylisotiocyanat (5,0 g, 29,4 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff ble frafiltrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (6,0 g), smp. 253-255°C.
B. (trans)-N-(2-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3- hydroksy- 2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,26 g, 5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al, J. Med. Chem.. 1983, 26., 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet og resten ble krystallisert fra etylacetat til å gi 1,1 g av tittelforbindelsen, smp. 239-240°C. ""-H NMR (DMSO-dg) 6 9,20 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 10,0 Hz, 2H) , 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,8 (br s, 1H), 4,91 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,39, 1,17 (s, 3H hver). <13>C NMR (DMSO-dg) 5 159,3, 156,3, 132,6, 129,8, 128,0, 124,7, 119,0, 117,9, 116,7, 102,6, 80,5, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0, 1588,7, 1491,4, 1448,1, 1267,9 cm"<1>.
Analyse beregnet for (^20^18<"1^5<^2 -0,33 H20:
C, 59,79; H, 4,68; N, 17,43; Cl, 8,82;
Funnet: C, 60,11; H, 4,79; N, 17,21; Cl, 9,04.
Eksempel 6
(trans)-N-(3-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
A. N- cyano- N'-( 3- klorfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 3-klor-fenylisotiocyanat (5,0 g, 29,4 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff frafiltrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (5,4 g), smp. 258-260°C.
B. (trans)-N-(3-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3- hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,26 g, 5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol), fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986,
29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fordampet in vacuo, og resten krystallisert fra etylacetat til å gi 0,9 g av tittelforbindelsen, smp. 243-244°C. <1>H NMR (DMSO-dg) 6 9,42 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41, 1,18 (s,.3Hhver). <13>C NMR (DMSO-dg) a 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm"<1>.
Analyse beregnet for C20H18<C>1N502•0,08 H20:
C, 60,46; H, 4,61; N, 17,63; Cl, 8,92;
Funnet: C, 60,11; H, 4,42; N, 17,98; Cl, 9,13.
Eksempel 7
(trans)-N-(4-fluorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
A. N- cyano- N ' -( 4- fluorfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (2,1 g, 32,6 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 4-fluor-fenylisotiocyanat (5,0 g, 32,6 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff ble frafiltrert og vasket med etanol til å gi tittel A-forbindelsen (4,1 g), smp. >270°C.
B. (trans)-N-(4-fluorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3- hydroksy- 2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
Løsningen av tittel A-forbindelsen (1,15 g, 6,0 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem. , 1983, 26., 1582 og J. Med. Chem.. 1986, 29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-3(dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid
(1,15 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet og resten gnidd ut med etylacetat til å gi 0,8 g av tittelforbindelsen, smp. 207-208°C. <X>H NMR (DMSO-dg) 6 9,29 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (brs, 1H) , 4,90 (t, J = 9,4 Sc 8,8 Hz, 1H) , 3,69 (m, 1H) , 1,40, 1,17 (s, 3H hver). <13>C NMR (DMSO-dg) 5 159,4, 156,3, 133,6, 132,7,
132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509,9, 1490,6, 1385,4,
1268,2 cm-<1>.
Analyse beregnet for C20HlgFN5O2•0,15 H20:
C, 62,86; H, 4,83; N, 18,32; F, 5,01;
Funnet: C, 62,89; H, 4,80; N, 18,29; F, 4,84.
Eksempel 8
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3 -hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 4- fluorfenyl) guanidin
A. [3S-[3a,4S(S<*>)]]-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- 1- benzopvran- 4- yl)- a?- hydroksybenzenacetamid og
[3R-[3a,4S(R*)]]-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- g- hydroksybenzenacetamid
Til en løsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem.. 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (1,64 g, 7,5 mmol), R(-)-mandelsyre (1,14 g, 7,5 mmol), hydroksybenzotriazolhydrat (1,0 g, 7,5 mmol) i dimetylformamid (15 ml) ved 0°C ble tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (1,55 g, 7,5 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter avkjølt i isbad. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet konsentrert i in vacuo. Resten ble løst i 5% metanol i klorofrm og vasket med 1 N natriumhydroksyd, 1 N saltsyre, saltløsning etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble løsnings-midlet fjernet in vacuo. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi [3S-[3a,4£(S<*>)]]-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroksybenzenacetamid (0,85 g) som et hvitt fast stoff, smp. 235-237°C: [aD]<25> = -94,9° (c =1, MeOH; 1H NMR (DMSO-db,) 5 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2 H), 7,0 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J. = 5,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H).
Analyse beregnet for C2o<H2>0N2°4:
C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95;
Funnet: C, 68,00; H, 5,52; N, 7,95.
Reststoffet gjenvunnet fra moderluten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved eluering med heksan-etylacetat (3:7) og produktet ble krystallisert fra diklormetan-isopropyleter til å gi [3R-[3a,4£(R<*>)]]-N-(6-cyano-3,4-di-hydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroksy-benzenacetamid som et hvitt fast stoff, smp. 100-102°C (skumdannelse) : [aD]<25> = +25,6° (c = 1, MeOH) : """H NMR (CDC13) 6 7,4 (m, 5 H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,83 (d., J = 9,0 Hz, 1 H) , 5,16 (s, 1H) , 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 4,0 & 5,0 Hz, 1 H) , 1,45 (S, 3 H) , 1,2 (S, 3 H) .
Analyse beregnet for C2o<H>20N2°4'0'25 H20:
C, 67,30; H, 5,78; N, 7,84;
Funnet: C, 67,17; H, 5,87; N, 7,44.
B. (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H- 1- benzopyran- 6- karbonitril
Til en løsning av [3S-[3a,4£(S<*>)]]-N(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroksybenzen-acetamid, tittel A forbindelse (6,09 g, 17,0 mmol) i dioksan (60 ml) ble tilsatt en løsning av svovelsyre (6,0 g) i vann (30 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Den ble deretter konsentrert in vacuo, og resten ble løst i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med IN natriumhydroksyd etterfulgt av vann, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet til å gi tittel B forbindelsen som en Olje: <1>H NMR (CDC13) 6 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C. (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3, 4-dihydro-3-hydroksy-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-fluorfenyl) guanidin
Løsningen av N-cyano-N'-(4-fluorfenyl)-tiourea (1,15 g, 6,0 mmol, fremstilt ifølge eksempel 7, del A) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilen, del B i dette eksempel, (1,0 g, 4,59 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med l-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,15 g,
6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom 1 N saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fordampet, og resten flashkromatografert på silikagel ved eluering med 20% heksaner i etylacetat til å gi et fargeløst faststoff (0,55 g). Dette faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen (0,45 g), smp. 218-219°C: 1H NMR (DMSO-dg) 6 9,29 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,90 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,17 (S, 3H hver); <13>C NMR (DMSO-dg) 159,4, 156,3, 133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6; IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm"<1>.
[aD]<25>= -33,1° (c = 0,483, MeOH).
Analyse beregnet for C20H18FN5O2:
C, 63,32; H, 4,78; N, 18,46; F, 5,01;
Funnet: C, 63,08; H, 4,94; N, 18,08; F, 4,88.
Eksempel 9
(3S-trans)-N- (4-klorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
Løsningen av N-cyano-N'-(4-klorfenyl)tiourea (1,26 g, 5,96 mmol, fremstilt ifølge eksempel 4, del A) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, forbindelsen i eksempel 8, del B) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,14 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom 1 N saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av etylacetat/heksaner (8:2) til å gi et fast stoff (0,6 g). Dette faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen (0,48 g), smp. 170-172°C: <1>H NMR (DMSO-dg) 6 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (br s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H) , 1,50, 1,27 (s, 3H hver) ; <13>C NMR (DMSO-dg) 159,1, 156,2, 136.5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102.6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5; IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9, 1491,1, 1267,3 cm"<1>.
<[Q!>D]<25> = -32,9° (c = 0,492, MeOH) .
Analyse beregnet for C20H18ClN5O2•0,17 H20:
C, 60,21; H, 4,64; N, 17,55; Cl, 8,89;
Funnet: C, 60,49; H, 4,80; N, 17,27; Cl, 8,90.
Eksempel 10
(3S-trans)-N-(3-klorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
Løsningen av N-cyano-N'-(3-klorfenyl)-tiourea (1,26 g, 5,96 mmol, fremstilt ifølge eksempel 6, del A) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, forbindelse i eksempel 8, del B) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydrklorid (1,17 g, 5,96 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet in vacuo og resten flashkromatografert på silikagel ved eluering med 20% heksaner i etylacetat til å gi et fargeløst fast stoff (1,0 g). Dette faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen (0,36 g) , smp. 239-240°C: "^H NMR (DMSO-dg) 6 9,42 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H) , 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H) , 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41, 1,18 (s,
3H hver); <13>C NMR (DMSO-db,) 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6; IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm"<1>.
25
[aD] = -45,8° (c = 0,45, dimetylformamid)
Analyse beregnet for C20HlgClN5O2•0,06 H20:
C, 60,52; H, 4,60; N, 17,65; Cl, 8,93;
Funnet: C, 60,25; H, 4,34; N, 17,92; Cl, 9,29.
Eksempel 11
trans-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H- 1- benzopyran- 4- yl)- N'- T4-( fenylmetoksy) fenyl) guanidin
A. N- cyano- N'-( 4- fenylmetoksyfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,33 g, 20,7 mmol) i absolutt etanol (50 ml) bie langsomt behandlet med 4-fenyl-metoksyf enylisotiocyanat (5,0 g, 20,7 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i l time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff filtrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (4,0 g), smp. >270°C.
B. trans-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(fenylmetoksy)fenyl) -
ouanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,68 g, 6,0 mmol) og trans-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzo-pyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydroklorid (1,15 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom 10% sitronsyre og etylacetat, og det faste stoff ble skilt ut. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann,, natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsnings-midlet fordampet, og resten slått sammen med tidligere faststoff og krystallisert fra varm etylacetat til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (1,1 g), smp. 229-230°C: <1>H NMR (DMSO-d6,) 6 9,13 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37
(m, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,16 (s, 3H hver); <13>C NMR (DMSO-dg) 159,6, 156,3, 137,0, 132,6, 132,4, 128,5, 127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,1, 117,8, 117,3, 115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 51,6, 26,6, 18,6; IR (KBr) 2978,0, 2936,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0, 1581,3, 1510,9, 1489,7, 1267,5, 1238,5 cm-1.
Analyse beregnet for C27H25<N>503•0,34H20:
C, 68,47; H, 5,46; N, 14,79;
Funnet: C, 68,55; H, 5,3.4; N, 14,71.
Eksempel 12
trans-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 4- hydroksyfenyl) ouanidin
Til en løsning av tittelforbindelsen fra eksempel 11 (0,7 g, 1,5 mmol) i etanol (70 ml) ble tilsatt (10%) palladium på karbon (0,1 g). Den ble deretter behandlet med hydrogen i en ballong, og oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Reaksjonen ble filtrert gjennom en matte av celite, filtratet ble vasket med etanol og konsentrert in vacuo til å gi tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,5 g) smp. 171-173°C: <1>H NMR (DMSO-dg) 5 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (br s, 1H), 4,87 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,38, 1,15 (s, 3H hver); <13>C NMR (DMSO-dg) 159,6, 156,3, 132,6, 132,4, 127,0, 126,6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6, 102,6, 80,4, 79,4, 70,6, 51,6, 26,7, 18,6; IR (KBr) 3485,6, 2986,0, 2941,6, 2226,0, 1585,6, 1514,2, 1491,1, 1307,8, 1271,2, 1128,4 cm"<1>.
Analyse beregnet for C2QHigN503•0,4 H20:
C, 62,46; H, 5,19; N, 18,21;
Funnet: C, 62,71; H, 5,17; N, 17,96.
Eksempel 13
(3S-trans)-N-(3,4-diklorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-di-hydro- 3- hydroksy- 2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
A. N- cyano- N'-( 3, 4- diklorfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,6 g, 24,5 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 3,4-diklor-fenylisotiocyanat (5,0 g, 24,5 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff filtrert og vasket med etanol til å gi tittel A forbindelsen (5,0 g) som et fargeløst fast stoff.
B. (3S-trans)-N-(3,4-diklorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,47 g, 6,0 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, forbindelsen i eksempel 8, del B) i dimetylformamid (10. ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,13 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom pH 4 buffer og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket med vann (4 x 200 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsnings-midlet fordampet, og resten renset ved flashkromatografi (etylacetat:heksaner/7:3) til å gi et fargeløst fast stoff (0,6 g). Dét faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen (0,5 g), smp. 168-170°C: <1>H NMR (CDClj) 5 9,30 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H) , 7,30 (dd, J = 2,3 Sc 2,9, 1H) , 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,97 (m, 1H), 3,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,49, 1,26 (s, 3H hver); <13>C NMR (CDC13) 158,6, 155,8, 136,4, 131,9, 131,4, 129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8, 25,8, 17,8; IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489, 1371 cm"<1.> [aD<]25><=>
-35,37° (c = 0,458, dimetylformamid).
Analyse beregnet for C20H17Cl2N5O2•0,37 H20:
C, 54,97; H, 4,09; N, 16,02; Cl, 16,22;
Funnet: C, 55,39; H, 4,04; N, 15,60; Cl, 15,97.
Eksempel 14
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(trifluormetyl)fenyl) ] - guanidin
A. N- cyano- N'-( 4- trifluormetylfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (0,63 g, 9,8 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 4-trifluor-metylfenylisotiocyanat (2,0 g, 9,8 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og det fargeløse faste stoff frafiltrert og vasket med etanol til å gi tittelforbindelsen (2,0 g) som et fargeløst fast stoff.
B. (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(trifluormetyl) fenyl) 1ouanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,3 g, 5,3 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (0,83 g, 3,8 mmol, fremstilt ifølge eksempel 8, del B) i dimetylformamid (10 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,1 g, 5,7 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom pH 4 buffer og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann (4 x 200 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av etylacetat/heksaner (7:3). Det faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen
(0,45 g), smp. 209-210°C: <:>H NMR (CDClj) 6 9,41 (s, 1H), 7,60 (m, 6H) , 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 3,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,50, 1,2 8 (s, 3H hver); <13>C NMR (CDCl-j) 158,7, 156,0, 140,4, 132,1, 125,5, 123,9, 121,9, 118,3, 117,5, 102,8, 79,8, 52,1, 25,9, 18,0; IR (KBr) 3403, 2226, 2184, 1588, 1491, 1325, 1126, 1069 cm"<1>. [c^]<25> = -40,2 (c = 0,567, MeOH) . Analyse beregnet for C2iHi8<F>3<N>5°2<: >C, 58,74; H, 4,23; N, 16,31; F, 13,27;
Funnet: C, 59,15; H, 4,16; N, 16,18; F, 13,53.
Biotilgiengeliohet oo farmakokinetikk
hos rotter og hunder
Eksempel 15
Ved anvendelse av metodologien nedenfor ble biotil-gjengelighet og virkningsvarighet bestemt for to substituerte fenylforbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse sammen-lignet med en usubstituert fenylforbindelse.
Studier på hunder
Enkeltdoser på 25-/xmol/kg av en forbindelse fra eksempel 9 ble administrert intravenøst som en løsning i 100% poly-etylenglykol (PEG) og oralt som en oppslemming i PEG i gelatinkapsler til tre hunder med en 15 dagers utvaskingsperiode mellom dosene. På lignende måte ble 25-/imol/kg doser av en forbindelse fra eksmepel 8 administrert intravenøst som en løsning i 50% PEG/vann og oralt som en oppslemming i PEG i gelatinkapsler til to andre hunder med en 19 dagers utvaskingsperiode mellom dosene. Den usubstituerte forbindelse
(20 //mol/kg) ble administrert både oralt og intravenøst som en løsning i 50% PEG/vann til to hunder med en én-ukes utvaskingsperiode mellom dosene. Plasmaprøver ble tatt på forskjellige tidspunkter etter dosering, og analysert ved høy-
trykksvæskekromatografi (HPLC) metoder for modermedikament og mulige metabolitter.
Studier på rotter
I studier av farmakokinetikken og fordelingen av kalium-kanalaktivatorene hos rotter, ble forbindelsen av interesse administrert som en løsning i 50% PEG/vann. Hver forbindelse ble administrert intravenøst (N=3) og oralt (N=3) i en dose på 53 /xmol/kg (usubstituert forbindelse) , 45 /imol/kg (forbindelsen fra eksempel 9) eller 43 ^tmol/kg (forbindelsen fra eksempel 8). Plasma og urinprøver ble tatt på forskjellige tidspunkter etter dosering, og analysert ved HPLC-metoder på modermedikament og mulige metabolitter.
Eksempel 16
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 4- nitrofenyl) guanidin
A. N- cyano- N'-( 4- nitrofenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (2,7 g, 42,4 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 4-nitro-fenylisotiocyanat (5,0 g, 42,4 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo og gnidd ut med etyleter til å gi tittel A forbindelsen (5,0 g).
B. (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-nitrofenyl) guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,53 g, 6,9 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstilt fra eksempel 8, del B)
(1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydro-klorid (1,13 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtem-
peratur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre-løsning og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann (4 x 2 00 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet
fordampet og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av diklormetan/aceton (9:1) til å gi 0,8 g av det rå produkt. Det faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen, smp. 165-170°C (skumdannelse): H NMR (DMSO-dg) 3 8,22 (m, 3H), 7,62 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,97 (t, J = 8,8 & 9,4 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H) , 1,45, 1,21 (s, 3H hver) ; <13>C NMR (DMSO-dg) 158,8, 156,3, 145,2, 142,4, 132,9, 124,9, 124,0, 121,2, 119,0, 118,0, 116,3, 102,8, 80,5, 71,2, 52,4, 26,5, 18,6; IR (KBr) 3428, 2226, 2182, 1613, 1593, 1564, 1491, 1339, 1269 cm"<1.>
Analyse beregnet for C20Hl<gN>g<O>4•<0>,10 H20:
C, 58,86; H, 4,49; N, 20,59;
Funnet: C, 58,86; H, 4,46; N, 20,59.
[aD]<25> = -87,0° (c = 0,866, MeOH).
Eksempel 17
(3S-trans)-N-(3-nitrofenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3- hydroksy- 2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) guanidin
A. N- cvano- N '- r ( 3- nitrof enyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (2,7 g, 42,4 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 3-nitro-fenylisotiocyanat (5,0 g, 42,4 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet ved 75°C i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo og gnidd ut med etyleter til å gi tittel A forbindelsen (5,0 g).
B. (3S-trans)-N-(3-nitrofenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,53 g, 6,9 mmol) og (3 S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitril (fremstilt fra eksempel 8, del B)
(1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med (1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,13 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN salt-syreløsning og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann (4 x 200 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet
fordampet, og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av etylacetat/heksaner (6:4) til å gi 0,5 g av det rå faste stoff. Det faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen (0,5 g), smp. 214-216°C; ^ NMR
(DMSO-dg) 3 8,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (m, 2H) , 7,73 (m, 2H) , 7,61 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,93 (m, 1H), 3,71 (m, 1H) , 1,42, 1,20 (s, 3H hver) ; <13>CNMR (DMSO-dg) 159,2, 156,6, 148,3, 139,6, 133,1, 130,5, 129,7, 124,6, 119,3, 119,1, 118,2, 117,9, 116,9, 103,0, 80,7, 71,5, 52,5, 26,9, 19,0; IR (KBr) 3374, 2980, 2228, 2184, 1610, 1530, 1489, 1454, 1348, 1267 cm"<1>.
Analyse beregnet for ^OH^gNgO^-0,07 H20:
C, 58,93; H, 4,48; N, 20,62;
Funnet: C, 59,22; H, 4,53; N, 20,33.
[aD]<25>= -28,0° (C = 0,642, DMF).
Eksempel 18
(3S-trans)-N-(3-trifluormetylfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro- 3- hydroksy- 2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) ouanidin
A. N- cvano- N'-( 3- trifluormetylfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (1,57 g, 24,5 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 3-tri-fluormetylfenylisotiocyanat (5,0 g, 24,5 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet ved 75°C i 10 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo til å gi tittel A forbindelsen (5,0 g) •
B. (3S-trans)-N-(3-trifluormetylfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,7 g, 6,9 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstilt fra eksempel 8, del B)
(1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med (1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,13 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN salt-syreløsning og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann (4 x 200 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fordampet, og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av diklormetan/aceton (9:1) til å gi 0,8 g av det rå faste stoff. Det faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen (0,6 g), smp. 205-208°C (skumdannelse): <1>H NMR (DMS0-dg) 6 9,60 (s, 1H), 7,90 (d,m J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 6H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,42, 1,19 (s, 3H hver); <13>C NMR (DMSO-dg) 159,0, 138,8, 132,8, 130,0, 129,9, 129,4, 127,0, 126,0, 124,4, 122,0, 120,8, 119,7, 119,0, 117,9 116,7, 102,7, 80,4, 71,2, 52,1, 26,6, 18,6; IR (KBr) 3418, 2226, 2182, 1588, 1491, 1333, 1128 cm"<1>.
Analyse beregnet for <C>2iHi8<F>3<N>5°4<:>
C, 58,74; H, 4,23; N, 16,31; F, 13,21;
Funnet: C, 59,13; H, 4,28; N, 15,96; F, 13,32.
[aD] 25 = -38,0° (C = 0,908, DMF) .
Eksempel 19
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2-
dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 3- metylfenyl) ouanidin
A. N- cyano- N'-( 3- metylfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (2,11 g, 33 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 3-metyl-fenylisotiocyanat (5,0 g, 33 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter oppvarmet ved 75°C i 8 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo og gnidd ut med etyleter til å gi tittel A forbindelsen (4,5 g).
B. (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3, 4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(3-metylfenyl)-guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,3 g, 6,9 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstilt fra eksempel 8, del B)
(1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydro-klorid (1,13 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre-løsning og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann (4 x 200 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av diklormetan/aceton (9:1) til å gi 0,8 g rått fast stoff. Det faste stoff ble gnidd ut med etyleter til å gi tittelforbindelsen, smp. 213-214°C (skumdannelse): <1>H NMR (DMSO-dJ 6 9,2 (s, 1H) , 7,62 (m, 3H) , 7,23 (m, 3H) , 6,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,9 (s, 1H) , 4,92 (t, J = 8,8 & 9,3 Hz, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 2,3, 1,45, 1,21 (s, 3H hver); <13>C NMR (DMS0-dg) 159,5, 156,6, 138,6, 137,6, 132,9, 132,8, 129,1, 125,8, 125,1, 124,6, 121,1, 119,3, 118,1, 117,4, 102,9, 80,7, 71,2, 52,1, 26,9, 21,3, 18,9; IR (KBr) 3391, 2226, 2182, 1582, 1489, 1371, 1267 cm"<1>.
Analyse beregnet for c2iH2iN5°2"0'25 Et20:
C, 67,07; H, 6,01; N, 17,78;
Funnet: C, 67,16; H, 5,96; N, 17,50.
[aD]<25> = -37,1° (c = 0,542, DMF).
Eksempel 20
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2 - dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) - N'- ( 4- metylf enyl) cruanidin
A. N- cyano- N'-( 4- metylfenyl) tiourea
Oppslemmingen av mononatriumcyanamid (2,11 g, 33 mmol) i absolutt etanol (50 ml) ble langsomt behandlet med 4-metyl-fenylisotiocyanat (5,0 g, 33 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet under tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble av-kjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og gnidd ut med etyleter til å gi tittel A forbindelsen (5,0 g).
B. (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-metylfenyl)-guanidin
Løsningen av tittel A forbindelsen (1,3 g, 6,9 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstilt fra eksempel 8, del B)
(1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimidhydro-klorid (1,13 g, 6,0 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter fordelt mellom IN saltsyre-løsning og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat, og de samlede ekstrakter vasket med vann (4 x 200 ml), natriumhydrogenkarbonat og saltløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet fordampet, og resten renset ved flashkromatografi ved eluering med en blanding av 15% aceton i diklormetan til å gi 0,5 g av det rå faste stoff. Det faste stoff ble gnidd ut med etyleter for å gi tittelforbindelsen, smp. 146-150°C (skumdannelse): H NMR (DMSO-dg) 6 9,39 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 8,2 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,09 (m,
1H) , 3,90 (m, 1H) , 2,47, 1,59, 1,28 (s, 3H hver) ; 13c mR
(DMSO-dg) 159,3, 156,2, 134,6, 134,1, 132,6, 132,4, 129,5, 129,3, 124,9, 124,2, 119,1, 117,1, 102,5, 80,4, 70,7, 51,7, 26,6, 20,4, 18,5; IR (KBr) 3401, 2224, 2182, 1576, 1489,
1283 cm"<1>.
Analyse beregnet for C2iH2iN5°2'<0>'40 H20:
C, 65,93; H, 5,74; N, 18,31;
Funnet: C, 66,33; H, 5,78; N, 17,91.
[aD]<25> = -16,5° (C = 0,725, MeOH).
Eksempel 21
I dette eksempel presenteres data for rotteaorta og rottehjerte for forbindelsene fra eksemplene 1-20. Metodologiene er beskrevet umiddelbart nedenfor. I korthet sammen-lignes data for rotteaorta med den kraftige vasodilatorkrom-akalim for å illustrere selektiviteten (mangel på vasodila-terende effekt i normalt vev) av de foreliggende forbindelser. Rottehjertemetodologien omfatter en globalt ischemisk rotte-hjertemodell som antas å være en pålitelig beskyttelses-indikator for organkirurgiske operasjoner. Dette er fordi den laboratorieinduserte isolasjon og lokale blodmangel, omfatten-de perfusjon med en hjertelammende løsning, i rimelig grad duplikerer hjertets miljø og betingelser under bypass og transplantasjon. Noen forbindelser ble testet ved å måle den prosentvise nedsettelse i frigjøring av laktatdehydrogenase (LDH) ,- andre ble testet ved å måle økningen i tid til kontraktur.
Rotteaortametodologi
Etter avliving ble brystaorta fjernet fra Wistar Kyoto-hannrotter og plassert i kald fysiologisk saltløsning (PSS) inneholdende (i mM): 118,4 NaCl, 4,7 KC1, 1,2 KH2P04, 1,2 MgS04, 2,5 CaCl2, 25,0 NaHC03 og 11,7 glukose. Ringer ble skåret av hver aorta, og endothelium fjernet mekanisk. Ringene ble individuelt montert for registrering av isometrisk kraft, og opphengt i enkeltkammere inneholdende PSS ved 37°C gjennomluftet med 95% 02/5% C02 (pH 7,4). Under ekvilibreringsperioden ble ringene strukket til 2 g og stimulert til 24,7 mM KC1 flere ganger for å bestemme kontraktilitet (sammentrekning).
Etter ekvilibreringsperioden ble tilsatt propranolol
(1 /xM) til hvert kammer for å blokkere beta-adrenoceptorene. Ringene ble kontrahert med 0,3 [ M metoksamin, deretter ble det oppnådd en kumulativ konsentrasjonsrelaksasjonskurve for testforbindelsen. Etter at den endelige badkonsentrasjon var oppnådd, ble det forsøkt en "reversering" av relaksasjonen (i fortsatt nærvær av testforbindelsen) ved tilsetning av til-strekkelige mengder av en 4 M KC1 løsning for å oppnå en endelig badkonsentrasjon på 60 mM KC1.
Data er gitt som middelverdier ± SEM for minst 4 ringer fra forskjellige dyr. IC5Q-verdiene ble bestemt ved minste kvadraters metode anvendt på log-transformasjonen av konsen-trasjonsrelaksasjonskurvene. Konsentrerte stokkløsninger av testforbindelsene ble fremstilt daglig i vann eller DMSO som hensiktsmessig.
Rottehierte (% nedsettelse i LDH)
Fremstilling- av de isolerte perfuserte tri erter.
Sprague-Dawley hannrotter (450-550 g) ble anvendt i alle eksperimenter. Rottene ble anestetisert ved anvendelse av 30 mg/kg natriumpentobarbital (i.p.). De ble intubert og deretter behandlet med i.v., heparin (1000 U/kg). Mens de ble mekanisk ventilert ble deres hjerter perfusert in situ via retrograd kannulering av aorta. Hjertene ble deretter skåret ut og raskt overført til et Langendorff-apparat hvor de ble perfusert med Kreps-Henseleit-hydrogenkarbonatbuffer (112 mM NaCl, 25 mM NaHC03, 5 mM KC1, 1,2 mM MgS04, 1 mM KH2P04<
1,25 mM CaCl2, 11,5 mM dekstrose og 2 mM pyruvat gjennomboblet med 95% 02 - 5% C02) ved et konstant trykk (75 mm Hg). En vannfylt lateksballong forbundet med en metallcannula ble
deretter innført i venstre hjertekammer og forbundet med en Statham-trykktransducer for måling av venstre hjertekammer-trykk. Hjertene fikk ekvilibrere seg i 15 min., hvoretter sluttdiastolisk trykk (EDP) ble justert til 5 mm Hg, og dette ble holdt i 5 min.. Pre-ischemia eller pre-medikamentfunk-sjon, hjertehastighet og koronarstrøm (ekstrakorporal elektro-magnetisk strømprobe, Carolina Medical Electronics, King, N.C.) ble deretter målt. Hjertefunksjonen ble bestemt ved anvendelse av dobbeltproduktet av hjertehastighet (HR) x trykk utviklet i venstre hjertekammer (LVDP) dividert med 1000. Hjertetemperaturen ble holdt gjennom hele eksperimentet ved neddykking av hjertene i 37°C buffer som fikk samle seg opp i et igjenkorket oppvarmet kammer.
Eksperimentell protokoll. Når basislinjemålingene var tatt, ble hjertene behandlet med de oppførte forbindelser eller med bærerbuffer (0,01% DMSO, n = 7). Alle disse hjerter ble behandlet med sine respektive medikamenter eller bærer i 10 min. På dette tidspunkt ble målt postmedikamenthjertefunk-sjon og -strøm, og deretter ble hjertene gjort globalt ische-miske ved å stanse bufferperfusjonen. Ischemiatilstanden ble opprettholdt i 25 min., hvoretter hjertene ble perfusert om igjen med ikke-medikamentbehandlet buffer. Reperfusjonen ble opprettholdt i til sammen 30 min., og ved dette tidspunkt ble reperfusjonsfunksjon og -strøm bestemt om igjen. Resultatene er sammensatt i tabellen nedenfor.
Tid til kontraktur for rottehierte ( EC25 )
Tid til kontraktur; EC25; den konsentrasjon som øker tiden til kontraktur med 25%; eller tidsøkning til kontraktur ved 10 fiM.

Claims (6)

1. Forbindelse med formelen /\—' Wncn Rr NC <R>4 karakterisert ved at <R>1 er hydrogen, cyano, (<C>1-C6)alkoksy, nitro, halogen, hydroksy, trifluormetyl, benzyloksy, under den forutsetning at minst én av R1 og R7 er forskjellig fra hydrogen; R7 er hydrogen eller halogen; R3 og R4 begge uavhengig er alkyl og R5 er valgt fra H eller -CN.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er klor eller.fluor; 3-OH-gruppen er trans,- R3 og R4 begge er metyl,- R5 er -CN og R7 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formelenkarakterisert ved at ^ er fluor eller klor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-cyanofenyl)guanidin, (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-metoksyfenyl)guanidin, (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-nitrofenyl)guanidin, (trans)-N-(4-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, (trans)-N-(2-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, (trans)-N-(3-klorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, (trans)-N-(4-fluorfenyl)-N"-cyano-N-(6-cyano-3, 4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl-2H-l-benzopyran-4-yl) guanidin, (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-fluorfenyl)guanidin, (3S-trans)-N-(4-klorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, (3S-trans)-N-(3-klorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, trans-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-guanidin, trans-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-hydroksyfenyl)guanidin, (3S-trans)-N-(3,4-diklorfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(trifluormetyl)-fenyl)]guanidin, eller (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-nitrofenyl)-guanidin, (3S-trans)-N-(3-nitrofenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, (3S-trans)-N-(3-trifluormetylfenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-guanidin, (3S-trans)-N'-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(3-metylfenyl)guanidin eller (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(4-metylfenyl)guanidin.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et medikament for beskyttelse (behandling eller profylakse) av et organ mot ischemisk skade forårsaket av organkirurgi.
6. Kardioplegiløsning, karakterisert ved en hjertebeskyttende mengde av en forbindelse ifølge krav l og en egnet bærer derfor.
NO920767A 1991-02-27 1992-02-26 Pyranylcyanoguanidin-derivater, preparater som inneholder dem og anvendelse derav NO180679C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/661,763 US5140031A (en) 1989-05-31 1991-02-27 Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920767D0 NO920767D0 (no) 1992-02-26
NO920767L NO920767L (no) 1992-08-28
NO180679B true NO180679B (no) 1997-02-17
NO180679C NO180679C (no) 1997-05-28

Family

ID=24655020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920767A NO180679C (no) 1991-02-27 1992-02-26 Pyranylcyanoguanidin-derivater, preparater som inneholder dem og anvendelse derav

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5140031A (no)
EP (1) EP0501797B1 (no)
KR (1) KR920016437A (no)
CN (1) CN1035253C (no)
AT (1) ATE138919T1 (no)
AU (1) AU650512B2 (no)
CA (1) CA2061699C (no)
CY (1) CY1952A (no)
DE (1) DE69211182T2 (no)
DK (1) DK0501797T3 (no)
ES (1) ES2088537T3 (no)
GR (1) GR3020647T3 (no)
HK (1) HK161396A (no)
IE (1) IE920346A1 (no)
IL (1) IL101012A0 (no)
MX (1) MX9200817A (no)
NO (1) NO180679C (no)
TW (1) TW201741B (no)
ZA (1) ZA921333B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
US5262419A (en) * 1992-06-11 1993-11-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5463059A (en) * 1992-11-10 1995-10-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5514690A (en) * 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5393771A (en) * 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
TW310327B (no) * 1993-06-18 1997-07-11 Bristol Myers Squibb Co
HU228673B1 (en) * 1993-08-19 2013-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5401758A (en) * 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
EP1109544A4 (en) * 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US6645968B2 (en) 1999-08-03 2003-11-11 Abbott Laboratories Potassium channel openers
JP2003506355A (ja) * 1999-08-03 2003-02-18 アボット・ラボラトリーズ カリウムチャンネル開放剤
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
BR0015227B1 (pt) * 1999-10-21 2011-12-27 derivados de benzopiranil guanidina, processo para a sua preparaÇço e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US7999107B2 (en) 2007-01-31 2011-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US20110020453A1 (en) * 2009-02-06 2011-01-27 Steven Blum Topical Formulations Comprising Ion Channel Modulators
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4639701A (en) * 1985-08-30 1987-01-27 Westinghouse Electric Corp. Circuit breaker with interface flux shunt trip
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
CA1336963C (en) * 1988-07-18 1995-09-12 Gary James Grover Method for inhibiting myocardial cell necrosis and preserving heart function during myocardial ischemia and/or reperfusion
DE68926729T2 (de) * 1988-09-16 1997-02-13 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5095016A (en) * 1989-08-11 1992-03-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions
DE69606721T2 (de) * 1995-07-03 2000-06-21 Asahi Chemical Ind 1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin hydrochlorid

Also Published As

Publication number Publication date
ES2088537T3 (es) 1996-08-16
IE920346A1 (en) 1992-09-09
IL101012A0 (en) 1992-11-15
CN1035253C (zh) 1997-06-25
KR920016437A (ko) 1992-09-24
ATE138919T1 (de) 1996-06-15
AU1114792A (en) 1992-09-03
CA2061699A1 (en) 1992-08-28
CY1952A (en) 1997-05-16
NO920767L (no) 1992-08-28
ZA921333B (en) 1992-11-25
CN1064272A (zh) 1992-09-09
HK161396A (en) 1996-09-06
MX9200817A (es) 1992-08-01
GR3020647T3 (en) 1996-10-31
US5140031A (en) 1992-08-18
NO180679C (no) 1997-05-28
EP0501797B1 (en) 1996-06-05
TW201741B (no) 1993-03-11
DE69211182D1 (de) 1996-07-11
AU650512B2 (en) 1994-06-23
NO920767D0 (no) 1992-02-26
DE69211182T2 (de) 1997-01-23
CA2061699C (en) 2002-05-21
EP0501797A1 (en) 1992-09-02
DK0501797T3 (da) 1996-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180679B (no) Pyranylcyanoguanidin-derivater, preparater som inneholder dem og anvendelse derav
RU2057129C1 (ru) Способ получения производных пиранил-цианогуанидина
US5374643A (en) Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
RU2059635C1 (ru) Производные бензопирана
HU209470B (en) Processe for preparing indane and quinoline derivatives
US5466817A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
AU604525B2 (en) Substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
JPH0570347A (ja) 臓器用保護剤
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
US5278169A (en) Method of treating or prevention of fibrillation of the heart
CA2387727C (en) Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives
RU2061694C1 (ru) Производные индола
CA2527132C (en) Benzopyran derivatives substituted with a thioxobenzoxazole derivative, pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
CA2527129C (en) Benzopyran derivatives substituted with a benzimidazole derivative, pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL